Trissomia 16 em Mosaico, Mosaicismo Confinado à Placenta e Dissomia Uniparental Materna do Cromossoma 16

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Trissomia 16 completa (achado em perdas gestacionais), trissomia 16 em mosaico fetal verdadeiro (síndrome de trissomia 16 em mosaico), mosaicismo confinado à placenta para a trissomia 16 e dissomia uniparental materna do cromossoma 16 — upd(16)mat

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A trissomia 16 ocupa um lugar singular na genética médica: é provavelmente a anomalia cromossómica mais frequente na conceção humana e a trissomia mais comum nos abortos espontâneos, mas a sua forma completa praticamente nunca chega ao termo, pelo que a clínica dos nados-vivos e das gravidezes evolutivas se faz quase exclusivamente com formas em mosaico [1, 28]. O manual de Oxford estima que a trissomia 16 surge em cerca de 1,5% das gravidezes clinicamente detetadas e em cerca de 7,5% de todos os abortos, e que, nas gravidezes com trissomia completa, o desenvolvimento embrionário é mínimo [1]. A auditoria de Wolstenholme, construída sobre uma coorte teórica de 100 000 gravidezes reconhecidas, situou a incidência da trissomia 16 de origem materna no fim do primeiro trimestre em 1500 casos, a maior parte perdidos por volta das 12 semanas, com cerca de 10% a sofrerem redução para dissomia [10].

A história desta condição acompanha a da citogenética pré-natal. Num estudo de abortos espontâneos publicado em 1980, a trissomia 16 destacou-se pela frequência elevada e por um comportamento diferente das outras trissomias de cromossomas pequenos quanto ao efeito da idade materna [29]. Em 1978, Warburton e colaboradores observaram que 10 de 103 trissomias autossómicas de abortos eram mosaicos, uma frequência superior à da síndrome de Down, e levantaram a hipótese de um mosaicismo frequentemente restrito aos tecidos extraembrionários [30]. Em 1983, Kalousek e Dill demonstraram, na revista Science, a existência de mosaicismo cromossómico confinado às células coriónicas e ausente das células derivadas do embrião, e é este trabalho que funda o conceito de mosaicismo confinado à placenta (CPM, confined placental mosaicism) [31].

Com a biópsia das vilosidades coriónicas (CVS, chorionic villus sampling), a trissomia 16 passou a ser encontrada em gravidezes evolutivas e foi inicialmente atribuída a um segundo saco não viável, até que a resolução para dissomia levou à reavaliação da sua viabilidade [32]. Em 1993, Kalousek e colaboradores descreveram nove gravidezes com trissomia 16 confinada à placenta e demonstraram dissomia uniparental (UPD, uniparental disomy) materna do cromossoma 16 em quatro dos cinco casos com restrição de crescimento intrauterino ou morte fetal, estabelecendo a ligação entre resgate trissómico, UPD e desfecho da gravidez [5]. A revisão de Benn, em 1998, sistematizou os diagnósticos pré e pós-natais e propôs o termo «mosaicismo oculto» para os casos em que a linha anómala é suspeitada pela clínica sem confirmação laboratorial [33]. As séries do grupo de Vancouver (Yong, Robinson, Kalousek, Langlois) quantificaram depois o papel da UPD, do nível de trissomia em cada tecido e da pré-eclâmpsia [14, 16, 34, 35].

A sequenciação de DNA livre circulante (cfDNA, cell-free DNA) no plasma materno trouxe uma terceira vaga de interesse. Os testes pré-natais não invasivos de âmbito genómico (NIPT, non-invasive prenatal testing) detetam trissomias de qualquer cromossoma, e a trissomia 16 figura entre as trissomias autossómicas raras (RAT, rare autosomal trisomies) mais frequentemente identificadas, quase sempre por CPM [13, 36, 37]. Este artigo trata, em conjunto, a trissomia 16 como achado em perdas gestacionais, a trissomia 16 em mosaico fetal verdadeiro, o CPM16 e a upd(16)mat, que constituem um único espetro biológico, habitualmente originado no mesmo erro meiótico materno. Outras condições próximas, como as trissomias em mosaico diversas, os abortos recorrentes e a gestação anembrionada de causa cromossómica, têm âmbito distinto e são aqui referidas apenas como contexto. A gestação anembrionada e a perda gestacional esporádica de causa cromossómica entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Origem meiótica do cromossoma 16 supranumerário

A trissomia 16 é, na quase totalidade dos casos, de origem materna e resulta de não disjunção na meiose I. Em 26 abortos com trissomia 16, Hassold e colaboradores atribuíram 22 casos à meiose I materna, e os restantes quatro eram compatíveis com essa origem [7]. Numa série posterior de 62 abortos, todas as trissomias eram maternas e praticamente todas resultavam de erro na meiose I; a recombinação nas meioses que geraram a trissomia estava significativamente reduzida, sem estar ausente, e os cruzamentos nas regiões proximais dos dois braços eram raros [8]. Em ovócitos de dadoras jovens, a maioria dos cromossomas aquiasmáticos observados em metafase I correspondia ao cromossoma 16 (6,8% dos ovócitos em metafase I), o que fornece um mecanismo celular para esta predisposição [38]. Em 2023, a análise por haplarritmia de produtos de conceção de perdas do primeiro trimestre confirmou que as aberrações do cromossoma 16 (n = 5) eram todas de origem materna e meiótica, ao contrário das do cromossoma 7, maioritariamente mitóticas [39].

A relação com a idade materna tem sido descrita de forma diferente ao longo do tempo. Em 1980, a comparação de 362 abortos trissómicos com 790 abortos cromossomicamente normais mostrou que a trissomia 16 se distinguia das restantes trissomias de cromossomas pequenos pela menor importância do aumento da idade materna e pela frequência elevada [29]. Em 1995, o mesmo grupo descreveu a trissomia 16 como totalmente dependente da idade materna e relacionou essa associação com a diminuição da recombinação [8]. O manual de Oxford refere a idade materna avançada como fator de risco de trissomia e, por via do resgate trissómico, de mosaicismo [2]. A origem paterna é excecional: Paulyson e colaboradores descreveram um lactente com mosaico de origem paterna, interpretado como erro pós-zigótico ou erro da meiose II sem recombinação [40].

2.2. Resgate trissómico, linhagens celulares e tipos de mosaicismo placentário

O diagnóstico pré-natal por CVS e amniocentese assume que feto, placenta e membranas derivam do mesmo zigoto e têm a mesma constituição genética; a não disjunção mitótica, o resgate trissómico ou uma mutação somática nova quebram esta regra e originam linhas celulares distintas [2]. Quando a não disjunção pós-zigótica envolve um autossoma, a linha monossómica perde-se e persiste uma linha trissómica ao lado da euploide [2]. Na trissomia 16, o mecanismo dominante é o inverso: um zigoto trissómico perde o cromossoma supranumerário em algumas células, e a distribuição das células resgatadas pelas diferentes linhagens determina o fenótipo [1, 9].

A linhagem trofoblástica diferencia-se primeiro; o mesênquima das vilosidades deriva mais tarde e está mais próximo do embrião, e o epiblasto origina o embrião propriamente dito [2, 41]. As preparações diretas ou de cultura curta da CVS refletem o citotrofoblasto; as culturas longas refletem o mesoderma extraembrionário; os amniócitos são uma mistura de células do âmnio, da pele e do trato urinário fetais [2]. O CPM classifica-se em tipo 1 (confinado ao citotrofoblasto), tipo 2 (confinado ao estroma coriónico) e tipo 3 (presente nas duas linhagens) [2, 22]. Como o cfDNA fetal provém sobretudo do trofoblasto apoptótico, um NIPT positivo por CPM corresponde, com maior probabilidade, aos tipos 1 ou 3 [22, 41].

Na trissomia 16, a origem meiótica correlaciona-se com níveis elevados de trissomia no trofoblasto e na cultura de vilosidades, com a presença de UPD fetal e com restrição de crescimento. Numa série de 101 casos de CPM, Robinson e colaboradores observaram UPD materna fetal em 17 de 94 casos informativos, 13 dos quais envolviam o cromossoma 16; a trissomia placentária era meiótica em todos os 17 casos com UPD, e o desfecho anormal (sobretudo restrição de crescimento) correlacionava-se com a origem meiótica, com a UPD fetal e com o nível de trissomia no trofoblasto, mas não com o nível na cultura de vilosidades nem no córion a termo [9]. Benn verificou que, após deteção pré-natal, as células trissómicas quase nunca são encontradas em linfócitos fetais ou neonatais e que os fibroblastos frequentemente não confirmam a linha anómala, mesmo com anomalias múltiplas [33]. Na série de Hsu, a linha trissómica nunca excedeu 1% dos linfócitos cultivados [32]. Em 162 gravidezes com mosaicismo pré-natal, o nível de trissomia nas diferentes amostras foi preditor de desfechos, e o grau de trissomia nos tecidos placentários pareceu independente do grau no líquido amniótico e no mesênquima amniótico [16].

2.3. Dissomia uniparental do cromossoma 16 e o debate sobre imprinting

Quando um zigoto trissómico perde um cromossoma ao acaso, a probabilidade teórica de perder o único homólogo paterno é de um terço, o que produz UPD materna [5, 11]. Numa série de 83 casos de MT16 com estudo molecular, a frequência de upd(16)mat foi de 40%, compatível com o terço esperado (P = 0,262) [14]. A UPD resultante de resgate trissómico mostra frequentemente segmentos heterodissómicos e isodissómicos, consequência da recombinação meiótica, e essa combinação foi documentada ao longo do mesmo cromossoma 16 em produtos de conceção e em fetos [41–43]. A UPD paterna do cromossoma 16 é rara: o primeiro caso confirmado, isodissómico e de diagnóstico pré-natal, apresentava defeitos mínimos e desenvolvimento normal [44].

O cromossoma 16 contém genes imprintados candidatos — SOX8, ZNF597, NAA60, SALL1, C16orf57, ACD e FOXF1 (cujas deleções e variantes causam a ACDMPV) —, cuja função em relação ao crescimento continua por esclarecer; a região diferencialmente metilada do início da transcrição de ZNF597 (ZNF597:TSS-DMR) é metilada no alelo paterno e permite rastrear a upd(16)mat por análise de metilação [45]. A existência de um fenótipo específico de imprinting é debatida. Yong e colaboradores associaram a upd(16)mat a restrição de crescimento mais grave (P = 0,029) e, possivelmente, a maior risco de malformação major (risco relativo 1,43; P = 0,053), independentemente do grau de trissomia fetal, mas não conseguiram controlar o grau de trissomia placentária [14]. Em 2017, Scheuvens e colaboradores analisaram 77 casos e concluíram que as manifestações atribuídas à upd(16)mat resultam de mosaicismo oculto para a trissomia 16 e que não existe uma doença de imprinting específica do cromossoma 16, considerando a upd(16)mat um bioindicador de mosaicismo oculto [18]. A ACMG classifica o cromossoma 16 entre aqueles em que o efeito fenotípico da UPD por imprinting continua em debate, pela subtileza das anomalias e pelo mosaicismo confundente [11]. Duas crianças com upd(16)mat sem trissomia detetável nos leucócitos e na mucosa oral, identificadas num rastreio de 94 doentes com fenótipo de Silver-Russell sem etiologia, mantêm aberta a hipótese de um efeito próprio da UPD [45].

Independentemente do imprinting, a isodisomia pode tornar homozigótica uma variante recessiva herdada de um só progenitor. Estão descritos, com UPD do cromossoma 16, hidropisia fetal por hemoglobina de Bart (homozigotia para a deleção α0-talassémica do Sudeste Asiático, --SEA, com apenas a mãe portadora de α0-talassemia), anemia de Fanconi por variantes em FANCA e SLX4 (FANCP), paraplegia espástica hereditária tipo 35 por variantes em FA2H e défice de adenina fosforribosiltransferase [43, 46–49].

2.4. Fisiopatologia placentária e fetal

A trissomia 16 completa permite apenas desenvolvimento embrionário mínimo [1]. Essers e colaboradores atribuem o compromisso do crescimento embrionário a hiperplasia placentária e notam que a trissomia 16 é menos frequente no NIPT das 11–12 semanas do que nos embriões pré-implantatórios, o que indica uma capacidade reduzida destas gravidezes para atingirem idades gestacionais mais avançadas [39]. A revisão de Eggenhuizen cita, em sentido diferente, a observação de hipoproliferação do compartimento trofoblástico em embriões com trissomia 16 cultivados para além da implantação, sem alterações evidentes do epiblasto, e admite que o cromossoma 16 extra possa favorecer inicialmente a placenta [6]. As duas observações provêm de modelos e fases diferentes e não estão conciliadas na literatura consultada.

No CPM16, a RCF tem sido atribuída a insuficiência placentária. Foram descritos depósitos de fibrina perivilositária, vilosidades edemaciadas e enfartes, e a pré-eclâmpsia pode relacionar-se com uma diferenciação deficiente do trofoblasto extravilositário ou com a distribuição das células trissómicas [27]. Numa comparação histológica citada por Eggenhuizen, a proporção de enfartes placentários e de vasculopatia decidual quase duplicou nos casos de CPM [6]. As anomalias congénitas observadas na MT16 são típicas das duplicações parciais não mosaicas do cromossoma 16, o que, segundo Benn, permite excluir a UPD como mecanismo dessas anomalias comuns [33].

A distribuição por sexo é desigual. Ao contrário da trissomia 16 completa, com excesso de fetos masculinos, a MT16 mostra excesso de cariótipos femininos [33]. Yong encontrou um rácio de sexos de 0,45 e propôs a seleção contra embriões masculinos antes da CVS [16]; Sparks registou 68,2% de crianças do sexo feminino, e outras séries explicam o desequilíbrio por perda precoce de fetos masculinos e maior taxa de resgate em fetos femininos [6, 27].

2.5. Nomenclatura

Por se tratar de uma aneuploidia, não há variante de sequência a normalizar em HGVS nem transcrito MANE aplicável; a descrição usa o Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana (ISCN), cuja edição de 2024 harmonizou a nomenclatura independentemente da tecnologia (cariótipo, microarray, sequenciação e mapeamento genómico) [50]. Na literatura consultada surgem descrições como 47,XX,+16[2]/46,XX[54] para o mosaicismo em cultura de amniócitos e «arr(16)×2–3» ou «arr 16p13.3q24.3×2.3» para estimativas de mosaicismo por microarray, e a UPD é descrita como upd(16)mat [28, 51, 52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Trissomia 16 completa e perda gestacional

Entre 25% e 30% das gravidezes terminam em perda precoce e pelo menos metade dos abortos tem uma anomalia cromossómica, proporção que sobe para 60–70% com microarray em tecido coriónico ou em amostras sem crescimento em cultura [12]. As trissomias autossómicas representam 50% das anomalias cromossómicas dos abortos e 25% de todos os abortos espontâneos, e a trissomia 16 é a mais comum, com 30% das trissomias [12]. Na coorte de Essers, com 1745 perdas do primeiro trimestre recolhidas ao longo de 35 anos (1987–2021), 50,4% dos produtos de conceção tinham cariótipo anormal, e as aberrações dos cromossomas 7 e 16 foram as mais frequentes no subgrupo analisado por haplarritmia [39]. A trissomia 16 completa nunca foi diagnosticada de forma inequívoca ao nascimento; os raros sobreviventes com ganhos grandes de 16p ou 16q descritos na literatura têm duplicações parciais e morbilidade significativa [27, 53].

3.2. Mosaicismo confinado à placenta para a trissomia 16 (CPM16)

O CPM16 detetado em CVS associa-se a restrição de crescimento intrauterino e raramente a outras anomalias fenotípicas, mas mesmo confinado à placenta comporta risco substancial de desfecho adverso, como restrição de crescimento com morte fetal, nado-morto ou parto pré-termo, possivelmente por disfunção placentária [1]. A revisão sistemática de Eggenhuizen reuniu 100 casos publicados de CPM16, que constituíram 30,5% dos 328 casos de CPM incluídos, e descreveu o perfil apresentado na tabela seguinte [6].

Esta revisão reconhece um viés de publicação a favor dos casos graves e uma informação de crescimento incompleta em muitas publicações [6]. A síntese de Lannoo, com mais de 80 casos de CPM16 definidos por trissomia na CVS ou no NIPT e amniocentese normal, encontrou RCF em 53% (43/81), parto pré-termo em 40,2% (33/82), hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia em 26,1% (23/88), morte intrauterina em 6,1% (5/82) e malformações estruturais, sobretudo cardíacas, em 18,4% (16/87) [13]. Na coorte dinamarquesa de Grau Madsen, de 1990 a 2013, 17 de 25 gravidezes com CPM16 que se pretendia prosseguir (68%) tiveram desfecho adverso, desde leve pequenez para a idade gestacional até malformações e morte intrauterina, e oito crianças (32%) nasceram de termo, com peso normal e sem malformações [54].

Os estudos com grupo de comparação confirmam a especificidade do cromossoma 16. Numa coorte retrospetiva de 181 gravidezes com CPM para RAT ou tetraploidia e 757 controlos, o CPM16 associou-se a peso ao nascer abaixo do percentil 3 (razão de probabilidades [OR] 11,2; intervalo de confiança [IC] 95% 2,7–47,1) e a parto pré-termo (OR 10,2; IC 95% 1,9–54,7), enquanto as restantes RAT não mostraram associações fortes [55]. No estudo neerlandês TRIDENT-2, em população obstétrica geral, o CPM16 detetado por NIPT associou-se a pré-eclâmpsia em 27,3% (6/22) contra 0,5% na população de referência (risco relativo [RR] 70,7; IC 95% 37,6–132,9), a parto pré-termo em 26,3% (5/19; RR 4,8), a peso abaixo do percentil 2,3 em 52,6% (10/19; RR 21,5) e a indução do trabalho de parto em 68,4% (RR 3,0) [17]. A pré-eclâmpsia foi também estudada especificamente: em 25 casos de MT16 com estudos moleculares, seis (24%) tiveram pré-eclâmpsia, contra 3 de 44 (7%) controlos emparelhados, sem diferença segundo a UPD, a RCF, as malformações ou a trissomia na amniocentese; quatro dos seis fetos eram masculinos e três destes tinham hipospadias [34].

3.3. Trissomia 16 em mosaico fetal (MT16)

A trissomia 16 detetada na amniocentese indica, com frequência, mosaicismo fetal verdadeiro com consequências fenotípicas; na série de Hsu com confirmação, cinco de oito casos representaram mosaicismo fetal verdadeiro e três CPM [1]. Em 33 casos revistos por Hsu, 16 de 21 gravidezes que prosseguiram (77%) tiveram desfecho anormal (morte neonatal ou nados-vivos com combinações de restrição de crescimento, prematuridade, cardiopatia congénita e anomalias minor), cinco produziram lactentes com fenótipo aparentemente normal ao nascer, 10 de 12 fetos de interrupções tinham fenótipo anormal e 19 de 20 placentas estudadas (95%) tinham células trissómicas [1]. Nos onze casos novos desse trabalho, dois lactentes morreram no período neonatal por cardiopatia grave, e os três sobreviventes tinham graus variáveis de restrição de crescimento, atraso do desenvolvimento e anomalias [32].

A maior série, com 162 gravidezes com diagnóstico pré-natal de MT16, registou 66% de nados-vivos, com idade gestacional média de 35,7 semanas e peso médio de −1,93 desvios-padrão; 45% dos nados-vivos tinham pelo menos uma malformação, sendo as mais frequentes a comunicação interventricular (CIV), a comunicação interauricular (CIA) e o hipospadias [16]. O nível de trissomia na CVS direta associou-se a restrição de crescimento mais grave e a maior risco de malformação, o da CVS em cultura apenas a restrição de crescimento, e a presença de trissomia no líquido amniótico associou-se tanto a restrição de crescimento como a malformação [16]. A análise de 125 casos publicados por Neiswanger concluiu que um desfecho inteiramente normal ocorre em cerca de 20% das gravidezes e que as complicações se limitam, com frequência, a prematuridade, pequenez para a idade gestacional e defeitos minor ou cirurgicamente reparáveis [56].

A coorte transversal de Sparks recrutou 44 famílias através da DOC16 Foundation (66% residentes nos Estados Unidos), com 32 casos de MT16 e 12 de CPM16 [27]. A tabela resume as complicações obstétricas e neonatais, com denominador de 42 após exclusão de uma interrupção e de uma morte fetal.

Na mesma coorte, a mediana da percentagem de células trissómicas no líquido amniótico foi de 45% nos casos com cardiopatia e de 3,6% nos casos sem cardiopatia (P = 0,01), com diferenças da mesma direção para as anomalias musculoesqueléticas, do sistema nervoso central, a assimetria corporal e a presença de duas ou mais anomalias [27]. O peso abaixo do percentil 10 foi mais frequente nas crianças do sexo feminino (85,7% contra 50,0%), e as cardiopatias, incluindo as críticas, mais frequentes no sexo masculino [27]. Estes dados matizam a afirmação do manual de Oxford de que a percentagem de células anómalas não prevê de forma fiável o mosaicismo fetal nem a gravidade [2]: a associação existe ao nível de grupo, mas a sobreposição impede o uso individual.

3.4. Manifestações por sistema

3.5. Formas de diagnóstico pós-natal

O diagnóstico pós-natal de MT16 sem suspeita pré-natal é raro, com apenas três casos publicados até 2009, quando Rieubland e colaboradores descreveram dois casos com mosaicismo confinado aos fibroblastos [57]. O primeiro doente tinha hipospadias grave, polidactilia pós-axial unilateral e cabelo de cor diferente com demarcação na linha média, com crescimento e desenvolvimento normais aos 11 meses; a segunda doente tinha restrição de crescimento, assimetria craniofacial e corporal, hiperpigmentação assimétrica, hipoacusia unilateral, escoliose, CIV, miocardiopatia dilatada inexplicada e dificuldades alimentares, e morreu aos 7 meses por insuficiência respiratória [57]. Os autores sugerem que a MT16 pode estar subdiagnosticada [57]. Devi e colaboradores já tinham observado, num lactente, proporções diferentes de células anómalas em tecidos diferentes e ausência da anomalia nas culturas de linfócitos [58].

3.6. Dissomia uniparental materna do cromossoma 16

A Orphanet define a upd(16)mat como uma UPD de origem materna que pode associar-se a restrição de crescimento intrauterino e a risco elevado de malformações congénitas, com portadores saudáveis também descritos e com casos de homozigotia para variantes recessivas maternas [4]. Eggermann notou que quase todos os casos se associam a CPM e que, embora a restrição de crescimento resulte provavelmente do mosaicismo, a atresia anal é mais característica da upd(16)mat [15]. A sobreposição clínica com o mosaicismo é a regra, e as associações publicadas — RCF, cardiopatia, ânus imperfurado, hipospadias e, num caso, anomalia do pedículo corporal com trissomia 16 em todas as células da placenta — podem refletir o mosaicismo oculto [5, 18, 59]. A upd(16)mat foi identificada em 2 de 94 doentes (2,1%) com fenótipo de Silver-Russell sem etiologia conhecida, ambos nascidos pré-termo e com restrição de crescimento pré e pós-natal; o doente masculino tinha CIV e hipospadias [45].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Na prática atual, a maioria dos casos chega à consulta por uma de cinco vias: o NIPT de âmbito genómico com resultado de alto risco para o cromossoma 16; o rastreio combinado do primeiro trimestre com proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) muito baixa; a deteção de trissomia 16 em CVS ou amniocentese realizadas por outra indicação; a RCF precoce com ou sem anomalias; e o estudo dos produtos de conceção após aborto [1, 12, 13, 54]. Algumas gravidezes com MT16 apresentam marcadores séricos maternos anormais, com aumento da alfafetoproteína (AFP) ou da gonadotrofina coriónica humana (hCG) [1]. Na série de Hsu, 9 de 11 amniocenteses foram feitas em mulheres com menos de 35 anos por AFP ou hCG anormais [32], e Neiswanger descreveu valores de hCG extremamente elevados e AFP frequentemente aumentada [56]. Na coorte dinamarquesa, a mediana da PAPP-A nos casos de CPM16 identificados por rastreio combinado foi de 0,17 MoM (múltiplos da mediana) [54], e no registo nacional dinamarquês de 528 casos de mosaicismo trissómico na CVS a PAPP-A foi significativamente mais baixa nos casos com recém-nascidos leves para a idade gestacional (0,23 contra 0,47 MoM) e com parto pré-termo (0,25 contra 0,47 MoM) [60].

No feto, os sinais de alerta são a RCF que se inicia no segundo trimestre, a partir das 16 semanas, e as cardiopatias estruturais, sobretudo a CIV [2]. Outros achados descritos são a artéria umbilical única, o hipospadias, a prega da nuca aumentada, as anomalias vertebrais e, em casos isolados, a hérnia diafragmática congénita e a ectopia cordis [6, 28, 53, 61, 62]. Segundo a FIGO, o Doppler da artéria umbilical alterado não é patognomónico de disfunção placentária, porque condições genéticas com cariótipo placentário anómalo podem simular a RCF placentária precoce, e o Doppler das artérias uterinas, menos frequentemente alterado nos fetos com RCF e cariótipo anormal, é considerado mais específico da RCF placentária primária [24].

Depois do nascimento, devem levantar a suspeita de MT16 a combinação de restrição de crescimento, CIV, hipospadias e anomalias anorretais, a assimetria corporal ou craniofacial e as alterações pigmentares assimétricas, sobretudo quando o cariótipo em sangue é normal [3, 33, 57]. Um fenótipo de Silver-Russell sem hipometilação de 11p15.5 e sem upd(7)mat deve fazer considerar a análise de metilação dos cromossomas 11 e 16, que deteta a upd(11)mat e a upd(16)mat [19, 45]. Uma doença recessiva do cromossoma 16 em homozigotia, com apenas um progenitor portador, é um sinal de alerta para UPD; na hidropisia fetal com anemia, a homozigotia para --SEA com pai de volume globular médio normal deve fazer pensar em upd(16)mat [18, 43, 46].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios e definições operacionais

Não existem critérios clínicos de diagnóstico para a MT16: o diagnóstico é citogenético e depende de qual tecido foi analisado. O mosaicismo é diagnosticado em 0,3% das amniocenteses e em pouco mais de 2% das amostras de CVS (CPM em 1,9% e mosaicismo fetal verdadeiro em 0,19%) [2]. O pseudomosaicismo corresponde a uma linha surgida em cultura; no estudo colaborativo canadiano de mais de 12 000 amniocenteses, o nível I (uma única célula anómala num frasco ou colónia, quase sempre artefacto e habitualmente não reportado) surgiu em 7,1%, o nível II (duas ou mais células com a mesma anomalia num só frasco ou numa só colónia) em 1,1% e o nível III (a mesma anomalia em mais de um frasco ou em duas ou mais colónias) em 0,3%, e 60% dos casos de nível III refletiam mosaicismo fetal verdadeiro [2]. Em cerca de metade dos casos de mosaicismo autossómico de nível III, o achado representa a situação fetal [2]. Na trissomia 16, o nível II no líquido amniótico pode refletir um mosaicismo verdadeiro com consequências fenotípicas [56].

Após mosaicismo trissómico na CVS, a probabilidade global de confirmação na amniocentese foi de 9,6% para as trissomias autossómicas (153/1587) na compilação de quatro grandes séries, e de 10,9% para a trissomia 16 (10/92: 0/11 no estudo europeu EUCROMIC, 2/22 na série de Grati e 8/59 no registo dinamarquês) [41]. Após NIPT positivo para trissomia 16, o risco de trissomia fetal (mosaica) foi de 17% (11/65; IC 95% 8,8–28) no conjunto dos estudos e de 16% (6/38) na população obstétrica geral [13]. A probabilidade de envolvimento fetal é maior quando as duas camadas da placenta estão afetadas do que quando a trissomia se limita ao trofoblasto ou ao eixo mesenquimatoso [41].

5.2. Testes disponíveis e respetivos limites

As diretrizes europeias de citogenómica constitucional recomendam culturas em duplicado ou independentes nas amostras pré-natais, a análise de culturas longas de CVS para exclusão de mosaicismo, a discussão do CPM no relatório de mosaicismo em CVS e a menção de que, no líquido amniótico, a proporção das linhas pode diferir da dos tecidos fetais [23]. Indicam também os limites de deteção: o cariótipo e o microarray não detetam mosaicismo inferior a cerca de 10%, e apenas o SNP-array, entre os microarrays, deteta UPD [23].

5.3. O teste de UPD 16: indicações e divergências

As recomendações sobre o teste de UPD após mosaicismo para a trissomia 16 divergem. A ACMG limita a recomendação de teste pré-natal de UPD ao mosaicismo de nível II ou III para trissomia ou monossomia dos cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 e 20, e não inclui o cromossoma 16 [11]. A SMFM reserva a pesquisa de UPD ou os estudos de metilação, após cfDNA positivo para RAT com feto de cariótipo normal, aos mesmos cromossomas [22]. O manual de Oxford refere, pelo contrário, a necessidade de considerar o risco de doenças de imprinting por UPD fetal nos cromossomas 6, 7, 11, 14, 15, 16 e 20, e cita a orientação britânica de citogenética clínica segundo a qual, mesmo excluída a UPD, persiste risco significativo de desfecho adverso, pelo que as implicações de um resultado negativo devem ser compreendidas antes de pedir o teste [1, 2]. Eggermann e Yong não defendem o teste pré-natal de UPD 16, porque a gestão da gravidez não difere, e Eggermann propõe oferecê-lo no período pós-natal [14, 15]. Scheuvens recomenda o teste pós-natal na homozigotia para uma variante recessiva, nos portadores de aberrações do cromossoma 16 e nos fenótipos do espetro trissomia 16/upd(16)mat [18]. Eggenhuizen, ao observar mais partos pré-termo e mais pesos abaixo dos percentis 3, 5 e 10 nos casos de CPM com UPD, sugere analisar a UPD no CPM, em especial no CPM16, como estratégia de estratificação do risco [6].

A posição adotada neste artigo, coerente com a maioria das fontes, é que o resultado do teste de UPD 16 não altera, por si, a vigilância obstétrica, que deve ser intensificada em todos os casos; o teste tem valor pós-natal no diagnóstico diferencial de fenótipos de Silver-Russell, na explicação de uma doença recessiva com um só progenitor portador e no aconselhamento sobre recorrência [15, 18, 19].

5.4. Algoritmo prático

Nos produtos de conceção, a meta-análise de Dhillon citada no manual de Oxford encontrou concordância de 86,0% entre microarray e cariótipo convencional, 13% de anomalias adicionais detetadas pelo microarray, 3% adicionais pelo cariótipo (por exemplo, translocações equilibradas) e 2% de variantes de significado incerto [12]. Na coorte de Essers, a genotipagem dos tecidos extraembrionários revelou aberrações não detetadas pelo cariótipo em 35,1% de 94 perdas com cariótipo normal [39].

6. Diagnóstico Diferencial

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido à trissomia 16, ao CPM16 ou à upd(16)mat. A gestão é obstétrica e neonatal, orientada pelo risco de disfunção placentária e pelas anomalias fetais, e exige articulação entre genética médica e medicina fetal desde o primeiro resultado. Um estudo qualitativo dinamarquês com oito grávidas que receberam um resultado de MT16 na CVS identificou esse resultado como um ponto crítico de decisão, com metade das mulheres a interromper a gravidez sem aguardar a amniocentese, e concluiu que o aconselhamento genético deve ser combinado com o da medicina fetal [65]. Na Dinamarca, o aconselhamento é feito por geneticistas clínicos com experiência em diagnóstico fetal, e as grávidas que prosseguem a gestação recebem um plano de vigilância com ecografias de crescimento regulares [65].

7.2. Vigilância obstétrica

As fontes concordam na classificação da gravidez como de alto risco. Eggenhuizen recomenda vigilância intensiva do crescimento fetal desde o primeiro trimestre no CPM que envolve os cromossomas 2, 3, 7, 13, 15, 16 e 22, exame ecográfico detalhado para anomalias estruturais e informação sobre a possibilidade de parto pré-termo, por vezes extremo [6]. A ISPD considera justificada a vigilância fetal nas pessoas com resultado de alto risco para trissomia 16 no NIPT, dada a associação com RCF de início precoce [20], e a SMFM inclui uma ecografia de crescimento no terceiro trimestre, em especial na trissomia 16 [22]. Como a pré-eclâmpsia ocorreu em cerca de um quarto das gravidezes com MT16 e não foi previsível pelas variáveis estudadas, Yong recomenda vigiar todas as grávidas com este diagnóstico quanto a sinais de pré-eclâmpsia [34], e Scheuvens sublinha a necessidade de monitorização pelo risco de doença hipertensiva [18]. O manual de Oxford recomenda ecografia de anomalias detalhada com biometria e pesquisa dirigida de malformações estruturais, em particular cardíacas [1].

Quando a RCF se instala, a vigilância segue os protocolos gerais. A FIGO indica que, com Doppler da artéria umbilical normal, a repetição do Doppler varia entre semanal e quinzenal; com fluxo diastólico ausente, recomenda pelo menos duas avaliações semanais e, com fluxo diastólico invertido, pelo menos três, salvo se os critérios de parto já estiverem cumpridos; a cardiotocografia, sem outra informação, deve ser pelo menos bissemanal [24]. A FIGO aconselha ainda oferecer amniocentese com cariótipo e microarray nas RCF precoces ou graves e desaconselha substituí-la por NIPT nesse contexto [24].

7.3. Ácido acetilsalicílico em dose baixa

Os autores do TRIDENT-2 defendem que as mulheres com CPM recebam cuidados perinatais individualizados, incluindo monitorização da função placentária e do crescimento fetal e o conselho de tomar ácido acetilsalicílico para reduzir o risco de pré-eclâmpsia [17]; Lannoo admite que a aspirina em dose baixa possa estar indicada quando o NIPT deteta uma RAT [13]. Nenhum ensaio avaliou a aspirina especificamente no CPM16: a evidência provém de mulheres com risco elevado de pré-eclâmpsia definido por outros critérios, pelo que a sua aplicação ao CPM16 é uma extrapolação. No ensaio ASPRE, 1776 grávidas com gravidez única e alto risco de pré-eclâmpsia pré-termo no rastreio do primeiro trimestre foram aleatorizadas para ácido acetilsalicílico 150 mg por dia ou placebo, das 11–14 semanas até às 36 semanas; a pré-eclâmpsia pré-termo ocorreu em 1,6% contra 4,3% (OR 0,38; IC 95% 0,20–0,74), sem diferenças significativas nos efeitos adversos neonatais ou noutros eventos adversos [66]. A FIGO recomenda, nas mulheres com risco elevado de RCF, o mesmo regime usado na prevenção da pré-eclâmpsia, com 100–150 mg por dia e início até às 16 semanas, refere um ensaio em que a toma noturna se associou a redução da pré-eclâmpsia e da RCF, e lembra que, no ASPRE, a aspirina não reduziu a proporção de recém-nascidos leves para a idade gestacional [24]. A FIGO não recomenda a heparina de baixo peso molecular para prevenir a RCF fora de contextos de investigação [24]. Por comparação, os rótulos portugueses consultados não incluem a prevenção da pré-eclâmpsia nem da RCF nas indicações: o RCM da Aspirina GR® 100 mg (Bayer Portugal; texto revisto em abril de 2026) indica 100–300 mg/dia em indicações cardiovasculares de adultos, e o do Tromalyt® 150 mg (Viatris) 150 mg/dia na prevenção secundária cardiovascular e cerebrovascular; ambos contraindicam doses superiores a 100 mg/dia no terceiro trimestre e admitem doses até 100 mg/dia apenas em indicações obstétricas restritas, sob monitorização obstétrica especializada [67, 68]. A dose recomendada é a da FIGO (100–150 mg por dia, com início até às 16 semanas), sustentada pelo regime do ASPRE (150 mg por dia das 11–14 até às 36 semanas); o RCM português difere ao limitar a 100 mg/dia a dose no terceiro trimestre, pelo que os 150 mg/dia nesse período ficam fora das condições do rótulo [24, 66, 67].

7.4. Parto, período neonatal e lactente

A elevada frequência de parto pré-termo, de cesariana e de internamento em cuidados intensivos neonatais nas coortes de MT16 e CPM16 justifica o planeamento do parto num centro com neonatologia diferenciada e cardiologia pediátrica [6, 27]. Na coorte de Sparks, 88,1% dos recém-nascidos foram internados em cuidados intensivos, 7,1% precisaram de gastrostomia em algum momento e um lactente manteve sonda nasogástrica aos 9 meses; o «sofrimento fetal» foi o motivo mais citado para as cesarianas [27]. Ao nascimento, o manual de Oxford recomenda exame detalhado com medição dos parâmetros de crescimento e fotografias clínicas [1]; a placenta deve ser estudada citogeneticamente, porque o nível de trissomia na placenta de termo se correlacionou com o crescimento intrauterino [5]. O tratamento das cardiopatias, do hipospadias, das anomalias anorretais e das restantes malformações segue as indicações habituais de cada anomalia; as fontes consultadas não descrevem particularidades terapêuticas próprias da MT16.

7.5. Estudos que informam a gestão e respetivos limites

Nenhum destes estudos, à exceção do ASPRE, é um ensaio de intervenção, e o ASPRE não incluiu gravidezes selecionadas por CPM. As séries de casos publicados e as revisões que as agregam estão sujeitas a viés de publicação a favor dos desfechos graves [6]; a coorte de Sparks foi recrutada através de uma associação de famílias, sem taxa de resposta calculável, com viés de memória possível e confirmação documental do diagnóstico em 45% dos casos, e não captou as perdas precoces [27]. As coortes de rastreio populacional, como o TRIDENT-2, têm denominadores pequenos para cada cromossoma, o que se traduz em intervalos de confiança largos [17]. As frequências de um estudo não devem ser comparadas diretamente com as de outro, porque diferem o modo de deteção (CVS, amniocentese ou NIPT), a definição de CPM, os limiares de peso (P3, P5, P10 ou P2,3) e a época; a ascertação por rastreio combinado, por exemplo, associou-se a pior prognóstico na coorte dinamarquesa [54].

7.6. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados vários trabalhos pertinentes, todos observacionais ou de orientação. Uma revisão sistemática com meta-análise de 16 estudos e 681 633 gravidezes submetidas a NIPT de âmbito genómico (pesquisa em agosto de 2025) encontrou RAT em 0,2% dos testes, 80% dos quais falsos positivos; cerca de 35% destes associaram-se a desfechos adversos, sobretudo com os cromossomas 2, 4, 11, 16 e 22, e a UPD associou-se sobretudo às trissomias 15 e 16, com a trissomia 16 a mostrar consistentemente os riscos mais elevados [71]. Um estudo prospetivo australiano emparelhado, com estudo de quatro biópsias por placenta, encontrou CPM em 57,9% (11/19) dos falsos positivos para RAT e, numa população de risco médio, desfechos predominantemente favoráveis, com percentil de peso mediano mais baixo do que nos controlos [72]. Duas séries chinesas de centro único relataram valores preditivos positivos de confirmação fetal de 5,1% e 4,55% para as RAT, com desfechos adversos em 32,7% (34/104) e 38,9% (14/36) das gravidezes seguidas; numa delas, a razão teórica de mosaicismo ≥0,63 associou-se a desfecho adverso (OR ajustada 3,66), com discriminação fraca (área sob a curva 0,643) [73, 74]. Num estudo de rastreio com 32 175 gravidezes, uma estimativa digital do mosaicismo trofoblástico inferior a 0,50 nunca se associou a aneuploidia fetal, o que poderia reduzir o recurso à amniocentese por RAT de 0,33% para 0,11% [63]. A SMFM publicou em novembro de 2025 a atualização da orientação sobre rastreio por cfDNA, considerando não estabelecida a utilidade clínica do rastreio das RAT e sem recomendar o rastreio genómico de rotina de grandes CNV [22], e uma revisão de 2026 sobre mosaicismo placentário integrou estes dados e apresentou um caso de mosaicismo fetoplacentar com dois resgates trissómicos independentes [41].

Está em curso em Espanha um estudo de coorte prospetivo multicêntrico (2021–2026) que avalia o NIPT expandido em gravidezes com PAPP-A ou β-hCG inferiores a 0,3 MoM ou com RCF precoce, sem resultados publicados até à data desta revisão [75]. No ClinicalTrials.gov, a pesquisa por «trisomy 16», «confined placental mosaicism» e «rare autosomal trisomies» devolveu apenas estudos observacionais, como o NCT04311749 (Universidade da Califórnia em São Francisco; 70 participantes; concluído em agosto de 2024), que avaliou o NIPT expandido na deteção de CPM para RAT em gravidezes com complicações placentárias; não foram encontrados resultados publicados desse registo nas fontes consultadas [76]. Não foram encontrados ensaios terapêuticos registados para estas entidades, o que não prova a sua inexistência.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

O risco de recorrência após trissomia 16 em mosaico é baixo [1]. Para o mosaicismo em geral, o risco é desprezável quando resulta de não disjunção mitótica; quando resulta de resgate trissómico existe um risco teórico ligado a mosaicismo germinativo parental, mas, como é habitualmente impossível distinguir os dois mecanismos, o risco global é considerado baixo [2]. Num estudo de 54 casais com dois ou mais abortos aneuploides ou poliploides documentados, a etiologia das trissomias foi sobretudo meiótica e relacionada com a idade materna, mesmo quando o segundo aborto tinha a mesma anomalia, e o mosaicismo germinativo, os fatores de estrutura e segregação cromossómica, a aneuploidia espermática ou o envelhecimento ovárico acelerado não pareceram ter papel significativo [12]. A confirmação molecular de upd(16)mat exclui risco de recorrência aumentado para a família [15], e, quando a UPD explica uma doença recessiva, o risco de outro filho afetado é muito inferior ao de um casal em que ambos os progenitores são portadores [47, 48].

8.2. Após perda gestacional com trissomia 16

Quando o cariótipo do aborto é aneuploide, a probabilidade de uma gravidez seguinte bem-sucedida é maior do que quando é euploide (68% contra 41% de nados-vivos na série de Carp citada no manual de Oxford) [12]. Segundo o mesmo manual, a perda recorrente com cromossomas parentais normais não é, por si, indicação para consulta de genética, os casais sem rearranjo parental são mais bem acompanhados em medicina da reprodução, e, em 2011, o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists recomendava cariótipo parental apenas após deteção de desequilíbrio cromossómico nos produtos de conceção [12]. A Miscarriage Association é o recurso de apoio indicado pelo manual [12].

8.3. Diagnóstico pré-natal e reprodução assistida

O diagnóstico pré-natal pode ser oferecido numa gravidez seguinte para tranquilização [1]. No contexto do teste genético pré-implantatório para aneuploidias (PGT-A), a ESHRE recomenda não descartar embriões com mosaicismo de baixo grau, não repetir a biópsia e oferecer aconselhamento sobre diagnóstico pré-natal a todas as mulheres que engravidam após PGT, considerando que o mosaicismo de baixo grau numa biópsia do trofectoderma não é, por si, indicação para diagnóstico invasivo; não formula recomendações para embriões de mosaicismo de alto grau [77]. Em sentido diferente, as orientações da PGDIS e do grupo CoGEN, resumidas por Eggenhuizen, propõem uma priorização por cromossoma em que os mosaicos dos cromossomas associados a RCF (2, 7 e 16) ocupam uma posição de segunda preocupação, a seguir aos das trissomias viáveis (13, 18, 21) [6]. Eggenhuizen recomenda NIPT após transferência de embrião em mosaico e diagnóstico invasivo se for detetada uma trissomia [6]; a ACMG não inclui o cromossoma 16 entre aqueles em que recomenda estudo de UPD após transferência de embriões em mosaico [11].

8.4. Comunicação do risco e apoio

O aconselhamento deve apresentar, com os respetivos denominadores, tanto os riscos obstétricos como a evolução favorável da maioria das crianças nascidas vivas: na coorte de Sparks, as expectativas dos pais com base no aconselhamento pré-natal foram mais reservadas do que a evolução escolar e a qualidade de vida observadas [27]. A decisão de prosseguir ou interromper a gravidez depende das convicções do casal e do enquadramento legal de cada país; o estudo dinamarquês descreve a carga emocional da espera pela amniocentese e da vigilância do crescimento [65]. Entre os recursos de apoio contam-se a ARC (Antenatal Results and Choices) no Reino Unido, a Unique, com um guia sobre trissomia 16 em mosaico, a DOC16 Foundation, registo internacional de famílias com doenças do cromossoma 16, e a rede europeia ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras e às perturbações do neurodesenvolvimento [1, 25–27].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequências e o que cada uma mede

As frequências da trissomia 16 variam conforme a fase da gravidez e o tecido estudado, e não são intercambiáveis. Nos estudos de abortos, a trissomia 16 corresponde a cerca de 30% das trissomias e a cerca de 7,5% de todos os abortos espontâneos, e estima-se em cerca de 1,5% das gravidezes clinicamente reconhecidas [1, 12]; Hassold descreveu-a como a trissomia humana mais comum, presente em pelo menos 1% das gravidezes clinicamente reconhecidas [8]. A revisão de Lannoo comparou a frequência das RAT em diferentes fases: a aneuploidia atinge 31,7% dos embriões no terceiro dia e 11,1% das biópsias do trofectoderma no quinto dia, enquanto as RAT surgem em 0,4% (237/57 539) do trofoblasto da CVS, em 0,3% (867/282 027) dos NIPT e em 22% (564/2564) dos abortos precoces; para a maioria das RAT, e tipicamente para a trissomia 16, a frequência no NIPT é igual ou inferior a 5% da observada no trofectoderma, e os autores atribuem o nível habitualmente baixo de trissomia fetal 16 a uma forte seleção contra os casos com proporções elevadas de células anómalas [13].

No NIPT de âmbito genómico, a trissomia 16 foi a segunda RAT mais frequente na primeira fase do TRIDENT-2 (14 de 101 RAT, numa coorte aberta de 56 818 mulheres), atrás da trissomia 7 [37], e uma das quatro mais frequentes nas duas coortes de Pertile (89 817 amostras), com as trissomias 7, 15 e 22 [36]. A frequência relativa estimada a partir de estudos de alto risco e de população geral foi de 11,5% das RAT, correspondente a cerca de 0,028% dos testes [13]. A prevalência da síndrome de trissomia 16 em mosaico como entidade clínica pós-natal é classificada pela Orphanet como inferior a 1 em 1 000 000, com 226 casos contabilizados a partir da análise de Neiswanger; estes números descrevem casos publicados com diagnóstico pré-natal e desfecho, e não uma prevalência populacional medida [3, 56].

9.2. Origem geográfica dos dados

A evidência disponível provém sobretudo da América do Norte (séries canadianas do grupo de Vancouver, séries e coorte dos Estados Unidos) e da Europa (registos dinamarqueses, rastreio populacional neerlandês, séries europeias com grupo de controlo e o estudo europeu EUCROMIC), com contributos da Austrália e de centros asiáticos [16–18, 27, 36, 54, 55, 60, 72]. Na coorte de Sparks, 79,6% das mães e 88,6% dos pais declararam ascendência branca, o que limita a generalização dos dados de evolução a longo prazo [27]. Os Países Baixos e a Bélgica implementaram o NIPT de âmbito genómico como rastreio de primeira linha à escala nacional, e os Países Baixos deixaram depois de reportar as RAT, devido ao baixo valor preditivo positivo [20]. A seleção do sexo tem expressão própria: o excesso de fetos femininos na MT16 e no CPM16 repete-se em várias séries [6, 16, 33].

Não há efeito fundador para uma aneuploidia esporádica, mas a composição genética da população influencia uma consequência particular da upd(16)mat: a homozigotia para variantes recessivas do cromossoma 16. Foram descritos casos de hidropisia fetal por hemoglobina de Bart por upd(16)mat; naqueles cuja caracterização molecular foi consultada, tratava-se de homozigotia para a deleção α0-talassémica do Sudeste Asiático (--SEA), em casais em que só a mãe era portadora de α0-talassemia [43, 46, 78]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados específicos de Portugal nem do Brasil sobre trissomia 16, CPM16 ou upd(16)mat; esta ausência resulta das fontes analisadas e não demonstra inexistência de séries publicadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Mosaicismo fetoplacentar para a trissomia 16 com dois resgates independentes (Döttelmayer e Fauth, 2026)

Uma mulher de 34 anos fez CVS às 13 semanas e 4 dias por taquicardia fetal, CIV, comprimento craniocaudal abaixo do percentil 5 e bioquímica sérica anormal, com PAPP-A de 0,097 MoM [41]. A análise cromossómica convencional falhou, por baixo índice mitótico na preparação direta e crescimento celular deficiente na cultura longa. O SNP-array sobre DNA das vilosidades nativas mostrou trissomia 16 aparentemente não mosaica, e o da cultura longa mostrou mosaicismo com cerca de 20% de células trissómicas; os autores advertem que esta percentagem pode ter sido distorcida pela seleção em cultura e não reflete necessariamente a proporção nas células nativas do eixo vilositário [41]. O casal optou pela interrupção da gravidez sem amniocentese prévia. Na autópsia, o microarray de pele, fígado, cérebro e coração confirmou mosaicismo para a trissomia 16 apenas no coração (cerca de 35%). A análise de genótipos, com base na frequência do alelo B nos tecidos placentários e fetais e na comparação com os progenitores, indicou origem na meiose I materna; as células dissómicas da cultura longa tinham herança biparental do cromossoma 16, mas os tecidos fetais tinham upd(16)mat com segmentos hetero e isodissómicos, o que sugere dois resgates trissómicos independentes [41]. A figura 3 do artigo mostra os perfis de log R e de frequência do alelo B do cromossoma 16 nos diferentes tecidos e o esquema dos dois resgates: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13107350/figure/j_medgen-2026-2007_fig_003/ [41].

Este caso reúne os elementos centrais da condição: o sinal de alerta bioquímico (PAPP-A muito baixa) e ecográfico (CIV e crescimento reduzido no primeiro trimestre), a limitação da cultura celular, a distribuição heterogénea das células trissómicas — ausentes de vários órgãos e presentes no coração —, a origem meiótica materna e a coexistência, no mesmo concepto, de dissomia biparental e de upd(16)mat em linhagens diferentes. Os autores concluem que esta heterogeneidade impede um prognóstico pré-natal fiável [41]. A decisão de interromper sem amniocentese, tomada pelo casal, não representa uma conduta recomendada: as fontes indicam a amniocentese após trissomia 16 na CVS [1].

10.2. Restrição de crescimento com trissomia 16 placentária e mosaicismo restrito ao coração (Chareonsirisuthigul e colaboradores, 2014)

Uma mulher tailandesa de 36 anos, com hipertensão e uma gravidez anterior complicada por pré-eclâmpsia, foi seguida a partir das 5 semanas; a ecografia das 18 semanas revelou restrição de crescimento, artéria umbilical única e hipospadias, e a amniocentese mostrou mos 47,XY,+16/46,XY, com 30% de células trissómicas [53]. Às 29 semanas, a restrição de crescimento foi confirmada (comprimento do fémur de 39 mm, correspondente a 22 semanas), e os pais optaram pela interrupção às 30 semanas. O feto masculino tinha peso correspondente a 25–26 semanas, contraturas das mãos, pés em mata-borrão e hipoplasia genital, sem malformações internas; a placenta era pequena, com inserção furcada do cordão, artéria umbilical única e depósitos subcoriónicos de fibrina perivilositária em 10–15% da área [53]. O cariótipo mostrou 47,XY,+16 em 100% das 50 metafases da placenta, mosaicismo de 16% (19/119 células) no coração e cariótipo 46,XY no sangue do cordão, sangue cardíaco, pulmão, fígado, intestino, cérebro e rim [53]. Os autores atribuíram a restrição de crescimento simétrica à insuficiência uteroplacentária, no contexto da história materna de pré-eclâmpsia [53]. A figura 1 do artigo documenta o feto e a placenta: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4052622/figure/fig1/ [53].

10.3. Série de casos detetados por NIPT (Peng e colaboradores, 2021)

Num centro de diagnóstico pré-natal de Cantão (Guangzhou, China), 14 grávidas com NIPT de alto risco para o cromossoma 16 (12 com trissomia 16 e 2 com mosaicismo previstos) fizeram cariótipo e microarray: 5 foram verdadeiros positivos, todos com mosaicismo fetal e não com trissomia completa, e 9 foram falsos positivos [28]. Entre os verdadeiros positivos, um recém-nascido nasceu com 1,9 kg após RCF; outro, com drenagem venosa pulmonar anómala total, CIV e arco aórtico esquerdo com aorta descendente direita, morreu 13 dias após o nascimento; duas gravidezes foram interrompidas e um feto com perda de heterozigotia em 16p13.3-p12.3 e 16q23.3-q24.3 morreu in utero [28]. Todas as nove gravidezes com falso positivo prosseguiram, e oito dos nove recém-nascidos tiveram peso inferior a 2,5 kg, com dois partos pré-termo [28]. Os autores concluem que o CPM16 detetado por NIPT pode associar-se a maior risco de parto pré-termo, e a série ilustra a frequência de baixo peso ao nascer mesmo quando o diagnóstico pré-natal não confirma a trissomia fetal [28].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do tecido envolvido, da proporção de células trissómicas, da presença de malformações major e da função placentária. Na trissomia 16 detetada por CVS que se revela confinada à placenta, o risco é sobretudo obstétrico; na trissomia detetada no líquido amniótico, o risco de anomalias é maior [1, 33]. Na revisão de Langlois, com crianças seguidas entre 1 e 13 anos, nenhum caso diagnosticado por CVS teve atraso global do desenvolvimento (uma criança teve atraso da linguagem), quatro de cinco crianças com peso ou comprimento inferior a −2 DP recuperaram o crescimento, e, no grupo do líquido amniótico, 9 de 10 recuperaram o peso e 7 de 8 o comprimento; quatro de 17 crianças do grupo do líquido amniótico tinham atraso global, todas com mais de uma malformação major, contra 6 de 32 crianças com desenvolvimento normal (P = 0,004), e a UPD não se associou ao atraso [35]. Na coorte de Sparks, 81,8% das 33 crianças em idade escolar frequentavam exclusivamente o ensino regular, 6% tinham repetido um ano e as pontuações medianas de qualidade de vida (PedsQL 4.0, versão parental) foram de 90,6 na dimensão física, 86,7 na psicossocial e 84,8 no total, semelhantes às de crianças saudáveis noutra população; duas crianças morreram, aos 13 meses e aos 5 anos [27]. O peso abaixo do percentil 10 era frequente nas crianças mais novas (8 de 9 ainda sem idade escolar) e ausente nas seis que frequentavam os níveis equivalentes aos 3.º ciclo e secundário, embora as duas em idade universitária mantivessem peso abaixo do percentil 10 [27]. Estes dados provêm de séries com perdas de seguimento e viés de recrutamento, e a ausência de atraso global num grupo pequeno não equivale a risco nulo [27, 35].

11.2. Seguimento

Não existe diretriz de seguimento específica para crianças com MT16, CPM16 ou upd(16)mat nas fontes consultadas. O seguimento propõe-se, por isso, orientado pelas manifestações descritas e não por intervalos validados.

Para a mulher, a gravidez com CPM16 complicada por pré-eclâmpsia ou RCF deve ficar registada na história obstétrica; a FIGO sublinha que o exame histopatológico da placenta após RCF ajuda a esclarecer a etiologia e a aconselhar o casal sobre o risco de recorrência, que depende do tipo de lesão placentária [24]. O CPM16 é, ele próprio, um evento esporádico [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A trissomia 16 resulta quase sempre de não disjunção na meiose I materna e é a trissomia mais frequente nos abortos espontâneos; a forma completa não chega ao termo, e as gravidezes evolutivas resultam de resgate trissómico, com uma linha trissómica que permanece sobretudo na placenta [1, 8, 10]. O espetro inclui o CPM16, a MT16 com envolvimento fetal e a upd(16)mat, que ocorre em cerca de 40% dos casos estudados por perda do cromossoma paterno [14]. O CPM16 é a forma de mosaicismo placentário com maior risco obstétrico: RCF em mais de metade a mais de quatro quintos dos casos publicados, pré-eclâmpsia em cerca de um quarto, parto pré-termo e morte fetal [6, 13, 17]. A MT16 associa-se a CIV, CIA, hipospadias, anomalias anorretais, assimetria e alterações pigmentares, mas a maioria das crianças nascidas vivas tem desenvolvimento normal e recupera o crescimento [16, 27, 35].

No diagnóstico, a amniocentese é o teste mais informativo após NIPT ou CVS com trissomia 16; não se justifica repetir a amniocentese nem colher sangue fetal, e uma amniocentese normal não exclui mosaicismo fetal de baixo grau [1, 20, 41]. O teste de UPD 16 tem papel sobretudo pós-natal e não altera a vigilância obstétrica; a existência de um fenótipo de imprinting específico do cromossoma 16 permanece debatida, e a upd(16)mat é uma causa rara de fenótipo Silver-Russell e de doença recessiva do cromossoma 16 [11, 18, 45]. Não há tratamento dirigido: a gestão assenta na vigilância do crescimento, da pré-eclâmpsia e das anomalias fetais e na prevenção com ácido acetilsalicílico em dose baixa por extrapolação de populações de alto risco, com aconselhamento conjunto de genética e medicina fetal [24, 65, 66]. As sociedades americanas e a ISPD não recomendam o rastreio de rotina das RAT por NIPT, mas, quando a trissomia 16 é detetada, o resultado identifica uma gravidez que necessita de vigilância especializada [20–22].

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