Síndromes de Temple-Baraitser, Zimmermann-Laband, FHEIG e DOORS

Canalopatias de potássio sindrómicas por ganho de função (KCNH1, KCNN3, KCNK4), perturbações da V-ATPase (ATP6V1B2) e espetro TBC1D24

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As entidades reunidas partilham um núcleo clínico reconhecível — hipoplasia ou aplasia das unhas e das falanges distais, hiperplasia gengival, hipertricose, défice intelectual e epilepsia — mas resultam de mecanismos diferentes, o que obriga a uma leitura gene a gene [1–3].

Os números de casos do registo Orphanet são contagens de doentes publicados e as classes de prevalência são limites superiores atribuídos à classe mais baixa, pelo que não devem ser lidos como taxas populacionais [5, 12].

1. Introdução

1.1 Uma classe definida pela clínica e redefinida pela genética

A hiperplasia gengival, as unhas pequenas ou ausentes, as falanges distais curtas e a hipertricose formam uma combinação rara que, durante décadas, deu origem a epónimos distintos. A sequenciação do exoma mostrou que vários destes quadros resultam de variantes que aumentam a condutância de canais de potássio — KCNH1 (Kv10.1), KCNN3 (SK3) e KCNK4 (TRAAK) —, de variantes dominantes da subunidade B2 da ATPase vacuolar de protões (ATP6V1B2) e de variantes bialélicas de TBC1D24, uma proteína ativadora de GTPases Rab que regula o tráfego das vesículas sinápticas [1–3]. Gripp e colaboradores propuseram, em 2021, agrupar os fenótipos de KCNH1, KCNK4 e KCNN3 numa subclasse de «canalopatias de potássio sindrómicas do neurodesenvolvimento por variantes dominantes», cuja característica comum é o aumento da condutância de K+ [1]. Hamilton e Suri tinham já designado por «dismorfologia eletrizante» um grupo de síndromes com fácies grosseira, hiperplasia gengival, hipertricose e anomalias digitais causadas por variantes de canais de potássio, no qual incluíam também a síndrome de Cantú (ABCC9/KCNJ8) [1]. As síndromes de surdez e onicodistrofia — síndrome de surdez-onicodistrofia dominante (DDOD), síndrome DOORS e síndrome de Zimmermann-Laband — formam um segundo agrupamento, sobreposto ao primeiro, em que participam ATP6V1B2, TBC1D24, KCNH1 e KCNN3 [2].

1.2 Síndrome de Zimmermann-Laband

Zimmermann descreveu em 1928 dois doentes com anomalias do ectoderme, considerados os primeiros casos [13]. Laband, Habib e Humphreys publicaram em 1964 uma família de Trinidad, de origem indiana, em que uma mulher de 38 anos e cinco dos seus sete filhos tinham fibromatose gengival hereditária com «afilamento» das falanges terminais, unhas ausentes ou displásicas, aumento dos tecidos moles do nariz e das orelhas, hipermobilidade articular e esplenomegalia [13, 14]. Alavandar descreveu em 1965 cinco afetados em três gerações de uma família indiana [13]. A literatura acumulou depois casos isolados com défice intelectual de gravidade variável, cardiomiopatia e dilatação da aorta, derrame pericárdico, cataratas e surdez neurossensorial [13]. Em 2013, Castori e colaboradores reviram 50 doentes publicados (27 do sexo feminino e 23 do masculino; 14 familiares em quatro genealogias e 37 esporádicos) e definiram o núcleo fenotípico pela associação de hiperplasia gengival e hipoplasia ou aplasia ungueal, presente em todos [15].

1.3 Síndrome de Temple-Baraitser

Temple e Baraitser descreveram em 1991 um rapaz iraniano de 3,5 anos com défice intelectual grave, hipotonia, convulsões, atrofia cerebral generalizada, unhas dos polegares pequenas e hipoplásicas e ausência das unhas dos háluces; as radiografias mostravam áreas lucentes centrais nas falanges distais dos polegares semelhantes a pseudoepífises [16, 17]. O segundo caso só foi publicado em 2008, por Gabbett e colaboradores, e Jacquinet e colaboradores acrescentaram dois em 2010, delimitando um padrão consistente: unhas do polegar e do hálux hipo ou aplásicas, primeiros raios alargados e alongados de aspeto tubular e ocorrência esporádica sugestiva de mutação de novo [18, 19].

1.4 Descoberta molecular e o debate «agrupar ou separar»

Em 2015, dois grupos identificaram variantes de novo de KCNH1: Simons e colaboradores em seis indivíduos com síndrome de Temple-Baraitser e Kortüm e colaboradores numa proporção considerável dos doentes com síndrome de Zimmermann-Laband, a par de uma variante recorrente de ATP6V1B2 em dois doentes [20, 21]. Os estudos eletrofisiológicos mostraram em ambos os casos um ganho de função do canal [20, 21]. Bramswig e colaboradores encontraram variantes KCNH1 em coortes de défice intelectual sem suspeita clínica das síndromes e mostraram que a hipoplasia ungueal pode ser ligeira e desenvolver-se com o tempo, o que abriu a discussão sobre se TMBTS e ZLS seriam entidades distintas ou expressões de um contínuo [22]. Mégarbané e colaboradores descreveram uma criança libanesa com fenótipo de Temple-Baraitser portadora da mesma variante já publicada numa doente com Zimmermann-Laband e concluíram tratar-se de um contínuo modulado por fatores genéticos adicionais [23]. A heterogeneidade da ZLS ficou definida com ATP6V1B2 (ZLS2) em 2015 e KCNN3 (ZLS3) em 2019 [21, 24]. Em 2018, Bauer e colaboradores descreveram três crianças com variantes de novo de KCNK4 e cunharam o acrónimo FHEIG (facial dysmorphism, hypertrichosis, epilepsy, intellectual disability/developmental delay, gingival overgrowth) [25].

1.5 Síndrome DOORS e espetro TBC1D24

Cantwell propôs em 1975 o acrónimo «DOOR» para a associação de surdez neurossensorial congénita, onico-osteodistrofia e défice intelectual; Qazi e Nangia acrescentaram em 1984 o «S» de convulsões, presentes na maioria [3, 26]. A síndrome digito-reno-cerebral de Eronen (1985) e a síndrome de Eronen (Le Merrer, 1992) foram depois reconhecidas como a mesma entidade [27]. James e colaboradores reviram, em 2007, 32 doentes de 18 publicações e descreveram uma evolução deteriorativa com morte na primeira infância em 32% [27, 28]. Em 2014, Campeau e colaboradores identificaram variantes bialélicas de TBC1D24 em 9 de 18 famílias com as cinco características maiores, deixando outras famílias sem explicação [29]. TBC1D24 tinha sido associado em 2010 à epilepsia mioclónica infantil familiar e a uma síndrome de epilepsia focal com défice intelectual numa família árabe-israelita [30, 31]. Em 2021, Beauregard-Lacroix e colaboradores encontraram a variante truncante recorrente p.(Arg506*) de ATP6V1B2 em nove indivíduos de oito famílias com DOORS sem variante de TBC1D24, tornando ATP6V1B2 o segundo gene da síndrome e reforçando a ideia de um espetro DDOD–DOORS–ZLS [32, 33].

1.6 Definições adotadas

Por síndrome de Temple-Baraitser entende-se o quadro de défice intelectual grave, epilepsia e anomalias limitadas aos primeiros raios (unhas do polegar e do hálux hipo ou aplásicas, polegares e háluces longos, de implantação proximal) causado por variante heterozigótica de KCNH1 [17, 23]. A síndrome de Zimmermann-Laband é definida pela hiperplasia gengival com hipoplasia ou aplasia das unhas e das falanges distais, fácies grosseira com nariz bulboso e orelhas moles, hipertricose e hiperextensibilidade articular, com três formas genéticas (ZLS1 KCNH1, ZLS2 ATP6V1B2, ZLS3 KCNN3) [13, 34, 35]. A encefalopatia relacionada com KCNH1 designa os doentes com variantes patogénicas sem os traços gengivais e ungueais [36]. A síndrome FHEIG corresponde ao fenótipo de KCNK4 [37]. As perturbações TBC1D24 formam um contínuo de sete fenótipos — DOORS, FIME, epilepsia mioclónica progressiva, EPRPDC, encefalopatia epilética e do desenvolvimento (DEE, incluindo a epilepsia da infância com crises focais migratórias, EIMFS), surdez autossómica recessiva DFNB86 e surdez autossómica dominante DFNA65 [3]. A terminologia das epilepsias segue a classificação da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) de 2017 (que introduziu o termo encefalopatia epilética e do desenvolvimento) e a classificação das síndromes epiléticas de início neonatal e infantil de 2022 [38, 39]. A síndrome de Temple-Baraitser não deve ser confundida com a síndrome de Temple (perturbação de imprinting de 14q32).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Visão de conjunto: dois grupos de mecanismos

Os genes da classe dividem-se em dois grupos. No primeiro, três genes de canais de potássio — KCNH1, KCNN3 e KCNK4 — causam doença por variantes missense dominantes que aumentam a condutância de K+; a haploinsuficiência não é um mecanismo estabelecido, e a ClinGen atribui a KCNH1 uma pontuação de haploinsuficiência de 0 e não fez curadoria de dosagem para KCNK4 [1, 12]. No segundo grupo, ATP6V1B2 e TBC1D24 participam na regulação do tráfego de membranas e da acidificação de organelos: ATP6V1B2 causa doença dominante com mecanismo diferente entre truncantes e missense, e TBC1D24 causa sobretudo doença recessiva por perda de função [2, 3, 33].

Os transcritos de referência foram confirmados como MANE Select no VariantValidator; KCNH1 tem uma isoforma curta (NM_002238, 962 aminoácidos) usada nos artigos sobre ZLS, cuja numeração difere em 27 resíduos da isoforma MANE [40, 41].

2.2 KCNH1 e o canal Kv10.1

KCNH1 localiza-se em 1q32.2 e codifica o Kv10.1, com expressão predominante no sistema nervoso central adulto e também em mioblastos no início da diferenciação, onde constitui a corrente K(NI) não inativante [41]. A proteína tem um núcleo hidrofóbico com seis segmentos transmembranares (S1–S6), o poro entre S5 e S6, o sensor de voltagem em S4 e um domínio de ligação a nucleótidos cíclicos a jusante de S6; a criomicroscopia eletrónica mostrou que o ligante S4–S5 é uma ansa de cinco resíduos e que os segmentos não estão trocados entre domínios, o que sugere um mecanismo próprio de abertura dependente da voltagem; a calmodulina liga-se ao canal e inibe-o [41]. Os ratinhos sem Kv10.1 funcional desenvolvem-se normalmente e são férteis, com hiperatividade ligeira, o que é coerente com uma doença humana causada por excesso e não por falta de função [41].

Todas as variantes da TMBTS estudadas por Simons e colaboradores reduziam o limiar de ativação e retardavam a desativação em oócitos de Xenopus e em células HEK293T [20]. Na ZLS, Kortüm e colaboradores observaram desvios negativos acentuados da ativação em todos os mutantes exceto p.(Gly469Arg) na numeração curta, que em coexpressão com o canal selvagem forma heterotetrâmeros com condutância reduzida a potenciais positivos mas pronunciada a potenciais negativos, ainda assim um ganho de função global [21]. Em 2026, Thompson e colaboradores analisaram por patch-clamp automatizado 26 variantes associadas a doença, isoladamente e em coexpressão com o canal selvagem: a maioria apresentava ativação desviada para potenciais hiperpolarizados e/ou cinética acelerada, com hiperpolarização do potencial de repouso; uma variante de uma coorte de autismo tinha o comportamento oposto, o que mostra que o ganho de função é o mecanismo mais comum mas não exclusivo [42]. Bernert e colaboradores mostraram que p.(Gly496Glu), que isolada não forma canais funcionais, desloca a ativação para hiperpolarização quando coexpressa com Kv10.1 ou Kv10.2 selvagens, sem afetar o hERG — explicação para a dominância de variantes aparentemente «sem corrente» [43, 44].

A hipótese patogénica mais discutida é que a ativação a potenciais mais negativos estabiliza o potencial de repouso, reduz a abertura de canais de sódio e cálcio e diminui a libertação de neurotransmissores; o paradoxo de um ganho de função de canal de K+ causar epilepsia permanece por esclarecer [45]. Para as anomalias do desenvolvimento, o Kv10.1 controla a desmontagem do cílio primário antes da mitose e localiza-se na base do cílio; as variantes ativadoras perturbam a ciliogénese e a sinalização Sonic Hedgehog em fibroblastos [1, 46]. Neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes mostram repolarização mais lenta e potenciais de ação mais largos, e foi estabelecida uma linha celular com a variante recorrente p.(Arg357Gln) [12, 47].

O espetro de variantes concentra-se nos segmentos transmembranares S4, S5 e S6 e no ligante S4–S5, com algumas no CNBHD [6, 12]. Numa análise de 30 variantes em 51 doentes, 49 eram missense; as variantes de novo associavam-se a encefalopatia epilética e agrupavam-se em S4 e S6, enquanto as herdadas, em mosaico ou somáticas causavam epilepsia isolada ou convulsões febris [6]. As duas variantes nonsense publicadas não sustentam a haploinsuficiência: p.(Arg535*) estava também no pai e na irmã não afetados, e p.(Arg745*) coexistia com uma variante patogénica de CACNA1A [6, 48].

O mosaicismo é particularmente relevante nesta entidade: duas mães de crianças com TMBTS, com epilepsia e sem outros sinais, eram portadoras em mosaico de baixo nível (13,6% das leituras no sangue para p.(Leu489Phe); 3,4–4,7% no sangue, fibroblastos e saliva para p.(Gln503Arg)) [20, 41]. A mesma substituição p.(Val713Glu) foi encontrada em linha germinativa numa mulher com epilepsia generalizada e como variante somática no tecido de uma displasia cortical focal tipo IIb [6, 48].

2.3 KCNN3 e o canal SK3

KCNN3 (1q21.3) codifica o SK3, um homotetrâmero que abre em resposta a concentrações submicromolares de Ca2+ intracelular através da calmodulina ligada de forma constitutiva, num complexo com a cinase CK2 e a fosfatase PP2A [1, 24]. As variantes de novo da ZLS3 aumentam a sensibilidade ao Ca2+ e tornam a ativação mais rápida e completa; o pré-tratamento com o inibidor de CK2 4,5,6,7-tetrabromobenzotriazol revelou que os canais selvagem e mutante estão sob inibição basal pela CK2, enquanto a variante p.(Val450Leu), descrita numa família com hipertensão portal, atua por atividade constitutiva basal [24]. As variantes descritas incluem p.(Ser436Cys), p.(Lys269Glu) e p.(Gly350Asp) e, em 2021, NM_002249.6:c.1663G>T p.(Val555Phe), c.1616_1618del p.(Val539del) e c.859G>T p.(Ala287Ser) [1, 35, 40]. Para as anomalias digitais, os autores propõem que a condutância de K+ excessiva no endotélio cause vasodilatação e aumento da pressão capilar em fases críticas do desenvolvimento dos dedos, com edema e rutura vascular, por analogia com a síndrome fetal da hidantoína [1]. A associação de um polimorfismo intrónico comum de KCNN3 à fibrilhação auricular é um sinal de suscetibilidade populacional sem relação com a ZLS3 [12].

2.4 KCNK4 e o canal TRAAK

KCNK4 (11q13.1) codifica o TRAAK, canal de dois domínios de poro expresso quase exclusivamente no sistema nervoso, cuja abertura é sensível a ácidos gordos polinsaturados, ao estiramento da membrana e à temperatura [50]. O TRAAK localiza-se nos nódulos de Ranvier, onde constitui a primeira componente molecular identificada da condutância de fuga de K+ nodal, mantendo um potencial de repouso negativo que maximiza a disponibilidade dos canais de sódio [50]. As estruturas cristalinas mostram que, no estado não condutor, uma cadeia acilo lipídica entra na cavidade pela fenestração lateral e bloqueia o poro, e que no estado condutor a rotação da hélice transmembranar 4 sela essa abertura [50]. As variantes FHEIG p.(Ala172Glu) e p.(Ala244Pro) aumentam a condutância basal, tornam o canal insensível ao estímulo mecânico, lipídico e de voltagem e atuam de forma dominante; a dinâmica molecular indica selagem da fenestração lateral [25]. Rietmeijer e colaboradores mostraram que estas variantes favorecem o estado aberto de alta condutância e longa duração, normalmente associado à ativação mecânica, deslocando o canal para uma conformação constitutivamente ativa [50]. As variantes foram normalizadas como NM_033310.3:c.515C>A p.(Ala172Glu) e c.730G>C p.(Ala244Pro); a recorrente posterior c.415G>A p.(Gly139Arg) também foi confirmada [10, 40, 51]. Wu e colaboradores mostraram que p.(Ala244Pro) aumenta a proliferação e a fibrose dos fibroblastos gengivais e reduz a apoptose através da ativação da via MAPK/ERK1/2, o que oferece um mecanismo para a hiperplasia gengival [52]. Como o mecanismo é o ganho de função, uma variante truncante ou uma deleção do gene não devem ser interpretadas como causa de FHEIG sem nova evidência [12].

2.5 ATP6V1B2 e a V-ATPase

A V-ATPase é composta por um domínio citosólico V1 (oito subunidades) que hidrolisa ATP e por um domínio membranar V0 que transporta protões; a subunidade B2 é ubiquitária e a única isoforma B muito expressa nos osteoclastos [12, 33]. O mecanismo das doenças de ATP6V1B2 está em discussão. A variante truncante recorrente NM_001693.4:c.1516C>T p.(Arg506*) foi descrita como comprometendo a acidificação lisossomal, e um modelo de terapia génica em ratinho enquadrou a surdez como haploinsuficiência [53, 54]. Pelo contrário, as variantes missense estudadas por Carpentieri e colaboradores — agrupadas junto do local de ligação ADP/ATP (Gly325, Tyr328, Ala332, Glu374, Gln376 e Leu398) — sobrerregulam a V-ATPase, aumentam a acidificação lisossomal, alteram a morfologia e a distribuição dos lisossomas, comprometem o fluxo autofágico e a ciliogénese, o que levou os autores a classificar estas perturbações como doenças lisossomais [33]. Ambas as direções estão publicadas e o mecanismo difere provavelmente entre truncantes e missense [12]. O ratinho portador de p.(Arg506*) tem hiperatividade, atividade epileptiforme interictal e limiar convulsivo reduzido ao pentilenotetrazol, quer em heterozigotia quer em homozigotia [55]. A correlação genótipo-fenótipo emergente distingue o extremo surdez-onicodistrofia, invariável com p.(Arg506*), do extremo neurodesenvolvimento-epilepsia das missense [33]. Variantes confirmadas: c.1516C>T p.(Arg506Ter), c.1454G>C p.(Arg485Pro) (ZLS2) e c.973G>C p.(Gly325Arg) (síndrome de Lennox-Gastaut) [34, 40, 56].

2.6 TBC1D24

TBC1D24 (16p13.3) tem oito exões e quatro isoformas; a isoforma 1 (559 aminoácidos) é a mais abundante no cérebro [57]. A proteína associa um domínio TBC N-terminal, com função de proteína ativadora de GTPases Rab, a um domínio TLDc C-terminal, único entre as TBC/Rab-GAP e associado à resistência ao stress oxidativo [3, 57]. Liga-se ao ARF6 e regula negativamente esta GTPase, aumentando o crescimento e a arborização neuríticos; o ortólogo da Drosophila, Skywalker, é uma GAP da Rab35 que controla a triagem endossomal das vesículas sinápticas e a libertação de neurotransmissores [30, 57]. O gene é expresso no hipocampo e no córtex, nos condrócitos das falanges distais e na calvária do ratinho, e nas células do gânglio espiral e nas células ciliadas humanas [29, 57]. Os neurónios com um alelo inativado têm endocitose defeituosa, endossomas aumentados e menos correntes excitatórias miniatura; o ratinho homozigoto para a variante frameshift p.Ser324ThrfsTer3 tem convulsões espontâneas e morre até às 3 semanas [3, 57]. Os modelos murinos das variantes de surdez não têm hipoacusia, o que se explica por divergência de expressão entre espécies [57].

As formas recessivas resultam de perda de função; o mecanismo da DFNA65 é desconhecido e todas as variantes dominantes de surdez são missense [3]. As variantes truncantes (frameshift, nonsense, splicing) associam-se às formas mais graves, com farmacorresistência e morte precoce, exceto quando situadas no último exão (escape ao decaimento mediado por codões sem sentido); as missense no domínio TBC ou antes dele associam-se a maior mortalidade [3, 58]. Na série de Balestrini, 17 doentes tinham pelo menos uma variante de perda de função: 15 tinham epilepsia farmacorresistente e 8 morreram até aos 7 anos [58]. A mesma variante pode dar fenótipos diferentes em famílias diferentes, sobretudo porque o segundo alelo difere: p.(Ala500Val), por exemplo, foi descrita em EIMFS, epilepsia mioclónica infantil, estado de mal não convulsivo com ataxia e oftalmoplegia e EPRPDC [3, 59]. Na EPRPDC, todos os doentes tinham uma missense do subdomínio TLDc entre os resíduos 500 e 511, e a variante p.(Gly501Arg) causava em Drosophila defeitos de locomoção e de tráfego vesicular corrigidos por antioxidantes [59].

O GeneReviews escreve «c.1008delT»; a forma normalizada é c.1008del [40]. Na DEE16, a isodissomia uniparental materna do cromossoma 16 já causou homozigotia para p.(Glu148Lys) com apenas a mãe portadora [57]. A microdeleção 16p13.3 de 205 a 504 kb que abrange TBC1D24, ATP6V0C e PDPK1 causa, em heterozigotia, microcefalia, atraso, DI e epilepsia por haploinsuficiências combinadas, e os pontos de quebra mostram junção por recombinação homóloga atípica, por união de extremidades mediada por micro-homologia ou não homóloga [60, 61].

2.7 Penetrância, expressividade e modificadores

A penetrância parece elevada nas formas recessivas de TBC1D24, com expressividade variável dentro do mesmo fenótipo, e a DFNA65 manifesta-se na terceira década [3]. Nas formas dominantes a expressividade é muito variável: três doentes com a mesma variante KCNH1 p.(Arg357Gln) tiveram evolução diferente quanto à epilepsia, a mãe portadora da variante KCNK4 p.(Ala244Pro) tinha apenas hipertricose e hiperplasia gengival, e a variante ATP6V1B2 p.(Arg506*) causa surdez e onicodistrofia com ou sem DI e epilepsia [32, 45, 62]. Variantes adicionais de novo de significado incerto (STK36, ZNF517) foram propostas como modificadores na criança libanesa [23]. Há heterozigotos TBC1D24 com convulsões em famílias recessivas, sem estimativa de risco [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Descrição sindrómica comum

O fenótipo que une a classe inclui atraso do desenvolvimento ou défice intelectual de grau variável, hipotonia, fácies que se torna grosseira com a idade, hiperplasia gengival, hipertricose e, em quatro dos cinco genes, hipoplasia ou aplasia das unhas e das falanges distais [1, 2]. A surdez neurossensorial domina no polo ATP6V1B2–TBC1D24 e a epilepsia nos polos KCNH1, KCNK4 e TBC1D24 [1–3]. A comparação de 36 indivíduos com variantes de KCNH1 (n=27), KCNN3 (n=6) e KCNK4 (n=3) mostra uma constelação própria de cada gene, reconhecível pelo geneticista clínico [1].

Estes números provêm de indivíduos publicados até 2021, com recolha heterogénea e viés de averiguação para os casos mais graves; não representam a história natural de doentes identificados por sequenciação sem suspeita clínica [1, 36].

3.2 Espetro KCNH1: Temple-Baraitser, Zimmermann-Laband 1 e encefalopatia

Período neonatal e lactente. A hipotonia marcada é habitualmente o primeiro sinal, por vezes com obstipação, dificuldades alimentares e aplasia das unhas dos polegares e háluces notada nos primeiros dias [22, 23]. As crises podem começar no período neonatal ou mesmo antes do nascimento, como numa doente com mioclonias de início pré-natal [1].

Neurodesenvolvimento. O défice intelectual é grave em mais de 90% dos doentes com variantes de novo e frequentemente acompanhado de ausência de linguagem expressiva; há regressão em alguns, como uma mulher que perdeu competências após os 5 anos e desenvolveu uma doença do movimento com mioclonias agravadas por febre ou desconforto [1]. Foram descritos traços autistas, perturbação bipolar com episódio psicótico, deficiência visual cortical, estrabismo e sialorreia [1].

Epilepsia. Na série de Mastrangelo, 7 de 9 doentes tinham epilepsia, com crises tónico-clónicas generalizadas e focais, fundo do eletroencefalograma (EEG) difusamente lento em todos os epiléticos, estado de mal em 4 de 7, necessidade de politerapia em 4 de 7 e controlo completo apenas em 2 de 7 [63]. Numa revisão de 51 doentes, 42 tinham epilepsia; as variantes de novo associavam-se a encefalopatia epilética e as herdadas, em mosaico ou somáticas, a epilepsia isolada ou convulsões febris [6]. O espetro inclui um fenótipo semelhante ao da síndrome de Dravet, com crises desencadeadas por febre ou banho quente e estado de mal refratário, e convulsões febris familiares com evolução para estado de mal super-refratário fatal numa criança de 4 anos [6]. A idade de início da epilepsia não é previsível pela variante: com p.(Leu489Phe) houve início aos 9 meses num doente e ausência de crises até aos 4,5 anos noutro [45].

Membros e unhas. Na TMBTS clássica, as alterações limitam-se ou predominam nos primeiros raios: polegares longos, de implantação proximal, com extremidade bulbosa e unha hipoplásica, háluces longos e tubulares com unha ausente; as radiografias mostram pseudoepífises ou ossificação fusiforme das falanges distais dos polegares, ausência dos centros de ossificação proximais dessas falanges e hipoplasia das restantes falanges terminais [17]. Na ZLS1 o envolvimento ungueal é generalizado e acompanha hipoplasia de várias falanges distais [13, 23]. A hipoplasia ungueal pode ser ligeira e tornar-se evidente com a idade, e alguns doentes nunca a apresentam [22, 36].

Face. A gestalt inclui face miopática e longa, hipertelorismo, pregas epicânticas, ponta nasal larga, boca larga e aberta com vermelhão superior em V invertido e comissuras descaídas; a face alonga-se com a idade, com retrognatia no adulto [1, 22].

Gengivas e dentes. A hiperplasia gengival existe em cerca de quatro quintos dos doentes, pode cobrir as coroas e atrasar a erupção; num rapaz de 4 anos os segundos molares decíduos estavam parcialmente cobertos por gengiva espessa [1, 49].

Outros sistemas. Foram descritos escoliose (grave em alguns), cifose, displasia da anca, hepatomegalia ou esplenomegalia (sobretudo na ZLS clássica), cardiomiopatia e dilatação progressiva da aorta num adulto com ZLS seguido durante quatro décadas, derrame pericárdico, cataratas, surdez neurossensorial e bloqueio de ramo direito [1, 13]. Na revisão de 50 doentes com ZLS clínica, o atraso ou DI ocorria em cerca de 40% e a epilepsia em 13%, valores mais baixos do que nos doentes com variante KCNH1 confirmada, porque essa série misturava formas genéticas diferentes [15, 21].

Forma sem traços sindrómicos. Sete doentes com DI e variantes de novo detetadas por exoma ou painel de epilepsia não tinham hiperplasia gengival nem hipoplasia ungueal na reavaliação, o que se associou a substituições de Gly496 e a variantes do CNBHD [36].

3.3 Zimmermann-Laband 3 (KCNN3)

Os doentes com ZLS3 têm atraso ligeiro a moderado e DI ligeira na idade adulta, sem epilepsia confirmada, fácies grosseira com sobrancelhas espessas, sinofris, nariz proeminente com ponta larga e narinas triangulares, hipoplasia ungueal em todos e hipoplasia das falanges distais [1, 35]. O doente índice, de 46 anos, tinha hiperplasia gengival marcada e hipertricose moderada desde o nascimento; duas raparigas tinham canal arterial persistente, e uma criança tinha hipospádias, microcólon e dilatação progressiva do ventrículo esquerdo [1, 35]. Gémeas monozigóticas com uma variante nova tinham atraso ligeiro da linguagem, completaram o ensino secundário, são independentes e não têm hiperplasia gengival [8].

3.4 Espetro ATP6V1B2: DDOD, Zimmermann-Laband 2 e DOORS-ATP6V1B2

A DDOD caracteriza-se por surdez neurossensorial congénita grave a profunda e onicodistrofia, com dentes conóides, agenesia dentária seletiva, polegares trifalângicos ou digitiformes e pontas digitais bulbosas em algumas famílias; três probandos chineses com p.(Arg506*) tinham aplasia da falange média do quinto dedo e reabilitação da linguagem após implante coclear, sem DI [53, 64]. Um rapaz guatemalteco de 12 anos com a mesma variante tinha polegares trifalângicos sem unhas e unhas hipoplásicas nos restantes dedos, sem hiperplasia gengival, hipertricose ou organomegalia [64, 65]. A mesma variante foi encontrada em nove indivíduos de oito famílias com DOORS: todos com surdez, onicodistrofia e anomalias digitais; atraso ou DI em todas as famílias menos uma; epilepsia em cinco [32]. Na análise agregada de 20 portadores de p.(Arg506*), a surdez e a hipoplasia falângica ou onicodistrofia ocorriam em 100%, o atraso e a DI em 40%, as convulsões em 35% e a hipertricose e a hiperplasia gengival em 5% [33]. Nos 11 portadores de missense, a DI e as convulsões ocorriam em 81%, a surdez em 10% e a onicodistrofia em 30%, com hiperplasia gengival em 45% e hipertricose em 36% [33]. A ZLS2 clássica, com p.(Arg485Pro), associa anoníquia quase total, cartilagens nasal e auricular muito moles, hiperplasia gengival e DI variável [34]. Uma família polaca multigeracional com p.(Leu398Val) tinha epilepsia generalizada, DI e alterações gengivais e ungueais ligeiras, sem hipoplasia falângica [66]. Há doentes com encefalopatia epilética grave, incluindo síndrome de Lennox-Gastaut num jovem siciliano de 18 anos e encefalopatia de início no lactente com microcefalia e atraso profundo [56, 67].

3.5 Síndrome FHEIG (KCNK4)

As três crianças originais tinham hipertricose generalizada significativa e uma gestalt facial distintiva: fácies hipotónica, estreitamento bitemporal, micrognatia, olhos encovados, sobrancelhas espessas, pestanas longas, orelhas de implantação baixa, filtro curto e profundo, vermelhões superior e inferior proeminentes e lábio superior evertido [25, 37]. O desenvolvimento variou entre ausência de marcos aos 11 meses e índice de desenvolvimento de 85 na escala de Griffiths aos 5 anos; dois tinham crises focais e generalizadas precoces controladas com medicação e um tinha EEG desorganizado sem crises, com corpo caloso fino [37]. Nistagmo com hipoplasia ótica, hiper-reflexia, braquidactilia e displasia congénita da anca foram descritos em doentes isolados [37]. Na revisão de 2024, 8 de 10 doentes tinham epilepsia, com início médio aos 1,8 anos e crises focais com evolução para tónico-clónicas bilaterais em 5 de 8; a gravidade variava de epilepsia benigna a encefalopatia epilética, com crises noturnas farmacorresistentes e hiperexcitabilidade dos nervos periféricos num doente [10]. Um subgrupo não tem dismorfia facial nem hipertricose generalizada, e há doentes com epilepsia rolândica ou com epilepsia com convulsões febris plus e hipertricose, o que levou a considerar o neurodesenvolvimento e a epilepsia como núcleo do fenótipo [10, 51, 68]. Fibrilhação auricular e laxidez articular foram descritas num rapaz egípcio [62]. Não há anomalias ungueais nas séries publicadas [1].

3.6 Espetro TBC1D24

A tabela reproduz as frequências do GeneReviews, calculadas sobre os casos publicados de cada fenótipo [3].

DOORS. A surdez é frequentemente profunda e pré-lingual; as unhas são pequenas ou ausentes e as falanges terminais hipoplásicas nas mãos e nos pés, com polegar trifalângico em cerca de um terço; o DI é frequentemente grave, com maior atraso motor e da linguagem [3]. As crises começam habitualmente no primeiro ano, são sobretudo tónico-clónicas generalizadas mas também mioclónicas, parciais, ausências e espasmos infantis, e podem ser difíceis de controlar, com estado de mal e morte [3, 29]. Outras manifestações incluem microcefalia (cerca de um terço), craniossinostose sagital, trigonocefalia, anomalias dentárias, cardiopatias congénitas (dupla saída do ventrículo direito, comunicação interauricular, bloqueio auriculoventricular completo), anomalias renais (hidronefrose, nefrocalcinose, rins displásicos quísticos), hipotiroidismo, défice visual e atrofia ótica, neuropatia periférica, anemia microcítica e hipersinal em T2 nos hemisférios cerebelosos e regiões frontais [3, 27]. O ácido 2-oxoglutárico urinário pode estar elevado e flutuar entre normal e elevado no mesmo doente; Rajab e colaboradores associaram a elevação de 2-oxoglutarato a um fenótipo mais grave e frequentemente letal [3, 27]. A fácies é grosseira, com nariz grande, raiz larga, ponta bulbosa, narinas antevertidas, filtro longo e comissuras descaídas [28]. O polidrâmnio é frequente na gravidez de um feto afetado [3].

Epilepsias TBC1D24. Numa série de 48 doentes de 30 famílias, 38% tinham epilepsia mioclónica, 25% epilepsia focal, 25% encefalopatia epilética precoce, 4% generalizada, 2% multifocal e 6% não classificada; o início médio das crises foi aos 7 meses (de 1 hora após o nascimento a 8 anos), 79% tiveram estado de mal ou crises prolongadas, 19 doentes tinham crises desencadeadas por febre ou infeção e 30 eram farmacorresistentes [58]. Na FIME italiana, oito membros tinham desenvolvimento normal ao longo de um seguimento médio de 52 anos [3, 58]. A FIME árabe-israelita associava epilepsia focal, disartria, DI ligeira a moderada e atrofia cerebelosa seletiva com alteração de sinal no lóbulo ansiforme [3, 31]. A EPRPDC começa na infância com crises motoras focais, muitas vezes hemifaciais, e distonia paroxística do antebraço desencadeada por esforço sustentado ou stress que torna a escrita rabiscada e depois impossível em poucos minutos; as crises remitem, a distonia persiste com menor frequência na idade adulta, com tremor postural e nistagmo ligeiro [3, 59]. A DEE combina epilepsia mioclónica com distonia episódica, hemiparesia, sinais autonómicos e letargia, evolução para distonia crónica, atrofia cerebral progressiva e morte precoce; a EIMFS começa nos primeiros seis meses com crises que migram entre hemisférios, refratárias, com regressão [3]. Foram ainda descritos parkinsonismo, hemiplegia alternante da infância, epilepsia parcial contínua, polimioclonia multifocal e discinesia paroxística com ataxia episódica [3].

Surdez não sindrómica. A DFNB86 é uma surdez pré-lingual profunda com limiares acima de 90 dB em todas as frequências; a DFNA65 é progressiva, começa na terceira década e atinge primeiro as frequências agudas [3].

3.7 História natural e doença tratada

As descrições disponíveis misturam história natural e evolução sob antiepiléticos e reabilitação, e nenhuma coorte prospetiva foi publicada para qualquer destas entidades [1, 3]. Na série TBC1D24, 9 de 48 doentes (19%) morreram, com idade média de 37 meses (6–96), por infeção, insuficiência respiratória, estado de mal associado a infeção pulmonar ou morte súbita inesperada provável em epilepsia [58]. Na revisão de 32 doentes com DOOR anteriores à era molecular, 32% morreram na primeira infância por convulsões ou dificuldade respiratória [27]. Os dados de sobrevivência das formas KCNH1, KCNN3 e KCNK4 resumem-se a casos isolados, alguns seguidos até à idade adulta (46 anos na ZLS3; 37 anos na ZLS clássica) [13, 35].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

No recém-nascido, a combinação de hipotonia marcada com unhas ausentes ou pequenas nos polegares e nos háluces deve levar a considerar o espetro KCNH1, sobretudo se os primeiros raios forem longos e de implantação proximal [17, 23]. Unhas hipoplásicas em todos os dedos com surdez detetada no rastreio auditivo neonatal orientam para ATP6V1B2 ou TBC1D24 [3, 64]. No lactente e na criança pequena, a epilepsia de início precoce associada a atraso global, sobretudo com fundo de EEG lento, estado de mal recorrente ou crises desencadeadas por febre, justifica incluir KCNH1, KCNK4, TBC1D24 e ATP6V1B2 nos painéis [10, 56, 58, 63]. A hiperplasia gengival em criança que não toma fenitoína, ciclosporina ou bloqueadores dos canais de cálcio, sobretudo com hipertricose e erupção dentária tardia, deve levar a examinar as unhas e o desenvolvimento [49, 69]. Balestrini e colaboradores recomendam pesquisar TBC1D24 em qualquer doente com crises mioclónicas, DI e um achado extra-neurológico (facial, craniano, acral ou de outro órgão) [58].

4.2 Pistas no exame físico

O exame deve incluir a inspeção de todas as unhas das mãos e dos pés, dos polegares (comprimento, implantação, extremidade), dos háluces, das gengivas e da distribuição pilosa, a palpação das cartilagens nasal e auricular e a pesquisa de hepatoesplenomegalia e de hiperextensibilidade articular [13, 69, 70]. Nas perguntas dirigidas, devem constar a idade de erupção dos dentes, o crescimento das unhas, a audição e as crises [70]. Os pais devem ser observados, porque uma mãe portadora em mosaico de KCNH1 pode ter apenas epilepsia e uma mãe portadora de KCNK4 apenas hipertricose e hiperplasia gengival [20, 62].

4.3 Sinais de alerta e de urgência

As recomendações de ação baseiam-se nos relatos e nas regras gerais de gestão do estado de mal, não em diretrizes específicas destas entidades [13, 49, 58, 62, 71, 72].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para estas entidades. O rastreio auditivo neonatal universal pode identificar a surdez congénita da DDOD, da DOORS e da DFNB86, e o diagnóstico etiológico segue as recomendações gerais de avaliação genética da surdez [3, 73].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais validados para nenhuma destas síndromes. O diagnóstico das perturbações TBC1D24 estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas bialélicas (formas recessivas) ou uma variante heterozigótica (DFNA65) [3]. Para as formas KCNH1, KCNN3, KCNK4 e ATP6V1B2, o diagnóstico é exclusivamente molecular, pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica; a eletrofisiologia em oócitos ou células HEK293T demonstra o ganho de função mas é uma técnica de investigação [12, 20]. Campeau e colaboradores incluíram no estudo doentes com pelo menos três das cinco características do acrónimo DOORS, e recomendam testar TBC1D24 mesmo na ausência de surdez e convulsões [29].

5.2 Testes moleculares por ordem

1. Exoma ou genoma (de preferência em trio) é a abordagem mais eficiente quando o fenótipo não é inequívoco, porque a maioria dos doentes com variantes KCNH1 foi identificada por exoma, genoma ou painel de epilepsia sem suspeita clínica prévia [12, 22, 36].
2. Painéis multigénicos de epilepsia, DI ou surdez devem incluir KCNH1, KCNK4, KCNN3, ATP6V1B2 e TBC1D24; a composição varia entre laboratórios [3].
3. Sequenciação de TBC1D24 seguida de análise de deleções/duplicações, quando o quadro de DOORS é completo; a sequenciação deteta mais de 90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções/duplicações menos de 10% [3].
4. Microarray cromossómico ou genoma de baixa cobertura quando há suspeita de deleção 16p13.3 com TBC1D24, ATP6V0C e PDPK1 (microcefalia, DI, epilepsia) [3, 60].

5.3 Biomarcadores e exames complementares

O ácido 2-oxoglutárico urinário, medido na análise de ácidos orgânicos, pode estar elevado na DOORS, mas flutua no mesmo doente, está ausente em parte dos casos (6 de 11 na série de Campeau) e eleva-se também no défice de 2-cetoglutarato desidrogenase (OGDH), na acidúria D-2 e L-2-hidroxiglutárica combinada (SLC25A1) e, ocasionalmente, no défice de 3-metilcrotonil-CoA carboxilase 1 [3, 12, 27]. A sua ausência ajuda a distinguir a DOORS das síndromes de Coffin-Siris, Zimmermann-Laband, Temple-Baraitser, Mabry, Nicolaides-Baraitser e Kaufman, mas não exclui o diagnóstico [3]. O EEG mostra fundo difusamente lento na epilepsia KCNH1, pontas centrotemporais na EPRPDC e padrões ictais migratórios na EIMFS [3, 63]. A ressonância magnética (RM) cerebral está alterada em cerca de metade das DEE TBC1D24 (atrofia cerebral e cerebelosa difusa) e em 18% das FIME [3]. As radiografias das mãos e dos pés documentam a hipoplasia das falanges distais, as pseudoepífises dos polegares e o polegar trifalângico [3, 17]. A avaliação audiológica (potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, otoemissões, audiometria comportamental) e a imagem do osso temporal precedem a decisão de implante coclear [12].

5.4 Algoritmo

O algoritmo resume as orientações do GeneReviews e das séries publicadas; não é um algoritmo validado prospetivamente [1, 3].

5.5 Limites dos testes

A sequenciação de exoma ou de painel não deteta de forma fiável o mosaicismo de baixo nível; as mães portadoras de KCNH1 em mosaico tinham 3,4–13,6% de leituras variantes, valores que podem escapar a filtros de chamada habituais [41]. Um aparente homozigoto para uma variante TBC1D24 pode ter, em trans, uma deleção de um ou mais exões não detetada, ou isodissomia uniparental [3, 57]. Um resultado negativo em TBC1D24 não exclui DOORS, porque metade das famílias com as cinco características maiores não tinha variantes neste gene, parte delas explicada depois por ATP6V1B2 [29, 32]. A percentagem de variantes detetáveis por sequenciação (mais de 90% em TBC1D24) não é a sensibilidade clínica do teste, que depende da heterogeneidade genética do fenótipo [3]. Para KCNK4, os 231 registos de significado incerto no ClinVar, face a 11 patogénicos e 7 provavelmente patogénicos, ilustram o risco de sobreinterpretação; para KCNH1 e KCNK4, variantes truncantes ou deleções não correspondem ao mecanismo estabelecido [6, 12].

5.6 Conteúdo do relatório e classificação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão (NM_172362.3 para KCNH1, NM_002249.6 para KCNN3, NM_033310.3 para KCNK4, NM_001693.4 para ATP6V1B2, NM_001199107.2 para TBC1D24), a nomenclatura HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a fração de leituras quando se suspeita de mosaicismo, a origem parental quando estudada e a classe segundo os critérios ACMG/AMP [3, 40]. Nas variantes KCNH1 publicadas com a isoforma curta, o relatório deve referir as duas numerações [41]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico; a segregação nos pais, o estudo de novo e a localização no domínio funcional (S4–S6 em KCNH1; hélices M3–M4 em KCNK4; local de ligação ADP/ATP em ATP6V1B2) são os principais argumentos de reclassificação [3, 6, 33, 50].

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O polidrâmnio é frequente quando o feto tem DOORS, e numa família uma gravidez subsequente afetada foi interrompida por translucência da nuca de 5,1 mm às 12 semanas [3]. Não há sinais ecográficos específicos descritos para as formas KCNH1, KCNK4 ou KCNN3, à exceção de polidrâmnio num doente com ZLS3 e numa doente com ZLS clássica [1, 13]. Uma vez identificadas as variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

A tabela reúne os diferenciais do GeneReviews, dos livros de referência e das séries publicadas [1, 3, 27, 60, 69, 70, 74, 75].

6.2 Diferenciais principais

Dentro da classe. A distinção entre KCNH1 e KCNN3 assenta no grau de DI, na presença de epilepsia, nos polegares largos e na gestalt; a FHEIG distingue-se pela hipertricose generalizada e pelas unhas normais [1]. A DDOD por ATP6V1B2 difere da DOORS por TBC1D24 pela herança dominante e pela frequente ausência de DI, mas o mesmo alelo p.(Arg506*) pode causar ambos os quadros, e a família excluída do estudo de Campeau tinha fenótipo DDOD [29, 32]. A TMBTS e a ZLS1 podem resultar da mesma variante, pelo que o rótulo clínico não deve condicionar a escolha do gene [23].

Síndrome de Cantú. Partilha a hipertricose, a fácies grosseira e o espessamento do rebordo alveolar e resulta também de hiperatividade de um canal de K+ (canais K-ATP); a cardiomegalia por aumento da massa muscular, o derrame pericárdico recorrente, o canal arterial (58%) e as alterações esqueléticas (costelas largas, platispondilia) orientam para Cantú, e nove indivíduos com variantes ABCC9 tinham sinais sobrepostos à ZLS [1, 74, 76]. O minoxidil, agonista dos canais K-ATP, reproduz parte do fenótipo [74].

BAFopatias. A síndrome de Coffin-Siris tem hipoplasia ungueal predominante no quinto dedo, cabelo escasso e convulsões, e algumas formas têm hiperplasia gengival; a síndrome de Nicolaides-Baraitser associa cabelo escasso e articulações interfalângicas tumefactas [3, 70].

Causas iatrogénicas e teratogénicas. A hiperplasia gengival e a hipertricose são efeitos adversos reconhecidos da fenitoína; a ciclosporina e a nifedipina também causam hiperplasia gengival; a exposição fetal à hidantoína causa hipoplasia ungueal e falângica distal [1, 49]. A história medicamentosa é, por isso, obrigatória, e uma criança com epilepsia tratada com fenitoína pode ter hiperplasia gengival por duas causas [1].

Epilepsias mioclónicas e encefalopatias. Na FIME e na PME, o diferencial inclui as lipofuscinoses ceroides neuronais, a doença de Unverricht-Lundborg (CSTB), a doença de Lafora, a MERRF, as perturbações POLG, PRICKLE1, SCARB2, SCN1A e SLC25A22; a DEE envolve mais de cem genes [3]. O fenótipo Dravet-símile de KCNH1 entra no diferencial de SCN1A [6].

Surdez sindrómica. A surdez congénita com unhas anormais deve ser estudada segundo os princípios gerais de avaliação etiológica da surdez, incluindo painéis que contenham ATP6V1B2 e TBC1D24 [70, 73].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe tratamento que corrija o mecanismo de qualquer destas doenças, nem fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para estas indicações, nem diretriz clínica publicada; o GeneReviews afirma que não há diretrizes de prática clínica para as perturbações TBC1D24 [3, 12]. A gestão é sintomática e multidisciplinar — neuropediatria e epileptologia, otorrinolaringologia e audiologia, medicina dentária e periodontologia, genética, reabilitação e apoio social — e as recomendações seguintes combinam as do GeneReviews, as das séries publicadas e as dos rótulos oficiais dos fármacos [1, 3]. A Haute Autorité de Santé francesa não publicou protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) para qualquer destas entidades.

7.2 Avaliação inicial após o diagnóstico

A tabela adapta as recomendações do GeneReviews para TBC1D24 e acrescenta os órgãos atingidos nas restantes entidades [1, 3, 12, 13, 62].

7.3 Epilepsia

Escolha do antiepilético. Não há fármaco com eficácia demonstrada especificamente para qualquer destas doenças; a escolha segue o tipo de crise e o fenótipo eletroclínico, por neurologista com experiência em epilepsia [3, 45]. A informação disponível vem de séries e relatos:

• Espetro KCNH1. Foram descritos controlos com bloqueadores dos canais de sódio (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína), benzodiazepinas, fenobarbital, levetiracetam e valproato; num inquérito de 34 doentes, 58% responderam a fármacos e 29% ficaram sem crises, e apenas 19% dos portadores de variantes de novo ficaram sem crises [45]. Na série de Mastrangelo, só 2 de 7 doentes ficaram sem crises e 4 precisaram de politerapia [63]. Respostas individuais documentadas incluem valproato com zonisamida, levetiracetam, fenitoína com valproato, e valproato, clobazam e levetiracetam em combinação; um doente com fenótipo Dravet-símile ficou sem crises com valproato; houve farmacorresistência com a variante p.(Leu379Val) e resposta parcial ao canabidiol numa mulher com p.(Val713Glu) [6].
• FHEIG. Os bloqueadores dos canais de sódio e o valproato foram eficazes na maioria dos doentes com crises, mas 3 de 8 eram farmacorresistentes; um doente com crises noturnas farmacorresistentes melhorou com o inibidor da anidrase carbónica sultiame; carbamazepina/oxcarbazepina e valproato foram considerados potencialmente eficazes noutra série [10, 68].
• Espetro TBC1D24. Trinta de 48 doentes eram farmacorresistentes; a família FIME italiana ficou sem crises tónico-clónicas sob valproato ou fenobarbital; houve respostas a fenitoína com clobazam, a zonisamida, a topiramato e à combinação de oxcarbazepina com sultiame [58]. Na EPRPDC, as crises focais respondem a carbamazepina ou oxcarbazepina sem recidiva na idade adulta, e a lamotrigina, as benzodiazepinas e a carbidopa/levodopa podem ser eficazes nas crises distónicas ou convulsões; acetazolamida, flunarizina, valproato e levetiracetam foram relatados como ineficazes [3]. Um doente com DOORS recebeu sem sucesso duradouro oxcarbazepina, clobazam, levetiracetam, valproato, lamotrigina, sultiame, diazepam, clonazepam, midazolam, zonisamida e pulsos de corticoide [29].
• Espetro ATP6V1B2. A epilepsia das formas missense é frequentemente farmacorresistente, incluindo apresentações do tipo Lennox-Gastaut [12, 56].

Posologia. Como não há doses definidas para estas doenças, as doses abaixo são as do rótulo oficial para a indicação epilepsia na faixa etária; o uso numa síndrome genética rara segue o tipo de crise e corresponde a extrapolação. As doses de referência dos rótulos da FDA podem diferir das do resumo das características do medicamento (RCM) europeu; em Portugal, a escolha da apresentação deve seguir o RCM nacional.

O valproato de sódio tem restrições europeias desde a decisão da Comissão Europeia de 31 de maio de 2018: está contraindicado em raparigas e mulheres com potencial reprodutivo, salvo cumprimento de um programa de prevenção da gravidez com avaliação, testes de gravidez, contraceção e revisão anual por especialista, e não deve ser iniciado em raparigas pré-púberes se houver alternativa adequada; em janeiro de 2024 o Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) recomendou medidas de precaução para filhos de homens tratados [79]. Nas formas KCNH1 com cirurgia gengival programada, o valproato pode contribuir para hemorragia por efeito sobre as plaquetas, sem que isso justifique, por si, a sua suspensão [49].

Fármacos a ponderar. A fenitoína causa hiperplasia gengival e hipertricose, que agravariam manifestações cardinais destas síndromes; a sua preterição em doentes com fibromatose gengival é uma inferência do perfil de efeitos adversos e não uma recomendação de diretriz [1, 49]. Nas mulheres em idade fértil, a fenitoína e o valproato são teratogénicos (síndrome fetal da hidantoína, embriopatia do valproato) [1, 79].

Resgate de crises prolongadas e estado de mal. A definição operacional de estado de mal convulsivo considera o tratamento a partir dos 5 minutos [71]. A diretriz da American Epilepsy Society classifica o midazolam intramuscular, o lorazepam intravenoso, o diazepam intravenoso e o fenobarbital intravenoso como estabelecidos na terapêutica inicial (nível A) e o diazepam retal e o midazolam intramuscular, intranasal e bucal como provavelmente eficazes (nível B); a fosfenitoína é preferível à fenitoína e a segunda linha é menos eficaz do que a primeira [72]. Para uso por cuidadores, o midazolam em solução bucal (Buccolam®, autorizado pela EMA em 5 de setembro de 2011 e comercializado em Portugal) doseia-se por idade: 3–6 meses 2,5 mg (só em meio hospitalar), >6 meses–<1 ano 2,5 mg, 1–<5 anos 5 mg, 5–<10 anos 7,5 mg, ≥10 anos a adultos 10 mg, numa única dose, com pedido de ajuda se a crise não cessar em 10 minutos [86]. Nos EUA, o diazepam nasal (Valtoco®) doseia-se a 0,5 mg/kg (2–5 anos), 0,3 mg/kg (6–11 anos) ou 0,2 mg/kg (≥12 anos), com segunda dose pelo menos 4 horas depois, não mais de duas doses por episódio, não mais de um episódio a cada 5 dias e cinco por mês [87]. Como as crises das formas TBC1D24 são frequentemente precipitadas por febre ou infeção e o estado de mal é comum, todas as famílias devem ter um plano escrito de resgate [3, 58].

7.4 Doenças do movimento (EPRPDC e outras formas TBC1D24)

O triexifenidilo pode ser eficaz no tremor dos adultos com EPRPDC, e a carbidopa/levodopa, a lamotrigina e as benzodiazepinas nas crises distónicas [3]. Os doentes aprendem a limitar a fadiga e o exercício prolongado para reduzir os episódios [3]. Na ausência de doses publicadas para esta indicação, o rótulo do triexifenidilo para parkinsonismo do adulto prevê 1 mg no primeiro dia e aumentos de 2 mg a cada 3–5 dias até 6–10 mg/dia em tomas divididas, com suspensão gradual para evitar agravamento e síndrome maligna dos neurolépticos e com efeitos anticolinérgicos (boca seca, obstipação, confusão) [88]. O rótulo da carbidopa/levodopa (Sinemet®, autorizado em Portugal) prevê início com um comprimido de 25/100 mg três vezes por dia, com aumentos de um comprimido por dia ou em dias alternados até oito comprimidos, e recomenda avaliar a vitamina B6 antes e durante o tratamento pelo risco de défice e convulsões [89]. Ambos são usos fora de indicação com dose extrapolada do parkinsonismo do adulto. A ubidecarenona, experimentada aos 30 anos num doente, não teve benefício [3].

7.5 Audição

As próteses auditivas ou os implantes cocleares estão indicados segundo o grau de surdez; o implante coclear por volta de 1 ano de idade foi benéfico em doentes com DOORS [3, 29]. Na DDOD por ATP6V1B2, três probandos chineses tiveram reabilitação da linguagem após implante unilateral, e uma criança com implantes bilaterais sequenciais (1 e 4 anos) melhorou na audição, comunicação e cognição, com 95% na escala de avaliação parental do desempenho auditivo e oral (PEACH) no último seguimento, embora com linguagem ainda atrasada [53, 90]. O aconselhamento sobre os resultados esperados do implante deve considerar as comorbilidades do neurodesenvolvimento, o que torna útil o diagnóstico molecular antes da cirurgia [12]. Os portadores de DFNA65 devem evitar ruído ambiente excessivo [3]. A comunicação com pessoas surdas deve usar intérprete de língua gestual quando necessário e terminologia neutra [3, 73].

7.6 Hiperplasia gengival e saúde oral

A hiperplasia gengival não é apenas estética: pode cobrir as coroas, impedir a erupção, comprometer a mastigação e a fala e dificultar a higiene [49, 62]. Do e colaboradores propuseram um protocolo em etapas para doentes KCNH1: reabilitação miofuncional e terapia da fala para estimular a mordida e a mastigação (brinquedos e tubos de mastigação colocados entre os molares), seguida, se insuficiente, de gengivoplastia, que no seu doente foi feita sob anestesia geral com bisturi elétrico e bisel externo, com luxação suave dos molares decíduos para excluir anquilose [49]. O pós-operatório incluiu hemorragia intensa e dor prolongada durante mais de duas semanas, com internamento para analgesia, escovagem e gel de clorexidina duas vezes por dia; aos 12 meses a gengiva estava cicatrizada, sem recidiva, e a mastigação era adequada [49]. A recidiva após gengivectomia nas fibromatoses sindrómicas pediátricas ronda 34% e o risco aumenta na mudança de dentição, com higiene deficiente e com fármacos indutores de hiperplasia [49]. Na família egípcia com FHEIG, a gestão dentária restaurou a mastigação, o sorriso e o bem-estar psicológico do rapaz [62]. Recomenda-se revisão periodontal regular, higiene oral supervisionada pelos pais e gengivectomia quando a hiperplasia compromete a alimentação, a fala ou a erupção [12, 49]. O planeamento anestésico deve considerar o risco de crises no perioperatório e a medicação antiepilética [49].

7.7 Neurodesenvolvimento, reabilitação e outros órgãos

A intervenção precoce (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e alimentação), o plano educativo individual e a comunicação aumentativa e alternativa, que não prejudica o desenvolvimento da fala, aplicam-se a todas as entidades [3]. A fisioterapia reduz o risco de contraturas, escoliose e luxação da anca [3]. As anomalias ungueais e falângicas tratam-se de forma conservadora ou por cirurgia da mão quando há défice funcional [12]. A hipertricose pode ser tratada por métodos de remoção de pelos, depois de caracterizada, com apoio de dermatologia [69]. As alterações cardíacas, renais, endócrinas, oftalmológicas e ortopédicas recebem tratamento padrão; palpitações ou síncope num doente com canalopatia de K+ por ganho de função justificam eletrocardiograma [3, 12]. Nas famílias com crianças gravemente afetadas, devem ser ponderados os cuidados paliativos, a enfermagem domiciliária e o descanso do cuidador [3].

7.8 Situação regulamentar

[77–79, 83–87, 91]

7.9 Ensaios clínicos e estudos de tratamento

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 6 de novembro de 2026 por TBC1D24, KCNH1, KCNK4, KCNN3, ATP6V1B2, síndrome DOORS, Zimmermann-Laband e Temple-Baraitser não identificou nenhum ensaio dirigido a estas entidades [91]. A evidência terapêutica provém de séries de casos e de estudos pré-clínicos.

[10, 42, 45, 54, 58, 59, 63, 92]

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo, aleatorização ou intervalo de confiança calculável para eficácia; as proporções de resposta provêm de doentes publicados, com viés de publicação a favor dos casos graves ou com resposta notável, e não permitem comparar fármacos entre si [10, 58, 63]. Os resultados em modelos animais e celulares não estabelecem eficácia ou segurança em humanos [54, 92].

7.10 Terapias dirigidas e génicas em investigação

Moduladores do Kv10.1. Como todas as variantes KCNH1 caracterizadas deslocam a ativação para potenciais hiperpolarizados, Sundman e colaboradores defendem que um modulador alostérico que desloque a ativação no sentido despolarizante restauraria a função normal, ao passo que os bloqueadores do poro (astemizol, imipramina, IC50 1800 nM) suprimem a função em vez de a corrigir [45]. Péptidos de veneno de tarântula (Ap1a, IC50 236 nM; Aa1a, IC50 640 nM) induzem desvios despolarizantes de +17 a +18 mV e são 13 a 35 vezes mais seletivos para o Kv10.1 do que para o hERG, mas os mutantes mais graves têm desvios que podem exceder −90 mV [45]. O obstáculo central é a seletividade face ao Kv11.1 (hERG), com 49% de identidade, cujo bloqueio prolonga o intervalo QT; todos os moduladores de pequena molécula conhecidos atuam também sobre o hERG, e o astemizol foi retirado do mercado em 1999 por esse motivo [45]. Thompson e colaboradores observaram diferenças de potência de bloqueio entre variantes para a imipramina e para o bloqueador experimental LY97241, o que sugere oportunidades de reposicionamento, ainda sem estudo clínico [42]. Classificação da evidência: pré-clínica.

Terapia génica para ATP6V1B2. A estratégia testada é aditiva: um vetor de vírus adenoassociado com tropismo para o ouvido interno (AAV-ie) e um potenciador promotor (Eh3) que expressa Atp6v1b2 murino, administrado uma única vez na escala média entre os dias pós-natais 0 e 2, num ratinho com inativação do gene nas células ciliadas [54]. O tratamento evitou a degenerescência das células ciliadas, normalizou a morfologia lisossomal e resgatou a função auditiva e vestibular durante pelo menos 24 semanas [54]. Os limites são relevantes: o modelo reproduz uma perda de função, ao passo que as variantes missense humanas atuam por sobrerregulação da V-ATPase, para as quais a adição de gene não é racional; a janela neonatal murina não corresponde ao desenvolvimento coclear humano; e não há dados de segurança, imunogenicidade ou ensaio humano [33, 54]. Classificação da evidência: pré-clínica.

Modulação do pH lisossomal. O análogo de AMPc CPT-cAMP restaurou a acidificação lisossomal em células com p.(Arg506*), atravessou a barreira hematoencefálica e, a 20 mg/kg por via intraperitoneal, reduziu as crises, melhorou o desempenho cognitivo e restaurou o fluxo autofágico em ratinhos homozigotos [92]. Para as missense que aumentam a acidificação, Carpentieri e colaboradores propõem o racional oposto, moléculas que reduzam a função da V-ATPase [33]. Classificação da evidência: pré-clínica.

Outras vias. Os antioxidantes corrigiram os defeitos do modelo Drosophila de TBC1D24 p.(Gly501Arg) [59]. A inibição de ERK1/2 reduziu a proliferação dos fibroblastos gengivais com KCNK4 p.(Ala244Pro), sugerindo um complemento farmacológico futuro à cirurgia [52]. Ambos são resultados pré-clínicos.

7.11 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 foram publicados uma revisão sobre a base molecular da encefalopatia KCNH1 e os desafios terapêuticos (Sundman, Brain 2026), a caracterização funcional de 26 variantes KCNH1 com dados de bloqueio farmacológico (Thompson, Brain 2026), a demonstração da interação dominante entre subunidades mutantes Kv10.1 e Kv10.2 (Bernert, 2026), o mecanismo ERK1/2 da fibromatose gengival associada a KCNK4 (Wu, 2026) e a modulação do pH lisossomal por AMPc em modelos ATP6V1B2 (Zheng, 2026) [42, 43, 45, 52, 92]. Em 2025 foram publicados o protocolo de gengivoplastia para doentes KCNH1, o implante coclear bilateral na DDOD, a terapia génica AAV em ratinho e o mapeamento dos pontos de quebra das deleções 16p13.3 [49, 54, 61, 90]. Nenhum corresponde a ensaio clínico, comunicado de resultados, pedido regulamentar ou autorização.

7.12 Situações especiais

Gravidez. Nas mulheres com epilepsia KCNH1 (incluindo mães em mosaico) ou com FHEIG ligeira, o planeamento pré-concecional deve rever o antiepilético, evitando o valproato quando há alternativa e seguindo o programa europeu de prevenção da gravidez [20, 79]. A fenitoína e a carbamazepina na gravidez podem causar fenótipos teratogénicos com hipoplasia ungueal que se confundem com estas síndromes, como notado no segundo caso de TMBTS, cuja mãe epilética tomou carbamazepina [1, 17]. A gravidez de um feto com DOORS associa-se frequentemente a polidrâmnio [3].

Perioperatório. A cirurgia gengival e dentária faz-se habitualmente sob anestesia geral em doentes com DI; deve manter-se a medicação antiepilética, prever analgesia prolongada e ponderar o efeito do valproato na hemostase [49]. Nos doentes com ZLS clássica com cardiomiopatia, dilatação aórtica ou derrame pericárdico, a avaliação cardíaca precede a anestesia [13].

Transição para a idade adulta. Os doentes com ZLS e FIME chegam à idade adulta; na EPRPDC, as crises remitem mas a distonia de esforço e o tremor persistem; na ZLS clássica surgiram cardiomiopatia e dilatação aórtica na quarta década [13, 58, 59]. A transição deve assegurar continuidade da epileptologia, da audiologia, da medicina dentária e da vigilância cardiovascular nos fenótipos em que estas foram descritas [3, 13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Formas autossómicas dominantes (KCNH1, KCNN3, KCNK4, ATP6V1B2)

A maioria das variantes surge de novo, mas o risco de recorrência para os pais de um probando não é desprezável por três razões documentadas. Primeiro, o mosaicismo parental: duas mães com epilepsia isolada eram portadoras em mosaico de baixo nível de variantes KCNH1 que nos filhos causaram TMBTS [20, 41]. Segundo, a expressividade variável: uma mãe portadora de KCNK4 p.(Ala244Pro) tinha apenas hipertricose e hiperplasia gengival, e familiares de doentes com ZLS clínica tinham formas mínimas (hipertricose ligeira, nariz, orelhas e lábios espessos) [13, 62]. Terceiro, a transmissão dominante em famílias com ATP6V1B2 (DDOD em várias gerações; família polaca com p.(Leu398Val)) e com variantes KCNH1 herdadas associadas a convulsões febris ou epilepsia isolada [6, 64, 66]. Recomenda-se, por isso, testar ambos os progenitores e examiná-los (unhas, gengivas, padrão piloso, história de crises), e considerar sequenciação profunda ou de outro tecido quando a variante não é detetada nos pais mas há suspeita de mosaicismo [12, 41]. Um portador afetado tem risco de 50% de transmissão em cada gravidez, com gravidade não previsível pela variante [45, 62]. Na ZLS clínica, Castori e colaboradores concluíram que a segregação era incompatível com herança recessiva e que a hipótese mais provável era uma mutação dominante com taxa de mutação elevada e raros mosaicismos germinativos [15].

8.2 Formas autossómicas recessivas (TBC1D24)

Os pais de um probando são presumidos heterozigotos, e o teste molecular de ambos é recomendado; cada irmão tem, na conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante [3]. Se apenas um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo pós-zigótico parental; se o probando parecer homozigoto, deve excluir-se deleção não detetada e isodissomia uniparental, descrita para o cromossoma 16 [3, 57]. Os irmãos de cada progenitor têm 50% de risco de ser portadores [3]. Os heterozigotos são habitualmente assintomáticos, mas foram descritos portadores com convulsões (incluindo ausências na infância) e familiares com surdez não testados, sem estimativa de risco [3]. Os doentes com DOORS, PME e DEE não se reproduziram nas séries publicadas; os filhos de doentes com FIME ou DFNB86 são portadores obrigatórios [3]. A DFNA65 transmite-se de forma dominante com risco de 50% [3]. Em famílias consanguíneas, como as paquistanesas com DFNB86 ou as famílias com DOORS de pais aparentados, o rastreio de portadores pode estender-se à família alargada [27, 57].

8.3 Teste em cascata, menores e diagnóstico pré-natal

O teste em cascata dos irmãos assintomáticos de um doente TBC1D24 é apropriado para iniciar precocemente o tratamento de crises e da surdez [3]. Nos menores, o teste justifica-se quando tem consequência clínica (crises, surdez); o estatuto de portador tem sobretudo interesse reprodutivo, e o aconselhamento sobre riscos e opções reprodutivas deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [3]. Com as variantes familiares identificadas, é possível o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a discussão deve fazer-se antes da gravidez e respeitar as diferentes perspetivas, incluindo as de membros da comunidade Surda que não encaram a surdez como doença [3]. Numa gravidez com risco de DOORS, a translucência da nuca aumentada e o polidrâmnio foram descritos [3]. Nas formas dominantes de novo, o risco residual por mosaicismo germinativo justifica oferecer diagnóstico pré-natal em gravidezes subsequentes, sem que exista estimativa publicada do risco para estes genes [15, 20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existe estimativa de prevalência populacional medida para nenhuma destas entidades. O registo Orphanet conta 9 casos de TMBTS, 52 de ZLS, cerca de 50 casos ou famílias com DOORS, 22 com DDOD e 4 com FHEIG, todos na classe de prevalência inferior a 1 por milhão, que é um limite superior e não uma medição [4, 5, 7, 9, 11]. Estas contagens estão desatualizadas face à literatura: em 2021 estavam descritos 27 doentes com variantes KCNH1 sindrómicas e, em 2023, 51 com variantes KCNH1 e detalhe neurológico; em 2024, até 10 doentes com variantes KCNK4; e o GeneReviews refere pelo menos 200 indivíduos com variantes TBC1D24 [1, 3, 6, 10]. Como muitos doentes KCNH1 e KCNK4 são identificados por sequenciação em coortes de DI ou de epilepsia sem suspeita sindrómica, o número real de portadores excede o das síndromes reconhecidas clinicamente [12, 36]. A proporção da epilepsia atribuível a TBC1D24 é desconhecida e parece pequena [3].

9.2 Diversidade geográfica e populações fundadoras

As variantes TBC1D24 foram descritas em populações marroquina, paquistanesa, checa, chinesa, brasileira, polaca e do norte da Europa [3]. Nas famílias paquistanesas com DFNB86, a variante p.(Asp70Tyr) tem efeito fundador, e em três famílias marroquinas as variantes recessivas de TBC1D24 foram descritas como frequentes na surdez não sindrómica [3, 57]. Na DOORS, a variante p.(Arg242Cys) foi encontrada em homozigotia em famílias dos EUA, da Índia e do Brasil [57]. A deleção em fase p.(Ile81_Lys84del) de TBC1D24, associada à EPRPDC em dois doentes chineses, tem frequência de 1,2 × 10−3 em indivíduos da Ásia Oriental [57]. A ZLS foi descrita na Índia, em Trinidad, no México e na Europa, e a TMBTS em doentes iranianos, argelinos, chineses, turcos, libaneses, norte-americanos e hispânicos [13, 17, 23].

9.3 Portugal e Brasil

Em Portugal, a primeira coorte de surdez neurossensorial hereditária estudada por exoma com painel de 158 genes (71 probandos, após rastreio de GJB2/GJB6) identificou uma causa em 21,1% e uma causa presuntiva em 8,5%, incluindo TBC1D24 [93]. No Brasil, foram publicados três casos de DOORS em crianças não aparentadas (Felix, 2002), um com cardiopatia congénita e nenhum com alterações dos ácidos orgânicos, uma família DOORS com p.(Arg242Cys) homozigótica, variantes TBC1D24 em surdez recessiva e dominante (Quaio, 2022) e um caso de ZLS com DI ligeira, assimetria dos membros e hipertricose (de Pina Neto, 1988) [3, 13, 27, 57]. As fontes consultadas não descrevem doentes portugueses com variantes KCNH1, KCNK4, KCNN3 ou ATP6V1B2, o que reflete as fontes e não a ausência de doentes.

9.4 Redes europeias e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN EpiCARE, para as epilepsias raras e complexas, e a ERN ITHACA, para as anomalias congénitas e o défice intelectual raros [94, 95]. A Cure KCNH1 Foundation, fundada por pais nos EUA, apoia investigação, registo de doentes e reuniões de famílias e investigadores [96]. A TBC1D24 Foundation, criada por duas mães, financia investigação em história natural, crises e tratamento, com bolsas atribuídas através do Orphan Disease Center da Universidade da Pensilvânia (103 546 dólares em 2022 e 86 962 dólares em 2023) [97]. O portal Human Disease Genes, do Radboudumc, recolhe e divulga informação sobre KCNH1 e TBC1D24 para famílias e profissionais [98]. O GeneReviews lista também associações gerais de epilepsia e de pessoas surdas [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Mégarbané e colaboradores descreveram em 2016 um rapaz libanês, terceiro filho de pais saudáveis e não consanguíneos, sem história familiar relevante [23]. Nasceu às 36 semanas, após uma gravidez em que a mãe recebeu fármacos para contrações às 32 semanas, com 2700 g (percentil 60), 48 cm (percentil 75) e perímetro cefálico de 33 cm (percentil 60) [23]. Nos primeiros dois a três dias notaram-se hipotonia marcada, obstipação e ausência das unhas dos polegares e dos háluces [23]. Aos 9 meses (9750 g, 71,5 cm, perímetro cefálico 42,7 cm, percentil 10) tinha occipital plano, bossa frontal, orelhas grandes, hipertelorismo ligeiro, pregas epicânticas, raiz nasal larga e deprimida, columela curta, filtro longo, boca larga com comissuras descaídas, palato ogival e bochechas cheias; os polegares estavam em adução, eram terminalmente largos e não tinham unhas, e os háluces eram largos, longos e sem unhas; não havia hirsutismo, hipoplasia das falanges distais dos outros dedos nem hipermobilidade [23]. Aos 15 meses o atraso era marcado — não se punha de pé nem andava com apoio, nem respondia a ordens simples —, a face era miopática, com pouco contacto visual, boca aberta e hiperplasia gengival ligeira; as radiografias mostravam falanges distais dos polegares e háluces quase ausentes, epífises femorais e umerais muito pequenas e osteosclerose do arco anterior da décima costela direita (figura 1, fotografias aos 9 e 15 meses: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4901505/figure/Fig1/; figura 2, radiografias: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4901505/figure/Fig2/) [23]. A RM cerebral, as ecografias abdominal e cardíaca, os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, o EEG, o hemograma, a bioquímica, a função tiroideia, hepática e renal, a hibridação genómica comparativa e o microarray cromossómico eram normais [23]. A sequenciação do genoma em trio identificou a variante de novo KCNH1 c.1042G>A p.(Gly348Arg) na numeração da isoforma curta, correspondente a NM_172362.3:c.1123G>A p.(Gly375Arg) no transcrito MANE, confirmada por Sanger, e duas variantes de novo de significado incerto em STK36 e ZNF517 [23, 40]. A criança não tinha convulsões à data da publicação [23].

O caso ilustra quatro pontos. O quadro clínico correspondia à TMBTS (anomalias limitadas aos primeiros raios, sem hipertricose), mas a mesma variante tinha sido descrita numa doente com ZLS, o que sustenta o contínuo entre os dois rótulos [21, 23]. A ausência de epilepsia aos 15 meses não permite prever a evolução, porque a doente com ZLS portadora da mesma variante começou a ter crises na adolescência e três doentes com a mesma variante p.(Arg357Gln) tiveram evoluções diferentes [23, 45]. A hiperplasia gengival pode estar ausente ou ser ligeira nos primeiros anos e merece vigilância dentária, como mostra o caso de um rapaz de 4 anos com p.(Arg357Gln) que precisou de gengivoplastia por erupção bloqueada dos molares decíduos (figura 1 do exame intraoral: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12220361/figure/Fig1/; figura 12 do protocolo proposto: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12220361/figure/Fig12/) [49]. Por fim, a sequenciação genómica foi decisiva quando o array era normal, e o papel das variantes adicionais STK36 e ZNF517 como modificadores permanece hipotético; as condutas do relato são descritivas e não substituem recomendações formais, que não existem [23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da gravidade da epilepsia e do défice intelectual. Nas formas KCNH1 com variantes de novo, o DI é grave em mais de 90% dos doentes, a epilepsia surge em cerca de nove em cada dez e só uma minoria fica sem crises; há sobreviventes adultos com DI e epilepsia ativa, e doentes que perdem competências [1, 45]. Na ZLS3 e em parte da FHEIG, o DI é ligeiro e há adultos independentes [8, 10]. Na DDOD, o desenvolvimento cognitivo pode ser normal e o prognóstico funcional depende da reabilitação auditiva [53, 90]. No espetro TBC1D24, o prognóstico varia entre a FIME com desenvolvimento normal ao longo de décadas e a DEE com morte na infância; 19% dos doentes de uma série morreram, com idade média de 37 meses, e as variantes de perda de função em pelo menos um alelo associaram-se a farmacorresistência e a morte até aos 7 anos [58]. Na ZLS clássica, o seguimento de um adulto durante quatro décadas revelou cardiomiopatia, dilatação aórtica e derrame pericárdico [13].

11.2 Vigilância

Os intervalos anuais (audição, dentes, tiroide) são os do GeneReviews para TBC1D24; para as restantes entidades não há recomendações publicadas e a tabela aplica-os por analogia, ajustando ao fenótipo [3, 12].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de Temple-Baraitser, Zimmermann-Laband, FHEIG e DOORS são raras, partilham hipoplasia ungueal e falângica, hiperplasia gengival, hipertricose, défice intelectual, surdez ou epilepsia em combinações diferentes, e resultam de cinco genes com dois mecanismos principais. KCNH1, KCNN3 e KCNK4 causam doença dominante por ganho de função de canais de potássio; ATP6V1B2 causa doença dominante que vai da surdez-onicodistrofia ao défice intelectual com epilepsia, com mecanismo que difere entre variantes truncantes e missense; TBC1D24 causa um espetro recessivo de epilepsias e surdez por perda de função, cujo extremo sindrómico é a DOORS. A TMBTS e a ZLS1 são expressões de um mesmo espetro KCNH1, que inclui doentes com défice intelectual ou epilepsia sem traços sindrómicos e mães em mosaico com epilepsia isolada. O diagnóstico é molecular, preferencialmente por exoma ou genoma em trio, porque o fenótipo pode ser incompleto, a hipoplasia ungueal pode surgir tarde e a heterogeneidade genética é a regra; o 2-oxoglutarato urinário é um marcador inconstante da DOORS. Não há tratamento dirigido nem diretriz específica: a epilepsia trata-se segundo o tipo de crise, com elevada frequência de farmacorresistência e estado de mal, plano de resgate domiciliário e cautela com fármacos que agravam a hiperplasia gengival; a surdez beneficia de implante coclear precoce; a hiperplasia gengival requer vigilância periodontal e cirurgia quando compromete a função. As terapias em investigação — moduladores alostéricos do Kv10.1, terapia génica por vírus adenoassociado para o ouvido interno e modulação do pH lisossomal — estão na fase pré-clínica. O aconselhamento genético deve considerar o mosaicismo parental e a expressividade variável nas formas dominantes e o risco de 25% nas formas recessivas.

13. Referências Bibliográficas

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