Tricotiodistrofia

Espetro de doenças recessivas, autossómicas e uma ligada ao X, definido pelo cabelo frágil pobre em enxofre com bandas em «cauda de tigre» na luz polarizada, com formas fotossensíveis por défice do fator de transcrição e reparação TFIIH e formas não fotossensíveis por defeitos da transcrição, do processamento do RNA e da tradução; sem predisposição ao cancro cutâneo fora do complexo XP/TTD.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas originais e o conceito unificador

A história da tricotiodistrofia é a de uma série de síndromes descritas de forma independente, que só se reuniram quando o cabelo passou a ser analisado com métodos químicos e ópticos. Em 1968, Pollitt e colaboradores descreveram dois irmãos com microcefalia, atraso intelectual e de crescimento e tricorrexe nodosa, com redução do teor de proteínas ricas em enxofre no cabelo, cuja cistina rondava metade do valor normal; a mesma descrição já registava toxemia na gravidez, o primeiro indício das complicações gestacionais hoje reconhecidas [1, 34, 35]. Em 1970, Brown documentou a birrefringência alternada da haste numa rapariga de quatro anos com inteligência normal [1]. Em 1971, Tay descreveu três irmãos de pais primos direitos de ascendência chinesa, em Singapura, com eritrodermia ictiosiforme congénita não bolhosa, défice mental, atraso de crescimento, aspeto progeroide e cabelo curto, escasso e baço com pili torti e tricorrexe nodosa, propondo herança autossómica recessiva; um dos irmãos tinha hipogamaglobulinemia e outro morreu aos dois meses por obstrução intestinal [1, 5].

Em 1971 (Allen) e 1974 (Jackson e colaboradores) delineou-se, numa parentela Amish, uma síndrome com baixa estatura, défice intelectual, cabelo frágil e fertilidade diminuída, com 25 casos numa genealogia compatível com herança autossómica recessiva e teor de enxofre do cabelo em cerca de metade do normal; Baden, em 1976, chamou-lhe BIDS e mostrou que o cabelo tinha proteínas alfa normais mas um défice marcado das proteínas da matriz ricas em cistina, presente também nas unhas [1, 34]. Também em 1976 descreveram-se irmãos de Sabinas, no México, e em 1981 um grupo de 11 doentes com alterações do cabelo e das unhas, défice intelectual e estatura normal, que deram nome à síndrome de Sabinas [1]. Crovato, em 1983, acrescentou a fotossensibilidade (PIBIDS) e Chapman, em 1988, as alterações esqueléticas (SIBIDS) [1].

O conceito unificador deve-se a Vera Price, que propôs o termo «trichothiodystrophy» em 1979 e, num artigo de 1980, demonstrou que o cabelo pobre em enxofre era o marcador clínico de um complexo neuroectodérmico com atraso mental e físico e, por vezes, distrofia ungueal, ictiose lamelar, displasia ocular, cáries e fertilidade diminuída. Em todos os doentes o cabelo era deficiente em cistina; em dois doentes novos observou bandas claras e escuras com polarizadores cruzados, todas as amostras com bandas tinham teor de enxofre baixo, e a eletroforese bidimensional mostrou síntese diminuída das proteínas da matriz ricas em enxofre [1, 2]. Os acrónimos que se seguiram (BIDS, IBIDS, PIBIDS, SIBIDS) descrevem mal os doentes: na revisão de 112 casos publicados, 36% não se enquadravam em nenhum, e os acrónimos omitem as anomalias ao nascer, as alterações oculares e as infeções [1]. Van Neste propôs em 1989 uma classificação por gravidade neuroectodérmica crescente, de A (cabelo isolado) a F, depois alargada a neutropenia crónica, défice de imunoglobulinas, restrição grave do crescimento intrauterino e calcificações dos gânglios da base, mas nem todos os doentes seguem uma sequência uniforme [1, 22].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1985, Van Neste demonstrou reparação por excisão defeituosa em linfócitos irradiados com ultravioleta (UV) de um doente com TTD [1]. Em 1986, Stefanini e colaboradores estudaram quatro doentes fotossensíveis de três famílias italianas: a síntese de DNA em linfócitos estimulados e a sobrevida dos fibroblastos estavam reduzidas, a síntese não programada de DNA (UDS) após UV era muito baixa e foi restaurada por fusão com células normais e do grupo XP-A, mas não do grupo XP-D, o que colocou a TTD fotossensível no grupo de complementação D do xeroderma pigmentoso (XP) [36]. Em 1993, a linha TTD1BR mostrou um defeito de reparação que complementava todos os grupos XP e não era corrigido pelos genes de reparação clonados, definindo o grupo TTD-A [37, 38]. Em 1994, Broughton e colaboradores identificaram mutações em XPD (ERCC2) em quatro doentes, todos heterozigóticos compostos, e sugeriram que a localização das variantes relacionava os domínios da proteína com as funções de reparação e de transcrição [39]. Em 1997, Weeda e colaboradores atribuíram dois doentes ligeiros ao grupo XP-B, com a variante missense p.Thr119Pro numa região conservada, e propuseram o conceito de «síndromes de transcrição» [40].

Em 2004, Giglia-Mari e colaboradores mostraram que, na TTD-A, nenhuma das nove subunidades conhecidas do TFIIH estava mutada, mas o nível estável de todo o complexo estava muito reduzido; identificaram a décima subunidade, GTF2H5 (TTDA, p8), cuja microinjeção de cDNA corrigiu o defeito de reparação, e três mutações inativadoras em três famílias [41]. Em 2005, C7orf11 (TTDN1, hoje MPLKIP), em 7p14, tornou-se o primeiro gene de TTD não fotossensível: estava mutado na síndrome dos Amish e noutros doentes com défice intelectual e fertilidade diminuída, mas não nas síndromes de Sabinas e de Pollitt, o que demonstrou heterogeneidade genética [42]. Até 2008 estavam identificados quatro genes (ERCC2, ERCC3, GTF2H5, MPLKIP) [1]. Seguiram-se RNF113A na forma ligada ao X (2015), GTF2E2 (2016), as aminoacil-tRNA-sintetases CARS1 e TARS1 (2019) e AARS1 e MARS1 (2021), e, em 2026, DBR1 na síndrome de Sabinas [7, 43–47]. Em 2014, a sequenciação do genoma dos irmãos originais de Pollitt, sem mutação MPLKIP detetada em 2005, encontrou uma deleção homozigótica de 1 pb em MPLKIP, já vista numa menina neerlandesa e numa italiana, compatível com origem fundadora [34].

1.3. Nomenclatura atual e definição das entidades

O OMIM numera nove tipos de TTD (TTD1 a TTD9) e regista à parte a síndrome de microcefalia, atraso do desenvolvimento e cabelo frágil (MDBH) por CARS1 e a síndrome de Sabinas (%211390), esta sem base molecular no registo [5, 6, 13]. O Orphanet agrupou todas as formas em ORPHA:33364 e desativou os códigos antigos de subtipo [4]. A classificação internacional de 2025 das perturbações da diferenciação epidérmica (EDD, novo termo para as ictioses hereditárias) designa a TTD como «sEDD-TTD» com prefixo do gene, ou «unspecified-sEDD-TTD» quando o gene é desconhecido, e coloca-a no grupo dos genes de reparação do DNA e de transcrição [3].

Neste artigo, «TTD fotossensível» designa a TTD com hipersensibilidade celular à UV por variantes bialélicas em subunidades do TFIIH (ERCC2, ERCC3, GTF2H5); «TTD não fotossensível» designa a TTD com reparação por excisão de nucleótidos normal (MPLKIP, RNF113A, GTF2E2, TARS1, AARS1, MARS1, CARS1, DBR1 e os casos sem gene identificado) [46, 48]. A fotossensibilidade clínica (queimadura anómala) e a fotossensibilidade celular não coincidem sempre: há doentes com variantes ERCC2 sem queimadura e um doente com variantes MPLKIP e queimadura após exposição breve [1, 24]. «XP/TTD», «CS/TTD» e «COFS/TTD» designam os fenótipos complexos por variantes ERCC2 em que os traços capilares da TTD coexistem com os do xeroderma pigmentoso, da síndrome de Cockayne (CS) ou da síndrome cérebro-óculo-fácio-esquelética (COFS) [8]. O xeroderma pigmentoso e a síndrome de Cockayne entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O TFIIH na transcrição e na reparação por excisão de nucleótidos

A reparação por excisão de nucleótidos (NER) remove lesões volumosas do DNA, como os dímeros de pirimidina induzidos pela UV, excisando o segmento de DNA que contém a base lesada [25]. Funciona em duas sub-vias: a reparação global do genoma (GG-NER) e a reparação acoplada à transcrição (TC-NER), que é iniciada pela RNA polimerase II parada numa lesão e é a via defeituosa na síndrome de Cockayne, na COFS e na síndrome de sensibilidade à UV (UVSS) [25, 49]. Depois do reconhecimento da lesão, as helicases XPB (ERCC3) e XPD (ERCC2) do fator TFIIH desenrolam parcialmente o DNA; o complexo XPF-ERCC1 corta do lado 5′ e XPG (ERCC5) do lado 3′, libertando cerca de 30 nucleótidos; uma DNA polimerase com PCNA preenche a lacuna e a DNA ligase I sela-a [8].

O TFIIH tem dez subunidades: um núcleo de sete (XPB, XPD, p62, p52, p44, p34 e p8/TTDA) e o módulo cinase CAK (CDK7, MAT1 e ciclina H) [44, 49]. É indispensável à iniciação da transcrição pelas RNA polimerases I e II, onde desenrola o promotor para a ligação da polimerase, e à NER, onde verifica e abre a lesão [44, 49]. A XPB é uma translocase 3′→5′ dependente de ATP cuja atividade ATPase «abre em cunha» o duplex e ancora a XPD; a XPD é uma helicase 5′→3′ dependente de ATP que, na transcrição, liga o CAK ao núcleo e é necessária à abertura e ao escape do promotor; a p8 estabiliza o complexo e estimula a ATPase da XPB [9, 49]. Esta dupla função explica que variantes diferentes no mesmo gene deem XP (predomínio do defeito de reparação, propensão ao cancro), CS ou COFS (predomínio do defeito da TC-NER) ou TTD (predomínio do defeito transcricional e da instabilidade do complexo) [1, 9, 49]. Os autores da revisão de 2025 defendem que as doenças da NER formam um contínuo, com as sobreposições XP/TTD, TTD/CS e XP/CS, e que a mesma subunidade pode dar fenótipos distintos conforme o efeito da variante na transcrição, na GG-NER ou na TC-NER [8, 49].

2.2. Instabilidade do TFIIH e défice transcricional como mecanismo comum

Todas as variantes de TTD estudadas nos genes do TFIIH reduzem o nível estável do complexo inteiro [44]. Na TTD-A, a p8 parcialmente funcional forma heterodímeros p52–p8 instáveis; o TFIIH fica deficiente em p8 e em p52, instável e em nível baixo, com défice de transcrição, de GG-NER e de TC-NER [30, 49]. A redução afeta mais a reparação do que a transcrição: a NER exige concentrações de TFIIH mais altas e ocupa o complexo durante mais tempo, e o TFIIH microinjetado é menos estável nas células TTD-A [38]. A interpretação atual é que as células terminalmente diferenciadas com grande exigência transcricional — queratinócitos do cabelo e da unha, epiderme, oligodendrócitos — esgotam o TFIIH instável antes de completarem a diferenciação, o que explica o cabelo e as unhas frágeis, a ictiose e a hipomielinização; a instabilidade do TFIIH é descrita como «a common driver of TTD» [14, 49].

Vários achados concretos sustentam o défice transcricional. Onze doentes TTD com variantes XPD caracterizadas tinham o fenótipo hematológico do traço beta-talassémico, com síntese e mRNA da beta-globina reduzidos, parâmetros normais em três doentes XP-D [1, 5]. Os fibroblastos TTD-ERCC2 não induzem o colagénio VI (COL6A1) na confluência porque a XPD mutada não desloca o repressor SREBP1 do promotor, defeito ausente nas células XP-D e corrigido pela XPD normal [5]. As variantes XPD da TTD reduzem a ativação dos recetores nucleares dependentes de hormonas (recetor da vitamina D, recetor tiroideu, recetor do ácido retinoico, PPAR) [14, 21]. A variante p.Arg658Cys torna o TFIIH termolábil, o que corresponde à clínica sensível à temperatura (queda de cabelo e agravamento neurológico durante a febre) [1, 5]. Em 2025 demonstrou-se que as variantes TTD da XPD causam dissociação parcial do CAK da cromatina e do núcleo do TFIIH e comprometem a cooperação do TFIIH com DDX1, SFPQ, NONO e a RNA polimerase II no processamento dos híbridos DNA:RNA (R-loops) formados no alongamento; acumulam-se R-loops, com stress transcricional e desregulação extensa da expressão génica (dados celulares) [50].

O ratinho com a variante XPD p.Arg722Trp tem osteoporose, cifose, osteosclerose, encanecimento precoce, caquexia, infertilidade e vida reduzida; a adição de um defeito Xpa acelera o envelhecimento e aumenta a sensibilidade ao dano oxidativo [5, 14]. Em 2019, a identificação de variantes em aminoacil-tRNA-sintetases levou a redefinir a TTD de «síndrome de transcrição» para «síndrome de expressão génica»: o cabelo pobre em cisteína resulta da interrupção prematura da diferenciação terminal [46]. Em 2021, a instabilidade das proteínas da expressão génica foi proposta como traço comum a todas as formas [47]; em 2026, a descoberta de DBR1 levou os autores a apresentar a TTD também como «RNAopatia» [7].

2.3. Genes, proteínas e frequência relativa

O resumo Orphanet de ORPHA:33364 afirma que, na forma fotossensível, ERCC3 é o gene mais frequentemente mutado, seguido de GTF2H5 e ERCC2 [4]. As fontes primárias contrariam esta ordem: na revisão sistemática de 2008, dos 47 doentes fotossensíveis, 27 tinham variantes XPD, 1 XPB e 1 TTDA, e entre os 112 doentes com dados celulares a reparação reduzida atribuiu-se a XPD em 32, XPB em 2 e TTD-A em 2 [1]; na coorte NIH, 23 de 37 doentes tinham variantes ERCC2 e nenhum ERCC3 [51]; o Oxford Desk Reference indica XPD como o mais comum [25]. O gene mais frequente da TTD fotossensível é ERCC2. Do mesmo modo, uma tabela de causas de hipomielinização do Saudubray coloca MPLKIP entre as TTD fotossensíveis [55], o que é incorreto: as células MPLKIP têm reparação UV normal e o gene não atua no TFIIH [24, 42].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A ausência completa de XPD é incompatível com a vida; todos os doentes XP e TTD por ERCC2 do NIH eram heterozigóticos compostos, e alguns alelos são nulos apenas para certas funções [35]. Na série italiana de 1998, p.Arg112His foi a variante mais comum (homozigótica em 5 doentes e em heterozigotia composta em 2); o título desse estudo resume a correlação: o local da mutação correlaciona-se com o défice de reparação, mas a dose génica parece determinar a gravidade clínica [5]. Alelos nulos combinados com alelos hipomórficos associam-se a fenótipos mais graves [56]. As variantes de TTD concentram-se na região C-terminal da XPD (p.Arg722Trp, p.Ala725Pro, p.Ala725Thr) e noutras regiões, ao passo que a variante mais frequente do XP é p.Arg683Trp [35]. A tabela seguinte apresenta as variantes citadas no artigo normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select) e a respetiva classificação no ClinVar à data da consulta [57, 58].

A tabela de Heller 2015 escreve a variante fundadora Amish como «c.480A>G p.Met144Val»; no NM_138701.4, c.480A>G corresponde a p.(Ile160Met), e a descrição correta de p.(Met144Val) é c.430A>G, que é também a do recurso GeneReviews sobre variantes fundadoras Amish [24, 57, 59]. As variantes CARS1 de Kuo 2019 usam o transcrito NM_001751.6, que não é o MANE; aplicar a numeração do artigo ao NM_001014437.3 daria uma variante diferente (c.1138C>T seria p.Leu380Phe) [45, 57]. As restantes variantes CARS1 desse estudo (c.1022G>A p.(Arg341His), c.1076C>T p.(Ser359Leu), c.1199T>A p.(Leu400Gln)), as variantes TARS1 c.826A>G p.(Lys276Glu) e c.1912C>T p.(Arg638*) e as variantes AARS1 (p.Ile699Thr, p.Cys901Tyr, p.Thr726Ala, p.Thr756Ile) e MARS1 (p.Val401Met) mantêm-se na nomenclatura das fontes, sem normalização para o MANE [11, 12, 45, 46]. As deleções grandes de MPLKIP (11 kb a ≥150 kb) só se detetaram por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) e incluem previsivelmente o gene adjacente SUGCT [24]; uma deleção contígua de 7p14 que remove MPLKIP e SUGCT em homozigotia associou TTD4 a acidúria glutárica tipo 3 bioquímica [60].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A correlação mais robusta é a de ERCC2 com a gravidade sistémica. Na coorte NIH, a degenerescência debilitante da anca, a osteosclerose central e as complicações da gravidez concentraram-se no subgrupo ERCC2, e a sobrevida mediana foi de 15 anos com ERCC2 contra 36 anos nos outros genes ou sem gene identificado [51, 61]. O peso para a idade e o peso para o comprimento foram significativamente inferiores nas crianças ERCC2 [62]. A hipogamaglobulinemia e a neutropenia graves foram quase exclusivas de ERCC2 [61]. Há também especificidade de alelo na gravidez: as variantes ERCC2 do XP não se associam a complicações obstétricas, e mesmo entre as variantes C-terminais da TTD a pré-eclâmpsia ocorreu com p.Ala725Thr e p.Glu731Argfs*14, mas não com p.Arg722Trp [35]. As variantes GTF2H5 de perda de função dão a forma mais grave da TTD-A, com casos neonatais letais [30, 38].

Nas formas não fotossensíveis, os doentes presumivelmente nulos para MPLKIP (deleção homozigótica, desvio de grelha) tinham doença neurológica mais grave do que os Amish com a variante missense [34], mas numa série de 44 doentes a gravidade não se correlacionou com o tipo de mutação, sugerindo outros fatores modificadores [34]. O fenótipo MPLKIP é distinto (epilepsia, idade óssea atrasada, comportamento autista, ausência de complicações da gravidez) [24]. Mesmo dentro de um gene, prever o fenótipo é difícil, porque cada variante afeta de modo diferente as vias de reparação e transcrição [8].

2.6. Doenças alélicas e fenótipos complexos

O ERCC2 causa, além da TTD1, o XP do grupo D, a COFS tipo 2 e os fenótipos complexos XP/TTD, CS/TTD e COFS/TTD [8, 63]. No XP/TTD, os doentes têm os traços da TTD com o fenótipo clínico e celular do XP e, ao contrário da TTD, frequência aumentada de cancros cutâneos [8, 64]. Nas famílias italianas consanguíneas de Nuzzo (1986), TTD e XP-D cossegregavam, com origem comum por endogamia remota [5]. Em 2001 descreveram-se dois doentes com traços de ambas as doenças: uma menina de três anos com fotossensibilidade e atraso do desenvolvimento, com reparação quase indetetável, e uma mulher de 28 anos com fotossensibilidade, alterações pigmentares e cancros cutâneos típicos do XP, com p.Arg112His (variante de TTD) e p.Leu485Pro; ambas tinham «cauda de tigre» e teor de enxofre entre o normal e o da TTD [5, 64]. O ERCC3 causa XP-B e o complexo XP/CS, além da TTD2 [8]. Na COFS e no CS/TTD por ERCC2, o cabelo pode ser curto e frágil com «cauda de tigre» [8, 65]. Em 2025 descreveu-se o grupo XP-J (GTF2H4, p52); no doente XP-J, a p52 truncada (p52ΔC) sem p8 manteve o TFIIH estável, sem traços de TTD nem de CS [30, 49]. GTF2H2 (p44) é improvável como gene de doença por estar duplicado; GTF2H1 (p62) e GTF2H3 (p34) são candidatos especulativos [49].

2.7. Mecanismos nas formas não fotossensíveis

O TFIIE (subunidades α e β) entra no complexo de pré-iniciação depois da RNA polimerase II, recruta o TFIIH, estimula a fosforilação do domínio C-terminal da polimerase pela CDK7 e regula a helicase XPB; não participa na NER [44]. Nas duas crianças com variantes GTF2E2, a NER era normal (sobrevida pós-UV, reativação do hospedeiro, remoção de fotoprodutos 6-4 e de dímeros de ciclobutano-pirimidina, UDS de 95% e recuperação da síntese de RNA normais), os níveis de TFIIEα e TFIIEβ estavam muito reduzidos e a fosforilação de TFIIEα diminuída; esta redução existe também nas células TTD-ERCC2, mas não nas XP-ERCC2, o que indica que a TTD resulta de um défice de transcrição distinto do defeito de reparação do XP [44].

A MPLKIP (TTDN1) é uma pequena proteína nuclear de 179 aminoácidos codificada por dois exões, que se localiza no centrossoma na mitose e no midbody na citocinese [9, 24]. A sua função relevante para a TTD é manter os níveis da enzima de desramificação dos laços de RNA (DBR1), necessária à desramificação correta dos intrões excisados e à diferenciação ectodérmica [66]; um estudo independente demonstrou a ligação funcional entre a DBR1 e o complexo de ligação aos intrões, defeituosa na TTD não fotossensível [67]. Os fibroblastos MPLKIP, incluindo os de um doente clinicamente fotossensível, tiveram sobrevida pós-UVC normal [24]. Na síndrome de Sabinas, a variante DBR1 p.(Asp262Tyr) reduz o mRNA e a proteína DBR1 e também a TTDN1, que interage com a DBR1 [7].

A RNF113A é um componente do spliceossoma, incluindo o spliceossoma menor, e uma E3 ubiquitina-ligase que forma cadeias de ubiquitina em Lys-63 para recrutar o complexo ALKBH3/ASCC na reparação da alquilação; as células sem RNF113A não formam focos ASCC e são hipersensíveis a agentes alquilantes [9, 68]. A variante p.(Gln301Ter) reduziu muito a proteína em linhas linfoblastoides, sem defeito da NER [43]. Nas aminoacil-tRNA-sintetases, as variantes TTD causam instabilidade proteica, défice enzimático e menor velocidade de carga do tRNA; o fenótipo de cabelo e unhas frágeis reflete o alto teor de cisteína das queratinas, e na TTD9 o cabelo tinha metionina indetetável e cisteína baixa, e na TTD7 cisteína e treonina reduzidas [10, 12, 45–47].

2.8. Porque a TTD fotossensível não predispõe ao cancro

As células TTD-ERCC2 têm um defeito de reparação indistinguível do das células XP-D, mas a TTD não tem risco aumentado de cancro cutâneo [4, 9]. Ao contrário das células XP, as células TTD não acumulam nem retêm proteínas da NER nos locais de lesão não reparada: o TFIIH, em nível baixo e instável, não persiste nos fotoprodutos [69]. Em modelos de melanoma e de melanócitos com a variante TTD p.Arg722Trp, observou-se proliferação reduzida, assinatura MITF aumentada, sobre-expressão basal de REDD2 (inibidor da via mTOR/S6K/4EBP1 da tradução) e síntese de proteínas ribossómicas reduzida após stress UV; a variante p.Ala725Pro comprometeu também a tradução, ao contrário de uma variante XP — uma explicação pré-clínica possível para a ausência de melanoma [70]. Na revisão de 112 casos houve um único carcinoma espinocelular invasivo do nariz num doente TTD sem efélides, e as efélides associaram-se ao complexo XP/TTD [1].

2.9. Heterozigotos

Os pais heterozigóticos para variantes dos genes autossómicos são clinicamente saudáveis; as mães das coortes NIH não tinham hipertensão, diabetes nem autoimunidade, e as complicações da gravidez dependem do genótipo fetal, não do materno [21, 35]. Nas portadoras de RNF113A, a inativação do X foi 100% enviesada; as três portadoras obrigatórias da família australiana tinham baixa estatura, e uma delas atraso da marcha e da fala, dificuldades de aprendizagem e cabelo de crescimento lento, sem «cauda de tigre» [19, 43]. A mãe e a avó materna do rapaz descrito em 2020 tinham estatura nos percentis 2 e 1 [19].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

A informação clínica provém de dois tipos de fonte, com vieses diferentes. A revisão sistemática de Faghri e colaboradores (2008) reuniu 112 doentes publicados em 94 artigos entre 1968 e 2005, incluídos se tinham pelo menos dois de quatro critérios (cabelo frágil ou alteração da haste, «cauda de tigre» em luz polarizada, enxofre ou cistina do cabelo diminuídos, anomalia da reparação do DNA); as idades iam de 12 semanas a 47 anos, com mediana de 6 anos; a sub-notificação de traços não descritos e a publicação preferencial de casos graves limitam as frequências [1]. A segunda fonte são as coortes prospetivas do protocolo 99-C-0099 do National Cancer Institute (NCI) dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA, registado como NCT00001813, que estudaram as mesmas famílias em vários artigos: gravidez e período neonatal (27 gravidezes, 2001–2011), olho (32 doentes, 2001–2010), crescimento e nutrição (25 crianças, 2001–2012), fenótipo MPLKIP (36 doentes, 2001–2013), imunologia e hematologia (40 doentes, 2001–2017) e anca (37 doentes, 2001–2019) [14, 21, 24, 51, 61, 62, 71]. O artigo oftalmológico de 2011 cita o protocolo como «NCT00004044», identificador que não devolve registo no ClinicalTrials.gov; o registo do protocolo é NCT00001813 [14, 71]. Na coorte NIH de 2001–2019, os genes eram ERCC2 em 23, MPLKIP em 5, GTF2H5 em 3, GTF2E2 em 1 e desconhecido em 5, com 20 doentes do sexo masculino e 17 do feminino e idade na última observação de 2 a 36 anos (mediana 12) [51]. Os dados das duas fontes descrevem sobretudo a história natural sob cuidados de suporte, sem terapêutica modificadora.

Fontes da tabela: [1, 14, 21, 51, 61, 62]. A fotossensibilidade é dada como «cerca de metade» dos doentes no OMIM, no Orphanet, no Oxford Desk Reference e em Weeda 1997, e como 42% na revisão de 2008; a diferença reflete denominadores diferentes e a sub-notificação nos casos publicados [1, 4, 5, 25, 40].

3.2. Cabelo e unhas

O cabelo é curto, seco, frágil e escasso, com crescimento lento e, por vezes, alopecia; as sobrancelhas, sobretudo no terço lateral, têm aspeto de restolho curto, e as pestanas podem ser frágeis e escassas, embora as superiores sejam longas e espessas na maioria [1, 14]. Na revisão de 2008, o cabelo era frágil em 98 doentes (88%), com alteração da haste em 76 (68%), «cauda de tigre» em 82 (73%), enxofre ou cistina diminuídos em 79 (71%), cabelo escasso em 54 (48%), alopecia em 44 (39%), seco em 24 (21%), fino em 16 (14%), crescimento lento em 8 (7%) e queda de cabelo com febre ou infeção em 8 (7%) [1]. Cinco doentes tinham cabelo longo ou de comprimento normal e dois doentes XP/TTD não tinham cabelo frágil, mas tinham enxofre baixo, «cauda de tigre» e mutação XPD [1]. Na coorte NIH, a «cauda de tigre» estava presente em todos os doentes, mesmo quando o cabelo parecia normal à observação casual; as sobrancelhas eram anómalas em 23/25 (92%) dos TTD e em nenhum XP/TTD [14]. A queda intermitente do cabelo durante infeções, como a pneumonia, foi descrita numa criança com PIBIDS [5].

À microscopia eletrónica de transmissão, após redução parcial das pontes dissulfeto, o cabelo de três doentes ERCC2 mostrou banda marginal e exocutícula aberrantes, grupos de células corticais com coloração diferente e macrofibrilhas de queratina muito mais curtas, com heterogeneidade entre amostras e ao longo da mesma haste; nalgumas amostras faltava quase totalmente a proteína estabilizada por isopéptidos na exocutícula [72]. O défice não se limita aos componentes ricos em enxofre (proteínas associadas à queratina): há um desequilíbrio profundo do conteúdo e da organização proteica [72]. As unhas estavam alteradas em 70 doentes (63%): onicodistrofia em 41 (37%), unhas frágeis em 16 (14%), hipoplasia em 15 (13%), coiloníquia em 13 (12%), onicosquizia em 8 (7%) e estrias em 7 (6%) [1].

3.3. Pele

Na revisão de 2008, 89 doentes (79%) tinham alterações cutâneas: ictiose (todas as formas) em 73 (65%), 27 dos quais com membrana de colódio ao nascer, ictiose lamelar em 10 (9%), fotossensibilidade em 47 (42%), eczema em 9 (8%), efélides em 8 (7%), pele seca em 7 (6%), eritrodermia em 5 (4%) e, mais raramente, telangiectasias, prurido, foliculite, queilite, queratose folicular, hipo-hidrose, hemangioma e poiquilodermia; 70% tinham fotossensibilidade e/ou ictiose e 28% ambas [1]. A ictiose da TTD é uma eritrodermia ictiosiforme congénita generalizada, com membrana de colódio menos frequente do que nas ictioses congénitas autossómicas recessivas não sindrómicas e, depois, ictiose generalizada com escamas de tamanho e cor variáveis e hiperqueratose folicular [16]. A eritrodermia ou membrana de colódio neonatal persistiu em regra uma a duas semanas na coorte NIH [21]. No síndrome de Tay, as áreas flexurais podem ser poupadas, a falta de tecido adiposo subcutâneo é característica e dá à face aspeto envelhecido, e nas mulheres o tecido mamário pode faltar apesar de mamilos normais [5]. A dermatite atópica é descrita em cerca de 10% dos doentes [73].

A fotossensibilidade manifesta-se por queimadura solar aguda após exposição mínima; ocorreu em 11 doentes TTD e em todos os XP/TTD do estudo oftalmológico [14]. Na coorte NIH, 13 de 23 doentes ERCC2 (57%) tinham queimadura anómala, 8 dos 10 com degenerescência da anca (80%) e 5 dos 13 sem ela (38%) [51]. As efélides associam-se ao XP e não à TTD: dois dos oito doentes com efélides na revisão de 2008 tinham o complexo XP/TTD, um deles com cancro cutâneo [1]. Nas mulheres italianas de 20 a 30 anos com variantes ERCC2, surgiram efélides na infância sem progressão para malignidade [5].

3.4. Desenvolvimento e sistema nervoso

O atraso do desenvolvimento ou défice intelectual foi descrito em 96 de 112 doentes (86%): défice intelectual em 84 (75%), atraso do desenvolvimento em 76 (68%) e défice motor em 41 (37%); 11 dos 16 doentes sem atraso descrito tinham menos de cinco anos [1]. O quociente de inteligência, medido em 21 doentes com testes diferentes, variou de 25 a 89 [1]. Dos 73 doentes com ictiose, 67 (92%) tinham atraso do desenvolvimento [1]. Uma personalidade sociável e extrovertida foi descrita em 17 doentes (15%); a voz aguda ou rouca em 9, défice de atenção e hiperatividade em 6 e comportamento tipo autista em 3 [1]. O curso neurológico é em regra não progressivo, com exceções (uma encefalopatia progressiva com ataxia e uma regressão após sarampo aos quatro anos), e um doente esteve estável durante 30 anos; em contraste, cerca de 20% dos doentes com XP têm degenerescência neurológica progressiva [1]. Os sintomas neurológicos, incluindo o nistagmo, tendem a piorar durante as infeções e a regressar ao estado basal na recuperação [14].

Os achados neurológicos (n=112) incluíram microcefalia em 50% (a Tabela 5 da revisão dá 46 doentes e a Tabela 6 dá 56, ambos 50%), marcha anómala ou ataxia em 29 (26%), reflexos aumentados em 15 (13%), espasticidade em 11 (10%), hipotonia em 11 (10%), tremor intencional em 8 (7%), convulsões em 7 (6%), parésia em 6 (5%), disartria em 5 (4%), sinais piramidais em 5 (4%) e neuropatia periférica em 2 (2%); dos 25 testados, 5 tinham surdez neurossensorial [1]. A neuroimagem estava alterada em 26 doentes (23%), com dismielinização em 16 (14%), atrofia cerebelosa em 5, atrofia cortical em 3, ventrículos dilatados em 4, calcificações em 2 e, isoladamente, agenesia parcial do corpo caloso, corpo caloso fino, enfarte e heterotopia [1]. A ressonância magnética (RM) mostra frequentemente hipomielinização da substância branca cerebral, sem atrofia cerebral proeminente nem calcificações dos gânglios da base [14, 17]. Num rapaz com variantes ERCC2, a RM foi normal aos oito meses e mostrou hipomielinização subcortical e periventricular aos 22 meses e hipomielinização supratentorial difusa e progressiva aos quatro anos e dois meses, com volume cerebral normal; numa revisão de 2024, cinco doentes TTD-ERCC2 publicados tinham alteração da mielinização [74]. A hipomielinização relaciona-se com o défice de transcrição de componentes estruturais da mielina e de proteoglicanos ricos em enxofre (neurocan, fosfacan) [74]. Clinicamente, a hipomielinização apresenta-se com nistagmo, espasticidade ou distúrbio do movimento misto, ataxia e défice intelectual [55].

3.5. Crescimento e nutrição

Na revisão de 2008, 81% dos doentes tinham baixa altura e/ou baixo peso e 61% ambos [1]. Na coorte NIH de 25 crianças (2001–2012; 10 raparigas e 15 rapazes; 92% caucasianas; ERCC2 em 17, MPLKIP em 2 e gene desconhecido em 6), seguidas em média 2,7 anos, o z-score de altura para a idade foi −2,75 ± 2,09 na primeira avaliação e −2,90 ± 2,45 na última, e o de peso para a idade −2,60 ± 2,35 e −3,24 ± 3,29, com afastamento progressivo das curvas (variação anual −0,18 ± 0,42 na altura e −0,36 ± 0,51 no peso) [62]. Cerca de metade (52%) manteve peso para o comprimento ≥P25 em todas as avaliações, o que indica atraso proporcional [62]. As crianças ERCC2 tinham peso para a idade basal −3,53 ± 2,12 contra −0,68 ± 1,54 nas restantes (p=0,002), peso para o comprimento basal P27 ± 23 contra P79 ± 19 (p<0,0001) e altura para a idade média no seguimento −3,35 ± 1,84 contra −1,61 ± 2,36 (p=0,03) [62]. Os marcadores nutricionais eram em geral normais (albumina 3,8 ± 0,3 g/dL, baixa em 4/25 e nenhuma <3,2 g/dL; vitamina B12, folato e ferro raramente baixos; gordura fecal normal nos três testados), e o gasto energético em repouso foi normal em dois doentes [62]. A 25-hidroxivitamina D foi 35 ± 12 ng/mL, sem valores <10 ng/mL e com quatro doentes <25 ng/mL, possível efeito da fotoproteção [62]. A frequência cardíaca basal foi 120 ± 19 bpm, correlacionada negativamente com a altura e o peso para a idade [62]. Os autores concluíram que a baixa estatura não parece resultar de má absorção nem de desnutrição, e levantaram a hipótese de disfunção mitocondrial ou da regulação energética [62].

3.6. Olhos

No estudo oftalmológico do NEI/NIH (32 doentes, 2001–2010: 25 TTD com mediana de 9 anos e 7 XP/TTD com mediana de 17 anos, todos do grupo XP-D), 94% tinham alguma anomalia visual [14]. As anomalias do desenvolvimento incluíram microcórnea em 44% dos TTD (diâmetro ≤10,0 mm em 7 e 10,5 mm em 4 de 17 medidos), microftalmia em 8% dos TTD e 14% dos XP/TTD, nistagmo em cerca de 40% dos TTD e cataratas infantis em 56% dos TTD (14/25) e 86% dos XP/TTD (6/7), quase sempre bilaterais, muitas pontuadas, congénitas e sem significado visual [14]. Das 14 cataratas observadas no estudo, 6 (43%) eram só pontuadas; progrediram em dois doentes TTD, um operado aos seis anos após opacidades lamelares com perda funcional; mais de 60% dos doentes tinham catarata, contra 2,03 a 13,6 por 10 000 nascimentos nos EUA [14]. Dois terços (65%) precisavam de óculos, e a acuidade corrigida estava diminuída em 28% dos TTD e 71% dos XP/TTD (20/30 a 20/400), piorando com o tempo [14]. As alterações degenerativas incluíram olho seco em 32% dos TTD e 57% dos XP/TTD (todos os doentes com ≥20 anos sintomáticos), coloração da superfície ocular com fluoresceína em 8 de 16 TTD testados, densidade endotelial baixa em 3 de 6 (1739–1825 células/mm² aos 9–13 anos, contra 2500–3000 no adulto), neovascularização da córnea em 4 dos 7 XP/TTD e em nenhum TTD, e degenerescência retiniana ou macular, com distrofia de cones e bastonetes no eletrorretinograma, nos dois irmãos TTD-A de 26 e 29 anos [14]. Na revisão de 2008, 32 doentes tinham cataratas (20 bilaterais, 8 congénitas; mediana de idade 7,5 anos) [1]. Uma distrofia retiniana documentada por imagem multimodal e eletrorretinograma foi descrita em 2026 numa jovem brasileira com TTD confirmada geneticamente [75].

3.7. Imunidade, infeções e hematologia

Na revisão de 2008, 51 doentes (46%) tinham infeções, 14 no primeiro ano (5 neonatais) e 40 (36%) recorrentes: respiratórias em 29%, gastrointestinais em 13%, do ouvido em 11% e urinárias recorrentes em 5, com etiologias bacterianas, fúngicas e virais [1]. Dois doentes tinham hipogamaglobulinemia tratada com imunoglobulina intravenosa (IgIV), um tinha imunodeficiência combinada sob profilaxia com cotrimoxazol (maturação deficiente das células dendríticas, repertório T reduzido) e três deixaram de ter infeções na adolescência; 13 das 20 mortes relacionaram-se com infeção [1]. Na coorte NIH de 40 doentes (2001–2017; ERCC2 25, MPLKIP 5, GTF2H5 3, GTF2E2 1, desconhecido 6), a IgG estava abaixo do limite inferior para a idade em 13 doentes, 12 deles ERCC2; a IgG mínima foi 2,69 g/L, e os 6 doentes com IgG <5,0 g/L (2–17 anos; 5 ERCC2) tiveram sobrevida mediana de 3,7 anos, contra 36 anos nos restantes 34 (p=0,002) [61]. A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) foi <1,0 ×10⁹/L em 17 doentes (13 ERCC2) e <0,5 ×10⁹/L em 8 (6 ERCC2), com tendência não significativa para menor sobrevida [61]. Nenhum doente MPLKIP, GTF2H5 ou GTF2E2 tinha IgG <6,42 g/L [61].

Em Viena, três doentes TTD1 não relacionados com variantes ERCC2 em heterozigotia composta e infeções recorrentes precoces tinham hipogamaglobulinemia ou resposta vacinal reduzida; as células B acumulavam γ-H2AX, tinham proliferação e viabilidade reduzidas após UV, ativação pelo recetor da célula B deficiente e poucos linfócitos B naïve e transicionais [56]. Um doente de um ano tinha IgG 79 mg/dL e, após três doses de vacina, anticorpos antitetânicos 0,03 UI/mL (normal ≥0,4), anti-Haemophilus 0,56 (normal ≥1,0) e antipneumocócicos 1:20 (normal ≥1:200); outro, de 11 anos, tinha IgG total normal, mas respostas vacinais reduzidas [56]. Uma mini-revisão de 2026 concluiu que a TTD por ERCC2 é o genótipo com a evidência mais consistente de disfunção imune entre as doenças da NER (hipogamaglobulinemia, respostas vacinais deficientes, diferenciação B alterada, linfopenia CD4, repertório T restrito, maturação deficiente das células dendríticas), que existe um caso adulto ERCC3 com défice de subclasses de IgG e resposta vacinal deficiente, e que a ausência de dados noutros genótipos não prova normalidade imunológica [76]. As doenças da NER não figuram nas classificações de erros inatos da imunidade da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) [76].

A alteração hematológica típica da TTD por ERCC2 é o traço beta-talassémico: volume globular médio (VGM) e hemoglobina globular média diminuídos e HbA2 aumentada [25]. Na coorte de crescimento, o VGM era baixo para a idade em 46% (61–88 fL), a HbA2 era 4,2 ± 1,2% (normal 2,2–3,2%) e estava fora do normal em 79% dos 19 testados, com correlação forte entre VGM baixo e HbA2 alta (r=−0,825), sem anemia clinicamente significativa [62]. Na coorte de 40 doentes, oito tinham anemia ligeira (Hb mínima 100 g/L), todas microcíticas com saturação de ferro baixa e ferritina normal, sem efeito na sobrevida [61]. Na revisão de 2008, 24 doentes (21%) tinham alterações hematológicas: anemia em 13, VGM baixo em 10, neutropenia em 10 e HbA2 elevada em 8 [1]. Nos doentes GTF2E2, o VGM era baixo (64,5 fL) e a HbA2 elevada [44].

3.8. Esqueleto, anca e dentes

Na revisão de 2008, 43 doentes (38%) tinham anomalias radiográficas: osteosclerose em 16 (14%, em regra axial), idade óssea atrasada em 14 (13%), osteopenia em 10 (9%, em regra distal), cifose em 7 e coxa valga em 4; 15 tinham alterações articulares (contraturas em 8) e 23 (21%) alterações dentárias, sobretudo cáries (21; graves em 11) e hipoplasia do esmalte (4); todos menos um dos 46 doentes com achados esqueléticos ou dentários tinham alterações neurológicas [1]. A osteosclerose central com TTD foi descrita em 2004 e corresponde ao antigo SIBIDS [77, 78].

Na coorte NIH de 37 doentes, a degenerescência debilitante da anca (dor, incapacidade de marcha e necrose avascular na imagem) ocorreu em 10 (27%), todos ERCC2 (10/23, 43%), e em nenhum dos 14 com outros genes [51]. A dor com dificuldade de marcha começou aos 8 anos (mediana; 5–12), a imagem foi positiva aos 9 anos (5–13), a doença tornou-se bilateral em 7/10 aos 9 anos (6–17) e o padrão foi de necrose avascular da cabeça femoral em 7/10; a passagem da dor na marcha (mediana 9 anos) à incapacidade de marcha (10,3 anos) demorou cerca de um ano, e quatro destes doentes morreram aos 11 anos (mediana; 9–15) [51]. Todos os doentes com degenerescência da anca tinham osteosclerose central, osteopenia periférica e coxa valga, e os nove avaliáveis tinham rigidez dos membros inferiores [51]. A osteosclerose central só ocorreu no subgrupo ERCC2 (17/20 ao longo do seguimento, contra 0/12), foi diagnosticada a partir dos 21 meses e pode surgir tarde (imagem negativa aos 65 meses e positiva aos 122) e progredir; a osteopenia esteve presente em 27/35 (77%) com radiografias, em todos os subgrupos, e houve uma única fratura [51]. O cálcio e o fósforo foram normais e as alterações da paratormona e da vitamina D não se associaram à doença óssea, sem corticoterapia nem outros fatores de risco de osteonecrose [51].

3.9. Reprodução, endocrinologia e outros órgãos

Dezasseis doentes (14%) da revisão de 2008 tinham alterações sexuais ou reprodutoras: hipogonadismo em 13 (2 mulheres), criptorquidia em 9 (17% dos rapazes), puberdade atrasada em 2, maturação sexual deficiente em mulheres em 2 e pan-hipopituitarismo parcial em 1 [1]. As mulheres italianas com TTD1 tiveram a menarca aos 18 anos e estatura de 140 cm [5]. Oito doentes tinham defeitos cardíacos (cardiomiopatia, estenose pulmonar, comunicação interventricular) e dois tinham hemangioendoteliomas hepáticos múltiplos [1].

3.10. Fenótipo por gene e formas não fotossensíveis

TTD2 (ERCC3). Os dois irmãos de 1997, de pais consanguíneos, nasceram em colódio, ficaram com ictiose ligeira do tronco, couro cabeludo, palmas e plantas, fotossensibilidade ligeira e cabelo grosseiro com «cauda de tigre» e cisteína reduzida, e estavam aos 10 e 16 anos sem défice físico nem intelectual [40, 79]. Em 2026 descreveu-se um recém-nascido de ascendência africana em colódio, com dermatite atópica grave, alergias alimentares e esofagite eosinofílica no primeiro ano (secção 10) [73].

TTD3 (GTF2H5, TTD-A). O fenótipo vai da TTD fotossensível clássica (o doente TTD1BR: colódio, cataratas congénitas bilaterais, ictiosiforme persistente com contraturas das mãos, QI 70–80, fotossensibilidade sem efélides nem tumores aos 20 anos) a formas neonatais graves: um lactente nascido às 33 semanas após restrição de crescimento, com ictiose congénita, ausência de cabelo, microftalmia, ectrópio, eclábio, dentes natais, criptorquidia, estenose hipertrófica do piloro, infeções recorrentes com falência multiorgânica, neutropenia e linfopenia B, mielinização atrasada, que morreu aos seis meses [38]. Na coorte NIH, os irmãos TTD-A não tiveram complicações da gravidez nem colódio, e uma terceira doente nasceu a termo com colódio e cataratas neonatais [21]; os dois irmãos adultos desenvolveram degenerescência retiniana [14], e um doente GTF2H5 morreu aos 36 anos de choque cardiogénico durante uma pneumonia [51].

TTD4 (MPLKIP). Na coorte NIH (5 doentes de 4 famílias, 1–14 anos), comparada com os restantes 31 doentes, a epilepsia (3/5 contra 3/31; p=0,024) e a idade óssea atrasada (4/5 contra 4/23; p=0,009) foram mais frequentes; havia cabelo em «cauda de tigre» pobre em enxofre (2,35–2,9%; normal 5,0%), infeções recorrentes (otites com tubos de ventilação), défice intelectual, hipotonia e osteopenia [24]. Estavam ausentes ou sub-representadas as complicações da gravidez, o baixo peso ao nascer, o colódio, a baixa estatura, as cataratas, as alterações tipo talassemia e a dismielinização; a ictiose estava ausente (xerose, queratose pilar, unhas descamativas ou em colher) [24]. Os três mais velhos tinham comportamento autista, com perturbação do espetro do autismo diagnosticada aos 10 anos em dois, em contraste com a personalidade sociável típica da TTD [24]. A fotossensibilidade clínica ocorreu em 1 de 30 doentes MPLKIP (o NIH e os 25 publicados) [24]. Outras séries documentaram hipogonadismo hipergonadotrófico e três doentes finlandeses com uma variante nova [80, 81]. Na parentela Amish, o défice de crescimento e intelectual era ligeiro na maioria [34].

TTD5 (RNF113A, ligada ao X). Os dois primos australianos tinham restrição de crescimento intrauterino, microcefalia progressiva com défice intelectual profundo, testículos ausentes ou rudimentares e microfalo, défice de crescimento grave com produção normal de hormona de crescimento, agenesia parcial posterior do corpo caloso, hipoplasia cerebelosa e malformação de Dandy-Walker, aspeto envelhecido, marcha atáxica, cabelo escasso com «cauda de tigre» e défice de enxofre, infeções recorrentes; um deles tinha défice de IgG1, pan-hipopituitarismo, distrofia retiniana, hipoplasia do nervo ótico, fotossensibilidade e esófago curto com estômago intratorácico [19, 43]. Um rapaz de 11 anos tinha epilepsia refratária com estado de mal recorrente, hipogamaglobulinemia, hipogonadismo hipergonadotrófico e estenoses duodenais, e outro rapaz, saudita, genitais ambíguos com hipospádias grave, microcefalia e convulsões [19, 82]. Dois fetos franceses com microcefalia, corpo caloso curto e microfalo na ecografia tinham, na autópsia, testículos ausentes ou rudimentares e hipoplasia suprarrenal [19, 83]. Gémeos 46,XY tinham regressão testicular bilateral, disgenesia calosa, epilepsia intratável e disfunção tiroideia [84]. Dois irmãos na quarta década, os mais velhos conhecidos, com a variante p.(Gly212Asp), tinham défice intelectual, microcefalia, défice de crescimento, miopia grave e «cauda de tigre», sem alterações endócrinas, genitais, infeciosas nem na RM, o que mostra que estes traços não são universais [52].

TTD6 (GTF2E2). Um rapaz de 10 anos da Índia e uma rapariga de 16 anos de Marrocos tinham baixa estatura e microcefalia abaixo do P3, cabelo curto e frágil com «cauda de tigre», ictiose, atraso do desenvolvimento (QI 40 numa; atraso cognitivo e da fala com défice de atenção no outro) com personalidade alegre, VGM baixo e HbA2 elevada, surdez neurossensorial ligeira bilateral, sinais de vias longas e disfunção cerebelosa, sem fotossensibilidade, infeções recorrentes, efélides ou cancro [44, 53]. Uma doente tinha défice de hormona de crescimento [44]. Uma série francesa de 2024 alargou o fenótipo [85].

TTD7 a TTD9 e CARS1. Os doentes TARS1 tinham ictiose, queratose folicular e colódio numa, atraso do desenvolvimento físico, infeções respiratórias recorrentes e displasia acromandibular noutro [10]. Os doentes AARS1 tinham défice de crescimento e microcefalia, espasticidade, mielinização atrasada e cabelo lanoso; uma irmã com distonia e automutilação morreu aos nove anos, e o rapaz escocês descrito por King em 1984 como fotossensível tinha reparação normal e degenerescência física e neurológica profunda aos 13 anos [11, 47]. A primeira doente MARS1, italiana de 32 anos, tinha défice intelectual, ataxia, reflexos diminuídos, ictiose e queratose folicular, paralisia facial congénita, amenorreia após três ciclos e diabetes tipo 2 aos 20 anos [12]. O segundo caso de TTD9, em Espanha (2026), tinha cabelo longo, sobrancelhas e pestanas de densidade normal e puberdade precoce [54]. Os quatro doentes CARS1 tinham microcefalia (dois), atraso do desenvolvimento com marcha atáxica de base alargada, cabelo fino, escasso e frágil com «cauda de tigre» e unhas frágeis, esteatose hepática em três e diabetes tipo 2 na terceira década em dois; a RM mostrou atrofia cerebral e cerebelosa ligeira, mielinização atrasada e hipoplasia do corpo caloso [6, 45].

Síndrome de Sabinas (DBR1). Os cinco adultos de três famílias mexicanas não relacionadas tinham uma forma ligeira e não fotossensível, com sobrevida pós-UV normal [7].

TTD só capilar. Há casos de TTD com defeito capilar isolado (tipo A de Van Neste), como uma rapariga de 10 anos de pais consanguíneos, com cabelo escasso, curto, frágil e claro desde os 11 meses, «cauda de tigre» e tricosquise, sem ictiose, alterações neurológicas, fotossensibilidade ou alterações oculares, sem teste genético por recusa dos pais [22]. Na revisão de 2008, cinco doentes tinham «TTD ligeira» só com cabelo, pele e unhas e sem gene identificado [1].

3.11. História natural e doença tratada

Não há terapêutica que altere o curso da TTD, pelo que os dados acima descrevem a história natural sob cuidados de suporte. A mortalidade elevada da infância concentra-se nos doentes ERCC2 e associa-se a infeções e a complicações pós-operatórias (secção 11); os doentes que sobrevivem à infância podem ter um curso neurológico estável durante décadas, e três doentes da revisão de 2008 deixaram de ter infeções na adolescência [1, 51].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Gravidez. A TTD fetal, sobretudo por ERCC2, associa-se a pré-eclâmpsia, síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia), parto pré-termo, restrição do crescimento fetal e gonadotrofina coriónica humana (hCG) elevada no rastreio sérico materno sem anomalia fetal identificada; estes achados, sobretudo numa família com caso prévio, devem aumentar a suspeição [21, 86]. A ausência ecográfica de cabelo no couro cabeludo fetal num feto com restrição grave do crescimento foi a pista de um diagnóstico pré-natal descrito num preprint de 2026 [87].

Período neonatal. Um recém-nascido com eritrodermia ictiosiforme ou membrana de colódio, sobretudo se leve para a idade gestacional ou pré-termo, com cataratas congénitas ou criptorquidia, deve ser estudado para TTD [16, 21]. Mais de um terço dos recém-nascidos com TTD é leve para a idade gestacional [62]. A classificação de 2025 das EDD sindrómicas recomenda a avaliação do cabelo em luz polarizada para diagnosticar cedo a sEDD-TTD, que tem em regra manifestações neurológicas [3].

Lactente e criança. Cabelo curto, frágil, escasso e seco, sobrancelhas em restolho, atraso do desenvolvimento, microcefalia, baixa estatura e baixo peso, ictiose, cataratas, infeções recorrentes e queimadura solar fácil formam o quadro típico [1, 14]. O cabelo pode parecer normal ao exame macroscópico: uma criança com hipotonia, microcefalia, atraso global e hipomielinização progressiva foi diagnosticada por um painel de autismo e défice intelectual [74]. Infeções recorrentes, má resposta vacinal ou défice de anticorpos podem preceder o diagnóstico sindrómico [76]. A hipomielinização com fotossensibilidade é uma pista [55]. Um traço beta-talassémico com traços adicionais deve fazer pensar em ERCC2 (TTD) ou GATA1 [18].

Adolescente e adulto. O espetro inclui o adulto saudável com dificuldades de aprendizagem e cabelo frágil [1] e formas só capilares [22]. Na mulher, o cabelo frágil desde a infância e uma história obstétrica de pré-eclâmpsia ou HELLP com um filho afetado devem levar a estudar o filho [21].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de alarme as infeções graves em lactentes com TTD por ERCC2, sobretudo se a IgG for <5,0 g/L ou a CAN <0,5 ×10⁹/L, porque estes doentes têm sobrevida muito menor [61]; a dor na anca ou a perda da marcha numa criança ERCC2 entre os 5 e os 12 anos [51]; a perda de peso e o afastamento das curvas de crescimento, que precederam a doença terminal nos doentes que morreram na coorte de crescimento [62]; e o agravamento neurológico durante a febre [14]. A neovascularização da córnea num doente com TTD deve levantar a suspeita de complexo XP/TTD, com risco aumentado de cancro [14]. As efélides, os cancros cutâneos ou as lesões pigmentares precoces sugerem igualmente XP/TTD [1, 8]. No recém-nascido em colódio, a perda transepidérmica de água pode causar desequilíbrio eletrolítico, hipotermia, gasto metabólico elevado e infeção [3].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a TTD. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio populacional.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios diagnósticos validados por consenso. A revisão de 2008 usou, para seleção de casos e não para diagnóstico clínico, a presença de pelo menos dois de quatro critérios: (1) cabelo frágil ou anomalia da haste; (2) bandas em «cauda de tigre» em microscopia de luz polarizada; (3) enxofre ou cistina do cabelo diminuídos; (4) anomalia da reparação do DNA [1]. Na coorte NIH de 37 doentes, o diagnóstico foi confirmado em todos pela «cauda de tigre» e pelas anomalias da haste em luz polarizada e, em 33, pelo teor de enxofre reduzido [51]. O Orphanet descreve como achados diagnósticos o cabelo curto, rebelde e frágil, as bandas alternadas em luz polarizada, a tricosquise ou tricorrexe, a cutícula ausente ou defeituosa à microscopia eletrónica de varrimento e o teor de cistina em regra reduzido a menos de metade do normal [4].

5.2. Exame do cabelo

À microscopia ótica de rotina observam-se tricosquise (fraturas transversais limpas), defeitos tipo tricorrexe nodosa atípica, irregularidade da superfície e aspeto em fita; à luz polarizada, bandas alternadas claras e escuras («cauda de tigre») [1, 72]. Num estudo controlado com técnica padronizada em platina rotativa, todos os cabelos de cada um dos 14 doentes TTD e 4 XP/TTD mostraram «cauda de tigre», e nenhum cabelo dos 173 controlos (15 normais, 13 XP, 11 familiares, 101 doentes com outras perturbações da cornificação e 33 com leucodistrofias); só 5 controlos tinham alguma alteração de desgaste da haste [23]. Numa série de 15 doentes, o enxofre e a cistina estavam reduzidos em todas as amostras e inversamente correlacionados com a proporção de hastes anómalas, mas essa proporção não se correlacionou com a gravidade clínica [88]. O teor de cisteína é em regra cerca de metade do normal; nos doentes NIH, o enxofre foi 2,2–2,9% (normal 4,9–5,0%) [24, 72]. Os limites são as séries pequenas, os controlos não consecutivos, a dependência da técnica e a impossibilidade de distinguir subtipos genéticos [23, 88]. A tricoscopia é pouco específica (contorno ondulado, aspeto em «grãos de areia») [22]. Quando não há microscópio de polarização, a dermatoscopia com luz polarizada cruzada e uma lâmina de tricograma em transiluminação mostrou as bandas à cabeceira numa menina de quatro anos [89]. O PNDS francês das ictioses hereditárias situa a análise do cabelo em microscopia ótica e em luz polarizada nos centros especializados e indica o cabelo «tigrado» em luz polarizada como o achado da TTD [28]. A microscopia de luz polarizada do cabelo é um teste simples e barato que estabelece o diagnóstico desde o recém-nascido em colódio na unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) até ao adulto [1, 21].

5.3. Testes funcionais

O ensaio de reparação após UV em fibroblastos cultivados (UDS, sobrevida pós-UV, recuperação da síntese de RNA) separa as formas fotossensíveis, deficientes, das formas com reparação normal, mas não identifica o gene [9, 25]. O defeito de reparação foi documentado em apenas 37% dos 112 doentes da revisão (sem dados em 48%), pelo que um ensaio normal não exclui a TTD: um cabelo com «cauda de tigre» e reparação normal aponta para o grupo não fotossensível [1, 9]. O Orphanet indica que a UDS pode ajudar a identificar as formas fotossensíveis [4]. A complementação celular não está disponível na prática clínica [8].

5.4. Testes genéticos

Dada a heterogeneidade, o teste molecular de primeira linha é um painel multigénico das doenças da reparação do DNA, da TTD e das ictioses, ou exoma ou genoma [8, 25]. O painel deve incluir ERCC2, ERCC3, GTF2H5, MPLKIP, RNF113A, GTF2E2, TARS1, AARS1, MARS1, CARS1 e DBR1 [7, 72]. As deleções grandes de MPLKIP só se detetaram por aCGH, não por PCR nem sequenciação, o que obriga a análise de número de cópias [24]. Os painéis de neurodesenvolvimento podem detetar TTD não suspeitada [74]. Em séries de doentes não fotossensíveis sem gene identificado, os novos genes explicaram uma pequena fração (2 de 48 com TARS1, 3 de 34 com AARS1 ou MARS1, nenhum em 41 com GTF2E1 ou GTF2E2), e na coorte NIH o gene ficou desconhecido em 5 de 37 doentes; um teste negativo não exclui a TTD [10, 11, 51, 53].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000400.4 para ERCC2), a descrição HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [57]. Nas formas autossómicas, a confirmação das variantes em trans exige o estudo dos pais; a variante ERCC3 c.1004C>T e a variante ERCC2 c.587G>C eram de significado incerto e, neste último caso, sustentadas por um defeito UV celular, exemplo do papel dos ensaios funcionais na reclassificação das variantes de significado incerto (VUS) [56, 73]. A variante DBR1 da síndrome de Sabinas está classificada no ClinVar como VUS por um submissor único, apesar do papel causal proposto em 2026 [7, 58]. Nas variantes de splicing ERCC2, a nomenclatura histórica (c.2190+1delG, c.1479+2dupT) deve ser convertida para c.2190+1del e c.1479+2dup [57].

5.5. Avaliação complementar inicial

A avaliação do NIH incluía exame cutâneo, biópsia para cultura de fibroblastos, bioquímica geral e painéis hepático, lipídico, mineral e do ferro, hemograma com fórmula, IgA, IgE, IgG e IgM, eletroforese de hemoglobina, função tiroideia, vitamina D e B12, cabelo para microscopia de luz polarizada e análise de aminoácidos, e avaliações de oftalmologia, audiologia, neurologia e radiologia [24]. A mini-revisão imunológica de 2026 propõe imunoglobulinas séricas, subclasses de IgG, subpopulações linfocitárias com foco no compartimento B e anticorpos específicos pós-vacinais, sublinhando que uma avaliação normal isolada não exclui disfunção e que o seguimento longitudinal na primeira infância é mais informativo [76]. Na TTD5 acrescenta-se a avaliação endócrina (tiroide, gonadotrofinas e testosterona, cortisol e reserva suprarrenal, eixo da hormona de crescimento), subclasses de IgG, RM e eletroencefalograma (EEG) [9, 84]. Para as ictioses em geral, o PNDS francês de 2021 inclui na avaliação inicial em centro especializado o exame oftalmológico, o exame otorrinolaringológico com audição, o doseamento da 25-hidroxivitamina D, a avaliação nutricional se houver atraso de crescimento, a avaliação psicológica e um painel sanguíneo de orientação diagnóstica (hemograma, IgE total, transaminases, γ-GT, bilirrubina, CK e pesquisa de grânulos lipídicos no esfregaço para a síndrome de Chanarin-Dorfman); considera o teste molecular a única via para o diagnóstico de certeza e indicado sobretudo perante projeto parental, sem ser indispensável à gestão [28]. A RM com espetroscopia pode mostrar colina baixa, marcador genérico de hipomielinização [55].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal molecular só é possível quando o diagnóstico molecular foi feito no caso índice [4]. Antes da era molecular usaram-se a UDS após UV em amniócitos (17 semanas) ou vilosidades coriónicas (9 semanas), o ensaio cometa alcalino em amniócitos ou vilosidades e, em famílias com reparação normal, a biópsia de sobrancelha fetal guiada por endoscopia no segundo trimestre com «cauda de tigre» e cistina baixa; a UDS não distingue os diferentes defeitos de reparação [1, 21, 90]. O exoma em líquido amniótico permitiu um diagnóstico pré-natal em 2026 (preprint não revisto por pares) [87]. As diretrizes internacionais de ictiose congénita de 2024 incluem o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação no seu âmbito [91].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Xeroderma pigmentoso e complexo XP/TTD

A comparação direta entre doentes com variantes ERCC2 é a mais útil: os doentes TTD-ERCC2 têm ictiose, cabelo frágil com «cauda de tigre», baixa estatura, microcefalia, personalidade alegre, infeções recorrentes, VGM baixo e HbA2 elevada, sem efélides nem cancro cutâneo; os doentes XP-ERCC2 têm queimadura aguda, efélides, cancro cutâneo e ventrículos dilatados, sem alterações do cabelo nem hematológicas [44]. As células dos dois grupos têm defeitos de reparação semelhantes, mas só as células TTD têm redução da fosforilação de TFIIEα e défice de indução do colagénio VI [5, 44]. O complexo XP/TTD combina o fenótipo TTD com o fenótipo clínico e celular do XP e tem cancros cutâneos: no estudo oftalmológico do NIH, um doente XP/TTD morreu de melanoma metastático aos 31 anos e outro teve um carcinoma basocelular da face aos 27 anos [8, 14]. A neovascularização da córnea, presente em mais de metade dos XP/TTD e ausente na TTD isolada, é um sinal clínico desta sobreposição [14]. A fotoproteção extrema e a vigilância oncológica do XP aplicam-se ao XP/TTD, não à TTD isolada [8, 9].

6.3. Síndrome de Cockayne e COFS

Partilha com a TTD a fotossensibilidade, a baixa estatura, o atraso do desenvolvimento, a restrição do crescimento intrauterino, a dismielinização, a personalidade sociável e extrovertida, as cataratas congénitas e o aspeto envelhecido «tipo pássaro» [1]. Os critérios major da CS são o défice de crescimento pós-natal (altura e peso <P5 aos dois anos) e a microcefalia progressiva com disfunção neurológica, com dismielinização, atrofia cerebral e cerebelosa e, nalguns, calcificações dos gânglios da base; os critérios minor incluem fotossensibilidade, neuropatia desmielinizante, retinopatia pigmentar ou cataratas, surdez neurossensorial, anomalias dentárias e caquexia com olhos encovados [15]. Distinguem-se os tipos I (clássico), II (grave e congénito, sobreposto à COFS, morte em regra até aos cinco anos), III (ligeiro e tardio) e a COFS (fetal) [15]. Na CS, a UDS após UV é normal e a recuperação da síntese de RNA está atrasada (defeito da TC-NER) [15, 25]. A CS não tem cabelo frágil; a degenerescência retiniana é característica da CS, mas surgiu em dois adultos TTD-A [14, 74]. Na TTD, a RM mostra hipomielinização sem atrofia proeminente nem calcificações, e o curso neurológico é em regra não progressivo, ao contrário da CS clássica [1, 17]. O capítulo GeneReviews da CS indica que as infeções recorrentes (que não otites ou respiratórias) e a anemia sugerem um diagnóstico alternativo, o que, num doente com fotossensibilidade e atraso, aponta para a TTD [15]. A incidência mínima da CS na Europa Ocidental é 2,7 por milhão de nascimentos [20].

6.4. Outras causas de cabelo frágil e de ictiose congénita

A tricorrexe nodosa com cabelo frágil é quase patognomónica do défice de argininossuccinato-liase, resulta do défice de arginina e responde à administração de arginina, pelo que é um diferencial tratável que se exclui com aminoácidos plasmáticos [92, 93]. Outras causas metabólicas de cabelo anómalo incluem a doença de Menkes, as doenças congénitas da glicosilação, as doenças mitocondriais, a homocistinúria, a doença de armazenamento do ácido siálico e a síndrome VICI [55]. Na ictiose congénita, a síndrome de Netherton (eritrodermia congénita, anomalia da haste, atopia, IgE elevada), a síndrome de Chanarin-Dorfman, a síndrome de Sjögren-Larsson e a insuficiência da liase do esfingosina-1-fosfato entram no diferencial sindrómico [16, 74, 94]. O Orphanet inclui a TTD no diferencial das alopecias congénitas [4]. A displasia trico-dento-óssea e a TTD com osteosclerose partilham densidade óssea aumentada [78].

6.5. Diferencial da degenerescência da anca

Na doença de Legg-Calvé-Perthes (2–14 anos, pico aos 5), a bilateralidade ocorre em 10–15% e em regra não é simultânea, e a deformidade estabiliza; na displasia epifisária múltipla (autossómica dominante) várias articulações são afetadas; na TTD por ERCC2 a degenerescência limita-se às ancas, torna-se rapidamente bilateral e não reossifica [51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existe tratamento específico nem terapêutica modificadora da doença, e não há fármaco com indicação aprovada para a TTD [4, 9]. Também não existe diretriz ou consenso internacional dedicado à TTD, nem capítulo GeneReviews [9]. A gestão assenta em três fontes: as recomendações de autor das coortes NIH (imunologia e hematologia, olho, crescimento, anca), identificadas como tal ao longo do capítulo; a síntese do Orphanet, revista em 2022 por uma perita da ERN-Skin, que recomenda seguimento regular para detetar precocemente as alterações neurológicas, cutâneas, do crescimento, malformativas e imunológicas, intervenção precoce por equipa multidisciplinar (pediatria, neurologia, fisioterapia, psicologia), tratamento não específico da ictiose com pomadas e queratolíticos, e fotoproteção obrigatória nas formas fotossensíveis; e as diretrizes internacionais de ictiose congénita de 2024, que abrangem as ictioses sindrómicas [4, 14, 51, 61, 62, 91, 95]. A página Orphanet de ORPHA:33364 associa também à doença três documentos franceses, com o selo da filière de doenças raras dermatológicas [4]. O primeiro é o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) das ictioses hereditárias, de setembro de 2021, elaborado pelos centros de referência das doenças raras da pele e das mucosas de início pediátrico com a metodologia da Haute Autorité de Santé (HAS), que não o validou; inclui a TTD (ERCC2, ERCC3, GTF2H5, MPLKIP, RNF113A, GTF2E2) entre as ictioses sindrómicas e dá recomendações e intervalos para as complicações da ictiose, quase todas comuns ao grupo e baseadas em consenso de peritos, com seguimento no mínimo anual coordenado por um dermatologista de um centro de referência ou de competência [28]. O segundo é a versão em inglês desse protocolo, publicada em 2024 nos Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, de que só se leu o resumo [96]. O terceiro é o PNDS das neutropenias crónicas, de maio de 2024, do centro de referência das neutropenias crónicas; o texto não menciona a TTD, e as suas recomendações aplicam-se por extensão aos doentes com TTD e neutropenia [29]. Nenhum destes documentos trata a fotoproteção, a imunodeficiência humoral, a anca, a anestesia ou a gravidez na TTD, e as recomendações de coorte do NIH continuam a ser a única fonte nesses domínios. A revisão de 2008 enumera as especialidades envolvidas: obstetrícia, neonatologia, pediatria, oftalmologia, neurologia, ortopedia, medicina interna, reabilitação, imunologia, infecciologia, hematologia, genética, radiologia e dermatologia [1].

7.2. Fotoproteção

A fotoproteção (evicção solar, vestuário protetor, protetor solar de largo espetro) é indicada nas formas fotossensíveis, para prevenir a queimadura [4, 9, 97]. Não deve ser prescrita apenas com base no rótulo de TTD: não está indicada nas formas com reparação UV normal, como a TTD por GTF2E2 ou MPLKIP, salvo fotossensibilidade clínica demonstrada [9, 24, 44]. O regime intensivo de vigilância do cancro cutâneo do xeroderma pigmentoso (medição da UV ambiente, películas anti-UV, exame cutâneo a cada 3–12 meses, quimioprevenção com retinoides) não está indicado na TTD isolada com a evidência atual, e reserva-se para o complexo XP/TTD [8, 9]. A fotoproteção pode baixar a 25-hidroxivitamina D: na coorte de crescimento, 4 de 25 crianças tinham valores <25 ng/mL [62].

7.3. Pele: período neonatal, ictiose e dermatite atópica

No recém-nascido em colódio, o défice de barreira causa perda transepidérmica de água com desequilíbrio eletrolítico, gasto metabólico elevado e má progressão ponderal sem suplementação, hipotermia e risco de infeção, e a gestão dermatológica faz-se com a equipa neonatal [3]. Na coorte NIH, a eritrodermia ou o colódio persistiram uma a duas semanas e foram tratados com ar humidificado e emolientes; 70% dos recém-nascidos foram internados em UCIN, 26% durante mais de um mês [21]. A ictiose trata-se com emolientes e queratolíticos tópicos, e o cabelo com cuidados suaves, evitando trauma químico e térmico [4, 9]. As diretrizes de ictiose congénita de 2024 cobrem as terapêuticas tópicas e sistémicas (retinoides orais, biológicos, inibidores da cinase Janus), a gestão psicossocial, a telemedicina, a comunicação do diagnóstico e as complicações (olho, ouvido, prurido, dor, infeções cutâneas, vacinação, crescimento e défices nutricionais, cabelo e unhas, intolerância ao calor e ao frio, limitações físicas, período neonatal); só os resumos foram lidos, pelo que as recomendações específicas não são reproduzidas [91, 95]. Não se encontraram nas fontes dados sobre o uso de retinoides orais na TTD.

O PNDS francês das ictioses hereditárias recomenda, para as escamas do couro cabeludo, aplicar durante algumas horas ou toda a noite um emoliente ou um queratolítico fluido, por exemplo todas as noites na fase de ataque e depois duas vezes por semana, retirá-lo com champô e pente e ter precaução nos cabelos frágeis, nomeadamente na TTD; refere também champôs magistrais com queratolítico em base neutra [28]. Os queratolíticos usam-se com precaução na criança, pelo risco de absorção percutânea, aumentado no couro cabeludo [28]. Na alopecia da ictiose, o protocolo manda procurar fatores agravantes (carência de ferro, disfunção tiroideia, fármacos, incluindo os retinoides orais) e prevê a prescrição de prótese capilar na alopecia moderada a grave [28]. O tratamento sistémico de primeira intenção das ictioses com escamas moderadas a graves, quando o tratamento local é insuficiente, é a acitretina (Neotigason®; Soriatane® em França), prescrita por dermatologista experiente: no adulto, 10–25 mg uma vez por dia, em regra ≤0,5 mg/kg/dia, até 1 mg/kg/dia nas formas muito graves (máximo autorizado 75 mg/dia); na criança, sem idade mínima, reservada às formas graves com repercussão funcional, em cápsulas magistrais protegidas da luz, idealmente perto de 0,5 mg/kg/dia e sempre <1 mg/kg/dia [28]. Esta é a dose de referência; o RCM português do Neotigason®, em comparação, indica no adulto 25–30 mg/dia durante 2–4 semanas e, nas alterações da queratinização, a menor dose de manutenção possível, sem exceder 50 mg/dia; na criança, cerca de 0,5 mg/kg/dia, até 1 mg/kg/dia por períodos limitados e no máximo 35 mg/dia; as doses do PNDS acima destes limites (até 75 mg/dia no adulto) ficam, como informação, fora das condições do rótulo [98]. O protocolo exige avaliação pré-terapêutica (transaminases, γ-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina, hemograma com plaquetas, ionograma, glicemia em jejum, creatinina, CK, colesterol e triglicéridos), controlo hepático a cada 2–4 semanas nos dois primeiros meses, depois trimestral no primeiro ano, semestral no segundo e anual depois, suspensão se as transaminases ultrapassarem 3 vezes o normal ou os triglicéridos 10 mmol/L, e, no tratamento prolongado, radiografias (coluna cervicodorsal, ancas, tornozelos) e densitometria de base, na criança aos 5 anos e no fim da adolescência [28]. A queda de cabelo é um efeito adverso de curto prazo da acitretina, o que pesa na decisão num doente com cabelo já escasso e frágil; nem o protocolo nem as coortes descrevem o uso de acitretina na TTD [28]. A isotretinoína (0,25–0,3 mg/kg/dia, até 0,5–1 mg/kg/dia) e a alitretinoína (10 mg/dia na criança, 10–30 mg/dia no adulto, com vigilância tiroideia) são alternativas de semivida curta [28].

A dermatite atópica grave concomitante foi tratada com dupilumab (Dupixent®), antagonista do recetor alfa da interleucina 4, em três relatos de caso. Numa criança com TTD por ERCC3 e dermatite atópica refratária a emolientes e corticoides tópicos, o dupilumab 300 mg a cada 4 semanas iniciado aos 18 meses, por acesso compassivo, melhorou a pele às 4 semanas, deixou-a quase limpa aos 3 meses e manteve o efeito aos 6 meses, com resolução dos sintomas de esofagite eosinofílica e sem efeitos adversos [73]. Dois relatos anteriores em TTD por ERCC2 descreveram melhoria major aos 3 meses e quase clareamento a 1 ano, e melhoria aos 8 meses, sem efeitos adversos [73]. A indicação aprovada é a dermatite atópica, não a TTD, e a evidência resume-se a estes relatos [73, 99].

7.4. Infeções e imunidade

As infeções são a principal causa de morte precoce, e as fontes recomendam vigilância ativa e tratamento pronto das infeções e atenção ao estado imunitário [1, 9]. Os autores da coorte NIH propõem vigiar as infeções recorrentes, a hipogamaglobulinemia e a neutropenia e considerar avaliação hematológica para gerir a hipogamaglobulinemia com imunoglobulina de substituição e a neutropenia com fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF); a proposta é de coorte, sem doses nem intervalos [61]. A mini-revisão de 2026 acrescenta que a avaliação imunológica precoce pode orientar um seguimento mais apertado, estratégias vacinais adaptadas e, em casos selecionados, imunoglobulina de substituição [76]. Em doentes publicados, a imunoglobulina intravenosa mensal na TTD5 subiu a IgG sem a normalizar [9, 82]; numa criança TTD-ERCC2 com otites recorrentes, um curso curto de imunoglobulina associou-se a melhoria [74]; dois doentes TTD1 publicados receberam imunoglobulina de substituição e, num deles, a suspensão foi seguida de morte por infeção grave [56]. Na coorte de Viena, o doente de um ano iniciou imunoglobulina de substituição, e sob esta terapêutica sete doses de vacina contra a encefalite da carraça produziram IgG específica de 274 UI/mL, contra 2174–11 214 UI/mL nos controlos [56]. As fontes sobre TTD não indicam doses de imunoglobulina nem de G-CSF; a dose de imunoglobulina segue os protocolos do serviço de imunologia, e a do G-CSF o esquema do PNDS das neutropenias crónicas descrito abaixo. Uma criança com imunodeficiência combinada estava sob profilaxia com cotrimoxazol [1].

O PNDS das neutropenias crónicas, que não trata a TTD, dá o enquadramento para os doentes com neutropenia [29]. Define neutropenia como neutrófilos <1,5 G/L (1,5 ×10⁹/L), profunda abaixo de 0,5 G/L e grave quando causa infeções ou lesões bucais (aftas, periodontopatia); a urgência não depende da profundidade, mas da associação a infeção bacteriana, anemia ou trombocitopenia, e a cronicidade exige persistência por mais de 3 meses [29]. A profilaxia antibacteriana com cotrimoxazol (Bactrim®) faz-se, nos doentes de maior risco infecioso, em particular nas neutropenias genéticas, com 10–30 mg/kg/dia de sulfametoxazol em 1 ou 2 tomas na criança ou um comprimido de 800 mg por dia no adulto (grau C, opinião de peritos) [29]. O G-CSF (filgrastim ou lenograstim, sem diferença de eficácia documentada; o pegfilgrastim não é recomendado) inicia-se com 5 µg/kg uma vez por dia durante 14 dias, ajusta-se por patamares de 3–5 µg/kg avaliados após 2–3 semanas e espaça-se, por exemplo em dias alternados, quando não há infeções nem aftas; o objetivo é o estado clínico, não um valor de neutrófilos; atingida a dose adequada e sem infeções, o hemograma faz-se a cada 6 meses, e o doente é reavaliado em consulta anual [29]. O doente é não respondedor se os neutrófilos não atingem 1 G/L com >50 µg/kg/dia, e a exposição prolongada a >10 µg/kg/dia aumenta o risco leucémico e leva a discutir transplante de medula [29]. A maioria dos episódios febris nestes doentes é viral, e a antibioterapia guia-se pela clínica; perante sinais de gravidade ou foco infecioso (celulite, pneumonia, colite), o doente é internado com antibioterapia intravenosa probabilística de largo espetro que cubra S. aureus, estreptococos e Pseudomonas aeruginosa (cefepima ou piperacilina/tazobactam), G-CSF na dose habitual do doente ou a 5 µg/kg/dia e contacto com hematologia; o isolamento protetor não tem interesse (grau B para a abordagem clínica) [29]. O mesmo protocolo exige prevenção e tratamento das infeções bucodentárias, com seguimento dentário regular, porque o cotrimoxazol não as previne [29]. Nas ictioses, o PNDS de 2021 descreve infeções cutâneas por Staphylococcus aureus (por vezes resistente à meticilina) e estreptococo do grupo A, dermatofitias e escabiose de diagnóstico difícil; agravamento do prurido ou da pele deve levar a colheitas microbiológicas, e o tratamento é o habitual, com recurso mais fácil à via sistémica e atenção à absorção percutânea dos tópicos na criança [28].

7.5. Crescimento e nutrição

Na coorte de crescimento, quatro crianças tinham gastrostomia; nas duas em que foi colocada durante o estudo, o z-score de peso subiu 0,66 e 0,61 e o de altura 0,84 (um doente) [62]. Os autores sugerem aumentar a densidade calórica com óleos e suplementos nutricionais orais, e consideram que a gastrostomia pode beneficiar alguns doentes, sem dados que justifiquem o uso rotineiro [62]. Duas mortes da coorte NIH ocorreram por insuficiência respiratória após gastrostomia, uma delas após gastrostomia laparoscópica com fundoplicatura, o que torna a decisão cirúrgica uma decisão de risco [51]. A hormona de crescimento foi usada num doente ERCC2 durante 15 meses (dos 4 aos 5 anos), que manteve altura e peso <P3; o eixo GH/IGF-1 não foi avaliado sistematicamente na TTD [62]. Numa doente GTF2E2 com défice de hormona de crescimento documentado, o tratamento teve «boa resposta», sem dose referida [44]. Na TTD5, a baixa estatura ocorreu com produção normal de hormona de crescimento [19]. Nos doentes com disfagia, a gastrostomia com alimentação contínua por sonda foi necessária [74]. O PNDS das ictioses hereditárias recomenda vigiar peso e altura com uma frequência inversamente proporcional à idade, a cada 3–6 meses na criança segundo o quadro de complicações, pedir parecer de gastroenterologia pediátrica ou de endocrinologia pediátrica perante atraso de crescimento, procurar défices de selénio, ferro, vitamina D, cálcio e zinco e, na adolescência, sinais de atraso pubertário; a desnutrição atingiu 32% das crianças com ictiose numa série citada pelo protocolo, que não é específica da TTD [28]. Para a vitamina D, o mesmo protocolo propõe doseamento da 25-hidroxivitamina D na avaliação inicial e depois 1–2 vezes por ano nas formas graves ou com fatores de risco (fototipo escuro, inverno e primavera; na TTD fotossensível acresce a fotoproteção), preferencialmente no mesmo laboratório, com alvo >30 ng/mL (75 nmol/L), défice <20 ng/mL (50 nmol/L) e défice grave <10 ng/mL (25 nmol/L); no défice grave doseiam-se PTH, cálcio e fósforo e trata-se até ao alvo, com controlo após a suplementação [28]. A suplementação profilática segue as regras gerais: 400–800 UI por dia dos 0 aos 18 anos (400 UI sem fatores de risco, 800 UI nos grupos de risco), diária até aos 2 anos e depois diária ou em doses a cada 3 ou 6 meses, com vitamina D medicamentosa e não suplementos alimentares [28]. A densitometria óssea faz-se perante desmineralização e, no mínimo, uma vez durante a evolução [28]. As recomendações gerais para doenças da reparação do DNA (evitar o acetaldeído do álcool, as aflatoxinas e os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos do fumo) e os dados de restrição calórica derivam de modelos animais de défice da TC-NER, não de doentes com TTD [49].

7.6. Olho

Os autores do estudo oftalmológico recomendam refração regular e tratamento da ambliopia, vigilância das cataratas, da acuidade corrigida e da motilidade com atualização das lentes, observação da retina e da mácula, eventual monitorização precoce da densidade endotelial e rastreio e tratamento do olho seco e da doença da superfície ocular mesmo em crianças, com lágrimas artificiais e pomadas lubrificantes precoces e uso cuidadoso de lentes de contacto, para prevenir úlceras da córnea [14]. Nas cataratas visualmente significativas faz-se extração: uma criança TTD-ERCC2 foi operada às seis semanas e adaptada com lentes de contacto, e um doente da coorte NIH foi operado aos seis anos após progressão das opacidades lamelares [14, 72]. O PNDS das ictioses hereditárias recomenda seguimento oftalmológico regular com refração, acuidade visual e biomicroscopia da superfície ocular e das pálpebras, com uma periodicidade que vai de mensal a 1–2 vezes por ano conforme a gravidade [28]. No lagoftalmo, a lubrificação contínua com colírios sem conservantes (carboximetilcelulose 0,5–1%, carmelose sódica ou ácido hialurónico) é indispensável, com pomada oftálmica de vitamina A ao deitar se o lagoftalmo for noturno; na disfunção das glândulas de Meibomius usam-se colírios lipídicos, de 1–2 vezes por dia até de 30 em 30 minutos nos casos graves [28]. O ectrópio trata-se por linhas: lubrificação e massagem palpebral; retinoides orais, que agravam o olho seco; e plastia palpebral só com exposição corneana sintomática ou epífora, antes da queratinização definitiva da conjuntiva, com recidivas frequentes [28]. Estas recomendações são da ictiose em geral; as coortes de TTD não descrevem ectrópio como complicação dominante, e o olho seco e as cataratas seguem as recomendações do NEI [14]. No XP/TTD, a vigilância deve distinguir as lesões degenerativas e inflamatórias (pterígio precoce aos cinco anos) do carcinoma espinocelular da conjuntiva [14].

7.7. Desenvolvimento, epilepsia e audição

A intervenção precoce, o apoio educativo e a reabilitação são a base do cuidado do desenvolvimento [4, 9]. A epilepsia é mais frequente na TTD4 e pode ser refratária na TTD5; na TTD5 usaram-se vários antiepiléticos e um estimulador do nervo vago, sem doses descritas [9, 24, 82]. A surdez de condução ligeira com otites recorrentes foi tratada com tubos de ventilação, e a apneia obstrutiva do sono foi documentada [24, 74]. Nas ictioses, a surdez é sobretudo de condução, por acumulação de escamas no canal auditivo externo, e o PNDS de 2021 recomenda avaliação auditiva a cada 6 meses antes dos 6 anos, gotas auriculares diárias (docusato de sódio) ou óleos se a membrana timpânica estiver íntegra, remoção mecânica das escamas por otorrinolaringologista 1–4 vezes por ano (1–3 vezes no quadro de complicações do mesmo documento), referenciação perante prurido, dor, otorreia, ouvido tapado ou perda auditiva, e, na otite externa, limpeza do canal e gotas de ciprofloxacina, com ou sem corticoide [28]. O mesmo protocolo inclui na gestão o anúncio do diagnóstico em consulta multidisciplinar com psicólogo, a avaliação da qualidade de vida com questionários validados, a educação terapêutica, o apoio social e um projeto de acolhimento individualizado na escola; perante intolerância ao calor por hipo-hidrose, recomenda evitar temperaturas extremas e atividades exteriores nas horas quentes e arrefecer a pele com água pulverizada, duches ou compressas frias [28].

7.8. Anca, contraturas e reabilitação

Na coorte NIH, sete dos dez doentes com degenerescência debilitante da anca foram operados: só um recuperou marcha sem dor duradoura (artroplastia de superfície ou substituição da anca), três morreram 0,6 a 2,2 anos depois da cirurgia, dois dos quatro operados vivos não recuperaram a marcha e um recuperou e voltou a perder [51]. Um doente sem degenerescência com osteotomias femorais desrotatórias bilaterais aos 8 e 9 anos voltou a andar e não desenvolveu a doença até aos 9 anos [51]. As contraturas foram tratadas com fisioterapia, gessos e talas, toxina botulínica ou cirurgia [51]. Ao contrário da doença de Legg-Calvé-Perthes, a resposta cirúrgica é má [51]. Os autores recomendam, nas crianças com TTD por ERCC2, vigilância apertada da geometria da anca e da função motora (anamnese, exame físico, imagem e fisiatria), identificação precoce da dor, promoção de carga e mobilidade adequadas ao desenvolvimento, prevenção das contraturas e uma equipa coordenada de fisiatria pediátrica, terapia ocupacional e fisioterapia, ortopedia, genética, neurologia, especialista em vida infantil, psicologia e serviço social [51].

7.9. Endocrinologia e reprodução

Na TTD5, a avaliação endócrina inclui a função tiroideia, as gonadotrofinas e a testosterona, o cortisol com reserva suprarrenal e o eixo da hormona de crescimento; a disfunção tiroideia foi tratada com levotiroxina, sem dose descrita [9, 84]. O hipogonadismo hipergonadotrófico ocorre na TTD4 e na TTD5, e a avaliação das gonadotrofinas faz-se quando a fertilidade está em causa [9, 80]. As fontes não descrevem esquemas de indução pubertária específicos da TTD.

7.10. Posologia dos fármacos com uso documentado na TTD

7.11. Estado regulamentar comparado

7.12. Estudos clínicos e de intervenção

Não há ensaios de intervenção registados para a TTD: a pesquisa da condição no ClinicalTrials.gov em 17 de outubro de 2026 devolveu dois estudos, ambos observacionais [114]. Uma pesquisa negativa não prova que não exista investigação em curso. Os dados terapêuticos disponíveis são relatos de caso e observações de coorte sem grupo de comparação, não permitem estimar efeitos nem comparar intervenções e estão sujeitos a viés de publicação de resultados favoráveis; os índices EASI (Eczema Area and Severity Index) e IDQoL (Infants' Dermatitis Quality of Life Index) do caso irlandês não têm intervalo de confiança porque se referem a um único doente [73].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

Não há comunicados regulamentares, pareceres ou autorizações relativos à TTD neste período [26, 27].

7.14. Agentes e circunstâncias a evitar, anestesia e cirurgia

A anestesia e a cirurgia são mal toleradas pelos doentes frágeis, de baixo peso e com infeções; na coorte NIH, cinco das dez mortes seguiram-se a cirurgias ou procedimentos (tenotomia da anca, cirurgia da anca, duas gastrostomias, uma delas com fundoplicatura, e cirurgia dentária) e uma a uma dose de metadona, e na coorte de crescimento uma criança de 12 anos teve paragem cardiorrespiratória após um opioide para dor crónica grave [51, 62]. Numa doente, uma conferência pré-operatória multidisciplinar, anestesia epidural em vez de geral e admissão planeada em cuidados intensivos pediátricos com controlo de fluidos para evitar edema pulmonar decorreram sem complicações graves; os autores sugerem avaliação pré-cirúrgica e monitorização pós-operatória cuidadosa nos doentes frágeis (série de casos) [51]. O OrphanAnesthesia não tem recomendação para a TTD, apenas para o XP [115]. Na síndrome de Cockayne, o metronidazol causa hepatite grave, os opioides e sedativos exigem vigilância e a hormona de crescimento não é recomendada [15]; as fontes não descrevem hepatotoxicidade do metronidazol na TTD, mas os dados de opioides acima justificam a mesma cautela. A evicção solar não deve ser imposta às formas não fotossensíveis [9]. Os dois PNDS franceses consultados não contêm recomendações anestésicas; o das ictioses lembra apenas que, em caso de urgência, existe uma ficha Orphanet Urgences das ictioses hereditárias [28].

7.15. Gravidez, lactação e transição

Nas mulheres adultas com TTD, as fontes não descrevem gravidezes nem dados de lactação. A gravidez de alto risco que importa é a da mãe heterozigótica com feto afetado: estas gravidezes devem ser acompanhadas como de alto risco, com vigilância de pré-eclâmpsia, síndrome HELLP, restrição de crescimento e parto pré-termo e planeamento do parto num centro com UCIN (secção 8) [21, 86]. A transição para os cuidados de adulto é relevante porque há doentes até aos 47 anos e irmãos com TTD5 na quarta década, e porque o olho seco, a degenerescência retiniana e a perda de acuidade surgem ou progridem com a idade [1, 14, 52]; as fontes consultadas não descrevem modelos de transição. Se uma mulher com TTD e ictiose grave receber acitretina, o PNDS das ictioses impõe o programa de prevenção da gravidez: consentimento informado, contraceção iniciada 1 mês antes e mantida até 3 anos após a suspensão, teste de gravidez antes da primeira prescrição e mensal durante o tratamento (renovação só com teste negativo de menos de 3 dias), testes a cada 1–3 meses durante os 3 anos seguintes, sem amamentação nem doação de sangue durante o tratamento e nos 3 anos seguintes e sem álcool até 2 meses após a suspensão; a isotretinoína ou a alitretinoína, proibidas até 1 mês após a suspensão, preferem-se se houver projeto de gravidez a curto ou médio prazo, e os retinoides tópicos estão contraindicados na gravidez [28].

7.16. Recomendações disponíveis e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Todas as formas de TTD são autossómicas recessivas, exceto a TTD5 por RNF113A, ligada ao X [4, 16]. Nas formas autossómicas, quando ambos os pais são heterozigóticos, cada irmão de um doente tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [15]. Na revisão de 2008, a consanguinidade foi reportada em 17% das famílias e 37 doentes tinham um irmão afetado (18 famílias) [1]. No estudo de epidemiologia genética do NIH, o rácio de nados-vivos afetados para não afetados foi de 4:3, contra 1:3 esperado, em parte porque 6 das 15 famílias deixaram de ter filhos após o primeiro afetado [86].

Na TTD5, a mãe portadora de uma variante RNF113A transmite-a a 50% dos filhos, que serão afetados, e a 50% das filhas, que serão portadoras; as portadoras estudadas tinham inativação do X 100% enviesada, baixa estatura frequente e, numa, dificuldades de aprendizagem [19, 43, 82]. Uma variante aparentemente de novo não elimina o risco: na família francesa, a mãe era heterozigótica e a variante não estava nos avós (ocorrência de novo na mãe), e na família de 2026 a variante dos dois irmãos estava ausente nos tecidos maternos testados, o que indica mosaicismo germinativo ou somático de baixo nível; os autores recomendam aconselhar o risco de recorrência e oferecer teste reprodutivo aos pais e às irmãs [19, 52]. As fontes não descrevem casos de mosaicismo germinativo nas formas autossómicas.

8.2. Teste de portadores e em cascata

Identificadas as variantes familiares, é possível o teste dos irmãos em risco, que permite o diagnóstico precoce e a vigilância das complicações, e o teste de portadores dos familiares [4, 8]. Nas comunidades Amish de Lancaster, a frequência de portadores da variante MPLKIP c.430A>G foi estimada em 1 em 300 a partir da frequência alélica em exomas de 301 controlos [59]. As fontes consultadas sobre TTD não abordam o teste de portadores em menores; o teste diagnóstico de irmãos sintomáticos ou em risco de doença tem benefício clínico direto, porque antecipa a vigilância das infeções, do olho e da anca [8, 51].

8.3. A gravidez com feto afetado

As complicações obstétricas dependem do genótipo fetal. No estudo NIH de 2001–2011, 27 gravidezes de fetos com TTD (23 mães saudáveis, sem hipertensão, diabetes ou autoimunidade; idade materna 19–37 anos) tiveram complicações em 22 (81%): parto pré-termo <37 semanas em 15 (56%; referência 10,9%), pré-eclâmpsia em 8 (30%; referência 6,5%), anomalias placentares em 5 (19%: três placentas aderentes com remoção manual, uma circunvalada, uma inserção velamentosa do cordão), síndrome HELLP em 3 (11%; referência 0,35%) e restrição de crescimento documentada em 2 (8%); 12 (44%) tiveram duas ou mais complicações e só 5 (19%) chegaram ao termo sem complicações [21]. Uma mãe teve três gravidezes, todas afetadas, com hCG elevada e parto às 34 semanas [21]. No rastreio sérico materno de 10 gravidezes, a hCG estava elevada (>2,50 MoM ou >P95) em 8, a alfafetoproteína (AFP) também em 3 e o estriol não conjugado baixo em 2; 7 de 8 gravidezes XP-D tinham rastreio anómalo, e a gravidez MPLKIP teve valores normais [21].

Fonte da tabela: estudo de epidemiologia genética NIH de 2001–2006, com 15 mães heterozigóticas obrigatórias e 49 gravidezes; os afetados incluíram 4 XP/TTD e 1 COFS/TTD [86]. Na comparação interna com os irmãos não afetados, os riscos relativos foram de 5,2 (IC 95% 0,4–61,3) para a pré-eclâmpsia, 2,9 (1,0–8,8) para o parto pré-termo, 3,5 (1,1–11,0) para o baixo peso e 9,3 (1,4–60,5) para o leve para a idade gestacional <P10; os intervalos largos refletem o número pequeno de gravidezes, e os dados foram autorrelatados e confirmados por registos em mais de dois terços [86]. Das placentas examinadas, 4 de 5 tinham inserção velamentosa do cordão e 4 tinham enfartes [86]. As quatro gravidezes de XP/TTD de uma família não tiveram complicações [86]. Na comparação de 17 gravidezes TTD-ERCC2 com 17 gravidezes XP-ERCC2, houve complicações em 16/17 contra 0/17 (p<0,0001) e internamento em UCIN em 15 contra 2 [35]. Os autores atribuem as complicações à insuficiência de transcrição de genes essenciais na placenta, que tem o genótipo fetal, e notam o paralelo com outras doenças fetais que causam pré-eclâmpsia ou HELLP (defeitos da oxidação dos ácidos gordos, acidúria argininossuccínica, triploidia, síndrome de Beckwith-Wiedemann) [21]. Na revisão de 2008, 5 gravidezes de mães com filho TTD terminaram em perda gestacional (uma morte fetal às 19 semanas e quatro abortos espontâneos), e a idade parental mediana (25 anos materna, 27 paterna) excluía a idade avançada como explicação [1].

Estes dados sustentam que, num casal com variantes de TTD conhecidas, sobretudo ERCC2, a gravidez seja acompanhada como de alto risco obstétrico; a especificidade de alelo (as variantes ERCC2 do XP não se associam a complicações) deve constar do aconselhamento [35].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes do caso índice, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis; as diretrizes de ictiose congénita de 2024 incluem ambos [4, 91]. Na revisão de 2008, cinco fetos de famílias com filho TTD foram diagnosticados no pré-natal por estudos de reparação ou de cabelo fetal, e nenhuma gravidez afetada chegou ao termo [1]. Os métodos funcionais (UDS, ensaio cometa) só se aplicam às formas com defeito de reparação [1, 90]. O diagnóstico neonatal precoce é útil para antecipar comorbilidades e para aconselhar futuras gravidezes [21]. O PNDS francês das ictioses hereditárias, que abrange a TTD, admite o diagnóstico pré-natal e pré-implantação quando as variantes estão identificadas e se reúnem critérios de gravidade e incurabilidade, após consulta de genética e apresentação a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, com acompanhamento psicológico [28]. A biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir das 12 semanas de amenorreia e a amniocentese a partir das 15, com risco de aborto <0,5%; o diagnóstico pré-natal não invasivo em sangue materno, a partir das 10 semanas, estava disponível em França para as doenças autossómicas dominantes de origem paterna e, nas recessivas com heterozigotia composta, só permite excluir os fetos sem a variante paterna, poupando-lhes o procedimento invasivo; havia cinco centros de diagnóstico pré-implantação em França; a ecografia e a RM fetais são tardias e não dão diagnóstico de certeza [28]. O mesmo documento recomenda confirmar a heterozigotia de cada progenitor nas formas autossómicas recessivas (risco de 25% por gravidez), propor a pesquisa da variante familiar em situação de consanguinidade e não fazer rastreio sistemático de portadores na população geral; o aconselhamento faz-se em binómio com psicólogo e inclui a obrigação legal de informar a parentela [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência

A única estimativa populacional é europeia. Kleijer e colaboradores combinaram os dados dos centros de diagnóstico da reparação do DNA de França, da Alemanha (Ocidental), de Itália, dos Países Baixos e do Reino Unido, onde a TTD se diagnosticava laboratorialmente desde meados dos anos 80, e estimaram uma incidência de 1,2 por milhão de nados-vivos na Europa Ocidental (1,1 na população autóctone), semelhante à do XP na população autóctone (XP 2,3 global e 0,9 autóctone; CS 2,7 e 1,8), com as populações imigrantes sobrerrepresentadas [20]. Como a verificação se fez através de laboratórios de reparação, o estudo subestima as formas não fotossensíveis com reparação normal [9]. O Orphanet adota este valor (prevalência ao nascimento 1/830 000 na Europa; classe <1/1 000 000) e contabiliza 201 casos ou famílias publicados [4]. A cifra de «1,2 por 10 milhões» da curadoria GeneGuidance do GTF2H5 é um erro de conversão de 0,12 por 100 000 [9]. Para comparação, o XP tem uma prevalência de cerca de 1 por milhão nos EUA e na Europa e de 1 em 22 000 no Japão [8]. As fontes consultadas não fornecem estimativas para os EUA; as coortes do NIH (92% caucasianos na coorte de crescimento) não são amostras populacionais [62].

9.2. Distribuição geográfica dos casos publicados

Na revisão de 2008, os 112 doentes provinham de 20 países de todos os continentes, sobretudo de Itália (27; 23%), dos EUA (19; 16%), do Reino Unido (18; 16%) e de França (12; 11%), seguidos do Canadá, Marrocos, Turquia e Suíça (4 cada) e da Alemanha (3); a distribuição reflete os centros que publicam e não a prevalência [1]. A coorte italiana de ERCC2 tinha p.Arg112His como variante mais frequente [5].

9.3. Populações fundadoras

Nos Amish do norte do Indiana, a variante MPLKIP c.430A>G p.(Met144Val) explica a totalidade das variantes patogénicas do gene descritas na comunidade, com 20 doentes homozigóticos publicados; a frequência de portadores estimada em exomas de controlos Amish de Lancaster é de 1 em 300 [24, 59]. A variante não foi encontrada em 148 controlos, 48 deles Amish não aparentados [34]. A deleção de 1 pb em MPLKIP dos irmãos britânicos de Pollitt e de duas meninas, neerlandesa e italiana, sugere origem fundadora europeia [34]. A variante MPLKIP c.277del surgiu em três famílias não relacionadas, o que pode indicar um ponto quente mutacional [24]. Na síndrome de Sabinas, a variante DBR1 p.(Asp262Tyr) tem origem antiga em famílias mexicanas [7]. Há famílias consanguíneas de Marrocos com variantes MPLKIP e GTF2E2 [34, 44].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil. O livro brasileiro de síndromes genéticas descreve a TTD e a distingue do XP pela maior frequência de complicações na gravidez e de anomalias neonatais [116]. Em 2026 publicou-se o caso de uma jovem brasileira com TTD confirmada geneticamente e distrofia retiniana [75].

9.5. Populações especiais

As mulheres adultas com TTD têm puberdade e fertilidade frequentemente afetadas (menarca aos 18 anos nas mulheres italianas com TTD1; amenorreia após três ciclos na doente MARS1) [5, 12]. Nos rapazes, a criptorquidia e o hipogonadismo são frequentes e, na TTD5, as anomalias genitais podem ser a primeira manifestação pré-natal [1, 83]. Os doentes adultos são poucos, o que limita a informação sobre o envelhecimento [1].

9.6. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-Skin, para as doenças raras da pele, que inclui as ictioses e as genodermatoses sindrómicas; a revisão Orphanet da TTD foi feita por uma perita desta rede [4, 31]. A página Orphanet associa à TTD centros especializados, redes, testes diagnósticos, registos e biobancos, e organizações de doentes [4]. As associações dedicadas são a Amy and Friends, no Reino Unido, e a Share & Care Cockayne Syndrome and Trichothiodystrophy Network, nos EUA [32, 33]. Em França, o PNDS das ictioses hereditárias organiza o seguimento na filière FIMARAD, com um centro de referência «Sul» (Bordéus, coordenador, Toulouse e Nice) e um centro «Norte» (Paris-Necker, coordenador, e outros cinco sítios), e indica a associação Ichtyose France, criada em 1991 por pais; para a neutropenia, o centro de referência das neutropenias crónicas mantém um registo nacional e uma reunião de concertação pluridisciplinar e indica a associação IRIS [28, 29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. TTD por ERCC2 com degenerescência da anca (doente TTD354BE do NIH)

A doente, seguida no protocolo NIH 99-C-0099, é descrita em pormenor no estudo da degenerescência da anca e entra também nas séries de gravidez, olho e crescimento [14, 21, 51, 62]. A gravidez decorreu com rastreio sérico materno normal e o parto foi às 37 semanas, com 2210 g (P8) [21]. Foi avaliada no NIH aos três anos: tinha microcefalia, altura e peso abaixo do P3, atraso global do desenvolvimento, fotossensibilidade, infeções recorrentes (otites e pneumonias), ictiose ligeira, cáries e cabelo com «cauda de tigre» [51]. As opacidades do cristalino, pontuadas aos três anos, tornaram-se lamelares e foram extraídas aos seis e sete anos [14, 51]. Andava com andarilho até aos seis anos. Aos sete anos surgiram dor na anca e dificuldade de marcha; a radiografia aos sete anos e cinco meses mostrou alargamento da articulação direita por derrame e coxa valga bilateral, e a RM três meses depois mostrou osteonecrose da epífise femoral direita, derrame e subluxação ligeira [51]. Aos sete anos e onze meses já não andava; fez tenotomias bilaterais dos adutores e redução da anca, com deterioração dois meses e meio depois. Aos nove anos havia osteonecrose e subluxação também à esquerda, cifose, posição sentada em W, fraqueza e rigidez dos isquiotibiais, e deslocava-se arrastando-se sentada [51]. Morreu aos nove anos e três meses de pneumonia a Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), com IgG baixa [51]. O artigo oftalmológico de 2011 descreve a morte de uma doente TTD por MRSA aos 10 anos, e o artigo de crescimento de 2014 tem uma discrepância interna sobre a identificação da doente que morreu aos 9 anos; a idade aqui usada é a do artigo de 2022, o mais detalhado [14, 51, 62].

A Figura 1 do artigo de 2022 mostra a doente aos oito anos e onze meses, magra, de baixa estatura, com cabelo curto e frágil e contraturas, e o cabelo com «cauda de tigre» e tricosquise em luz polarizada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9669218/figure/F1/); a Figura 3 mostra a progressão radiográfica da osteonecrose da anca em dois anos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9669218/figure/F3/) [51].

O caso reúne os traços que definem o prognóstico da TTD por ERCC2: fotossensibilidade, cataratas progressivas, infeções com hipogamaglobulinemia e degenerescência rapidamente bilateral da anca entre os 7 e os 9 anos, com resposta cirúrgica má. As cirurgias descritas são as do relato e não constituem rotina; não há diretriz que defina a indicação cirúrgica, e os autores sublinham que, na coorte, só um dos sete doentes operados recuperou marcha sem dor duradoura [51].

10.2. TTD por ERCC3 em colódio com dermatite atópica

Um recém-nascido de ascendência africana nasceu com membrana de colódio, pele tensa e brilhante e ectrópio; o painel de ictiose congénita autossómica recessiva identificou, em heterozigotia composta, ERCC3 c.1841C>A p.(Ser614Ter), de origem paterna e classificada como patogénica, e c.1004C>T p.(Ser335Leu), de origem materna e de significado incerto [73]. No primeiro ano desenvolveu dermatite atópica grave refratária a emolientes e corticoides tópicos, alergias alimentares múltiplas, disfagia compatível com esofagite eosinofílica e sibilância recorrente; o cabelo era relativamente resistente sob cuidados capilares com vitamina E, pantenol, manteiga de karité e óleo de coco [73]. Aos 18 meses iniciou dupilumab 300 mg a cada 4 semanas, com EASI 24,6 e IDQoL 27/30 na base, melhoria às 4 semanas, pele quase limpa aos 3 meses e manutenção aos 6 meses, com resolução da esofagite e sem efeitos adversos [73]. A Figura 1 do relato mostra a pele antes e aos 3 e 6 meses de tratamento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13052132/figure/ccr372473-fig-0001/) [73]. O dupilumab foi usado por acesso compassivo e fora de indicação para a TTD; trata-se de um relato isolado, sem diretriz que o recomende na TTD [73].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade e causas de morte

Na revisão de 112 casos publicados houve 20 mortes, entre as 12 semanas e os 47 anos, todas menos uma antes dos 10 anos (mediana de 3 anos); 13 foram por pneumonia ou outra infeção, sobretudo sépsis, e as restantes por afogamento, caquexia e desidratação, insuficiência respiratória e morte súbita [1]. Na análise de Kaplan-Meier, a probabilidade de morte reportada foi de 10,7% aos 3 anos e 21,3% aos 9 anos, cerca de 20 vezes a mortalidade da população geral dos EUA; estas cifras derivam de casos publicados, com viés para os casos graves [1].

Na coorte NIH de 37 doentes, morreram 10 (27%), com mediana de 9 anos (2–36), sobretudo por insuficiência respiratória ou infeção: 8 ERCC2 (8/23, 35%; mediana 8 anos, 2–15), 1 GTF2H5 (36 anos, choque cardiogénico durante pneumonia), 1 de gene desconhecido (9 anos, paragem cardíaca durante a intubação) e nenhum MPLKIP [51]. Na coorte imunológica de 40 doentes, a sobrevida mediana foi de 15 anos com ERCC2 (25 doentes, 8 mortes) contra 36 anos nos restantes (15 doentes, 2 mortes; p=0,04); a infeção ou sépsis causou 7 das 10 mortes, e 5 dos 6 doentes ERCC2 que morreram de infeção tiveram internamentos de vários meses com falência multiorgânica [61]. A IgG <5,0 g/L associou-se a sobrevida mediana de 3,7 anos [61]. Na coorte de crescimento, os 5 doentes que morreram (todos ERCC2) tinham, antes da doença terminal, altura para a idade −4,54 ± 2,35, peso para a idade −6,18 ± 4,05, peso para o comprimento <P3 e frequência cardíaca mais alta do que os sobreviventes [62]. Na coorte de gravidez, 4 de 27 crianças (15%) morreram por infeção, aos 0,7, 7, 9 e 15 anos [21]. O prognóstico das formas não fotossensíveis é melhor nas séries NIH, mas as séries são pequenas [51, 61].

11.2. Evolução a longo prazo

O curso neurológico é em regra estável, e há doentes adultos com défice moderado e sem infeções depois da infância [1, 5]. A doente mais velha da revisão de 2008, com 47 anos, tinha tido colódio, subluxação congénita da anca e atraso psicomotor, e morreu com edema generalizado e retenção urinária que progrediram para coma [1]. As alterações oculares têm componente degenerativa (olho seco, doença da superfície, perda de acuidade, degenerescência retiniana nos adultos TTD-A) [14]. No complexo XP/TTD, o prognóstico inclui os cancros cutâneos do XP [14].

11.3. Vigilância

Não existem intervalos de vigilância validados em doentes com TTD. As recomendações de autor das coortes NIH e a mini-revisão imunológica indicam o que vigiar, não com que periodicidade, e o Orphanet recomenda seguimento regular por equipa multidisciplinar [4, 14, 51, 61, 62, 76]. Os intervalos publicados vêm de dois protocolos franceses de consenso de peritos: o PNDS das ictioses hereditárias de 2021, que inclui a TTD entre as ictioses sindrómicas e fixa um seguimento no mínimo anual, e o PNDS das neutropenias crónicas de 2024, que não menciona a TTD e se aplica por extensão [28, 29]. A tabela reúne os exames recomendados; quando nenhuma fonte dá periodicidade, isso fica explícito.

12. Resumo e Considerações Finais

A tricotiodistrofia é um espetro de doenças raras, com incidência estimada de 1,2 por milhão de nados-vivos na Europa Ocidental, unificado por um marcador: o cabelo curto e frágil, pobre em enxofre e cistina, com bandas alternadas em «cauda de tigre» na luz polarizada, presentes em todos os cabelos dos doentes e ausentes nos controlos. O exame do cabelo é barato, rápido e possível desde o recém-nascido em colódio, e deve ser pedido perante qualquer combinação de colódio ou ictiose, atraso do desenvolvimento, baixa estatura, cataratas, infeções recorrentes, traço beta-talassémico ou uma gravidez com pré-eclâmpsia, síndrome HELLP e hCG elevada.

Cerca de metade dos doentes tem fotossensibilidade por défice do TFIIH, quase sempre por variantes bialélicas em ERCC2, e raramente em ERCC3 ou GTF2H5; a outra metade tem reparação normal e variantes em genes da transcrição, do processamento do RNA e da tradução (MPLKIP, RNF113A ligado ao X, GTF2E2, TARS1, AARS1, MARS1, CARS1, DBR1). O mecanismo comum proposto é a instabilidade das proteínas da expressão génica, que esgota a capacidade transcricional das células em diferenciação terminal. Apesar do defeito de reparação, a TTD não predispõe ao cancro cutâneo, e a vigilância oncológica do xeroderma pigmentoso reserva-se ao complexo XP/TTD.

O prognóstico depende do gene. Na TTD por ERCC2, a sobrevida mediana foi de 15 anos nas séries do NIH, com mortes por infeção associadas a hipogamaglobulinemia e neutropenia, por complicações pós-operatórias e por uma degenerescência rapidamente bilateral da anca na idade escolar; nas restantes formas a sobrevida foi mais longa. A gravidez de um feto com TTD por ERCC2 tem complicações em mais de 80% dos casos, o que tem consequências para o aconselhamento e para a vigilância obstétrica.

Não há tratamento específico, ensaio de intervenção, designação órfã nem diretriz dedicada. A gestão é de suporte e multidisciplinar: fotoproteção apenas nas formas fotossensíveis, cuidados da ictiose, avaliação imunológica precoce com imunoglobulina de substituição quando indicada, nutrição, oftalmologia, vigilância da anca nos doentes ERCC2, reabilitação e planeamento cuidadoso de anestesias e cirurgias, sem intervalos de vigilância validados em doentes com TTD; os intervalos disponíveis vêm dos protocolos franceses das ictioses hereditárias e das neutropenias crónicas. A única abordagem dirigida descrita, os oligonucleótidos antisense que geram p52ΔC e estabilizam o TFIIH na TTD-A, está na fase pré-clínica.

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