Sitosterolemia

Fitosterolemia por deficiência bialélica do transportador de esteróis ABCG5/ABCG8

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A sitosterolemia é uma doença autossómica recessiva do transporte de esteróis em que a perda de função do heterodímero ABCG5/ABCG8 (sterolin-1/sterolin-2) suprime a barreira que normalmente impede a retenção de esteróis de origem vegetal e de marisco. O resultado é a hiperabsorção intestinal de todos os esteróis da dieta, incluindo o colesterol, e a redução da sua excreção biliar, com acumulação de sitosterol, campesterol e estigmasterol no plasma e nos tecidos [1, 6, 8]. A expressão clínica vai da ausência de sinais até à xantomatose tendinosa e tuberosa da infância, à aterosclerose coronária e valvular aórtica precoce com morte súbita, e a um quadro hematológico de anemia hemolítica com estomatócitos e macrotrombocitopenia que pode ser a única manifestação [1, 4, 12].

O artigo trata uma única entidade com dois genes. A Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) separa a sitosterolemia 1 (STSL1, #210250), causada por variantes bialélicas em ABCG8, da sitosterolemia 2 (STSL2, #618666), causada por variantes bialélicas em ABCG5; o fenótipo é o mesmo e a separação é apenas genética [6, 7]. A Orphanet mantém uma entidade única (ORPHA:2882), que inclui os dois genes [2]. A tabela de dislipidemias raras da European Atherosclerosis Society (EAS) de 2020 ainda atribui o número 210250 aos dois genes, anterior à criação do 618666 [21]. A doença da vesícula biliar 4 (GBD4, #611465) é uma associação de suscetibilidade a cálculos biliares conferida por uma variante comum de ABCG8 e não pertence ao espetro mendeliano da sitosterolemia [11]. A sitosterolemia não constitui uma classe sindrómica com subtipos clínicos distintos; o agrupamento útil é o das fenocópias da hipercolesterolemia familiar (HF), em que se inclui ao lado da hipercolesterolemia autossómica recessiva e do défice de lipase ácida lisossómica [21, 27, 28].

1.2. Nomenclatura

O nome «β-sitosterolemia» foi dado por quem descreveu a doença, porque o β-sitosterol é o esterol vegetal mais abundante na dieta e no plasma dos doentes [1, 29]. «Fitosterolemia» é o sinónimo mais usado na literatura europeia e o da Orphanet; «xenosterolemia» sublinha que os esteróis acumulados não são sintetizados pelo organismo [2, 5]. As proteínas são conhecidas como sterolin-1 (ABCG5) e sterolin-2 (ABCG8) [8]. A designação «estomatocitose/macrotrombocitopenia mediterrânica», usada desde 1969–1975 para imigrantes italianos e gregos na Austrália com estomatocitose, esplenomegalia e plaquetas grandes, foi reinterpretada em 2005 como a apresentação hematológica da fitosterolemia; parte das famílias italianas com macrotrombocitopenia classificada como «mediterrânica» tinha, em vez disso, a variante dominante p.Ala156Val de GP1BA (numeração histórica da proteína madura, = NM_000173.7:c.515C>T p.(Ala172Val)) (síndrome de Bernard-Soulier monoalélica), pelo que o termo histórico não deve ser usado como diagnóstico [4, 6, 30].

1.3. Marcos históricos

Em 1974, Bhattacharyya e Connor descreveram duas irmãs de ascendência alemã e germano-suíça, intelectualmente normais, com xantomas tendinosos extensos e colesterol plasmático normal. O β-sitosterol era de 27,1 e 17,7 mg/100 mL, o campesterol de 9,7 e 8,2 mg/100 mL, e os esteróis vegetais representavam 15,6% e 11,3% dos esteróis plasmáticos, transportados sobretudo nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL; 76% e 83%). A absorção de β-sitosterol foi de cerca de 24% e 28%, contra menos de 5% nos controlos, e os xantomas continham 36,7 e 4,0 mg de esteróis vegetais por grama. Com pais não afetados, os autores propuseram uma doença de armazenamento lipídico de transmissão recessiva [31]. Em 1976, Shulman e colaboradores mostraram que a dieta rica em óleos vegetais, então recomendada para aumentar a gordura poli-insaturada, agravava a doença [6].

Os anos seguintes acrescentaram as manifestações sistémicas. Miettinen descreveu em 1980 um doente com hiperesplenismo e aterosclerose que exigiu cirurgia de revascularização coronária tripla aos 29 anos, inicialmente diagnosticado como HF sem colesterol elevado, em que até 30% dos esteróis séricos e biliares eram vegetais; Wang e colaboradores (1981) relataram um homem chinês com xantomatose, doença coronária grave e anemia hemolítica crónica com estomatócitos [6]. Kwiterovich e colaboradores encontraram a doença entre os amish do condado de Lancaster, na Pensilvânia, e Beaty e colaboradores (1986) estudaram 254 familiares de um probando amish de 13 anos falecido subitamente por aterosclerose coronária avançada, confirmando por análise de segregação a herança autossómica recessiva [6]. Nguyen e colaboradores (1990) demonstraram que a síntese hepática de colesterol está muito reduzida na sitosterolemia, com diminuição da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) e aumento compensatório da captação de LDL mediada pelo recetor, o que explica a resposta fraca às estatinas [6].

O locus STSL foi mapeado em 2p21 em 1998 e estreitado para um intervalo de cerca de 2 centimorgan, com efeitos fundadores entre amish/menonitas, finlandeses/noruegueses e japoneses [7, 29]. Em dezembro de 2000, Berge e colaboradores identificaram sete mutações em dois genes adjacentes de orientação oposta da família dos transportadores com cassete de ligação ao trifosfato de adenosina (ABC) em nove doentes, seis em ABCG8 e uma em ABCG5 [32]. Em janeiro de 2001, Lee e colaboradores descreveram mutações em ABCG5 em nove famílias não aparentadas, e em agosto do mesmo ano Lu e colaboradores mostraram que as 25 famílias restantes tinham mutações em ABCG8, situado a menos de 400 pares de bases de ABCG5, e que os dois genes são indispensáveis [8, 29]. Em 2004, Graf e colaboradores demonstraram que as variantes missense causais impedem a heterodimerização ou o tráfego do heterodímero para a membrana [33]. No mesmo ano foi publicado o ensaio aleatorizado que demonstrou a redução dos esteróis vegetais com ezetimiba [34]; este fármaco, autorizado nos EUA em outubro de 2002 e em Portugal em abril de 2003, tem nos rótulos atuais indicação específica para a sitosterolemia familiar homozigótica [22, 23]. Em 2005, Rees e colaboradores ligaram a estomatocitose com macrotrombocitopenia à fitosterolemia [4]. Em 2021, a Japan Atherosclerosis Society publicou os primeiros critérios diagnósticos formais [13], e em 2026 um comité do Ministério da Saúde japonês publicou o catálogo de variantes e de características clínicas de 155 doentes descritos na literatura [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os genes e o transportador

ABCG5 e ABCG8 situam-se em 2p21, em orientação oposta e separados por menos de 400 pares de bases, partilhando uma região promotora; cada um tem 13 exões [3, 8, 35, 36]. Codificam semitransportadores da subfamília G dos transportadores ABC, com um domínio de ligação a nucleótidos e apenas seis dos doze segmentos transmembranares habituais nos transportadores ABC completos; o transportador funcional é um heterodímero obrigatório ABCG5/ABCG8 [1, 3]. A expressão é máxima no enterócito e no hepatócito, onde o heterodímero bombeia esteróis para o lúmen intestinal e para a bílis [1, 32]. A maturação exige glicosilação: ABCG8 é glicosilado na asparagina 619, necessária para o tráfego do heterodímero, e ABCG5 nas asparaginas 585 e 592 [33]. Os transcritos de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) são NM_022436.3 (ABCG5) e NM_022437.3 (ABCG8); muitos relatos usam as versões .2, com a mesma numeração c. para as variantes aqui citadas, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) [3, 37].

2.2. Fisiologia da absorção de esteróis

Uma dieta ocidental contém cerca de 250–500 mg/dia de colesterol e 200–400 mg/dia de esteróis não-colesterol [29]; no trabalho original, a ingestão habitual de esteróis vegetais foi estimada em 150–250 mg/dia [31]. O colesterol e os esteróis vegetais entram no enterócito pelo transportador Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), alvo da ezetimiba. Em média, o intestino absorve cerca de 50% do colesterol da dieta, com variação individual de 20% a 80% [20], enquanto menos de 5% dos esteróis vegetais são absorvidos e menos de 1% é retido, porque o heterodímero ABCG5/ABCG8 os devolve ativamente ao lúmen; o fígado completa a seleção ao excretá-los preferencialmente na bílis [13, 20, 29]. Por isso, em pessoas saudáveis, o colesterol representa mais de 99% dos esteróis circulantes e os esteróis vegetais estão cerca de 100 vezes abaixo do colesterol [1, 38]. Os esteróis vegetais diferem do colesterol apenas por um grupo etilo (sitosterol, estigmasterol) ou metilo (campesterol) no carbono 24 da cadeia lateral [39].

O fígado é o órgão predominante no equilíbrio dos esteróis não-colesterol. Num doente finlandês com cirrose e sitosterolemia descoberta por acaso, o transplante hepático ortotópico baixou os esteróis vegetais para valores apenas ligeiramente acima dos do pai heterozigótico, embora o defeito intestinal persistisse [40].

2.3. Consequências da perda de função

Sem o heterodímero, a absorção de sitosterol sobe para 24–28%, contra menos de 5% nas pessoas saudáveis, e a excreção biliar de esteróis cai; acumulam-se sitosterol, campesterol, estigmasterol, os esteróis de marisco e os estanóis vegetais (sitostanol, campestanol), que se incorporam nas lipoproteínas, sobretudo nas LDL, e nos tecidos [1, 21, 24, 31]. O aumento do aporte de colesterol ao fígado suprime a síntese endógena: a atividade e o ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da HMG-CoA redutase estão muito reduzidos e a captação de LDL mediada pelo recetor está aumentada [6]. Esta supressão explica que as estatinas tenham pouco efeito sobre os esteróis vegetais e que o colesterol plasmático dependa fortemente do colesterol e dos esteróis da dieta [13, 20, 41]. A ezetimiba, ao bloquear o NPC1L1, atua a montante do defeito e reduz a entrada de todos os esteróis [42].

Os esteróis vegetais incorporados nas membranas dos eritrócitos e das plaquetas alteram a fluidez e a estrutura da membrana, originando estomatocitose, hemólise e macrotrombocitopenia com resposta anómala das plaquetas à ristocetina [4, 5]. Em eritrócitos de doentes indianos com anemia hemolítica dependente de transfusões, foram demonstrados aumento do cálcio intracelular, influxo exagerado sob stresse osmótico, espécies reativas de oxigénio aumentadas e uma população persistente de estomatócitos hiper-hidratados, que se manteve apesar da descida dos esteróis com ezetimiba [43]. No ratinho com deficiência de Abcg5/Abcg8, a acumulação de esteróis vegetais reduziu em 91% o colesterol da suprarrenal sem resposta compensatória, efeito revertido pela ezetimiba; o estigmasterol, mas não o sitosterol, inibiu a via da proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis 2 (SREBP-2) em células suprarrenais [6].

A homeostase muda com a idade. Na parentela huterita estudada durante duas décadas, os valores iniciais de colesterol e de sitosterol foram inversamente proporcionais à idade, tal como a resposta percentual à ezetimiba; os autores propuseram uma mudança homeostática na puberdade, com inibição da SREBP-2, menor síntese de colesterol, menor PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) e maior atividade do recetor das LDL [44]. Esta observação ajuda a explicar a hipercolesterolemia acentuada da infância, por vezes na faixa da HF homozigótica, e a normalização espontânea do colesterol em muitos adultos [1, 13].

2.4. Esteróis vegetais ou LDL-C como causa da aterosclerose

Os esteróis vegetais acumulam-se nas placas, mas não está demonstrada uma relação causal entre o sitosterol circulante e a doença cardiovascular aterosclerótica [13]. No ratinho G5G8−/−, com esteróis vegetais mais de 20 vezes acima do normal, a área de lesão aórtica não diferiu da dos controlos, e em 2542 adultos de 30–67 anos do Dallas Heart Study o cálcio coronário associou-se ao colesterol, mas não ao sitosterol nem ao campesterol [14]. Em França, cinco doentes referenciados por suspeita de HF homozigótica, com β-sitosterol e campesterol 15–30 vezes acima do normal, colesterol total acima de 450 mg/dL e LDL-C acima de 350 mg/dL ao diagnóstico, não tinham aterosclerose subclínica significativa aos 32, 27, 29, 11 e 11 anos, depois de o colesterol ter baixado com dieta e fármacos, embora os esteróis vegetais continuassem elevados [45]. Os casos infantis em que os xantomas progridem e regridem acompanhando o LDL-C apontam no mesmo sentido, e a diretriz japonesa trata o LDL-C, e não o sitosterol, como o principal fator aterogénico e alvo terapêutico [13, 46]. Nas partículas de LDL dos doentes, o conteúdo anormalmente elevado de fitosteróis pode, ainda assim, aumentar o potencial aterogénico, uma hipótese não demonstrada [5].

2.5. Espetro de variantes

O GeneReviews atribuía, em 2020, 42% dos casos a ABCG5 e 58% a ABCG8, com deteção de mais de 95% das variantes patogénicas por sequenciação e sem deleções ou duplicações descritas até essa data [1]. O catálogo japonês de 2026 reuniu 155 doentes de 133 famílias descritos entre 2002 e 2024: 47 homozigóticos e 59 heterozigóticos compostos em ABCG5, 21 homozigóticos e 27 heterozigóticos compostos em ABCG8, e um duplo heterozigótico ABCG5 + ABCG8; foram consideradas patogénicas 50 variantes de ABCG5 e 51 de ABCG8, com 3 e 1 variantes de significado incerto (VUS) [12]. As variantes truncantes predominam e estão distribuídas ao longo dos dois genes [3, 12]. Foram entretanto descritas variações do número de cópias (CNV): uma grande deleção do exão 3 de ABCG5 num doente nipo-canadiano de 75 anos e uma deleção homozigótica dos exões 2 e 3 de ABCG8 numa menina turca de 6 anos [12, 47].

A distribuição geográfica é desigual. Nos europeus predomina ABCG8, e nos doentes chineses, japoneses e indianos, que representavam cerca de 20% dos casos conhecidos em 2017, predomina ABCG5 [1, 3]. Na revisão de 131 casos chineses, ABCG5 explicava 77,1% [48]; numa série pediátrica vietnamita, 10 de 14 doentes [49]; e numa série pediátrica de Pequim, 10 de 12 [18]. Na série ibero-americana de 16 casos, 15 tinham variantes bialélicas em ABCG8, sete em homozigotia e oito em heterozigotia composta, e um tinha uma variante de ABCG5 em homozigotia [50]. A tabela de genótipos dessa série lista dez variantes distintas de ABCG8 (cinco nonsense, uma de deslocamento da grelha de leitura e quatro missense) e uma variante de deslocamento da grelha de leitura de ABCG5; p.(Trp361Ter), p.(Tyr492Ter) e p.(Tyr658Ter) de ABCG8 surgiram em dois ou mais países, e p.(Trp229Ter) não tinha registo no ClinVar à data da publicação [30, 50]. Os autores usaram as versões NM_022436.2 e NM_022437.2 dos transcritos; a numeração c. e p. coincide com a dos transcritos MANE NM_022436.3 e NM_022437.3 [37, 50].

Algumas fontes registam a variante c.751C>T de ABCG5 com a troca de nucleótido errada; a forma correta, confirmada no VariantValidator e no ClinVar, é c.751C>T p.(Gln251Ter) [30, 37]. Tabelas de revisões que incluem ABCG8 p.(Asp19His) entre as variantes causais confundem uma variante comum de suscetibilidade com uma variante patogénica [11, 30].

2.6. Mecanismo das variantes missense

Treze variantes missense causais expressas em células de ovário de hamster chinês reduziram todas o tráfego do heterodímero do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi, e a maioria impediu a formação de heterodímeros estáveis [33]. O mecanismo é, por isso, de perda de função, sem efeito dominante-negativo descrito [1, 20].

2.7. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews não identificou correlações genótipo-fenótipo [1]. No catálogo de 2026, o sitosterol sérico médio variou entre variantes, de 1,5 ± 1,2 mg/dL com ABCG8 NM_022437.3:c.1715T>C p.(Leu572Pro) a 36,6 ± 30,1 mg/dL com ABCG5 NM_022436.3:c.1256G>A p.(Arg419His), mas sem correlação entre o sitosterol e o colesterol total ou o LDL-C, e com dispersão que impede previsões individuais [12]. A variabilidade intrafamiliar é a regra: numa família consanguínea, três irmãos e um primo com o mesmo genótipo tinham, um deles, dor abdominal, anemia, xantomas e morte cardíaca precoce, e os outros apenas colesterol e esteróis vegetais elevados; noutra família, a mãe e o irmão do probando eram homozigóticos para a mesma variante de ABCG5 e tinham sitosterol elevado, mas só o probando de 6 anos tinha xantomas [1]. Na série ibero-americana, os portadores de duas variantes nulas de ABCG8 (p.(Trp361Ter), p.(Tyr492Ter), p.(Tyr658Ter)) tiveram início mais precoce, LDL-C médio acima de 400 mg/dL, β-sitosterol mais elevado e mais xantomas e anemia hemolítica, as combinações com uma variante missense, como p.(Leu533Pro), tiveram perfis bioquímicos ligeiramente menos graves, e a doente homozigótica para a variante de deslocamento da grelha de leitura de ABCG5 teve um fenótipo grave; a série tem 16 doentes, e a comparação é descritiva, sem análise estatística [50]. Na família portuguesa homozigótica para ABCG8 p.(Tyr658Ter), um dos membros teve xantomas e anemia hemolítica, com diagnóstico clínico aos 4 anos e β-sitosterol de 511 µmol/L, e o outro teve xantomas sem anemia, com diagnóstico clínico aos 28 anos e β-sitosterol de 224 µmol/L [50]. A penetrância bioquímica (esteróis vegetais elevados) é completa nos portadores bialélicos que ingerem esteróis vegetais, mas a penetrância clínica é incompleta e depende da dieta e da idade: entre os 21 homozigóticos huteritas identificados sobretudo por rastreio, a maioria era assintomática e sem estigmas [44].

2.8. Heterozigotos, dupla heterozigotia e modificadores

Os heterozigotos obrigatórios são clinicamente saudáveis, mas alguns têm esteróis vegetais ligeiramente elevados, que sobem com a suplementação de esteróis vegetais [1, 3]. Em Kosrae, na Micronésia, os 150 portadores de uma variante fundadora de ABCG8 entre 1090 adultos genotipados tinham campesterol 55% e sitosterol 30% acima dos não portadores, sem diferença no colesterol total [15]. Num estudo de casos e controlos de doença arterial coronária (DAC) com 29 321 casos e 357 326 controlos, as variantes raras de perda de função ocorreram em cerca de 0,1% dos indivíduos em cada gene; a heterozigotia em ABCG5 associou-se a LDL-C 25 mg/dL mais alto (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 14–35) e a uma razão de probabilidades (OR) de DAC de 2,06 (IC95% 1,27–3,35), sem associação para ABCG8 [10]. Nos Países Baixos, entre 3031 doentes com HF clínica, 1,48% tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em ABCG5 e 0,96% em ABCG8, com LDL-C inferior ao dos portadores de variantes em LDLR (6,2 ± 1,7 contra 7,2 ± 1,7 mmol/L) e segregação incompleta com o LDL-C nas famílias [53]. No Japão, 8% de 487 doentes com HF clínica tinham uma variante deletéria em ABCG5/ABCG8 sem variante de HF, 0,6% tinham sitosterolemia bialélica, e 4% eram oligogénicos (HF + ABCG5/ABCG8), com LDL-C mais alto do que os monogénicos [54]. No Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar, a análise dos cinco genes de fenocópias em 225 casos índice com HF clínica sem variante nos genes de HF encontrou uma variante heterozigótica de perda de função em ABCG5 em 5 (2,2%) e em ABCG8 em 6 (2,7%), e uma VUS heterozigótica em ABCG5 em 18 (8,0%) e em ABCG8 em 14 (6,2%); o LDL-C médio dos portadores de variantes heterozigóticas nos genes de fenocópias foi inferior ao dos doentes com HF confirmada (crianças, 168,6 ± 21,6 contra 217,1 ± 49,7 mg/dL; adultos, 215,1 ± 67,5 contra 268,2 ± 96,6 mg/dL) e não diferiu do dos restantes doentes sem variante, e algumas variantes missense de ABCG5/ABCG8 não segregaram por completo com o LDL-C nas famílias [55]. O polimorfismo comum rs4299376, no locus ABCG5/ABCG8 (alelo de risco G, coeficiente beta de 0,071 por alelo segundo o Global Lipids Genetics Consortium), é um dos seis polimorfismos do índice de risco genético poligénico do LDL-C validado na população portuguesa e aplicado aos casos de HF clínica sem variante monogénica [51]. Em doentes hipercolesterolémicos com variante heterozigótica, a associação de atorvastatina 10 mg com ezetimiba 10 mg obteve LDL-C de 72 ± 26 mg/dL contra 87 ± 29 mg/dL nos doentes sem variante [6].

Estão descritos casos de dupla heterozigotia: uma menina japonesa de 1 ano com LDL-C de 453 mg/dL e xantomas intertriginosos durante a amamentação, portadora de ABCG5 NM_022436.3:c.1166G>A p.(Arg389His) e ABCG8 NM_022437.3:c.1285A>C p.(Met429Leu), com sitosterol de 15,9 µg/mL e segregação confirmada [9], e duas irmãs australianas com ABCG5 NM_022436.3:c.1336C>T p.(Arg446Ter) e ABCG8 p.(Glu423Asp) (designação proteica publicada; VUS; a entrada correspondente no ClinVar é NM_022437.3:c.1269G>T p.(Glu423Asp), de significado incerto), esteróis moderadamente elevados e DAC prematura em imagem [30, 56]. A mesma série australiana descreveu heterozigotos simples para ABCG5 NM_022436.3:c.1166G>A p.(Arg389His) com fitosterolemia ligeira e DAC em imagem [56]. Estas observações sustentam um efeito codominante ou poligénico de ABCG5/ABCG8 no LDL-C e no risco coronário, distinto da doença recessiva [27, 57, 58].

2.9. Doenças alélicas

O GeneReviews não regista fenótipos mendelianos, além da sitosterolemia, associados a variantes bialélicas em ABCG5 ou ABCG8 [1]. Fora do espetro mendeliano, a variante comum ABCG8 c.55G>C p.(Asp19His) (rs11887534) confere suscetibilidade a litíase biliar, sobretudo de colesterol: num estudo de associação genómica alemão, a razão de probabilidades foi de 2,2 nos heterozigóticos e de 7,1 nos homozigóticos para o alelo His (GBD4, #611465) [11]. Os estudos de associação genómica ligam também os loci ABCG5/ABCG8 ao LDL-C e à doença coronária na população geral [13]; ABCG8 figura entre os mais de 160 loci de variantes comuns associados à DAC e ao enfarte do miocárdio, cada um com efeito individual pequeno [59]. Do lado da absorção, as variantes heterozigóticas de perda de função em NPC1L1, o alvo da ezetimiba, ocorrem em cerca de 1 em cada 150 pessoas, baixam o LDL-C e associam-se a um risco de DAC 53% menor, o que fundamenta geneticamente a inibição da absorção intestinal de esteróis [59].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

A expressão clínica vai da ausência de sinais, frequente nos irmãos identificados por rastreio, a xantomas da primeira infância, aterosclerose precoce com morte súbita e quadros hematológicos isolados [1, 60]. O GeneReviews contava em 2020 cerca de 110 indivíduos com variantes bialélicas descritos em 40 publicações [1]. O catálogo japonês de 2026, que reúne os relatos de 2002 a 2024, dá a melhor estimativa disponível da frequência das manifestações, com o viés próprio de uma série de casos publicados: entre 155 doentes, 62,6% eram mulheres, a idade mediana era de 14 anos (intervalo interquartil 8–26), havia xantomas em 69,2% (99/143), doença cardíaca isquémica em 14,2% (14/98), outras alterações ateroscleróticas em 13,2%, valvulopatia em 14,2% (11/77) e alterações hematológicas em 57,9% (81/140), repartidas por anemia com trombocitopenia (33,6%), anemia isolada (7,1%) e trombocitopenia isolada (17,1%) [12]. O sitosterol sérico mediano foi de 20,3 mg/dL (8,2–28,5), o colesterol total mediano de 354 mg/dL e o LDL-C mediano de 286 mg/dL, sem correlação entre o sitosterol e os valores de colesterol [12]. Na revisão de 131 casos chineses, xantomas, hipercolesterolemia e LDL-C elevado ocorreram em 82,4% cada, esplenomegalia e trombocitopenia em 32,1% cada e anemia em 30,5%; a hipercolesterolemia foi mais frequente nas crianças e as alterações hematológicas e a lesão de órgão nos adultos [48]. Na série ibero-americana de 16 doentes com confirmação molecular (12 casos índice e 4 familiares), todos tinham LDL-C marcadamente elevado e o diagnóstico clínico inicial de HF heterozigótica ou homozigótica; 12 (75%) tiveram o diagnóstico clínico na infância, mas só 8 (6 casos índice e 2 familiares) tiveram o diagnóstico genético nessa idade, e em 68% o diagnóstico genético chegou entre 5 e 30 anos depois do clínico [50]. O β-sitosterol, doseado em 10 dos 16 doentes por cromatografia gasosa ou líquida acoplada a espetrometria de massa e em momentos diferentes da evolução, variou entre 39 e 511 µmol/L, sempre acima do valor de referência de 15 µmol/L usado pelos autores, com três doentes já sob tratamento [50].

As diferenças entre séries refletem a idade de recrutamento (as coortes pediátricas captam a fase hipercolesterolémica, as hematológicas captam adultos), a via de referenciação (clínicas de lípidos, hematologia, programas de rastreio de HF) e o acesso ao doseamento de esteróis, e não devem ser lidas como frequências populacionais [12, 18, 49, 50, 61].

3.2. Pele, tendões e olhos

Os xantomas são a apresentação mais comum na criança. São tendinosos (tendão de Aquiles, tendões extensores, rotulianos) e tuberosos, com localização típica nos calcanhares, joelhos, cotovelos, punhos e nádegas [1, 18, 49]. No lactente, aparecem como xantomas intertriginosos ou lineares nas pregas dos tornozelos, já descritos aos 4–6 meses de vida, aos 1–2 anos, aos 4 e aos 6 anos [1, 9, 18, 19]. A gravidade dos xantomas tendinosos tende a ser maior do que na HF heterozigótica com LDL-C semelhante ou mais alto [13]. Estão também descritos xantelasmas palpebrais [39, 62], arco corneano e queratopatia lipídica da córnea numa menina de 9 anos [63] e numa menina de 7 anos cuja queratopatia foi removida cirurgicamente antes do diagnóstico [64], e um xantogranuloma necrobiótico associado [65]. Os xantomas surgem em idades em que a HF heterozigótica raramente os produz, e uma menina de 1 ano com xantomas no tornozelo e no punho ilustra a diretriz japonesa [13].

3.3. Lípidos plasmáticos

O colesterol plasmático não é necessariamente elevado; os doentes são muito sensíveis ao colesterol e aos esteróis da dieta e tornam-se marcadamente hipercolesterolémicos com uma dieta rica em colesterol [20]. Na infância, o colesterol pode atingir a faixa da HF homozigótica: em quatro crianças vietnamitas o LDL-C ultrapassou 13 mmol/L [49], e na série de Pequim o colesterol total variou entre 7,33 e 76,92 mmol/L [18]. Nos huteritas, os valores iniciais de colesterol diminuíram com a idade, e em muitos adultos o colesterol normaliza [1, 44]. O LDL-C varia de forma ampla com a ingestão recente de esteróis vegetais [13]. Nos lactentes amamentados, o leite materno contém fitosteróis e colesterol, e estão descritos xantomas cutâneos com LDL-C semelhante ao da HF homozigótica, que regrediram apenas com o desmame apesar de o sitosterol se manter elevado; inversamente, uma lactente romena tornou-se sintomática só depois do desmame do leite materno exclusivo [3, 7, 13]. Foi também descrita uma «hipercolesterolemia do lactente amamentado» transitória, sem xantomas, em heterozigotos de ABCG5 [13]. Os triglicerídeos e o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) são geralmente normais [18, 39].

3.4. Sistema cardiovascular

O GeneReviews reuniu em 2020 dez indivíduos com aterosclerose de início entre os 5 e os 33 anos, com ou sem morte súbita, e envolvimento valvular aórtico, enfarte e angina [1]. Entre os casos de referência contam-se um rapaz amish de 13 anos falecido subitamente por aterosclerose coronária avançada [6], um homem de 19 anos com enfarte agudo do miocárdio e uma criança homozigótica para uma variante nonsense de ABCG8 com xantomatose aórtica e oclusão dos óstios coronários [3], e uma menina de 5 anos cuja válvula aórtica, dissecada post mortem, mostrava aterosclerose grave com óstios coronários ocluídos [21]. A incidência de doença coronária é desconhecida pelo número limitado de casos [1]. Entre os 14 doentes brasileiros identificados num programa de rastreio de HF, com idade média de 37 anos, 78,6% (todos os adultos) tinham doença cardiovascular aterosclerótica clínica ou subclínica [61]. Em contraste, cinco doentes franceses tratados não tinham aterosclerose subclínica significativa até aos 32 anos [45], e a maioria dos 21 homozigóticos huteritas tratados era assintomática [44]. A valvulopatia aórtica e mitral é um traço que a distingue da HF heterozigótica: uma doente suíça homozigótica para ABCG8 p.(Gly574Arg) tinha doença valvular mitral e aórtica [6], e uma doente francesa precisou de prótese valvular aórtica mecânica aos 50 anos por estenose aórtica grave [5].

3.5. Sangue e baço

A acumulação de esteróis vegetais nas membranas das células sanguíneas produz anemia hemolítica com estomatócitos, trombocitopenia com plaquetas grandes ou gigantes (macrotrombocitopenia) e esplenomegalia; estas alterações podem ser a apresentação inicial ou a única manifestação [1, 4, 66]. No GeneReviews, a hemoglobina dos doentes anémicos variou entre 76 e 109 g/L e as plaquetas entre 12 e 82 × 10⁹/L [1]. Nas cinco famílias de Rees e colaboradores, todos os doentes tinham hemólise ligeira com reticulocitose, hiperbilirrubinemia ligeira, estomatocitose marcada, plaquetas muito grandes com volume plaquetário médio aumentado, esplenomegalia e baixa estatura; alguns tinham dor abdominal e tendência hemorrágica, e nenhum, com menos de 30 anos, tinha doença cardiovascular [4, 6]. Numa série chinesa de 13 doentes de 8 famílias, o esfregaço mostrava plaquetas grandes rodeadas por um círculo de vacúolos e estomatócitos; todos tinham recebido antes diagnósticos de trombocitopenia imune (PTI), síndrome de Evans ou PTI secundária, com atraso médio de 28,8 anos [67]. Uma revisão de 2019 estimou alterações hematológicas em 25–35% dos doentes, associadas às manifestações principais em 70% dos casos, e alertou para os tratamentos prejudiciais do diagnóstico errado de PTI [68].

Os relatos de 2025–2026 confirmam este perfil em adultos. Numa série indiana de seis adultos (idade mediana 40 anos), todos tinham anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, estomatócitos e plaquetas gigantes, com diagnósticos prévios de PTI, ferropenia, anemia megaloblástica ou síndrome de Evans; três tinham xantomas tendinosos e um DAC prematura [69]. Noutra série indiana, sete doentes com idade mediana de 15 anos tinham todos anemia e esplenomegalia, seis tinham trombocitopenia e nenhum tinha xantomas tendinosos nem dislipidemia evidente [70]. Quatro doentes indianos com anemia hemolítica e transfusões recorrentes mantiveram a hemólise apesar da descida dos esteróis com ezetimiba [43]. Uma rapariga australiana de 18 anos apresentou-se com menorragia por macrotrombocitopenia e anemia hemolítica compensada [41]. A frequência das alterações hematológicas difere entre populações e idades: na série pediátrica vietnamita só 1 de 14 crianças tinha anemia e nenhuma tinha trombocitopenia [49], enquanto 83% dos doentes brasileiros identificados no rastreio de HF tinham alterações hematológicas [61].

3.6. Fígado, articulações e outras manifestações

A doença hepática pode ser a apresentação: um doente com «hepatite crónica ativa» e cirrose tinha sitosterolemia não diagnosticada [40], e transaminases elevadas associaram-se à doença num rastreio turco de trombocitopenia crónica [71]. Na série de Pequim, uma criança tinha transaminases de 213 e 245 U/L ao diagnóstico [18]. Artrite e artralgias ocorrem ocasionalmente [1, 49]; um caso japonês de artrite recorrente tinha também febre mediterrânica familiar, identificada por sequenciação do exoma, um alerta para doenças recessivas concomitantes em famílias consanguíneas [13]. Estão descritos compressão medular com paraplegia por xantomas numa doente normocolesterolémica [6], um quadro inflamatório sistémico com histiocitose que mimetizou arterite de Takayasu e tumor histiocítico num homem finlandês de 30 anos homozigótico para ABCG8 p.(Trp361Ter) [72], e a coexistência com nefronoftise por deleção homozigótica de NPHP1 numa criança chinesa inicialmente diagnosticada com linfo-histiocitose hemofagocítica [48]. A coexistência com HF heterozigótica foi descrita em 2026 [73].

3.7. História natural e doença tratada

Não existe estudo de história natural populacional; os dados vêm de séries de casos com viés de publicação a favor de quadros graves [12]. O seguimento de 21 homozigóticos huteritas durante duas décadas, quase todos identificados por rastreio familiar e tratados com ezetimiba, mostrou baixa morbilidade relativa à prevalência real [44]. Nas coortes tratadas, a dieta e a ezetimiba reduziram o colesterol, fizeram regredir os xantomas e normalizaram a hemoglobina em crianças seguidas até 8 anos e 7 meses [18]; um doente brasileiro seguido 21 anos com dieta e ezetimiba teve resolução da esplenomegalia e da trombocitopenia, estabilização dos xantomas e ausência de eventos cardiovasculares, embora o campesterol e o β-sitosterol se mantivessem acima do normal [52]. A ausência de eventos nestas séries não permite estimar o risco vitalício.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na criança com xantomas ou hipercolesterolemia

A suspeita deve surgir perante xantomas tendinosos, tuberosos ou intertriginosos na primeira década, sobretudo em locais pouco habituais (calcanhares, joelhos, cotovelos, nádegas, pregas dos tornozelos), com colesterol normal ou apenas moderadamente elevado [1, 20]. São sinais de alerta adicionais: hipercolesterolemia infantil que desce de forma inesperada e acentuada com dieta pobre em gordura e esteróis vegetais ou com um sequestrante de ácidos biliares; hipercolesterolemia que não responde às estatinas; ausência de hipercolesterolemia e de doença coronária precoce nos pais, apesar de um fenótipo de HF homozigótica na criança; e xantomas mais graves do que seria de esperar para o LDL-C [1, 3, 13]. A cronologia alimentar do lactente orienta: o fenótipo pode aparecer durante a amamentação ou com fórmula infantil, ou só depois do desmame, e a doença deve ser considerada mesmo antes da diversificação alimentar, porque o leite materno contém fitosteróis [1, 3, 13]. Na série vietnamita, 13 de 14 crianças foram inicialmente diagnosticadas com HF heterozigótica ou homozigótica [49], e na série ibero-americana todos os casos índice tinham recebido primeiro o diagnóstico de HF, com atrasos até 30 anos [27, 50].

4.2. No adulto com doença cardiovascular ou xantomas

No adulto, os alertas são a doença coronária ou a estenose aórtica prematuras com xantomas tendinosos e colesterol pouco elevado, a resistência às estatinas com boa resposta à ezetimiba, e a coexistência de xantomas com alterações hematológicas [5, 39, 74]. A tríade xantomas, alterações hematológicas e boa resposta à ezetimiba, com má resposta às estatinas, é a combinação de maior valor sugestivo [5]. A trombocitopenia que surge durante o tratamento com estatina e é atribuída ao fármaco deve fazer pensar em sitosterolemia [5].

4.3. No doente com alterações hematológicas

A doença deve ser procurada perante macrotrombocitopenia, estomatocitose ou anemia hemolítica não imune sem causa definida, sobretudo com esplenomegalia, e antes de aceitar um diagnóstico de PTI crónica refratária, síndrome de Evans ou trombocitopenia hereditária [1, 67, 68]. Num estudo multicêntrico turco que doseou o sitosterol em 100 doentes com trombocitopenia crónica inexplicada, anemia hemolítica não imune ou morfologia eritrocitária anómala, 15 tinham sitosterol acima de 15 mg/L, 9 de forma persistente e 7 com confirmação final, uma taxa de deteção de 7% nesta população de risco; consanguinidade, xantomas e transaminases elevadas associaram-se ao diagnóstico, e a dislipidemia nem sempre estava presente [71]. O Inborn Metabolic Diseases inclui a sitosterolemia, com estomatócitos, entre as causas metabólicas de anemia hemolítica, e entre as causas metabólicas de xantomas na infância [75]. O esfregaço de sangue periférico, com estomatócitos e plaquetas grandes rodeadas de vacúolos, é uma pista diagnóstica barata [67, 76]. Na Escócia, um doente de uma comunidade insular foi reconhecido pela macrotrombocitopenia e anemia hemolítica, sem colesterol elevado [16].

4.4. Outros contextos

Constituem contextos de suspeita a doença hepática crónica sem causa aparente [40], a queratopatia lipídica da córnea na criança [63, 64], a deteção incidental de variantes em ABCG5/ABCG8 num painel de HF [56, 61], e a pertença a populações fundadoras com variante conhecida (huteritas, amish e menonitas, Kosrae, ilhas escocesas) [1, 16].

4.5. Sinais de urgência

São situações de urgência a dor torácica, a síncope de esforço ou o sopro de estenose aórtica numa criança ou adolescente com xantomas, porque estão descritos enfarte e morte súbita entre os 5 e os 18 anos, sobretudo em doentes não tratados [1, 5]; a trombocitopenia grave com hemorragia (por exemplo, menorragia) [41]; e a hemólise com necessidade transfusional [43].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal da sitosterolemia; os transportadores estão alterados desde o nascimento, mas o aumento dos esteróis vegetais só ocorre depois da ingestão de alimentos vegetais ou de fórmula, e o diagnóstico bioquímico não pode ser excluído antes disso [1]. Também não existem diretrizes específicas para o rastreio em cascata [58].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews não estabelece critérios formais: o diagnóstico assenta em esteróis vegetais plasmáticos muito elevados e/ou em variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em ABCG5 ou ABCG8 [1]. Os únicos critérios formais publicados são os da Japan Atherosclerosis Society e do comité de dislipidemias primárias do Ministério da Saúde japonês (2021) [13].

Os critérios japoneses exigem xantomas para todas as categorias e, por isso, não captam as formas hematológicas isoladas nem os irmãos assintomáticos identificados por rastreio; nesses casos, o diagnóstico assenta na bioquímica e no genótipo, como no GeneReviews [1, 13, 70].

5.2. Doseamento dos esteróis vegetais

Os esteróis vegetais (sitosterol, campesterol, estigmasterol; também esteróis de marisco e estanóis) não são distinguidos do colesterol pelos métodos enzimáticos de rotina, que os contam como colesterol, e exigem cromatografia gasosa (GC), GC com espectrometria de massa (GC-MS), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS), disponíveis apenas em laboratórios especializados [1, 3, 27]. O consenso da EAS classifica-os como bioquímica lipídica especializada, confirmatória do diagnóstico [21].

Na sitosterolemia não tratada, o sitosterol está 30 a 100 vezes acima do normal (10–65 mg/dL); um sitosterol acima de 1 mg/dL é considerado diagnóstico fora do período de lactente [1]. O livro de cardiogenética usa o mesmo limiar, expresso como 0,024 mmol/L [20]. Nos japoneses saudáveis, os intervalos de referência do sitosterol são de 0,99–3,88 µg/mL nos homens e 1,03–4,45 µg/mL nas mulheres [13]. As unidades variam entre laboratórios: o catálogo japonês converte µmol/L em mg/dL multiplicando por 0,04147, pelo que 1 mg/dL corresponde a cerca de 24 µmol/L [12]. Na sitosterolemia, o colesterol representa só cerca de 80% dos esteróis plasmáticos, contra mais de 99% em pessoas saudáveis [3, 38]. O estudo turco de rastreio doseou o sitosterol após jejum de pelo menos 8 horas e repetiu os valores acima de 15 mg/L antes da genética [71]. O colestanol também pode estar elevado na sitosterolemia, como aconteceu em várias crianças da série de Pequim (até 82,52 µmol/L), o que limita o seu uso isolado para distinguir a CTX [18].

A precisão diagnóstica do sitosterol é elevada nos extremos e baixa numa zona intermédia. Num estudo chinês de 379 crianças (38 com sitosterolemia, 12 heterozigotos, 54 com HF genética, 50 com fenótipo semelhante a HF e 225 controlos), a área sob a curva (AUC) do sitosterol foi de 0,994 (IC95% 0,988–1,000), mas desceu para 0,653 na «zona cinzenta» de 17,7–50 µg/mL; um modelo multivariável com vários esteróis obteve 0,983 globalmente e 0,806 nessa zona [77]. O limiar de 1 mg/dL foi fixado sobretudo com dados de doentes e pode ter de ser revisto com dados de heterozigotos e de pessoas saudáveis [12].

5.3. Falsos positivos e falsos negativos

O colesterol plasmático não é diagnóstico, porque pode ser normal [1]. Os portadores não se identificam de forma fiável pelo doseamento dos esteróis [1].

5.4. Testes moleculares

A sequenciação de ABCG5 e ABCG8 faz-se em painel multigénico de dislipidemias ou de hipercolesterolemia, que inclua análise de deleções e duplicações; a sequenciação do exoma ou do genoma serve os casos em que a doença não foi suspeitada [1, 3, 21]. Em Portugal, o painel de oito genes recomendado desde 2018 por um grupo de peritos para o estudo da HF inclui genes de fenocópias e identifica a sitosterolemia [27]. Até 2017, o Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar sequenciava ABCG5 e ABCG8 pelo método de Sanger apenas num subgrupo selecionado de doentes sem variante em LDLR, APOB ou PCSK9; o painel de sequenciação de nova geração que o laboratório passou a usar reúne os três genes de HF, os cinco genes de fenocópias (LIPA, APOE, LDLRAP1, ABCG5 e ABCG8) e o índice de risco genético poligénico do LDL-C com seis polimorfismos [51]. No Brasil, a sequenciação de ABCG5/ABCG8 nos 260 casos índice de HF sem variante nos genes clássicos encontrou 8 doentes com sitosterolemia (3,1%) [61]. Quando se encontram duas variantes heterozigóticas, testa-se os pais para confirmar que estão em trans, e a variante é confirmada a partir de uma nova diluição de DNA [3].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_022436.3 para ABCG5, NM_022437.3 para ABCG8), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a classe segundo o American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [37, 50]. Para ABCG5 e ABCG8 foram propostos em 2025 critérios ACMG adaptados à doença, a partir da série ibero-americana: limiares de frequência alélica estritos, calculados a partir da prevalência e da herança recessiva; as variantes de perda de função como evidência muito forte (PVS1); a demonstração da configuração em trans (PM3) segundo as recomendações do ClinGen; as predições in silico calibradas com limiares próprios de cada gene; o β-sitosterol elevado como evidência de fenótipo específico (PP4); e a exclusão dos critérios inaplicáveis à herança recessiva ou a famílias pequenas [50]. Nessa série, o β-sitosterol funcionou como ensaio funcional de substituição para as variantes missense encontradas em trans com uma variante truncante, e a variante ABCG8 p.(Leu533Pro) ficou como VUS mesmo em trans com p.(Trp536Ter) num doente com β-sitosterol de 111 µmol/L [50]. Duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; nesses casos, o doseamento dos esteróis vegetais, a segregação familiar e a resposta à ezetimiba ajudam a decidir [1, 74]. No Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar, cinco indivíduos com duas variantes heterozigóticas em ABCG5/ABCG8, na maioria VUS, não tinham β-sitosterol elevado por cromatografia gasosa acoplada a espetrometria de massa, o que exemplifica o papel do doseamento na decisão [55].

5.5. Limites dos testes

A proporção de variantes detetáveis por sequenciação (mais de 95% no GeneReviews) não é a sensibilidade clínica do teste [1]. Uma única variante patogénica num doente com fenótipo típico pode corresponder a uma deleção do outro alelo, e estão hoje descritas deleções intragénicas dos dois genes, que escapam à sequenciação sem análise de CNV [1, 12, 47]. Na série de Pequim, uma criança com xantomas, LDL-C muito elevado, fitosteróis aumentados e boa resposta ao tratamento não tinha variante detetada [18]. Um resultado molecular negativo não exclui, portanto, a doença quando os esteróis vegetais estão francamente elevados fora das situações da tabela anterior. As variantes intrónicas profundas e de regiões reguladoras não são exploradas pelos painéis habituais [1, 18].

5.6. Algoritmo

O consenso da EAS de 2020 propõe, perante LDL-C acima de 10 mmol/L sem tratamento ou acima de 8 mmol/L sob tratamento, excluir causas secundárias (síndrome nefrótico, colangite biliar primária, hipotiroidismo não tratado, anorexia, fármacos), avaliar xantomas, arco corneano e doença vascular, e fazer sequenciação dirigida; variantes bialélicas em LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1 definem HF homozigótica, variantes bialélicas em ABCG5/ABCG8 definem sitosterolemia, e variantes bialélicas em LIPA definem défice atípico de lipase ácida lisossómica [21]. A atualização de 2023 do consenso da EAS sobre HF homozigótica exige a exclusão da sitosterolemia antes de diagnosticar HF homozigótica [28].

O algoritmo foi composto a partir do consenso da EAS, do GeneReviews, da diretriz japonesa e dos estudos de rastreio hematológico [1, 13, 21, 71].

5.7. Avaliação inicial complementar

Depois do diagnóstico, o GeneReviews recomenda doseamento basal de esteróis vegetais (β-sitosterol, campesterol) e colesterol; registo do tamanho, número e distribuição dos xantomas; avaliação cardiológica de aterosclerose e valvulopatia (score de cálcio coronário por tomografia computorizada cardíaca ou coronariografia quando necessário); hemograma com esfregaço e avaliação da hemólise; função hepática (albumina, alanina aminotransferase, ALT, aspartato aminotransferase, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina); procura de esplenomegalia, com avaliação por hematologia e gastrenterologia se presente; avaliação de artralgias e artrite; e consulta de genética [1].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as duas variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [1]. O cartão de utilidade clínica europeu considera que o uso do teste genético é essencialmente confirmatório num doente suspeito, e não preditivo ou pré-natal [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Sitosterolemia e hipercolesterolemia familiar

A HF é o diagnóstico errado mais frequente nas séries publicadas. O padrão de herança é a primeira pista: a HF heterozigótica tem um progenitor afetado, a HF homozigótica tem os dois, e na sitosterolemia os pais são habitualmente normolipidémicos, embora a herança recessiva não exclua alguma história familiar de hipercolesterolemia por heterozigotia [3, 13]. A resposta terapêutica é a segunda: a sitosterolemia responde de forma desproporcionada à dieta, à ezetimiba e às resinas, e pouco às estatinas [1, 5]. O consenso europeu de 2023 sobre HF homozigótica inclui a exclusão da sitosterolemia nos critérios diagnósticos e aponta, como benefício do teste genético, evitar estatinas em dose máxima e aférese quando a causa é a sitosterolemia [28]. As séries de 2025–2026 mostram a dimensão do problema: uma mulher francesa tratada durante mais de 50 anos como HF homozigótica, com aférese e alirocumab, tinha sitosterolemia por heterozigotia composta em ABCG5 [5], e todos os 16 casos ibero-americanos tinham recebido inicialmente o diagnóstico de HF [27, 50]. A HF e a sitosterolemia podem coexistir no mesmo doente [73], e as variantes heterozigóticas de ABCG5/ABCG8 agravam o fenótipo de HF [54].

6.3. Sitosterolemia e xantomatose cerebrotendinosa

As duas causam xantomas tendinosos na criança e no adulto jovem. Na CTX, o colesterol é normal ou pouco elevado, há diarreia crónica desde a infância, cataratas juvenis e, mais tarde, doença neurológica, e o marcador é o colestanol [1, 5, 13]. A ausência de envolvimento neurológico e de cataratas favorece a sitosterolemia [3]. A distinção pode falhar: o colestanol pode estar elevado na sitosterolemia [18], e um doente brasileiro com xantomas e alterações discretas na ressonância magnética cerebral foi tratado como CTX com ácido quenodesoxicólico, sem resposta, até à identificação de ABCG8 p.(Trp361Ter) em homozigotia [39].

6.4. Sitosterolemia e trombocitopenias com plaquetas gigantes

Perante macrotrombocitopenia congénita, a sitosterolemia distingue-se das doenças relacionadas com o MYH9 e da síndrome de Bernard-Soulier pela presença de estomatócitos e hemólise, pela esplenomegalia, pela herança recessiva e, sobretudo, pelos esteróis vegetais elevados [4, 67, 78]. As doenças relacionadas com o MYH9 têm agregados da proteína MYH9 nos neutrófilos e manifestações extra-hematológicas (surdez neurossensorial, nefropatia glomerular, cataratas pré-senis, elevação das enzimas hepáticas) [78]. O erro mais comum é o diagnóstico de PTI, que expõe o doente a tratamentos sem benefício e potencialmente prejudiciais e atrasa o diagnóstico em décadas [67, 68]. As anemias hemolíticas hereditárias entram no diagnóstico diferencial.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e objetivos

O tratamento começa no diagnóstico e combina a redução da entrada de esteróis pela dieta com o bloqueio farmacológico da absorção intestinal [1, 13]. A experiência abaixo dos 2 anos é escassa [1]. Com o tratamento, o colesterol e o sitosterol plasmáticos descem 10% a 50% e os xantomas regridem com frequência [1]. A diretriz japonesa adota para o LDL-C os mesmos alvos da HF e considera o LDL-C, e não o sitosterol, o principal biomarcador terapêutico, por ser o principal fator aterogénico [13, 46]. Os esteróis vegetais continuam a ser o índice da adesão e da resposta bioquímica, mas raramente normalizam [45, 49, 52]. O consenso da EAS sublinha que o tratamento é diferente do da HF homozigótica: a aférese não é necessária e a hiperlipidemia responde muitas vezes bem à redução dos esteróis da dieta e à ezetimiba ou aos sequestrantes [21]. Não há ensaios aleatorizados com desfechos clínicos, e os efeitos da descida do sitosterol na morbilidade e na mortalidade são desconhecidos [13, 23].

7.2. Dieta

A primeira linha é a restrição dos esteróis vegetais, dos esteróis de marisco e do colesterol [1, 13, 20]. Devem evitar-se os óleos vegetais (milho, sésamo, soja, colza, amendoim, arroz), a margarina, os frutos secos e as sementes, o abacate, o chocolate, os produtos de soja e o marisco, que contém brassicasterol de origem algal; e, quanto ao colesterol, o fígado e os ovos [1, 13, 18, 66]. A batata, a cenoura e a maçã têm menos esteróis vegetais [13]. O conteúdo em esteróis vegetais varia entre cerca de 7 mg/100 g (batata, tomate) e 686–952 mg/100 g (óleo de milho) [13]. Os produtos enriquecidos com esteróis ou estanóis vegetais, recomendados para baixar o colesterol na população geral e preconizados pelo consenso da EAS para doentes de risco cardiovascular relativamente alto ou com intolerância às estatinas, estão contraindicados na sitosterolemia [1, 13, 20].

A eficácia da dieta isolada é variável. Nos cinco doentes franceses, o colesterol desceu marcadamente só com dieta [45], e na série de Pequim nove de doze crianças foram tratadas apenas com dieta pobre em xenosteróis e colesterol, com melhoria do colesterol, dos xantomas e da anemia [18]. Na série vietnamita, mais de três meses de dieta isolada em dez crianças baixaram o colesterol total de 10,7 para 8,4 mmol/L e o LDL-C de 8,2 para 6,1 mmol/L, sem significado estatístico, e todas mantiveram valores acima do normal; a adesão foi difícil quando as refeições eram feitas na creche ou na escola [49]. Uma dieta pobre em fitosteróis reduziu em 32% os esteróis vegetais das LDL, sem efeito significativo no LDL-C [49]. Nas séries publicadas, o acompanhamento por nutricionista fez parte da gestão inicial [5, 41].

No lactente, o leite materno e as fórmulas contêm esteróis vegetais e colesterol, e as emulsões lipídicas de nutrição parentérica contêm esteróis vegetais [1, 3]. Em lactentes japoneses com xantomas durante a amamentação, o desmame isolado baixou o LDL-C e fez regredir os xantomas [9, 13].

7.3. Agentes a evitar

Estão contraindicados as margarinas e os produtos com estanóis vegetais (sitostanol, campestanol). Em dois doentes alimentados durante 7 a 18 semanas com uma margarina enriquecida com sitostanol e campestanol, o colesterol desceu (de 180 para 167 e de 153 para 113 mg/dL) e o sitosterol e o campesterol também, mas o sitostanol plasmático subiu de 1,6 para 10,1 e de 2,8 para 7,9 mg/dL, o campestanol subiu, e a descida após a suspensão foi muito lenta; no rato, os estanóis depositaram-se no músculo esquelético (três vezes) e cardíaco (duas vezes) [24]. Estes dados justificam a contraindicação do GeneReviews e prevalecem sobre a inclusão do sitostanol entre as opções terapêuticas numa tabela do Inborn Metabolic Diseases [1, 24, 66]. Os alimentos ricos em esteróis vegetais devem ser ingeridos com moderação, e as dietas ricas em óleos vegetais, outrora prescritas para aumentar a gordura poli-insaturada, agravam a doença [1, 6]. Com a ezetimiba, os fibratos que não o fenofibrato não são recomendados, pelo risco de litíase biliar [22]. A dose alta de estatina em crianças associou-se a hepatite aguda [49].

7.4. Ezetimiba

A ezetimiba inibe o NPC1L1 no bordo em escova do enterócito e reduz a absorção do colesterol e dos esteróis vegetais, atuando a montante do defeito [20, 42]. É, com a dieta, o tratamento padrão em todas as fontes consultadas, isolada ou associada a um sequestrante [1, 13, 20, 21].

A dose de 10 mg é a mesma no GeneReviews, nos rótulos e nos ensaios; as fontes divergem na idade mínima. O rótulo dos EUA aprova o uso a partir dos 9 anos na sitosterolemia, com base no ensaio de 8 semanas, que incluía quatro doentes com 9 ou mais anos [22]; o RCM português não faz recomendação posológica entre os 6 e os 17 anos [23]; a bula brasileira admite o uso acima dos 6 anos sem ajuste posológico [79]. A utilização abaixo dos 9 anos, descrita nas séries pediátricas com doses de 2,5 a 10 mg, está fora das condições dos rótulos dos EUA e de Portugal, e abaixo dos 6 anos também da bula brasileira, e deve ser decidida por um especialista [18, 41, 49, 79]. Não existe dose publicada para a sitosterolemia abaixo dos 9 anos em diretriz.

A eficácia sobre os esteróis vegetais está demonstrada num ensaio aleatorizado. No ensaio multicêntrico, duplamente cego, controlado por placebo, 37 doentes de 9 a 72 anos com sitosterol acima de 5 mg/dL sob a terapêutica habitual (dieta, resinas, estatinas, bypass ileal e/ou aférese) foram aleatorizados para ezetimiba 10 mg/dia (n=30) ou placebo (n=7) durante 8 semanas: o sitosterol desceu 21% e o campesterol 24% com ezetimiba, contra subidas de 4% e 3% com placebo (p<0,001), com descida progressiva em cada visita quinzenal e efeito semelhante com ou sem sequestrante concomitante [22, 34]. Na extensão aberta de 2 anos, os 21 doentes que a completaram tiveram descidas de 43,9% no sitosterol e de 50,8% no campesterol (p<0,001), e de 10,1% na apolipoproteína B, com o efeito máximo no primeiro ano, mantido depois [80]. Numa menina de 11 anos com xantomas subcutâneos dos cotovelos, sopros carotídeos bilaterais, sopro sistólico de grau II/VI e plaquetas de 111 000/µL sob colestiramina 2 g/dia, a adição de ezetimiba 10 mg/dia durante um ano baixou o sitosterol e o campesterol em cerca de 50%, fez desaparecer os sopros carotídeos e os xantomas tuberosos e subiu as plaquetas para 268 000/µL [81]. Na série vietnamita, a ezetimiba ou a colestiramina associadas à dieta baixaram o colesterol total em 54,9% e o LDL-C em 67,3% nas oito crianças tratadas mais de três meses [49], e no programa brasileiro de rastreio a redução média do LDL-C com tratamento foi de 65% [61]. Na série ibero-americana, 11 dos 16 doentes, 5 deles crianças, receberam ezetimiba, isolada ou com estatina, com redução dos xantomas e do LDL-C; num rapaz mexicano com diagnóstico clínico de HF homozigótica aos 5 anos e xantomas, os xantomas do mento e do cotovelo regrediram com a ezetimiba, e a terapêutica registada à data da publicação era ezetimiba 20 mg com atorvastatina 10 mg, uma dose de ezetimiba acima dos 10 mg/dia dos rótulos [22, 50].

Os efeitos adversos mais frequentes em monoterapia nos ensaios (≥2% e acima do placebo) foram infeção respiratória alta, diarreia, artralgia, sinusite, dor nas extremidades, fadiga e gripe [22]; a artralgia foi descrita como efeito adverso em dois doentes com sitosterolemia [49]. O rótulo dos EUA recomenda doseamento das transaminases conforme a clínica e ponderar a suspensão se a ALT ou a AST se mantiverem ≥3 vezes acima do limite superior do normal (LSN); em associação com estatina, elevações consecutivas dessa ordem ocorreram em 1,3%, contra 0,4% com estatina isolada [22]. Estão descritas miopatia e rabdomiólise, sobretudo em associação com estatinas ou fibratos, e reações de hipersensibilidade (anafilaxia, angioedema, exantema, urticária), que são a única contraindicação em monoterapia [22]. A colestiramina reduz a exposição à ezetimiba, daí o intervalo entre tomas; a ciclosporina aumenta a exposição a ambos os fármacos e exige monitorização [22]. A exposição aumenta cerca de 1,7 vezes na insuficiência hepática ligeira e 3 a 6 vezes na moderada ou grave [22].

7.5. Sequestrantes de ácidos biliares

Os sequestrantes (resinas) interrompem a circulação entero-hepática dos ácidos biliares e aumentam a eliminação de esteróis; a diretriz japonesa estima uma redução do sitosterol de cerca de 30% com resinas e cerca de 20% com ezetimiba [13]. O GeneReviews propõe-nos quando a resposta à ezetimiba é incompleta [1]. Num dos primeiros casos, a colestiramina reduziu o colesterol em 21% e os esteróis vegetais em 16% [6]. Nenhum sequestrante tem indicação aprovada para a sitosterolemia; o uso é fora de indicação.

Abaixo dos 12 anos, as fontes da sitosterolemia só descrevem doses de séries de casos. Na HF, condição análoga tratada com o mesmo fármaco, o Inborn Metabolic Diseases indica colestiramina 12–24 g/dia a partir dos 12 anos, 4 g até três vezes por dia dos 6 aos 11 anos e, na HF homozigótica abaixo dos 6 anos, 1–2 g até quatro vezes por dia, com possível défice de vitaminas A, D e K nos tratamentos prolongados; a aplicação destas doses à sitosterolemia é uma extrapolação [86]. A mesma fonte indica ezetimiba 10 mg/dia na HF, como dose pediátrica da tabela, sem idade mínima nem dose máxima definidas na fonte [86].

A colestimida, usada no Japão, é citada como alternativa em revisões japonesas, sem dose descrita nas fontes consultadas [46].

7.6. Estatinas

As estatinas não baixam os esteróis vegetais, porque a HMG-CoA redutase já está suprimida, e a resposta do LDL-C é geralmente fraca; nalguns doentes baixam o LDL-C e noutros podem aumentar o sitosterol [13, 20, 41]. O livro de cardiogenética e a diretriz japonesa admitem-nas quando o LDL-C está elevado e, pelo menos, em prevenção secundária [5, 13, 20]. Em doentes tratados como HF antes do diagnóstico correto, a sinvastatina teve fraca resposta e a rosuvastatina 20 mg/dia causou hepatite aguda numa criança, resolvida um mês após a suspensão [49]; numa doente francesa, a estatina foi suspensa por uma queda das plaquetas que, com o diagnóstico, se atribuiu à própria sitosterolemia [5]. Num caso finlandês e num caso brasileiro com DAC, a rosuvastatina foi associada à dieta e à ezetimiba em prevenção secundária [39, 72]. Os autores da série ibero-americana consideram as estatinas ineficazes em monoterapia e admitem-nas em associação com a ezetimiba nos doentes com doença cardiovascular estabelecida; nessa série, o doente português com enfarte aos 35 anos fazia ezetimiba com rosuvastatina, e uma doente espanhola com estenose aórtica fazia atorvastatina 80 mg sem ezetimiba [50].

7.7. Doença grave ou refratária

Para a aterosclerose avançada resistente ao tratamento, a diretriz japonesa refere a aférese de LDL, sem comparticipação no Japão [13]; revisões propõem a aférese e os inibidores de PCSK9 (iPCSK9) em casos graves selecionados, com base na hipótese de que o LDL-C é o motor da aterosclerose, sem ensaios na sitosterolemia [5, 46]. A doente francesa com diagnóstico tardio fez aférese de LDL até 2018 e depois alirocumab 150 mg a cada duas semanas, um uso fora de indicação descrito num único caso [5]. Na série ibero-americana, uma doente portuguesa com bypass coronário aos 23 anos e diagnóstico genético aos 50 anos fazia um iPCSK9 com atorvastatina e ezetimiba, também fora de indicação e sem descrição da resposta individual; o β-sitosterol sob esse tratamento era de 39 µmol/L [50]. O bypass ileal parcial reduz em 50% ou mais os esteróis e estanóis plasmáticos e celulares, mas desde a ezetimiba fica reservado como último recurso [1]. O transplante hepático, feito num doente com cirrose, normalizou quase por completo os esteróis vegetais, mas não é um tratamento da sitosterolemia sem doença hepática terminal [13, 40].

7.8. Tratamento das manifestações

As artralgias, a artrite, a anemia, a trombocitopenia e a esplenomegalia tratam-se primeiro com o tratamento da sitosterolemia e depois com as medidas habituais do especialista [1]. A ezetimiba e a dieta aumentaram as plaquetas, reduziram a hemólise e o baço em séries de 2025–2026 [41, 69–71], mas em quatro doentes indianos dependentes de transfusões a descida dos esteróis não normalizou a hemoglobina, o que sugere lesão irreversível da membrana eritrocitária num subgrupo [43]. Os xantomas regridem em 1–2 anos em muitas crianças tratadas [18, 81], e mesmo com esteróis vegetais persistentemente elevados os xantomas tendinosos podem diminuir de forma marcada em 5 anos com dieta e resinas [6]. A doença coronária e valvular trata-se segundo as normas da cardiologia [5, 39].

7.9. Situação regulamentar

No Brasil, os registos ativos constam dos dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) [87], e a bula profissional do Ezetrol® aprovada pela ANVISA inclui a sitosterolemia familiar homozigótica, admite o uso acima dos 6 anos sem ajuste posológico e não o recomenda abaixo dessa idade [79]. Em Portugal, os medicamentos sem AIM e os medicamentos com AIM não comercializados ou em rutura podem ser obtidos pelos hospitais através de uma autorização de utilização excecional (AUE) do INFARMED, pedida quando o medicamento é imprescindível e sem alternativa terapêutica, ou adquiridos a distribuidores ou fabricantes com AUE concedida [89]; é por esta via que o Quantalan® está a ser distribuído [88].

7.10. Ensaios clínicos

O único ensaio aleatorizado publicado mediu um desfecho bioquímico durante 8 semanas, com sete doentes no braço placebo; não há ensaios com desfechos clínicos (eventos cardiovasculares, mortalidade, regressão de lesões), e as publicações não apresentam os intervalos de confiança das percentagens [13, 34]. A extensão aberta perdeu doentes ao longo do seguimento e não tem grupo de controlo [80]. O ensaio de dose mais alta (40 mg/dia) foi concluído sem resultados públicos, o que impede saber se houve benefício adicional; a ausência de publicação não é prova de ineficácia [90]. Os dados pediátricos e de longo prazo vêm de séries retrospetivas, com doseamento de esteróis nem sempre disponível [18, 49].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não surgiram novos fármacos, ensaios registados, pedidos de autorização nem alterações de rótulo específicos da sitosterolemia nas fontes consultadas [22, 90]. As novidades são diagnósticas e epidemiológicas, todas de estudos observacionais:

7.12. Gravidez e lactação

Não há diretrizes para a gravidez [1]. O rótulo dos EUA considera os dados de ezetimiba na gravidez insuficientes para avaliar o risco, sem efeitos adversos no desenvolvimento em ratos e coelhos com exposições até 10 e 150 vezes a humana, e recomenda o uso só se o benefício justificar o risco fetal [22]. O RCM português admite a ezetimiba na gravidez apenas «se claramente necessária» e contraindica a associação com estatina na gravidez e no aleitamento [23]. A ezetimiba passa para o leite de rato e não há dados humanos; o rótulo dos EUA desaconselha o uso durante a amamentação salvo se o benefício justificar o risco [22]. O colesevelam não é absorvido e não se espera exposição fetal, mas reduz a absorção de vitaminas lipossolúveis, tal como a colestiramina, cuja suplementação pré-natal pode não ser suficiente [82, 84]. Num relato de 2026, uma primigesta com trombocitopenia e variante em ABCG8 iniciou ezetimiba durante a gravidez; a trombocitopenia foi a única complicação, fez cesariana urgente às 37 semanas, e mãe e recém-nascido evoluíram bem [91]. A dieta pobre em esteróis vegetais continua a ser a base durante a gravidez e a amamentação [1, 13].

7.13. Cirurgia, anestesia e transição

As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas. A contagem de plaquetas e a avaliação da hemólise antes de procedimentos invasivos decorrem da presença de macrotrombocitopenia e tendência hemorrágica em parte dos doentes [4, 41]. Na transição para a idade adulta, a mudança homeostática da puberdade reduz o colesterol e altera a resposta à ezetimiba, o que obriga a reavaliar o tratamento e os alvos [44]; o consenso da EAS recomenda que as crianças sejam seguidas por pediatras com experiência em dislipidemias e os adultos por um lipidologista, endocrinologista, cardiologista, gastrenterologista ou médico de família experiente [21].

7.14. Recomendações e divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica recessiva [1, 6, 7]. Os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos obrigatórios; o teste dos pais é recomendado, porque a ocorrência de novo de uma das variantes é rara, mas possível [1]. Quando se encontram duas variantes num doente, o estudo dos pais confirma que estão em trans [3].

Os portadores são geralmente assintomáticos, mas alguns têm esteróis vegetais ligeiramente aumentados [1]. A heterozigotia em ABCG5 associa-se a LDL-C cerca de 25 mg/dL mais alto e a uma razão de probabilidades de DAC de 2,06, o que justifica avaliar o perfil lipídico dos familiares heterozigóticos, sobretudo os que têm outra causa de hipercolesterolemia [10, 54]. Na série vietnamita, os familiares portadores foram informados deste risco e aconselhados a vigilância [49]. Num caso brasileiro, o irmão heterozigótico tinha dislipidemia ligeira [39], e num caso australiano o irmão heterozigótico de um homozigótico tinha esteróis ligeiramente elevados [56].

8.2. Teste em cascata

O diagnóstico precoce dos irmãos e de outros familiares em risco faz-se por teste molecular dirigido quando as variantes familiares são conhecidas, ou por doseamento dos esteróis vegetais quando não o são [1, 5]. No programa brasileiro de rastreio em cascata, a partir de 8 casos índice foram identificados mais 6 doentes e 18 portadores [61]; na série ibero-americana, 4 dos 16 casos foram detetados por rastreio em cascata [50]; e na série vietnamita, dois irmãos assintomáticos foram diagnosticados por rastreio familiar [49]. Não há diretrizes específicas para o rastreio em cascata na sitosterolemia [58]. O teste de portador nos familiares exige as variantes familiares, porque o doseamento não identifica os portadores de forma fiável [1]. Nas comunidades huterita e amish, as variantes fundadoras permitem o rastreio populacional de portadores [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento de menores

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. A doença é tratável com dieta e um fármaco oral, e o uso do teste genético é sobretudo confirmatório [3]. O teste dos irmãos menores tem benefício direto, porque o tratamento precoce previne as complicações e os xantomas podem surgir no primeiro ano de vida [1, 41]. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem, de preferência antes de uma gravidez, e ponderar a conservação de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A frequência real é desconhecida e as estimativas medem coisas diferentes. O número de casos publicados cresceu de cerca de 45 em 2003 para 80–100 em 2008, cerca de 110 com confirmação molecular em 2020, 155 na revisão de relatos de 2002–2024 e cerca de 200 segundo uma revisão de 2026 [1, 5, 12, 13, 60]. O livro de cardiogenética refere cerca de 50 casos no mundo [20], e a Orphanet regista 100 casos e uma prevalência pontual inferior a 1/1 000 000 [2]. As estimativas genéticas são muito mais altas: a partir das variantes de perda de função do ExAC (sem as missense), pelo menos 1/2,6 milhões para ABCG5 e 1/360 000 para ABCG8 [3]; a partir da frequência de cerca de 1/220 indivíduos com uma variante de perda de função em ABCG5 ou ABCG8, cerca de 1/200 000 [13, 46]. No Dallas Heart Study, entre 2542 adultos com esteróis vegetais medidos, um tinha sitosterolemia, o que dá um intervalo de confiança a 95% de 1/384 a 1/48 076 [1]. Estas estimativas não são prevalências nacionais, e a diferença entre casos publicados e estimativas genéticas reflete subdiagnóstico, porque o doseamento de rotina do colesterol não mede os esteróis vegetais [1, 13].

9.2. Europa e populações fundadoras

Nos europeus predomina ABCG8, com ABCG8 p.(Trp361Ter) como variante de perda de função mais frequente [3]. A variante foi encontrada em homozigotia num doente de uma comunidade insular escocesa, e os dados do Viking Genes Project mostraram mais heterozigotos entre pessoas com os quatro avós das ilhas escocesas do que na população do Reino Unido [16]; também foi descrita na primeira família polaca e num doente finlandês [72, 74]. A variante ABCG8 p.(Gly574Arg) dos amish e menonitas partilha haplótipo com uma doente suíça e tem origem europeia com mais de 250 anos [6]. Nos huteritas Schmiedeleut dos EUA, ABCG8 p.(Ser107Ter) é privada da comunidade, com 127 heterozigóticos e 4 homozigóticos em 1515 rastreados (frequência de portadores 0,084, 1/12) [6]; na América do Norte, os portadores huteritas foram estimados em 8% e os amish da Velha Ordem em até 4% [1]. Em Kosrae, na Micronésia, o rastreio de 932 adultos identificou três doentes (dois assintomáticos) e uma variante fundadora de ABCG8 com 13,8% de portadores [15]. No Qatar, entre 5385 participantes não aparentados do Qatar Genome Program, as frequências de portadores foram de cerca de 1/215 (ABCG5) e 1/192 (ABCG8), cerca de 1/102 combinadas, com carga de doença estimada de 1/7509 tendo em conta a consanguinidade, contra 1/251 portadores e 1/383 744 doentes estimados no gnomAD [17]. Em França, uma série de cinco doentes referenciados por suspeita de HF homozigótica e um caso diagnosticado aos 61 anos documentam o subdiagnóstico [5, 45].

9.3. Ásia

Nos doentes chineses, japoneses e indianos predomina ABCG5 [1, 3]. As variantes ABCG5 p.(Arg446Ter), p.(Arg389His) e c.904+1G>A representam mais de um terço dos alelos do catálogo japonês e predominam na Ásia Oriental [12]. Na revisão de 131 casos chineses, ABCG5 explicava 77,1% [48]. No Japão, 0,6% de 487 doentes com HF clínica tinham sitosterolemia bialélica [54]. As séries indianas recentes mostram uma apresentação predominantemente hematológica, com ABCG8 frequente [43, 69, 70].

9.4. Portugal e Brasil

O Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), em Lisboa, coordenou a série ibero-americana de 16 casos com confirmação molecular (12 casos índice e 4 familiares identificados por rastreio em cascata): um da Argentina, um do México, quatro de Portugal, sete de Espanha e três do Uruguai; os doentes da Argentina, do México e do Uruguai foram sequenciados em Portugal [50]. Dos 16, 15 doentes tinham variantes bialélicas em ABCG8 e um tinha uma variante de deslocamento da grelha de leitura de ABCG5 em homozigotia; os xantomas estavam presentes em 56%, todos tinham sido diagnosticados primeiro como HF, com atrasos até 30 anos, e a ezetimiba, isolada ou com estatina, melhorou os parâmetros bioquímicos e clínicos [50]. Segundo os autores, com esta série o número de casos publicados na região ibero-americana passou para 32 [50]. O mesmo grupo recomenda desde 2018 um painel de oito genes para a HF, capaz de identificar fenocópias como a sitosterolemia, que considera uma das mais relevantes e subdiagnosticadas [27].

Em Portugal, 3 dos 1291 indivíduos referenciados por suspeita clínica de HF tinham sitosterolemia, uma taxa de deteção local de cerca de 0,23%, que sobe para 0,7% quando o denominador se restringe aos 420 casos índice positivos; todos os doentes da série tinham LDL-C marcadamente elevado e receberam primeiro o diagnóstico de HF, um erro que os autores associam a recomendações inadequadas, como os suplementos de esteróis vegetais [50]. Os quatro doentes portugueses pertencem a três famílias e têm genótipos diferentes: dois membros de uma família são homozigóticos para ABCG8 p.(Tyr658Ter), um doente é heterozigótico composto para ABCG8 p.(Trp361Ter) e p.(Tyr492Ter), e uma doente é homozigótica para ABCG5 p.(Phe630LeufsTer8) [50]. Três das variantes encontradas no programa brasileiro de rastreio de HF foram também identificadas na série, todas em doentes portugueses, o que os autores interpretam como possível efeito fundador ou ascendência comum, sem estudo de haplótipos [50, 61].

Os valores de colesterol são os da altura do diagnóstico clínico, sem tratamento, exceto quando indicado; o β-sitosterol foi doseado em momentos diferentes da evolução [50]. Na doente com bypass aos 23 anos, o diagnóstico genético chegou 30 anos depois do clínico; no doente com enfarte aos 35 anos, os dois diagnósticos foram feitos nesse ano; para o conjunto da série, os autores consideram que o atraso diagnóstico terá contribuído para eventos cardiovasculares prematuros em dois doentes [50]. A família 4 já constava do Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar. Entre 1999 e 2017, este estudo incluiu 731 casos índice com diagnóstico clínico de HF segundo os critérios de Simon Broome (311 crianças e 420 adultos). Encontrou uma variante causal de HF em 39%, hipercolesterolemia poligénica em pelo menos 29% e uma causa genética do fenótipo em 69% (503/731) [51]. Num subgrupo selecionado de doentes sem variante nos genes de HF, a sequenciação dos genes de fenocópias identificou um único caso índice com sitosterolemia: uma criança homozigótica para ABCG8 c.1974C>G p.(Tyr658Ter). O rastreio em cascata acrescentou uma familiar adulta com sitosterolemia [51]. Este caso índice correspondia a 1 dos 133 casos índice pediátricos com dislipidemia monogénica (cerca de 1%) e a 1 dos 6 casos índice com causa monogénica distinta da HF (2% de 288). Os outros cinco eram três crianças com deficiência de lipase ácida lisossómica, uma criança com analbuminemia congénita e um adulto com uma variante de APOE [51]. Como ABCG5 e ABCG8 só foram estudados no subgrupo selecionado, a proporção de 1 em 731 casos índice (0,14%) é um valor mínimo e não uma taxa de deteção sistemática [51]. O genótipo, a composição familiar (caso índice na infância e familiar adulta) e o laboratório coincidem com os da família 4 da série ibero-americana (casos 4 e 5, homozigóticas para p.(Tyr658Ter)). Tudo indica que sejam as mesmas doentes, embora nenhuma das publicações o declare expressamente; a série de 2025 cita a de 2020 apenas a propósito da taxa de deteção [50, 51]. As famílias 3 e 5 da série de 2025 (casos 3 e 6, ambos com diagnóstico genético na idade adulta) não figuram entre os casos índice da publicação de 2020, que não tinha nenhum adulto com sitosterolemia [50, 51]. Os 3 casos índice portugueses da série de 2025 entre 1291 indivíduos referenciados correspondem às famílias 3, 4 e 5, e só a família 4 se sobrepõe à publicação de 2020 [50, 51]. Com o período alargado de 1999 a 2021, o Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar recebeu 1005 casos índice com diagnóstico clínico de HF segundo os critérios de Simon Broome, e as causas monogénicas não HF, entre elas a sitosterolemia, a deficiência de lipase ácida lisossómica, a analbuminemia congénita e a disbetalipoproteinemia, foram identificadas em sete casos índice [55]. No Brasil, o programa de rastreio em cascata de HF do Instituto do Coração (InCor) de São Paulo encontrou sitosterolemia em 3,1% dos casos índice negativos para os genes de HF, com 14 doentes, 78,6% dos adultos com doença aterosclerótica e 83% com alterações hematológicas [27, 61]; estão também publicados um doente seguido 21 anos [52] e um doente de Belo Horizonte com enfarte aos 27 anos [39]. Uma revisão brasileira recomenda pesquisar ABCG5/ABCG8 nos doentes com critérios de HF sem variante nos genes de HF [92].

9.5. Populações especiais

Nos lactentes, o diagnóstico depende da dieta (leite materno, fórmula, nutrição parentérica) [1]. Na gravidez, não há diretrizes [1, 91]. Em famílias consanguíneas, outras doenças recessivas podem coexistir, como a febre mediterrânica familiar ou a nefronoftise [13, 48].

9.6. Redes de referência e recursos para doentes

Não existe uma ERN dedicada às dislipidemias; a MetabERN (Rede Europeia de Referência para Doenças Metabólicas Hereditárias) tem uma sub-rede de doenças peroxissomais e relacionadas com lípidos [25]. A FH Europe Foundation reúne associações de doentes com HF e outras dislipidemias genéticas [26]. O GeneReviews indica a Sitosterolemia Foundation, a American Heart Association, a MedlinePlus e o consórcio STAIR (Sterol and Isoprenoid Research) da Rare Diseases Clinical Research Network [1]; em outubro de 2026 o domínio da Sitosterolemia Foundation não tinha conteúdo ativo. O doseamento dos esteróis vegetais só está disponível em laboratórios especializados [3, 21].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Leão e colaboradores, do Serviço de Endocrinologia e do Serviço de Genética Médica da Universidade Federal de Minas Gerais, em Belo Horizonte, publicaram em 2025 o caso de um homem brasileiro em que o diagnóstico correto e o tratamento dirigido só foram possíveis depois do diagnóstico molecular [39].

Um rapaz de 17 anos foi referenciado em 2005 à consulta de Endocrinologia por suspeita de dislipidemia congénita. Desde os 5 anos tinha xantomas tendinosos dolorosos, primeiro nos tendões de Aquiles e depois nos cotovelos, punhos e joelhos, com poliartralgia e hipercolesterolemia à custa do LDL-C. Os pais eram consanguíneos; dos três irmãos, um era saudável, outro morrera logo após o nascimento e o terceiro tinha doença de Crohn e espondilite anquilosante. Não havia história familiar de dislipidemia nem de aterosclerose prematura. O exame mostrava placas amareladas palpebrais bilaterais, lesões descamativas nos cotovelos e joelhos e espessamento dos tendões de Aquiles e rotulianos (Figura 2). O colesterol total era de 243 mg/dL, o LDL-C de 177 mg/dL, o colesterol HDL de 50 mg/dL, os triglicerídeos de 83 mg/dL e as plaquetas de 78 × 10⁹/L. O doseamento de fitosteróis não estava disponível [39].

Pela suspeita de CTX, fez ressonância magnética cerebral, que mostrou alterações simétricas discretas do sinal nos núcleos denteados do cerebelo, na substância branca periventricular frontoparietal, nos feixes corticospinais e nos globos pálidos. A ressonância dos joelhos e dos tendões de Aquiles mostrou tendinopatia crónica sugestiva de xantomas, confirmados por biópsia do tendão de Aquiles. Iniciou ácido quenodesoxicólico, interrompido por ausência de resposta, diarreia, epigastralgia, prurido e hiperbilirrubinemia. Durante um seguimento irregular desenvolveu trombocitopenia persistente (até 46 × 10⁹/L) sem causa definida. Em 2015, aos 27 anos, teve um enfarte agudo do miocárdio tratado com implantação de stent na artéria descendente anterior, e iniciou prevenção secundária com rosuvastatina 10 mg, ácido acetilsalicílico 100 mg e clopidogrel 75 mg por dia [39].

Em 2018, após discussão multidisciplinar, a sequenciação de CYP27A1 foi negativa e a de ABCG8 identificou a variante nonsense p.(Trp361Ter) (NM_022437.3:c.1083G>A, classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar) em homozigotia (Figura 3); o irmão saudável, com dislipidemia ligeira, era heterozigótico (Figura 1) [30, 37, 39]. Com dieta restrita em gorduras vegetais e ezetimiba, houve boa resposta clínica e metabólica: o LDL-C desceu para 56 mg/dL em 2023 e as plaquetas subiram até 132 × 10⁹/L (Figura 4). A angiotomografia coronária de 2021 não mostrou novas placas nem estenoses, e o stent estava permeável [39].

O caso reúne os erros diagnósticos mais comuns: a CTX foi a primeira hipótese pelos xantomas, pela ausência de história familiar e pelas alterações discretas na ressonância, e a trombocitopenia ficou sem explicação durante mais de uma década. As pistas para a sitosterolemia estavam presentes desde a adolescência: xantomas na primeira década com LDL-C de 177 mg/dL, pais consanguíneos sem dislipidemia e trombocitopenia [5, 13, 39]. A falta de acesso ao doseamento dos esteróis vegetais, comum fora dos centros especializados, deixou o diagnóstico dependente da genética [3, 39]. A rosuvastatina iniciada após o enfarte corresponde ao uso em prevenção secundária admitido pela diretriz japonesa, que não a considera tratamento da sitosterolemia em si [13]. A série australiana de Gamage e colaboradores ilustra o fenótipo hematológico, com macrotrombocitos e estomatócitos no esfregaço de sangue de uma rapariga de 15 anos (Figura 2 de Gamage 2025), cuja hemólise e trombocitopenia resolveram com dieta e ezetimiba 10 mg/dia [41].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da idade ao diagnóstico, da dieta e do tratamento. Os casos de enfarte e morte súbita entre os 5 e os 33 anos, a estenose aórtica e as complicações coronárias descritas ocorreram sobretudo em doentes não diagnosticados ou não tratados [1, 5, 39]. No catálogo de relatos, 14,2% tinham doença cardíaca isquémica e 14,2% valvulopatia, com o viés de publicação de casos graves [12]; no programa brasileiro de rastreio de HF, 78,6% dos doentes, todos adultos, tinham doença aterosclerótica clínica ou subclínica no momento do diagnóstico [61]. Em contrapartida, os 21 homozigóticos huteritas tratados com ezetimiba durante duas décadas, identificados sobretudo por rastreio, eram na maioria assintomáticos e sem estigmas [44], os cinco doentes franceses tratados não tinham aterosclerose subclínica significativa [45], e as crianças das séries pediátricas tratadas tiveram regressão dos xantomas e correção da anemia [18, 41]. O doente brasileiro tratado durante 21 anos não teve eventos cardiovasculares [52]. Estes dados de doença tratada não permitem estimar o risco vitalício, e a ausência de eventos em séries pequenas não significa risco nulo. As alterações hematológicas respondem habitualmente ao tratamento, com exceção de um subgrupo com hemólise persistente [43, 69].

11.2. Plano de vigilância

O GeneReviews recomenda uma vigilância anual dos esteróis vegetais, do colesterol, dos xantomas, do hemograma com plaquetas e das transaminases, e imagem não invasiva da placa coronária e carotídea e das válvulas, sobretudo após doença de longa duração não tratada [1]. Os rótulos acrescentam a reavaliação do LDL-C a partir das 4 semanas após o início da ezetimiba e a vigilância das transaminases conforme a clínica [22], e a vigilância dos triglicerídeos e do risco de défice de vitaminas lipossolúveis com os sequestrantes [82, 84].

12. Resumo e Considerações Finais

A sitosterolemia é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em ABCG8 (STSL1) ou ABCG5 (STSL2), os dois semitransportadores que formam a bomba intestinal e hepática responsável por excluir do organismo os esteróis vegetais e de marisco [6–8]. A perda desta barreira leva à hiperabsorção de todos os esteróis e à redução da sua excreção biliar, com sitosterol e campesterol plasmáticos dezenas de vezes acima do normal, supressão da síntese hepática de colesterol e um colesterol plasmático que depende da dieta, por vezes na faixa da HF homozigótica na infância e normal no adulto [1, 6, 44].

As apresentações principais são os xantomas tendinosos e tuberosos da criança, a doença coronária e valvular aórtica prematura, e um quadro hematológico de anemia hemolítica com estomatócitos, macrotrombocitopenia e esplenomegalia, que pode ser a única manifestação e é muitas vezes confundido com PTI [4, 12, 67]. O diagnóstico errado de HF, homozigótica ou heterozigótica, e de CTX é frequente e pode durar décadas, com tratamentos desnecessários e perda de oportunidades de prevenção [5, 39, 50].

O diagnóstico exige suspeita clínica e duas ferramentas pouco usadas na rotina: o doseamento dos esteróis vegetais por cromatografia, com sitosterol de 1 mg/dL ou mais, e a sequenciação de ABCG5/ABCG8 em painel de dislipidemias com análise de CNV [1, 13, 21]. Um sitosterol na zona intermédia, a lactância, a nutrição parentérica, a colestase e o tratamento prévio com ezetimiba ou resinas limitam a bioquímica, e uma única variante ou nenhuma não excluem a doença quando os esteróis estão elevados [1, 18, 77]. O consenso europeu exige a exclusão da sitosterolemia antes de diagnosticar HF homozigótica [28].

O tratamento assenta na dieta pobre em esteróis vegetais e de marisco e em colesterol, sem produtos enriquecidos com esteróis ou estanóis, e ezetimiba 10 mg/dia, com sequestrantes como complemento e estatinas em prevenção secundária [13, 24, 34]. A ezetimiba tem indicação aprovada nos EUA a partir dos 9 anos, no Brasil acima dos 6 anos e em Portugal sem recomendação posológica pediátrica, e o seu uso em crianças pequenas assenta em séries de casos [18, 22, 23]. Não há ensaios com desfechos clínicos, e a evidência sobre o benefício a longo prazo vem de coortes tratadas pequenas [13, 44]. O teste em cascata dos irmãos e a avaliação lipídica dos portadores, sobretudo de ABCG5, completam a abordagem familiar [1, 10].

A prevalência estimada a partir das bases genómicas é muito superior ao número de casos publicados, e a inclusão de ABCG5/ABCG8 nos painéis de HF, como em Portugal e no Brasil, e o doseamento dos esteróis vegetais perante macrotrombocitopenia ou hemólise inexplicadas, como no rastreio turco, aumentam o número de doentes identificados [3, 27, 61, 71].

13. Referências Bibliográficas

1. Myrie SB, Steiner RD, Mymin D. Sitosterolemia. 2013 Apr 4 [updated 2020 Jul 16]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK131810/
2. Orphanet. Sitosterolemia (ORPHA:2882) [Internet]. Paris: INSERM; [updated 2026 Jul 2; cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2882
3. Hooper AJ, Bell DA, Hegele RA, Burnett JR. Clinical utility gene card for: Sitosterolaemia. Eur J Hum Genet. 2017;25(4):512. doi:10.1038/ejhg.2016.187 PMID: 28029149; PMC5386411.
4. Rees DC, Iolascon A, Carella M, O'marcaigh AS, Kendra JR, Jowitt SN, et al. Stomatocytic haemolysis and macrothrombocytopenia (Mediterranean stomatocytosis/macrothrombocytopenia) is the haematological presentation of phytosterolaemia. Br J Haematol. 2005;130(2):297-309. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05599.x PMID: 16029460.
5. Matta A, Nader V, Ferrières D, Ferrières J. Sitosterolemia misdiagnosed as homozygous familial hypercholesterolemia: A diagnostic challenge. Am J Prev Cardiol. 2026;29:101651. doi:10.1016/j.ajpc.2026.101651 PMID: 42403461; PMC13329572.
6. OMIM. #210250 Sitosterolemia 1; STSL1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/210250
7. OMIM. #618666 Sitosterolemia 2; STSL2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/618666
8. Lu K, Lee MH, Hazard S, Brooks-Wilson A, Hidaka H, Kojima H, et al. Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia: genomic structure and spectrum of mutations involving sterolin-1 and sterolin-2, encoded by ABCG5 and ABCG8, respectively. Am J Hum Genet. 2001;69(2):278-90. doi:10.1086/321294 PMID: 11452359; PMC1201544.
9. Tada H, Nomura A, Yamagishi M, Kawashiri MA. First case of sitosterolemia caused by double heterozygous mutations in ABCG5 and ABCG8 genes. J Clin Lipidol. 2018;12(5):1164-1168.e4. doi:10.1016/j.jacl.2018.06.003 PMID: 30007774.
10. Nomura A, Emdin CA, Won HH, Peloso GM, Natarajan P, Ardissino D, et al. Heterozygous ABCG5 Gene Deficiency and Risk of Coronary Artery Disease. Circ Genom Precis Med. 2020;13(5):417-423. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002871 PMID: 32862661; PMC7983048.
11. OMIM. #611465 Gallbladder disease 4; GBD4 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/611465
12. Okada T, Yamashita S, Tada H, Tsukamoto K, Togo M, Kawashiri MA, et al. A Catalog of the Pathogenic Variants in ABCG5 and ABCG8 and Clinical Features in Sitosterolemia. J Atheroscler Thromb. 2026;33(5):538-558. doi:10.5551/jat.RV22049 PMID: 41672494; PMC13158039.
13. Tada H, Nomura A, Ogura M, Ikewaki K, Ishigaki Y, Inagaki K, et al. Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021. J Atheroscler Thromb. 2021;28(8):791-801. doi:10.5551/jat.RV17052 PMID: 33907061; PMC8326170.
14. Wilund KR, Yu L, Xu F, Vega GL, Grundy SM, Cohen JC, et al. No association between plasma levels of plant sterols and atherosclerosis in mice and men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(12):2326-32. doi:10.1161/01.ATV.0000149140.00499.92 PMID: 15514206.
15. Sehayek E, Yu HJ, von Bergmann K, Lutjohann D, Stoffel M, Duncan EM, et al. Phytosterolemia on the island of Kosrae: founder effect for a novel ABCG8 mutation results in high carrier rate and increased plasma plant sterol levels. J Lipid Res. 2004;45(9):1608-13. doi:10.1194/jlr.M400006-JLR200 PMID: 15210841.
16. Murdoch M, Miedzybrodzka Z, Wilson JF, Fletcher BS, Stewart GW. Haematological presentation of sitosterolaemia. BMJ Case Rep. 2026;19(3). doi:10.1136/bcr-2025-270870 PMID: 41881488.
17. Gandhi GD, Alenbawi J, Mbarek H, Fakhro KA, Nemer G. Population enrichment of ABCG5/ABCG8 variants in Qatar and genetic estimates of sitosterolemia burden. J Clin Lipidol. 2026;20(7):1438-1444. doi:10.1016/j.jacl.2026.04.029 PMID: 42161750.
18. Huang S, Du M, Wang X, Liu Y, Song F. Clinical, genetic characteristics and long-term follow-up of sitosterolemia in children. Transl Pediatr. 2025;14(2):222-230. doi:10.21037/tp-24-457 PMID: 40115465; PMC11921316.
19. Deng Y, Wang H, Tang D, Peng CE. From Xanthomas to Genetic Diagnosis: A Case Report of Sitosterolemia in an Infant with a Homozygous ABCG5 c.1166G>A (p.Arg389His) Variant. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2025;18:3189-3194. doi:10.2147/CCID.S555492 PMID: 41340881; PMC12671105.
20. Cupido AJ, Stoekenbroek RM, Kastelein JJP. Genetic Disorders of Lipoprotein Metabolism: Diagnosis and Management. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 387–411. https://doi.org/10.1007/978-3-030-45457-9_23
21. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):50-67. doi:10.1016/S2213-8587(19)30264-5 PMID: 31582260.
22. Organon LLC. ZETIA (ezetimibe) tablets, for oral use. Prescribing information. NDA021445. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revised 2025 Nov [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=174e45e0-45bb-48b7-9e60-8f6cfc1d22bb
23. INFARMED. Ezetrol 10 mg comprimidos (ezetimiba): resumo das características do medicamento. Organon Portugal; Infomed [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=35024&tipo_doc=rcm
24. Connor WE, Lin DS, Pappu AS, Frohlich J, Gerhard G. Dietary sitostanol and campestanol: accumulation in the blood of humans with sitosterolemia and xanthomatosis and in rat tissues. Lipids. 2005;40(9):919-23. doi:10.1007/s11745-005-1452-7 PMID: 16331855.
25. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders [Internet]. Udine [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://metab.ern-net.eu/
26. FH Europe Foundation [Internet] [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://fheurope.org/
27. Bourbon M, Alves AC, Chora JR, Hooper AJ, Abifadel M. The Spectrum of Genetic Causes of Familial Hypercholesterolemia Phenotype. Curr Atheroscler Rep. 2026;28(1). doi:10.1007/s11883-026-01435-x PMID: 42400862; PMC13332989.
28. Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA, Al-Rasadi K, Arca M, Averna M, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291. doi:10.1093/eurheartj/ehad197 PMID: 37130090; PMC10314327.
29. Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H, et al. Identification of a gene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption. Nat Genet. 2001;27(1):79-83. doi:10.1038/83799 PMID: 11138003; PMC1350991.
30. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [cited 2026 Oct 31]. VCV000004967, VCV000039520, VCV000004968, VCV000030485, VCV000004980, VCV000004975, VCV001120119. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
31. Bhattacharyya AK, Connor WE. Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly described lipid storage disease in two sisters. J Clin Invest. 1974;53(4):1033-43. doi:10.1172/JCI107640 PMID: 4360855; PMC333088.
32. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science. 2000;290(5497):1771-5. doi:10.1126/science.290.5497.1771 PMID: 11099417.
33. Graf GA, Cohen JC, Hobbs HH. Missense mutations in ABCG5 and ABCG8 disrupt heterodimerization and trafficking. J Biol Chem. 2004;279(23):24881-8. doi:10.1074/jbc.M402634200 PMID: 15054092.
34. Salen G, von Bergmann K, Lütjohann D, Kwiterovich P, Kane J, Patel SB, et al. Ezetimibe effectively reduces plasma plant sterols in patients with sitosterolemia. Circulation. 2004;109(8):966-71. doi:10.1161/01.CIR.0000116766.31036.03 PMID: 14769702; PMC1237008.
35. OMIM. *605459 ATP-binding cassette, subfamily G, member 5; ABCG5 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/605459
36. OMIM. *605460 ATP-binding cassette, subfamily G, member 8; ABCG8 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/605460
37. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 458–459.
39. Leão FAA, Silveira LFG, Arantes RR, Guimarães MMM. Clinical features and genetic analysis of a Brazilian patient with sitosterolemia: a case report. Arch Endocrinol Metab. 2025;69(3):e240326. doi:10.20945/2359-4292-2024-0326 PMID: 40532043; PMC12176087.
40. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB. Liver transplantation in a patient with sitosterolemia and cirrhosis. Gastroenterology. 2006;130(2):542-7. doi:10.1053/j.gastro.2005.10.022 PMID: 16472606; PMC1391914.
41. Gamage D, Chisholm K, Kilo T, Ooi SE, Srinivasan S. Sitosterolemia-An Underdiagnosed and Heterogeneous Lipid Disorder. A Case Series From a Tertiary Care Centre in Australia. J Paediatr Child Health. 2025;61(4):635-638. doi:10.1111/jpc.16778 PMID: 39815424; PMC12003943.
42. Tsubakio-Yamamoto K, Nishida M, Nakagawa-Toyama Y, Masuda D, Ohama T, Yamashita S. Current therapy for patients with sitosterolemia--effect of ezetimibe on plant sterol metabolism. J Atheroscler Thromb. 2010;17(9):891-900. doi:10.5551/jat.4614 PMID: 20543520.
43. Warang P, Dongerdiye R, Dehadrai P, Kamble P, Samanpalliwar N, Madkaikar M, et al. Novel ABCG5 and ABCG8 Variants in Sitosterolemia: Insights Into Haemolysis, Calcium Dysregulation and Therapeutic Challenges. Hum Mutat. 2026;2026:9208468. doi:10.1155/humu/9208468 PMID: 42111500; PMC13157300.
44. Mymin D, Salen G, Triggs-Raine B, Waggoner DJ, Dembinski T, Hatch GM. The natural history of phytosterolemia: Observations on its homeostasis. Atherosclerosis. 2018;269:122-128. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.024 PMID: 29353227.
45. Hansel B, Carrié A, Brun-Druc N, Leclert G, Chantepie S, Coiffard AS, et al. Premature atherosclerosis is not systematic in phytosterolemic patients: severe hypercholesterolemia as a confounding factor in five subjects. Atherosclerosis. 2014;234(1):162-8. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.02.030 PMID: 24657386.
46. Tada H, Nohara A, Inazu A, Sakuma N, Mabuchi H, Kawashiri MA. Sitosterolemia, Hypercholesterolemia, and Coronary Artery Disease. J Atheroscler Thromb. 2018;25(9):783-789. doi:10.5551/jat.RV17024 PMID: 30033951; PMC6143779.
47. Guler E, Kilic M. Novel mutation in sitosterolemia: A rare cause of hyperlipidemia. J Clin Lipidol. 2026 Oct 13 [Epub ahead of print]. doi:10.1016/j.jacl.2026.10.003 PMID: 42957534.
48. Ding D, Wu H, Zhao F, Zheng B, Chen Q. Phenotypic and Genotypic Landscape of Sitosterolemia in China: Including a Rare Case With Nephronophthisis. Mol Genet Genomic Med. 2026;14(9):e70293. doi:10.1002/mgg3.70293 PMID: 42734259; PMC13573624.
49. Do TTM, Vu CD, Dien TM, Can TBN, Nguyen TTN, Nguyen HH, et al. Phenotypes, Genotypes, Treatment, and Outcomes of 14 Children with Sitosterolemia at Vietnam National Children's Hospital. J Clin Med. 2025;14(2). doi:10.3390/jcm14020325 PMID: 39860331; PMC11765834.
50. Alves AC, Chora JR, Miranda B, Medeiros AM, Graça R, Bañares VG, et al. Sitosterolemia in Iberoamerican countries: 16 new cases and phenotype genotype analysis. J Clin Lipidol. 2025;19(6):1715-1724. doi:10.1016/j.jacl.2025.08.020 PMID: 41130816.
51. Mariano C, Alves AC, Medeiros AM, Chora JR, Antunes M, Futema M, et al. The familial hypercholesterolaemia phenotype: monogenic familial hypercholesterolaemia, polygenic hypercholesterolaemia and other causes. Clin Genet. 2020;97(3):457-466. doi:10.1111/cge.13697 PMID: 31893465.
52. Coutinho JGV, Costa ACS, Issa MMM, Paim NP, Quedas EPS, Nunes VS, et al. Sitosterolemia caused by compound heterozygosis of 2 allelic variants in the ABCG5 gene-21 years of follow-up. J Clin Lipidol. 2025;19(4):1139-1144. doi:10.1016/j.jacl.2025.06.007 PMID: 40695672.
53. Reeskamp LF, Volta A, Zuurbier L, Defesche JC, Hovingh GK, Grefhorst A. ABCG5 and ABCG8 genetic variants in familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2020;14(2):207-217.e7. doi:10.1016/j.jacl.2020.01.007 PMID: 32088153.
54. Tada H, Okada H, Nomura A, Yashiro S, Nohara A, Ishigaki Y, et al. Rare and Deleterious Mutations in ABCG5/ABCG8 Genes Contribute to Mimicking and Worsening of Familial Hypercholesterolemia Phenotype. Circ J. 2019;83(9):1917-1924. doi:10.1253/circj.CJ-19-0317 PMID: 31327807.
55. Medeiros AM, Alves AC, Miranda B, Chora JR, Bourbon M; investigators of the Portuguese FH Study. Unraveling the genetic background of individuals with a clinical familial hypercholesterolemia phenotype. J Lipid Res. 2024;65(2):100490. doi:10.1016/j.jlr.2023.100490 PMID: 38122934; PMC10832474.
56. Loh WJ, Chan DC, Pang J, Hooper AJ, Bell D, Watts GF. Opportunistic Detection of Phytosterolemia During Genetic Testing for FH: Case Series and Contextual Review. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(5):1358-1364. doi:10.1210/clinem/dgae437 PMID: 38915260.
57. Zhao X, Su Z, Xiao W, Liu C, Zheng R, Xu Z, et al. Molecular genetic basis and clinical heterogeneity of sitosterolemia: focusing on the mutation spectrum and pathogenic mechanisms of ABCG5/ABCG8 genes. Front Nutr. 2026;13:1857512. doi:10.3389/fnut.2026.1857512 PMID: 42539640; PMC13423872.
58. Genoux A, Jamme T, Martinez LO. Sitosterolemia: evolving strategies for earlier diagnosis. Curr Opin Lipidol. 2026;37(5):196-200. doi:10.1097/MOL.0000000000001054 PMID: 42636792.
59. Erdmann J, Schunkert H. Genetics of (Premature) Coronary Artery Disease. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 413–430. https://doi.org/10.1007/978-3-030-45457-9_24
60. Kidambi S, Patel SB. Sitosterolaemia: pathophysiology, clinical presentation and laboratory diagnosis. J Clin Pathol. 2008;61(5):588-94. doi:10.1136/jcp.2007.049775 PMID: 18441155.
61. Tada MT, Rocha VZ, Lima IR, Oliveira TGM, Chacra AP, Miname MH, et al. Screening of ABCG5 and ABCG8 Genes for Sitosterolemia in a Familial Hypercholesterolemia Cascade Screening Program. Circ Genom Precis Med. 2022;15(3):e003390. doi:10.1161/CIRCGEN.121.003390 PMID: 35549507.
62. Bastida JM, Benito R, Janusz K, Díez-Campelo M, Hernández-Sánchez JM, Marcellini S, et al. Two novel variants of the ABCG5 gene cause xanthelasmas and macrothrombocytopenia: a brief review of hematologic abnormalities of sitosterolemia. J Thromb Haemost. 2017;15(9):1859-1866. doi:10.1111/jth.13777 PMID: 28696550.
63. Donnelly A, Leary FO, Veitch K, McElnea E. Lipid Keratopathy in Sitosterolemia: A Case Report and Review of The Ophthalmic Manifestations. Cornea. 2026;45(7):933-936. doi:10.1097/ICO.0000000000004083 PMID: 41649375.
64. Burke E, O'Meara M, McGrath N, Griffin D. Sitosterolemia Presenting as Lipid Keratopathy and Xanthomas. Pediatrics. 2026;157(2). doi:10.1542/peds.2025-072657 PMID: 41539482.
65. Tao M, Wen X. Sitosterolaemia-related necrobiotic xanthogranuloma. Br J Dermatol. 2026;195(4):704. doi:10.1093/bjd/ljag222. PMID: 42212422.
66. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 36, 36.1 Disorders of Low Density Lipoprotein Metabolism (Table 36.2).
67. Wang Z, Cao L, Su Y, Wang G, Wang R, Yu Z, et al. Specific macrothrombocytopenia/hemolytic anemia associated with sitosterolemia. Am J Hematol. 2014;89(3):320-4. doi:10.1002/ajh.23619 PMID: 24166850.
68. Bastida JM, Girós ML, Benito R, Janusz K, Hernández-Rivas JM, González-Porras JR. Sitosterolemia: Diagnosis, Metabolic and Hematological Abnormalities, Cardiovascular Disease and Management. Curr Med Chem. 2019;26(37):6766-6775. doi:10.2174/0929867325666180705145900 PMID: 29984642.
69. Mishra N, Gupta N, Bansal N, Verma M, Kotwal J. Sitosterolemia presenting as unexplained cytopenias: hematologic manifestations and genetic spectrum. Blood Res. 2026;61(1). doi:10.1007/s44313-026-00176-9 PMID: 42825986; PMC13633219.
70. Mamlekar H, Nankana P, Vijayran M, Kapoor P, Sanjeev, Gupta R, et al. Hematologic manifestations of sitosterolemia: Phenotypic spectrum and long-term outcomes in seven genetically confirmed patients. Blood Cells Mol Dis. 2026;121:103037. doi:10.1016/j.bcmd.2026.103037 PMID: 42743615.
71. Gül-Bingöl M, İşat E, Ocak S, Elverdi T, Çınar-Özel S, Cansever MŞ, et al. Sitosterolemia as a treatable and underrecognized cause of chronic thrombocytopenia beyond ITP: A targeted screening study. J Clin Lipidol. 2026;20(10):2214-2226. doi:10.1016/j.jacl.2026.07.037 PMID: 42624726.
72. Mustajoki S, Sinisalo M, Jernman J, Sipilä K, Nevalainen PI. Phytosterolemia-associated histiocytosis as a diagnostic challenge. J Clin Lipidol. 2026;20(6):1271-1276. doi:10.1016/j.jacl.2026.04.021 PMID: 42120250.
73. Sun J, Han X, He Y, Jiang Y. Familial Hypercholesterolemia Combined With Sitosterolemia. JACC Case Rep. 2026;31(32):108810. doi:10.1016/j.jaccas.2026.108810 PMID: 42283687; PMC13480281.
74. Waluś-Miarka M, Nogieć A, Fedak A, Malone C, Khalil Y, Clayton PT, et al. Case report: The first report of a family with sitosterolemia in the Polish population. J Clin Lipidol. 2026;20(4):854-860. doi:10.1016/j.jacl.2026.02.011 PMID: 41794573.
75. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, 1.6.2 Dermatology (Table 1.34) and 1.6.5 Haematology (Table 1.37).
76. Xiang R, Meili G. Stomatocytosis with large platelets: an important clue to sitosterolaemia. Br J Haematol. 2026;209(1):12-13. doi:10.1111/bjh.70469. PMID: 41981722.
77. Wu M, Wu H, Sun W, Sun Y, Wu B, Luo F, et al. Beyond sitosterol: A multivariable sterol model improves diagnosis of pediatric sitosterolemia in the gray zone. J Clin Lipidol. 2026;20(9):1898-1908. doi:10.1016/j.jacl.2026.07.030 PMID: 42575826.
78. Savoia A, Pecci A. MYH9-Related Disease. 2008 Nov 20 [updated 2021 Feb 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2689/
79. Organon Farmacêutica Ltda. Ezetrol® (ezetimiba) 10 mg comprimidos: bula para o profissional de saúde (texto aprovado pela ANVISA; registo 1.0029.0076; última alteração de 28/11/2025) [Internet]. Campinas: Organon [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.organon.com/brazil/wp-content/uploads/sites/33/2023/06/ezetrol_bula_profissional.pdf
80. Lütjohann D, von Bergmann K, Sirah W, Macdonell G, Johnson-Levonas AO, Shah A, et al. Long-term efficacy and safety of ezetimibe 10 mg in patients with homozygous sitosterolemia: a 2-year, open-label extension study. Int J Clin Pract. 2008;62(10):1499-510. doi:10.1111/j.1742-1241.2008.01841.x PMID: 18822021.
81. Salen G, Starc T, Sisk CM, Patel SB. Intestinal cholesterol absorption inhibitor ezetimibe added to cholestyramine for sitosterolemia and xanthomatosis. Gastroenterology. 2006;130(6):1853-7. doi:10.1053/j.gastro.2006.02.027 PMID: 16697747.
82. Cholestyramine for Oral Suspension USP Light. Prescribing information. ANDA074558. DailyMed; revised 2026 Jun [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/
83. INFARMED. Quantalan 4000 mg pó para suspensão oral (colestiramina): resumo das características do medicamento (aprovado em 19-03-2023). Cheplapharm Arzneimittel GmbH; Infomed [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=7298&tipo_doc=rcm
84. Colesevelam hydrochloride (Welchol, NDA021176). Prescribing information. DailyMed; revised 2023 Dec [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/
85. European Medicines Agency. Cholestagel (colesevelam): EPAR — product information. Amsterdam: EMA [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cholestagel
86. Morris AAM, Jones S. Medications Used in the Treatment of Inborn Errors of Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45 (Table 45.1).
87. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Dados abertos: medicamentos registados no Brasil (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv) [Internet]. Brasília: ANVISA [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
88. INFARMED. Infomed — base de dados de medicamentos de uso humano: pesquisa por colestiramina, Quantalan, Questran, colesevelam (Cholestagel) e colestipol (Colestid) [Internet]. Lisboa: INFARMED [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
89. INFARMED. Orientações para pedido de autorização de utilização excecional (AUE) por hospitais (entidades com aquisição direta de medicamentos) [Internet]. Lisboa: INFARMED [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.infarmed.pt/documents/15786/9203340/Orienta%C3%A7%C3%B5es+para+pedido+de+AUE+por+hospitais/238624c1-8cc7-3650-f70f-984dca7bd979
90. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine. NCT00092807, NCT00092820, NCT00092833, NCT00092898, NCT00099996, NCT00045812, NCT01584206, NCT01948648 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/
91. Murali K, Muthineni SV, Rengaraj S, Pampapati V, Sriram S. Sitosterolemia in pregnancy: A rare lipid disorder and its obstetric management. Obstet Med. 2026 Sep 1 [Epub ahead of print]:1753495X261474609. doi:10.1177/1753495X261474609 PMID: 42688270; PMC13534358.
92. Rocha VZ, Tada MT, Chacra APM, Miname MH, Mizuta MH. Update on Sitosterolemia and Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2023;25(5):181-187. doi:10.1007/s11883-023-01092-4 PMID: 36897412.