Tetraplegia e Tetraparésia Congénitas de Causa Genética: Abordagem Etiológica

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

Tetraplegia espástica congénita hereditária (CPSQ e défice de AP-4), miméticos genéticos da paralisia cerebral, défice de cofator de molibdénio e hipotonia neonatal grave de origem periférica, medular ou malformativa: reconhecimento e algoritmo de testes.

0. Tabela de Referência Inicial

A tetraplegia (ou tetraparésia, quando o défice motor é parcial) congénita não é uma doença, mas um sinal que reúne entidades com mecanismos, prognósticos e riscos de recorrência muito diferentes. As entidades nucleares são as seguintes.

1. Introdução

1.1. Definições e âmbito

Tetraplegia designa a perda da função motora dos quatro membros; tetraparésia, ou quadriparésia, a sua forma parcial. Na prática pediátrica, as duas palavras aplicam-se a dois quadros de base fisiológica oposta. No primeiro, a lesão atinge o primeiro neurónio motor ou o feixe corticospinal e surge espasticidade, com hipertonia, reflexos vivos, reflexos patológicos, clónus e fraqueza; quando os quatro membros estão envolvidos fala-se de quadriplegia espástica ou tetraparésia, por oposição à diplegia ou paraplegia espástica, em que predominam os membros inferiores, e à hemiplegia [22]. No segundo, a lesão está no segundo neurónio motor, no nervo, na junção neuromuscular ou no músculo, e o recém-nascido apresenta uma tetraparésia flácida, que na linguagem neonatal se descreve como bebé hipotónico («floppy infant») [23]. Entre os dois situa-se a lesão medular, que produz flacidez inicial abaixo do nível lesional e pode evoluir para espasticidade [21].

A distinção é clinicamente instável no primeiro ano de vida. A paralisia cerebral (PC) é uma perturbação não progressiva do movimento e da postura sem processo patológico em curso, mas os seus sinais mudam com a maturação cerebral, e crianças que mais tarde desenvolvem espasticidade podem ser muito hipotónicas no período neonatal [24]. Na tetraplegia espástica congénita hereditária, a definição do Orphanet descreve precisamente essa sequência: tetraparésia espástica não progressiva e variável em vários membros de uma família, sem fatores que compliquem a gravidez ou o parto, com hipotonia congénita, défice intelectual (DI) e atraso do desenvolvimento, e por vezes disfagia, disartria, exotropia, nistagmo, convulsões e atrofia cerebral com ventriculomegalia [3].

O sinal «tetraplegia/tetraparésia congénita» serve aqui de ponto de partida diagnóstico. As entidades abrangidas são as doenças genéticas cujo fenótipo principal é uma tetraparésia espástica de início precoce (grupo CPSQ, défice de AP-4, HPDL, défice de cofator de molibdénio e de sulfito oxidase, GAD1, COL4A1/COL4A2), o raciocínio que separa a PC adquirida dos seus miméticos genéticos e o algoritmo de investigação da tetraparésia flácida neonatal. A atrofia muscular espinhal (AME), a distrofia miotónica congénita, as miopatias congénitas, as síndromes miasténicas, as distrofias musculares congénitas, a artrogripose, as paraplegias espásticas hereditárias de início mais tardio, as leucodistrofias, a síndrome de Prader-Willi e os distúrbios do espetro de Zellweger figuram apenas no diagnóstico diferencial e no algoritmo.

1.2. Da paralisia cerebral «adquirida» às formas genéticas

Durante décadas, a PC foi atribuída por defeito a asfixia perinatal. O Oxford Desk Reference resume a mudança: a asfixia perinatal é um fator major em menos de 5% dos casos, o traumatismo de parto não é causa frequente, e a etiologia é desconhecida na maioria das crianças [24]. Um estudo de exoma de 2021 recorda que estudos recentes atribuem à asfixia menos de 10% dos casos [25]. O primeiro indício sólido de risco genético veio de estudos de recorrência familiar. Bundey e Griffiths, em 1977, mostraram que a simetria da espasticidade e a microcefalia eram os principais determinantes do risco e estimaram 9% de recorrência para irmãos de uma criança com PC simétrica e história de parto normal, número obtido antes da ressonância magnética (RM) e que pode sobrestimar o risco atual (citado por [24]).

A genética molecular da PC «hereditária» começou com famílias consanguíneas ou multigeracionais. Em 2005, Lerer e colaboradores descreveram uma família de quatro gerações em que nove crianças tinham PC congénita com quadriplegia e DI, todas filhas de pais saudáveis aparentados, e identificaram uma deleção de 225 kb em 9p24.3 que continha um único gene, ANKRD15, hoje KANK1; o padrão dependente do progenitor de origem foi interpretado como expressão exclusiva do alelo paterno [26]. Em 2009, Verkerk e colaboradores estudaram durante mais de 20 anos uma fratria consanguínea com PC tetraplégica, DI, perda de substância branca e atrofia cerebelosa, cujo curso e imagem lembravam a PC hipóxico-isquémica; encontraram uma variante de splicing homozigótica no AP4M1 e designaram a entidade «tetraplegia espástica congénita», propondo-a como modelo genético de lesão hipóxico-isquémica da substância branca [27]. Em 2013, Kruer e colaboradores identificaram a variante ADD3 p.(Gly367Asp) numa família jordana consanguínea [28].

1.3. Nomenclatura OMIM e reclassificações

O OMIM criou a série «cerebral palsy, spastic quadriplegic» (CPSQ), partindo de uma definição de PC como perturbação não progressiva, mas não imutável, da postura ou do movimento, causada por uma anomalia cerebral e evidente na fase de desenvolvimento cerebral rápido, em que a forma espástica representa cerca de 60% dos casos [1]. A CPSQ1 (603513) foi atribuída provisoriamente ao GAD1 com base numa única família; a CPSQ2 (612900) corresponde à deleção do KANK1 herdada no alelo paterno e a CPSQ3 (617008) ao ADD3 [1, 2]. Os quatro genes do complexo AP-4 receberam inicialmente as designações CPSQ3 a CPSQ6 e foram depois reclassificados como paraplegias espásticas autossómicas recessivas SPG50 (AP4M1, antigo CPSQ3), SPG51 (AP4E1, antigo CPSQ4), SPG47 (AP4B1, antigo CPSQ5) e SPG52 (AP4S1, antigo CPSQ6) [5, 29]. A CPSQ1 sofreu a reclassificação mais significativa: quando um novo ramo da família original foi averiguado, a variante GAD1 não segregava com a doença, e a ligação por autozigotia seguida de exoma identificou a variante HPDL c.527T>C p.(Leu176Pro), que segregava nos dois ramos; os autores concluíram que a doença relacionada com HPDL pode mimetizar a PC espástica e que o GAD1 não deve integrar painéis de PC hereditária [30]. O OMIM reclassificou a antiga CPSQ1 como «perturbação do neurodesenvolvimento com espasticidade progressiva e alterações da substância branca» (NEDSWMA, 619026) e criou para as formas juvenis puras a paraplegia espástica 83 (SPG83, 619027), ambas relacionadas com o HPDL [7, 8]. O GAD1 mantém uma associação distinta, uma encefalopatia epilética do desenvolvimento de início neonatal com quadriparésia espástica, descrita em 2020 [15]. A deleção do KANK1 também foi reavaliada: revisões posteriores concluíram que pequenas deleções que envolvem o KANK1 são provavelmente variantes benignas [31].

Estas reclassificações tornam o rótulo «PC genética» ambíguo. Para a ClinGen e para parte da literatura recente, a «PC» com causa monogénica é melhor descrita como perturbação do neurodesenvolvimento com predomínio motor, potencialmente progressiva, e o diagnóstico genético retira à criança a presunção de lesão perinatal [4, 32]. Ao longo do texto, «PC» designa o fenótipo clínico, e «causa genética» a etiologia demonstrada.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismos que convergem na tetraparésia

As causas genéticas de tetraparésia congénita agrupam-se por nível anatómico. No primeiro neurónio motor, a lesão pode ser do desenvolvimento (falha da formação ou da migração axonal do feixe corticospinal, malformações corticais), degenerativa de início precoce (degenerescência retrógrada dos axónios corticospinais, como nas paraplegias espásticas hereditárias), metabólica tóxica (acumulação de sulfito no défice de cofator de molibdénio), vascular (porencefalia por hemorragia pré-natal nas doenças do colagénio IV) ou sináptica (défice de GABA no GAD1) [15, 16, 33, 34]. Quase todas as doenças neurometabólicas progressivas acabam por produzir algum grau de espasticidade, e o Saudubray inclui nas que podem começar por paraparésia espástica isolada a adrenoleucodistrofia ligada ao X, os defeitos da remetilação da homocisteína, o défice de biotinidase, a síndrome HHH, o défice de arginase, a doença de Segawa e os defeitos da síntese e remodelação dos fosfolípidos [22]. No segundo neurónio motor e na unidade motora, os mecanismos são a degenerescência do corno anterior (AME 5q, SMARD1, AME ligada ao X), a disfunção da junção neuromuscular e as miopatias e distrofias congénitas [19, 23].

2.2. Grupo CPSQ e HPDL

KANK1 (CPSQ2). O KANK1 codifica uma proteína adaptadora com domínios KN e repetições de anquirina que liga as adesões focais aos complexos corticais de estabilização dos microtúbulos através da talina e do KIF21A [4]. Na família original, os afetados não expressavam KANK1 nos linfoblastos, ao passo que os pais portadores da mesma deleção tinham expressão normal, e as ilhas CpG junto ao DMRT1 estavam hipermetiladas em cis com a deleção nos pais [26]. A revisão de Wallis e colaboradores encontrou deleções semelhantes com frequência aproximadamente igual em casos e controlos, ausência de excesso de doença neurológica em pais portadores e, nalguns portadores, outro diagnóstico genético que explicava o quadro; os autores recomendam procurar uma explicação alternativa quando se encontra uma pequena deleção do KANK1 [31]. Uma série laboratorial de 28 portadores de variantes do número de cópias (CNV) do KANK1 encontrou sobretudo perturbação do espetro do autismo e apenas dois casos de PC (segundo a GeneGuidance) [4].

ADD3 (CPSQ3). O ADD3 codifica a γ-aducina, subunidade ubíqua das aducinas, que encapsulam a extremidade de crescimento rápido dos filamentos de actina e promovem a montagem da rede espectrina-actina [4]. A variante NM_016824.5:c.1100G>A p.(Gly367Asp) situa-se na região crítica de oligomerização, compromete a associação à subunidade α e a função de capping da actina e altera a proliferação e a migração dos fibroblastos; a perda de função do ortólogo hts em Drosophila compromete a locomoção [28, 35]. A mesma variante bialélica foi encontrada num rapaz de 16 anos com diplegia espástica e estudos neurometabólicos, RM cerebral e medular e array normais [32]. O painel de peritos da ClinGen para a PC classificou a relação gene-doença como moderada, autossómica recessiva (2022); os classificadores do GenCC variam entre limitada e forte (segundo a GeneGuidance) [4].

HPDL (antiga CPSQ1). O HPDL é um gene de um único exão, provavelmente originado por retrotransposição na base dos tetrápodes, que codifica uma proteína mitocondrial de 371 aminoácidos semelhante à 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, de função ainda não esclarecida; ao contrário do HPD, não altera os metabolitos da tirosina [30, 36]. Variantes missense introduzidas no HPPD ortólogo comprometem a conversão do 4-hidroxifenilpiruvato em homogentisato, o knockdown do hpdl no peixe-zebra produz comportamento motor anormal e os ratinhos knockout reproduzem a doença com apoptose cortical [10, 36]. Os níveis de proteína estão reduzidos nos fibroblastos dos doentes mais graves [9]. A variante da família CPSQ1 é NM_032756.4:c.527T>C p.(Leu176Pro) (rs773333490) [30, 35].

2.3. Défice de AP-4

O complexo adaptador AP-4 é um heterotetrâmero formado por duas cadeias grandes (AP4B1 e AP4E1), uma média (AP4M1) e uma pequena (AP4S1); exporta proteínas transmembranares, como a ATG9A, a partir da rede trans-Golgi, e a sua falta retém a carga e compromete a formação de autofagossomas, segundo a revisão incluída num relato de caso de 2026 [37]. Variantes bialélicas de perda de função em qualquer das quatro subunidades produzem o mesmo quadro clínico, sem correlação genótipo-fenótipo descrita [5]. A variante fundadora da tetraplegia espástica congénita de Verkerk, NM_004722.4:c.1137+1G>T no intrão 14 do AP4M1, provoca salto do exão 14 e um codão de terminação prematuro no exão 15, com truncagem do domínio C-terminal de ligação à carga; no cérebro post mortem, o recetor de glutamato GluRδ2 estava mal localizado e a morfologia das espinhas dendríticas era anormal [27, 35]. Variantes heterozigóticas do AP4E1 foram descritas em gaguez persistente, sem fenótipo motor [5].

2.4. Défice de cofator de molibdénio e défice isolado de sulfito oxidase

O défice de cofator de molibdénio e o défice isolado de sulfito oxidase (MoCD e ISOD) entram no diagnóstico diferencial. O cofator de molibdénio (MoCo) é sintetizado em vários passos: o MOCS1 converte GTP em monofosfato de piranopterina cíclica (cPMP); a molibdopterina sintase, codificada pelo MOCS2 e reativada pela sulfurtransferase MOCS3, converte o cPMP em molibdopterina; a gefirina (GPHN) adenila a molibdopterina e insere o molibdénio [34]. O MoCo é necessário à sulfito oxidase, à aldeído oxidase, à componente mitocondrial redutora de amidoximas e à xantina desidrogenase. A acumulação de sulfito é a causa provável da neurotoxicidade e da luxação do cristalino, por rotura das pontes de cistina do ligamento suspensor; o défice de xantina desidrogenase eleva a xantina e a hipoxantina e baixa o urato [34]. O sulfito é convertido em tiossulfato e reage com a cisteína formando S-sulfocisteína, e um défice secundário de fosfato de piridoxal pode contribuir para a doença [34]. A classificação por gene tem consequência terapêutica: MOCS1 corresponde ao tipo A (cerca de 49% dos casos), MOCS2 ao tipo B (cerca de 45%), GPHN ao tipo C (cerca de 4%; com uma região deletada recorrente nos exões 3–5 do domínio G) e MOCS3 a cerca de 2%, apenas com forma ligeira [11]. Um alelo MOCS2 frequente na comunidade cigana associa-se a fenótipo ligeiro, e uma variante heterozigótica do GPHN parece ter causado encefalopatia epilética num homem, possivelmente pelo papel da gefirina nas sinapses inibitórias [34]. O défice isolado de sulfito oxidase resulta de variantes bialélicas no SUOX [14, 34]. Não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas na MoCD [11].

2.5. GAD1

O GAD1 codifica a GAD67, enzima dependente do fosfato de piridoxal que descarboxila o glutamato em GABA e fornece até cerca de 90% do GABA basal do sistema nervoso central [4, 38]. A perda de função bialélica produz uma encefalopatia epilética do desenvolvimento com componente extraneurológica (fenda palatina, contraturas, onfalocelo) que reproduz o ratinho knockout Gad1 [15]. As variantes missense parecem associar-se menos a fenda palatina e onfalocelo (segundo a GeneGuidance) [4]. Não existe marcador bioquímico de défice de GAD67 no sangue, na urina ou no líquido cefalorraquidiano (LCR) [38].

2.6. COL4A1 e COL4A2

As variantes patogénicas do COL4A1 causam doença cerebral de pequenos vasos, com porencefalia por hemorragia parenquimatosa pré-natal ou perinatal, leucoencefalopatia periventricular, micro-hemorragias, enfartes lacunares e calcificações, associadas a anomalias oculares (catarata congénita, tortuosidade arterial retiniana, anomalia de Axenfeld-Rieger) e sistémicas (hematúria, quistos renais, cãibras com CK elevada, aneurismas, arritmia) [16]. A herança é autossómica dominante, com penetrância provavelmente próxima de 100% e expressividade muito variável dentro da mesma família [16]. As variantes da síndrome HANAC concentram-se nos exões 24 e 25, e as associadas a doença cerebral mais grave distribuem-se sobretudo pelos exões 25 a 51 [16]. O COL4A2 causa porencefalia 2 [39]. O capítulo de GeneReviews data de 2016 e não inclui o COL4A2.

2.7. Genes do ramo neuromuscular

Na AME 5q, a degenerescência do corno anterior resulta da falta da proteína SMN por deleção homozigótica do exão 7 do SMN1 em 94% dos doentes típicos; o número de cópias do SMN2 modula a gravidade, e no tipo I a morte neuronal é detetável às 12 semanas de gestação [19]. A SMARD1 resulta de variantes bialélicas no IGHMBP2 em 11q13.3, gene que também causa uma neuropatia axonal tardia (CMT2S), e a AME infantil ligada ao X resulta de variantes hemizigóticas no UBA1 [4, 18, 40]. Os mecanismos da distrofia miotónica congénita (expansão CTG do DMPK, geralmente acima de 1000 repetições), da miopatia miotubular (MTM1) e das síndromes de acinesia fetal por defeitos do recetor fetal da acetilcolina (CHRNG e outros) são próprios de cada entidade [23, 41].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. A paralisia cerebral como fenótipo de referência

A PC afeta cerca de 1 em 400 nascimentos segundo o Oxford Desk Reference e cerca de 1 em 500 nados-vivos segundo a revisão de diagnóstico precoce de Novak e colaboradores [24, 42]. Classifica-se em espástica (hemiplégica, diplégica ou quadriplégica), atetósica ou discinética (extrapiramidal, distónica, coreoatetósica) e atáxica [24]. Os fatores reconhecidos são a prematuridade (quanto menor a idade gestacional, maior o risco), o peso ao nascer inferior a 1500 g, a gemelaridade, as infeções pré e pós-natais e os eventos vasculares; a PC é mais frequente no primeiro filho, a partir do quinto e em gémeos [24]. Convulsões ocorrem em 25–30% das crianças e em 10% dos adultos com PC e podem indicar malformação cerebral ou doença metabólica [24]. Em países de rendimento elevado, duas em cada três pessoas com PC andam, três em quatro falam e uma em duas tem inteligência normal [42]. Na PC espástica, a simetria da espasticidade e a microcefalia são os principais determinantes do risco genético, o que dá à forma quadriplégica simétrica um peso particular na investigação etiológica [24].

3.2. Tetraplegia espástica congénita hereditária (grupo CPSQ)

A família original da CPSQ2 tinha nove crianças com hipotonia congénita que evoluiu para tetraplegia espástica no primeiro ano de vida, com DI e atrofia cerebral [26, 31]. Na CPSQ3, os quatro irmãos da família jordana tinham um distúrbio do neurodesenvolvimento com espasticidade e défice cognitivo variáveis: três desenvolveram tetraplegia espástica grave nos primeiros meses ou anos, um teve diplegia espástica com função intelectual limítrofe aos 7 anos, todos tinham microcefalia limítrofe e fala pobre, e a RM mostrava hiperintensidades em T2 em todos [2, 28]. Goncalves e colaboradores (2018) descreveram mais cinco doentes de três famílias com microcefalia, DI, cataratas, agenesia parcial do corpo caloso, epilepsia refratária e alterações esqueléticas (baixa estatura, metatarsos curtos), e Theunissen e colaboradores (2018) um doente com encefalopatia, epilepsia e tetraplegia espástica (segundo o OMIM) [2]. O caso de Sanchez Marco começou aos 4 meses como diplegia espástica lentamente progressiva, com marcha aos 3 anos, alongamento do tendão de Aquiles aos 7 e marcha rígida em flexão com contraturas dos joelhos aos 16 [2, 32]. O Orphanet regista 17 casos reportados para a entidade ORPHA:210141 [4].

3.3. Doença relacionada com HPDL

A família da antiga CPSQ1 era de origem paquistanesa e consanguínea: quatro irmãos apresentaram na infância um quadro compatível com PC espástica, com DI moderada a grave e espasticidade predominante nos membros inferiores (dois com hipertonia e ataxia ligeiras dos membros superiores), sem convulsões; no seguimento de Morgan e colaboradores, com três afetados adicionais, a doença revelou-se progressiva e a maioria passou a depender de cadeira de rodas na segunda ou terceira década (segundo o OMIM) [7]. O espetro é largo. Na série de Husain e colaboradores (17 indivíduos de 13 famílias), a apresentação variava entre atraso grave de início neonatal, com imagem semelhante a encefalopatia mitocondrial, e paraplegia espástica isolada de início na adolescência, e todos desenvolveram espasticidade predominante nos membros inferiores [9]; os dois irmãos mais graves, de pais argelinos não aparentados, tinham hipotonia e má alimentação desde o nascimento e desenvolveram tetraparésia espástica, distonia axial, microcefalia progressiva (−5 DP), convulsões e contraturas, enquanto as formas juvenis começaram entre os 14 e os 15 anos com marcha instável, cãibras e mialgia (SPG83) [7, 8]. Na série de Wiessner e colaboradores (34 indivíduos de 25 famílias), o espetro ia da paraplegia espástica hereditária pura juvenil à tetraplegia espástica de início infantil com atraso global, por vezes com episódios de descompensação neurológica e respiratória [10]. Ghosh e colaboradores descreveram oito famílias com uma condição neurodegenerativa infantil de padrão mitocondrial [36].

3.4. Défice de AP-4

A síntese do GeneReviews integra 156 indivíduos de 101 famílias e dados de um estudo de história natural com 303 indivíduos de 289 famílias [5]. A hipotonia global ligeira no lactente está presente em 92% (244/264). A paraparésia espástica progressiva começa tipicamente entre os 4 e os 6 anos (85%, 256/301); a espasticidade dos membros inferiores existe em 60% (47/78) das crianças com menos de 4 anos e em 96% (216/226) das que têm 4 anos ou mais, começa nos tornozelos e progride em sentido proximal [5]. O atraso motor é quase universal (99%, 277/281), com idades medianas de 12 meses para sentar (intervalo interquartil 9–18), 18 para gatinhar, 24 para ficar de pé sem apoio e 25 para andar com apoio; cerca de 45% (110/243) chegam a andar sem apoio (mediana 30 meses), capacidade que muitas vezes se perde [5]. A fala está ausente ou gravemente comprometida em 97% (269/276), a microcefalia surge em 67% (73/109), geralmente entre −2 e −3 desvios-padrão, e cerca de 60% (96/160) têm epilepsia; 70% (94/134) têm crises com febre, e houve estado de mal epilético num subgrupo [5]. Incontinência urinária (81%) e fecal (72%), pé boto ou outras deformidades dos pés (50%), riso estereotipado (46%), diminuição da sensibilidade à dor (38%), baixa estatura (34%), sinais extrapiramidais (28%; distonia 14%, ataxia 7%), disfagia em fases avançadas (24%, com gastrostomia em 5% de 88) e disartria (21%) completam o quadro [5]. A espasticidade dos membros superiores pode surgir na adolescência ou na idade adulta, em geral menos incapacitante, e o indivíduo mais velho conhecido tem 55 anos [5]. Não foi descrita forma pura [5].

Na fratria de Verkerk, a hipotonia inicial deu lugar, até ao fim do primeiro ano, a espasticidade dos quatro membros com hipertonia generalizada, reflexos vivos e sinal de Babinski, sem convulsões e com curso lentamente progressivo ao longo de cerca de 20 anos [27]. A diferença em relação à síntese atual (em que a espasticidade se concentra nos membros inferiores e começa mais tarde) ilustra a variabilidade do défice de AP-4 e explica por que razão foi inicialmente classificado como PC tetraplégica.

3.5. Défice de cofator de molibdénio e défice isolado de sulfito oxidase

Na forma de início precoce da MoCD, a apresentação ocorre nos primeiros dias de vida (mediana 1 dia; intervalo 1–50) com encefalopatia grave, convulsões refratárias, opistótonos, hipotonia axial com hipertonia apendicular, dificuldades alimentares e apneia [11]. A gravidez e o parto são em geral normais, embora até 40% dos doentes tenham índice de Apgar inferior a 7 ao primeiro minuto, com melhoria aos 5 e 10 minutos [11]. As frequências descritas são: encefalopatia e atraso/DI em 100%, convulsões neonatais em 93% (espasmos em cerca de 4%), dificuldades alimentares em 66%, dismorfia craniofacial em 61% (enoftalmia, bochechas proeminentes, fácies grosseira, estreitamento bitemporal), hipertonia apendicular em 59%, microcefalia adquirida em 45%, hipotonia axial em 41%, ectopia do cristalino em 16% (tardia) e hiperecplexia em 9% [11]. Ao longo dos primeiros meses instalam-se tetraplegia espástica e rigidez extrapiramidal; o tronco cerebral fica relativamente preservado, e o sistema nervoso periférico não é atingido [11]. Cálculos renais de xantina podem surgir mais tarde [34]. Nas formas tardias surgem atraso, sinais piramidais ou extrapiramidais (por vezes súbitos após infeção), convulsões, luxação do cristalino ou hábito marfanoide, com descompensações episódicas que podem melhorar após a infeção [11, 34].

O défice isolado de sulfito oxidase reproduz a clínica e a imagem da MoCD, sem cálculos renais: a maioria dos doentes apresenta-se nos primeiros 3 dias com convulsões, má alimentação e hipotonia axial, seguidas de espasticidade (incluindo tetraplegia espástica), microcefalia e défice psicomotor grave, e a morte ocorre habitualmente nos primeiros meses na forma clássica [14, 34]. A forma tardia surge entre os 6 e os 18 meses com ectopia do cristalino variável, atraso ou regressão, distonia, coreoatetose, ataxia e, raramente, hemiplegia aguda por AVC metabólico, com curso progressivo ou episódico [14].

3.6. Encefalopatia por GAD1

Nos 11 doentes da série fundadora, todas as crises começaram nos primeiros 2 meses, e nos 10 com história precoce disponível no primeiro mês, sobretudo como espasmos epiléticos ou crises mioclónicas, com surto-supressão, atenuação em surtos ou hipsarritmia no eletroencefalograma (EEG); oito tinham contraturas e/ou pé equinovaro, sete fenda palatina, dois onfalocelo, e quatro morreram antes dos 4 anos [15]. A hipotonia axial coexiste com quadriparésia apendicular, espasticidade, movimentos oculares anormais, distonia e hipercinesias; a imagem mostra atrofia cerebral e cerebelosa e hipoplasia do corpo caloso; o doente mais velho tinha 11 anos [38]. Uma segunda série reuniu seis indivíduos de seis famílias com o mesmo padrão (segundo a GeneGuidance) [4].

3.7. Doenças do colagénio IV

A porencefalia familiar relacionada com o COL4A1 foi descrita em mais de 50 indivíduos e manifesta-se por hemiparesia infantil, convulsões, DI, distonia, AVC e enxaqueca, com grande heterogeneidade intrafamiliar; a primeira manifestação, incluindo hemorragia intracerebral, pode ocorrer em adultos assintomáticos, e as alterações na RM podem ser clinicamente silenciosas [16]. Lesões bilaterais produzem quadros de tetraparésia que, sem RM e sem exame oftalmológico, se confundem com PC adquirida [24].

3.8. Tetraparésia flácida neonatal

Na AME tipo I, a fraqueza grave e a hipotonia começam nos primeiros meses; a criança nunca senta, e a insuficiência respiratória fatal ocorre geralmente até aos 2 anos e frequentemente antes dos 6 meses em história natural; um terço das mães refere movimentos fetais anormais [19]. O tipo 0 apresenta-se ao nascer com artrogripose múltipla congénita e compromisso respiratório [19]. O lactente com AME tipo I deita-se em postura «de rã», mantém os movimentos oculares e pequenos movimentos dos dedos sem grandes movimentos dos membros, tem a face atingida mas com expressão preservada, pode ter fasciculações da língua e tem reflexos geralmente ausentes [19]. Um estudo de 33 lactentes com AME tipo I tratados de forma convencional mostrou que nenhum adquiriu um marco motor major, o que fixou a linha de base para as terapêuticas modificadoras (citado por [19]).

Na SMARD1, a série de Grohmann e colaboradores (29 lactentes) mostrou que os primeiros sinais são restrição do crescimento intrauterino, choro fraco e deformidades dos pés, e que a maioria se apresenta entre 1 e 6 meses com dificuldade respiratória por paralisia diafragmática e fraqueza progressiva predominantemente distal nos membros inferiores, com atingimento sensitivo e autonómico [40]. A dificuldade respiratória desde o primeiro dia não é típica; numa análise de história natural de 11 casos, a perda da respiração autónoma e a fraqueza instalaram-se entre os 2 e os 9 meses, todos os doentes precisaram de ventilação mecânica até aos 9 meses e a idade média de morte sem ventilação foi de 9 meses (dados de Eckart e colaboradores resumidos por Saladini 2020, segundo a GeneGuidance) [4, 43]. A AME infantil ligada ao X manifesta-se por hipotonia congénita, arreflexia, contraturas congénitas e/ou fraturas e insuficiência ventilatória progressiva, com intelecto normal [18].

A distrofia miotónica congénita é a causa neuromuscular mais comum de hipotonia neonatal: a gravidez é frequentemente complicada por polidrâmnios, e ao nascer o recém-nascido está hipotónico, com problemas respiratórios por hipoplasia diafragmática e necessidade de ventilação, numa mistura de hipotonia central e periférica [23]. As miopatias nemalínica grave e miotubular ligada ao X apresentam-se ao nascer com fraqueza generalizada e insuficiência respiratória, e a miopatia miotubular é geralmente fatal no período neonatal em rapazes, embora existam famílias com fenótipo ligeiro [23]. As distrofias musculares congénitas manifestam-se ao nascer ou nos primeiros 6 meses com fraqueza, hipotonia e contraturas progressivas, com ou sem malformação cerebral [23].

Numa série portuguesa de 22 anos (Coimbra) de 91 recém-nascidos hipotónicos internados em cuidados intensivos, 46,2% tinham antecedentes pré-natais anormais (polidrâmnios 28,6%, restrição do crescimento intrauterino 21,4%, apresentação pélvica 19,0%), 58,2% precisaram de reanimação ao nascer, e o diagnóstico final foi obtido em 64 (70,3%), dos quais 81,3% com hipotonia central e 18,7% com hipotonia periférica; a mortalidade foi de 8,8%, de 58,3% no grupo periférico e de 1,3% no central [44].

3.9. Lesão medular ao nascer e malformações

Numa série canadiana de 22 recém-nascidos com lesão medular diagnosticada em vida, as lesões situavam-se acima de C4 em 14, entre C4 e T4 em 6 e na região toracolombar em 2; todos os 14 casos cervicais altos tinham apresentação cefálica e todos os 6 cervicotorácicos apresentação pélvica [21]. A lesão cervical alta manifesta-se por tetraplegia flácida com apneia, e a ausência de movimentos respiratórios no primeiro dia com pouca recuperação motora nos 3 primeiros meses associou-se a dependência permanente de ventilação e quadriplegia grave [21]. As malformações da medula e da junção craniovertebral (disrafismo, síndrome de Klippel-Feil) e a hidrocefalia genética entram no diagnóstico diferencial.

3.10. Formas com artrogripose

A artrogripose afeta cerca de 1 em 3000 nados-vivos e resulta, em cerca de 90% dos casos, de causa neurológica e, em 5–10%, de causa muscular [41]. Cerca de 50% dos casos de associação artrogripose-AME são homozigóticos para deleções do SMN, e as deleções 5q maiores associam-se a contraturas [41]. A síndrome de Schaaf-Yang (MAGEL2, região 15q11-q13 de expressão paterna) sobrepõe-se à síndrome de Prader-Willi e associa-se, na maioria, a contraturas que vão da acinesia fetal às contraturas das pequenas articulações dos dedos [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Sinais que apontam para causa genética numa criança com «PC»

O Oxford Desk Reference enumera os traços descritos nos casos familiares de PC: microcefalia, espasticidade marcada e simétrica, progressão dos sintomas, convulsões, DI, outras anomalias congénitas, história familiar positiva e consanguinidade, ausência de asfixia perinatal significativa e de outros fatores ambientais e dismorfias [24]. Crianças sem gravidez, parto ou período perinatal anormais devem ser investigadas de forma exaustiva para doenças metabólicas e genéticas, e a regressão é, por definição, incompatível com PC [24]. Na anamnese incluem-se a ordem de nascimento, a idade paterna (associada à PC atetósica num estudo), a hemorragia do primeiro trimestre e a perda de um gémeo (eventos vasculares), os testes invasivos, as infeções e os fármacos na gravidez, e o perímetro cefálico seriado [24]. A ictiose sugere síndrome de Sjögren-Larsson, e as alterações pigmentares cutâneas sugerem mosaicismo cromossómico [24].

Os padrões de rendimento genómico confirmam estes sinais. Na coorte de referência laboratorial de Moreno-De-Luca, o rendimento do exoma subiu de 11,2% nos doentes sem DI, epilepsia ou perturbação do espetro do autismo para 32,9% nos que tinham as três comorbilidades [25]. Na meta-análise de Srivastava, o rendimento foi de 35% na PC criptogénica (sem fatores de risco) e de 7% nas coortes com fatores de risco conhecidos [45]. A presença de fatores de risco não exclui causa genética: doenças metabólicas ou genéticas toleram mal o trabalho de parto, e a encefalopatia hipóxico-isquémica (EHI) pode coexistir com elas [46].

4.2. Recém-nascido com encefalopatia que parece EHI

A MoCD e o défice de sulfito oxidase são as entidades em que o erro diagnóstico tem consequência terapêutica imediata. Ausência de evento sentinela perinatal e intervalo entre o nascimento e o início dos sintomas distinguem a MoCD da lesão hipóxico-isquémica neonatal [11]. Outros sinais de alerta são a hiperecplexia (sobressalto excessivo ao ruído, ao toque ou ao movimento, com espasmos tónicos que podem causar apneia sem crise elétrica), o opistótonos, a dismorfia facial ligeira e a refratariedade das convulsões [11]. Bebés que nascem normais, se alimentam bem e depois deterioram têm mais probabilidade de causa metabólica, e as acidemias orgânicas e os defeitos do ciclo da ureia manifestam-se tipicamente ao 2.º–3.º dia, com a carga proteica [46]. Numa encefalopatia neonatal de um recém-nascido com mais de 36 semanas, a definição de EHI exige, além de tónus anormal, vigília alterada, reflexos fracos e dificuldades alimentares, pelo menos três de: desacelerações tardias ou mecónio, início tardio da respiração, pH arterial do cordão inferior a 7,1, Apgar inferior a 7 aos 5 minutos e falência multiorgânica [46]. A suspeita de EHI deve ser reavaliada se faltarem estas características e os achados de RM típicos [46].

4.3. Lactente hipotónico: central, periférico ou misto

A hipotonia central é muito mais frequente do que a doença neuromuscular periférica [23]. A causa periférica é mais provável se o bebé estiver alerta e reativo e a hipotonia se mantiver estável durante horas ou dias; a causa central ou metabólica é mais provável se estiver letárgico, e a progressão em horas ou dias sugere causa metabólica [23]. Na hipotonia axial central há relativa preservação da face e dos membros: o bebé parece muito mole ao colo, com queda acentuada da cabeça, mas pontapeia com força em decúbito dorsal [23]. O atingimento facial é comum nas miopatias congénitas e na distrofia miotónica congénita, mas não na AME; uma face marcadamente miopática sugere distrofia miotónica ou miopatia miotubular [23]. A dificuldade respiratória logo após o nascimento é rara na AME tipo I e comum na distrofia miotónica congénita, na nemalínica grave e na miotubular; a fraqueza diafragmática precoce sugere SMARD [23]. Os reflexos ausentes sugerem causa periférica, mas a sua presença não exclui AME e podem estar diminuídos na síndrome de Prader-Willi [23]. Contraturas e pé boto indicam redução dos movimentos fetais; polidrâmnios indica má deglutição fetal [23]. Deve examinar-se a mãe para distrofia miotónica (fácies, fraqueza dos esternocleidomastoideus, miotonia de preensão) e miastenia gravis [23].

A distinção clínica é fiável na hipotonia central e menos na periférica: na série de Coimbra, o valor preditivo positivo da classificação clínica inicial foi de 97,9% para hipotonia central e de 66,7% para periférica [44].

4.4. Lesão medular e outros diagnósticos a não perder

Um recém-nascido com tetraplegia flácida e apneia após parto difícil deve fazer pensar em lesão medular cervical alta, sobretudo com apresentação cefálica e manobras de extração; a apresentação pélvica associa-se a lesão cervicotorácica [21]. Na criança com quadro de paraparésia ou tetraparésia espástica sem sinais sensitivos deve fazer-se prova terapêutica com levodopa para excluir distonia dopa-responsiva, cuja resposta é marcada e mantida; numa família sem transmissão de pai para filho, a adrenomieloneuropatia deve ser considerada, e uma RM cerebral normal não a exclui [33]. As causas não genéticas de mielopatia (lesões ocupando espaço, défice de vitamina B12, vitamina E ou cobre, sífilis, HTLV-1, VIH) entram no diferencial em idades mais avançadas [33].

4.5. Sinais de urgência

São sinais de urgência a deterioração da hipotonia ao longo de horas, que obriga a investigar e a ponderar transferência para cuidados intensivos [23]; a hipoglicemia persistente, a acidose metabólica e a hiperamoniemia [46]; as convulsões neonatais refratárias, em que uma prova de piridoxina se justifica em todos os casos de crises intratáveis de início precoce [46]; e a suspeita de MoCD tipo A, porque o tratamento deve começar numa janela muito curta após o início dos sintomas e, na maioria dos doentes tratados com sucesso, nas primeiras 24 horas [11, 34]. Na SMARD1 e na AME, o compromisso respiratório decide a sobrevivência [19, 40]. O rastreio neonatal da AME e a terapêutica precoce alteram a história natural.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios formais publicados para a tetraplegia espástica congénita hereditária além da definição do Orphanet (tetraparésia espástica congénita não progressiva em vários membros de uma família, sem fatores de gravidez ou parto) [3]. Para as entidades monogénicas deste artigo, o diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas (AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, MOCS1, MOCS2, GPHN, MOCS3, SUOX, HPDL, GAD1, ADD3), heterozigóticas (COL4A1, COL4A2) ou hemizigóticas (UBA1) num doente com fenótipo compatível [5, 11, 14, 16, 18]. No défice de AP-4, o GeneReviews define os achados sugestivos: hipotonia infantil, microcefalia pós-natal, crises (incluindo febris), incontinência; na RM, adelgaçamento ou ausência da comissura anterior, corpo caloso fino com predomínio posterior, redução da substância branca periventricular com colpocefalia, redução global de volume e o sinal das «orelhas de urso-pardo»; com menor frequência mielinização atrasada, polimicrogiria perissílvica bilateral, má rotação dos hipocampos e depósito de ferro no globo pálido e na substância negra [5]. Cerca de metade dos doentes com défice de AP-4 provém de famílias consanguíneas (46%, 142/311) [5].

5.2. Diagnóstico precoce da PC

Antes dos 5 meses de idade corrigida, as ferramentas mais preditivas de risco de PC são a RM à idade de termo (sensibilidade 86–89%), a avaliação qualitativa dos movimentos gerais de Prechtl (98%) e o exame neurológico infantil de Hammersmith (HINE; 90%); depois dos 5 meses, a RM, o HINE e a escala DAYC (índice C 83%) [42]. A topografia e a gravidade são mais difíceis de determinar no lactente [42]. A RM é necessária antes do aconselhamento para avaliar sinais de lesão hipóxico-isquémica e excluir outras causas, e a sua leitura exige perito, porque os achados variam com a idade gestacional, a gravidade e duração da agressão e o momento do exame [24].

5.3. RM: lesão adquirida ou doença genética

São sugestivos de agressão perinatal aguda o edema cerebral, o realce cortical, a perda focal ou global da diferenciação entre substância cinzenta e branca, o sinal anormal nos gânglios da base e tálamos (putâmen posterior e núcleo ventrolateral do tálamo), a perda do sinal normal do braço posterior da cápsula interna, as hemorragias e o enfarte arterial, parassagital ou de fronteira [46]. Nas primeiras 24 horas a RM pode ser falsamente normal; a difusão altera-se nos primeiros 5 dias, a imagem convencional mostra-se melhor entre os dias 5 e 14, e a atrofia por agressão perinatal só surge pelo menos 2 semanas depois do nascimento, pelo que atrofia mais precoce sugere causa pré-natal [46]. Numa série de 261 recém-nascidos de termo com encefalopatia neonatal referenciados a cuidados intensivos terciários (não populacional, com viés de referenciação), 80% tinham lesões agudas compatíveis com agressão hipóxico-isquémica, 16% RM normal e os restantes outros diagnósticos, como agenesia do corpo caloso na hiperglicinemia não cetótica, quistos dos gânglios da base em doença mitocondrial ou hipoplasia cerebelosa na síndrome de Walker-Warburg; em 90 recém-nascidos com convulsões nas primeiras 72 horas sem encefalopatia, 31% tinham doença metabólica, neurocutânea, vascular ou do desenvolvimento de origem genética ou congénita (estudo de Cowan e colaboradores, 2003, citado por [46]).

Na MoCD, a RM aguda é muito semelhante à lesão hipóxico-isquémica, com perda da diferenciação cinzenta-branca, edema dos giros, lesão dos sulcos, T2 difusamente elevado e restrição da difusão panlobar no prosencéfalo e mesencéfalo com relativa preservação do tronco cerebral; a espectroscopia mostra dupleto de lactato e pico de glutamina-glutamato [11]. Em semanas surgem atrofia cortical grave, leucomalácia quística e degenerescência dos gânglios da base, e, ao contrário da lesão hipóxico-isquémica, a restrição da difusão persiste no parênquima restante na fase crónica [11]. Favorecem MoCD a megacisterna magna ou a malformação de Dandy-Walker, o corpo caloso ou o cerebelo hipoplásicos ou atróficos e a evidência de degenerescência pré-natal já presente ao nascer; a sua ausência não exclui o diagnóstico [11]. A porencefalia por COL4A1 tem achados que se sobrepõem aos da EHI [24].

5.4. Investigação bioquímica e oftalmológica

Na criança com PC, a lista do Oxford Desk Reference inclui exame oftalmológico (luxação do cristalino no défice de cofator de molibdénio; tortuosidade arterial retiniana e catarata no COL4A1), creatinocinase (CK, para a doença músculo-olho-cérebro), urato plasmático, tiroxina livre, triiodotironina livre e TSH, aminoácidos e ácidos orgânicos urinários, sulfito em urina fresca e congelada, metabolitos das purinas, pesquisa de hematúria microscópica (COL4A1), estudo de trombofilia e fator V de Leiden se a PC resultou de AVC perinatal e, se pertinente, lúpus e fenilcetonúria maternos [24]. As acidemias orgânicas podem apresentar-se como diplegia espástica [24].

No recém-nascido com encefalopatia, a investigação de segunda linha inclui amónia, aminoácidos plasmáticos e urinários, ácidos orgânicos, acilcarnitinas em mancha de sangue, teste da dinitrofenil-hidrazina para α-cetoácidos (doença do xarope de bordo), teste de sulfito, corpos cetónicos com lactato e piruvato, glicina e lactato no LCR (o lactato do LCR pode estar elevado após asfixia e convulsões), e, se houver dismorfias ou convulsões, biotinidase, ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA), focagem isoelétrica da transferrina, colesterol e 7-desidrocolesterol, enzimas lisossomais, pipecolato no LCR e semialdeído α-aminoadípico urinário, fosfato de piridoxal no LCR e prova de piridoxina [46]. Os testes que discriminam as doenças metabólicas mais relevantes para a tetraparésia espástica neonatal são os seguintes.

O teste de sulfito em tira urinária é pouco fiável porque a urina raramente chega fresca ao laboratório; o sulfito quantitativo exige plasma ou urina congelados a −80 °C em cerca de 30 minutos, e a S-sulfocisteína é o biomarcador estável [34]. Nenhum dos metabolitos é isoladamente específico da MoCD, e o diagnóstico tem de ser confirmado [11].

5.5. Testes neuromusculares

Na hipotonia de aspeto periférico, a CK está elevada na maioria das distrofias musculares congénitas e normal ou ligeiramente elevada na AME e nas miopatias congénitas; a eletromiografia (EMG) e as velocidades de condução nervosa mostram fibrilhação na AME, e um padrão miopático encaminha para biópsia muscular com histologia e imuno-histoquímica; o ecocardiograma exclui cardiomiopatia (doença de Pompe) [23]. Na hipotonia de aspeto central, a CK deve ser normal; se estiver elevada, há que pensar em distrofia muscular congénita com atingimento cerebral, de hipotonia mista [23]. O primeiro teste genético na suspeita de AME é a dosagem do SMN1 e do SMN2 (deleção do exão 7); se for normal, segue-se sequenciação de nova geração, e a AME ligada ao X deve ser considerada em rapazes com quadro de AME, MLPA do SMN normal e herança compatível [19, 41]. A expansão CTG do DMPK pesquisa-se sobretudo com face miopática e mãe sugestiva; raramente a mãe parece normal [23]. A metilação SNRPN (síndrome de Prader-Willi) pesquisa-se na hipotonia central com má sucção sem outra causa [23].

5.6. Estratégia genómica

O array genómico estava indicado, no Oxford Desk Reference (2017), em todas as crianças com PC com qualquer sinal atípico, exceto na PC não complicada, sem DI e com RM típica, seguido de painel, exoma ou genoma [24]. A evidência posterior desloca o primeiro teste para a sequenciação. Na coorte de referência laboratorial (1345 doentes, mediana de 8,8 anos), o rendimento do exoma com deteção de CNV foi de 32,7% (IC 95% 30,2–35,2), e numa coorte de sistema de saúde predominantemente adulta (181 doentes) de 10,5% (6,0–15,0); foram encontradas variantes patogénicas em 229 genes [25]. As meta-análises estimaram rendimentos de 23% (IC 95% 15–34) para o exoma e de 5% (2–12) para o array [45], e de 31,1% (24,2–38,6) para o exoma ou genoma, com 34,8% em coortes pediátricas e 42,1% quando havia critérios de exclusão de causas adquiridas [48]. Num estudo canadiano de genoma em trio em 327 crianças com PC, 11,3% tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (SNV/indels 6,7%, CNV 3,4%, mitocondriais 1,5%) e 17,7% variantes de significado incerto (VUS); o COL4A1 foi o gene com mais variantes patogénicas [17]. Os autores destes estudos propõem a sequenciação como parte da investigação de primeira linha: exoma seguido de array na PC criptogénica [45], inclusão da PC na recomendação de exoma de primeira linha das doenças do neurodesenvolvimento [48] e genoma em toda a PC e fenótipos relacionados [17]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda fortemente considerar exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI, mas não menciona explicitamente a PC [48, 49].

No recém-nascido hipotónico em cuidados intensivos, um estudo internacional de 147 lactentes com hipotonia inexplicada obteve diagnóstico molecular em 72 dos 121 (60%) que fizeram exoma ou genoma rápido, sem diferença significativa entre hipotonia isolada (66%) e multissistémica (54%); dois diagnósticos adicionais exigiram sequenciação do genoma mitocondrial após exoma negativo, e uma expansão de repetições curtas falhada pelo genoma foi encontrada por teste dirigido [50]. O diagnóstico alterou a gestão em 57 de 66 lactentes diagnosticados [50].

5.7. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um exoma negativo não exclui causa genética. O exoma por sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas indels, mas habitualmente não deteta deleções ou duplicações de exões inteiros [11]. As expansões de repetições (DMPK) e a deleção do exão 7 do SMN1, que exige distinguir SMN1 de SMN2, requerem testes dirigidos; a sequenciação do genoma pode falhar expansões, e o genoma mitocondrial pode não estar coberto pelo exoma [19, 50]. Nas paraplegias espásticas, uma proporção significativa das variantes do SPAST são deleções de exões que obrigam a MLPA [33]. Na MoCD, a sequenciação deteta mais de 95% das variantes descritas, e a taxa de deteção de deleções e duplicações dirigidas é desconhecida [11]. A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste. A CPSQ2 ilustra o risco de interpretar um CNV raro como causal: pequenas deleções do KANK1 são provavelmente benignas [31]. O caso da CPSQ1 ilustra o risco de aceitar uma variante candidata numa única família sem segregação completa [30].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, AP4M1 NM_004722.4, ADD3 NM_016824.5, HPDL NM_032756.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e, nas formas recessivas, a confirmação da fase (estudo dos pais) [11, 35]. VUS bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [11].

5.8. Algoritmo

A sequência de investigação, por passos, é a seguinte.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em três eixos: miméticos genéticos de PC espástica, doenças com tetraparésia flácida neonatal e causas estruturais ou adquiridas.

Três diferenciais exigem comentário. O primeiro é a separação entre EHI e MoCD, porque o tratamento do tipo A depende do tempo e porque até 40% dos doentes com MoCD têm Apgar baixo ao primeiro minuto [11]; a combinação de urato baixo, homocisteína total muito baixa e S-sulfocisteína elevada deve ser pedida em todos os recém-nascidos com encefalopatia «hipóxico-isquémica» sem evento sentinela ou com intervalo livre [11, 34]. A hipotermia terapêutica, padrão de cuidados na EHI, não tem benefício nem dano demonstrados nas causas não hipóxico-isquémicas, e o Oxford Desk Reference considera razoável reaquecer antes das 72 horas quando o diagnóstico de EHI fica excluído [46].

O segundo é a separação entre PC espástica «estática» e paraplegias espásticas hereditárias complexas de início precoce. O défice de AP-4 foi inicialmente classificado como PC tetraplégica [27], a doença por HPDL mimetiza PC espástica [30] e o ADD3 apresentou-se como diplegia espástica com imagem normal [32]. A progressão, a microcefalia pós-natal, as crises febris e os achados de RM descritos no défice de AP-4 são as pistas mais úteis [5].

O terceiro é a sobreposição entre hipotonia central e periférica. A distrofia miotónica congénita combina ambas, as distrofias musculares congénitas com atingimento cerebral produzem hipotonia mista com CK elevada, e as formas com artrogripose (AME tipo 0, AME ligada ao X, síndrome de Schaaf-Yang) obrigam a pensar simultaneamente no corno anterior e no sistema nervoso central [23, 41]. As causas não genéticas de mielopatia (compressão, défices vitamínicos e de cobre, infeções) e a esclerose lateral primária são diferenciais das paraparésias espásticas em idades mais avançadas [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Para a maioria das entidades do artigo, o tratamento é de suporte e multidisciplinar, com neuropediatria, ortopedia e medicina física e de reabilitação, fisioterapia, terapia ocupacional, pediatria do desenvolvimento, terapia da fala e genética clínica [5]. As crianças com PC devem ser seguidas por uma equipa multidisciplinar de neurodesenvolvimento [24], e o diagnóstico precoce deve levar a encaminhamento imediato para intervenção precoce específica, para aproveitar a plasticidade motora e cognitiva, prevenir complicações secundárias e apoiar os cuidadores [42]. A fisioterapia procura maximizar a função e prevenir contraturas, e os antiespásticos podem beneficiar alguns doentes sob supervisão de neurologia [33]. Na artrogripose, o estiramento passivo é útil na maioria das formas e a cirurgia complementa-o em muitas crianças com amioplasia [41].

O diagnóstico genético tem consequência terapêutica num subgrupo. Numa revisão sistemática com consenso Delphi sobre 1841 doentes com PC sequenciados, 27% tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas relacionadas com o fenótipo e 8% (140) tinham uma etiologia acionável, isto é, com alteração da gestão clínica; dos 243 genes, 58 tinham opções acionáveis (16 dirigidas ao mecanismo primário, 16 com estratégias de prevenção específicas e 26 com tratamento sintomático específico), embora 45 de 101 intervenções tivessem evidência de classe D ou inferior pelos critérios da ClinGen [55]. No recém-nascido hipotónico, o diagnóstico molecular alterou a gestão em 57 de 66 lactentes diagnosticados, contra 14 de 33 sem diagnóstico [50].

7.2. Tratamentos que dependem do diagnóstico

As situações em que um diagnóstico rápido altera o tratamento são: a MoCD tipo A (fosdenopterina), as convulsões dependentes de piridoxina, de fosfato de piridoxal e do ácido folínico, o défice de biotinidase e de holocarboxilase sintetase (biotina), a hipomagnesemia congénita (magnésio) [46], a distonia dopa-responsiva (levodopa) [24, 33] e a AME 5q (terapêuticas modificadoras). Na síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, diferencial da AME tipo 0 por variantes nos transportadores de riboflavina SLC52A3 e SLC52A2, pode haver resposta parcial à riboflavina [19]. Doses e esquemas de piridoxina, fosfato de piridoxal, biotina e levodopa seguem as recomendações das epilepsias dependentes de piridoxina, dos défices de biotinidase e de holocarboxilase sintetase e da distonia dopa-responsiva.

7.3. Défice de cofator de molibdénio tipo A: fosdenopterina

A fosdenopterina (NULIBRY® nos EUA, na UE e em Portugal) é uma forma sintética do cPMP, o produto que o MOCS1 não consegue formar; a sua administração permite que os passos seguintes da síntese do cofator prossigam e reativa a sulfito oxidase, reduzindo a acumulação de sulfito [11, 13]. Não tem efeito nos tipos B e C nem na forma relacionada com MOCS3, em que o bloqueio é posterior [11, 34]. O rótulo da FDA manda iniciar o fármaco perante diagnóstico ou diagnóstico presuntivo de MoCD tipo A, confirmar o diagnóstico imediatamente após o início e suspendê-lo se o teste genético não confirmar o tipo A [12]. O GeneReviews sublinha que o benefício máximo exige início numa janela muito curta após as manifestações [11], e o Saudubray indica que, para evitar dano irreversível, o tratamento tem em geral de começar nas primeiras 24 horas de vida [34].

A posologia é a do rótulo, porque não existe diretriz com dose diferente; o GeneReviews remete para o peso e a idade sem fixar valores [11]. Apresentação: frasco de pó liofilizado com 9,5 mg, reconstituído com 5 mL de água para preparações injetáveis (1,9 mg/mL), conservado congelado e aquecido até à temperatura ambiente antes da reconstituição, sem agitar [12].

O rótulo da FDA fixa em 0,9 mg/kg/dia a dose máxima recomendada em seres humanos, para todas as idades; no estudo 1 a dose foi titulada durante 5 meses até 0,9 mg/kg 1×/dia, e no estudo 2 um doente recebeu até 0,98 mg/kg 1×/dia (1,1 vezes a dose máxima aprovada) [12].

A dose calcula-se pelo peso real e administra-se por perfusão intravenosa uma vez por dia; para volumes inferiores a 2 mL pode usar-se bólus intravenoso lento com seringa [12]. Uma dose esquecida administra-se logo que possível, com a seguinte pelo menos 6 horas depois [12]. A administração em casa pelo cuidador é possível se o médico a considerar apropriada, através de cateter venoso de longa duração [11, 12]. O tratamento é para toda a vida quando o tipo A é confirmado geneticamente, e deve ser iniciado e supervisionado por médico com experiência em doenças metabólicas hereditárias [13].

Nos estudos 1 e 2 (9 doentes, exposição mediana de 4,3 anos), as reações adversas mais frequentes foram complicações do cateter (89%), febre (78%), infeção viral (56%), pneumonia, otite média, vómitos e tosse ou espirros (44% cada) e infeção respiratória alta viral (33%) [12]. A fosdenopterina tem potencial fototóxico em estudos animais: deve evitar-se ou reduzir-se a exposição à luz solar direta e à luz ultravioleta artificial, incluindo a fototerapia UVA ou UVB, com roupa protetora, chapéu, protetor solar de largo espetro e fator de proteção elevado a partir dos 6 meses e óculos de sol; perante fotossensibilidade, o doente deve procurar cuidados médicos e avaliação dermatológica [11, 12].

7.4. Outras medidas na MoCD e no défice de sulfito oxidase

Em todos os subtipos de MoCD, o GeneReviews descreve a dieta restrita em cisteína, obtida por dieta hipoproteica com restrição da proteína natural (por exemplo, 1,75 g/kg/dia de proteína no recém-nascido, com redução gradual com a idade, e fórmula sem proteína), com monitorização dos aminoácidos essenciais; a evidência é limitada, e nas formas graves a dieta pode reduzir a irritabilidade sem alterar o curso, enquanto nas formas ligeiras pode favorecer o desenvolvimento e reduzir as descompensações [11, 34]. A tiamina suplementa-se em caso de défice (1,2 mg/dia em lactentes; de 50 mg 1×/dia a 100 mg 2×/dia em crianças e adolescentes), e as cefaleias tratam-se com magnésio e profilaxia de enxaqueca habitual [11]. O valproato deve ser evitado sempre que possível, porque a intoxicação por sulfito compromete a função mitocondrial in vitro [11]. Não há tratamento eficaz para os tipos B e C graves [34]. No défice isolado de sulfito oxidase não existe tratamento do defeito metabólico; o tratamento inclui anticrises, antiespásticos, gastrostomia precoce para segurança da deglutição e aporte calórico, e fisioterapia respiratória; a dieta pobre em cisteína e metionina pode ajudar nas formas ligeiras [14, 34].

7.5. Défice de AP-4, HPDL, GAD1 e grupo CPSQ

No défice de AP-4, o tratamento é multidisciplinar e sintomático: espasticidade, contraturas e deformidades dos pés, epilepsia (geralmente controlada com anticrises padrão, exceto quando há polimicrogiria), disfunção vesical e intestinal, disfagia, comunicação e comportamento [5]. Na encefalopatia por GAD1 não existe terapêutica dirigida; os doentes precisam frequentemente de várias anticrises, e cinco de sete responderam bem à vigabatrina, sobretudo os que tinham espasmos epiléticos [38]. Uma revisão que reuniu os casos publicados não encontrou um fármaco comum aos doentes controlados, e a piridoxina não é tratamento estabelecido, porque a doença não é uma epilepsia dependente de piridoxina (segundo a GeneGuidance) [4]. A fenda palatina, as contraturas e o pé equinovaro tratam-se cirurgicamente conforme as indicações habituais [4]. Para HPDL, KANK1 e ADD3 não existe tratamento dirigido nas fontes consultadas.

7.6. COL4A1 e COL4A2

O tratamento é de suporte, e a hipertensão arterial deve ser tratada para reduzir o risco global de AVC [16]. Devem evitar-se o tabagismo, a pressão cefálica sustentada durante o parto, as atividades com risco de traumatismo craniano e os anticoagulantes [16]. Recomenda-se cesariana nas gravidezes em que o feto está em risco, para prevenir lesão vascular cerebral por traumatismo de parto (recomendação baseada num estudo experimental citado pelo GeneReviews) [16].

7.7. Ramo neuromuscular e lesão medular

As terapêuticas da AME 5q, da distrofia miotónica congénita, das miopatias e distrofias congénitas e das síndromes miasténicas são específicas de cada entidade. Na SMARD1 não existe tratamento modificador aprovado; a base da gestão é a ventilação mecânica de suporte permanente após a paralisia diafragmática, e a terapia génica tem resultados pré-clínicos [4, 43]. Na AME ligada ao X, a gestão inclui suplemento calórico ou gastrostomia, controlo da obstipação, técnicas rigorosas de desobstrução das vias aéreas e de controlo de secreções, idealmente ventilação não invasiva (a traqueostomia com ventilação permanente pode ser considerada), discussão antecipada com a família da decisão de não reanimar, ortopedia e fisioterapia para contraturas e escoliose, e tratamento do refluxo gastroesofágico [18]. Na lesão medular ao nascer, a ventilação e a reabilitação dependem do nível e da recuperação respiratória e motora nos primeiros meses [21].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Ensaios e evidência

Os dados da fosdenopterina provêm de estudos abertos, de braço único, com comparação a controlos históricos; o intervalo de confiança da sobrevivência dos tratados é largo, e a melhoria da sobrevivência não equivale a desenvolvimento normal. O EPAR refere que o tratamento precoce, antes de lesão cerebral extensa, preserva a alimentação oral e melhora o crescimento e o desenvolvimento motor e cognitivo (segundo a GeneGuidance, que resume o EPAR) [4]; o Saudubray descreve doentes do tipo A sem crises e com desenvolvimento quase normal após mais de 6 anos [34]. A redução da S-sulfocisteína urinária mantém-se com o tratamento prolongado: de 89,8 µmol/mmol de creatinina num doente antes do tratamento para médias de 11 (±8,5) a 7 (±2,4) µmol/mmol entre os meses 3 e 48 [12]. Os dados de terapia génica no défice de AP-4 são de um único doente, sem controlo.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, as alterações identificadas nas fontes consultadas foram: a aprovação pela FDA de uma alteração de rotulagem da fosdenopterina em 26/05/2026, sem alteração de indicação nem de dose no texto lido [12]; a manutenção do ensaio Melpida em recrutamento, com última atualização em 07/2026 e sem resultados publicados [6]; e a publicação de novos relatos de variantes do AP-4, como uma variante de desvio da grelha de leitura do AP4M1 num caso iraniano [37]. O capítulo de GeneReviews do défice de AP-4 foi atualizado em fevereiro de 2025, com dados do registo de 311 indivíduos e informação sobre o acesso expandido à terapia génica no Canadá e em Espanha [5]. A pesquisa não encontrou ensaios clínicos com resultados para HPDL, GAD1, KANK1 ou ADD3, o que não prova a sua inexistência.

7.11. Populações especiais

Gravidez e parto. Nas famílias com COL4A1, recomenda-se cesariana para o feto em risco [16]. Mulheres com AME tipo II tiveram gravidezes bem-sucedidas, com função pulmonar estável durante a gravidez e deterioração transitória após o parto [19]. Anestesia. Na patologia muscular primária, a anestesia exige precaução, e existe uma forma de pterígio múltiplo com hipertermia maligna [41]. Irmãos recém-nascidos em risco de MoCD sem diagnóstico pré-natal devem iniciar tratamento metabólico logo ao nascer, mantido até exclusão do diagnóstico por teste molecular ou, se as variantes não forem conhecidas, por ácido úrico sérico e sulfito, S-sulfocisteína, xantina, hipoxantina e ácido úrico urinários [11]. Transição. No défice de AP-4, a espasticidade dos membros superiores pode aparecer na adolescência e a disfagia em fases avançadas, o que exige continuidade entre equipas pediátricas e de adultos [5].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Com diagnóstico molecular

Com diagnóstico estabelecido, o aconselhamento segue a herança da entidade. Nas formas autossómicas recessivas (défice de AP-4, MoCD, défice de sulfito oxidase, HPDL, GAD1, ADD3, AME 5q, SMARD1), cada irmão de um afetado tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador, e os pais são heterozigóticos obrigatórios sem risco de doença [5, 11, 14]. Na AME 5q, cerca de 1,7% dos doentes têm uma deleção de novo, pelo que o teste dos pais é necessário; a frequência de portadores é de cerca de 1 em 50, e a existência de alelos com duas cópias do SMN1 num cromossoma («2+0») complica a deteção de portadores por dosagem: com duas cópias, o risco residual de ser portador desce para cerca de 1 em 820 numa pessoa sem história familiar e de 2/3 para 1/13 num irmão não afetado [19]. Nas doenças do colagénio IV (autossómicas dominantes), cada filho de um portador tem 50% de risco; pelo menos 50% dos probandos têm um progenitor afetado e pelo menos 27% resultam de variante de novo, pelo que a avaliação dos pais inclui teste da variante, RM cerebral e exame oftalmológico [16]. Na AME ligada ao X, uma mulher heterozigótica transmite a variante em 50% das gravidezes; os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são habitualmente portadoras não afetadas [18]. Na única família com deleção do KANK1, a doença afetava apenas os filhos dos homens portadores [26], mas a interpretação atual é que pequenas deleções do KANK1 não são causais de forma geral [31].

Com as variantes conhecidas, são possíveis o teste de portadores nos familiares, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [5, 11, 14]. Na AME, a biópsia das vilosidades coriónicas pode fazer-se às 11 semanas se a base molecular familiar for conhecida, com genotipagem prévia dos dois progenitores [19]. Na MoCD, a atividade de sulfito oxidase pode ser medida em vilosidades coriónicas, embora o diagnóstico molecular seja o método habitual [34, 46]. O teste preditivo das paraplegias espásticas de início adulto reserva-se a adultos capazes de participar plenamente na decisão [33].

8.2. Sem diagnóstico molecular: riscos empíricos

Na PC sem diagnóstico, os números disponíveis são empíricos e anteriores à era genómica. Se houver consanguinidade, ou dois filhos afetados, pode aconselhar-se um risco de recorrência de 25% para irmãos [24]. Para a PC espástica simétrica com história de parto normal, o estudo de 1977 estimou 9% para irmãos, número que pode sobrestimar o risco atual por ter sido obtido antes da RM [24]. Na PC atetósica, os riscos descritos vão de 1% (Amor e colaboradores, 2001) a 10%, e muitos geneticistas consideram 1% demasiado baixo; na PC atáxica, a maioria dos autores aconselha até 10%, e a RM de alta resolução é obrigatória antes do aconselhamento [24]. Na PC com dismorfias sem diagnóstico, na ausência de fatores de risco alto, um risco de cerca de 5% para irmãos de um probando do sexo feminino e de 5–10% para irmãos de um probando do sexo masculino é considerado razoável [24]. Na encefalopatia neonatal sem diagnóstico deve considerar-se doença genética com risco de recorrência até 25%, e, se a EHI for segura, o risco é baixo, com orientação da gravidez seguinte por medicina fetal [46]. Na artrogripose com atingimento do sistema nervoso central, muitos casos são autossómicos recessivos, com risco de 10–15% após um filho afetado, e a amioplasia clássica não tem risco de recorrência apreciável [41].

Sem causa identificada, a deteção de portadores e o diagnóstico pré-natal não são possíveis [24]. Na artrogripose, o diagnóstico pré-natal por ecografia em tempo real da mobilidade fetal pode fazer-se com exames às 16, 20, 24 e 32 semanas, discutindo com a família os limites da ecografia [41]. Nas formas letais sem diagnóstico, a autópsia com neuropatologia, a biópsia muscular e o armazenamento de DNA dão a melhor probabilidade de diagnóstico específico; no recém-nascido que provavelmente não sobreviverá, recomenda-se guardar DNA, sangue em papel de filtro, plasma, urina e LCR congelados, biópsia de pele para cultura de fibroblastos, biópsia muscular e hepática congeladas a −70 °C, fotografias e radiografias [41, 46].

8.3. Particularidades

Nas paraplegias espásticas autossómicas dominantes, 10–20% dos portadores são assintomáticos, pelo que o risco de doença sintomática nos filhos de um portador é de 40–45%, e devem examinar-se os pais de casos aparentemente esporádicos [33]. Nos irmãos recém-nascidos de uma criança com MoCD sem diagnóstico pré-natal, o tratamento metabólico começa ao nascer e mantém-se até à exclusão do diagnóstico, o que torna o teste do recém-nascido um teste diagnóstico urgente [11]. O teste preditivo das formas de início adulto, como as paraplegias espásticas dominantes, restringe-se a adultos [33].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Paralisia cerebral

Uma análise sistemática de registos de PC e estudos populacionais de 41 regiões de 27 países em cinco continentes (nascidos desde 1995) mostrou diminuição significativa da prevalência ao nascer de PC de origem pré ou perinatal na Europa e na Austrália (11 de 14 regiões), sem alteração da PC pós-neonatal; nos países de rendimento elevado, a prevalência ao nascer estimada para os nascidos desde 2010 foi de 1,5 por 1000 nados-vivos (IC 95% 1,4–1,6) para a PC pré/perinatal e de 1,6 por 1000 (1,5–1,7) incluindo a pós-neonatal, e nas regiões de países de rendimento baixo ou médio chegou a 3,4 por 1000 (3,0–3,9) para a PC pré/perinatal [59]. Os números mais antigos de 1 em 400 nascimentos [24] e de 1 em 500 nados-vivos [42] refletem épocas e métodos diferentes. Estas estimativas medem a PC de todas as causas; a fração monogénica depende da coorte, entre 10,5% numa coorte de sistema de saúde predominantemente adulta e 32,7% numa coorte de referência laboratorial pediátrica [25], e não deve ser aplicada como prevalência populacional de doença genética.

9.2. Entidades raras

A tetraplegia espástica congénita hereditária (ORPHA:210141) tem prevalência inferior a 1 por 1 000 000, com 17 casos reportados [3, 4]. O défice de AP-4 conta mais de 300 indivíduos conhecidos, com famílias na América do Norte e do Sul, na Europa, no Médio Oriente, na China e no subcontinente indiano; a consanguinidade é de 46% no registo atual, inferior às proporções iniciais, que refletiam viés de averiguação em populações com consanguinidade elevada [5]. A incidência global da MoCD está estimada entre 1:100 000 e 1:200 000 nados-vivos, provavelmente subdiagnosticada; o alelo MOCS2 frequente na comunidade cigana associa-se a fenótipo ligeiro [11, 34]. O défice isolado de sulfito oxidase tem cerca de 50 doentes descritos, possivelmente com incidência mais alta em populações com consanguinidade elevada [14]. Para as doenças do COL4A1 não há prevalência estabelecida; as variantes foram descritas em pessoas de origem holandesa, italiana, francesa, alemã, americana, chinesa, espanhola e japonesa [16]. A AME tem incidência ao nascer de cerca de 1 em 10 000 e frequência de portadores de cerca de 1 em 50 [19]; a SMARD1 tem prevalência inferior a 1 por 1 000 000, com 128 casos ou famílias registados no Orphanet [4, 20]; a AME ligada ao X conta 14 famílias multigeracionais na América do Norte, na Europa, no México e na Tailândia [18]. A hiperglicinemia não cetótica, diferencial da encefalopatia neonatal, tem incidência de 1/50 000 a 1/100 000, mais alta na Finlândia por efeito fundador [46].

9.3. Portugal e Brasil

A série de Coimbra de 91 recém-nascidos hipotónicos em cuidados intensivos (22 anos) é o único dado português identificado nas fontes consultadas e mostra predomínio da hipotonia central (81,3% dos diagnosticados) e mortalidade de 58,3% na hipotonia periférica [44]. Em Portugal, a fosdenopterina tem autorização de introdução no mercado, com dispensa exclusivamente hospitalar, mas sem apresentação nem preço registados [56]; no Brasil não tem registo na ANVISA [57]. As fontes consultadas não descrevem dados brasileiros de PC genética, de MoCD ou de défice de AP-4.

9.4. Redes europeias e associações

A Rede Europeia de Referência para doenças neurológicas raras (ERN-RND, https://www.ern-rnd.eu) abrange as paraplegias espásticas hereditárias, as ataxias e as leucodistrofias; a EURO-NMD (https://ern-euro-nmd.eu) abrange as doenças neuromusculares; a MetabERN (https://metab.ern-net.eu) abrange as doenças metabólicas hereditárias, incluindo a MoCD. Associações: Scope (Reino Unido, https://www.scope.org.uk) e Cerebral Palsy Foundation (EUA, https://yourcpf.org), indicadas pelo Oxford Desk Reference [24]; Associação Portuguesa de Paralisia Cerebral (https://www.appc.pt); Climb para doenças metabólicas no Reino Unido (https://www.climb.org.uk) [46]; The Arthrogryposis Group e AMC Support para a artrogripose [41]; SMA Support UK para a AME [19]. O registo e estudo de história natural das paraplegias espásticas de início precoce (NCT04712812, Boston Children's Hospital) recruta até aos 30 anos, com 700 participantes estimados [60].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Tetraplegia espástica congénita numa fratria consanguínea, interpretada durante anos como PC

Verkerk e colaboradores descreveram cinco irmãos (duas raparigas e três rapazes) de uma fratria de onze, filhos de pais consanguíneos de origem marroquina, seguidos durante cerca de 20 anos [27]. Todos tiveram hipotonia na infância, atraso psicomotor, estrabismo e DI grave (QI total de cerca de 20); até ao fim do primeiro ano instalou-se espasticidade progressiva dos quatro membros, com hipertonia generalizada, reflexos vivos e sinal de Babinski. Nenhum adquiriu marcha independente; a fala era ausente ou limitada a monossílabos disártricos; havia sinais pseudobulbares (sialorreia, riso estereotipado, reflexo mandibular exagerado), ausência de controlo de esfíncteres e nenhuma convulsão. O curso foi lentamente progressivo, com pouca ou nenhuma regressão [27].

Os pormenores individuais mostram a semelhança com a PC adquirida. Um dos rapazes, gémeo dizigótico, nasceu às 38 semanas hipotónico, com índice de Apgar baixo e pés botos, teve hérnia diafragmática e refluxo e morreu aos 17 meses por pneumonia de aspiração após fundoplicatura; na autópsia, o cérebro pesava 750 g (normal para a idade cerca de 1050 g), com ventrículos alargados, corpo caloso muito fino, ponte atrófica, perda neuronal no núcleo denteado e mielina reduzida com gliose, sem desmielinização ativa [27]. O gémeo tinha tido, na ecografia das 20 semanas, ventriculomegalia e alteração quística porencefálica occipital; nasceu com Apgar normal e perímetro cefálico a −2 desvios-padrão, pôs-se de pé com apoio aos 7 anos e perdeu essa capacidade, e aos 21 anos dizia apenas monossílabos [27]. Nas RM, a substância branca estava reduzida mas com sinal T2 normal, os ventrículos laterais aumentados com predomínio occipital, o corpo caloso fino e o cerebelo atrófico em grau variável, com pouca alteração entre os 13 e os 21 anos [27]. Quatro dos cinco tinham ainda síndrome de tortuosidade arterial por uma variante homozigótica independente do SLC2A10.

O mapeamento por homozigotia identificou uma única região em 7q22 (LOD máximo 4,35), e a análise de expressão selecionou o AP4M1 entre 203 genes. Os cinco afetados eram homozigóticos para NM_004722.4:c.1137+1G>T, que provoca salto do exão 14 e truncagem C-terminal; os pais e quatro irmãos não afetados eram heterozigóticos, e a variante estava ausente em 224 controlos marroquinos [27, 35]. A imagem está na figura 2 do artigo (RM, angiorressonância e tractografia por difusão; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2706965/figure/fig2/), o heredograma na figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2706965/figure/fig1/) e a análise molecular na figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2706965/figure/fig3/).

O caso mostra três pontos do artigo. A combinação de consanguinidade, irmãos de ambos os sexos afetados, simetria da espasticidade e microcefalia corresponde aos sinais de alerta de PC genética [24]. A presença de um fator perinatal (Apgar baixo num dos gémeos) e de uma lesão pré-natal semelhante a porencefalia não excluiu a causa monogénica. E a entidade, descrita como «tetraplegia espástica congénita», é hoje classificada como SPG50, uma forma do défice de AP-4 cuja história natural recente mostra predomínio da espasticidade nos membros inferiores e epilepsia em cerca de 60% [5], diferente da ausência de convulsões nesta fratria. A conduta do relato (cirurgia ortopédica, fundoplicatura) foi individual e não constitui protocolo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Na PC, em países de rendimento elevado, duas em cada três pessoas andam, três em quatro falam e uma em duas tem inteligência normal, números que incluem todas as formas topográficas [42]. No défice de AP-4, cerca de 45% chegam a andar sem apoio, muitas vezes com perda posterior, a maioria comunica sem linguagem verbal e o indivíduo mais velho conhecido tem 55 anos [5]. Na MoCD de início precoce sem tratamento, cerca de 75% morrem na infância por complicações da incapacidade neurológica, sobretudo pneumonia [11]; na coorte de história natural com genótipo emparelhado do tipo A, a sobrevivência foi de 67% a 1 ano e de 55% a 3 anos, contra 92% e 84% nos doentes tratados com fosdenopterina ou rcPMP [12]. Na forma clássica do défice isolado de sulfito oxidase, a morte ocorre habitualmente nos primeiros meses [14]. Na encefalopatia por GAD1, quatro de onze doentes morreram antes dos 4 anos [15]. Na AME tipo I sem terapêutica modificadora, a insuficiência respiratória fatal ocorria geralmente até aos 2 anos [19]; o prognóstico melhorou com as terapêuticas modificadoras. Na SMARD1 sem ventilação, a idade média de morte é de 9 meses [4]. Na lesão medular cervical alta ao nascer, os movimentos respiratórios no primeiro dia associaram-se a incapacidade ligeira, e a sua ausência com pouca recuperação motora nos 3 primeiros meses a dependência permanente de ventilação e quadriplegia grave [21]. Na doença relacionada com COL4A1, a primeira hemorragia pode ocorrer na idade adulta em portadores assintomáticos [16]. Na hipotonia neonatal, a mortalidade da série de Coimbra foi de 58,3% na hipotonia periférica e de 1,3% na central [44].

11.2. Vigilância

Nas formas progressivas, o seguimento serve também para rever o diagnóstico: uma criança com rótulo de PC que perde capacidades ou desenvolve sinais novos deve ser reavaliada, porque a PC é, por definição, não progressiva [24].

12. Resumo e Considerações Finais

A tetraplegia ou tetraparésia congénita é um sinal com duas vias de investigação. Na via espástica, o problema central é separar a PC adquirida dos seus miméticos genéticos; a asfixia perinatal explica uma minoria dos casos, e a simetria, a microcefalia, a progressão, a consanguinidade e a ausência de agressão perinatal aumentam a probabilidade de causa monogénica [24]. A sequenciação do exoma ou do genoma tem rendimentos de 23–31% nas meta-análises e de cerca de 35% na PC criptogénica, e 8% dos doentes com PC sequenciados têm um diagnóstico que altera a gestão [45, 48, 55]. A série «PC tetraplégica espástica» do OMIM ilustra a evolução do conhecimento: o défice de AP-4 foi reclassificado como paraplegia espástica complexa, a CPSQ1 passou do GAD1 para o HPDL e a deleção do KANK1 é hoje considerada provavelmente benigna [27, 30, 31].

A MoCD tipo A é a entidade em que o reconhecimento tem maior consequência imediata: imita a EHI, mas tem um intervalo livre e marcadores simples (urato e homocisteína baixos, S-sulfocisteína elevada), e a fosdenopterina, iniciada perante suspeita e mantida só com confirmação genética, reduziu o risco de morte face a controlos históricos [11, 12]. Na via flácida, a hipotonia central é a mais frequente, a distrofia miotónica congénita é a causa neuromuscular mais comum e a AME exige dosagem do SMN1 logo no início; o exoma ou o genoma rápido diagnosticou 60% dos lactentes hipotónicos inexplicados num consórcio internacional, com limites conhecidos para expansões, CNV e DNA mitocondrial [23, 50]. Sem diagnóstico, o aconselhamento apoia-se em riscos empíricos, e o armazenamento de amostras nos recém-nascidos graves preserva a possibilidade de diagnóstico futuro [24, 46].

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #612900 Cerebral palsy, spastic quadriplegic, 2; CPSQ2. Baltimore: Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/612900
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #617008 Cerebral palsy, spastic quadriplegic, 3; CPSQ3. https://omim.org/entry/617008
3. Orphanet. Inherited congenital spastic tetraplegia (ORPHA:210141). https://www.orpha.net/en/disease/detail/210141
4. GeneGuidance. Base de conhecimento genético-clínica (entradas GAD1, KANK1, ADD3, MOCS1, IGHMBP2), com as fontes primárias que cita (ClinGen, GenCC, Orphadata, EPAR). Consultada em 31 de outubro de 2026.
5. Alecu J, Schierbaum L, Ebrahimi-Fakhari D. AP-4-associated hereditary spastic paraplegia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2018 Dec 13 [updated 2025 Feb 6]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535153/
6. ClinicalTrials.gov. NCT05518188 — Melpida: recombinant AAV9 encoding a codon-optimized human AP4M1 transgene. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05518188
7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #619026 Neurodevelopmental disorder with progressive spasticity and brain white matter abnormalities; NEDSWMA (formerly CPSQ1). https://omim.org/entry/619026
8. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #619027 Spastic paraplegia 83, autosomal recessive; SPG83. https://omim.org/entry/619027
9. Husain RA, Grimmel M, Wagner M, Hennings JC, Marx C, Feichtinger RG, et al. Bi-allelic HPDL variants cause a neurodegenerative disease ranging from neonatal encephalopathy to adolescent-onset spastic paraplegia. Am J Hum Genet. 2020;107(2):364–73. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.015
10. Wiessner M, Maroofian R, Ni MY, Pedroni A, Müller JS, Stucka R, et al. Biallelic variants in HPDL cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia. Brain. 2021;144(5):1422–34. doi:10.1093/brain/awab041
11. Misko A, Mahtani K, Abbott J, Schwarz G, Atwal P. Molybdenum cofactor deficiency. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2021 Dec 2 [updated 2023 Feb 2]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575630/
12. U.S. Food and Drug Administration. NULIBRY (fosdenopterin) for injection, prescribing information. NDA 214018.
13. European Medicines Agency. Nulibry (fosdenopterin): EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nulibry
14. Sankaran BP, Nagappa M, Bharath RD, Taly AB. Isolated sulfite oxidase deficiency. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2017 Sep 21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK453433/
15. Chatron N, Becker F, Morsy H, et al. Bi-allelic GAD1 variants cause a neonatal onset syndromic developmental and epileptic encephalopathy. Brain. 2020;143(5):1447–61. PMID 32282878
16. Plaisier E, Ronco P. COL4A1-related disorders. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2009 Jun 25 [updated 2016 Jul 7]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7046/
17. Fehlings DL, Zarrei M, Engchuan W, Sondheimer N, Thiruvahindrapuram B, MacDonald JR, et al. Comprehensive whole-genome sequence analyses provide insights into the genomic architecture of cerebral palsy. Nat Genet. 2024;56(4):585–94. doi:10.1038/s41588-024-01686-x
18. Baumbach-Reardon L, Hunter JM, Ahearn ME, Pfautsch M. Spinal muscular atrophy, X-linked infantile. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Oct 30 [updated 2021 Jul 29; revised 2024 May 9]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2594/
19. Firth HV, Hurst JA. Spinal muscular atrophy (SMA). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 526–527.
20. Orphanet. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (ORPHA:98920). https://www.orpha.net/en/disease/detail/98920
21. MacKinnon JA, Perlman M, Kirpalani H, Rehan V, Sauve R, Kovacs L. Spinal cord injury at birth: diagnostic and prognostic data in twenty-two patients. J Pediatr. 1993;122(3):431–7. doi:10.1016/s0022-3476(05)83437-7
22. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, section 1.5.2.4.
23. Firth HV, Hurst JA. Floppy infant. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 154–156.
24. Firth HV, Hurst JA. Cerebral palsy. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 96–97.
25. Moreno-De-Luca A, Millan F, Pesacreta DR, Elloumi HZ, Oetjens MT, Teigen C, et al. Molecular diagnostic yield of exome sequencing in patients with cerebral palsy. JAMA. 2021;325(5):467–75. doi:10.1001/jama.2020.26148
26. Lerer I, Sagi M, Meiner V, et al. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet. 2005;14(24):3911–20. PMID 16301218
27. Verkerk AJ, Schot R, Dumee B, Schellekens K, Swagemakers S, Bertoli-Avella AM, et al. Mutation in the AP4M1 gene provides a model for neuroaxonal injury in cerebral palsy. Am J Hum Genet. 2009;85(1):40–52. doi:10.1016/j.ajhg.2009.06.004
28. Kruer MC, Jepperson T, Dutta S, et al. Mutations in gamma adducin are associated with inherited cerebral palsy. Ann Neurol. 2013;74(6):805–14. PMID 23836506
29. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #612936 Spastic paraplegia 50, autosomal recessive; SPG50 (formerly CPSQ3). https://omim.org/entry/612936
30. Morgan NV, et al. Evidence that autosomal recessive spastic cerebral palsy-1 (CPSQ1) is caused by a missense variant in HPDL. Brain Commun. 2021;3(1):fcab002. PMID 33634263
31. Wallis M, et al. Small interstitial 9p24.3 deletions principally involving KANK1 are likely benign copy number variants. Eur J Med Genet. 2020. PMID 30684669
32. Sanchez Marco SB, Buhl E, Firth R, Zhu B, Gainsborough M, Beleza-Meireles A, et al. Hereditary spastic paraparesis presenting as cerebral palsy due to ADD3 variant with mechanistic insight provided by a Drosophila γ-adducin model. Clin Genet. 2022;102(6):494–502. doi:10.1111/cge.14220
33. Firth HV, Hurst JA. Hereditary spastic paraplegias (HSP). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 448–450.
34. Kožich V, Morris AAM, Blom HJ. Disorders of sulfur amino acid metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 20, §20.10–20.11. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_20
35. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–8. doi:10.1002/humu.23348
36. Ghosh SG, Lee S, Fabunan R, Chai G, Zaki MS, Abdel-Salam G, et al. Biallelic variants in HPDL, encoding 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like protein, lead to an infantile neurodegenerative condition. Genet Med. 2021;23(3):524–33. doi:10.1038/s41436-020-01010-y
37. Esmaeil Lashgarian H, Jalalvand M, Zand M, Jalalvand A, Abkhooie L, Kazemisafa F, et al. A novel AP4M1 variant in an Iranian child with spastic paraplegia 50: a case report and molecular docking approach. Iran J Med Sci. 2026;51(1):70–6. doi:10.30476/ijms.2025.106981.4128
38. García-Cazorla Á, Artuch R, Pearl PL. Disorders of neurotransmission. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, section 30.1.3.
39. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #614483 Porencephaly 2; POREN2. https://omim.org/entry/614483
40. Grohmann K, Varon R, Stolz P, et al. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1). Ann Neurol. 2003;54(6):719–24. PMID 14681881
41. Firth HV, Hurst JA. Arthrogryposis. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 66–69.
42. Novak I, Morgan C, Adde L, Blackman J, Boyd RN, Brunstrom-Hernandez J, et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: advances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr. 2017;171(9):897–907. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.1689
43. Saladini M, Nizzardo M, Govoni A, et al. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: clinical phenotypes, molecular pathogenesis and therapeutic insights. J Cell Mol Med. 2020;24(2):1169–78. PMID 31802621
44. Mesquita M, Ratola A, Tiago J, Basto L. Neonatal hypotonia: is it a diagnostic challenge? Rev Neurol. 2018;67(8):287–92. doi:10.33588/rn.6708.2018141. PMID: 30289151
45. Srivastava S, Lewis SA, Cohen JS, Zhang B, Aravamuthan BR, Chopra M, et al. Molecular diagnostic yield of exome sequencing and chromosomal microarray in cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2022;79(12):1287–95. doi:10.1001/jamaneurol.2022.3549
46. Firth HV, Hurst JA. Neonatal encephalopathy and intractable seizures. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 246–251.
47. Jaeken J, Häberle J, Dulac O. Disorders of glutamine, serine and asparagine metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 24, §24.2–24.3. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_24
48. Gonzalez-Mantilla PJ, Hu Y, Myers SM, Finucane BM, Ledbetter DH, Martin CL, et al. Diagnostic yield of exome sequencing in cerebral palsy and implications for genetic testing guidelines: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2023;177(5):472–8. doi:10.1001/jamapediatrics.2023.0008
49. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029–37. doi:10.1038/s41436-021-01242-6
50. Morton SU, Costain G, French CE, Wakeling E, Szuto A, Christodoulou J, et al. Exome and genome sequencing to diagnose the genetic basis of neonatal hypotonia: an international consortium study. Neurology. 2025;104(1):e210106. doi:10.1212/WNL.0000000000210106
51. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Argininemia. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 30, p. 241–246.
52. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Purine nucleoside phosphorylase deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 70, p. 533–536.
53. Firth HV, Hurst JA. Congenital hypothyroidism. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 116–119.
54. Firth HV, Hurst JA. Intellectual disability: X-linked inheritance. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 194–197.
55. Lewis SA, Chopra M, Cohen JS, Bain JM, Aravamuthan B, Carmel JB, et al. Clinical actionability of genetic findings in cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2025;179(2). doi:10.1001/jamapediatrics.2024.5059
56. INFARMED. Infomed — Nulibry 9,5 mg pó para solução injetável (fosdenopterina). https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
57. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
58. Dowling JJ, Pirovolakis T, Devakandan K, Stosic A, Pidsadny M, Nigro E, et al. AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient. Nat Med. 2024;30(7):1882–7. doi:10.1038/s41591-024-03078-4
59. McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, Ehlinger V, Hollung SJ, McConnell K, et al. Global prevalence of cerebral palsy: a systematic analysis. Dev Med Child Neurol. 2022;64(12):1494–506. doi:10.1111/dmcn.15346
60. ClinicalTrials.gov. NCT04712812 — Registry and natural history study for early onset hereditary spastic paraplegia. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04712812