Surdez Genética Não Sindrómica, Síndrome de Pendred e Ototoxicidade Mitocondrial

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

DFNB1 (GJB2/GJB6), STRC, OTOF, SLC26A4 (síndrome de Pendred e DFNB4), MYO7A e restantes loci DFNA/DFNB/DFNX, surdez mitocondrial (MT-RNR1, MT-TS1) e suscetibilidade aos aminoglicosídeos; rastreio auditivo neonatal, algoritmo etiológico, implante coclear e terapia génica para a surdez associada ao OTOF

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A surdez (hipoacusia) não é, em si, um diagnóstico: é a expressão clínica de uma alteração estrutural ou funcional da via auditiva, cuja causa é necessário identificar [1]. A surdez grave ou profunda afeta cerca de uma em cada mil crianças no nascimento ou durante o período pré-lingual, e outras duas a três em cada mil apresentam surdez moderada ou progressiva que exige amplificação [2]. Nos países com sistemas de saúde desenvolvidos, a origem genética predomina: o Oxford Desk Reference estima que pelo menos 60% dos casos de surdez infantil grave sejam hereditários, e a revisão GeneReviews atribui a causas genéticas cerca de 65% da surdez pré-lingual (80% em algumas séries), cabendo os restantes 35% a causas ambientais, das quais a infeção congénita por citomegalovírus (CMVc) é a mais frequente [1, 2]. Dentro da surdez genética pré-lingual, cerca de 70% é não sindrómica, ou seja, sem malformações visíveis do ouvido externo nem atingimento de outros órgãos, embora possa coexistir com anomalias do ouvido médio ou interno [1].

A heterogeneidade genética é a característica que define o campo. Estão descritos mais de 150 genes de surdez não sindrómica, com mais de 80 genes de herança autossómica recessiva, mais de 60 de herança autossómica dominante, seis ligados ao X e dois genes mitocondriais com papel principal [1]. Apesar desta dispersão, uma pequena fração de genes explica grande parte dos diagnósticos: o GJB2 é a causa genética mais comum de surdez congénita grave a profunda em populações europeias e asiáticas, o STRC é a segunda causa de surdez hereditária e a principal causa de surdez ligeira a moderada, e o SLC26A4 é a terceira causa quando a síndrome de Pendred e a surdez não sindrómica com aqueduto vestibular alargado são consideradas um mesmo espectro [1, 4, 5].

A história da genética da surdez reflete a evolução da própria genética médica. Em 1896, Vaughan Pendred descreveu na Lancet dois irmãos de uma família irlandesa com surdo-mudez e bócio, dando nome à síndrome que associa surdez e alteração da organificação do iodo [28]. A primeira variante patogénica associada à surdez não sindrómica foi identificada no genoma mitocondrial: em 1993, Prezant e colaboradores sequenciaram o ADN mitocondrial de famílias com surdez de transmissão materna induzida por aminoglicosídeos e de uma grande família árabe-israelita com surdez sem exposição a antibióticos, e identificaram a substituição m.1555A>G no gene do ARN ribossómico 12S (MT-RNR1) [29]. Em 1995, Weil e colaboradores demonstraram que o gene da miosina VIIA (MYO7A) causa a síndrome de Usher tipo 1B, abrindo caminho à compreensão do feixe ciliar das células sensoriais [30]. Em 1997, Kelsell e colaboradores identificaram variantes no GJB2, que codifica a conexina 26, em famílias com surdez neurossensorial não sindrómica [31], e Everett e colaboradores clonaram o gene da síndrome de Pendred (PDS, hoje SLC26A4), que codifica um transportador aniónico, a pendrina [32]. Seguiram-se a identificação do OTOF (otoferlina) como causa de DFNB9 por Yasunaga e colaboradores em 1999 [33], do STRC (estereocilina) no locus DFNB16 por Verpy e colaboradores em 2001 [34] e da grande deleção que envolve o GJB6 (conexina 30) no locus DFNB1, descrita por del Castillo e colaboradores em 2002 [35].

Três transformações recentes alteraram a prática clínica. A primeira foi a generalização do rastreio auditivo neonatal universal e das metas temporais de diagnóstico e intervenção precoce [15]. A segunda foi a incorporação da sequenciação de nova geração na avaliação etiológica, hoje considerada o padrão de cuidados na investigação de qualquer pessoa com surdez [1, 14]. A terceira foi a chegada da terapia génica: depois de ensaios iniciais na China em 2024, a FDA aprovou em abril de 2026 a primeira terapia génica para uma forma de surdez genética, a surdez associada ao OTOF [11, 36, 37]. Em paralelo, a farmacogenética do MT-RNR1 passou a ser objeto de diretrizes formais, que recomendam evitar os aminoglicosídeos nos portadores das variantes de risco [10, 16].

Na linguagem do aconselhamento convém distinguir «surdo» (perda total ou quase total da audição), «hipoacúsico» (perda parcial) e a comunidade Surda, que partilha uma cultura e uma língua gestual próprias e que, em muitos casos, não considera a surdez uma doença a tratar [1]. Esta perspetiva condiciona o modo como os objetivos de comunicação, as opções de habilitação e as decisões reprodutivas são discutidos com as famílias.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Bases fisiológicas e nomenclatura

A surdez classifica-se em condutiva (alteração do ouvido externo ou dos ossículos do ouvido médio), neurossensorial (disfunção da cóclea ou do nervo auditivo, eventualmente com disfunção vestibular), mista e central (lesão do nervo coclear, do tronco cerebral ou do córtex) [1]. Na surdez neurossensorial, a lesão situa-se entre as células ciliadas da cóclea e as áreas auditivas do cérebro; a maioria resulta da disfunção das próprias células ciliadas e uma minoria da patologia do nervo auditivo ou da sinapse entre as células ciliadas internas e o nervo (neuropatia auditiva) [2]. As células ciliadas externas funcionam como amplificador coclear e geram as otoemissões acústicas (OEA); as células ciliadas internas fazem a transdução mecanoelétrica e transmitem o sinal ao nervo auditivo através das sinapses em fita (ribbon synapses), cujo funcionamento é avaliado pelos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) [23].

Os loci de surdez não sindrómica designam-se pelo prefixo DFN (DeaFNess), seguido de A (autossómica dominante), B (autossómica recessiva) ou X (ligada ao X) e de um número que reflete a ordem de mapeamento; a designação pelo gene (por exemplo, «surdez associada ao OTOF») é preferida porque um locus pode conter mais de um gene, como sucede com o GJB2 e o GJB6 no locus DFNB1 [1, 3].

2.2. Distribuição por modo de hereditariedade

Na surdez genética não sindrómica pré-lingual, cerca de 80% dos casos têm herança autossómica recessiva, 19% autossómica dominante e menos de 1% herança ligada ao X ou mitocondrial [1]. O Oxford Desk Reference descreve uma proporção semelhante (80–85% AR) e uma heterogeneidade de mais de 60 loci AD e mais de 90 loci AR [2]. Como regra geral, a surdez AR é pré-lingual e grave a profunda, enquanto a surdez AD é pós-lingual, progressiva e de predomínio nas frequências agudas; as exceções a estas regras são clinicamente informativas e estão resumidas nas tabelas seguintes [1]. Na surdez pós-lingual, a herança AD é a mais frequente [1]. Um estudo islandês e uma série norte-americana de 2022 mostraram que cerca de 2% da surdez AD não sindrómica resulta de variantes de novo [1].

2.3. Locus DFNB1: GJB2 (conexina 26) e GJB6 (conexina 30)

O GJB2 (13q12.11) tem um único exão codificante e codifica a conexina 26 [2, 3]. Seis conexinas agregam-se em torno de um poro central de 2,3 nm para formar um conexão (hemicanal); os conexões de células adjacentes acoplam-se e formam junções comunicantes (gap junctions) que permitem a troca direta de iões e pequenas moléculas entre células [3]. A conexina 26 forma junções funcionais consigo própria e com as conexinas 32, 46 e 50 [3]. Na cóclea, a perda de acoplamento entre as células de suporte compromete a reciclagem do potássio de que depende a transdução sensorial; o mecanismo da surdez recessiva é a perda de função [3]. A orelha interna é estruturalmente normal e não existe patologia vestibular [2].

O GJB6, adjacente ao GJB2 no locus DFNB1, codifica a conexina 30, coexpressa com a conexina 26 no ouvido interno [2]. A deleção de 342 kb que envolve o GJB6 — del(GJB6-D13S1830) — é a segunda alteração mais comum do locus DFNB1 em populações mediterrânicas; a região codificante do GJB2 permanece intacta, e a surdez resulta da remoção de um elemento regulador distante do GJB2, situado no GJB6 ou nas suas imediações [2, 35]. Há surdez neurossensorial em homozigotos ou heterozigotos compostos para variantes do GJB2, em homozigotos para a deleção do GJB6 e em heterozigotos duplos para uma variante do GJB2 e uma deleção do GJB6 [2]. Atualmente, a revisão GeneReviews descreve que cerca de 1% das pessoas com surdez DFNB1 são heterozigotas compostas para uma variante do GJB2 e uma deleção a montante do gene (que abrange o GJB6 e partes do CRYL1, ou só partes do CRYL1), a qual elimina as regiões reguladoras do GJB2 no mesmo alelo e abole a sua expressão; raramente, a deleção inclui o próprio GJB2 [3]. Estão ainda descritas variantes não codificantes a montante ou a jusante e um caso de dissomia uniparental materna em mosaico para c.235delC [3].

Algumas variantes do GJB2 têm efeito dominante. Menos de 30 variantes causam surdez AD (DFNA3A), com frequência associada a manifestações cutâneas: as variantes p.Arg75Gln e p.Arg75Trp causam surdez com penetrância completa e queratodermia palmoplantar de penetrância incompleta [3]. As variantes de ganho de função estão na origem de doenças cutâneas com surdez — síndrome queratite-ictiose-surdez (KID), ictiose histriciforme com surdez, síndrome de Vohwinkel, síndrome de Bart-Pumphrey e queratodermia palmoplantar com surdez —, enquanto as variantes de perda de função causam surdez não sindrómica [3, 38]. Na síndrome KID, a abertura anómala dos hemicanais de conexina 26 compromete a integridade dos queratinócitos; os hemicanais com a variante p.Ala88Val são insensíveis ao dióxido de carbono e associam-se a apneia central, e as variantes p.Gly45Glu e p.Ala88Val associaram-se a morte na infância [38]. Variantes missense do GJB6 causam a displasia ectodérmica hidrótica de Clouston, na qual a surdez não faz parte da tríade definidora (alopécia, distrofia ungueal e queratodermia palmoplantar) [2, 39].

2.4. STRC (estereocilina) e a deleção contígua STRC-CATSPER2

O STRC (15q15.3) codifica a estereocilina, proteína estrutural extracelular das células ciliadas externas que forma as ligações horizontais entre estereocílios adjacentes e liga o feixe ciliar à membrana tectória, permitindo o amortecimento do som, a amplificação dos sons fracos e a sintonia de frequência [4]. Como as células ciliadas internas permanecem funcionais, a perda de estereocilina degrada a audição sem a abolir, o que explica a surdez ligeira a moderada típica do DFNB16 [4]. A região está numa duplicação segmentar com um pseudogene (STRCP1) de homologia de 98,9% em toda a sequência e superior a 99% na região codificante, o que dificulta a sequenciação [40]. Cerca de 80% dos alelos patogénicos são variações do número de cópias (CNV), e o genótipo mais prevalente é a deleção contígua bialélica que abrange o STRC e o CATSPER2; a perda do CATSPER2 em ambos os alelos causa, nos homens, infertilidade por alteração da mobilidade espermática (síndrome surdez-infertilidade, OMIM 611102) [4, 41].

2.5. OTOF (otoferlina): uma sinaptopatia auditiva

O OTOF (2p23.3) codifica a otoferlina, proteína da família FER-1 com seis domínios C2 (C2A a C2F), um domínio transmembranar e dois domínios Fer [23]. A otoferlina é o sensor de cálcio da exocitose nas sinapses em fita das células ciliadas internas: ancora as vesículas sinápticas glutamatérgicas à membrana, desencadeia a sua fusão e repõe o conjunto de vesículas disponíveis, processos indispensáveis à libertação sustentada e temporalmente precisa de glutamato de que dependem a localização sonora e a compreensão da fala [23]. A perda de função compromete a exocitose e a transmissão para o nervo auditivo, mantendo intactas as células ciliadas externas; por isso, as OEA estão presentes e os PEATC estão ausentes ou muito alterados, e a discriminação da fala está gravemente diminuída em todos os doentes [23]. O termo correto é sinaptopatia auditiva (ou perturbação do espetro da neuropatia auditiva, PENA, pré-lingual não sindrómica) [23]. As variantes devem ser anotadas no transcrito específico da cóclea NM_001287489.2 [23]. O Oxford Desk Reference refere também o PJVK (pejvaquina) como causa de neuropatia auditiva não sindrómica [2]. Segundo o PNDS francês, as variantes bialélicas do OTOF explicam cerca de metade das surdezes do espetro da neuropatia auditiva; entre as dezenas de variantes descritas, a p.(Gln829Ter) é recorrente em algumas populações [20].

2.6. SLC26A4 (pendrina): síndrome de Pendred e DFNB4

O SLC26A4 (7q22.3) codifica a pendrina, permutador aniónico não específico que troca aniões (cloreto, iodeto) por bases (bicarbonato, hidroxilo) através da membrana apical das células epiteliais do ouvido interno, da tiroide, do rim e das vias respiratórias [5]. No ouvido interno, a ausência ou a redução da função da pendrina acidifica a endolinfa, conduz à formação pré-natal de um aqueduto vestibular alargado (AVA) e, por mecanismos ainda não esclarecidos, à degenerescência das células sensoriais da cóclea [5]. Na tiroide, reduz o efluxo de iodeto para o lúmen folicular e prejudica a organificação do iodo (disormonogénese tiroideia tipo 2B) [5, 42]. O mecanismo é a perda de função e não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes [5]. Estão descritas mais de 600 variantes patogénicas, sobretudo de nucleótido único ou pequenas inserções e deleções; as deleções e duplicações intragénicas são raras [5]. O PNDS francês contabilizava, em junho de 2018, 535 variantes patogénicas registadas no HGMD: 354 de sentido trocado ou sem sentido, 75 nos sítios canónicos de splicing, pequenas deleções, inserções e delins, seis grandes deleções e dois rearranjos complexos; o mesmo documento atribui ao SLC26A4 praticamente todos os casos de síndrome de Pendred [7].

Uma parte significativa dos doentes com AVA tem apenas uma variante patogénica identificada. Nos doentes de ascendência chinesa, coreana e japonesa com AVA, 67–90% têm duas variantes (genótipo M2) e 8–21% uma única variante (M1); nos doentes de ascendência norte-europeia, cerca de 25% são M2, 25% M1 e 50% não têm variante identificável (M0) [5]. Em muitos doentes M1 foi encontrado em trans um haplótipo designado CEVA (Caucasian EVA), constituído por 12 variantes de nucleótido único numa região de 0,89 Mb que se estende de montante do PRKAR2B ao intrão 3 do SLC26A4, presente em 3% da população europeia não finlandesa; como não segrega sempre com o fenótipo e não tem efeito funcional demonstrado, é classificado como variante de significado incerto e não permite estabelecer o diagnóstico [5]. A herança digénica com variantes do FOXI1, do KCNJ10 ou do EPHA2 foi proposta, mas estudos recentes não a confirmaram [1, 5].

2.7. Outros genes de surdez autossómica recessiva

Fonte: adaptado de GeneReviews, Genetic Hearing Loss Overview, Tabela 3, e das fontes indicadas.

2.8. Genes de surdez autossómica dominante

Fonte: adaptado de GeneReviews, Genetic Hearing Loss Overview, Tabela 4, e das fontes indicadas.

2.9. Genes de surdez ligada ao X (DFNX)

Seis genes estão associados a surdez não sindrómica ligada ao X: AIFM1, COL4A6, GPRASP2, POU3F4, PRPS1 e SMPX [1]. O POU3F4 (DFNX2, OMIM 304400) é a causa mais comum e produz surdez mista com componente condutivo por fixação do estribo; a tomografia mostra partição incompleta tipo III da cóclea com canal auditivo interno dilatado, imagem considerada patognomónica, e a comunicação entre o líquido cefalorraquidiano e a perilinfa explica o risco de gusher perilinfático e de perda auditiva total em cirurgia do estribo [1, 2, 57]. O PRPS1 origina um espetro que vai da surdez isolada (DFNX1) às formas sindrómicas de défice e de hiperatividade da fosforribosilpirofosfato sintetase [1, 58]. O AIFM1 associa-se a neuropatia auditiva ligada ao X, isolada ou com outras neuropatias [1]: a entidade é a surdez ligada ao X tipo 5 (DFNX5, antes designada AUNX1), e as outras doenças do mesmo gene são a doença de Charcot-Marie-Tooth ligada ao X tipo 4, o défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 e a displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante [1].

2.10. Genoma mitocondrial: MT-RNR1 e MT-TS1

O ADN mitocondrial (ADNmt) é transmitido exclusivamente pela mãe. A homoplasmia corresponde à existência de um só tipo de ADNmt numa célula, tecido ou indivíduo — o Oxford Desk Reference usa precisamente como exemplo as mitocôndrias que contêm apenas ADNmt com m.1555A>G —, enquanto a heteroplasmia corresponde à mistura de ADNmt mutado e normal, em proporções que variam entre células e tecidos [59]. O efeito de estrangulamento (bottleneck) mitocondrial na linha germinal feminina explica a variação da carga mutacional transmitida aos filhos por uma mãe heteroplásmica [59].

O MT-RNR1 codifica o ARN ribossómico 12S, homólogo mitocondrial do ARN ribossómico 16S bacteriano, onde se ligam os aminoglicosídeos [10]. As variantes m.1555A>G e m.1494C>T situam-se no centro de descodificação do ribossoma mitocondrial e alteram a conformação da ansa onde os aminoglicosídeos se ligam, tornando-a semelhante à bacteriana; daí resultam maior ligação dos aminoglicosídeos ao ribossoma mitocondrial, redução da síntese proteica mitocondrial, incorporação errada de aminoácidos e destruição das células ciliadas [8]. A variante m.1095T>C tem igualmente evidência suficiente para a interação fármaco-gene [10]. O mecanismo da surdez sem exposição aos aminoglicosídeos é desconhecido; a penetrância é modulada por fatores nucleares e por variantes adicionais do MT-RNR1 [8].

O MT-TS1 codifica o ARN de transferência da serina (UCN). As variantes m.7445A>G, m.7505T>C e m.7511T>C diminuem a quantidade de ARNt-Ser(UCN) por defeito de processamento ou de estabilidade; a m.7445A>G coloca uma citosina não clivável na junção de processamento endonucleolítico [8]. As três bases m.7443–7445 codificam também o codão de terminação do MT-CO1, que se transforma em codão de sentido e prolonga a proteína em três aminoácidos [8]. A m.7471dupC (antiga m.7472insC) causa surdez isolada progressiva ou surdez com ataxia, disartria e mioclonias [2, 8, 60]. Em famílias com dois ou mais membros afetados em gerações ligadas pela linha materna, as variantes mitocondriais foram encontradas em até 30%, mas em apenas 1% da surdez esporádica não sindrómica de início precoce; a idade de início é muito variável [2, 60].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Caracterização audiológica

A surdez caracteriza-se pelo tipo, pela idade de início (congénita, pré-lingual, pós-lingual, do adulto após os 18 anos e presbiacusia), pela gravidade, pelas frequências atingidas, pela lateralidade e pela configuração do audiograma (ascendente com predomínio grave, «em U» com predomínio nas frequências médias, descendente com predomínio agudo, ou plana) [1]. A audição é considerada normal quando os limiares se situam a menos de 15 dB dos limiares de referência, definidos como o nível a que adultos jovens com audição normal percecionam um estímulo tonal em 50% das apresentações [1]. As classificações de gravidade usadas pelas duas fontes principais diferem ligeiramente e são apresentadas lado a lado.

Fontes: [1, 2]. As frequências classificam-se em graves (<500 Hz), médias (501–2000 Hz) e agudas (>2000 Hz) [1]; a fala conversacional situa-se entre 45 e 60 dB [2].

O padrão audiométrico pode orientar o diagnóstico: a surdez de frequências graves é invulgar e sugere variantes do WFS1 ou do DIAPH1; as configurações «em U» são habitualmente dominantes e associam-se ao COL11A2 e ao TECTA; a configuração em declive acentuado nos agudos (ski-slope) sugere o TMPRSS3 [2]. A surdez induzida por aminoglicosídeos tende a produzir uma perda acentuada nas frequências agudas [2]. Cerca de 50% da surdez associa-se a disfunção vestibular periférica, porque a cóclea e os órgãos vestibulares (sáculo, utrículo e canais semicirculares) partilham fisiologia e origem embrionária [1].

3.2. Surdez associada ao GJB2 (DFNB1)

A surdez DFNB1 é a causa genética mais comum de surdez neurossensorial congénita grave a profunda e não progressiva em muitas populações [3]. Pode ser também ligeira a moderada, habitualmente estável, e nessa forma escapa ao rastreio neonatal [3]. A função vestibular é normal, as crianças sentam-se e andam nas idades esperadas e, fora da surdez, são saudáveis, com esperança de vida normal [3]. Uma revisão sistemática de 216 estudos com mais de 43 000 probandos documentou progressão, assimetria ou alterações imagiológicas em 14–19% dos doentes [61].

A correlação genótipo-fenótipo é forte e organiza-se em três classes, definidas pela natureza truncante (T) ou não truncante (NT) de cada alelo [3, 62]:

A variante p.Val37Ile tem uma trajetória própria: mais de 40% dos recém-nascidos homozigóticos ou heterozigóticos compostos com um alelo truncante têm limiares inferiores a 20 dB e passam no rastreio por OEA, mas os limiares declinam com a idade, de modo que cerca de 60% dos indivíduos entre os 40 e os 60 anos e cerca de 80% entre os 60 e os 85 anos têm surdez moderada [3]. Numa série de oito homozigóticos p.Val37Ile, um recebeu implante coclear por progressão, seis usavam próteses auditivas e um não estava tratado [3]. A variabilidade intrafamiliar existe: 67% dos pares de irmãos têm limiares semelhantes (diferença inferior a 20 dB) e 33% diferem mais de 30 dB [3]; o Oxford Desk Reference refere que 20% dos pares de irmãos diferem em duas ou mais classes de gravidade [2]. Foram documentadas falhas pontuais do rastreio neonatal na forma grave: um recém-nascido que passou no rastreio por PEATC automáticos (PEATC-A) foi diagnosticado como surdo aos 15 meses, e outra criança com audiometria normal aos cinco meses tinha surdez grave aos nove [3].

3.3. Surdez associada ao STRC (DFNB16)

A surdez associada ao STRC é congénita, bilateral, simétrica e ligeira a moderada, com média tonal de 40–50 dB no diagnóstico e audiograma em declive suave; não atinge o grau grave a profundo na infância nem no adulto jovem [4]. As OEA estão habitualmente ausentes, e a tomografia computorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) dos ossos temporais e do encéfalo são normais [4]. A progressão é lenta, de cerca de 0,6 dB por ano: em 31 doentes seguidos em média 6,1 anos, 18 progrediram, mas mais de 96% mantinham limiares moderados ou melhores no fim do seguimento [4]. Dados preliminares sugerem risco aumentado de vertigem posicional paroxística benigna recorrente (39% de 64 doentes, idade mediana de 13 anos), ainda por replicar em outras séries [4]. Nos homens com deleção contígua STRC-CATSPER2 em ambos os alelos, existe risco de infertilidade por alterações morfológicas e de mobilidade dos espermatozoides; as mulheres com a mesma deleção e os homens com uma deleção e uma variante intragénica não têm este risco [4].

3.4. Surdez associada ao OTOF (DFNB9)

A forma típica é congénita ou pré-lingual, bilateral, habitualmente grave a profunda (70 a ≥90 dB), com audiograma plano, OEA normais e PEATC anormais; nas formas graves é comum a progressão para surdez profunda [23]. Com a idade, as OEA diminuem ou desaparecem em 20–80% dos doentes, o que pode apagar a assinatura eletrofisiológica [23, 63]. Não está descrita surdez unilateral associada ao OTOF; perante surdez unilateral com padrão de neuropatia auditiva, deve procurar-se um defeito coclear por RM [23].

As formas atípicas incluem a surdez sensível à temperatura e a surdez progressiva [23]. Na primeira, a audição varia entre normal e surdez moderada (0–55 dB) à temperatura basal e cai para surdez grave (71–90 dB) ou profunda (>90 dB) quando a temperatura corporal sobe cerca de 0,5 °C ou mais; acima de 38 °C a deterioração é rápida e recupera em poucas horas após a normalização térmica [23]. Estão associadas 13 variantes, entre as quais p.Ile515Thr, p.Gly541Ser, p.Gly614Glu, p.Glu841Lys, p.Arg1080Pro, p.Arg1607Trp, p.Pro1628Thr, p.Glu1700Gln e p.Glu1804del; todos os doentes têm duas variantes não truncantes ou uma truncante e uma não truncante [23]. A forma progressiva começa ligeira a moderada e pode tornar-se profunda em meses ou anos (por exemplo, homozigotia p.Ile1573Thr ou p.Glu1700Gln) [23]. Em todas as formas, a discriminação da fala, sobretudo no ruído, é pior do que o audiograma tonal faria prever [23]. As variantes truncantes bialélicas causam surdez profunda pré-lingual, as não truncantes bialélicas fenótipos mais ligeiros e a combinação de ambas um fenótipo intermédio [23, 63].

O PNDS francês descreve dois perfis de apresentação [20]. Na criança pequena sem linguagem oral, a surdez neurossensorial bilateral da audiometria comportamental confirma-se por PEATC ausentes ou dessincronizados com OEA provocadas presentes; o exemplo do PNDS mostra surdez profunda bilateral com OEA presentes nos dois ouvidos (relação sinal-ruído acima de 6 dB) e PEATC sem onda identificável até 100 dB [20]. Na criança com atingimento menos grave, que por vezes já desenvolveu linguagem oral, o audiograma tonal mostra perda bilateral ligeira a grave, mas a inteligibilidade na audiometria vocal é pior do que o audiograma faria esperar, e a surdez pode flutuar ou agravar-se em episódios febris (forma termossensível) [20]. A DFNB9 é não sindrómica: o PNDS não descreve patologia oftalmológica nem atingimento vestibular associados, a imagem do ouvido interno é normal e as provas vestibulares não são sistemáticas depois de estabelecido o diagnóstico [20].

3.5. Espectro SLC26A4: síndrome de Pendred e DFNB4

Audição. O início é variável (congénito, pré-lingual ou pós-lingual) e muitas crianças passam no rastreio neonatal [5]. A surdez é flutuante, com melhorias entre episódios de agravamento, e progride frequentemente por degraus; aos três anos, a média tonal ronda os 80 dB, e com o tempo quase todos os doentes chegam a surdez bilateral grave a profunda [5, 64]. O Oxford Desk Reference descreve uma surdez congénita grave a profunda, com predomínio nas frequências agudas e progressão flutuante, sublinhando que a fala e a linguagem estão frequentemente mais desenvolvidas do que o audiograma faria prever [2]. Nas frequências graves pode existir uma diferença entre as vias aérea e óssea com timpanometria normal, que traduz o efeito de «terceira janela» do aqueduto alargado [5]. Foram descritas descidas da audição após traumatismo craniano, infeção ou crises vestibulares, mas o traumatismo não é considerado um fator de risco major para a progressão global [5].

O PNDS francês situa o início da surdez no nascimento ou no período pré-lingual em cerca de dois terços dos doentes; nos restantes, a surdez surge mais tarde, por vezes já na idade adulta, e é então revelada por um episódio de surdez súbita ou por um bócio num doente surdo sem diagnóstico etiológico prévio [7]. A surdez é habitualmente grave e bilateral, pode ser assimétrica e atribui-se a componente mista a uma hiperpressão do ouvido interno [7]. Quando a surdez é inicialmente unilateral, o ouvido normal pode deteriorar-se mais tarde, por vezes de forma brusca, e é esse ouvido que condiciona o prognóstico funcional [7]. O documento enumera como desencadeantes de agravamento brusco o traumatismo craniano, mesmo minor, os traumatismos pressionais e acústicos, as infeções das vias aéreas superiores e a febre, em qualquer idade; nem o tipo de variante nem o calibre do aqueduto se correlacionam com a gravidade inicial ou com a evolução [7].

Ouvido interno. O AVA bilateral está presente em todos os doentes e define-se por um diâmetro do ducto endolinfático no ponto médio ≥1,0 mm ou do opérculo ≥2,0 mm [5]. A partição incompleta tipo II da cóclea (1,5 voltas em vez de 2,5, com ápex quístico) está presente em 22–74% dos doentes; a associação de cóclea incompleta, vestíbulo dilatado e AVA corresponde à tríade de Mondini, distinta do uso mais lato do termo «displasia de Mondini» [5]. A hipoplasia ou deficiência do modíolo é também frequente [5]. O Oxford Desk Reference refere AVA em cerca de 80% dos doentes e saco endolinfático alargado; esta diferença reflete critérios e técnicas de imagem diferentes, e a revisão GeneReviews mais recente considera o AVA universal nos doentes com variantes bialélicas [2, 5].

Função vestibular. A disfunção vestibular atinge 4–47% dos doentes, sem correlação com a gravidade da surdez; manifesta-se por inclinação da cabeça, vómitos, vertigem rotatória episódica, desajeitamento ou perda da marcha previamente adquirida, e pode preceder ou acompanhar as flutuações auditivas [5]. As provas calóricas são anormais em cerca de 30%, a cadeira rotatória em cerca de 25% e os potenciais evocados miogénicos vestibulares cervicais em cerca de 20% [5]. O PNDS francês, que reúne nas mesmas séries a síndrome de Pendred e a DFNB4 por escassez de doentes, refere sinais vestibulares clínicos (crises de vertigem ou instabilidade) em um a três quartos dos doentes com variantes bialélicas e disfunção nas provas, sobretudo hiporreflexia calórica canalar, na maioria, incluindo doentes sem sintomas; não há descrição da função otolítica na síndrome [7]. Nos doentes com AVA de qualquer causa, os cVEMP têm amplitude aumentada e limiar baixo a 250 e 500 Hz, um efeito de terceira janela semelhante ao que produz a componente condutiva [7]. A diferença entre este intervalo e os 4–47% da revisão GeneReviews depende das séries incluídas e de se contarem sintomas ou alterações nas provas [5, 7].

Tiroide. A alteração da organificação do iodo pode levar a bócio, com ou sem hipotiroidismo [5]. O bócio, multinodular ou difuso, desenvolve-se gradualmente e torna-se evidente a partir da segunda década, sobretudo quando a dieta não é suplementada em iodo; é raro nos países com iodização universal do sal e tem penetrância incompleta [5, 42]. Na ausência de iodo dietético, o risco de bócio aumenta 1,1 vezes por cada ano de idade, o que corresponde a um aumento de 1,6 e 2,6 vezes em cinco e dez anos [5, 65]. A maioria dos doentes é eutiroideia, com TSH no limite superior do normal, e só raramente se apresenta com hipotiroidismo congénito; o hipotiroidismo de gravidade variável pode surgir mais tarde [42]. O PNDS francês situa o aparecimento das alterações tiroideias sobretudo em torno da adolescência, com bócio eu ou hipotiroideu ou sinais inespecíficos de hipotiroidismo, e estima que cerca de 10% das crianças com variantes bialélicas desenvolvam a síndrome completa, sem fatores preditivos conhecidos [7]. Considera excecionais o bócio neonatal e o hipotiroidismo congénito na síndrome de Pendred, ao ponto de justificarem a procura de outra causa [7]. A síndrome de Pendred corresponde a cerca de 5% da surdez grave a profunda na infância [2].

3.6. Surdez mitocondrial: MT-RNR1 e MT-TS1

Ototoxicidade dos aminoglicosídeos. Nos portadores das variantes de risco do MT-RNR1, a surdez surge dias a semanas após a administração de qualquer quantidade, incluindo uma dose única, de um aminoglicosídeo (gentamicina, tobramicina, amicacina, canamicina ou estreptomicina) [8]. É bilateral, grave a profunda, irreversível mas não progressiva, de origem coclear por perda e disfunção das células ciliadas; os sintomas vestibulares são pouco frequentes [8]. Ao contrário da ototoxicidade dependente da dose e das concentrações plasmáticas que ocorre em qualquer pessoa, a ototoxicidade dos portadores é independente da dose [8]. Considera-se que a penetrância é praticamente de 100% após exposição, embora estejam descritos recém-nascidos portadores expostos sem surdez [8]. Na série de referência, a m.1555A>G foi identificada em 15% das pessoas com surdez e antecedentes de aminoglicosídeos [8].

Surdez sem exposição. A m.1555A>G causa também surdez não sindrómica sem aminoglicosídeos, com gravidade e idade de início muito variáveis, desde surdez congénita profunda até surdez progressiva ligeira a moderada de início tardio, com predomínio agudo; os acufenos são frequentes e os sintomas vestibulares raros [8]. A penetrância sem exposição varia entre 0% e 65% conforme as famílias; em cinco famílias com graus diferentes de heteroplasmia, a penetrância variou entre 10% e 52% e correlacionou-se com a carga mutacional [8]. Estivill e colaboradores mostraram que, em famílias espanholas, a surdez neurossensorial progressiva familiar se devia sobretudo à m.1555A>G e era agravada pelos aminoglicosídeos [66]. Para a m.1494C>T, a penetrância média em oito famílias chinesas foi de 31,7% incluindo a surdez induzida por aminoglicosídeos e de 17,5% excluindo-a [8]. As variantes m.961T>G e m.961_962delTinsC(n) têm significado incerto [8, 10].

MT-TS1. A surdez associada à m.7445A>G começa na infância, é de gravidade variável e caracteristicamente progressiva; em algumas famílias associa-se a queratodermia palmoplantar (descamação, hiperqueratose e aspeto em favo de mel nas palmas, plantas e calcanhares), que pode surgir aos quatro ou cinco anos [2, 8]. As famílias com m.7444G>A associada a m.1555A>G, ou com m.7443A>G isolada, não têm alterações cutâneas [8]. A m.7444G>A, na fronteira entre o MT-CO1 e o MT-TS1, foi associada a surdez não sindrómica e a surdez induzida por aminoglicosídeos [1, 8].

3.7. Formas autossómicas dominantes e ligadas ao X

A surdez DFNA2 (KCNQ4) é simétrica e começa nos agudos; nos jovens é ligeira nas frequências graves e moderada nas agudas e, nos mais velhos, moderada nas graves e grave a profunda nas agudas; a maioria dos doentes precisa de próteses auditivas entre os 10 e os 40 anos e, aos 70 anos, todos têm surdez grave a profunda [48]. As provas de reconhecimento da fala são relativamente boas para os limiares tonais [48]. A surdez DFNA9 (COCH) começa na idade adulta, nas frequências agudas, e associa-se a disfunção vestibular com sintomas semelhantes aos da doença de Ménière; ao contrário da doença de Ménière esporádica, que predomina nas frequências graves, a surdez DFNA9 predomina nas agudas [2, 54]. Também foram descritas famílias com variantes dominantes do MYO7A com sintomas vestibulares ligeiros [2]. Na surdez DFNX2 (POU3F4), os homens têm surdez mista progressiva, e as mulheres heterozigóticas podem ter surdez de início tardio ou malformação do ouvido interno [57].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da surdez genética não sindrómica faz-se em três cenários: o resultado anormal no rastreio auditivo neonatal, a criança com atraso da fala ou dificuldades escolares, e o adolescente ou adulto com surdez progressiva ou acufenos [1, 3]. Na criança dos três aos cinco anos com surdez ligeira a moderada, estável, sem achados sistémicos e com história familiar compatível com herança recessiva, deve suspeitar-se de DFNB1 ou de DFNB16 [3, 4].

A história clínica deve incluir uma árvore genealógica de pelo menos três gerações, com informação sobre a idade de início, a lateralidade e a progressão da surdez, e com perguntas dirigidas sobre morte súbita ou síncopes (Jervell e Lange-Nielsen), bócio (Pendred), doença renal (Alport, brânquio-oto-renal), défice visual (Usher, doenças peroxissomais, doenças mitocondriais) e alterações da pigmentação (Waardenburg, piebaldismo) [2]. A consanguinidade, quando o restante estudo é negativo, justifica o aconselhamento como herança recessiva [2]. Devem registar-se as infeções pré-natais (CMV, rubéola), a icterícia grave, a meningite e a exposição a aminoglicosídeos; a surdez secundária à icterícia ou a fatores perinatais acompanha-se habitualmente de alterações neurológicas e de dificuldades de aprendizagem, porque o cérebro é mais sensível à hipoxia e à hiperbilirrubinemia do que o ouvido interno [2]. Antes da consulta, convém obter os audiogramas da criança, e quando um dos pais tem surdez profunda congénita pode ser necessário um intérprete de língua gestual [2].

O atraso da aquisição motora é frequente em crianças surdas neurologicamente normais, por atingimento vestibular, e deve levar a excluir a síndrome de Usher tipo 1, a síndrome de Jervell e Lange-Nielsen, a síndrome de Pendred e a síndrome brânquio-oto-renal, com eletrocardiograma, eletrorretinograma e imagem do ouvido interno [2]. No exame objetivo procuram-se malformações do pavilhão, apêndices e fossetas pré-auriculares, distopia dos cantos, heterocromia ou hipoplasia da íris, coloboma da pálpebra inferior, pigmentação retiniana, quistos branquiais, bócio, madeixa branca, alterações da pigmentação cutânea e sinais neurológicos [2]. A atrofia ótica deve ser procurada se houver diabetes (WFS1) ou neuropatia auditiva (OPA1) [2].

Cerca de 20% das crianças cuja única manifestação inicial é a surdez acabam por receber um diagnóstico de surdez sindrómica, pelo que o rótulo «não sindrómico» é provisório até haver diagnóstico molecular [1]. Num estudo brasileiro recente, 10,4% dos doentes inicialmente classificados como tendo surdez não sindrómica eram portadores de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em genes sindrómicos (PEX6, BSND, USH1C, WFS1) [67].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Rastreio auditivo neonatal

O rastreio auditivo neonatal universal usa métodos fisiológicos: as OEA, que avaliam a resposta das células ciliadas externas, e os PEATC-A, que avaliam as células ciliadas internas, o nervo auditivo, o tronco cerebral e o encéfalo [1, 3]. Nos Estados Unidos é obrigatório em todos os estados, abrange mais de 98% dos recém-nascidos e identifica cerca de 6000 crianças com surdez por ano [1]. No Brasil, a Lei Federal n.º 12.303, de 2 de agosto de 2010, tornou obrigatória a realização gratuita do exame de emissões otoacústicas evocadas («teste da orelhinha») nos hospitais e maternidades [68]; um inquérito nacional a terapeutas da fala realizado em 2018–2019 mostrou que a prática não era inteiramente conforme aos protocolos oficiais, que 48,5% referiam interrupções do rastreio e que a maioria dos programas não cumpria os indicadores de qualidade pré-estabelecidos [69].

O rastreio foi concebido para detetar surdez moderada a profunda e pode não identificar surdez ligeira; os dados dos CDC mostram que mais de 25% da surdez bilateral em recém-nascidos é discreta ou ligeira (<40 dB), e baixar os limiares de rastreio aumentaria os falsos positivos [3]. O rastreio baseado apenas em OEA não deteta a maioria dos casos típicos de surdez associada ao OTOF, que só são identificados se forem usados PEATC-A [23]. Também podem passar no rastreio as crianças com surdez associada ao SLC26A4 de início pós-natal, com surdez ligeira por GJB2 ou STRC e com surdez sensível à temperatura [3–5, 23]. Recomenda-se que o rastreio esteja concluído até ao primeiro mês, o diagnóstico estabelecido até aos três meses e a intervenção iniciada até aos seis meses (metas «1-3-6»), e os estados norte-americanos que já as cumprem devem procurar um calendário «1-2-3» [3, 15]. O diagnóstico molecular precoce por OTOF tornou-se ainda mais urgente, porque a terapia génica não pode ser feita num ouvido já implantado [1]. Um artigo de opinião publicado em setembro de 2026 propõe, por isso, que as recomendações de rastreio passem a incluir PEATC-A, para identificar os candidatos à terapia génica; trata-se de uma proposta de peritos e não de uma alteração das recomendações do JCIH [15, 70].

Em França, o rastreio auditivo neonatal sistemático tornou-se obrigação regulamentar com o despacho ministerial de 23 de abril de 2012 (publicado a 4 de maio de 2012) e foi implantado a nível nacional a partir de dezembro de 2014; é organizado pelo pediatra da maternidade, ao segundo dia de vida, por OEA provocadas ou por PEATC-A, e um teste anormal repete-se antes da alta, sendo a criança enviada a um centro de referência se o segundo também falhar [20]. O PNDS sublinha que só os PEATC-A detetam a DFNB9 na maternidade e que o rastreio por OEA dá um resultado tranquilizador que atrasa o diagnóstico; afirma também que um rastreio normal por PEATC-A exclui uma DFNB9 [20]. Esta última afirmação aplica-se à forma típica congénita: as formas termossensíveis, com audição basal normal ou pouco alterada, e as formas progressivas de início ligeiro podem passar no rastreio (3.4) [20, 23].

5.2. Confirmação audiológica e avaliação otorrinolaringológica

Um rastreio anormal exige confirmação imediata por PEATC diagnósticos, seguida de avaliação por otorrinolaringologista, que exclui causas não permanentes (otite seromucosa) e anomalias do ouvido externo e médio, e procura sinais sindrómicos [1, 3]. A avaliação audiológica adapta-se à idade: audiometria com reforço visual abaixo dos 2,5 anos, audiometria lúdica condicionada entre os 2,5 e os 5 anos e audiometria convencional acima dos 5 anos; os PEATC e os potenciais evocados auditivos de estado estável (ASSR) são usados nas crianças pequenas ou que não colaboram [1, 3]. A timpanometria e a comparação entre condução aérea e óssea distinguem a surdez condutiva da neurossensorial [1]. No OTOF, recomenda-se testar a discriminação da fala em silêncio e no ruído [23]. A terminologia e o percurso de identificação e gestão da perturbação do espetro da neuropatia auditiva seguem ainda o documento multidisciplinar de consenso de 2008, citado pela revisão GeneReviews como referência para a PENA [23, 71]. Para a surdez associada à m.3243A>G, o PNDS francês do espetro MELAS propõe em todos os doentes uma avaliação adaptada à idade com audiometria tonal por via aérea e óssea (com mascaramento contralateral se a surdez for assimétrica), audiometria vocal com auscultadores e, se útil, no ruído, audiometria vocal em campo livre nos doentes com prótese ou implante para medir o benefício, impedanciometria com reflexos estapédicos e PEATC ou ASSR para confirmar o diagnóstico ou documentar um agravamento; uma avaliação em terapia da fala ajuda a medir a repercussão destas surdezes evolutivas [19].

5.3. Algoritmo etiológico

A avaliação inicial de qualquer pessoa com surdez deve incluir teste genético, juntamente com a história da surdez, a história familiar, o exame físico, a audiometria, a avaliação vestibular, a consideração de imagem e exames complementares dirigidos [1, 14]. A ordem e o momento de cada exame dependem da idade e das opções de habilitação: uma criança com surdez grave a profunda precisa de TC ou RM antes do implante coclear, e o estudo é muitas vezes feito em paralelo com o teste molecular, dado o tempo de resposta de um a três meses [1].

Fontes: [1, 2, 14].

O rendimento diagnóstico é de até 60% nas crianças com surdez neurossensorial bilateral congénita grave a profunda, de cerca de 40% nas crianças mais velhas e de cerca de 20% nos adultos [1]. Numa série norte-americana de 1119 doentes testados com um painel abrangente, os genes mais frequentes foram GJB2, STRC e SLC26A4 [50]. O diagnóstico de uma forma específica estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, que são equivalentes para decisão clínica segundo a ACMG/AMP; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [1].

5.4. Particularidades laboratoriais por gene

GJB2. A sequenciação deteta mais de 99% das variantes; a análise de deleções e duplicações deteta menos de 1% [3]. Se a sequenciação de Sanger identificar uma única variante, recomenda-se passar a um painel completo [3]. A homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada ou de isodissomia uniparental [3].

STRC. A sequenciação deteta cerca de 20% das variantes e a análise de CNV cerca de 80%; os diagnósticos dividem-se em cerca de 30% por variantes bialélicas, 40% por deleções contíguas bialélicas e 30% por heterozigotia composta [4]. A amplificação por PCR de longo alcance ou o MLPA eliminam a contaminação pelo pseudogene, e a sequenciação do genoma tem maior sensibilidade para as deleções do que o exoma [4].

OTOF. A sequenciação deteta 98% das variantes e a análise de deleções e duplicações cerca de 2%; não estão descritas variantes intrónicas profundas no transcrito NM_001287489.2 [23]. Uma variante estrutural foi identificada por sequenciação de leituras longas com amostragem adaptativa por nanoporos [23]. A confirmação molecular bialélica é obrigatória para a terapia génica [11]. O PNDS francês exige, para confirmar o diagnóstico, ADN da criança e dos dois progenitores, de modo a demonstrar que as duas variantes estão em alelos diferentes; a árvore de decisão francesa vai da surdez neurossensorial congénita à consulta de genética clínica e ao painel de genes de surdez [20].

Tabela 5.4a — Avaliação inicial da DFNB9 segundo o PNDS francês (2022) [20]

SLC26A4. O diagnóstico exige duas variantes; se só se encontrar uma, deve procurar-se uma deleção ou duplicação intragénica, e pode considerar-se a prova de descarga do perclorato [5]. O PNDS francês mantém a sequenciação de Sanger como método de referência, aceita os painéis de sequenciação de nova geração e exige a análise de toda a sequência codificante, e não apenas dos exões mais vezes atingidos [7]. Perante um único alelo, propõe procurar um grande rearranjo em trans por CGH-array ou MLPA e enumera como hipóteses não confirmadas as variantes do promotor nos locais de ligação do FOXI1, a digenia com o FOXI1 ou o KCNJ10 e uma variante ainda desconhecida no haplótipo CEVA [7]. Estabelecido o diagnóstico no caso índice, recomenda o estudo dos pais para confirmar a segregação e o estudo dos familiares adultos com risco de serem portadores ou afetados [7].

ADN mitocondrial. Perante surdez após aminoglicosídeos, a pesquisa dirigida de m.1555A>G, m.1494C>T e m.7445A>C/T/G pode ser o primeiro passo; a sequenciação completa do ADNmt está indicada quando o painel é negativo e a suspeita se mantém [8]. Os métodos têm de detetar heteroplasmia, e a carga mutacional pode ser maior no epitélio urinário ou no músculo do que no sangue [8, 59]. Para o MT-RNR1, os testes comerciais não incluem as variantes raras, e um resultado «de referência» pode, raramente, esconder uma variante de risco [10]. Um teste genético rápido no local de prestação de cuidados genotipou a m.1555A>G em 26 minutos, com sensibilidade e especificidade de 100% na validação pré-clínica [72].

5.5. Critérios de diagnóstico do espetro SLC26A4

Não há critérios clínicos de consenso; o diagnóstico assenta em duas variantes patogénicas no SLC26A4 [5]. Os critérios clínicos usados antes dos testes moleculares para a síndrome de Pendred incluíam surdez neurossensorial, AVA com ou sem malformações cocleares e vestibulares e defeito da organificação do iodo, com ou sem bócio [5]. A prova de descarga do perclorato é o método clínico mais sensível para demonstrar o defeito de organificação, mas raramente é usada; a sua positividade indica disormonogénese [5, 42]. A cintigrafia tiroideia, a ecografia cervical e a função tiroideia (T3, T4 livre, TSH) completam a avaliação; a função normal não exclui o diagnóstico [2, 5]. A distinção entre síndrome de Pendred e DFNB4 é pouco fiável na infância, dada a variabilidade intrafamiliar e o aparecimento tardio do bócio [5].

Avaliação inicial segundo o PNDS francês. O PNDS descreve três circunstâncias de diagnóstico: o achado de AVA bilateral na imagem de uma criança surda, o aparecimento de bócio ou hipotiroidismo numa criança ou num jovem adulto surdos e a história familiar de síndrome de Pendred; o diagnóstico só se confirma com duas variantes patogénicas do SLC26A4, pedidas pelo geneticista em sangue ou saliva [7]. O algoritmo do documento parte da surdez neurossensorial, passa pela imagem com AVA bilateral e pelo estudo do gene e separa três situações: sem variante patogénica, sem vigilância tiroideia; com uma ou duas variantes, vigilância tiroideia anual; e, entre estes, a síndrome de Pendred quando surgem bócio ou hipotiroidismo e a DFNB4 quando a tiroide se mantém normal [7].

Prova de descarga do perclorato (protocolo do PNDS). Mede-se a fixação basal do iodo-123 pela tiroide e, 180 minutos após a sua administração, o doente toma perclorato de potássio (ou de sódio) por via oral, 1 g no adulto e 15 mg/kg na criança; a atividade tiroideia é medida aos 15, 30, 45 e 60 minutos (alguns protocolos prolongam-na até às duas horas) e o resultado exprime-se como percentagem de descida em relação à fixação inicial [7]. Uma descida inferior a 10% exclui o defeito de organificação; acima de 10% a prova é habitualmente considerada positiva, embora alguns centros usem limiares até 30% [7]. Uma prova normal não exclui a síndrome de Pendred, e nos doentes com duas variantes uma descarga superior a 30% poderá prever o aparecimento de hipotiroidismo ou de bócio [7].

Recém-nascido com hipotiroidismo congénito. O PNDS prevê, a cargo do pediatra da maternidade em articulação com a endocrinologia pediátrica, exame clínico (macroglossia, hérnia umbilical, icterícia, bócio), rastreio auditivo por OEA ou PEA com referenciação a um centro de surdez se alterado, doseamento das hormonas tiroideias e da tiroglobulina, ecografia com volume dos lobos, cintigrafia com iodo-123 e prova de descarga antes ou pouco depois do início da substituição, confirmação molecular e procura de anomalias cardíacas e renais que apontem para outra causa de hipotiroidismo congénito [7].

5.6. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Um painel de surdez negativo não exclui uma causa genética quando o fenótipo é sugestivo, porque a cobertura técnica varia muito entre laboratórios. Os pontos críticos são previsíveis: as deleções a montante do GJB2 que envolvem o GJB6 ou o CRYL1 não são vistas pela sequenciação do exão codificante [3, 35]; no STRC, cerca de 80% dos alelos patogénicos são CNV numa duplicação segmentar com o pseudogene STRCP1, e a sequenciação de leituras curtas sem método dirigido (PCR de longo alcance, MLPA ou genoma com algoritmo próprio) perde a maioria dos diagnósticos [4, 40]; o OTOA tem também um pseudogene (OTOAP1) e muitos alelos estruturais [46]; e no OTOF foram descritas deleções de vários exões e uma variante estrutural só resolvida por leituras longas [23, 73]. As variantes intrónicas fora das posições canónicas de splicing exigem que o painel cubra mais do que ±10 pares de bases: a variante fundadora OTOF c.898-18G>A, que provoca a perda do exão 10 num ensaio de minigene e tem frequência de portadores de 1,5% nos judeus de origem marroquina, escapa a um desenho que só inclua os nucleótidos adjacentes ao exão [74]. Para o ADN mitocondrial, o relatório deve indicar se o ADNmt foi analisado (muitos painéis e exomas não o incluem), o método, o limiar de deteção de heteroplasmia e o tecido estudado, porque a carga pode ser maior na urina ou no músculo do que no sangue [8, 59]. O haplótipo CEVA no SLC26A4 e as variantes do MT-RNR1 de risco incerto (por exemplo, m.961T>G) não devem ser usados para concluir o diagnóstico [5, 10]. Por fim, a proporção de variantes detetáveis por cada método (por exemplo, mais de 99% das variantes do GJB2 por sequenciação) não é a sensibilidade clínica do teste: o rendimento diagnóstico de um painel abrangente ronda 60% nas crianças com surdez congénita grave a profunda, 40% nas crianças mais velhas e 20% nos adultos [1, 3].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e, para duas variantes no mesmo gene recessivo, a fase (cis ou trans) demonstrada por estudo parental ou por leituras longas; a classificação ACMG/AMP de cada variante; e as limitações técnicas (CNV, regiões homólogas, intrões, ADNmt, mosaicismo) [1, 14]. Os transcritos MANE v1.5 são GJB2 NM_004004.6, GJB6 NM_001110219.3, SLC26A4 NM_000441.2, STRC NM_153700.2, MYO7A NM_000260.4, MYO15A NM_016239.4, CDH23 NM_022124.6, TMC1 NM_138691.3, TMPRSS3 NM_001256317.3, KCNQ4 NM_004700.4, COCH NM_004086.3, TECTA NM_005422.4 e POU3F4 NM_000307.5 [22]. O OTOF exige atenção particular: o transcrito MANE Select é NM_194248.3 (variante de transcrito 1), com NM_194323.3 como MANE Plus Clinical, enquanto a revisão GeneReviews recomenda anotar as variantes no transcrito coclear NM_001287489.2 (variante de transcrito 5), que é também a isoforma transportada pelo lunsotogene parvec; como a numeração pode divergir entre transcritos nas regiões de splicing alternativo, o transcrito tem de constar do relatório antes de se comparar uma variante com a literatura ou de se avaliar a elegibilidade para terapia génica [11, 22, 23].

Fontes: [3, 8, 10, 22, 75].

Uma variante de significado incerto não passa a patogénica por segregação parcial numa família pequena nem por uma resposta auditiva favorável a uma intervenção; o estudo de segregação e os ensaios funcionais são investigação adicional, e a reclassificação só é válida quando reúne critérios ACMG/AMP suficientes [1]. Do mesmo modo, a identificação de um único alelo patogénico num gene recessivo, como sucede em cerca de um quarto dos doentes norte-europeus com AVA, não confirma o diagnóstico nem a elegibilidade para terapias dirigidas [5, 11].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas adquiridas

As causas ambientais representam cerca de 35% da surdez infantil grave: infeção congénita (CMV, rubéola), asfixia perinatal, hiperbilirrubinemia prolongada (bilirrubina sérica >250 μmol/L), meningite e fármacos ototóxicos [2]. A prevalência de CMVc ao nascimento é de cerca de 0,64%; cerca de 10% dos recém-nascidos infetados são sintomáticos (com surdez em cerca de 50%), e dos 90% assintomáticos até 10% desenvolvem surdez uni ou bilateral, frequentemente variável [1]. As outras causas incluem as infeções TORCH, a meningite bacteriana (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) e, nos adultos, o ruído e os medicamentos [1]. A PENA tem também causas adquiridas — prematuridade, hiperbilirrubinemia, septicemia, cisplatina, diuréticos de ansa e aminoglicosídeos —, com prevalência de cerca de 5,6 por 1000 nas unidades de cuidados intensivos neonatais [23]. A ototoxicidade dos aminoglicosídeos sem predisposição mitocondrial depende da dose e das concentrações de pico e de vale [8].

6.2. Formas sindrómicas que imitam a surdez não sindrómica

Duas entidades completam este diferencial: a síndrome de Perrault, em que a surdez neurossensorial bilateral se associa nas mulheres a insuficiência ovárica, e a síndrome de deleção 10q26, em que a perda de HMX2 e HMX3 se associa a surdez neurossensorial e a malformações da orelha interna.

Surdez da m.3243A>G (MIDD e espetro MELAS). Segundo o PNDS francês do espetro MELAS, a surdez da diabetes e surdez de transmissão materna é neurossensorial, bilateral, progressiva e de origem endococlear; começa em regra no adulto jovem (em média entre os 20 e os 40 anos), antecede habitualmente o diagnóstico de diabetes e agrava-se com a idade, aparentemente mais depressa nos homens [19]. Em cerca de metade dos doentes a progressão faz-se por patamares rápidos e na outra metade é gradual ao longo dos anos; atinge primeiro as frequências agudas e acaba por ser grave em todas as frequências [19]. Aos 40 anos, 84–95% dos doentes têm surdez bilateral, segundo uma série japonesa e uma finlandesa citadas pelo PNDS; a proporção de 11% que evolui para surdez profunda com indicação de implante coclear provém de um estudo sobre implante na MIDD e não de uma coorte de base populacional [19]. A vertigem e o défice vestibular são raros, e a gravidade da surdez não se correlaciona com a heteroplasmia no sangue [19]. A distrofia macular em padrão, descrita em até 85% dos casos de MIDD, a diabetes em pessoa não obesa e os antecedentes maternos de diabetes ou surdez distinguem esta entidade das formas não sindrómicas [19].

O Saudubray lembra que a surdez dos erros inatos do metabolismo é habitualmente neurossensorial, simétrica e inicialmente de agudos, e enumera as causas metabólicas por idade de apresentação: no período neonatal e lactente, as doenças peroxissomais, a disgenesia reticular por AK2, as deficiências de aminoacil-ARNt sintetases, o défice de PRPP sintetase e os defeitos dos transportadores de riboflavina; na infância, o défice de biotinidase não tratado, as mucopolissacaridoses, a alfa-manosidose, a síndrome de Kearns-Sayre e a anemia megaloblástica com diabetes e surdez sensível à tiamina; na adolescência, a doença de Fabry, a doença de Refsum do adulto e as mutações do PRPS1 [58].

6.3. Diferencial do aqueduto vestibular alargado e da neuropatia auditiva

O AVA e a hipoplasia coclear não são específicos do SLC26A4: ocorrem na infeção por CMV, na acidose tubular renal distal com surdez (ATP6V0A4, ATP6V1B1, FOXI1), na síndrome brânquio-oto-renal e, ocasionalmente, na síndrome de Treacher Collins [5]. A aplasia coclear, a malformação de Michel, a cavidade comum e a displasia isolada dos canais semicirculares não pertencem ao espetro SLC26A4 e não justificam o seu estudo [5]. O PNDS francês acrescenta ao diferencial da surdez com AVA a síndrome de Kabuki, a trissomia 21, a surdez com acidose tubular renal e a síndrome brânquio-óculo-facial, em que outros sinais clínicos acompanham a malformação; em sentido inverso, as síndromes de Wolfram e de Alström associam surdez e doença tiroideia sem malformação do ouvido interno e com muitas outras manifestações [7]. Nenhuma outra entidade conhecida reúne surdez neurossensorial, AVA bilateral e bócio [7]. O PNDS considera excecionais o bócio neonatal e o hipotiroidismo congénito na síndrome de Pendred e manda procurar outra causa nessa situação, enquanto o Oxford Desk Reference inclui o hipotiroidismo congénito com bócio entre as apresentações a considerar; ambos convergem em pedir imagem dos ossos temporais à criança com hipotiroidismo e surdez [7, 42]. Na neuropatia auditiva, o diferencial genético inclui AIFM1 (DFNX5), ATP11A, DIAPH3, PJVK, ROR1, TMEM43 e OPA1; o OTOF é encontrado em 41–91% das crianças com PENA testadas e em até 8% da surdez congénita não sindrómica [23]. A síndrome de Muckle-Wells associa surdez progressiva e febres intermitentes, mas a febre não provoca flutuação da audição, ao contrário da forma sensível à temperatura do OTOF [23].

O PNDS francês lembra que o diferencial da DFNB9 são as outras causas do espetro da neuropatia auditiva, que partilham as características audiológicas e eletrofisiológicas: adquiridas, ou genéticas sindrómicas, com atingimento de outros nervos (sobretudo óticos e periféricos), ou não sindrómicas; o carácter isolado da surdez, a transmissão recessiva e a frequência da DFNB9 neste espetro orientam o teste, e só a análise molecular confirma o diagnóstico [20].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e objetivos de comunicação

A gestão da surdez na criança organiza-se em torno dos objetivos da família para a fala e a linguagem: algumas famílias pretendem a linguagem oral e a escolaridade regular, outras, em particular as da comunidade Surda, preferem a comunicação visual pela língua gestual ou a comunicação total, que usa todos os meios disponíveis (língua gestual, fala, gestos, expressão facial, imagens) [1]. A primeira etapa é, por isso, uma discussão explícita desses objetivos [1]. A equipa multidisciplinar inclui otorrinolaringologista, audiologista com experiência pediátrica, terapeuta da fala, geneticista, conselheiro genético e pediatra, e, conforme o caso, neuropsicólogo, educador de surdos e outros especialistas (por exemplo, oftalmologista na síndrome de Usher) [1]. A privação auditiva nos dois primeiros anos associa-se a pior leitura, comunicação e produção de fala, défices que a intervenção tardia não corrige por completo; a intervenção precoce é eficaz, quer por amplificação quer por implante [1, 3]. O acesso precoce à língua gestual oferece uma vantagem inicial mesmo às crianças que virão a usar a linguagem oral [1]. Nos adultos, a surdez associa-se a isolamento e a maior risco de demência, risco que pode ser atenuado pelo tratamento [1]. Os moldes das próteses devem ser renovados periodicamente à medida que o canal auditivo cresce, e a escolaridade deve ser ajustada ao grau de surdez [2].

7.2. Próteses auditivas e dispositivos de condução óssea

As próteses auditivas, ajustadas pelo audiologista ao grau e às frequências da perda, estão indicadas na surdez ligeira a grave [1]. São o tratamento habitual da surdez associada ao STRC e da surdez ligeira a moderada por GJB2, e espera-se que os doentes com STRC continuem a beneficiar delas sem necessidade de implante, dado que a função das células ciliadas internas está preservada [3, 4]. No OTOF, as próteses podem ser experimentadas, mas uma revisão sistemática de 32 doentes não encontrou nenhum com benefício na perceção da fala [23, 77]. Na surdez mitocondrial com audição residual nas frequências graves, a estimulação eletroacústica combinada é uma opção [8]. Os dispositivos de condução óssea implantados usam-se em algumas formas de surdez condutiva ou unilateral [1]. Os dois PNDS franceses que tratam formas genéticas deste artigo fixam limiares diferentes para a prótese: o do espetro MELAS recomenda-a em qualquer surdez bilateral permanente com limiar médio superior a 30 dB, calculado segundo o Bureau International d'Audiophonologie (BIAP), com limiar de inteligibilidade (discriminação de 50% das palavras) em silêncio superior a 30 dB, ou com degradação significativa da inteligibilidade no ruído, enquanto o da síndrome de Pendred usa o limiar médio superior a 40 dB na criança [7, 19]. Ambos admitem a prótese na surdez ligeira, uni ou bilateral, conforme a repercussão, preferem audioprotesistas com experiência na surdez grave e pedem uso tão regular quanto possível; o do espetro MELAS acrescenta que a adaptação deve restaurar a estereofonia, com prótese bilateral desde o início na surdez bilateral, e inclui na prestação audioprotésica a escolha e a adaptação, o controlo da eficácia, o seguimento e a educação protésica [7, 19]. Nenhum medicamento está recomendado para prevenir ou travar o agravamento da surdez da m.3243A>G [19].

7.3. Implante coclear

O implante coclear é considerado em crianças com surdez grave a profunda a partir dos nove meses de idade; as crianças implantadas antes dos dois anos podem atingir, na idade escolar, linguagem oral indistinguível da dos pares ouvintes [1]. O Oxford Desk Reference considera-o tratamento estabelecido nas crianças em idade pré-escolar que, com a melhor amplificação, mantêm perda superior a 65 dB [2]. Não há limite superior de idade, mas os resultados tornam-se menos previsíveis com a idade [3]. O desempenho pode ser menor quando o próprio nervo auditivo está atingido [1]. As particularidades por gene estão resumidas na tabela.

Após o implante, os seguimentos são inicialmente frequentes (testes de reconhecimento da fala, verificação e programação do equipamento, substituição e atualização), e muitas tarefas passam depois a ser feitas pela família em casa [3, 23].

Critérios franceses da HAS. A ficha de bom uso da HAS sobre implantes cocleares e do tronco cerebral, que resume a avaliação de 2007 e a sua atualização de 2011 sobre a implantação bilateral na criança (versão de janeiro de 2012), reserva o implante coclear para a surdez neurossensorial grave a profunda bilateral, admite implantação unilateral (a mais frequente) ou bilateral e exige sempre, antes da decisão, um ensaio de prótese nas melhores condições [18]. Na criança com surdez pré-lingual, implanta-se o mais cedo possível, porque o implante precoce dá melhores e mais rápidos resultados na compreensão e na produção da linguagem; acima dos 5 anos, numa surdez congénita profunda ou total não evolutiva, só há indicação, salvo casos particulares, se a criança tiver desenvolvido apetência pela comunicação oral, e a criança que já comunica oralmente pode ser implantada em qualquer idade, tal como o adulto jovem com surdez congénita [18]. Os critérios audiométricos na criança são a surdez profunda em que o ganho da prótese não permite o desenvolvimento da linguagem, a surdez grave com discriminação igual ou inferior a 50% em provas de audiometria vocal adaptadas à idade, feitas a 60 dB em campo livre com próteses bem adaptadas, e, na surdez flutuante, esses critérios atingidos várias vezes por mês ou flutuações com repercussão na linguagem [18]. No adulto não há limite superior de idade, a pessoa idosa faz antes uma avaliação psicocognitiva, a surdez pré-lingual do adulto não é, em regra, indicação de primeiro implante, e o critério é a discriminação igual ou inferior a 50% com a lista de Fournier ou equivalente, nas mesmas condições, ou a flutuação com repercussão major na comunicação [18].

A implantação bilateral pode indicar-se quando há risco de ossificação coclear bilateral a curto prazo (meningite bacteriana, fratura bilateral do rochedo), intervindo antes de a ossificação avançar; na criança com surdez profunda bilateral que cumpra os critérios do implante unilateral e na síndrome de Usher; e no adulto com implante unilateral que perde o benefício da prótese contralateral com consequências socioprofissionais ou, na pessoa idosa, perda de autonomia [18]. O objetivo do segundo implante é melhorar a perceção da fala, sobretudo no ruído, e a localização sonora [18]. A decisão é tomada por uma equipa multidisciplinar que assegura também a avaliação pré-implante, a cirurgia, as regulações e a reabilitação, eventualmente em rede, e o candidato (e a família, na criança) deve contactar pessoas já implantadas, porque a motivação pesa na decisão; a atividade está sujeita a requisitos de plataforma técnica, composição da equipa e volume mínimo [18]. Em mais de 2000 doentes analisados, a taxa de complicações foi inferior a 5%; a mais grave é a meningite bacteriana, e as restantes (problemas do retalho, migração dos elétrodos, parésia facial) são menos graves [18]. A reimplantação por avaria não acrescenta complicações em relação ao primeiro implante e mantém o desempenho [18]. Em 2012, a estimulação eletroacústica no mesmo ouvido e o alargamento das indicações a surdezes menos graves eram considerados ainda em avaliação [18].

O implante do tronco cerebral, que estimula o núcleo coclear e não as fibras do nervo auditivo, reserva-se aos doentes com défice auditivo completo em que a causa impede o implante coclear: fratura bilateral do rochedo com ossificação, malformação coclear major, neuropatia axonal, labirintite ossificante bilateral e tumores da fossa posterior junto ao nervo auditivo, incluindo o schwannoma vestibular unilateral com surdez contralateral e os schwannomas vestibulares bilaterais da neurofibromatose tipo 2 [18]. A restauração auditiva é limitada (perceção dos sons ambientais e apoio à comunicação), depende do número de elétrodos ativados e deve ficar a cargo de equipas experientes [18].

O PNDS do espetro MELAS aplica estes critérios à surdez da m.3243A>G: recomenda implante precoce quando a surdez evolui para grave a profunda sem benefício suficiente da prótese, exige avaliação pluridisciplinar (clínica, audiometria subjetiva e objetiva, função vestibular, imagem, terapia da fala, psicologia) em centro especializado e admite implante unilateral ou bilateral, simultâneo ou sequencial, conforme a audição, a função vestibular e a idade, com prótese contralateral no implante unilateral e segundo implante se o outro ouvido se agravar [19]. Num doente implantado, prefere-se a TC cerebral com contraste nas urgências; a RM não está formalmente contraindicada quando o clínico a considera necessária (por exemplo, suspeita de acidente vascular cerebral verdadeiro), mas deve fazer-se de preferência a 1,5 T, com ligadura apertada da cabeça sobre o implante para limitar a deslocação, e confirmando a compatibilidade do modelo, mesmo que muitos implantes recentes aceitem 3 T [19].

As fontes francesas e as restantes diretrizes deste artigo divergem nos limiares e nalgumas indicações; a tabela explicita as diferenças, e na surdez bilateral a ficha da HAS é a referência francesa [1–3, 7, 18, 19].

O PNDS do espetro MELAS atribui à HAS de 2012 dois critérios de surdez unilateral que não constam da ficha de janeiro de 2012, a qual se limita à surdez bilateral, e o PNDS não indica outra fonte para eles [18, 19]. Os dois PNDS escrevem «inferior a 50%» onde a ficha escreve «igual ou inferior a 50%», e o do espetro MELAS substitui o campo livre pela «condição binaural» [7, 18, 19]. Quanto à vacinação, a ficha refere a antimeningocócica e o PNDS da síndrome de Pendred, mais recente, a antipneumocócica; o esquema concreto segue o calendário vacinal em vigor para os candidatos a implante [7, 18].

Na DFNB9, o PNDS francês propõe sempre uma prótese convencional em primeira linha, adaptada desde o diagnóstico por audioprotesistas com experiência pediátrica, com uso tão regular quanto possível [20]. O implante coclear segue os critérios da HAS de 2012 e é proposto à maioria das crianças com surdez profunda diagnosticada precocemente cujas famílias escolheram a comunicação oral; na surdez ligeira a moderada pode indicar-se quando a inteligibilidade das palavras é baixa, pela discordância tonal-vocal, e a indicação confirma-se em avaliação pluridisciplinar num centro especializado (clínica, audiometria subjetiva e objetiva, função vestibular, imagem, terapia da fala, psicologia) [20] [18]. O implante pode ser unilateral ou bilateral, simultâneo ou sequencial; no unilateral incentiva-se a prótese contralateral e pode propor-se depois o segundo implante [20]. Os resultados na DFNB9 são bons na perceção e na expressão e dependem, como em qualquer implante, da idade de implantação, das perturbações associadas, da terapia da fala e do envolvimento familiar; a terapia da fala começa com a reabilitação auditiva e prossegue depois da ativação do implante [20].

7.4. Terapia génica para a surdez associada ao OTOF

Lunsotogene parvec-cwha (Otarmeni®, Regeneron). É uma terapia génica baseada num sistema duplo de vetores de vírus adeno-associado serotipo 1 (AAV1), com um promotor específico das células ciliadas derivado de elementos reguladores do Myo15, que transporta o ADN complementar da variante de transcrito 5 do OTOF humano (isoforma e da otoferlina) [11]. A infusão intracoclear leva à expressão do OTOF sobretudo nas células ciliadas internas e restaura a transmissão sináptica para o nervo auditivo, como demonstrado em ratinhos [11]. Foi aprovada pela FDA em 23 de abril de 2026, por aprovação acelerada, com base na melhoria da média tonal à semana 24; a manutenção da aprovação pode depender da confirmação do benefício clínico num ensaio confirmatório [11, 12]. Na lista de medicamentos da Agência Europeia de Medicamentos consultada em outubro de 2026 não consta autorização de introdução no mercado na União Europeia [79]. Segundo o promotor, a EMA aceitou para avaliação, em maio de 2026 e em regime de avaliação acelerada, o pedido de autorização para a surdez associada a variantes bialélicas do OTOF, e a decisão da Comissão Europeia é esperada pelo promotor no primeiro trimestre de 2027; uma avaliação aceite não é um parecer do CHMP nem uma autorização [13, 80]. A aprovação americana foi a primeira de uma terapia génica no programa de vouchers de prioridade nacional do Comissário da FDA, e o promotor anunciou que forneceria o medicamento gratuitamente nos Estados Unidos, o que é um compromisso empresarial e não uma condição do rótulo [81]. O programa tem designação órfã na União Europeia desde 20 de março de 2023 (EU/3/23/2771), designação que não pressupõe benefício demonstrado [82].

Fonte: rótulo FDA (BLA 125874, versão de 27/04/2026) [11].

No estudo DB-OTO-001 (CHORD; NCT05788536), multicêntrico e de braço único, 24 doentes pediátricos com idade mediana de 2 anos (10 meses a 16 anos) receberam tratamento unilateral (n=10) ou bilateral (n=14) [11]. Dos 20 doentes com avaliação à semana 24, 16 (80%; IC 95% 56–94%) atingiram o objetivo primário de média tonal ≤70 dB HL e 14 (70%; IC 95% 46–88%) tinham PEATC a cliques ≤90 dB nHL; 9 (45%) atingiram ≤45 dB HL, nível que permite ouvir conversação em voz baixa, e 3 (15%) ≤25 dB HL, nível de audição normal [11]. Dos 12 doentes avaliados à semana 48, todos os nove respondedores mantinham a resposta e mais um passou a responder (10/12, 83%); 8 (67%) atingiram ≤45 dB HL e 5 (42%) ≤25 dB HL [11]. Um doente recebeu implante coclear de resgate no ouvido tratado cerca de oito meses depois, por falência terapêutica [11]. A publicação no New England Journal of Medicine, referente aos primeiros 12 participantes, descreveu 75% de respondedores à semana 24, seis crianças capazes de ouvir fala em voz baixa sem dispositivos e três com audição média normal; 67 acontecimentos adversos ocorreram ou agravaram, nenhum conduziu à saída do estudo e 17 associaram-se à cirurgia [83]. Os dados de fala e linguagem são limitados: num doente tratado aos dez meses houve ganho no reconhecimento de palavras com o implante contralateral desligado; num tratado aos quatro anos, sem linguagem oral ou gestual prévia, a perceção da fala melhorou tardiamente, à semana 72; e num tratado aos 28 meses a pontuação do Auditory Skills Checklist passou de 8% para 60% à semana 48 [23, 83].

Outros programas de terapia génica. A primeira administração de AAV com OTOF em seres humanos, pela membrana da janela redonda, foi feita em duas crianças de 5 e 8 anos: a primeira recuperou audição completa no ouvido tratado num mês e a segunda melhorou sem atingir a normalidade, sem efeitos adversos graves [36]. Seguiram-se um ensaio de braço único com AAV1-hOTOF unilateral e um ensaio bilateral em crianças [37, 84]. A coorte multicêntrica chinesa alargada incluiu 42 doentes dos 0,8 aos 32,3 anos, tratados com uma de três doses (9 × 10^11, 1,5 × 10^12 ou 2,1 × 10^12 gv por ouvido); sem toxicidade limitante da dose nem acontecimentos adversos graves, houve recuperação auditiva em 38 de 42 doentes (90%) e em 43 de 48 ouvidos (90%), com limiares de PEATC a passar de >97 ± 1 dB para 54 ± 3 dB a um ano e 42 ± 5 dB aos 2,5 anos, e audiometria comportamental de >96 ± 3 dB para 37 ± 5 dB aos 2,5 anos [85]. Aos dois anos, sete de oito participantes avaliados atingiam a categoria ≥6 de perceção auditiva (compreensão da conversação sem leitura labial) e cinco de oito tinham fala inteligível para todos os ouvintes; um adulto sem implante prévio teve apenas melhoria modesta dos PEATC, o que sugere que a idade, a duração da privação auditiva e a experiência auditiva prévia condicionam o resultado funcional [85]. A readministração foi testada após uma emenda do protocolo do mesmo ensaio chinês (ChiCTR2200063181): quatro crianças de 2,2 a 3,4 anos, já tratadas num ouvido e com anticorpos neutralizantes pré-existentes (títulos de 1:135 a 1:3645), receberam AAV1-hOTOF no ouvido contralateral; não houve toxicidade limitante da dose às seis semanas nem acontecimentos adversos graves (um acontecimento de grau 3, neutropenia), e a média dos limiares de PEATC no segundo ouvido passou de >95 dB para 43, 63, 80 e 53 dB às 26 semanas; os autores consideram estes dados preliminares [86].

O AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF, Akouos/Eli Lilly) está em ensaio de fase 3 em recrutamento (NCT05821959; 48 participantes previstos; registo atualizado em setembro de 2026), sem resultados publicados em revista indexada à data desta revisão [87]. O SENS-501 (Sensorion), um sistema AAV8 duplo, restaurou a audição em ratinhos Otof−/− a partir das três semanas, com efeito mantido até dez meses e boa tolerância em primatas não humanos; o ensaio de fase 1/2 AUDIOGENE (NCT06370351), em crianças dos 6 aos 31 meses, está ativo sem recrutamento (12 participantes previstos), sem resultados clínicos publicados [87, 88]. O próprio estudo DB-OTO-001 (NCT05788536) continua a recrutar, com 36 participantes previstos e conclusão primária estimada para 2029 [87]. Estão também registados o EH002 (Universidade Fudan, NCT06722170, em recrutamento) e o OTOV101N+OTOV101C (Otovia, NCT05901480, com estado desconhecido no registo desde 2024) [87]. O AK-OTOF e o SENS-501 têm designação órfã europeia (EU/3/21/2477, de 19 de julho de 2021, e EU/3/22/2698, de 11 de outubro de 2022) [82]. Um consenso internacional publicado em 2026 sistematiza a seleção dos candidatos, a cirurgia, o seguimento e a reabilitação [17]. Para os outros genes, a terapia génica é pré-clínica: no STRC, um sistema AAV duplo restaurou significativamente a amplificação coclear em 50% dos ratinhos tratados, sem ensaios humanos [4, 89].

O PNDS francês, de novembro de 2022, afirma que não existe tratamento curativo específico da DFNB9; a afirmação reflete a data do documento, anterior aos resultados publicados dos ensaios de terapia génica e à aprovação americana de abril de 2026, e o PNDS não tem ainda versão que integre estas terapêuticas [20] [11].

7.5. Síndrome de Pendred: gestão auditiva e tiroideia

Não há tratamento curativo [5]. A habilitação auditiva segue os princípios gerais, com próteses na surdez ligeira a grave e implante quando o benefício das próteses é limitado, reavaliando a candidatura ao implante em cada consulta para não o atrasar [5, 78]. O bócio e as alterações da função tiroideia são tratados em articulação com a endocrinologia [5]. Os relatos de agravamento auditivo após traumatismo craniano levam alguns profissionais a desaconselhar levantamento de pesos e desportos de contacto, mas a evidência não demonstra que a evicção reduza a progressão global; a família deve ser informada e decidir [5]. O Oxford Desk Reference nota que, no défice do simportador de sódio-iodeto (SLC5A5), a suplementação em iodo é preferível à reposição hormonal, uma recomendação específica dessa forma de disormonogénese que não se estende à síndrome de Pendred [42].

O PNDS francês da HAS (2021) é, nas fontes consultadas, a única diretriz nacional dedicada à síndrome de Pendred, e as suas recomendações estruturam a gestão descrita a seguir; o documento sublinha que não existe tratamento específico e que a terapia génica se mantém no domínio da investigação [7].

Habilitação auditiva. As próteses convencionais usam-se na surdez ligeira a grave, unilaterais na surdez unilateral e bilaterais desde o início na bilateral; estão indicadas em qualquer criança com surdez bilateral permanente com limiar médio superior a 40 dB e propõem-se na surdez ligeira conforme o impacto, com audioprotesista experiente na criança e na surdez grave [7]. O implante coclear segue os critérios da HAS de 2012: surdez profunda bilateral; surdez grave com discriminação inferior a 50% a 60 dB com prótese bem adaptada, ou ganho insuficiente para o desenvolvimento da linguagem; e surdez flutuante com repercussão marcada na linguagem ou na comunicação [7]. A indicação resulta de uma avaliação pluridisciplinar em centro especializado (clínica, audiometria subjetiva e objetiva, função vestibular, imagem, terapia da fala, psicologia); o implante pode ser unilateral ou bilateral, simultâneo ou sequencial, conforme a audição, a função vestibular e a idade (antes ou depois da marcha), mantendo-se a prótese contralateral no implante unilateral e propondo-se o segundo implante quando o ouvido contralateral se agrava [7]. As particularidades cirúrgicas da malformação são a saída de perilinfa, em regra controlável, o mau posicionamento ou a inserção parcial do feixe de elétrodos quando a pressão perilinfática é elevada, a selagem mais difícil da cocleostomia e o maior risco de vertigem pós-operatória [7]. Uma audiometria com agravamento brusco bilateral sem recuperação ao fim de algumas semanas pode justificar a discussão de implante urgente [7].

Protocolo peroperatório do implante. Para reduzir os riscos ligados à malformação, o PNDS propõe, conforme o caso, ionograma e confirmação da hidratação, posição em proclive a 30°, hipotensão controlada com normocapnia (30–35 mmHg), soro hipertónico na criança, acetazolamida intravenosa se necessário, prednisolona e acetil-leucina, com as doses da tabela abaixo [7].

Prevenção das flutuações e surdez súbita. O PNDS aconselha evitar os desportos com risco de traumatismo craniano (desportos de contacto) e as atividades com risco de barotraumatismo (mergulho, paraquedismo, instrumentos de sopro, transporte de cargas pesadas, manobras de Valsalva, esforço abdominal), e pede atenção a qualquer descida auditiva durante febre ou infeção respiratória alta, que justifica observação urgente por otorrinolaringologista com audiograma [7]. A surdez súbita, uni ou bilateral, é tratada como urgência funcional, com corticoterapia iniciada logo ao diagnóstico; o esquema não é específico do SLC26A4 e associa prednisolona e, no adolescente e no adulto, manitol, com as doses da tabela; as injeções transtimpânicas de corticoide, não avaliadas especificamente nestes doentes, podem propor-se sob anestesia local no adolescente e no adulto [7]. A diretriz norte-americana da surdez súbita neurossensorial no adulto, a referência para a dose, propõe prednisona 1 mg/kg/dia até ao máximo de 60 mg/dia durante 7–14 dias, seguida de redução progressiva, admite a corticoterapia intratimpânica como tratamento inicial ou de recurso e desaconselha o uso de rotina de antivirais, trombolíticos, vasodilatadores, substâncias vasoativas e antioxidantes; o manitol do PNDS não consta dos tratamentos que propõe [90].

Terapia da fala e equilíbrio. Na surdez pré-lingual, a terapia da fala começa com a habilitação auditiva e visa a linguagem oral; na surdez grave a profunda de evolução pós-lingual, trabalha a leitura labial e as competências cognitivas e executivas do processamento verbal; depois do implante, prossegue após a ativação [7]. As crises agudas de vertigem tratam-se com um antivertiginoso (acetil-leucina) e um antiemético (metoclopramida, com precaução e em segunda linha na criança com mais de um ano), a reabilitação vestibular serve a sintomatologia crónica no adulto e na criança mais velha, a psicomotricidade o atraso psicomotor da criança pequena, e não se recomenda tratamento de fundo [7]. No rótulo europeu, a metoclopramida está contraindicada abaixo de um ano e, na criança, só está autorizada em segunda linha para as náuseas e vómitos pós-operatórios e tardios da quimioterapia, pelo que o seu uso na vertigem infantil é uma extensão fora das indicações aprovadas [91].

Tiroide. O hipotiroidismo franco (TSH elevada com T4 livre baixa) trata-se com levotiroxina oral desde o diagnóstico e por toda a vida, com alvo de TSH adaptado à idade e às comorbilidades; a liotironina, isolada ou associada, não tem benefício demonstrado [7]. No hipotiroidismo subclínico (TSH elevada com T4 livre normal), cujo tratamento não foi avaliado nesta síndrome, o PNDS propõe levotiroxina na criança com TSH superior a 10 mUI/L ou com bócio, e no adulto com TSH superior a 10 mUI/L associada a anticorpos antiperoxidase, a sintomas compatíveis, a terreno de risco ou a bócio, para que a TSH não estimule o crescimento da glândula [7]. Sem compressão nem nódulos, o bócio é vigiado clínica e ecograficamente; a tiroidectomia deve evitar-se, sobretudo na criança, e decide-se e realiza-se em centro experiente após discussão pluridisciplinar: total no bócio mergulhante ou compressivo (dispneia, disfagia, disfonia, síndrome da veia cava superior), total ou parcial perante nódulo suspeito na ecografia e na citologia [7]. O iodo-131 para redução do volume e a levotiroxina em dose frenadora não foram avaliados na síndrome e não se recomendam [7]. Os nódulos seguem as recomendações da população geral [7].

Vacinação, educação terapêutica e gravidez. A malformação do ouvido interno aumenta o risco de meningite bacteriana, pelo que o PNDS recomenda a vacinação antipneumocócica com a vacina conjugada 13-valente (Prevenar 13®) e, a partir dos seis anos, a sua associação à vacina polissacárida 23-valente (Pneumovax®), remetendo o esquema para o calendário vacinal nacional [7]. Esse esquema sequencial foi abandonado em França. A HAS recomendou em 2023 uma dose única da vacina conjugada 20-valente (Prevenar 20®) nos adultos com risco acrescido de infeção pneumocócica, em lugar da sequência 13-valente seguida da 23-valente, e em julho de 2025 admitiu a vacina conjugada 21-valente (Capvaxive®) nas mesmas condições [92]. A recomendação validada a 23 de julho de 2026 alargou a vacina 20-valente à idade pediátrica: esquema 3+1 nos lactentes (2, 4 e 6 meses e reforço aos 11 meses) e dose única nas crianças e adolescentes de risco dos 15 meses aos 18 anos, pelo menos 8 semanas após a última vacina pneumocócica, deixando de se usar as vacinas 13-valente, 15-valente e 23-valente; nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais, a vacina 21-valente passou a preferencial, em dose única [93]. Os CDC recomendam, nos adultos com implante coclear nunca vacinados, uma dose de vacina conjugada 15, 20 ou 21-valente, seguida da 23-valente só quando se usa a 15-valente; dos 6 aos 18 anos, a 15 ou a 20-valente; abaixo dos 5 anos, o esquema da idade; e todas as doses pelo menos duas semanas antes da cirurgia do implante [94]. A educação terapêutica adapta-se ao grau de surdez: na surdez ligeira a moderada ou unilateral, insiste no risco de agravamento, na procura rápida de cuidados e na evicção das situações de risco; na surdez profunda com implante, na manutenção do material, no uso permanente, na terapia da fala e no seguimento; e, em todos, na informação sobre a meningite [7]. A gravidez não tem contraindicação tiroideia; na mulher com hipotiroidismo prévio, a dose de levotiroxina aumenta 30–50% logo que a gravidez é confirmada, com TSH mensal durante toda a gestação, e mesmo sem hipotiroidismo prévio a TSH é doseada mensalmente; o bócio é vigiado, porque pode aumentar, e não há dados de agravamento da surdez na gravidez ou no pós-parto [7].

Divergências entre o PNDS francês e a revisão GeneReviews. As duas fontes concordam no diagnóstico molecular bialélico, na ausência de correlação genótipo-fenótipo útil e na habilitação auditiva escalonada, mas divergem em vários pontos de gestão. A diretriz é a referência e as diferenças explicitam-se na tabela [5, 7].

As doses de levotiroxina do PNDS são doses iniciais e diferem do rótulo americano sobretudo na criança, em que o rótulo propõe doses por quilograma mais elevadas e escalonadas por idade; no aumento da dose na gravidez, o PNDS usa um aumento percentual imediato e o rótulo um aumento fixo condicionado pela TSH [7, 95]. Em ambos os casos a titulação faz-se pela TSH.

7.6. Prevenção da ototoxicidade dos aminoglicosídeos

A diretriz do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), publicada em linha em 2021, classifica os fenótipos do MT-RNR1 em três grupos e emite recomendações fortes [10].

Fonte: [10].

A diretriz não define um limiar de heteroplasmia abaixo do qual a administração seja segura e aplica-se a todos os aminoglicosídeos e às vias intravenosa, intramuscular e intraperitoneal; as vias inalatória e o cimento ortopédico com aminoglicosídeo produzem exposição sistémica relevante e podem justificar evicção, enquanto as vias entérica e tópica (biodisponibilidade <1%) dificilmente causam surdez [10]. Distingue dois cenários: quando o aminoglicosídeo é escolhido por custo ou preferência (por exemplo, infeção sensível a outros antibióticos), não deve ser usado; quando é potencialmente indispensável (sépsis grave no adulto e no recém-nascido, infeção com risco de bactérias Gram-negativas multirresistentes, tularemia, peste, brucelose, endocardite enterocócica ou estreptocócica), deve procurar-se parecer especializado, informar o doente e usar o fármaco pelo período mais curto possível [10].

A orientação britânica do CERSI-PGx, publicada em 2026, estima a frequência conjunta das variantes m.1555A>G, m.1494C>T e m.1095T>C em cerca de 1 em 330 pessoas, recomenda a evicção dos aminoglicosídeos em qualquer nível detetável da variante, refere que em Inglaterra o teste laboratorial é financiado a nível nacional e que cerca de 20% do uso de aminoglicosídeos é previsível, permitindo teste preventivo; quando o resultado não está disponível e a urgência é elevada, o tratamento não deve ser atrasado [16]. No estudo PALOH, realizado em duas unidades neonatais do Reino Unido em 2020, 751 recém-nascidos foram recrutados, 424 dos que receberam antibióticos (80,6%) foram testados com sucesso, três portadores de m.1555A>G evitaram os aminoglicosídeos, e o tempo até ao antibiótico não aumentou [72]. A avaliação económica preliminar sugere que o teste neonatal no local de prestação de cuidados pode poupar custos [16]. Nos Estados Unidos, os rótulos dos aminoglicosídeos injetáveis passaram a incluir, na secção de advertências, o risco de ototoxicidade em portadores de variantes do MT-RNR1, sobretudo m.1555A>G, mesmo com concentrações séricas no intervalo recomendado, e a indicação de considerar alternativas quando há variante conhecida ou história materna de ototoxicidade, salvo se a gravidade da infeção e a falta de alternativas seguras o justificarem; o rótulo refere que estas variantes estão presentes em menos de 1% da população americana e que a proporção de portadores que desenvolve ototoxicidade é desconhecida [96]. A advertência do rótulo não obriga ao teste prévio; a recomendação de testar antes de exposições previsíveis vem da orientação britânica e não de uma decisão regulamentar [16, 96].

Na grávida portadora de m.1555A>G ou m.1494C>T, os aminoglicosídeos só devem ser considerados na ausência de alternativa, e o recém-nascido, que herdará a variante, deve evitá-los [8]. Nos familiares maternos de um caso índice, o teste dirigido identifica quem deve evitar estes antibióticos [8]. O ruído deve ser evitado, sobretudo nos portadores com audição normal [8].

7.7. Agentes e circunstâncias a evitar

O ruído é uma causa evitável de surdez; não há nível seguro estabelecido, mas a OSHA e o NIOSH fixaram um limite de 85 dB durante oito horas de trabalho, e o limite de volume dos auscultadores do telemóvel pode ser programado [1]. Na surdez ligeira a moderada por GJB2, recomenda-se evitar exposições repetidas acima de 75 dB [3]; no STRC, exposições prolongadas acima de 85 dB [4]. Na forma sensível à temperatura do OTOF, devem prevenir-se e tratar-se rapidamente os episódios febris e evitar exercício ou ambientes que elevem a temperatura; a descida da audição pode ser o primeiro sinal de uma infeção [23]. No POU3F4, a fenestração ou remoção da platina do estribo pode causar gusher perilinfático e cofose [1]. No espetro SLC26A4, o PNDS francês contraindica a cirurgia do saco endolinfático, pelo risco de agravamento auditivo pós-operatório, e aconselha evitar desportos de contacto e situações de barotraumatismo, uma posição mais restritiva do que a da revisão GeneReviews [5, 7]. Os familiares de crianças com surdez permanente devem ter avaliação auditiva completa independentemente do resultado do rastreio neonatal [1].

7.8. Vigilância

7.9. Terapêuticas dirigidas em formas sindrómicas do diferencial

Algumas formas que se apresentam como surdez isolada têm tratamento específico: biotina no défice de biotinidase, suplementação de riboflavina em doses elevadas no défice dos transportadores de riboflavina, cálcio e calcitriol ou paratormona na síndrome HDR e inibidores da interleucina-1 (anacinra, rilonacept, canacinumab) nas doenças associadas ao NLRP3 [1].

7.10. Situação regulamentar, ensaios e hierarquia da evidência

A informação desta secção tem graus de solidez diferentes, e o texto distingue-os: publicação revista por pares (ensaios chineses, publicação do CHORD no New England Journal of Medicine), rótulo aprovado (que resume a análise regulamentar dos dados), comunicados e relatórios do promotor (aceitação do pedido europeu, data prevista de decisão, acesso gratuito), designações órfãs e registos de ensaios. Uma designação órfã ou um pedido aceite não demonstram benefício; uma autorização americana não implica autorização europeia, comparticipação nem disponibilidade em Portugal ou no Brasil, para onde não foi identificada, nas fontes consultadas, qualquer decisão do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC sobre o lunsotogene parvec.

Estes estudos não permitem ordenar os produtos entre si. Todos são de braço único, com comparação implícita com a história natural de surdez profunda estável, o que é razoável para limiares, mas não para resultados de linguagem, que dependem da idade, da experiência auditiva e da reabilitação. Os desfechos diferem: o rótulo americano usa a proporção de doentes com média tonal comportamental ≤70 dB HL, enquanto os ensaios chineses relatam médias (± erro-padrão) de limiares de PEATC e definem a «recuperação» de forma própria; uma média de grupo de 42 dB não significa que cada doente atinja esse limiar, e a proporção de respondedores não informa sobre a audição em ruído. Os denominadores mudam ao longo do seguimento (20 avaliáveis à semana 24, 12 à semana 48), as idades e as doses diferem, a duração máxima é de 2,5 anos, não há ensaios controlados nem resultados negativos publicados e houve pelo menos uma falência terapêutica com implante de resgate [11, 83, 85]. A publicação seletiva de resultados favoráveis em séries pequenas não pode ser excluída.

A extrapolação de evidência deve distinguir-se do uso fora de indicação. Nos Estados Unidos, a indicação abrange doentes pediátricos e adultos, mas a evidência do rótulo provém de 24 doentes pediátricos dos 10 meses aos 16 anos, e o medicamento não foi estudado a partir dos 65 anos; tratar um adulto é, por isso, uma utilização dentro do rótulo apoiada por extrapolação. Pelo contrário, ficam fora da indicação aprovada um ouvido já implantado, uma surdez de base ligeira a moderada (como na forma sensível à temperatura) e um doente com uma só variante identificada ou com uma variante de significado incerto, porque o rótulo exige confirmar duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [11]. Na gravidez não há dados [11]. Fora dos Estados Unidos, qualquer administração fora de ensaio clínico depende das regras nacionais de acesso precoce. No caso dos aminoglicosídeos, a evicção nos portadores de m.1555A>G é recomendação de diretriz, e o uso, quando inevitável, permanece dentro das indicações aprovadas, devendo ser documentado com a ponderação de risco recomendada pela CPIC [10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência quando o diagnóstico molecular está estabelecido

Na surdez AR, cada irmão de um probando cujos pais são heterozigóticos tem risco de 25% de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante; os portadores não têm risco aumentado de surdez [1]. Se só um progenitor for portador, há que considerar uma variante de novo ou mosaicismo parental; se o probando parecer homozigótico, uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental [1]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador ou afetado; em populações com frequência elevada de portadores, a herança pseudodominante é possível e a recorrência deve ser calculada após estudo do parceiro [3]. Se ambos os progenitores tiverem surdez associada ao GJB2, todos os filhos serão surdos; se tiverem surdez recessiva por genes diferentes, o risco é inferior ao da população geral [1]. No GJB2, a frequência de portadores na Europa, América do Norte e Mediterrâneo é de cerca de 1/50, e o teste de portadores é possível nos familiares quando as variantes do probando são conhecidas e, na população, para a c.35delG [2, 97]. A extensa heterogeneidade alélica obriga à sequenciação completa do GJB2 no parceiro [3].

Na surdez AD, cada filho tem risco de 50%; se a variante não for encontrada nos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1% por mosaicismo germinal [1]. A expressividade variável pode tornar a história familiar aparentemente negativa [1]. Na surdez ligada ao X, os homens transmitem a variante a todas as filhas e a nenhum filho, e as mulheres portadoras a 50% dos filhos; as filhas portadoras podem ou não ter surdez [1].

Na surdez mitocondrial, o pai não transmite a variante; todos os filhos de uma mulher portadora herdam-na, mas o risco de surdez depende da carga mutacional e da exposição aos aminoglicosídeos [8]. Até 85% dos doentes não têm história familiar conhecida [8]. A m.1555A>G é homoplásmica em quase todas as famílias [2, 60]. Quando a surdez se deve à m.3243A>G (MIDD/MELAS, diferencial da secção 6.2), o Oxford Desk Reference refere que as manifestações de apresentação mais comuns são a diabetes e a surdez neurossensorial progressiva, por vezes sem outros sintomas, que cerca de 10% dos doentes desenvolvem cardiomiopatia, que a carga mutacional no sangue reflete mal a dos tecidos e pode diminuir com a idade, e que todos os membros da linha materna têm risco aumentado de diabetes (habitualmente no início da idade adulta, controlada de início com dieta e, em regra, insulinodependente pouco depois), surdez neurossensorial progressiva e cardiomiopatia. O risco estimado para a descendência é de cerca de 15–25% com carga baixa (<30% no músculo, <10% no sangue), em portadoras assintomáticas ou só com diabetes, e superior a 60% com carga moderada (>50% no músculo) ou com sintomas além da diabetes e/ou da surdez [60]. Os filhos de homens afetados não têm risco [60]. Quando a mãe é heteroplásmica, a proporção de ADNmt mutado transmitida aos filhos pode variar muito [59].

Nos homens com deleção contígua STRC-CATSPER2 bialélica, o aconselhamento deve incluir o risco de infertilidade e a discussão de técnicas de procriação medicamente assistida [4].

Na síndrome de Pendred e na DFNB4, os pais de uma criança afetada têm risco de 25% em cada gravidez, independentemente do sexo [7]. Um adulto afetado tem risco baixo de ter filhos afetados, salvo se o parceiro for afetado pela mesma doença ou se houver consanguinidade; como o PNDS estima a frequência de heterozigóticos na população geral abaixo de 1%, o risco é também baixo para os familiares saudáveis com parceiros não aparentados, mas a pesquisa de heterozigotia pode propor-se na família e ao parceiro do doente [7].

Para a DFNB9, o PNDS francês acrescenta que um adulto afetado tem risco muito baixo de ter filhos afetados, exceto se o parceiro tiver a mesma doença ou houver consanguinidade, e que, sendo a frequência de heterozigóticos na população geral inferior a 1%, o risco para um familiar são é baixo se o casal não for aparentado; o teste de portador nos familiares discute-se caso a caso [20].

8.2. Riscos empíricos quando não há diagnóstico etiológico

Fontes: [1, 2, 98].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal (por exemplo, por biópsia das vilosidades coriónicas) e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; o Oxford Desk Reference descreve o diagnóstico pré-natal da surdez como altamente controverso, e a revisão GeneReviews recomenda discutir as diferenças de perspetiva, tratando a decisão como pessoal [1, 2]. O momento ideal para esta discussão é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos com surdez [1]. Na surdez mitocondrial, o diagnóstico pré-natal é possível mas raramente feito: se a mãe é homoplásmica, o feto herda necessariamente a variante; a carga mutacional nas vilosidades ou nos amniócitos não corresponde à de outros tecidos e a presença da variante não prediz a ocorrência, a idade de início ou a gravidade [8].

Em França, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação da síndrome de Pendred pede-se a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal acreditado, que avalia a elegibilidade nos termos do artigo L2131-4 do Código da Saúde Pública e a exequibilidade do pedido, com consulta prévia de um geneticista da rede de centros de referência [7]. A situação, rara, de um feto com risco conhecido e sinais ecográficos sugestivos implica consulta dos pais com geneticista e endocrinologista pediátrico, pesquisa ecográfica de bócio e de malformações associadas, informação sobre a eventual necessidade de levotiroxina intra-amniótica se o bócio for compressivo, plano de seguimento pós-natal otorrinolaringológico e endocrinológico, confirmação molecular e apoio psicológico [7].

Para a DFNB9, o PNDS francês só admite o diagnóstico pré-natal quando o diagnóstico molecular está estabelecido num familiar afetado: o casal é visto por um geneticista e um conselheiro em genética, que estabelecem o risco; o pedido é avaliado caso a caso por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) com um médico perito na doença, que deve atestar a particular gravidade e a incurabilidade da afeção, e o casal é informado da possibilidade de interrupção médica da gravidez se o feto for afetado; a pesquisa das variantes faz-se em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, consoante a idade gestacional, com apoio psicológico ao casal [20]. Os pedidos de teste genético pré-implantação examinam-se também caso a caso [20]. Uma mulher com DFNB9 não tem contraindicação à gravidez, e não há dados de agravamento da surdez na gravidez nem no pós-parto [20].

8.4. Comunicação e terminologia

A comunicação com pessoas surdas que usam língua gestual exige intérprete certificado; ajudas visuais e sinalização das mudanças de tema facilitam a consulta [1]. Recomenda-se terminologia neutra: «probabilidade» em vez de «risco», «surdo» ou «ouvinte» em vez de «afetado» ou «não afetado», e «surdo» ou «com perda auditiva» em vez de «deficiente auditivo» [1, 8]. Muitas pessoas surdas procuram sobretudo informação sobre a causa da sua surdez e sobre serviços médicos, educativos e sociais, e menos sobre prevenção ou planeamento familiar [8]. Associações de apoio, como a National Deaf Children's Society, constituem recursos úteis [2]. Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN CRANIO, que inclui as doenças otorrinolaringológicas raras entre os seus quatro grupos de doenças; a síndrome de Usher, do diagnóstico diferencial, é acompanhada pela ERN EYE [24, 99]. A European Union of the Deaf representa as associações nacionais de pessoas surdas e a EURO-CIU os utilizadores de implante coclear; em Portugal, a Federação Portuguesa das Associações de Surdos agrega as associações locais [25–27]. A referenciação a estas organizações deve respeitar a escolha da família entre comunicação oral, língua gestual ou ambas [1].

O PNDS francês recomenda que o anúncio do diagnóstico da síndrome de Pendred decorra numa consulta dedicada, num centro especializado ou com profissionais a ele ligados, conduzida pelo geneticista ou pelo médico que pediu a análise, de preferência com psicólogo; explicam-se as características da síndrome, a gestão, o seguimento, a transmissão e o aconselhamento, entregam-se os contactos das associações e um documento escrito, também enviado ao pediatra ou ao médico de família [7]. A equipa inclui pediatra ou médico de família, otorrinolaringologista, endocrinologista ou endocrinologista pediátrico, geneticista, conselheiro genético, radiologista, médico nuclear, cirurgião, audioprotesista, terapeutas da fala especializados em surdez, técnicos de programação do implante, fisioterapeutas de reabilitação vestibular, psicomotricista, enfermeiro, psicólogo e assistente social [7].

Em França, a síndrome é acompanhada pelo centro de referência das surdezes genéticas (coordenado no Hospital Necker-Enfants Malades, com centros constitutivos na Pitié-Salpêtrière e em Lille e uma rede de centros de competência), em articulação com os centros de referência das doenças endócrinas raras do crescimento e do desenvolvimento e das doenças raras da tiroide e dos recetores hormonais (coordenado em Angers), no âmbito das filières SENSGENE e FIRENDO [7]. Não existe associação de doentes dedicada à síndrome; o PNDS remete para associações de pessoas surdas e de utilizadores de implante coclear, para as associações francesas de doentes da tiroide (Vivre sans thyroïde, Association française des malades de la thyroïde) e para os representantes de doentes da Endo-ERN [7]. Os tratamentos e a reabilitação podem ser cobertos a 100% pelo seguro de doença ao abrigo de uma afeção de longa duração fora da lista; as próteses auditivas são comparticipadas a 100% até aos 20 anos, com duas prestações anuais de manutenção e reembolso dos moldes, e depois dessa idade a Maison départementale des personnes handicapées pode financiá-las pela prestação de compensação da deficiência [7]. Na escola, a escolha entre educação bilingue (língua gestual francesa e francês escrito) e educação em francês, com ou sem linguagem falada completada, é um direito dos pais; o professor deve conhecer a surdez e a possibilidade de flutuação, sentar a criança à frente e do lado do melhor ouvido, e as ajudas técnicas e humanas (microfone de alta frequência, acompanhante, codificadores, intérpretes) formalizam-se num projeto personalizado de escolarização, em ensino regular com ou sem apoio de serviços especializados ou em unidades de ensino especializadas [7].

Na DFNB9, o PNDS francês prevê o anúncio do diagnóstico numa consulta dedicada, num centro especializado ou em ligação com ele, feita pelo geneticista clínico que prescreveu o teste, com presença recomendada de um psicólogo; explicam-se, conforme a idade, as características da surdez, a reabilitação, o seguimento, a transmissão e o aconselhamento genético, entrega-se um documento-resumo aos pais e ao doente, enviado também ao pediatra ou ao médico de família, e fornecem-se os contactos das associações [20]. Não existe associação específica da DFNB9; o PNDS remete para as associações de pais de crianças surdas e de utilizadores de implante coclear (Surdi.info, SENSGENE, UNANIMES, Génération Cochlée, CISIC) [20]. No plano médico-social, os tratamentos e a reabilitação podem ser cobertos a 100% pela Segurança Social, tal como a prótese convencional até aos 20 anos; a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) avalia as compensações, o abono de educação da criança com deficiência (AEEH) cobre despesas até aos 20 anos, os serviços de acompanhamento familiar e educação precoce (SAFEP) apoiam as crianças surdas antes dos 3 anos e os serviços de apoio à educação familiar e à escolarização (SSEFS) a partir dessa idade, e a escolarização, ordinária ou em centro especializado, organiza-se num projeto personalizado com apoio de acompanhante ou de codificador de linguagem falada completada (LPC); depois dos 20 anos, a prestação de compensação da deficiência pode financiar as próteses, e no adulto pode pedir-se o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH) [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. GJB2 e locus DFNB1

As variantes do GJB2 podem explicar até 50% da surdez AR não sindrómica pré-lingual e 10–40% dos casos esporádicos em populações europeias [2]. O espetro alélico é fortemente dependente da ancestralidade: a c.35delG representa cerca de 70% das variantes nas populações europeias, norte-americanas e mediterrânicas, com frequência de portadores de 2–4% no norte da Europa; a c.167delT representa 3–4% nos judeus asquenazes; a p.Val37Ile, variante ligeira, é muito comum no Sudeste Asiático, onde a população do Leste Asiático tem a maior frequência de portadores descrita (8,3%); a c.235delC é a mais frequente no Japão; e p.Trp77Ter, p.Trp24Ter e p.Gln124Ter predominam no subcontinente indiano [2, 3]. As variantes bialélicas do GJB2 praticamente não contribuem para a surdez genética nas populações da África subsariana, onde as causas genéticas estão ainda por investigar na maioria dos países [1, 3]. A deleção do GJB6 é a segunda alteração mais comum do DFNB1 nas populações mediterrânicas [2, 35]. Além da frequência de portadores de 1/50 indicada na secção 8.1, o Oxford Desk Reference reproduz as frequências empíricas de portadores de DFNB1 de um rastreio laboratorial norte-americano de 23 453 pessoas (Lazarin et al., 2013), expressas como 1 em N (IC 95%): 1 em 42,6 (39–47) no conjunto das populações; 1 em 46,0 (40–54) no Noroeste da Europa; 1 em 37,2 (26–67) no Sul da Europa; 1 em 21,3 (17–28) nos judeus asquenazes; 1 em 22,2 (17–34) na Ásia Oriental; 1 em 67,6 (48–114) nos hispânicos; 1 em 77,6 (40–1627) no Médio Oriente; 1 em 99,9 (58–372) na Ásia do Sul; e 1 em 226,0 (99–∞) nos afro-americanos. O número de pessoas testadas para DFNB1 variou entre 388 (Médio Oriente) e 8 735 (Noroeste da Europa), o que explica a largura dos intervalos nos grupos menores; à data, nem o ACMG nem o ACOG recomendavam oferecer o rastreio de portadores de DFNB1 a qualquer destas populações [97].

Portugal. Numa amostra aleatória de 502 crianças da coorte de nascimento Geração XXI (Porto), a frequência de portadores das variantes c.35delG e p.Met34Thr foi de 1 em 50 cada (10 heterozigóticos para cada variante e um homozigótico c.35delG); entre 89 doentes com surdez não sindrómica, 7 eram homozigóticos e 5 heterozigóticos para a c.35delG [100]. Num estudo posterior de 147 doentes e 360 participantes da mesma coorte, as variantes menos comuns representaram 12% dos doentes, a p.Val37Ile e a p.Val95Met foram mais frequentes nos doentes, e a p.Arg127His e a p.Val153Ile comportaram-se como polimorfismos [101]. Nas fontes consultadas para este artigo não foram encontrados dados nacionais sobre a cobertura do rastreio auditivo neonatal em Portugal nem sobre a frequência populacional da m.1555A>G; esta ausência reflete o âmbito das fontes e não demonstra que tais dados não existam.

Brasil e América Latina. Na maioria dos estudos latino-americanos, a investigação limitou-se ao locus GJB2/GJB6, e a população com surdez permanece subdiagnosticada [102]. Em 90 famílias brasileiras com surdez presumivelmente AR, após exclusão da c.35delG, das deleções del(GJB6-D13S1830) e del(GJB6-D13S1854) e da m.1555A>G, a sequenciação de nova geração identificou a causa em 36,7%, com 24 genes diferentes e maior contribuição do GJB2, CDH23, MYO15A, OTOF e USH2A [103]. Numa série de 99 probandos brasileiros previamente negativos para DFNB1 e m.1555A>G, um painel de 218 genes teve rendimento de 43–62%, com o MYO7A e o MYO15A como genes mais frequentes e 19 variantes novas [67]. A m.1555A>G não foi encontrada em 8974 recém-nascidos brasileiros nem em 1042 recém-nascidos argentinos [8].

9.2. OTOF

As variantes bialélicas do OTOF explicam 1–2% da surdez AR congénita no Japão, onde a variante fundadora p.Arg1939Gln está presente em 56–87,5% dos doentes; 2–3% no Paquistão e numa coorte laboratorial norte-americana; cerca de 3% em Taiwan, onde a p.Glu1700Gln foi encontrada em 23% dos doentes com PENA progressiva; e 3–8% em Espanha, onde a p.Gln829Ter foi encontrada em 87% dos doentes com PENA e duas variantes [23]. Na Coreia, 56,5% da surdez por OTOF deve-se à p.Arg1939Gln [23]. Em Israel, um estudo multicêntrico identificou a variante intrónica c.898-18G>A em sete famílias judias de origem marroquina com surdez neurossensorial ou PENA; a variante está ausente do gnomAD e dos restantes grupos judaicos estudados e tem frequência de portadores de 1,5% nesta ascendência, o que sugere um efeito fundador e a torna relevante para o rastreio de portadores e para a seleção de candidatos à terapia génica nessa população [74]. A prevalência da forma sensível à temperatura é desconhecida [23].

O PNDS francês estima a prevalência da DFNB9 em 3–5/100 000 e a frequência de heterozigóticos na população geral em menos de 1%; não apresenta dados franceses próprios [20].

9.3. SLC26A4 e síndrome de Pendred

O genótipo bialélico (M2) explica 67–90% dos doentes com AVA de ascendência chinesa, coreana e japonesa e apenas cerca de 25% dos doentes norte-europeus, nos quais metade não tem variante identificável [5]. A expressão tiroideia depende do aporte de iodo, sendo o bócio mais frequente nos países sem iodização universal do sal [5]. O Orphanet indica para a síndrome de Pendred uma prevalência pontual na Europa de 1–9/100 000 (valor médio 7/100 000), que não inclui a DFNB4 [6]. O PNDS francês usa a mesma classe de prevalência e estima abaixo de 1% a frequência de heterozigóticos para variantes do SLC26A4 na população geral, sem detalhar a população de origem; as séries francesas que fundamentam o documento (rastreio do SLC26A4 em famílias francesas com síndrome de Pendred e fenótipo tiroideu de 42 doentes com Pendred ou AVA não sindrómico) são citadas sem estimativas de frequência [6, 7].

9.4. Variantes mitocondriais

A m.1555A>G foi observada em todo o mundo (populações árabe-israelita, japonesa, mongol, zairense, espanhola, chinesa, turca, balinesa, marroquina, grega, polaca, tunisina e norte-americana) [8]. A frequência conjunta das três variantes de risco do MT-RNR1 ronda 1 em 330 pessoas [16]. Numa província chinesa, o rastreio auditivo e genético de 58 000 recém-nascidos identificou variantes mitocondriais em 1,8%, mas apenas um tinha surdez [8]. O Saudubray indica que a m.1555A>G, tal como a m.3243A>G em baixa carga, está presente em cerca de 0,2% da população europeia [76]. As variantes do MT-TS1 estão em 0,8–1,1% dos probandos surdos nos Estados Unidos e na Mongólia e em 0,68% na China [8].

9.5. Outros genes

A frequência de portadores de alterações do STRC é de 1,36% numa meta-análise de indivíduos com audição normal e de 1,8% numa coorte pediátrica etnicamente diversa; o STRC explicou 4,08% da surdez sem causa no GJB2 e 14,36% da surdez ligeira a moderada [4, 104]. O Orphanet regista a síndrome surdez-infertilidade com prevalência <1/1 000 000 e três famílias descritas, o que reflete a raridade do registo formal do fenótipo de fertilidade e não a frequência do genótipo [4, 6]. A variante p.Asp543Asn do TMC1 tem efeito fundador em 11 famílias japonesas com surdez AD [45], e a p.Pro51Ser é uma variante fundadora do COCH [54]. Para a maioria das regiões africanas e de muitas regiões asiáticas e latino-americanas não há dados populacionais sistemáticos sobre a distribuição dos genes de surdez [3, 102].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Surdez sensível à temperatura associada ao OTOF (caso publicado)

Forli e colaboradores descreveram um rapaz observado aos sete anos em Pisa, nascido de termo, cujo rastreio auditivo neonatal por OEA tinha sido bilateralmente normal; a história familiar de surdez era duvidosa e os pais eram ouvintes [73]. O primeiro episódio de surdez transitória ocorreu aos dois anos, seguido de vários episódios após esforço físico ou febre, sem sintomas vestibulares. Aos sete anos, a linguagem era adequada à idade, mas a criança tinha dificuldade em ouvir televisão e em ambientes ruidosos. Fora dos episódios tinha surdez neurossensorial ligeira a moderada nas frequências graves e médias (500–1000 Hz), timpanograma normal e reflexos estapédicos ausentes; as OEA estavam presentes, os PEATC por cliques e tone-burst estavam ausentes à esquerda e sem onda V identificável à direita até 95 dB SPL, e o reconhecimento de palavras era de 100% em silêncio e de 70% com relação sinal-ruído de 0 dB. Aos oito anos, durante febre de 38,7 °C, os limiares desceram para surdez moderada a grave e o reconhecimento de palavras caiu para 60% em silêncio e 10% com relação sinal-ruído de 0 dB, com recuperação para os valores basais poucas horas depois da normalização térmica; a TC e a RM não mostraram malformações [73]. Um painel de 37 genes identificou no OTOF (NM_194248.2) a variante missense c.2521G>A, p.(Glu841Lys), herdada do pai e classificada como patogénica, e a inspeção da cobertura no IGV revelou uma redução para metade dos exões 10 a 14, correspondente a uma deleção heterozigótica de 7,4 kb, c.(897+1_898−1)_(1579+1_1580−1)del, confirmada por hibridação genómica comparativa em array; a deleção não pôde ser estudada nos pais, pelo que a fase trans foi inferida e não demonstrada [73]. O painel encontrou ainda, em heterozigotia e sem relação com o fenótipo, uma variante provavelmente patogénica do GJB2 (c.−22−2A>C) e uma variante de significado incerto do TECTA, ambas herdadas do pai assintomático [73]. As figuras do artigo original mostram os audiogramas sem febre (figura 1) e durante a febre (figura 2) e a deteção da deleção pela cobertura de leituras (figura 3), disponíveis em acesso aberto em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9962730/ [73]. O doente passou a usar próteses auditivas e um sistema sem fios na escola, com melhoria referida da discriminação da fala, e a família foi aconselhada a tratar prontamente a febre e a evitar exercício intenso [73]. O caso ilustra quatro pontos: a dissociação OEA/PEATC define a sinaptopatia; a forma sensível à temperatura exige um alelo não truncante e escapa ao rastreio neonatal por OEA; as variantes estruturais do OTOF exigem métodos de deteção de CNV, aqui revelados pela análise da cobertura de um painel; e um achado heterozigótico noutro gene recessivo, como o GJB2, não explica o fenótipo [23, 73]. A família deve saber que a perda súbita de audição pode ser o primeiro sinal de uma infeção [23]. Por apresentar surdez de base ligeira a moderada, este doente não preenche a indicação aprovada para a terapia génica, que exige surdez >90 dB HL [11].

10.2. Variabilidade intrafamiliar no espetro SLC26A4 (caso publicado)

Chen e colaboradores descreveram uma família de quatro elementos, todos com surdez neurossensorial e homozigóticos para a variante de splicing c.919-2A>G do SLC26A4 [105]. As manifestações e, em particular, a morfologia do ouvido interno variavam entre os membros da família, e um deles tinha estruturas cocleovestibulares normais, achado raro na literatura. A família ilustra a necessidade de estudar os irmãos após o diagnóstico de um caso índice, mesmo quando a imagem é normal, e de manter vigilância auditiva e tiroideia a longo prazo [5, 105]. Noutra criança japonesa com AVA diagnosticado aos quatro anos e duas variantes do SLC26A4, a tiroide estava ligeiramente aumentada, a função era normal e os anticorpos antiperoxidase eram positivos, o que levou ao diagnóstico de síndrome de Pendred provável associada a tiroidite de Hashimoto, ambas com risco de hipotiroidismo [106].

10.3. Recém-nascido portador de m.1555A>G (caso composto, com base nos dados do estudo PALOH)

Um recém-nascido de termo, internado numa unidade de cuidados intensivos neonatais por suspeita de sépsis precoce, faz no momento da admissão um teste rápido de m.1555A>G, que fica disponível em menos de 30 minutos, antes da primeira dose de antibiótico [72]. O resultado é positivo. Segundo a diretriz CPIC e a orientação britânica de 2026, a equipa substitui o aminoglicosídeo por um esquema empírico alternativo de eficácia equivalente, documenta o genótipo no processo e alerta a família [10, 16]. O rastreio auditivo neonatal é normal. A mãe, também portadora (a variante é habitualmente homoplásmica), é informada de que os irmãos, a avó materna e os tios maternos podem ser portadores e beneficiar do teste dirigido; o pai e os filhos de homens portadores não estão em risco [8]. A criança mantém audiometria anual, porque a variante pode causar surdez mesmo sem exposição, e a família é aconselhada a evitar ruído excessivo e a informar qualquer médico prescritor, incluindo em futuras gravidezes [8]. No estudo PALOH, os três portadores identificados entre 751 recém-nascidos evitaram os aminoglicosídeos sem atraso no início da antibioterapia [72].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Exceto a surdez, as pessoas com surdez associada ao GJB2 são saudáveis e têm esperança de vida normal; com implante coclear precoce, as crianças com surdez grave a profunda podem atingir funcionamento social e escolar indistinguível do dos pares ouvintes [3]. A surdez associada ao STRC mantém-se, em regra, no grau moderado ou melhor, com progressão de cerca de 0,6 dB por ano e boa resposta às próteses [4]. Na surdez típica associada ao OTOF, o implante coclear melhora a perceção da fala na grande maioria, e a terapia génica abriu uma alternativa cuja durabilidade a longo prazo ainda não é conhecida: os dados mais longos chegam aos 2,5 anos de seguimento na coorte chinesa e à semana 115 no estudo DB-OTO-001, e faltam dados em adultos e sobre a linguagem a longo prazo [11, 23, 85]. No espetro SLC26A4, quase todos os doentes evoluem para surdez grave a profunda, o implante dá bons resultados, e o bócio e o hipotiroidismo podem surgir ao longo da vida, com risco de bócio 6,7 vezes superior após os 20 anos [5, 65]. O PNDS francês acrescenta que o prognóstico é sobretudo auditivo e depende da gravidade e da precocidade da surdez, que a evolução pode prolongar-se por décadas com episódios de surdez súbita, acufenos e vertigem, e que o doente deve ser informado do risco de agravamento brusco em qualquer idade [7]. A surdez mitocondrial induzida por aminoglicosídeos é irreversível mas não progressiva, enquanto a surdez sem exposição pode progredir; a prevenção depende do diagnóstico antes da exposição [8]. Nas formas AD progressivas, a evolução é previsível pelo gene: no KCNQ4, surdez grave a profunda aos 70 anos; no COCH, surdez profunda em idade média de 76 anos e arreflexia vestibular bilateral entre os 49 e os 60 anos [48, 54].

O seguimento a longo prazo assenta em audiometrias seriadas adaptadas ao gene, na identificação e tratamento de otites sobrepostas, na vigilância das manifestações sistémicas das formas que se revelem sindrómicas e na avaliação oftalmológica, dada a dependência visual destas pessoas [1, 2]. As crianças devem ser integradas em programas de intervenção precoce até aos três anos, com planos educativos individualizados e acesso a serviços especializados para crianças surdas, e a transição para a vida adulta deve ser preparada na adolescência [1]. O resultado depende menos do gene do que do momento da intervenção: a identificação tardia e a exposição tardia à linguagem associam-se a défices de leitura, comunicação e produção de fala que a intervenção posterior pode não corrigir [1].

Na transição, que o PNDS situa entre os 16 e os 19 anos, a primeira consulta de adultos em otorrinolaringologia retoma a história da surdez e da prótese, repete o exame e a audiometria, recorda as situações que justificam consulta urgente e as condutas desaconselhadas, informa sobre os apoios sociais e universitários e recebe a imagem anterior para evitar repetições; a endocrinologia revê o bócio, os nódulos e o hipotiroidismo e insiste na adesão; a genética volta a explicar a transmissão ao jovem adulto, avalia o risco numa gravidez e responde a pedidos de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [7]. O seguimento procura também otites que agravem a surdez, dificuldades escolares, sociais ou profissionais e perturbações psicológicas ligadas à surdez [7]. Na DFNB9, o PNDS francês situa a transição entre os 18 e os 20 anos, com o mesmo conteúdo da primeira consulta de adultos em otorrinolaringologia e em genética, acrescenta a informação sobre as adaptações universitárias e o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência, e refere programas de educação terapêutica de apoio à transição em alguns hospitais; a particularidade do implante coclear torna esta etapa crítica [20].

12. Resumo e Considerações Finais

A surdez genética não sindrómica é a forma mais frequente de surdez pré-lingual nos países com sistemas de saúde desenvolvidos e caracteriza-se por heterogeneidade genética extrema, com mais de 150 genes, predomínio da herança autossómica recessiva e concentração dos diagnósticos num pequeno número de genes [1]. O GJB2 é a principal causa de surdez congénita grave a profunda, com correlação genótipo-fenótipo forte e excelentes resultados do implante coclear; o STRC domina a surdez ligeira a moderada, exige deteção de CNV e tem implicações para a fertilidade masculina; e o SLC26A4 une a síndrome de Pendred e a DFNB4 num espetro definido pelo aqueduto vestibular alargado, pela flutuação auditiva e pelo bócio tardio [3–5].

A investigação etiológica moderna integra a pesquisa precoce de CMV congénito, o teste molecular por painel ou genoma como exame de primeira linha e exames dirigidos para as formas sindrómicas que imitam a surdez isolada, que correspondem a cerca de 20% das crianças inicialmente classificadas como não sindrómicas [1, 14]. O rastreio auditivo neonatal, com as metas 1-3-6, permanece a porta de entrada, mas tem limitações conhecidas: não deteta a surdez ligeira, as formas de início pós-natal nem, quando baseado apenas em OEA, a sinaptopatia do OTOF [15, 23].

Duas áreas exemplificam a medicina genómica aplicada à surdez. A primeira é a farmacogenética do MT-RNR1: as variantes m.1555A>G, m.1494C>T e m.1095T>C, presentes em cerca de 1 em 330 pessoas, conferem surdez irreversível após uma única dose de aminoglicosídeo, e o teste rápido neonatal mostrou ser exequível sem atrasar a antibioterapia [10, 16, 72]. A segunda é a terapia génica do OTOF: o lunsotogene parvec-cwha tornou-se em 2026 a primeira terapia génica aprovada para uma surdez genética, com 80% dos doentes tratados a atingir limiares ≤70 dB HL à semana 24, exigindo diagnóstico molecular antes de qualquer implante no ouvido a tratar [11]. A aprovação é acelerada e assenta em estudos de braço único; na União Europeia o pedido está em avaliação desde maio de 2026, e a readministração contralateral e os resultados a 2,5 anos dos ensaios chineses alargam, mas não substituem, a confirmação controlada do benefício [13, 85, 86]. O aconselhamento genético deve respeitar a diversidade de perspetivas, incluindo a da comunidade Surda, e usar linguagem neutra [1].

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