Síndromes de Waardenburg

Neurocristopatias auditivo-pigmentares (tipos I a IV, PCWH e Klein-Waardenburg) por défice de melanócitos na pele, cabelo, íris e estria vascular da cóclea, com envolvimento variável do sistema nervoso entérico, da mielina, dos membros e do eixo gonadotrófico; genes PAX3, MITF, SOX10, EDNRB, EDN3, SNAI2 e KITLG.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as entidades agrupadas neste artigo. A sigla WS (do inglês Waardenburg syndrome) e a numeração WS1 a WS4 seguem a nomenclatura internacional; PCWH designa a neuropatia periférica desmielinizante com leucodistrofia central dismielinizante, síndrome de Waardenburg e doença de Hirschsprung (peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome and Hirschsprung disease). O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o transcrito de referência acordado entre o NCBI e o EMBL-EBI; os números OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) identificam fenótipos e genes. As prevalências da Orphanet são classes ou valores médios com o estatuto de validação indicado pela própria base [1–7].

1. Introdução

1.1. A descrição original e a delimitação clínica

Em 1951, Petrus J. Waardenburg publicou no American Journal of Human Genetics a descrição de «uma nova síndrome que combina anomalias do desenvolvimento das pálpebras, sobrancelhas e raiz do nariz com defeitos pigmentares da íris e do cabelo e surdez congénita» [16]. Segundo a síntese do Smith, Waardenburg encontrou o padrão em 1,4% das crianças com surdez congénita e estimou uma incidência de cerca de 1 em 42 000 nos Países Baixos [17]. O traço que o autor colocou em primeiro plano, o deslocamento lateral dos cantos internos e dos pontos lacrimais (distopia cantorum), viria a separar o tipo 1 dos restantes. Em 1978, Arias e Mota estudaram duas grandes genealogias e mostraram que a expressividade variável da distopia podia ser confundida com ausência de penetrância; introduziram o índice biométrico W, que distingue indivíduos com e sem distopia e identifica com confiança a distopia em mais de 96% dos portadores [18].

A heterogeneidade clínica ficou estabelecida nas décadas seguintes. Em 1981, Shah e colaboradores, na Índia, descreveram a associação de madeixa branca, alteração pigmentar da íris e doença de Hirschsprung de segmento longo, que propuseram como possível variante da síndrome de Waardenburg; daí o epónimo Waardenburg-Shah, hoje WS4 [19]. Klein relatou em 1950 a associação de anomalias dos membros aos sinais auditivo-pigmentares, origem do tipo 3 (Klein-Waardenburg); Goodman e colaboradores documentaram em 1982 a hipoplasia músculo-esquelética, as contraturas em flexão, a fusão dos ossos do carpo e a sindactilia bilaterais em dois irmãos judeus iemenitas, família cujo seguimento por Sheffer e Zlotogora confirmou a herança dominante [20, 21]. Em 1992, o Waardenburg Consortium publicou o primeiro relatório: com dados de ligação de 41 famílias com WS1 e 3 com WS2 e seis marcadores do cromossoma 2q, situou um locus entre ALPP e FN1 e verificou que esse locus explicava cerca de 45% das famílias da amostra; no decurso do trabalho foram definidos os critérios diagnósticos maiores e menores ainda em uso [22]. Liu, Newton e Read, em Manchester, estudaram pessoalmente 81 indivíduos de 21 famílias com WS2 e propuseram critérios próprios para esse tipo [23].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1992, dois grupos publicaram em simultâneo na Nature as primeiras variantes patogénicas: Tassabehji e colaboradores, em Manchester, mapearam um gene da WS no 2q distal e, pela homologia com o ratinho Splotch (Pax-3), demonstraram mutações no homólogo humano PAX3 em famílias com WS [24]; Baldwin e colaboradores, em Boston, identificaram uma mutação exónica no gene HuP2 (PAX3) numa grande família brasileira, presente em todos os afetados e ausente em 50 controlos [25]. Essa família fazia parte das genealogias de Recife estudadas por da-Silva, com 73 afetados em duas famílias, nas quais o telecanto era a única anomalia constante [26]. Em 1993, Hoth e colaboradores encontraram duas variantes no domínio emparelhado de PAX3, uma numa família WS1 e outra numa família WS3, demonstrando que os dois tipos são alélicos [27].

O WS2 foi ligado a 3p12.3–p14.1 e, em 1994, Tassabehji, Newton e Read identificaram mutações de locais de splicing de MITF, homólogo do gene microphthalmia do ratinho, em duas famílias [28]. A via da endotelina entrou na história pela doença de Hirschsprung: Puffenberger e colaboradores identificaram em 1994, numa linhagem menonita, a variante EDNRB p.Trp276Cys, com efeito de dose [29]; em 1996, Edery e colaboradores e Hofstra e colaboradores descreveram variantes homozigóticas de EDN3 em doentes com Waardenburg-Shah [30, 31]. Em 1998, Pingault e colaboradores encontraram variantes de SOX10 em quatro famílias com WS4, depois de o gene murino Sox10 ter sido identificado como causa do fenótipo Dominant megacolon [32]. Em 1999, Inoue e colaboradores descreveram o primeiro doente com leucodistrofia do tipo Pelizaeus-Merzbacher, neuropatia do tipo Charcot-Marie-Tooth 1 e Waardenburg-Hirschsprung por variante de SOX10 [33], e em 2004 o mesmo grupo explicou a diferença entre PCWH e WS4 pelo destino do mRNA mutante perante o decaimento mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) [34].

Os anos seguintes alargaram o espetro. Sánchez-Martín e colaboradores descreveram deleções homozigóticas de SNAI2 em dois doentes com WS2 (2002) e deleções heterozigóticas do mesmo gene em piebaldismo (2003) [35, 36]; o OMIM reclassificou depois a deleção do WS2D como variante de significado incerto [10]. Bondurand e colaboradores demonstraram, em 2007, deleções heterozigóticas do locus SOX10 em WS4 e em WS2 [37]. Pingault e colaboradores mostraram em 2013 que variantes de perda de função de SOX10 explicam cerca de um terço dos casos de síndrome de Kallmann com surdez [38]. Zazo Seco e colaboradores ligaram KITLG a surdez unilateral ou assimétrica e a uma família com WS2 em 2015 [39], e Issa e colaboradores estabeleceram em 2017 que variantes heterozigóticas de EDNRB causam WS2 com penetrância incompleta [40].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A classificação em quatro tipos é clínica. O WS1 define-se pela distopia cantorum; o WS2, pela sua ausência; o WS3, pelas anomalias músculo-esqueléticas dos membros; e o WS4, pela doença de Hirschsprung [1, 9]. A correspondência com os genes é parcial: a revisão de Pingault e colaboradores (2010) reuniu seis genes (PAX3, MITF, EDN3, EDNRB, SOX10, SNAI2) com frequências diferentes em cada tipo [41], e a revisão sistemática de Song e colaboradores concluiu que o gene prediz melhor o fenótipo auditivo do que o tipo clínico [13]. Há casos com fenótipo de WS1 e variante em MITF ou EDNRB bialélico [42, 43], e um estudo japonês de 16 famílias encontrou variantes em MITF, SOX10 ou EDNRB, e não em PAX3, em 61% dos indivíduos classificados como WS1 pelo índice W [44]. Em 2022, Salah e colaboradores propuseram reservar a designação «Waardenburg» aos doentes com variante monoalélica de PAX3 (com ou sem anomalias dos membros) e agrupar os bialélicos sob «síndrome de Klein»; trata-se de uma proposta nosológica sem consenso [8]. A síndrome ABCD (albinismo, madeixa negra, defeito de migração dos neurócitos intestinais e surdez), causada por EDNRB p.Arg201Ter em homozigotia, foi reinterpretada pelos próprios autores como expressão da síndrome de Shah-Waardenburg, leitura adotada pelo OMIM para o WS4A, que regista herança AD e AR [45, 46]. A designação «Waardenburg anophthalmia» corresponde à síndrome oftalmo-acromélica por SMOC1 bialélico, entidade sem relação com as síndromes auditivo-pigmentares [47].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A Orphanet define a síndrome de Waardenburg como anomalia congénita múltipla genética rara, caracterizada por surdez e defeitos das estruturas derivadas da crista neural, incluindo anomalias pigmentares dos olhos, cabelo e pele, com quatro fenótipos clínicos [1]. O WS1 combina surdez congénita, defeitos menores de estruturas da crista neural e distopia cantorum [2]. O WS2 é o subtipo com graus variáveis de surdez e anomalias pigmentares, sem distopia cantorum [3]. O WS3 é um subtipo raro com anomalias dos membros, hipoacusia congénita e alterações pigmentares [4]. O WS4 associa o quadro auditivo-pigmentar à doença de Hirschsprung (megacólon agangliónico) [5]. A PCWH acrescenta ao WS4 manifestações neurológicas de gravidade variável [6]. A síndrome de Tietz caracteriza-se por hipoacusia neurossensorial bilateral profunda congénita e hipopigmentação generalizada «albinoide» da pele, olhos e cabelo [7, 48]. Read e Newton resumiram o fundamento comum: as síndromes auditivo-pigmentares resultam da ausência física de melanócitos funcionais na pele, no cabelo, nos olhos ou na estria vascular da cóclea [49].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Crista neural, melanócitos e estria vascular

Os melanócitos derivam da crista neural, produzem eumelanina e feomelanina em melanossomas e transferem-nas aos queratinócitos; a despigmentação (amelanose) traduz a ausência ou a falta de função dos melanócitos, e a hipopigmentação, a sua redução parcial [50]. Na cóclea, as células intermédias da estria vascular derivam de melanócitos e são necessárias à homeostasia do ouvido interno; a falta destas células compromete a estria vascular e produz a hipoacusia neurossensorial [9, 11]. A otopatologia de um doente com WS1 e variante de PAX3, descrita por Merchant e colaboradores, documentou o defeito de migração ou de função dos melanócitos e o desenvolvimento defeituoso da estria vascular [11, 51]. A mesma lógica explica as outras manifestações: a ausência de melanócitos na pele produz leucodermia; no folículo, a madeixa branca e o encanecimento precoce; no estroma da íris e na coroide, a íris azul hipoplásica, a heterocromia e o fundo ocular hipopigmentado [49, 52].

As síndromes de Waardenburg são, por isso, neurocristopatias [11]. A via de diferenciação do melanócito tem uma hierarquia conhecida: PAX3 e SOX10 ativam em sinergia o promotor de MITF, por ligação direta a uma região proximal com locais para os dois fatores, e as proteínas mutantes de qualquer deles perdem essa capacidade [53]. MITF e SOX10 ativam depois DCT e TYR, genes da síntese de melanina [9]. No ratinho Dom, a disfunção de Sox10 compromete a expressão de Mitf e o desenvolvimento e sobrevivência dos melanócitos, o que explica os sinais auditivo-pigmentares comuns aos três genes [53]. No intestino, a colonização pelas células da crista neural vagal ocorre entre as 5 e as 12 semanas de gestação, em sentido crânio-caudal [54]; SOX10 mantém os progenitores entéricos e regula RET, EDNRB e a sua própria expressão, e a sinalização EDN3/EDNRB impede a diferenciação prematura dos precursores de melanoblastos e de neuroblastos entéricos [9, 55]. A perda desta sinalização deixa sem melanócitos a pele, o cabelo, a íris e a estria vascular, e sem gânglios o intestino distal [55]. O SGRT apresenta a síndrome como consequência de defeitos do fecho do tubo neural na terceira semana; essa formulação não corresponde ao mecanismo descrito nas fontes moleculares, que é um defeito de especificação, migração, proliferação ou sobrevivência das células da crista neural [11, 56].

2.2. PAX3

O PAX3 (2q36.1; OMIM 606597; HGNC:8617) é um dos nove genes PAX humanos e codifica um fator de transcrição com domínio emparelhado (paired) e homeodomínio, expresso no embrião precoce e regulador essencial do músculo e dos derivados da crista neural, incluindo os melanócitos [11, 55]. Regula proliferação, migração e apoptose e está no topo da via do melanócito, onde transativa MITF em sinergia com SOX10; a função na miogénese explica com probabilidade a hipoplasia muscular e as contraturas do WS3 [55]. O Oxford Desk Reference ainda situa o gene em 2q35, citobanda substituída na anotação atual [11, 57]. O transcrito MANE Select validado no VariantValidator é NM_181458.4 (isoforma PAX3d); o GeneReviews numera as variantes em NM_181457.4 e parte da literatura usa NM_000438 [11, 58].

O mecanismo do WS1 é a perda de função por haploinsuficiência (pontuação de haploinsuficiência do ClinGen igual a 3) [11, 55]. Os estudos funcionais acrescentam pormenor: as variantes do WS1 alteram a ligação e a regulação de repórteres com promotores de MITF ou TYRP1, revelando modos de reconhecimento do DNA dependentes da variante [59]; a localização subnuclear e a mobilidade alteradas são indicadores da disfunção [60]; as substituições do homeodomínio podem desestabilizar a dobragem ou a interação com o DNA [61]; e, no peixe-zebra, foi descrito um possível efeito dominante negativo ligado ao carregamento de PAX3 nos cromossomas mitóticos, mediado por metilação de arginina [62]. As deleções parciais ou totais de PAX3 não produzem um fenótipo mais grave do que as variantes intragénicas [11, 63].

Tassabehji e colaboradores rastrearam 134 famílias ou indivíduos com síndromes auditivo-pigmentares e encontraram variantes de PAX3 em 20 de 25 famílias com WS1 definido e em 1 de 2 com WS3, e em nenhuma das 23 famílias com WS2 definido nem em 36 outras neurocristopatias; os tipos de variante incluíam missense em aminoácidos conservados do domínio emparelhado ou do homeodomínio, variantes de splicing, sem sentido e indels com desvio da grelha de leitura [64]. Na base HGMD (Human Gene Mutation Database), citada por Zhan e colaboradores, constavam 226 variantes patogénicas de PAX3, com predomínio de missense e sem sentido (cerca de 51%) e concentração nos exões 2 a 6, que codificam o domínio emparelhado e o homeodomínio [65].

A correlação genótipo-fenótipo é limitada. DeStefano e colaboradores observaram alterações pigmentares mais frequentes com variantes que eliminam o homeodomínio do que com missense ou deleções que incluem o domínio emparelhado, sem correlação para a hipoacusia [66]. Há duas correlações de codão: p.Asn47His no WS3 [27] e p.Asn47Lys na síndrome craniofacial-surdez-mão (CDHS), que associa perfil facial plano, olhos afastados, nariz hipoplásico com narinas em fenda, ossos nasais ausentes ou pequenos, maxila pequena, desvio cubital das mãos e surdez neurossensorial [11, 67]. A validade gene-doença da CDHS tem classificações divergentes nas submissões ClinGen/GenCC (de limitada a definitiva), e o autor do GeneReviews admite heterogeneidade genética [11, 55]. A homozigotia altera o fenótipo: numa família turca consanguínea, os dois progenitores heterozigóticos para p.Tyr90His tinham WS1 e o filho homozigótico, de 18 meses, tinha WS3 típica, com distopia cantorum, albinismo parcial e defeitos dos membros superiores; era o terceiro relato de homozigotia de PAX3 com WS3 [68]. O WS3 não é, porém, sempre recessivo: Sheffer e Zlotogora descreveram dois irmãos com Klein-Waardenburg cujo pai e tia paterna também estavam afetados, documentando transmissão dominante [21], e o Oxford Desk Reference regista pelo menos duas transmissões progenitor-filho [57]. A fusão somática PAX3-FOXO1 (ganho de função) do rabdomiossarcoma alveolar é um evento tumoral; os doentes com esse tumor não têm WS1 e o WS1 não se associa a risco oncológico [11].

2.3. MITF

O MITF (3p13; OMIM 156845) codifica um fator de transcrição bHLH-LZ (hélice-volta-hélice com fecho de leucina), regulador mestre da sobrevivência e diferenciação dos melanócitos e da biogénese dos melanossomas; liga motivos M-box e E-box de genes como TYR e TYRP1 e participa na diferenciação de mastócitos, osteoclastos e epitélio pigmentado da retina [55]. Os ratinhos mi têm hipopigmentação e, conforme o alelo, microftalmia, surdez, osteopetrose e defeito de mastócitos [28]. O gene tem várias isoformas: o MANE Select é NM_001354604.2 (MITF-A), mas grande parte da literatura numera as variantes na isoforma melanocítica MITF-M (NM_000248), e a numeração c. e p. difere entre elas [58].

Grill e colaboradores caracterizaram 24 variantes: a maioria das associadas ao WS2A e à síndrome de Tietz não se liga ao DNA nem ativa promotores melanocíticos, o que configura perda de função (pontuação de haploinsuficiência do ClinGen igual a 3); p.Arg203Lys e p.Ser298Pro tinham atividade normal e são provavelmente neutras; as variantes de melanoma ligam-se normalmente ao DNA e atuam por outro mecanismo [55, 69]. A síndrome de Tietz, com surdez profunda congénita e hipopigmentação generalizada (não em manchas), herança AD e penetrância completa, resulta de missense na região básica de MITF; na família original reavaliada, contrasta com a despigmentação em manchas e a surdez variável do WS2 [48]. A Orphanet regista duas famílias [7]. A curadoria GeneGuidance situa a síndrome de Tietz no extremo grave do eixo MITF [55].

As variantes bialélicas causam a síndrome COMMAD (coloboma, osteopetrose, microftalmia, macrocefalia, albinismo e surdez), descrita por George e colaboradores em filhos de pais com variantes monoalélicas de MITF; foi o primeiro fenótipo humano de MITF com microftalmia [70]. Em outubro de 2026, Pampanos e colaboradores descreveram um lactente grego com fenótipo do tipo COMMAD, falecido no período neonatal precoce, com ossificação ectópica, fibrose e fibroelastose cardíaca, doença pulmonar intersticial, tecido renal ectópico, esteatose e hemossiderose hepáticas, portador de duas variantes truncantes de MITF (p.Arg321Ter, já descrita, e p.Lys379Ter, nova) com fase não determinada por recusa do estudo dos pais; o transcrito não consta do resumo e a numeração não foi normalizada [71]. Quando os dois progenitores têm WS2 ligeiro por MITF, a homozigotia pode produzir um quadro de WS4 [17].

Morell e colaboradores descreveram uma forma digénica aparente de WS2 com albinismo ocular: uma deleção de 1 pb no exão 8 de MITF e o alelo TYR p.Arg402Gln, polimorfismo funcional com atividade de tirosinase moderadamente reduzida, em homozigotia ou heterozigotia em todos os indivíduos com albinismo ocular [72].

A variante MITF p.Glu318Lys (E318K), NM_000248.4:c.952G>A p.(Glu318Lys) na isoforma MITF-M, corresponde a NM_001354604.2:c.1273G>A p.(Glu425Lys) no transcrito MANE (conversão no VariantValidator) [58]. Situa-se num local consenso de SUMOilação; a SUMOilação muito reduzida aumenta a ligação ao promotor de HIF1A, o número de loci ocupados e a clonogenicidade, migração e invasão celular, ou seja, um ganho de função [55, 69]. Yokoyama e colaboradores obtiveram um lod score de 2,7 em 31 famílias com melanoma sob modelo dominante e associação em amostras caso-controlo australianas e britânicas, com sobrerrepresentação nos casos com história familiar, melanomas primários múltiplos ou ambos, mais nevos e olhos não azuis [73]. Bertolotto e colaboradores descreveram um risco superior a 5 vezes de melanoma, carcinoma de células renais ou ambos em famílias geneticamente enriquecidas [74]. Esta variante não causa síndrome de Waardenburg e as curadorias gene-doença do WS2A e da síndrome de Tietz não documentam risco oncológico [55].

2.4. SOX10

O SOX10 (22q13.1; OMIM 602229; MANE NM_006941.4) codifica um fator de transcrição de 466 aminoácidos da família SOX (caixa HMG, high-mobility group), do grupo SOXE com SOX8 e SOX9; tem um domínio HMG de 79 aminoácidos que liga o sulco menor do DNA, com dois sinais de localização nuclear e um de exportação, um domínio de dimerização, um domínio de transativação central e um C-terminal [9]. O SGRT situa o gene em 20q13.1, o que é um erro; a citobanda é 22q13.1 [5, 56]. Coexistem dois sistemas de numeração de exões: o histórico, com cinco exões (dois não codificantes, ATG no exão 3 e codão de terminação no exão 5), e o do transcrito de referência NM_006941, com quatro exões; a diferença tem consequências na leitura dos relatórios [9].

O SOX10 é expresso em derivados da crista neural (melanócitos, sistema nervoso entérico, células de Schwann, células olfativas embainhantes) e em tecidos que não derivam dela (ouvido interno, oligodendrócitos) [9]. Nas células de Schwann participa na diferenciação mielinizante (via OCT6/POU3F1 e EGR2); nos oligodendrócitos ativa a mielinização com MYRF, OLIG1, TCF4 e CHD7; nas células olfativas embainhantes, a sua perda prejudica a migração dos neurónios produtores de GnRH (hormona libertadora de gonadotrofinas), o que explica a síndrome de Kallmann [9, 38].

Há dois mecanismos principais. A haploinsuficiência resulta das deleções e das variantes truncantes degradadas por NMD e produz WS2 ou WS4; o efeito dominante negativo resulta das proteínas truncadas que escapam ao NMD e produz PCWH [34, 55]. A PCWH correlaciona-se com variantes no último exão codificante e nos últimos 45 nucleótidos do penúltimo; quanto mais precoce a truncagem no último exão, mais grave o quadro [9]. As variantes non-stop, com extensão de 82 aminoácidos que inclui um domínio deletério, produzem PCW ou PCWH por ganho de função tóxico, ao passo que a extensão noutra grelha descrita como p.(Tyr460LeufsTer42) não a produz [9]. As missense em Gln174 e Pro175 formam focos nucleares com p54NRB e sequestram a proteína normal, associando-se a fenótipo neurológico central e periférico progressivo [9]. As duplicações de 22q13.1 que incluem SOX10 podem causar PCWH e, nalguns casos, reversão sexual; foi descrita uma triplicação numa menina 46/47,XX sem reversão sexual [9]. As deleções heterozigóticas do locus foram descritas em WS4 e WS2, e alguns doentes com WS2 e deleção tinham fenótipo neurológico do tipo PCWH [37].

Numa série de cerca de 300 casos independentes, pouco mais de metade das variantes eram truncantes (sem sentido ou com desvio de grelha), cerca de um terço não truncantes (missense ou pequenos indels em grelha) e cerca de 10% variações do número de cópias (CNV) completas ou parciais; eram raras as de splicing, de codão de iniciação e non-stop [9]. As truncantes ocorrem em qualquer ponto exceto no extremo C-terminal; as missense agrupam-se no domínio HMG. Uma missense rara ou nova no HMG tem probabilidade alta de patogenicidade; fora do HMG, mesmo rara e prevista como patogénica, deve ser tratada como variante de significado incerto (VUS) com cautela, com um possível segundo ponto quente no domínio de dimerização (valinas 76, 79 e 80) [9]. As truncantes predominam no WS4 e na PCWH; a proporção de missense aumenta no WS2 e sobretudo na síndrome de Kallmann, onde há tendência a sobrevalorizar variantes raras por penetrância incompleta e digenismo [9]. O ClinVar contava, segundo o GeneGuidance, 175 variantes patogénicas, 100 provavelmente patogénicas e 168 VUS, números que refletem volume de teste e não frequência [55].

2.5. EDNRB e EDN3

O EDNRB (13q22.3; OMIM 131244; MANE NM_001122659.3) codifica o recetor de endotelina tipo B, acoplado a proteína G, que liga as endotelinas 1, 2 e 3 sem seletividade e sinaliza pela via do fosfatidilinositol-cálcio [55]. O EDN3 (20q13.32; OMIM 131242; MANE NM_207034.3) codifica um péptido secretado, clivado de um precursor, que é o ligando do recetor; a variante descrita por Hofstra e colaboradores prejudica provavelmente o processamento proteolítico da pré-pró-endotelina [31, 55]. Os modelos murinos Edn3/Ednrb têm megacólon e manchas brancas [55].

A herança é semidominante, com efeito de dose. As variantes bialélicas produzem WS4 completo; os heterozigóticos podem não ter sinais ou ter traços isolados, sobretudo doença de Hirschsprung isolada, com penetrância reduzida [12, 55]. Svensson e colaboradores descreveram uma variante heterozigótica de EDN3 com desvio de grelha em doença de Hirschsprung esporádica de segmento curto sem WS, e Pingault e colaboradores um heterozigótico com Waardenburg-Hirschsprung completo, mostrando que a correlação nem sempre é linear [12, 55]. A variante menonita EDNRB NM_001122659.3:c.828G>T p.(Trp276Cys), na quinta hélice transmembranar, conserva função parcial (redução parcial dos transientes de cálcio induzidos pelo ligando) e conferiu risco de doença de Hirschsprung de 74% em homozigóticos e de 21% em heterozigóticos; a genealogia comportou-se como traço multigénico [29]. O ClinVar classifica-a com interpretações conflituosas (VCV 16633) [75]. Issa e colaboradores, partindo de um exoma num caso índice de WS2, encontraram 6 variantes heterozigóticas de EDNRB numa coorte de WS2, com herança dominante de penetrância incompleta e défice de localização ou de sinalização nos estudos funcionais; estimaram que EDNRB explica 5–6% do WS2 e que, antes, MITF e SOX10 explicavam apenas cerca de 30% [40]. Na revisão de Pingault e colaboradores (2010), cerca de 70% das famílias com EDNRB homozigótico ou heterozigótico composto segregavam como doença totalmente recessiva; nas restantes, alguns familiares heterozigóticos tinham doença de Hirschsprung isolada, obstipação ou despigmentação, e estavam descritas três famílias com WS4 dominante de penetrância incompleta [41].

2.6. SNAI2 e KITLG

O SNAI2 (SLUG; 8q11.21; OMIM 602150; MANE NM_003068.5) codifica um repressor transcricional zinc-finger da família Snail, que liga E-box, reprime CDH1, BRCA2 e ITGA3 e participa na geração e migração da crista neural como efetor da transição epitélio-mesenquimatosa, a jusante de TWIST1 e TGFB1 [55]. A evidência humana resume-se a deleções do gene inteiro: homozigóticas em dois doentes não aparentados com WS2, com ausência do produto e com MITF a transativar o promotor de SLUG [35], e heterozigóticas em 3 de 17 doentes com piebaldismo sem variante de KIT [36]. O ratinho Slug tem anemia, infertilidade, mancha branca frontal e despigmentação ventral [36]. Pingault e colaboradores procuraram variantes pontuais e deleções de SNAI2 na coorte francesa de WS2 e não encontraram nenhuma, concluindo que o gene tem, no máximo, um papel menor [41]. O OMIM deixou de considerar estabelecida a forma WS2D e reclassificou a deleção de SNAI2 como variante de significado incerto [10]. Em 2025, Xue e colaboradores descreveram numa família chinesa a variante SNAI2 c.230C>G em seis portadores de três gerações (zigosidade não explicitada no resumo), com défice intelectual moderado a grave, ansiedade grave, depressão ligeira e disfunção social, sem surdez nem heterocromia, e ratinhos Snai2-/- com défice cognitivo, pelo despigmentado e paragem do desenvolvimento da linhagem astrocitária; o fenótipo não tem os sinais cardinais da WS e a associação não está validada [76].

O KITLG (12q21.32; OMIM 184745; MANE NM_000899.5) codifica o ligando do recetor KIT. Está associado a três doenças distintas [55]. A surdez DFNA69 (OMIM 616697) é uma hipoacusia neurossensorial congénita, estável, não sindrómica, unilateral ou assimétrica, com herança AD de penetrância reduzida, definida pela variante truncante NM_000899.5:c.286_303delinsT p.(Ser96Ter), sem KITLG solúvel detetável, e por p.(His67_Cys68delinsArg) [39, 58]. A série nacional francesa de Serey-Gaut e colaboradores (14 sintomáticos de 8 famílias) mostrou hipoacusia unilateral, bilateral simétrica ou assimétrica, com predomínio nas frequências graves quando não profunda, penetrância incompleta e alterações pigmentares inespecíficas em apenas 3 dos 14; o KITLG foi o gene predominante na hipoacusia unilateral isolada de início precoce e não súbita [55]. O WS2F (OMIM 619947, classificado como AR no OMIM) baseia-se na variante heterozigótica NM_000899.5:c.310C>G p.(Leu104Val), que segregou com WS2 numa família pequena e cuja isoforma transmembranar chega à membrana, com redução da isoforma solúvel, interpretada como mecanismo dominante negativo ou de ganho de função [39, 55]; uma série bialélica descreveu hipomelanose com hipoacusia neurossensorial, distribuição simétrica «em meia e luva», repigmentação progressiva ou hipomelanose generalizada, e propôs que a perda de função bialélica produz hipomelanose generalizada e as variantes com função residual um quadro do tipo WS2 ou piebaldismo [55]. A hiper/hipopigmentação familiar progressiva (OMIM 145250), AD com penetrância reduzida, tem máculas hiperpigmentadas e café-com-leite, máculas hipopigmentadas e lentigos [55].

2.7. Validade gene-doença

O painel de peritos de surdez do ClinGen (Hearing Loss Gene Curation Expert Panel) classificou a validade das associações entre 2017 e 2024 [77].

A consequência prática é que um achado heterozigótico em SNAI2 num relatório de painel deve ser interpretado com cautela à luz dos resultados de KIT, PAX3, MITF e SOX10 [55], e que as associações de KITLG e de EDNRB/EDN3 em heterozigotia têm evidência limitada [77].

2.8. Arquitetura genética por tipo clínico

As proporções de cada gene variam entre fontes, porque dependem do critério de inclusão, da época e dos métodos de deteção.

O papel de SOX10 na doença de Hirschsprung isolada é mínimo: em 229 casos, foi encontrada uma única variante com desvio de grelha, herdada de uma mãe assintomática [9]. Não há evidência de que RET cause WS4 [12].

2.9. Variantes, nomenclatura e normalização

As variantes da tabela foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38) pelos agentes de recolha e nesta redação; as conversões entre isoformas não foram feitas à mão [58].

As variantes MITF p.(Leu341ArgfsTer18) dos gémeos com fenótipo de WS1 [42] e p.Arg321Ter e p.Lys379Ter do caso COMMAD [71] foram publicadas sem transcrito declarado; dada a dependência da isoforma, ficam na notação da fonte. A variante EDNRB p.Arg201Ter da síndrome ABCD está igualmente na notação original [45].

2.10. Penetrância, expressividade, digenismo e modificadores

No WS1, a penetrância é provavelmente quase completa, mas a expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família [11]. O SGRT refere uma «penetrância de 36–58%» no tipo 1, valor que corresponde à frequência de traços isolados e não à penetrância do genótipo [11, 56]. Read e Newton sublinham que não é possível prever a gravidade, mesmo com variante identificada [49]. Para SOX10, a surdez é o sinal quase totalmente penetrante, os defeitos pigmentares nem sempre estão presentes e a penetrância incompleta confirmada é muito rara, devendo motivar reavaliação clínica dirigida [9]. Mesmo assim, numa família chinesa com SOX10 p.(Arg43Ter), o pai portador era fenotipicamente normal, a tia tinha surdez sem heterocromia, a irmã tinha surdez com heterocromia (fenótipo de WS2) e o probando WS4C [79]. Para EDN3 e EDNRB, a penetrância dos heterozigóticos é reduzida e dependente da dose [29, 55]. Para KITLG, a penetrância é incompleta tanto na surdez como na hiper/hipopigmentação, pelo que um familiar portador sem sinais é esperado [55].

O digenismo e a dosagem modificam o fenótipo. Yang e colaboradores descreveram uma família em que o progenitor com WS1 tinha uma variante de PAX3 e o progenitor com WS2 uma variante de MITF; o filho com as duas variantes tinha muito mais alterações pigmentares (madeixa branca, sobrancelhas e pestanas brancas, leucodermia) [11, 84]. Tassabehji e colaboradores observaram que a dosagem génica tem mais efeito no ser humano do que no ratinho [64]. O TYR p.Arg402Gln atua como modificador no WS2 com albinismo ocular [72].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Variabilidade e fontes dos dados

Todas as formas mostram variabilidade marcada, desde alterações pigmentares mínimas até surdez profunda, mesmo dentro da mesma família [49, 57]. As frequências dos traços provêm de séries com vieses diferentes. Liu e colaboradores compararam 81 indivíduos de 21 famílias com WS2 estudados pessoalmente com 60 doentes de 8 famílias com WS1 e 253 casos publicados [23]. Pardono e colaboradores, em São Paulo, estudaram 59 doentes de 37 famílias (30 com WS1, 21 com WS2 e 8 casos isolados sem telecanto), com 23 medidas craniofaciais e 300 controlos estratificados, e estimaram as frequências dos oito sinais cardinais em 461 afetados com WS1 e 121 com WS2, somando dados próprios e da literatura [85]. Tamayo e colaboradores, num programa de rastreio na Colômbia, encontraram percentagens semelhantes, mas todos os 95 afetados tinham hipoacusia e vinham da população surda institucionalizada, o que introduz viés de averiguação [11, 86]. Newton reviu as características clínicas das diferentes síndromes de Waardenburg [87]. A revisão sistemática de Song e colaboradores reuniu 73 artigos e 417 doentes com genótipo, e está sujeita a viés de publicação de casos genotipados [13].

Fonte: GeneReviews, Tabela 4, a partir de Liu 1995, Pardono 2003 e Tamayo 2008 [11, 23, 85, 86].

3.2. Audição e sistema vestibular

A hipoacusia é neurossensorial, congénita, tipicamente não progressiva, uni ou bilateral, de ligeira a profunda, e mais frequentemente profunda e bilateral (>100 dB); a lateralidade varia entre e dentro das famílias [11, 17]. Na revisão de Song e colaboradores, a surdez estava presente em 71,0% dos 417 doentes genotipados, predominantemente bilateral e neurossensorial, com diferença significativa entre tipos e entre genes [13].

A divergência entre 71% e «cerca de 50%» resulta do denominador: a revisão sistemática inclui doentes genotipados, muitos averiguados pela surdez, ao passo que as séries familiares incluem familiares identificados pelos sinais pigmentares ou faciais. Nos portadores de MITF, o Oxford Desk Reference estima em cerca de um terço o risco de surdez com importância clínica; os restantes têm anomalias pigmentares menores e alguns hipoacusia ligeira sem significado clínico [57]. A progressão também é discutida: a revisão de Pingault e colaboradores (2010), citando Hildesheimer e colaboradores (1989), refere que no WS2 a hipoacusia é progressiva em 70% dos casos e que não há forma típica de audiograma, ao passo que o Oxford Desk Reference e o GeneReviews descrevem a surdez como habitualmente não progressiva; a mesma revisão situa entre 0 e 50% a prevalência de anomalias do osso temporal descrita nas séries, com predomínio da dilatação do aqueduto vestibular e das malformações dos canais semicirculares, e associa o atraso da marcha à arreflexia vestibular bilateral com malformação dos canais [11, 41, 57].

No WS1, Madden e colaboradores descreveram anomalias do osso temporal nos doentes com hipoacusia: alargamento do aqueduto vestibular e do vestíbulo superior, estreitamento do poro do canal auditivo interno e hipoplasia do modíolo [11, 90]. O Smith menciona aplasia do canal semicircular posterior no WS1 [17]. Os sintomas vestibulares (vertigem, tonturas, desequilíbrio) podem existir mesmo sem hipoacusia [11, 91], e o atraso dos marcos motores é comum em crianças surdas neurologicamente normais por envolvimento vestibular [57].

Nas variantes de SOX10, as malformações do ouvido interno são a regra. Na série de Elmaleh-Bergès e colaboradores, com 15 doentes, as anomalias do osso temporal eram bilaterais em todos: sobretudo agenesia ou hipoplasia de pelo menos um canal semicircular com vestíbulo alargado e cóclea pequena, por vezes deformada, com partição normal; três doentes não tinham nervo coclear, bilateralmente em dois [55, 92]. Na ressonância magnética (RM), havia agenesia dos bolbos olfativos em 7 de 8, glândulas lacrimais hipoplásicas ou ausentes em 11 de 14, parótidas hipoplásicas em 12 de 14 e alteração de sinal da substância branca em 7 de 13 [55, 92]. Pingault e colaboradores consideram estas malformações aparentemente exclusivas dos doentes com SOX10, muito penetrantes quando lidas por radiologista especializado, embora alguns doentes não as tenham; a função vestibular completa não foi ainda estudada [9]. Numa coorte coreana de 610 doentes (825 ouvidos) com implante coclear, o comprimento do ducto coclear estava reduzido na deficiência do nervo coclear, na WS associada a SOX10, no aqueduto vestibular alargado e na partição incompleta tipo III, com a maior redução na WS por SOX10 [93]. A surdez por SOX10 é tipicamente pré-lingual, não evolutiva, profunda e bilateral, mas pode ser moderada, assimétrica ou unilateral, e alguns doentes parecem ter surdez isolada até a anamnese dirigida revelar sinais menores [9].

3.3. Pigmentação do cabelo, da pele e dos olhos

A madeixa branca é a anomalia capilar mais comum do WS1, presente em cerca de 45% dos casos; pode existir ao nascer ou surgir mais tarde, tipicamente na adolescência, e pode repigmentar; localiza-se habitualmente na linha média, mas pode surgir noutro local, e foram descritas madeixas ruivas e pretas [11]. A maioria dos doentes com WS1 tem madeixa branca ou encanecimento do couro cabeludo antes dos 30 anos [11, 22]. As sobrancelhas e as pestanas podem ser hipopigmentadas [11, 17]. Considerando o WS1 e o WS2 em conjunto, Pingault e colaboradores estimam a madeixa branca em pelo menos um terço dos doentes, o encanecimento antes dos 30 anos em um terço dos que não têm madeixa, a íris azul-brilhante hipoplásica em 10%, a heterocromia em cerca de 30% e as alterações pigmentares cutâneas em 10–20%, sobretudo nas extremidades dos membros, abdómen e tórax; a sinofris é muito mais frequente no WS1 (85%) do que no WS2 (25%), e na heterocromia o fundo ocular é também heterogéneo, louro ou albinoide nas regiões que correspondem à íris hipoplásica, sem défice visual [41].

A leucodermia congénita surge na face, tronco ou membros, frequentemente com bordos hiperpigmentados, e pode acompanhar uma madeixa adjacente [11]. O Smith descreve o conjunto como albinismo parcial: madeixa branca, íris azul-pálidas isocrómicas com estroma hipoplásico ou heterocromia, áreas de vitiligo, manchas brancas de cabelo fora da madeixa e pigmentação retiniana periférica mosqueada [17].

Os achados oculares incluem heterocromia completa ou segmentar (duas cores na mesma íris, tipicamente castanho e azul), íris azul hipoplásica ou azul-brilhante e hipopigmentação da íris e da coroide, com padrão mais setorial do que difuso [11, 52]. A acuidade visual é igual à da população geral [11]. Em 2026 foram publicadas duas imagens clínicas: a de uma mulher de 69 anos com diagnóstico clínico de WS2, hipopigmentação e hiperpigmentação bilateral da íris e da coroide, surdez congénita, heterocromia e madeixa cinzenta desde o nascimento [94], e a de hipoplasia foveal na WS, conhecida apenas pelo título [95].

Na síndrome de Tietz, a hipopigmentação é generalizada e «albinoide», sem padrão em manchas [7, 48]. Na WS2F bialélica por KITLG, a hipomelanose pode ter distribuição simétrica «em meia e luva», repigmentar progressivamente ou ser generalizada, e foram descritas máculas pigmentadas [55].

3.4. Face e crânio

No WS1, o Smith descreve deslocamento lateral dos cantos internos com fendas palpebrais curtas e distopia lateral dos pontos lacrimais, raiz nasal larga e alta com asas nasais hipoplásicas, sobrancelhas espessas com flare medial que podem unir-se (sinofris) e mandíbula larga; ocasionalmente, sutura metópica patente, estrabismo, ponta nasal arredondada, lábios cheios com «arco de cupido» acentuado, filtro liso, fenda labial e palatina e anisocoria [17]. O padrão aberrante da sobrancelha média reflete alteração do crescimento das estruturas faciais subjacentes entre as 10 e as 16 semanas de vida fetal [96]. Nas famílias de Recife estudadas por da-Silva (73 afetados), o telecanto foi a única anomalia constante; a raiz nasal proeminente surgia em 78%, as sobrancelhas espessas com sinofris em 76%, a surdez neurossensorial em 67%, as lesões cutâneas hipopigmentadas em 55%, o encanecimento precoce em 44% e a madeixa branca em 29%, com ponta nasal arredondada ou quadrada, asas hipoplásicas e filtro liso [26, 97]. A fenda labial e palatina foi descrita em várias famílias, sem percentagem determinável [11]. As figuras do Smith ilustram o fenótipo: a Figura 1 (p. 360) mostra o deslocamento lateral dos cantos mediais, a raiz nasal larga com asas hipoplásicas, o flare medial das sobrancelhas e as íris hipocrómicas; a Figura 2 (p. 361) mostra uma menina de 6 anos com WS1 por variante de PAX3, com telecanto e fendas palpebrais curtas, anisocromia das íris, sobrancelhas espessas com flare medial, raiz nasal larga e alta, ponta nasal arredondada, filtro liso, madeixa branca e hipopigmentação em manchas na perna [17]. O SGRT apresenta uma mulher com madeixa branca frontal, heterocromia, surdez bilateral profunda e distopia cantorum e o filho com o mesmo quadro (Fortaleza, Brasil), e doentes com surdez e heterocromia sem distopia cantorum, com WS2 [56].

3.5. Sistema nervoso

Os defeitos do tubo neural ocorrem em cerca de 1–2% dos portadores de variantes de PAX3, sobretudo heterozigóticas e ocasionalmente homozigóticas [17]. A espinha bífida foi descrita em várias famílias, incluindo um diagnóstico pré-natal numa família com WS1 [11, 98]; Lemay e colaboradores encontraram uma variante sem sentido de novo de PAX3 num doente com mielomeningocelo e WS1 [99]; Chen e colaboradores descreveram uma deleção parcial de PAX3 (exões 1 a 4, incluindo o promotor), de origem paterna, numa gravidez anterior com espinha bífida e numa segunda gravidez cujo recém-nascido tinha fenótipo normal ao nascer [100]. O SGRT inclui a síndrome de Waardenburg entre as síndromes genéticas com defeitos do fecho do tubo neural [101].

As formas por SOX10 envolvem o sistema nervoso periférico e central. A PCWH tem sintomas que dependem da gravidade dos defeitos de mielina: atraso motor e cognitivo, quadro de paralisia cerebral, ataxia, espasticidade, nistagmo congénito, hiporreflexia, défices sensitivos distais e atrofia muscular distal [9]. Algumas formas de WS2E têm défice cognitivo, defeitos de mielinização e ataxia [55], e no WS4 por SOX10 os sintomas neurológicos com desmielinização podem ser progressivos [54]. O OMIM regista ainda redução da produção de lágrimas, hipotonia, nistagmo e sinais de disautonomia num dos doentes europeus de Touraine e colaboradores, e uma criança espanhola de 11 anos com PCWH, hipoplasia coclear e surdez neurossensorial progressiva, o que contraria a regra de surdez estável [102]. Pingault e colaboradores descreveram um doente com neuropatia hipomielinizante, surdez e pseudo-obstrução intestinal crónica, sem doença de Hirschsprung nem alterações pigmentares, por deleção de novo de SOX10 [102]. Bogdanova-Mihaylova e colaboradores descreveram um homem irlandês de 32 anos com missense heterozigótica nova de SOX10, surdez congénita, doença de Hirschsprung, heterocromia, deformidade do pé e neuropatia sensitivo-motora dependente do comprimento com velocidades de condução intermédias [103].

3.6. Eixo olfativo e gonadotrófico

A agenesia dos bolbos olfativos é frequente na WS por SOX10 [9, 92]. A maioria dos doentes com síndrome de Kallmann por SOX10 tem surdez, e a síndrome de Kallmann e a WS não se excluem: doentes com diagnóstico inicial de WS foram diagnosticados com hipogonadismo na puberdade, e a anosmia e o hipogonadismo estão provavelmente subdiagnosticados, por serem difíceis de reconhecer antes da puberdade [9]. Yang e colaboradores descreveram dois casos com variante de SOX10, intervenção auditiva precoce (implante coclear aos 3 anos num caso, próteses desde os 2 anos no outro) e linguagem adequada à idade, ambos com puberdade atrasada e hipogonadismo hipogonadotrófico bioquímico [104].

3.7. Membros e esqueleto

O WS3 associa os traços do WS1 a hipoplasia muscular dos membros superiores, contraturas em flexão, fusão de ossos do carpo e sindactilia, com camptodactilia ocasional e surdez em 57% [11, 17]. O Oxford Desk Reference descreve-o como apresentação extrema do tipo 1, com contraturas em flexão dos dedos [57]. A criança turca homozigótica para p.Tyr90His tinha, aos 18 meses, distopia cantorum, albinismo parcial e defeitos dos membros superiores [68], e os irmãos descritos por Sheffer e Zlotogora tinham blefarofimose e contraturas em flexão bilaterais dos dedos [21]. No WS1 foram descritos ocasionalmente anomalia de Sprengel, vértebras e costelas supranumerárias e escoliose [17].

3.8. Aparelho digestivo

A doença de Hirschsprung define o WS4 [5, 17]. Nas formas por SOX10, a sua frequência aproxima-se de 100%; nas formas por EDNRB e EDN3 é comum [12]. Alguns doentes com WS4 ou PCWH têm hipoganglionose ou pseudo-obstrução intestinal crónica (CIPO), provavelmente neurogénica, em vez de doença de Hirschsprung [9]. Ersson e colaboradores compararam dois recém-nascidos suecos com quatro controlos: na PCWH por SOX10 p.(Lys257Ter) havia redução das células gliais (SOX10) e hipoganglionose (HuC/D) no intestino delgado e grosso; no WS4 com EDN3 p.(Arg158Cys), redução grave da glia e aganglionose com segmento saltado; as células intersticiais de Cajal (CD117) estavam preservadas em ambos [81]. Nos portadores de MITF, o risco de doença de Hirschsprung é pequeno ou nulo [57]. No WS1 foi descrito ocasionalmente ânus imperfurado [17]. A doença de Hirschsprung tem apresentação neonatal, risco de enterocolite e tratamento cirúrgico próprios.

3.9. Outros órgãos

No WS1 foram descritos ocasionalmente comunicação interventricular, rim displásico multiquístico e ausência de vagina e anexos uterinos [17]. Pingault e colaboradores registaram dois casos de deleção bialélica de SOX10, provavelmente duas gestações do mesmo casal com ambos os progenitores heterozigóticos com WS clássica, com fenótipo fetal polimalformativo grave; a deleção materna incluía mais 18 genes [9]. Solia-Nasser e colaboradores descreveram o fenótipo dentário numa família alargada com WS1, segundo o SGRT [56].

3.10. História natural e doença tratada

O quadro auditivo-pigmentar é congénito e, no WS1, a hipoacusia não progride [11]. A morbimortalidade concentra-se no WS4, pelo risco de morte por enterocolite [56], e nas formas neurológicas por SOX10, cuja evolução pode ser progressiva [9, 54]. Com deteção precoce do défice auditivo e reabilitação adequada, o desenvolvimento neuropsicológico é normal [56]; os resultados do implante coclear são apresentados na secção 7. Na revisão sistemática africana de Aboagye e colaboradores (84 casos), a idade média ao relato era de 17,5 anos [105].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No recém-nascido e no lactente

A hipoacusia congénita é detetável pelo rastreio auditivo neonatal [11]. O Joint Committee on Infant Hearing (JCIH) fixou em 2019 as metas 1-3-6 (rastreio concluído até ao 1.º mês, diagnóstico audiológico até aos 3 meses e intervenção precoce até aos 6 meses) e recomenda que os programas que já as cumprem procurem um calendário 1-2-3 [106]. O mesmo documento lista entre os fatores de risco de surdez de início tardio ou progressiva a história familiar de surdez com início na infância (fator 1), as condições craniofaciais (fator 8) e as mais de 400 síndromes associadas a limiares auditivos atípicos (fator 9), e menciona expressamente a síndrome de Waardenburg entre as síndromes frequentes com surdez neurossensorial [106]. Na Tabela 1 do documento, para os lactentes que passam no rastreio, a avaliação audiológica diagnóstica é recomendada até aos 9 meses no fator 1 (com monitorização posterior conforme a etiologia da surdez familiar e a preocupação dos cuidadores), no fator 8, que inclui expressamente a madeixa branca entre as condições à nascença, e no fator 9 (monitorização posterior segundo a história natural da síndrome ou as preocupações); a preocupação dos pais obriga sempre a avaliação adicional [106]. Num recém-nascido com WS identificada, a procura da hipoacusia deve ser imediata, porque a identificação e a reabilitação antes do período crítico da linguagem determinam a fala e a linguagem [55].

O sinal de urgência é intestinal. Um recém-nascido com WS ligada a SOX10 ou com suspeita de WS4 que não elimina mecónio nas primeiras 48 horas, tem distensão abdominal, vómitos biliosos ou sinais de enterocolite precisa de avaliação cirúrgica pediátrica urgente, com clister opaco e biópsia retal por sucção; a enterocolite associada à doença de Hirschsprung pode ser fatal e o atraso diagnóstico é dano evitável [54, 55]. A diretriz da ERNICA (rede europeia de doenças digestivas congénitas e hereditárias) indica biópsia retal perante a tríade de atraso na eliminação de mecónio para lá de 24 horas no recém-nascido de termo, distensão abdominal e vómitos biliosos, e estabelece que o limiar para a biópsia é reduzido pela presença de uma síndrome associada à doença de Hirschsprung ou de história familiar (nível de evidência III, recomendação forte, acordo de 100%) [15]. Cerca de 90% dos doentes com doença de Hirschsprung apresentam-se no período neonatal, com distensão em mais de 90%, vómitos em mais de 85% e falha de eliminação de mecónio nas primeiras 24 horas em mais de 60% [15].

4.2. Na criança com surdez

Na criança surda, o Oxford Desk Reference recomenda uma história familiar de três gerações com pergunta dirigida a anomalias pigmentares (Waardenburg, piebaldismo) e um exame à procura de distopia cantorum, heterocromia ou íris hipoplásicas, madeixa branca e alterações pigmentares cutâneas subtis [57]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2022 lembra que a surdez surge em apenas uma parte dos doentes com WS e que o diagnóstico pode falhar se não se perguntar especificamente por alterações pigmentares ou gastrointestinais; recomenda que todas as crianças e adolescentes com surdez sem etiologia conhecida sejam avaliados para síndromes por um geneticista clínico [88]. Quando o cabelo não mostra madeixa, convém perguntar se foi pintado; a madeixa pode surgir na adolescência ou repigmentar [11]. Uma hipoacusia unilateral isolada, de início precoce e não súbita, com ou sem alterações pigmentares inespecíficas, deve fazer pensar em KITLG [55].

4.3. Perante lesões pigmentares ou doença de Hirschsprung

Diante de lesões hipo ou despigmentadas, importa perguntar se existem desde o nascimento, se progridem, se há surdez, sinais neurológicos, doença de Hirschsprung ou obstipação crónica desde o nascimento, e procurar madeixa branca, encanecimento precoce e heterocromia, com lâmpada de Wood e fotografia clínica [50]. Em qualquer doente com doença de Hirschsprung, deve procurar-se anomalias pigmentares (madeixa branca, heterocromia, estrias cutâneas), história familiar de surdez e anomalias pigmentares e sinais neurológicos [54].

4.4. Sinais que apontam para SOX10 e formas neurológicas

A combinação de anosmia, puberdade ausente ou parada e surdez aponta para SOX10, mesmo sem pigmentação [38, 55]. Hipotonia, nistagmo congénito, atraso motor, ataxia, espasticidade ou neuropatia periférica num lactente com WS4 sugerem PCWH [9]. Na imagem, a agenesia ou hipoplasia bilateral dos canais semicirculares com vestíbulo alargado e cóclea pequena, no contexto clínico adequado, sugere fortemente WS por SOX10 [55, 92].

4.5. O exame da face

O telecanto do WS1 (cantos internos e pontos lacrimais deslocados lateralmente) distingue-se do hipertelorismo verdadeiro (distância interpupilar aumentada) e das pregas epicânticas pela medição das distâncias intercantal interna, intercantal externa e interpupilar [107]. O índice W calcula-se com régua na consulta [55]. As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal bioquímico ou genético específico das síndromes de Waardenburg; o estudo observacional Early Check, de rastreio neonatal expandido nos EUA, está ativo sem recrutamento [108].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos do Waardenburg Consortium

O diagnóstico clínico de WS1 exige dois critérios maiores ou um maior e dois menores [11, 22]. O SGRT reproduz a mesma regra [56]. O diagnóstico de WS2 é seguro, segundo Liu e colaboradores, perante história familiar de surdez congénita e alterações pigmentares, desde que as distâncias oculares medidas excluam a distopia cantorum; a surdez neurossensorial (77%) e a heterocromia (47%) são os dois indicadores mais importantes do WS2 [23]. Os tipos 3 e 4 definem-se pelos critérios do WS1 ou do WS2 acrescidos, respetivamente, das anomalias dos membros e da doença de Hirschsprung [9].

5.2. O índice W e os seus limites

O índice W calcula-se com as distâncias em milímetros: a = intercantal interna; b = interpupilar; c = intercantal externa. X = (2a − (0,2119c + 3,909))/c; Y = (2a − (0,2479b + 3,909))/b; W = X + Y + a/b. Há distopia se W >1,95 [11]. Se o índice W médio da família for inferior a 1,95, o diagnóstico é WS2 [11]. O GeneReviews disponibiliza uma folha de cálculo [11]. O índice tem origem no trabalho de Arias e Mota, que aplicaram probabilidades empíricas de distopia e blefarofimose na população geral [18].

Os limites estão bem documentados. Na série brasileira de Pardono e colaboradores, a função discriminante das quatro medidas oculares (intercantal interna e externa, interpupilar e distância lacrimal inferior) classificou perfeitamente os doentes, tal como a média familiar do índice W; o índice W individual classificou corretamente 93% dos WS2, mas apenas 60% dos WS1 [85]. Em 16 famílias japonesas, 61% dos indivíduos classificados como WS1 por W >1,95 tinham variantes em MITF, SOX10 ou EDNRB, e não em PAX3, pelo que o limiar não é válido em todas as etnias [11, 44]. Em 2026, Mahoney e colaboradores reviram retrospetivamente os doentes do Children's Hospital of Philadelphia entre 2000 e 2023: 56 doentes com WS clínica ou genética e 1744 doentes sem WS com índice W medido [89]. Com o limiar de 1,95, comparando 41 doentes com WS e índice W registado com os 1744 sem WS, a sensibilidade foi de 63,4% (IC 95% 48,7–78,2%), a especificidade de 86,8% (IC 95% 85,2–88,4%), o valor preditivo positivo de 10,2% e o valor preditivo negativo de 99,0%, com odds ratio de 11,4 para WS perante um índice elevado; a análise ROC (receiver operating characteristic) mostrou que um limiar de 2,05 elevaria a especificidade para 95,1% e a razão de verosimilhança positiva de 4,6 para 9,4, à custa de uma sensibilidade de 46,3% [89]. Os doentes com PAX3 tinham índice W médio de 2,248, todos acima de 1,95 exceto um (1,84), enquanto a média dos doentes com SOX10 e MITF ficava abaixo de 1,95, com um doente MITF a 2,18 [89]. Os autores concluem que o índice é mais útil para afastar a WS do que para a estabelecer e propõem subir o limiar para 2,05, admitindo mais falsos negativos e o viés de uma população referenciada por surdez; a própria tabela do artigo dá 86,3% de especificidade para o limiar de 1,95, ligeiramente diferente dos 86,8% do texto [89].. Na prática, o subtipo clínico não identifica o gene, e o painel multigénico é o teste adequado quando o quadro não é típico [55].

5.3. Testes moleculares

O GeneReviews descreve duas abordagens. Quando o fenótipo é distintivo, faz-se a sequenciação de PAX3 (variantes pequenas intragénicas, missense, sem sentido e de splicing) e, se negativa, a análise dirigida de deleções e duplicações (PCR quantitativa, isto é, reação em cadeia da polimerase quantitativa; PCR longa; MLPA, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação; ou microarray dirigido); em alternativa, um painel multigénico com PAX3 e os genes do diferencial, que limita as VUS e os achados sem relação com o fenótipo, cujos genes e sensibilidade variam entre laboratórios. Quando o fenótipo não se distingue de outras surdezes hereditárias, faz-se exoma (mais usado) ou genoma [11].

Estas proporções referem-se a probandos com diagnóstico clínico de WS1 e não equivalem à sensibilidade clínica do teste numa criança com surdez não selecionada. Na coorte de Filadélfia, a causa genética foi identificada em 38 de 56 doentes com WS (67,9%): PAX3 em 18, SOX10 em 8, MITF em 7, EDNRB em 5 e MITF com EDNRB num doente, sem variantes em KITLG ou EDN3 [89]. Noutras coortes, os rendimentos globais foram mais baixos: no Brasil, Bocángel e colaboradores estudaram 49 probandos com diagnóstico clínico (24 WS1 e 25 WS2) por sequenciação de Sanger de PAX3, MITF, EDN3, EDNRB, SOX10 e SNAI2 e MLPA de PAX3, MITF e SOX10 em casos selecionados, e identificaram a causa em 19 (38,8%); a MLPA identificou 6 deleções exónicas, ou seja, a causa em 12,2% dos probandos e 31,6% das variantes causais, a maioria esporádicas [82]. Em Hong Kong, Poon e colaboradores obtiveram 65% de diagnóstico molecular em 30 doentes de 19 famílias, com testes de gene único, painel ou genoma de investigação [109]. Numa coorte chinesa de 90 probandos com WS, citada por Zhan e colaboradores, PAX3 explicava 13 (14,4%), dos quais 3 de novo [65].

Para SOX10, a estratégia tem de incluir a análise do número de cópias, porque as deleções do locus causam WS2 e WS4; uma sequenciação negativa não exclui o gene [37, 55]. A posição de uma variante truncante relativamente ao NMD distingue a WS restrita da PCWH [9, 55]. O relatório deve indicar o transcrito: para SOX10, a numeração histórica dos exões difere da do NM_006941 [9]; para MITF, a numeração varia entre a isoforma MANE e a isoforma melanocítica [58]. Variantes de SOX10 surgem cada vez mais em contextos atípicos (surdez isolada, doenças do neurodesenvolvimento) e são difíceis de classificar sem fenótipo típico [9].

5.4. Limites dos testes e interpretação

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico [88]. A sequenciação isolada não deteta as deleções exónicas, que representam cerca de 6% das causas no WS1 e 31,6% das variantes causais na série brasileira [63, 82], nem as deleções do locus SOX10 [37]; e o DNA leucocitário pode não detetar mosaicismo somático e não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [11]. A ACMG recomenda conhecer a cobertura, a sensibilidade analítica e os tipos de variante detetados por cada painel [88]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas equivalem-se para a decisão clínica, segundo os critérios da ACMG e da Association for Molecular Pathology (AMP); uma VUS em PAX3 não confirma nem exclui o diagnóstico [11, 110]. Perante uma VUS, o estudo de segregação nos familiares pode ajudar a reclassificá-la [88]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) c. e p., a zigosidade, a classe ACMG/AMP e a origem parental, quando estudada. O caso da secção 10 ilustra o raciocínio: PAX3 c.788dup recebeu os critérios PVS1 (variante nula num gene com perda de função como mecanismo) e PM2_supporting (ausência nas bases populacionais), com classificação de provavelmente patogénica [65].

Na maioria dos doentes com WS1, o diagnóstico estabelece-se pelo exame físico, e o teste molecular confirma-o quando a clínica é inconclusiva [11]. O WS1 é das poucas condições em que a avaliação não molecular é diagnóstica e não apenas de apoio; o teste identifica o gene e é necessário porque o índice W funciona mal em algumas populações [55]. O SGRT considera o teste molecular o diagnóstico de certeza [56].

5.5. Exames não moleculares

A avaliação audiológica inclui o rastreio auditivo neonatal, os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATE) e a audiometria tonal [55]. O Oxford Desk Reference gradua a surdez em ligeira (20–40 dB), moderada (40–60 dB), grave (60–80 dB) e profunda (>80 dB), situando a fala conversacional entre 45 e 60 dB [57]. A tomografia computorizada (TC) e a RM do osso temporal estão indicadas quando há suspeita de malformação ou candidatura a implante coclear; a TC avalia melhor as estruturas ósseas, e a RM mostra o ouvido interno, os nervos cocleares e o encéfalo sem radiação [88, 106]. Na suspeita de SOX10, a mesma RM pode mostrar os bolbos olfativos, as glândulas lacrimais e parótidas, a substância branca e o nervo coclear [9, 55]. A biópsia de pele despigmentada mostra ausência de melanócitos, o que confirma a natureza da lesão mas não identifica o gene [55]. No WS3, avaliação ortopédica e radiografias das mãos documentam a fusão do carpo, a sindactilia e as contraturas [55]. Na PCWH, os estudos de condução nervosa e a RM cerebral caracterizam a neuropatia e a dismielinização; na apresentação de Kallmann, o teste do olfato, as gonadotrofinas basais e os esteroides sexuais [55].

Na suspeita de doença de Hirschsprung, o diagnóstico é histológico: biópsia retal por sucção ou aberta, igualmente exatas se houver submucosa suficiente, colhida na parede posterior ou lateral a pelo menos 2 cm da linha pectínea ou 3 cm do orifício anal, com 2 a 3 fragmentos na técnica por sucção, e confirmada antes da cirurgia de abaixamento (nível III, recomendação forte, acordo de 100%) [15]. A histologia avalia a ausência de células ganglionares com calretinina e/ou periferina e atividade de acetilcolinesterase; o clister opaco e a manometria anorretal são menos exatos do que uma biópsia adequada [15, 55]. No inquérito da European Paediatric Surgeons' Association (EUPSA), todos os respondentes faziam biópsia retal (61% por sucção, 39% aberta de espessura total), com hematoxilina-eosina em 77%, acetilcolinesterase em 74% e calretinina em 31%, clister opaco em 96% e manometria em 31% [111].

5.6. Investigação da criança surda segundo a diretriz ACMG de 2022

A diretriz da ACMG estrutura a avaliação em cinco recomendações [88]. A primeira aplica-se a todos os recém-nascidos e lactentes com surdez confirmada: história pré-natal (citomegalovírus, rubéola, sífilis, talidomida, retinoides), neonatal (prematuridade, baixo peso, hipoxia, hiperbilirrubinemia, sépsis, ototóxicos) e pós-natal (meningite, traumatismo, ruído, ototóxicos); caracterização audiométrica (tipo, idade de início, progressão ou flutuação, lateralidade, simetria, gravidade, configuração, disfunção vestibular, neuropatia auditiva); heredograma de três gerações com familiares de 1.º e 2.º grau com surdez ou sinais associados, como anomalias pigmentares; e exame dismorfológico com atenção à pigmentação. A segunda determina que, perante sinais sindrómicos, se faça aconselhamento pré-teste e, com consentimento, teste confirmatório (gene único, painel de surdez, exoma, genoma, cariótipo, microarray ou análise de CNV por sequenciação de nova geração), com estudo de outros órgãos e plano de rastreio. A terceira, sem sinais sindrómicos, propõe um painel abrangente de surdez com os genes recomendados pelo ClinGen e, se negativo, exoma ou genoma; a imagem do osso temporal é complementar, sobretudo com diagnóstico incerto, candidatura a implante, neuropatia auditiva ou surdez progressiva, ponderando radiação e sedação; o citomegalovírus pesquisa-se o mais cedo possível e nas primeiras 3 semanas de vida, por PCR em saliva (preferida) ou urina, e depois no sangue seco do rastreio neonatal. A quarta recomenda referenciação a centro multidisciplinar e, sem diagnóstico etiológico, reavaliação genética a cada 3 anos. A quinta exige que os resultados positivos, negativos ou inconclusivos sejam comunicados com aconselhamento genético [88]. Os painéis de surdez registados no GTR (Genetic Testing Registry) têm em média 121 genes (23–308), com rendimento de cerca de 40% para os painéis abrangentes e de 30–35% para o exoma; na surdez unilateral, o rendimento é de 1–5% [88]. O eletrocardiograma, a função tiroideia, a análise de urina e a ecografia renal podem aguardar o resultado genético se não houver preocupação clínica [88]. O Oxford Desk Reference acrescenta audiogramas dos pais, avaliação oftalmológica (refração e fundo ocular) em todas as crianças surdas e eletrocardiograma para o intervalo QT na surdez grave ou profunda [57].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante familiar, mas não preveem as manifestações nem a gravidade [11]. O pormenor reprodutivo está na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Distinguir os tipos entre si

A distinção entre WS1 e WS2 depende da distopia cantorum, medida e não estimada; a média familiar do índice W é mais fiável do que o valor individual [11, 85]. A distinção tem valor limitado para a escolha do teste: nas famílias japonesas, a maioria dos indivíduos com W >1,95 tinha variantes noutros genes [44], e o gene prediz melhor a surdez do que o tipo [13]. No WS4, a origem da doença de Hirschsprung orienta o gene: SOX10 em heterozigotia com quase 100% de doença de Hirschsprung, frequentemente de novo, ou EDN3/EDNRB habitualmente bialélicos [12]. Malformações bilaterais dos canais semicirculares, agenesia dos bolbos olfativos ou neuropatia apontam para SOX10 [9].

6.3. Piebaldismo e síndrome de Tietz

O piebaldismo partilha a madeixa branca e a ausência de pigmentação da fronte medial e das sobrancelhas; a despigmentação do tórax, abdómen e membros é comum, os bordos hiperpigmentados são característicos e a heterocromia e a surdez são raras [11]. A maioria dos casos deve-se a KIT; as deleções heterozigóticas de SNAI2 foram descritas em 3 de 17 doentes sem variante de KIT [36, 55]. A síndrome de Tietz distingue-se pela hipopigmentação generalizada, sem manchas, e pela surdez profunda com penetrância completa [48]. O SGRT pergunta se a síndrome de Tietz é um WS2 grave; a curadoria GeneGuidance coloca-a no extremo grave do eixo MITF [55, 56].

6.4. Albinismo e doenças do tráfego celular

O albinismo oculocutâneo tem hipopigmentação difusa, fotofobia, nistagmo e défice visual, sem surdez [56]. As doenças do tráfego de vesículas (Griscelli, Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi) e as doenças de Menkes e de Vici associam hipopigmentação a imunodeficiência, diátese hemorrágica ou doença neurológica, o que as afasta do quadro auditivo-pigmentar [113]. A síndrome de Hermansky-Pudlak entra igualmente no diferencial.

6.5. Surdez com sinais endócrinos ou neurológicos

A síndrome de Kallmann com surdez pode ser a única expressão de uma variante de SOX10; sem alterações pigmentares, a combinação de síndrome de Kallmann, surdez e anomalias dos canais semicirculares obriga a considerar formas ligeiras da síndrome CHARGE [9]. A PCWH distingue-se de outras leucodistrofias e neuropatias hereditárias pela associação ao quadro auditivo-pigmentar e intestinal [9, 33].

6.6. Surdez isolada

A hipoacusia unilateral isolada de início precoce, com penetrância incompleta na família, sugere KITLG [55]. A surdez profunda bilateral com aqueduto vestibular dilatado sugere síndrome de Pendred, e as fossetas ou fístulas branquiais com anomalias renais sugerem síndrome brânquio-oto-renal [57]. A ACMG salienta que a WS pode ser confundida com surdez não sindrómica se não se procurar ativamente a pigmentação [88].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e avaliação inicial

Não existe terapêutica modificadora da doença para nenhuma das síndromes de Waardenburg [11, 55, 114]. O tratamento é dirigido às manifestações e multidisciplinar, e a hipoacusia é o principal sintoma incapacitante [56]. Após o diagnóstico de WS1, o GeneReviews recomenda avaliação audiológica e consulta de genética médica ou de aconselhamento genético [11]. A ACMG recomenda a referenciação a um centro multidisciplinar com otorrinolaringologista, geneticista, conselheiro genético, audiologista, terapeuta da fala e serviços de intervenção precoce e apoio familiar, incluindo pessoas surdas ou pais de crianças surdas, e, perante um diagnóstico sindrómico, um plano de rastreio e gestão a curto e longo prazo conforme a síndrome [88]. Nas formas por SOX10, a avaliação inicial acrescenta a TC e a RM do osso temporal antes de qualquer decisão de implante, a avaliação neurológica e do desenvolvimento nas formas neurológicas e a investigação do eixo gonadotrófico quando há anosmia ou puberdade ausente [9, 55].

7.2. Reabilitação auditiva com próteses

A gestão da hipoacusia depende da gravidade [11]. As próteses auditivas exigem avaliação audiológica especializada e substituição dos moldes com o crescimento do canal auditivo [57]. O JCIH recomenda que a adaptação inclua a medição da diferença entre ouvido real e acoplador (RECD) com o molde colocado, para ajustar a amplificação a alvos individuais em todo o espetro da fala, e que se faça avaliação audiológica regular para detetar flutuação ou agravamento e reprogramar as próteses; a validação da adaptação é obrigatória [106]. Entre os indicadores de qualidade, o JCIH inclui a proporção de lactentes surdos ou com hipoacusia que recebem amplificação no primeiro mês após a confirmação, nas famílias que a escolhem [106]. A educação ajusta-se ao grau de surdez [57], e a comunicação em língua gestual, oral ou ambas é alcançável quando os prazos de identificação e intervenção são cumpridos [106].

7.3. Implante coclear

Segundo o JCIH, quando os objetivos dos pais incluem a língua oral, o implante coclear é o tratamento principal da maioria das crianças com surdez grave a profunda; está indicado acima dos 12 meses na surdez neurossensorial bilateral grave a profunda (incluindo neuropatia auditiva) sem progresso esperado com amplificação adequada, e o documento admite a redução da idade aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) americana para menos de 12 meses [106]. A cirurgia por volta dos 12 meses ou antes oferece a maior probabilidade de compreensão da fala em conjunto aberto e de aquisição da linguagem ao ritmo dos pares ouvintes, e os resultados são melhores com implante até aos 2 anos [106]. O Oxford Desk Reference considera o implante estabelecido na criança muito pequena com surdez profunda e mais adequado no pré-escolar com perda superior a 65 dB apesar de prótese otimizada [57].

Na WS, o implante coclear tem resultados favoráveis em várias séries [11, 115–118]. A meta-análise de Vanstrum e colaboradores reuniu 20 artigos, 192 doentes e 210 implantes: idade média ao implante de 3,8 anos (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 3,1–4,5), seguimento médio de 5,2 anos (IC 95% 3,4–7,0), complicações cirúrgicas em 11 de 210 (5,2%), a mais comum o gusher (saída de líquido cefalorraquidiano ou perilinfa), e resultado auditivo favorável em 90% (IC 95% 84–94%), também na presença de anomalias do osso temporal (p = 0,04) [119]. A variável «resultado favorável» foi construída a partir da descrição dos autores dos estudos incluídos, o que limita a comparação [119]. O GeneGuidance cita uma revisão sistemática PRISMA de 16 estudos com 179 doentes e pelo menos 194 implantes, toda de nível III–IV da classificação de Oxford (OCEBM), sobretudo séries de casos não controladas, e uma coorte retrospetiva de 14 crianças implantadas até aos 2 anos com perceção da fala e compreensão da linguagem semelhantes às de um grupo de referência de crianças surdas sem outras deficiências [55].

Numa série japonesa de 12 crianças com WS implantadas entre 1995 e 2020, com idade média de 2,5 anos no implante, a intervenção precoce correlacionou-se com melhores pontuações nos testes 67S e CI-2004; as crianças sem malformação coclear ou sem atraso de tratamento tinham reconhecimento médio da fala acima de 80%, e todas frequentaram turmas regulares no 3.º ciclo [120]. Os gémeos chineses com fenótipo de WS1 e variante de novo de MITF atingiram, após implante, um limiar tonal médio de 30 dB em campo livre [42].

7.4. Implante coclear nas malformações do ouvido interno e nas formas por SOX10

Nas formas por SOX10, a malformação do ouvido interno é a regra e a ausência de nervo coclear altera a candidatura ao implante, pelo que a TC e a RM do osso temporal devem preceder o planeamento [55, 92]. O JCIH recorda que a deficiência do nervo coclear ou as malformações graves do ouvido interno podem afetar diretamente o prognóstico da compreensão da fala e da língua oral com amplificação ou implante, e que a RM é habitualmente suficiente para o implante, reservando a TC para anomalias do nervo facial, ossificação do ouvido interno, permeabilidade do canal ósseo do nervo coclear ou patologia do osso temporal [106]. Na coorte coreana de Shin e colaboradores, a WS por SOX10 teve a maior redução do comprimento do ducto coclear, frequentemente com malformações vestibulares; os autores recomendam imagem pré-operatória e teste genético para escolher o elétrodo [93]. O gusher foi a complicação mais frequente na meta-análise [119].

7.5. Doença de Hirschsprung no WS4

A doença de Hirschsprung do WS4 segue a gestão geral da doença de Hirschsprung. O tratamento definitivo é a ressecção do segmento agangliónico com cirurgia de abaixamento (pull-through) [55]. A diretriz da ERNICA de 2020 para a forma retossigmoide abrange o diagnóstico histológico antes da cirurgia, o rastreio pré-operatório de anomalias renais e de desnutrição, os cuidados pós-operatórios, a gestão da enterocolite associada e o seguimento até à idade adulta com transição [15, 55]. Na doença de Hirschsprung sindrómica, a diretriz recomenda a referenciação a consulta de genética e o teste do gene específico do fenótipo sindrómico (nível III, recomendação condicional a favor, acordo de 100%), e cita a síndrome de Shah-Waardenburg entre as síndromes associadas [15]. Em 4–30% dos doentes com doença de Hirschsprung há uma síndrome ou perturbação do desenvolvimento associada e em 15–20% a aganglionose estende-se para lá do retossigmoide; a enterocolite pós-operatória ocorre em cerca de 30%, com a história familiar e o segmento longo entre os fatores de risco [15]. Em 2026 foi publicada a atualização da diretriz da ERNICA, preparada por 28 cirurgiões pediátricos e um nutricionista de 25 centros em 12 países europeus, com quatro representantes de três associações de doentes, a partir da evidência de 2018–2024 e com a metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [121]. Mantêm-se o limiar reduzido para a biópsia retal nas síndromes associadas e a recomendação de consulta de genética com teste do gene específico na doença de Hirschsprung sindrómica (nível III, condicional a favor) [121]. Entre as alterações, recomenda-se a combinação de hematoxilina-eosina e calretinina para melhorar a exatidão diagnóstica, sobretudo nos prematuros, a ecografia renal de rastreio de anomalias congénitas do rim e vias urinárias no primeiro ano de vida (nível II, condicional, nova), o rastreio pré-operatório de desnutrição (nível II, forte, novo) e a atenção à saúde sexual, à fertilidade e à transição para os cuidados de adultos; o painel assinala comorbilidades cardíacas em 6–10% dos doentes [121].

O inquérito da EUPSA a 294 membros de 61 países mostrou preferência pela técnica de Soave em 65% (sobretudo por via transanal), seguida das de Duhamel e Swenson; enquanto se aguarda a cirurgia usam-se irrigações retais, algumas dilatações ou estoma, e os sintomas persistentes após o abaixamento tratam-se com enemas e laxantes; o próprio inquérito conclui que a maioria dos aspetos da gestão carece de consenso [111]. Nos doentes com síndrome e défice cognitivo, a continência é frequentemente mais tardia [15].

7.6. Formas neurológicas e eixo gonadotrófico

Nas formas neurológicas (PCWH e WS2E neurológica), a gestão inclui avaliação neurológica e do desenvolvimento, estudos de condução nervosa, RM cerebral e apoio ao atraso, à espasticidade e à ataxia [55]. A pseudo-obstrução intestinal crónica e a hipoganglionose exigem vigilância intestinal mesmo sem doença de Hirschsprung clássica [9]. A anosmia e a puberdade ausente investigam-se e tratam-se como o défice isolado de GnRH, segundo o GeneReviews «Isolated GnRH Deficiency» (NBK1334, revisão de 12 mai 2022) citado pelo GeneGuidance [55]. Nos dois casos de Yang e colaboradores, o hipogonadismo hipogonadotrófico foi tratado com gonadotrofinas para virilização e preservação da fertilidade; as doses não constam do resumo e não são reproduzidas [104].

7.7. Pele, olhos e aparelho locomotor

As anomalias pigmentares não têm tratamento médico; a pele despigmentada requer proteção solar [55]. A acuidade visual é normal no WS1 [11], mas na criança com surdez grave o Oxford Desk Reference recomenda avaliação oftalmológica completa, porque a criança depende da visão para comunicar [57]. No WS3, a gestão é ortopédica, dirigida às contraturas, à fusão do carpo e à sindactilia [55].

7.8. Fármacos e situação regulamentar

Não existe medicamento aprovado pela FDA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer síndrome de Waardenburg ou para a PCWH, nem terapêutica dirigida à causa [108, 114]. A única intervenção farmacológica mencionada pelo GeneReviews é a suplementação periconcecional de ácido fólico nas mulheres com risco aumentado de ter um filho com WS1, pelo possível aumento do risco de defeitos do tubo neural; essa recomendação apoia-se num estudo murino do metabolismo embrionário do folato, e nenhum estudo humano definiu a dose ideal [11, 122]. A recomendação não se extrapola às formas por MITF [55]. As gonadotrofinas no hipogonadismo por SOX10 usam-se segundo os protocolos do défice de GnRH [55, 104].

7.9. Ensaios clínicos e estudos de resultados

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (condição «Waardenburg», 10 out 2026) devolveu dois estudos, nenhum terapêutico: NCT02418936, de um conjunto de diagnóstico de surdez genética (Xiangya, observacional, 100 participantes, 2015–2017, estado desconhecido), e NCT03655223, o estudo Early Check de rastreio neonatal expandido (RTI International, observacional, 30 000 participantes, de 15 out 2018 a 31 dez 2026, ativo sem recrutamento) [108]. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de investigação pré-clínica. A ACMG refere que as terapias génicas para a surdez estavam em fase pré-clínica em 2022 [88]. A evidência sobre a reabilitação auditiva provém de estudos observacionais.

Os estudos não são comparáveis entre si: diferem na idade ao implante, na proporção de malformações, nos genes e nas escalas de resultado, e nenhum tem grupo controlo aleatorizado. A proporção de resultados favoráveis de 90% descreve doentes selecionados para implante e publicados, não todos os doentes com WS, e a influência do gene no resultado está mal quantificada.

7.10. Novidades dos últimos 6–12 meses

Não houve, no mesmo período, autorizações, pareceres regulamentares ou ensaios terapêuticos registados para as síndromes de Waardenburg nas fontes pesquisadas [108].

7.11. Agentes a evitar, gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados específicos das síndromes de Waardenburg. Na gravidez de uma mulher com WS1, ou de um casal em que um dos membros tem WS1, recomenda-se ácido fólico periconcecional, sem dose humana definida para esta indicação [11]. Na falta dessa dose, aplica-se por extrapolação a da prevenção dos defeitos do tubo neural: a USPSTF recomenda 0,4–0,8 mg por dia a todas as pessoas que planeiam ou podem engravidar (grau A) [124], e o Oxford Desk Reference indica 400 μg por dia desde pelo menos um mês antes da conceção até à 12.ª semana para prevenir a primeira ocorrência, reservando 5 mg por dia, no mesmo período, para a prevenção da recorrência após um filho com defeito do tubo neural [125]. Nenhuma das fontes define uma dose específica para o risco associado ao WS1. As fontes não contêm recomendações específicas para a lactação. No perioperatório, o risco de gusher no implante coclear justifica a imagem pré-operatória [93, 119], e o JCIH lembra que a anestesia geral para PEATE repetidos em crianças pequenas exige ponderação entre benefícios e riscos para a função cognitiva [106]. Na doença de Hirschsprung, o rastreio pré-operatório de anomalias renais e de desnutrição faz parte da diretriz da ERNICA [15, 55]. A transição para os cuidados de adultos está prevista na diretriz da ERNICA para a doença de Hirschsprung [15], e a ACMG recomenda, na falta de diagnóstico etiológico, reavaliação genética a cada 3 anos, também na idade adulta, com avaliação adaptada [88].

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

Não existe diretriz específica das síndromes de Waardenburg; as recomendações aplicáveis vêm de documentos sobre surdez infantil, doença de Hirschsprung e validade gene-doença.

Há três divergências. A primeira diz respeito à vigilância audiológica: o GeneReviews considera habitualmente desnecessário repetir o audiograma no WS1, porque a surdez não progride [11], ao passo que o JCIH exige avaliação audiológica regular das crianças com prótese para detetar flutuação ou agravamento [106]; a orientação do GeneReviews não se aplica às formas neurológicas por SOX10 [55]. A segunda diz respeito à frequência de surdez usada no aconselhamento: «cerca de 50%» na ACMG contra 71,0% na revisão sistemática [13, 88]. A terceira diz respeito ao índice W: o GeneReviews mantém o limiar de 1,95, e estudos japoneses e americanos questionam a sua validade e propõem subir o ponto de corte [44, 89].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por gene e cenário

8.2. WS1: aconselhamento do probando e da família

A maioria das pessoas com WS1 tem um progenitor afetado, e uma minoria tem uma variante de novo [11]. Nos pais de um caso simplex, recomenda-se exame da face com cálculo do índice W, exame da pele e do cabelo e audiograma, e teste molecular dirigido se a variante for conhecida [11]. Se a variante não for encontrada nos pais e a parentalidade estiver confirmada, a explicação é uma variante de novo ou mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo; o mosaicismo germinativo foi documentado desde 1991 e confirmado molecularmente para PAX3 em 2018 [11, 126, 127]. Uma história familiar aparentemente negativa pode refletir um fenótipo ligeiro num progenitor [11].

O risco de surdez na descendência calcula-se multiplicando a probabilidade de transmissão (50%) pela probabilidade de expressão da surdez [128]. O exemplo didático do Smith usa 20% de expressão e obtém 10% [128]; com as frequências atuais de surdez no WS1 (52,3% na revisão sistemática, 47–58% nas séries clínicas), o risco de um filho de um progenitor com WS1 ter surdez situa-se em cerca de 24–29% [11, 13]. O cálculo é uma ilustração: não distingue graus de surdez, e a variabilidade intrafamiliar impede previsões individuais [11]. É preciso distinguir a ausência de expressão num progenitor portador, que traduz variabilidade, de uma variante de novo [128]. O SGRT apresenta números internamente incoerentes (cerca de 90% com familiares afetados e «apenas 25% com mutação nova») e uma «penetrância de 36–58%» que não corresponde à penetrância quase completa descrita no GeneReviews [11, 56].

8.3. Particularidades por gene

Nos portadores de MITF, o risco de surdez com importância clínica é de cerca de um terço, e o risco de doença de Hirschsprung é pequeno ou nulo [57]. Nas formas por SOX10, a maioria das variantes era inicialmente de novo; hoje os casos familiares representam cerca de 20%, com grande variabilidade intra e interfamiliar, e o mosaicismo parental foi encontrado em cerca de 3–4% (proporção maior numa pequena série com métodos mais sensíveis) [9]. O risco de PCWH depois de um primeiro filho sem PCWH é considerado baixo, e foi descrito várias vezes o nascimento de um filho com WS4 depois de um primeiro caso mais ligeiro com WS2, sem que o risco real possa ser quantificado por viés de publicação [9]. A família chinesa com SOX10 p.(Arg43Ter) mostra que um progenitor portador pode não ter sinais [79]. Nas formas por EDN3 e EDNRB, a doença completa exige habitualmente dois alelos, e os heterozigóticos podem ter doença de Hirschsprung isolada [12, 55]. A implicação para casais em que os dois membros têm WS pelo mesmo gene (PAX3, MITF ou SOX10) deduz-se da herança: 25% de probabilidade de uma forma bialélica grave (WS3 ou síndrome de Klein para PAX3, COMMAD para MITF, fenótipo fetal polimalformativo para SOX10); as fontes não fornecem estimativas empíricas [9, 68, 70].

8.4. Teste em cascata e familiares em risco

É apropriado avaliar os familiares em risco para permitir o rastreio precoce da hipoacusia: teste molecular se a variante familiar for conhecida; caso contrário, exame clínico dos traços de WS1 e avaliação audiológica [11]. Nas formas por SOX10, os familiares em risco avaliam-se por teste dirigido ou por exame e audiologia [55]. Para KITLG, a penetrância incompleta faz com que um familiar portador com audição e pele normais seja esperado, e uma audiometria normal não exclui o genótipo [55].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante de PAX3 (ou de outro gene) na família, mas não preveem as manifestações nem a gravidade; as perspetivas sobre o seu uso divergem, e na maioria dos centros a decisão é pessoal [11]. O Oxford Desk Reference considera o diagnóstico pré-natal da surdez «altamente controverso», tecnicamente possível por biópsia das vilosidades coriónicas quando as variantes são conhecidas [57]. O GeneReviews recomenda determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação antes da gravidez, aconselhar os jovens adultos afetados ou em risco e guardar o DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [11, 129]. A ecografia fetal pode detetar defeitos do tubo neural, como no diagnóstico pré-natal de espinha bífida numa família com WS1 [98] e no caso de Chen e colaboradores, em que a deleção de PAX3 foi identificada no tecido fetal de uma gravidez com espinha bífida e depois no líquido amniótico da gravidez seguinte, cujo recém-nascido tinha fenótipo normal ao nascer [100].

8.6. Comunicação, perspetiva cultural surda e menores

A ACMG recomenda que se ofereça avaliação genética e aconselhamento a todas as crianças com surdez confirmada, com intérpretes de língua gestual treinados em terminologia genética, videochamada, mensagens escritas e recursos visuais [88]. A diretriz pede respeito pela perspetiva cultural Surda, que vê a surdez como traço linguístico e cultural neutro ou positivo: usar «probabilidade» em vez de «risco» e «surdo» ou «ouvinte» em vez de «afetado» ou «não afetado», e evitar termos como «deficiência» ou «patologia» [88]. Quando um dos progenitores tem surdez congénita profunda, deve ser providenciado intérprete de língua gestual na consulta [57]. O aconselhamento pré-teste inclui a decisão de não testar e, no exoma ou genoma, a discussão dos achados secundários; o aconselhamento pós-teste aborda a estabilidade ou progressão da surdez, as referenciações, as associações de apoio, a herança e a probabilidade para filhos futuros [88]. O teste de menores justifica-se quando orienta a vigilância auditiva ou a gestão precoce; o aconselhamento reprodutivo dirige-se aos jovens adultos [11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

O valor neerlandês de 2,4/100 000 equivale a cerca de 1 em 42 000 e é coerente com a estimativa original. O valor europeu dos registos de anomalias congénitas é cerca de seis vezes menor, porque muitos casos não são reconhecidos ao nascimento; o GeneGuidance transcreveu-o como «0,37 por 1 000 000», erro de unidade que a ficha da Orphanet corrige [1, 55]. Os valores de 1/40 000 e de 2–5% da surdez congénita que circulam na literatura são citações sem estudo populacional primário lido [53, 114]. A classe «<1/1 000 000» e o registo de «3 famílias» para o WS2 na Orphanet refletem a contagem de famílias em dois artigos e são incompatíveis com a frequência clínica do WS2, que é um dos tipos mais comuns [3, 105]; não devem ser lidos como prevalência. A doença de Hirschsprung, de todas as causas, afeta cerca de 1 em 5 000 recém-nascidos, com frequência maior em asiáticos, intermédia em caucasianos e menor em afro-americanos [9, 54].

9.2. EUA e Europa

Os dados americanos incluem as famílias do Waardenburg Consortium [22], a população menonita da Pensilvânia, na qual EDNRB p.(Trp276Cys) é um alelo fundador responsável por uma proporção significativa dos casos de doença de Hirschsprung [12, 29], e a coorte do Children's Hospital of Philadelphia sobre o índice W [89]. Na Europa, os dados do Reino Unido (Manchester) fundamentaram as frequências de traços e os critérios do WS2 [23, 64]; os dados franceses fundamentam o espetro de SOX10 e a imagem do osso temporal [9, 92] e a série nacional de KITLG [55]; a Suécia contribuiu com a histopatologia entérica [81] e a Irlanda com a neuropatia por SOX10 [103]. Na Turquia, uma família consanguínea documentou a homozigotia de PAX3 no WS3, e outras quatro famílias com WS1 tinham duas missense, uma variante de splicing e uma pequena inserção [68]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal; essa ausência não demonstra que não existam dados publicados.

9.3. Brasil e América Latina

O Brasil tem contribuições centrais. A família de Recife estudada por da-Silva, com 73 afetados em duas genealogias, esteve na origem da identificação de PAX3 [25, 26]. Pardono e colaboradores, em São Paulo, estabeleceram a diferenciação clínica entre WS1 e WS2 e a superioridade da média familiar do índice W [85]. Bocángel e colaboradores estudaram 49 probandos, maioritariamente do Sudeste, com 38,8% de diagnóstico molecular, peso relevante das deleções detetadas por MLPA e pelo menos 10 variantes novas [82]. O SGRT, obra brasileira, apresenta mãe e filho de Fortaleza com WS1 e cita estudos brasileiros sobre audiologia, oftalmologia, dermatologia e fenótipo dentário, sem dados de prevalência nacionais [56]. Na Colômbia, o programa de rastreio de Tamayo e colaboradores identificou 95 afetados na população surda institucionalizada [86].

9.4. Ásia e África

No Japão, o estudo de 16 famílias mostrou que o índice W não é válido em todas as etnias [44], e a série de implantes de Arai e colaboradores documentou os resultados a longo prazo [120]. Na China, foram descritas mais de 60 variantes de PAX3, com cerca de 48% truncantes e possíveis pontos quentes (c.667C>T, c.117C>A, c.123del, c.127G>T, c.452-2A>G), segundo a revisão de Zhan e colaboradores, que não indica o transcrito dessas variantes [65]; Yang e colaboradores descreveram a heterogeneidade do WS2 [84]. Em Hong Kong, a surdez neurossensorial congénita foi menos frequente do que noutras coortes chinesas [109]. Na Coreia, a coorte de implantados de Shin e colaboradores documentou o ducto coclear curto na WS por SOX10 [93]. Na Índia, Shah descreveu a forma com doença de Hirschsprung de segmento longo [19]. A revisão sistemática africana de Aboagye e colaboradores reuniu 15 artigos e 84 casos, sem viés de sexo: surdez neurossensorial congénita profunda em 56 (66,7%), WS2 em 31 (36,9%), variantes patogénicas em PAX3 (13 famílias), SOX10 (7), EDNRB (4) e EDN3 (1) em Marrocos, Tunísia e África do Sul, mais casos na África do Sul (32; 38,1%) e na Tunísia (22; 26,2%), PAX8 como candidato numa família do Gana e variantes de genes de surdez não sindrómica (BDP1, MYO6) em duas famílias sul-africanas; dos 43 tipos de variante, 27 eram missense, 7 deleções, 5 de splicing, 2 sem sentido, 1 indel e 1 duplicação, sem estudos funcionais [105].

9.5. Populações especiais

A madeixa branca pode estar oculta por coloração do cabelo, surgir só na adolescência ou repigmentar, pelo que a ausência de madeixa no exame não exclui o diagnóstico [11]. O limiar do índice W foi derivado em populações específicas e falha em algumas etnias [44, 89]. Nas crianças com surdez profunda e pais surdos, a comunicação em língua gestual e a perspetiva cultural Surda moldam o aconselhamento [57, 88]. Nas crianças com síndrome e défice cognitivo após cirurgia de doença de Hirschsprung, a continência é frequentemente mais tardia [15].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A ERN CRANIO (rede europeia para anomalias craniofaciais e doenças otorrinolaringológicas raras) inclui a surdez genética entre as doenças otorrinolaringológicas que acompanha, com 35 hospitais em 15 países [14]. A ERNICA cobre a doença de Hirschsprung e elaborou as diretrizes de 2020 e 2025 [15, 121]. As fontes consultadas não identificam outra rede europeia específica para as manifestações pigmentares ou oculares.

Nos EUA, o GeneReviews e a National Organization for Rare Disorders (NORD) listam MedlinePlus, a American Society for Deaf Children, o BabyHearing.org do National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD) (rastreio auditivo neonatal), a Hereditary Hearing Loss Homepage, a National Association of the Deaf, a NOAH (National Organization for Albinism and Hypopigmentation), a FACES, a Hearing Loss Association of America, a American Academy of Audiology, a Let Them Hear Foundation e o National Center on Deaf-Blindness [11, 114]. No Reino Unido, o Oxford Desk Reference indica a National Deaf Children's Society, a Action on Hearing Loss e a DeafPLUS, e a Contact informa que não existe grupo de apoio específico para a WS e mantém uma linha de apoio geral [57, 130]. Na doença de Hirschsprung, as associações SoMA (Alemanha) e A.Mor.Hi (Itália) participaram na diretriz da ERNICA [15]. As bases de variantes de referência incluem a Deafness Variation Database, a base LOVD (Leiden Open Variation Database) de PAX3, a HGMD e o ClinVar [11].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação

Zhan e colaboradores descreveram, em 2025, uma rapariga de 17 anos de uma família Yugur de Zhangye, na província de Gansu (China), com surdez bilateral congénita [65]. A gravidez e o parto foram normais, mas a criança falhou o rastreio auditivo neonatal. Os pais, não consanguíneos, tinham audição normal e nenhum outro sinal, e nenhum outro familiar tinha sintomas semelhantes; o heredograma mostra um caso esporádico (Figura 1A) [65]. No exame havia raiz nasal larga, heterocromia da íris e sobrancelha esquerda mais espessa. O texto do artigo descreve íris azul à esquerda e íris normalmente pigmentada à direita, ao passo que a legenda da Figura 1 indica «castanha à esquerda, azul à direita»; a retinografia mostra fundo ocular direito com pigmentação uniforme e fundo esquerdo com pigmentação acentuadamente reduzida (Figura 2A) [65]. As distâncias intercantal interna, interpupilar e intercantal externa eram de 40, 66 e 95 mm, com índice W de cerca de 2,10, acima do limiar de 1,95 [65].

10.2. Investigação

A audiometria tonal pré-operatória mostrou hipoacusia neurossensorial profunda bilateral em todas as frequências (>90 dB HL) (Figura 1C e 1D), e os PEATE não evocaram ondas. A TC do osso temporal e a RM do ouvido interno não mostraram malformações. A tomografia de coerência ótica mostrou arquitetura foveal normal e camadas retinianas intactas em ambos os olhos (Figura 2B), com espessura média da camada de fibras nervosas de 98 µm à direita e 100 µm à esquerda e relação escavação/disco de 0,37 e 0,31; a acuidade visual era normal, sem défice da visão cromática nem do campo visual. Não havia anomalias músculo-esqueléticas, doença de Hirschsprung nem despigmentação cutânea em manchas. O diagnóstico clínico de WS1 baseou-se nos critérios do Waardenburg Consortium [65].

O exoma (profundidade média de 203,59×, com 99,49% das bases acima de 20×) e a confirmação por Sanger em trio identificaram em PAX3 a variante heterozigótica NM_181458.4:c.788dup p.(Gln264ThrfsTer5) (NC_000002.12:g.222232082dup), de novo, no exão 5, na região do homeodomínio, ausente das bases HGMD, gnomAD e ExAC; com os critérios PVS1 e PM2_supporting, foi classificada como provavelmente patogénica (Figura 3, sequência do probando e dos pais e conservação do resíduo Gln264, que a legenda designa «(C)788dup») [58, 65]. O exoma revelou também VUS em NLRP3, DNMT1 e GJB3, não consideradas causais [65].

10.3. Conduta e evolução

Aos 6 anos, a criança recebeu um implante coclear unilateral direito (Cochlear CI24RE (CA)); a cirurgia não mostrou malformações ossiculares ou cocleares, ossificação ou saída de perilinfa ou de líquido cefalorraquidiano [65]. Antes do implante não tinha perceção de sons ambientais nem de fala e respondia apenas a gestos. Três anos depois transitou para o ensino regular, e aos 7 anos após o implante comunicava por telefone com pessoas familiares [65].

CAP: categorias de desempenho auditivo; SIR: escala de inteligibilidade da fala; MAIS: escala de integração auditiva significativa; MUSS: escala de uso significativo da fala. Fonte: Zhan 2025, Tabela 1 [65].

10.4. Interpretação

O caso reúne os elementos que sustentam o diagnóstico de WS1: dois critérios maiores (surdez congénita e anomalia pigmentar da íris) e um índice W acima do limiar, confirmados por uma variante truncante de PAX3 no homeodomínio [11, 65]. A ausência de história familiar explica-se pela variante de novo, situação que, segundo o GeneReviews, é minoritária no WS1 [11]; o risco para futuros irmãos é ligeiramente superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo germinativo, e o risco para a descendência da doente é de 50% [11, 127]. A hipopigmentação unilateral do fundo ocular com acuidade normal corresponde ao padrão setorial descrito por Shields e colaboradores [52]. O implante aos 6 anos é tardio para uma surdez profunda congénita detetada no rastreio neonatal; o JCIH recomenda a cirurgia por volta dos 12 meses ou antes, com melhores resultados até aos 2 anos [106], e o bom resultado deste caso não autoriza adiar a intervenção. A ausência de malformações do ouvido interno, esperada no WS1 por PAX3 e diferente do padrão das formas por SOX10, favoreceu a cirurgia sem complicações [9, 65].

Dois casos complementares ilustram os extremos do espetro de PAX3. Na família turca de Wollnik e colaboradores, os pais heterozigóticos para p.(Tyr90His) tinham WS1 e o filho homozigótico, aos 18 meses, WS3 com defeitos dos membros superiores [68]. Na família de Chen e colaboradores, a mesma deleção paterna dos exões 1 a 4 associou-se a espinha bífida numa gestação e a fenótipo normal ao nascer na seguinte [100].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As fontes consultadas não descrevem mortalidade própria do WS1, do WS2 ou do WS3; o prognóstico funcional depende da surdez e da precocidade da reabilitação [11, 56]. Com deteção precoce e terapia adequada, o desenvolvimento neuropsicológico é normal [56], e na meta-análise de implantes o resultado auditivo foi favorável em 90% (IC 95% 84–94%) [119]. A hipoacusia do WS1 não progride [11]. No WS4, a morbimortalidade decorre sobretudo da enterocolite [56], que ocorre em cerca de 30% após a cirurgia [15]. Na PCWH, o prognóstico depende da gravidade dos defeitos de mielina, com quadros que vão do atraso ligeiro a formas com paralisia cerebral, e alguns fenótipos neurológicos por SOX10 são progressivos [9, 54]. O WS1 não aumenta o risco oncológico, porque a fusão PAX3-FOXO1 do rabdomiossarcoma é somática [11]. A expressão de SOX10 em melanoma, cancro da mama, gliomas e outros tumores é tumoral, sem risco germinativo demonstrado [9].

Nos portadores de MITF p.Glu318Lys, que não têm WS, numa vigilância dermatológica hospitalar de 14 anos nenhum dos 12 portadores sem cancro prévio desenvolveu melanoma durante um seguimento médio de 24,6 meses (foram detetados 2 carcinomas basocelulares) [55, 123]. Uma meta-análise não encontrou evidência de risco relevante de cancros não melanoma (odds ratio 1,168; IC 95% 0,78–1,74; p = 0,454) [55, 131]. A vigilância dermatológica destes portadores inclui dermatoscopia, autoexame e fotoproteção, com fotografia corporal total quando há muitos nevos; a vigilância renal não está estabelecida [55].

11.2. Vigilância

11.3. Seguimento na vida adulta

A transição para os cuidados de adultos está estruturada na diretriz da ERNICA para a doença de Hirschsprung [15]. Na idade adulta, o seguimento genético inclui o aconselhamento reprodutivo, a revisão da classificação das variantes e, nas famílias sem diagnóstico molecular, a reavaliação periódica [11, 88]. Nas formas por SOX10, o hipogonadismo pode ser reconhecido apenas na puberdade ou mais tarde, e o tratamento com gonadotrofinas visa a virilização e a fertilidade [9, 104].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de Waardenburg resultam da falta de melanócitos funcionais na pele, cabelo, olhos e estria vascular, e partilham a surdez neurossensorial congénita e as anomalias pigmentares. O tipo 1 define-se pela distopia cantorum e deve-se em mais de 90% dos casos a variantes de PAX3 detetáveis por sequenciação, com cerca de 6% de deleções; o tipo 2 é geneticamente heterogéneo (MITF, SOX10, EDNRB heterozigótico e, com evidência limitada, KITLG e SNAI2); o tipo 3 associa anomalias dos membros e corresponde frequentemente a homozigotia de PAX3; o tipo 4 associa doença de Hirschsprung e deve-se a SOX10 em heterozigotia ou a EDN3 e EDNRB habitualmente bialélicos; a PCWH, por variantes de SOX10 que escapam ao NMD, acrescenta neuropatia periférica e leucodistrofia. A surdez ocorre em cerca de metade dos doentes com WS1 e em mais de 80% dos doentes com WS2 e WS4, e o gene prediz melhor a audição do que o tipo clínico.

O diagnóstico combina os critérios do Waardenburg Consortium, a medição do índice W na família, cujo limiar de 1,95 falha em algumas populações, e um painel com análise do número de cópias, porque as deleções de PAX3 e de SOX10 escapam à sequenciação. Não existe terapêutica modificadora nem ensaio terapêutico registado. A gestão assenta no rastreio auditivo neonatal com as metas 1-3-6, na reabilitação auditiva com próteses e implante coclear precoce, com resultado favorável em cerca de 90% dos implantados, na imagem do osso temporal antes do implante nas formas por SOX10, na biópsia retal com limiar reduzido e cirurgia da doença de Hirschsprung segundo a ERNICA, e na vigilância neurológica e pubertária das formas por SOX10. O aconselhamento parte da herança dominante com expressividade imprevisível no WS1, considera o mosaicismo germinativo e parental, o efeito de dose da via da endotelina e o risco de formas bialélicas graves quando os dois progenitores são portadores, e respeita a perspetiva cultural Surda.

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