Trissomias Autossómicas em Mosaico e Mosaicismo Pigmentar (Hipomelanose de Ito)

Classe de condições em que uma linha celular trissómica para um autossoma coexiste com uma linha euploide no mesmo indivíduo, na placenta ou em ambos, com fenótipo dependente do cromossoma, da origem do erro, da distribuição tecidular e da dissomia uniparental eventual; inclui o mosaicismo pigmentar segundo as linhas de Blaschko (antiga hipomelanose de Ito), sinal cutâneo de mosaicismo cromossómico ou génico pós-zigótico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Parâmetros gerais das duas entidades do artigo

0.2. Classe das trissomias autossómicas em mosaico compatíveis com nascimento vivo

A coluna «risco de desfecho anormal» refere-se a mosaicismo verdadeiro em amniócitos e provém da série norte-americana de 151 casos de Hsu e colaboradores (1997) ou, para os cromossomas 13, 18, 20 e 21, da série de 305 casos de Wallerstein e colaboradores (2000); as contagens de casos da Orphanet referem-se a casos publicados e não a prevalência.

0.3. Causas génicas de mosaicismo pigmentar

1. Introdução

1.1. Definições

O mosaicismo é a presença, num indivíduo, de duas ou mais populações celulares derivadas do mesmo zigoto que adquiriram depois uma diferença genética; os mecanismos que o originam são a não disjunção mitótica, o resgate de uma trissomia e a mutação somática nova [29]. Distingue-se do quimerismo, em que as linhas celulares diferentes provêm de zigotos distintos e são, cada uma, normais, situação descrita em alguns doentes com dispigmentação segmentar [6, 76]. Na trissomia autossómica em mosaico coexistem uma linha com 47 cromossomas, portadora de uma cópia adicional de um autossoma, e uma linha euploide; quando a não disjunção pós-zigótica envolve um autossoma, a linha monossómica recíproca perde-se e só persistem a linha trissómica e a linha normal, ao contrário do que acontece com o cromossoma X, em que a linha 45,X pode persistir [29].

O diagnóstico pré-natal acrescenta categorias próprias. O pseudomosaicismo é uma linha anómala surgida na cultura laboratorial e ausente do conceito [77]. O mosaicismo confinado à placenta (CPM) é a presença da linha anómala só em tecido placentar, com feto cromossomicamente normal, e subdivide-se em tipo I (citotrofoblasto), tipo II (mesênquima, eixo das vilosidades) e tipo III (ambas as camadas); o mosaicismo fetal verdadeiro (TFM) é a presença da linha anómala no feto, e a classificação de Grati descreve seis tipos combinando trofoblasto, mesênquima e amniócitos [2, 3, 77]. A expressão trissomia autossómica rara (RAT) designa qualquer trissomia que não a dos cromossomas 13, 18, 21, X ou Y, e entrou no vocabulário clínico com o rastreio pré-natal por DNA livre circulante de âmbito genómico [2, 78].

O mosaicismo pigmentar é a expressão cutânea do mosaicismo: áreas de pele com estrias ou espirais hipo ou hiperpigmentadas que seguem as linhas de Blaschko, mais marcadas no tronco [14, 29]. A designação histórica «hipomelanose de Ito» descrevia a forma hipopigmentada; como pode ser difícil decidir se a pele anormal é a mais clara ou a mais escura, as revisões recentes preferem «mosaicismo pigmentar», qualificado como hipo ou hiperpigmentação [5, 6].

1.2. Marcos históricos

Alfred Blaschko publicou em 1901 um atlas com 83 doentes com anomalias nevoides e 63 com dermatoses lineares adquiridas, no qual desenhou as linhas que hoje têm o seu nome: forma em V no dorso, em S ou espiral na face lateral do tronco e lineares nos membros, sem correspondência com nervos, vasos ou linfáticos e interpretadas como o traçado da migração celular embrionária [6]. Ito descreveu em 1952 a incontinentia pigmenti achromians, inicialmente sem achados extracutâneos; a condição foi depois reconhecida como neurocutânea pela frequência do envolvimento cerebral e da epilepsia [5, 79]. A associação a mosaicismo cromossómico foi documentada em relatos como o de Ritter e colaboradores (1990), que descreveram um mosaico com cromossoma 22 em anel e propuseram a HI como marcador clínico de mosaicismo cromossómico de qualquer tipo em indivíduos com pele suficientemente escura para o tornar visível [80]. Em 1996, Hatchwell formulou a hipótese unificadora da dissomia funcional em mosaico nas mulheres com translocação X;autossoma e HI [74], e em 1999 Küster e König resumiram o consenso no título «Hypomelanosis of Ito: no entity, but a cutaneous sign of mosaicism» [81].

No campo das trissomias, Haslam e colaboradores relataram em 1973 o primeiro caso de trissomia 9 em mosaico, com anomalias congénitas múltiplas, e Feingold e Atkins descreveram no mesmo ano a primeira trissomia 9 completa em linfócitos [31, 50, 82]. Em 1983, Kalousek e Dill, ao estudarem tecidos placentários e fetais de 46 gestações, identificaram duas em que o mosaicismo estava confinado ao córion, criando o conceito de CPM [83]. O estudo colaborativo canadiano de Worton e Stern (1984), com mais de 12 000 amniocenteses, estabeleceu a classificação do mosaicismo em cultura em níveis I a III, e o grupo de Hsu em Nova Iorque publicou em 1992 diretrizes para distinguir pseudomosaicismo de mosaicismo verdadeiro em amniócitos, revistas em 1999 [84–86]. As séries de Hsu (1997) e de Wallerstein (2000) forneceram, por cromossoma, as primeiras correlações entre cariótipo em amniócitos e desfecho [39, 57].

A identificação de causas monogénicas pós-zigóticas do mosaicismo pigmentar começou com Mirzaa e colaboradores (2016), que encontraram a variante MTOR p.(Thr1977Ile) em mosaico em crianças com megalencefalia, polimicrogiria e pigmentação blaschkoide [87]. Seguiram-se RHOA (Vabres 2019), TFE3 (Villegas 2019; Lehalle 2020), a série francesa de HI relacionada com MTOR (Carmignac 2021), GNA13 (El Masri 2025) e ACTB (Castillon 2026) [5, 9–12, 88]. A introdução nacional do rastreio pré-natal por cfDNA de âmbito genómico nos Países Baixos (estudo TRIDENT-2, 2017–2019) e na Bélgica deu as primeiras séries populacionais de RAT detetadas no rastreio [27, 89].

1.3. Nomenclatura e reclassificação

A Orphanet marcou a entrada ORPHA:435 («Ito hypomelanosis») como obsoleta, deixando de a tratar como entidade [24]. O termo mantém utilidade descritiva para o sinal cutâneo, e Happle desaconselhou os termos incontinentia pigmenti achromians, nevus depigmentosus/achromicus e segmental pigmentation disorder como designações da mesma condição heterogénea [6]. A forma hiperpigmentar tem entrada própria como hipermelanose nevoide linear e em espiral (LWNH, linear and whorled nevoid hypermelanosis; ORPHA:79150) [18], e a coexistência de hiper e hipopigmentação é designada cutis tricolor [6]. As entidades génicas recentes têm nomes próprios: displasia ectodérmica em mosaico relacionada com RHOA, com a designação OMIM «ectodermal dysplasia with facial dysmorphism and acral, ocular, and brain anomalies, somatic mosaic» (EDFAOB) [9, 20], e perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com TFE3 [21, 26].

Duas afirmações dos tratados de referência estão ultrapassadas. A 8.ª edição do Smith (2022) escreve que uma base monogénica para a HI provavelmente não existe, e o Oxford Desk Reference (2017) que as mutações pontuais e pequenas alterações de número de cópias responsáveis pelo mosaicismo pigmentar sem causa cromossómica ainda não tinham sido descritas [4, 13]. Ambas foram superadas pelas séries de MTOR, RHOA, TFE3, GNA13 e ACTB referidas acima; na coorte francesa, MTOR em mosaico explicou mais de um terço dos doentes com HI e convulsões [5].

Na nomenclatura citogenética, a ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature) descreve o mosaicismo com a contagem de metáfases de cada linha entre parênteses retos, por exemplo mos 47,XY,+9[4]/46,XY[50], e a dissomia uniparental como upd(15)mat [47, 90].

1.4. Âmbito e remissões

O artigo trata como classe todas as trissomias autossómicas em mosaico compatíveis com nascimento vivo, com aprofundamento das trissomias 9, 14, 20 e 22 e das trissomias 7 e 15 pelas implicações de dissomia uniparental, o mosaicismo placentário e a sua interpretação no rastreio e no diagnóstico pré-natal, e o mosaicismo pigmentar cromossómico e génico com o diagnóstico em tecidos não hematológicos. Não se desenvolvem aqui as trissomias em mosaico com quadro próprio (trissomia 21, mosaicismo dos cromossomas sexuais e síndrome de Turner e polissomias do X, trissomia 18, trissomia 13, trissomia 16 em mosaico e CPM do cromossoma 16, trissomia 8 em mosaico, síndrome de Pallister-Killian e mixoploidia diploide/triploide), nem a incontinência pigmentar e o espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Origem da linha trissómica: erro mitótico e resgate trissómico

Uma trissomia autossómica rara só é, em regra, viável em mosaico, e no fim do 1.º trimestre a grande maioria das RAT fetais já é em mosaico [2]. Dois mecanismos originam a linha trissómica. No primeiro, um zigoto euploide sofre não disjunção mitótica pós-zigótica numa célula embrionária ou placentar, que é a falha de separação das cromátides-irmãs na mitose; a linha monossómica recíproca de um autossoma perde-se e a linha trissómica persiste num fundo de células euploides [2, 29, 91]. No segundo, um erro meiótico produz um zigoto trissómico e, numa fração das células, a perda mitótica do cromossoma excedente («resgate trissómico», total ou parcial) restaura a euploidia [2]. A distinção tem consequências práticas: a origem meiótica associa-se a maior proporção de blastómeros afetados, maior probabilidade de envolvimento fetal, risco de dissomia uniparental (UPD) na linha resgatada e correlação com RCIU, enquanto a origem mitótica deixa um fundo de muitas células euploides, menor risco fetal e praticamente nenhum risco acrescido de UPD [2]. A idade materna avançada, fator de risco das trissomias meióticas, é por isso também fator de risco de mosaicismo por resgate [29, 92].

A origem predomina de forma diferente conforme o cromossoma. As trissomias 14, 15, 22 (acrocêntricos) e 16 são predominantemente meióticas maternas; as trissomias 2, 3, 7 e 8 são sobretudo mitóticas; as trissomias 12 e 20 têm origem variável, e para a trissomia 9 os dados são insuficientes [2]. Na trissomia 14, 93% dos casos com origem determinada são meióticos (73% maternos e 20% paternos); na trissomia 22, 98%; na trissomia 15, a linha trissómica tem origem meiótica em 85% (materna) e, no estudo europeu EUCROMIC (1986–1992), em cerca de 50% dos CPM de trissomia 15 [2, 92, 93].

2.2. Linhagens embrionárias e distribuição tecidular

O diagnóstico pré-natal pressupõe que feto, placenta e membranas derivam do mesmo ovo com a mesma constituição; o mosaicismo quebra esta regra [94]. O esquema de Gardner e Sutherland reproduzido no Oxford Desk Reference distingue seis situações da unidade fetoplacentar: concordância completa, mosaicismo confinado à placenta, mosaicismo fetoplacentar, discordância fetoplacentar completa, mosaicismo fetal com placenta não mosaica e mosaicismo fetal com placenta normal; o trajeto da agulha determina se uma linha anómala presente na placenta é detetada ou falhada na BVC [94]. O ovo fertilizado dá origem ao precursor do trofoblasto e à massa celular interna, que forma o hipoblasto e o epiblasto; deste derivam o ectoderma embrionário e a linha primitiva (mesoderma e endoderma) [77]. A preparação direta ou de cultura curta das vilosidades coriónicas reflete o citotrofoblasto; a cultura longa reflete o mesoderma extraembrionário, mais próximo do feto; os amniócitos são uma mistura de células do âmnio, da pele, do tubo digestivo e das vias respiratórias e urogenitais fetais e refletem melhor o feto [3, 77, 94]. O DNA livre circulante «fetal» provém de células apoptóticas do citotrofoblasto externo, pelo que o rastreio por cfDNA reproduz o cariótipo do trofoblasto e não o do feto [2, 32].

A classificação de Grati (2017), resumida por Döttelmayer e Fauth (2026), descreve seis tipos de mosaicismo detetado na BVC, com as frequências observadas: CPM I (trofoblasto anormal, mesênquima e amniócitos normais) 35,73%; CPM II (só mesênquima) 40,45%; CPM III (ambas as camadas, amniócitos normais) 10,36%; TFM IV (trofoblasto e amniócitos) 1,55%; TFM V (mesênquima e amniócitos) 5,36%; TFM VI (todos os tecidos) 6,55% [3]. Os tipos I e II são mais provavelmente mitóticos e o tipo III mais provavelmente meiótico [2]. A probabilidade de mosaicismo fetal verdadeiro é de 36,6% quando as duas camadas placentárias estão afetadas, 3,9% quando só o trofoblasto e 12,1% quando só o eixo mesenquimatoso, e ultrapassa 80% quando o trofoblasto está em mosaico e o eixo homogeneamente afetado [3]; a revisão de Lannoo cita valores próximos (35%, 4% e 12%) [2].

Depois do nascimento, a distribuição da linha trissómica também difere entre tecidos, e o sangue é muitas vezes o tecido menos informativo. Na trissomia 22, a seleção negativa das células trissómicas no sangue atrasa o diagnóstico e o mosaicismo é mais fácil de detetar em fibroblastos que em linfócitos [29, 69]. Na trissomia 20, as células trissómicas quase nunca são confirmadas no sangue do recém-nascido e encontram-se em urina, rim ou pele [66, 95]. Na trissomia 16 em mosaico, as células trissómicas nunca excederam 1% dos linfócitos cultivados na série de Hsu e Benn [96]. A cultura celular introduz um viés próprio, porque as células aneuploides proliferam menos e o clone normal é favorecido [2, 6]; nas variantes génicas pós-zigóticas, a frequência alélica é mais alta em pele fresca do que em fibroblastos cultivados [9].

2.3. Frequência das trissomias ao longo do desenvolvimento

A frequência de cada trissomia diminui entre o embrião pré-implantação e o rastreio pré-natal, e essa queda é um indicador indireto de viabilidade. A tabela seguinte reproduz os dados por 100 000 compilados por Lannoo e colaboradores (embrioblasto ao 3.º dia, trofectoderme ao 5.º dia, abortos precoces, BVC e rastreio por cfDNA) [2].

Detetou-se aneuploidia em 31,7% (673/2119) dos embriões ao 3.º dia, 11,1% (3920/35 171) das biópsias de trofectoderme ao 5.º dia, 0,4% (237/57 539) das BVC e 0,3% (867/282 027) dos rastreios por cfDNA; as RAT representaram 22% (564/2564) dos abortos precoces analisados [2]. As trissomias 1 e 19 observam-se em embriões pré-implantação mas são excecionais depois, o que as classifica como não viáveis; para a maioria das restantes, a frequência no rastreio por cfDNA não ultrapassa 5% da observada na trofectoderme, com a exceção do cromossoma 7 (49%), coerente com origem pós-zigótica restrita ao trofoblasto [2]. Em 19% das biópsias de trofectoderme deteta-se aneuploidia em mosaico, e num ensaio prospetivo sem seleção o potencial de desenvolvimento dos blastocistos com mosaicismo de nível baixo a médio foi comparável ao dos euploides [2, 97].

2.4. Dissomia uniparental

A UPD é a herança das duas cópias de um cromossoma (ou de um segmento) de um único progenitor; exige pelo menos dois erros, e o mecanismo principal é o resgate trissómico, no qual a perda do cromossoma de origem paterna deixa duas cópias maternas, ou vice-versa [2, 47]. A trissomia em mosaico de origem pós-zigótica não se associa a UPD [2]. A recombinação mitótica, rara, é outro mecanismo: produz UPD paterna em mosaico em alguns casos de Beckwith-Wiedemann e perda de heterozigotia, passo importante na génese tumoral [98]. Se o erro meiótico ocorreu na meiose I, a UPD resultante é heterodissómica; na meiose II, isodissómica; o crossing-over produz combinações segmentares de iso e heterodissomia, como no caso descrito na secção 10 [47, 99].

A UPD tem duas consequências clínicas. Em cromossomas com genes sujeitos a imprinting, altera a dosagem de genes de expressão monoalélica: estão documentados fenótipos para UPD materna dos cromossomas 7, 11, 14, 15 e 20 e paterna dos cromossomas 6, 11, 14, 15 e 20, e o efeito é discutível para os cromossomas 2 e 16 [47]. Em qualquer cromossoma, a isodissomia pode revelar homozigotia para uma variante recessiva herdada do progenitor portador; o risco absoluto é muito baixo e nenhuma diretriz recomenda pesquisar regiões de homozigotia por esse motivo [2, 47].

O risco de UPD depende do cromossoma. Após trissomia 15 em mosaico confinada à placenta na BVC, o risco empírico de UPD é de 11–25% segundo o documento do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), e a revisão de Lannoo encontrou UPD15 materna em 38% (8/21) após RAT 15 no rastreio, sem qualquer UPD15 paterna relatada [2, 47]. Para o cromossoma 7, a UPD7 materna é excecional (~1%, 1/109) [2]. Não se observou UPD em 14 casos de RAT 14 nem em 5 de RAT 20, nem UPD6 em 8 casos de RAT 6 (0,85% das RAT no rastreio) nem UPD11 em 9 de RAT 11 (0,96%) [2]. A UPD11 materna não mosaica nunca foi observada e poderá ser letal [2]. A declaração de posição da Sociedade Internacional de Diagnóstico Pré-Natal (ISPD) estima em 2,1% o risco global de UPD numa gravidez com CPM de cromossoma com imprinting [32].

2.5. Bases do mosaicismo pigmentar

Os melanócitos, células de origem na crista neural situadas entre as células basais da epiderme, produzem eumelanina e feomelanina em melanossomas que transferem para os queratinócitos; a despigmentação corresponde a melanócitos ausentes ou não funcionais e a hipopigmentação a melanócitos reduzidos ou parcialmente funcionais [101]. As linhas de Blaschko traçam a migração das células ectodérmicas, queratinócitos e melanócitos; linfócitos e fibroblastos são mesodérmicos, o que explica que uma linha anómala visível na pele possa estar ausente das células habitualmente cultivadas [75]. Taibjee e colaboradores propuseram que as anomalias cromossómicas do mosaicismo pigmentar atuem por perturbação específica da expressão ou função de genes da pigmentação [102].

Happle descreveu sete padrões arquetípicos de mosaicismo cutâneo: tipo 1a, bandas estreitas de Blaschko (por exemplo, HI); tipo 1b, bandas largas (por exemplo, McCune-Albright); tipo 2, padrão em xadrez ou «bandeira» com separação nítida na linha média; tipo 3, padrão filoide, de máculas foliáceas ou oblongas; tipo 4, padrão em placa sem separação na linha média (por exemplo, nevo melanocítico gigante); tipo 5, lateralização (por exemplo, síndrome CHILD); e tipo 6, padrão em faixa [6].

As causas cromossómicas são heterogéneas. Na revisão de 651 doentes, o cariótipo anómalo envolveu os cromossomas 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22 e os sexuais, mosaicos com translocações entre os cromossomas 1, 6, 12, 13, 14 e 21, e seis translocações X;autossoma [6]. Nas mulheres com translocação X;autossoma equilibrada com ponto de quebra pericentromérico do X, o fenótipo pode resultar não da interrupção de um gene ligado ao X mas da dissomia funcional em mosaico das sequências do X acima do ponto de quebra; a propagação da inativação do X para o autossoma translocado pode contribuir, como no rapaz com t(X;15)(p21.1;q11.2) descrito por Sakazume, com hipermetilação de SNRPN e OCA2, fenótipo tipo Prader-Willi e hipopigmentação [74, 103, 104]. A entrada OMIM 300337, que associava a HI a Xp11, é histórica [17].

2.6. Genes do mosaicismo pigmentar

MTOR. O gene MTOR (1p36.22; OMIM 601231) codifica uma cinase serina/treonina que regula o crescimento, a proliferação, o metabolismo e a autofagia; as variantes patogénicas conhecidas são ativadoras (ganho de função) e hiperativam sobretudo o complexo mTORC1 [19]. Em estado constitucional causam a síndrome de Smith-Kingsmore (SKS), e em mosaico causam um espetro que vai da displasia cortical focal tipo II confinada ao cérebro à HI com megalencefalia [5, 19, 87]. Na coorte francesa de Carmignac (2021), as variantes em mosaico incluíram p.(Lys1452Asn), p.(Cys1483Tyr), p.(Ala1519Val), p.(Ala1519Thr), p.(Glu1799Lys), p.(Thr1977Ile), p.(Ile2017Thr), p.(Ser2413Ile), p.(Glu2419Lys), p.(Leu2427Pro) e p.(Ile2501Phe), com recorrência de p.(Glu1799Lys), p.(Glu2419Lys) e p.(Ala1519Thr/Val) em dois doentes cada e de p.(Thr1977Ile) em três [5]. Em fibroblastos com p.(Glu2419Lys), a fosforilação de AKT Ser473 e de p70S6K Thr389 aumentou após privação de aminoácidos, sem atividade constitutiva em meio rico [5]. A pele hipopigmentada tinha menos melanócitos (média 5,2 por campo contra 15,8 nos controlos), menos melanossomas maduros e menos melanossomas transferidos para os queratinócitos, e os autores atribuem a hipopigmentação à supressão parcial da melanogénese pela ativação de mTORC1, mecanismo partilhado com as manchas acrómicas da esclerose tuberosa (CET) [5]. No estudo de Mirzaa, as variantes ativavam mTORC1 e causavam hipertrofia neuronal revertida pelo everolímus em neurónios cultivados, e a frequência alélica variante (VAF) tinha um gradiente com epicentro na área mais epileptogénica [87].

RHOA. O gene RHOA (3p21.31; OMIM 165390) codifica uma GTPase da família Rho. As variantes pós-zigóticas da displasia ectodérmica em mosaico são inativantes, com efeito dominante-negativo (redução das fibras de stress e da fosforilação de MYPT1 Thr696 e MLC2 Thr19) [9]. O gene é intolerante a variantes missense (z = 3,70), sem alelos de perda de função na população, e foi considerado letal em estado germinativo, sobrevivendo apenas em mosaico [9]. Em 2025, Nakato e colaboradores descreveram a primeira variante germinativa não mosaica, p.(Arg68Ser), numa menina com traços de EDFAOB sem lesões blaschkoides [71]. Nos tumores, as variantes somáticas de RHOA são de ganho de função (cancro gástrico difuso em 25,3%; p.Gly17Val em 68% dos linfomas T angioimunoblásticos) e não têm implicação germinativa [20].

GNA13. A variante pós-zigótica recorrente GNA13 c.599G>A p.(Arg200Lys) causa ganho de função de Gα13, com hiperativação da via RHOA/ROCK e de YAP, arredondamento dos melanócitos e defeito de transferência dos melanossomas; identifica uma síndrome de hipopigmentação em mosaico com atresia intestinal [10].

ACTB. Variantes pós-zigóticas de ACTB foram descritas em 2026 em três doentes franceses com HI; a variante c.1004G>A p.(Arg335His) já tinha sido descrita em estado constitucional num feto com higroma quístico, onfalocelo e rins quísticos [11]. O fenótipo distingue-se do nevo de Becker (variantes somáticas ACTB p.Arg147Ser/Cys) e da síndrome de Baraitser-Winter (variantes germinativas) [11].

TFE3. O gene TFE3 (Xp11.23; OMIM 314310) codifica um fator de transcrição retido no citoplasma pelas GTPases Rag, pelo Ragulator e pela foliculina e fosforilado de forma dependente de mTOR [21]. As variantes patogénicas situam-se no domínio necessário à inativação citoplasmática e tornam o TFE3 constitutivamente nuclear, o que bloqueia a saída da pluripotência e liga a via mTOR/lisossoma ao mosaicismo pigmentar [21, 88]. Na série de 17 indivíduos de Lehalle, as variantes eram de novo, missense exceto uma de splicing, 11 de 13 no exão 4 e três recorrentes; pelo menos dois rapazes eram mosaicos [12]. As fusões somáticas de TFE3 (carcinoma renal Xp11, sarcoma alveolar de partes moles) não implicam predisposição germinativa [21].

PHF6 e DDX3X. Nas mulheres, variantes de novo de PHF6 e DDX3X produzem alterações pigmentares de tipo mosaico, explicadas pela inativação aleatória do X; Zweier e colaboradores descreveram sete mulheres com variantes de PHF6 e um fenótipo distinto do Börjeson-Forssman-Lehmann masculino, com hiperpigmentação cutânea linear [13, 72, 73].

KITLG, GNAQ e GNA11. Na LWNH foi descrita uma variante em mosaico de KITLG (atribuição indireta, citada por Carmignac) [5]. As variantes ativadoras em mosaico de GNAQ e GNA11, em níveis muito baixos nos tecidos afetados e indetetáveis no sangue, causam melanocitose dérmica extensa e facomatose pigmentovascular e pertencem, com McCune-Albright e Sturge-Weber, ao grupo das doenças em mosaico de proteínas G heterotriméricas [105].

2.7. Variantes normalizadas

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) [106]. As restantes variantes MTOR da série de Carmignac só têm notação proteica nas fontes lidas, com exceção de c.4556C>T p.(Ala1519Val), e não foram convertidas [5].

Vabres e colaboradores usaram o transcrito NM_001664.3; a posição c. mantém-se na versão MANE .4 [106]. A terceira variante de ACTB é uma deleção-inserção, c.1044delinsCTTCCACCTTCCACCTTCCATC p.(Ser348_Leu349insPheHisLeuProProSerIle) [11].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo e doenças alélicas

Nas trissomias em mosaico, a gravidade das malformações e do défice correlaciona-se em termos gerais com a percentagem de células trissómicas nos diferentes tecidos, mas a percentagem medida em linfócitos ou amniócitos tem valor preditivo fraco: na trissomia 9, a coorte de Li (16 doentes) não encontrou correlação entre o nível em linfócitos e a gravidade, e a percentagem de células anómalas na BVC ou na amniocentese não prediz de forma fiável a probabilidade de mosaicismo fetal nem a gravidade [31, 50, 94]. Há exceções parciais: para os cromossomas 12, 15, 16 e 20 existe alguma evidência de correlação entre desfecho e percentagem na amniocentese, e na trissomia 20 o desfecho foi anormal em 4,5% com menos de 50% de células trissómicas e em 20% acima de 50% [2, 57].

Para MTOR, as variantes no domínio cinase associam-se a mais problemas auditivos e dismorfia, as do domínio FAT a mais comportamento autista, e p.(Glu1799Lys) a evolução do neurodesenvolvimento mais uniforme [19]. Na HI relacionada com MTOR, a gravidade não se correlacionou com a proporção de células cerebrais mutadas, e houve VAF paradoxal num doente (25% na pele normal e 10% na hipopigmentada), interpretada como possível morte das células mutadas por autofagia [5]. As doenças alélicas de MTOR incluem a displasia cortical focal tipo II aparentemente isolada (OMIM 607341), com variantes confinadas ao cérebro em 12/77 (15,6%) de uma coorte de displasia cortical focal tipo II estudada por sequenciação profunda de DNA emparelhado de cérebro e sangue, a hemimegalencefalia e tumores esporádicos com variantes somáticas [19, 109, 110].

2.9. Aneuploidia em mosaico variegada

A MVA é uma doença autossómica recessiva da segregação cromossómica em que o cariótipo mostra uma mistura heterogénea de trissomias e monossomias de muitos cromossomas, caracteristicamente em cerca de 25% ou mais das células, por vezes com ganho ou perda de dois ou três autossomas na mesma célula e separação prematura das cromátides [14, 15]. Os genes são BUB1B (MVA tipo 1; 15q15.1; OMIM 257300), que codifica uma proteína do ponto de controlo do fuso mitótico, CEP57 (tipo 2; OMIM 614114) e TRIP13 (tipo 3; 5p15.33; OMIM 617598), todos com variantes bialélicas [15, 111–115]. A base GeneGuidance atribui à ORPHA:1052 herança «autosomal dominant» no campo importado da Orphanet; o Oxford Desk Reference e o OMIM descrevem herança autossómica recessiva, e as séries fundadoras identificaram variantes bialélicas, pelo que a classificação dominante é um erro de mapeamento [14, 15, 111].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Princípios comuns à classe

O fenótipo de uma trissomia em mosaico resulta do cromossoma envolvido, da origem do erro, da proporção e distribuição das células trissómicas e de uma UPD eventual na linha euploide [2, 99]. Algumas manifestações repetem-se em quase toda a classe: RCIU de início pré-natal e atraso do crescimento pós-natal, cardiopatia congénita (sobretudo comunicação interventricular [CIV] e interauricular [CIA]), dismorfia ligeira, assimetria corporal com hemi-hipotrofia, alterações pigmentares segundo Blaschko e DI de grau variável, por vezes ausente [29, 48, 58, 68]. A hemi-hipertrofia é mais comum em crianças com desenvolvimento normal ou constitucionalmente grandes, ao passo que a hemi-hipoplasia sugere mais um problema cromossómico em mosaico, frequentemente acompanhado de atraso do desenvolvimento e do crescimento e de dismorfia [116]. As convulsões são comuns nos cariótipos em mosaico que afetam o cérebro [29]. Os dados de história natural provêm de relatos e pequenas séries sujeitos a viés de verificação, com exceção dos seguimentos de diagnósticos pré-natais, que mostram para alguns cromossomas (20, 3, 11, 17 sem envolvimento fetal) uma proporção elevada de desfechos normais [2, 64, 66].

3.2. Trissomia 9 em mosaico

O Smith resume a síndrome como «contraturas articulares, cardiopatia congénita e orelhas baixas malformadas», com défice de crescimento de início pré-natal e DI grave [50]. A face tem fronte inclinada com diâmetro bifrontal estreito, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima, olhos encovados, ponte nasal proeminente com raiz curta e ponta pequena e carnuda, lábio superior proeminente sobre um lábio inferior recuado, micrognatia e orelhas baixas, rodadas posteriormente e malformadas [50]. No esqueleto há posição ou função anómala das ancas, joelhos, pés, cotovelos e dedos, cifoescoliose, tórax estreito e hipoplasia do sacro, das asas ilíacas, do arco púbico e das falanges dos dedos dos pés; cerca de dois terços dos doentes têm cardiopatia congénita [50]. Entre as anomalias ocasionais contam-se malformação de Dandy-Walker, hidrocefalia, microftalmia, anomalia de Peters, fenda labial ou palatina, polegares trifalângicos, mineralização pontilhada da cartilagem, hérnia diafragmática, pilomatricomas múltiplos e anomalias geniturinárias (genitais hipoplásicos, reversão sexual XX, criptorquidia, dilatação quística dos túbulos renais, hidronefrose) [50]. A Orphanet acrescenta a frequência de lesões cutâneas de mosaicismo pigmentar segundo Blaschko [1]. As figuras do Smith mostram um feto de 22 semanas com fronte inclinada, ponte nasal larga, lábio superior proeminente e micrognatia, e um nado-morto de termo com restrição do crescimento, cotovelos em extensão, ancas e joelhos fletidos, punhos em extensão com mãos cerradas e unhas hipoplásicas (descrição das legendas) [117].

A coorte de Li e colaboradores (2021; Children's Hospital of Philadelphia e Cincinnati; 16 doentes, 13 do sexo feminino, dos 7 dias aos 14 anos) dá a descrição contemporânea mais completa [31]. Houve complicações pré-natais em 13/16 e RCIU ou feto pequeno em 9; sete nasceram pré-termo (29+2 a 41+1 semanas), dez tinham peso abaixo do percentil 10 e doze tiveram internamento neonatal prolongado por prematuridade, problemas respiratórios ou alimentares [31]. No seguimento, peso e comprimento abaixo do percentil 10 em dez doentes cada; os achados frequentes foram dismorfia craniofacial, cardiopatia, dificuldades alimentares e respiratórias, criptorquidia, displasia da anca, convulsões e atraso do desenvolvimento; menos comuns foram craniossinostose (2/16), hipoacusia (6/16), ptose (5/16), coloboma da íris (2/16), dilatação aórtica (1/16), má-rotação intestinal (2/16) e medula ancorada (3/16), e os autores acrescentaram astigmatismo (4/16), hipermetropia (3/16), ambliopia (2/16) e eventração diafragmática (1/16) [31]. A ressonância magnética (RM) de 14 doentes mostrou ventriculomegalia em seis [31]. O atraso global foi universal, sobretudo da fala, sem regressão; pelo menos três doentes eram essencialmente não verbais, a marcha surgiu entre os 18 e os 25 meses nos cinco com marcos registados, e uma adolescente de 14 anos funcionava ao nível do 5.º ano de escolaridade com DI moderada [31]. O nível de mosaicismo em linfócitos variou entre 4% e 80% (mediana 20%) [31].

A história natural clássica é de morte no período pós-natal precoce na maioria dos doentes; nos sobreviventes, atraso de crescimento e deficiência motora e intelectual graves são a regra, mas várias crianças andam sem apoio, têm competências sociais, fala mínima e asseguram parte dos cuidados diários [50]. Bruns descreveu sobreviventes de longa duração, e estão publicados três adultos com 19, 24 e 24 anos [31, 118]. No Brasil, Zen e colaboradores (Porto Alegre, 2011) relataram dois doentes com sobrevida prolongada: um rapaz de 6 anos e 5 meses com face triangular assimétrica, microtia direita, micropénis e cariótipo mos 47,XY,+9[4]/46,XY[50] em linfócitos, e uma rapariga de 2 anos com polegares trifalângicos, cardiopatia, hipoacusia, hipotonia e disfagia, com mos 47,XX,+9[3]/46,XX[69] [90].

3.3. Trissomia 14 em mosaico

A revisão de Fujimoto e colaboradores (1992; 13 casos publicados e 2 novos) encontrou em mais de 90% atraso de crescimento (15/15), atraso psicomotor (10/10), nariz largo (13/14), orelhas displásicas ou baixas (15/15), micrognatia (15/15), pescoço curto (11/12), cardiopatia congénita (14/15) e micropénis com criptorquidia (6/6); foram também frequentes fronte proeminente (12/14), hipertelorismo (8/13), boca grande (10/14), fenda ou palato ogival (10/14), assimetria corporal (8/12) e pigmentação cutânea anormal (6/10) [59]. Quatro crianças morreram antes dos 4 meses e uma aos 3 anos após cirurgia cardíaca; a doente mais velha, com 29 anos, tinha linguagem funcional e autonomia básica [59]. Shinawi e colaboradores (2008) descreveram cinco doentes com mosaicismo de baixo nível detetado por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) ou cariótipo, com atraso variável, anomalias congénitas, lesões pigmentares e dismorfia, e sugeriram que a condição seja mais comum do que se pensava [119].

A combinação de trissomia 14 em mosaico com UPD14 materna (síndrome de Temple) na linha euploide foi relatada em apenas oito nados-vivos até 2018, e Yakoreva e colaboradores recomendam pesquisar trissomia 14 em mosaico em todo o doente com síndrome de Temple atípica [120]. O caso de Balbeur, apresentado na secção 10, ilustra esta sobreposição [99]. Em 2026 foram publicados um feto com malformações craniofaciais, cardíacas e dos membros e RCIU às 15 semanas, com níveis de trissomia variáveis entre tecidos na autópsia e sem correlação com a gravidade, e uma rapariga de 10 anos com baixa estatura grave, atraso e canal arterial, com 6% de metáfases trissómicas no cariótipo e cerca de 50% de ganho do cromossoma 14 no microarray de SNP [121, 122].

3.4. Trissomia 20 em mosaico

A trissomia 20 é das trissomias em mosaico mais frequentes na amniocentese e tem o melhor prognóstico da classe. Na revisão de Hsu (1991) de 103 diagnósticos pré-natais, cerca de 90% (90/101) dos fetos ou crianças tinham fenótipo grosseiramente normal; as células trissómicas eram provavelmente extraembrionárias ou confinadas a órgãos fetais específicos (rim, pele) [66]. Na série de Wallerstein (2000), o desfecho foi anormal em 6,5% (10/152), e os nados-vivos normais tinham em média 27% de células trissómicas [57]. Robinson e colaboradores (2005) estimaram, com a literatura, apenas 4% de desfechos anormais quando a percentagem de células trissómicas era inferior a 40%; os níveis eram mais altos em fetos masculinos, sem diferença na frequência de desfecho anormal [95]. Em 14 casos pré-natais da Nova Zelândia, todos com mosaicismo de 8–50%, 12 crianças eram física e desenvolvimentalmente normais com seguimento até 10 anos e duas tinham anomalias minor [92, 123].

O fenótipo, quando existe, é subtil. Willis e colaboradores (2008) descreveram em três doentes anomalias vertebrais (estenose do canal, fusão vertebral, cifose), hipotonia, obstipação vitalícia, ombros descaídos e dificuldades de aprendizagem significativas com inteligência normal, e propuseram avaliar estes achados mesmo com exame normal ao nascimento [67]. Baty e colaboradores (2001) relataram duas raparigas com inteligência normal e áreas hipopigmentadas após trissomia 20 em mosaico na amniocentese, com células trissómicas no sedimento urinário (25% e 100%) e cariótipo normal no sangue do cordão [124]. Também foi descrita LWNH com trissomia 20 em mosaico confirmada pós-natalmente [125]. As formas graves, raras, incluem atraso psicomotor e da fala, cardiopatia e rim em ferradura [65].

3.5. Trissomia 22 em mosaico

A revisão sistemática de Trevisan e colaboradores (Pavia e Roma, literatura até dezembro de 2023) reuniu cerca de 25 casos pós-natais e 18 pré-natais [69]. Nos pós-natais (n = 25) observaram-se cardiopatia congénita em 14 (CIA 7, CIV 6, estenose das veias pulmonares 4, canal arterial persistente 3, tetralogia de Fallot 2; defeitos complexos em 5), alteração do neurodesenvolvimento em 10 (DI avaliada em 11: grave em 1, moderada em 3, ligeira em 5 e normal-limítrofe em 3), hipotonia em 8, hipoacusia em 6, unhas hipoplásicas em 12, alterações pigmentares em 8, assimetria corporal em 11, clinodactilia do 5.º dedo em 11, pescoço alado em 7, apêndices ou fossetas pré-auriculares em 15, anomalias genitais em 11, malformação anal em 4 e anomalias dentárias em 6 [69]. Nos pré-natais com dados (n = 20), 17 tinham achados sistémicos (RCIU em 17, prega da nuca aumentada em 5, oligoâmnio em 4), 10 faciais e 8 cardíacos [69]. O Oxford Desk Reference destaca as anomalias auriculares, cardíacas e renais e a hipoplasia ou aplasia radial, e a sobreposição com o fenótipo de Turner, já descrita por Wertelecki em 1986 [29, 126]. Crowe e colaboradores (1997) relataram uma criança com HI, hemiatrofia, atraso de crescimento e DI, com cariótipo de linfócitos inicialmente normal e células trissómicas sobretudo em fibroblastos, e dissomia materna nas células dissómicas; Florez e Lacassie (2005) descreveram um doente com inteligência normal [127, 128].

3.6. Trissomias 7, 15 e 2 em mosaico

A trissomia 7 é a RAT mais frequente no rastreio por cfDNA (30,5% de todas as RAT) e quase sempre confinada à placenta [2]. Os casos pós-natais têm displasia pigmentar blaschkolinear, assimetria corporal, displasia do esmalte e atraso de desenvolvimento e crescimento, com casos sem malformações [48]. Em Portugal, Gouveia e colaboradores (Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, 2016) descreveram um rapaz de 9 anos com espirais e estrias de hipo e hiperpigmentação em todo o corpo, hipertricose e anomalias musculoesqueléticas e do neurodesenvolvimento minor, sem DI, com trissomia 7 em mosaico em fibroblastos cultivados e cariótipo fetal prévio normal [129]. Após trissomia 7 fetal, o desenvolvimento intelectual foi normal e a incidência de malformações (renais) baixa na revisão de Lannoo; o risco de UPD7 materna com fenótipo Silver-Russell é de cerca de 1% [2, 130].

A trissomia 15 em mosaico pós-natal associa RCIU, cardiopatia, rins pequenos displásicos, hipoplasia cerebelosa, anomalias digitais e genitais e alterações da pigmentação; McPadden e colaboradores (2015) relataram um recém-nascido com hipopigmentação em espiral, vasculatura cerebral anómala e rins displásicos, e notaram que muito poucos nados-vivos sobrevivem ao 1.º ano [60, 131]. Após trissomia 15 fetal, o desfecho foi anormal em 55% (12/22) [2].

A trissomia 2 em mosaico pós-natal associa RCIU, microcefalia, micro ou anoftalmia, fendas faciais, cardiopatia, defeitos do tubo neural, hipoplasia radioulnar, polidactilia pré-axial, má-rotação intestinal, doença de Hirschsprung e ventriculomegalia [38]. Sago e Chen encontraram um caso de trissomia 2 verdadeira em 58 000 amniocenteses, com oligoâmnio, RCIU, hidronefrose e cardiopatia, cromossomas normais no sangue, fibroblastos e ascite e 4/100 fibroblastos de biópsia hepática trissómicos; em 10 500 BVC, os 11 fetos com trissomia 2 nas vilosidades foram normais ao nascimento [40]. Após trissomia 2 fetal, 86% (18/21) tiveram desfecho anormal e 46% (9/21) malformações major [2].

3.7. Restantes trissomias raras em mosaico

3.8. Mosaicismo confinado à placenta e desfecho obstétrico

A CPM tem consequências obstétricas próprias, mesmo com feto euploide, porque a placenta aneuploide pode funcionar mal. A trissomia 16 é o modelo: em mais de 80 gravidezes com trissomia 16 na BVC ou no rastreio e amniocentese normal, houve RCIU em 53% (43/81), parto pré-termo em 40,2% (33/82), hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia em 26,1% (23/88), morte fetal em 6,1% (5/82) e malformações estruturais em 18,4% (16/87), sobretudo cardíacas [2]. A CPM provável da trissomia 22 associou-se a RCIU em 44% de 16 casos, e na trissomia 2 houve correlação inversa entre o nível de mosaicismo e o peso ao nascer [2]. Em 101 recém-nascidos leves para a idade gestacional (LIG), a aneuploidia placentária foi dez vezes mais frequente que nos controlos (11,9% contra 1,1%) [2].

Para as RAT que não a 16, os estudos divergem. No TRIDENT-2 (Países Baixos, 2017–2019), 189 gravidezes com CPM confirmada ou assumida, 94,7% por RAT, tiveram desfecho perinatal adverso em 52,9%, com riscos relativos (RR) face à população obstétrica geral de 18,5 para pré-eclâmpsia (8,5% contra 0,5%; IC 95% 11,6–29,4), 5,5 para peso abaixo do percentil 2,3 (13,6% contra 2,5%; 3,8–8,0), 2,2 para parto pré-termo, 2,1 para internamento em cuidados intensivos neonatais e 1,6 para cesariana programada; as associações mantiveram-se excluindo a trissomia 16, sem aumento de anomalias estruturais fetais nas CPM não-16 [30]. Por cromossoma, a CPM 7 associou-se a peso abaixo do percentil 2,3 em 11,9% (RR 5,0), a CPM 8 a indução do trabalho de parto em 47,8% (RR 2,1), a CPM 16 a pré-eclâmpsia em 27,3% (RR 70,7) e peso abaixo do percentil 2,3 em 52,6% (RR 21,5), e a CPM 20 a pré-eclâmpsia em 10,5% (RR 27,2) e cesariana programada em 38,9% (RR 5,2) [30]. A coorte italiana de Grati (2020; 181 CPM e 757 controlos, desfecho conhecido em 124 e 468) confirmou o risco na trissomia 16 (peso abaixo do percentil 3, razão de probabilidades [OR] 11,2; parto pré-termo, OR 10,2), mas não encontrou associações fortes para as restantes RAT e concluiu que o rastreio genómico de RAT traz benefício mínimo [136]. Na coorte australiana de Raymond (Melbourne, 2022–2025; 60 resultados de cfDNA falsamente positivos contra 120 controlos de baixo risco), a CPM foi confirmada em 57,9% (11/19) após RAT; o percentil mediano do peso ao nascer foi menor na CPM confirmada (20,1 contra 43,5), sem aumento significativo de LIG nem de outros desfechos adversos [137]. Na compilação de cinco estudos de Benn (2019), houve RCIU ou baixo peso em 14,6% das gravidezes com RAT no rastreio [28]. Há concordância em que a CPM tipo III confere risco de RCIU [2].

3.9. Mosaicismo pigmentar e hipomelanose de Ito

Pele. As lesões são estrias e espirais hipopigmentadas (ou hiperpigmentadas) ao longo das linhas de Blaschko, com estrias predominantes nos membros e espirais no tronco, muito mais visíveis com luz ultravioleta (lâmpada de Wood) [14, 29]. Não há fase vesicular ou inflamatória prévia, ao contrário da incontinência pigmentar; as lesões não são em regra visíveis no período neonatal e tornam-se aparentes nos primeiros meses (80%), por vezes só na primeira exposição solar ou quando surgem outros sintomas [4]. Na revisão de Kromann e colaboradores (651 doentes publicados entre 1985 e 2017, 54% do sexo feminino), havia hiperpigmentação em 43%, hipopigmentação em 50% e ambas em 7%; a distribuição foi blaschkoide em 79% e filoide, em placa, em xadrez ou em faixa em 6%; entre os 378 com idade de início conhecida, 75% iniciaram até ao 1.º ano (174 ao nascimento) e 25% depois, 38 após os 2 anos [6]. A história familiar estava presente em 4% [6]. A figura do Smith mostra uma criança de 14 meses com atraso do desenvolvimento, hipotonia e convulsões e hipopigmentação irregular em estrias (descrição da legenda) [138]. Outras alterações cutâneas e dos anexos incluem manchas café com leite, cutis marmorata, nevos angiomatosos, hipertricose, alopecia, unhas distróficas e displasia dentária [4, 17].

Manifestações extracutâneas. Na revisão de Kromann, 56% (367/651) tinham manifestações extracutâneas, mais na hipopigmentação (73%) que na hiperpigmentação (32%) e mais quando coexistiam as duas (83%); as mais frequentes foram atraso do desenvolvimento (54% dos 367), deformidades esqueléticas (38%), convulsões ou eletroencefalograma anormal (37%) e dismorfia facial (31%) [6]. Estes valores excedem os de séries menores (0%, 8% e 30%), e os autores atribuem a diferença a viés de publicação [6]. O Smith refere DI em 30–50%, comportamento autista e convulsões tónico-clónicas generalizadas, parciais, mioclónicas e espasmos infantis, que aparecem nos primeiros anos; cerca de 70% dos casos relatados têm alguma anomalia associada, mas, à exceção do DI, das convulsões e da atrofia cerebral, cada uma ocorreu em poucos doentes [4]. A série espanhola de Pascual-Castroviejo (76 crianças seguidas num serviço de neurologia pediátrica ao longo de 30 anos) encontrou DI em 57%, comportamento autista em 10%, quociente de inteligência (QI) limítrofe em 21% e superior a 85 em 22%, convulsões em 49%, espasmos infantis em 8%, macrocefalia com fácies grosseira em 12 doentes e microcefalia em 6 [139]. A série mexicana prospetiva de Ruiz-Maldonado (41 crianças em 20 anos) encontrou patologia extracutânea sobretudo neurológica e musculoesquelética e anomalias cromossómicas em 3/19 estudados [140].

HI relacionada com MTOR. Na coorte francesa MUSTARD de Carmignac (71 doentes com dispigmentação padronizada e manifestações extracutâneas), o exoma profundo de pele e sangue em 31 doentes identificou MTOR em mosaico em 1, anomalia cromossómica em mosaico em 7, TFE3 em 1, RHOA pós-zigótico em 2 e outros genes candidatos em 4, e foi negativo em 16; a sequenciação ultraprofunda dirigida de MTOR em mais 40 doentes com hipopigmentação blaschkoide e epilepsia ou DI foi positiva em 14 (35,0%) [5]. Os 15 doentes com variante MTOR (10 do sexo feminino, 1 a 30 anos) tinham hipopigmentação linear blaschkoide em 14, cabelo lanoso ou encaracolado em 4, atraso psicomotor em 12 (todos com DI posterior), perturbação do espetro do autismo em 4, macrocefalia (perímetro cefálico ≥+3 desvios-padrão) em 8 e convulsões em 10; nos seis com convulsões e RM, todos tinham hemimegalencefalia, e 80% tinham macrocefalia ou (hemi)megalencefalia [5]. Não havia angiomiolipomas nem quistos renais [5]. O espetro sobrepõe-se ao da SKS constitucional, na qual a HI não ocorre; na SKS, os nevos hiperpigmentados e o mosaicismo pigmentar descrevem-se sobretudo nos indivíduos com variante em mosaico, e a série publicada regista atraso ou DI em 95%, macrocefalia em 90%, malformações cerebrais em 79% e epilepsia em 61% [5, 19].

Displasia ectodérmica em mosaico relacionada com RHOA. Os sete doentes franceses de Vabres tinham hipopigmentação e hipotricose lineares blaschkoides, dismorfia facial simétrica ou assimétrica (microstomia, hipoplasia malar, fendas descendentes), anomalias acrais (braquidactilia, sindactilia, 1.º dedo do pé largo), dentárias (oligodontia, microdontia, dentes cónicos) e oculares (microftalmia, estrabismo, miopia), e leucoencefalopatia quística difusa na RM de três, sem DI nem défice neurológico [9]. Yigit e colaboradores acrescentaram quatro doentes com assimetria corporal e hemi-hipotrofia dos membros [70].

Síndrome relacionada com GNA13. Os quatro doentes de El Masri (22 meses a 24 anos) tinham hipopigmentação linear fusiforme, gutata, em bandeira ou filoide, sem as linhas típicas em V, S ou espiral, assimetria facial ou hipoplasia assimétrica dos membros, polissindactilia em 2, hipotricose ou madarose em 3, atresia intestinal (jejuno ou cólon) em 3, coloboma da íris ou da pálpebra ou microftalmia unilateral em 3, hipoacusia em 2 e cicatrização retardada nas áreas afetadas em 2; nenhum tinha DI ou convulsões [10].

HI relacionada com ACTB. Um rapaz de 5 anos com estrias hipopigmentadas «em salpico» à direita desde o 1.º mês, macrocefalia (+2,9 desvios-padrão), hipotonia axial e atraso da fala e da aprendizagem, e uma rapariga de 10 anos com hipopigmentação linear e em espiral no tronco e nos quatro membros, dismorfia, dentes ectópicos e insuficiência tricúspide moderada, ambos com RM normal, ilustram o fenótipo [11].

Doença relacionada com TFE3. As 17 pessoas de Lehalle (12 do sexo feminino) tinham alterações de pigmentação blaschkoide, DI grave, epilepsia, traços faciais grosseiros de doença de sobrecarga, atraso de crescimento e dismorfia reconhecível [12]. Na série fundadora de cinco doentes, a DI grave estava presente em 5/5, a face grosseira em 4/5, o mosaicismo pigmentar blaschkoide em 4/5 e a RM era normal em 5/5; duas raparigas descritas por Diaz foram inicialmente investigadas para doença lisossómica, com rastreio enzimático negativo [21, 141].

Hipermelanose nevoide linear e em espiral. A LWNH apresenta hiperpigmentação macular reticulada congénita ou infantil, bilateral e em espirais e estrias segundo Blaschko no tronco, membros, cabeça e pescoço, poupando palmas, plantas e mucosas, sem inflamação, vesículas ou atrofia prévias; ocasionalmente associa autismo, convulsões, cardiopatia, anomalias esqueléticas e atraso, e a histologia mostra melanose basal e suprabasal sem incontinência pigmentar [18]. Uma coorte francesa multicêntrica de 33 doentes foi publicada em 2026 [142].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar depois do nascimento

O rastreio de mosaicismo não é feito por rotina no cariótipo, exceto nas raparigas com síndrome de Turner; é o clínico quem pede a investigação dirigida perante sinais sugestivos [29]. As pistas ao exame são um fenótipo mais ligeiro de uma síndrome cromossómica conhecida (a forma habitual de deteção da trissomia 21 em mosaico), assimetria, sobretudo dos membros, alterações pigmentares em manchas ou estrias, cabelo escasso nas têmporas (Pallister-Killian), malformação da orelha com apêndices pré-auriculares (trissomia 22 em mosaico), sindactilia e contraturas dos dedos, pregas plantares profundas com rótulas hipoplásicas (trissomia 8 em mosaico) e mamilos supranumerários [29]. Na criança dismórfica, deve perguntar-se especificamente por «sinais de nascença» e procurar alterações pigmentares [143]. Uma discrepância superior a 1 cm no comprimento de um membro com diferença mensurável de perímetro é anormal, e a hemi-hipoplasia com atraso do desenvolvimento e dismorfia orienta para mosaicismo cromossómico [116]. A criança com convulsões e atraso do desenvolvimento deve ser examinada com lâmpada de Wood, porque as anomalias pigmentares segundo Blaschko são sinal cutâneo de doença em mosaico [144]. Na trissomia 20 em mosaico diagnosticada antes do nascimento, a anomalia vertebral, a obstipação e a hipotonia devem ser procuradas mesmo quando o exame neonatal é normal [67]. Na síndrome de Temple atípica, deve pesquisar-se trissomia 14 em mosaico [120].

4.2. Exame da pele

A anamnese das alterações pigmentares inclui heredograma de três gerações com perguntas dirigidas sobre lesões cutâneas, presença desde o nascimento, aumento em número ou tamanho, surdez, sinais neurológicos, atraso, convulsões e doença de Hirschsprung ou obstipação crónica desde o nascimento [101]. O exame regista fotograficamente a pele, as margens (bem ou mal definidas), a distribuição (linhas de Blaschko ou outro padrão embriológico), o número de áreas e o cruzamento da linha média, procura lesões de esclerose tuberosa ou de neurofibromatose tipo 1, áreas atróficas sem anexos (fase final da incontinência pigmentar, síndrome de Goltz), madeixa branca ou encanecimento precoce, e examina o sistema nervoso e o olho (hamartoma retiniano na CET; heterocromia na síndrome de Waardenburg) [101]. A luz de Wood realça as lesões [6, 29]. Nas crianças de pele clara, a hipopigmentação pode só se tornar visível após exposição solar [4]. A distinção entre linhas de Blaschko em bandas estreitas (HI, causas cromossómicas, MTOR, RHOA, ACTB) e padrões em bandeira, filoides ou fusiformes (por exemplo, GNA13) orienta o diagnóstico etiológico [6, 10].

4.3. Quando suspeitar antes do nascimento

No rastreio por cfDNA de âmbito genómico, um resultado de RAT ocorre em 0,18–0,32% das gravidezes e corresponde na maioria a CPM; o valor preditivo positivo (VPP) para RAT fetal foi de 4,1% na Bélgica, 6% (primeiro ano) e 7,7% (dois anos) nos Países Baixos e 11,46% numa meta-análise da ISPD [27, 30, 32, 89]. Na BVC, há mosaicismo cromossómico em 1–2% das amostras e mosaicismo de RAT em 0,6% [78, 145]. A ecografia morfológica orienta a gravidade: malformações múltiplas sugerem nível elevado em vários tecidos; a agenesia do corpo caloso na trissomia 8 em mosaico indica envolvimento cerebral; e cada cromossoma tem um padrão a procurar (anomalias cardíacas, renais e cerebrais e microftalmia na trissomia 9; anomalias cardíacas e renais, malformação da orelha e apêndices pré-auriculares na trissomia 22; RCIU na trissomia 16; sinal do «cabide» no tórax na UPD14 paterna) [2, 47, 92].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as trissomias em mosaico nem para o mosaicismo pigmentar; as condições identificam-se pelo rastreio pré-natal, pelo exame clínico ou pela investigação de atraso do desenvolvimento.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais validados para as trissomias em mosaico nem para o mosaicismo pigmentar: o diagnóstico é citogenético ou molecular e depende da demonstração de duas linhas celulares [17, 29]. Ruiz-Maldonado propôs em 1992 critérios de diagnóstico presuntivo e definitivo da HI, hoje sem uso corrente [140]. Na SKS também não há critérios clínicos de consenso, e uma variante de significado incerto (VUS) em MTOR não estabelece nem exclui o diagnóstico [19].

5.2. Testes e os seus limites

Um resultado negativo em sangue não exclui mosaicismo. Na HI relacionada com MTOR, a variante estava ausente do sangue em metade dos doentes (VAF mediana de 21% na pele e 0% no sangue) [5]; nas síndromes por RHOA, GNA13 e ACTB, o sangue foi negativo em todos os doentes testados [9–11]; em quatro crianças com displasia cortical focal tipo 2a, Mirzaa encontrou a variante em mosaico de baixo nível só no tecido cerebral (VAF 0,012–0,086), e um sangue negativo não exclui variante confinada ao cérebro [87, 110].

5.3. Escolha do tecido

O Oxford Desk Reference, revisto neste ponto por Veronica Kinsler (Great Ormond Street), adverte que, nas condições em mosaico, as amostras emparelhadas de sangue e pele têm papel importante, mas os fibroblastos podem não ser as células certas a testar e deve pedir-se aconselhamento especializado [101]. Na HI, Kromann e colaboradores recomendam analisar fibroblastos de pele clara e escura e linfócitos, contar muitas metáfases ou, de preferência, fazer microarray em células não cultivadas, e usar sequenciação para causas monogénicas [6].

5.4. Algoritmo pós-natal para suspeita de trissomia em mosaico

O primeiro passo é o microarray cromossómico em sangue, avisando o laboratório da suspeita de mosaicismo; na coorte de trissomia 9 de Li, todos os microarrays e FISH foram anormais e o cariótipo só fez o diagnóstico em 44%, pelo que os autores recomendam o microarray quando se suspeita da condição [29, 31]. Na trissomia 12, o microarray detetou ~25% de células trissómicas numa criança com 50 metáfases normais no cariótipo [55]. O cariótipo serve para confirmar o achado do array e caracterizar rearranjos, com contagem alargada de células [29]. Se a suspeita persistir com array e cariótipo de linfócitos normais, estuda-se outra linhagem: fibroblastos, DNA de biópsia cutânea, saliva ou FISH em esfregaço jugal [29]. Na hemi-hipotrofia, o OXF recomenda análise cromossómica com rastreio de mosaicismo na maior resolução disponível e biópsia cutânea se houver atraso, sobretudo com sindactilia ou HI, e cariótipo de sangue normal [147]. Perante uma trissomia em mosaico de cromossoma com imprinting, a ACMG recomenda considerar o estudo de UPD na linha euploide [47]. Os cromossomas em anel 14 e 20 estudam-se por cariótipo [144]. Quando a trissomia é de um acrocêntrico, o cariótipo parental exclui translocação robertsoniana [2, 47].

5.5. Algoritmo do mosaicismo pigmentar

A abordagem proposta por Kromann compreende exame da pele com luz de Wood, exame clínico sistemático, cariótipo de muitas metáfases ou, de preferência, microarray em células não cultivadas, com exoma como alternativa crescente, e exclusão dos diferenciais; recomenda testar também os doentes sem manifestações extracutâneas, porque 32% dos testados nesse grupo tinham cariótipo anormal (contra 43% com manifestações; diferença não significativa) [6]. O OXF indica array de sangue e pele quando há atraso do desenvolvimento ou malformações, e análise genómica (painel, exoma ou genoma) conforme a disponibilidade [101]. A ACMG (2021) recomenda exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha nas crianças com atraso global, DI ou anomalias congénitas múltiplas, recomendação retomada pelo GeneReviews da SKS, com a ressalva de que a profundidade padrão pode falhar variantes em mosaico [19, 148]. A histologia da pele mostra anomalias pilossebáceas e disqueratose segundo a SGRT, e mais melanina nas áreas hiperpigmentadas e menos nas hipopigmentadas na revisão de Kromann; tem papel de apoio e não estabelece a causa [6, 13, 17]. O Smith recomenda cariótipo da pele afetada quando a HI se acompanha de atraso ou anomalias estruturais [4]. Carmignac e colaboradores recomendam sequenciação ultrassensível de MTOR em DNA de pele ou outro tecido afetado perante HI com macrocefalia, megalencefalia ou hemimegalencefalia [5]. Na doença relacionada com TFE3, o exoma em sangue é habitualmente diagnóstico nas raparigas, e a pele afetada deve ser testada no rapaz clinicamente típico com sangue negativo; a tríade de face grosseira, DI grave e pigmentação blaschkoide com rastreio lisossómico negativo deve orientar para TFE3 [21]. Na prática, o rendimento combinado na coorte MUSTARD foi de 15 doentes com MTOR, 7 com anomalia cromossómica, 2 com RHOA e 1 com TFE3 em 71, com 16 exomas profundos negativos entre 31, o que mostra que uma fração substancial permanece sem diagnóstico [5].

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório citogenético descreve as linhas em ISCN com a contagem de células de cada uma e o tecido analisado; o relatório de microarray indica a fração estimada de células anómalas e, no array de SNP, as regiões de homozigotia [31, 47]. O relatório de UPD indica o cromossoma, a origem parental, o tipo (iso ou heterodissomia, cromossoma inteiro ou segmentar) e a notação ISCN, por exemplo upd(15)mat [47]. Para variantes de sequência, indica o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a notação da Human Genome Variation Society (HGVS) c. e p., a VAF em cada tecido testado, o tipo de amostra e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP; uma VUS em MTOR não estabelece nem exclui o diagnóstico [19, 106].

5.7. Diagnóstico pré-natal

Classificação do mosaicismo em cultura. Na amniocentese, o mosaicismo de nível I (uma célula anómala) é quase sempre artefacto e não é relatado por rotina; o nível II (duas ou mais células com a mesma anomalia num só frasco ou colónia) é quase sempre pseudomosaicismo e relata-se caso a caso; o nível III (a mesma anomalia em mais de uma cultura independente) corresponde a provável mosaicismo verdadeiro, embora não necessariamente fetal [47, 77, 92]. No estudo canadiano de Worton e Stern (>12 000 amniocenteses), as frequências foram 7,1%, 1,1% e 0,3%, e 60% do nível III refletiam mosaicismo fetal verdadeiro [77, 84]. O protocolo de Nova Iorque examina 20 a 40 células adicionais de mais um ou dois frascos quando há uma célula anómala, e em 12 000 casos encontrou pseudomosaicismo de célula única em 6,68%, pseudomosaicismo multicelular em 1,05% e mosaicismo verdadeiro em 0,2% [85]. Globalmente, há mosaicismo em 0,3% das amniocenteses e em pouco mais de 2% das BVC (CPM 1,9%; mosaicismo fetal verdadeiro 0,19%) [94].

Probabilidade de envolvimento fetal. A probabilidade combinada de TFM para trissomias autossómicas detetadas em mosaico na BVC é de 9,6% (153/1587), com variação por cromossoma: trissomia 21 40,7%, 18 15,3%, 16 10,9%, 13 7,1%, risco também acrescido para 8, 9, 20 e 22, e trissomias 2, 3 e 7 sobretudo confinadas à placenta [3]. Na série de 52 673 BVC de Grati, só 8/316 (2,53%) RAT em mosaico foram confirmadas na amniocentese [78], e segundo a ISPD 97% das RAT detetadas na BVC parecem confinadas à placenta [32]. A confirmação por amniocentese foi mais provável quando a RAT vinha do rastreio por cfDNA (9,3%) do que da BVC (3,0%) [28]. Segundo a Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), o mosaicismo fetal verdadeiro ocorre em cerca de 10–15% dos casos de CPM, com variação por cromossoma, e o tipo I é o menos associado a envolvimento fetal; a CPM associa-se a 2% dos resultados de trissomia 21 e a até 59% dos de monossomia X [145]. Na BVC, uma aneuploidia não mosaica confinada ao citotrofoblasto associou-se a mosaicismo fetal em 8,9% e uma em mosaico no citotrofoblasto em 2,9% [2, 149]. Pertile e colaboradores associaram frações elevadas de RAT no cfDNA a maior risco de desfecho adverso (aborto, mosaicismo fetal verdadeiro, RCIU, UPD) [2, 150].

Amniocentese e outros testes. Os amniócitos são o tecido acessível que melhor reflete o feto; o laboratório combina FISH interfásica em células não cultivadas, microarray e cariótipo de cultura [2, 3]. Não há indicação para repetir uma amniocentese que mostrou mosaicismo [57, 96]. A colheita de sangue fetal tem valor limitado, exceto talvez na trissomia 8 e 9 (na trissomia 8, por risco real de falso-negativo da amniocentese) [151]; um resultado normal não exclui mosaicismo de baixo nível e acrescenta risco de perda; na trissomia 20, as células trissómicas não aparecem no sangue [2, 39, 92, 96]. Uma amniocentese normal tranquiliza para a maioria das RAT, mas não exclui mosaicismo fetal de baixo grau ou confinado a tecidos sem contacto com o líquido amniótico, como o cérebro; estão descritos falsos-negativos na trissomia 8, na trissomia 9 (com isodissomia paterna) e na trissomia 15 [2, 3]. Na série de Hsu (1997), a confirmação foi mais frequente nos desfechos anormais em fibroblastos (81% contra 55%) e em células placentárias (88% contra 46%), e chegou a 85% quando se estudaram fibroblastos e placenta no mesmo caso [39]. Os falsos-negativos da BVC são extremamente raros e resultam sobretudo da análise só da preparação direta [3]. O mosaicismo dos cromossomas sexuais tem questões próprias (genitais, fertilidade, risco de tumor gonadal); nas translocações autossómicas equilibradas em mosaico, o mosaicismo verdadeiro é raro e o risco fenotípico baixo, e nos rearranjos desequilibrados o risco é maior e avalia-se caso a caso [96]. O teste celular de trofoblastos extravilosos circulantes, comercializado desde maio de 2026 como «teste de confirmação», só reafirma a presença de trofoblasto anómalo e não distingue CPM de anomalia fetal [152].

5.8. Diretrizes sobre rastreio por cfDNA e RAT

A tabela 3 da SMFM orienta a gestão por categoria de resultado: para as trissomias 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 17, 19 e 22, amniocentese se a ecografia do 1.º trimestre for normal e BVC se anormal, com ecografia de crescimento no 3.º trimestre, sobretudo na trissomia 16; para as trissomias 6, 7, 11, 14, 15 e 20, BVC seguida de amniocentese se anormal e, com feto de cariótipo normal, estudos de metilação ou UPD (a trissomia 7 figura nas duas linhas da tabela original); para aneuploidias múltiplas, investigar neoplasia materna se o feto não estiver afetado [145]. A divergência com a ISPD é explícita: a ISPD prefere a amniocentese com UPD para os cromossomas com imprinting, porque a CVS tem probabilidade elevada de refletir CPM e a UPD só se avalia no feto; a SMFM propõe começar pela BVC nesses cromossomas [32, 145]. Os Países Baixos optaram por deixar de reportar RAT pelo VPP baixo, decisão que a ISPD considera possivelmente não generalizável, e na Bélgica o rastreio genómico de primeira linha é reembolsado para todas as grávidas e reporta RAT [32, 89]. A SMFM enumera como causas de resultado falsamente positivo o mosaicismo fetal, placentário ou materno, variações do número de cópias (CNV) maternas, gémeo evanescente, neoplasia materna, transplante prévio, miomas, transfusão recente, acaso estatístico e erro técnico, e recorda o alerta da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana de 19-04-2022 sobre falsos-positivos [145]. A ISPD recomenda pelo menos uma ecografia precoce antes do rastreio e teste diagnóstico com microarray, independentemente do rastreio, nos fetos com anomalias ecográficas, incluindo translucência da nuca ≥3,5 mm [32]. Na coorte chinesa de Liu (2026; 64 889 gravidezes), a razão teórica de mosaicismo calculada a partir do cfDNA teve discriminação fraca para o desfecho adverso (área sob a curva 0,643), e os autores limitam-na a uso complementar [153].

5.9. Embriões em mosaico e diagnóstico pré-implantação

Na biópsia de trofectoderme do teste genético pré-implantação para aneuploidias (PGT-A), o resultado em mosaico tem valor preditivo muito baixo de mosaicismo verdadeiro no feto ou no recém-nascido; os cortes de 40% e 50% separam mosaicismo baixo (20–39%) e alto (40–80%), e o mosaicismo superior a 50% associa-se frequentemente a aneuploidia completa [154]. A Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE, 2022) recomenda oferecer aconselhamento sobre diagnóstico pré-natal a todas as grávidas após PGT, considera que um mosaicismo de baixo nível na trofectoderme não é, por si, indicação de diagnóstico invasivo, desaconselha a nova biópsia e o descarte de embriões com mosaicismo de baixo nível, e admite o rastreio por cfDNA genómico como primeira vigilância [154]. A ACMG (2020) recomenda, pelo contrário, estudos pré-natais incluindo UPD após transferência de embrião em mosaico dos cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 ou 20 [47]. No inquérito ESHRE, 95% dos centros recomendavam diagnóstico pré-natal após transferência de embrião em mosaico, 62,9% por amniocentese [154].

5.10. Estudo de dissomia uniparental

A ACMG recomenda estudo de UPD no diagnóstico pré-natal perante mosaicismo de nível II ou III de trissomia ou monossomia dos cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 ou 20 na amniocentese ou na BVC; mosaicismo de nível II ou III desses cromossomas na BVC seguido de amniocentese normal; transferência de embrião em mosaico desses cromossomas; achados ecográficos compatíveis (tórax em «cabide»; onfalocelo, macroglossia, visceromegalia, suprarrenais aumentadas ou macrossomia, preferindo líquido amniótico nativo para a UPD11); translocação robertsoniana ou isocromossoma de 14 ou 15; e translocação não robertsoniana que envolva cromossoma com imprinting [47]. Depois do nascimento, recomenda-o perante atraso ou DI com robertsoniana equilibrada ou marcador derivado de 14 ou 15, suspeita de Silver-Russell, Beckwith-Wiedemann com perda de metilação de IC2 e ganho de IC1, pseudo-hipoparatiroidismo 1B com metilação de GNAS anormal, e trissomia ou monossomia em mosaico pré-natal de cromossoma associado a fenótipo de UPD [47]. O OXF, citando Kotzot (2008), recomenda considerar o teste pré-natal de UPD, após aconselhamento, quando o mosaicismo envolve os cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 ou 20 [92, 155].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial cromossómico e do crescimento

Nas tabelas seguintes, AD designa herança autossómica dominante e AR autossómica recessiva.

A duplicação 9p é o diferencial clássico da trissomia 9 em mosaico: a correlação descrita no Smith mostra que a gravidade cresce com a extensão do segmento triplicado e que, quando este chega a 9q31-32, o fenótipo deixa de corresponder ao da trissomia 9p e aproxima-se do da trissomia 9 em mosaico [156]. Na prática, o microarray distingue os dois. Na criança com assimetria e alterações pigmentares, a distinção entre mosaicismo cromossómico e supercrescimento em mosaico assenta no sentido da assimetria (hemi-hipoplasia contra hemi-hipertrofia), no padrão cutâneo (linhas de Blaschko contra malformação capilar) e no tecido testado [116, 159]. A MVA deve ser considerada quando o cariótipo mostra aneuploidias de vários cromossomas em vez de uma única trissomia, porque muda o aconselhamento (risco de recorrência de 25%) e impõe vigilância oncológica [14].

6.2. Diferencial das alterações pigmentares

A distinção mais frequente na prática é com a incontinência pigmentar, cuja fase hiperpigmentada também segue as linhas de Blaschko a partir dos 3 a 6 meses; a ausência de fase vesicular ou verrucosa prévia, a ocorrência em ambos os sexos e a possibilidade de hipopigmentação primária orientam para mosaicismo pigmentar [4, 13, 160]. Uma mácula hipopigmentada única ocorre em 6% das crianças normais e 4% dos adultos com menos de 45 anos, e menos de 1% têm múltiplas máculas, pelo que lesões isoladas não justificam investigação genética [101]. Entre os mosaicismos génicos, a presença de DI e epilepsia com macrocefalia aponta para MTOR e, com face grosseira, para TFE3; a ausência de DI com anomalias dentárias, acrais e oculares aponta para RHOA; e a atresia intestinal com padrões filoides ou em bandeira aponta para GNA13 [5, 9, 10, 12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido para nenhuma trissomia em mosaico nem para o mosaicismo pigmentar; a gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada para a qualidade de vida, com avaliação inicial por sistemas e seguimento guiado pelos achados [17, 31]. As únicas recomendações publicadas com estrutura por sistemas são as sugeridas por Li e colaboradores para a trissomia 9 em mosaico, que são opinião de peritos e não diretriz formal [31]. As alterações pigmentares não requerem tratamento [17].

7.2. Gestão por sistema

Crescimento e alimentação. As dificuldades alimentares e a RCIU são comuns na trissomia 9 em mosaico; recomenda-se vigiar peso, comprimento e perímetro cefálico em todas as consultas, avaliar a deglutição e referenciar a gastroenterologia quando necessário [31]. A baixa estatura de criança nascida LIG pode ser indicação para somatropina segundo os critérios do rótulo (secção 7.3); na trissomia 14 em mosaico, um relato de 2026 descreve o seu uso [122].

Coração. A cardiopatia congénita é das manifestações mais frequentes da classe (dois terços na trissomia 9 em mosaico, 14/15 na trissomia 14 em mosaico, 14/25 na trissomia 22 em mosaico) e exige ecocardiograma ao diagnóstico; a correção cirúrgica segue as indicações habituais, e na série de Fujimoto uma criança com tetralogia de Fallot melhorou após anastomose de Blalock-Taussig, enquanto outra morreu aos 3 anos após cirurgia cardíaca [31, 50, 59, 69].

Rim e vias urinárias. Ecografia renal basal na trissomia 9 em mosaico e na avaliação de qualquer trissomia em mosaico com malformações; vigiar a descida testicular no 1.º ano [31].

Sistema nervoso e epilepsia. A avaliação neurológica e a RM cerebral e medular fazem-se conforme os sintomas [31]. As convulsões da HI incluem crises tónico-clónicas generalizadas, parciais, mioclónicas e espasmos infantis, e podem ser farmacorresistentes [4, 139]. As fontes consultadas não descrevem ensaios de antiepiléticos específicos da HI ou das trissomias em mosaico; a escolha segue o tipo de crise. Para os espasmos infantis, a vigabatrina tem indicação aprovada independentemente da causa (secção 7.3). Na hemimegalencefalia ou displasia cortical focal por MTOR com epilepsia refratária, os inibidores de mTOR são uso fora de indicação (secção 7.4), e as áreas focais de malformação cerebral podem ser alvo de cirurgia de epilepsia, como no caso de Karaca, operado aos 5 anos [34, 144].

Audição, visão e dentes. Avaliação audiológica e oftalmológica ao diagnóstico e anual (trissomia 9 em mosaico) e referenciação oftalmológica e dentária na HI pelas anomalias oculares e dentárias frequentes [4, 17, 31].

Ortopedia. Ecografia da anca no recém-nascido com trissomia 9 em mosaico; vigilância de escoliose e cifose; na trissomia 20 em mosaico, avaliação da coluna (estenose, fusão vertebral, cifose) e da obstipação [31, 67].

Endocrinologia. A puberdade precoce central ocorre na HI e na síndrome de Temple associada à trissomia 14 em mosaico [4, 99].

Desenvolvimento e educação. Terapias de apoio e plano educativo individual, revistos anualmente; comunicação aumentativa nos doentes não verbais [31].

7.3. Fármacos e posologia

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação aprovada para trissomia em mosaico ou mosaicismo pigmentar. A vigabatrina é usada dentro da indicação (espasmos infantis, qualquer que seja a causa); os restantes são fora de indicação ou extrapolação de condição análoga, e cada linha identifica a fonte da dose e a diferença entre a dose de referência e a do rótulo.

As doses de vigabatrina diferem pouco entre o rótulo norte-americano e o RCM português: ambos começam com 50 mg/kg/dia e admitem até 150 mg/kg/dia, mas o rótulo FDA fixa o escalonamento a cada 3 dias e define 150 mg/kg/dia como máximo [164, 165]. Para o everolímus, o RCM europeu acrescenta uma dose inicial mais alta abaixo dos 6 anos [167]. Para o sirolímus, o alvo de vale da série da SKS (<3 ng/mL) é inferior ao intervalo terapêutico do rótulo (5–15 ng/mL), e a dose da série é a referência para a condição, com o rótulo apenas como comparação [19, 169]. Para a somatropina, a dose máxima do rótulo norte-americano é quase o dobro da dose usual do RCM europeu [171, 172].

7.4. Inibidores de mTOR nas doenças relacionadas com MTOR em mosaico

A justificação biológica é direta: as variantes ativam mTORC1, e a hipertrofia neuronal causada pelas variantes de Mirzaa foi revertida pelo everolímus em neurónios cultivados [87]. A evidência clínica é limitada. O GeneReviews relata sete indivíduos com SKS tratados com sirolímus fora de indicação a 0,5–2 mg/dia, com melhorias referidas pelos pais nas competências verbais, na atenção, na autoagressão e na hiperfagia, e alterações do sono-vigília com vales acima de 3 ng/mL [19, 176]. Bonniaud e colaboradores (2025) trataram um rapaz de 12 anos com megalencefalia, mosaicismo pigmentar e MTOR p.(Ser2413Ile) (23% das células da pele) com 1,3 mg 2×/dia por perturbação grave do comportamento, sem melhoria aos 6 meses em relatos familiares e escalas neuropsicológicas; antes deles, só três doentes genotipados tinham sido tratados, com resultados contraditórios [33]. Karaca e colaboradores (2026) relataram uma gémea monozigótica de 9 anos com displasia cortical focal operada e recidivante, linhas de Blaschko ténues e variante MTOR somática detetada só por sequenciação de RNA do tecido cerebral, com redução de cerca de 50% das crises e melhoria autística e verbal sob sirolímus (dose não indicada no resumo) [34]. Carmignac e colaboradores consideram a eficácia ainda inconclusiva e notam que o sirolímus tópico repigmenta as máculas acrómicas da CET, sem dados equivalentes na HI [5]. O GeneReviews recomenda avaliar o impacto bioquímico e funcional da variante antes de usar um inibidor de mTOR, notando que as gerações de inibidores diferem em mecanismo e efeitos fora do alvo, e indica a plataforma Rx-Matcher da Universidade de Washington para partilha de experiências de uso fora de indicação [19]. Um ensaio de fase 2 cruzado de everolímus contra placebo em displasia cortical focal tipo II refratária (NCT03198949, Coreia, n = 23) está concluído, sem resultados localizados nas fontes consultadas [177].

7.5. Situação regulamentar comparada

7.6. Estudos que sustentam a gestão pré-natal

Não há ensaios clínicos aleatorizados de intervenções terapêuticas em trissomias em mosaico ou mosaicismo pigmentar. A gestão da gravidez com RAT ou CPM assenta nos estudos de coorte seguintes.

Estes estudos medem coisas diferentes e não devem ser comparados entre si: o TRIDENT-2 compara a CPM com a população obstétrica geral neerlandesa, cuja incidência de pré-eclâmpsia (0,5%) é baixa face às revisões internacionais (3–8%), o que aumenta os RR; Grati usou controlos do próprio laboratório e teve desfecho em só 69% dos casos; Raymond estudou uma coorte de risco médio com biópsias placentárias sistemáticas [30, 136, 137]. Os RR elevados devem ler-se com as taxas absolutas: no TRIDENT-2, 91,5% das gravidezes com CPM não tiveram pré-eclâmpsia [30]. As séries de Hsu e Wallerstein avaliaram o desfecho sobretudo ao nascimento ou na interrupção, sem avaliação do desenvolvimento, e reúnem casos de várias proveniências [39, 57]. O ensaio NCT04311749 (Universidade da Califórnia em São Francisco; cfDNA alargado em gravidezes com RCIU ou pré-eclâmpsia grave) terminou em 2024 sem resultados localizados nas fontes consultadas [177].

7.7. Gestão da gravidez com RAT ou CPM

Após um resultado de RAT no rastreio ou de mosaicismo na BVC, segue-se aconselhamento genético, ecografia especializada e, na grande maioria, amniocentese conforme as diretrizes comparadas na secção 5.8 [3, 32, 145]. Os autores do TRIDENT-2 recomendam ecografia especializada e monitorização do crescimento fetal em todos os casos de RAT e, perante a ausência de origem fetal em todas as 60 RAT 7, propõem ponderar não fazer teste invasivo nesse cromossoma [27, 30]. A SMFM recomenda ecografia de crescimento no 3.º trimestre, sobretudo na trissomia 16, e a ISPD vigilância fetal na CPM 16 pela associação com RCIU precoce [32, 145]. O TRIDENT-2 e a revisão de Lannoo propõem aconselhar ácido acetilsalicílico em dose baixa para reduzir a pré-eclâmpsia na CPM; trata-se de proposta de autores, porque as diretrizes da USPSTF e da NICE não incluem a CPM entre os fatores de risco, e o ACMG considera questionável a utilidade de identificar a CPM antes das manifestações, sem métodos para prever quais gravidezes terão desfecho adverso [2, 30, 78, 173, 174]. Quando a amniocentese é normal, recomenda-se seguimento ecográfico detalhado do crescimento e das anomalias estruturais [2].

Na T20 em mosaico com ecografia morfológica detalhada normal, James e colaboradores recomendam informar que o risco de anomalia é inferior a 10%, e realizar outros testes só com indicação clínica [92, 123]. Perante aneuploidias múltiplas no rastreio por cfDNA com feto não afetado, investiga-se neoplasia materna, que surge em ~1/1000–1500 gravidezes; num estudo dos National Institutes of Health de 2024, 48,6% de 107 grávidas com resultados invulgares tinham cancro, mas não há diretriz consensual para a investigação [145]. Quando o rastreio por cfDNA revela uma trissomia que é materna (por exemplo, trissomia 8 constitucional ou associada a neoplasia oculta), o resultado tem implicações para a própria grávida [2, 30].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses

Fora da janela, mas recentes e pertinentes, ficam a descrição de GNA13 (2025), da forma não mosaica de RHOA (2025) e o relato negativo de sirolímus de Bonniaud (2025) [10, 33, 71].

7.9. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados especificamente pelas trissomias em mosaico ou pelo mosaicismo pigmentar; as precauções derivam das comorbilidades (cardiopatia, epilepsia) e dos rótulos dos fármacos usados, como a vigilância visual da vigabatrina e o metabolismo pelo CYP3A4 do everolímus [164, 168]. Nas doentes com mosaicismo que engravidam, a questão principal é reprodutiva (secção 8); o rastreio por cfDNA pode revelar mosaicismos maternos assintomáticos, incluindo CNV patogénicas e 45,X em mosaico, com implicações para a descendência [30, 78]. As fontes não descrevem riscos anestésicos específicos além dos associados à cardiopatia e às anomalias da coluna (estenose do canal na trissomia 20 em mosaico) [67]. A transição para cuidados de adultos é pouco documentada; a sobrevida até à idade adulta é comum na SKS, existem adultos com trissomia 9 e 14 em mosaico e a sobrevida na HI não é afetada, o que exige planear a continuidade dos cuidados neurológicos, ortopédicos e de apoio social [17, 19, 31, 59].

7.10. Recomendações comparadas

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por mecanismo

O risco de recorrência é desprezível quando o mosaicismo resulta de não disjunção mitótica ou de mutação somática; existe algum risco quando resulta de resgate trissómico, pela possibilidade de mosaicismo germinativo parental, mas em regra é impossível distinguir os dois mecanismos, e o risco global para gestações seguintes é baixo [14, 96]. O diagnóstico pré-natal pode ser oferecido numa gravidez futura para tranquilização [14, 96].

O modelo do mosaicismo germinativo é útil para o aconselhamento: na esclerose tuberosa com pais não afetados, o risco de recorrência é de cerca de 2% por mosaicismo germinativo [188]. Para as variantes pós-zigóticas de MTOR, RHOA, GNA13 ou ACTB, as fontes consultadas não quantificam o risco de envolvimento gonadal.

8.2. Teste dos progenitores e da família

O cariótipo parental está indicado perante trissomia ou rearranjo de um acrocêntrico (14, 15, 22), perante translocação X;autossoma (as translocações X;autossoma de novo são geralmente de origem paterna) e em qualquer mosaicismo estrutural desequilibrado [2, 47, 104]. O marcador 22 em mosaico pode ser familiar, e alguns portadores têm fenótipo normal, pelo que os cariótipos parentais são importantes [29]. O estudo de UPD exige amostras de pelo menos um progenitor [47]. Na HI familiar, a SGRT recomenda biópsia de pele afetada e não afetada quando um dos pais ou outra criança da família está afetado [17]. Nas doenças por variante pós-zigótica, o teste dos progenitores em sangue serve para excluir a variante constitucional, mas um resultado negativo não exclui mosaicismo gonadal [19].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível em todos os cenários com alteração identificada; na MVA deve ser oferecido pelo risco de 25%, e na SKS e nas outras doenças génicas está disponível após identificação da variante, por diagnóstico pré-natal ou teste genético pré-implantação [14, 19]. O diagnóstico pré-natal nas hipopigmentações em manchas só é possível quando a variante ou a anomalia cromossómica é conhecida [160]. Após PGT-A com transferência de embrião em mosaico, a ESHRE e a ACMG divergem quanto à indicação de diagnóstico invasivo, como se descreve na secção 5.9 [47, 154]. As taxas de nado-vivo são mais baixas e as de aborto mais altas após transferência de embriões em mosaico, mas estes são uma opção quando não há embriões euploides [154].

8.4. Aconselhamento pré-natal após RAT ou mosaicismo

O aconselhamento é difícil porque as investigações reduzem a incerteza, mas raramente a eliminam: a percentagem de células anómalas na BVC ou na amniocentese não prediz de forma fiável o mosaicismo fetal nem a gravidade, e um TFM sem anomalias ecográficas tem prognóstico incerto [3, 94]. A preparação da consulta inclui discussão com a medicina fetal sobre os achados ecográficos e com o laboratório de citogenética sobre o nível e o tipo de mosaicismo e o plano de investigação, consulta de obras de referência e pesquisa bibliográfica dirigida ao cromossoma [92]. O ACMG recomenda que o aconselhamento antes do rastreio explique o seu carácter opcional, as condições abrangidas e não abrangidas, os tipos de resultado (incluindo ausência de resultado e achados incidentais), os valores preditivos e a necessidade de confirmação diagnóstica, e que pode revelar anomalias parentais desconhecidas [78]. Num estudo de 2014 com mais de 30 000 mulheres, cerca de 6% das que tiveram resultado positivo interromperam a gravidez sem confirmação, e a SMFM sublinha que todo o resultado anómalo exige teste diagnóstico [145]. O estudo qualitativo dinamarquês de Farø (2026) mostrou que a incerteza (complexidade do mosaicismo, risco probabilístico, informação ambígua) domina a experiência dos pais que continuam a gravidez após diagnóstico de CPM, que a comunicação clara e empática ajuda e que alguma preocupação persiste mesmo após o nascimento de um bebé saudável [182]. O apoio não diretivo de associações como a ARC (Antenatal Results and Choices) é um recurso a indicar [96, 189].

8.5. Aconselhamento de menores e de adultos afetados

As fontes consultadas não dão orientação específica sobre o teste de menores; como as condições são em regra esporádicas e não há portadores assintomáticos a identificar em irmãos, o teste em cascata não se aplica, exceto nas translocações parentais e na MVA (deteção de portadores heterozigóticos) [14]. Nos adultos com mosaicismo que planeiam ter filhos, o aconselhamento distingue a linha celular presente nas gónadas, desconhecida na maioria, e a natureza da alteração; as mulheres com variante TFE3 têm risco de transmissão ligado ao X [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A ausência de estimativas populacionais é estrutural: muitos mosaicismos de baixo nível não são diagnosticados, porque o fenótipo é ligeiro, o sangue é normal ou não se testa outro tecido, e a prevalência real é desconhecida [6, 119]. A HI é frequentemente considerada a quarta síndrome neurocutânea mais comum, depois da NF1, da CET e da síndrome de Sturge-Weber, mas esta ordenação não assenta em estudos de prevalência [9, 17].

9.2. Dados por região

Países Baixos e Bélgica. Os dados populacionais de RAT provêm sobretudo da implementação nacional do rastreio por cfDNA genómico de primeira linha: o TRIDENT-2 (2017–2019), em que 74,2% das 149 318 grávidas escolheram a análise genómica, e o programa belga, o primeiro a reembolsar integralmente o rastreio para todas as grávidas [30, 89]. Nos Países Baixos, a T7 foi a RAT mais frequente (32 de 101 no primeiro ano), seguida das trissomias 16, 8 e 20 [27].

Itália, Dinamarca e Europa. A base italiana de Benn e Grati (76 102 BVC em 18 anos) e o estudo europeu EUCROMIC (1986–1992) definiram a frequência e a origem do mosaicismo na BVC; a coorte dinamarquesa de Thomsen (528 casos de mosaicismo placentário de trissomias autossómicas, 1983–2021) é a maior série de seguimento [28, 93, 190]. Em França, a coorte MUSTARD (NCT01950975), em Dijon, definiu a HI relacionada com MTOR e as síndromes por RHOA e GNA13 [5, 10].

América do Norte. As séries de referência para o mosaicismo em amniócitos (Hsu 1991, 1992, 1997; Wallerstein 2000) são norte-americanas, e a coorte de trissomia 9 em mosaico de Li provém de Filadélfia e Cincinnati [31, 39, 57, 66, 85]. No México, Ruiz-Maldonado descreveu 41 crianças com HI [140].

Ásia e Oceânia. A coorte chinesa de Liu (64 889 gravidezes, 2021–2024) e a australiana de Raymond (2022–2025) são as séries mais recentes de RAT; na Nova Zelândia, James descreveu 14 casos pré-natais de trissomia 20 em mosaico [123, 137, 153].

Portugal. As fontes consultadas incluem um caso de trissomia 7 em mosaico com displasia pigmentar blaschkoide publicado pelo Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra [129]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados de frequência de RAT no rastreio pré-natal português nem séries de HI.

Brasil. Zen e colaboradores (Porto Alegre) descreveram dois doentes com trissomia 9 em mosaico e sobrevida prolongada [90]. O capítulo brasileiro sobre HI do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar (Fortaleza, 2021) apresenta um caso próprio com figura e cita uma dissertação de mestrado da Unicamp sobre investigação citogenética no mosaicismo pigmentar do tipo Ito (2010), cujo texto não foi consultado [17, 191].

9.3. Populações especiais

Sexo e ascendência. A HI foi inicialmente descrita como mais frequente em mulheres e em não caucasianos, mas estudos posteriores não mostraram predileção por sexo ou etnia; na revisão de Kromann, 54% eram do sexo feminino [6, 17]. Na pele escura, o mosaicismo pigmentar é mais visível, o que levou Ritter a recomendar avaliação citogenética em todos os casos nessas populações; na pele clara, a lâmpada de Wood é necessária e as lesões podem só surgir após exposição solar [4, 80].

Idade materna. A idade materna avançada aumenta a probabilidade de trissomia meiótica e, por resgate, de mosaicismo; na coorte de trissomia 9 de Li, a mediana das idades materna e paterna foi de 39 anos, mas outros autores encontraram 80% de mães com menos de 35 anos [29, 31].

Procriação medicamente assistida. A transferência de embriões em mosaico após PGT-A cria um grupo crescente de gravidezes com risco teórico de mosaicismo fetal ou UPD; a ESHRE regista que só 66,9% dos centros que reportam mosaicismo validaram a tecnologia e 61,8% destes especificamente para mosaicismo [154]. Um caso de trissomia 12 em mosaico foi descrito numa criança concebida por fertilização in vitro [55].

Mosaicismo materno. No TRIDENT-2, 90 achados eram de origem materna, incluindo 12 neoplasias e 32 CNV patogénicas em mosaico, sem sintomas mas com descendência em risco; o mosaicismo 45,X em linfócitos aumenta com a idade nas mulheres 46,XX [30, 78].

9.4. Redes de referência e associações

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Trissomia 14 em mosaico com dissomia uniparental materna do cromossoma 14

Balbeur e colaboradores publicaram em 2016 na Clinical Case Reports o caso de uma rapariga de 15 anos, natural da Guiné, quarta filha de pais saudáveis não consanguíneos [99]. Nasceu de termo com 2 kg (−3 desvios-padrão) e 48 cm (−0,8 desvios-padrão), com hipotonia e sucção fraca no período neonatal; a partir dos 2 anos teve aumento ponderal progressivo, andou aos 5 anos, teve atraso grave da fala e DI moderada, e a telarca e a menarca surgiram antes dos 8 anos [99]. Aos 15 anos pesava 54,7 kg (+0,33 desvios-padrão), media 129 cm (−4,7 desvios-padrão) e tinha índice de massa corporal de 32,87 (+5,5 desvios-padrão), com raiz nasal larga e deprimida, nariz curto, fendas palpebrais ascendentes, obesidade troncular, hiperlaxidão das articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proximais com camptodactilia das interfalângicas distais, clinodactilia do 5.º dedo e hiperpigmentação irregular ao longo das linhas de Blaschko [99]. A Figura 1 do artigo, consultada para este artigo, mostra a baixa estatura com obesidade troncular, a hiperpigmentação blaschkoide no braço, a face, a hiperlaxidão com camptodactilia e a clinodactilia dos quintos dedos.

O colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) era de 146 mg/dL, os testes endócrinos não mostraram alterações específicas, a idade óssea estava avançada 3 anos, a RM cerebral e a avaliação oftalmológica eram normais, e o ecocardiograma mostrou degenerescência mixoide da válvula mitral com insuficiência ligeira [99]. A microscopia eletrónica da pele revelou fibras de colagénio de calibre muito variável, com fibras em «couve-flor», e fibras elásticas fragmentadas [99]. A sequenciação de GNAS excluiu a síndrome de McCune-Albright e o perfil de metilação 15q11-q13 normal excluiu a síndrome de Prader-Willi [99].

O microarray de oligonucleótidos e a FISH com sondas IGH (14q32) demonstraram trissomia 14 em mosaico, com proporções diferentes por tecido: 31% no sangue, 42% na urina, 49% na saliva, 2,5% na pele hiperpigmentada e 2% na pele normal, estas duas sem significado [99]. A Figura 3 mostra a FISH no sangue. O array de SNP da pele mostrou isodissomia materna proximal e distal e heterodissomia materna central do cromossoma 14, e os microssatélites revelaram um alelo paterno no sangue, na urina e na saliva (linha trissómica) que estava ausente na pele (Figura 4) [99]. Os autores propõem um crossing-over duplo na meiose I materna seguido de não disjunção das cromátides-irmãs na meiose II, com fertilização de um gâmeta dissómico e perda posterior do cromossoma 14 paterno numa parte das células (Figura 5) [99]. Atribuem o atraso, a pigmentação e a dismorfia à trissomia 14 em mosaico, e o baixo peso ao nascer, a baixa estatura, a puberdade precoce, a hiperlaxidão e a obesidade troncular à UPD14 materna (síndrome de Temple); foi o primeiro caso publicado de trissomia 14 em mosaico coexistente com UPD14 materna num doente vivo [99]. Página do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4771849/.

O caso ilustra quatro pontos do artigo: a pigmentação blaschkoide como pista de mosaicismo cromossómico; a distribuição tecidular imprevisível, aqui com a pele quase sem células trissómicas e o sangue, a urina e a saliva positivos, ao contrário do padrão habitual de deteção preferencial na pele; o resgate trissómico como origem simultânea do mosaicismo e da UPD; e a recomendação de procurar trissomia 14 em mosaico na síndrome de Temple atípica [99, 120]. O relato não descreve conduta terapêutica além da avaliação diagnóstica.

10.2. Caso complementar: HI relacionada com MTOR

Na coorte de Carmignac, o doente P12 tinha hipopigmentação linear em bandas largas no membro inferior esquerdo e hemimegalencefalia esquerda (tálamo, caudado e substância branca aumentados); a variante MTOR NM_004958.4:c.7255G>A p.(Glu2419Lys) estava presente em 28% das leituras do exoma da pele hipopigmentada, 29% na sequenciação dirigida ultraprofunda, 41% em fibroblastos cultivados e menos de 1% no sangue, e era de novo [5, 106]. O doente P11 tinha hipopigmentação linear e em espiral unilateral em bandas largas com limite nítido na linha média abdominal, realçada pela luz de Wood [5]. As imagens estão na Figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8354853/), descrita no texto lido mas não aberta individualmente para este artigo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

O nível de mosaicismo medido em sangue tem valor prognóstico fraco na trissomia 9, e a percentagem em amniócitos tem algum valor só para alguns cromossomas (12, 15, 16, 20) [2, 31]. A presença de malformações múltiplas na ecografia ou ao nascimento indica envolvimento de vários tecidos e pior prognóstico [2].

11.2. Vigilância

A vigilância renal na HI com hemi-hipertrofia exige uma decisão explícita. O Smith regista hemi-hipertrofia em 7% dos doentes com HI, com risco acrescido de tumores abdominais, sobretudo tumor de Wilms, mas não propõe protocolo [4]. A atualização da AACR (2024) recomenda ecografia renal a cada 3 meses do nascimento ou diagnóstico até aos 7 anos nas síndromes com risco de tumor de Wilms de 1% ou mais, inclui o crescimento lateralizado isolado no espetro de Beckwith-Wiedemann e, para o espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (risco de 1,6%), propõe decisão partilhada; não faz recomendação para a HI nem para as trissomias em mosaico, e na Europa o limiar habitual é de 5% [146]. A aplicação deste protocolo à HI com hemi-hipertrofia é uma extrapolação, e a ausência de dados específicos não demonstra ausência de risco. Na MVA, o risco de tumor de Wilms superior a 85% (MVA tipo 1) justifica a vigilância a cada 3 meses até aos 8 anos indicada no GeneReviews de predisposição para tumor de Wilms [15].

11.3. Seguimento a longo prazo e transição

Os dados de longo prazo são escassos para quase todas as trissomias em mosaico e provêm de relatos de sobreviventes (trissomia 9, 14, 4) e de seguimentos de diagnósticos pré-natais (trissomia 20 até 10 anos) [59, 118, 123, 133]. A revisão de Lannoo identifica como lacunas o seguimento do neurodesenvolvimento após diagnóstico pré-natal e o risco fetal em população de baixo risco [2]. Na idade adulta, os temas principais são a autonomia, a epilepsia, a escoliose e o aconselhamento reprodutivo, e a coordenação pelas redes europeias de referência (ERN ITHACA e ERN-Skin) facilita a continuidade [35, 36].

12. Resumo e Considerações Finais

As trissomias autossómicas em mosaico formam uma classe em que o cromossoma envolvido, a origem do erro (mitótica ou meiótica com resgate), a distribuição da linha trissómica pelos tecidos e a dissomia uniparental eventual determinam o fenótipo. Quase todos os autossomas podem originar mosaicismo compatível com o nascimento, com as trissomias 1 e 19 a constituírem exceções praticamente inviáveis; as trissomias 9, 14, 15 e 22 têm risco elevado de desfecho anormal quando presentes no feto, a trissomia 20 tem desfecho normal em cerca de 90% dos diagnósticos pré-natais, e a trissomia 7 está quase sempre confinada à placenta. O rastreio pré-natal por DNA livre circulante de âmbito genómico deteta RAT em cerca de 0,2–0,3% das gravidezes, com valor preditivo positivo para trissomia fetal de 4–11%; a maioria corresponde a mosaicismo confinado à placenta, que pode associar-se a disfunção placentária, de forma consistente na trissomia 16 e de forma discutida nos restantes cromossomas.

O diagnóstico pós-natal assenta no microarray, de preferência com SNP, e na escolha do tecido: o sangue pode ser normal, e a saliva, a mucosa jugal, a urina, os fibroblastos ou a pele afetada podem ser necessários. No diagnóstico pré-natal, a amniocentese reflete melhor o feto do que a BVC ou o rastreio por cfDNA, mas não exclui mosaicismo de baixo nível ou confinado a tecidos sem contacto com o líquido amniótico, e a UPD deve ser estudada nos cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 e 20. As sociedades divergem quanto ao rastreio de RAT (ACMG sem recomendação, ISPD contra o uso de rotina, SMFM com utilidade não estabelecida), quanto ao primeiro teste invasivo nos cromossomas com imprinting (BVC na SMFM, amniocentese na ISPD) e quanto ao seguimento dos embriões em mosaico transferidos (ACMG e ESHRE).

O mosaicismo pigmentar segundo as linhas de Blaschko, antiga hipomelanose de Ito, deixou de ser uma entidade e é hoje um sinal de mosaicismo com causas cromossómicas e génicas. MTOR em mosaico explica mais de um terço dos doentes com HI e convulsões numa coorte francesa e associa-se a macrocefalia e hemimegalencefalia; RHOA e GNA13 causam síndromes ectodérmicas sem DI; ACTB foi acrescentado em 2026; e TFE3 causa uma doença ligada ao X com DI grave. As afirmações dos tratados de que a HI não teria base monogénica estão ultrapassadas. O teste de eleição nas causas génicas é a sequenciação profunda de pele afetada, porque o sangue é frequentemente negativo.

Não há tratamento dirigido. A gestão é multidisciplinar por sistemas, com ecocardiograma e ecografia renal ao diagnóstico, avaliação audiológica, oftalmológica e do desenvolvimento, e tratamento da epilepsia segundo o tipo de crise. Os inibidores de mTOR são uso fora de indicação nas doenças relacionadas com MTOR, com resultados contraditórios em relatos isolados. A vigilância de tumor de Wilms está estabelecida na aneuploidia em mosaico variegada, doença autossómica recessiva com risco de recorrência de 25%, e é extrapolação na HI com hemi-hipertrofia. O risco de recorrência das trissomias em mosaico e do mosaicismo pigmentar pós-zigótico é baixo, exceto quando há rearranjo cromossómico parental.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Mosaic trisomy 9 syndrome. ORPHA:99776. https://www.orpha.net/en/disease/detail/99776. Consultado em 27 out 2026.
2. Lannoo L, van Straaten K, Breckpot J, Brison N, De Catte L, Dimitriadou E, et al. Rare autosomal trisomies detected by non-invasive prenatal testing: an overview of current knowledge. Eur J Hum Genet. 2022;30(12):1323-1330. doi:10.1038/s41431-022-01147-1. PMID: 35896702. PMC9712527.
3. Döttelmayer P, Fauth C. Placental mosaicism in prenatal diagnosis. Med Genet. 2026;38(2):139-149. doi:10.1515/medgen-2026-2007. PMID: 42038688. PMC13107350.
4. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 710 (Hypomelanosis of Ito).
5. Carmignac V, Mignot C, Blanchard E, Kuentz P, Aubriot-Lorton MH, Parker VER, et al. Clinical spectrum of MTOR-related hypomelanosis of Ito with neurodevelopmental abnormalities. Genet Med. 2021;23(8):1484-1491. doi:10.1038/s41436-021-01161-6. PMID: 33833411. PMC8354853.
6. Kromann AB, Ousager LB, Ali IKM, Aydemir N, Bygum A. Pigmentary mosaicism: a review of original literature and recommendations for future handling. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):39. doi:10.1186/s13023-018-0778-6. PMID: 29506540. PMC5839061.
7. Howard PJ, Cramp CE, Fryer AE. Trisomy 1 mosaicism only detected on a direct chromosome preparation in a neonate. Clin Genet. 1995;48(6):313-316. doi:10.1111/j.1399-0004.1995.tb04116.x. PMID: 8835327.
8. Chen H, Yu CW, Wood MJ, Landry K. Mosaic trisomy 19 syndrome. Ann Genet. 1981;24(1):32-33. PMID: 6971614.
9. Vabres P, Sorlin A, Kholmanskikh SS, Demeer B, St-Onge J, Duffourd Y, et al. Postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome. Nat Genet. 2019;51(10):1438-1441. doi:10.1038/s41588-019-0498-4. PMID: 31570889. PMC6858542.
10. El Masri R, Iannuzzo A, Kuentz P, Tacine R, Vincent M, Barbarot S, et al. A postzygotic GNA13 variant upregulates the RHOA/ROCK pathway and alters melanocyte function in a mosaic skin hypopigmentation syndrome. Nat Commun. 2025;16(1):1751. doi:10.1038/s41467-025-56995-4. PMID: 39966435. PMC11836271.
11. Castillon E, Rollier P, Bessis D, Pasquier L, Racine C, Praga A, et al. Novel Postzygotic Variants Associated With Hypomelanosis of Ito Expand the ACTB-Related Neurocutaneous Disease Spectrum. Clin Genet. 2026;110(3):369-373. doi:10.1111/cge.70188. PMID: 42206741. PMC13431713.
12. Lehalle D, Vabres P, Sorlin A, Bierhals T, Avila M, Carmignac V, et al. De novo mutations in the X-linked TFE3 gene cause intellectual disability with pigmentary mosaicism and storage disorder-like features. J Med Genet. 2020;57(12):808-819. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106508. PMID: 32409512.
13. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 278 (Patchy pigmented skin lesions, café-au-lait).
14. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 653 (Chromosomal mosaicism—postnatal).
15. GeneGuidance (base local), entrada gene BUB1B (OMIM 257300), consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
16. Orphanet. Mosaic variegated aneuploidy syndrome. ORPHA:1052. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1052. Consultado em 27 out 2026.
17. de Paula ECO, Almeida LT, Ribeiro EM. Hipomelanose de Ito. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 206.
18. Orphanet. Linear and whorled nevoid hypermelanosis. ORPHA:79150. https://www.orpha.net/en/disease/detail/79150. Consultado em 27 out 2026.
19. Prada CE, Raski CR, Mirzaa G, Besterman A, Krueger DA, Liu AC. Smith-Kingsmore Syndrome. 2025 Nov 20. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK619247/.
20. GeneGuidance (base local), entrada gene RHOA e condição OMIM 618727/ORPHA:589608, consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
21. GeneGuidance (base local), entrada gene TFE3, consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
22. Orphanet. Autosomal trisomy syndrome. ORPHA:98130. https://www.orpha.net/en/disease/detail/98130. Consultado em 27 out 2026.
23. Orphanet. Total autosomal trisomy syndrome. ORPHA:98131. https://www.orpha.net/en/disease/detail/98131. Consultado em 27 out 2026.
24. Orphanet. OBSOLETE: Ito hypomelanosis. ORPHA:435. https://www.orpha.net/en/disease/detail/435. Consultado em 27 out 2026.
25. Orphanet. Linear hypopigmentation and craniofacial asymmetry with acral, ocular and brain anomalies. ORPHA:589608. https://www.orpha.net/en/disease/detail/589608. Consultado em 27 out 2026.
26. Orphanet. Developmental delay-facial dysmorphism-Blaschko lines hypopigmentation-obesity-intellectual disability syndrome. ORPHA:717846. https://www.orpha.net/en/disease/detail/717846. Consultado em 27 out 2026.
27. van der Meij KRM, Sistermans EA, Macville MVE, Stevens SJC, Bax CJ, Bekker MN, et al. TRIDENT-2: National Implementation of Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening Test in the Netherlands. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1091-1101. doi:10.1016/j.ajhg.2019.10.005. PMID: 31708118. PMC6904791.
28. Benn P, Malvestiti F, Grimi B, Maggi F, Simoni G, Grati FR. Rare autosomal trisomies: comparison of detection through cell-free DNA analysis and direct chromosome preparation of chorionic villus samples. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54(4):458-467. doi:10.1002/uog.20383. PMID: 31237735.
29. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 652 (Chromosomal mosaicism—postnatal).
30. van Prooyen Schuurman L, Sistermans EA, Van Opstal D, Henneman L, Bekker MN, Bax CJ, et al. Clinical impact of additional findings detected by genome-wide non-invasive prenatal testing: Follow-up results of the TRIDENT-2 study. Am J Hum Genet. 2022;109(6):1140-1152. doi:10.1016/j.ajhg.2022.04.018. PMID: 35659929. PMC9247828.
31. Li M, Glass J, Du X, Dubbs H, Harr MH, Falk M, et al. Trisomy 9 mosaic syndrome: Sixteen additional patients with new and/or less commonly reported features, literature review, and suggested clinical guidelines. Am J Med Genet A. 2021;185(8):2374-2383. doi:10.1002/ajmg.a.62251. PMID: 33969943. PMC8662755.
32. Hui L, Ellis K, Mayen D, Pertile MD, Reimers R, Sun L, et al. Position statement from the International Society for Prenatal Diagnosis on the use of non-invasive prenatal testing for the detection of fetal chromosomal conditions in singleton pregnancies. Prenat Diagn. 2023;43(7):814-828. doi:10.1002/pd.6357. PMID: 37076973.
33. Bonniaud B, Luu M, Cormier C, Racine C, Espitalier A, Malbranche C, et al. Lack of behavioural improvement with sirolimus in a patient with MTOR-related macrocephaly with pigmentary mosaicism: A new case report. Eur J Med Genet. 2025;75:105012. doi:10.1016/j.ejmg.2025.105012. PMID: 40127731.
34. Karaca NB, Ceylaner S, Yeniay Süt N, Alıcı N, Şen R, Akbal Şahin M, et al. Hypomelanosis of Ito with Local Overgrowth due to a Somatic Complex MTOR Gene Variant Consistent with Smith-Kingsmore Syndrome in One of Monozygotic Twins Detectable Only by RNA Sequencing: A Case Report. Mol Syndromol. 2026. doi:10.1159/000553077. PMID: 42549377.
35. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability. https://ern-ithaca.eu/.
36. ERN-Skin — European Reference Network for rare and complex diseases of the skin. https://ern-skin.eu/.
37. Orphanet. Mosaic trisomy 1 syndrome. ORPHA:1692. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1692. Consultado em 27 out 2026.
38. Orphanet. Mosaic trisomy 2 syndrome. ORPHA:1723. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1723. Consultado em 27 out 2026.
39. Hsu LY, Yu MT, Neu RL, Van Dyke DL, Benn PA, Bradshaw CL, et al. Rare trisomy mosaicism diagnosed in amniocytes, involving an autosome other than chromosomes 13, 18, 20, and 21: karyotype/phenotype correlations. Prenat Diagn. 1997;17(3):201-242. doi:10.1002/(sici)1097-0223(199703)17:3<201::aid-pd56>3.0.co;2-h. PMID: 9110367.
40. Sago H, Chen E, Conte WJ, Cox VA, Goldberg JD, Lebo RV, et al. True trisomy 2 mosaicism in amniocytes and newborn liver associated with multiple system abnormalities. Am J Med Genet. 1997;72(3):343-346. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19971031)72:3<343::aid-ajmg18>3.0.co;2-t. PMID: 9332667.
41. Orphanet. Mosaic trisomy 3 syndrome. ORPHA:100071. https://www.orpha.net/en/disease/detail/100071. Consultado em 27 out 2026.
42. Orphanet. Mosaic trisomy 4 syndrome. ORPHA:96059. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96059. Consultado em 27 out 2026.
43. Bouman A, van der Kevie-Kersemaekers AM, Huijsdens-van Amsterdam K, Dahhan N, Knegt L, Vansenne F, et al. Trisomy 4 mosaicism: Delineation of the phenotype. Am J Med Genet A. 2016;170A(4):1040-1045. doi:10.1002/ajmg.a.37522. PMID: 26789019.
44. Orphanet. Mosaic trisomy 5 syndrome. ORPHA:96060. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96060. Consultado em 27 out 2026.
45. Sciorra LJ, Hux C, Day-Salvadore D, Lee ML, Mandelbaum DE, Brady-Yasbin S, et al. Trisomy 5 mosaicism detected prenatally with an affected liveborn. Prenat Diagn. 1992;12(6):477-482. doi:10.1002/pd.1970120602. PMID: 1513753.
46. Wegner RD, Entezami M, Knoll U, Horn D, Sohl S, Becker R. Prenatal diagnosis of fetal trisomy 6 mosaicism and phenotype of the affected newborn. Am J Med Genet A. 2004;124A(1):85-88. doi:10.1002/ajmg.a.20407. PMID: 14679592.
47. Del Gaudio D, Shinawi M, Astbury C, Tayeh MK, Deak KL, Raca G, et al. Diagnostic testing for uniparental disomy: a points to consider statement from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2020;22(7):1133-1141. doi:10.1038/s41436-020-0782-9. PMID: 32296163.
48. Orphanet. Mosaic trisomy 7 syndrome. ORPHA:1747. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1747. Consultado em 27 out 2026.
49. Orphanet. Mosaic trisomy 8 syndrome. ORPHA:96061. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96061. Consultado em 27 out 2026.
50. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 22 (Trisomy 9 mosaic syndrome).
51. Orphanet. Mosaic trisomy 10 syndrome. ORPHA:96063. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96063. Consultado em 27 out 2026.
52. Hahnemann JM, Nir M, Friberg M, Engel U, Bugge M. Trisomy 10 mosaicism and maternal uniparental disomy 10 in a liveborn infant with severe congenital malformations. Am J Med Genet A. 2005;138A(2):150-154. doi:10.1002/ajmg.a.30908. PMID: 16114048.
53. Basel-Vanagaite L, Davidov B, Friedman J, Yeshaya Y, Magal N, Drasinover V, et al. Amniotic trisomy 11 mosaicism--is it a benign finding?. Prenat Diagn. 2006;26(9):778-781. doi:10.1002/pd.1501. PMID: 16810710.
54. Orphanet. Mosaic trisomy 12 syndrome. ORPHA:1698. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1698. Consultado em 27 out 2026.
55. Hong B, Zunich J, Openshaw A, Toydemir RM. Clinical features of trisomy 12 mosaicism-Report and review. Am J Med Genet A. 2017;173(6):1681-1686. doi:10.1002/ajmg.a.38194. PMID: 28345774.
56. English CJ, Goodship JA, Jackson A, Lowry M, Wolstenholme J. Trisomy 12 mosaicism in a 7 year old girl with dysmorphic features and normal mental development. J Med Genet. 1994;31(3):253-254. doi:10.1136/jmg.31.3.253. PMID: 8014979. PMC1049755.
57. Wallerstein R, Yu MT, Neu RL, Benn P, Lee Bowen C, Crandall B, et al. Common trisomy mosaicism diagnosed in amniocytes involving chromosomes 13, 18, 20 and 21: karyotype-phenotype correlations. Prenat Diagn. 2000;20(2):103-122. doi:10.1002/(sici)1097-0223(200002)20:2<103::aid-pd761>3.0.co;2-k. PMID: 10694683.
58. Orphanet. Mosaic trisomy 14 syndrome. ORPHA:1703. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1703. Consultado em 27 out 2026.
59. Fujimoto A, Allanson J, Crowe CA, Lipson MH, Johnson VP. Natural history of mosaic trisomy 14 syndrome. Am J Med Genet. 1992;44(2):189-196. doi:10.1002/ajmg.1320440214. PMID: 1456290.
60. McPadden J, Helm BM, Spangler BB, Ross LP, Boles DB, Schrier Vergano SA. Mosaic trisomy 15 in a liveborn infant. Am J Med Genet A. 2015;167A(4):821-825. doi:10.1002/ajmg.a.36958. PMID: 25736076.
61. Orphanet. Mosaic trisomy 16 syndrome. ORPHA:1708. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1708. Consultado em 27 out 2026.
62. Orphanet. Mosaic trisomy 17 syndrome. ORPHA:1711. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1711. Consultado em 27 out 2026.
63. Shaffer LG, McCaskill C, Hersh JH, Greenberg F, Lupski JR. A clinical and molecular study of mosaicism for trisomy 17. Hum Genet. 1996;97(1):69-72. doi:10.1007/bf00218835. PMID: 8557263.
64. Utermann B, Riegel M, Leistritz D, Karall T, Wisser J, Meisner L, et al. Pre- and postnatal findings in trisomy 17 mosaicism. Am J Med Genet A. 2006;140(15):1628-1636. doi:10.1002/ajmg.a.31319. PMID: 16802327.
65. Orphanet. Mosaic trisomy 20 syndrome. ORPHA:1724. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1724. Consultado em 27 out 2026.
66. Hsu LY, Kaffe S, Perlis TE. A revisit of trisomy 20 mosaicism in prenatal diagnosis--an overview of 103 cases. Prenat Diagn. 1991;11(1):7-15. doi:10.1002/pd.1970110103. PMID: 2027857.
67. Willis MJ, Bird LM, Dell'Aquilla M, Jones MC. Expanding the phenotype of mosaic trisomy 20. Am J Med Genet A. 2008;146A(3):330-336. doi:10.1002/ajmg.a.32126. PMID: 18203170.
68. Orphanet. Mosaic trisomy 22 syndrome. ORPHA:96068. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96068. Consultado em 27 out 2026.
69. Trevisan V, Meroni A, Leoni C, Sirchia F, Politano D, Fiandrino G, et al. Trisomy 22 Mosaicism from Prenatal to Postnatal Findings: A Case Series and Systematic Review of the Literature. Genes (Basel). 2024;15(3):346. doi:10.3390/genes15030346. PMID: 38540405. PMC10970670.
70. Yigit G, Saida K, DeMarzo D, Miyake N, Fujita A, Yang Tan T, et al. The recurrent postzygotic pathogenic variant p.Glu47Lys in RHOA causes a novel recognizable neuroectodermal phenotype. Hum Mutat. 2020;41(3):591-599. doi:10.1002/humu.23964. PMID: 31821646.
71. Nakato D, Morisada N, Iwatani S, Nishida C, Watanabe D, Yamada M, et al. RHOA-associated disorder can be non-mosaic. Eur J Med Genet. 2025;75:105019. doi:10.1016/j.ejmg.2025.105019. PMID: 40414526.
72. GeneGuidance (base local), entrada gene PHF6 (OMIM 301900), consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
73. Zweier C, Kraus C, Brueton L, Cole T, Degenhardt F, Engels H, et al. A new face of Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome? De novo mutations in PHF6 in seven females with a distinct phenotype. J Med Genet. 2013;50(12):838-847. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101918. PMID: 24092917.
74. Hatchwell E. Hypomelanosis of Ito and X;autosome translocations: a unifying hypothesis. J Med Genet. 1996;33(3):177-183. doi:10.1136/jmg.33.3.177. PMID: 8728687. PMC1051863.
75. Taibjee SM, Hall D, Balderson D, Larkins S, Stubbs T, Moss C. Keratinocyte cytogenetics in 10 patients with pigmentary mosaicism: identification of one case of trisomy 20 mosaicism confined to keratinocytes. Clin Exp Dermatol. 2009;34(7):823-829. doi:10.1111/j.1365-2230.2009.03208.x. PMID: 19438553.
76. Orphanet. Tetragametic chimerism syndrome. ORPHA:199310. https://www.orpha.net/en/disease/detail/199310. Consultado em 27 out 2026.
77. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 655 (Chromosomal mosaicism—prenatal).
78. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, Malinowski J, Akkari YMN, Monaghan KG, et al. Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(2):100336. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004. PMID: 36524989.
79. Ito M. Studies on melanin XI: Incontinentia pigmenti achromians. Tohoku J Exp Med. 1952;55(Suppl):57.
80. Ritter CL, Steele MW, Wenger SL, Cohen BA. Chromosome mosaicism in hypomelanosis of Ito. Am J Med Genet. 1990;35(1):14-17. doi:10.1002/ajmg.1320350104. PMID: 2301465.
81. Küster W, König A. Hypomelanosis of Ito: no entity, but a cutaneous sign of mosaicism. Am J Med Genet. 1999;85(4):346-350. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19990806)85:4<346::aid-ajmg7>3.0.co;2-1. PMID: 10398257.
82. Haslam RH, Broske SP, Moore CM, Thomas GH, Neill CA. Trisomy 9 mosaicism with multiple congenital anomalies. J Med Genet. 1973;10(2):180-184. doi:10.1136/jmg.10.2.180. PMID: 4714587. PMC1013013.
83. Kalousek DK, Dill FJ. Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions. Science. 1983;221(4611):665-667. doi:10.1126/science.6867735. PMID: 6867735.
84. Worton RG, Stern R. A Canadian collaborative study of mosaicism in amniotic fluid cell cultures. Prenat Diagn. 1984;4 Spec No:131-144. doi:10.1002/pd.1970040709. PMID: 6463031.
85. Hsu LY, Kaffe S, Jenkins EC, Alonso L, Benn PA, David K, et al. Proposed guidelines for diagnosis of chromosome mosaicism in amniocytes based on data derived from chromosome mosaicism and pseudomosaicism studies. Prenat Diagn. 1992;12(7):555-573. doi:10.1002/pd.1970120702. PMID: 1508847.
86. Hsu LY, Benn PA. Revised guidelines for the diagnosis of mosaicism in amniocytes. Prenat Diagn. 1999;19(11):1081-1090. doi:10.1002/(sici)1097-0223(199911)19:11<1081::aid-pd682>3.0.co;2-z. PMID: 10589067.
87. Mirzaa GM, Campbell CD, Solovieff N, Goold C, Jansen LA, Menon S, et al. Association of MTOR Mutations With Developmental Brain Disorders, Including Megalencephaly, Focal Cortical Dysplasia, and Pigmentary Mosaicism. JAMA Neurol. 2016;73(7):836-845. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0363. PMID: 27159400. PMC4979321.
88. Villegas F, Lehalle D, Mayer D, Rittirsch M, Stadler MB, Zinner M, et al. Lysosomal Signaling Licenses Embryonic Stem Cell Differentiation via Inactivation of Tfe3. Cell Stem Cell. 2019;24(2):257-270.e8. doi:10.1016/j.stem.2018.11.021. PMID: 30595499.
89. Van Den Bogaert K, Lannoo L, Brison N, Gatinois V, Baetens M, Blaumeiser B, et al. Outcome of publicly funded nationwide first-tier noninvasive prenatal screening. Genet Med. 2021;23(6):1137-1142. doi:10.1038/s41436-021-01101-4. PMID: 33564150.
90. Zen PR, Rosa RF, Rosa RC, Graziadio C, Paskulin GA. New report of two patients with mosaic trisomy 9 presenting unusual features and longer survival. Sao Paulo Med J. 2011;129(6):428-432. doi:10.1590/s1516-31802011000600010. PMID: 22249800. PMC10868921.
91. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 650 (Cell division—mitosis, meiosis, and non-disjunction).
92. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 656 (Chromosomal mosaicism—prenatal).
93. Hahnemann JM, Vejerslev LO. Accuracy of cytogenetic findings on chorionic villus sampling (CVS)--diagnostic consequences of CVS mosaicism and non-mosaic discrepancy in centres contributing to EUCROMIC 1986-1992. Prenat Diagn. 1997;17(9):801-820. doi:10.1002/(sici)1097-0223(199709)17:9<801::aid-pd153>3.0.co;2-e. PMID: 9316125.
94. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 654 (Chromosomal mosaicism—prenatal).
95. Robinson WP, McGillivray B, Lewis ME, Arbour L, Barrett I, Kalousek DK. Prenatally detected trisomy 20 mosaicism. Prenat Diagn. 2005;25(3):239-244. doi:10.1002/pd.1121. PMID: 15791659.
96. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 657 (Chromosomal mosaicism—prenatal).
97. Capalbo A, Poli M, Rienzi L, Girardi L, Patassini C, Fabiani M, et al. Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. Am J Hum Genet. 2021;108(12):2238-2247. doi:10.1016/j.ajhg.2021.11.002. PMID: 34798051. PMC8715143.
98. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 646 (Cell division—mitosis, meiosis, and non-disjunction).
99. Balbeur S, Grisart B, Parmentier B, Sartenaer D, Leonard PE, Ullmann U, et al. Trisomy rescue mechanism: the case of concomitant mosaic trisomy 14 and maternal uniparental disomy 14 in a 15-year-old girl. Clin Case Rep. 2016;4(3):265-271. doi:10.1002/ccr3.501. PMID: 27014449. PMC4771849.
100. Orphanet. Mosaic genome-wide paternal uniparental disomy syndrome. ORPHA:329813. https://www.orpha.net/en/disease/detail/329813. Consultado em 27 out 2026.
101. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 276 (Patchy hypo- or depigmented skin lesions).
102. Taibjee SM, Bennett DC, Moss C. Abnormal pigmentation in hypomelanosis of Ito and pigmentary mosaicism: the role of pigmentary genes. Br J Dermatol. 2004;151(2):269-282. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06057.x. PMID: 15327534.
103. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 700 (X-autosome translocations).
104. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 701 (X-autosome translocations).
105. Thomas AC, Zeng Z, Rivière JB, O'Shaughnessy R, Al-Olabi L, St-Onge J, et al. Mosaic Activating Mutations in GNA11 and GNAQ Are Associated with Phakomatosis Pigmentovascularis and Extensive Dermal Melanocytosis. J Invest Dermatol. 2016;136(4):770-778. doi:10.1016/j.jid.2015.11.027. PMID: 26778290. PMC4803466.
106. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. https://variantvalidator.org.
107. Handoko M, Emrick LT, Rosenfeld JA, Wang X, Tran AA, Turner A, et al. Recurrent mosaic MTOR c.5930C > T (p.Thr1977Ile) variant causing megalencephaly, asymmetric polymicrogyria, and cutaneous pigmentary mosaicism: Case report and review of the literature. Am J Med Genet A. 2019;179(3):475-479. doi:10.1002/ajmg.a.61007. PMID: 30569621.
108. Cai ZR, McCuaig C, Hatami A, Rivière JB, Marcoux D. A novel pathogenic RHOA variant in a patient with patterned cutaneous hypopigmentation associated with extracutaneous findings. Pediatr Dermatol. 2022;39(2):281-287. doi:10.1111/pde.14923. PMID: 35178721. PMC9305257.
109. Lim JS, Kim WI, Kang HC, Kim SH, Park AH, Park EK, et al. Brain somatic mutations in MTOR cause focal cortical dysplasia type II leading to intractable epilepsy. Nat Med. 2015;21(4):395-400. doi:10.1038/nm.3824. PMID: 25799227.
110. GeneGuidance (base local geneguidance.db), entrada gene MTOR e condições OMIM 616638/607341, consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
111. Hanks S, Coleman K, Reid S, Plaja A, Firth H, Fitzpatrick D, et al. Constitutional aneuploidy and cancer predisposition caused by biallelic mutations in BUB1B. Nat Genet. 2004;36(11):1159-1161. doi:10.1038/ng1449. PMID: 15475955.
112. Snape K, Hanks S, Ruark E, Barros-Núñez P, Elliott A, Murray A, et al. Mutations in CEP57 cause mosaic variegated aneuploidy syndrome. Nat Genet. 2011;43(6):527-529. doi:10.1038/ng.822. PMID: 21552266. PMC3508359.
113. Yost S, de Wolf B, Hanks S, Zachariou A, Marcozzi C, Clarke M, et al. Biallelic TRIP13 mutations predispose to Wilms tumor and chromosome missegregation. Nat Genet. 2017;49(7):1148-1151. doi:10.1038/ng.3883. PMID: 28553959. PMC5493194.
114. GeneGuidance (base local), entrada gene CEP57 (OMIM 614114), consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
115. GeneGuidance (base local), entrada gene TRIP13 (OMIM 617598), consultada 2026-10-27. Consultado em 27 out 2026.
116. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 164 (Hemihypertrophy and limb asymmetry).
117. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 23 (Trisomy 9 mosaic syndrome, figuras).
118. Bruns D. Presenting physical characteristics, medical conditions, and developmental status of long-term survivors with trisomy 9 mosaicism. Am J Med Genet A. 2011;155A(5):1033-1039. doi:10.1002/ajmg.a.33928. PMID: 21485000.
119. Shinawi M, Shao L, Jeng LJ, Shaw CA, Patel A, Bacino C, et al. Low-level mosaicism of trisomy 14: phenotypic and molecular characterization. Am J Med Genet A. 2008;146A(11):1395-1405. doi:10.1002/ajmg.a.32287. PMID: 18412278.
120. Yakoreva M, Kahre T, Pajusalu S, Ilisson P, Žilina O, Tillmann V, et al. A New Case of a Rare Combination of Temple Syndrome and Mosaic Trisomy 14 and a Literature Review. Mol Syndromol. 2018;9(4):182-189. doi:10.1159/000489446. PMID: 30181735. PMC6117659.
121. Martineau R, Fuchs F, Lamouroux A, Ganne B, Wells C. Antenatal discovery of mosaic trisomy 14 in an early-onset malformative syndrome. Mol Cytogenet. 2026;19(1):24. doi:10.1186/s13039-026-00763-6. PMID: 42032740. PMC13248365.
122. Yin C, Ye J, Hou L, Luo X. Mosaic Trisomy 14 with Severe Short Stature: A Case Report. Genes (Basel). 2026;17(9):1123. doi:10.3390/genes17091123. PMID: 42793016. PMC13606590.
123. James PA, Gibson K, McGaughran J. Prenatal diagnosis of mosaic trisomy 20 in New Zealand. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2002;42(5):486-489. doi:10.1111/j.0004-8666.2002.00486.x. PMID: 12495091.
124. Baty BJ, Olson SB, Magenis RE, Carey JC. Trisomy 20 mosaicism in two unrelated girls with skin hypopigmentation and normal intellectual development. Am J Med Genet. 2001;99(3):210-216. doi:10.1002/1096-8628(2001)9999:9999<::aid-ajmg1166>3.0.co;2-u. PMID: 11241492.
125. Hartmann A, Hofmann UB, Hoehn H, Broecker EB, Hamm H. Postnatal confirmation of prenatally diagnosed trisomy 20 mosaicism in a patient with linear and whorled nevoid hypermelanosis. Pediatr Dermatol. 2004;21(6):636-641. doi:10.1111/j.0736-8046.2004.21604.x. PMID: 15575846.
126. Wertelecki W, Breg WR, Graham JM, Iinuma K, Puck SM, Sergovich FR. Trisomy 22 mosaicism syndrome and Ullrich-Turner stigmata. Am J Med Genet. 1986;23(3):739-749. doi:10.1002/ajmg.1320230302. PMID: 3953673.
127. Crowe CA, Schwartz S, Black CJ, Jaswaney V. Mosaic trisomy 22: a case presentation and literature review of trisomy 22 phenotypes. Am J Med Genet. 1997;71(4):406-413. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19970905)71:4<406::aid-ajmg7>3.0.co;2-r. PMID: 9286446.
128. Florez L, Lacassie Y. Mosaic trisomy 22: report of a patient with normal intelligence. Am J Med Genet A. 2005;132A(2):223-225. doi:10.1002/ajmg.a.30401. PMID: 15551336.
129. Gouveia MP, Coutinho I, Teixeira V, d'Oliveira R, Venâncio M, Moreno A. Do you know this syndrome? Dyspigmentation along the Blaschko lines caused by trisomy 7 mosaicism. An Bras Dermatol. 2016;91(6):837-839. doi:10.1590/abd1806-4841.20164922. PMID: 28099615. PMC5193204.
130. Warburton D. Trisomy 7 mosaicism: prognosis after prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2002;22(13):1239-1240. doi:10.1002/pd.482. PMID: 12478642.
131. Orphanet. Mosaic trisomy 15 syndrome. ORPHA:1706. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1706. Consultado em 27 out 2026.
132. Metaxotou C, Tsenghi C, Bitzos I, Strataki-Benetou M, Kalpini-Mavrou A, Matsaniotis N. Trisomy 3 mosaicism in a live-born infant. Clin Genet. 1981;19(1):37-40. doi:10.1111/j.1399-0004.1981.tb00664.x. PMID: 7460379.
133. Brady AN, May KM, Fernhoff PM. Mosaic trisomy 4: Long-term outcome on the first reported liveborn. Am J Med Genet A. 2005;132A(4):411-413. doi:10.1002/ajmg.a.30339. PMID: 15633177.
134. Patil SR, Bosch EP, Hanson JW. First report of mosaic trisomy 12 in a liveborn individual. Am J Med Genet. 1983;14(3):453-460. doi:10.1002/ajmg.1320140308. PMID: 6859097.
135. Chen CP, Wang LK, Chern SR, Chen YN, Chen SW, Wu PS, et al. Mosaic trisomy 17 at amniocentesis: Prenatal diagnosis, molecular genetic analysis, and literature review. Taiwan J Obstet Gynecol. 2016;55(5):712-717. doi:10.1016/j.tjog.2016.07.006. PMID: 27751421.
136. Grati FR, Ferreira J, Benn P, Izzi C, Verdi F, Vercellotti E, et al. Outcomes in pregnancies with a confined placental mosaicism and implications for prenatal screening using cell-free DNA. Genet Med. 2020;22(2):309-316. doi:10.1038/s41436-019-0630-y. PMID: 31391534.
137. Raymond Y, Fernando S, Menezes M, Mol BW, Brown E, Arnold K, et al. Placental cytogenetic testing for confined placental mosaicism and obstetrical outcomes after discordant cell-free DNA screening results. Am J Obstet Gynecol MFM. 2026;8(3):101887. doi:10.1016/j.ajogmf.2025.101887. PMID: 41520802.
138. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 711 (Hypomelanosis of Ito, figura).
139. Pascual-Castroviejo I, Roche C, Martinez-Bermejo A, Arcas J, Lopez-Martin V, Tendero A, et al. Hypomelanosis of ITO. A study of 76 infantile cases. Brain Dev. 1998;20(1):36-43. doi:10.1016/s0387-7604(97)00097-1. PMID: 9533559.
140. Ruiz-Maldonado R, Toussaint S, Tamayo L, Laterza A, del Castillo V. Hypomelanosis of Ito: diagnostic criteria and report of 41 cases. Pediatr Dermatol. 1992;9(1):1-10. doi:10.1111/j.1525-1470.1992.tb00317.x. PMID: 1574469.
141. Diaz J, Berger S, Leon E. TFE3-associated neurodevelopmental disorder: A distinct recognizable syndrome. Am J Med Genet A. 2020;182(3):584-590. doi:10.1002/ajmg.a.61437. PMID: 31833172.
142. Descos M, Kuentz P, Hadj-Rabia S, Mallet S, Bellon N, Chiaverini C, et al. Linear and whorled hypermelanosis: A multicentre retrospective cohort of 33 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2026;40(9):e794-e797. doi:10.1111/jdv.70425. PMID: 41885577. PMC13505644.
143. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 134–135 (Dysmorphic child).
144. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 308–309 (Seizures with developmental delay).
145. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM); Rink BD, Dugoff L, Kuller JA; Publications Committee. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #74: Cell-free DNA screening for aneuploidies: updated guidance. Pregnancy (Hoboken). 2025;1(6). doi:10.1002/pmf2.70139. PMC13344640.
146. Kalish JM, Becktell KD, Bougeard G, Brodeur GM, Diller LR, Doria AS, et al. Update on Surveillance for Wilms Tumor and Hepatoblastoma in Beckwith-Wiedemann Syndrome and Other Predisposition Syndromes. Clin Cancer Res. 2024;30(23):5260-5269. doi:10.1158/1078-0432.ccr-24-2100. PMID: 39320341. PMC11611621.
147. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 165 (Hemihypertrophy and limb asymmetry).
148. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
149. Grati FR. Chromosomal Mosaicism in Human Feto-Placental Development: Implications for Prenatal Diagnosis. J Clin Med. 2014;3(3):809-837. doi:10.3390/jcm3030809. PMID: 26237479. PMC4449651.
150. Pertile MD, Halks-Miller M, Flowers N, Barbacioru C, Kinnings SL, Vavrek D, et al. Rare autosomal trisomies, revealed by maternal plasma DNA sequencing, suggest increased risk of feto-placental disease. Sci Transl Med. 2017;9(405):eaan1240. doi:10.1126/scitranslmed.aan1240. PMID: 28855395. PMC10040211.
151. Thomsen SH, Lund ICB, Fagerberg C, Bache I, Becher N, Vogel I. Trisomy 8 mosaicism in the placenta: A Danish cohort study of 37 cases and a literature review. Prenat Diagn. 2021;41(4):409-421. doi:10.1002/pd.5875. PMID: 33251614.
152. Ferreira JC, Levy B, Benn P. The minimum requirements for prenatal "confirmatory" diagnosis of fetal aneuploidy. Pregnancy (Hoboken). 2026;2(5):e70440. doi:10.1002/pmf2.70440. PMID: 42666721. PMC13522834.
153. Liu Y, Wang J, Wang G, Dong H, Zhao L, Hou L, et al. Rare Autosomal Trisomies Detected by Noninvasive Prenatal Testing: Performance, Outcomes, and Exploratory Analysis of the Theoretical Mosaicism Ratio. Prenat Diagn. 2026;46(11):1778-1787. doi:10.1002/pd.70237. PMID: 42631554.
154. ESHRE Working Group on Chromosomal Mosaicism, De Rycke M, Capalbo A, Coonen E, Coticchio G, Fiorentino F, et al. ESHRE survey results and good practice recommendations on managing chromosomal mosaicism. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac044. doi:10.1093/hropen/hoac044. PMID: 36349144. PMC9637425.
155. Kotzot D. Prenatal testing for uniparental disomy: indications and clinical relevance. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(1):100-105. doi:10.1002/uog.5133. PMID: 18059071.
156. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 42 (Duplication 9p syndrome).
157. Orphanet. Pallister-Killian syndrome. ORPHA:884. https://www.orpha.net/en/disease/detail/884. Consultado em 27 out 2026.
158. Orphanet. Triploidy syndrome. ORPHA:3376. https://www.orpha.net/en/disease/detail/3376. Consultado em 27 out 2026.
159. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 273–274 (Overgrowth).
160. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 277 (Patchy hypo- or depigmented skin lesions).
161. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 331 (Unusual hair, teeth, nails, and skin).
162. de Paula ECO, Almeida LT, Ribeiro EM. Hipomelanose de Ito. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 207.
163. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 279 (Patchy pigmented skin lesions, café-au-lait).
164. Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Sabril 500 mg comprimidos revestidos por película (vigabatrina). Resumo das Características do Medicamento. INFARMED, Infomed. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/.
165. Lundbeck Pharmaceuticals LLC. SABRIL (vigabatrin) tablets and powder for oral solution. Prescribing information (NDA020427). Revisão efetiva 2021-10-20. DailyMed set id a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98.
166. European Medicines Agency. Kigabeq (vigabatrin): EPAR. EMEA/H/C/004534. Autorização 20-09-2018; revisão 9. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kigabeq.
167. European Medicines Agency. Votubia (everolimus): Summary of product characteristics (Annex I). https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/votubia-epar-product-information_en.pdf.
168. Novartis Pharmaceuticals Corporation. AFINITOR (everolimus) tablets; AFINITOR DISPERZ (everolimus tablets for oral suspension). Prescribing information (NDA022334, NDA203985). Revisão efetiva 2026-06-01. DailyMed set id 2150f73a-179b-4afc-b8ce-67c85cc72f04. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2150f73a-179b-4afc-b8ce-67c85cc72f04.
169. Sirolimus tablets (genérico; ANDA201676; rótulo de referência Rapamune). Prescribing information. Revisão efetiva 2025-06-30. DailyMed set id 09f24e7a-0bea-4e02-b557-c60eb842d41a. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=09f24e7a-0bea-4e02-b557-c60eb842d41a.
170. European Medicines Agency. Rapamune (sirolimus): Summary of product characteristics (Annex I). https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rapamune-epar-product-information_en.pdf.
171. Pfizer. GENOTROPIN (somatropin) for injection. Prescribing information (BLA020280). Revisão efetiva 2026-08-04. DailyMed set id ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765.
172. Laboratórios Pfizer, Lda. Genotropin (somatropina) pó e solvente para solução injetável. Resumo das Características do Medicamento. INFARMED, Infomed (med_id 3847). https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=3847&tipo_doc=rcm.
173. US Preventive Services Task Force. Aspirin use to prevent preeclampsia and related morbidity and mortality: preventive medication. Final recommendation statement. 28 Sep 2021. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/low-dose-aspirin-use-for-the-prevention-of-morbidity-and-mortality-from-preeclampsia-preventive-medication.
174. National Institute for Health and Care Excellence. Hypertension in pregnancy: diagnosis and management. NICE guideline NG133. Publicado 25-06-2019; última atualização 17-04-2023. https://www.nice.org.uk/guidance/ng133.
175. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med. 2017;377(7):613-622. doi:10.1056/nejmoa1704559. PMID: 28657417.
176. Liu AC, Shen Y, Serbinski CR, He H, Roman D, Endale M, et al. Clinical and functional studies of MTOR variants in Smith-Kingsmore syndrome reveal deficits of circadian rhythm and sleep-wake behavior. HGG Adv. 2024;5(4):100333. doi:10.1016/j.xhgg.2024.100333. PMID: 39030910. PMC11342114.
177. ClinicalTrials.gov API v2. NCT04311749; NCT03198949; NCT07843823; NCT06053671. https://clinicaltrials.gov.
178. European Medicines Agency. Votubia (everolimus): EPAR. EMEA/H/C/002311. Autorização de introdução no mercado 02-09-2011; revisão 34. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/votubia.
179. INFARMED. Infomed — base de dados de medicamentos de uso humano: pesquisa de Votubia, Rapamune, Sabril, Kigabeq e Genotropin. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/.
180. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv.
181. European Medicines Agency. Rapamune (sirolimus): EPAR. Autorização 13-03-2001; revisão 51. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rapamune.
182. Farø J, Thomsen SH, Stenstrup IR, Vogel I, Lou S. A qualitative study of parents' experiences with receiving a prenatal diagnosis of confined placental mosaicism - "We had nothing to rely on, you know?". J Genet Couns. 2026;35(1):e70174. doi:10.1002/jgc4.70174. PMID: 41618571. PMC12923353.
183. Linthorst J, Sistermans EA. Noninvasive Prenatal Testing: Mosaic Ratio Score as a Predictor for Confined Placental Mosaicism. Clin Chem. 2025;71(10):1011-1013. doi:10.1093/clinchem/hvaf095. PMID: 40795262.
184. Chen CP. Low-level mosaic trisomy 9 at amniocentesis in a pregnancy associated with intrauterine growth restriction, maternal uniparental disomy 9, cytogenetic discrepancy between cultured amniocytes and uncultured amniocytes, perinatal decrease of the trisomy 9 cell line and a favorable fetal outcome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2026;65(4):839-844. doi:10.1016/j.tjog.2026.04.010. PMID: 42362286.
185. Dradi GG, Villalba EN, Lara EJ, Luis López Estebaranz J. Mosaic trisomy 22: Reaching the diagnosis through the skin. An Pediatr (Engl Ed). 2026;105(3):504220. doi:10.1016/j.anpede.2026.504220. PMID: 42680664.
186. Villalba A, Sánchez-Durán MÁ, Orellana C, Sobreviela M, Gil MM, Lobo RM, et al. Protocol for a prospective observational cohort study to assess clinical applications of expanded noninvasive prenatal testing (NIPT) in pregnancies with placental dysfunction. PLoS One. 2026;21(4):e0344772. doi:10.1371/journal.pone.0344772. PMID: 41955248. PMC13065038.
187. Ruggieri M. Familial hypomelanosis of ito: implications for genetic counselling. Am J Med Genet. 2000;95(1):82-84. doi:10.1002/1096-8628(20001106)95:1<82::aid-ajmg17>3.0.co;2-l. PMID: 11074501.
188. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 536 (Tuberous sclerosis).
189. Antenatal Results and Choices (ARC). https://www.arc-uk.org/.
190. Thomsen SH, Lund ICB, Bache I, Becher N, Vogel I. Placental mosaicism for autosomal trisomies: comprehensive follow-up of 528 Danish cases (1983-2021). Am J Obstet Gynecol MFM. 2024;6(11):101497. doi:10.1016/j.ajogmf.2024.101497. PMID: 39303978.
191. Cunha KS. Investigação citogenética em indivíduos com mosaico pigmentar do tipo Ito [dissertação de mestrado]. Campinas: Unicamp; 2010.
192. EURORDIS — Rare Diseases Europe. https://www.eurordis.org/.
193. Unique — Rare Chromosome Disorder Support Group. Disorder guides. https://www.rarechromo.org/disorder-guides/.
194. Smith-Kingsmore Syndrome Foundation. https://www.smithkingsmore.org/.