Síndromes Tricorrinofalângicas (TRPS I–III e Langer-Giedion)

Displasias ectodérmicas e esqueléticas autossómicas dominantes causadas por perda de função do fator de transcrição TRPS1 (tipos I e III) ou por deleção de genes contíguos em 8q23.3–q24.11 que inclui TRPS1, RAD21 e EXT1 (tipo II, síndrome de Langer-Giedion), com cabelo escasso, nariz bulboso, braquidactilia com epífises em cone, displasia precoce da anca e, no tipo II, osteocondromas múltiplos e défice cognitivo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As síndromes tricorrinofalângicas formam uma classe de displasias esqueléticas e ectodérmicas cuja designação resume os três territórios mais afetados: o cabelo (tricho), o nariz (rhino) e as falanges (phalangeal). O denominador comum é a perda de função do gene TRPS1, que codifica um fator de transcrição de dedos de zinco de tipo GATA. As formas clínicas distinguem-se pelo mecanismo genético: variantes intragénicas de TRPS1 nos tipos I e III, e deleção de genes contíguos que remove TRPS1, RAD21 e EXT1 no tipo II, ou síndrome de Langer-Giedion, que acrescenta ao fenótipo do tipo I os osteocondromas múltiplos e um risco elevado de défice intelectual [1, 5]. O artigo trata o conjunto de forma uniforme, com descrição sindrómica comum, classificações em vigor, tabela de tipos e aprofundamento de cada entidade, incluindo a síndrome de Langer-Giedion.

1.1. Panorama histórico

Klingmüller descreveu em 1956 duas irmãs com o padrão de malformação que viria a ser reconhecido como síndrome tricorrinofalângica, e Giedion estabeleceu a entidade em 1966, cunhando a designação «tricho-rhino-phalangeal» [24, 25]. Segundo o resumo do Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), Giedion delineou o quadro de cabelo fino de crescimento lento, nariz em forma de pera com filtro alto, braquifalangia com deformação dos dedos e epífises em cunha, numa rapariga com dois incisivos supranumerários, e identificou dois relatos prévios de pares de irmãos afetados, um deles publicado como pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo [16]. A herança autossómica dominante ficou estabelecida com a família de Murdoch (1969), com avô, filho e neto afetados, e foi confirmada por Sugiura (1976) em três famílias japonesas com 19 doentes [16].

A forma com exostoses foi delineada por Hall e colegas em 1974, que descreveram cinco casos novos e reviram os relatos iniciais de Giedion, de Langer e os casos antigos reunidos por Gorlin, atribuindo-lhe a designação de síndrome de Langer-Giedion [7, 15]. Kozlowski (1977) sugeriu que o caso italiano de Alé e Caló (1961) correspondia à mesma entidade, e Langer e colegas (1984) descreveram quatro doentes sem défice intelectual grave, reviram 32 casos publicados e propuseram a designação «síndrome tricorrinofalângica com exostoses» [6, 7]. A forma grave sem exostoses foi descrita por Sugio e Kajii (1984) numa família com nove afetados em quatro gerações, inicialmente classificada como síndrome de Ruvalcaba; Hunter (1985) separou-a desta síndrome pela ausência de microcefalia e défice intelectual, e Niikawa e Kamei (1986) propuseram a designação de TRPS III, ou síndrome de Sugio-Kajii [3, 4].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A hipótese cromossómica surgiu em 1980, quando Buhler e colegas descreveram uma adolescente com síndrome de Langer-Giedion e deleção terminal de 8q que removia a banda q24 [7, 15]. Buhler e Malik (1984) situaram a região mínima de sobreposição das deleções em 8q24.1 e notaram que as exostoses da síndrome de Langer-Giedion eram indistinguíveis, radiológica e evolutivamente, das exostoses múltiplas hereditárias, o que sugeria um locus de exostoses em 8q [7]. Em 1987, Buhler concluiu que a síndrome de Langer-Giedion se devia a deleção de 8q24.11 a 8q24.13, enquanto a TRPS I resultava de um segmento deletado menor, centrado em 8q24.12 [7]. A microdissecção cromossómica de Lüdecke (1989, 1991) mapeou os pontos de quebra de 16 doentes e reduziu a região de sobreposição a menos de 2 Mb, e os trabalhos de Lüdecke e de Hou (1995) mostraram que o locus TRPS1 se situa mais de 1000 kb proximal a EXT1 e que ambos estão deletados na síndrome de Langer-Giedion, que passou a ser entendida como verdadeira síndrome de genes contíguos e não como efeito pleiotrópico de um único gene [7].

O gene foi clonado por Momeni e colegas em 2000, por clonagem posicional: o gene novo atravessava o ponto de quebra cromossómico de dois doentes com TRPS I e estava deletado em cinco doentes com deleção intersticial; tinha sete exões, uma grelha de leitura de 3843 pares de bases, dois sinais potenciais de localização nuclear e uma combinação invulgar de dedos de zinco de tipo IKAROS e de ligação a GATA; seis variantes nonsense diferentes em dez doentes não aparentados apontaram a haploinsuficiência como mecanismo [26]. Em 2001, Lüdecke e colegas encontraram 35 variantes diferentes em 44 de 51 doentes não aparentados com TRPS I ou III (taxa de deteção de 86%), sem nenhuma variante nos progenitores de casos esporádicos nem em familiares saudáveis, e mostraram que quatro das cinco variantes missense alteravam o dedo de zinco GATA e que seis dos sete doentes portadores podiam classificar-se como TRPS III, concluindo que este tipo representa o extremo grave do espetro de TRPS1 [10]. A maior coorte publicada, de 103 doentes confirmados num estudo colaborativo internacional, foi reunida por Maas e colegas em 2015 [11].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A classificação clássica em três tipos mantém-se no OMIM (190350, 190351 e 150230) e no PNDS francês de 2021, que define o tipo I como forma clássica e mais frequente, o tipo II como associação ao fenótipo do tipo I de doença exostosante e, eventualmente, de atingimento neurocognitivo, e o tipo III como forma mais grave do tipo I, com braquidactilia, atingimento articular e baixa estatura mais pronunciados, sem exostoses nem défice intelectual [5, 16]. O GeneReviews, na revisão de 2024, considera que a designação TRPS III já não está em uso porque o fenótipo se situa dentro do espetro do tipo I [1, 11]. A revisão de 2023 da nosologia das doenças genéticas do esqueleto, que adotou a nomenclatura diádica (fenótipo associado ao gene), chama «trichorhinophalangeal dysplasia types 1/3» às formas por variante heterozigótica de TRPS1 e «Langer-Giedion syndrome (trichorhinophalangeal dysplasia type 2)» à deleção contígua de 8q23.3–q24.11 [1, 2]. O Orphanet reúne os tipos I e III no código ORPHA:77258 e o tipo II no ORPHA:502, ambos dentro do grupo ORPHA:324764 [17, 18].

1.4. Definição das entidades do âmbito

As exostoses múltiplas hereditárias isoladas por EXT1 ou EXT2 e a síndrome de Cornelia de Lange associada a RAD21 são doenças alélicas dos genes incluídos na deleção; aqui interessam como diferencial e como componentes do fenótipo do tipo II.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TRPS1 e a proteína TRPS1

O gene TRPS1 situa-se em 8q23.3 (OMIM 604386) e o transcrito de referência MANE Select é o NM_014112.5, que codifica a proteína NP_054831.2 [8, 9]. O gene tem sete exões codificantes, e os principais domínios funcionais estão codificados nos exões 6 e 7 [5, 26]. A proteína é um fator de transcrição atípico da família GATA, com nove domínios de dedos de zinco (sete clássicos e dois de tipo Ikaros), uma região rica em cisteína e um dedo de zinco de tipo GATA; reprime genes regulados por GATA ao ligar-se às sequências consenso, e a ligação a uma cadeia leve da dineína reduz essa ligação e a atividade repressora; também pode ativar a transcrição de alvos ao ligar-se aos respetivos promotores [1]. Kaiser e colegas mostraram que, dos dois motivos básicos candidatos a sinal de localização nuclear, só o RRRTRKR funciona como tal, e que as trocas de arginina por histidina ou por cisteína no último resíduo desse motivo impedem a entrada da proteína mutante no núcleo [30].

A TRPS1 exprime-se durante a embriogénese na cartilagem, nos folículos pilosos e no rim, e participa na regulação do ciclo celular [5]. Na placa de crescimento controla a proliferação e a diferenciação dos condrócitos e intervém na mineralização óssea através das vias da osteocalcina, da proteína relacionada com a hormona paratiroideia (PTHrP) e de Sox9/STAT3/Wnt/β-catenina; no folículo piloso regula o desenvolvimento e o ciclo do pelo [1, 31]. O PNDS acrescenta que a TRPS1 favorece a diferenciação e a apoptose das células condrogénicas ATDC5 pela via MAPK e reprime RUNX1 e SOX9, controlando a proliferação da cartilagem e dos folículos epiteliais [5]. Os modelos murinos confirmam estes papéis: o ratinho heterozigótico para a deleção do dedo de zinco GATA reproduz o fenótipo clássico com cifoescoliose progressiva, e o homozigótico morre no período neonatal por insuficiência respiratória ligada a anomalias torácicas e vertebrais; o knockout completo morre em menos de 24 horas e tem atingimento renal grave [5]. A deleção de elementos reguladores de Trps1 em ratinho reproduz as anomalias pós-natais da anca e o atraso de crescimento, o que reforça o papel dos reguladores não codificantes [32]. Uma revisão de 2026 dos modelos de roedor concluiu que não existem estratégias terapêuticas estabelecidas e discutiu alvos potenciais apenas a nível pré-clínico [33].

2.2. Mecanismo da doença: haploinsuficiência e efeito dominante-negativo

O mecanismo dominante é a perda de função por haploinsuficiência, sustentada pelas variantes truncantes e pelas deleções do gene inteiro; a curadoria de dosagem do ClinGen atribui a TRPS1 uma pontuação de haploinsuficiência de 3 e de triplossensibilidade de 0 [1, 31]. As variantes missense do dedo de zinco GATA, que se associam a fenótipos mais graves, foram interpretadas por Lüdecke como dominantes-negativas, por interferirem com um complexo proteico multimérico [1, 10]. As missense do motivo de localização nuclear, como p.(Arg965Cys) e p.(Arg965His), atuam por redução da concentração nuclear de TRPS1, o que é compatível com haploinsuficiência [8, 30]. As variantes bialélicas não foram descritas no ser humano e são letais no modelo murino [5].

2.3. Espetro de variantes intragénicas e nomenclatura

A Human Gene Mutation Database (HGMD) registava, segundo o GeneReviews de 2024, 166 variantes patogénicas diferentes de TRPS1: 94 (56,6%) truncantes (nonsense 21,7%, alteração da grelha de leitura 32,5% e splicing 2,4%), 31 (18,7%) missense, 30 (18,1%) grandes deleções, duas grandes inserções e nove rearranjos complexos; com exceção de quatro, todas as missense se situam nos exões 6 e 7 [1]. Na coorte de Maas, as 22 missense estavam exclusivamente nos exões 6 e 7 e as restantes variantes distribuíam-se pelos exões 4 a 7 [11]. Numa série coreana de 20 crianças, 65% tinham variantes truncantes, 15% missense do exão 6 e 20% deleções exónicas [21].

A numeração das variantes mudou: o OMIM documenta que, após renumeração da sequência de referência, as designações históricas da proteína avançaram 13 codões (por exemplo, T901P passou a T914P, R908Q a R921Q, A919V a A932V, R952C a R965C, R952H a R965H e Y1092X a Y1105X), e o ClinVar regista ainda numerações alternativas de isoformas [8, 34]. As designações seguem a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), e as conversões da tabela seguinte foram confirmadas no ClinVar e no VariantValidator, sobre o transcrito NM_014112.5 e o genoma GRCh38.

Nas publicações de casos, as variantes são frequentemente relatadas com a nomenclatura do próprio artigo, que nem sempre coincide com o transcrito MANE: é o caso de c.2735G>A p.Cys912Tyr na família com mosaicismo materno descrita por Corsini, das duas nonsense c.1198C>T p.(Gln400*) e c.2086C>T p.(Arg696*) de uma doente com défice de hormona de crescimento, e de c.880_882delAAG numa família chinesa de três gerações [14, 36, 37]. Estas designações são aqui reproduzidas como publicadas, sem conversão.

2.4. Rearranjos estruturais, efeitos de posição e regulação

Cerca de 3% das variantes patogénicas da TRPS I correspondem a rearranjos estruturais detetáveis em cariótipo, incluindo as inversões inv(8)(q13;q24.1) e inv(8)(q21.1;q24.1) e translocações [1]. A família portuguesa descrita por David e colegas foi a primeira TRPS I familiar por translocação t(8;13)(q23.3;q21.31), com o ponto de quebra a 87 kb da extremidade 5' de TRPS1 e sem lesão no gene; a translocação colocava um potenciador conservado de 13q21.31 junto da região 5' de TRPS1, e três métodos independentes mostraram aumento da expressão do gene, o que levou os autores a propor um mecanismo de rutura em cis com sobre-expressão; a probanda tinha um fenótipo expandido com malformações cerebrais e défice intelectual [38]. Uma translocação t(2;8)(p16.1;q23.3) de novo que não interrompe TRPS1 produziu um fenótipo semelhante [1]. A hipertricose universal congénita de tipo Ambras (MIM 145701) foi atribuída a um efeito de posição sobre TRPS1: uma inversão pericêntrica com ponto de quebra 7,3 Mb a jusante reduzia a expressão do gene, e outros doentes tinham uma deleção de 6,7 Mb que incluía TRPS1 ou uma deleção de 1,5 Mb a montante [8]. Estes casos mostram que a redução e o aumento de expressão de TRPS1 têm consequências clínicas distintas e que um sequenciamento normal não exclui um defeito regulador.

2.5. A deleção de genes contíguos da síndrome de Langer-Giedion

Os genes TRPS1, RAD21 e EXT1 situam-se em 8q23.3–q24.11 num intervalo de cerca de 2,8 Mb; a síndrome resulta da haploinsuficiência simultânea de TRPS1 e de EXT1, e o OMIM classifica-a com a chave de mapeamento 4, própria das síndromes de deleção contígua [1, 7]. EXT1 codifica a exostosina-1, que forma com a exostosina-2 o heterodímero da polimerase do heparano-sulfato; a perda de uma cópia reduz o alongamento das cadeias de heparano-sulfato e está na origem dos osteocondromas [39, 40]. RAD21 codifica a subunidade kleisina que fecha o anel de coesina, e as suas variantes heterozigóticas causam a forma ligeira da síndrome de Cornelia de Lange (tipo 4, MIM 614701); a haploinsuficiência de RAD21 contribui provavelmente para o atingimento cognitivo mais grave do tipo II [1, 11, 41].

A região crítica mínima para a apresentação típica foi estimada em 3,2 Mb a partir de dois doentes brasileiros caracterizados por técnicas citogenómicas, um deles com a menor deleção descrita numa síndrome de Langer-Giedion clássica, e inclui TRPS1, RAD21 e EXT1; os autores sugeriram que a deleção de CSMD3 contribui para as anomalias do sistema nervoso central [12]. A coorte turca de Güneş propôs incluir EXT1 apenas parcialmente na região crítica, porque um doente com deleção de EXT1 a partir do exão 2 tinha exostoses [42]. O PNDS indica deleções até 20,4 Mb, com pontos de quebra variáveis que explicam a variabilidade fenotípica, e associa as grandes deleções a pior prognóstico pelo número de genes envolvidos [5]. As deleções que ultrapassam a região crítica podem incluir KCNQ3 e CSMD3, alargando o fenótipo à epilepsia e a anomalias do sistema nervoso central, e uma deleção de 8q23.3–q24.22 associou-se a Langer-Giedion, Cornelia de Lange e epilepsia [27, 28]. Nardmann (1997) encontrou uma deleção de cerca de 5 Mb num doente com TRPS I de inteligência normal, o que situou os genes do défice intelectual fora desse intervalo, e determinou origem paterna em seis e materna em três deleções [16].

A relação entre o tamanho da deleção e a cognição é controversa. O Smith e o OMIM descrevem uma relação entre o tamanho e o desfecho cognitivo, e a coorte de Güneş observou défice intelectual grave nos doentes com deleções maiores; Favilla não encontrou correlação entre o tamanho e a gravidade do défice intelectual [1, 15, 16, 42]. A explicação mais consistente é a de que o conteúdo génico da deleção, mais do que o tamanho absoluto, determina o fenótipo, o que justifica a recomendação do PNDS de precisar os genes incluídos no intervalo [5].

2.6. Mosaicismo

O mosaicismo tem duas consequências. No aconselhamento, Corsini descreveu um doente com TRPS I cuja mãe saudável tinha a mesma variante em 10% das células do sangue, detetada por pirossequenciação, o que explica as recorrências em irmandades de pais não afetados e levou os autores a propor um risco de recorrência de 5–10% para pais saudáveis com um filho afetado [3, 14]. No fenótipo, a deleção do tipo II em mosaico atenua a expressão em função da distribuição tecidual: Shanske (2008) descreveu uma deleção de 19,79 Mb presente em 7% dos linfócitos e 97% dos fibroblastos, com fenótipo facial ligeiro e défice intelectual ligeiro, e Valientes (2026) descreveu uma deleção de 13,01 Mb em cerca de 75% das células nucleadas do sangue, com fenótipo esquelético grave e neurodesenvolvimento relativamente preservado [27]. Buhler (1987) e Naritomi (1989) descreveram também mosaicismo para deleções de 8q em formas ligeiras de TRPS I [16].

2.7. Penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

A penetrância é considerada completa: Lüdecke não encontrou variantes em progenitores de casos esporádicos nem em familiares clinicamente saudáveis [1, 10]. A expressividade é muito variável, entre famílias e dentro da mesma família, e doentes não aparentados da mesma idade e sexo com a mesma variante podem ter fenótipos diferentes [10, 11]. As correlações genótipo-fenótipo limitam-se às missense dos exões 6 e 7, associadas a braquidactilia e baixa estatura mais acentuadas; na série coreana, as missense do exão 6 associaram-se sempre a braquidactilia grave, mas a estatura não se correlacionou com o genótipo [1, 21]. Na coorte de Maas, as variantes do exão 6 associaram-se a traços faciais mais marcados e mãos e pés mais curtos, mas com números insuficientes para conclusões firmes; a série dinamarquesa de Herlin não identificou correlação [11, 20]. O PNDS sublinha que não é possível prever a evolução apenas a partir do genótipo [5].

2.8. Doenças alélicas e modificadores

Além das formas de TRPS, não se conhecem fenótipos germinativos associados a TRPS1; o efeito de posição na hipertricose de tipo Ambras é uma associação reguladora e não alélica em sentido estrito [1, 8]. EXT1 causa osteocondromas múltiplos hereditários, sem défice intelectual nem os traços craniofaciais, ectodérmicos e digitais da TRPS, e RAD21 causa síndrome de Cornelia de Lange com restrição do crescimento e anomalias esqueléticas menores, também sem os traços craniofaciais e ectodérmicos da TRPS [1, 19]. Na síndrome de Cornelia de Lange associada a RAD21, 10% dos doentes têm cognição normal e 45% défice ligeiro, sem casos graves ou profundos, e existe uma assinatura de metilação do ADN que ajuda no diagnóstico [41, 43]. Uma variante missense homozigótica de RAD21 foi associada, numa única família turca consanguínea, à síndrome de Mungan (MIM 611376, associação provisória no OMIM), com pseudo-obstrução intestinal crónica, megaduodeno, esófago de Barrett de segmento longo e anomalias cardíacas, de herança autossómica recessiva; o Orphanet liga esta entrada OMIM ao código da TRPS II (ORPHA:502), mas trata-se de uma doença distinta, sem relação fenotípica com a síndrome de Langer-Giedion [18, 44]. Uma variação comum de TRPS1 foi associada à geometria da anca e à densidade mineral óssea na população geral, segundo a bibliografia do PNDS [5].

2.9. TRPS1 em oncologia: alteração somática, não constitucional

A expressão tumoral de TRPS1 é usada como marcador imuno-histoquímico, em particular no carcinoma da mama triplo-negativo, e foi estudada como marcador prognóstico noutros tumores; a proteína comporta-se sobretudo como supressora tumoral, inibindo a transição epitélio-mesenquimatosa, mas pode ter efeitos oncogénicos em alguns contextos [5, 45]. Estas alterações são adquiridas no tumor e não se aplicam aos doentes com TRPS constitucional; não foi demonstrado aumento do risco de cancro nestes doentes, e o PNDS recomenda o rastreio oncológico da população geral [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes dos dados clínicos e o que cada coorte mede

A descrição clínica das síndromes tricorrinofalângicas assenta em séries pequenas e em relatos de caso, quase sempre de doentes referenciados a centros de genética, o que enviesa as frequências para os fenótipos mais marcados. A maior coorte publicada reuniu 103 doentes com confirmação molecular num estudo colaborativo internacional de base europeia: 85 com TRPS I (22 com variantes missense e 62 com outras variantes), 14 com TRPS II e 5 de classificação incerta [11]. O GeneReviews de 2024 agregou as frequências por traço de 155 doentes (133 com TRPS I e 22 com TRPS II) de várias séries europeias e asiáticas publicadas entre 2010 e 2023 [1]. Acrescentam-se uma série turca de 22 doentes de 17 famílias, entre 0,9 e 45 anos (19 com TRPS I e 3 com TRPS II), uma série dinamarquesa de 15 doentes com TRPS I seguidos durante uma mediana de 10 anos, uma série coreana de 20 crianças não aparentadas com TRPS I/III observadas entre 2012 e 2024 num único centro, uma revisão sistemática ortopédica de 26 doentes publicados até junho de 2022 e uma série de quatro adultos com síndrome de Langer-Giedion acompanhados durante décadas [20, 21, 42, 45, 46]. A argumentação do PNDS francês, baseada numa pesquisa bibliográfica de 1999 a 2019, reteve 27 estudos, na maioria relatos de caso [5]. Nenhuma destas fontes mede a frequência dos traços na população de portadores não selecionados, e a ausência de um sinal numa série pequena não equivale à sua ausência na doença.

3.2. Fenótipo craniofacial

A face é o elemento mais constante, descrita em praticamente todos os doentes dos tipos I e II, e não difere significativamente entre os dois tipos [1, 11]. O traço mais distintivo, possivelmente único, é o nariz grande, de dorso e ponta largos e bulbosos, com asas nasais pouco desenvolvidas que contrastam com o volume da ponta, columela por vezes larga ou saliente abaixo das asas e, ocasionalmente, septo nasal largo; o aspeto é classicamente descrito como «nariz em pera» [1, 5, 24]. Associam-se sobrancelhas de porção medial espessa e larga, quase sempre mais densa do que a porção lateral, que pode ser rarefeita; filtro longo, por vezes plano e largo; vermelhão do lábio superior fino; orelhas grandes e proeminentes; testa alta; sorriso horizontal; palato estreito e alto; micrognatia ou retrognatia inconstante; e um sulco horizontal do queixo [1, 3, 24]. Na síndrome de Langer-Giedion, a face sobrepõe-se à do tipo I e inclui olhos encovados, orelhas grandes antevertidas de configuração simples, raiz nasal larga, asas nasais espessadas, narinas em tenda e mandíbula recuada [6, 15]. O PNDS descreve ainda colos dos côndilos mandibulares muito longos e casos de micro-retrognatismo ou, mais raramente, de prognatismo com má oclusão [5].

3.3. Manifestações ectodérmicas

O cabelo é fino, escasso, quebradiço e de crescimento lento desde as primeiras semanas de vida, com rarefação sobretudo frontotemporal e linha de implantação alta, e frequentemente de cor clara [1, 5]. Cerca de um terço dos homens perde todo ou quase todo o cabelo poucos anos depois da puberdade; as mulheres tendem a manter mais cabelo, com linha anterior alta, e em alguns doentes o cabelo é quase normal ou melhora com o tempo [1, 24]. Um estudo multicêntrico retrospetivo de seis doentes acompanhados em centros brasileiros e italianos, com mediana de 12 anos ao diagnóstico, descreveu na tricoscopia uma densidade capilar muito baixa a média, exclusivamente cabelos não terminais, redução da densidade por aumento das unidades foliculares de cabelo único e não por maior distância entre folículos, e uma linha de implantação occipital alta em todas as mulheres, proposta como pista diagnóstica [47]. As unhas são finas, frágeis, distróficas ou em raquete em cerca de metade dos doentes, mais nos pés do que nas mãos [1, 5].

As anomalias dentárias são frequentes. O PNDS indica dentes supranumerários em 69% dos doentes com TRPS I, além de malposições, má oclusão, atraso da erupção da dentição temporária e microdontia [5]. A dentição pode ser o primeiro motivo de consulta: um relato de 2024 descreveu uma rapariga de 13 anos com 11 dentes supranumerários, dentes decíduos retidos e atraso da erupção da dentição definitiva, cuja investigação conduziu ao diagnóstico de TRPS I; foi tratada por um plano cirúrgico-ortodôntico e seguida durante 6 meses para monitorizar a erupção [48]. No tipo II, o Smith e o livro brasileiro de síndromes genéticas referem oligodontia, hipodontia e microdontia [15, 40]. Mamas pequenas foram descritas em quatro de 15 mulheres de uma série [1]. O envelhecimento cutâneo prematuro foi descrito em alguns doentes com TRPS I [5]. No tipo II, a pele é redundante e laxa no lactente, ao ponto de sugerir uma doença do tecido conjuntivo, e essa laxidão regride com a idade; surgem nevos maculopapulares no couro cabeludo, na face, no pescoço, no tronco superior e nos membros superiores [6, 15].

3.4. Crescimento e eixo endócrino

O comprimento ao nascer é em geral normal, e o atraso de crescimento é sobretudo pós-natal: o PNDS refere atraso desde o nascimento em 25% dos doentes e baixa estatura (abaixo de −2 desvios-padrão) em metade a dois terços dos adultos, com alturas médias de cerca de 150 cm nas mulheres e 160 cm nos homens [1, 5]. O GeneReviews estima baixa estatura em 40–50% dos doentes com TRPS I e em cerca de 80% dos doentes com TRPS II; entre os portadores de variantes de TRPS1 publicados entre 1999 e 2023, 45,3% tinham baixa estatura, com um z-score médio de altura de −3,27 nos doentes baixos e de −0,87 nos restantes [1]. Na série de Lüdecke, o z-score de altura de 28 adultos com TRPS I foi de −1,29, contra −0,96 em 34 crianças, o que indica um défice progressivo [1]. O BONE descreve alturas adultas em geral inferiores ao percentil 10 no tipo I, ocasionalmente de cerca de 150 cm nos homens e 140 cm nas mulheres, e inferiores ao percentil 3 na maioria dos doentes com tipo II [3, 6]. No tipo III, a baixa estatura pode atingir −3 a −4 desvios-padrão; no tipo II, depende também da doença exostosante [5].

A maturação esquelética tem uma dinâmica própria. A idade óssea está atrasada até à puberdade e depois avança para lá da idade cronológica [1, 5]. Na série coreana, a idade óssea estava atrasada antes dos 12 anos e avançou rapidamente depois, com queda significativa do desvio-padrão da altura na adolescência (p = 0,017); a baixa estatura (abaixo de −2 desvios-padrão) estava presente em 21% das crianças e não se correlacionou com o genótipo [21]. O GeneReviews nota que a idade óssea pode ser estimada a partir das epífises não afetadas [1]. Este padrão explica o pico de crescimento pubertário reduzido, sobretudo nos rapazes, descrito pelo PNDS [5].

O défice de hormona de crescimento foi documentado em vários relatos, por vezes parcial: dois doentes com TRPS I com défice parcial e massa e qualidade ósseas diminuídas, um rapaz de 3,5 anos com −3,2 desvios-padrão e défice confirmado em dois testes, uma rapariga de 10 anos com velocidade de crescimento de 1,5 cm/ano (−4,07 desvios-padrão), idade óssea de 4,5 anos e ausência de resposta aos testes de estimulação, e uma menina com TRPS II, deleção de 12–15 Mb e altura a −4,8 desvios-padrão [7, 36, 49, 50]. A revisão de 12 casos de TRPS I tratados com somatropina concluiu que o défice clássico é pouco comum e que cinco tinham fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) elevado [51]. Fora do eixo somatotrófico, o PNDS não reconhece outras particularidades endócrinas na TRPS; Schinzel descreveu um défice de tireotrofina num adulto com TRPS II e o Smith um hipotiroidismo [5, 15, 46]. A puberdade é em geral normal no tipo I; no tipo II foram descritas telarca e pubarca precoces, atraso do desenvolvimento sexual e, no seguimento de adultos, puberdade e fertilidade diminuídas [15, 46].

3.5. Esqueleto apendicular e axial

As mãos e os pés são curtos, com encurtamento desigual dos metacarpos e metatarsos (sobretudo o quarto e o quinto), braquifalangia e tumefação das articulações interfalângicas proximais, que evolui para clinobraquidactilia com desvio cubital ou radial dos dedos [1, 24]. As deformidades dos dedos desenvolvem-se a partir de meados da infância, e a mobilidade reduzida das pequenas articulações pode ser confundida com artrite reumatoide [1, 52]. As epífises em cone estão presentes em mais de 95% dos doentes, tornam-se detetáveis depois dos 2 anos, quando os centros epifisários se formam, e predominam nas falanges médias das mãos, podendo envolver qualquer falange das mãos e dos pés; o BONE classifica-as como epífises de tipo 12 de Giedion, profundamente invaginadas, com fusão epifisária prematura [1, 3]. O primeiro sinal radiológico pode ser uma ligeira convexidade metafisária, e as epífises distais do rádio podem ser fendidas [5, 24].

A anca é a principal fonte de morbilidade. O PNDS descreve anomalias da anca (coxa plana, coxa vara, coxa magna e displasia) em cerca de 70% dos doentes, uni ou bilaterais, enquanto o GeneReviews estima displasia da anca em cerca de 25% no tipo I e 60% no tipo II, e o BONE refere epífises femorais pequenas com alterações tipo Perthes em cerca de 65% dos doentes com TRPS II [1, 5, 6]. A diferença reflete critérios distintos (alteração radiológica versus displasia clínica). Na criança, o achatamento da cabeça femoral mimetiza a doença de Legg-Calvé-Perthes, mas evolui sem as placas de osteocondensação desta; as alterações surgem sobretudo na pré-adolescência e no início da idade adulta e conduzem a coxartrose precoce, por vezes com prótese da anca por volta dos 30 anos [1, 3, 5]. Na revisão sistemática ortopédica, 15 de 26 doentes (57,7%) tinham alterações tipo Perthes, 11 (42,3%) coxa magna e 10 (38,5%) clinodactilia; a idade média ao diagnóstico foi de 14,1 anos [45].

No adulto, surgem lesões pseudoartrósicas e artrose precoce de múltiplas articulações, sobretudo dedos e ancas, mas também coluna cervical, joelhos e tornozelos, com dor crónica e rigidez que podem sugerir erradamente uma doença reumática inflamatória; o PNDS situa o início da osteopenia precoce por volta dos 30 anos [5]. Izumi descreveu um homem de 31 anos com dor articular crónica de início adulto no pescoço, no dorso, nas ancas, nos joelhos e nos tornozelos, espondilose, escoliose, espondilolistese, osteófitos e osteopenia, sem epífises em cone visíveis na idade adulta; a mãe tinha alopecia e dor articular [16, 53]. Na série dinamarquesa, todos os doentes tinham queixas articulares, muitas vezes anteriores ao diagnóstico [20]. A maturação esquelética atrasada foi descrita num relato brasileiro de anomalias esqueléticas em TRPS I [54].

O esqueleto axial pode estar envolvido: escoliose, cifose, pectus carinatum, omoplatas aladas e defeitos de segmentação vertebral [5, 15]. Na junção craniovertebral, um homem de 39 anos com TRPS confirmada geneticamente apresentou invaginação basilar com platibasia e occipitalização do atlas, com compressão cervicomedular ventral grave [55]. Foi também descrita uma siringomielia longitudinal com distonia cervical e tremor de ação num doente com TRPS I [56].

A osteopenia é descrita em cerca de 20% dos doentes com TRPS I e 25–30% dos doentes com TRPS II; o PNDS considera-a sem aumento major do risco de fratura, mas uma minoria tem fraturas repetidas e alguns doentes têm osteoporose grave [1, 5, 11]. Macchiaiolo descreveu um rapaz de 7 anos com densidade mineral óssea lombar de 0,331 g/cm² e quatro fraturas femorais espontâneas num ano [57]. A hipermobilidade articular ligeira a moderada é descrita em ambos os tipos e é mais marcada no tipo II, em que a rigidez da infância pode passar a laxidão com instabilidade [5, 46].

3.6. Osteocondromas na síndrome de Langer-Giedion

Os osteocondromas (exostoses) são próprios do tipo II, presentes em mais de 85% dos doentes, e resultam da perda de uma cópia de EXT1; a frequência pode estar subestimada nas séries com muitas crianças pequenas [1]. Surgem entre 1 mês e 6 anos, primeiro nas omoplatas e em torno dos cotovelos e joelhos, e podem envolver costelas, vértebras, pelve e metacarpos; são metafisárias, sésseis ou pediculadas, dirigidas para longe da articulação, e as epífises em cone precedem-nas habitualmente [1, 5, 6]. A história natural é a dos osteocondromas múltiplos hereditários: crescem com o esqueleto, deixam de progredir após a puberdade e podem provocar desvios de eixo, dismetria dos membros e compressões vasculonervosas [1, 5]. Um osteocondroma cervical causou compressão medular com tetraparesia, e em dois doentes a compressão da artéria carótida interna causou acidente vascular cerebral; Schinzel descreveu osteomas das apófises das vértebras cervicais que comprimiam raízes nervosas ou causavam disseção de artérias cerebrais [15, 46]. Numa mulher de 21 anos, osteocondromas bilaterais da clavícula distal causaram conflito subacromial [58].

O risco de transformação maligna é a questão mais controversa. O PNDS refere evolução para sarcoma em 2–5% dos casos, sobretudo em adultos [5]. O consenso da American Association for Cancer Research (AACR) de 2023, publicado em 2025, regista poucos relatos de condrossarcoma secundário na TRPS II e dois casos de osteossarcoma primário, distantes de um osteocondroma, numa família, e conclui que o risco específico é desconhecido, já que a coorte de 103 doentes (na maioria do tipo I, sem deleção de EXT1) não teve neoplasias ósseas [59]. O Smith, o BONE e a série de Schinzel não observaram transformação maligna, sem a poderem excluir [6, 15, 46]. Na doença exostosante hereditária isolada, a transformação em condrossarcoma ocorre em 0,2–5,9% dos doentes, 75% entre os 20 e os 40 anos, mais nos homens e nos portadores de variantes de EXT1; numa série de 529 doentes, a frequência foi de cerca de 5% [19, 59, 60]. A estimativa de 2–5% do PNDS é, portanto, uma extrapolação da doença exostosante e não um número medido na síndrome de Langer-Giedion.

3.7. Neurodesenvolvimento e sistema nervoso

No tipo I, a cognição é em geral normal: o PNDS considera a prevalência de défice intelectual comparável à da população geral, o GeneReviews estima-a em cerca de 10%, ligeiramente acima da população geral, e a série turca encontrou défice ligeiro em 3 de 19 doentes [1, 5, 42]. O atraso da linguagem com necessidade de terapia da fala atinge 20% dos doentes, e o atraso motor é em geral secundário à displasia da anca [1, 5]. No tipo II, as estimativas de défice intelectual variam com a época e a seleção das séries: cerca de 70% no Smith (ligeiro a grave), cerca de 80% no BONE (ligeiro a moderado na maioria), dois terços no PNDS e 50–60% no GeneReviews, com défice grave em 2 de 3 doentes da série turca, portadores das deleções maiores [1, 5, 6, 15, 42]. O livro brasileiro afirma que o défice intelectual acompanha todos os casos, o que diverge das restantes fontes, e Langer descreveu quatro doentes sem défice grave [7, 40]. No seguimento de adultos, Schinzel encontrou cognição limítrofe ou ligeiramente diminuída na maioria e normal em alguns, com aptidões práticas superiores ao que os testes sugerem, baixa autoestima e tendência para subestimação das capacidades [15, 46]. O livro brasileiro descreve um perfil comportamental sociável e amigável e comportamento autista em alguns doentes [40].

A microcefalia afeta 50–60% dos doentes com TRPS II e menos de 10% dos doentes com TRPS I [1]. A epilepsia ocorre em cerca de 30% dos doentes com TRPS II, com início em idades variáveis, e associa-se às deleções que se estendem a genes como KCNQ3 [5, 27, 46]. Foram descritas malformações cerebrais num único doente com TRPS II (polimicrogiria, atraso da mielinização, corpo caloso curto e ventrículo dilatado), que fundamentam a recomendação do PNDS de ressonância magnética cerebral ao diagnóstico, e lesões vasculares cerebrais com atrofia e atingimento da substância branca [5]. A probanda portuguesa com translocação t(8;13) tinha malformações cerebrais e défice intelectual [38]. A hipotonia do lactente é própria do tipo II [6].

3.8. Outros órgãos e sistemas

3.9. Frequência dos traços por tipo

Frequências agregadas pelo GeneReviews de 2024 a partir de séries publicadas entre 2010 e 2023; os denominadores pequenos do tipo II e o viés de referenciação limitam a precisão [1].

3.10. TRPS III: o extremo grave do espetro de TRPS1

O tipo III caracteriza-se por braquidactilia generalizada grave, com encurtamento de todos os metacarpos e falanges, e por baixa estatura acentuada, com a face e o cabelo do tipo I, inteligência normal e ausência de exostoses [4, 5, 24]. Na família japonesa com a variante p.(Arg921Gln), a probanda media 138 cm aos 59 anos e a irmã 130 cm aos 66 anos [8]. O PNDS descreve-o como forma com atingimento esquelético mais pronunciado e, por vezes, impotência funcional resultante de múltiplas deteriorações e malformações ósseas [5]. Os fenótipos dos tipos I e III são próximos e por vezes difíceis de diferenciar, o que justifica a sua inclusão num espetro contínuo no GeneReviews e no BONE [1, 3, 5]. O PNDS atribui ao tipo III um défice intelectual mais frequente na secção de comorbilidades, o que contradiz a sua própria definição do tipo e as restantes fontes [4, 5].

3.11. Evolução por idade

3.12. História natural e doença tratada

Os dados de frequência e de evolução descritos referem-se sobretudo à história natural, porque não existe terapêutica que modifique o defeito de base. As intervenções disponíveis atuam sobre complicações: a somatropina altera a trajetória de crescimento em doentes selecionados, a cirurgia da anca e das exostoses altera a função articular, e os bisfosfonatos alteram a densidade mineral óssea em casos isolados; nenhuma destas intervenções foi avaliada em estudos comparativos na TRPS, e os resultados conhecidos provêm de relatos de caso e de séries descritivas (secção 7) [1, 5, 45].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Porque o diagnóstico é tardio

As síndromes tricorrinofalângicas são subdiagnosticadas por desconhecimento e pela expressividade muito variável, mesmo dentro da mesma família; os sinais podem ser discretos e passar despercebidos numa consulta, e o atraso ou a ausência de diagnóstico conduzem a seguimentos inadequados e, por vezes, a cirurgias desnecessárias [5]. Na série dinamarquesa, a mediana de idade ao diagnóstico do tipo I foi de 15 anos (intervalo interquartil de 10–18 anos), e a revisão ortopédica encontrou uma idade média ao diagnóstico de 14,1 anos [20, 45]. A face característica permite ao clínico experiente o reconhecimento à vista, mas a confirmação exige o estudo genético [5].

4.2. Quando suspeitar, por idade e contexto

O Oxford Desk Reference agrupa as pistas no nariz bulboso: cabelo escasso, ponta nasal bulbosa e dedos progressivamente encurvados sugerem TRPS, e a deformidade dos dedos desenvolve-se a partir de meados da infância [52, 62]. Perante exostoses múltiplas com défice intelectual ou alterações do comportamento, o Smith recomenda considerar duas síndromes de microdeleção, a de Langer-Giedion (8q24, com EXT1 e TRPS1) e a de Potocki-Shaffer (11p proximal, com EXT2) [61, 63]. Antes dos 2 anos, a ausência de epífises em cone não exclui o diagnóstico, porque estas só se tornam visíveis quando os centros epifisários se formam [1, 5].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as síndromes tricorrinofalângicas, e as fontes consultadas não descrevem marcadores bioquímicos que o permitam [1, 5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico clínico estabelece-se num probando com a face característica, as manifestações ectodérmicas e articulares e os achados esqueléticos, incluindo as epífises em cone; o diagnóstico molecular estabelece-se com uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TRPS1 (tipo I) ou com uma deleção heterozigótica de 8q23.3–q24.11 que abrange o intervalo TRPS1–EXT1 (tipo II) [1, 65]. O PNDS considera que o diagnóstico é clínico, mas que só o exame genético o confirma, e que a identificação da alteração molecular ajuda a estimar o prognóstico em caso de diagnóstico precoce [5]. Uma variante de significado incerto em TRPS1 não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A história familiar compatível com herança autossómica dominante apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui [1].

5.2. Avaliação radiológica

As radiografias das mãos são o exame de orientação e mostram encurtamento de falanges e metacarpos, metáfises irregulares, alargadas e curtas e epífises em cone das falanges médias; o PNDS pede que o doente seja referenciado à consulta de genética com radiografias das extremidades, da coluna e da bacia [3, 5]. As radiografias da bacia em incidência de face e de Lauenstein avaliam as alterações da cabeça femoral [5]. No tipo II, o Smith descreve, além das epífises em cone visíveis aos 3–4 anos, falta de modelação metafisária com «enganchamento» das metáfises sobre as epífises em cone, defeitos de segmentação vertebral, costelas posteriores estreitas e osteopenia, e o BONE ilustra epífises «de marfim» múltiplas [6, 15]. A idade óssea deve ser interpretada a partir das epífises não afetadas, porque as epífises em cone se fundem prematuramente [1, 3].

5.3. Testes genéticos e estratégia

Na agregação de 206 doentes de sete séries, com viés para os casos mais graves, a sequenciação identificou cerca de 81% das alterações patogénicas, a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 7%, o cariótipo cerca de 3% (inversões e translocações) e o microarray, no tipo II, cerca de 9% [1]. Estes números são proporções das alterações detetadas por cada método entre os doentes diagnosticados e não medem a sensibilidade clínica de cada teste. Na série de Lüdecke, a sequenciação encontrou variantes em 44 de 51 doentes não aparentados (86%), e os restantes ficaram sem explicação molecular com os métodos de 2001 [10]. Os laboratórios franceses de referência listados no PNDS incluem Montpellier (FISH e painel NGS de doenças ósseas), Saint-Étienne (sequenciação de Sanger de TRPS1) e Caen (painel de braquidactilias com NGS, Sanger, MLPA e microssatélites, em contexto pré e pós-natal) [5].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação pode não detetar deleções de um exão, de vários exões ou do gene inteiro, consoante o método [1]. A análise dirigida de deleções e duplicações deteta perdas desde um exão até ao gene inteiro, mas pode não definir os pontos de quebra das grandes deleções nem a inclusão de genes adjacentes como RAD21 e EXT1, o que é essencial para distinguir o tipo I por deleção do gene inteiro do tipo II [1]. A capacidade do microarray para determinar o tamanho de uma deleção depende da densidade de sondas em 8q24, e o microarray não deteta rearranjos equilibrados, inversões nem a maioria das variantes intragénicas [1, 5]. Os rearranjos que não interrompem o gene, como a translocação t(8;13) da família portuguesa ou a translocação t(2;8) com ponto de quebra fora de TRPS1, e os efeitos de posição sobre elementos reguladores escapam à sequenciação e ao microarray e exigem cariótipo ou métodos de leitura longa [1, 8, 38]. O mosaicismo de baixo grau no sangue de um progenitor pode não ser detetado nos leucócitos e não é detetado quando se limita às gónadas [1, 14]. Numa doente com deleção mosaica, a fração de células com a deleção variou entre linhagens sanguíneas (cerca de 75%, sobretudo granulócitos), e no caso de Shanske a deleção estava em 7% dos linfócitos e em 97% dos fibroblastos, o que mostra que o sangue pode subestimar o mosaicismo [27].

5.5. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_014112.5 para TRPS1), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [9, 65]. Nas deleções, deve indicar a versão do genoma, as coordenadas, o tamanho mínimo e máximo e a lista dos genes OMIM incluídos, porque a presença de EXT1 define o risco exostosante e a presença de genes do neurodesenvolvimento orienta o prognóstico cognitivo [1, 5]. Na comparação com a literatura, deve ter-se em conta a renumeração de TRPS1 de 13 codões entre a nomenclatura histórica e a atual (por exemplo, R952C corresponde a p.(Arg965Cys)) [8, 34]. Perante uma variante de significado incerto, a segregação familiar com exame clínico e radiografias das mãos dos familiares é útil, porque a penetrância é completa, embora a expressividade varie [1, 10].

5.6. Algoritmo diagnóstico

Fonte: síntese das recomendações do GeneReviews e do PNDS [1, 5].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a alteração familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, mas a gravidade do fenótipo não pode ser prevista a partir do resultado [1]. O PNDS nota que o diagnóstico pré-natal não é em geral realizado, dada a frequência de doentes pouco sintomáticos e a boa tolerância clínica, mas pode ser discutido em consulta de genética e em reunião de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [5]. As fontes consultadas não descrevem sinais ecográficos pré-natais característicos da TRPS (secção 8.4).

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diagnóstico diferencial organiza-se em torno de três associações: baixa estatura com braquidactilia e epífises em cone; alterações do cabelo, das unhas e dos dentes com anomalias das extremidades; e exostoses múltiplas com dismorfia ou défice intelectual [1, 5]. Duas pistas orientam a decisão: o balanço fosfocálcico é normal na TRPS, e a face, com o nariz bulboso de asas hipoplásicas e as sobrancelhas de predomínio medial, é específica [5]. As epífises em cone, embora quase constantes na TRPS, não lhe são exclusivas, e só o exame genético confirma o diagnóstico [1, 5].

6.2. Tabela comparativa

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; CNV: variação do número de cópias; PTH: hormona paratiroideia.

6.3. Diferencial entre os tipos de TRPS

Os tipos I e II partilham a face, o cabelo e as alterações digitais; o tipo II distingue-se pelos osteocondromas, pela microcefalia, pelo défice intelectual mais frequente, pela pele laxa do lactente, pela epilepsia e pela hipoacusia [1, 6]. A distinção clínica exige radiografias, porque as exostoses podem surgir apenas aos 5 anos, e só o microarray demonstra a inclusão de EXT1 [5, 6]. Um doente com deleção do gene inteiro de TRPS1 sem EXT1 tem um fenótipo de tipo I, e uma deleção que inclua EXT1 e RAD21 mas poupe TRPS1 produz osteocondromas sem a face tricorrinofalângica [1, 27]. Os tipos I e III distinguem-se pela intensidade do encurtamento de todos os metacarpos e falanges e da baixa estatura, numa transição contínua que levou o GeneReviews a abandonar a designação de tipo III [1, 5]. Duas doenças podem coexistir: os gémeos descritos como síndrome de Fitzsimmons-Guilbert tinham, na reanálise, uma ataxia espástica associada a SACS e uma TRPS I por variante truncante de TRPS1 [16].

6.4. Diferencial das exostoses múltiplas

Perante exostoses múltiplas, a ausência de dismorfia sugere uma doença isolada por EXT1 (8q24.11) ou EXT2 (11p11.2), enquanto uma doença exostosante sindrómica sugere a síndrome de Langer-Giedion ou a síndrome de Potocki-Shaffer, ambas identificáveis por microarray [5]. A síndrome de Potocki-Shaffer, com pouco mais de 30 doentes publicados, distingue-se pelos forâmenes parietais bilaterais, pela implantação capilar normal e pelas anomalias geniturinárias [5, 59]. Na metacondromatose, as exostoses associam-se a encondromas e envolvem caracteristicamente as mãos [6].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos, equipa e avaliação inicial

Não existe terapêutica dirigida ao defeito de TRPS1 nem à deleção do tipo II, e o tratamento é de suporte e preventivo [1, 33]. O PNDS fixa quatro objetivos: evitar o aparecimento de dor ou de incapacidade funcional, limitar o atingimento funcional quando já existe, limitar as consequências socioprofissionais e limitar o impacto psicológico [5]. O médico de família e o pediatra orientam o doente; o geneticista coordena e confirma o diagnóstico; o endocrinologista pediátrico avalia o crescimento e a indicação de hormona de crescimento; o reumatologista intervém na dor crónica; o ortopedista ou o fisiatra fazem uma primeira avaliação após o diagnóstico e, no tipo II, o ortopedista pediátrico segue a doença exostosante até ao fim do crescimento; participam ainda o médico escolar, o dermatologista, o médico dentista, o ortodontista, o cirurgião maxilofacial, o cirurgião plástico (a pedido do adulto, raramente na infância), o neurologista (conflitos vasculonervosos, epilepsia e défice intelectual do tipo II), o psicólogo, o fisioterapeuta, o terapeuta ocupacional e o psicomotricista [5].

7.2. Crescimento e hormona de crescimento

Indicações segundo o PNDS. O défice de hormona de crescimento deve ser procurado quando a velocidade de crescimento abranda, com perda de 1 desvio-padrão depois dos 2 anos; a estatura-alvo parental é pouco interpretável no contexto da displasia óssea e muitas vezes inútil [5]. Com défice confirmado, a somatropina (hormona de crescimento humana recombinante) pode ser proposta dentro da autorização de introdução no mercado; é eficaz, reacelera a velocidade de crescimento, e o seguimento é o habitual, com doses adaptadas à resposta clínica e ao IGF-1 [5]. Como o pico de crescimento pubertário pode ser reduzido, sobretudo nos rapazes, o tratamento é tanto mais eficaz quanto mais cedo começar antes da puberdade, idealmente antes dos 8–10 anos [5]. Sem défice, a somatropina pode ser considerada fora da indicação aprovada, com eficácia moderada e poucos dados; os critérios de eficácia, uma aceleração significativa da velocidade de crescimento a 1 e a 2 anos, devem ser explicados ao doente e à família no início, e o tratamento deve ser interrompido se não forem cumpridos; a prescrição fora da indicação cabe a um endocrinologista pediátrico com experiência em doenças raras [5]. O GeneReviews limita a recomendação aos doentes com baixa estatura e défice comprovado, sugere testes de estimulação quando o crescimento está abaixo do normal e preocupa a família, e sublinha a variabilidade da resposta [1, 36, 51].

Mecanismo, apresentação e doses. A somatropina é hormona de crescimento humana produzida por tecnologia de ADN recombinante, administrada por via subcutânea [64, 76]. O PNDS não especifica doses e remete para o quadro da autorização de introdução no mercado no défice de hormona de crescimento, pelo que a dose de referência no défice comprovado é a do rótulo; no uso sem défice, a dose resulta dos relatos publicados e, por extrapolação declarada, das indicações aprovadas para baixa estatura sem défice [5, 64, 77].

O rótulo norte-americano de Genotropin® contraindica a somatropina na doença aguda crítica, na neoplasia ativa, na hipersensibilidade, na retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave, nas epífises fundidas e na síndrome de Prader-Willi com obesidade grave ou compromisso respiratório, e adverte para epifisiólise femoral superior, progressão de escoliose preexistente, hipertensão intracraniana, intolerância à glicose, hipotiroidismo, retenção de líquidos e pancreatite [64]. Duas destas advertências pesam particularmente na TRPS, em que a anca e a coluna são alvos da doença: qualquer claudicação ou dor da anca ou do joelho sob tratamento exige avaliação ortopédica, e a escoliose deve ser vigiada a cada consulta [5, 64]. Os rótulos europeus e o RCM português incluem advertências sobre epifisiólise e escoliose; o RCM português acrescenta que foram notificados casos de epifisiólise femoral e de doença de Legg-Calvé-Perthes em crianças tratadas, sem que se saiba se são mais frequentes durante o tratamento, e que o diagnóstico deve ser considerado em qualquer criança com desconforto ou dor da anca ou do joelho [76, 77]. Numa doença com alterações tipo Perthes em mais de metade dos doentes publicados, esta advertência torna relevante a avaliação radiológica da bacia antes do início e perante qualquer queixa da anca ou do joelho [45, 77].

Resultados publicados. A evidência limita-se a relatos e pequenas séries. Num rapaz sem défice tratado desde os 8 anos e 4 meses, o desvio-padrão da altura passou de −2,4 para −1,4 e a velocidade de crescimento de 4,7 para 7,7 cm/ano, mas a idade óssea avançou 2,5 anos em 2 anos; o irmão não tratado cresceu 5,5 cm/ano [78]. Os autores citam doentes sem resposta a 0,2 mg/kg/semana durante 10 anos e respostas melhores com 0,3–0,5 mg/kg/semana [78]. Num rapaz de 11 anos com a variante c.1957C>T p.(Gln653*), 0,34 mg/kg/semana produziram uma velocidade de 1,12 cm/mês (+1,1 desvio-padrão por ano) no primeiro ano; na revisão de 12 casos de TRPS I, oito tiveram boa resposta [51]. Num rapaz de 3,5 anos com défice confirmado, a velocidade de crescimento melhorou e o aspeto radiográfico das epífises femorais também, o que os autores interpretam com cautela [50]. Numa família chinesa de três gerações, os irmãos tratados durante 2 anos melhoraram o crescimento linear, e o início mais precoce e a duração mais longa associaram-se a melhor altura [37]. Dois doentes com défice parcial não tiveram resposta óssea à hormona de crescimento [49], e na série coreana as respostas foram variáveis [21]. Nenhum estudo controlado avaliou a altura adulta, e o avanço da idade óssea observado em alguns doentes tratados levanta a possibilidade de que o ganho inicial não se traduza em altura final.

7.3. Saúde óssea: cálcio, vitamina D e bisfosfonatos

O PNDS recomenda avaliar os aportes de cálcio e de vitamina D e, eventualmente, a massa óssea perante sinais de alerta clínicos ou radiológicos, suplementar a vitamina D segundo as recomendações em vigor, usar o PNDS francês das fragilidades ósseas secundárias da criança para orientar as explorações e discutir em equipa o tratamento com bisfosfonatos na fragilidade óssea sintomática [5]. O GeneReviews acrescenta recomendações de exposição solar, ingestão ou suplementação de cálcio e vitamina D, adaptação das atividades para prevenir fraturas e consideração de bisfosfonatos [1]. Nenhuma das duas fontes indica doses, e nenhum bisfosfonato tem indicação aprovada na TRPS; as doses abaixo provêm de relatos de TRPS e, por extrapolação declarada, do PNDS francês da osteogénese imperfeita, em que os bisfosfonatos também são usados fora da indicação aprovada na criança [79].

As precauções do protocolo da osteogénese imperfeita incluem a vigilância da temperatura nos primeiros ciclos (febre tratada com paracetamol), a avaliação e a higiene orais pelo risco de osteonecrose da mandíbula, o teste de gravidez antes de cada ciclo na adolescente pelo risco de osteocondensação fetal, a suspensão do bisfosfonato na semana anterior a uma osteotomia programada até à visualização do calo ósseo e a vigilância respiratória nos lactentes; a cada ciclo doseiam-se cálcio, fósforo, 25-hidroxivitamina D, hormona paratiroideia, osteocalcina, telopéptido C-terminal e a relação cálcio/creatinina urinária, e a densitometria lombar é anual [79]. Nos relatos de TRPS, o neridronato eliminou novas fraturas e aumentou 45% a densidade mineral óssea lombar, e o pamidronato associou-se a ausência de fraturas durante 12 meses; a dose de pamidronato usada neste último caso corresponde a cerca de um terço da dose por ciclo do protocolo da osteogénese imperfeita [27, 57, 79]. A ausência de alterações da consolidação após cirurgia ortopédica ou maxilofacial na TRPS, registada pelo PNDS, refere-se a doentes sem bisfosfonatos [5].

7.4. Dor: avaliação e analgesia

A dor deve ser procurada a cada consulta com uma escala validada adaptada à idade e às capacidades cognitivas; os analgésicos não opioides, e em particular os anti-inflamatórios não esteroides (AINE), são de primeira escolha, e a cronicização apesar dos analgésicos habituais justifica avaliação por um especialista de dor ou num centro de avaliação e tratamento da dor [5]. O GeneReviews recomenda AINE ou outros não opioides, fisioterapia para aliviar a dor e manter a amplitude da anca, e exercício regular [1]. Nenhuma das fontes de TRPS indica doses; as doses seguintes são as do PNDS da osteogénese imperfeita, usadas por extrapolação declarada [79].

A idade mínima do tramadol no PNDS da osteogénese imperfeita é anterior à contraindicação pediátrica introduzida pela FDA a 20 de abril de 2017 para a codeína e o tramadol abaixo dos 12 anos e, até aos 18 anos, após amigdalectomia ou adenoidectomia [79, 81, 82]. A divergência mantém-se: o RCM francês do tramadol em gotas, atualizado em 2025, continua a autorizá-lo a partir dos 3 anos, com advertências para os metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6, o uso após amigdalectomia e a função respiratória comprometida [80]. Na UE, a codeína analgésica está reservada desde 2013 à dor aguda moderada acima dos 12 anos e contraindicada abaixo dos 18 anos após amigdalectomia ou adenoidectomia por apneia obstrutiva do sono, nos metabolizadores ultrarrápidos e na amamentação [83]. Abaixo dos 12 anos, a escolha de um opioide segue o rótulo nacional do medicamento.

EVENDOL: avaliação da dor da criança; GED-DI: grelha de avaliação da dor na deficiência intelectual; DESS: escala de dor da criança San Salvadour; EDAAP: avaliação da expressão da dor no adolescente e no adulto com polideficiência; EDD: avaliação da expressão da dor nas pessoas com dificuldade de comunicação; ESDDA: escala simplificada de avaliação da dor nas pessoas com dificuldade de comunicação e perturbação do espetro do autismo; PPP: Pediatric Pain Profile; COMFORT B: escala comportamental de conforto em cuidados intensivos [5].

7.5. Ortopedia, reumatologia e reabilitação

Medidas gerais. A fisioterapia e o exercício físico melhoram a mobilidade articular e reduzem a dor, mas a atividade deve ser adaptada à condição física, às restrições de mobilidade e à dor; os desportos de contacto ou de impacto elevado sobre as articulações devem ser evitados [1, 5]. A avaliação em medicina física e de reabilitação, psicomotricidade e terapia ocupacional orienta as adaptações da vida diária e da atividade física, e podem ser propostas ajudas técnicas; nas dificuldades de motricidade fina, a terapia ocupacional e ajudas mecânicas simples, como abre-latas elétricos, compensam as limitações digitais [1, 5]. O apoio à mobilidade na escola e no trabalho deve ser assegurado [1].

Mãos e pés. O PNDS não considera pertinente operar as malformações das extremidades, salvo incómodo importante ou incapacidade funcional potencialmente melhorável [5]. Num relato isolado, a artrodese de ressecção com osteossíntese em banda de tensão estabilizou uma luxação cubital dolorosa das interfalângicas proximais, sem seguimento publicado [1]. A revisão sistemática descreveu cirurgias da mão por síndrome do túnel cárpico, clinodactilia e anomalias do polegar [45].

Anca. A dor da anca ou a restrição de mobilidade exigem radiografias da bacia em face e incidência de Lauenstein; as alterações tipo Perthes não devem ser tratadas como doença de Legg-Calvé-Perthes isolada [5]. Na displasia grave deve considerar-se a artroplastia, por vezes em adultos jovens por volta dos 30 anos, e 11% dos doentes publicados necessitaram de alguma cirurgia da anca [5]. As próteses podem exigir revisões múltiplas pela sua vida útil limitada, e o ganho funcional é difícil quando outras articulações estão lesadas pela própria doença ou por sobrecarga compensatória [1]. Na revisão sistemática, 8 de 26 doentes (30,8%) foram operados, sobretudo à anca por alterações tipo Perthes ou coxa magna; houve complicações em 5 (22,7% dos doentes com dados) e revisão cirúrgica em 2 (25%) [45].

Coluna e tórax. A escoliose deve ser rastreada a cada consulta, a cada 6–12 meses conforme a idade, e seguida por um ortopedista pediátrico, com colete ou cirurgia segundo a gravidade [5]. O pectus carinatum não tem consequência funcional; se incomodar esteticamente, um colete pode remodelar o tórax e deve manter-se até ao fim do crescimento [5]. Na invaginação basilar com compressão cervicomedular, foi descrita uma odontoidectomia endoscópica endonasal seguida de fixação occipitoaxial C0–C2 com parafusos translaminares em C2, com recuperação neurológica, num doente com artéria vertebral aberrante [55].

Osteocondromas do tipo II. As exostoses devem ser examinadas uma vez por ano para detetar desvios de eixo e compressões vasculonervosas; a avaliação radiológica faz-se quando são sintomáticas ou dolorosas, e a ablação cirúrgica considera-se se causarem incómodo funcional, desvio de eixo ou compressão [1, 5]. O PNDS recomenda uma ressonância magnética medular no início da segunda década, para excluir exostoses intracanalares, e, no fim do crescimento, uma cartografia das exostoses, se possível por radiografia EOS de corpo inteiro (face e perfil, baixa irradiação e reconstrução tridimensional) [5]. A gestão cirúrgica segue a dos osteocondromas múltiplos hereditários.

Numa doente de 21 anos com conflito subacromial por osteocondromas bilaterais da clavícula distal, a resseção aberta faseada resolveu os sintomas sem recidiva [58]. Na doente com deleção mosaica descrita no caso clínico, a cirurgia incluiu a correção da displasia da anca, a excisão de um osteocondroma femoral e uma osteotomia femoral proximal [27].

7.6. Cabelo e unhas

O cabelo é a manifestação que mais pesa na imagem corporal, sobretudo nos homens que perdem o cabelo depois da puberdade [1, 5]. O PNDS cita um jovem tratado com minoxidil e finasterida sem eficácia, que obteve depois bons resultados com um reimplante capilar, e conclui que o reimplante parece ser o único tratamento a propor na perda precoce de cabelo; a peruca pode ser discutida do ponto de vista estético [5, 84]. O GeneReviews, atualizado em 2024, é mais favorável: considera que o minoxidil tópico e o transplante capilar podem ser úteis, com base numa rapariga de 9 anos com TRPS I cuja densidade e comprimento do cabelo melhoraram de forma difusa após 4 meses de minoxidil tópico, sem hipertricose, e num doente com transplante capilar bem-sucedido; regista também uma hipertricose generalizada após 9 meses de minoxidil a 5% noutro doente [1, 84–86]. Na série coreana, a resposta ao minoxidil foi variável [21]. O GeneReviews recomenda ainda aconselhamento prático sobre os cuidados do cabelo e o uso de perucas [1].

O minoxidil tópico está aprovado nos EUA, em venda livre, como tratamento de recrescimento capilar. Nenhuma das fontes de TRPS indica a concentração, a dose ou a frequência usadas na criança. O rótulo de venda livre norte-americano da solução a 5% indica 1 ml duas vezes por dia aplicado no couro cabeludo da zona de alopecia do vértice, adverte que doses maiores ou mais frequentes não melhoram o resultado e que a interrupção faz recomeçar a queda, e exclui o uso abaixo dos 18 anos e em crianças [87]. O uso pediátrico na TRPS é, portanto, fora das condições do rótulo, apoiado em relatos isolados, e a hipertricose generalizada é o efeito adverso descrito que justifica a vigilância [86, 87]. As unhas distróficas não têm tratamento específico, e o dermatologista intervém na displasia ungueal incapacitante [5].

7.7. Dentes e esfera maxilofacial

O seguimento dentário anual deve começar na primeira infância, desde o aparecimento dos dentes temporários, e é completado por ortodontia quando o médico dentista o julgar necessário e por cirurgia maxilofacial nas anomalias craniofaciais graves (micro-retrognatismo ou prognatismo com má oclusão), que motivaram cirurgia em dois casos publicados [5]. A extração dos supranumerários pode ser considerada, sobretudo quando impedem a erupção da dentição definitiva [1, 48]. Em França, o PNDS recomenda incluir os cuidados dentários e a ortodontia no regime de doença de longa duração (affection de longue durée, ALD) [5].

7.8. Neurodesenvolvimento, epilepsia, audição, visão e apoio psicológico

No tipo II e nos doentes com diagnóstico clínico sem causa molecular, a avaliação do desenvolvimento deve repetir-se anualmente durante a infância, com apoio ao desenvolvimento e serviços educativos; o médico escolar coordena a adaptação da escolaridade nas dificuldades de aprendizagem [1, 5]. No tipo II, o seguimento psicológico deve ser mais próximo, com avaliação neuropsicológica, e a psicomotricidade e a terapia da fala propõem-se conforme os sintomas [5]. A epilepsia é tratada pelo neurologista segundo as regras habituais; as fontes consultadas não descrevem particularidades farmacológicas na TRPS [5]. A hipoacusia deve ser diagnosticada e tratada o mais cedo possível, com próteses auditivas quando indicadas, porque contribui para o atraso da fala [6, 40]. Os erros refrativos e o estrabismo são tratados pela oftalmologia [5].

O apoio psicológico é proposto ao doente e à família no momento do diagnóstico e ao longo do crescimento, porque a baixa estatura, a dor crónica, o prognóstico estético, a alopecia precoce, as anomalias dentárias e o absentismo escolar ligado aos cuidados médicos podem causar sofrimento psíquico [5]. No tipo I, o doente pode precisar de ajuda para se aceitar, e o GeneReviews recomenda apoio de pares e aconselhamento psicológico a quem se sinta constrangido pelas diferenças físicas [1, 5]. As alterações faciais que causem sofrimento psicológico importante podem ser corrigidas por cirurgia plástica, em geral a pedido do adulto [5, 6].

7.9. Outras manifestações

A criptorquidia deve ser operada idealmente entre os 6 e os 12 meses [5]. As cardiopatias são tratadas pela cardiologia, e as anomalias renais e urinárias e o refluxo vesicoureteral pela nefrologia e urologia pediátricas, segundo as regras gerais [1, 5]. Nas adolescentes com TRPS II, a atresia vaginal com hidrometrocolpos exige avaliação ginecológica [46].

7.10. Agentes e circunstâncias a evitar

Os desportos de contacto e de impacto elevado devem ser evitados nos doentes com mobilidade reduzida e alterações da anca [1, 5]. As cirurgias das extremidades sem incómodo importante ou ganho funcional provável, e os gestos cirúrgicos motivados por diagnósticos errados (por exemplo, tratar as alterações da anca como doença de Legg-Calvé-Perthes isolada ou a artrose como doença inflamatória), devem ser evitados [5]. A somatropina está contraindicada com as epífises fundidas e na neoplasia ativa, o que inclui um eventual sarcoma sobre exostose [64]. Os bisfosfonatos não devem ser administrados na semana anterior a uma osteotomia programada, por analogia com o protocolo da osteogénese imperfeita [79].

7.11. Gravidez, anestesia e cirurgia, transição para a idade adulta

Gravidez e lactação. As fontes consultadas não descrevem séries de gravidezes em mulheres com TRPS nem recomendações obstétricas específicas. A displasia da anca, a artrose precoce e a baixa estatura são as manifestações com potencial relevância obstétrica, e o aconselhamento pré-concecional segue a secção 8 [1]. Os bisfosfonatos exigem teste de gravidez antes de cada ciclo na adolescente, pelo risco de osteocondensação fetal [79]. O minoxidil tópico é de venda livre nos EUA apenas para adultos, e o rótulo consultado exclui as mulheres da apresentação a 5% [87].

Anestesia e cirurgia. O PNDS não encontrou na literatura atraso nem anomalia da consolidação depois de cirurgia ortopédica ou maxilofacial [5]. A dor pós-operatória deve ser avaliada com as escalas da tabela da secção 7.4 [5]. As fontes consultadas não contêm recomendações anestésicas específicas; a micrognatia, a invaginação basilar descrita num adulto e os osteocondromas cervicais do tipo II são achados relevantes para a abordagem da via aérea e da coluna cervical [1, 15, 55].

Transição. O calendário de seguimento do PNDS prolonga-se para lá dos 25 anos, com espaçamento progressivo das consultas, e a transição para a medicina de adultos inclui a passagem para a reumatologia e a ortopedia de adultos na dor crónica, na artrose e na doença exostosante [5]. Um inquérito sobre a transição pediátrico-adulto nos osteocondromas múltiplos e nas encondromatoses, registado no ClinicalTrials.gov com início em novembro de 2025 e já concluído, ilustra a atenção crescente a esta fase nas doenças exostosantes [88].

7.12. Situação regulamentar

7.13. Ensaios clínicos e estudos de intervenção

Não existe nenhum ensaio controlado em doentes com TRPS, e a evidência sobre a somatropina, os bisfosfonatos, o minoxidil e a cirurgia provém de relatos e séries descritivas, sem grupo de comparação e com seleção dos casos publicados; os ganhos de velocidade de crescimento não informam sobre a altura adulta [1, 5]. Os ensaios de osteocondromas múltiplos incluem apenas formas não sindrómicas, e qualquer extrapolação para a TRPS II é indireta. O palovaroteno não chegou a demonstrar eficácia, e o roneparstat, um derivado da heparina inibidor da heparanase, permanece em fase pré-clínica [19].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Nenhuma autorização, parecer regulamentar ou comunicado de promotor relativo à TRPS foi identificado nas pesquisas registadas, o que não demonstra a sua inexistência. Não existem terapias génicas nem de edição genómica em desenvolvimento clínico para a TRPS. As razões são estruturais: no tipo I, o defeito é a haploinsuficiência de um fator de transcrição que atua durante a condrogénese e o desenvolvimento do folículo piloso, de modo que uma correção pós-natal teria de atingir as placas de crescimento e os folículos antes de as alterações se fixarem; no tipo II, a perda simultânea de vários genes contíguos exclui uma estratégia dirigida a um único gene [1, 5, 33]. A revisão de 2026 dos modelos animais discute vias potenciais a partir de modelos de roedor, nomeadamente os papéis de Trps1 na condrogénese e nos folículos pilosos, e a reprodução das anomalias da anca e do atraso de crescimento pela deleção de elementos reguladores, mas sem dados de eficácia em humanos nem classificação de qualquer estratégia como candidata clínica [32, 33].

7.15. Organização dos cuidados e apoio social em França

O PNDS descreve a rede francesa: os centros de referência e de competência da filière AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento com ou sem défice intelectual de causas raras), os centros de referência das doenças ósseas constitucionais e do metabolismo do cálcio e do fósforo da filière OSCAR, e os laboratórios de diagnóstico de Montpellier, Saint-Étienne e Caen [5]. O apoio de uma assistente social é fundamental para constituir os processos; os pedidos devem antecipar-se e renovar-se 6 meses antes do fim do apoio em curso [5]. Antes dos 20 anos, os pais podem pedir à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) a allocation d'éducation de l'enfant handicapé (AEEH) e complementos ou a prestation de compensation du handicap (PCH), e à Caisse d'Allocations Familiales a allocation journalière de présence parentale (AJPP), cumulável com a AEEH de base; a carte mobilité inclusion tem as menções prioridade, estacionamento e invalidez (a partir de 80%) [5]. Aos 18 anos discutem-se medidas de proteção (curatela, tutela, habilitação familiar); a partir dos 19 anos pedem-se a allocation aux adultes handicapés (AAH), a PCH e os serviços de acompanhamento médico-social de adultos com deficiência (SAMSAH) e de acompanhamento da vida social (SAVS), e a reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé (RQTH) 6–12 meses antes da entrada no trabalho; a AAH é atribuída com incapacidade de 80% ou de 50–80% com restrição substancial e duradoura do acesso ao emprego [5]. A escolaridade pode decorrer em meio ordinário com auxiliar de vida escolar, unidades localizadas de inclusão escolar (ULIS) ou secções de ensino adaptado (SEGPA), ou em meio especializado [5]. Estas medidas são próprias do sistema francês; as fontes consultadas não descrevem os equivalentes portugueses ou brasileiros.

7.16. Divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

Todos os tipos de TRPS se transmitem de modo autossómico dominante, afetam ambos os sexos e conferem a cada filho de um doente um risco de 50% de herdar a alteração [1, 5]. A penetrância é completa, mas a expressividade varia muito dentro da mesma família, sobretudo no tipo I, em que um progenitor afetado pode desconhecer o seu estado [5, 10]. No tipo II, a variabilidade intrafamiliar é mais limitada [1].

Cerca de um terço dos doentes com TRPS I tem uma variante de novo, e muitos têm um progenitor afetado; a maioria dos doentes com TRPS II testados tem uma deleção de novo [1]. A transmissão da deleção do tipo II está descrita (pai e filha relatados por Murachi em 1981), mas Schinzel não encontrou, até 2013, nenhum caso de transmissão por um progenitor não mosaico, e associou a raridade à puberdade e à fertilidade diminuídas destes doentes [7, 15, 46]. Nardmann determinou a origem paterna em seis e materna em três deleções de 8q [16].

8.2. Estudo dos pais e teste em cascata

O GeneReviews recomenda, num caso aparentemente isolado, o exame físico completo dos pais, as radiografias das mãos e dos pés e o teste molecular da alteração do probando; se o probando tiver um rearranjo estrutural, como uma inversão do cromossoma 8, deve fazer-se o cariótipo dos pais [1]. No tipo II, os pais devem ser estudados por um método genómico que detete a deleção e também quanto a um rearranjo equilibrado [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma depois da avaliação clínica e genética dos pais [1]. O PNDS impõe um inquérito familiar alargado, «por injunção médico-legal» (a obrigação legal francesa de informar a parentela de um diagnóstico genético), à procura de baixas estaturas e de queixas osteoarticulares, porque a doença é subdiagnosticada e muitas vezes herdada de um progenitor no tipo I [5]. O risco dos outros familiares depende do estado dos pais do probando [1].

8.3. Mosaicismo

O mosaicismo parental explica as recorrências em irmandades de pais saudáveis e foi documentado por pirossequenciação numa mãe com 10% de células sanguíneas portadoras [5, 14]. O teste do ADN leucocitário pode não detetar todos os casos de mosaicismo somático e não deteta uma alteração confinada às gónadas [1]. No probando, o mosaicismo para uma deleção do tipo II atenua o fenótipo de modo variável e torna o risco para a descendência dependente da presença da deleção na linha germinativa [16, 27].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a alteração familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, e o momento ideal para determinar o risco e discutir estas opções é antes da gravidez [1]. O PNDS nota que a TRPS não dá habitualmente lugar a diagnóstico pré-natal, dada a frequência de doentes pouco sintomáticos e a boa tolerância clínica; o pedido de um casal deve ser ouvido em consulta de genética e discutido na reunião pluridisciplinar de um centro de diagnóstico pré-natal, considerando o tipo (II ou III em particular) e o contexto familiar [5]. O diagnóstico pré-implantação e a doação de gâmetas são alternativas para os casais que não desejam transmitir a doença mas não consideram uma interrupção médica da gravidez [5]. Nenhum resultado permite prever a gravidade do fenótipo [1]. As diferenças de perspetiva sobre o uso do diagnóstico pré-natal para interrupção da gravidez devem ser reconhecidas e discutidas [1].

8.5. Aconselhamento de jovens, armazenamento de ADN e anúncio do diagnóstico

O aconselhamento genético, com discussão dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas, deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Nos doentes sem confirmação molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN, porque os métodos e o conhecimento dos mecanismos vão melhorar [1]. O anúncio do diagnóstico segue os princípios de qualquer doença rara: feito por um médico experiente, num local calmo e sem interrupções, sem urgência, evitando as noites e as vésperas de fim de semana, com ponderação em situações como gravidez, luto ou conflito familiar recentes, de preferência em binómio com um psicólogo e, numa criança, com os dois pais e, quando possível, com a própria criança [5]. A consulta de anúncio termina com o plano de exames iniciais, os encaminhamentos e os contactos do centro de referência mais próximo [5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A estimativa dinamarquesa, cerca de 50 vezes superior à classe Orphanet, mostra que a classe < 1/1 000 000 deriva da contagem de casos publicados e subestima a frequência real; o GeneReviews e o PNDS consideram a TRPS I subdiagnosticada [1, 5, 20]. O número dinamarquês é um mínimo regional e não deve ser extrapolado como prevalência nacional ou europeia [20]. O predomínio masculino de 3:1 afirmado no livro brasileiro não é corroborado pelas séries com dados de sexo: 11 dos 15 doentes dinamarqueses (73%) eram mulheres, e a série multicêntrica de tricoscopia incluiu sobretudo mulheres [20, 40, 47]. O PNDS sublinha que a doença atinge ambos os sexos [5]. Para comparação, a doença exostosante hereditária tem prevalências de cerca de 1/50 000 na América do Norte, 1/100 000 no Reino Unido e 1/1000 em Guam, e de 3,0/100 000 na Europa segundo o Orphanet [19, 39, 59].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Não se conhecem variantes fundadoras de TRPS1 nem populações com frequência aumentada; as variantes são, em geral, privadas de cada família [1, 10]. As séries publicadas provêm da Europa (estudo colaborativo de 103 doentes, coorte dinamarquesa, série checa), da Turquia (séries de Güneş e de Öztürk), da China, da Coreia, do Japão (as famílias históricas de Sugiura e de Sugio-Kajii), dos EUA e do Brasil [1, 4, 11, 16, 20, 21, 35, 42, 90]. As manifestações descritas são semelhantes entre populações; na série coreana, a baixa estatura abaixo de −2 desvios-padrão foi menos frequente (21%) do que nas estimativas europeias de 40–50%, uma diferença que pode refletir a idade pediátrica da amostra e não uma diferença populacional [1, 21].

Portugal. Duas famílias portuguesas contribuíram para a genética da TRPS: o pai e a filha com a variante p.(Arg965Cys) (designação histórica R952C), que ajudaram a definir o sinal de localização nuclear funcional da proteína, e a família com a translocação t(8;13)(q23.3;q21.31) que parece aumentar a expressão de TRPS1 [30, 38]. Um relato português discutiu a pesquisa sistemática do défice de hormona de crescimento numa rapariga com duas variantes nonsense e velocidade de crescimento muito baixa [36]. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência em Portugal.

Brasil. Um grupo de São Paulo delimitou em dois doentes a região crítica mínima de 3,2 Mb da síndrome de Langer-Giedion, um relato publicado na revista brasileira de reumatologia descreveu as anomalias esqueléticas da TRPS I, e um estudo multicêntrico brasileiro-italiano caracterizou a tricoscopia [12, 47, 54]. O livro brasileiro de síndromes genéticas dedica um capítulo à síndrome de Langer-Giedion, com o código CID-10 Q87.8 [40]. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência no Brasil.

9.3. Populações especiais

Nas crianças pequenas, a ausência de epífises em cone antes dos 2 anos e de exostoses antes dos 5 anos pode atrasar o diagnóstico [1, 6]. Nos adultos, o diagnóstico pode surgir apenas no contexto de artrose precoce, dor crónica ou alopecia, e no tipo I é frequente encontrar progenitores com formas ligeiras não diagnosticadas [5, 53]. Nos doentes com défice intelectual ou dificuldades de comunicação, a dor deve ser avaliada com escalas de heteroavaliação [5]. As fontes consultadas não descrevem a evolução em idosos.

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, os doentes com TRPS dependem da Rede Europeia de Referência para as doenças ósseas raras (ERN BOND), que inclui as displasias esqueléticas e as doenças exostosantes, e da rede para as malformações congénitas raras e o défice intelectual raro (ERN ITHACA), pertinente no tipo II [22, 23]. Em França, os centros de referência das filières AnDDI-Rares e OSCAR coordenam o diagnóstico e o seguimento [5]. Não existia, à data do PNDS, nenhuma associação francesa específica de TRPS; o PNDS indica associações específicas no Reino Unido e nos EUA, acessíveis em língua inglesa, e associações francesas mais amplas: a Association Française des Dysplasies Ectodermiques (AFDE), a Association des Personnes de Petite Taille (APPT), a associação Valentin APAC de portadores de anomalias cromossómicas e a Association de la Maladie des Exostoses Multiples (AMem), estas duas no tipo II, além da Alliance Maladies Rares e do serviço Maladies Rares Info Services [5]. A MHE Research Foundation apoia os doentes com exostoses múltiplas [91]. O médico deve propor sistematicamente o contacto com associações, cabendo a escolha ao doente ou à família [5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Deleção mosaica 8q23.1–q24.12 com síndrome de Langer-Giedion, síndrome de Cornelia de Lange tipo 4 e osteocondromas múltiplos

Valientes e Wang publicaram em 2026 o caso de uma menina observada pela primeira vez na consulta de genética aos 2 anos (21 de dezembro de 2021), referenciada por anomalias congénitas múltiplas e um microarray cromossómico anómalo [27]. Nasceu às 39 semanas e 3 dias, filha de mãe de 25 anos e pai de 30 anos; a gravidez teve exposição materna ao álcool até às 6–7 semanas. Andou sozinha aos 16 meses, a linguagem desenvolveu-se no tempo esperado e é bilingue. Tinha microcefalia, plagiocefalia, polidactilia pós-axial e dedos sobrepostos no pé esquerdo, e já tinha sido operada a uma displasia da anca direita e à polidactilia; três meses antes da primeira consulta sofrera uma fratura do fémur direito. Ao exame tinha orelhas grandes, raiz nasal plana, ponta nasal bulbosa, filtro longo e lábio superior fino. O rastreio esquelético mostrou uma fratura cominutiva angulada da metadiáfise distal do fémur direito, osteocondromas sésseis múltiplos de vários ossos longos e alterações pós-operatórias de uma osteotomia femoral proximal direita, sem anomalias do esqueleto axial nem epífises em cone. A história familiar incluía síndrome de Noonan numa meia-prima materna e polidactilia numa bisavó paterna [27].

O microarray (13 de outubro de 2021) mostrou uma duplicação intersticial em mosaico de 21,5 Mb em 8q21.2–q23.1, uma deleção intersticial em mosaico de 13,01 Mb em 8q23.1–q24.12 (hg19, 8:107 431 257–120 443 762) e uma duplicação terminal em mosaico de 25,78 Mb em 8q24.12–q24.3; cerca de 10% das células nucleadas do sangue tinham as duplicações e cerca de 75%, sobretudo granulócitos, a deleção [27]. O intervalo deletado incluía, entre os genes OMIM com associação fenotípica, OXR1, ANGPT1, RSPO2, TRHR, PKHD1L1, TRPS1, RAD21, SLC30A8, EXT1, SAMD12, TNFRSF11B e COLEC10. O microarray materno foi normal e o pai não estava disponível [27].

Aos 3 anos fraturou o punho esquerdo e aos 4 anos o rádio distal esquerdo e a clavícula direita. Na consulta de 24 de outubro de 2023, a mãe referiu distração e fala menos clara, sem outras preocupações globais de desenvolvimento; a hipotonia e a fraqueza eram tratadas com fisioterapia e terapia ocupacional, e os dedos sobrepostos, a marcha com rotação interna e a dor óssea tinham piorado. Foi depois excisado um osteocondroma femoral esquerdo. O crescimento situava-se entre os percentis 10 e 50 das curvas da população geral e entre os percentis 80 e 95 das curvas da síndrome de Cornelia de Lange. Ao exame havia ainda cabelo escasso, áspero e grosso, sinofris com rarefação lateral das sobrancelhas, nariz curto e arrebitado com narinas antevertidas e columela baixa, comissuras labiais descaídas, cifose torácica, omoplatas aladas com saliência posterior do bordo superomedial da omoplata esquerda e da região acromioclavicular, pés planos e osteocondromas na face interna do pé [27]. A ressonância magnética mostrou osteocondromas não expansivos na cabeça umeral direita e na omoplata; as radiografias confirmaram displasia bilateral da anca e osteocondromas adicionais e uma nova fratura distal da clavícula direita; havia dismetria femoral (fémur direito com 28 cm e esquerdo com 25,5 cm) [27].

Pela história de fraturas, um painel de osteogénese imperfeita e fragilidade óssea confirmou a deleção patogénica de TNFRSF11B dentro do intervalo e identificou uma variante materna de significado incerto em LRP5, sem evidência clínica de osteopetrose. O diagnóstico composto foi síndrome de Langer-Giedion, síndrome de Cornelia de Lange tipo 4 e osteocondromas múltiplos hereditários por deleção mosaica 8q23.1–q24.12 [27]. O cálcio, a 25-hidroxivitamina D, a osteocalcina, a creatinina urinária e o marcador de remodelação óssea NTx eram normais; a densitometria lombar (L1–L4) mostrou 0,375 g/cm², com Z-score de −2,6. Com o consentimento da mãe, iniciou pamidronato fora de indicação, 1 mg/kg a cada 4 meses, com suplementação de vitamina D3, e um plano de densitometria anual, vigilância de fraturas e seguimento ortopédico dos osteocondromas; manteve-se sem fraturas durante os 12 meses seguintes [27].

Figuras consultadas. Figura 1: fotografias aos 5 anos (microcefalia, orelhas grandes e salientes, raiz nasal larga, asas nasais hipoplásicas, columela baixa e larga; pés planos com dedos sobrepostos e osteocondromas; cifose torácica e omoplatas aladas), disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12940567/figure/genes-17-00175-f001/. Figura 2: representação Ensembl GRCh37 da deleção e da proximidade de TRPS1, RAD21 e EXT1, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12940567/figure/genes-17-00175-f002/. Figura 3: radiografias com osteocondromas sésseis e a fratura femoral, e ressonâncias da omoplata e da cabeça umeral aos 5 anos, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12940567/figure/genes-17-00175-f003/ [27].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso ilustra o espetro das deleções de 8q: a combinação de TRPS1, RAD21 e EXT1 produziu os traços faciais e capilares da TRPS, os osteocondromas e a sobreposição com a síndrome de Cornelia de Lange tipo 4 que levou os autores ao diagnóstico composto, e a deleção de TNFRSF11B, classificada como patogénica no painel de fragilidade óssea, foi a alteração relacionada pelos autores com as fraturas [1, 27]. A arquitetura complexa, com uma deleção central ladeada por duas duplicações e em mosaico, foi interpretada pelos autores como um erro replicativo pós-zigótico, e a contribuição das regiões trissómicas não pode ser excluída [27]. O mosaicismo, com 75% de células com a deleção no sangue, é compatível com um neurodesenvolvimento relativamente preservado, como no caso de Shanske com predomínio da deleção nos fibroblastos [27]. A ausência de epífises em cone no rastreio esquelético aos 2 anos lembra que este sinal pode não estar presente na primeira infância [1, 5]. A conduta óssea não deve ser lida como rotina: o PNDS não estabelece um protocolo de bisfosfonatos para a TRPS e reserva-os para a fragilidade óssea sintomática discutida em equipa, e a dose usada neste caso corresponde a cerca de um terço da dose por ciclo do protocolo francês da osteogénese imperfeita (1 mg/kg/dia durante 3 dias a cada 4 meses a partir dos 3 anos) [5, 79]. O seguimento de 12 meses não permite conclusões sobre a eficácia.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida não está diminuída de forma demonstrada: o livro brasileiro descreve um prognóstico semelhante ao da população geral, e o Smith descreve, no tipo II, uma saúde em geral boa depois da infância, exceto a tendência para fraturas e os problemas causados pelas exostoses [15, 40]. A morbilidade é dominada pelo aparelho locomotor: dor, rigidez e artrose precoce das ancas, dos dedos, da coluna cervical, dos joelhos e dos tornozelos, com osteopenia a partir dos 30 anos e artroplastia da anca por vezes por volta dessa idade [1, 5, 11]. A altura adulta média ronda os 150 cm nas mulheres e os 160 cm nos homens, com valores mais baixos no tipo III e no tipo II [5, 6]. No tipo II, o prognóstico depende da gravidade da doença exostosante e do atingimento neurodesenvolvimental, e as grandes deleções associam-se a pior prognóstico pelo número de genes envolvidos [5]. Os adultos com síndrome de Langer-Giedion têm frequentemente aptidões práticas superiores às capacidades medidas nos testes, mas baixa autoestima, convulsões em idades variáveis, compressões cervicais e instabilidade articular [46]. A cognição no tipo I é em geral normal, e o PNDS não reconhece aumento do risco de cancro na TRPS, recomendando o rastreio oncológico da população geral; no tipo II, o risco de transformação das exostoses é desconhecido, estimado pelo PNDS em 2–5% por extrapolação [5, 59].

11.2. Calendário de seguimento do PNDS

Fonte: calendário de seguimento da criança e do adulto do PNDS [5].

11.3. Tabela de vigilância

A vigilância oncológica sistemática das exostoses do tipo II não é consensual: o consenso da AACR admite uma vigilância semelhante à da doença exostosante hereditária (exame anual desde o nascimento, ressonância de corpo inteiro como linha de base no início da adolescência e ressonância regional das lesões pélvicas e escapulares a cada 2–3 anos), mas não a recomenda fortemente, e recomenda ressonância dedicada das lesões sintomáticas e seguimento num centro académico com experiência [59]. Na doença exostosante isolada, o GeneReviews estima em 3,9 anos o tempo de rastreio necessário para identificar uma transformação e considera razoável a imagem das lesões pélvicas e escapulares a cada 2–3 anos nos adultos [19]. Os sinais clínicos de transformação, como o crescimento rápido e a dor crescente depois da maturação, uma capa cartilagínea superior a 2–3 cm na ressonância ou na tomografia e o aumento da captação em cintigrafias seriadas, mantêm-se o principal motivo de investigação [5, 19].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes tricorrinofalângicas são displasias autossómicas dominantes em que a perda de função de TRPS1 produz um quadro reconhecível: cabelo fino, escasso e de crescimento lento, nariz bulboso com asas hipoplásicas, sobrancelhas de predomínio medial, filtro longo, unhas distróficas, dentes supranumerários, braquidactilia com epífises em cone a partir dos 2 anos, baixa estatura progressiva e alterações precoces da anca. Nos tipos I e III, a causa é uma variante intragénica ou um rearranjo de TRPS1, e o tipo III corresponde ao extremo grave do espetro, com braquidactilia e baixa estatura acentuadas, associado sobretudo a variantes missense do dedo de zinco GATA; no tipo II, a síndrome de Langer-Giedion, uma deleção de genes contíguos em 8q23.3–q24.11 que remove TRPS1, RAD21 e EXT1 acrescenta osteocondromas múltiplos, microcefalia, défice intelectual em geral ligeiro a moderado, pele laxa no lactente, hipoacusia e epilepsia, com uma gravidade que depende do conteúdo génico da deleção e do eventual mosaicismo.

O diagnóstico é clínico e radiológico, confirmado pela sequenciação de TRPS1 com análise de deleções e duplicações no tipo I e pelo microarray cromossómico no tipo II, que deve definir os genes incluídos; um teste negativo não exclui a doença quando há rearranjos equilibrados, efeitos de posição ou mosaicismo. A doença é subdiagnosticada, e a única estimativa populacional, um mínimo de 0,5/100 000 numa região dinamarquesa, é muito superior à classe de prevalência derivada dos casos publicados. O tratamento é de suporte, organizado pelo PNDS francês de 2021: seguimento do crescimento com somatropina no défice comprovado e, fora de indicação, com critérios de eficácia e de paragem; cuidados dentários anuais; vigilância da coluna e das ancas, analgesia com anti-inflamatórios, fisioterapia e artroplastia quando necessária; correção cirúrgica das exostoses sintomáticas, ressonância medular no início da segunda década e cartografia das exostoses no fim do crescimento no tipo II; e apoio psicológico, escolar e social. As divergências entre fontes concentram-se na manutenção do tipo III, no papel do minoxidil, na vigilância por imagem das exostoses e na quantificação do risco de sarcoma no tipo II, para o qual a estimativa de 2–5% é uma extrapolação da doença exostosante. O aconselhamento genético deve considerar o risco de 50% para a descendência, a expressividade variável que esconde progenitores afetados, o mosaicismo parental que justifica um risco de recorrência acima do da população em pais saudáveis e a impossibilidade de prever a gravidade no diagnóstico pré-natal.

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