SPLIS (Défice de Esfingosina-1-Fosfato Liase)

Síndrome de insuficiência da esfingosina fosfato liase: síndrome nefrótica corticorresistente com insuficiência suprarrenal (NPHS14), síndrome RENI e forma neuropática juvenil por variantes bialélicas de SGPL1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Identificação da entidade

0.2. Dados clínicos de referência rápida

1. Introdução

1.1. Antecedentes clínicos e descoberta molecular

A associação entre síndrome nefrótica congénita e calcificações suprarrenais foi descrita antes de se conhecer a sua causa. Segundo a revisão de Ron e colaboradores, quadros clinicamente compatíveis foram relatados em 1990 em três doentes ameríndios, em 2005 na Índia e em 2014 numa família árabe de Israel, cujo diagnóstico molecular só foi estabelecido em 2017 [13]. Estas descrições permaneceram isoladas porque a combinação de nefropatia, endocrinopatia e envolvimento neurológico não era reconhecida como uma entidade única.

Em março de 2017, três grupos publicaram de forma independente a identificação de variantes bialélicas de perda de função em SGPL1. Lovric e colaboradores, através de sequenciação do exoma, identificaram nove variantes recessivas em sete famílias com SNCR e, de forma facultativa, ictiose, insuficiência suprarrenal, imunodeficiência e défices neurológicos; demonstraram a redução ou ausência da proteína e da atividade enzimática, a deslocalização subcelular das formas mutantes, a falta de complementação em leveduras sem o gene ortólogo e um fenótipo nefrocitário semelhante à síndrome nefrótica em Drosophila [14]. Prasad e colaboradores partiram da insuficiência suprarrenal primária e descreveram oito doentes de cinco famílias com quatro variantes homozigóticas, incluindo c.665G>A p.(Arg222Gln), e mostraram que o ratinho Sgpl1−/− reproduz a alteração da zonação cortical suprarrenal e o fenótipo glomerular [15]. Janecke e colaboradores descreveram três crianças de duas famílias consanguíneas com síndrome nefrótica congénita, hipogonadismo e calcificações suprarrenais detetadas no período pré-natal, com variantes truncantes homozigóticas e elevação acentuada da S1P e da esfingosina no sangue e em fibroblastos [16].

No mesmo ano, Atkinson e colaboradores identificaram, numa família nuclear com neuropatia periférica axonal de início agudo ou subagudo e episódios de mononeuropatia recorrente, uma heterozigotia composta em SGPL1 e propuseram o défice de esfingosina fosfato liase como causa de uma forma distinta de doença de Charcot-Marie-Tooth [17]. Este relato alargou o espetro a uma forma juvenil sem nefropatia, que o capítulo de doenças do metabolismo dos esfingolípidos do tratado de Saudubray descreve ao lado das formas graves de início precoce [18].

1.2. O gene e a enzima antes da doença humana

O primeiro gene de uma esfingosina fosfato liase foi clonado na levedura Saccharomyces cerevisiae (BST1, de bestowed of sphingosine tolerance) pelo grupo de Julie Saba em 1997; o homólogo murino foi clonado em 1998 e o gene humano foi localizado por sintenia no cromossoma 10 [1, 7]. Em 2005, Schwab e colaboradores mostraram que a inibição farmacológica da enzima pelo corante alimentar 2-acetil-4-tetra-hidroxibutilimidazol aumenta mais de cem vezes a S1P nos tecidos linfoides e provoca linfopenia, estabelecendo que os gradientes de S1P mantidos pela liase governam a saída dos linfócitos dos órgãos linfoides [7]. A linfopenia dos doentes, descrita mais de uma década depois, confirmou no ser humano esta função [10].

1.3. Nomenclatura e definição

A doença recebeu várias designações consoante o ponto de partida dos grupos que a descreveram. Lovric e colaboradores designaram-na síndrome nefrótica tipo 14 (NPHS14), integrando-a na série fenotípica das síndromes nefróticas monogénicas [14, 19]; o OMIM adotou o nome síndrome RENI (renal, endócrina, neurológica e imunitária), mantendo NPHS14 e SPLIS como títulos alternativos [3]; o grupo de Saba propôs a designação síndrome de insuficiência da esfingosina fosfato liase (SPLIS), que é a usada pelo GeneReviews e pela maioria das séries recentes [1, 20]. O Orphanet usa a designação descritiva síndrome nefrótica corticorresistente familiar com insuficiência suprarrenal (ORPHA:506334) [4].

SPLIS designa a doença causada por variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas de SGPL1 num indivíduo com pelo menos um achado sugestivo, que é a definição operacional do GeneReviews e da maior série publicada [1, 2]. A definição inclui as formas fetais com hidrópsia, as formas congénitas e infantis com SNCR e ISP, as formas com ISP isolada durante anos, a SNCR isolada e a neuropatia axonal juvenil isolada [2, 17, 21, 22]. A SPLIS é uma esfingolipidose, mas não é uma doença de armazenamento lisossómico: a enzima está no retículo endoplasmático e catalisa o último passo da degradação de todos os esfingolípidos [1, 11].

1.4. Enquadramento nosológico

A SPLIS figura como forma sindrómica entre as causas genéticas do síndrome nefrótico corticorresistente e como causa de insuficiência suprarrenal primária com défice predominante de glicocorticoides. O presente artigo trata a doença no seu conjunto.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SGPL1 e a esfingosina-1-fosfato liase

O SGPL1 localiza-se em 10q22.1 e codifica a esfingosina-1-fosfato liase 1, uma proteína integral da membrana externa do retículo endoplasmático que funciona como homodímero [1, 2]. O gene tem 15 exões, com o codão de iniciação no exão 2, e o transcrito de referência MANE Select é o NM_003901.4, que codifica a proteína NP_003892.2 [2, 6]. A expressão é ubíqua; no ser humano é moderada no córtex suprarrenal e no rim e alta no testículo e na tiroide, e no rim de ratinho a enzima encontra-se nos podócitos e nas células mesangiais e endoteliais, colocalizada com marcadores do retículo endoplasmático [7]. Segundo a revisão de Ron e colaboradores, a expressão é particularmente elevada no timo e no jejuno e está presente em linfócitos T e B e em granulócitos [13].

A enzima depende do fosfato de piridoxal (PLP), a forma ativa da vitamina B6, que se liga covalentemente à lisina 353 [2, 11]. A reação cliva de forma irreversível a ligação entre os carbonos 2 e 3 das bases esfingoides fosforiladas, das quais a S1P é a principal, gerando fosfoetanolamina e um aldeído gordo de cadeia longa (hexadecenal) [2, 5, 20]. É a única via de saída do metabolismo dos esfingolípidos: todos os esfingolípidos degradados convergem na esfingosina, que é fosforilada a S1P pela esfingosina cinase e só depois clivada pela liase, ligando o metabolismo dos esfingolípidos ao dos glicerofosfolípidos [2, 18, 23].

2.2. Consequências da perda de função

A S1P é um mediador lipídico que circula ligado à albumina e às lipoproteínas de alta densidade e atua através de cinco recetores acoplados a proteína G (S1PR1 a S1PR5), expressos na maioria das células [1, 20]. A perda de atividade da liase tem consequências em vários planos, descritas pelo GeneReviews e pelas revisões do grupo de Saba [1, 2]. A primeira é a acumulação de S1P e de esfingolípidos a montante (esfingosina, esfinganina, ceramidas, hexosilceramidas e lactosilceramidas), alguns dos quais são citotóxicos e são candidatos a explicar o componente neurológico [1]. A segunda é a perturbação dos gradientes de S1P entre os tecidos linfoides e a linfa e o sangue, que bloqueia a saída dos linfócitos T do timo e dos órgãos linfoides periféricos e causa linfopenia com predomínio de células de memória sobre células naive [1, 3]. A terceira é a lesão dos podócitos, com alteração da sua morfologia e apagamento dos pedicelos [1, 14]. A quarta é a falta dos produtos da reação, como ceramidas especializadas e aldeídos de cadeia longa necessários à barreira cutânea e à integridade axonal [1, 24]. A quinta é a alteração do desenvolvimento suprarrenal e da esteroidogénese aguda pelos intermediários acumulados [1, 15].

Os modelos animais sustentam estes mecanismos. O ratinho Sgpl1-nulo tem zonação cortical suprarrenal comprometida, expressão defeituosa de enzimas esteroidogénicas, hipercelularidade mesangial, fibrose glomerular, apagamento completo dos pedicelos, ausência de diafragmas de fenda, hipoalbuminemia e albuminúria; também tem lípidos e colesterol elevados, o que mostra que a liase participa na homeostasia lipídica hepática [2, 3]. A deleção de SGPL1 por CRISPR em células adrenocorticais humanas H295R anula a produção de cortisol, que é restaurada pela enzima selvagem mas não pela variante p.(Asp350Gly) [25]. Em queratinócitos humanos sem SGPL1 acumulam-se S1P, esfingosina e ceramidas, a diferenciação é acelerada, o estrato córneo fica espessado e retido e as junções de E-caderina desagregam-se, o que relaciona a ictiose com o desequilíbrio esfingolipídico, com a sinalização excessiva de S1P e com a regulação do cálcio [26]. Em Drosophila, a redução neuronal do ortólogo altera a junção neuromuscular e causa degenerescência progressiva de neurónios quimiossensoriais [17].

Dois trabalhos de 2026 refinaram o modelo. Majcher e colaboradores mostraram, com marcação isotópica, que células sem liase podem manter a S1P quase normal através da retroação da síntese de novo pelo eixo ORMDL-ceramida e do desvio do excesso de ceramidas para glicoesfingolípidos; a S1P intracelular acumula-se quando esta compensação é ultrapassada por sobrecarga de esfingolípidos ou quando falha, e no rim do ratinho Sgpl1−/− a S1P acumulada ativa a via Rho/ROCK e desorganiza o citoesqueleto epitelial [27]. Khan e colaboradores obtiveram um ratinho com a variante R222Q por edição génica e observaram, com ração pobre em piridoxina, inativação da enzima, acumulação de S1P, proteinúria, glomerulosclerose e perda de podócitos, prevenidas pela inibição da produção de S1P ou da via RhoA/ROCK [28]. A implicação clínica é que uma S1P plasmática normal não exclui o défice [27].

2.3. Herança

A SPLIS é autossómica recessiva. Em todos os doentes da série de Keller com estudo familiar, as variantes eram bialélicas e os pais eram portadores assintomáticos [2]. O GeneReviews refere casos raros em que uma das variantes surgiu de novo no probando (dados não publicados de J. Saba) e lembra que uma aparente homozigotia pode resultar de uma deleção não detetada no outro alelo ou de isodissomia uniparental [1]. As fontes consultadas não descrevem herança dominante nem fenótipo nos portadores. Um relato de 2026 atribuiu a uma variante de SGPL1 em heterozigotia uma amiloidose multissistémica com gamapatia monoclonal IgA-κ num homem de 53 anos [29]; o caso não preenche a definição de SPLIS, a relação causal não foi demonstrada e o GeneReviews mantém que os heterozigotos são assintomáticos [1].

2.4. Espetro de variantes

As variantes distribuem-se por quase todos os exões, com predomínio no domínio central de ligação do PLP (exões 10 a 12) [2, 11]. Incluem variantes missense, nonsense, de splicing, pequenas inserções e deleções e, raramente, deleções intragénicas (uma relatada) [1, 2]. Os efeitos bioquímicos vão da ausência de mRNA (decaimento mediado por codão de terminação prematuro) à produção de mRNA sem proteína estável, por enrolamento anómalo, e à proteína presente com atividade reduzida por menor afinidade para o substrato ou para o cofator [2]. Na série de Keller, 21 das 45 variantes foram consideradas de perda completa de função, por efeito catastrófico no mRNA ou na síntese proteica ou por substituição da lisina 353 [2]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico ou histórico, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE e confrontadas com o ClinVar em 31 de outubro de 2026.

Na literatura há erros de nomenclatura que convém reconhecer. Na tabela de fenótipos suprarrenais de Maharaj e colaboradores, vários doentes R222Q aparecem descritos como «c.664C>T»; no VariantValidator, c.664C>T corresponde a p.(Arg222Trp) e a variante R222Q é c.665G>A [6, 23]. A variante p.(Arg340Trp) foi publicada sobre o transcrito NM_003901.3, sem diferença de numeração em relação ao NM_003901.4 [6, 19]. A variante p.(Tyr15Cys), muito frequente em algumas populações, é provavelmente benigna [2], e a variante p.(Val21Leu), encontrada em heterozigotia em doentes com insuficiência suprarrenal, tem frequência alélica de 0,09 no ExAC e foi considerada sem relação com a doença [3].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações não estão completamente definidas, mas a série de 76 doentes de Keller identificou padrões consistentes [1, 2]. Cinco variantes missense (R222Q, Y416C, R340W, S346I e R222W) explicam 75% dos casos, e a idade mediana na última avaliação (que serve de medida de sobrevida) foi de 8,0 anos para R222Q (intervalo 2,9–19), 6,2 anos para Y416C (1,7–12), 3,67 anos para R340W (1,25–5,7), 0,1 anos para S346I (0–0,5) e 0,09 anos para R222W (0–0,42) [2]. Dos 13 homozigotos R222Q, 11 estavam vivos (77%, ou 80% excluindo os transplantados), contra 41% dos doentes não transplantados com outras variantes; cinco não tinham doença renal à data da análise e, nos restantes, a nefropatia surgiu sempre depois do primeiro ano [2]. Nos 21 doentes com duas variantes de perda completa, excluindo os sobreviventes transplantados, só 28% estavam vivos, sem diferença estatística em relação aos restantes; os doentes com inserções ou deleções tiveram sobrevida de 30% [1, 2].

A explicação estrutural proposta é que o resíduo 222 de cada cadeia do dímero estabiliza o local catalítico: a glutamina quebra pontes de hidrogénio e reduz a afinidade para o PLP, enquanto o triptofano acrescenta um choque estérico que distorce mais o local ativo; a substituição S346I, embora afastada do local catalítico, desestabiliza a proteína cerca de dez vezes mais do que R222Q [2, 11]. Esta graduação da atividade residual é coerente com a observação de que ratinhos com 10% a 20% da atividade normal são saudáveis, exceto pela linfopenia [11].

No eixo endócrino, a variante R222Q associa-se quase sempre a défice glicocorticoide isolado: dos cinco doentes com insuficiência suprarrenal sem síndrome nefrótica na revisão de Maharaj, quatro eram homozigotos R222Q e um homozigoto p.(Asp350Gly) [23]. Os seis doentes com as três endocrinopatias (suprarrenal, gonadal e tiroideia), todos com síndrome nefrótica, tinham variantes distribuídas fora do domínio de ligação do PLP [23].

2.6. Penetrância, expressividade e doenças alélicas

Nas séries publicadas, todos os indivíduos com variantes bialélicas patogénicas tinham pelo menos uma manifestação, mas a expressividade é muito variável, incluindo dentro da mesma família: com o mesmo genótipo, um irmão pode morrer in utero e outro manifestar a doença na infância [1]. Dois irmãos com neuropatia isolada continuavam sem envolvimento renal aos 39 e 42 anos [1]. A série de Sedillo admite que possam existir indivíduos com genótipo bialélico sem doença por mecanismos compensatórios, mas considera esta possibilidade improvável [8]. O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas bialélicas de SGPL1; a neuropatia axonal descrita por Atkinson é tratada como parte do espetro e não como doença alélica separada [1, 17]. A coexistência de outra doença monogénica pode agravar o quadro, como num recém-nascido gambiano com variantes homozigóticas de SGPL1 e de STAT1 que se apresentou com imunodeficiência combinada grave e morreu às seis semanas [33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e fontes de dados

A informação clínica provém de relatos de caso, de revisões sistemáticas e de uma série retrospetiva internacional; não há estudos prospetivos publicados. A maior série é a de Keller e colaboradores, que reuniu 76 doentes com diagnóstico molecular, publicados ou comunicados entre 2017 e 2023, de 22 países (entre eles EUA, Canadá, Argentina, Brasil, Reino Unido, Espanha, França, Alemanha, Turquia, Irão, Paquistão, Arábia Saudita, Marrocos, China, Índia e Austrália) [2]. Nesta série, a relação entre sexos foi de 1,1:1, foram encontradas 45 variantes em 23 etnias ou nacionalidades, havia consanguinidade em 61% e história familiar em 56%, 54% manifestaram-se no primeiro ano de vida, 22% tiveram diagnóstico ou achados pré-natais e 50% estavam vivos na última avaliação [2]. A revisão sistemática de Pournasiri e colaboradores, com 55 doentes em 19 artigos, obteve proporções semelhantes: 70,9% de consanguinidade, 52,7% de história familiar e 54,9% de início no primeiro ano [34]. As frequências por sistema da atualização de 2026 do GeneReviews, que reúnem 76 doentes publicados, figuram na tabela seguinte [1].

As diferenças entre fontes refletem denominadores e definições distintos; a linfopenia, em particular, foi subnotificada nas primeiras descrições porque era um achado assintomático, e a análise dirigida de Gharagozlou encontrou imunodeficiência em 93% dos doentes com dados imunológicos [1, 10].

3.2. Idade de apresentação e órgão inicial

A apresentação vai do período pré-natal aos 15 anos na série de Keller, em que o doente mais tardio tinha neuropatia periférica isolada [2]. O rim é geralmente o primeiro órgão envolvido e coincide muitas vezes com a insuficiência suprarrenal ou com os sinais neurológicos [2]. A tabela mostra a idade do primeiro sinal por órgão nessa série.

Fonte: Keller 2024, Tabela 3 [2].

3.3. Período pré-natal

O GeneReviews regista alterações pré-natais em 15 gestações (hidrópsia não imune, calcificações suprarrenais e translucência da nuca aumentada) e quatro mortes fetais [1]. Na série de Keller, os achados pré-natais incluíram ainda oligoâmnio, polihidrâmnio, edema cutâneo, hemorragia suprarrenal e defeitos do desenvolvimento cerebral; nenhum doente com achados pré-natais sobreviveu até aos três anos [2]. Na revisão de Pournasiri, todos os doentes com diagnóstico pré-natal (27,5%) morreram, com idade mediana de 2 meses (intervalo interquartil, IIQ, 1,4–5,3) [34]. A forma mais grave associa hidrópsia fetal, malformações cerebrais, síndrome nefrótica congénita e calcificações suprarrenais [18, 32].

3.4. Rim

O envolvimento renal vai da hidrópsia fetal não imune à nefrose diagnosticada muitos anos depois, e alguns doentes nunca o desenvolvem [1]. Em muitos, a proteinúria está presente ao nascimento ou antes; o início mais tardio conhecido de SNCR é aos 25 anos, com progressão rápida para DRCT [1]. Todos os doentes da série de Keller com proteinúria quantificada tinham proteinúria em intervalo nefrótico (razão proteína/creatinina ≥2 mg/mg) [2]. O tempo entre a primeira deteção de proteinúria e a DRCT variou de menos de um mês a 60 meses, com mediana de 30 meses; os seis doentes diagnosticados depois do primeiro ano progrediram em 24 a 60 meses, e dos diagnosticados na lactância, oito progrediram em seis meses ou menos e sete entre 11 e 60 meses [2]. Na revisão de Pournasiri, a DRCT ocorreu em 36,5% com idade mediana de 6 meses (IIQ 1,4–42,6) [34].

A biópsia mostra geralmente glomerulosclerose, sobretudo glomerulosclerose segmentar e focal (GESF), com apagamento dos pedicelos dos podócitos na microscopia eletrónica [1]. Três doentes tiveram a variante colapsante da GESF, associada a progressão rápida, e nos casos congénitos encontra-se esclerose mesangial difusa [3, 11]. Foram ainda descritos nefropatia IgA num doente, nefropatia IgM com glomerulosclerose e lesões tubulointersticiais numa das gémeas chinesas, dilatação tubular focal, depósitos difusos de IgM, focos de calcificação, gotículas lipídicas ou hialinas, esclerose perivascular e espessamento das paredes vasculares [1, 3]. Nos doentes de Janecke havia alterações vasculares compatíveis com um defeito de maturação vascular semelhante ao do ratinho Sgpl1-nulo [16].

A SNCR isolada, sem manifestações extrarrenais durante 53 e 60 meses de seguimento, foi descrita em gémeas idênticas chinesas com heterozigotia composta para duas variantes intrónicas; ambas morreram de falência renal [22]. Na revisão dessas autoras, os 29 doentes previamente publicados com nefropatia tinham todos manifestações extrarrenais [3].

3.5. Suprarrenal

A insuficiência suprarrenal primária pode ser a primeira manifestação, como crise addisoniana com necessidade de corticoide e eletrólitos de urgência [1]. Todos os doentes com ISP têm défice glicocorticoide e alguns têm também défice mineralocorticoide [1]. Na revisão endocrinológica de Maharaj e colaboradores (50 doentes publicados até fevereiro de 2022, dos quais 13 da coorte de Londres), havia ISP em 32 (64%), com predomínio masculino de 1,7:1; a idade mediana de apresentação foi de 1 ano nos rapazes (0–6,5) e de 0,55 anos nas raparigas (0,17–11), e 81% apresentaram-se nos primeiros dois anos [23]. Dez dos 32 (31%) tinham défice mineralocorticoide [23]. A relação temporal com a nefropatia variou: em 12 de 27 doentes a síndrome nefrótica precedeu a ISP (mediana 0,3 anos), em oito o diagnóstico foi simultâneo e em sete a síndrome nefrótica surgiu depois da ISP, com mediana de 1,9 anos e até 12,5 anos [23]. O início mais tardio conhecido de ISP é aos 42 anos [1].

As calcificações suprarrenais estavam presentes em 69% dos 13 doentes com imagem descrita na revisão de Maharaj e em mais cinco sem diagnóstico bioquímico de insuficiência; podem ser vistas no período pré-natal e são provavelmente um fator de risco de ISP [1, 23]. As apresentações clínicas descritas incluem hiperpigmentação, hormona adrenocorticotrófica (ACTH) elevada, hipoglicemia, hipocalcemia com convulsões e hiponatremia grave [3, 19].

3.6. Tiroide e gónadas

O hipotiroidismo primário foi descrito em 17 doentes da revisão de Maharaj, com tirotropina (TSH) ligeiramente elevada (8 a 29 mUI/L nos casos com valores publicados), tiroxina (T4) livre baixa, tiroide de estrutura normal na ecografia e bócio num único doente [23]. Surge em geral na lactância, mas pode ser diagnosticado mais tarde (12 anos num caso); 67% dos doentes com hipotiroidismo tinham ISP e síndrome nefrótica, mas também ocorre sem nefropatia, e todos precisaram de levotiroxina mantida depois do tratamento da insuficiência suprarrenal [23]. A perda urinária de proteínas de ligação das hormonas tiroideias, comum a qualquer síndrome nefrótica, não explica por si só os casos sem nefropatia [9, 23].

A insuficiência testicular primária foi descrita em nove rapazes, todos com criptorquidia bilateral e sete com micropénis, o que sugere menor exposição a androgénios a partir do segundo trimestre; não há relatos de hipospádias [23]. Os estudos hormonais mostram gonadotropinas basais elevadas, resposta exagerada à hormona libertadora da hormona luteinizante (LH), ausência de resposta da testosterona à gonadotropina coriónica humana (hCG), hormona anti-mülleriana (AMH) baixa e inibina B baixa [1, 23]. Todos estes rapazes tinham também ISP, calcificações suprarrenais e síndrome nefrótica, e a maioria morreu na lactância [23]. Nas raparigas não foi descrito atraso pubertário; duas adolescentes tiveram menarca e AMH adequada, e uma tinha calcificações ováricas bilaterais não neoplásicas aos 13 anos [23, 25].

3.7. Imunidade

A linfopenia resulta do bloqueio da saída dos linfócitos e afeta sobretudo as células T [1, 10]. Na análise de Gharagozlou e colaboradores, que reuniu 46 doentes avaliáveis de 78 conhecidos, 43 (93%) tinham imunodeficiência, definida por linfopenia, hipogamaglobulinemia ou subpopulações T ou B baixas, o que corresponde a 55% de todos os casos conhecidos [10]. A tabela resume os parâmetros alterados.

Fonte: Gharagozlou 2024, Tabela 1 [10].

As infeções descritas incluem sépsis e choque séptico em 11 doentes (Serratia marcescens e estafilococos coagulase-negativos), infeções respiratórias por vírus sincicial respiratório e enterovírus, gastroenterite e peritonite (incluindo Clostridioides difficile recorrente), candidose oral e virémias por vírus BK depois do transplante, vírus Epstein-Barr e adenovírus [10]. A hipogamaglobulinemia pode resultar da falta de cooperação T, da redução das células B e da perda proteica nefrótica [10]. Na série de Zhao, os quatro doentes testados tinham resposta vacinal protetora, apesar de dois terem IgG total baixa, o que distingue a SPLIS da imunodeficiência combinada grave, em que a função T está abolida [1, 11]. A infeção foi a segunda causa de morte na série de Keller [2]. O risco de neoplasia linfoide associado à linfopenia crónica é uma questão em aberto [10].

3.8. Sistema nervoso

O envolvimento neurológico estava presente em 43% dos doentes da série de Keller e em cerca de metade dos doentes na revisão de Maharaj, incluindo doentes sem nefropatia [2, 23]. O atraso do desenvolvimento pode seguir-se a um período de desenvolvimento normal [1]. Alguns doentes têm regressão: depois de aquisições normais surge atraso motor, da linguagem e social, seguido de perda da marcha, da linguagem e da interação, muitas vezes com agravamento das lesões na ressonância magnética (RM), podendo evoluir para hipotonia generalizada, convulsões e morte; a deterioração começou entre os 12 meses e os 25 anos [1]. Outros doentes nunca tiveram défice neurológico; o doente mais velho da série de Prasad tinha exame e RM normais aos 17,5 anos [1, 3].

Os défices de nervos cranianos afetam o III, o IV e o VI pares, com ptose, estrabismo, esotropia e ambliopia [1]. O envolvimento do VIII par causa hipoacusia neurossensorial congénita ou diagnosticada na primeira década, por vezes progressiva e grave, uni ou bilateral [1]. Todos os participantes atuais do estudo de história natural têm algum grau de hipoacusia, incluindo doença do ouvido médio, hipoacusia de condução ligeira e hipoacusia neurossensorial ligeira de altas frequências [1]. A neuropatia periférica pode ter início agudo ou subagudo, ser mono ou polineuropatia distal, causar paralisia do mediano ou do cubital, arreflexia, dor transitória e perda da sensibilidade vibratória, regredir espontaneamente com ou sem sequelas ou progredir para atrofia, contraturas, escoliose e hemiparesia [1]. Nos dois irmãos descritos por Atkinson, os potenciais de ação motores e sensitivos eram indetetáveis, a eletromiografia mostrava atividade espontânea e padrão neuropático e a biópsia do nervo sural mostrava desintegração axonal [1, 17]. Também foram descritos envolvimento do primeiro neurónio motor com fraqueza e espasticidade, convulsões generalizadas e parciais complexas (associadas a insuficiência suprarrenal, hipoglicemia ou doença neurológica progressiva), microcefalia em quatro doentes e retinopatia [1, 3, 11].

Martin e colaboradores reviram as RM de quatro doentes novos e dos casos publicados e descreveram um padrão recorrente: disgenesia isolada do corpo caloso, envolvimento proeminente do globo pálido, do tálamo e do núcleo dentado, e atrofia progressiva com agravamento das lesões [35]. O GeneReviews acrescenta envolvimento dos núcleos cinzentos profundos e dos neurónios dopaminérgicos e expansão de lesões em T2 e FLAIR [1]. Um doente com hidrópsia tinha atrofia cortical generalizada, padrão giral simplificado, lobos temporais hipoplásicos, hipoplasia cerebelosa e hipersinal pôntico [32]. Um rapaz saudita homozigoto R222Q com ISP isolada tinha alterações dos gânglios da base compatíveis com processo degenerativo, sem sintomas neurológicos [21], e um lactente turco com ptose tinha realce assimétrico do seio cavernoso e do ápex orbitário e adelgaçamento dos nervos óticos [36].

3.9. Pele

A ictiose pode estar presente ao nascimento ou surgir mais tarde, e é frequentemente generalizada [1]. A acantose e a hiperpigmentação, incluindo a hiperpigmentação conjuntival, também ocorrem; a hiperpigmentação pode ser apresentação da ISP [1]. Entre os doentes com fenótipo cutâneo descrito, 94% tinham ictiose, acantose ou hiperpigmentação [26]. A biópsia mostra epiderme adelgaçada com hiperqueratose e redução da camada granulosa [1].

3.10. Crescimento, alimentação, aparelho digestivo e metabolismo

A má progressão ponderal é frequente e pode ser a apresentação, associada à insuficiência suprarrenal, à síndrome nefrótica ou a dificuldades alimentares; vários doentes tiveram intolerância e aversão alimentares que exigiram alimentação por sonda, e outros tiveram dor abdominal pós-prandial [1]. Foram descritas elevação das transaminases, má rotação intestinal e internamentos repetidos por sintomas digestivos sem causa infeciosa [1]. Na coorte de Londres não houve evidência consistente de restrição de crescimento intrauterino (peso ao nascer do percentil 1 ao 98), mas duas raparigas seguidas até à altura final atingiram desvios-padrão de −3,67 e −3,02, e pelo menos três doentes com doença renal crónica tiveram hiperparatiroidismo terciário, um deles com paratiroidectomia [23]. A hipertrigliceridemia e a hipercolesterolemia são achados laboratoriais descritos, em parte atribuíveis à síndrome nefrótica e em parte à função da liase na homeostasia lipídica [2, 13].

3.11. Coração, esqueleto e outros

As manifestações cardíacas são ocasionais: miocardiopatia dilatada, cardiomegalia, dilatação auricular e ventricular, dilatação do seio aórtico, derrame pericárdico, hipertrofia dos músculos papilares do ventrículo esquerdo, bradiarritmias, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, comunicação interventricular e tetralogia de Fallot [1]. Raramente há alterações esqueléticas (craniotabes, baixa estatura, rosário raquítico, escoliose, crânio assimétrico), por vezes secundárias à doença neurológica, e dismorfias ligeiras como hipertelorismo e fendas palpebrais oblíquas para baixo [1]. Também foram descritos anemia, alterações retinianas e aumento da cortical óssea [2].

3.12. História natural e doença tratada

A maior parte dos dados de sobrevida provém de doentes que receberam apenas tratamento de suporte. Na série de Keller, a idade mediana de morte foi de 0,6 anos (0–8,6) e as causas de morte conhecidas em 30 doentes foram DRCT com ou sem má progressão ponderal (9), sépsis ou infeção (6), falência cardiorrespiratória (4), morte fetal com insuficiência cardíaca (2), morte fetal de causa desconhecida (2), morte súbita (2), complicação pós-transplante (1), edema cerebral (1), insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia (1), choque hipovolémico (1) e causa não especificada (1) [2]. Na revisão de Pournasiri, 49,1% dos doentes com evolução conhecida tinham morrido com idade mediana de 5 meses, sobretudo após DRCT (23%) ou sépsis e choque séptico (23%) [34]. Os oito doentes da série de Keller sem envolvimento renal estavam todos vivos, com idades de 0,17 a 32 anos na última avaliação [2]. Os dados sobre doença tratada (transplante renal e piridoxina) são escassos e provêm de comparações retrospetivas em grupos pequenos [2, 11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A combinação de síndrome nefrótica congénita ou infantil corticorresistente com insuficiência suprarrenal primária é a apresentação que mais sugere a doença, e Linhares e colaboradores consideram-na suficiente para o reconhecimento clínico [1, 19]. A SPLIS deve, no entanto, ser considerada também quando apenas um dos órgãos está envolvido, porque a ISP pode preceder a nefropatia em anos e porque existem formas de SNCR isolada e de neuropatia isolada [17, 21–23]. O GeneReviews recomenda suspeitar perante qualquer combinação dos achados clínicos, laboratoriais e imagiológicos listados na tabela, sobretudo com história familiar compatível com herança recessiva (irmãos afetados, consanguinidade, perdas fetais ou hidrópsia não imune inexplicadas), sublinhando que a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1].

4.2. Sinais de urgência

A crise suprarrenal é a urgência mais imediata: vómitos, diarreia, desidratação, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia e hipoglicemia, por vezes com convulsões, como no caso brasileiro em que a primeira manifestação foi uma crise aos 5 meses com sódio de 109 mEq/L e convulsão [12, 19]. A Endocrine Society recomenda tratar com hidrocortisona intravenosa em dose de stress antes de conhecer os resultados quando os sintomas são graves (recomendação forte) [12]. Outras situações urgentes são a hipovolemia ou a sobrecarga hídrica da síndrome nefrótica congénita, a trombose, as infeções graves num doente linfopénico e a deterioração neurológica rápida [1, 10, 37]. O início da levotiroxina pode precipitar uma crise suprarrenal num doente com ISP não reconhecida, por aumento do metabolismo do cortisol, o que é relevante numa doença que combina as duas deficiências [12].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal específico da SPLIS. O rastreio de imunodeficiência combinada grave pela quantificação de círculos de excisão do recetor de células T (TREC) detetou sete doentes [1], e na série de Gharagozlou os TREC estavam baixos ou ausentes em sete de oito recém-nascidos testados, o que sugere maior sensibilidade do que a contagem de linfócitos para a linfopenia neonatal [10]. A sensibilidade do rastreio por TREC para a SPLIS não está estabelecida [13]. Um TREC anormal com função T preservada justifica a sequenciação de SGPL1 [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com pelo menos um achado sugestivo e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas de SGPL1 [1]. Variantes bialélicas de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica com uma VUS, não confirmam nem excluem o diagnóstico [1].

5.2. Estudo bioquímico de apoio

A S1P plasmática e outros esfingolípidos estão elevados em muitos doentes. Numa série de 13 crianças com diagnóstico molecular comparadas com 96 controlos pediátricos, sete analitos plasmáticos (bases esfingoides fosforiladas e não fosforiladas, ceramidas, hexosilceramidas e lactosilceramidas) estavam elevados de forma consistente, e este perfil normalizou com a suplementação de cofator num subgrupo (dados não publicados de J. Saba citados pelo GeneReviews) [1]. A razão esfingosina/esfinganina (di-hidroesfingosina) plasmática aumentada foi descrita desde os primeiros relatos [1, 17, 18]. Zhao e colaboradores observaram S1P elevada em três de quatro doentes e propuseram a razão S1P/di-hidro-S1P como auxiliar na interpretação de VUS missense [11]. Estes doseamentos fazem-se por espectrometria de massa em tandem, sobretudo em contexto de investigação; um perfil metabolómico plasmático abrangente pode captar os intermediários [1]. A observação de que as células podem compensar o défice e manter a S1P perto do normal [27] e a falta de valores de referência pediátricos publicados limitam o valor de um resultado normal.

Os estudos em fibroblastos cutâneos (atividade enzimática, expressão proteica e perfil de esfingolípidos) são úteis para avaliar VUS [1]. Em fibroblastos, a resposta in vitro à piridoxina correlacionou-se com a resposta clínica em dois doentes, o que levou os autores a propor a sua utilização para prever a resposta ao tratamento [11]. Nenhum teste bioquímico confirma o diagnóstico isoladamente [5].

5.3. Avaliação de órgão

A caracterização de cada órgão segue as regras gerais de cada especialidade. A ISP confirma-se pela prova de estimulação com corticotropina, com 250 µg em adultos e crianças com 2 anos ou mais, 125 µg em crianças com menos de 2 anos e 15 µg/kg em lactentes, por via intravenosa, com colheita aos 30 ou 60 minutos; um pico de cortisol inferior a 500 nmol/L (18 µg/dL), dependente do ensaio, indica insuficiência [12]. Quando a prova não é possível, um cortisol matinal inferior a 140 nmol/L (5 µg/dL) com ACTH elevada é sugestivo, e uma ACTH superior ao dobro do limite superior com cortisol baixo é compatível com ISP; a renina e a aldosterona devem ser doseadas em simultâneo para avaliar o défice mineralocorticoide [12]. A SNCR define-se pela ausência de remissão completa após quatro semanas de prednisolona em dose plena, e a International Pediatric Nephrology Association (IPNA) recomenda quantificar a proteinúria pela razão proteína/creatinina antes de classificar a doença [9]. No recém-nascido com síndrome nefrótica congénita, o grupo de trabalho conjunto da ERKNet e da Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica (ERKNet-ESPN) recomenda uma avaliação extrarrenal dirigida às formas sindrómicas (neurológica, visual, auditiva, dismórfica e genital) [37].

5.4. Teste genético

O GeneReviews descreve duas abordagens [1]. A primeira é dirigida ao gene: sequenciação de SGPL1 e, se for detetada apenas uma variante ou nenhuma, análise de deleções e duplicações; ou painel multigénico que inclua SGPL1 e os genes do diagnóstico diferencial. A segunda é a sequenciação do exoma ou do genoma, que não exige escolher o gene. A sequenciação deteta mais de 98% das variantes patogénicas descritas, e só uma deleção intragénica foi relatada [1]. Esta percentagem descreve a proporção de variantes conhecidas detetáveis pelo método e não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita.

As diretrizes renais recomendam o teste genético em todas as crianças com SNCR primária (recomendação moderada), com prioridade nos casos familiares, nos casos com manifestações extrarrenais e na preparação para transplante, por painel abrangente que inclua todos os genes conhecidos — a tabela de genes da IPNA inclui SGPL1 com o fenótipo «ISP e SNCR» [9]. A ERKNet-ESPN recomenda o rastreio genético abrangente como primeira linha em todos os doentes com síndrome nefrótica congénita e reserva a biópsia renal para a doença esporádica não sindrómica sem diagnóstico molecular [37]. Do lado endócrino, a recomendação de determinar a etiologia de toda a ISP [12] e os relatos de ISP isolada por SGPL1 levaram vários autores a pedir a inclusão do gene nos painéis de ISP e de SNCR [21, 23, 34]. Sedillo e colaboradores notaram em 2024 que o gene não estava incluído em muitos painéis comerciais dirigidos [8]. Num doente com imunodeficiência grave, a análise completa do painel de imunodeficiências evitou que se perdesse um segundo diagnóstico (STAT1) [33].

5.5. Limites dos testes e interpretação

A sequenciação de exões pode não detetar deleções ou duplicações de um ou mais exões, e uma aparente homozigotia pode corresponder a hemizigotia por deleção no outro alelo; o estudo dos pais resolve esta ambiguidade [1]. Variantes intrónicas profundas ou de splicing fora das regiões canónicas, como c.1298+6T>C, podem ficar fora da análise ou ser classificadas como VUS [1, 22]. A classificação de muitas variantes missense é ainda incerta: na série de Keller, várias foram incluídas como VUS e p.(Arg340Trp) continua VUS no ClinVar apesar de ter sido encontrada em homozigotia em doentes de três países [2, 30]. Yang e colaboradores lembram que um teste negativo não exclui SNCR genética porque as bases de dados estão em atualização contínua [22]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_003901.4), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a recomendação de estudo dos pais [1, 9].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as duas variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. Na ausência de diagnóstico familiar, as alterações ecográficas (hidrópsia não imune, calcificações suprarrenais, translucência da nuca aumentada) devem levar a incluir SGPL1 na investigação genética da hidrópsia, ao lado das causas cromossómicas, das RASopatias e das doenças lisossómicas [1, 32, 38].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

Perante uma síndrome nefrótica congénita ou infantil corticorresistente, o diferencial com as formas não sindrómicas (NPHS1, NPHS2, PLCE1) assenta na procura sistemática de sinais extrarrenais, porque a SPLIS pode apresentar-se no rim antes de qualquer outro órgão e porque as gémeas descritas por Yang não tiveram manifestações extrarrenais [1, 22]. As restantes formas sindrómicas distinguem-se pelos seus marcadores próprios: microcoria na síndrome de Pierson, displasia esquelética e lentigos na síndrome de Schimke, que partilha a linfopenia T com a SPLIS, e alterações das unhas e das rótulas na síndrome unha-rótula [1]. A insuficiência suprarrenal, presente em cerca de dois terços dos doentes, não faz parte do quadro de nenhuma outra forma de SNCR monogénica listada, e Linhares e colaboradores consideraram-na exclusiva da NPHS14 entre as síndromes nefróticas [19]. A variante colapsante da GESF é desproporcionadamente frequente na SPLIS [1].

Perante calcificações suprarrenais num feto ou num recém-nascido, o diagnóstico mais procurado é o défice de lipase ácida lisossómica, que partilha a calcificação suprarrenal e a dislipidemia; a SPLIS distingue-se pela síndrome nefrótica, pela disfunção renal progressiva e, em alguns doentes, pelo hipogonadismo, pela ictiose e pela imunodeficiência [13, 23]. A distinção tem consequências terapêuticas e prognósticas diretas, porque o défice de lipase ácida tem tratamento de substituição enzimática com sebelipase alfa desde 2015 [13]. O diferencial da hidrópsia fetal não imune é amplo (causas cromossómicas, RASopatias, doenças lisossómicas e outras) e a presença de suprarrenais aumentadas, hemorrágicas ou calcificadas orienta para a SPLIS [1, 38].

Perante uma insuficiência suprarrenal primária, as calcificações suprarrenais, o hipotiroidismo, a criptorquidia e o micropénis são pistas para a SPLIS, mas a ISP glicocorticoide isolada é uma apresentação reconhecida, sobretudo em homozigotos R222Q, e a nefropatia pode aparecer até 12,5 anos depois [1, 21, 23].

Perante uma linfopenia T detetada no rastreio neonatal, a SPLIS distingue-se da imunodeficiência combinada grave porque a função T e a resposta às vacinas estão geralmente preservadas; os défices combinados T, B e de células natural killer (NK) com função alterada sugerem défice de adenosina desaminase ou de purina nucleósido fosforilase [1, 11]. Dada a possibilidade de duas doenças coexistirem, o painel de imunodeficiências deve ser analisado por completo [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e avaliação inicial

Não existem diretrizes de prática clínica para a SPLIS; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores, e as decisões sobre cada órgão apoiam-se nas diretrizes da respetiva doença: insuficiência suprarrenal primária (Endocrine Society, British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes — BSPED — e National Institute for Health and Care Excellence — NICE), SNCR pediátrica (IPNA) e síndrome nefrótica congénita (ERKNet-ESPN) [1, 9, 12, 37, 39, 40]. Nenhuma destas diretrizes trata a combinação de nefropatia, endocrinopatia e imunodeficiência, e o seguimento requer uma equipa multidisciplinar coordenada [1]. Depois do diagnóstico, o GeneReviews recomenda a avaliação inicial resumida na tabela [1].

Fonte: GeneReviews 2026, Tabela 5 [1].

7.2. Terapêutica dirigida: piridoxina

A piridoxina é o precursor do PLP, o cofator da liase, e pode atuar como chaperone farmacológico, melhorando o enrolamento e a estabilidade de algumas formas mutantes, como acontece noutras doenças por enzimas dependentes do PLP [11, 41]. O benefício esperado limita-se, por isso, a alelos com atividade residual e afinidade reduzida para o cofator, sendo a variante p.(Arg222Gln) o modelo [1, 41]. As variantes de perda completa de função (truncantes, de splicing canónico ou da lisina 353) não têm base racional para resposta [2, 41].

A evidência clínica é retrospetiva e limitada a poucos doentes. Na série de Zhao e colaboradores, quatro doentes já em falência renal receberam suplementação por decisão dos médicos assistentes, sem regime uniforme [11]. Num homozigoto R222Q, a piridoxina oral a 5 mg/kg/dia aumentou de forma significativa a contagem absoluta e a percentagem de linfócitos; num heterozigoto composto NM_003901.4:c.605C>T p.(Ser202Leu)/c.1247A>G p.(Tyr416Cys) (S202L/Y416C), o PLP oral a 30 mg/kg/dia foi seguido de subida da IgG de 1,77–3,89 g/L para 7,5 g/L em quatro meses (com suspensão das imunoglobulinas intravenosas), de melhoria das subpopulações CD3, CD4 e CD8, de descida da S1P plasmática e de crescimento do cabelo, e foi depois substituído por piridoxina a 8 mg/kg/dia por elevação persistente das enzimas hepáticas, que melhoraram [11]. Dois doentes, um homozigoto para NM_003901.4:c.1079G>T p.(Gly360Val) (G360V) e outro heterozigoto composto c.868T>C p.(Phe290Leu)/c.993C>G p.(Tyr331Ter) (F290L/Y331*), não responderam e morreram meses depois [11]. Os autores sublinharam que a diferença de evolução pode dever-se a infeções, fármacos (os anticonvulsivantes alteram a biodisponibilidade da vitamina B6) e genótipos e que é necessário um estudo prospetivo com regime padronizado [11]. Em 2026, Khan e colaboradores relataram, num doente R222Q, melhoria neurológica, normalização da S1P plasmática e aumento da atividade enzimática em fibroblastos depois da piridoxina, e no ratinho R222Q a dieta rica em piridoxina impediu o aparecimento da nefropatia [28]. A revisão de Keller lembra que os doentes R222Q têm melhor sobrevida qualquer que seja o tratamento, o que dificulta atribuir-lhes a evolução favorável [2].

O principal risco é a neurotoxicidade da piridoxina em dose alta, que causa neuropatia sensitiva e motora distal sobreponível à neuropatia da própria SPLIS; o GeneReviews considera essencial fazer estudos de condução nervosa antes de iniciar e periodicamente durante o tratamento, e sugere monitorizar os esfingolípidos plasmáticos num laboratório especializado ou de investigação para avaliar a resposta [1]. As convulsões associam-se mais ao défice do que ao excesso de vitamina B6 no lactente, e o GeneReviews sugere uma prova com piridoxina perante convulsões [1].

A dose do GeneReviews está fora das condições do RCM de qualquer dos medicamentos portugueses: a indicação é diferente, o Benadon® está contraindicado em crianças com menos de 12 anos e no compromisso renal (frequente na SPLIS), e o RCM limita a cinco meses as doses de 300 mg/dia ou mais, valor que o máximo do GeneReviews (200 mg/dia) não atinge, embora na SPLIS a suplementação seja prolongada [1, 42]. O RCM da Piridoxina Labesfal admite doses por peso semelhantes em convulsões dependentes de piridoxina, o que corresponde a uma condição análoga de dependência de cofator [43]. Os efeitos adversos descritos nos RCM são náuseas, vómitos, neuropatia periférica, polineuropatia, parestesias e fotossensibilidade, e a sobredosagem pode causar sonolência, elevação da aspartato aminotransferase e redução do folato sérico, em geral reversíveis com a suspensão [42].

7.3. Insuficiência suprarrenal: substituição de manutenção

A substituição glucocorticoide faz-se com hidrocortisona, gerida por endocrinologia pediátrica [1]. A Endocrine Society sugere, nas crianças, hidrocortisona em três ou quatro tomas com dose diária inicial de 8 mg/m² de superfície corporal, ajustada à necessidade individual e monitorizada clinicamente pela velocidade de crescimento, pelo peso, pela tensão arterial e pelo nível de energia, e desaconselha o ajuste por doseamentos hormonais (recomendações fracas) [12]. O NICE indica 8 a 10 mg/m²/dia em três a quatro tomas nas crianças e nos lactentes com ISP, com a dose maior de manhã, e 15 a 25 mg/dia a partir dos 16 anos [40]. A BSPED adota cerca de 8 mg/m²/dia como dose fisiológica [39]. Nenhuma das três fontes define uma dose máxima de manutenção nas crianças; o limite prático é dado pelos sinais de sobredosagem [12, 39, 40]. As sobredosagens manifestam-se por aumento ponderal com desaceleração do crescimento ou sinais de Cushing, e as subdosagens por náuseas, anorexia, perda de peso, letargia e hiperpigmentação [12].

Nos doentes com défice de aldosterona confirmado, a Endocrine Society recomenda fludrocortisona com dose inicial de 100 µg/dia nas crianças, que não se ajusta à superfície corporal, e suplementos de cloreto de sódio de 1 a 2 g/dia (17 a 34 mmol/dia), repartidos pelas refeições, no período neonatal e até aos 12 meses [12]. O NICE indica fludrocortisona de 50 a 300 µg/dia nas crianças e de 50 a 200 µg/dia nos lactentes, ajustada à resposta e aos suplementos de sal [40]. A monitorização faz-se pela avidez de sal, pela hipotensão postural, pelo edema, pelos eletrólitos e pela renina; a hipertensão sob fludrocortisona obriga a reduzir a dose [12]. Os lactentes devem ser observados pelo menos a cada três a quatro meses, com atenção à tensão arterial no primeiro ano, quando a sensibilidade aos mineralocorticoides aumenta [12]. Na SPLIS, a avaliação do estado de volume e da tensão arterial é dificultada pela síndrome nefrótica e pela doença renal crónica, e a hipertensão pode ter origem renal, como no caso brasileiro em que houve hipertensão de controlo difícil sob diálise [19].

Os medicamentos disponíveis em Portugal incluem a Hidrocortisona Generis 10 mg e a Hidrocortisona Roussel 10 mg em comprimidos, a Hidrocortisona Generis 100 mg em pó para solução injetável e o Inocort® 0,1 mg (acetato de fludrocortisona) [44–47]. Para doses pediátricas pequenas, o Alkindi® (hidrocortisona em granulado, cápsulas para abrir de 0,5, 1, 2 e 5 mg) está autorizado na União Europeia desde 9 de fevereiro de 2018 para a substituição na insuficiência suprarrenal do nascimento aos 18 anos [48]. Nos Estados Unidos, o Khindivi® (hidrocortisona em solução oral de 1 mg/mL) está indicado em doentes pediátricos com 5 ou mais anos [49].

O início da levotiroxina pode precipitar uma crise suprarrenal por aumento do metabolismo do cortisol, e os indutores do citocromo CYP3A4 (carbamazepina, mitotano, hipericão) aumentam a depuração do cortisol e exigem doses maiores [12]. Na SPLIS, em que a ISP e o hipotiroidismo coexistem em muitos doentes, a função suprarrenal deve ser avaliada antes de iniciar a levotiroxina, e o tratamento anticonvulsivante deve ser tido em conta na dose de hidrocortisona [12, 23].

7.4. Dias de doença, crise suprarrenal e perioperatório

Todas as famílias devem ter instruções escritas para os dias de doença, um cartão de emergência de esteroides e identificação médica, um estojo de hidrocortisona injetável e formação para o usar [1, 12, 40]. As doses de referência para crianças e adolescentes, por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM), constam da tabela; a BSPED é a fonte pediátrica mais pormenorizada e o NICE remete para ela abaixo dos 16 anos [39, 40].

Na ausência de hidrocortisona, a prednisolona é a alternativa e a dexametasona a menos preferida, porque não tem atividade mineralocorticoide [12]. As crises suprarrenais ocorreram em 6,6 a 8,3 por 100 doentes-ano nas séries de doentes com ISP, com mortalidade de 0,5 por 100 doentes-ano num estudo prospetivo, e os desencadeantes mais frequentes foram as gastroenterites e outras infeções [12]; estes números provêm de populações sobretudo adultas e não de doentes com SPLIS, em que a frequência de infeções é superior [10].

A reposição de volume na crise suprarrenal coloca um problema próprio desta doença. As diretrizes de ISP recomendam bólus de soro fisiológico, enquanto a ERKNet-ESPN recomenda evitar fluidos intravenosos e soro fisiológico na síndrome nefrótica congénita e basear a perfusão de albumina nos sinais clínicos de hipovolemia [12, 37, 39]. Nenhuma diretriz aborda a combinação; a hidrocortisona de urgência não está em causa, mas o volume e o tipo de fluidos têm de ser decididos caso a caso, com a avaliação clínica do volume intravascular e a participação da nefrologia [9, 37]. O GeneReviews recomenda avaliar a função suprarrenal antes de qualquer procedimento major, mesmo nos doentes sem ISP conhecida [1].

7.5. Rim: síndrome nefrótica, diálise e transplante

A SPLIS é, por definição, corticorresistente, e a IPNA recomenda suspender os inibidores da calcineurina e a prednisolona quando se identifica uma forma monogénica de SNCR (recomendação moderada), mantendo o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona [9]. Este bloqueio, com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou um antagonista do recetor da angiotensina (ARA), deve iniciar-se logo que a SNCR é diagnosticada, nas doses máximas toleradas, e a IPNA prefere o ramipril e os ARA porque não se acumulam na insuficiência renal [9]; no recém-nascido com síndrome nefrótica congénita, a ERKNet-ESPN recomenda-o a partir das quatro semanas de idade [37]. No caso iraniano publicado em 2025, o tratamento com corticoides e ciclosporina não evitou a progressão para DRCT e a morte por sépsis [31].

As medidas de suporte seguem as diretrizes de síndrome nefrótica. A IPNA sugere diuréticos de ansa no edema grave depois de excluída a hipovolemia e albumina a 20–25%, 0,5–1 g/kg em 4 a 8 horas, com furosemida 1–2 mg/kg intravenosa a meio ou no fim, no edema refratário ou na hipovolemia sintomática; anticoagulação preventiva nos doentes com tromboembolismo prévio; cálcio oral na hipocalcemia; e levotiroxina no hipotiroidismo [9]. A ERKNet-ESPN recomenda, na síndrome nefrótica congénita, evitar cateteres venosos centrais e, quando são inevitáveis, manter anticoagulação profilática; furosemida de 0,5–2 mg/kg por dose até seis vezes por dia (máximo 10 mg/kg/dia, e não mais de uma semana acima de 6 mg/kg/dia) só na sobrecarga com função renal preservada; amilorida em vez de espironolactona como poupador de potássio; indometacina de 0,5 a 3 mg/kg/dia como adjuvante, suspensa se não houver benefício em 2 a 4 semanas; dieta com 130 kcal/kg/dia, 4 g/kg/dia de proteína e sal reduzido; hormona de crescimento na falência de crescimento persistente; e nefrectomia uni ou bilateral nas complicações graves [37]. Os fármacos nefrotóxicos devem ser evitados e os de eliminação renal ajustados [1].

Na série de Keller, 25 doentes chegaram à DRCT: sete receberam apenas cuidados paliativos, nove apenas diálise e nove foram transplantados [2]. A idade mediana na última avaliação foi de 1,3 anos (IIQ 5,6) no grupo paliativo, 4,4 anos (IIQ 7,4) no grupo de diálise e 8 anos (IIQ 7) no grupo transplantado; o transplante associou-se a sobrevida significativamente maior do que os cuidados paliativos (p=0,004), e a diálise isolada não diferiu significativamente dos cuidados paliativos [2]. Estas comparações são retrospetivas, com grupos pequenos e com potencial viés de seleção, porque os doentes transplantados tinham de sobreviver até ao transplante; um dos transplantados recebia também piridoxina [2]. Na diálise peritoneal do caso brasileiro houve quatro peritonites associadas ao cateter e hipertensão de controlo difícil [19]; na revisão de Gharagozlou, as infeções associadas a cateter e a peritonite figuram entre as infeções descritas [10].

O GeneReviews reúne a experiência de 14 transplantados (dados não publicados de J. Saba): dez estão vivos e quatro morreram [1]. No seguimento pormenorizado de dez, o transplante foi feito entre os 3 e os 22 anos, entre 11 meses e 5 anos depois do início da diálise, com dadores vivos relacionados e não relacionados, cadáveres e troca emparelhada; só um teve nefrectomia nativa; a anatomia vascular foi difícil em dois transplantados e levou a abandonar o transplante noutros dois; a indução e a imunossupressão de manutenção foram em geral as habituais, com redução em vários por causa da imunodeficiência; houve uma recidiva e complicações graves como catástrofe neurológica e peritonite encapsulante, e a qualidade de vida melhorou nos doentes sem complicações [1]. Um homozigoto R222Q transplantado aos 7 anos teve rejeição do enxerto e morreu aos 8 [2]. Uma doente da coorte de Londres recebeu dois transplantes, aos 5 e aos 12 anos, e teve puberdade normal [23]. Keller e colaboradores consideram o transplante uma intervenção que prolonga a vida na DRCT e notam que a hipótese de lesão do enxerto pelos esfingolípidos circulantes não tem, até agora, evidência a favor; a IPNA recomenda medir a proteinúria antes do transplante nos doentes com função residual e discutir o risco de recidiva com a família [2, 9].

7.6. Tiroide e gónadas

O hipotiroidismo trata-se com levotiroxina, que todos os doentes descritos por Maharaj necessitaram de forma mantida [1, 23]; a IPNA recomenda tratar quando a TSH ultrapassa 10 mU/L com T4 livre baixa e vigiar a TSH entre 4,5 e 10 mU/L com T4 livre normal [9]. Nos doentes com ISP, o início da levotiroxina pode precipitar uma crise suprarrenal se a substituição glucocorticoide não estiver assegurada [12].

Nos lactentes com micropénis, o GeneReviews sugere considerar testosterona para aumentar o comprimento peniano e permitir urinar de pé; na puberdade, considerar a necessidade de testosterona; e aconselhar sobre a possível redução da espermatogénese e a criopreservação de esperma [1, 23]. As fontes consultadas não indicam doses de testosterona específicas para a SPLIS, e a sua utilização segue os protocolos de micropénis e de indução pubertária do hipogonadismo primário.

7.7. Imunidade e prevenção de infeções

O seguimento imunológico inclui a contagem de linfócitos e, a cada 6 a 12 meses, as subpopulações T, B e NK, a IgG, a IgA e a IgM e a resposta às vacinas [1, 10]. A maioria dos doentes tem função T normal ou quase normal, mas, se a proliferação estiver alterada, o GeneReviews recomenda considerar evitar vacinas vivas [1]. As imunoglobulinas intravenosas ou subcutâneas podem ser consideradas consoante a história e os resultados [1]; a IPNA e a ERKNet-ESPN sugerem-nas quando a IgG está baixa e há infeções recorrentes ou graves (recomendação fraca da IPNA) [9, 37]. Na revisão de Gharagozlou, os doentes receberam cotrimoxazol (4), fluconazol (2), imunoglobulinas (3), penicilina, azitromicina, aciclovir e, alguns, isolamento protetor e profilaxia de Pneumocystis jirovecii; o impacto destas medidas não é conhecido [10]. Keller e colaboradores consideram necessário estudar se a profilaxia antibiótica e as imunoglobulinas alteram a evolução, dado que a infeção é a segunda causa de morte [2]. Os hemoderivados devem ser irradiados [1]; na prática descrita por Gharagozlou eram em geral irradiados e desleucocitados, exceto quando a imunidade era considerada preservada [10]. Depois do transplante renal, a imunossupressão agrava a vulnerabilidade às infeções, como a virémia por vírus BK descrita num transplantado [10].

7.8. Neurologia, desenvolvimento, sentidos, pele, nutrição e coração

O tratamento das restantes manifestações é de suporte e segue a tabela 7 do GeneReviews [1]. Nas convulsões, devem excluir-se alterações eletrolíticas e hipoglicemia, e os dados não permitem recomendar um antiepilético específico; o GeneReviews sugere considerar uma prova com piridoxina [1]. As alterações do tónus (hipertonia ou distonia) podem ser tratadas com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica, sob orientação especializada; a fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de contraturas, escoliose e luxação da anca, e a terapia ocupacional a motricidade fina [1]. A disfagia avalia-se clinicamente e por estudo radiológico da deglutição, com espessamento ou arrefecimento dos alimentos e, nos casos graves, sonda nasogástrica ou gastrostomia; a comunicação aumentativa e alternativa é útil quando a fala está comprometida [1]. A hipoacusia beneficia de próteses auditivas e de apoio na escola; os défices oculares tratam-se com óculos e cirurgia da esotropia; a ictiose com emolientes tópicos [1]. A má progressão ponderal exige procurar a causa (renal, neurológica por alteração do peristaltismo ou endócrina) e pode exigir nutrição entérica ou parentérica [1]. As manifestações cardíacas são seguidas por cardiologia [1]. Os cuidados paliativos e o apoio domiciliário devem ser avaliados de forma continuada, sobretudo nas formas de início precoce [1, 2].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews recomenda evitar fármacos nefrotóxicos, fármacos de eliminação renal na insuficiência renal, vacinas vivas e exposição a agentes infeciosos (pela imunodeficiência) e hemoderivados não irradiados [1]. A estes juntam-se, pela ISP, os indutores do CYP3A4 sem ajuste da hidrocortisona e a dexametasona isolada como substituição [12], e, pela piridoxina, as doses acima das recomendadas e a associação com levodopa [1, 43].

7.10. Gravidez, lactação e transição

As fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres com SPLIS. A fertilidade pode estar reduzida em alguns doentes [1]; duas raparigas da coorte de Londres tiveram puberdade espontânea com reserva ovárica adequada, e os rapazes com insuficiência testicular têm risco de espermatogénese reduzida [23]. Numa gravidez de uma mulher com ISP, a Endocrine Society recomenda vigiar sinais de sub e de sobresubstituição pelo menos uma vez por trimestre e administrar dose de stress no trabalho de parto ativo, com 100 mg de hidrocortisona intravenosa seguida de 200 mg/24 horas, reduzindo rapidamente para a dose anterior depois do parto [12]. O RCM do Benadon® contraindica a piridoxina em dose alta na gravidez e no aleitamento, pelo que a suplementação dirigida exige reavaliação nessas fases [42]. A transição para os serviços de adultos implica transferir em simultâneo a nefrologia (ou o seguimento do transplante), a endocrinologia, a imunologia e a neurologia; o NICE recomenda rever as necessidades de informação nos períodos de transição e, a partir dos 16 anos, seguir os esquemas de adultos na insuficiência suprarrenal [39, 40].

7.11. Situação regulamentar

Não há nenhum medicamento autorizado especificamente para a SPLIS na Food and Drug Administration (FDA) nem na Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e as pesquisas em ClinicalTrials.gov não encontraram ensaios de intervenção registados [50, 51]. Todos os fármacos usados o são dentro da indicação para a manifestação (substituição hormonal) ou fora de indicação (piridoxina).

7.12. Estudos clínicos e evidência

Não existem ensaios aleatorizados nem ensaios de intervenção prospetivos. A evidência a favor da piridoxina limita-se a melhorias de biomarcadores em poucos doentes com alelos de atividade residual, sem grupo de controlo e com fatores de confusão declarados pelos próprios autores, e a melhor sobrevida dos homozigotos R222Q é independente do tratamento [2, 11]. A vantagem do transplante sobre a diálise e os cuidados paliativos resulta de uma comparação não aleatorizada em 25 doentes [2]. Os estudos de história natural em curso destinam-se a servir de controlo histórico para futuros ensaios [2, 50].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Em abril de 2026, Majcher e colaboradores publicaram no Journal of Clinical Investigation o estudo de um doente com a variante nova c.1084T>A p.(Ser362Thr) e de modelos celulares e murinos, mostrando que o défice da liase pode ser compensado pela retroação da síntese de esfingolípidos e pelo desvio para glicoesfingolípidos e que a S1P acumulada no rim ativa a via Rho/ROCK; o inibidor da ROCK fasudil atenuou os defeitos do citoesqueleto renal em ratinhos [27]. Nível de evidência: pré-clínico.

Em setembro de 2026, Khan e colaboradores publicaram na mesma revista (versão antecipada de 24 de setembro) o primeiro modelo murino da variante R222Q, que só desenvolve nefropatia quando a ração é pobre em piridoxina; a inibição da produção de S1P ou da via RhoA/ROCK preveniu a nefrose, e num doente R222Q a piridoxina associou-se a melhoria neurológica e normalização da S1P plasmática [28]. Nível de evidência: pré-clínico, com uma observação clínica isolada.

A terapia génica com vírus adeno-associado (AAV) mantém-se em fase pré-clínica. A versão AAV-SPL 2.0, com promotor CAG, aumentou em 30% a expressão e a atividade em células renais embrionárias humanas e prolongou a sobrevida de ratinhos Sgpl1-nulos tratados à nascença para pelo menos cinco meses, com neurodesenvolvimento normal, 85% do ganho ponderal normal nos primeiros quatro meses e atraso da proteinúria, mas os animais acabaram por desenvolver nefrose e glomerulosclerose, o que indica a necessidade de melhor direcionamento renal [52]. A terapia génica por AAV9 não corrigiu a linfopenia no ratinho, e os autores admitem que o tratamento da imunodeficiência possa exigir direcionamento linfoide ou transplante de medula [10]. Não há ensaio humano de terapia génica registado [50, 51].

Em janeiro de 2026 foi publicado o relato de um homem de 53 anos com amiloidose multissistémica e uma variante de SGPL1 em heterozigotia, que os autores relacionaram com a doença [29]; dada a herança recessiva da SPLIS e a ausência de fenótipo nos portadores, este relato não altera o conhecimento sobre a doença [1]. A revisão de Zhang e colaboradores sobre novas terapias das podocitopatias raras, publicada em 2026, enquadra a SPLIS entre as podocitopatias monogénicas, que explicam cerca de 30% dos casos de SNCR ou GESF [53]. A atualização integral do GeneReviews em 9 de abril de 2026 acrescentou os dados de transplante, de imunologia e de prevalência [1].

7.14. Divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A SPLIS transmite-se de forma autossómica recessiva [1, 3]. Os pais de um doente são em regra heterozigotos, e o estudo molecular de ambos é recomendado para confirmar o estado de portador e calcular o risco de recorrência com segurança [1]. Quando os dois pais são portadores, cada irmão do probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1]. Os portadores não têm risco de desenvolver a doença [1]. Cada irmão dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e a fertilidade pode estar reduzida [1].

Se só um dos pais for portador e a paternidade e a maternidade estiverem confirmadas, a segunda variante pode ter surgido de novo no probando, o que foi observado raramente, ou num dos pais em mosaico pós-zigótico [1]. Se o probando parecer homozigótico, deve considerar-se uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação, que simula homozigotia, ou uma isodissomia uniparental do cromossoma 10 [1].

8.2. Variabilidade intrafamiliar e aconselhamento

A idade de início e as manifestações podem variar entre irmãos com as mesmas variantes: na mesma família pode haver uma perda fetal e um irmão com início na infância [1]. O aconselhamento deve transmitir a gravidade média das formas de início precoce (mortalidade de cerca de 80% antes dos 5 anos quando a nefropatia começa no primeiro ano sem transplante) sem a apresentar como inevitável, porque há doentes com evolução favorável, em especial os homozigotos R222Q e os doentes sem nefropatia [2]. Os achados pré-natais associaram-se sempre a morte precoce na série de Keller [2].

8.3. Teste em cascata e teste de irmãos

O GeneReviews recomenda esclarecer o estado genético dos irmãos aparentemente assintomáticos, mais velhos e mais novos, para iniciar cedo o tratamento e evitar os agentes de risco [1]. A IPNA sugere oferecer uma análise de urina aos irmãos de doentes com SNCR mesmo antes do teste genético [9]. O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das duas variantes do probando [1]. Deve oferecer-se o teste de portador aos parceiros de portadores e de doentes, sobretudo quando partilham a mesma ascendência; na comunidade huterita norte-americana, a variante p.(Tyr416Cys) é frequente no ramo Dariusleut [1].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para discutir estas opções é antes da gravidez [1]. A ERKNet-ESPN recomenda aconselhamento genético precoce nas famílias com história de síndrome nefrótica congénita ou com sinais pré-natais [37]. Numa família com um segundo diagnóstico, como o recém-nascido com variantes em SGPL1 e STAT1, o aconselhamento tem de abranger os dois riscos e, no caso do STAT1, a possibilidade de transplante de progenitores hematopoiéticos em irmãos futuros [33]. As decisões sobre o uso destes testes são pessoais e podem diferir entre famílias e profissionais [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe da frequência

A prevalência real é desconhecida. Até à atualização de 2026 do GeneReviews tinham sido publicados 76 doentes, e os autores conheciam mais 12 não publicados [1]; a análise imunológica de Gharagozlou contava 78 doentes conhecidos [10]. A única estimativa populacional é a de Sedillo e colaboradores, que somaram as frequências alélicas de variantes patogénicas de elevada confiança em bases de dados genómicas e corrigiram pela consanguinidade quando conhecida [8]. Com o gnomAD v2.1.1 (141 430 amostras), a prevalência estimada foi de 0,015/100 000 (IC 95% 0,010–0,021), correspondendo a cerca de 11 707 doentes no mundo (intervalo credível 6288–19 699); com o gnomAD v3.1.2 a estimativa foi de 0,011/100 000 e de 11 770 doentes [8]. Estes números descrevem genótipos esperados e não doentes diagnosticados: os casos publicados representam menos de 1% do previsto, o que os autores atribuem às mortes fetais e infantis sem diagnóstico, às formas ligeiras de adulto, à falta de conhecimento da doença e à ausência do gene em muitos painéis [8]. As estimativas dependem das variantes incluídas e podem mudar com a reclassificação de VUS frequentes [8].

Nos Estados Unidos, a taxa global prevê cerca de 71 doentes, mas a extrapolação a partir da estimativa mundial prevê mais de 500, e mais de 1000 nos Estados Unidos e na União Europeia em conjunto [8]. A Ásia oriental e a Ásia do Sul contribuiriam com mais de 95% dos casos previstos, o que contrasta com a origem dos doentes publicados [8].

9.2. Distribuição dos doentes conhecidos e populações fundadoras

Os doentes publicados concentram-se em regiões com taxas elevadas de consanguinidade: Paquistão, Médio Oriente e Norte de África, Turquia e as colónias huteritas do sul do Canadá [2, 8]. A variante p.(Arg222Gln) foi encontrada em famílias paquistanesas, sauditas e turcas, a p.(Arg222Trp) numa família turca, a p.(Ser346Ile) numa família marroquina, a c.7dup em ciganos espanhóis e a p.(Arg340Trp) em doentes do Brasil, da Turquia, da Índia e do Irão [2, 7, 31].

A variante p.(Tyr416Cys) é fundadora na comunidade huterita, um grupo anabatista que se fixou na América do Norte no século XIX e se divide em três ramos (leut) [8]. Todos os doentes huteritas conhecidos pertencem ao ramo Dariusleut; na análise de 140 indivíduos Lehrerleut, 150 Dariusleut e 100 Schmiedeleut foram encontrados 10 heterozigotos, todos Dariusleut, o que dá uma frequência de portadores de 6,67% nesse ramo [1]. Em 121 genomas de huteritas do Dacota do Sul não foram encontradas variantes patogénicas, o que sugere que a variante está confinada a um ramo ou a uma colónia [8]. A variante existe no gnomAD em heterozigotia em 2 de 135 332 europeus (frequência alélica 0,00000739), e não se sabe se a forma huterita tem origem europeia ou resulta de um evento mutacional independente [1]. Não foram encontradas variantes patogénicas nos amish nem nos conjuntos de dados saudita e israelita, que eram pequenos [8].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não descrevem doentes portugueses. No Brasil, Linhares e colaboradores, de Belo Horizonte, descreveram em 2018 uma família de pais não consanguíneos com dois filhos afetados pela variante homozigótica p.(Arg340Trp) [19]; a série de Keller inclui doentes brasileiros com esta variante [2]. A raridade dos casos publicados nos dois países não permite estimar a frequência local.

9.4. Populações especiais

As formas fetais e neonatais têm a pior evolução e exigem discussão precoce dos objetivos de cuidados, incluindo a possibilidade de terapêutica renal de substituição e de cuidados paliativos [2, 13]. Os doentes transplantados somam a imunossupressão terapêutica à imunodeficiência da doença [1, 10]. Os adultos com formas ligeiras, como neuropatia isolada, podem não ser diagnosticados porque a doença é pouco conhecida fora da pediatria [8]. Nas raparigas e mulheres, a função ovárica parece preservada nos poucos casos descritos [23].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, o seguimento envolve as Redes Europeias de Referência ERKNet (doenças renais, https://www.erknet.org), Endo-ERN (doenças endócrinas, https://endo-ern.eu), ERN RITA (imunodeficiências, https://ern-rita.org) e MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, https://metab.ern-net.eu). O GeneReviews indica como recursos a NephCure Kidney International, a American Kidney Fund e a Kidney Foundation of Canada, e refere os grupos de famílias Kaya Girl Legacy e Team SPLIS [1]. O registo internacional (NCT04885179) e o estudo de história natural (NCT06669949) da Universidade da Califórnia em São Francisco estavam em recrutamento em outubro de 2026 [50, 51]. A entrada do Orphanet está em https://www.orpha.net/en/disease/detail/506334 [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Linhares e colaboradores descreveram em 2018 uma família brasileira de Minas Gerais [19]. A probanda era a terceira filha de pais saudáveis e não consanguíneos, nascida de termo por cesariana após gravidez sem intercorrências, com 3370 g e 49 cm (percentil 50) e índice de Apgar 9; o desenvolvimento foi normal, com posição de sentada e primeiras palavras aos 8 meses e marcha autónoma aos 18 meses.

Aos 5 meses foi internada por crise suprarrenal com vómitos, diarreia e desidratação. Depois da hidratação surgiu edema generalizado, com sódio de 109 mEq/L, cálcio de 0,94 mmol/L e albumina de 1,1 g/dL, e uma convulsão atribuída à hiponatremia. Melhorou com hidrocortisona, fludrocortisona e carbonato de cálcio. Aos 6 meses tinha proteinúria de 134 mg/dL, razão proteína/creatinina de 7,05 e ACTH de 4610 pg/mL. A biópsia renal aos 8 meses mostrou aumento ligeiro da matriz e da celularidade mesangiais e dilatação tubular focal, imunofluorescência com depósitos mesangiais difusos de IgM e, na microscopia eletrónica, apagamento difuso e grave dos pedicelos com pouca expansão da matriz (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6070023/figure/sfx130-F2/).

A RM cerebral aos 2 anos e 4 meses era normal. Aos 2 anos e 5 meses foi internada por agravamento da função renal (proteinúria de 284 mg/dL, razão de 18,03) e encefalopatia hipertensiva, e iniciou diálise peritoneal. Tinha colesterol total de 434 mg/dL, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) de 242,88 mg/dL, colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) de 81 mg/dL e triglicerídeos de 381 mg/dL, hemograma normal, TSH de 11,6 µUI/mL com T4 livre de 2,53 ng/dL e paratormona de 220 pg/mL. A radiografia de tórax mostrava cardiomegalia e o ecocardiograma dilatação ligeira do seio aórtico, da aurícula e do ventrículo esquerdos, hipertrofia dos músculos papilares do ventrículo esquerdo e pequeno derrame pericárdico. Teve quatro peritonites associadas ao cateter, hipertensão de controlo difícil e troca de cateter aos 2 anos e 9 meses. Aos 3 anos e 5 meses teve insuficiência respiratória seguida de crise suprarrenal e paragem cardiorrespiratória, e morreu três meses depois com bradiarritmia e insuficiência cardíaca congestiva.

O irmão mais novo tivera edema generalizado aos 3 meses; a biópsia renal aos 4 meses mostrou glomérulos imaturos com apagamento dos pedicelos sem diafragma de fenda, dilatação microquística tubular e fibrose intersticial difusa. Aos 8 meses surgiu hiperpigmentação cutânea e o estudo mostrou hiponatremia, hipercaliemia, hipoglicemia e ACTH elevada, com diagnóstico de doença de Addison. Morreu com 1 ano e 4 meses, após vómitos e diarreia que em poucas horas levaram a desidratação e choque. O irmão mais velho, de 7 anos, era saudável.

A sequenciação do exoma identificou na probanda a variante homozigótica c.1018C>T p.(Arg340Trp) no exão 11 de SGPL1, ausente no ExAC e confirmada por Sanger nos pais, ambos heterozigotos (heredograma e cromatogramas na figura 1 do artigo) [19]. No VariantValidator a variante é NM_003901.4:c.1018C>T, e no ClinVar está classificada como de significado incerto, embora a sua recorrência em homozigotia em doentes de vários países e a segregação familiar sustentem a patogenicidade [2, 6, 30].

O caso reúne várias características da doença: a ISP como primeira manifestação, a nefropatia meses depois, a hiperpigmentação menos marcada na irmã tratada cedo com hidrocortisona e fludrocortisona do que no irmão, o hipotiroidismo, a dislipidemia, o hiperparatiroidismo da doença renal crónica, o envolvimento cardíaco e as complicações infeciosas da diálise [1, 19]. Os autores atribuíram ao carbonato de cálcio a ausência das alterações esqueléticas descritas noutros doentes, uma hipótese sem demonstração. A crise suprarrenal desencadeada por doença intercorrente foi a causa imediata da morte do irmão e precedeu a da irmã, o que sublinha a importância das doses de stress e do plano de emergência [12, 19, 39]. Os dados posteriores de Keller indicam que o transplante renal, que não foi realizado nesta família, se associa a maior sobrevida na DRCT [2].

Um caso norte-americano de 2022 ilustra a apresentação neonatal: uma recém-nascida de ascendência gambiana com calcificações suprarrenais bilaterais na ecografia pré-natal e restrição de crescimento intrauterino teve oligúria desde o nascimento, creatinina de 1,7, albumina de 1,8 g/dL, colesterol de 294 mg/dL e triglicerídeos de 468 mg/dL ao segundo dia, e rastreio neonatal presumivelmente positivo para imunodeficiência combinada grave ao terceiro dia [13]. A suspeita inicial de défice de lipase ácida lisossómica foi afastada pela atividade enzimática e pela sequenciação de LIPA; o painel de síndrome nefrótica revelou a variante homozigótica c.932C>G p.(Pro311Arg), de significado incerto. Por edema pulmonar foi intubada aos 17 dias; a família optou por não iniciar diálise e a extubação compassiva ocorreu aos 19 dias [13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na maior série, 50% dos 76 doentes estavam vivos na última avaliação, e os fatores com maior influência na sobrevida foram a idade e o órgão de apresentação, o transplante renal e o genótipo [2]. Entre os 48 doentes com nefropatia não transplantados, os 30 com início no primeiro ano de vida tiveram mortalidade de 81% antes dos 5 anos, sobrevida mediana de 3,0 meses depois do início e idade mediana de 0,4 anos na última avaliação; só 17% estavam vivos [2]. Nos 18 com início depois do primeiro ano, a mortalidade antes dos 5 anos foi de 27%, a sobrevida mediana nos dois primeiros anos de 20,4 meses e a idade mediana de 6,5 anos; cerca de 70% estavam vivos [2]. A presença de ISP não alterou a sobrevida dos doentes com nefropatia [2]. Os achados pré-natais associaram-se sempre a morte precoce, e os doentes sem nefropatia estavam todos vivos [2]. A sobrevida por genótipo foi de 77% nos homozigotos R222Q, 66,7% com Y416C, 50% com R340W, 0% com S346I e R222W, 48% com as restantes variantes e 30% com inserções ou deleções [1, 2]. A sobrevida pareceu maior nos rapazes (58% contra 37%, sem significado estatístico), diferença que os autores atribuem ao maior número de transplantados e de homozigotos R222Q entre eles [2]. As causas de morte mais frequentes foram a DRCT (30%) e a infeção (20%) [2]. Alguns doentes vivem produtivamente na terceira e quarta décadas [2].

11.2. Vigilância

Não há diretrizes publicadas de vigilância; a tabela reproduz as recomendações do GeneReviews, com os complementos das diretrizes de cada órgão [1].

Os lactentes com ISP devem ser observados pelo menos a cada três a quatro meses para avaliar o crescimento, a tensão arterial e o estado geral [12]. A transição para os serviços de adultos exige continuidade em todas estas vertentes [40].

12. Resumo e Considerações Finais

A SPLIS é uma doença autossómica recessiva por perda de função da esfingosina-1-fosfato liase, a enzima dependente de PLP que degrada de forma irreversível a S1P no último passo do metabolismo dos esfingolípidos [1, 2]. A acumulação de S1P e de outros esfingolípidos e a falta dos produtos da reação explicam um quadro multissistémico que reúne síndrome nefrótica corticorresistente com GESF, insuficiência suprarrenal primária frequentemente com calcificações, hipotiroidismo, insuficiência testicular, linfopenia T, ictiose, hipoacusia, défices de nervos cranianos, neuropatia periférica e envolvimento do sistema nervoso central [1, 10, 23]. O espetro vai da hidrópsia fetal à neuropatia isolada do adulto jovem, e a sobrevida global da maior série foi de 50% [2].

O diagnóstico depende do reconhecimento da associação entre rim, suprarrenal e linfócitos, e também da inclusão de SGPL1 nos painéis de SNCR, de insuficiência suprarrenal e de imunodeficiência, porque a doença pode começar por um único órgão [1, 9, 21]. O rastreio neonatal por TREC deteta parte dos doentes [10]. O prognóstico depende sobretudo da idade de início da nefropatia, do genótipo e do acesso ao transplante renal: o início renal no primeiro ano associa-se a mortalidade de cerca de 80% antes dos 5 anos, os homozigotos R222Q têm a evolução mais favorável e o transplante associou-se a maior sobrevida do que a diálise ou os cuidados paliativos, com complicações graves em parte dos doentes [1, 2].

O tratamento é sobretudo de suporte e coordenado entre nefrologia, endocrinologia, imunologia, neurologia e genética [1]. A substituição glucocorticoide e mineralocorticoide segue as diretrizes de ISP, com atenção às doses de stress, ao início da levotiroxina e à gestão de fluidos na presença de síndrome nefrótica [12, 37, 39]. A piridoxina, em dose de 10 mg/kg/dia até 200 mg/dia, é a única terapêutica dirigida, com evidência limitada a melhorias de biomarcadores em poucos doentes com alelos de atividade residual e com risco de neuropatia que exige vigilância da condução nervosa [1, 11]. Os modelos murinos publicados em 2026 reforçam a resposta da variante R222Q à piridoxina e apontam a via Rho/ROCK como alvo, e a terapia génica por AAV continua em fase pré-clínica [27, 28, 52]. Os estudos de história natural em curso preparam os primeiros ensaios clínicos [50, 51].

13. Referências Bibliográficas

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