Suscetibilidade Mendeliana a Doenças Micobacterianas (MSMD)

Erros inatos da imunidade mediada pelo interferão gama: défices da via IL-12/IL-23–IFN-γ

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 7 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A suscetibilidade mendeliana a doenças micobacterianas designa um grupo de erros inatos da imunidade em que indivíduos sem outra anomalia imunológica adoecem com micobactérias de virulência baixa, sobretudo as estirpes vacinais do bacilo de Calmette-Guérin e as micobactérias ambientais não tuberculosas, e em que a lesão molecular se situa invariavelmente na produção do interferão gama ou na resposta a este [17, 48]. O Orphanet define a entidade como síndrome de imunodeficiência rara caracterizada por uma vulnerabilidade estreita a micobactérias pouco virulentas e por infeções graves recorrentes, disseminadas ou localizadas [17]. A designação é, nos seus próprios termos, incompleta: os doentes estão igualmente predispostos a salmonelose, a candidíase e a tuberculose, e mais raramente a outras bactérias intramacrofágicas, fungos, parasitas e alguns vírus, pelo que o nome da síndrome descreve o motivo histórico do seu reconhecimento e não a totalidade do risco infeccioso [48].

O panorama histórico começa antes da biologia molecular. Engbaek descreveu em 1964 três casos fatais de infeção por Mycobacterium avium na mesma família, e Uchiyama e colaboradores relataram em 1981 micobacteriose atípica disseminada fatal em duas irmãs mexicano-americanas, com serotipos diferentes nas duas, sugerindo um defeito congénito da atividade microbicida dos monócitos; Fischer e colaboradores documentaram em 1980 função monocitária deficiente numa criança de 12 meses com infeção disseminada fatal por BCG [9]. Em 1995, Levin e colaboradores reuniram seis crianças com infeção micobacteriana atípica disseminada sem imunodeficiência reconhecida, quatro delas de uma aldeia de Malta e duas irmãos de origem cipriota grega, com febre, perda de peso, adenopatia e hepatosplenomegalia, isolamento de Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae e quatro estirpes do complexo Mycobacterium avium intracellulare, falência da antibioterapia múltipla e melhoria associada ao interferão gama; três morreram e os três sobreviventes mantiveram infeção crónica [9]. No mesmo ano, Holland e colaboradores publicaram o primeiro ensaio terapêutico aberto nesta área, com sete doentes sem infeção pelo VIH e micobacteriose não tuberculosa disseminada refratária, três deles de uma família predisposta a infeções pelo complexo M. avium, tratados com interferão gama subcutâneo de 25 a 50 µg/m² duas a três vezes por semana em associação aos antimicobacterianos, com melhoria clínica marcada em todos nas primeiras oito semanas [49].

O ano de 1996 fixa o nascimento molecular da entidade. Newport e colaboradores estudaram quatro crianças maltesas com suscetibilidade genética inexplicada a micobactérias, mapearam por microssatélites uma região homozigótica em 6q, onde reside o gene do recetor 1 do interferão gama, demonstraram ausência do recetor nos leucócitos por imunofluorescência e identificaram uma mutação sem sentido no nucleótido 395, geradora de uma proteína truncada sem domínios transmembranar e citoplasmático, com defeito funcional da indução do fator de necrose tumoral alfa pelos macrófagos [50]. No mesmo número do mesmo jornal, Jouanguy e colaboradores descreveram o défice de recetor de interferão gama num lactente com infeção fatal por BCG [51]. Em 1997, a mesma equipa definiu o défice parcial de IFN-γR1 numa família em que uma criança teve doença por BCG com granulomas tuberculoides, curável, e um irmão não vacinado desenvolveu tuberculose clínica; a dose-resposta celular ao interferão gama separou os três estados, porque as células de indivíduos saudáveis respondem a 10 unidades internacionais por mililitro, as de um défice completo não respondem a 10 000 unidades internacionais por mililitro e as de um défice parcial respondem apenas a concentrações altas [52].

Em 1998, dois grupos publicaram simultaneamente o défice de IL-12Rβ1, mostrando que a cadeia beta-1 do recetor da interleucina 12 estava ausente em indivíduos saudáveis com infeções micobacterianas e por Salmonella, com codões de terminação prematuros no domínio extracelular, secreção reduzida de interferão gama por células T e NK ativadas e, ao contrário do défice de recetor de interferão gama, granulomas maduros bem formados [53, 54]. Em 1999 surgiu o conceito de herança dominante nesta síndrome, com a descrição de um foco de pequenas deleções em IFNGR1: dezoito doentes de doze famílias não relacionadas, com doze eventos mutacionais independentes no mesmo local, cujos alelos codificam um recetor de superfície sem domínio intracitoplasmático que liga normalmente o interferão gama mas não sinaliza nem recicla, exercendo efeito dominante-negativo [55]. Em 2001, Dupuis e colaboradores descreveram a primeira variante de STAT1 com perda de função heterozigótica, que abole a ativação do fator ativado pelo interferão gama mas preserva a do fator 3 estimulado pelo interferão gama, com o resultado de uma doença dominante para a imunidade antimicobacteriana e recessiva para a antivírica [56]. No mesmo ano ficou disponível um teste diagnóstico simples: crianças com défice completo de recetor de interferão gama têm níveis plasmáticos muito elevados desta citocina, ao contrário dos restantes defeitos genéticos predisponentes [38].

A última década e meia multiplicou os genes. Em 2006 descreveu-se a forma ligada ao X por variantes do zíper de leucina de IKBKG, com defeito da produção de interleucina 12 dependente de CD40 [57]; em 2007 e 2011, a forma ligada ao X por variantes de CYBB que afetam apenas os macrófagos [58, 59]; em 2011, o défice de IRF8 com imunodeficiência de células dendríticas [7]; em 2012, o défice de ISG15 [60]; em 2015, o défice de RORγ/RORγT e o défice completo de TYK2 [61, 62]; em 2016, o défice parcial de JAK1 por variantes bialélicas de perda de função [63]; em 2018, o défice de SPPL2a e a homozigotia para o alelo comum P1104A de TYK2 como causa monogénica frequente de tuberculose [64, 65]; em 2020, o défice completo de interferão gama propriamente dito e o défice de T-bet [66, 67]; em 2021, o défice de ZNFX1 [68]; em 2023, os défices de IL-23R, de IRF1 e de MCTS1 [69–71]; em 2024, o défice de CCR2, em que a doença por BCG acompanha proteinose alveolar pulmonar e doença pulmonar policística [72]. Em 2026, duas publicações estenderam o quadro: a homozigotia para variantes hipomórficas raras ou comuns de IL23R predispõe a tuberculose [73] e descreveram-se formas completas e parciais de défice de MCTS1 [74].

A contagem dos genes conta a história da área e explica a dificuldade de comparar publicações de épocas diferentes. Al-Muhsen e Casanova descreviam em 2008 seis genes e treze doenças distintas, com cerca de metade dos doentes sem etiologia identificada [75]; Bustamante e colaboradores enumeravam em 2014 nove genes e dezoito doenças [48]; a revisão sistemática de 2024 catalogou variantes em 21 genes associados à síndrome [4]; uma revisão de 2024 lista 21 genes e a classificação da IUIS de 2024 mantém ZNFX1 na tabela de suscetibilidade vírica e inclui CCR2 entre os defeitos de fagócitos [1, 2]. Revisões sucessivas acompanharam esta expansão, com sínteses dedicadas às descobertas recentes da área e à forma como o colapso da imunidade conduzida pelo interferão gama explica a heterogeneidade das infeções [76–78]. Metade dos doentes com fenótipo clínico compatível continua sem diagnóstico molecular, proporção que se mantém estável desde 2008 e que é hoje atribuída a genes ainda não descritos, a variantes em intrões profundos e a variantes estruturais [33, 37].

Uma distinção de nomenclatura organiza o conjunto. Fala-se de MSMD isolada quando a suscetibilidade é restrita a micobactérias e organismos relacionados, e de MSMD sindrómica quando o mesmo defeito genético acrescenta manifestações de outro âmbito, como a candidíase mucocutânea crónica, a suscetibilidade vírica, a calcificação intracraniana ou a displasia ectodérmica. São genes de forma isolada IFNGR1, IFNGR2, IFNG, STAT1, IRF8, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, IL12B, SPPL2A, TYK2, IKBKG e CYBB, e genes de formas sindrómicas STAT1, IRF8, ZNFX1, TYK2, JAK1, ISG15, RORC e TBX21, com vários genes a aparecer nas duas listas porque o fenótipo depende do alelo [33]. Classificação complementar e mais operacional separa os defeitos pelo ponto da via: genes cuja perda compromete a produção de interferão gama (IFNG, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, ISG15, MCTS1, RORC, TBX21, TYK2), genes cuja perda compromete a resposta a essa citocina (CYBB, JAK1, IFNGR1, IFNGR2, IRF1, STAT1, USP18) e genes que afetam ambas (IRF8, IKBKG, SPPL2A) [2]. Esta separação não é taxonómica: decide se o interferão gama recombinante tem alguma possibilidade de funcionar no doente concreto.

O âmbito deste artigo é a classe inteira, com as entidades definidas uma a uma. Inclui os défices completos e parciais de IFN-γR1 e de IFN-γR2, as três doenças de STAT1 ligadas à via dos interferões, o défice de IL-12p40 e o de IL-12Rβ1, os défices de IL-12Rβ2 e de IL-23R, os défices de interferão gama, de IRF1, de IRF8, de SPPL2a, de ISG15, de RORγT, de T-bet, de TYK2 completo e de TYK2 P1104A homozigótico, de JAK1 parcial, de MCTS1, de ZNFX1, a MSMD macrofágica por CYBB e a micobacteriose ligada ao X por variantes hipomórficas de IKBKG. A candidíase mucocutânea crónica hereditária, incluindo o ganho de função de STAT1 e a vertente candidiásica do défice de RORγT, a doença granulomatosa crónica, a incontinência pigmentar, as displasias ectodérmicas com imunodeficiência, o défice de GATA2, as interferonopatias tipo I, onde se inclui o défice de USP18, e a predisposição monogénica a infeções víricas graves por défices de IFNAR1 e IFNAR2 entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via IL-12/IL-23–IFN-γ e o seu ponto de falha

O interferão gama é o interferão de tipo II, produzido sobretudo por linfócitos T e por células natural killer, e é a citocina que ativa o macrófago para matar os microrganismos que ingeriu [2]. A sua indução depende da interleucina 12 e da interleucina 23, produzidas pelas células dendríticas e pelos macrófagos após o contacto com a micobactéria. A interleucina 12 é um heterodímero de p35 e p40, codificado este último por IL12B, e liga-se a um recetor composto pelas cadeias IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2; a interleucina 23 partilha a subunidade p40 e usa um recetor formado por IL-12Rβ1 e IL-23R [2, 69]. A cadeia beta-1, codificada por IL12RB1, é portanto comum aos dois recetores, de modo que a sua perda abole simultaneamente a sinalização da interleucina 12 e da interleucina 23. A jusante, TYK2 e JAK2 fosforilam STAT4 e induzem a transcrição de IFNG; a atividade catalítica de TYK2 é necessária para a sinalização da interleucina 23 mas não para a da interleucina 12, e MCTS1 é necessário para a tradução de JAK2 [65, 71].

Do lado da resposta, o interferão gama liga-se à cadeia alfa IFN-γR1, associada a JAK1, que recruta a cadeia beta IFN-γR2, associada a JAK2; IFN-γR1 é a cadeia de ligação ao ligando e IFN-γR2 é a cadeia de transdução, incapaz de ligar a citocina mas indispensável à sinalização [2]. A fosforilação de STAT1 origina o homodímero conhecido como fator ativado pelo interferão gama, que se translocam para o núcleo e ativa os genes estimulados por interferão, entre os quais IRF1, por sua vez necessário ao programa antimicobacteriano do macrófago mononuclear [2, 70]. A atividade microbicida final inclui o surto oxidativo, que no caso particular das variantes macrofágicas de CYBB fica comprometido apenas nos macrófagos [59]. Esta arquitetura explica dois factos clínicos. Primeiro, a gravidade de cada forma segue a atividade residual do interferão gama: os défices autossómicos recessivos completos de IFN-γR1, de IFN-γR2, de STAT1, de IRF1 e de interferão gama são as formas mais graves e a maioria dos doentes morre antes dos dez anos sem transplante [2, 4]. Segundo, a posição do defeito determina a utilidade terapêutica da citocina: quando a lesão está na produção, fornecer interferão gama exógeno contorna o bloqueio; quando está na resposta, só há benefício se existir recetor residual [33].

2.2. Tabela das entidades da classe

As associações de IL12RB2, de IL23R e do défice de JAK1 por perda de função constam da classificação da IUIS de 2024 mas não têm número de fenótipo mendeliano próprio no OMIM, e as de IFNG e de TBX21 estão registadas com o sinal de interrogação que o OMIM usa para relações provisórias [1, 79]. O número 618999, que algumas bases associam à MSMD por défice parcial de JAK1, corresponde no OMIM à autoinflamação com desregulação imunitária e eosinofilia, doença autossómica dominante por variantes de ganho de função de JAK1, clinicamente distinta e tratada com inibidores de JAK; a confusão entre as duas entidades do mesmo gene tem consequências terapêuticas opostas e deve ser desfeita no relatório laboratorial [63, 79].

2.3. Défices da produção de interferão gama

O défice de IL-12Rβ1 é a causa genética mais frequente, com 41% de 830 doentes publicados [4]. A cadeia beta-1 é partilhada pelos recetores da interleucina 12 e da interleucina 23, pelo que a sua ausência abole as duas vias, com falência da indução de interferão gama e, através da perda do eixo IL-23–IL-17, candidíase mucocutânea ligeira numa minoria dos doentes [34]. Cerca de dois terços das variantes mórbidas criam codões de terminação prematuros, por mutações sem sentido, por desvio do quadro de leitura ou por alteração de locais de splicing, e praticamente todos os alelos mórbidos inativam completamente a proteína, de modo que uma resposta residual a IL-12 deve levar à revisão do genótipo ou à procura de outro gene [80]. Uma base de dados específica do locus apoia a interpretação de novas variantes [80]. A variante recorrente mais citada é NM_005535.3:c.1791+2T>G, com efeito sobre o splicing; na coorte indiana de 50 doentes a variante mais frequente foi NM_005535.3:c.962C>A, p.(Ser321Ter), encontrada em sete doentes, cinco dos quais morreram [3, 81].

O défice de IL-12p40, por variantes bialélicas de IL12B, remove a subunidade partilhada e com ela as duas citocinas: nem a interleucina 12p70 nem a interleucina 12p40 livre são detetáveis, e a produção de interferão gama é baixa [82]. Na maior série, de 49 doentes de 30 famílias da Índia, do Irão, do Paquistão, da Arábia Saudita e da Tunísia, existiam apenas nove alelos mutantes, todos de perda de função, e todos os doentes eram homozigóticos com défice completo; quatro desses alelos eram recorrentes e explicavam 25 das 30 famílias, por efeitos fundadores [82]. A variante NM_002187.3:c.315_316insT, p.(Lys106Ter), corresponde a cerca de 35% dos alelos descritos do gene [3, 4], e o alelo fundador tunisino foi datado em cerca de 1100 anos [83].

Os défices de IL-12Rβ2 e de IL-23R dissecam as duas vias que o défice de IL-12Rβ1 abole em conjunto. Nos doentes com variantes bialélicas de IL23R, a interleucina 23 revelou-se necessária à produção de interferão gama, basal e induzida por micobactérias, em pelo menos duas subpopulações linfocitárias, os linfócitos T γδ Vδ2+ e as células T invariantes associadas à mucosa, enquanto a indução de interleucina 17A por esta citocina se restringe às últimas; esta assimetria explica por que todos os doentes publicados têm doença micobacteriana e apenas alguns têm candidíase [69]. A série é pequena e precisa: duas crianças de uma família com doença disseminada por BCG isolada, um homem de 48 anos homozigótico para NM_144701.3:c.1141C>T, p.(Arg381Ter), com micobacteriose não tuberculosa disseminada e IL-23R de membrana quase ausente, e seis doentes de quatro famílias homozigóticos para um de quatro alelos de perda de função, dos quais apenas dois tinham candidíase [3, 36, 69]. Em 2026 demonstrou-se que a homozigotia para quatro alelos hipomórficos de IL23R está enriquecida numa coorte de tuberculose; três são raros e o quarto é NM_144701.3:c.1142G>A, p.(Arg381Gln), o alelo rs11209026 que protege da doença de Crohn, com frequência alélica de 0,056 na base gnomAD v4 e 2622 homozigóticos registados, pelo que uma homozigotia para esta variante comum indica predisposição parcial à tuberculose e não um erro inato da imunidade [3, 73].

O défice completo de TYK2 degrada simultaneamente dois braços: as respostas à interleucina 12 e à interleucina 23, que reduzem a indução de interferão gama, e as respostas ao interferão alfa e beta, que enfraquecem a defesa antivírica; as respostas à interleucina 10 também estão comprometidas, sem consequência clínica evidente, e as respostas à interleucina 21, à interleucina 27, ao próprio interferão gama, ao interferão lambda e ao fator inibidor de leucemias são normais [62]. Dois pontos exigem cuidado porque as descrições antigas induzem em erro. O primeiro doente descrito tinha diagnóstico clínico de síndrome de hiper-IgE, com dermatite atópica, IgE sérica elevada e abcessos estafilocócicos, e o OMIM ainda resume a imunodeficiência 35 nesses termos; quando sete doentes adicionais de cinco famílias e quatro grupos étnicos foram caracterizados, nenhum tinha síndrome de hiper-IgE e as suas células respondiam normalmente à interleucina 6, pelo que a resposta deficiente a esta citocina e o fenótipo de hiper-IgE não parecem intrínsecos ao défice humano de TYK2 [62, 84]. O segundo é que a candidíase não é característica fiável: os sete doentes posteriores tinham respostas comprometidas à interleucina 23 com proporções normais de células T produtoras de interleucina 17 e sem candidíase mucocutânea aparente [62]. Um doente homozigótico para uma variante sem sentido teve infeções respiratórias víricas graves, linfoma tipo Burkitt associado ao vírus Epstein-Barr e infeção pelo vírus Jamestown Canyon, e o defeito celular não foi corrigível farmacologicamente, pelo que os autores propuseram transplante ou terapia génica [85]. O alelo comum NM_003331.5:c.3310C>G, p.(Pro1104Ala), é um caso distinto: a proteína acopla corretamente nos recetores de citocinas e é fosforilada mas não tem atividade catalítica, e porque essa atividade é necessária para a sinalização da interleucina 23 e não para a da interleucina 12, o défice confina-se ao braço da interleucina 23; a homozigotia é mais frequente em doentes com tuberculose de áreas endémicas do que em controlos ajustados pela etnia e a frequência do alelo em europeus caiu de cerca de 9% para 4,2% nos últimos 4000 anos, de forma compatível com purga pela tuberculose endémica [3, 65].

O défice de RORγ e RORγT tem duas consequências imunológicas, uma esperada e outra não. As células T produtoras de interleucina 17A e 17F não se desenvolvem, o que remove o eixo antifúngico mucocutâneo; e a produção de interferão gama em resposta a micobactérias fica profundamente comprometida nos linfócitos T γδ e na subpopulação T αβ CD4+CCR6+CXCR3+, o que explica a suscetibilidade micobacteriana [61]. A combinação que deve levar a testar este gene é, portanto, candidíase mucocutânea crónica com doença disseminada por BCG ou micobacteriose ambiental na mesma criança, associação que as causas mais comuns de cada síndrome isolada não produzem [61]. O défice de T-bet descreve-se num único doente, filho de primos marroquinos, homozigótico para uma inserção-deleção em TBX21, com contagens muito baixas de células NK, iNKT, MAIT e T γδ Vδ2+ reativas a micobactérias e produção escassa de interferão gama por elas, enquanto as células T CD8+ e as T CD4+ TH1* não clássicas produziam a citocina normalmente sem conseguir compensar o défice [67]. No mesmo doente, a inflamação das vias aéreas superiores e a eosinofilia foram atribuídas à produção excessiva de interleucina 5 e de interleucina 13 por células T CD4+ [86].

O défice de ISG15 corrigiu uma previsão feita no murganho. O trabalho em modelos animais fazia esperar um fenótipo antivírico mediado pela ISGilação; os doentes humanos não têm suscetibilidade vírica anómala e as suas células não se mostraram suscetíveis aos vírus testados [60]. Em vez disso, os leucócitos, em especial os granulócitos, secretam ISG15 em resposta a micobactérias, e esse ISG15 secretado induz a produção de interferão gama por linfócitos e células NK; sem ele, as respostas de interferão gama às micobactérias ficam comprometidas [60]. A ausência do ISG15 intracelular impede a acumulação de USP18, regulador negativo potente da sinalização do interferão alfa e beta, pelo que as respostas de interferão tipo I se amplificam, com calcificação dos gânglios da base e um quadro que lembra a síndrome de Aicardi-Goutières [2, 60]. O défice de MCTS1 opera por um mecanismo de tradução: a perda completa deste fator de reiniciação da tradução compromete a síntese de um subconjunto de proteínas, incluindo a cinase JAK2 em todos os tipos celulares testados, com expressão de JAK2 baixa o suficiente para comprometer as respostas à interleucina 23 e parcialmente à interleucina 12, mas não as de outras citocinas dependentes de JAK2; as respostas deficientes à interleucina 23 afetam de preferência a produção de interferão gama pelas células MAIT e pelos linfócitos T γδ [71]. O défice completo de interferão gama é a lesão mais a montante possível: dois primos libaneses residentes no Kuwait eram homozigóticos para NM_000619.3:c.354_357del, p.(Thr119IlefsTer4), com perda de expressão e de função, e os seus linfócitos T e NK não produziam quantidades detetáveis da citocina; análises de genética populacional mostram que IFNG está sob seleção purificadora mais forte do que IFNGR1 ou IFNGR2, o que explica a raridade relativa deste défice [3, 66]. Um segundo doente, turco e filho de pais consanguíneos, era homozigótico para NM_000619.3:c.224T>C, p.(Phe75Ser), com produção intracelular da citocina mas sem enrolamento nem secreção corretos [3, 87].

2.4. Défices da resposta ao interferão gama

As duas doenças de IFNGR1 carregam riscos de recorrência diferentes e cursos clínicos distintos, razão pela qual este gene aparece com dois modos de herança. Na comparação definidora, 22 doentes com défice completo recessivo e 38 com défice parcial dominante, os recessivos eram mais novos na primeira infeção por micobactéria ambiental, com média de 3,1 anos contra 13,4 anos, tinham mais episódios de doença micobacteriana, 19 contra 8 por 100 pessoas-ano, mais órgãos envolvidos pelo complexo M. avium, 4,1 contra 2,0, intervalos livres de doença muito mais curtos, 1,6 contra 7,2 anos, e sobrevida de Kaplan-Meier inferior; a doença por micobactérias de crescimento rápido concentrava-se neles, 32% contra 3%, e todos os nove recessivos vacinados desenvolveram doença pela estirpe vacinal [5]. A marca da forma dominante é a osteomielite multifocal pelo complexo M. avium, presente em 22 de 28 doentes dominantes contra 1 de 8 recessivos, e a doença óssea isolada sem envolvimento de outros órgãos ocorreu apenas nos dominantes, em 9 de 28; o tropismo ósseo é atribuído à perda do travão que o interferão gama exerce sobre a diferenciação dos osteoclastos e a reabsorção óssea [5]. Os granulomas são lepromatoides e mal formados no défice completo e tuberculoides e bem diferenciados no parcial [5, 52]. A maioria dos alelos dominantes surge num foco único de pequenas deleções: dezoito doentes de doze famílias não relacionadas eram portadores de uma de várias pequenas deleções sobrepostas com desvio do quadro de leitura, geradas por doze eventos mutacionais independentes no mesmo local, e o recetor truncado alcança a superfície sem domínio intracitoplasmático, liga a citocina normalmente mas não sinaliza nem recicla, com efeito dominante-negativo [55]. A variante clássica deste foco é NM_000416.3:c.819_822del, p.(Asn274HisfsTer2), escrita na literatura antiga como 818del4 e nos catálogos recentes como c.819_822delTAAT, e representa cerca de 40% das variantes descritas do gene [3, 4]. Existe uma terceira forma, recessiva parcial, descrita em 14 doentes de 11 famílias com os alelos fundadores NM_000416.3:c.260T>C, p.(Ile87Thr), encontrado em homozigotia em nove doentes do Chile, de Portugal e da Polónia, e NM_000416.3:c.188T>G, p.(Val63Gly), em cinco doentes das Ilhas Canárias; os ancestrais comuns mais recentes dos portadores foram datados em cerca de 1600 anos para o primeiro alelo e 500 anos para o segundo, a idade de início da primeira doença micobacteriana ambiental foi em média de 11,25 anos e o desfecho foi favorável, com 13 dos 14 doentes vivos e até dez livres de infeção sem qualquer profilaxia [3, 88]. A atualização mutacional de 2017 contava 40 variantes distintas em 135 indivíduos de 98 famílias, 60% das quais criam um codão de terminação prematuro e 28% são substituições de aminoácido, todas depositadas numa base de dados específica do locus [89]. Como a citocina não é consumida pelo recetor, o interferão gama circulante sobe para níveis muito elevados nos doentes infetados com défice completo, achado com valor diagnóstico próprio [38].

O défice de IFN-γR2 reproduz o quadro, com a particularidade de a cadeia beta não ligar o ligando. A forma completa não expressa recetor funcional à superfície, abole a resposta celular e manifesta-se no período neonatal ou na primeira infância com doença grave [11]. As formas parciais têm dois mecanismos distintos. No primeiro, alelos hipomórficos produzem proteínas mal enroladas com N-glicosilação anómala, retidas em grande parte no retículo endoplasmático, das quais uma pequena fração alcança a superfície e funciona; a resposta celular ao interferão gama destes doentes é intensificada por modificadores químicos da N-glicosilação em ensaios celulares [90]. No segundo, variantes do codão de iniciação ou do segundo codão, NM_005534.4:c.1A>G, p.(Met1?), e NM_005534.4:c.4del, p.(Arg2AspfsTer46), permitem a produção de pequenas quantidades de recetor de comprimento normal por iniciação da tradução em codões não-AUG situados entre o segundo e o nono codão do péptido sinal de 21 aminoácidos, originando uma forma puramente quantitativa de défice parcial recessivo; nestes doentes os níveis residuais de sinalização eram muito baixos, o que explica um fenótipo clínico mais grave do que o das formas parciais com recetor disfuncional à superfície [3, 91]. Existe ainda uma forma dominante por haploinsuficiência: um alelo único de perda de função, sem efeito dominante-negativo, pode causar a síndrome sobretudo nas células linfoides, que expressam menos IFN-γR2 do que as mieloides, com penetrância clínica incompleta; células B transformadas pelo vírus Epstein-Barr de dez familiares heterozigóticos de doentes com défice completo respondiam mal ao interferão gama, em alguns casos tão mal como as da doente índice [6]. Um achado heterozigótico de IFNGR2 num doente sintomático merece, por isso, avaliação funcional e não a dispensa automática como estado de portador [6].

As três doenças de STAT1 distinguem-se pela direção da alteração funcional, não pela presença de uma variante. As variantes heterozigóticas dominantes-negativas causam o défice parcial autossómico dominante com suscetibilidade micobacteriana, em que a osteomielite multifocal é manifestação representativa; os alelos descritos situam-se no segmento da cauda, com NM_007315.4:c.2117T>C, p.(Leu706Ser), no domínio de ligação ao ADN, com p.(Glu320Gln) e p.(Gln463His), e no domínio SH2, com NM_007315.4:c.1909A>G, p.(Lys637Glu), e NM_007315.4:c.2018A>G, p.(Lys673Arg) [3, 8, 56]. A primeira destas é hipomórfica e compromete a fosforilação da tirosina, enquanto a segunda é nula e afeta a fosforilação e a ligação ao ADN; ambas são dominantes-negativas e comprometem as respostas celulares mediadas por STAT1 ao interferão gama e à interleucina 27, mantendo normais as respostas ao interferão alfa e ao interferão lambda 1, o que explica a suscetibilidade seletivamente micobacteriana e não vírica desta forma [8]. As variantes bialélicas de perda de função ou hipomórficas causam défice completo ou parcial recessivo, com vulnerabilidade a bactérias intracelulares, em especial micobactérias, e também a vírus [13]. As variantes de ganho de função, agrupadas no domínio coiled-coil, atuam por desfosforilação comprometida, não por fosforilação aumentada, e causam candidíase mucocutânea crónica com autoimunidade, quadro em que a doença micobacteriana ocorre em apenas 6% de uma coorte internacional de 274 doentes de 167 famílias em 40 países [92]. A distinção não é académica: a inibição de JAK é racional no ganho de função e seria de esperar que agravasse a perda de função [13].

A jusante de STAT1, o défice de IRF1 mostra que o programa antimicobacteriano do macrófago depende deste fator de transcrição. Crianças com défice completo tiveram doenças múltiplas e potencialmente fatais por micobactérias pouco virulentas e por agentes intramacrofágicos relacionados, sem história de doença vírica grave apesar da exposição a muitos vírus, incluindo o SARS-CoV-2; em leucócitos e fibroblastos estimulados, as respostas dependentes de IRF1 ao interferão gama são quantitativa e qualitativamente muito mais fortes do que as ao interferão alfa e beta, e os fagócitos mononucleares deficientes não controlam as micobactérias quando estimulados com interferão gama, ao passo que a imunidade intrínseca dependente de interferão alfa e beta a nove vírus se mantém quase normal em fibroblastos [70]. O défice parcial de JAK1 descreveu-se num doente com micobacteriose atípica recorrente e carcinoma vesical metastático de início precoce, homozigótico para duas variantes, com fosforilação reduzida de JAK1 e das proteínas STAT após estímulo, indução reduzida de genes regulados por interferão e produção desregulada de citocinas, incluindo a de interferão gama [63].

2.5. Défices que afetam ambas as vias e genes de enquadramento incerto

As variantes de IRF8 produzem duas imunodeficiências de gravidade muito diferente, separadas pela zigotia. O défice completo bialélico, imunodeficiência 32B, caracteriza-se por ausência de monócitos e de células dendríticas circulantes, com mieloproliferação e neutrofilia e contagens linfoides normais; a criança em que a doença foi definida apresentou-se às dez semanas com má progressão ponderal, candidíase oral e doença disseminada precoce por BCG, com deficit profundo de células dendríticas dos tecidos e do sangue, melhorou com antimicobacterianos e antibacterianos, deteriorou-se aos seis meses e recebeu transplante de células hematopoéticas, estando bem doze meses depois; era homozigótica para NM_002163.4:c.322A>G, p.(Lys108Glu), no domínio de ligação ao ADN, e nenhum dos restantes membros da família, todos vacinados com BCG, adoeceu [3, 7, 14]. O défice parcial heterozigótico, imunodeficiência 32A, por NM_002163.4:c.238A>G, p.(Thr80Ala), deplecia seletivamente as células dendríticas CD11c+CD1c+ e preserva os monócitos; os dois indivíduos originalmente descritos eram adultos saudáveis com história infantil de doença disseminada mas curável por BCG [3, 7]. Um quarto doente com défice completo, heterozigótico composto para c.55del e p.(Arg111Ter), teve proteinose alveolar pulmonar grave, doença disseminada por BCG e calcificações cerebrais, e morreu aos dez meses por proteinose refratária; o alelo c.55del permite reiniciação da tradução a partir de uma metionina a jusante, mas ambos os alelos eram de perda de função em ensaio de luciferase [93]. Mutações bialélicas de IRF8 comprometem também a maturação e a função das células NK, com aumento das células CD56 brilhantes e diminuição das CD56 fracas, o que ajuda a explicar a suscetibilidade ao vírus Epstein-Barr documentada numa família seguida desde 1982 [14, 94].

As variantes hipomórficas de IKBKG, que codifica o modulador essencial do fator nuclear kappa B, causam uma imunodeficiência ligada ao X que afeta apenas o sexo masculino e que, conforme o domínio atingido, se acompanha ou não de displasia ectodérmica. Duas variantes do domínio do zíper de leucina, NM_001099857.5:c.944A>C, p.(Glu315Ala), e NM_001099857.5:c.956G>A, p.(Arg319Gln), ambas previstas para romper uma ponte salina, foram identificadas em três famílias com a forma recessiva ligada ao X da síndrome; as proteínas mutantes são produzidas em quantidade normal, mas os monócitos dos doentes têm um defeito intrínseco de produção de interleucina 12 dependente de células T, com secreção deficiente de interferão gama por estas, por falha específica da sinalização de CD40 mediada por NEMO e pelo fator nuclear kappa B e c-Rel, enquanto a proliferação dependente de CD40 e a comutação de classe das imunoglobulinas se mantêm normais e as células respondem a outros ativadores da via, como o fator de necrose tumoral alfa, a interleucina 1 beta e o lipopolissacárido [3, 57]. Numa família americana, quatro rapazes desenvolveram doença disseminada pelo complexo M. avium entre os 5 e os 14 anos sem terem sido vacinados com BCG, e vários tiveram bacteriemias recorrentes por Haemophilus influenzae e Enterobacter [15]. Em geral, as variantes que atingem o domínio C-terminal em dedo de zinco dão curso mais grave com displasia ectodérmica, enquanto as do zíper de leucina ou dos domínios coiled-coil mais N-terminais dão curso menos grave, habitualmente sem displasia, embora possam existir hipodontia e incisivos cónicos isolados [15]. Em quatro adultos de três famílias com micobacteriose disseminada diagnosticada entre os 26 e os 38 anos, as variantes situavam-se na região 5' não traduzida, com NM_001099857.5:c.1-16G>C na última base do primeiro exão não traduzido num caso e uma alteração no intrão adjacente noutro; a anomalia de splicing resultante deixa cerca de 30% do transcrito e da proteína, as células não aumentam as citocinas em resposta a agonistas de recetores Toll-like, e três dos quatro doentes morreram da infeção micobacteriana [15, 35]. Estas variantes da região não traduzida escapam à sequenciação do exoma [35]. As mesmas variantes hipomórficas de IKBKG originam, noutros alelos, a displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência e a forma com osteopetrose e linfedema, descrita nos atlas de displasias ósseas com anidrose, erupção dentária tardia e dentes cónicos, cabelo escasso, infeções bacterianas múltiplas, má progressão ponderal, má absorção, exantema hiperpigmentado e linfedema, esclerose óssea ligeira e aspeto de osso dentro de osso, com herança dominante ligada ao X e mães com incontinência pigmentar [32, 95, 96].

O défice de SPPL2a opera por acumulação de um fragmento tóxico. Sem esta protease transmembranar, o fragmento N-terminal de CD74, a cadeia invariante do complexo HLA de classe II, acumula-se nas células que expressam esse complexo e deplecia seletivamente as células dendríticas convencionais do tipo 2, CD1c+, produtoras de interleucina 12 e de interleucina 23, e os seus progenitores circulantes; as células T TH1* de memória específicas de micobactérias deixam então de produzir interferão gama in vitro, enquanto a via do recetor desta citocina permanece intacta [64]. Os três primeiros doentes eram gémeas marroquinas e um rapaz turco, de duas famílias consanguíneas, homozigóticos para variantes de locais essenciais de splicing, todos com doença por BCG depois da vacinação e linfadenite micobacteriana axilar na primeira infância, com bacilos ácido-álcool resistentes na biópsia e inflamação granulomatosa necrosante; as subpopulações leucocitárias eram normais e um doente tinha IgG baixa. A paraplegia espástica hereditária das gémeas devia-se a uma variante homozigótica distinta de AP4E1 e não faz parte do défice de SPPL2a [64].

O défice de ZNFX1 é o membro da classe cujo enquadramento permanece aberto. Quatro doentes de duas famílias não relacionadas tinham monocitose intermitente e doença micobacteriana, incluindo BCG-ose e tuberculose disseminada, sem qualquer erro inato conhecido da via do interferão gama; eram homozigóticos para variantes previstas de perda de função, p.(Ser959Ter) e p.(Glu1606ArgfsTer10), e não existem homozigóticos para variantes equivalentes nas bases públicas [68]. A proteína é uma helicase conservada, de expressão ampla, recrutada para grânulos de stress e capaz de os induzir; as subpopulações linfocitárias dos doentes eram normais e produziam interferão gama normalmente, e as células hematopoéticas e não hematopoéticas respondiam normalmente a essa citocina, de modo que o mecanismo da suscetibilidade micobacteriana não passa pela via canónica [68]. A classificação da IUIS de 2024 coloca o gene na tabela da predisposição a infeções víricas graves, com inflamação precoce grave do fígado, cérebro, rins e pulmões, episódios inflamatórios desencadeados por vírus, hepatosplenomegalia e adenopatia, e a revisão dedicada ao interferão gama assinala que o efeito do gene na síndrome é incerto [1, 2]. O défice de CCR2, por sua vez, é uma doença pulmonar antes de ser uma imunodeficiência micobacteriana: nove crianças de cinco famílias com défice completo autossómico recessivo tinham proteinose alveolar pulmonar, doença pulmonar policística progressiva e infeções recorrentes, incluindo doença por BCG, com níveis sanguíneos elevados do ligando CCL2, que servem de teste de rastreio, imunidade mediada por interferão gama e pelo fator estimulante de colónias de granulócitos e macrófagos preservada, e contagem de macrófagos alveolares reduzida a cerca de metade [72].

A variante macrofágica de CYBB é o exemplo mais claro de como um gene conhecido pode esconder uma doença diferente. Duas famílias francesas, com quatro e três homens maternamente relacionados, apresentaram doença micobacteriana recorrente com herança recessiva ligada ao X: na primeira, três com doença recorrente por BCG e um com tuberculose recorrente, com idades de 32 a 55 anos à data do relato, tropismo ganglionar e granulomas com necrose caseosa sem bacilos ácido-álcool resistentes, todos com resposta a antibióticos ou a excisão cirúrgica; na segunda, três homens de 36 a 41 anos com doença por BCG depois da vacinação neonatal [16, 58]. As variantes identificadas foram NM_000397.4:c.532A>C, p.(Thr178Pro), e NM_000397.4:c.692A>C, p.(Gln231Pro); todos os homens clinicamente afetados eram hemizigóticos e as onze portadoras obrigatórias testadas eram heterozigóticas [3, 59]. O achado decisivo foi funcional: a atividade da NADPH oxidase estava normal em neutrófilos e monócitos circulantes, ao contrário da doença granulomatosa crónica clássica e das suas variantes, mas a diferenciação in vitro de monócitos em macrófagos na presença do fator estimulante de colónias de macrófagos revelou atividade oxidase comprometida e capacidade reduzida de controlar o crescimento do BCG, com expressão de CYBB muito mais reduzida nos macrófagos do que nos neutrófilos e nos monócitos e produção comprometida nos macrófagos dos gânglios linfáticos [59]. O capítulo de GeneReviews sobre a doença granulomatosa crónica assinala explicitamente que o teste de di-hidrorrodamina é normal nesta forma, pelo que um resultado normal não a exclui [31].

2.6. Penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

A penetrância varia por entidade de forma que molda o aconselhamento. Está descrita como completa no défice completo recessivo de IFN-γR1 e nos défices completos de IFN-γR2, de interferão gama e de IRF1, e tão baixa como 0,5% nos défices parciais dominantes de IFN-γR1 e de IFN-γR2 [4]. No défice de IL-12Rβ1, de 29 irmãos geneticamente afetados identificados pelo rastreio familiar, 20 eram sintomáticos e 8, ou seja 27%, permaneceram inteiramente assintomáticos [34]; na série original de 41 doentes, sete dos doze irmãos afetados excluindo os probandos nunca tiveram infeção que cumprisse a definição de caso [97]. No défice de IL-12p40, um terço dos familiares geneticamente afetados dos casos índice não tinha sintomas [82]. Esta penetrância incompleta é a razão pela qual o rastreio em cascata, e não a espera pelo primeiro sintoma, é o que protege o irmão seguinte antes da vacinação [34, 82].

Nos genes com formas completas e parciais, a correlação entre genótipo, resposta celular ao interferão gama e quadro clínico é forte, e é essa correlação que faz da dose-resposta celular um exame com valor prognóstico e terapêutico [5, 52]. Na coorte indiana observou-se a mesma relação para o défice de IFN-γR1, com expressão de CD119 ausente ou muito reduzida e níveis mais altos de interferão gama circulante nas formas completas, de fenótipo mais grave, e expressão maior nas formas parciais; para o défice de IL-12Rβ1 não houve correlação entre expressão da proteína, dados de citocinas e gravidade clínica, pois doentes com expressão normal tiveram doença grave [81]. Entre as variantes frequentes, a análise de sintomas por gene mostrou osteomielite comum nos défices dominantes de STAT1, em 62%, e de IFN-γR1, em 54%, febre frequente nos défices de STAT1, em 79%, e de IFN-γR2, em 63%, e adenopatia mais rara nos défices de NEMO, em 20%, e de TYK2, em 19% [4]. Também o padrão microbiológico aponta o gene: a associação de doença micobacteriana com infeção por citomegalovírus sugere défice completo recessivo de IFN-γR1 ou de IFN-γR2 ou défice completo recessivo de STAT1; a salmonelose, em especial por Salmonella não tifoide, sugere défice completo de IL-12Rβ1 ou de IL-12p40; a candidíase mucocutânea crónica sugere défice de IL-12Rβ1, de IL-23R ou de RORγT; a combinação de calcificação cerebral com doença micobacteriana sugere défice de ISG15, de USP18 ou de ZNFX1; e a osteomielite óssea multifocal associa-se com força aos défices dominantes de IFN-γR1 e de STAT1 e ao défice ligado ao X de MCTS1 [4].

Do ponto de vista do espetro de variantes na classe inteira, a revisão sistemática de 830 doentes catalogou 299 variantes únicas em 21 genes: 100 de sentido trocado (34%), 80 inserções ou deleções com desvio do quadro de leitura (27%), 53 sem sentido (18%), 35 de locais essenciais de splicing (12%), 10 inserções ou deleções em quadro (2,7%), 6 inserções-deleções (2%) e 15 grandes deleções ou duplicações; as variantes distribuem-se de forma relativamente uniforme ao longo dos genes, sem focos mutacionais, com as duas exceções já referidas, c.819_822delTAAT de IFNGR1 e c.315_316insT de IL12B [4]. Mecanismos dominantes-negativos estão descritos em IFN-γR1, STAT1 e IRF8, e haploinsuficiência em IFN-γR2 [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro comum e dados de coorte

A característica unificadora é a vulnerabilidade seletiva: crianças previamente saudáveis, com hemograma e avaliação imunológica de rotina normais, adoecem com microrganismos que a população geral tolera [37, 48]. A revisão sistemática de 830 doentes com diagnóstico genético, provenientes de 581 famílias e de 63 países e publicados até 2024, é a referência numérica mais ampla: 436 do sexo masculino (52,5%), 369 do feminino (44,5%) e 25 de sexo não indicado, com história familiar positiva em 347 (45,5%) e idade média de 10,41 anos, mais ou menos 0,42 anos de erro padrão da média, com casos entre os 14 dias e os 62 anos [4]. Os países com mais doentes publicados eram o Irão com 114, a Turquia com 107, a Índia com 63, a Arábia Saudita com 54 e a França com 51 [4]. À data do relato de cada publicação, 597 doentes estavam vivos (71,9%), 177 tinham morrido (21,3%) e 56 não tinham informação; a idade média à morte era de 8,68 anos, com erro padrão de 1,00 ano [4].

A apresentação inicial, documentada em 417 doentes, foi adenopatia em 195 (46,8%), febre isolada em 59 (14,1%), doença por BCG sob a forma de BCG-ose ou de BCG-ite em 27 (6,5%), osteomielite em 24 (5,7%), febre com envolvimento de pelo menos um órgão em 17 (4,1%) e anorexia ou manifestações cutâneas em 14 (3,4%) cada [4]. Ao longo da doença, a adenopatia atingiu 378 doentes (45,5%), isolada e axilar em 106 (28%), cervical em 23, subcutânea periférica em 19, abdominal em 11, mediastínica em nove e em múltiplos locais em 134 (35,4%) [4]. A febre ocorreu em 251 (30,2%), a organomegalia em 206 (24,8%), com esplenomegalia em 78, hepatomegalia em 66 e hepatosplenomegalia em 62, e pelo menos um episódio de sépsis em 171 (20,6%) [4]. Abcessos em pelo menos um episódio surgiram em 85 doentes (10,2%), nos gânglios linfáticos em 17, em localização paravertebral incluindo o músculo psoas em 15, hepatosplénicos em 13, cutâneos em oito e na parede torácica em cinco [4].

A osteomielite ocorreu em 117 doentes (14,1%) e foi multifocal, definida como envolvimento de pelo menos dois ossos de locais distintos, em 67 desses casos (57,3%); havia doença vertebral isolada em oito, do membro inferior em sete, da articulação coxofemoral em cinco, costal em dois, do crânio num e do membro superior noutro, com local indeterminado em 26 [4]. Em 38 dos 117 casos de osteomielite houve infeção mista bacteriana e micobacteriana, em 38 infeção pelo complexo tuberculoso e em 31 por micobactérias não tuberculosas, com um caso de osteomielite isolada por Salmonella e nove casos assépticos ou de causa não determinada [4]. As manifestações cutâneas afetaram 118 doentes (14,2%), com exantemas maculopapulares em 21, candidíase e granulomas em 12 cada, úlceras em nove, eczema em oito, abcessos e vasculite cutânea em seis cada e eritema nodoso em cinco [4].

As manifestações neurológicas foram descritas em 64 doentes (7,7%), entre os quais 27 com meningite, sete com paralisia ou parésia facial ou de membro, seis com convulsões, dois com convulsões e meningite simultâneas e dois com granulomas do sistema nervoso central; vinte tiveram outras manifestações centrais, incluindo encefalite, abcessos cerebrais e calcificações, e sete desenvolveram abcessos ou infiltração infecciosa do cérebro [4]. As condições reumatológicas ocorreram em 23 doentes (2,8%), com púrpura de Henoch-Schönlein em oito, vasculite em oito, classificada como vasculite leucocitoclástica da pele em três, artrite em cinco e outras manifestações em dois [4]. Registaram-se neoplasias em 17 doentes (3,4%), incluindo cinco casos de linfo-histiocitose hemofagocítica e três de linfoma B, e pelo menos uma reação alérgica em 13 (2,6%) [4]. Entre os achados gastrointestinais, houve perda de peso em 51 doentes (6,1%), com perda média de 12 quilogramas e erro padrão de 5,01, e má progressão ponderal em 31 (3,7%) [4].

3.2. Espectro microbiológico

A infeção bacteriana foi referida em 727 doentes (87,6%), dos quais 209 (28,7%) tiveram infeções mistas com pelo menos duas bactérias diferentes [4]. As infeções pelo complexo tuberculoso afetaram 560 doentes (67,5%), devidas a Mycobacterium bovis BCG em 491 (87,7%), a Mycobacterium tuberculosis em 44 (7,9%), a ambos em 23 (4,1%) e a Mycobacterium africanum em dois [4]. As infeções por micobactérias não tuberculosas ocorreram em 188 doentes (22,7%), e o número médio de episódios micobacterianos por doente foi de 1,75, com erro padrão de 0,16 [4]. As espécies descritas nestas infeções incluem Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium intracellulare, o complexo M. avium e Mycobacterium kansasii [33].

As infeções por Salmonella foram descritas em 152 doentes (18,3%), localizadas em 13, disseminadas em 34 e de extensão não determinada nos restantes; as espécies identificadas foram Salmonella enteritidis em 39 casos, Salmonella typhimurium em 14, Salmonella paratyphi em oito, Salmonella typhi em três e Salmonella dublin em dois, com infeções concomitantes por pelo menos dois tipos em 14 doentes e espécie não determinada em 60; a idade média da infeção por Salmonella foi de 4,71 anos, com erro padrão de 0,55 [4]. Além das micobactérias e das salmonelas, o espetro inclui outras bactérias intramacrofágicas, como Listeria monocytogenes e espécies de Burkholderia [33].

As infeções víricas graves foram relatadas em 107 doentes (12,9%), com citomegalovírus isolado em 22, vírus varicela-zóster isolado em 20, vírus herpes simples isolado em seis, vírus Epstein-Barr isolado em seis, coronavírus isolado em três e vírus herpes humano 8, vírus sincicial respiratório e vírus influenza ou parainfluenza em dois cada; houve infeções víricas mistas em 38 doentes (35,5% dos que tiveram infeção vírica) [4]. As infeções fúngicas afetaram 136 doentes (16,4%), com candidíase em 120 (88,2%), histoplasmose em dez, aspergilose em três e um caso cada de coccidioidomicose, paracoccidioidomicose e pneumocistose [4]. Treze doentes (1,6%) tiveram infeções por protozoários, com toxoplasmose em seis, leishmaniose em quatro, giardíase em dois e criptosporidiose por Cryptosporidium parvum num [4].

3.3. Doença associada à vacinação com BCG

Em 571 doentes (68,8%) havia história de vacinação com BCG e a maioria destes, 484 (84,8%), teve reação anómala à vacina; a infeção limitou-se à área da injeção em 146 (30,2%), foi disseminada em 289 (59,7%) e de extensão indeterminada em 49 [4]. O tempo médio entre a exposição à vacina e a reação adversa foi de 4,54 meses, com erro padrão de 0,37, e a idade média do aparecimento da reação foi de 0,97 anos, com intervalo de confiança de 95% entre 0,42 e 1,52 anos [4]. A BCG-ite designa a infeção localizada, que se manifesta como abcesso local, úlcera grave no local da injeção ou envolvimento dos gânglios regionais ipsilaterais com supuração, fistulização ou ambas; a BCG-ose designa a infeção disseminada, potencialmente fatal, com envolvimento de gânglios distantes, pele, pulmões, osso, fígado, baço e sistema nervoso central [37]. A reação adversa surge habitualmente nos primeiros seis meses ou depois dos doze, e depende também da estirpe usada, da conservação da vacina, da dose e da técnica de injeção; as estirpes em uso no mundo incluem a brasileira Moreau ou Rio de Janeiro, a dinamarquesa Copenhaga-1331, a Pasteur-1173, a japonesa Tóquio-172-1, a russa Moscovo-368, a búlgara Sófia-SL222, a Connaught, a Mérieux, a de Xangai e a TICE [37]. Em países com vacinação sistemática, a proporção de doentes com complicações pela vacina varia entre 35% e 100%, com adenite entre 8% e 40% e BCG-ose grave entre 25% e 85% [37].

Os sinais que devem levantar a suspeita de BCG-ose são manifestações sistémicas como febre, anemia, perda de peso ou má progressão ponderal, gânglios aumentados além do local da vacina, incluindo epitrocleares, axilares, cervicais ou inguinais, lesões cutâneas ou abcessos fora da região vacinada, hepatosplenomegalia, dor ou tumefação óssea a refletir osteomielite subjacente e sinais de envolvimento meníngeo [33].

3.4. Diferenças por entidade

No défice de IL-12Rβ1, o inquérito internacional de 141 doentes de 102 famílias em 30 países descreve a primeira infeção aos 2,4 anos de idade média; em 78 dos 102 probandos a infeção inicial foi micobacteriana, causada por BCG em 65, por micobactérias ambientais em nove e por M. tuberculosis em quatro, e 22 dos restantes 24 probandos apresentaram-se com salmonelose não tifoide extraintestinal [34]. A doença por BCG recorreu em 15 doentes, a micobacteriose ambiental em três e a salmonelose em 22, pelo que a recorrência é mais característica da salmonelose do que da micobacteriose; a doença por BCG protegeu fortemente contra a doença subsequente por micobactérias ambientais [34, 97]. Noventa dos 132 doentes sintomáticos tiveram infeções por um único microrganismo e 40 tiveram infeções múltiplas, com micobacteriose e salmonelose combinadas em 36; a candidíase foi documentada em 33 doentes (23%) [34]. Onde o BCG não é usado, como na América do Norte, a doença apresenta-se com outras infeções bacterianas ou fúngicas e é facilmente esquecida [98]. Na coorte indiana de 50 doentes, 30 tinham défice de IL-12Rβ1 e um de IL-12p40, com idade mediana de apresentação de quatro meses; 20 (65%) apresentaram-se com adenite localizada por BCG e dez (32%) com BCG-ose, com adenopatia axilar esquerda ipsilateral ao local da vacina em praticamente todos, adenopatia axilar e cervical em cinco e adenopatia multifocal em seis [81]. Seis doentes com este défice tiveram diarreia ou outras manifestações gastrointestinais, três dos quais com diagnóstico de doença inflamatória intestinal por colonoscopia e histologia, o que é compatível com o facto de o défice de IL-12Rβ1 ser causa monogénica reconhecida desta doença [81].

No défice de IL-12p40, os números da série de 49 doentes mostram a relevância da vacina: 40 dos 41 doentes vacinados (97,5%) desenvolveram doença pela estirpe vacinal; a salmonelose recorrente, em 36,4%, foi mais comum do que a recorrência de doença micobacteriana, em 25%, as duas coexistiram em nove doentes e a infeção por mais de uma espécie micobacteriana foi rara, em apenas três; uma minoria teve candidíase mucocutânea crónica, nocardiose ou klebsielose [82].

Nos défices da resposta, a forma completa recessiva de IFN-γR1 começa antes dos três anos de idade, com doença disseminada e curso contínuo, e o BCG e as micobactérias ambientais são os agentes mais frequentes; o plasma destes doentes contém habitualmente grandes quantidades de interferão gama e as suas células não respondem a esta citocina in vitro [9]. A salmonelose está presente em cerca de 5% dos doentes com défice recessivo ou dominante de IFN-γR1 [9]. A forma dominante parcial cursa com infeções recorrentes moderadamente graves por micobactérias ambientais ou por BCG e tem na osteomielite unifocal ou multifocal pelo complexo M. avium a sua assinatura clínica [10]. Um caso publicado ilustra a transmissão familiar desta forma: uma menina de 13 meses apresentou-se com pneumonia e a mãe de 33 anos com dor da coxofemoral, ambas com défice heterozigótico de IFN-γR1 e infeção disseminada por Mycobacterium genavense, tendo a mãe osteomielite progressiva [10, 99]. A forma recessiva parcial foi descrita em doentes cujas doenças foram doença pela estirpe vacinal em seis, micobacteriose ambiental em seis e tuberculose num, com salmonelose disseminada em três, um dos quais sem micobacteriose, e com idade de início da primeira doença micobacteriana ambiental muito variável [88].

No défice completo de IFN-γR2, o quadro é sobreponível ao do défice completo de IFN-γR1, com manifestação precoce e infeção grave e frequentemente fatal, e os agentes mais encontrados são o BCG, M. avium e M. fortuitum [11]. Os doentes com formas parciais, pelo contrário, podem ter doença controlável: dois irmãos de uma família turca consanguínea com variante do codão de iniciação tiveram, um deles, linfadenite local aos nove meses com recidiva aos 18 meses, adenopatia cervical, abcessos cervicais profundos e lesões ósseas cervicais aos cinco anos e osteomielite cervical, torácica, lombar e sacral por M. bovis BCG aos sete anos, tratada com sucesso com antibióticos e interferão gama subcutâneo, e a irmã linfadenite supurativa pós-vacinal, igualmente tratada com antibióticos e interferão gama; um rapaz de uma família indiana consanguínea, vacinado aos dez dias de vida, teve tumefação do gânglio axilar esquerdo aos três meses com bacilos ácido-álcool resistentes no sangue periférico, linfadenite inguinal e axilar com hepatosplenomegalia aos 11 meses e Mycobacterium chelonae em cultura de gânglio, e morreu aos cinco anos de doença disseminada persistente [11, 91]. Está descrito um menino saudita que se apresentou aos dois meses com bacteriemia por Streptococcus viridans e viremia grave por citomegalovírus, com anemia, trombocitopenia, esplenomegalia e adenopatia e critérios de linfo-histiocitose hemofagocítica, com citomegalovírus e Mycobacterium abscessus na medula óssea, e cuja herança era digénica, com uma variante homozigótica de perda de função de IFNGR2 a explicar a doença micobacteriana e uma variante homozigótica de IFNAR1 a explicar o componente vírico atípico [11].

Na micobacteriose ligada ao X por variantes hipomórficas de IKBKG, as infeções graves são precoces e habitualmente causadas por pneumococo, por Haemophilus influenzae e por micobactérias atípicas, embora outros agentes tenham sido detetados; a avaliação imunológica mostra alterações variáveis ou normais, incluindo disgamaglobulinemia com hipogamaglobulinemia, IgG2 diminuída, níveis aberrantes de IgM e de IgA, células B de memória com comutação de classe reduzidas, resposta vacinal fraca e variável, em particular aos polissacáridos pneumocócicos, função citotóxica NK comprometida, produção de citocinas comprometida após estímulo com interleucina 1 beta ou com fator de necrose tumoral alfa, interleucina 6, interleucina 12 e interferão gama diminuídos [15]. A displasia ectodérmica hipoidrótica em geral não está presente, embora alguns doentes tenham dentes cónicos ou hipodontia isolada [15]. Um doente polaco seguido na Alemanha ilustra o espetro: desde os 15 meses teve múltiplos episódios de doença disseminada por M. avium, com envolvimento sobretudo ganglionar e ósseo, bronquiectasias por H. influenzae e Streptococcus pneumoniae aos sete anos, doença extraintestinal por Salmonella enteritidis aos 11 anos, anemia hemolítica autoimune grave aos 12 anos e morte por meningoencefalite pelo vírus herpes simples 1; tinha IgA e IgG baixas, IgM sérica muito elevada e interferão gama baixo, sem anticorpos contra os toxoides diftérico e tetânico apesar da vacinação completa, títulos baixos contra H. influenzae e ausência de células B de memória [15].

A linfo-histiocitose hemofagocítica merece destaque porque desvia o diagnóstico. No défice completo de interferão gama, o primeiro doente descrito tinha BCG-ose e desenvolveu suspeita deste quadro catorze meses depois, com recidiva que motivou transplante; o segundo doente, turco, apresentou-se aos seis meses com febre alta, hepatosplenomegalia, exantema maculopapular generalizado e adenopatia axilar esquerda, com hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia, anemia grave, trombocitopenia e leucocitose, sem agente infeccioso identificado nas serologias e nas hemoculturas, e respondeu favoravelmente a etoposido, dexametasona e ciclosporina antes de a etiologia genética ser estabelecida [2, 87]. Na revisão de 830 doentes, cinco das 17 neoplasias registadas eram, na realidade, casos de linfo-histiocitose hemofagocítica [4]. O risco deste quadro é também relevante sob tratamento, porque doentes com défice de IL-12Rβ1 tratados com interferão gama podem desenvolver uma resposta de tipo hemofagocítico [33].

3.5. Diagnósticos errados iniciais e lacunas de reconhecimento

O diagnóstico inicial foi outro que não a síndrome em 23 doentes (2,8%) da revisão sistemática. O diagnóstico inicial foi uma doença neoplásica em cinco, mais de metade dos quais com histiocitose de células de Langerhans, sarcoidose em quatro, doença granulomatosa crónica, síndrome da imunodeficiência adquirida e tuberculose primária em três cada, e osteomielite multifocal crónica recorrente em dois [4]. Nos países de alta endemia tuberculosa, a infeção por micobactérias não tuberculosas é subdiagnosticada por falta de meios de identificação de espécie: os ensaios moleculares de uso corrente visam o complexo tuberculoso e não deteta micobactérias não tuberculosas, e na coorte indiana de 50 doentes estas foram identificadas em apenas dois, com recorrência de tuberculose em dez doentes, confirmada como multirresistente em três [37, 81].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita nasce do organismo e do contexto, não da gravidade de um sintoma isolado. Qualquer criança com doença disseminada por BCG ou com infeção por micobactérias ambientais deve ser investigada para esta síndrome, e o gene a considerar primeiro é IL12RB1, por ser responsável por 41% dos casos publicados [4, 34]. Em países de vacinação neonatal universal, mesmo a adenite localizada por BCG merece ser tratada como sinal de alarme para um erro inato da imunidade quando exige intervenção terapêutica: numa série indiana prévia da mesma equipa, cerca de 58% das crianças com doença localizada por BCG que necessitaram de tratamento tinham um erro inato da imunidade, sendo esta síndrome o mais frequente [81].

As recomendações clínicas da Sociedade Africana para Imunodeficiências propõem critérios operacionais que organizam a suspeita [33]. São critérios essenciais a identificação de uma variante germinativa patogénica descrita na síndrome e a presença de pelo menos uma das características clínicas, e são critérios desejáveis uma história de infeções predominantemente micobacterianas ou bacterianas, embora também fúngicas ou víricas, e a doença disseminada por BCG. As características clínicas organizam-se pelo acrónimo de infeções graves, persistentes, invulgares ou recorrentes. Entram na categoria de gravidade a tuberculose não controlada ou complicada, como o empiema tuberculoso, a pericardite tuberculosa, a meningite tuberculosa, a tuberculose vertebral, a tuberculose osteoarticular em múltiplos locais e a tuberculose disseminada ou miliar. Entra na categoria de persistência a necessidade de terapêutica antituberculosa mais prolongada ou a ausência de resposta a um esquema correto com boa adesão, com fase intensiva necessária por mais de dois meses. Entram na categoria de infeção invulgar o agente, quando é BCG ou micobactéria não tuberculosa, e o local, quando a doença é extensa ou dissemina para locais atípicos, como o ouvido ou o cérebro, ou quando há tuberculose osteoarticular num local inesperado, como o crânio ou os ossos da face. Considera-se disseminada a infeção bacteriana que atinge dois ou mais locais não contíguos por via linfo-hematogénica, e recorrente a ocorrência de mais de um episódio, separados por pelo menos um ano, entre os 5 e os 15 anos de idade, na ausência de causa secundária evidente ou sem resposta à terapêutica [33].

Os sinais da doença disseminada por micobactérias não tuberculosas são inespecíficos e incluem febre, perda de peso, diarreia, adenopatia generalizada, lesões cutâneas generalizadas, dor abdominal difusa, hepatosplenomegalia e ascite, com o quadro a refletir os principais locais atingidos, como a medula óssea, o sistema linforreticular, o tubo digestivo e os pulmões [33]. Os défices parciais, como o défice dominante parcial de IFN-γR1, apresentam-se com doença mais limitada, tipicamente osteomielite por micobactérias não tuberculosas, e surgem mais tarde na infância ou mesmo na idade adulta [33]. As lesões cutâneas são comuns nos doentes com doença disseminada [33].

A história é tão informativa como o exame. Na consulta de genética, a abordagem recomendada inclui árvore familiar de três gerações, com extensão pelo lado materno quando possível, e pergunta dirigida sobre imunodeficiência, morte na infância, por causa inexplicada ou infecciosa, neoplasia e doenças hematológicas; documenta-se a história pós-natal do probando com os tipos de infeção, as idades a que ocorreram e a natureza dos agentes, distinguindo bactérias de vírus e procurando infeções oportunistas e fúngicas, e registando a história vacinal, incluindo a vacinação com BCG [100]. No exame, avaliam-se os parâmetros de crescimento, pois a má progressão ponderal é comum, procuram-se alterações da pele, adenopatia, presença ou ausência de amígdalas e hepatosplenomegalia [100]. Na suspeita de défice hipomórfico de NEMO, examina-se a dentição e a sudação, porque a hipodontia e os incisivos cónicos podem ser a única pista extraimune [15].

Um conjunto de associações aponta diretamente o gene e deve ser procurado ativamente. A associação de doença micobacteriana com infeção grave por citomegalovírus sugere défice completo de recetor de interferão gama ou défice recessivo completo de STAT1; a associação com salmonelose não tifoide sugere défice de IL-12Rβ1 ou de IL-12p40; a associação com candidíase mucocutânea crónica sugere défice de IL-12Rβ1, de IL-23R ou de RORγT; a associação com calcificação cerebral sugere défice de ISG15, de USP18 ou de ZNFX1; e a osteomielite óssea multifocal sugere défice dominante de IFN-γR1 ou de STAT1 ou défice ligado ao X de MCTS1 [4]. A proteinose alveolar pulmonar com doença por BCG orienta para défice recessivo completo de IRF8 ou para défice de CCR2, e neste último a doença pulmonar policística progressiva e um nível sanguíneo elevado de CCL2 completam o quadro [72, 93]. A monocitose intermitente com doença micobacteriana orienta para défice de ZNFX1 [68].

Um sinal de alerta de natureza diferente, mas de alto rendimento, é a história familiar. A existência de história familiar positiva em 45,5% dos 830 doentes publicados e de irmãos geneticamente afetados assintomáticos em cerca de um quarto a um terço dos casos nos défices de IL-12Rβ1 e de IL-12p40 significa que a oportunidade de prevenção se joga antes do primeiro sintoma do irmão seguinte [4, 34, 82]. Numa família com morte precoce de um irmão por complicações da vacina, é recomendado adiar a vacinação com BCG até à conclusão das investigações imunológicas [81]. A norma portuguesa inscreve esta lógica como contraindicação formal: um recém-nascido familiar direto de um doente com suspeita ou confirmação de imunodeficiência primária não é vacinado até à exclusão de imunodeficiência na criança [40].

Antes de declarar a suspeita, há que excluir as causas secundárias. É imperativo documentar a ausência de infeção pelo VIH e excluir outra imunodeficiência secundária, bem como o risco anatómico, como a doença pulmonar crónica estrutural [33]. Nos adultos que se apresentam mais tarde na vida, é preciso excluir a presença de autoanticorpos neutralizantes do interferão gama e uma neoplasia hematológica subjacente [33].

Não existe rastreio neonatal dirigido a esta síndrome. Existe, no entanto, uma interação prática relevante com o rastreio neonatal da imunodeficiência combinada grave, que leva a adiar a vacinação com BCG até à confirmação de um resultado negativo; em Portugal, a Norma 006/2016 foi atualizada nesse sentido, e a inclusão desse rastreio no programa nacional implicou o ajuste correspondente da vacinação [40]. Esse rastreio não deteta os défices da via do interferão gama, que não cursam com linfopenia T nem com redução dos círculos de excisão do recetor de células T, pelo que o diagnóstico depende da suspeita clínica e do estudo familiar [37]. A revisão sistemática de 830 doentes conclui que as estratégias pré-exposição, incluindo alterações da política vacinal nas áreas endémicas, a criação de um registo mundial de doentes e o seguimento preciso das famílias afetadas ao longo das gerações, são o caminho para reduzir a mortalidade associada à síndrome [4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e sequência de investigação

Os critérios propostos pela Sociedade Africana para Imunodeficiências exigem, como elementos essenciais, a confirmação de uma variante germinativa patogénica descrita na síndrome e a presença de pelo menos uma característica clínica compatível; como elementos desejáveis, a história de infeções predominantemente micobacterianas ou bacterianas e a doença disseminada por BCG [33]. A investigação segue três níveis amplamente aplicados nos erros inatos da imunidade [33]. O primeiro nível exclui risco anatómico aumentado e imunodeficiência secundária, com registo obrigatório de um resultado negativo para o VIH, hemograma com contagem diferencial de neutrófilos, granulócitos, linfócitos e monócitos para identificar citopenias, esfregaço de sangue periférico como pedido padrão para confirmar morfologia neutrofílica normal e excluir sinais de envolvimento medular, e biópsia de medula óssea com cultura para micobactérias quando houver citopenias persistentes, sobretudo se o esfregaço mostrar dacriócitos e leucoeritroblastose. O segundo nível quantifica as imunoglobulinas IgG, IgM, IgA e IgE, as subpopulações linfocitárias com linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+, CD19 e CD16/56, os estudos de proliferação a mitogénios e antigénios, o teste do nitroazul de tetrazólio ou a citometria com di-hidrorrodamina para função neutrofílica, e os ensaios de liberação de interferão gama. O terceiro nível, em consulta estreita com a imunologia, é o estudo molecular, idealmente painéis dirigidos ou, de preferência, sequenciação do exoma ou do genoma, feito no contexto de aconselhamento genético [33].

Antes dos testes específicos, excluem-se as imunodeficiências adquiridas e hereditárias que também conferem suscetibilidade a micobactérias, como a imunodeficiência combinada grave, a doença granulomatosa crónica e os défices predominantemente de anticorpos, com análise de subpopulações linfocitárias, teste do nitroazul de tetrazólio, ensaio de di-hidrorrodamina e níveis séricos de imunoglobulinas [37]. O teste do nitroazul de tetrazólio é, no contexto de recursos limitados, um instrumento barato e eficaz de exclusão da doença granulomatosa crónica [33].

5.2. Testes funcionais da via do interferão gama

A produção de citocinas é o instrumento que distingue um defeito de produção de um defeito de resposta [37]. Os défices completos de IFN-γR1, IFN-γR2, IL-12Rβ1 ou IL-12p40 podem ser detetados por estes ensaios, mas os défices de CYBB e o défice dominante de IRF8 mostram produção normal de interferão gama, e os defeitos parciais não são claramente identificáveis por esta abordagem [37]. A determinação do interferão gama basal no plasma ou no soro por ensaio imunoenzimático é uma técnica simples que permite identificar os defeitos completos, porque estes doentes têm níveis muito elevados, ao contrário dos restantes defeitos genéticos predisponentes; os doentes com defeitos parciais têm níveis detetáveis e, como os valores variam entre a fase aguda da doença micobacteriana e a convalescença, a medição faz-se depois da resolução da infeção aguda [37, 38]. A citometria de fluxo dos recetores é rápida e útil, com a ressalva de que recetores não funcionais podem expressar-se à superfície: a deteção da expressão de IL-12Rβ1 exige estimulação prévia com fito-hemaglutinina, e os anticorpos disponíveis para IFN-γR2 de superfície não são ótimos [37]. A ausência da proteína IL-12Rβ1 à superfície, associada a resposta celular abolida à interleucina 12 e à interleucina 23, confirma o defeito funcional e corrobora o resultado molecular [80].

A dose-resposta celular ao interferão gama é o ensaio com maior consequência terapêutica, porque separa os défices completos dos parciais e prediz se a citocina pode ser usada: células de indivíduos saudáveis respondem a tão pouco como 10 unidades internacionais por mililitro, células de um défice completo não respondem mesmo a 10 000 unidades internacionais por mililitro, e células de um défice parcial falham às concentrações baixas e intermédias mas respondem às altas [5, 52]. As leituras usadas incluem a fosforilação e a translocação nuclear de STAT1, a indução de HLA de classe II em fibroblastos e a indução de CD64 e a secreção de fator de necrose tumoral alfa em monócitos [52]. Nas suspeitas de défice de STAT1, o ensaio funcional determina a direção da alteração e não apenas a sua presença: nas variantes dominantes-negativas do domínio SH2, as respostas mediadas por STAT1 ao interferão gama e à interleucina 27 estão comprometidas enquanto as respostas ao interferão alfa e ao interferão lambda 1 se mantêm, e o comportamento dominante-negativo demonstra-se por co-expressão com o alelo normal [8]. Nas suspeitas de défice de IL-23R, mede-se a expressão de membrana do recetor, a fosforilação de STAT3 induzida por interleucina 23, a secreção de interferão gama induzida por essa citocina separadamente em células T CD4+, T CD8+ e MAIT, a produção de interleucina 17A e a enumeração das subpopulações Th17, Th1* e MAIT circulantes [36]. Nas suspeitas de défice de RORγT, procura-se a ausência de células T produtoras de interleucina 17A e 17F por citometria depois de estimulação, combinada com produção comprometida de interferão gama por células γδ T e pela subpopulação CD4+CCR6+CXCR3+ em resposta a antigénio micobacteriano [61]. Nos défices de TYK2, o padrão confirmatório é a ausência da proteína em imunoblot com respostas comprometidas à interleucina 12, à interleucina 23 e aos interferões tipo I e respostas preservadas ao interferão gama e ao interferão lambda; a IgE sérica deve medir-se mas não serve para incluir nem para excluir o diagnóstico [62]. Na variante macrofágica de CYBB, o teste de di-hidrorrodamina em sangue periférico é normal, porque o defeito do surto oxidativo se confina aos macrófagos, e o diagnóstico funcional exige diferenciação in vitro de monócitos em macrófagos [31, 59].

Os ensaios de liberação de interferão gama, como o QuantiFERON-TB Gold Plus, o T-SPOT.TB ou o ELISpot, não estão validados para esta finalidade mas podem servir de teste de rastreio da funcionalidade da via em doentes com tuberculose confirmada ou suspeita [33]. A interpretação proposta é a seguinte: um resultado positivo indica produção normal de interferão gama em resposta aos antigénios tuberculosos e ao controlo positivo, não exclui a síndrome e, se a suspeita clínica for forte, obriga a continuar a investigação; um resultado negativo num doente com tuberculose confirmada atual ou passada é invulgar e indica um defeito parcial de produção; um resultado indeterminado, com ausência de produção em resposta ao mitogénio do controlo positivo, deve ser repetido para excluir erro de processamento e, confirmado, indica um defeito completo de produção ou a presença de autoanticorpos anti-interferão gama, que devem ser investigados sobretudo em adolescentes e adultos [33]. Em todos estes cenários a recomendação é tratar como se a síndrome existisse até prova em contrário [33]. Na coorte indiana, resultados negativos ou indeterminados com resposta baixa no tubo do mitogénio foram considerados indicadores úteis de defeito de produção, com a limitação de precisarem de validação num número maior de doentes [81]. É também necessário cautela na leitura oposta: a produção de interferão gama está deficiente em muitos dos genes da síndrome, o que torna o QuantiFERON pouco fiável para excluir tuberculose ativa nestes doentes, e a presença de autoanticorpos anti-interferão gama conduz igualmente a resultado indeterminado [37].

5.3. Diagnóstico microbiológico

A identificação precoce do agente é determinante porque a estratégia terapêutica depende do tipo e do perfil de sensibilidade da micobactéria isolada [37]. Perante uma adenopatia sem explicação, a revisão norte-americana de 2026 insiste na colheita precoce de culturas de tecido e de sangue com pesquisa dirigida de micobactérias e, quando se suspeita da síndrome, no teste genético da via IL-12/IFN-γ, que conta pelo menos 19 genes e centenas de variantes e é indispensável para identificar o defeito e orientar a terapêutica [78]. Os métodos diretos incluem a microscopia com colorações para bacilos ácido-álcool resistentes ou fluorescentes, a cultura em meio sólido ou líquido, sendo recomendado o sistema automatizado de tubo indicador de crescimento de micobactérias, e as plataformas moleculares de amplificação de ácidos nucleicos; as plataformas moleculares visam habitualmente só o complexo tuberculoso e podem não detetar micobactérias não tuberculosas a menos que as pesquisem especificamente [37]. A cultura é o padrão de referência entre os testes fenotípicos, porque permite crescer e diferenciar as micobactérias não tuberculosas do complexo tuberculoso, mas tem tempo de resposta longo pelo crescimento lento [37]. A temperatura de incubação difere entre espécies, com 28 graus centígrados mais ou menos dois para as micobactérias de crescimento rápido e 42 a 45 graus para Mycobacterium xenopi, e a diferenciação fenotípica exige uma bateria de testes bioquímicos morosos; existem testes imunocromatográficos rápidos que detetam o antigénio MPT64 do complexo tuberculoso, e sistemas de espetrometria de massa por ionização e desadsorção a laser assistida por matriz permitem identificação rápida das micobactérias clinicamente relevantes [37]. Com a incidência crescente de tuberculose resistente, o teste de sensibilidade por cultura ou a deteção das mutações associadas tornou-se imperativo, e na prática a cultura em meio líquido seguida de métodos moleculares deteta e diferencia a maioria das espécies, incluindo as estirpes de M. bovis BCG [37].

O trabalho de amostragem deve ser dirigido. Todos os doentes com suspeita de doença por BCG fazem radiografia do tórax para excluir tuberculose pulmonar, e ecografia ou tomografia computorizada do tórax e do abdómen quando se suspeita de doença disseminada [37]. A citologia aspirativa por agulha fina do gânglio linfático faz-se por aspiração não dependente e com técnica de manipulação da pele sobrejacente por operador treinado, e o aspirado segue para teste molecular do complexo tuberculoso com deteção de resistência à rifampicina, microscopia, cultura com teste de sensibilidade e esfregaço citológico; quando a citologia é inconclusiva, procede-se a biópsia excisional, com o mesmo painel de testes acrescido da avaliação histopatológica [37]. Colhem-se hemoculturas e culturas de sangue e de fezes para Salmonella não tifoide, e procede-se a imagem para definir a extensão da doença [33, 34]. Nas formas dominantes está indicada imagem dirigida à osteomielite multifocal, incluindo imagem de corpo inteiro, porque o osso pode ser o único local envolvido [5]. A histologia do granuloma é informativa, sendo lepromatoide e mal formado no défice completo e tuberculoide e bem diferenciado no défice parcial [5].

5.4. Confirmação molecular, limites dos testes e conteúdo do relatório

O diagnóstico é estabelecido pela identificação de variantes patogénicas, por sequenciação de Sanger ou por sequenciação de nova geração, podendo um painel dirigido aos genes conhecidos ser uma opção [37]. A sequenciação do exoma ou do genoma é preferível porque é menos morosa, pode ser menos onerosa, conduz à descoberta de novas etiologias e deteta variantes que a sequenciação de Sanger não identifica, como as variações do número de cópias [37]. Metade dos doentes com sinais clínicos indicativos não apresenta variantes nos genes conhecidos, e é estimado que apenas cerca de metade dos doentes com diagnóstico clínico tenha diagnóstico molecular [33, 37].

Os limites dos testes devem constar do raciocínio clínico. Um resultado molecular negativo não exclui o diagnóstico, porque há genes ainda não descritos, variantes em intrões profundos e variantes estruturais que escapam à maioria dos painéis [37]. As variantes da região 5' não traduzida de IKBKG que causam micobacteriose disseminada grave em adultos podem ser omitidas pela sequenciação do exoma [35]. O hemograma, as imunoglobulinas e os painéis de subpopulações linfocitárias são caracteristicamente normais, pelo que um painel imunológico de rotina normal não exclui o diagnóstico [33, 34]. Um resultado normal do teste de di-hidrorrodamina não exclui a variante macrofágica de CYBB [31]. Um achado heterozigótico de IFNGR2 num doente sintomático não deve ser automaticamente classificado como estado de portador, por existir forma dominante por haploinsuficiência com penetrância incompleta [6]. Nas variantes de RORC, as submissões ao ClinVar são dominadas por variantes de significado incerto, com 134 contra 21 patogénicas e três provavelmente patogénicas, pelo que uma variante heterozigótica isolada de sentido trocado encontrada incidentalmente é pouco informativa e o diagnóstico exige perda de função bialélica num doente com o fenótipo adequado [61]. Em ISG15, as contagens brutas do ClinVar estão infladas por registos de variação do número de cópias da região 1p36, onde o gene reside, e uma deleção 1p36 não deve ser interpretada como causa de défice de ISG15, que exige a perda dos dois alelos [60]. Em IL23R, uma variante codificante comum, heterozigótica ou homozigótica, não é diagnóstico de erro inato da imunidade, e um resultado R381Q homozigótico deve ser comunicado como genótipo de risco e não como imunodeficiência primária [73]. Em IL12B, todos os nove alelos descritos na maior série eram de perda de função e todos os doentes eram homozigóticos com défice completo, pelo que uma variante de sentido trocado de significado incerto não deve ser presumida causal sem evidência funcional [82].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão, a nomenclatura HGVS a nível de ADN e de proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação para Patologia Molecular. Os transcritos MANE Select a usar são os indicados na secção 0, e as conversões de nomenclatura histórica devem ser confirmadas em ferramenta de normalização e não calculadas manualmente: a nomenclatura 818del4 de IFNGR1 corresponde a NM_000416.3:c.819_822del, p.(Asn274HisfsTer2), e o alelo comum P1104A de TYK2 corresponde a NM_003331.5:c.3310C>G, p.(Pro1104Ala) [3]. Bases de dados específicas de locus existem para IFNGR1, com todas as variantes descritas e 287 variações adicionais, e para IL12RB1, e são o ponto de referência para interpretar uma alteração nova [80, 89]. Para as variantes de significado incerto, a validação funcional é o passo que distingue um alelo patogénico dos muitos alelos comuns isomórficos, como foi feito por retrocomplementação com o alelo normal nos casos de IL23R, por ensaios de luciferase nos de IRF8 e por sobre-expressão nos de IFNGR2 [36, 91, 93]. A segregação familiar e o estudo dos progenitores, que foram heterozigóticos em todos os casos recessivos documentados, acrescentam peso à interpretação [91, 101].

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis a partir de uma variante familiar conhecida, e a identificação da mutação fundadora de IL12B na Tunísia foi expressamente apresentada como facilitadora do aconselhamento preventivo e do diagnóstico pré-natal nas famílias afetadas [83]. Na prática, a aplicação mais frequente do estudo familiar não é o diagnóstico pré-natal mas o teste do recém-nascido em risco antes da vacinação, que foi o procedimento que manteve assintomático o irmão genotipado à nascença de um doente com défice de MCTS1 [71].

6. Diagnóstico Diferencial

A exclusão das imunodeficiências maiores é o primeiro movimento. A imunodeficiência combinada grave apresenta-se no primeiro ano de vida com infeções graves e linfopenia, e a diferença no comportamento do BCG é informativa: nesta doença e nos défices do recetor do interferão gama a infeção pela estirpe vacinal causa tipicamente doença disseminada, enquanto na doença granulomatosa crónica causa doença localizada grave, com lesões drenantes no local da vacina [31, 33]. A investigação recomendada inclui hemograma com diferencial e morfologia do sangue periférico, subpopulações linfocitárias com linfócitos T, B e células NK por citometria, níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE, respostas proliferativas a mitogénios e antigénios, respostas de produção de anticorpos às vacinas pneumocócica e contra os toxoides diftérico e tetânico, consulta de imunologia e estudo molecular com painel de quase 500 erros inatos da imunidade conhecidos [33].

A doença granulomatosa crónica é o diferencial funcional mais próximo e o mais fácil de excluir. Resulta da incapacidade de os fagócitos matarem bactérias e fungos por falência do complexo NADPH oxidase, e cursa com infeções bacterianas e fúngicas graves e recorrentes do pulmão, gânglios, fígado, osso e pele, com granulomas que atingem sobretudo a bexiga e o tubo digestivo e com colite que pode ser a única manifestação [31]. A doença micobacteriana na doença granulomatosa crónica limita-se em grande parte a infeções regionais e disseminadas por BCG e a tuberculose, e estes doentes são menos suscetíveis a infeções não tuberculosas do que os doentes com defeitos de células T ou da via do interferão gama e da interleucina 12 [31]. O ensaio diagnóstico é a di-hidrorrodamina por citometria de fluxo, que resolve três padrões, o completo com produção de superóxido ausente ou muito diminuída, o hipomórfico com produção residual, e o padrão mosaico bimodal característico das mulheres heterozigóticas para a forma ligada ao X; o resultado é normal na variante macrofágica de CYBB, pelo que não exclui essa forma [31].

Nos adultos, a fenocópia adquirida por autoanticorpos neutralizantes do interferão gama é o diferencial decisivo. Num estudo de 203 pessoas na Tailândia e em Taiwan, distribuídas em cinco grupos, os autoanticorpos de título elevado foram detetados em 81% dos 52 doentes com infeção disseminada por micobactérias não tuberculosas de crescimento rápido ou lento, em 96% dos 45 doentes com outra infeção oportunista, com ou sem micobacteriose não tuberculosa, em 11% dos nove doentes com tuberculose disseminada, em 2% dos 49 doentes com tuberculose pulmonar e em 2% dos 48 controlos saudáveis; os doentes não tinham infeção pelo VIH, as contagens de linfócitos T CD4+ eram semelhantes às dos controlos, as células lavadas tinham produção e resposta a citocinas intactas, e era o plasma destes doentes que inibia a atividade do interferão gama em células normais [102]. Não havia agregação familiar [102]. A classificação da IUIS de 2024 inclui esta entidade entre as fenocópias dos erros inatos da imunidade, com suscetibilidade a agentes intramacrofágicos, incluindo micobactérias, fungos, Talaromyces marneffei e Salmonella, e infeções por varicela-zóster [1]. O ensaio de liberação de interferão gama é indeterminado nestes doentes, o que é uma pista acessível [33, 37].

Entre as entidades genéticas vizinhas, o défice de GATA2 apresenta-se na adolescência e no início da idade adulta com mielodisplasia e hipoplasia medular, verrugas, monocitopenia e células NK diminuídas, e exige mielograma com citogenética e estudo molecular [33]; é também causa de linfedema primário com mielodisplasia, descrito como síndrome de Emberger, e de suscetibilidade a micobactérias, papilomavírus, histoplasmose e proteinose alveolar [1, 103]. A síndrome de hiper-IgE por variantes dominantes-negativas de STAT3 distingue-se pelos abcessos estafilocócicos frios, pelo eczema e pelos traços esqueléticos, mas cerca de um terço dos doentes tem micobactérias não tuberculosas na expetoração [33]. O ganho de função de STAT1 é a doença alélica que mais se confunde no plano molecular e menos no plano clínico: na coorte internacional de 274 doentes, 98% tinham candidíase mucocutânea crónica com idade mediana de início de um ano, 74% tiveram infeção bacteriana, 38% infeção vírica, 37% autoimunidade e apenas 6% doença micobacteriana, por M. tuberculosis, micobactérias ambientais ou BCG [92]. A separação clínica é nítida e consequente, porque o ganho de função apresenta-se como candidíase com autoimunidade e a perda de função como suscetibilidade micobacteriana e vírica, e os tratamentos apontam em direções opostas [8, 92].

As causas estruturais de infeção por micobactérias não tuberculosas devem ser excluídas antes de assumir um erro inato da imunidade: a fibrose quística, com secreções viscosas e forte associação a bronquiectasias e a infeção pulmonar por estas micobactérias, e a discinesia ciliar primária, doença autossómica recessiva da função ciliar em que estas infeções são cada vez mais reconhecidas [33]. No contexto da genética clínica, a classificação histórica das imunodeficiências primárias enquadra esta síndrome no grupo dos defeitos da imunidade inata, ao lado dos defeitos de NEMO, e distingue-a dos grupos das imunodeficiências combinadas, das síndromes bem definidas com imunodeficiência, dos défices predominantes de anticorpos, das doenças de desregulação imunitária, dos defeitos congénitos do número ou da função dos fagócitos, das doenças autoinflamatórias e dos défices do complemento [100].

Um último grupo diferencial é interno à própria classe. A combinação de candidíase mucocutânea crónica com doença micobacteriana aponta para défice de RORγT, de IL-12Rβ1 ou de IL-23R, e não para as causas habituais de candidíase isolada, que são os défices da via da interleucina 17 [61, 69]. A coexistência de proteinose alveolar pulmonar com doença por BCG aponta para défice recessivo completo de IRF8 ou para défice de CCR2 [72, 93]. A monocitose intermitente aponta para défice de ZNFX1 e a ausência de monócitos e células dendríticas circulantes para défice recessivo completo de IRF8 [7, 68]. A associação com dentes cónicos ou hipodontia, mesmo sem displasia ectodérmica completa, aponta para variantes hipomórficas de IKBKG, e a presença de anidrose, osteopetrose e linfedema num rapaz cuja mãe tem incontinência pigmentar aponta para a forma alélica mais grave do mesmo gene [15, 95, 96].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e dependência do genótipo

A gestão organiza-se em três pilares: confirmação da variante e, quando necessário, da expressão fenotípica correspondente; tratamento antimicrobiano agressivo, com ou sem profilaxia; e transplante de células hematopoéticas, curativo em alguns doentes [33]. A revisão norte-americana de 2026 resume a mesma sequência: associação de vários antimicrobianos, terapêutica com citocinas em casos selecionados e consideração do transplante de medula óssea [78]. A gestão deve ser multidisciplinar, envolver as equipas clínica e laboratorial e os serviços auxiliares, e dar ao doente responsabilidade adequada à idade pelos seus cuidados [33]. O tratamento é adaptado à mutação: os défices incompletos do recetor do interferão gama ou de STAT1 habitualmente não exigem transplante e podem beneficiar de terapêutica de substituição com a citocina, enquanto os défices completos do recetor e de STAT1 respondem mal a essa terapêutica, têm fenótipo mais grave e obrigam a considerar o transplante [33]. Em todos os casos, o tratamento antimicrobiano deve ser agressivo e dirigido ao microrganismo, e o doente deve ser avaliado para tuberculose em cada consulta, porque uma perda de peso discreta é com frequência o primeiro indicador de infeção nova [33].

Fonte da tabela: recomendações da Sociedade Africana para Imunodeficiências [33].

7.2. Prevenção: a vacina BCG e as vacinas vivas

A intervenção com maior efeito é preventiva. O documento de posição da Organização Mundial da Saúde sobre as vacinas BCG, de fevereiro de 2018, que substitui os documentos de 2004 e de 2007, mantém a importância da dose à nascença nos países de alta carga tuberculosa e declara a vacina contraindicada nas pessoas imunocomprometidas e nas que recebem tratamento imunossupressor [39]. Mais de 170 países administram a vacina nos programas nacionais de imunização, com uma dose a todos os recém-nascidos nos países de alta carga e vacinação de grupos de risco, como crianças e profissionais de saúde com exposição prolongada, nos países de baixa incidência [37].

Em Portugal, a Norma 006/2016 da Direção-Geral da Saúde, de 29 de junho de 2016, substituiu a vacinação universal por uma estratégia de grupos de risco, com a vacina do Japan BCG Laboratory, estirpe Tokyo 172, liofilizada, apresentada em ampola multidose reconstituída a partir de duas ampolas de vidro [40]. São elegíveis crianças com menos de 6 anos sem registo de BCG e sem cicatriz vacinal que provenham de países de elevada incidência com estadia de pelo menos três meses, que tenham terminado o processo de rastreio de contactos ou um esquema de profilaxia, cujos pais, coabitantes ou conviventes tenham infeção pelo VIH, dependência de álcool ou de drogas, naturalidade de país de elevada incidência ou antecedentes de tuberculose, que pertençam a comunidades com risco elevado, ou que viajem para países de elevada incidência com estadia de pelo menos três meses, podendo ponderar-se estadias mais curtas se o risco de infeção for elevado [40]. A partir dos 12 meses de idade há indicação para prova tuberculínica ou ensaio de liberação de interferão gama antes da vacinação, e se houver antecedentes de contacto com caso de tuberculose ativa a criança deve ser rastreada, podendo a vacina ser administrada nos três meses seguintes a um teste negativo [40]. As contraindicações da norma são a reação de hipersensibilidade às substâncias ativas ou aos excipientes, o peso inferior a 2000 gramas à nascença, os lactentes filhos de mães com infeção pelo VIH até à exclusão da infeção na criança, a imunodeficiência celular congénita ou adquirida, os tratamentos imunossupressores e a infeção pelo VIH, o recém-nascido familiar direto de doente com suspeita ou confirmação de imunodeficiência primária até à exclusão de imunodeficiência na criança, o período pré e pós-transplante de órgãos ou de medula, a doença sistémica grave e a doença aguda grave com ou sem febre, a doença cutânea generalizada, o tratamento com antibióticos com atividade tuberculostática, a tuberculose ativa ou a prova tuberculínica ou o ensaio de liberação de interferão gama positivos, e a malnutrição grave [40]. Entre as precauções, é essencial a administração estritamente intradérmica com seringa de 1 mililitro graduada em centésimas e agulha de 25 ou 26 Gauge com bisel curto, porque a administração subcutânea aumenta o risco de linfadenite supurativa, com formação de abcesso ou de escara, e nenhuma vacina deve ser administrada no mesmo braço nos três meses seguintes [40]. As reações locais esperadas são um nódulo vermelho que evolui para vesícula e depois úlcera em duas a quatro semanas, com resolução em dois a cinco meses e cicatriz superficial de 2 a 10 milímetros de diâmetro, e o aumento dos gânglios axilares dois a quatro meses após a vacinação, que raramente supura [40]. Esta política explica por que, em Portugal, o quadro de apresentação por doença vacinal é hoje pouco frequente, ao contrário dos países com vacinação universal à nascença.

No Brasil, o Manual dos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais do Ministério da Saúde, na sexta edição de 2023, estabelece que, nas imunodeficiências primárias, os doentes com deficiências combinadas da imunidade celular e humoral não devem receber vacinas de agentes vivos, que os doentes com deficiências graves da imunidade humoral e com deficiências da fagocitose, como a doença granulomatosa crónica, recebem as restantes vacinas de rotina do programa nacional com exceção da BCG, e que os doentes com deficiência de fagocitose não devem receber vacinas bacterianas vivas como a BCG [41]. O manual determina ainda que os recém-nascidos de mães que usaram imunomoduladores nos dois últimos trimestres da gestação têm a vacina BCG adiada para os 6 a 12 meses de vida [41]. O manual não contém uma entrada dedicada a esta síndrome; as entidades da classe enquadram-se nos grupos com defeito da imunidade celular ou fagocitária, para os quais a vacina está excluída [41].

Em consequência destas normas e dos dados de coorte, o procedimento prático é duplo: nenhuma vacina viva ao doente, e teste dos irmãos em risco antes da dose neonatal, com adiamento da vacinação até à exclusão do diagnóstico [4, 33, 40]. Numa família com antecedentes de morte precoce de irmão por complicações da vacina, a vacinação deve ser adiada até à conclusão das investigações imunológicas [81]. A lógica da avaliação de risco prévia à vacinação está estabelecida noutras imunodeficiências: na síndrome de deleção 22q11, as vacinas vivas, incluindo a vacina oral contra a poliomielite e a BCG, não são administradas até à verificação da função imunitária, e a BCG só é dada depois de uma avaliação de risco que demonstre que o benefício potencial excede o risco [104]. O emapalumab, anticorpo neutralizante do interferão gama, tem na sua informação de prescrição a instrução de não administrar vacinas vivas ou vivas atenuadas aos doentes que o recebem [105].

7.3. Tratamento antimicobacteriano

Não existem diretrizes baseadas em ensaios para a escolha do esquema antimicrobiano na doença por BCG, e as decisões tomam-se caso a caso, no enquadramento das orientações de tratamento da tuberculose da Organização Mundial da Saúde e dos programas nacionais [37]. Há dois factos microbiológicos que condicionam o esquema: a estirpe BCG é resistente à pirazinamida, que por isso não integra o tratamento, e foi descrita resistência de baixo nível à isoniazida na estirpe dinamarquesa 1331 [37]. A terapêutica deve iniciar-se sem esperar pela confirmação genética, de acordo com o perfil de sensibilidade do microrganismo [37].

As recomendações da Sociedade Africana para Imunodeficiências propõem uma estratificação pela extensão: para o envolvimento dos gânglios axilares ipsilaterais, pelo menos três antituberculosos, isoniazida, rifampicina e etambutol, durante 24 a 36 meses, seguidos de tratamento profilático prolongado até à reconstituição imunológica completa; se houver disseminação além desses gânglios, pelo menos quatro antituberculosos, isoniazida, rifampicina, etambutol e levofloxacina, com ou sem claritromicina, durante 24 a 36 meses até à recuperação completa, seguidos de um programa profilático com dois fármacos até à reconstituição imunológica [33]. A revisão indiana propõe durações mais curtas para a BCG-ose, de 9 a 12 meses e em alguns casos até 18, com recurso precoce a fármacos de segunda linha, incluindo linezolida, uma quinolona como a ciprofloxacina ou a levofloxacina, um aminoglicosídeo como a amicacina ou a estreptomicina, e claritromicina, consoante o grau de disseminação, e profilaxia com dois fármacos, habitualmente isoniazida e rifampicina, depois do controlo da infeção e até ao transplante [37]. A divergência entre as duas fontes é real e não se resolve por evidência comparativa: a primeira é um consenso regional que privilegia a continuidade prolongada em contexto de alta endemia tuberculosa, e a segunda é uma revisão narrativa com base na experiência indiana; nenhuma deriva de ensaio aleatorizado. A revisão indiana acrescenta que, no fim da terapêutica, pode ser necessário seguimento semestral durante pelo menos dois anos consoante a etiologia, e que se deve considerar falência terapêutica se não houver resposta após cinco meses [37].

Para a tuberculose sensível, o esquema convencional é de seis meses, com fase intensiva de dois meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol seguida de quatro meses de isoniazida, rifampicina e etambutol; a Organização Mundial da Saúde recomendou recentemente um esquema mais curto, de quatro meses, para crianças com mais de três anos e forma não grave, com base no ensaio SHINE [37]. Como a maioria dos doentes com adenite por BCG se apresenta antes dos três meses de idade, estes devem ser tratados prontamente com o esquema de seis meses sem pirazinamida [37]. Alguns doentes com adenopatia residual de menos de um ano no fim do tratamento são considerados respondedores parciais, e nestes recomenda-se acrescentar três meses de isoniazida, rifampicina e etambutol, seguidos de biópsia para histologia e cultura se não houver resposta [37]. Quando a resposta é mínima ou transitória, deve considerar-se infeção por micobactérias não tuberculosas; a bedaquilina tem atividade in vitro contra o complexo M. avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium ulcerans e Mycobacterium smegmatis, e em murganhos sem o gene do interferão gama e em murganhos com imunodeficiência combinada grave a bedaquilina, isolada e em associação à clofazimina, reduziu a carga bacteriana no pulmão, no baço e no fígado, o que é dado pré-clínico [37].

A profilaxia antibacteriana a longo prazo segue dois princípios distintos conforme a entidade. Nos défices parciais do recetor do interferão gama, após a resolução do episódio agudo, a profilaxia vitalícia com azitromicina é descrita como eficaz na prevenção das recorrências, e os défices do recetor são em geral graves e exigem terapêutica antimicrobiana prolongada e agressiva; nos defeitos da via do recetor da interleucina 12, em regra mais ligeiros, a necessidade de profilaxia é incerta, embora alguns doentes com défice de IL-12Rβ1 tenham infeções recorrentes [37]. A salmonelose recorrente, mais comum nos défices da produção, trata-se por si, com boa resposta descrita à associação de ceftriaxona e ciprofloxacina, e a profilaxia secundária faz-se com cotrimoxazol [37]. A candidíase mucocutânea trata-se com antifúngicos, e no défice de RORγT o fluconazol tem indicação licenciada para a candidíase orofaríngea e esofágica, que são as manifestações habituais, com a ressalva de que a exposição azólica prolongada seleciona espécies de Candida resistentes, pelo que os isolados devem ser cultivados e testados em vez de tratados empiricamente por tempo indefinido [61].

Antes de iniciar profilaxia é obrigatório excluir infeção micobacteriana ativa ou outra que exija esquema terapêutico, e no contexto de infeção ativa é imperativo considerar os outros conviventes em risco no domicílio que possam necessitar de profilaxia, em particular mulheres grávidas, pessoas que vivem com infeção pelo VIH e pessoas com tuberculose prévia [33]. Existem três opções de profilaxia da infeção tuberculosa, isoniazida e rifapentina semanais durante três meses, rifampicina e isoniazida diárias durante três meses, e isoniazida diária durante seis ou doze meses, com a escolha a depender sobretudo do peso e das interações medicamentosas previstas; o esquema de rifampicina e isoniazida é preferido em crianças com menos de 25 quilogramas e o esquema semanal em associação de dose fixa é preferido acima dos 25 quilogramas, recorrendo à isoniazida isolada quando se preveem interações [33]. Idealmente, todos os conviventes do mesmo domicílio recebem o mesmo esquema, para reduzir a carga e a complexidade da terapêutica, e a monitorização da adesão e dos efeitos adversos é mensal, com pesagem das crianças em cada visita e ajuste da dose, vigilância ativa de sintomas de infeção ativa como febre, suores noturnos, perda de peso e tosse, e duração decidida caso a caso, com um mínimo geral de três meses, em particular nos familiares imunocompetentes que recebem profilaxia apenas por exposição [33].

Fonte das duas tabelas de profilaxia: recomendações da Sociedade Africana para Imunodeficiências [33].

A cirurgia tem papel definido. Na revisão sistemática, 119 doentes (14,3%) foram submetidos a cirurgia, dos quais 56 (47,1%) a ressecção de gânglios linfáticos, 24 (20,2%) a drenagem de abcesso ou de empiema e sete a cirurgia relacionada com o transplante [4]. A excisão de adenomegalia abdominal pode ser necessária, e no défice de IL-12Rβ1 a ressecção cirúrgica das áreas afetadas, sobretudo abdominais, foi usada mais raramente do que os antibióticos e o interferão gama [4, 34]. Nos doentes com défice de SPPL2a, a linfadenectomia acompanhou a terapêutica antimicobacteriana [64].

7.4. Interferão gama-1b recombinante

O interferão gama-1b é a única terapêutica dirigida ao mecanismo e é usado fora de indicação em todas as formas desta síndrome. Em Portugal a denominação comum internacional é interferão gama-1b, comercializado como Imukin® pela Clinigen Healthcare B.V., com autorização de introdução no mercado de 8 de abril de 1993, processo NL/H/0033/001, classificação ATC L03AB03, grupo farmacoterapêutico 16.3 dos imunomoduladores e dispensa por receita médica restrita de alínea b; a autorização foi revogada em 30 de setembro de 2021, com prazo de escoamento até 23 de fevereiro de 2022, e não há apresentação comercializada nem preço válido no país [106]. Nos Estados Unidos é comercializado como ACTIMMUNE® ao abrigo do pedido de autorização de produto biológico 103836, com rótulo em vigor de 30 de março de 2026 [42]. No Reino Unido e em países da União Europeia mantém-se o IMMUKIN®, com resumo das características do medicamento revisto em 31 de agosto de 2022 [107].

O mecanismo é o da própria citocina: ativação do macrófago para a morte dos microrganismos intracelulares, através da fosforilação de STAT1 e da indução dos genes estimulados por interferão [2]. Nos defeitos da produção, o fornecimento exógeno contorna o bloqueio, porque o recetor está intacto; nos defeitos da resposta, o benefício depende da existência de recetor residual [33, 90]. O rótulo norte-americano indica o medicamento apenas para reduzir a frequência e a gravidade de infeções graves associadas à doença granulomatosa crónica e para retardar o tempo até à progressão na osteopetrose maligna grave, pelo que o uso nesta síndrome é fora de indicação e deve ser conduzido por serviço de imunologia especializado [42].

A dose de referência na literatura desta síndrome é de 50 µg/m² por via subcutânea três vezes por semana, documentada em doentes com défice de IL-12Rβ1, de IL-12p40, de IFN-γR1 dominante ou recessivo parcial, de IFN-γR2 parcial, de NEMO e de interferão gama [2]. Em doentes com défice de IL-12Rβ1 e doença por BCG refratária aos antibióticos, a escalada foi necessária: num caso a dose inicial de 50 µg/m² três vezes por semana durante três meses foi aumentada para 100 µg/m² e, seis meses depois, para 200 µg/m², com efeito clínico positivo apenas na dose mais alta; noutros doentes iniciou-se 25 µg/m² duas vezes por semana durante 18 meses, com remissão clínica aos nove meses num caso e ausência de resposta e morte por disseminação noutro, e noutro caso 25 µg/m² três vezes por semana foram aumentados para 100 µg/m², com melhoria clínica aos dois meses [2]. Numa coorte de 22 doentes com défice de IL-12Rβ1, 16 foram tratados com 50 µg/m² três vezes por semana durante a infeção e depois como profilaxia, com mortalidade inferior nos tratados [2]. No défice dominante de STAT1, dois doentes com osteomielite multifocal por BCG receberam 1,5 µg/kg três vezes por semana, com resolução da infeção [2]. No défice parcial de NEMO, quatro doentes com infeções pelo complexo M. avium receberam 50 µg/m² três vezes por semana, com melhoria clínica em oito semanas e fadiga, mal-estar e mialgias em dois [2]. No défice completo de interferão gama, o segundo doente descrito recebeu 50 µg/m² três vezes por semana a partir dos 12 meses de idade, depois de seis meses de dois ou três antimicobacterianos isolados, mantendo depois 30 meses de interferão gama subcutâneo com dois antimicobacterianos; os triglicéridos e a ferritina normalizaram, não se detetaram anticorpos neutralizantes aos seis meses de terapêutica, não houve recidiva de doença micobacteriana nem de outras doenças infecciosas relacionadas, e aos cinco anos de idade o doente mantinha-se bem apenas com a citocina [2, 87].

A dose do rótulo coincide com a dose da literatura e serve de comparação. O rótulo norte-americano recomenda 50 µg/m² para doentes com área de superfície corporal superior a 0,5 m² e 1,5 µg/kg por dose para área igual ou inferior a 0,5 m², três vezes por semana, por exemplo segunda, quarta e sexta-feira; a atividade correspondente é de um milhão de unidades internacionais por metro quadrado, sendo um milhão de unidades internacionais equivalente a 50 µg [42]. A apresentação é de 100 µg, correspondentes a dois milhões de unidades internacionais, em 0,5 mililitros de solução em frasco de dose única, sem conservante, para uso subcutâneo exclusivo, nos locais ótimos de injeção que são os deltoides direito e esquerdo e a face anterior da coxa, podendo ser administrada por médico, enfermeiro, familiar ou doente devidamente treinado [42]. O resumo britânico das características do medicamento indica a mesma dose, com administração preferencialmente ao final do dia, e assinala que a experiência em crianças é limitada [107]. A diferença entre as jurisdições está nas indicações: nos Estados Unidos, redução da frequência e da gravidade de infeções graves na doença granulomatosa crónica e atraso da progressão na osteopetrose maligna grave; no Reino Unido, redução da frequência de infeções graves em ambas as doenças [42, 107]. Em nenhuma das jurisdições a síndrome é indicação aprovada, o que significa que as doses de 100 e 200 µg/m² usadas na doença refratária estão acima do que o rótulo admite: a informação de prescrição declara que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para doses superiores ou inferiores a 50 µg/m², que doses superiores não são recomendadas e que a dose mínima eficaz não está estabelecida [42]. A referência clínica para esta condição é, portanto, a dose documentada na literatura da própria síndrome, com a escalada expressamente declarada como extrapolação fora das condições do rótulo [2].

A monitorização é a do rótulo: hemograma com contagem diferencial e de plaquetas, bioquímica com provas de função renal e hepática, e análise de urina antes de iniciar o tratamento e a intervalos de três meses; nos doentes com menos de um ano de idade, as provas de função hepática devem ser mensais [42]. Se ocorrerem reações graves, a dose reduz-se em 50% ou o tratamento é interrompido até à resolução [42]. A contraindicação é a hipersensibilidade ao interferão gama, aos produtos derivados de Escherichia coli ou a qualquer componente, e o resumo britânico acrescenta a hipersensibilidade a interferões próximos [42, 107]. As advertências incluem a possibilidade de exacerbação de doença cardíaca preexistente, as alterações neurológicas, com redução da dose ou suspensão se surgir diminuição do estado mental, alteração da marcha ou tonturas, a toxicidade medular, com vigilância de neutropenia e trombocitopenia sobretudo quando associado a outros agentes mielossupressores, a hepatotoxicidade, com elevação das transaminases, as reações de hipersensibilidade e a toxicidade renal [42]. O resumo britânico detalha que a exacerbação cardíaca aguda e autolimitada foi observada nos ensaios iniciais com doses de 250 µg/m² por dia ou superiores, sem efeito cardiotóxico direto demonstrado, e que elevações das transaminases até 25 vezes o limite superior do normal ocorreram durante a terapêutica, com incidência maior abaixo do ano de idade, em seis de dez doentes, num dos quais ao sétimo dia de tratamento; o tratamento foi interrompido nos seis e reintroduzido em dose reduzida em quatro, com normalização dos valores em todos e recorrência apenas num [107]. Exige-se cautela nos doentes com epilepsia conhecida ou compromisso do sistema nervoso central e nos doentes com insuficiência hepática ou renal grave, pela possibilidade de acumulação [107]. As reações adversas comuns, com incidência igual ou superior a 2%, são febre, cefaleia, exantema, arrepios, eritema ou dor no local da injeção, fadiga e diarreia [42]. As recomendações africanas descrevem o mesmo perfil, com efeitos gripais que incluem febre, cefaleia, arrepios, mialgia e fadiga, e, entre os restantes, exantema, eritema ou dor no local da injeção, diarreia, náuseas e leucopenia [33]. A conservação é entre 2 e 8 graus centígrados, sem congelar, podendo um frasco não usado permanecer à temperatura ambiente até 12 horas antes da utilização, após o que é descartado [42].

Duas restrições clínicas delimitam o uso. A primeira é a futilidade nos défices completos de recetor: as células destes doentes não respondem mesmo a 10 000 unidades internacionais por mililitro, e administrar a citocina nesse contexto consome tempo num doente em risco de morte [33, 52]. Os doentes com défice parcial de IFN-γR2 devem ser tratados com interferão gama, ao contrário dos doentes com défice completo, em que é inútil [90]. A segunda é que no défice de IRF1 a resposta não deve ser presumida, porque este fator atua a jusante do recetor e os fagócitos mononucleares deficientes não controlam as micobactérias quando estimulados com a citocina [70]. Nos doentes com défice de IL-12Rβ1 pode surgir uma resposta de tipo linfo-histiocitose hemofagocítica sob tratamento, pelo que se exige monitorização estreita [33]. Em contextos de acesso irregular a cuidados de saúde de qualidade ou de adesão difícil, a seleção do doente para terapêutica de substituição é parte da decisão, que deve ser discutida em equipa multidisciplinar e com o doente [33].

Na revisão sistemática, o interferão gama foi prescrito a 168 doentes (20,2%) e o interferão alfa a 16 (1,9%); entre os 127 doentes com seguimento documentado após o tratamento com interferão gama, 97 (76,2%) tiveram resposta favorável, com a ressalva de que o fármaco estava disponível apenas em alguns países [4]. Os antimicobacterianos foram usados em 390 doentes (47%), com resposta documentada em 261 de 325 (80,3%) [4]. A recomendação dos autores é que, apesar de não existir aprovação para esta indicação, a terapêutica com interferão gama seja considerada na prática, em conjunto com os antibióticos, em todos os doentes que não tenham ausência completa de resposta celular à citocina [4]. A indisponibilidade da terapêutica em muitos países em desenvolvimento deixa poucas alternativas e é um dos argumentos para o transplante nesses contextos [44].

7.5. Transplante de células hematopoéticas

O transplante alogénico é a única terapêutica que restaura a capacidade de resposta ao interferão gama e é a única cura conhecida para os défices completos recessivos de IFN-γR1 e de IFN-γR2, mas o prognóstico descrito é historicamente mau [33, 37]. O inquérito multi-institucional que estabeleceu o problema avaliou oito doentes com défice completo de IFN-γR1 que receberam, no total, onze transplantes de dadores familiares, dez HLA-idênticos, cinco de irmãos e cinco de outros familiares, e um haploidêntico, com cinco enxertos depletados de células T e regimes de condicionamento de intensidade variável; quatro doentes morreram nos oito meses seguintes, dois deles por complicações específicas da infeção micobacteriana, dois sobreviventes não tiveram enxerto ou tiveram enxerto de apenas 2% de células do dador, e apenas dois estavam em remissão completa da doença micobacteriana cinco anos depois, sendo precisamente os dois que receberam enxertos não depletados de células T de irmão HLA-idêntico após condicionamento completamente mieloablativo [43]. A recomendação derivada é o controlo ótimo da infeção micobacteriana antes do transplante e o uso de enxerto não depletado de irmão HLA-idêntico com condicionamento mieloablativo completo [43].

O mecanismo da rejeição está estabelecido num modelo animal e tem consequências de protocolo. Em murganhos sem o gene Ifngr1, o transplante de células singénicas normais enxertou bem e restaurou a imunidade antimicobacteriana nos animais não infetados, mas os animais previamente infetados com M. bovis BCG rejeitaram o enxerto e tinham, como os doentes humanos infetados, níveis séricos muito elevados de interferão gama; a administração de um vetor que expressa a citocina a animais não infetados também provocou rejeição, o transplante foi bem-sucedido em animais com dupla mutação sem o gene da citocina, mesmo após infeção, e a depleção eficiente da citocina por anticorpo nos animais infetados permitiu o enxerto subsequente [108]. A concentração elevada de interferão gama é, portanto, necessária e suficiente para a rejeição neste modelo, por inibir o desenvolvimento das linhagens hematopoéticas heterólogas que expressam o recetor [108]. Como as células hematopoéticas do recetor não têm recetor para a citocina, ganham vantagem selectiva de crescimento, o que conduz à reconstituição autóloga [44].

Os dados agregados de transplante na revisão sistemática descrevem 39 doentes, 23 do sexo masculino, 14 do feminino e dois de sexo não indicado, que fizeram um transplante em 34 casos e dois em cinco; a maioria tinha défices completos de IFN-γR1, em 16 doentes (41%), ou de IFN-γR2, em oito (20,5%), seguidos dos défices completos de IL-12Rβ1 em cinco, de IRF8 em quatro, de STAT1 em dois, de interferão gama em um, de TYK2 em um e do défice parcial ligado ao X de NEMO em dois [4]. A idade mediana ao primeiro transplante foi de 4 anos, com intervalo interquartil de 1,25 a 5 anos, e os dadores foram irmão compatível em 11 casos (25%), haploidêntico em 11 (25%), não relacionado compatível em dez (22,7%), familiar compatível em sete (15,9%) e não relacionado incompatível em três (6,8%) [4]. O regime de condicionamento foi descrito em 26 dos 39 procedimentos e incluiu fludarabina em 16, treossulfano em dez, ciclofosfamida em onze, globulina antitimocitária em nove, bussulfano em dez, tiotepa em seis, alemtuzumab em cinco, rituximab em três, melfalano em dois, irradiação corporal total em três e tacrolimo em um; a profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro usou ciclosporina em 16 dos 21 doentes com informação (76,2%), micofenolato de mofetil em oito, metotrexato em sete, corticosteroide em dois, tacrolimo em três e os restantes agentes em um caso cada [4]. O enxerto de neutrófilos ocorreu numa mediana de 16,5 dias, com intervalo interquartil de 12,8 a 19,8, o quimerismo completo foi alcançado em 12 de 19 doentes (63,2%), quase metade dos doentes com dados desenvolveu doença do enxerto contra o hospedeiro, oito de 18 (44,4%), o seguimento mediano após o transplante foi de 360 dias e a mortalidade foi de 13 em 39 (33,3%), com as causas mais frequentes a serem infeção ou complicações relacionadas, incluindo septicemia em quatro, infeção micobacteriana disseminada em três, síndrome linfoproliferativa associada ao vírus Epstein-Barr em um e pneumonia por citomegalovírus em um, seguidas de doença hepática, falência multiorgânica, convulsões prolongadas e doença do enxerto contra o hospedeiro grave em um caso cada [4]. Nem a idade ao transplante nem o tipo de dador se associaram à mortalidade, mas o defeito genético subjacente contribuiu para o prognóstico na análise de sobrevivência, com significância estatística [4]. A seleção do dador tem impacto nos resultados, com melhores desfechos para dadores totalmente compatíveis relacionados ou não relacionados do que para dadores haploidênticos, e as taxas elevadas de falência nos défices do recetor do interferão gama são atribuídas à recorrência das infeções e aos níveis séricos altos da citocina, que inibem a proliferação das células progenitoras e a hematopoiese [37].

Uma série indiana recente propõe o condicionamento adaptado à via afetada [44]. Sete crianças fizeram oito transplantes, quatro com defeitos da via do interferão gama e três da via da interleucina 12, com razão de sexos masculino para feminino de 1,6 para 1 e idade mediana ao transplante de 4,5 anos, entre os 6 meses e os 10 anos. As três crianças com defeito da via da interleucina 12 receberam fludarabina e treossulfano e tiveram cinética de enxerto favorável sem complicações precoces relevantes; as quatro com defeito da via do interferão gama receberam fludarabina, treossulfano e tiotepa, decisão tomada depois de o primeiro doente ter tido rejeição primária com um condicionamento de fludarabina e treossulfano. Cinco crianças (62,5%) receberam transplante haploidêntico e três (37,5%) de dador familiar compatível; entre os haploidênticos, três foram com enxerto repleto de células T e dois com depleção de células T com recetor alfa-beta e de células CD19. A fonte foi sangue periférico em seis transplantes (75%) e medula óssea em dois. O enxerto foi alcançado em sete de oito transplantes (87,5%); uma criança teve falência primária e recebeu com sucesso um segundo transplante com dador e protocolo diferentes, e outra teve falência secundária aos três meses e morreu de complicações de infeção fúngica invasiva, com mortalidade relacionada com o transplante de 12,5%. No doente com falência primária e reconstituição autóloga, a segunda tentativa usou uma estratégia específica para reduzir o interferão gama circulante, com dois ciclos de imunossupressão pré-transplante com fludarabina e dexametasona, plasmaférese de duplo volume e rituximab, seguida de transplante haploidêntico com depleção de células T alfa-beta a partir de células de sangue periférico da mãe, com dose de 10 milhões de células CD34 por quilograma, e o enxerto foi bem-sucedido; a estratégia teve sucesso em três das quatro crianças do grupo com defeito da via do interferão gama [44]. O quimerismo do dador foi verificado nos dias 15, 30, 45, 60 e 90, aos 6 meses e ao ano; dois doentes com quimerismo misto receberam infusões de linfócitos do dador em doses graduadas de 100 000, 500 000 e um milhão de células por quilograma, com intervalos de duas semanas, e o quimerismo aumentou de forma seriada após a terceira infusão num deles e atingiu-se quimerismo completo com uma única infusão no outro [44]. A doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ocorreu em duas crianças (25%), ambas de grau I a II com envolvimento da pele e do tubo digestivo, e a forma crónica hepática numa, após as infusões de linfócitos, tratada com corticosteroides, micofenolato de mofetil, ciclosporina, ruxolitinib e cinco sessões de fotoferese extracorpórea [44]. Houve reativação de citomegalovírus em quatro crianças (50%), com cargas víricas até 1,9 × 10⁵ cópias por mililitro, todas com resposta a ganciclovir e cidofovir e sem mortalidade atribuível; uma criança desenvolveu nefropatia induzida pelo vírus, tratada com inibidor da enzima de conversão da angiotensina e furosemida, com recuperação renal completa [44]. A sobrevivência global foi de 87,5%, com seguimento de 2 a 8 anos e mediana de 4,5 anos; os antituberculosos foram mantidos cerca de 18 meses após o transplante ou até à reconstituição imunológica, o que ocorresse primeiro [44]. Uma criança manteve sequelas neurocomportamentais e endócrinas, com múltiplas deficiências hormonais, atribuídas à neurotuberculose pré-transplante [44]. As limitações declaradas são o desenho retrospetivo, o número reduzido de doentes e a ausência de dados sobre os níveis de interferão gama antes e depois da intervenção, com um ensaio nacional prospetivo multicêntrico planeado [44].

O controlo da infeção antes do transplante é essencial para o resultado, embora o controlo completo seja difícil porque podem ocorrer infeções intercorrentes graves com mortalidade; a prática descrita é manter a medicação antituberculosa antes, durante e depois do transplante, em colaboração com as equipas de doenças infecciosas e de cuidados intensivos pediátricos, com controlo local da infeção quando necessário [44]. A presença de infeção micobacteriana ativa ou disseminada tende a não afetar a sobrevivência, embora exista tendência para internamento mais prolongado, pelo que o transplante pode ser considerado também em doentes com doença disseminada [33]. A normalização dos níveis de interferão gama antes do transplante é recomendada, por se associarem à rejeição [4]. Há transplante bem-sucedido documentado no défice completo de IFN-γR2 [109], e nos défices de IL-12Rβ1, de NEMO e de IRF8 [37]. O défice recessivo completo de IRF8 é suficientemente grave para exigir transplante, enquanto o défice parcial heterozigótico não tem indicação, com a doença disseminada por BCG descrita nestes indivíduos a ser curável [7].

7.6. Novidades e terapêuticas em investigação

A inibição do interferão gama antes do transplante, para contornar a rejeição que derrota o procedimento nos défices completos de recetor, é investigacional. O fundamento está no modelo murino em que a depleção da citocina por anticorpo permitiu o enxerto [108]. Em 2026 abriu um estudo de fase precoce 1 no Cincinnati Children's Hospital Medical Center, com início a 7 de janeiro de 2026 e previsão de 20 participantes, que testa emapalumab em duas doses, 3 mg/kg e 10 mg/kg, na prevenção da rejeição do enxerto em doentes de alto risco, com a hipótese explícita de que a rejeição após transplante é conduzida sobretudo pelo interferão gama e de que a inibição profilática da citocina a previne; o estudo visa também caracterizar a farmacocinética e a farmacodinâmica do anticorpo neste contexto [110]. Um segundo estudo, de fase 2, aberto desde 15 de março de 2023 com previsão de 39 participantes, compara emapalumab com a associação de fludarabina e dexametasona na preparação de doentes com doenças de desregulação imunitária primária ou autoinflamatórias para o transplante, com financiamento do Office of Orphan Products Development da agência norte-americana do medicamento [111]. Nenhum destes estudos tem esta síndrome como condição elegível declarada, e nenhum produto tem indicação aprovada para a prevenção da rejeição nesta doença. O emapalumab está autorizado, sob a marca GAMIFANT®, ao abrigo do pedido 761107, com rótulo em vigor de 26 de março de 2026, para o tratamento da linfo-histiocitose hemofagocítica primária refratária, recorrente ou progressiva ou com intolerância à terapêutica convencional, e para a linfo-histiocitose hemofagocítica com síndrome de ativação macrofágica na doença de Still conhecida ou suspeita, com resposta inadequada ou intolerância aos glucocorticoides ou com síndrome recorrente; a dose inicial recomendada na forma primária é de 1 mg/kg em infusão intravenosa de uma hora duas vezes por semana, com titulação até um máximo de 10 mg/kg [105]. O rótulo contém o aviso diretamente relevante para esta síndrome: o medicamento pode aumentar o risco de infeções fatais e graves por agentes favorecidos pela neutralização do interferão gama, nomeadamente micobactérias, vírus varicela-zóster e Histoplasma capsulatum, não deve ser administrado em doentes com infeção por esses agentes antes de ter sido iniciado o tratamento adequado, exige pesquisa de tuberculose latente e aconselha profilaxia contra herpes zóster, Pneumocystis jirovecii e fungos, e proíbe vacinas vivas ou vivas atenuadas durante o tratamento [105]. Esta é a razão pela qual a sua utilização nesta síndrome só se concebe no período peritransplante e sob cobertura antimicobacteriana. Na série indiana, a indisponibilidade do medicamento levou à modificação de protocolo com imunossupressão pré-transplante por fludarabina, dexametasona e plasmaférese [44]. Uma revisão de 2026 sistematiza o mecanismo, a evidência clínica e as aplicações terapêuticas emergentes da neutralização do interferão gama nas doenças hiperinflamatórias conduzidas por esta citocina [112].

A terapia génica é a segunda linha de investigação e está em fase pré-clínica nesta classe. A estratégia é a correção ex vivo das células-tronco hematopoéticas do próprio doente com vetores lentivirais, abordagem já aplicada com sucesso noutros erros inatos da imunidade, com a vantagem teórica de evitar a doença do enxerto contra o hospedeiro e a rejeição imposta pelos níveis altos de interferão gama [33, 37]. Na metodologia pré-clínica, vetores lentivirais que expressam Ifngr1 de forma constitutiva ou específica da linhagem mieloide foram usados para transduzir células-tronco hematopoéticas de murganhos sem o gene, com expressão estável do recetor nos macrófagos e recuperação das suas respostas ao interferão gama; os macrófagos geneticamente corrigidos derivados dessas células suprimiram a ativação de células T e restauraram in vitro a atividade antimicobacteriana contra M. avium e M. bovis BCG [113]. O transplante das células corrigidas em murganhos deficientes antes da infeção por BCG preveniu as manifestações da doença grave, manteve a integridade dos pulmões e do baço, reduziu a carga micobacteriana nestes órgãos e prolongou a sobrevivência global dos animais transplantados [113]. Em paralelo, vetores lentivirais que expressam o IFN-γR1 humano de forma constitutiva mostraram expressão estável do transgene em células hematopoéticas humanas transduzidas, sem interferência na viabilidade nem na proliferação; num modelo celular HeLa deficiente, o recetor foi reconstituído de forma estável e a sinalização restaurada sem efeito adverso sobre as funções celulares, e a transdução de fibroblastos imortalizados por SV40 e de fibroblastos primários de doentes com défice completo de IFN-γR1 recuperou a expressão do recetor e restaurou a sinalização de tipo II após estímulo com a citocina [114]. Os resultados são, portanto, de restauração do fenótipo celular e de proteção em modelo animal, sem ensaio clínico concluído nem produto com autorização; a técnica de edição génica com CRISPR/Cas9, incluindo disrupção, correção e inserção de genes, está descrita como caminho para a correção ex vivo mais precisa, com potencial vantagem sobre a integração por vetores virais, mas igualmente sem ensaio nesta doença [33, 113, 114]. Uma via farmacológica distinta foi explorada nos alelos hipomórficos de IFNGR2 com proteína mal enrolada ou com ganho de glicosilação: modificadores químicos da N-glicosilação, alguns disponíveis para uso clínico noutras indicações, intensificaram a resposta celular ao interferão gama nas células destes doentes, achado de ensaio celular que os autores apresentaram como potencial benefício a confirmar e não como terapêutica [90]. No défice completo de TYK2, o defeito celular não foi corrigível farmacologicamente in vitro, e os autores concluíram que podem ser necessárias modalidades alternativas como o transplante ou a terapia génica, sem protocolo estabelecido para este gene [85].

Uma pesquisa de ensaios registados com esta síndrome como condição não devolve, à data desta atualização, qualquer estudo com intervenção dirigida à doença; os resultados correspondem a estudos de transplante noutras imunodeficiências [110, 111]. A ausência de ensaio registado não significa ausência de atividade científica, mas significa que não existe evidência de nível de ensaio para nenhuma das terapêuticas usadas, e que toda a prática assenta em séries de casos, inquéritos internacionais e consensos de especialistas [4, 33].

7.7. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os agentes a evitar são, antes de tudo, as vacinas vivas, com destaque para a BCG, mas também as restantes vacinas de agentes vivos, segundo as normas nacionais já citadas [39–41]. A pirazinamida não entra no tratamento da doença por BCG porque a estirpe é resistente [37]. Um grupo farmacológico merece nota específica: os antagonistas da via da interleucina 12 e da interleucina 23 e os inibidores de TYK2 reproduzem farmacologicamente a lesão genética. O rótulo do ustecinumab, antagonista humano das interleucinas 12 e 23 indicado na psoríase em placas moderada a grave e na artrite psoriática ativa, contém sob o título de risco teórico para infeções particulares o aviso de que foram relatadas infeções graves por micobactérias, salmonelas e vacinação com BCG em doentes geneticamente deficientes em IL-12 e IL-23, aconselha considerar testes diagnósticos para essas infeções conforme as circunstâncias clínicas, exige avaliar a infeção tuberculosa antes de iniciar o tratamento, evitar a administração em tuberculose ativa e tratar a tuberculose latente previamente, e aconselha evitar vacinas vivas durante o tratamento [115]. O deucravacitinib, inibidor de TYK2 indicado na psoríase em placas moderada a grave e na artrite psoriática ativa do adulto, manda pesar riscos e benefícios antes de iniciar em doentes com infeção crónica ou recorrente, com exposição prévia a tuberculose, com história de infeção grave ou oportunista ou com condições predisponentes, e aconselha evitar vacinas vivas [116]. O doente com perda de função bialélica do mesmo alvo é, nestes termos, o inverso do destinatário destes fármacos, pelo que a classe deve ser considerada inadequada nele.

Em relação à gravidez e à lactação, não há estudos adequados e controlados do interferão gama-1b em mulheres grávidas, e o medicamento deve ser usado na gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto; em primatas, doses aproximadamente 100 vezes superiores à dose humana, administradas do dia 20 ao dia 80 de gestação, aumentaram a incidência de abortos, e um estudo com doses subcutâneas de 2 a 100 vezes a dose humana não demonstrou atividade teratogénica [42]. A segurança e a eficácia estão estabelecidas em doentes pediátricos com um ano ou mais na doença granulomatosa crónica e com um mês ou mais na osteopetrose maligna grave, não havendo dados abaixo de um mês de idade [42]. As fontes consultadas não descrevem dados específicos de gravidez nesta síndrome.

No período perioperatório, as intervenções mais frequentes são a excisão ganglionar e a drenagem de abcessos, procedimentos realizados sob cobertura antimicobacteriana dirigida pela sensibilidade do isolado, e a colheita de material para microbiologia e histologia deve ser aproveitada em qualquer intervenção [4, 37]. Antes do transplante, o controlo local da infeção é parte do preparo, a par da imunossupressão destinada a baixar o interferão gama circulante [44].

A transição para a idade adulta ganha relevância porque o prognóstico melhora com a idade em várias entidades e porque há doentes diagnosticados já adultos. No inquérito de 141 doentes com défice de IL-12Rβ1, a idade média no último seguimento era de 12,7 anos, com casos até 46,4 anos [34]. Os doentes com défice recessivo parcial de IFN-γR1 são descritos como devendo ser considerados tanto em crianças como em adultos com doença micobacteriana de qualquer gravidade [88]. Nos adultos diagnosticados com variantes da região não traduzida de IKBKG, o diagnóstico foi feito entre os 26 e os 38 anos [35]. Em cada contacto deve manter-se um grau elevado de suspeição de nova infeção micobacteriana, com peso e crescimento monitorizados nas crianças, porque uma queda discreta no ganho ponderal normal anuncia com frequência infeção ativa, e com rastreio clínico de tuberculose por história e exame físico em cada visita [33].

7.8. Quadro regulamentar e estado dos ensaios

Nenhum destes estudos é um ensaio aleatorizado controlado nesta síndrome, pelo que as comparações entre eles não são válidas: o ensaio aleatorizado disponível foi feito na doença granulomatosa crónica e a sua redução relativa de 70% das infeções não se transpõe para esta classe, cuja fisiopatologia é distinta e cujas taxas absolutas de infeção não são conhecidas em populações comparáveis. As séries de transplante diferem na época, no genótipo, no condicionamento, no tipo de dador e no controlo da infeção antes do procedimento, e a melhoria aparente dos resultados entre o inquérito de 2004 e a série de 2026 é compatível tanto com a evolução dos protocolos como com a seleção de doentes e com o tamanho reduzido das amostras. O único efeito terapêutico quantificado nesta síndrome é a proporção de respostas favoráveis em doentes tratados com interferão gama, 97 de 127 com seguimento documentado (76,2%), que resulta de dados agregados de publicações heterogéneas e não de um grupo de comparação [4]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensões nem retiradas relativos a terapêuticas desta síndrome nas fontes consultadas; a ausência de registos não demonstra ausência de estudos.

As recomendações das diretrizes e dos consensos convergem em quatro pontos e divergem num. Convergem na contraindicação absoluta das vacinas vivas [33, 39–41], na necessidade de terapêutica antimicobacteriana prolongada e orientada pela espécie e pela sensibilidade [33, 37], na exclusão do interferão gama nos défices completos de recetor e no défice completo de STAT1 e no seu uso nos defeitos de produção e nos defeitos parciais de resposta [4, 33, 90], e na necessidade de controlar a infeção e de normalizar o interferão gama circulante antes do transplante [4, 43, 44]. Divergem na duração do tratamento da doença por BCG: o consenso africano propõe 24 a 36 meses seguidos de profilaxia prolongada, enquanto a revisão indiana propõe 9 a 12 meses, excecionalmente 18, seguidos de profilaxia com dois fármacos até ao transplante [33, 37]. A divergência não é resolúvel pela evidência disponível e deve ser decidida pela extensão da doença, pela espécie e sensibilidade do isolado, pela resposta clínica, microscópica e radiológica e pela perspetiva de reconstituição imunológica, em discussão com microbiologia e doenças infecciosas [33, 37].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O risco de recorrência depende da entidade e, nos genes com duas doenças, da forma em causa. Nas formas autossómicas recessivas, que representam 79,9% dos doentes publicados, o risco para cada irmão de um probando é de 25%, com 50% de probabilidade de ser portador saudável; incluem-se aqui os défices de IL-12Rβ1, de IL-12p40, de IL-12Rβ2, de IL-23R, de interferão gama, de IRF1, de ISG15, de RORγT, de T-bet, de TYK2, de SPPL2a, de ZNFX1, de CCR2, o défice completo de IFN-γR2, o défice parcial recessivo de IFN-γR2, o défice completo e o défice parcial recessivo de IFN-γR1, o défice recessivo de STAT1, o défice recessivo completo de IRF8 e o défice parcial de JAK1 [1, 4]. Nas formas autossómicas dominantes, que representam 15,2%, o risco para a descendência de um indivíduo afetado é de 50%, e a avaliação da família mais ampla é obrigatória antes de qualquer vacinação; incluem-se aqui o défice parcial dominante de IFN-γR1, o défice dominante de IFN-γR2 por haploinsuficiência, o défice parcial dominante de STAT1 e o défice parcial dominante de IRF8 [4–6]. Nas formas ligadas ao X, que representam 4,9%, as mulheres portadoras têm 50% de probabilidade de transmitir o alelo em cada gravidez, com os filhos do sexo masculino afetados e as filhas portadoras; incluem-se aqui a MSMD macrofágica por CYBB, a micobacteriose ligada ao X por variantes hipomórficas de IKBKG e o défice de MCTS1 [4, 57, 59, 71].

As mulheres portadoras merecem atenção específica em duas situações. Na MSMD macrofágica por CYBB, todas as onze portadoras obrigatórias testadas nas duas famílias francesas eram heterozigóticas e nenhuma estava descrita como afetada, mas na doença granulomatosa crónica ligada ao X as portadoras não são simples portadoras não afetadas: habitualmente produzem gp91-phox suficiente a partir do alelo normal para estarem protegidas, mas uma inativação do cromossoma X desviada pode reduzir a proporção de neutrófilos positivos para a oxidase e, abaixo de 20%, expõe-nas às mesmas infeções dos homens afetados, além de um risco substancial de doença inflamatória independente dessa proporção, com lesões cutâneas tipo lúpus discoide, estomatite aftosa recorrente, exantemas fotossensíveis, alopécia, fenómeno de Raynaud, úlceras orais, artralgia, lesões corioretinianas e granulomas habitualmente assintomáticos, colite tipo Crohn e lúpus eritematoso sistémico, pelo que o seguimento longitudinal é recomendado [31, 59]. Nas variantes de IKBKG, as mães portadoras podem ter manifestações ligeiras de incontinência pigmentar ou dentes cónicos, e uma delas tinha história de infeções sinorrespiratórias recorrentes sem sinais de incontinência pigmentar, pelo que o exame da mãe orienta o diagnóstico do filho [15]. No défice de MCTS1, a mãe e a irmã heterozigóticas de um doente tinham expressão normal da proteína nos neutrófilos e não está descrita nenhuma mulher afetada [71].

A penetrância incompleta transforma o rastreio em cascata numa intervenção preventiva de alto rendimento, e não num exercício informativo. De 29 irmãos geneticamente afetados identificados no défice de IL-12Rβ1, oito, ou seja 27%, permaneciam inteiramente assintomáticos, e na série original sete de doze irmãos afetados nunca tiveram infeção que cumprisse a definição de caso [34, 97]. No défice de IL-12p40, um terço dos familiares geneticamente afetados dos casos índice não tinha sintomas [82]. Os autores dessas séries recomendam explicitamente que o diagnóstico seja procurado nos irmãos saudáveis dos probandos, além dos casos selecionados de tuberculose [34, 97]. O valor prático desse rastreio está documentado: o irmão de um doente com défice de MCTS1, diagnosticado à nascença e por isso não vacinado, permaneceu assintomático, enquanto cinco dos seis hemizigóticos genotipados daquela série desenvolveram doença grave por BCG entre os três meses e um ano de vida [71].

O aconselhamento difere por forma dentro do mesmo gene e este ponto deve ser explicitado às famílias. No défice completo de IFN-γR1, a herança é recessiva, com risco de 25% para os irmãos, enquanto no défice parcial dominante o risco é de 50% para a descendência de um indivíduo afetado e justifica testar a família mais ampla antes de qualquer vacinação, uma vez que a doença atravessa várias gerações e um progenitor aparentemente saudável pode ser portador [5, 55]. O caso publicado de uma menina de 13 meses com pneumonia e da mãe de 33 anos com dor da coxofemoral, ambas com défice heterozigótico de IFN-γR1 e infeção disseminada por Mycobacterium genavense, ilustra o diagnóstico simultâneo de duas gerações [10, 99]. Nas formas dominantes com penetrância baixa, descrita como de 0,5% nos défices parciais dominantes de IFN-γR1 e de IFN-γR2, a presença da variante num familiar saudável não prediz doença, mas prediz o risco associado às vacinas vivas, o que basta para alterar a conduta [4].

O mosaicismo germinativo não está documentado nesta classe nas fontes consultadas. Está descrito mosaicismo somático pós-zigótico noutra doença do mesmo gene JAK1, a autoinflamação com desregulação imunitária e eosinofilia, em que um doente tinha a variante apenas em mosaico, detetada por métodos sensíveis a frações alélicas baixas, o que ilustra que um resultado germinativo negativo não exclui a implicação do gene [79]. Na incontinência pigmentar, doença alélica de IKBKG, a mutação é de novo em cerca de 65% dos casos e os progenitores de casos familiares podem ser clinicamente não afetados mas ter mosaicismo germinativo, o que justifica o teste molecular da mãe [96].

A consanguinidade é determinante da epidemiologia desta classe e, por isso, do aconselhamento. A incidência está estreitamente relacionada com o casamento consanguíneo, que aumenta o risco das etiologias autossómicas recessivas, enquanto a prevalência das formas dominantes e ligadas ao X não parece variar geograficamente [4]. Na coorte indiana de 50 doentes de 44 famílias, havia consanguinidade em 28 famílias e história familiar de irmão afetado em apenas nove [81]. Num caso descrito de défice de IL-12Rβ1, os progenitores não se declaravam consanguíneos mas pertenciam à mesma família extensa, o que explica a homozigotia da filha [101]. A identificação de alelos fundadores permite oferecer teste direcionado e diagnóstico pré-natal a custo reduzido em populações específicas, como foi assinalado para a mutação fundadora tunisina de IL12B, datada em cerca de 1100 anos, e para os alelos fundadores de IFNGR1 do Chile, de Portugal, da Polónia e das Ilhas Canárias [83, 88].

O diagnóstico pré-natal por análise de ADN fetal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis a partir de uma variante familiar caracterizada, e o rastreio preventivo com aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal foi expressamente apontado como consequência prática da identificação do alelo fundador tunisino [83]. A confirmação genética é também importante para orientar o aconselhamento e o teste dos familiares dos doentes em países que oferecem a vacinação com BCG, uma vez que o teste é necessário antes da imunização [4]. No contexto português, a norma vigente dispensa o resultado genético para proteger o recém-nascido, porque a condição de familiar direto de um doente com suspeita ou confirmação de imunodeficiência primária é por si contraindicação até à exclusão da imunodeficiência na criança [40].

O aconselhamento de menores e de adolescentes deve integrar a informação sobre o prognóstico, que é genuinamente bimodal nas formas de produção: no défice de IL-12Rβ1 a doença começa tipicamente na infância, é letal em até um terço dos doentes, sobretudo nos que têm doença por micobactérias ambientais, mas o prognóstico parece melhorar com a idade e o espetro vai da doença letal na infância a uma vida adulta inteiramente assintomática [34]. A melhoria com a idade não é razão para reduzir a vigilância numa criança pequena, mas é razão para não apresentar o diagnóstico como uniformemente fatal [34]. A família deve ser informada de que o doente e os seus familiares em risco nunca devem receber vacinas vivas, de que a terapêutica antimicobacteriana pode ser prolongada e manter-se até à reconstituição imunológica ou ao transplante, e de que o transplante, quando indicado, exige terapêutica antituberculosa prolongada até à reconstituição [33, 44]. O doente deve ser envolvido na gestão da doença, com responsabilidade adequada à idade, e a família deve participar ativamente [33].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Não existe estudo de base populacional desta síndrome, e as estimativas de prevalência publicadas divergem por um fator de dois: uma revisão dedicada ao interferão gama indica cerca de 1 em 50 000 indivíduos em todo o mundo e outra revisão indica 1 em 100 000, sem que nenhuma derive de rastreio populacional [2, 33]. O documento de recomendações africano situa a prevalência dos erros inatos da imunidade em geral entre 4 e 10 por 100 000 nascimentos por ano e aponta para esta síndrome a estimativa de 1 em 50 000, assinalando que a prevalência exata não é conhecida [33]. O Orphanet coloca as entidades individuais na classe de ponto de prevalência inferior a 1 por 1 000 000 em todo o mundo, que corresponde a menos de 0,1 por 100 000; esse valor é um limite superior de classe e não uma medição, e os números de casos registados mostram-no, com cerca de 180 casos descritos no défice completo de IL-12Rβ1, 13 no défice completo de IFN-γR2, cerca de oito no défice de TYK2, dois no défice parcial de IRF8 e dois no défice completo de interferão gama [18, 20, 25, 27, 29]. O número mais sólido disponível é, portanto, uma contagem de casos publicados e não uma prevalência: 830 doentes com diagnóstico genético, de 581 famílias e 63 países, até 2024, com 876 doentes recuperados dos artigos elegíveis dos quais 46 foram excluídos por ausência de diagnóstico genético definitivo [4].

A distribuição geográfica dos casos publicados reflete a consanguinidade e as políticas de vacinação, não a verdadeira distribuição mundial. Os países com mais doentes publicados eram o Irão com 114, a Turquia com 107, a Índia com 63, a Arábia Saudita com 54 e a França com 51 [4]. Os países do Médio Oriente, como a Arábia Saudita, o Iraque, a Síria, o Irão, a Turquia e Marrocos, têm frequência alta de casamentos consanguíneos que, em conjunto com políticas intensivas de vacinação neonatal com BCG, resulta em maior deteção da síndrome durante a doença micobacteriana da infância [4]. O número reduzido de casos relatados na América do Norte e na Austrália é atribuído aos níveis baixos de consanguinidade e a uma política de vacinação com BCG mais restrita, e as taxas de diagnóstico são intermédias na América Latina, com aumento do número de doentes diagnosticados na última década; o número muito pequeno de doentes diagnosticados em África pode resultar de subnotificação, de morte precoce por doença infecciosa ou de outros fatores não reconhecidos [4]. O efeito da política vacinal sobre a apresentação é direto: onde a vacina não é usada, como na América do Norte, o défice de IL-12Rβ1 surge com outras infeções bacterianas ou fúngicas e é facilmente esquecido, o que foi documentado numa série que expande o fenótipo clínico naquele contexto geográfico [98].

As populações com alelos fundadores concentram localmente o risco. No défice de IL-12p40, quatro alelos recorrentes explicam 25 das 30 famílias publicadas, com doentes provenientes sobretudo da Índia, do Irão, do Paquistão, da Arábia Saudita e da Tunísia, e o alelo fundador tunisino foi datado em cerca de 1100 anos [82, 83]. No défice parcial recessivo de IFN-γR1, o alelo p.(Ile87Thr) foi encontrado em homozigotia em nove doentes do Chile, de Portugal e da Polónia, e o alelo p.(Val63Gly) em cinco doentes das Ilhas Canárias, com datação dos ancestrais comuns mais recentes em cerca de 1600 anos e 500 anos respetivamente [88]. Este é o único dado especificamente português identificado nas fontes consultadas sobre esta classe: Portugal integra a área de distribuição de um alelo fundador de IFNGR1 associado à forma parcial recessiva, de melhor prognóstico, o que torna esta entidade merecedora de consideração em doentes portugueses com doença micobacteriana de qualquer gravidade, em crianças e em adultos [88]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência nem séries de doentes portugueses com esta síndrome, nem séries brasileiras, e essa é uma lacuna real que não se resolve por extrapolação.

Para o Brasil, a informação disponível nas fontes consultadas é de contexto e não de prevalência: a estirpe vacinal brasileira Moreau, também designada Rio de Janeiro, é uma das estirpes em uso mundial para a produção da vacina, e o país mantém vacinação universal à nascença, pelo que a apresentação esperada é a doença associada à vacina, como nas coortes do Irão, da Turquia e da Índia [37, 41]. As normas brasileiras de imunobiológicos especiais excluem a vacina nas imunodeficiências com defeito da imunidade celular ou fagocitária [41]. Os dados abertos da autoridade reguladora brasileira, consultados em novembro de 2026, não contêm registo de interferão gama-1b, o que limita o acesso à única terapêutica dirigida ao mecanismo; a consulta do bulário eletrónico não foi possível, o que fica como limitação de acesso.

Em Portugal, a política vacinal é determinante da epidemiologia esperada. Desde a Norma 006/2016, a vacinação com BCG restringe-se a crianças com menos de 6 anos pertencentes a grupos de risco, numa situação nacional de baixo risco de infeção tuberculosa que cumpre os critérios internacionais para adotar essa estratégia, com vacinas produzidas pelo Japan BCG Laboratory [40]. A consequência prática é que a apresentação por doença vacinal é hoje pouco provável no país e que o diagnóstico se fará, como na América do Norte, a partir de micobacteriose não tuberculosa, de tuberculose grave ou invulgar e de infeções por outros agentes intramacrofágicos [40, 98]. Acresce a interação com o rastreio neonatal: a vacinação é agora condicionada pela confirmação de um resultado negativo do rastreio de imunodeficiência combinada grave, com adiamento até cinco semanas de vida, o que cria uma janela de segurança adicional para as imunodeficiências detetáveis por esse rastreio, mas não para esta síndrome, que não é detetada por ele [37, 40].

Entre as coortes nacionais publicadas, a maior é a indiana, com 482 doentes referenciados por suspeita entre 2014 e 2024 e 50 confirmados geneticamente, de 44 famílias; a idade mediana de início dos sintomas foi de 3 meses, com intervalo de 2,4 a 42 meses, e a idade mediana do diagnóstico de 17 meses, com intervalo de 1 a 180 meses, o que quantifica o atraso diagnóstico típico [81]. Nessa coorte, 58% eram do sexo masculino, havia consanguinidade em 28 famílias, 48 dos 50 doentes receberam a vacina da estirpe dinamarquesa 1331 à nascença, as complicações relacionadas com a vacina foram a manifestação infecciosa mais frequente, em 96% dos doentes, com infeção localizada em 48% e disseminada em 48%, e no seguimento 20 doentes tinham morrido, 24 estavam vivos e seis perderam o seguimento, o que corresponde a 40% de mortalidade [81]. A distribuição genética dessa coorte foi de 30 doentes com défice de IL-12Rβ1, um com défice de IL-12p40, três com défice de IFN-γR1, um com défice de IFN-γR2 e um com défice de STAT1, e as variantes bialélicas de IL12RB1 representaram 60% dos casos molecularmente caracterizados [81]. A proporção de micobactérias não tuberculosas identificadas nessa coorte foi de apenas dois doentes, atribuída a subnotificação pelas limitações dos métodos de identificação em país de alta carga tuberculosa [81].

A distribuição genética global, medida pelos casos publicados, atribui 41% ao défice de IL-12Rβ1, 20% ao défice de IFN-γR1, cerca de 9% ao défice de IL-12p40, cerca de 9% aos défices de STAT1 e cerca de 6% ao défice de IFN-γR2, com os dois primeiros a somarem 61% [4]. Uma análise genética anterior de uma grande coorte de 220 doentes com defeitos do circuito IL-12/IL-23–IFN-γ ordenava os genes de forma semelhante, com IL12RB1 em 40%, IFNGR1 em 39%, IL12B em 9%, STAT1 em 5%, IFNGR2 em 4% e NEMO em 3%, e dados de duas coortes iranianas indicam que os defeitos de IL-12Rβ1 e de IL-12p40 são os mais comuns naquele país [4]. Estas proporções são medidas de casos publicados em centros de referência e não de incidência populacional, e a sua interpretação deve ter em conta o viés de deteção criado pela vacinação com BCG, que torna as formas com doença vacinal grave mais visíveis.

As populações especiais a considerar são três. Os adultos, porque as formas parciais se apresentam tarde e porque o diagnóstico em adulto obriga a excluir autoanticorpos anti-interferão gama e neoplasia hematológica [33]. Os doentes em contexto de recursos limitados, para quem as recomendações africanas foram expressamente escritas e em que a irregularidade da adesão ou o acesso limitado a cuidados de qualidade de forma regular tornam muitos doentes candidatos pouco adequados à terapêutica de substituição, decisão que deve ser discutida em equipa multidisciplinar e com o doente [33]. E os conviventes do domicílio de um doente com infeção ativa, em particular mulheres grávidas, pessoas que vivem com infeção pelo VIH e pessoas com tuberculose prévia, que podem necessitar de profilaxia [33].

Os recursos de referência e de apoio são europeus e internacionais. A ERN RITA é a rede europeia de referência para as imunodeficiências raras, as doenças autoinflamatórias e as autoimunes, e reúne centros europeus com perícia no diagnóstico e no tratamento destas doenças [45]. A Sociedade Europeia para as Imunodeficiências mantém o registo europeu de erros inatos da imunidade, cujo relatório mais recente cobre 30 628 doentes seguidos entre 1994 e 2024, e é a estrutura que permite seguimento longitudinal de doenças com números pequenos por centro [46]. A Organização Internacional de Doentes com Imunodeficiências Primárias, com sede em Bruxelas, é a organização de doentes de referência para esta área [47]. A classificação de referência das entidades é a do Comité de Peritos da União Internacional das Sociedades de Imunologia, cuja atualização de 2024 foi publicada em 2025 [1]. A criação de um registo mundial de doentes com esta síndrome e o seguimento preciso das famílias afetadas ao longo das gerações foram apontados como medidas necessárias para reduzir a mortalidade [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso descrito por Dolikhani e colaboradores em 2026 documenta uma apresentação gastrointestinal do défice de IL-12Rβ1 e o percurso típico de atraso diagnóstico [101]. Trata-se de uma menina iraniana, nascida de pais aparentemente não consanguíneos, que recebeu a vacina BCG aos três meses de idade segundo o registo vacinal. Dois meses depois, aos cinco meses, foi internada com sinais de BCG-ite, com abcesso e adenopatia na axila esquerda e no lado esquerdo do pescoço. Foi operada para remoção dos gânglios afetados e drenagem do abcesso, e a histologia revelou linfadenite granulomatosa necrosante com numerosos bacilos ácido-álcool resistentes. Iniciou então um esquema de 12 meses com etambutol 20 mg/kg, rifampicina 10 mg/kg, isoniazida 15 mg/kg, ciprofloxacina 20 mg/kg e claritromicina 15 mg/kg. A ecografia mostrou derrame pericárdico, esplenomegalia com 98 milímetros e líquido livre abdominal ligeiro, e a tomografia computorizada com e sem contraste mostrou uma área hipodensa em cunha na porção inferior do baço, visível na figura 1 do artigo, e várias adenopatias no hilo hepático; a prova tuberculínica foi negativa [101].

Aos dez meses, cinco meses após o primeiro internamento, foi readmitida com febre e diarreia, com elevação das transaminases, e foi diagnosticada infeção por SARS-CoV-2 por reação de polimerase em cadeia positiva, tratada apenas com medidas de suporte. Dois exames para bacilos ácido-álcool resistentes, em camada leucocitária e em lavado gástrico, foram negativos. A tomografia abdominopélvica mostrou derrame pleural esquerdo ligeiro com colapso-consolidação subsegmentar adjacente e líquido livre ligeiro na cavidade pélvica, e o exame de fezes confirmou infeção por Candida. A terapêutica antimicobacteriana foi temporariamente suspensa pela elevação das enzimas hepáticas e reintroduzida na alta, após melhoria das provas hepáticas e reavaliação pela equipa de doenças infecciosas. Por anemia grave, com hemoglobina de 5,6 g/dL, recebeu três unidades de concentrado eritrocitário, e a endoscopia mostrou varizes esofágicas de grau 1 e hipertensão portal [101].

Entre internamentos manteve-se sintomática, com distensão abdominal intermitente, diarreia recorrente, baixa ingestão oral, má progressão ponderal e crescimento insuficiente, com agravamento progressivo. A sequenciação do exoma, realizada com cobertura média de 272 vezes, identificou uma variante de sentido trocado em homozigotia no exão 7 de IL12RB1, NM_005535.3:c.635G>A, p.(Arg212Gln), prevista como deletéria pelas ferramentas de predição utilizadas, com frequência alélica populacional de 0,0004% e sem homozigóticos documentados na base gnomAD v4.1, e descrita nas bases de dados de mutações como causadora de doença [101]. A substituição de uma arginina, resíduo com carga positiva, por uma glutamina, de cadeia lateral polar neutra, pode alterar o enrolamento, a estabilidade ou a função da proteína. Ambos os progenitores foram confirmados como portadores heterozigóticos e, embora não se declarassem consanguíneos, pertenciam à mesma família extensa, o que explica a homozigotia; uma irmã dois anos mais velha era clinicamente saudável apesar de vacinada, mas não foi testada [101]. A normalização desta variante em transcrito MANE Select confirma NM_005535.3:c.635G>A, p.(Arg212Gln) [3].

Aos 19 meses foi readmitida com dor abdominal persistente, vómitos, ganho ponderal insuficiente e diarreia continuada, documentando-se varizes esofágicas de grau 1, hipertensão portal, ascite ligeira, esplenomegalia de 98 milímetros, gânglios para-aórticos necróticos e aumento da ecogenicidade hepática. Desenvolveu epistaxe, hematoma e coagulopatia, com tempo de protrombina de 38,2 segundos e razão normalizada internacional de 3,75, em associação a provas hepáticas alteradas. Nenhum microrganismo foi isolado nesse internamento e a disfunção hepática foi considerada multifatorial, possivelmente relacionada com a fisiologia da hipertensão portal, com o envolvimento inflamatório crónico e com a doença disseminada associada à vacina. Foi tratada com plasma fresco congelado, albumina intravenosa, furosemida e paracentese terapêutica [101].

Aos 30 meses foi referenciada a um centro terciário por ascite progressiva e diarreia. Pesava 9 quilogramas e media 77 centímetros, com índice de massa corporal de 15,2 kg/m², correspondente a falência de crescimento. O exame mostrou sinais vitais estáveis e distensão abdominal marcada com ascite em tensão, documentada na figura 2 do artigo. A análise do líquido ascítico mostrou transudado com gradiente de albumina soro-ascite elevado, e o exame direto, a cultura e a reação de polimerase em cadeia foram negativos para peritonite bacteriana. As serologias para os vírus das hepatites C e B, para o VIH, para o vírus Epstein-Barr e para o citomegalovírus foram negativas, bem como a cultura de fezes, e a radiografia do tórax não mostrou alterações. O lavado gástrico identificou Mycobacterium bovis BCG sensível à rifampicina e ao etambutol. A cronologia dos internamentos e dos tratamentos está apresentada na figura 3 do artigo [101].

O tratamento desse internamento incluiu levofloxacina 7 a 15 mg/kg, amicacina 15 mg/kg, isoniazida 5 a 10 mg/kg e etambutol 15 mg/kg, com rifaximina 10 mg/kg acrescentada como descontaminação intestinal no contexto de hipertensão portal grave, ascite recorrente e sintomas gastrointestinais. A ascite foi controlada com espironolactona 2 mg/kg, albumina e furosemida. O interferão gama-1b subcutâneo foi administrado na dose de 20 µg em dias alternados, como imunoterapia adjuvante da terapêutica antimicobacteriana orientada pela sensibilidade, durante duas doses. Os níveis de alfa-1 antitripsina e o teste de tolerância à insulina foram normais. Após melhoria clínica marcada, redução da ascite e melhoria da função hepática, foi enviada para casa com espironolactona 5 mg/kg/dia, furosemida 2 mg/kg/dia, isoniazida 10 mg/kg/dia, etambutol 15 mg/kg/dia, levofloxacina 7 mg/kg/dia e amicacina 20 mg/kg/dia [101].

No último seguimento documentado, aos 44 meses de idade, a ascite estava controlada e a tolerância aos fármacos era aceitável. A elastografia por ondas de cisalhamento mostrou fígado com 9,4 centímetros, elasticidade média de 5,9 quilopascais e fração de gordura de 3%, excluindo esteatose e fibrose significativa, pelo que a ascite recorrente foi atribuída à fisiologia da hipertensão portal, provavelmente relacionada com envolvimento inflamatório crónico hepatobiliar ou do hilo hepático no contexto de BCG-ose, sem que se tenha documentado anomalia venosa portal definida. A gestão planeada a longo prazo incluía terapêutica antimicobacteriana prolongada orientada pela sensibilidade, com duração individualizada segundo a resposta clínica, os achados microbiológicos, a tolerância aos fármacos e o seguimento multidisciplinar [101].

As figuras consultadas no texto integral de acesso aberto estão disponíveis nos endereços https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13504452/figure/fig-0001/ para a lesão esplénica hipodensa em cunha na tomografia abdominal, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13504452/figure/fig-0002/ para a ascite abdominal no último internamento e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13504452/figure/fig-0003/ para a cronologia dos internamentos e tratamentos [101].

Três aspetos da conduta deste caso não devem ser tomados como rotina. A dose de interferão gama-1b usada, 20 µg em dias alternados e durante duas doses, não corresponde ao esquema descrito na literatura desta síndrome nem ao do rótulo: a dose documentada nas séries é de 50 µg/m² três vezes por semana, com escalada até 100 ou 200 µg/m² na doença refratária, e o rótulo especifica 50 µg/m² ou 1,5 µg/kg por dose segundo a área de superfície corporal, três vezes por semana, pelo que a administração descrita neste relato é mais curta e de dose menor do que a prática documentada e o seu contributo para a melhoria não é interpretável [2, 42]. Também a duração da terapêutica antimicobacteriana neste doente, com ciclos sucessivos e reinícios, difere da duração sugerida tanto pelo consenso africano, de 24 a 36 meses seguidos de profilaxia, como pela revisão indiana, de 9 a 12 meses, excecionalmente 18 [33, 37]. Por último, a vacinação ocorreu aos três meses de idade e a doença surgiu dois meses depois, o que ilustra o intervalo médio descrito de 4,54 meses entre a exposição à vacina e a reação adversa [4]. O envolvimento gastrointestinal e hepatobiliar com hipertensão portal é apresentado pelos autores como manifestação pouco reconhecida do défice de IL-12Rβ1, e é consistente com os achados gastrointestinais descritos na coorte indiana, em que seis doentes com este défice tiveram diarreia ou outras manifestações digestivas e três receberam diagnóstico de doença inflamatória intestinal [81, 101].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do genótipo e, dentro de cada gene, da existência de atividade residual. Nos dados agregados de 830 doentes publicados, 597 estavam vivos (71,9%), 177 tinham morrido (21,3%) e 56 não tinham informação, com idade média à morte de 8,68 anos; entre os 153 doentes com causa de morte identificada, 45 (29,4%) morreram de infeção micobacteriana, 20 (13,1%) de sépsis não micobacteriana, 13 (8,5%) de insuficiência respiratória não relacionada com doença infecciosa, 11 (7,2%) por envolvimento do sistema nervoso central, cinco de cancro, cinco por envolvimento gastrointestinal, três de doença do enxerto contra o hospedeiro e 51 (33,3%) por outras causas, incluindo traumatismo e doença renal terminal [4]. A mortalidade elevada é atribuída sobretudo ao controlo deficiente da infeção [4]. Na coorte indiana de 50 doentes, 40% morreram, o que sublinha a necessidade de identificação precoce e de consideração do transplante [81].

Nas formas mais graves, os défices autossómicos recessivos completos de IFN-γR1, de IFN-γR2, de STAT1, de IRF1 e de interferão gama abolem a atividade do interferão gama e a maioria dos doentes morre de infeção micobacteriana grave e disseminada antes dos dez anos, pelo que o transplante é a única terapêutica curativa [2, 4]. O prognóstico global do transplante nestes défices é descrito como mau nas revisões, com mortalidade de 33,3% na série agregada de 39 doentes e com o defeito genético subjacente a contribuir de forma estatisticamente significativa para o prognóstico na análise de sobrevivência [4, 33]. Na série indiana recente, com condicionamento adaptado à via, a sobrevivência global foi de 87,5% em oito transplantes, com seguimento mediano de 4,5 anos, enquadramento que sugere melhoria com os protocolos atuais mas que não é comparável diretamente com as séries antigas [44].

Nas formas parciais, o prognóstico é consideravelmente melhor. No défice parcial recessivo de IFN-γR1, treze dos catorze doentes descritos estavam vivos e até dez estavam livres de infeção sem qualquer profilaxia, com um doente a morrer aos sete anos nove dias depois do diagnóstico de infeção prolongada por M. avium e do início da terapêutica [88]. No défice parcial dominante de IFN-γR1 e no défice parcial de IFN-γR2, a penetrância clínica é descrita como de 0,5%, o que significa que a maioria dos portadores não desenvolve doença [4]. No défice parcial de IFN-γR2 a penetrância é baixa e os antibióticos são habitualmente suficientes [33]. No défice parcial de STAT1 a penetrância é baixa e o fenótipo clínico ligeiro, com bom prognóstico de recuperação [13]. No défice parcial heterozigótico de IRF8, a doença disseminada por BCG descrita nos indivíduos afetados era curável e não há indicação para transplante [7].

Nos défices da produção, o prognóstico é bimodal e melhora com a idade. No défice de IL-12Rβ1, noventa e nove dos 141 doentes do inquérito internacional (70%) estavam vivos, com idade média na última consulta de seguimento de 12,7 anos e desvio padrão de 9,8 anos, com casos entre os 0,5 e os 46,4 anos; a doença começa tipicamente na infância e é letal em até um terço dos doentes, sobretudo nos que têm doença por micobactérias ambientais, mas o espetro vai da doença letal na infância à vida adulta inteiramente assintomática [34]. A série original de 41 doentes concluía que o prognóstico global é bom em razão da resistência ampla à infeção, da penetrância clínica baixa e do desfecho favorável das infeções, com apenas cinco mortes na infância e os restantes 36 doentes vivos e bem [97]. No défice de IL-12p40, a penetrância clínica é alta mas incompleta, com um terço dos familiares geneticamente afetados assintomáticos, e o prognóstico é mau, com taxas de mortalidade até 28,6% [82]. Nas formas dominantes, a doença óssea isolada tem curso mais arrastado, com intervalos livres de doença de 7,2 anos em média, contra 1,6 anos nas formas completas recessivas [5].

Uma consequência prognóstica particular do défice de IL-12Rβ1 é a proteção cruzada: a doença por BCG protegeu de forma estatisticamente significativa contra a doença subsequente por micobactérias ambientais, embora não contra a salmonelose, e a inoculação da vacina e a doença vacinal foram ambas eficazes contra a micobacteriose ambiental ulterior [34, 97]. O padrão de recorrências difere pelo organismo: a doença micobacteriana recorre raramente, com 15 recorrências de doença por BCG e três de micobacteriose ambiental em 141 doentes, enquanto a salmonelose recorreu em 22 [34]. Nos doentes com défice de IL-12Rβ1 submetidos a imunossupressão por outra razão, o risco é substancial: uma menina de 14 anos que se apresentou com lúpus eritematoso sistémico desenvolveu infeções disseminadas fatais por micobactérias e por Candida após o tratamento imunossupressor [12].

Os intervalos desta tabela correspondem aos indicados na secção 7: a monitorização analítica trimestral e as provas hepáticas mensais abaixo de um ano decorrem do rótulo do interferão gama-1b, a manutenção dos antituberculosos por cerca de 18 meses após o transplante e a verificação do quimerismo nos dias e meses indicados decorrem da série de transplante com condicionamento adaptado, e o seguimento semestral durante pelo menos dois anos após a conclusão da terapêutica antimicobacteriana decorre da revisão indiana [37, 42, 44].

Dois pontos de seguimento merecem registo pelo seu valor preditivo. O primeiro é que, numa coorte sul-africana, a perda de peso inexplicada foi o sinal que mais se destacou como indicador de infeção micobacteriana recorrente, e que a apresentação é frequentemente subtil e atípica, com febre ou adenopatia isoladas, pelo que o grau de suspeição deve ser elevado em cada contacto [33]. O segundo é que a avaliação dos níveis de interferão gama antes do transplante é proposta como marcador preditivo de complicações do procedimento, dado que os níveis elevados se associam à rejeição do enxerto e à doença do enxerto contra o hospedeiro; num doente com défice completo recessivo de IFN-γR1 que fez dois transplantes sem sucesso, a primeira tentativa falhou por falência do enxerto com reconstituição autóloga e a segunda complicou-se com doença do enxerto contra o hospedeiro, mantendo-se depois clinicamente estável com prednisolona e antituberculosos, com recuperação nutricional deficiente [81]. O mesmo doente desenvolveu osteomielite, manifestação tipicamente associada ao défice parcial dominante e raramente observada no défice completo pela mortalidade elevada deste; o recetor do interferão gama é expresso nos osteoclastos, normalmente inibidos por esta citocina, e a perda dessa inibição explica o tropismo ósseo [81]. A linfopenia grave com redução das subpopulações T naive foi observada em nove doentes da coorte indiana, achado que não é classicamente considerado nesta síndrome e que persistiu em alguns doentes independentemente da terapêutica, pelo que a sua interpretação permanece aberta [81].

As sequelas a longo prazo documentadas incluem as de causa infecciosa e as do tratamento. Na série de transplante, uma criança manteve sequelas neurocomportamentais e endócrinas significativas, com múltiplas deficiências hormonais que exigem acompanhamento de endocrinologia e de neurologia, atribuídas à neurotuberculose anterior ao transplante [44]. No caso ilustrativo, a hipertensão portal com varizes esofágicas, ascite recorrente e falência de crescimento persistiu depois do controlo microbiológico, com elastografia a excluir fibrose significativa, e a ascite foi atribuída a fisiologia de hipertensão portal associada ao envolvimento inflamatório crónico [101]. Nos doentes sob terapêutica antimicobacteriana prolongada, a hepatotoxicidade obriga a interromper e a reintroduzir o esquema, como aconteceu nesse caso e como está descrito para o próprio interferão gama em lactentes [101, 107].

12. Resumo e Considerações Finais

A suscetibilidade mendeliana a doenças micobacterianas é o nome clínico de um conjunto de erros inatos da imunidade cuja lesão molecular se situa sempre na produção ou na resposta ao interferão gama, e cuja expressão clínica é uma vulnerabilidade estreita a micobactérias de virulência baixa em crianças cujo hemograma, imunoglobulinas e subpopulações linfocitárias são normais. Essa normalidade dos exames de rotina é a razão principal pela qual o diagnóstico é tardio, com mediana de 17 meses numa coorte em que a mediana de início dos sintomas era de três meses, e é também a razão pela qual um painel imunológico normal nunca exclui o diagnóstico.

O reconhecimento começa no organismo isolado e na circunstância da sua chegada. Doença localizada ou disseminada pela estirpe vacinal do bacilo de Calmette-Guérin, infeção por micobactérias ambientais, tuberculose de gravidade ou localização invulgares, salmonelose não tifoide extraintestinal recorrente e candidíase mucocutânea associada a micobacteriose são os cinco quadros que devem levar à investigação. A adenopatia é a manifestação mais frequente e a apresentação inicial mais comum, e a osteomielite multifocal orienta para formas dominantes específicas. Em adultos, a fenocópia adquirida por autoanticorpos neutralizantes do interferão gama e a neoplasia hematológica são exclusões obrigatórias, e a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana tem de ser documentada como ausente em todos.

A arquitetura genética da classe é hoje de mais de vinte genes, com herança autossómica recessiva na grande maioria dos doentes publicados, autossómica dominante numa minoria substancial e ligada ao X numa minoria pequena, e com dois modos de herança no mesmo gene em IFNGR1, em IFNGR2 e em IRF8. O défice de IL-12Rβ1 e o défice de IFN-γR1 explicam, em conjunto, cerca de três quintos dos casos publicados. Cerca de metade dos doentes com fenótipo compatível continua sem diagnóstico molecular, proporção estável desde 2008, pelo que a sequenciação do exoma ou do genoma é preferível a painéis estreitos, e um resultado negativo deixa o diagnóstico clínico em aberto em vez de o excluir.

A distinção clínica mais consequente não é entre genes, mas entre défices da produção e défices da resposta, e dentro destes entre formas completas e parciais. Essa distinção decide três coisas: se o interferão gama recombinante tem alguma possibilidade de funcionar, se o transplante é a única opção curativa e qual o prognóstico a comunicar à família. A dose-resposta celular ao interferão gama, a citometria dos recetores e a determinação do interferão gama plasmático são os exames que a estabelecem, e devem ser pedidos de forma explícita e não inferidos do genótipo. No défice de IRF1, que atua a jusante do recetor, a resposta à citocina não deve ser presumida.

A prevenção continua a ser a intervenção com maior efeito sobre a mortalidade. Nenhuma vacina viva deve ser administrada ao doente, e os irmãos em risco devem ser testados antes da dose neonatal, com adiamento da vacinação até à exclusão do diagnóstico, tal como estabelecem a norma portuguesa, o manual brasileiro de imunobiológicos especiais e o documento de posição da Organização Mundial da Saúde. A penetrância incompleta, com um quarto a um terço de irmãos geneticamente afetados assintomáticos nos défices da produção, significa que esperar pelo primeiro sintoma do irmão seguinte é perder a única oportunidade de prevenção.

O tratamento estabelecido é a antibioterapia múltipla, prolongada e orientada pela espécie e pelo antibiograma, sem pirazinamida na doença por BCG, com recurso precoce a segunda linha na doença disseminada e com profilaxia continuada até à reconstituição imunológica ou ao transplante. A duração divide as fontes, com um consenso regional a propor 24 a 36 meses e uma revisão a propor 9 a 12 meses, divergência que a evidência disponível não resolve e que deve ser decidida pela extensão, pela espécie, pela resposta e pela perspetiva de reconstituição. O interferão gama-1b é a única terapêutica dirigida ao mecanismo, é usada fora de indicação em todas as formas da síndrome, tem dose de referência de 50 µg/m² três vezes por semana com escalada documentada na doença refratária, e está desprovida de autorização de comercialização em Portugal desde 2021 e de registo no Brasil, limitação de acesso que condiciona a prática nesses países. O transplante alogénico é a única cura nos défices completos de recetor e de STAT1 e é dificultado por uma rejeição mediada pelo próprio interferão gama circulante, mecanismo demonstrado em modelo animal e combatido na prática por condicionamento reforçado, por imunossupressão pré-transplante dirigida à redução da citocina e, em investigação, pela sua neutralização farmacológica. A terapia génica permanece pré-clínica, com restauração do fenótipo celular em células de doentes e proteção contra a doença grave em modelo animal.

As necessidades por satisfazer são claras e enunciadas pelas próprias fontes: não há estudo populacional de prevalência, não há ensaio aleatorizado em nenhuma das terapêuticas usadas, não há registo mundial de doentes, metade dos doentes clínicos não tem diagnóstico molecular e não existem dados publicados de séries portuguesas nem brasileiras desta classe. O que existe, e que sustenta a prática, são inquéritos internacionais por entidade, uma revisão sistemática de 830 doentes, coortes nacionais, consensos regionais e a classificação periódica da União Internacional das Sociedades de Imunologia, acompanhados de um registo europeu com capacidade de seguimento longitudinal que é a infraestrutura mais próxima da resposta a estas lacunas.

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