Trombastenia de Glanzmann

Plaquetopatia hereditária autossómica recessiva por deficiência quantitativa ou qualitativa da integrina plaquetária αIIbβ3 (glicoproteína IIb/IIIa), com hemorragia mucocutânea, contagem e morfologia plaquetárias normais e agregação ausente a todos os agonistas fisiológicos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e evolução do conceito

Em 1918, o pediatra suíço Eduard Glanzmann descreveu crianças com púrpura e tempo de hemorragia prolongado cujas plaquetas, de número e tamanho normais, apareciam isoladas no esfregaço em vez de agrupadas, e cujo coágulo não retraía; chamou à doença «trombastenia hemorrágica hereditária», isto é, plaquetas «fracas» [1, 3]. Em 1956, Braunsteiner e Pakesch mostraram que as plaquetas destes doentes tinham tamanho normal mas não se espalhavam sobre superfícies nem sustentavam a retração do coágulo [1]. A introdução da agregometria permitiu a Caen e Cousin, em 1962, e a Caen e colaboradores, numa série de 15 doentes franceses publicada em 1964, definirem a ausência de agregação a múltiplos agonistas como critério principal do diagnóstico [1, 3]. Nessa fase estabeleceu-se a distinção entre o tipo I (agregação e retração do coágulo ausentes) e o tipo II (agregação ausente com retração residual); as formas «variantes», com quantidade quase normal de recetor disfuncional, foram reconhecidas em 1987 [1].

Em 1974, Nurden e Caen demonstraram, por eletroforese de glicoproteínas de membrana, a falta seletiva de duas glicoproteínas major, mais tarde designadas GPIIb e GPIIIa; estas foram depois identificadas como as duas subunidades de um heterodímero da família das integrinas, αIIbβ3 [1, 3]. A clonagem dos genes ITGA2B e ITGB3 e a descrição das primeiras variantes fundadoras, entre as quais a deleção de 11 pares de bases de ITGB3 em judeus iraquianos e a deleção de 13 pares de bases de ITGA2B em famílias árabes de Israel (Newman e colaboradores, 1991), transformaram a TG no protótipo das doenças hereditárias de integrinas [1, 14]. A partir de 2018, o painel de peritos em curadoria de variantes de doenças plaquetárias do ClinGen (Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel) adaptou as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) a estes dois genes [3].

1.2. Nomenclatura e entidades do âmbito

O OMIM separa a doença por gene: trombastenia de Glanzmann 1 (GT1, OMIM 273800), causada por variantes bialélicas de ITGA2B, e trombastenia de Glanzmann 2 (GT2, OMIM 619267), causada por variantes bialélicas de ITGB3; o MedGen regista como sinónimos BDPLT2 para a GT1 e BDPLT23 para a GT2, na série das «perturbações hemorrágicas de tipo plaquetário» (bleeding disorder, platelet-type) [4, 5]. O Orphanet reúne as duas formas numa única entidade, ORPHA:849, de herança autossómica recessiva e início neonatal ou na infância [2]. A definição textual atual do Orphanet atribui a hemorragia a uma «trombocitopenia constitucional»; esta formulação contradiz o OMIM, o MedGen e as revisões de referência, segundo os quais a contagem e o tamanho plaquetares são normais e o defeito é funcional (trombastenia), pelo que não deve ser reproduzida [1–4].

A trombastenia de Glanzmann define-se como uma doença hemorrágica autossómica recessiva causada por defeitos hereditários da glicoproteína de membrana αIIbβ3, geralmente quantitativos e por vezes qualitativos, com agregação plaquetária ausente ou gravemente diminuída a todos os agonistas fisiológicos, contagem e morfologia plaquetárias normais e expressão de αIIbβ3 reduzida ou ausente na citometria de fluxo (ou recetor presente mas não funcional, nas formas variantes) [3, 10]. Pela expressão residual de αIIbβ3 distinguem-se o tipo I (<5%), o tipo II (5–20%) e a variante (≥20%, com defeito qualitativo); a revisão de prática europeia de 2025 indica 5–30% para o tipo II, divergência que reflete a ausência de um limiar padronizado entre laboratórios e que não altera a conduta [10, 11]. Fazem parte do diagnóstico diferencial imediato, mas não da entidade, a TG adquirida, causada sobretudo por autoanticorpos que inibem uma αIIbβ3 normalmente expressa, e a deficiência de adesão leucocitária tipo III (LAD-III, FERMT3), que reproduz o padrão de agregação com expressão normal do recetor [3, 10]. As doenças alélicas de ITGA2B e ITGB3, de mecanismo e herança diferentes, são descritas na secção 2.

1.3. Lugar da trombastenia de Glanzmann entre as plaquetopatias hereditárias

A TG é a plaquetopatia hereditária mais frequente entre as que se manifestam por hemorragia mucocutânea e, a par da síndrome de Bernard-Soulier, a perturbação hereditária da função plaquetária (IPFD, inherited platelet function disorder) grave mais fácil de identificar em laboratório, porque a ausência de agregação a todos os agonistas, exceto a ristocetina, é praticamente exclusiva desta doença [1, 18, 27]. A deficiência de αIIbβ3 foi a primeira doença hereditária de uma integrina a ser caracterizada a nível molecular e continua a ser a mais frequente dessa família [1]. O registo internacional prospetivo de TG (Glanzmann Thrombasthenia Registry, GTR), conduzido entre 2007 e 2011 em associação com a autorização do eptacog alfa (ativado), forneceu a maior base de dados clínicos sobre o tratamento, e os inquéritos e estudos da European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) de 2025 e 2026 descrevem a prática europeia atual [11, 28–30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A integrina αIIbβ3: estrutura e função

A integrina αIIbβ3 é o recetor mais abundante da superfície plaquetária, com cerca de 50 000 cópias por plaqueta, contra cerca de 50 cópias do recetor da vitronectina αvβ3 [1]. A subunidade αIIb é sintetizada como pré-propéptido, clivado em cadeias pesada e leve unidas por pontes dissulfureto; associa-se à subunidade β3 no retículo endoplasmático do megacariócito, e o heterodímero é transportado até à membrana plaquetária [1, 6]. Subunidades não emparelhadas ou mal dobradas são retidas e degradadas, o que explica que a perda de qualquer das duas cadeias elimine o complexo inteiro da superfície [1, 7]. ITGA2B expressa-se só na linhagem megacariocítica, enquanto ITGB3 tem expressão ampla, porque a β3 forma também o recetor αvβ3 no endotélio, nos osteoblastos, no músculo liso e nos leucócitos [1, 7].

Na plaqueta em repouso, αIIbβ3 está numa conformação dobrada, de baixa afinidade. A ativação por agonistas desencadeia uma sinalização «de dentro para fora» (inside-out) que envolve a proteína cinase C, o fator de troca de nucleótidos de guanina CalDAG-GEFI (codificado por RASGRP2), a fosfatidilinositol-3-cinase e, como reguladores finais, a talina e a kindlina-3 (codificada por FERMT3), que se ligam à cauda citoplasmática de β3 e estendem o recetor para a conformação de alta afinidade [1, 3]. A αIIbβ3 ativada liga o fibrinogénio e, sob forças de cisalhamento elevadas, o fator de von Willebrand (FvW), bem como fibronectina, vitronectina, CD40L e outros ligandos com o motivo RGD; cada molécula de fibrinogénio faz ponte entre duas plaquetas e o agregado cresce [1, 6]. A ligação do ligando gera, por sua vez, sinalização «de fora para dentro» (outside-in), responsável pela secreção adicional, pelo espraiamento plaquetário e pela retração do coágulo [3]. A αIIbβ3 liga também a ICAM-4 eritrocitária, mediando a adesão entre eritrócitos e plaquetas [6].

2.2. Consequências fisiológicas do defeito

Na TG, as plaquetas mudam de forma, aderem ao subendotélio através do complexo GPIb-IX-V e do FvW e iniciam a secreção, mas não se espalham, não agregam e não formam o trombo hemostático [1]. A agregação está ausente para todos os agonistas fisiológicos (difosfato de adenosina [ADP], colagénio, trombina, ácido araquidónico, epinefrina), enquanto a aglutinação induzida pela ristocetina, que depende da ligação do FvW à GPIb e não da αIIbβ3, permanece normal [3, 7]. O conteúdo plaquetário de fibrinogénio depende do recetor e falta no tipo I, e a falta de ligação à rede de fibrina impede a retração do coágulo [6, 7]. A hemorragia que daí resulta é mucocutânea, como nas outras plaquetopatias, e não profunda (articular ou muscular), como nas coagulopatias [1, 31]. A glicoproteína VI, que se liga à fibrina e ao fibrinogénio imobilizado, foi proposta como um mecanismo de reserva parcial na ausência de αIIbβ3, e variantes noutros genes da hemostase ou da parede vascular podem modular a gravidade [27].

Os doentes com defeitos de β3 perdem também o recetor αvβ3 de outros tecidos, mas não têm doença hemorrágica mais grave do que os doentes com defeitos de αIIb, e não foram descritas consequências clínicas consistentes dessa perda [1, 3]. Os estudos realizados em grupos étnicos de Israel não demonstraram proteção contra a aterosclerose, e a TG também não protege contra a trombose venosa, incluindo a tromboembolia provocada por cirurgia, imobilização ou cateteres [1, 32].

2.3. Mecanismos moleculares e espetro de variantes

A TG exige variantes patogénicas bialélicas no mesmo gene; a heterozigotia dupla, com uma variante em ITGA2B e outra em ITGB3, não causa a doença, porque cada alelo normal de cada gene produz subunidade suficiente para formar cerca de metade do complexo [3]. Em populações sem consanguinidade predomina a heterozigotia composta; nas populações consanguíneas predomina a homozigotia [3]. Os fenótipos causados pelos dois genes são clinicamente indistinguíveis, e só o estudo molecular identifica o gene [3, 6]. Descrevem-se mais variantes em ITGA2B (30 exões, proteína de 1039 aminoácidos) do que em ITGB3 (15 exões, 788 aminoácidos), o que se relaciona em parte com o tamanho dos genes; numa série italiana, 17 de 21 variantes situavam-se em ITGA2B, enquanto na Índia predominavam variantes de ITGB3, sobretudo no exão 4 [1, 3].

O espetro inclui variantes missense, nonsense, de splicing, pequenas deleções e inserções com desvio da grelha de leitura e, raramente, grandes deleções [1]. Os mecanismos agrupam-se em quatro categorias: expressão ausente ou diminuída de αIIb ou de β3; dobragem, processamento ou transporte intracelular anómalos do complexo, com retenção no retículo endoplasmático; defeitos funcionais na bolsa de ligação do ligando ou no domínio citoplasmático; e bloqueio do recetor numa conformação anómala [3]. As variantes missense concentram-se na hélice-β (β-propeller) da αIIb e nos domínios de tipo fator de crescimento epidérmico (EGF) da β3 [3]. As formas variantes resultam de variantes missense que permitem a expressão do recetor mas comprometem a ligação do fibrinogénio ou a transição conformacional; o caso descrito na secção 10, com ITGB3 NM_000212.3:c.1199G>A, p.(Cys400Tyr), conhecida na nomenclatura histórica como C374Y, ilustra esta categoria [33–35].

A numeração histórica das variantes de ITGB3 e de ITGA2B contava os aminoácidos a partir da proteína madura, sem o péptido-sinal (26 aminoácidos na β3), pelo que difere da numeração HGVS atual, contada a partir da metionina inicial; as conversões devem ser obtidas no VariantValidator ou no ClinVar e não calculadas manualmente [34, 35]. A base de dados de variantes de TG contava cerca de 100 variantes em 2006; a sequenciação de nova geração (NGS) acelerou desde então a genotipagem e a curadoria, e o painel ClinGen deposita no ClinVar variantes classificadas com estatuto de painel de peritos [1, 3, 27].

2.4. Variantes fundadoras

Fontes: [1, 7–9, 14, 15, 36, 37].

A deleção iraquiana de ITGB3 e a variante de splicing Manouche de ITGA2B estão confirmadas no VariantValidator sobre os transcritos MANE Select e classificadas como patogénicas por painel de peritos no ClinVar [8, 9, 36, 37]. A idade e o efeito fundador da variante Manouche foram estimados por Fiore e colaboradores em 2011, e a variante associa-se a fenótipo de tipo I com ausência completa de αIIbβ3, o que tem consequência direta no risco de aloimunização (secção 7.8) [15, 38]. Para estas populações foram descritos testes rápidos de análise de restrição alelo-específica, mas o rastreio de uma única variante étnica pode falhar um segundo alelo diferente no mesmo gene [1, 3]. A variante nonsense comum em doentes tunisinos é referida pelo GeneGuidance, com base em Aloui e colaboradores (2018), sem nomenclatura HGVS nas fontes consultadas [7].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A penetrância da deficiência de αIIbβ3 é completa no plano laboratorial em portadores bialélicos, mas a expressividade clínica é muito variável. Há pouca ou nenhuma correlação entre a quantidade de αIIbβ3 residual e a gravidade: doentes sem qualquer αIIbβ3 detetável podem ter sintomas mínimos, enquanto outros com 10–15% de recetor têm hemorragias graves, e a mesma variante pode causar fenótipos muito diferentes em membros da mesma família [1, 7, 10]. O tipo de variante e o nível de expressão não predizem a gravidade, mas predizem o risco de aloimunização: variantes com codão de terminação prematuro e ausência completa de αIIbβ3 associaram-se a anticorpos anti-αIIbβ3 em 81% dos doentes transfundidos, contra 25% com outros tipos de variantes [3]. A coexistência de doença de von Willebrand ligeira agrava a tendência hemorrágica, e polimorfismos de genes do sistema imunitário associaram-se a pior resposta à transfusão e ao eptacog alfa (ativado) [1, 39]. Os heterozigóticos para variantes de perda de função têm cerca de 50% de αIIbβ3 e são geralmente assintomáticos [1].

2.6. Doenças alélicas de ITGA2B e ITGB3

As mesmas proteínas originam três situações clínicas distintas, que não devem ser confundidas na interpretação de um relatório genético [6]. A primeira é a TG, por perda de função bialélica. A segunda é a macrotrombocitopenia autossómica dominante por variantes monoalélicas com ganho de função, que mantêm αIIbβ3 constitutivamente ativada e perturbam a formação de proplaquetas: o OMIM designa-a «Glanzmann thrombasthenia-like with macrothrombocytopenia», BDPLT16 (ITGA2B, OMIM 187800) e BDPLT24 (ITGB3, OMIM 619271); caracteriza-se por plaquetas grandes com anisocitose, trombocitopenia ligeira, alterações funcionais ligeiras in vitro e hemorragia ausente ou ligeira [3, 12, 13]. A maioria destas variantes situa-se em ITGB3, nos locais de ligação de catiões metálicos MIDAS, ADMIDAS e SyMBS, e uma minoria em ITGA2B, na sequência intracelular GFFKR que mantém o recetor inativo [3]. Por esta razão, uma variante heterozigótica de ITGB3 num doente com plaquetas grandes deve ser interpretada no contexto desta macrotrombocitopenia e não como estado de portador de TG [7]. O Orphanet agrupa estas formas em «macrotrombocitopenia autossómica dominante» (ORPHA:140957), com prevalência <1/1 000 000 [40].

A terceira situação é imunológica: o sistema de antigénios plaquetários humanos HPA-1a/HPA-1b (PlA1/PlA2) é definido pelo polimorfismo comum p.Leu33Pro (numeração histórica, = NM_000212.3:c.176T>C p.(Leu59Pro)) no domínio PSI da β3 e é o sistema mais frequentemente implicado na trombocitopenia fetal e neonatal aloimune (FNAIT, fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia) em populações europeias; ocorre quando uma mãe HPA-1b/1b é imunizada por um feto HPA-1a-positivo, e a IgG materna atravessa a placenta e destrói as plaquetas fetais [7]. O alo-antigénio BAK de ITGA2B causa FNAIT pelo mesmo mecanismo; o rótulo «autossómico dominante» que o OMIM atribui a estas entradas descreve a transmissão do alo-antigénio paterno e não uma doença do portador [6]. A púrpura pós-transfusional e uma entrada OMIM de suscetibilidade ao enfarte do miocárdio (608446) completam as associações de ITGB3 [7]. A FNAIT por anticorpos anti-αIIbβ3 de uma mãe com TG é um fenómeno diferente, discutido na secção 8.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Padrão hemorrágico geral

A TG manifesta-se por hemorragia mucocutânea espontânea e por resposta hemorrágica exagerada a traumatismos, procedimentos invasivos, menstruação e parto [1, 10]. Púrpura, equimoses, epistaxe, gengivorragia e, nas mulheres, hemorragia menstrual abundante (HMA) são quase constantes; a hemorragia gastrointestinal e a hematúria são menos comuns mas podem ser graves; os hematomas viscerais profundos e as hemartroses espontâneas, típicos das coagulopatias, são raros [1, 3, 31, 41]. A gravidade varia de equimoses mínimas a hemorragias frequentes, graves e potencialmente fatais, sem relação previsível com a quantidade de αIIbβ3 residual [6, 10]. As escalas de hemorragia, como a ferramenta de avaliação hemorrágica da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH-BAT, bleeding assessment tool), não foram validadas para as plaquetopatias hereditárias e não têm pontos de corte estabelecidos nesta população [3, 18]. O PNDS francês faz a mesma ressalva para as plaquetopatias, mas considera o score de Higham (o gráfico pictórico original, PBAC) sensível para quantificar a hemorragia menstrual, com valores acima de 100 fortemente sugestivos de HMA [17].

Algumas localizações raras merecem reconhecimento próprio. O hematoma duodenal, espontâneo ou após traumatismo abdominal, manifesta-se por dor periumbilical e do quadrante superior direito com vómitos; as angiodisplasias digestivas tornam a hemorragia gastrointestinal recorrente e de controlo difícil; o hemoperitoneu por rotura do corpo lúteo apresenta-se com dor abdominal aguda, por vezes com perda vaginal hemorrágica; e as hemartroses e os hematomas profundos são excecionais e quase sempre pós-traumáticos [17].

3.2. Frequência das manifestações em coortes

As proporções variam conforme o desenho: as séries de referência descrevem a frequência ao longo da vida, o GTR e a revisão de Saultier descrevem episódios que motivaram tratamento, e o estudo norte-americano depende de códigos de diagnóstico sem confirmação laboratorial, o que pode incluir doentes mal classificados [3, 16, 19]. Um inquérito a doentes citado no estudo pré-clínico do sutacimig relata que cerca de metade dos doentes com TG refere uma hemorragia por dia [44].

3.3. Manifestações por idade

Período neonatal e lactância. Os sintomas podem surgir logo após o nascimento, sob a forma de púrpura, hemorragia do coto umbilical ou hemorragia excessiva após a punção do calcanhar para o rastreio neonatal; a hemorragia após circuncisão é frequente nos rapazes [10, 42]. Na série indiana, 26,6% dos diagnósticos foram feitos ao nascimento e 43,8% antes dos 5 anos [42].

Infância. A maioria dos diagnósticos faz-se antes dos 5 anos, motivada por equimoses fáceis, epistaxes e gengivorragias [3, 7]. A epistaxe é a causa mais comum de hemorragia grave e é mais grave na infância; pode causar choque, como no doente espanhol que iniciou profilaxia após uma epistaxe com choque aos 11 anos [1, 3, 39]. A queda dos dentes decíduos e as extrações dentárias são ocasiões frequentes de hemorragia [10]. Na família do caso clínico da secção 10, dois irmãos morreram aos 3 anos por epistaxe grave [33].

Adolescência e mulheres em idade reprodutiva. A menarca é um momento de risco elevado de hemorragia grave, porque os ciclos anovulatórios mantêm o endométrio sob estímulo estrogénico prolongado e proliferativo; a HMA grave pode causar choque hipovolémico, como na adolescente indiana de 13 anos descrita em 2026 [1, 3, 45]. Quase todas as mulheres com TG têm HMA, e as hemorragias ovulatórias (corpo lúteo hemorrágico) e a endometriose são relatadas por 53% e 30% dos médicos inquiridos pela EAHAD [30]. A ferropenia crónica é a consequência mais comum da hemorragia repetida: todos os centros europeus inquiridos a observam, e 77% observam-na em pelo menos metade das mulheres [30]. A gravidez e o parto são abordados na secção 7.13.

Idade adulta. A gravidade, à exceção da menorragia e da hemorragia obstétrica, tende a diminuir com a idade; alguns doentes chegam à idade adulta sem hemorragia grave e são diagnosticados tardiamente [3, 7]. A hemorragia gastrointestinal, menos comum mas potencialmente grave, e a hemorragia associada a cirurgia, procedimentos e traumatismos mantêm-se ao longo da vida; na revisão de casos tratados com eptacog alfa (ativado), 35,7% dos doentes tinham 18–44 anos e 15,3% tinham 45 anos ou mais [1, 43].

3.4. Formas da doença e subtipos

Os tipos I, II e variante não se distinguem clinicamente de forma fiável; o tipo I predomina nas séries europeias (78% em Paris, 70% no registo espanhol) [1, 39]. A distinção tem importância para o risco de aloimunização, mais frequente no tipo I com variantes nulas, e para o diagnóstico laboratorial, porque as formas variantes podem passar despercebidas na citometria de quantificação (secção 5) [3, 38]. Os fenótipos causados por ITGA2B e por ITGB3 são indistinguíveis [3].

3.5. História natural sem tratamento e com tratamento

O estudo de Mumbai mostra a história natural num contexto com acesso limitado: nenhum dos 64 doentes recebeu eptacog alfa (ativado), por custo; as transfusões de sangue total (26,6%), de plasma fresco congelado (32,8%) e de concentrados plaquetares (40,6%) foram frequentemente administradas antes do diagnóstico definitivo; e entre 2000 e 2025 registaram-se 13 mortes por hemorragia em doentes com TG das 64 famílias, 12 das quais atribuídas à indisponibilidade ou inacessibilidade do tratamento [42]. Na coorte norte-americana, a mortalidade anualizada foi de 1222 por 100 000 doentes, crescente com a idade e superior à da população geral dos EUA, com a limitação de se basear em códigos de diagnóstico [16]. Com cuidados de suporte organizados, o prognóstico vital dos doentes diagnosticados é bom, e a morte por hemorragia é rara fora do traumatismo grave ou de doença intercorrente, embora as famílias relatem frequentemente irmãos falecidos antes do diagnóstico [1, 7]. No questionário EQ-5D do estudo indiano, mais de 90% não tinham problemas de mobilidade nem de autocuidado, 42,1% referiam dor ou desconforto ligeiro e 31,6% ansiedade ou depressão ligeira, com correlação negativa fraca entre o ISTH-BAT e a qualidade de vida [42].

3.6. Complicações não hemorrágicas

A aloimunização contra αIIbβ3 e contra antigénios leucocitários humanos (HLA) é a principal complicação iatrogénica, ocorre após transfusões e gravidezes e condiciona todo o tratamento posterior (secção 7.8) [3, 46]. Entre as complicações do tratamento contam-se as infeções transmissíveis por hemoderivados e a trombose associada ao eptacog alfa (ativado), aos cateteres e à imobilização [28, 43]. A TG não protege contra a tromboembolia venosa provocada: uma mulher de 55 anos desenvolveu tromboembolia pulmonar bilateral dois meses após uma discectomia cervical com cobertura hemostática [32].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A TG deve ser considerada em qualquer pessoa com hemorragia mucocutânea desproporcionada e contagem plaquetária normal, sobretudo quando o tempo de protrombina (TP), o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), o fibrinogénio e o rastreio de doença de von Willebrand são normais; um hemograma normal e um rastreio de coagulação normal não excluem a doença [3, 7, 18]. A suspeita reforça-se com consanguinidade parental, origem numa população com variante fundadora conhecida, irmãos afetados ou mortos por hemorragia na infância e início dos sintomas no período neonatal [1, 33, 42]. O ponto de partida recomendado pela ISTH é a avaliação clínica estruturada, com história pessoal e familiar de equimoses, epistaxe, menorragia, hemorragia no parto, após procedimentos invasivos e após extrações dentárias, com recurso encorajado a uma ferramenta de avaliação hemorrágica [18]. No circuito francês, a suspeita pode partir do médico de família ou do pediatra (hemorragia mucocutânea com consanguinidade parental, ferropenia crónica, infeções de repetição na LAD-III), do cirurgião ou do anestesista (hemorragia inesperada numa cirurgia), do ginecologista na menarca, do otorrinolaringologista, do gastrenterologista, do dentista, da equipa obstétrica no pós-parto ou do geneticista; perante a suspeita, o doente é referenciado a um centro de hemostase, porque um hemograma e uma hemostase de rotina (TP, TTPa, fibrinogénio e FvW) normais não excluem a doença [17].

4.2. Sinais de alerta e situações de urgência

O consenso francês de 2023 classifica as situações urgentes em três grupos: perda sanguínea com risco de vida (queda grave da hemoglobina ou choque; politraumatismo, hematoma do psoas, ferida profunda, fratura, hemorragia uterina grave, sobretudo na menarca, hematemese ou melena, hemoptise); hemorragia que compromete o prognóstico funcional (intracerebral, ocular, hematoma espinal, hematoma do pavimento da boca, síndrome compartimental); e hemorragia minor (epistaxe moderada, hemorragia ginecológica ou gengival, lesões orais, queda de dentes decíduos, extração dentária, sutura, entorse, luxação, hematoma muscular ligeiro ou moderado, hemartrose, hematúria, punção arterial) [10]. Na epistaxe, o sangue deglutido ou aspirado pode simular hemorragia digestiva ou hemoptise com dificuldade respiratória, e a hemorragia posterior deve ser procurada na orofaringe, sobretudo em crianças [10]. O doente deve ter cartão de emergência; perante qualquer destas situações, o médico de urgência contacta o centro de referência, pede as provas pré-transfusionais e encomenda componentes ao banco de sangue mesmo que o doente esteja estável, e a alta é validada com o perito [10]. O PNDS francês define a conduta do médico assistente perante um doente que sangra: avaliar a repercussão (tensão arterial, frequência cardíaca, sinais de anemia), aplicar as medidas locais se o local for acessível e, se estas falharem, não forem possíveis ou houver repercussão no estado geral, transferir rapidamente para um hospital com centro especializado ou, na sua falta, para a urgência competente mais próxima, que contacta o médico de referência [17]. Qualquer suspeita de hemorragia intracraniana (cefaleia súbita, náuseas, vómitos, alteração da consciência) obriga a tratamento hemostático imediato, sem esperar pela confirmação, prolongado de acordo com a evolução e com os procedimentos invasivos previstos [17].

4.3. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem nenhum programa de rastreio neonatal para a TG. O diagnóstico em recém-nascidos de famílias afetadas é feito por estudo molecular dirigido à variante familiar, porque a agregometria exige volumes de sangue elevados e a citometria de sangue do cordão foi associada a risco hemorrágico quando obtida por punção fetal (secção 8) [1, 3, 18]. O recém-nascido de uma mãe com TG deve ter contagem plaquetária, pelo risco de FNAIT por anticorpos maternos anti-αIIbβ3 [10, 48]. O PNDS francês recomenda evocar a TG ou uma plaquetopatia aparentada num recém-nascido com hemorragia mucocutânea inexplicada, consanguinidade parental e coagulação e FvW normais para a idade; a citometria de fluxo é particularmente útil nesta idade, por exigir pouco sangue, e no filho de uma mãe com TG o sangue do cordão permite o hemograma e o estudo plaquetar logo ao nascimento (secção 7.13) [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios formais pontuados. O diagnóstico assenta na combinação de quatro elementos: hemorragia mucocutânea; contagem, tamanho e morfologia plaquetários normais com coagulação de rotina normal; agregação ausente ou gravemente diminuída (habitualmente <10%) a todos os agonistas fisiológicos com aglutinação normal pela ristocetina, confirmada numa segunda amostra; e deficiência de αIIbβ3 demonstrada por citometria de fluxo, ou recetor presente mas incapaz de se ativar nas formas variantes [1, 3, 10]. A deficiência ou disfunção de αIIbβ3 deve ser sempre confirmada e não inferida apenas do padrão de agregação; a confirmação molecular identifica o gene e as variantes [3, 7]. O padrão de agregação, com retração do coágulo anómala, é praticamente patognomónico, mas é partilhado pela LAD-III e pela TG adquirida [1, 3].

5.2. Algoritmo da ISTH para as plaquetopatias funcionais hereditárias

O Subcomité de Fisiologia Plaquetária do Comité Científico e de Normalização (SSC) da ISTH publicou em 2015 um algoritmo derivado de inquérito mundial e de consenso de dez peritos, com base em 14 publicações relevantes; não é uma diretriz graduada por evidência [18]. As recomendações para a padronização da LTA, de 2013, resultaram de um consenso pelo método RAND, por insuficiência de dados para uma diretriz baseada em evidência, e cobrem as variáveis pré-analíticas, a colheita, o processamento, os agonistas e o relato [49]. A diretriz britânica de 2011 para a investigação laboratorial das plaquetopatias hereditárias e a atualização de 2025 da diretriz alemã e austríaca S2k (sociedade GTH, grupo ThromKidplus) propõem algoritmos semelhantes; a diretriz S2k inclui questionários padronizados, protocolos atualizados de agregometria e citometria, NGS e a limitação do diagnóstico perto da residência do doente aos passos essenciais [22, 24].

A ISTH recomenda intervalos de referência locais, validação por lote de reagentes e repetição dos estudos anómalos com pelo menos um mês de intervalo [18]. A retração do coágulo avalia-se em sangue total não anticoagulado, incubado 60 minutos a 37 °C em tubo de vidro [18].

5.3. Testes laboratoriais: desempenho e limites

Hemograma e esfregaço. A contagem, o tamanho e a granularidade plaquetárias são normais; a ferropenia secundária manifesta-se por hemoglobina baixa, microcitose e aumento da amplitude de distribuição eritrocitária (RDW), e a ferritina deve ser doseada [3, 7]. Plaquetas grandes em número reduzido apontam para a macrotrombocitopenia por variantes ativadoras ou para outra macrotrombocitopenia [7].

Coagulação. TP, TTPa e fibrinogénio são normais, salvo coagulopatia de consumo aguda; o tempo de hemorragia está prolongado, mas não é recomendado pela ISTH por baixa reprodutibilidade [3, 18].

Analisador da função plaquetária (PFA-100). O tempo de oclusão está muito prolongado (>300 s), achado compatível mas não específico, partilhado pela doença de von Willebrand grave, pela síndrome de Bernard-Soulier e pela afibrinogenemia [3]. As fontes divergem quanto ao seu papel: Botero e colaboradores, em nome do painel ClinGen, consideram que um PFA-100 normal tem valor preditivo negativo muito elevado e praticamente exclui a TG, enquanto a orientação da ISTH de 2015 não recomenda o PFA-100 no rastreio das plaquetopatias por sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade insuficientes para o conjunto das IPFD [3, 18]. As duas posições conciliam-se ao notar que a ISTH avalia o teste para todas as plaquetopatias, muitas delas ligeiras, enquanto a TG produz alterações extremas; um PFA-100 normal torna a TG improvável, mas não substitui a LTA quando a suspeita clínica é elevada. O PNDS francês alinha com a ISTH: por falta de especificidade, não recomenda nem o tempo de hemorragia nem o tempo de oclusão do PFA para o diagnóstico da TG e das plaquetopatias aparentadas [17].

Agregometria por transmissão de luz. É o padrão-ouro, usada por 98% dos centros europeus [3, 11]. O resultado é sensível a variáveis pré-analíticas, pelo que deve ser confirmado numa segunda amostra [3, 49]. A agregometria de impedância em sangue total foi comparada com a LTA, mas não há evidência suficiente de sensibilidade e reprodutibilidade equivalentes; é útil quando a LTA não está acessível, desde que o doente seja referenciado pelo menos uma vez a um centro com LTA [3, 7]. O PNDS francês não recomenda a agregometria de impedância (Multiplate®) para o diagnóstico e exige a caracterização por LTA e citometria num centro especializado; descreve, na TG e na LAD-III, agregação ausente ou muito reduzida a todos os agonistas, mesmo os mais fortes, com aglutinação preservada pela ristocetina em concentração elevada, e, no défice de CalDAG-GEFI, agregação ausente com concentrações baixas de agonistas que se corrige com concentrações elevadas [17].

Citometria de fluxo. A quantificação de CD41 (αIIb) e CD61 (β3) em plaquetas em repouso confirma a deficiência, distingue o tipo I do tipo II e exige pequeno volume de sangue, podendo a amostra ser enviada a distância; é usada por 96% dos centros europeus [3, 7, 11]. A quantificação isolada não identifica as formas variantes com expressão normal de recetor disfuncional, que se diagnosticam pela ausência de ligação de anticorpos dependentes da ativação (PAC-1) ou de fibrinogénio marcado com fluoresceína após estimulação [1, 3]. A citometria de CD42a e CD42b exclui a síndrome de Bernard-Soulier, e a citometria de β2-integrinas normal, num contexto de leucocitose e infeções, aponta para LAD-III [18, 50]. A ausência total de recetor na citometria identifica os doentes com maior risco de imunização anti-αIIbβ3, o que orienta a escolha do tratamento hemostático (secção 7.8); nas formas variantes e nas plaquetopatias aparentadas, em que o recetor está presente, a citometria procura sobretudo uma menor capacidade de ativação [17].

Western blot. Pode indicar o gene afetado, pela presença de vestígios intracelulares de αIIb ou de β3 ou de pro-αIIb não processado, mas está disponível em poucos centros (8% dos inquiridos europeus usam-no, e 33% não lhe têm acesso) [1, 11].

5.4. Teste genético

O teste genético confirma o diagnóstico, identifica o gene, permite o rastreio de portadores e o aconselhamento reprodutivo e torna possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) [3]. O PNDS francês recomenda propor sistematicamente o estudo molecular com quatro objetivos: confirmar o diagnóstico, ajudar a estimar o risco de imunização anti-αIIbβ3 (as variantes truncantes parecem predispor), estudar a segregação nos familiares e detetar heterozigóticos, e apoiar o projeto parental; sublinha que, sem correlação estabelecida entre genótipo e fenótipo hemorrágico, o resultado genético não orienta a gestão do risco hemorrágico [17]. Depois da LTA e da citometria, o painel ClinGen recomenda sequenciar apenas ITGA2B e ITGB3, em vez de um painel alargado; se não forem encontradas duas variantes, deve acrescentar-se a pesquisa de deleções e duplicações [3]. A análise dirigida a uma variante fundadora é útil em populações com variante conhecida e consanguinidade, mas pode falhar uma segunda variante diferente no mesmo gene; é mais segura quando ambos os alelos já foram identificados num afetado da família [1, 3]. A genotipagem de ITGA2B e ITGB3 é feita por 88% dos centros europeus [11]. A ISTH considera concebível a sequenciação do exoma como primeira linha, com a ressalva de que, sem fenótipo bem definido, é difícil provar a causalidade, exceto em formas bem caracterizadas como a TG [18]. Nas IPFD em geral, a hemorragia ligeira pode ser um traço complexo, resultante de várias heterozigotias ou da combinação com doença de von Willebrand tipo 1 [18].

Os limites do teste devem constar da interpretação: a sequenciação não deteta grandes deleções e duplicações sem análise específica de número de cópias, e as variantes situadas fora das regiões analisadas escapam ao teste; um resultado negativo, ou com uma única variante, não exclui a TG quando o fenótipo laboratorial é inequívoco [3]. Uma das mulheres da série europeia de gravidez tinha TG diagnosticada por LTA sem variante patogénica codificante identificada em ITGA2B ou ITGB3 [48]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_000419.5 para ITGA2B; NM_000212.3 para ITGB3), a nomenclatura HGVS em cDNA e proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para variantes conhecidas por nomenclatura histórica, a correspondência confirmada no ClinVar [8, 9, 35]. As especificações do painel ClinGen adaptam os critérios ACMG/AMP de frequência alélica à prevalência da doença, exigem um fenótipo clínico e laboratorial específico (agregação ausente com αIIbβ3 reduzida) e ajustam os critérios de segregação; as variantes curadas pelo painel aparecem no ClinVar com estatuto de painel de peritos [3]. Perante uma variante de significado incerto, a confirmação da fase (estudo dos pais), a segregação com o fenótipo de agregação e citometria na família e a correlação com o tipo de défice (expressão versus função) orientam a reclassificação [3].

A interpretação de uma variante heterozigótica isolada exige o fenótipo: em pessoa com plaquetas normais e agregação normal, corresponde a estado de portador; em pessoa com macrotrombocitopenia, pode ser uma variante ativadora causal de doença dominante [3, 7].

5.5. Diagnóstico de portadores, pré-natal e pré-implantação

A quantificação de αIIbβ3 por citometria mostra cerca de metade do valor normal nos heterozigóticos, mas sobrepõe-se ao intervalo normal e não serve para identificar portadores com segurança; o estudo molecular é o método indicado [1]. O diagnóstico pré-natal por citometria de sangue fetal obtido por cordocentese acarreta risco elevado de hemorragia e de perda fetal e foi abandonado em favor da análise da variante familiar em ADN de vilosidades coriónicas; quando as variantes não eram conhecidas, usaram-se marcadores polimórficos do cromossoma 17 [1]. O PGT exige igualmente as duas variantes familiares identificadas [3].

5.6. Prática europeia e recursos

No inquérito da EAHAD de 2023 (92 respostas de 15 países), 82% usavam o ISTH-BAT, 52% o gráfico pictórico de avaliação da hemorragia menstrual (PBAC) e 30% o EQ-5D, embora menos de 40% os considerassem muito adequados; 61% tinham acesso a testes laboratoriais urgentes, e 73% incluíam os doentes numa base de dados [11]. A ClinGen classificou a TG com acionabilidade forte em adultos e em idade pediátrica, o que suporta o relato de variantes patogénicas destes genes quando encontradas [6].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio da discriminação laboratorial

A TG é a única plaquetopatia hereditária com agregação defeituosa a todos os agonistas fisiológicos e aglutinação normal pela ristocetina [1]. A partir desta regra, o diferencial ordena-se pelos testes básicos: a aglutinação normal pela ristocetina e o tamanho plaquetário normal excluem a síndrome de Bernard-Soulier; a contagem normal exclui as trombocitopenias hereditárias; a coagulação de rotina normal exclui a afibrinogenemia e a doença de von Willebrand com défice relevante; defeitos restritos ao ADP ou ao colagénio apontam para recetores ou sinalização; o défice da segunda onda ao ADP e à epinefrina aponta para defeitos de grânulos densos ou de secreção; e o défice isolado ao ácido araquidónico aponta para defeito da via do tromboxano A2 ou para efeito da aspirina [1]. Quando o padrão de agregação é o da TG mas a citometria mostra αIIbβ3 normal, as hipóteses são a forma variante, a LAD-III, a plaquetopatia por RASGRP2 e a TG adquirida [3, 50]. O PNDS francês inclui ainda no diferencial as trombopatias induzidas por fármacos, certas formas de doença de von Willebrand, o défice de fator XIII e as perturbações da fibrinólise, e considera excecional a TG adquirida por autoanticorpos [17].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

LAD-III. A deficiência de kindlina-3 impede a ativação «de dentro para fora» das integrinas β1, β2 e β3 de todas as células hematopoiéticas: as integrinas são sintetizadas e expressas à superfície em quantidade normal mas não se ativam, pelo que a plaqueta tem αIIbβ3 estruturalmente normal que não liga fibrinogénio e o neutrófilo não adere nem migra [50]. O padrão de agregação é idêntico ao da TG, mas a citometria de CD41/CD61 é normal, o que constitui a diferença-chave com os tipos I e II [3, 50]. Numa série turca de 12 doentes, todos filhos de pais consanguíneos, a apresentação ocorreu numa idade mediana de 18 dias e o diagnóstico aos 6 meses; todos tiveram sépsis, 67% pneumonia, 25% onfalite e 17% osteomielite, e os leucócitos medianos à admissão eram de 43 150/µL; três foram inicialmente diagnosticados como leucemia mielomonocítica juvenil e um como síndrome mielodisplásica [50]. Os lactentes podem ter osteopetrose [51, 60]. O TCPH alogénico é o único tratamento curativo, porque corrige os três défices [50]. O Orphanet regista cerca de 40 casos ou famílias (ORPHA:99844) [64]. Qualquer criança com infeções bacterianas recorrentes e diátese hemorrágica de tipo Glanzmann deve ser estudada para LAD-III, independentemente da contagem leucocitária [50].

Plaquetopatia por RASGRP2. O CalDAG-GEFI participa na sinalização «de dentro para fora» que ativa αIIbβ3 (secção 2.1); a sua deficiência causa hemorragia moderada a grave, com agregação diminuída sobretudo ao ADP e à epinefrina, expressão normal de αIIbβ3 e sem envolvimento leucocitário [3]. RASGRP2, tal como FERMT3, situa-se no cromossoma 11, e em França as duas entidades aparentadas (LAD-III e défice de CalDAG-GEFI) somavam menos de uma dezena de doentes em 2019 [17].

Síndrome de Bernard-Soulier. Na forma bialélica, a tríade de plaquetas gigantes, aglutinação ausente pela ristocetina e perda completa de GPIb-IX na citometria identifica a doença; numa série de 211 famílias, as variantes distribuíam-se por GP1BA (28%), GP1BB (28%) e GP9 (44%) [52]. A forma monoalélica é mais ligeira e sub-diagnosticada; numa coorte dinamarquesa consecutiva de trombocitopenias hereditárias, 13% dos doentes tinham Bernard-Soulier monoalélico, sendo a variante fundadora de Copenhaga GP1BA NM_000173.7:c.58T>G p.(Cys20Gly) a causa mais frequente de trombocitopenia hereditária no país (Leinoe 2021, referido pelo GeneGuidance) [52]. O Orphanet (ORPHA:274) estima uma prevalência <1/1 000 000 [65]. No estudo de Mumbai, 12 doentes com Bernard-Soulier tiveram ABR média de 1,85, contra 11,85 nos doentes com TG, e não morreu nenhum [42].

TG adquirida. A ausência de história familiar e um início tardio de hemorragia mucocutânea grave com contagem normal ou baixa devem levar à pesquisa de autoanticorpos anti-αIIbβ3, que se demonstram pela ligação do soro do doente a plaquetas normais, e de doença subjacente autoimune, linfoproliferativa ou de plasmócitos [1, 3]. A leucemia promielocítica aguda com défice de αIIbβ3, por vezes com ponto de quebra da t(15;17) em 17q21, e os fármacos antagonistas da GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibano) completam este grupo [1, 3].

Macrotrombocitopenias. A distinção principal é a contagem e o tamanho: a TG tem plaquetas normais, ao passo que a doença relacionada com MYH9, a síndrome de Bernard-Soulier, a síndrome de plaquetas cinzentas e as formas ativadoras de ITGA2B/ITGB3 têm plaquetas grandes [47]. A tabela de diagnóstico diferencial do GeneReviews da doença relacionada com MYH9 inclui ainda as deleções 11q23 (Jacobsen/Paris-Trousseau), ACTN1, CDC42, DIAPH1, FLI1, FLNA, GFI1B, GNE, SLFN14, SRC e TUBB1 [47]. Cerca de 60% dos casos índice do registo italiano de doença relacionada com MYH9 tinham diagnóstico prévio de trombocitopenia imune, e 30% receberam tratamentos inadequados, incluindo esplenectomia; o Orphanet situa a prevalência desta doença na classe de 1–9/1 000 000 (ORPHA:182050) [47, 66].

Defeitos de grânulos e de secreção. A síndrome de plaquetas cinzentas tem curso progressivo, com mielofibrose e esplenomegalia [53]. A síndrome de Hermansky-Pudlak associa a hemorragia ao albinismo oculocutâneo; os grânulos α são normais e os densos ausentes ou gravemente deficientes, e a variante HPS1 c.1472_1487dup16 (designação publicada, = NM_000195.5:c.1472_1487dup p.(His497GlnfsTer90)) explica cerca de 80% dos afetados de Porto Rico [55]. As trombocitopenias por RUNX1, ANKRD26 e ETV6 têm plaquetas de tamanho normal, contagem baixa e risco de neoplasia hematológica, o que muda radicalmente a vigilância [56, 58, 59].

Causas metabólicas. A deficiência de fosfolipase A2 citosólica α (cPLA2α) produz um defeito de agregação ao ADP e ao colagénio totalmente corrigido pela adição de ácido araquidónico [61]. Na glicogenose tipo I, a disfunção plaquetária (adesão anómala, agregação defeituosa ao colagénio e à epinefrina) corrige-se com 24–48 horas de glicose intravenosa ou com desmopressina antes de cirurgia e reverte com bom controlo metabólico [62, 63]. As perturbações da função plaquetária (incluindo ITGA2B e ITGB3) figuram também no diagnóstico diferencial da deficiência completa do inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1 (PAI-1), que causa hemorragia após lesão, cirurgia ou procedimentos dentários [67]. A síndrome de Chediak-Higashi associa hemorragia ligeira, albinismo parcial e imunodeficiência [68].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Estado das recomendações

Não existe diretriz terapêutica internacional específica de TG: o grupo de trabalho de TG da EAHAD declarou em 2025 que não há consenso europeu sobre a gestão da doença [11]. A recomendação formal mais próxima é o consenso do centro de referência francês para as plaquetopatias hereditárias, elaborado em 2023 com a Sociedade Francesa de Medicina de Urgência, associações de doentes e o Orphanet, segundo metodologia adaptada da Haute Autorité de Santé; baseia-se sobretudo na prática dos peritos, com nível de evidência baixo [10]. O mesmo centro de referência coordenou o PNDS da HAS, datado de dezembro de 2019 e publicado em janeiro de 2020, que abrange a TG, a LAD-III e o défice de CalDAG-GEFI e cobre o diagnóstico, o tratamento por localização hemorrágica, a gravidez, o recém-nascido, a vacinação, a escola, o seguimento e a educação terapêutica; foi elaborado por um grupo multidisciplinar com a Association Française des Hémophiles (AFH), sem graduação formal da evidência [17]. A revisão britânica das plaquetopatias hereditárias com diretrizes de gestão, da UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO), data de 2006 e é anterior à maioria dos dados do GTR [23]. Os rótulos do eptacog alfa (ativado) nos EUA e na UE, os dados do GTR, a revisão do painel ClinGen de 2020 e os inquéritos da EAHAD completam a base desta secção [3, 11, 19, 20, 28, 30].

7.2. Medidas gerais

O doente deve ser seguido num centro com experiência em doenças hemorrágicas, com contacto disponível 24 horas, cartão de emergência ou alerta médico e caderneta com o protocolo individual; 87% dos centros europeus recomendam pelo menos uma consulta anual no centro especializado [3, 10, 11]. Devem evitar-se a aspirina e os outros anti-inflamatórios não esteroides (AINE), os antiagregantes e os anticoagulantes, salvo indicação especial, bem como a via intramuscular; a analgesia faz-se com paracetamol e, se necessário, analgésicos major [3, 10]. As vacinas urgentes, como a antitetânica, administram-se por via subcutânea na região deltoide com agulha fina e compressão prolongada; nas plaquetopatias hereditárias recomenda-se a vacinação contra a hepatite B, pela exposição potencial a hemoderivados [10, 53]. O PNDS francês recomenda o calendário vacinal nacional completo, sobretudo pela exposição a transfusões, habitualmente por via subcutânea (menos bem tolerada e talvez menos imunogénica, sem indicação de serologia pós-vacinal), na região deltoide com agulha fina de 25 G seguida de compressão, e o registo do tipo e da data de cada vacina [17]. A atividade física é recomendada e adaptada, com proteções, mas os desportos de contacto e de combate são fortemente desaconselhados pelo risco de hematoma e de hemorragia cerebral pós-traumática; após um acidente, contacta-se de imediato o centro [17]. Em urgência, deve preferir-se o acesso venoso periférico, não medir a temperatura retal e pedir de imediato as provas pré-transfusionais e a pesquisa de anticorpos antiplaquetários [10]. A saúde oral e a correção da ferropenia são parte da gestão de rotina: 74% dos centros europeus usam ferro oral crónico e 77% recorrem a ferro intravenoso em alguns doentes [7, 11].

Ferropenia. A ferropenia obriga a procurar uma hemorragia oculta, sobretudo ginecológica ou digestiva; astenia, queda de cabelo, unhas quebradiças e síndrome das pernas inquietas são sinais de alerta [17]. O diagnóstico assenta habitualmente na ferritina sérica abaixo de 30 µg/L, muitas vezes abaixo de 12 µg/L quando já há anemia (limiares que o texto do PNDS exprime, por erro tipográfico, em mg/L) [17]. O PNDS propõe ferro oral, 325 mg/dia no adulto e 3–6 mg/kg/dia na criança, durante 3–6 meses para corrigir a anemia e repor as reservas, sem especificar se a dose se refere ao sal ou ao ferro elementar; a intolerância digestiva limita frequentemente a adesão, e o ferro intravenoso é a alternativa na intolerância, na má resposta, na necessidade de correção rápida ou na má absorção [17].

7.3. Medidas hemostáticas locais

A compressão é a primeira medida em qualquer hemorragia acessível; o consenso francês recomenda compressão durante pelo menos 10 minutos com compressas eventualmente embebidas em ácido tranexâmico, antisséticos sem álcool e penso hemostático compressivo nas feridas cutâneas, e crioterapia de 15–20 minutos a cada 6 horas [10]. Na epistaxe, o doente fica semissentado com a cabeça inclinada para a frente, assoa-se para remover coágulos e faz compressão bidigital durante pelo menos 10 minutos, com gelo; se falhar, procede-se a tamponamento anterior bilateral com material hemostático reabsorvível embebido em ácido tranexâmico, com antibioterapia durante todo o tamponamento e avaliação por otorrinolaringologia, e a balão ou tamponamento posterior se a hemorragia persistir [10]. O PNDS acrescenta a prevenção das recidivas (humidificação do ambiente, instilações nasais de soro fisiológico, vaselina ou pomada protetora na mucosa), oito dias de repouso sem esforços de glote fechada após uma epistaxe importante e um exame otorrinolaringológico à distância para tratar uma causa favorecedora [17]. Na queda de dentes decíduos e na gengivorragia usa-se compressão e, se necessário, cola de fibrina [10]. Na gengivorragia usam-se bochechos ou aplicação local de ácido tranexâmico, esponjas hemostáticas e bochechos de água gelada com antisséticos, a par do antifibrinolítico oral; a prevenção depende da higiene oral e de consulta dentária pelo menos anual [17]. As goteiras dentárias individualizadas e a gelatina com trombina tópica foram descritas como medidas locais úteis [1].

Localizações específicas. No hematoma duodenal, o tratamento é habitualmente conservador, com cobertura hemostática [17]. Na hemorragia digestiva por angiodisplasias, o médico de referência gere o tratamento hemostático e o gastrenterologista o tratamento endoscópico das lesões; os análogos da somatostatina e os antiangiogénicos foram usados, mas os dados não chegam para os recomendar [17]. A hematúria, pouco frequente, obriga a procurar uma causa; trata-se em primeira linha com repouso, hiper-hidratação, analgésicos e antiespasmódicos, reservando o tratamento hemostático para a estrita necessidade e evitando os antifibrinolíticos pelo risco de obstrução das vias urinárias por coágulos [17]. A hemorragia intracraniana exige tratamento hemostático imediato e prolongado (secção 4.2), e o hemoperitoneu por rotura do corpo lúteo, tratamento hemostático rápido e por vezes cirurgia [17].

7.4. Antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico é usado por 98% dos centros europeus na cirurgia e constitui a base do tratamento das hemorragias minor e um adjuvante em todas as outras [10, 11]. O seu uso nas plaquetopatias hereditárias é fora de indicação nos rótulos [69]. Em França é comercializado como Exacyl®. Segundo o PNDS, a profilaxia com ácido tranexâmico pode reduzir a frequência e a recorrência das hemorragias de baixa intensidade; usa-se isolado, com medidas locais, ou associado ou em continuidade das plaquetas ou do rFVIIa; a dose oral divide-se em 3–4 tomas e reduz-se na insuficiência renal [17].

O ácido tranexâmico deve ser evitado em caso de evento tromboembólico recente, insuficiência renal grave (acumulação) e antecedentes de convulsões [10]. O PNDS lembra o risco trombótico, raro, que depende do doente, do contexto, das doses e da duração dos hemostáticos, sobretudo em associação prolongada com rFVIIa [17]. No GTR, o antifibrinolítico isolado foi eficaz em 84,7% das 219 hemorragias não cirúrgicas em que foi o único tratamento, e as falências de tratamento ocorreram sobretudo neste grupo [29]. O ácido aminocaproico é outro antifibrinolítico usado fora de indicação nas plaquetopatias [43, 69].

7.5. Tratamento hormonal da hemorragia menstrual

A HMA associa-se a endométrio proliferativo por dominância estrogénica; foi tratada com progesterona em dose alta seguida de contracetivo oral de manutenção [1]. O consenso francês recomenda avaliação ginecológica e discussão de uma pílula monofásica com pelo menos 30 µg de etinilestradiol, a par do ácido tranexâmico oral, da evicção de AINE, do tratamento da ferropenia e da ponderação de internamento se houver hemorragia que possa exigir transfusão [10]. A HMA grave na menarca pode exigir hemoderivados, ácido tranexâmico e controlo hormonal, como no caso indiano de 2026, em que se usou ormeloxifeno (modulador seletivo dos recetores de estrogénio disponível na Índia) e, a longo prazo, contracetivos orais; outro relato descreve a HMA refratária numa adolescente com TG, com revisão da literatura [45, 70]. A suspensão da contraceção hormonal para conceber expõe a HMA grave e ferropenia (secção 7.13) [30].

O PNDS francês estrutura a gestão da HMA: avaliar a gravidade pelo score de Higham (acima de 100, HMA provável); antecipar a menarca com consulta conjunta de ginecologia, endocrinologia pediátrica e hemostase e um plano para prevenir a anemia aguda; tratar a HMA grave como urgência, em internamento, com estroprogestativo em dose alta e ácido tranexâmico, associados se necessário a plaquetas ou rFVIIa, até à paragem da hemorragia; manter depois um estroprogestativo ou um progestativo isolado, com ácido tranexâmico do primeiro ao último dia da menstruação quando o tratamento hormonal não é possível ou não chega; e reservar a embolização, a termocoagulação endometrial ou a histerectomia para hemorragias incontroláveis com risco de vida ou incapacitantes [17]. A ferropenia secundária é rastreada e tratada regularmente, e a consulta de hemostase e de ginecologia é pelo menos semestral, mais frequente em torno da menarca [17].

7.6. Desmopressina

A desmopressina (DDAVP) tem utilidade clínica limitada na TG, porque não corrige o defeito de αIIbβ3: 71% dos centros europeus nunca a usam e 1% usam-na muitas vezes [3, 11]. Nos EUA, o uso nas plaquetopatias é fora de indicação, porque o rótulo da desmopressina se limita à diabetes insípida central, à hemofilia A e à doença de von Willebrand tipo 1 com fator VIII acima de 5% [69]; o rótulo injetável indica 0,3 µg/kg em perfusão intravenosa, até um máximo de 20 µg [71]. Em Portugal, pelo contrário, o RCM do Ddavp Desmopressin® injetável inclui o tempo de hemorragia prolongado na disfunção plaquetária congénita, com 0,3–0,4 µg/kg em perfusão intravenosa lenta (15–30 minutos), diluída em 50–100 mL de soro fisiológico, reduzidos para 0,2 µg/kg no idoso e na doença cardiovascular, e contraindicação na hiponatremia [72]. O RCM francês do Minirin® prevê 0,3 µg/kg na mesma forma de perfusão e inclui o tempo de hemorragia prolongado sem explicação entre as indicações [73]. A revisão de 2006 citava a desmopressina como medida para reduzir a exposição a plaquetas, posição que a prática europeia atual não segue [1, 11].

7.7. Transfusão de plaquetas

A transfusão de plaquetas é o tratamento de primeira linha das hemorragias graves e da cobertura cirúrgica nos doentes sem refratariedade nem anticorpos, segundo os rótulos do eptacog alfa (ativado) nos EUA e na UE [19, 74]. A sua eficácia é limitada por dois fatores: as plaquetas disfuncionais do doente, presentes em número normal, competem com as transfundidas, pelo que as doses necessárias são maiores do que nas trombocitopenias (numa grande série de plaquetopatias congénitas, a dose mediana de transfusão foi significativamente maior nos doentes sem trombocitopenia); e a aloimunização pode torná-las ineficazes [10]. Por isso, o painel ClinGen recomenda reservar as plaquetas para a cirurgia major, a hemorragia com risco de vida e a hemorragia significativa que não responde às outras medidas, e evitá-las, idealmente, nas mulheres em idade reprodutiva [3].

O consenso francês recomenda concentrados de plaquetas uma hora antes da cirurgia e depois a cada 12–24 horas, e concentrados HLA-compatíveis se necessário [10]. O PNDS de 2020 precisa o produto e a dose: misturas de concentrados de plaquetas (pools) como primeira escolha, concentrados de aférese HLA-compatíveis se houver anticorpos anti-HLA ou anti-HPA, aférese também no recém-nascido e na criança muito pequena, compatibilidade ABO sempre e compatibilidade RhD nas mulheres em idade reprodutiva; dose habitual de 0,5–0,7 × 10¹¹ plaquetas por 10 kg de peso (recomendação da HAS de 2015 para a transfusão de plaquetas) e, no período neonatal, 0,1–0,2 × 10¹¹ plaquetas/kg [17]. Na cirurgia minor propõe uma única transfusão profilática uma hora antes, repetida conforme a clínica; na cirurgia major, nova transfusão conforme a clínica ou sistematicamente à 12.ª hora e suporte transfusional durante 6–10 dias após a cirurgia, prolongado de acordo com a evolução hemorrágica [17]. Na prática europeia, 98% dos centros usam concentrados HLA-compatíveis (32% sistematicamente, 66% em indicações específicas), mas o acesso é limitado em 48% e inexistente em 7%, e 61% já não os conseguiram obter a tempo [11]. Para cirurgia minor, 79% dos centros transfundem um concentrado pré-operatório e 89% não repetem sistematicamente; para cirurgia major, 72% dão pelo menos dois concentrados pré-operatórios, com segunda transfusão sistemática às 12 horas (10%) ou às 24 horas (37%) [11]. Nos Países Baixos, 75% dos hematologistas dão plaquetas HLA-compatíveis preventivamente em contexto eletivo e 15% compatibilizam também os antigénios plaquetários humanos (HPA) na TG, com o objetivo de prevenir a aloimunização e preservar a eficácia das plaquetas aleatórias para as urgências [75]. A segurança da terapêutica plaquetar e as alterações do estado de aloimunização no GTR foram objeto de uma análise específica do registo [76]. A recuperação transfusional avalia-se pela contagem (96% dos centros que a avaliam) e, nalguns centros, pela citometria de CD41/CD61 das plaquetas transfundidas (29%), pelo PFA (29%) ou pela agregação (17%) [11]. Em contextos de recursos limitados, como na Índia, as plaquetas HLA-compatíveis e leucodepletadas não são exequíveis na maioria dos casos [42].

7.8. Aloimunização e refratariedade

A transfusão de plaquetas e a gravidez podem induzir anticorpos anti-HLA classe I e anti-αIIbβ3 (isoanticorpos, dirigidos contra o recetor que o doente não tem), que se ligam às plaquetas transfundidas, interferem com a sua função e reduzem a sua sobrevida [46, 77]. As estimativas de prevalência variam com a população e com a definição: 20–30% dos doentes segundo o consenso francês; até 30% segundo o painel ClinGen; 25–50% dos multitransfundidos segundo a revisão de Saultier; anti-HLA em 17–23% e anti-αIIbβ3 em 20–30% segundo a revisão de gravidez de 2025; e 25–70% em séries indianas [3, 10, 42, 43, 48]. O estudo prospetivo multicêntrico francês de 55 doentes seguidos entre 2018 e 2025 encontrou anticorpos anti-αIIbβ3 (técnica de imobilização de antigénios plaquetários por anticorpos monoclonais, MAIPA) em 36%, sobretudo em doentes com TG tipo I, ausência completa de αIIbβ3 e variantes nulas bialélicas, em particular a variante Manouche ITGA2B c.1544+1G>A; os anticorpos surgiram até quatro semanas após a transfusão e foram transitórios na maioria, desaparecendo em até 18 meses, enquanto os anti-HLA (técnica Luminex), presentes em cerca de 25–30%, foram mais persistentes [38]. Os soros com anti-αIIbβ3 reduziram a ligação do fibrinogénio às plaquetas de dador sem lesão mediada pelo complemento, o que explica a ineficácia funcional das transfusões [38]. Os anticorpos dirigem-se sobretudo à β3, e o recetor endotelial αvβ3 foi reconhecido como alvo adicional [77].

A monitorização é a principal medida preventiva: o consenso francês recomenda pesquisar anticorpos antiplaquetários no dia da admissão e 1–3 meses após qualquer administração de hemoderivados [10]. O PNDS recomenda pesquisar anticorpos anti-HLA e anti-HPA no estudo inicial e antes de qualquer transfusão e, se positivos, determinar o fenótipo HLA-A e HLA-B e o genótipo HPA do doente, para permitir plaquetas compatíveis; os anticorpos anti-αIIbβ3 pesquisam-se pelo método de referência MAIPA, antes e 1–3 meses depois de cada transfusão, porque os ensaios ELISA e Luminex®, mais simples, não foram avaliados neste contexto [17]. O mesmo texto sublinha que a presença de anticorpos nem sempre prediz a ineficácia transfusional e não constitui, por si só, contraindicação às plaquetas; que a ineficácia não tem critérios definidos e se avalia pela persistência da hemorragia e pela hemoglobina e contagem; e que, nas formas sem recetor, a citometria quantifica as plaquetas transfundidas circulantes [17]. As variantes truncantes de ITGA2B ou ITGB3 são apontadas como possível fator de risco de imunização, em linha com o estudo prospetivo francês [17, 38]. Na Europa, 89% dos centros monitorizam os anti-HLA e 90% fazem tipagem HLA classe I, mas apenas 48% rastreiam regularmente os anti-αIIbβ3 (81% em França contra 53% ou menos nos restantes países); o método preferido é o MAIPA indireto (58%), seguido do ensaio imunoenzimático (ELISA), da citometria e da técnica Luminex [11]. A ineficácia transfusional define-se pela ineficácia clínica apesar de volume suficiente (79% dos centros), pelo incremento insuficiente (45%) ou pela proporção insuficiente de plaquetas αIIbβ3-positivas na citometria (13%) [11]. A definição de refratariedade usada nos estudos do GTR e na revisão de Saultier é a hemorragia durante a cirurgia apesar de transfusão adequada e/ou a persistência ou recorrência da hemorragia nas 24 horas seguintes [43]. Perante anticorpos anti-HLA, usam-se dadores HLA-compatíveis, nem sempre disponíveis em urgência; perante anticorpos anti-αIIbβ3, a estratégia é recorrer ao eptacog alfa (ativado) e reduzir a exposição a plaquetas [39, 46]. A remoção dos anticorpos por imunoadsorção em proteína A antes de cirurgia, em centros especializados, dá alívio transitório, e foi publicado um relato isolado de uso de imlifidase numa criança com anticorpos anti-GPIIb/IIIa e anti-HLA e refratariedade grave após TCPH [1, 77, 78]. O ensaio TAAS (NCT04595617, Bordéus, concluído) estudou fatores de risco genéticos, terapêuticos e sociodemográficos de imunização anti-αIIbβ3 após transfusão ou gravidez, sem resultados no registo [79].

7.9. Eptacog alfa (ativado), fator VII ativado recombinante

Mecanismo. Em concentrações farmacológicas, o fator VII ativado recombinante (rFVIIa) liga-se à superfície das plaquetas ativadas e ativa diretamente o fator X, independentemente do fator tecidular; o pico de trombina resultante gera fibrina que aumenta a adesão e a agregação das plaquetas trombasténicas por uma via independente de αIIbβ3, produz um coágulo mais estável e menos permeável e ativa o inibidor da fibrinólise ativável pela trombina (TAFI), reduzindo a lise [1, 28]. A semivida sistémica é de 2–3 horas e a afinidade para as plaquetas ativadas é baixa, o que obriga a doses repetidas de 90–270 µg/kg, com picos plasmáticos de 25–75 nM [44].

Apresentação. NovoSeven® RT (EUA) é um pó liofilizado estável à temperatura ambiente, em frascos de dose única de 1, 2, 5 e 8 mg, reconstituído com solvente de L-histidina para cerca de 1 mg/mL e administrado em bólus intravenoso no prazo de 3 horas após a reconstituição [19]. Na UE, o medicamento é NovoSeven® (eptacog alfa [ativado]), da Novo Nordisk A/S [20]. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu recomenda a administração em bólus, porque a perfusão contínua se associou a falta de eficácia [74].

Fontes da tabela: [19, 20, 74].

Nem o rótulo dos EUA nem o RCM europeu definem uma dose máxima por administração ou cumulativa na TG; o RCM desaconselha aumentar intencionalmente o esquema acima das doses recomendadas, por falta de informação sobre o risco adicional, e refere que no registo observacional de 133 doentes a dose mediana por perfusão nos 333 episódios hemorrágicos foi de 90 µg/kg (intervalo 28–450 µg/kg) e, nos 157 procedimentos cirúrgicos, de 92 µg/kg (até 270 µg/kg) [19, 20]. O PNDS acrescenta que não há teste laboratorial para monitorizar a eficácia, que se julga apenas pela paragem da hemorragia; que o uso fora da indicação se discute sobretudo nos doentes jovens com alto risco de imunização anti-αIIbβ3 e nas mulheres em idade reprodutiva, pelo risco dos anticorpos numa gravidez futura; que a associação com ácido tranexâmico é possível, com vigilância do risco trombótico se prolongada; e que o rFVIIa não tem autorização para as plaquetopatias aparentadas (LAD-III e défice de CalDAG-GEFI) [17].

No GTR pediátrico, a dose mediana foi de 90 µg/kg nas hemorragias não cirúrgicas, com mais doses e maior dose cumulativa nas hemorragias graves (mediana de 5,5 doses e 532,5 µg/kg) do que nas moderadas (mediana de 2 doses e 180 µg/kg); nos procedimentos cirúrgicos dos doentes com anticorpos e refratariedade usou-se uma dose mediana de 200 µg/kg a intervalos de 2 horas [80]. Na revisão de 100 doentes, a dose mediana por administração foi de 90 µg/kg, com intervalo mediano de 2 horas e dose cumulativa mediana de 270 µg/kg nas hemorragias não cirúrgicas; nas cirurgias major, a dose cumulativa mediana foi de 270 µg/kg sem anticorpos e de 500 µg/kg com anticorpos [43].

Efeitos adversos. O rótulo dos EUA tem um aviso em caixa sobre eventos trombóticos arteriais e venosos graves; o risco aumenta com a administração concomitante de concentrado de complexo protrombínico ativado (aPCC), com outros hemostáticos, na doença cardiovascular e na predisposição trombótica, e a dose deve ser reduzida ou suspensa se houver coagulação intravascular ou trombose [19]. Há risco de hipersensibilidade e anafilaxia, maior em pessoas com alergia a proteínas de rato, hamster ou bovinas; o rótulo não indica contraindicações [19]. Nos 140 doentes com TG e 518 episódios do GTR e do registo da Hemostasis and Thrombosis Research Society (HTRS), registaram-se uma trombose venosa profunda, duas cefaleias, duas febres, uma náusea e uma dispneia [19]. Numa base de 12 288 episódios e nas notificações do sistema de notificação de eventos adversos da FDA (FAERS), a taxa global de trombose em doentes com TG tratados com rFVIIa foi de 0,19% [43]. A revisão sistemática de casos identificou quatro eventos adversos graves (2,7% dos tratamentos), todos tromboembólicos e em contexto de fatores adicionais: uma tromboembolia pulmonar fatal numa mulher de 30 anos com hemorragia alveolar difusa que recebeu também ácido aminocaproico e múltiplas transfusões; uma trombose venosa profunda e tromboembolia pulmonar numa mulher de 72 anos sob perfusão contínua de 30 µg/kg/h durante 15 dias e ácido tranexâmico; e duas tromboses associadas a cateter, numa criança de 2 anos e numa mulher de 48 anos após neurocirurgia [43]. No GTR cirúrgico, um de quatro eventos adversos relacionados com o rFVIIa foi um tromboembolismo não fatal numa mulher adulta tratada com rFVIIa, plaquetas e antifibrinolítico [81]. A monitorização inclui sinais de trombose, a tromboprofilaxia individualizada e a evicção de cateteres centrais desnecessários [10, 77].

7.10. Estado regulamentar comparado

A página do relatório público europeu de avaliação (EPAR) da EMA mantém ainda a redação antiga da indicação, que exigia anticorpos, a par da redação atual, o que pode causar confusão na consulta; o RCM atual usa a formulação sem exigência de anticorpos [20, 74]. Em França, o PNDS remete para a autorização europeia nos doentes refratários ou imunizados e pede que a justificação de qualquer uso fora da indicação fique registada no processo clínico [17]. As fontes consultadas não incluem dados de comparticipação ou de acesso nacional em Portugal ou no Brasil.

7.11. Evidência sobre o tratamento hemostático

Estes dados provêm de registos observacionais e de relatos de casos, sem ensaios aleatorizados; o GTR não foi desenhado para escolher doses nem para comparar modalidades, e a escolha do tratamento dependia da gravidade, do estado imunológico e da disponibilidade local [19, 28]. As taxas de sucesso entre modalidades não são comparáveis, porque as hemorragias graves e os doentes com anticorpos recebiam mais frequentemente tratamentos combinados, o que explica que a combinação de rFVIIa com plaquetas tenha a taxa mais baixa [29, 80]. As revisões de casos publicados sobrestimam o sucesso por viés de publicação, e a definição de eficácia varia entre fontes (hemorragia parada em 6 horas no registo do RCM europeu, avaliação adjudicada no GTR) [43, 74]. O estudo de profilaxia secundária inclui quatro doentes, sem grupo de controlo e com seleção não protocolada, e a redução relativa de 57% corresponde a uma ABR mediana de partida de 3 [39]. As fontes consultadas não identificaram ensaios negativos publicados em TG; o ensaio do marzeptacog alfa (ativado), que incluía doentes com TG, terminou por decisão da empresa sem resultados no registo (secção 7.16) [84].

7.12. Profilaxia regular e uso precoce de rFVIIa

A profilaxia regular com rFVIIa é fora de indicação e reservada a doentes com hemorragias graves recorrentes, sobretudo refratários: no registo espanhol, 4 de 37 doentes receberam 90 µg/kg, três duas vezes por semana e uma mulher mensalmente, alinhada com o ciclo menstrual; 75% suspenderam o antifibrinolítico e a ferritina subiu [39]. Foram também relatados esquemas semanais em baixa dose e em adolescentes com hemartroses recorrentes [39]. Vários autores propõem alargar a indicação a doentes sem anticorpos e usar o rFVIIa precocemente, para reduzir a exposição a plaquetas e o risco de aloimunização, com relevância para futuras gravidezes e para um eventual TCPH; trata-se de proposta e não de indicação aprovada [39, 43]. Na Europa, 79% dos centros consideram muitas vezes ou sempre o rFVIIa fora de indicação em doentes sem imunização nem refratariedade, sobretudo em mulheres que desejam engravidar e na cobertura cirúrgica, e 69% associam-no a plaquetas [11]. No GTR, o rFVIIa foi usado em 516 das 829 hemorragias e em 89 dos 206 procedimentos de doentes sem anticorpos nem refratariedade confirmados [11].

7.13. Gravidez, parto e puerpério

Riscos. A gravidez de uma mulher com TG acarreta riscos maternos (HMA grave e ferropenia após suspensão da contraceção, hemorragia após procedimentos de procriação medicamente assistida, hemorragia após aborto, hemorragia pós-parto [HPP] primária e secundária, aloimunização) e riscos para o filho (perda gestacional, FNAIT, hemorragia intracraniana fetal e herança) [30]. Numa revisão sistemática de 2011 citada pela EAHAD, a HPP ocorreu em 34% das mulheres com TG, contra 6,4% na população geral neerlandesa [30]. A revisão de 2025, que reuniu 173 gestações publicadas e uma série de oito mulheres de três centros europeus (2017–2024), encontrou HPP em 84 de 145 partos (60%): primária em 31%, secundária em 14%, ambas em 4% e não especificada em 8%; a perda sanguínea média foi de 1115 mL (100–6000 mL; n=27), e a HPP primária exigiu transfusão eritrocitária em 56%, plaquetas em 42% e rFVIIa em 22% [48]. A diferença entre 34% e 60% reflete denominadores e épocas diferentes e o viés de publicação dos relatos de caso [30, 48]. A HPP secundária surgiu entre 3 dias e 3 semanas após o parto [48]. Os abortos espontâneos (15%) foram comparáveis aos da população geral [48]. Cerca de metade das grávidas com TG pode desconhecer o diagnóstico, dada a variabilidade fenotípica [3].

Fertilidade. A procriação medicamente assistida (PMA) foi necessária em 11 de 22 gestações (50%) com modo de conceção descrito, contra uma infertilidade de 17,5% na população geral; a hemorragia ovárica e a endometriose são os fatores propostos [48]. A fertilização in vitro e a microinjeção intracitoplasmática foram realizadas com segurança, mas a colheita de ovócitos complicou-se com hemorragia em 1 de 3 casos com desfecho relatado, e a cobertura hemostática foi heterogénea [48]. Atrasos na conceção de mais de um ano após a suspensão da contraceção foram relatados por 62% dos médicos inquiridos [30].

Pré-conceção. Recomenda-se aconselhamento pré-concecional (95% dos inquiridos), idealmente em consulta conjunta de obstetrícia e hematologia, que só existe em 24% dos centros [30]. Os testes pré-concecionais habituais são o hemograma e a ferritina (91%), os anticorpos anti-HLA (70%) e os anti-αIIbβ3 (58%) [30]. O rastreio de portador no parceiro é recomendado por todos os autores quando há consanguinidade (secção 8) [3, 48]. Para tratar hemorragias em mulheres com desejo de gravidez, 94% dos inquiridos preferem o rFVIIa às plaquetas, para evitar a aloimunização, e 79% considerariam desaconselhar a gravidez em casos selecionados, sobretudo com fenótipo hemorrágico grave [30]. O PNDS francês recomenda que a consulta pré-concecional, idealmente pluridisciplinar, ocorra antes de suspender o tratamento hormonal, para encurtar o período de hemorragias ginecológicas, propor estudo da fertilidade se necessário e explicar ao casal os riscos maternos e fetais; o seguimento é planeado entre o ginecologista e o especialista de hemostase, com protocolos para hemorragias, rastreio da anemia, vigilância de anticorpos e calendário das ecografias, e a consulta de anestesia obrigatória antecipa-se para o 7.º mês, logo após a ecografia do terceiro trimestre, em vez do 8.º mês habitual [17]. Num aborto espontâneo, prefere-se a aspiração cirúrgica sob anestesia geral, discutindo o misoprostol conforme o tamanho do saco e a idade gestacional; numa gravidez ectópica, o risco hemorrágico pesa na escolha do tratamento [17].

Vigilância de anticorpos na gravidez. Anticorpos anti-HLA ou anti-αIIbβ3 foram descritos em até 70% das grávidas com TG [3]. Na revisão de 2025, os anticorpos foram pesquisados em apenas 59 das 173 gestações (34%): anti-HLA em 15%, anti-αIIbβ3 em 12%, ambos em 8% e tipo não especificado em 8% [48]. Em 37 gestações com estado de anticorpos conhecido, houve complicações neonatais em 45% das 22 mulheres com anticorpos e em nenhuma das 15 sem anticorpos [48]. A diretriz Green-top n.º 71 do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), conjunta com a UKHCDO (2017), recomenda, segundo a síntese da EAHAD, pesquisar anticorpos anti-αIIbβ3 na primeira consulta, às 28 e às 34 semanas, administrar imunoglobulina intravenosa (IgIV) às mulheres com títulos altos ou crescentes ou com filho anterior afetado por FNAIT, ácido tranexâmico a todas no parto e evitar a anestesia neuroaxial; não recomenda rastreio de anti-HLA na gravidez nem rastreio pós-parto [30]. Na prática, 94% dos inquiridos rastreiam anti-HLA e 91% anti-αIIbβ3, com calendários variáveis, e 63% recomendariam IgIV para prevenir a FNAIT em situações selecionadas [30]. Nos relatos publicados de IgIV, cinco gestações resultaram em recém-nascidos saudáveis (incluindo gémeos) e uma em FNAIT sem hemorragia [48]. O PNDS francês recomenda pesquisar anticorpos anti-αIIbβ3 no início da gravidez e depois regularmente; se presentes, podem discutir-se ecografias obstétricas mais frequentes para detetar hemorragia intracraniana fetal e IgIV a partir das 18 semanas de amenorreia, na dose de 1 g/kg por semana, com ou sem corticoides [17]. A indicação de IgIV é assim mais ampla do que a da diretriz RCOG/UKHCDO, que a reserva para títulos altos ou crescentes ou FNAIT anterior (secção 7.18) [17, 30].

Tratamento de hemorragias na gravidez. Os médicos europeus usam ácido tranexâmico (79%), rFVIIa (67%), plaquetas HLA-compatíveis (46%), plaquetas aleatórias (21%) e desmopressina (6%) [30].

Parto. O parto deve ocorrer numa maternidade com apoio adequado e acesso a hemoderivados; a via é decidida por critérios obstétricos (75% dos inquiridos), e a cesariana pode ser preferível por razões organizativas, perante FNAIT ou feto em risco de TG, para evitar instrumentação [10, 30, 48]. Nas gestações publicadas, 53% dos partos foram vaginais e 47% por cesariana, e a anestesia geral foi usada em 91% das 11 cesarianas com anestesia documentada [48]. A anestesia neuroaxial (epidural ou raquidiana) é considerada contraindicada pelo consenso francês, pelo painel ClinGen e por 69% dos inquiridos (85% dos que têm experiência), mesmo com cobertura hemostática [3, 10, 30]. Sem protocolo prévio, o consenso francês recomenda gestão semelhante para parto vaginal e cesariana, com concentrados de plaquetas e/ou rFVIIa, com ou sem ácido tranexâmico, drenos na cesariana, hemoglobina seriada nas primeiras 12–24 horas e dequitadura assistida sistemática; a pesquisa de anticorpos faz-se à admissão, sem esperar pelo resultado para iniciar a terapêutica [10]. O painel ClinGen descreve o rFVIIa com antifibrinolíticos no parto vaginal e a opção de acrescentar plaquetas na cesariana [3]. O PNDS indica uma maternidade de nível 3 ou 2B, dequitadura dirigida sistemática para prevenir a HPP, e considera formalmente contraindicados, além da anestesia neuroaxial, os bloqueios periféricos (bloqueio do plano transverso do abdómen, bloqueio pudendo) e os analgésicos intramusculares; a cobertura hemostática inicial é idêntica no parto vaginal e na cesariana, com plaquetas ou rFVIIa complementados por ácido tranexâmico, escolhidos conforme a eficácia transfusional anterior, os anticorpos e o risco de trombose venosa [17]. A vigilância pós-parto dura pelo menos 4 semanas, mas a doente deve saber que o risco hemorrágico pode persistir até 8 semanas; o ácido tranexâmico previne a HPP secundária e propõe-se tratamento hormonal progestativo ou estroprogestativo após o parto, conforme a amamentação [17].

Fontes: [30, 48].

Desfecho neonatal. Em 149 crianças de 143 gestações publicadas, 32 (22%) tiveram complicações: cinco nados-mortos (quatro por hemorragia intracraniana), uma morte neonatal, 17 casos de FNAIT e nove hemorragias neonatais [48]. O recém-nascido de uma mãe com TG sem consanguinidade é, em regra, heterozigótico assintomático, mas está exposto à FNAIT por passagem transplacentária de anticorpos maternos anti-αIIbβ3; a revisão de 2025 recomenda contagem de plaquetas em todos os recém-nascidos [10, 48]. Os anticorpos podem surgir apenas após o parto, como na mulher da série europeia em que os anti-αIIbβ3 foram detetados dois meses depois, ausentes durante a gravidez, e cujo filho teve trombocitopenia grave com equimoses [48].

Cuidados ao recém-nascido. O filho de uma mãe com TG é considerado de alto risco hemorrágico, e as hemorragias neonatais graves concentram-se nos filhos de mães afetadas e imunizadas [17]. O PNDS contraindica, em qualquer recém-nascido com suspeita de plaquetopatia ou com risco de trombocitopenia neonatal, os elétrodos e as colheitas de sangue do escalpe, a ventosa e o fórceps, e recomenda vitamina K por via oral, hemograma e estudo plaquetar em sangue do cordão ao nascimento, contagem de plaquetas repetida aos dias 3 e 5, compressão de pelo menos 10 minutos após qualquer punção venosa e exame pediátrico diário até à alta [17]. Perante trombocitopenia grave faz-se ecografia transfontanelar, que pode ser falsamente tranquilizadora, com tomografia computorizada em caso de dúvida ou de suspeita de hemorragia da fossa posterior; a suspeita de hemorragia intracraniana impõe plaquetas precoces [17]. Na FNAIT, a contagem continua a descer nos primeiros dias e recupera valores hemostáticos (70 × 10⁹/L) em cerca de dez dias, com contagens seriadas até à normalização e IgIV e/ou plaquetas se a trombocitopenia for grave ou houver hemorragia grave [17].

Lactação. O rótulo do rFVIIa nos EUA não tem informação sobre a passagem para o leite materno e recomenda ponderar o benefício da amamentação com a necessidade clínica materna [19]. Em gravidez, os estudos animais com eptacog alfa não mostraram teratogenicidade, e não há estudos controlados em grávidas [19].

7.14. Cirurgia, procedimentos e anestesia

A cirurgia programada exige equipa multidisciplinar (cirurgião, anestesista, hematologista, farmacêutico e serviço de sangue), protocolo escrito com o tratamento hemostático e as precauções anestésicas, e um centro com acompanhamento 24 horas e hemoderivados; o ambulatório limita-se a procedimentos de risco hemorrágico minor, como cuidados dentários, catarata e pequena cirurgia cutânea [10]. O esquema francês prevê concentrados de plaquetas uma hora antes e a cada 12–24 horas ou, na refratariedade ou indisponibilidade de plaquetas, rFVIIa 10 minutos antes e a cada 2–3 horas, com ácido tranexâmico intravenoso ou oral e hemostase local (cola de fibrina, ácido tranexâmico tópico) [10]. Na Europa, 56% dos centros mantêm o rFVIIa pelo menos um dia após cirurgia minor e 67% pelo menos quatro dias após cirurgia major, e 87% usam a dose recomendada no RCM [11]. No GTR, a duração média do rFVIIa em cirurgia major foi ligeiramente inferior a 3 dias, sem hemorragia pós-operatória [11]. O PNDS de 2020 acrescenta: pesquisa de anticorpos anti-HLA e anti-αIIbβ3 na consulta pré-operatória; plaquetas (uma hora antes) como primeira linha no doente sem imunização nem refratariedade conhecida, e rFVIIa (imediatamente antes do gesto) na aloimunização ou isoimunização com refratariedade, nos termos da autorização; uso do rFVIIa em primeira linha fora destes termos discutido quando há imunização sem refratariedade conhecida ou quando a prevenção da imunização é essencial (variante de alto risco, futuro obstétrico), com justificação no processo; medição das perdas intraoperatórias; e cobertura durante algumas horas a 1–2 dias nos atos minor e vários dias nas cirurgias major ou nas biópsias de órgãos profundos (rim, fígado), com internamento prolongado [17].

Devem evitar-se estritamente a anestesia epidural e raquidiana, a anestesia locorregional e os analgésicos intramusculares; na cirurgia oftálmica, o bloqueio retrobulbar está contraindicado e usa-se anestesia tópica; os cateteres venosos centrais (subclávio ou femoral) devem ser evitados e, se necessários, colocados com ecografia após correção hemostática [10]. A doação de medula óssea está contraindicada, e a doação de órgãos e tecidos post mortem é possível após avaliação individual [10].

O estudo SPATA, de procedimentos cirúrgicos em 423 doentes com plaquetopatias hereditárias (829 procedimentos), encontrou hemorragia excessiva em 19,7%; o tratamento pró-hemostático pré-operatório associou-se a menos hemorragia nas perturbações da função plaquetária, e os preditores foram a pontuação hemorrágica da Organização Mundial da Saúde pré-operatória ≥2, o tipo de doença, o tipo de cirurgia e o sexo feminino (referido pelo GeneGuidance) [53]. Segundo o inquérito da EAHAD, numa análise de 182 procedimentos em 89 doentes com plaquetopatias, a transfusão inadequada associou-se a mais hemorragia excessiva, e no estudo SPATA-DVT (210 procedimentos em 155 doentes) nenhum dos cinco doentes com TG recebeu tromboprofilaxia e ocorreram dois eventos tromboembólicos (4,7%) após procedimentos de alto risco sem profilaxia [11]. Na Europa, 62% dos centros não usam tromboprofilaxia farmacológica em cirurgia de doentes com TG [11]. O PNDS, pelo contrário, recomenda prevenção do tromboembolismo venoso nas situações de risco aumentado pelo tipo de cirurgia ou pelas comorbilidades, com deambulação precoce, compressão pneumática intermitente e heparina de baixo peso molecular em dose profilática habitual enquanto durar o tratamento pró-hemostático, decidindo caso a caso depois disso; todos os eventos inesperados do episódio cirúrgico ficam registados no processo [17]. A tromboembolia pulmonar dois meses após discectomia cervical, numa doente que recebera rFVIIa, plaquetas e ácido tranexâmico, mostra que a TG não protege contra o tromboembolismo venoso provocado e que a janela terapêutica para anticoagulação é estreita: a doente foi tratada com apixabano, que foi suspenso aos quatro meses após uma hemartrose espontânea [32].

7.15. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH alogénico é a única terapêutica curativa estabelecida e reserva-se a doentes selecionados com hemorragias graves recorrentes ou com anticorpos antiplaquetários e refratariedade [6, 33, 85]. Em Great Ormond Street (Londres), cinco crianças consecutivas foram transplantadas com sucesso, três com condicionamento de intensidade reduzida e dadores não aparentados, no primeiro relato desta estratégia na TG [85]. Na Universidade da Califórnia em Los Angeles, duas crianças receberam TCPH de dadores não aparentados (um de sangue do cordão), com enxerto e normalização da agregação, mas com várias complicações pós-transplante [86]. Em Detroit, dois irmãos foram transplantados com sucesso, com quimerismo misto; os autores reviram os dados do registo do Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de 2008–2022 e recomendam monitorizar por citometria a expressão de αIIb/β3 plaquetária para detetar rejeição tardia, sobretudo quando existiam anticorpos anti-GPIIb/IIIa antes do transplante [87]. O condicionamento e a imunossupressão levam frequentemente ao desaparecimento dos isoanticorpos, mas os anticorpos do recetor podem comprometer o enxerto [3, 77]. O condicionamento de intensidade reduzida associa-se a menor toxicidade e a maior risco de rejeição, incluindo um caso com quimerismo de 30%, enquanto o condicionamento mieloablativo, usado no caso da secção 10, alcança quimerismo completo com maior toxicidade [33]. Não existem estudos comparativos de grande dimensão, e na Europa 89% dos centros não têm doentes transplantados [11, 33]. Na LAD-III, que pode simular a TG, o TCPH é o único tratamento curativo e deve ser precoce [50]. O PNDS recomenda discutir o TCPH alogénico com equipa multidisciplinar especializada nos doentes com fenótipo hemorrágico grave e episódios refratários ao tratamento convencional, e discutir sistematicamente e cedo a indicação na LAD-III [17].

7.16. Novidades dos últimos 12 meses e terapias em investigação

O sutacimig assenta em estudos pré-clínicos e ex vivo: o TLT-1 (TREM-like transcript-1) não está presente nas plaquetas em repouso mas é induzido pela ativação, também nas plaquetas de doentes com TG; ao concentrar o FVIIa endógeno na plaqueta ativada, o anticorpo promove a ativação local do fator X e a geração de trombina independente de αIIbβ3, sem interferir com a função normal do FVIIa, do TLT-1 ou da agregação; em 13 doentes com TG, o FVII e o FVIIa plasmáticos eram normais, e em primatas observou-se acumulação dose- e tempo-dependente de FVIIa endógeno [44]. Segundo a empresa, a FDA concedeu as designações de Fast Track, medicamento órfão e Breakthrough Therapy para a TG, a EMA a designação de medicamento órfão e o acesso ao esquema PRIME, e a agência britânica do medicamento (MHRA) a via de licenciamento e acesso inovadores (ILAP); a FDA considerou os dados suficientes para um ensaio de fase 3 com 0,2 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana, planeado para o segundo semestre de 2026, sem registo identificado no ClinicalTrials.gov até 10-10-2026 [21]. Estas designações não equivalem a autorização de comercialização, os resultados de eficácia não têm intervalos de confiança nem valores absolutos publicados, e os três eventos tromboembólicos de grau 2, em coortes de maior exposição ou em doentes com vários fatores de risco, exigem avaliação no ensaio de fase 3 [21, 89]. O programa estende-se à deficiência congénita de fator VII, com um ensaio a recrutar desde março de 2026 (NCT07347249) [94]. Os critérios de inclusão do ensaio de TG excluíam o contracetivo oral combinado com estrogénio [88]. Um resumo do congresso da American Society of Hematology de 2025 com a análise de fase 2 foi citado na literatura recente [39].

A pesquisa no ClinicalTrials.gov e na Europe PMC não identificou ensaios humanos de terapia génica na TG; esse resultado não prova a sua inexistência [27, 95]. Os modelos de terapia génica podem estimular a produção de isoanticorpos contra a αIIbβ3 neoexpressa, e ainda não se obteve expressão estável e segura em humanos [3, 77]. Estão registados estudos observacionais: o estudo de história natural Glanzmann Thrombasthenia Natural History Study+ (UMC Utrecht, NCT06204042; 200 doentes estimados, ≥16 anos), provavelmente associado ao estudo de história natural lançado pelo grupo de trabalho de TG da EAHAD, um registo norte-americano (ATHNdataset, NCT06820515), um estudo sobre experiências de vida com TG (Haemnet, NCT05315232, concluído) e um estudo de videomicroscopia sublingual para prever hemorragia (Lille, NCT04119908) [11, 95, 96]. O agente hemostático fitoterápico Ankaferd tem apenas relatos isolados, sem evidência robusta [42].

7.17. Agentes a evitar, transição e situações especiais

Devem evitar-se a aspirina e os AINE, os antiagregantes plaquetários, os anticoagulantes (salvo indicação individualizada após tromboembolismo), as injeções intramusculares e a anestesia neuroaxial e locorregional [3, 10]. A aPCC concomitante aumenta o risco trombótico do rFVIIa [19]. O PNDS francês descreve a transição em duas dimensões: a dos cuidados, em que o jovem assume progressivamente a gestão da doença (dimensão cognitiva e emocional), e a da equipa, com a passagem do meio pediátrico para o adulto (dimensão social e organizativa); é um período em que a adesão ao tratamento e ao seguimento tende a diminuir [17]. Os momentos críticos que a transição deve preparar são a menarca, a escolha da contraceção, o planeamento reprodutivo e a manutenção do registo de anticorpos e de transfusões [3, 10, 30].

Prevenção infecciosa na LAD-III. O PNDS recomenda dosear as imunoglobulinas em todos os doentes com LAD-III e decidir com o centro a indicação, a dose e a frequência de substituição de um eventual défice; discutir com o centro e com infeciologia uma profilaxia antibacteriana e antifúngica; e, perante febre, procurar um foco (sobretudo pulmonar e cutâneo), colher hemoculturas e amostras de qualquer porta de entrada e iniciar de imediato antibioterapia intravenosa empírica de largo espetro ativa contra Pseudomonas aeruginosa, depois ajustada ao antibiograma, com antifúngico de início ou perante falência [17].

7.18. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A TG transmite-se de forma autossómica recessiva [2, 3]. Quando ambos os pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um filho portador assintomático e 25% de um filho sem a variante; um irmão não afetado de um doente tem dois terços de probabilidade de ser portador. Os filhos de uma pessoa com TG são heterozigóticos obrigatórios, assintomáticos, se o outro progenitor não for portador; se o parceiro for portador, o que é mais provável em uniões consanguíneas ou dentro de populações com variante fundadora, o risco de um filho afetado é de 50% [3, 10]. A heterozigotia dupla, com uma variante em cada gene, não causa TG, pelo que um casal em que cada membro é portador de uma variante num gene diferente não tem risco de filhos afetados [3]. As tabelas de variantes fundadoras do GeneReviews notam que variantes de novo raras podem ocorrer, o que é relevante quando apenas um dos pais é portador da variante identificada [14].

As doenças alélicas têm riscos diferentes: a macrotrombocitopenia por variantes ativadoras de ITGA2B ou ITGB3 é autossómica dominante, com 50% de risco de transmissão por gravidez [12, 13]. A FNAIT por incompatibilidade HPA-1a depende do genótipo plaquetário materno e paterno e não de uma doença do portador [7].

8.2. Teste em cascata e rastreio de portadores

Identificadas as duas variantes no probando, o teste dirigido permite confirmar a fase nos pais, diagnosticar irmãos com sintomas ligeiros ou assintomáticos e identificar portadores [3]. O PNDS francês recomenda, quando possível, a fenotipagem laboratorial sistemática dos familiares, pelo menos de primeiro grau, sintomáticos ou não [17]. A quantificação de αIIbβ3 por citometria não identifica os portadores com segurança, porque os valores se sobrepõem aos normais [1]. O rastreio de portador no parceiro de uma pessoa afetada é recomendado quando há consanguinidade, mas apenas 18% dos centros europeus o fazem sistematicamente e 52% só perante consanguinidade [3, 30, 48]. O PNDS não emite recomendação geral sobre o rastreio do cônjuge, que considera justificável num contexto de consanguinidade familiar forte [17]. Em populações com variante fundadora, a pesquisa dirigida dessa variante é eficiente, mas um resultado negativo não exclui outra variante no mesmo gene [1, 3]. A acionabilidade forte atribuída pelo ClinGen em idade pediátrica apoia o diagnóstico de irmãos menores com risco de doença, que beneficiam de cuidados preventivos e de um plano hemostático antes de procedimentos [6]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portador em menores assintomáticos.

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por análise das variantes familiares em ADN de vilosidades coriónicas; a citometria de sangue fetal por cordocentese foi abandonada pelo risco de hemorragia e de perda fetal [1]. O PGT é uma opção quando as duas variantes familiares são conhecidas e pode ser combinado com a fertilização in vitro, que metade das mulheres com TG publicadas necessitou para conceber [3, 48]. A mesma variante pode causar gravidade muito variável, o que deve ser explicado no aconselhamento pré-natal [1]. Numa gravidez de risco de feto afetado ou de FNAIT, a cesariana pode ser preferida para evitar a instrumentação [48]. Em França, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação são propostos no quadro das leis de bioética [17].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve abordar o modo de transmissão, a variabilidade de gravidade sem correlação previsível com o genótipo, o risco de aloimunização associado a transfusões e a gravidezes, as implicações reprodutivas para as mulheres afetadas (HMA, fertilidade, HPP, FNAIT) e a necessidade de testar o parceiro em uniões consanguíneas [3, 30, 48]. A interpretação de uma variante heterozigótica de ITGA2B ou ITGB3 depende do fenótipo plaquetário: estado de portador com plaquetas normais ou doença dominante com macrotrombocitopenia [7]. A doação de medula óssea por pessoas com TG está contraindicada [10]. O PNDS organiza o anúncio do diagnóstico numa consulta com o médico do centro, idealmente com o enfermeiro, e com apoio psicológico disponível; a informação (natureza da doença, riscos no quotidiano, em atos invasivos e em traumatismos, evolução, transmissão, prevenção e tratamento) e a recolha dos consentimentos para o estudo molecular repartem-se por consultas sucessivas [17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A revisão de 2006 considera imprudente estimar uma prevalência mundial, porque a TG se concentra em populações com consanguinidade elevada [1]. Na revisão de George (177 doentes, 1990), apenas 12 eram dos EUA, contra 55 de Israel e da Jordânia e 42 do sul da Índia; foram relatados 382 doentes no Irão [1].

9.2. Populações fundadoras e consanguíneas

A TG é relativamente frequente entre hindus do sul da Índia, judeus iraquianos, árabes de Israel, ciganos de França (Manouche) e tribos nómadas da Jordânia [1]. Na Índia predominam variantes de ITGB3, sobretudo no exão 4, e na série de Mumbai 73,4% dos doentes eram filhos de pais consanguíneos [1, 42]. Os judeus iraquianos partilham a deleção ITGB3 c.2031_2041del e os ciganos Manouche a variante ITGA2B c.1544+1G>A, ambas com efeito fundador e responsáveis por praticamente todos os alelos patogénicos descritos nesses grupos [14, 15]. Na Tunísia, uma variante nonsense é comum [7]. A LAD-III, principal fenocópia, agrupa-se igualmente em populações consanguíneas da Turquia, de Israel e da Península Arábica [50]. Em França, uma variante de ITGA2B em homozigotia foi encontrada exclusivamente em doentes da comunidade dos viajantes (gens du voyage), achado compatível com o efeito fundador descrito nos ciganos Manouche [15, 17].

9.3. EUA e Europa

Na coorte EPIC Cosmos de 1059 doentes norte-americanos, 58,5% eram mulheres, sem diferenças na carga hemorrágica entre sexos, e a mortalidade anualizada foi superior à da população geral [16]. Na Europa, as séries publicadas incluem a coorte de Paris (64 doentes), o estudo prospetivo francês de anticorpos (55 doentes), o registo espanhol RETPLAC (37 doentes) e o inquérito neerlandês (36 doentes com TG acompanhados) [1, 38, 39, 75]. Numa série italiana, 17 de 21 variantes situavam-se em ITGA2B [1]. No inquérito europeu da EAHAD, 48% dos centros seguem menos de cinco doentes e oito seguem mais de 20, um dos quais em Portugal, o único respondente português [11]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos do Brasil.

9.4. Populações especiais

As mulheres e raparigas são a população com maior carga: HMA na quase totalidade, risco na menarca, infertilidade, HPP e aloimunização ligada à gravidez [30, 48]. As crianças concentram as epistaxes graves e a maioria das hemorragias tratadas no GTR [3, 19]. Nos países com recursos limitados, a falta de acesso ao rFVIIa e a plaquetas selecionadas e o recurso a sangue total e plasma antes do diagnóstico explicam a mortalidade observada na Índia [42]. Os dados em pessoas com 65 anos ou mais são insuficientes no rótulo do rFVIIa [19].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-EuroBloodNet, para doenças hematológicas raras [25]. O grupo de trabalho de TG da EAHAD desenvolve inquéritos de prática e o estudo de história natural [11, 26]. A World Federation of Hemophilia inclui as doenças plaquetárias no seu âmbito [97]. A Glanzmann's Research Foundation é uma associação de doentes norte-americana dedicada à TG [98]. Em França, o centro de referência para as plaquetopatias hereditárias elaborou o consenso de urgência com associações de doentes, e a versão francesa está disponível na coleção Orphanet Urgences [10]. O registo espanhol RETPLAC, do Grupo Español de Alteraciones Plaquetarias Congénitas (GEAPC) e da Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), está inscrito no diretório europeu de registos [39].

Organização dos cuidados em França. O diagnóstico e a avaliação inicial fazem-se num centro especializado da rede das doenças hemorrágicas constitucionais (filière MHEMO): os Centros de Recursos e Competência das Doenças Hemorrágicas Constitucionais (CRC-MHC) recebem os doentes referenciados pelo médico assistente, e a confirmação diagnóstica é feita no Centro de Referência das Plaquetopatias Constitucionais (CRPP), coordenado em Marselha (Hospital La Timone), com sítios constitutivos em Bordéus, Paris (Hospital Robert-Debré e Hospital Armand-Trousseau) e Toulouse e uma rede de centros de competência em todo o país [17]. O médico do centro entrega o cartão de cuidados e urgência do Ministério da Saúde, que indica a doença, o tratamento mais eficaz e o contacto permanente da equipa e deve ser atualizado no seguimento [17]. A TG e as plaquetopatias aparentadas são afeções de longa duração (ALD) com isenção da participação do doente nas despesas (ticket modérateur); o primeiro pedido pode ser feito pelo especialista até aos 16 anos e, depois, pelo médico assistente [17]. Na escola, a entrada não deve ser adiada, e um projeto de acolhimento individualizado (PAI), validado pela família, pela direção, pelo médico da estrutura de acolhimento e pelo médico do centro, define a conduta perante hemorragia ou traumatismo e as adaptações das atividades físicas de risco ou das raparigas com anemia [17]. A Association Française des Hémophiles (AFH), com uma Comissão de Plaquetopatias, apoia doentes e famílias em todas as regiões e colabora na educação terapêutica [17].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e colaboradores descreveram em 2021 um rapaz de 32 meses, seguido no West China Second Hospital (Sichuan, China), com hemorragias mucocutâneas recorrentes desde o nascimento [33]. Os pais eram consanguíneos, e uma irmã e um irmão tinham morrido aos 3 anos de idade por hemorragia grave, em ambos os casos epistaxe. Aos 29 meses foi internado por epistaxes mensais de 3 a 8 dias, refratárias às medidas locais e a hemostáticos, que tinham exigido quatro transfusões de plaquetas e uma de eritrócitos. A contagem e a morfologia plaquetárias e as provas de coagulação eram normais, o que permitiu excluir trombocitopenia imune, hemofilia e leucemia. A citometria de fluxo mostrou expressão diminuída de CD61 (32,4%) e de CD41a (56,2%), e a agregação máxima foi de 16,6% com ADP (normal 50–100%) e de 29,9% com ácido araquidónico (normal 60–100%) [33].

A sequenciação identificou em homozigotia a variante de ITGB3 descrita pelos autores como «exon9:c.1199G>A», sem indicação do transcrito; os pais eram heterozigóticos, como mostram os eletroferogramas da Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8859262/figure/F1/) [33]. Normalizada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select, a variante corresponde a NM_000212.3(ITGB3):c.1199G>A, NP_000203.2:p.(Cys400Tyr), NC_000017.11:g.47291027G>A, conhecida na nomenclatura histórica, contada a partir da proteína madura, como C374Y; o ClinVar classifica-a como patogénica, por painel de peritos do ClinGen, para TG (VCV 13562) [34, 35]. Os autores classificaram a doença como forma variante («tipo III»), pela expressão de recetor acima de 20% com função defeituosa [33].

Perante hemorragias recorrentes potencialmente fatais, uma história familiar de duas mortes e a dependência transfusional, a equipa optou pelo TCPH de sangue periférico da irmã de 9 anos, heterozigótica assintomática e HLA-idêntica, realizado a 13 de março de 2020, com condicionamento mieloablativo à base de bussulfano e ciclofosfamida, uma dose de 6,0×10⁶ células CD34+/kg e profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) com ciclosporina e metotrexato em curso curto [33]. O enxerto de neutrófilos e de plaquetas ocorreu no dia +11 e o quimerismo do dador foi completo no dia +20; no dia +25, a expressão de CD61 era de 84,6% e a de CD41a de 85,3%, como se vê na Figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8859262/figure/F2/) [33]. Uma viremia por vírus Epstein-Barr (6,35×10⁵ cópias/mL), um mês após o transplante, resolveu em duas semanas com aciclovir; não houve DECH, a ciclosporina foi retirada aos 6 meses e, aos 20 meses de seguimento, o doente não tinha tido novas hemorragias [33].

O caso reúne vários elementos do artigo: a consanguinidade e as mortes de irmãos na infância como sinais de alerta, a epistaxe como causa principal de hemorragia grave em crianças, a forma variante com expressão parcial do recetor e o papel do TCPH como única terapêutica curativa [3, 33]. O TCPH com condicionamento mieloablativo de um dador familiar HLA-idêntico não é a conduta de rotina na TG: as fontes de referência reservam-no para doentes selecionados com hemorragias graves recorrentes ou refratariedade às plaquetas, e várias séries usaram condicionamento de intensidade reduzida para diminuir a toxicidade [3, 85]. A posologia dos agentes de condicionamento não deve ser extrapolada do relato.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Com cuidados de suporte organizados num centro de hemostase, o prognóstico vital dos doentes diagnosticados é bom, e a gravidade tende a diminuir com a idade, à exceção da hemorragia menstrual e obstétrica [1, 3, 7]. O prognóstico depende sobretudo de três fatores: o acesso a tratamento hemostático (no estudo indiano, 12 das 13 mortes por hemorragia foram atribuídas à indisponibilidade de tratamento), o desenvolvimento de aloimunização e refratariedade, que reduz as opções terapêuticas, e, nas mulheres, a gestão da menarca, da fertilidade e do parto [42, 46, 48]. Na coorte norte-americana, a anemia (35,6%) e a dependência transfusional (16,4%) eram frequentes, e a mortalidade anualizada superava a da população geral [16]. A taxa anual de hemorragias varia muito entre contextos: média de 11,85 em Mumbai, mediana de 3 entre os doentes espanhóis que iniciaram profilaxia [39, 42]. Após TCPH bem-sucedido, a correção é duradoura, mas o quimerismo misto e a rejeição tardia exigem vigilância [33, 87]. O PNDS francês estima uma esperança de vida próxima da normal, em contraste com a mortalidade superior à da população geral na coorte norte-americana baseada em códigos de diagnóstico; considera o risco cardiovascular isquémico provavelmente inferior ao da população geral, mas não nulo, pelo que os fatores de risco cardiovascular devem ser prevenidos e tratados [16, 17].

11.2. Vigilância

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento combina a educação do doente e da família (cartão de emergência, evicção de AINE e injeções intramusculares, medidas locais e ácido tranexâmico em casa), o registo das transfusões e dos anticorpos e a preparação de cada procedimento com antecedência [3, 10]. A inclusão em registos e o uso de instrumentos padronizados (ISTH-BAT, PBAC, EQ-5D) permitem acompanhar a carga hemorrágica, embora a sua adequação na TG seja limitada [11]. O estudo de história natural da EAHAD e do UMC Utrecht pretende estimar a carga hemorrágica com dados prospetivos [11, 96]. A educação terapêutica, iniciada cedo e adaptada à idade, dirige-se ao doente e aos cuidadores, parte de um diagnóstico educativo e trabalha a gestão das situações de risco (epistaxe, gengivorragia, HMA, hemorragias internas), a transmissão e a compreensão da doença, em sessões individuais ou coletivas com equipa pluridisciplinar que pode incluir um doente perito e materiais adaptados ao nível de literacia [17]. O seguimento visa também evitar o isolamento escolar, social e profissional, manter o cartão de cuidados e urgência atualizado e partilhar os documentos importantes no processo clínico partilhado [17].

12. Resumo e Considerações Finais

A trombastenia de Glanzmann é uma plaquetopatia autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de ITGA2B ou de ITGB3, que eliminam ou inativam a integrina αIIbβ3 e impedem a agregação plaquetária. O seu traço mais característico é a combinação de hemorragia mucocutânea, muitas vezes desde o nascimento, com contagem e morfologia plaquetárias normais, provas de coagulação normais e agregação ausente a todos os agonistas, exceto a ristocetina. O diagnóstico segue a sequência de agregometria por transmissão de luz, citometria de CD41/CD61 (com teste de ativação nas formas variantes) e sequenciação dos dois genes, com pesquisa de deleções quando falta uma variante; a LAD-III, a plaquetopatia por RASGRP2 e a forma adquirida por autoanticorpos são as principais fenocópias. A mesma família de genes causa também uma macrotrombocitopenia dominante por variantes ativadoras, o que obriga a interpretar cada variante heterozigótica à luz do tamanho e da contagem plaquetários.

A gravidade não acompanha a quantidade de recetor residual. A epistaxe domina a infância, a hemorragia menstrual e obstétrica domina a vida das mulheres, e a ferropenia é frequente. O tratamento assenta em medidas locais e ácido tranexâmico, em plaquetas, preferencialmente HLA-compatíveis, nos doentes sem refratariedade, e no eptacog alfa (ativado) nos refratários ou quando as plaquetas não estão disponíveis; a indicação europeia é mais ampla do que a norte-americana, e o uso precoce para evitar a aloimunização é prática frequente mas fora de indicação. A aloimunização anti-αIIbβ3 e anti-HLA, mais frequente no tipo I com variantes nulas, como a variante Manouche, condiciona transfusões, gravidezes e transplantes e justifica a monitorização de anticorpos. A gravidez exige planeamento multidisciplinar, vigilância de anticorpos e cobertura hemostática prolongada, pela frequência da hemorragia pós-parto e pelo risco de trombocitopenia neonatal aloimune. O TCPH continua a ser a única terapêutica curativa, para casos graves selecionados. O sutacimig, um anticorpo biespecífico subcutâneo com designação de terapia inovadora pela FDA, aguarda um ensaio de fase 3, e a terapia génica permanece pré-clínica. Não existe diretriz terapêutica internacional específica, e grande parte da prática assenta em registos observacionais, consensos de peritos e inquéritos.

13. Referências Bibliográficas

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