Síndromes de Resistência Insulínica Grave (INSR: Donohue e Rabson-Mendenhall)

Classe das síndromes monogénicas de resistência grave à insulina: insulinorrecetoropatias por INSR (síndrome de Donohue, síndrome de Rabson-Mendenhall, resistência insulínica tipo A e hipoglicemia hiperinsulinémica familiar por INSR heterozigótico) e defeitos pós-recetor (PIK3R1/síndrome SHORT, AKT2, TBC1D4), com o diagnóstico diferencial das formas autoimunes (tipo B), lipodistróficas e sindrómicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne as entidades do espetro do recetor da insulina. As síndromes de resistência insulínica grave (RI grave) ligadas ao gene INSR formam um contínuo de gravidade, da síndrome de Donohue (DS), sem função residual do recetor, à síndrome de Rabson-Mendenhall (RMS) e à resistência insulínica tipo A, em que a função residual é maior [1–3].

As formas pós-recetor e as entidades que entram no diagnóstico diferencial da classe têm a identificação seguinte. Os mapeamentos entre OMIM e Orphanet do GeneGuidance para INSR e AKT2 contêm trocas de códigos; a tabela segue os mapeamentos confirmados no Orphanet [8, 19, 20].

Entram apenas no diagnóstico diferencial desta classe as lipodistrofias genéticas congénitas e parciais (incluindo a forma por AKT2), a diabetes monogénica do tipo MODY, o hiperinsulinismo congénito, a hipoglicemia de causa genética (incluindo AKT2 p.Glu17Lys), a síndrome de Silver-Russell, as disgenesias do segmento anterior (síndrome de Axenfeld-Rieger e anomalia de Peters), a síndrome de Bardet-Biedl, a síndrome de Bloom, a síndrome de progéria de Hutchinson-Gilford e o espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (PROS).

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A síndrome de Donohue foi descrita em 1954 por William L. Donohue e Irene Uchida no Journal of Pediatrics, num artigo intitulado «Leprechaunism: a euphuism for a rare familial disorder», que deu ao quadro o nome de leprechaunismo [38, 39]. O termo é hoje considerado inadequado e foi substituído pelo epónimo; o GeneReviews mantém-no apenas como sinónimo [1, 4]. Dois anos depois, Rabson e Mendenhall descreveram três casos familiares de hipertrofia da glândula pineal, hiperplasia do córtex suprarrenal e diabetes mellitus, achados de autópsia que deram origem ao título que o OMIM ainda usa para a entrada 262190 («Pineal hyperplasia, insulin-resistant diabetes mellitus, and somatic abnormalities») [5, 40]. Ambos os epónimos são anteriores à identificação do recetor da insulina e só mais tarde foram reconhecidos como partes de um espetro de defeitos recessivos do mesmo recetor [3].

Em 1976, Kahn e colaboradores do National Institutes of Health (NIH) estudaram seis doentes com acantose nigricans, intolerância à glicose de grau variável, hiperinsulinemia e resistência acentuada à insulina exógena [41]. A ligação da insulina aos recetores dos monócitos circulantes estava muito reduzida e não se corrigia com o jejum, o que mostrava que o defeito do recetor não era secundário à hiperinsulinemia [41]. Os autores separaram dois síndromes: o tipo A, em mulheres jovens com virilização ou crescimento acelerado e defeito primário do recetor, e o tipo B, em mulheres mais velhas com sinais de doença imunológica e anticorpos circulantes contra o recetor [41]. Esta divisão mantém-se: o tipo A é genético e o tipo B é autoimune [6, 30, 39].

A síndrome SHORT foi descrita em 1975, de forma independente, por Gorlin e colaboradores e por Sensenbrenner e colaboradores [42]. O acrónimo resume os traços iniciais: baixa estatura (Short stature), hiperextensibilidade articular ou hérnia inguinal (Hyperextensibility), olhos encovados (Ocular depression), anomalia de Rieger (Rieger anomaly) e atraso da dentição (Teething delay) [42]. Antes da descoberta do gene, alguns doentes foram publicados com designações descritivas, como «Low-birthweight Rieger syndrome» ou «Autosomal partial lipodystrophy associated with Rieger anomaly, short stature, and insulinopenic diabetes» [21]. A herança, primeiro considerada recessiva, revelou-se dominante [21, 43].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O ADN complementar (cDNA) do recetor humano da insulina foi clonado em 1985 por dois grupos, Ullrich e colaboradores na Nature, que mostraram a relação do recetor com a família de oncogenes de tirosina-cinase, e Ebina e colaboradores na Cell [44, 45]. Em maio de 1988, a mesma edição da Science publicou as primeiras variantes patogénicas do INSR em seres humanos [46, 47]. Kadowaki e colaboradores encontraram, num doente com leprechaunismo, heterozigotia composta para uma variante missense na subunidade α (Lys460Glu, numeração histórica, = NM_000208.4:c.1459A>G p.(Lys487Glu), ClinVar VCV 14680) e uma variante nonsense com terminação depois do aminoácido 671, que elimina os domínios transmembranar e tirosina-cinase; o pai, heterozigótico para a variante nonsense, tinha RI moderada [46]. Yoshimasa e colaboradores descreveram, numa doente com RI tipo A, uma substituição no local tetrabásico de processamento do pró-recetor (Arg-Lys-Arg-Arg para Arg-Lys-Arg-Ser) que impedia a clivagem do pró-recetor nas subunidades α e β, embora este fosse glicosilado e inserido na membrana [47].

Em 1991, Taylor e colaboradores agruparam as variantes do INSR em cinco classes funcionais: síntese reduzida do recetor, transporte alterado para a membrana, afinidade reduzida para a insulina, atividade tirosina-cinase reduzida e degradação acelerada [1, 48]. Em 2004, Højlund e colaboradores identificaram, numa família dinamarquesa de três gerações, a variante missense Arg1174Gln (numeração histórica, = NM_000208.4:c.3602G>A p.(Arg1201Gln), ClinVar VCV 14708) no domínio tirosina-cinase do INSR como causa de hipoglicemia hiperinsulinémica AD, com uma pontuação LOD (logaritmo das probabilidades de ligação) de 3,21 [11]. No mesmo ano, George e colaboradores descreveram a primeira causa monogénica de RI grave a jusante do recetor, uma variante missense do AKT2 numa família com RI grave e diabetes de transmissão dominante, identificada num rastreio de 104 doentes não aparentados [24]. Em 2011, Hussain e colaboradores mostraram o efeito oposto, uma variante ativadora do AKT2 (p.Glu17Lys) em três crianças com hipoglicemia de jejum grave e crescimento assimétrico [25]. Em 2013, dois grupos publicaram em simultâneo no American Journal of Human Genetics o PIK3R1 como gene da síndrome SHORT: Dyment e colaboradores, por sequenciação do exoma em trios, e Chudasama e colaboradores, em duas famílias norueguesas com lipodistrofia parcial [49, 50].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

O GeneReviews agrupa a DS e a RMS sob a designação «INSR-related severe insulin resistance syndrome» (INSR-SIRS), um contínuo que vai da DS, mais grave, à RMS, mais ligeira, e trata a RI tipo A como doença alélica [1]. O GeneGuidance resume o princípio que organiza o espetro: a gravidade da função residual do recetor, e não o nome da síndrome, determina a posição do doente entre a DS e o tipo A [2]. O grupo do NIH propôs restringir o termo leprechaunismo, pela mortalidade, a lactentes e crianças com menos de dois anos [51].

A classificação mais usada para o conjunto das síndromes de RI grave é a de Semple e colaboradores, de 2011, retomada por Parker e Semple em 2013, que separa os defeitos primários da sinalização da insulina, as lipodistrofias primárias e as síndromes complexas pleiotrópicas [3, 52]. A maior parte dos doentes com RI grave tem defeitos primários do tecido adiposo e não da sinalização [3]. O capítulo de diabetes monogénica da International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) de 2022 adota os mesmos três subtipos, com uma tabela de genes e de leptina e adiponectina que se reproduz na secção 5 [15]. A classificação de Saudubray, de base metabólica, divide as doenças das células sensíveis à insulina em síndromes de resistência à insulina (IRS, com defeito no recetor) e doenças da sinalização da insulina (ISD, com defeito a jusante), que se distinguem durante a hipoglicemia por insulinemia elevada nas primeiras e suprimida nas segundas [53]. O Orphanet agrupa as entidades no grupo ORPHA:181368 e associa-as à Endo-ERN [8, 33].

Na proposta original, Semple e colaboradores partem da nomenclatura dos anos 1970: Kahn e colaboradores tinham designado a RI grave sem obesidade como «tipo A» ou «tipo B», separadas pela presença de anticorpos anti-recetor, e o termo HAIR-AN (hiperandrogenismo, RI e acantose nigricans), surgido na mesma época, é uma descrição genérica da RI grave na mulher, com utilidade apenas para separar as mulheres com índice de massa corporal (IMC) acima de 30 kg/m², em quem a probabilidade de um defeito monogénico é muito menor [52]. A classificação proposta, de base mecanística, tem dois ramos principais. O primeiro reúne os defeitos primários da sinalização da insulina, divididos em RI «generalizada», por defeito ao nível do recetor (variantes do INSR ou anticorpos anti-recetor), também designada insulinorrecetoropatia, com hiperinsulinemia extrema, perfil lipídico normal e adiponectina, SHBG e proteína 1 de ligação ao IGF (IGFBP1) preservadas ou elevadas, e RI «parcial», com defeito limitado a alguns ramos da via a jusante do recetor ou a alguns tecidos (AKT2, TBC1D4/AS160), cujo perfil bioquímico depende do defeito [52]. O segundo reúne a RI secundária a anomalias do tecido adiposo («falência adiposa»): a obesidade grave de início precoce com hiperfagia (MC4R, com estatura alta; POMC, com cabelo ruivo e hipoadrenalismo; LEP, com hipogonadismo hipogonadotrófico; LEPR; SH2B1, com RI desproporcionada) e as lipodistrofias generalizadas ou parciais, com dislipidemia grave, fígado gordo e leptina e adiponectina baixas; uma nota da tabela acrescenta um grupo menos definido, com sinais clínicos e bioquímicos de falência adiposa e dislipidemia grave apesar de massa gorda corporal globalmente normal [52]. As síndromes complexas formam um terceiro grupo provisório, que os autores esperavam redistribuir pelos dois ramos à medida que o mecanismo da RI em cada uma fosse estudado [52].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A síndrome de Donohue é a forma neonatal, com variantes bialélicas do INSR e função residual nula ou mínima, RCIU, défice de crescimento grave, hiperinsulinemia extrema com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial, e sobrevivência rara para além do primeiro ou segundo ano [1, 3, 39]. A síndrome de Rabson-Mendenhall é a forma bialélica com função residual, sobrevivência até à segunda ou terceira década e evolução da hipoglicemia para diabetes refratária, CAD e complicações microvasculares [1, 16]. A resistência insulínica tipo A é, na maioria, a forma heterozigótica dominante-negativa, revelada à volta da puberdade por hiperandrogenismo, acantose e hiperinsulinemia sem obesidade, com raros casos bialélicos [1, 6]. A hipoglicemia hiperinsulinémica familiar 5 (HHF5) designa a apresentação dominante de variantes heterozigóticas do INSR com hipoglicemia pós-prandial [7, 11]. Os defeitos pós-recetor do âmbito são a síndrome SHORT (PIK3R1), a RI grave com lipodistrofia parcial por perda de função do AKT2 e a RI muscular pós-prandial por TBC1D4; a variante ativadora do AKT2 é o espelho bioquímico destas formas [15, 26, 27]. A síndrome de RI tipo B, autoimune, e as restantes entidades da tabela da secção 0 são diferenciais da classe [30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O recetor da insulina e a via de sinalização

O INSR (19p13.2; HGNC:6091; RefSeq NM_000208) codifica um recetor da superfamília das tirosina-cinases transmembranares [1, 2]. A pré-proteína de 1 382 aminoácidos é clivada em subunidades α e β que formam um heterotetrâmero glicoproteico: a subunidade α (731 aminoácidos) é extracelular e contém a região de ligação à insulina; a subunidade β (620 aminoácidos) liga-se à α por pontes dissulfureto e tem 194 aminoácidos extracelulares, 23 transmembranares e 403 citoplasmáticos com atividade tirosina-cinase intrínseca [1]. A ligação da insulina provoca a autofosforilação da subunidade β, que fosforila os substratos do recetor da insulina (IRS1 a IRS4), SHC, GAB1 e CBL; daí partem a via da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e da AKT, responsável pela translocação do transportador de glicose GLUT4 (SLC2A4) e pelas ações metabólicas, e a via Ras-MAPK, que medeia efeitos de crescimento e diferenciação [2, 53]. As células cerebrais são pouco sensíveis à insulina [53].

O MANE Select do INSR é NM_000208.4 (NP_000199.2), que corresponde à isoforma B; a numeração da Human Genome Variation Society (HGVS) conta desde a metionina inicial e inclui o péptido-sinal de 27 aminoácidos, que a nomenclatura histórica do recetor maduro omite [9]. A diferença é de 27 resíduos: a variante histórica Pro1178Leu corresponde a NM_000208.4:c.3614C>T p.(Pro1205Leu), registo ClinVar VCV 1480867, que mantém «Pro1178Leu» como sinónimo [9, 54]. As variantes publicadas antes da adoção da HGVS têm de ser convertidas por uma ferramenta de validação antes da comparação com bases de dados.

2.2. Mecanismos: perda de função bialélica, efeito dominante-negativo e haploinsuficiência

O mecanismo das formas bialélicas é a perda de função [1]. As variantes da subunidade α reduzem o número de recetores maduros ou a afinidade para a insulina, e as do domínio tirosina-cinase da subunidade β prejudicam a autofosforilação [39]. Na DS a perda de ação da insulina é quase completa a nível celular; na RMS persiste sinalização residual [3, 15]. A sinalização intracelular reduzida explica a hiperglicemia; a hipoglicemia de jejum é atribuída a uma ação tardia do IGF-1, e a resistência altera também a expressão de genes de fatores de crescimento e de apoptose [1]. A hiperinsulinemia compensatória extrema atua sobre o recetor do IGF-1 (IGF1R) e sobre vias mitogénicas e androgénicas, e explica a acantose nigricans, os acrocórdones, a pseudoacromegalia e o hiperandrogenismo ovárico [2, 3, 39]. O IGF1R e o INSR partilham 60% de homologia e uma atividade intracelular semelhante, o que fundamenta o uso de rhIGF-1 [1].

Na RI tipo A, a maioria das variantes é heterozigótica, situa-se na região do domínio tirosina-cinase e tem efeito dominante-negativo sobre o recetor codificado pelo alelo normal [3, 6, 10]. A degradação alterada dos complexos recetor-insulina reduz a depuração da insulina e aumenta a razão insulina/péptido C, em jejum e na PTGO [6]. Pais de doentes com DS ou RMS têm muitas vezes RI tipo A, o que levou o Orphanet a sugerir uma herança semidominante para parte destas famílias [5, 8]. O primeiro pai heterozigótico descrito, portador de um alelo nonsense, tinha RI moderada [46].

A haploinsuficiência foi proposta como mecanismo adicional numa coorte de 505 pessoas com variantes raras monoalélicas do INSR (240 probandos e 265 familiares, reunidos a partir da literatura, de centros de referência internacionais, do ClinVar e da Human Gene Mutation Database (HGMD) e da coorte populacional Fenland), publicada em pré-publicação sem revisão por pares em setembro de 2026 e lida em resumo [55]. As variantes missense estavam 14 vezes enriquecidas no domínio intracelular em relação à Genome Aggregation Database (gnomAD), sobretudo nas ansas de ativação e catalítica, enquanto as variantes de perda de função (LoF) se distribuíam em proporção ao comprimento dos domínios [55]. A maioria dos portadores de variantes extracelulares, incluindo LoF e missense deletérias identificadas por genótipo, tinha RI moderada a grave a partir da puberdade, com penetrância variável [55]. Os autores concluem que a perda de função heterozigótica simples tem fenótipo metabólico, além do mecanismo dominante-negativo clássico das missense intracelulares [55]. Esta conclusão tem implicações para o aconselhamento dos pais heterozigóticos de doentes com DS ou RMS (secção 8).

2.3. Espetro de variantes, variantes fundadoras e normalização

O GeneReviews não descreve correlações genótipo-fenótipo no INSR-SIRS, e o Orphanet também não as encontra na RMS [1, 5]. A gravidade depende do efeito combinado dos dois alelos sobre a função do recetor. A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e verificadas no ClinVar em 26 de outubro de 2026 [9, 54].

As restantes variantes descritas nas coortes do NIH estão publicadas em nomenclatura proteica sem transcrito, com numeração mista [16]. Confrontadas com o NP_000199.2 no ClinVar e no VariantValidator, correspondem a: Pro220Leu homozigótica em dois irmãos, NM_000208.4:c.659C>T p.(Pro220Leu), já em numeração HGVS; Lys460Glu com terminação depois do aminoácido 671, numeração histórica de c.1459A>G p.(Lys487Glu); Ile119Met homozigótica, numeração histórica de NM_000208.4:c.438C>G p.(Ile146Met) (ClinVar VCV 14711); Ser635Leu com deleção dos exões 9–10, NM_000208.4:c.1904C>T p.(Ser635Leu), em numeração HGVS e sem registo ClinVar; Asn117Lys com deleção do exão 3, p.(Asn117Lys) em numeração HGVS, designação publicada sem alteração nucleotídica definida, porque o codão AAC admite duas trocas [9, 16, 54]. Cys807Arg num lactente omanense é numeração histórica de NM_000208.4:c.2500T>C p.(Cys834Arg), sem registo ClinVar [1, 9]. A deleção de 2,43 kb associada a uma variante pontual num recém-nascido chinês com RMS fica como designação publicada; as variantes c.2740C>T p.(Arg914Cys) e c.2776C>T p.(Arg926Trp) de um adulto espanhol com RMS coincidem com o MANE NM_000208.4 [1, 9, 58]. A variante homozigótica c.1268+2T>C, de sítio de splicing, foi descrita num doente americano tratado com rhIGF-1 durante mais de cinco anos [59]. No Donohue de Perge e colaboradores, revelado por RCIU e CMH na ecografia pré-natal, a variante homozigótica era c.632C>T p.(Thr211Ile) no exão 2 [60].

O espetro inclui variantes missense, nonsense, de splicing, pequenas inserções e deleções, e deleções de um ou mais exões, que representam menos de 10% das variantes patogénicas conhecidas segundo os dados do HGMD resumidos pelo GeneReviews [1]. Esta é uma proporção das variantes catalogadas e não a sensibilidade clínica do teste.

2.4. Hipoglicemia hiperinsulinémica familiar por INSR (HHF5)

Na família dinamarquesa de Højlund, com 19 membros estudados em três gerações, a variante Arg1174Gln (numeração histórica, no domínio tirosina-cinase) segregava com hipoglicemia pós-prandial, hiperinsulinemia em jejum e razão insulina/péptido C elevada [11]. O clamp euglicémico mostrou sensibilidade e depuração da insulina reduzidas [11]. O GeneReviews de hiperinsulinismo não sindrómico regista 24 pessoas de 9 famílias com variantes heterozigóticas do INSR e hipoglicemia pós-prandial, que pode agravar com o exercício, com início de idade variável e razão insulina/péptido C tipicamente elevada [12, 13]. A série de Sethi e colaboradores associou a variante heterozigótica a hipoglicemia hiperinsulinémica neonatal e a diabetes familiar, o que mostra que hipoglicemia e diabetes podem coexistir na mesma família [13].

2.5. PIK3R1 e a síndrome SHORT

O PIK3R1 (5q13.1; OMIM 171833) codifica a p85α, subunidade reguladora da PI3K que estabiliza a subunidade catalítica p110α; a ligação ao recetor ativado gera fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, que recruta a AKT [21]. Os fibroblastos e linfoblastos dos doentes mostram ativação reduzida da AKT; o GeneReviews presume um mecanismo de haploinsuficiência, enquanto a ISPAD descreve a variante hot spot como dominante-negativa, associada a resposta a proteínas mal enroladas e a menor sensibilidade à apoptose dependente do stress do retículo endoplasmático [15, 21]. Na família norueguesa de Chudasama, a p.(Arg649Trp) prejudicava a interação entre p85α e IRS-1 e reduzia a sinalização pela AKT [50]. A variante recorrente c.1945C>T p.(Arg649Trp) está presente em mais de 60% dos indivíduos ou famílias, as variantes agrupam-se no domínio SH2 C-terminal, a penetrância parece completa e não há correlação genótipo-fenótipo clinicamente relevante [21]. No trio de Dyment foram encontradas, além da p.(Arg649Trp) de novo num doente e em segregação noutra família, a c.1906_1907insC p.(Asn636Thrfs*18) e a c.1971T>G p.(Tyr657*), ambas de novo [49]. Os portadores parecem protegidos da obesidade e da esteatose hepática mas não da diabetes [15].

O PIK3R1 tem doenças alélicas com mecanismos opostos [21, 23, 61]. A síndrome de fosfoinositídeo-3-cinase δ ativada tipo 2 (APDS2), AD, resulta de variantes heterozigóticas que hiperativam a p110δ e causa imunodeficiência, autoimunidade e linfoma, com baixa estatura descrita; a agamaglobulinemia 7, AR, resulta de variantes homozigóticas com codão de terminação no exão 6 e ausência da isoforma p85α (seis pessoas); uma forma de acantose nigricans e RI grave sem o fenótipo SHORT resulta de substituições heterozigóticas no domínio SH2 N-terminal (cinco pessoas); e há deficiência intelectual por variantes do domínio iSH2, sem a face da SHORT [21, 23]. As variantes somáticas do domínio iSH2 associam-se a malformações vasculares, e variantes somáticas surgem em tumores esporádicos [21]. A direção da sinalização separa as entidades: perda de função na via insulínica na SHORT, hiperativação da p110δ na APDS2 [23]. O ClinGen atribui à SHORT acionabilidade moderada em adultos e crianças [23]. A síndrome SHORT e a APDS2 entram no diferencial.

2.6. AKT2: perda e ganho de função

A AKT2 (19q13.2; OMIM 164731) é a isoforma da AKT que transporta a maior parte do sinal metabólico da insulina [26]. A variante p.(Arg274His), no núcleo do domínio catalítico, elimina a atividade cinase, impede a fosforilação do fator de transcrição FOXA2 e inibe de forma dependente da dose a AKT2 e a AKT1 normais, o que define um efeito dominante-negativo; inibe também a diferenciação dos adipócitos in vitro [24]. Na família descrita, três dos quatro portadores tinham diabetes e o quarto, um homem de meia-idade, tinha hiperinsulinemia marcada com tolerância normal à glicose; no probando, a hiperinsulinemia grave precedeu a diabetes em muitos anos [24]. O ClinGen classifica esta associação como limitada, segundo o GeneGuidance [26].

A variante ativadora p.(Glu17Lys), no domínio de homologia com a plecstrina (PH), recruta a AKT2 de forma constitutiva para a membrana e ativa a via a jusante sem insulina [25]. Surge de novo, em heterozigotia constitucional ou em mosaico, e causa hipoglicemia hipoinsulinémica com hemi-hipertrofia (OMIM 240900), associação classificada como definitiva pelo ClinGen segundo o GeneGuidance [25, 26]. O AKT3 e o PIK3CA ativadores, também da via, associam-se a síndromes de megalencefalia (megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia, MPPH, e megalencefalia-malformação capilar, MCAP) [53].

2.7. TBC1D4

O TBC1D4 (13q22.2; AS160) codifica uma proteína ativadora de GTPases Rab que retém as vesículas de GLUT4 no estado basal; não há doença mendeliana estabelecida [27]. A variante p.(Arg684Ter) tem frequência alélica de 17% nos Inuítes da Gronelândia; nos homozigóticos, a glicemia às 2 horas da PTGO é 3,8 mmol/L mais alta e o odds ratio para diabetes tipo 2 é de 10,3, com glicemia e insulina em jejum ligeiramente mais baixas; nos heterozigóticos o aumento da glicemia às 2 horas é de 0,43 mmol/L [27, 28]. Em oito homozigóticos estudados por clamp, a RI estava confinada ao músculo esquelético, sem hiperinsulinemia basal, e as respostas metabólicas ao exercício eram normais [62]. Uma variante truncante heterozigótica, p.(Arg363Ter), foi encontrada num rastreio de 156 doentes com RI grave, numa rapariga de 11 anos com acantose e hiperinsulinemia pós-prandial extrema; a proteína truncada dimerizava com a normal e reduzia a translocação do GLUT4, o que sugere efeito dominante-negativo, e dois familiares portadores com excesso de peso tinham glicemia e insulina normais em jejum mas hiperinsulinemia pós-prandial desproporcionada [29].

2.8. Fisiopatologia aplicada: lípidos, adiponectina, GH, rim e ovário

O perfil lipídico das insulinorrecetoropatias é paradoxal: triglicéridos baixos, colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) alto e adiponectina alta, sem esteatose hepática, ao contrário das lipodistrofias e da RI pós-recetor, que têm triglicéridos altos, adiponectina baixa e fígado gordo [1, 6, 63]. A insulina inibe normalmente a secreção de adiponectina, pelo que a adiponectina normal ou alta em presença de hiperinsulinemia extrema indica um defeito do recetor [15, 64]. A leptina está diminuída no defeito do recetor [15]. A globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) mantém-se preservada ou aumentada na disfunção do recetor, com correlação positiva entre insulina e SHBG, enquanto na lipodistrofia a correlação é negativa [17].

Na RMS há resistência à hormona de crescimento (GH): o IGF-1 é baixo com GH elevada e contribui para o défice de crescimento, que não responde à GH exógena [1, 5, 16]. No rim, o INSR expresso ao longo do nefrónio participa no manuseamento do cálcio; numa série de 17 doentes com variantes bialélicas, todos tinham nefrocalcinose e os 10 com urina de 24 horas tinham hipercalciúria (0,32 ± 0,17 mmol/kg/dia; normal <0,1), com tendência para alcalose hipocaliémica e hipoclorémica e hipomagnesemia, e creatinina plasmática baixa (25 ± 9 µmol/L) [65]. Grasso e colaboradores levantaram a hipótese de um quadro semelhante ao síndrome de Bartter na RI congénita [66]. No ovário, a insulina atua em sinergia com as gonadotrofinas, o que explica a puberdade frequentemente acelerada, o hiperandrogenismo e o aumento ovárico [3, 17].

A revisão de Semple e colaboradores reúne observações fisiopatológicas que explicam traços clínicos da classe [52]. A hipoglicemia pós-prandial, comum às insulinorrecetoropatias, aos defeitos de sinalização e às lipodistrofias, tem mecanismo incerto, atribuído sobretudo à redução da depuração hepática da insulina, primária no defeito do recetor ou secundária à esteatose [52]. A hiperplasia das células β, com hiperinsulinemia extrema, pode evitar a hiperglicemia durante anos mesmo com perda grave de função do recetor, o que indica que o recetor dos ilhéus não é indispensável para a expansão β, ao contrário do que sugeriam estudos murinos; na maioria dos doentes essa compensação acaba por falhar [52]. A ausência de dislipidemia e de esteatose no defeito do recetor, em contraste com a lipodistrofia e com o defeito do AKT2, sustenta a hipótese de que o fígado gordo e a dislipidemia da RI comum resultam de RI hepática seletiva pós-recetor, em que a insulina continua a estimular a lipogénese de novo, com participação proposta do complexo 1 do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTORC1), ainda em discussão [52, 63]. Pela mesma lógica, a adiponectina (produzida quase só no tecido adiposo) e a SHBG e a IGFBP1 (de origem hepática), habitualmente suprimidas pela hiperinsulinemia, ficam preservadas quando falta o recetor e podem servir de indicadores da insulinização de cada tecido [52]. Nas insulinorrecetoropatias, a hipoplasia adiposa corresponde a tecido adiposo pouco carregado de lípidos e não a tecido ausente, com perfil metabólico oposto ao da lipodistrofia generalizada primária [52]. As alterações do crescimento da RI grave (défice de crescimento linear, aceleração do crescimento pré-púbere e crescimento excessivo pseudoacromegálico dos tecidos moles no adulto) atribuem-se à interação entre os eixos da insulina e do IGF: o IGF-1 e o IGF-2 ativam também o recetor da insulina, e a insulina em concentrações extremas ativa o recetor do IGF-1, sem que exista ainda um modelo integrado [52]. A resistência à cetoacidose dos lactentes com DS no primeiro ano de vida, mesmo sem recetor funcional, não está explicada; as hipóteses são a ação da insulina muito elevada sobre recetores do IGF-1 que persistem no fígado imaturo ou um défice de secreção ou de ação da GH [52].

O esquema de Semple e colaboradores ordena as insulinorrecetoropatias pela função residual do recetor, como contínuo conceptual e não como medição: a DS fica no extremo de função quase nula e a RMS nas formas recessivas com função residual até cerca de um quarto do normal; o tipo A e os casos rotulados de HAIR-AN ficam nas formas dominantes, até cerca de metade; o défice de crescimento linear e o desenvolvimento deficiente do músculo esquelético e do tecido adiposo limitam-se às formas recessivas, enquanto o crescimento excessivo dos tecidos moles, o hiperandrogenismo e a diabetes insulinorresistente atravessam todo o espetro [52]. Em alguns doentes com DS ou RMS identificou-se perda de expressão de um alelo do INSR, atribuída a uma variante de uma sequência reguladora como o promotor [52]. Foti e colaboradores descreveram quatro doentes com RI grave e expressão muito baixa dos dois alelos do INSR, portadores de uma deleção ou variante heterozigótica do HMGA1 (fator de transcrição arquitetural que se liga ao promotor do INSR e facilita a sua transcrição) e sem variantes do INSR; o fenótipo assemelhava-se ao das insulinorrecetoropatias, num relato único até 2011 [52]. A RI grave pode também ter origem digénica: numa família descrita em 2002, os cinco membros com RI grave eram duplamente heterozigóticos para variantes de desvio da grelha de leitura ou de codão de terminação prematuro no PPARG (regulador da biologia do adipócito) e no PPP1R3A (proteína muscular que regula o metabolismo do glicogénio), e nenhum familiar não afetado tinha as duas variantes, um modelo de interação entre defeitos do metabolismo lipídico e glucídico [52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns da classe

A acantose nigricans está presente em todas as formas monogénicas conhecidas de RI grave e, com os acrocórdones, é um sinal precoce, atribuído à ação da insulina em excesso sobre o recetor do IGF-1 dos queratinócitos e fibroblastos [3, 39]. Nas crianças pré-púberes com DS ou RMS juntam-se défice de crescimento, falta de tecido adiposo e muscular e crescimento excessivo de pele, pelos, dentes e vísceras [3]. A hiperglicemia e a diabetes surgem mais tarde do que nas formas por falência da célula β e podem não existir antes da puberdade, exceto na DS; os fenótipos são mais marcados no sexo feminino, pelo hiperandrogenismo ovárico da adolescência, com apresentação semelhante à SOP [15]. A designação HAIR-AN (hiperandrogenismo, RI e acantose nigricans) é usada como descrição genérica da RI grave e como subfenótipo da SOP [39]. A hipoglicemia, sobretudo na RMS e nas formas heterozigóticas, pode preceder a hiperglicemia [3, 39].

A cronologia da disglicemia é característica [52]. A hiperglicemia raramente é a primeira manifestação: a acantose e, na mulher, o hiperandrogenismo ovárico surgem antes, e a hipoglicemia sintomática pós-prandial pode preceder a hiperglicemia em muitos anos, com sintomas autonómicos que podem evoluir para neuroglicopenia e convulsões se não forem corrigidos com hidratos de carbono orais [52]. Quando a descompensação β se inicia, a hiperglicemia diagnóstica de diabetes aparece muitas vezes só após sobrecarga oral de glicose, com glicemia em jejum normal ou baixa, e a HbA1c pode ser normal ou baixa quando a glicemia pós-sobrecarga já é diagnóstica; não foi estudado qual dos critérios de diabetes prediz melhor as complicações nesta população [52]. O tempo até à descompensação vai do período neonatal, nas formas mais graves, à quarta década ou mais tarde no extremo ligeiro do espetro, sobretudo no homem [52]. A acantose localiza-se habitualmente nas axilas, na nuca e nas virilhas, mas pode atingir qualquer prega e, nos casos extremos, as regiões periocular, perioral e perianal ou superfícies planas, como o dorso do pé e os nós dos dedos; histologicamente há hiperqueratose, por vezes hiperpigmentação, e papilomatose ligeira [52]. A acantose depende da hiperinsulinemia: falta na RI «pré-recetor» por títulos muito altos de anticorpos anti-insulina em doentes tratados com insulina, e o seu desaparecimento indica descida da insulina, quer por menor RI quer, ao contrário, por agravamento da falência β [52]. Pode escoriar-se ou infetar-se e, com o hiperandrogenismo, contribuir para a hidradenite supurativa [52]. Nas lipodistrofias, a hipertrigliceridemia pode complicar-se de pancreatite e xantomas eruptivos, e a esteatose pode progredir para esteato-hepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular; a dislipidemia e a esteatose são indicadores sensíveis mas pouco específicos de lipodistrofia, e a sua ausência numa RI grave sugere insulinorrecetoropatia [52]. A lipodistrofia é mais difícil de reconhecer no homem, porque a massa gorda da mulher magra é quase o dobro da do homem magro e o depósito femoroglúteo feminino é visível; um homem magro e atlético pode confundir-se com um homem com lipodistrofia parcial [52].

3.2. Donohue e Rabson-Mendenhall: frequência das manifestações

A tabela reproduz a frequência das manifestações compilada pelo GeneReviews a partir de séries e casos publicados entre 2019 e 2023 («+» significa que a manifestação está descrita mas a frequência é desconhecida) [1].

3.3. Síndrome de Donohue por sistema

Crescimento e composição corporal. A RCIU é progressiva desde o início do terceiro trimestre; peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer estão abaixo do percentil 3, com o peso e o comprimento mais afetados do que o perímetro cefálico [1]. O peso médio ao primeiro ano é de 4 a 5 kg, e a gordura subcutânea está reduzida em todos os doentes, com hipotrofia muscular [1, 8, 67]. A ecografia pré-natal pode mostrar RCIU grave com CMH obstrutiva, como no caso de Perge, referenciado às 33 semanas [60].

Metabolismo. A RI com hiperinsulinemia existe desde o nascimento, com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial que não respondem à insulina nem à metformina [1]. Insulina e péptido C estão extremamente elevados; a cetoacidose não está descrita no lactente com DS, que fica protegido dela até aos 2–3 anos [1, 3].

Face, pele e anexos. A fácies inclui proptose, pregas infraorbitárias, orelhas grandes, de implantação baixa e rodadas posteriormente, lábios com vermelhão espesso, hipertrofia gengival e, por vezes, macroglossia, que pode ser secundária à exposição prolongada ao IGF-1 [1]. Os livros de genética clínica descrevem uma face envelhecida com lábios grossos e orelhas proeminentes [10]. A hipertricose e a hiperqueratose existem desde o nascimento em todos, e a acantose surge ao nascer ou pouco depois [1]. Os mamilos são proeminentes em todos [1].

Genitais e gónadas. Os genitais externos estão aumentados nos dois sexos (pénis; hipertrofia dos grandes lábios e clitoromegalia) [1]. Os ovários aumentam, com múltiplos quistos periféricos semelhantes aos da SOP, e podem atingir dimensões que causam dificuldade respiratória, hemorragia ou torção e obrigam à remoção [1, 17]. Numa lactente da coorte NIH-Cambridge, a ooforectomia bilateral aos 4 meses, por distensão abdominal e dificuldade respiratória, retirou ovários de 103 g e 230 g, com quistos foliculares e hipertecose do estroma [17].

Coração. A CMH afeta cerca de 30% dos lactentes e é uma causa principal de morte; pode estar presente aos 1–2 meses sem expressão clínica [1, 4]. Hovnik e colaboradores descreveram uma cardiomiopatia obstrutiva progressiva grave com disfunção tubular renal [68].

Rim. Os rins estão aumentados; há alterações do eixo renina-aldosterona com hipocaliemia, hiperaldosteronismo e hiperreninemia, e hipercalciúria com nefrocalcinose nos primeiros meses, por vezes desde o período pré-natal, com taxa de filtração glomerular e creatinina normais [1, 65, 66].

Fígado e tubo digestivo. A colestase neonatal é frequente, com hepatomegalia sem disfunção; a hipertrofia ou o prolapso retal podem exigir colostomia [1].

Infeção e imunidade. As infeções bacterianas recorrentes (pneumonia, infeção urinária) são causa frequente de morte, e as infeções associadas aos cuidados de saúde contribuem [1]. Foram descritos casos com imunoglobulinas G e A diminuídas e imunidade celular e humoral intactas, e outros com imunoglobulinas e linfócitos normais; foi proposto um défice da atividade bactericida dos polimorfonucleares [39].

Neurodesenvolvimento e endócrino. Há atraso global grave do desenvolvimento, e a maioria dos doentes não atinge marcos motores antes da morte; a hipotonia axial e a atrofia muscular são constantes, e a deficiência intelectual é atribuída às hipoglicemias graves recorrentes [1]. Está descrito hipotiroidismo central [1, 56].

Dentes. Macrodontia e apinhamento [1].

Sobrevivência. A morte ocorre em geral no primeiro ano, por complicações da hipoglicemia, por infeção e por cardiomiopatia; o Orphanet indica que a esperança de vida raramente excede alguns meses [1, 8]. Raramente os doentes sobrevivem além da lactância, a maioria morre antes dos 2 anos [39]. Há exceções tratadas com rhIGF-1, como o doente francês com melhoria da RI e do crescimento ao longo de 10 anos [69].

3.4. Síndrome de Rabson-Mendenhall por sistema

Metabolismo e evolução. A RI é menos grave do que na DS. Até ao primeiro ano a glicemia flutua, com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial; depois, a insulina endógena declina progressivamente, a hiperglicemia aumenta, as hipoglicemias tornam-se raras e surge o risco de CAD [1]. Os triglicéridos são baixos e o HDL alto, com adiponectina alta [1, 14]. Na série de cinco doentes de Brown, o glucagon suprimia normalmente na PTGO e a razão insulina/péptido C estava alta [14]. A complicação metabólica tardia é a diabetes refratária com CAD grave [39, 70].

Complicações microvasculares. Retinopatia proliferativa, neuropatia periférica e doença vascular renal aparecem na segunda década [1, 3, 51].

Crescimento. Varia de défice grave de peso, comprimento e perímetro cefálico até ao normal, sem resposta à GH mesmo quando esta está baixa [1]. Na coorte do NIH (n = 11), a altura em desvios-padrão (SDS) era de −2,9 ± 1,5 e −2,5 ± 1,5 nos dois grupos, com índice de massa corporal (IMC) em SDS baixo e IGF-1 SDS de −3,6 e −3,3, e a GH era mais alta do que em controlos saudáveis (2,7 contra 0,64 ng/mL; P <0,0001) [16]. A resistência à GH com IGF-1 baixo contribui para o défice de crescimento [5].

Face e dentes. O crescimento facial vertical e o ângulo goníaco estão aumentados, com macroglossia, macrodontia, apinhamento e dentição prematura e displásica; em alguns doentes a erupção dentária precoce, o apinhamento e a linha de implantação do cabelo baixa são os únicos traços [1]. Os cinco doentes de Brown tinham dentição secundária precoce, dentes grandes, apinhamento e má oclusão [14]. O Orphanet descreve cabelo e unhas espessos, hipertricose e fácies acromegaloide [5].

Pele. O hirsutismo e a acantose acentuam-se na infância tardia; na série de Brown a acantose era grave e havia acrocórdones [1, 14].

Ouvido e infeção. A pneumonia bacteriana é recorrente [1]. Na série de Brown, quatro dos cinco doentes tinham otite média frequente e três tinham colesteatoma [14].

Rim. Os rins estão aumentados; há hipercalcemia, nefrocalcinose e rim em esponja medular [1, 71]. A nefrocalcinose ou a nefrolitíase estavam presentes nos cinco doentes de Brown, e a hiperfiltração glomerular em todos os doentes da coorte do NIH, com taxa de filtração estimada superior a 130 mL/min/1,73 m² [14, 16]. Chong e colaboradores descreveram manifestações renais numa RMS grave [72].

Coração. A CMH é frequente na primeira década e pode ser neonatal [1].

Genitais, gónadas e puberdade. O aumento genital surge mais tarde do que na DS; os ovários podem aumentar, com quistos e tumores [1, 3]. Nas duas raparigas da série de Brown havia clitoromegalia e testosterona máxima de 701 e 432 ng/dL, e uma foi ooforectomizada aos 19 anos [14]. A SOP com hiperandrogenemia é frequente nas mulheres [5].

Tiroide. Há prevalência alta de nódulos e de tiromegalia (secção 3.9) [1, 73].

Fígado e tubo digestivo. Hepatoesplenomegalia sem disfunção; prolapso retal em alguns doentes [1].

Neurodesenvolvimento. O desenvolvimento varia de grave a normal; mais de metade tem deficiência intelectual ligeira [1, 5].

Neoplasias. Estão descritos um carcinoma do endométrio numa mulher de 24 anos tratada com rhIGF-1 (publicada como DS, com quadro clínico mais compatível com RMS), um tumor das células da granulosa do ovário numa menina de 35 meses tratada durante 16 meses com rhIGF-1 e um tumor juvenil bilateral congénito das células da granulosa numa lactente não tratada [1, 74, 75]. Cinco doentes da coorte NIH-Cambridge, de várias etiologias de RI grave, desenvolveram tumores ováricos virilizantes [17].

Sobrevivência. A morte resulta das complicações da hiperglicemia e da hiperinsulinemia prolongadas, em geral na segunda década, com sobrevivência descrita até à terceira [1, 16, 67, 76]. A maioria vive até aos 20 e poucos anos [39].

3.5. Resistência insulínica tipo A e portadores heterozigóticos

A RI tipo A apresenta-se sobretudo à volta da puberdade e quase sempre no sexo feminino, por disfunção ovárica: hiperandrogenismo com hirsutismo, acne e oligo ou amenorreia, puberdade frequentemente acelerada, acantose e hiperinsulinemia, com intolerância à glicose ou diabetes e peso normal [1, 3, 6]. Nos homens e na infância tardia, a acantose, a intolerância à glicose ou a hiperinsulinemia levam à referenciação; a hipoglicemia pós-prandial pode ser reveladora; estão descritas fácies acromegaloide e cãibras musculares [6]. Ao contrário da obesidade e das lipodistrofias, a hipertrigliceridemia e a esteatose estão habitualmente ausentes; o excesso de peso não exclui o diagnóstico [6]. O crescimento e a cognição são normais [1].

Parker e Semple ilustraram o espetro com dois casos [3]. Uma rapariga de 15 anos tinha hirsutismo desde os 12, amenorreia primária, ovários aumentados multiquísticos, razão entre hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante (LH:FSH) elevada e testosterona de 8,2 nmol/L de origem ovárica confirmada por cateterismo venoso, com insulina em jejum de 1 088 pmol/L (referência <60) para uma glicemia de 3,4 mmol/L; aos 16 anos tinha IMC de 21 kg/m², acantose axilar, acrocórdones, lípidos normais, ausência de fígado gordo e adiponectina de 17,7 µg/L (referência 2,4–14,9), e era heterozigótica para a variante dominante-negativa Pro1178Leu (numeração histórica, = NM_000208.4:c.3614C>T p.(Pro1205Leu)) [3]. A testosterona pode atingir 15 nmol/L, com virilização [3]. O pai «assintomático» de outra doente tinha tonturas e sudorese pós-prandiais de longa data, acantose marcada, glicemia em jejum de 7,8 mmol/L e hemoglobina glicada (HbA1c) de 52 mmol/mol; na PTGO prolongada a glicemia desceu a 1,9 mmol/L aos 150 minutos com neuroglicopenia, com insulina de 1 872 pmol/L [3]. A RI é em geral menos grave nos homens com o mesmo defeito, que tendem a ser rotulados de diabetes tipo 2 na meia-idade; depois do diagnóstico numa rapariga, é muito comum encontrar RI oculta no pai [3]. A hipoglicemia pode motivar a procura de um insulinoma e atenua-se com a descompensação da célula β [3].

No acompanhamento de 30 anos do NIH, 8 mulheres com RI tipo A e 3 doentes com RMS, apresentados entre os 7 e os 32 anos, tinham todos RI extrema e acantose, e as mulheres tinham hiperandrogenismo; o peso era normal em todos exceto um, havia variantes do INSR em 7 dos 8 estudados e 6 dos 8 tinham sido submetidos a cirurgia ovárica [51]. Três dos 11 morreram, 9 eram diabéticos e 1 tinha tolerância diminuída, e 7 dos 9 diabéticos tinham pelo menos uma complicação grave da diabetes [51]. Dois doentes com produção endógena de insulina muito alta mantinham glicemia em jejum normal, e a maioria precisava de grandes doses de insulina [51]. O tipo A tem sobrevivência além da meia-idade [39]. A qualidade de vida é reduzida pela diabetes, pela hipoglicemia, pelo hirsutismo, pela oligo ou amenorreia e pela infertilidade, e a esperança de vida não está estudada [6].

Na coorte de 505 portadores de variantes monoalélicas (pré-publicação, lida em resumo), a razão entre homens e mulheres nos probandos era de 1:3,4, e as mulheres apresentavam-se mais cedo, sobretudo por hiperandrogenismo [55]. Na coorte inteira, 56% tinham diabetes e 55% hipoglicemia, que foi a forma de apresentação em 11% dos probandos e era comum nos familiares; o peso ao nascer era de −1,0 SDS e o IMC de +0,7 SDS; o hiperandrogenismo ou uma «síndrome ovárica metabólica poliendócrina» existiam em 82% das mulheres pós-púberes; a diabetes gestacional ocorreu em 20 a 53% das gravidezes; e o perfil lipídico era normal [55]. Os autores concluem que a hipoglicemia é mais frequente do que se reconhecia e pedem cautela com os fármacos da diabetes [55].

3.6. Hipoglicemia hiperinsulinémica por INSR

A apresentação é a hipoglicemia pós-prandial, com hiperinsulinemia em jejum e razão insulina/péptido C elevada; a idade de início é variável e o exercício pode agravar a hipoglicemia [7, 12]. Na série de Sethi, a mesma variante heterozigótica associou-se a hipoglicemia hiperinsulinémica neonatal e a diabetes nos familiares, o que coloca a HHF5 e a RI tipo A no mesmo espetro [13].

3.7. Síndrome SHORT

A frequência das manifestações em 61 indivíduos publicados é a seguinte: gestalt facial 100%, dentição atrasada 94%, lipodistrofia parcial 87%, RCIU 83%, RI 73%, diabetes 60% (100%, 9 de 9, acima dos 18 anos), baixa estatura inferior a −2 desvios-padrão (DP) 52% e defeitos da câmara anterior 51% [21]. A face é triangular, com fronte larga, olhos encovados, ponta nasal estreita com asas finas e columela baixa, comissuras labiais descaídas, covinha no queixo e orelhas proeminentes, com aspeto envelhecido ou progeroide presente desde o nascimento, e veias do couro cabeludo proeminentes [21]. O peso médio ao nascer nos nascidos de termo está no percentil 0,3 e há dificuldades alimentares, com vómitos e diarreia nos dois primeiros anos [21, 42]. A altura adulta é de 155–163 cm nos homens e de 143–160 cm nas mulheres segundo o GeneReviews; o Smith's indica 153,7–167 cm e 141–160 cm, respetivamente [21, 42].

A lipodistrofia começa na face, a partir dos 3 meses, estende-se ao tórax e aos membros superiores e poupa as nádegas e as pernas; as mãos não têm gordura e a pele é translúcida; o IMC dos homens adultos varia entre 13,5 e 20,1 kg/m² (6 homens) e o das mulheres entre 15,2 e 22,5 kg/m² [21, 42]. A RI começa a meio da infância ou na adolescência, e a diabetes surge em média aos 17 anos (9–32 anos); está descrito um caso de diabetes neonatal transitória [21]. O Orphanet e o Smith's referem diabetes em cerca de dois terços dos doentes depois dos 15 anos [22, 42].

Os dentes mostram atraso da erupção, hipodontia, hipoplasia do esmalte, má oclusão e cáries [21]. Os olhos têm erros refrativos, metade dos doentes tem anomalia de Axenfeld-Rieger ou disgenesia da câmara anterior, e o glaucoma pode existir desde o nascimento [21]. A surdez neurossensorial de 80–90 dB no primeiro ano foi descrita em 11 indivíduos [21]. A cognição não está afetada, com atraso ligeiro da fala em cerca de metade; o Smith's regista atraso cognitivo em 3 de 32 [21, 42]. Nove doentes tinham cardiopatia, sete deles estenose pulmonar [21]. A hiperextensibilidade ou a hérnia ocorrem em 23% (8/35), as infeções frequentes em 4 de 7 sem imunodeficiência primária, e a nefrocalcinose foi descrita numa díade mãe-filho, no filho aos 2 meses [21]. A imagem óssea mostra epífises grandes e cónicas, diáfises gráceis, metacarpos curtos e ossos wormianos [42]. Os quistos ováricos são frequentes, a fertilidade está preservada e a esperança de vida é normal [21, 22].

3.8. Formas por AKT2 e TBC1D4

Na lipodistrofia parcial por AKT2 p.(Arg274His), o início é na idade adulta, com lipoatrofia distal, RI grave hepática e periférica, hiperinsulinemia e diabetes; estão descritas acantose e hipertensão [20, 24]. Numa doente desta família, seguida no NIH e em Cambridge, o hiperandrogenismo surgiu aos 16 anos, foi feita ressecção ovárica em cunha, houve duas gravidezes, aspeto acromegaloide aos 35 anos e diabetes aos 38 [17]. A forma ativadora p.(Glu17Lys) causa macrossomia ao nascer, hemi-hipertrofia, tipicamente esquerda, e hipoglicemia de jejum grave desde cerca dos 6 meses, com convulsões depois de cerca de 3 horas sem alimentação, cetonas e ácidos gordos livres suprimidos e insulina e péptido C baixos ou indetetáveis [25, 26]. Em dois doentes reavaliados aos 17 anos, a adiposidade era de 37%, um mantinha hipoglicemia após 2 horas de jejum noturno e o outro estava euglicémico; a tolerância oral à glicose era normal, com insulina baixa, e os triglicéridos plasmáticos e hepáticos e a lipogénese hepática de novo eram normais [77]. Na família com TBC1D4 p.(Arg363Ter), a apresentação foi acantose e hiperinsulinemia pós-prandial extrema aos 11 anos [29].

3.9. Hiperandrogenismo, ovário, tiroide e outras manifestações transversais

A coorte retrospetiva do NIH (Estados Unidos, EUA) e de Cambridge (Reino Unido), com 279 mulheres, mostrou testosterona total entre indetetável e 1 562 ng/dL (54,2 nmol/L), mediana de 40,3 ng/dL e valor acima do intervalo feminino adulto em 34%; a histologia ovárica era compatível com SOP em 8 de 9 doentes com tecido disponível [17]. A tabela seguinte mostra a mediana e o intervalo interquartil nas doentes com 10 ou mais anos [17].

Na revisão de Semple e colaboradores, a testosterona ultrapassa por vezes 10 nmol/L, acima dos limiares usados para distinguir os tumores virilizantes da hiperandrogenemia não tumoral, e os quistos ováricos podem tornar-se volumosos e sujeitos a hemorragia ou torção, com remoção cirúrgica por vezes no primeiro ano de vida [52]. Como o hiperandrogenismo resulta da sinergia entre gonadotrofinas e insulina sobre o ovário, manifesta-se no lactente e após a puberdade, quando o eixo hipotálamo-hipófise-gónada está ativo, e pode acelerar a puberdade [52]. Depois da menopausa pode persistir hiperandrogenismo grave, com hipertecose na histologia; quando a função do recetor se perde pela primeira vez depois da menopausa, como pode acontecer no tipo B, não surge hiperandrogenismo apesar da hiperinsulinemia extrema, o que sugere que a hiperinsulinemia em torno da menopausa é necessária para manter as células tecais secretoras de androgénios [52]. O diagnóstico diferencial principal é a hiperplasia congénita da suprarrenal ou um tumor secretor de androgénios, em que a acantose não é proeminente salvo excesso de peso ou obesidade; a hiperplasia suprarrenal diagnostica-se pela bioquímica, mas excluir a secreção autónoma pode ser difícil, e a hiperinsulinemia sustentada pode ela própria favorecer tumores ováricos, provavelmente por ativação crónica do recetor do IGF-1 [52].

O limiar de testosterona de cerca de 150 ng/dL (cerca de 5 nmol/L), habitualmente usado para procurar um tumor virilizante, foi excedido em 13% da coorte, quase sempre sem tumor; ainda assim, cinco doentes desenvolveram tumores ováricos virilizantes, pelo que a hiperandrogenemia da RI grave pode não ser benigna a longo prazo [17]. Uma doente com RMS homozigótica para p.Pro220Leu, tratada desde os 8 anos com leptina, 900 U/dia de insulina e metformina, foi ooforectomizada aos 19 anos, e uma doente com RI tipo A heterozigótica composta (p.Trp160*/p.Asn489Ser), com necessidade de mais de 30 000 U/dia de insulina desde os 12 anos, aos 23 [17].

Na tiroide, a ecografia de 81 doentes com lipodistrofia e 11 com variantes do INSR (5 homozigóticos, 6 heterozigóticos) no NIH mostrou nódulos em 5 de 30 crianças com RI extrema (16,7%), contra 2% descritos em crianças da população (64/3 202), sem diferença entre lipodistrofia e INSR [73]. O volume tiroideu ajustado à superfície corporal era maior nos homozigóticos para INSR (10,4 ± 5,1, contra 3,9 ± 1,5 nos heterozigóticos e 6,2 ± 3,4 na lipodistrofia), e houve carcinoma papilar em três doentes com lipodistrofia e num heterozigótico para INSR, sem diferença com ou sem metreleptina [73]. Num estudo posterior do NIH, a prevalência de carcinoma papilar da tiroide na RI grave foi de 2,2%, contra 0,29% na população dos EUA (registo Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER; P <0,0001), com diagnóstico em idade mais jovem (26 ± 9 anos) e sem diferenças nas características tumorais, na expressão tumoral do IGF1R nem na frequência de BRAF [78].

A pseudoacromegalia (mandíbula e mãos grandes) e o hiperandrogenismo com hirsutismo, acne e SOP acompanham a RI grave de várias causas [3, 10].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados de sobrevivência da DS correspondem sobretudo à história natural, porque nenhum tratamento modificou de forma consistente a evolução; os doentes que sobreviveram mais anos foram tratados com rhIGF-1 em séries não controladas [1, 59, 69]. Na RMS, a história natural documentada pelo estudo do NIH (NCT00001987, aberto desde 1976) mostra subida progressiva da HbA1c nos doentes sem metreleptina, com morte frequente por complicações microvasculares ou CAD na segunda e terceira décadas, e o tratamento com metreleptina em dose alta atenua essa subida sem alterar a estatura nem a função renal no seguimento disponível (secção 7) [16, 79]. No tipo A, a coorte de Musso e colaboradores inclui doentes tratados com várias combinações, pelo que as 3 mortes em 11 e as complicações em 7 de 9 diabéticos descrevem a doença tratada ao longo das três décadas de seguimento publicadas em 2004 e não a história natural sem tratamento [51].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. RCIU grave e progressiva desde o terceiro trimestre, sobretudo associada a CMH, rins, bexiga ou estômago aumentados e polihidrâmnio, deve levantar a hipótese de DS [1, 56, 60]. O reconhecimento pré-natal permite planear o tratamento neonatal [60].

Recém-nascido e lactente. A combinação de baixo peso ao nascer, ausência de gordura subcutânea, hipertricose, acantose, mamilos proeminentes, aumento genital, distensão abdominal com organomegalia, hipotonia e prolapso retal sugere DS [1]. A glicemia que alterna entre hipoglicemia em jejum e hiperglicemia pós-prandial, com insulina e péptido C muito elevados, é o achado laboratorial orientador [1]. Os livros de genética clínica recomendam dosear a insulina perante défice de crescimento com acantose, hipertricose ou fácies grosseira [80–82]. As dismorfias podem não ser evidentes ao nascer, e o primeiro sinal pode ser a hipoglicemia [53].

Infância. Erupção dentária precoce, apinhamento dentário, linha do cabelo baixa, acantose, hipertricose, défice de crescimento com IGF-1 baixo e nefrocalcinose sugerem RMS [1, 14]. Na criança com RCIU, face triangular, dentição atrasada, lipoatrofia facial e anomalia de Axenfeld-Rieger ou glaucoma, a hipótese é SHORT [21]. Hipoglicemia de jejum grave com insulina indetetável e hemi-hipertrofia orienta para AKT2 ativadora [26].

Adolescência e idade adulta. O fenótipo em que o INSR é mais vezes ignorado é o de uma jovem magra com acantose nigricans, virilização e hiperinsulinemia rotulada como SOP [2]. Os sinais de alerta incluem hiperandrogenismo com testosterona elevada, amenorreia primária ou secundária, acantose marcada sem obesidade correspondente, hiperinsulinemia desproporcionada, necessidade de insulina superior a 3 U/kg/dia ou a 200 U/dia, hipoglicemia pós-prandial e lípidos e fígado normais apesar de RI extrema [3, 6, 15]. No homem, diabetes «tipo 2» com acantose e hipoglicemias pós-prandiais, sobretudo num pai de uma doente com RI genética, deve levar ao teste [3].

Contexto autoimune. Mulher de meia-idade com LES ou outra doença autoimune e diabetes rapidamente progressiva com necessidades extraordinárias de insulina, perda de peso, acantose e hiperandrogenismo, ou com hipoglicemia grave sem causa, sugere RI tipo B [30, 39].

4.2. Sinais de urgência

As urgências da classe são a hipoglicemia grave do lactente com DS, agravada pelo jejum e pelas infeções; a sépsis bacteriana; a insuficiência cardíaca ou as arritmias da CMH; a dificuldade respiratória por aumento ovárico maciço ou por distensão abdominal; e, na RMS, a CAD, que pode exigir doses de insulina intravenosa muito acima das habituais [1, 17, 56, 70]. No tipo B, a hipoglicemia grave associa-se a mortalidade elevada [30]. A anestesia e o jejum perioperatório constituem um risco próprio na DS (secção 7.15) [4].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal das síndromes de RI grave; o diagnóstico depende do reconhecimento clínico e da glicemia com insulina simultânea [1]. A sequenciação genómica ultrarrápida já permitiu o diagnóstico de DS num prematuro em 17 horas [83].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios bioquímicos de RI grave

Não há critérios bioquímicos universalmente aceites [3, 39]. Os centros de referência usam limiares próprios, que a tabela compara; devem ser interpretados com a idade, a puberdade, a adiposidade, o grau de descompensação da célula β e os sinais clínicos (acantose, oligomenorreia, hiperandrogenismo, distribuição da gordura), e não aplicados de forma rígida [3].

O clamp euglicémico hiperinsulinémico é o padrão de referência, mas só se usa em investigação; o modelo de avaliação da homeostasia (HOMA-IR) e o índice quantitativo de sensibilidade à insulina (QUICKI) servem a epidemiologia [39]. Num doente tratado com insulina, o péptido C informa sobre a secreção endógena [10]. Para o diagnóstico de diabetes, a HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) segue o critério da American Diabetes Association (ADA), e 43–47 mmol/mol corresponde a glicemia alterada [10].

Semple e colaboradores sublinham que a insulinemia é uma variável contínua e que qualquer limiar de RI «grave» é arbitrário e só fiável antes da descompensação β: na deficiência absoluta de insulina, a RI grave define-se apenas pela necessidade de insulina exógena ajustada ao peso; na normoglicemia compensada, apenas pela insulinemia em jejum e/ou após sobrecarga, com referência a uma população de controlo; e no cenário mais frequente, a descompensação β parcial, decidem a história e os sinais físicos [52]. A insulinemia deve idealmente comparar-se com valores normativos de pessoas com adiposidade e estádio pubertário semelhantes, porque a puberdade é um período de RI fisiológica e porque a obesidade, contexto mais frequente da RI grave, torna menos provável um defeito monogénico [52]. Para os doentes com excesso de peso, os autores usam um nomograma da insulina em jejum em função do IMC, construído em 800 adultos europeus não diabéticos (centis 5, 50 e 95), que ajuda a reconhecer a RI desproporcionada à adiposidade e, por isso, mais provavelmente monogénica; o nomograma não é de uso corrente na prática clínica [52]. Os limiares de 50–70 µU/mL em jejum e de 350 µU/mL após PTGO que Angelidi e colaboradores atribuem a Semple 2011 não constam do texto nem da figura 1 da revisão original [39, 52]. Na RI grave, a glicemia em jejum isolada e a HbA1c, que pode ser normal ou baixa quando a glicemia pós-sobrecarga já é diagnóstica, subestimam a diabetes, que a PTGO identifica [52].

5.2. Biomarcadores que orientam para o recetor

A adiponectina inapropriadamente normal ou alta perante hiperinsulinemia grave indica disfunção do recetor e pode servir para selecionar doentes para sequenciação do INSR [3, 15, 64]. No contexto de RI grave, uma adiponectina acima de 7 mg/L teve valor preditivo positivo de 97% para insulinorrecetoropatia na experiência de Cambridge, com um limiar que depende do método de doseamento; a SHBG e a IGFBP1 elevadas têm utilidade menor, ainda que significativa [52, 64]. Dislipidemia e fígado gordo quase nunca estão presentes na insulinorrecetoropatia; triglicéridos baixos e HDL alto reforçam a suspeita [1, 3]. A SHBG preservada ou aumentada discrimina a disfunção do recetor da lipodistrofia [17]. A razão insulina/péptido C aumentada, por menor depuração hepática da insulina, caracteriza a RI tipo A e a HHF5 [6, 11]. Num estudo japonês retrospetivo de 18 doentes com RI tipo A e 126 com diabetes tipo 2, a razão molar péptido C/insulina imunorreativa era significativamente menor no tipo A, com área sob a curva ROC (característica operacional do recetor) de 0,997 em jejum (sensibilidade 100%, especificidade 99,2%), 0,999 à primeira hora e 0,997 à segunda hora da PTGO, independentemente do IMC e do grau de hiperinsulinemia; o limiar numérico está no corpo do artigo, que não foi lido [84]. A leptina doseia-se antes de considerar metreleptina [39].

A ISPAD resume a orientação bioquímica por subtipo, adaptada de Parker e colaboradores [15]:

5.3. Avaliação inicial não molecular

O GeneGuidance e o GeneReviews indicam glicemia em jejum com insulina e péptido C simultâneos, PTGO (que mostra hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial), HbA1c, anticorpos anti-recetor da insulina (que separam o tipo B adquirido do tipo A genético), perfil androgénico com ecografia pélvica, função tiroideia e imagem dirigida à CMH, à organomegalia, à nefrocalcinose e aos ovários [1, 2]. Nenhum teste não molecular confirma o diagnóstico, e o tipo A ligeiro sobrepõe-se à SOP [2]. Perante hiperinsulinemia marcada, Angelidi e colaboradores propõem considerar a degradação da insulina no tecido subcutâneo, variantes da própria insulina, variantes do INSR, anticorpos anti-INSR e traços de lipodistrofia [39]. Na lipodistrofia, o diagnóstico é sobretudo clínico, pela inspeção do doente em roupa interior [3].

Na criança com hipoglicemia, os critérios de hiperinsulinismo de Saudubray são glicemia <2,5–3 mmol/L com insulina ≥1 µUI/mL e péptido C ≥0,2 ng/mL (uma amostra única pode falhar pela secreção pulsátil), cetonas e ácidos gordos livres baixos, subida da glicemia >1,7 mmol/L (30 mg/dL) 30–40 minutos depois de 1 mg de glucagon e necessidade de aporte de glicose elevada (>8 mg/kg/min no recém-nascido, >10 no lactente, >6 na infância, >3 no adulto) [53]. Nas doenças da sinalização a jusante (como AKT2 ativadora), a insulina é baixa ou indetetável com hipoglicemia hipocetótica [53].

5.4. Teste genético: critérios e estratégia

O diagnóstico de INSR-SIRS estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas no INSR; duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. A RI tipo A confirma-se por uma variante heterozigótica (ou, raramente, bialélica) num contexto clínico e bioquímico compatível [6]. A síndrome SHORT não tem critérios de consenso; confirma-se por variante heterozigótica patogénica no PIK3R1, e não é necessário reunir as cinco características do acrónimo [21, 22].

O GeneReviews propõe duas vias [1]. Na abordagem por gene único, sequencia-se o INSR e, se se encontrar uma ou nenhuma variante, faz-se análise dirigida de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa ou longa, amplificação múltipla de sondas dependente de ligação, MLPA, ou microarray dirigido); os painéis de diabetes podem não incluir o INSR, pelo que a cobertura do painel deve ser confirmada. Na abordagem genómica, usa-se o exoma (ou o genoma), útil quando o fenótipo não é distintivo [1, 21]. A ISPAD regista que os painéis de sequenciação de nova geração substituíram em grande parte o teste de gene único e que alguns painéis incluem genes sem evidência robusta, com risco de erro diagnóstico; a sequenciação de Sanger serve a cascata familiar [15]. Laboratórios com experiência listados pela ISPAD incluem o de Exeter (diabetesgenes.org), o da Universidade de Chicago, o registo norueguês (mody.no), o EURO-WABB, o Bambino Gesù e o Hospital Robert-Debré [15].

Na suspeita de AKT2 p.(Glu17Lys), a confirmação molecular deve preceder fármacos para hiperinsulinismo ou cirurgia pancreática, com técnica sensível a baixa fração alélica porque a variante pode estar em mosaico; os genes de hiperinsulinismo (ABCC8, KCNJ11, GLUD1) são normais [25, 26]. Nos homozigóticos para TBC1D4 p.(Arg684Ter), a glicemia em jejum subdeteta a disglicemia e deve usar-se a glicemia às 2 horas da PTGO [27].

5.5. Sensibilidade e limites dos testes

Os valores da tabela são proporções das variantes descritas (dados HGMD resumidos pelo GeneReviews) e não a sensibilidade clínica do teste num doente com fenótipo compatível [1]. No PIK3R1, a sequenciação deteta as variantes descritas e não foram publicadas deleções ou duplicações [21]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: deleções não detetadas podem simular homozigotia aparente, a isodissomia uniparental pode explicar uma homozigotia com um só progenitor portador, o mosaicismo parental pode não ser detetado em sangue e a variante AKT2 p.(Glu17Lys) pode estar abaixo do limiar de deteção da sequenciação convencional [1, 26]. Muitas variantes históricas estão publicadas sem péptido-sinal (desfasamento de 27 aminoácidos) ou com erros de notação, como c.858G>A em vez de c.857G>A para p.(Cys286Tyr), e devem ser verificadas antes da comparação com o relatório [9, 56].

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_000208.4 para o INSR, NM_181523.3 para o PIK3R1, NM_001626.6 para o AKT2, NM_014832.5 para o TBC1D4), a variante em HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a fase dos alelos quando houver duas variantes (estabelecida pelo estudo dos pais) e a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), em que patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes para decisão clínica [1, 9]. Uma VUS pode ser reclassificada por segregação familiar, pela correlação com o fenótipo bioquímico (adiponectina, SHBG, razão insulina/péptido C) e por estudos funcionais em fibroblastos, como o Western blot que mostrou pró-recetor sem subunidades maduras nos doentes israelitas [3, 56]. A Pro1178Leu, publicada como dominante-negativa, permanece classificada como VUS no ClinVar com submissor único, um exemplo de divergência entre a literatura e as bases de dados [3, 54].

5.7. Tipo B: autoanticorpos anti-recetor

Os autoanticorpos anti-recetor da insulina raramente se doseiam por rotina, e o diagnóstico do tipo B é muitas vezes probabilístico [30, 39]. O NIH validou, na maior coorte de tipo B, um ensaio imunoluminométrico (selenOmed, Berlim) com área sob a curva de 0,96, sensibilidade de 91,3% e especificidade de 93,9% para distinguir o tipo B da RI não autoimune; títulos mais altos associavam-se a HbA1c, glicemia e insulina mais altas e a IGF-1 mais baixo (P <0,0001) [32]. Acima do limiar, os anticorpos anti-INSR estavam presentes em 92,1% das amostras de tipo B e em 7,4% das não autoimunes; os anticorpos contra o IGF1R em 52,4% e 11,5%, e contra o recetor relacionado com o recetor da insulina em 37,3% e 6,8% [32]. Os ensaios não estão comercializados [32]. Nas coortes do NIH e de Cambridge, o diagnóstico de tipo B fez-se por imunoprecipitação [17].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis [1, 10]. Desbois-Mouthon e colaboradores aplicaram a análise molecular do INSR ao diagnóstico pré-natal de leprechaunismo em duas famílias [85]. Numa família árabe muçulmana com a variante p.(Cys286Tyr), três diagnósticos pré-natais por sequenciação do exão 3 em vilosidades coriónicas identificaram um feto homozigótico, cuja gravidez foi interrompida, e dois heterozigóticos, nascidos saudáveis [56]. Na ausência de diagnóstico molecular, a RCIU com CMH na ecografia orienta a suspeita, mas não a confirma [60].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Insulinorrecetoropatia contra lipodistrofia

É a distinção mais importante, porque as lipodistrofias são a causa mais frequente de RI grave [3]. Ambas causam hiperinsulinemia, acantose, diabetes, hiperandrogenismo, organomegalia e CMH, mas na insulinorrecetoropatia os triglicéridos são baixos, o HDL alto, a adiponectina normal ou alta e o fígado não tem esteatose, enquanto na lipodistrofia há hipertrigliceridemia, por vezes com pancreatite, esteatose e adiponectina baixa [6, 8, 15]. A dismorfia da DS e da RMS não existe na lipodistrofia congénita generalizada, que tem aspeto musculado pela ausência de gordura [1, 8]. A SHORT, com lipodistrofia parcial e RI, fica entre os dois grupos e distingue-se pela face, pelos dentes e pelos olhos [21].

A possibilidade de lipodistrofia deve ser considerada em todos os doentes com RI grave e dislipidemia ou fígado gordo [52]. Entre as formas raras identificadas até 2011 por genes candidatos contam-se a lipodistrofia generalizada por variantes bialélicas do CAV1 (caso único, com baixa estatura) e do PTRF/CAVIN1 (com distrofia muscular e distúrbio metabólico menor), e a lipodistrofia parcial dos membros, da região femoroglútea e da gordura subcutânea abdominal por variante truncante homozigótica do CIDEC, num caso único com adipócitos brancos de gotículas lipídicas multiloculares e diabetes insulinorresistente [52]. A lipodistrofia generalizada adquirida associa-se a doenças autoimunes (dermatomiosite juvenil, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune), por vezes com complemento C4 baixo; a lipodistrofia parcial adquirida, de padrão cefalocaudal, associa-se ao fator nefrítico C3, a C3 baixo e a glomerulonefrite mesangioproliferativa e em geral não causa RI grave, salvo excesso de peso [52].

6.3. Tipo A contra SOP, HAIR-AN e tipo B

A RI tipo A distingue-se da SOP comum e do HAIR-AN com obesidade pela hiperinsulinemia desproporcionada ao peso, pela adiponectina e SHBG preservadas e pela ausência de dislipidemia; o HAIR-AN obeso tem baixa probabilidade de variante do INSR [6, 17, 51]. Variantes de perda de função do INSR na população geral podem agravar a RI associada à obesidade e criar sobreposição [6]. O tipo B tem início agudo, catabolismo com perda de peso, doença autoimune sistémica e anticorpos anti-recetor [6, 39]. A ação dos anticorpos é bifásica: na fase inicial ativam a tirosina-cinase e provocam hipoglicemia; depois induzem regulação negativa e degradação do recetor, com RI e hiperglicemia; títulos altos antagonizam e títulos baixos agonizam parcialmente [39]. O NIH acompanha doentes com tipo B desde a década de 1970, com uma série publicada de 28 anos [87]. Pode associar-se a LES, síndrome de Sjögren, doença mista do tecido conjuntivo ou a neoplasias como a doença de Hodgkin e o mieloma [39]. Na série do NIH de 38 doentes com tipo B (1976–2024), 81,5% tinham LES, 89,5% eram mulheres e 84,2% negros ou afro-americanos, com índice de atividade lúpica SLEDAI-2K mediano de 14, anti-U1 RNP alto ou muito alto em mais de metade, neuropatias agudas do VII ou VIII par em 18,4%, angioedema em 10,5% e uveíte em 5% [88]. A forma pode mimetizar a hipertecose ovárica [1]. O tratamento do tipo B está na secção 7.11. Entre as causas sindrómicas de acantose nigricans, o Oxford Desk Reference reúne as síndromes de RI, como a DS e a lipodistrofia de Berardinelli, e as craniossinostoses de Crouzon e de Beare-Stevenson [89].

6.4. Diferencial neonatal: hipoglicemia e baixo peso

No recém-nascido com hipoglicemia, a dosagem da insulina e do péptido C na hipoglicemia separa as formas com insulina elevada (DS, RMS, hiperinsulinismo congénito) das formas com insulina suprimida, como a AKT2 ativadora [53]. O hiperinsulinismo congénito não tem dismorfia nem défice de crescimento, e a insulinemia é em geral muito menor do que na DS [1]. A síndrome de Silver-Russell partilha a RCIU e o risco de hipoglicemia, mas a hipoglicemia é de jejum, sem hiperinsulinemia, e a dismorfia é diferente, com assimetria [1]. A resistência ao IGF-1 e o nanismo primordial por XRCC4 partilham o défice de crescimento; o primeiro não tem hiperinsulinemia e o segundo associa microcefalia e RI com hipertrigliceridemia [1, 35]. Os livros de genética clínica incluem a DS no diferencial do défice de crescimento com acantose (com as lipodistrofias), da fácies grosseira (com as síndromes de Costello e cardiofaciocutânea) e da hipertricose (com a lipodistrofia de Berardinelli-Seip e com fármacos como o minoxidil e a fenitoína) [80–82].

6.5. Diferencial da síndrome SHORT

O GeneReviews compara a SHORT com a síndrome de Silver-Russell (baixa estatura mais acentuada, bossa frontal, macrocefalia relativa, assimetria, sem anomalias oculares nem lipodistrofia; numa síndrome de Silver-Russell (SRS) sem diagnóstico molecular deve considerar-se a SHORT), com a lipodistrofia de Berardinelli-Seip (lipoatrofia generalizada no primeiro ano, hepatomegalia, aspeto acromegaloide), com as anomalias da câmara anterior não sindrómicas (CPAMD8, CYP1B1, FOXC1, FOXE3, PAX6, PITX2, PITX3), com a resistência ao IGF-1 por IGF1R (IGF-1 elevado; uma forma homozigótica com quadro semelhante à SHORT), com a síndrome de Alagille (JAG1, NOTCH2; doença hepática), com a progéria de Hutchinson-Gilford (LMNA; início na infância), com uma forma semelhante à SHORT por PTPN11, com a síndrome de Floating-Harbor (SRCAP; clavícula, deficiência intelectual, défice da linguagem expressiva) e com a síndrome de Johanson-Blizzard (UBR1, AR; insuficiência pancreática, aplasia cutis, malformações) [21]. Estão descritos um caso único por PRKCE de novo e variações do número de cópias do PITX2 (4q25) e do BMP4 (14q22.2) [21].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base das recomendações

Não existe tratamento curativo nem diretriz específica das síndromes de RI grave por INSR; os cuidados são de suporte e multidisciplinares [1]. As recomendações formais aplicáveis vêm de três documentos: o capítulo de diabetes monogénica da ISPAD de 2022, com recomendações narrativas sem grau de evidência atribuído na secção das síndromes de RI [15]; a diretriz multissociedade de lipodistrofias de 2016 (Endocrine Society, American Association of Clinical Endocrinology, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, ISPAD e outras), com recomendações graduadas para metformina, insulina concentrada, tiazolidinedionas, metreleptina e gravidez, que se aplicam à RI grave sem lipodistrofia apenas por analogia [90]; e as recomendações de anestesia do orphananesthesia para a DS [4]. O tratamento do tipo B segue o protocolo de um centro, o NIH, e não uma diretriz de sociedade [91]. Nenhum dos fármacos usados para a RI grave por INSR, exceto a insulina concentrada pela necessidade diária, tem indicação aprovada para esta condição; todos os esquemas abaixo, salvo indicação, são fora de indicação [92–94].

Semple e colaboradores resumem a base do tratamento: quase todas as decisões assentam no mecanismo do defeito e em evidência anedótica, sem ensaios aleatorizados nem estudos comparativos que orientem a escolha entre subgrupos; os objetivos são reduzir a hiperglicemia e a dislipidemia e atenuar as consequências reprodutivas e cutâneas da hiperinsulinemia, compensando o defeito de sinalização, reduzindo a exigência secretora sobre a célula β e administrando insulina exógena da forma mais eficaz quando necessária [52]. O aumento de peso agrava sempre o distúrbio metabólico, pelo que a restrição energética e o exercício aeróbio são parte essencial do tratamento, com ou sem defeito monogénico identificado; na lipodistrofia, a aparência magra leva com frequência a subvalorizar a dieta, e sem restrição energética o controlo glicémico e lipídico é quase impossível [52]. Como a hiperglicemia surge com insulinemia ainda muito elevada, os secretagogos como as sulfonilureias trazem pouco benefício [52].

O GeneReviews organiza o tratamento por problema [1]:

7.2. Síndrome de Donohue: nutrição e prevenção da hipoglicemia

O objetivo no lactente com DS é evitar a hipoglicemia de jejum e manter o aporte calórico, com refeições frequentes por mama, biberão, sonda nasogástrica ou gastrostomia, glicose intravenosa quando necessário e reforço proteico das refeições da noite [1]. A hiperglicemia pós-prandial não responde à insulina nem à metformina [1]. A ISPAD e a revisão de Angelidi resumem que na DS não há tratamento eficaz e que a maioria dos lactentes morre de infeção ou de complicações cardíacas no primeiro ano [15, 39]. O rhIGF-1 é a única terapêutica com efeito descrito sobre a glicemia e, em alguns doentes, sobre a sobrevivência (secção 7.5) [1, 39]. O jejum prolongado e os fármacos que causam hipoglicemia devem ser evitados, e o contacto com pessoas com doença contagiosa deve ser limitado [1]. Os cuidados paliativos e o apoio domiciliário fazem parte do plano desde o diagnóstico [1].

7.3. RMS e RI tipo A: sensibilizadores e outros antidiabéticos

Metformina. A ISPAD admite tentar a metformina no início, sabendo que a maioria dos doentes precisará depois de doses de insulina muito altas com efeito limitado [15]. A diretriz de lipodistrofias considera a metformina agente de primeira linha para a diabetes e a RI (Classe IIa, Nível C), e Parker e Semple propõem titulá-la até à dose máxima tolerada [3, 90]. O grupo do NIH descreve um benefício modesto [14]. As doses publicadas na RMS são de cerca de 25 mg/kg/dia numa criança desde os 26 meses, 500 mg/dia associada a dapagliflozina numa rapariga com RMS ligeira e 1 000 mg duas vezes por dia num adolescente polaco [59, 71, 95]. Na síndrome SHORT, a metformina agravou a RI em três doentes, pelo que o GeneReviews recomenda cautela [21].

Tiazolidinedionas. A pioglitazona entra nos esquemas de terapêutica múltipla da RMS, com 45 mg/dia num caso publicado [58, 71, 96]. A diretriz de lipodistrofias admite as tiazolidinedionas na lipodistrofia parcial (Classe IIb, Nível B) e pede cautela na generalizada; o rótulo da U-500 adverte para retenção hídrica e insuficiência cardíaca quando associada a tiazolidinedionas, um risco relevante em doentes com CMH [90, 94].

Inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2 (SGLT2). Dos Santos e colaboradores descreveram o uso de empagliflozina numa RMS [97]. Numa série saudita de 6 crianças com RI grave (4 com RMS), a dapagliflozina (Forxiga®) em 5 mg/dia, aumentada a 10 mg/dia, isolada ou com insulina (incluindo bomba com Humulin® R U-500) e mecassermina, melhorou a HbA1c, a glicemia em jejum, a insulina e o péptido C e a acantose, com menos episódios de CAD e sem reações adversas documentadas em 2 a 4 anos [98]. Numa rapariga japonesa com RMS ligeira, a monitorização contínua da glicose (MCG) mostrou hiperglicemia >200 mg/dL à tarde e à noite e hipoglicemia <50 mg/dL de madrugada, e a dapagliflozina 5 mg/dia com metformina 500 mg/dia melhorou o perfil [95]. Num doente polaco com duas variantes heterozigóticas do INSR e insulina em jejum de 313 µUI/mL (referência ≤29) com glicemia de 371 mg/dL, sem controlo com metformina 1 000 mg duas vezes por dia, pioglitazona 45 mg/dia e sitagliptina, a empagliflozina (Jardiance®) foi iniciada em 2,5 mg/dia e aumentada a 15 mg/dia, com melhoria metabólica; onze meses depois surgiu nefrocalcinose precoce, e a redução para 10 mg/dia manteve o controlo e diminuiu a hipercalciúria [71]. Os autores relacionam o efeito com a ação dos inibidores do SGLT2 sobre a excreção urinária de cálcio e fósforo; como a nefrocalcinose é já própria das formas bialélicas, a calciúria e a ecografia renal devem ser vigiadas durante o tratamento [65, 71]. A ISPAD menciona benefício dos inibidores do SGLT2 na hiperglicemia com base em dois relatos [15]. Estes fármacos não têm indicação para a RI grave, e o seu uso em crianças pequenas é também fora da indicação etária [98].

Agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagom tipo 1 (GLP-1) e do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP). Em dois adultos espanhóis com RMS, a tirzepatida (Mounjaro®) subcutânea em 2,5–3,3 mg por semana durante 3 meses baixou a HbA1c de 8,9% para 6,3% e de 10,3% para 8,1%, com perda de massa gorda e deterioração depois de 3 meses de suspensão; um dos doentes desenvolveu retinopatia proliferativa, provavelmente pela descida rápida da HbA1c [58]. Os autores descrevem como prática habitual a sequência metformina com pioglitazona, muitas vezes com um inibidor do SGLT2, e depois insulina em dose alta [58]. Os agonistas do GLP-1 e os inibidores do SGLT2 podem usar-se na lipodistrofia, mas não foram estudados de forma sistemática [39].

Hipoglicemia na RI tipo A e na HHF5. Para a hipoglicemia pós-prandial, Parker e Semple descrevem dieta de baixo índice glicémico, acarbose e lanches entre refeições, sem estudos comparativos [3]. A coorte de heterozigóticos de 2026 recomenda cautela com fármacos que causam hipoglicemia, dada a frequência de 55% [55].

Outras estratégias descritas na revisão de 2011. Os agonistas do GLP-1 e os supressores do apetite, pelo efeito sobre a ingestão energética, e a cirurgia bariátrica, em relatos isolados (um bypass gástrico numa lipodistrofia parcial familiar), foram apontados como potencialmente úteis nos casos graves [52]. Num doente com defeito do INSR e carcinoma papilar da tiroide, a levotiroxina em doses supressoras induziu tecido adiposo castanho e melhorou a diabetes; a estratégia de aumentar o catabolismo oxidativo não tem aplicação segura fora desse contexto [52]. Quanto às tiazolidinedionas, a experiência de Cambridge na lipodistrofia parcial coincide com a de Simha e colaboradores (a gordura acumula-se nos depósitos residuais, com benefício metabólico modesto), e os relatos publicados são contraditórios; na lipodistrofia generalizada não trazem benefício e, em modelos animais, agravam a esteatose [52].

7.4. Insulina em dose alta e insulina concentrada U-500

Na RMS e no tipo A com diabetes, a insulina é largamente ineficaz mesmo em doses altas, mas a maioria dos doentes acaba por precisar dela [15]. A diretriz de lipodistrofias considera a insulina eficaz para a hiperglicemia, admitindo que algumas pessoas precisam de preparações concentradas e de doses altas (Classe IIa, Nível C), e recomenda insulinas concentradas quando as necessidades são elevadas [90]. Os volumes grandes de U-100 causam desconforto, perdas e absorção irregular, pelo que se consideram insulinas concentradas de 2 ou 5 vezes a concentração de U-100 [39]. As necessidades descritas vão de 489 ± 737 U/dia (0 a 1 955) no início da coorte de metreleptina do NIH a 1 183 ± 1 192 U/dia (0 a 3 000) aos 90 meses, e chegaram a mais de 30 000 U/dia numa doente com RI tipo A bialélica [16, 17].

A insulina humana regular U-500 (Humulin® R U-500, Eli Lilly; 500 U/mL) está indicada nos EUA para melhorar o controlo glicémico em adultos e crianças com diabetes que precisam de mais de 200 unidades de insulina por dia, pelo que a RI grave por INSR cumpre a indicação pela necessidade diária [94]. O rótulo prevê administração subcutânea duas ou três vezes por dia, cerca de 30 minutos antes das refeições, na coxa, braço, abdómen ou nádega, com rotação dos locais; proíbe a via intravenosa, a diluição e a mistura com outras insulinas; declara não estabelecidas a segurança e a eficácia por perfusão subcutânea contínua e em associação com outras insulinas; e apresenta-a em caneta KwikPen de 3 mL (1 500 U) cuja janela mostra as unidades a injetar sem conversão, sem transferência para seringa [94]. Os avisos incluem hipoglicemia potencialmente fatal, hipocaliemia, hipersensibilidade e retenção hídrica com tiazolidinedionas [94].

Os usos descritos fora do rótulo incluem a perfusão intravenosa na CAD, a bomba subcutânea e os sistemas automáticos de administração de insulina [14, 76, 98–100]. Numa coorte retrospetiva de um centro americano, quatro doentes com RI grave usaram U-500 em sistemas automáticos, com HbA1c estável, pouco tempo abaixo do alvo, sem CAD nem hipoglicemia grave, mas com tempo no alvo mais baixo [100]. Num doente com diabetes tipo 1 e RI grave (cerca de 245 U/dia), o Omnipod 5 com U-500 aumentou o tempo no alvo de 75% para 79,1% e reduziu o tempo abaixo do alvo de 9% para 5,7% aos 12 meses, com conversão explícita das doses, duração da insulina ativa de 6 horas e alvos noturnos mais altos [101]. Em Portugal o Infomed lista a Humulin® Regular 100 U/mL e não lista nenhuma apresentação U-500, pelo que a RI extrema obriga a volumes elevados de U-100; no Brasil, os dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) mostram o registo ativo de Humulin® R sem identificação da concentração [102, 103].

7.5. Mecassermina (rhIGF-1)

Fundamento e mecanismo. A perfusão de rhIGF-1 suprime a produção hepática de glicose, estimula a captação muscular e causa hipoglicemia apesar da descida da insulina, atuando através do IGF1R, que tem 60% de homologia com o INSR [1]. Reduz a gliconeogénese hepática e aumenta a captação periférica de glicose [39]. Semple e colaboradores consideram incertos o modo de ação dominante (efeito insulinomimético, efeito trófico sobre as células β ou sensibilização por interação entre as vias da insulina e do IGF-1), a dose ótima e as indicações [52].

Evidência. Não há ensaios controlados [1]. Os relatos descrevem melhoria metabólica (glicemia, insulina e HbA1c), do crescimento e da disfunção tubular renal, e melhoria da cardiomiopatia e da sobrevivência em alguns doentes, mas não noutros [1, 68, 104, 105]. O doente de Kerdanet manteve melhoria da RI e do crescimento durante 10 anos [69]. Uma criança americana homozigótica para c.1268+2T>C, tratada com metformina cerca de 25 mg/kg/dia desde os 26 meses e restrição moderada de hidratos de carbono, iniciou rhIGF-1 duas vezes por dia aos 42 meses e, ao longo de mais de cinco anos, teve melhoria da acantose, da hiperqueratose e da hipertricose, descida marcada da insulina em jejum, do HOMA-IR e da HbA1c e velocidade de crescimento no alvo, sem retenção hídrica, retinopatia, mialgia, insuficiência cardíaca, enfartes cerebrais nem hipertensão intracraniana; os autores propõem o rhIGF-1 como tratamento inicial das formas bialélicas [59]. Backeljauw e colaboradores usaram a via intravenosa em dois doentes com leprechaunismo [106]. Na série saudita, a mecassermina foi usada com dapagliflozina e insulina [98]. O tratamento precoce associa-se a melhores resultados [39].

Posições divergentes. O GeneReviews considera o rhIGF-1 a melhor opção disponível e razoável em qualquer doente com RI sindrómica grave, mas declara o benefício não estabelecido e mais provável nas formas menos graves [1]. Parker e Semple descrevem um uso alargado em pré-púberes, com modo de ação, dose ótima e indicações por esclarecer [3]. O grupo do NIH considera-o mais eficaz nas formas ligeiras, «not useful» nas mais graves, e argumenta que, se atua pela atividade residual do recetor, a insulina em dose alta seria mais lógica e segura [14]. A ISPAD indica que, em crianças pequenas, melhora a glicemia em jejum e pós-prandial, com efeitos na sobrevivência a longo prazo incertos [15].

Posologia publicada. Não há protocolo padrão. Os regimes descritos em crianças com RI grave são subcutâneos 2 a 4 vezes por dia, perfusão subcutânea contínua por bomba (possivelmente melhor, com base anedótica) ou via intravenosa, com doses entre 80 e 1 120 µg/kg/dia (0,08–1,12 mg/kg/dia); o limite superior é o valor mais alto descrito, sem dose máxima definida na fonte para a condição [1, 105]. Carmody e colaboradores registaram uma dose inicial de «1.01 units/kg» e uma dose de manutenção de «1.73 units/kg/day», com a unidade tal como impressa no artigo, em duas injeções diárias, por uso compassivo do fabricante [59]. Estas doses são a referência da prática publicada para a condição.

Comparação com o rótulo. O Increlex® (Ipsen nos EUA; Esteve Pharmaceuticals na UE) está autorizado para a falência de crescimento por défice primário grave de IGF-1 (altura ≤−3,0 SDS, IGF-1 basal ≤−3,0 SDS nos EUA ou abaixo do percentil 2,5 na UE, GH normal ou elevada) ou por deleção do gene da GH com anticorpos neutralizantes, dos 2 aos 18 anos na União Europeia (UE) e a partir dos 2 anos nos EUA [92, 107]. A dose do rótulo é 0,04–0,08 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea, com aumentos de 0,04 mg/kg por dose após pelo menos uma semana de boa tolerância até ao máximo de 0,12 mg/kg duas vezes por dia, administrada 20 minutos antes ou depois de uma refeição ou lanche; se o doente não puder comer, a dose é omitida [92, 107]. O rótulo proíbe a via intravenosa; o resumo das características do medicamento (RCM) europeu adverte que doses acima de 0,12 mg/kg duas vezes por dia não devem ser excedidas por poderem aumentar o risco de neoplasia, e que esse risco pode ser maior em usos não aprovados ou em doses acima das recomendadas [92, 107]. As doses da prática na RI grave chegam a quase cinco vezes o máximo diário do rótulo (0,24 mg/kg/dia) e incluem vias não autorizadas, pelo que ficam fora das condições do rótulo [1, 107].

Efeitos adversos e vigilância. A hipoglicemia grave é o principal risco; o rótulo pede glicemia pré-prandial no início e evitar atividades de risco 2 a 3 horas após a dose [1, 92]. Estão descritos crescimento excessivo de tecidos moles e, com o tratamento, carcinoma do endométrio e tumor das células da granulosa [1, 74]. O rótulo inclui ainda anafilaxia, hipertensão intracraniana (fundoscopia no início e periodicamente), hipertrofia amigdalina e adenoideia, epifisiólise da cabeça do fémur, progressão da escoliose e neoplasias malignas; está contraindicado em neoplasia ativa ou suspeita, com epífises encerradas e, pelo álcool benzílico (9 mg/mL), em prematuros e recém-nascidos [92, 107]. Esta contraindicação neonatal colide com o momento em que o tratamento da DS teria mais sentido; os relatos de tratamento neonatal não discutem o excipiente nas fontes consultadas. Os efeitos adversos impediram a aprovação e o uso alargado nesta indicação [39]. O Orphanet refere também a mecassermina rinfabato (rhIGF-1 associado à proteína de ligação IGFBP3), usada em estudos não controlados [8].

Acesso. O Increlex® 10 mg/mL (frasco de 4 mL) está autorizado em Portugal desde 03-08-2007, é medicamento sujeito a receita médica restrita de uso exclusivo hospitalar, com comparticipação de 0%, monitorização adicional e materiais educacionais [108]. No Brasil não há registo de mecassermina nos dados abertos da ANVISA (consulta de 26-10-2026) [103].

7.6. Metreleptina

Mecanismo e fundamento. A metreleptina é leptina humana recombinante. Na RMS, a leptina é baixa, e doses suprafisiológicas (cerca de 3 vezes a leptina endógena) reduzem o apetite, o IMC e, em parte por essa via, a glicemia [14, 16]. Como muitos doentes desenvolvem anticorpos que interferem com o doseamento da leptina, a resposta e a titulação avaliam-se por critérios clínicos; na experiência anterior a 2011, esses anticorpos não pareciam reduzir, em geral, a eficácia a longo prazo, o que o aviso posterior do rótulo americano sobre anticorpos neutralizantes veio qualificar [52, 93].

Evidência. No primeiro estudo, de 2004, um ano de metreleptina associada a insulina, metformina e pioglitazona melhorou a glicemia, a HbA1c, a insulinemia, a dose de insulina, a ingestão calórica e a massa gorda [1, 109]. No ensaio aberto do NIH (NCT00085982; inclusão com leptina <12 ng/mL nas mulheres e <6 ng/mL nos homens), cinco adolescentes púberes com RMS e HbA1c >9% passaram de 11,4% ± 1,1% de HbA1c para 9,3% ± 1,9% aos 6 meses e 9,7% ± 1,6% aos 12 meses (P = 0,007), com descida da área sob a curva de glicose na PTGO de 62 485 para 48 839 mg/dL × 180 min (P = 0,01), sem alteração das áreas de insulina e de péptido C, e com descida do IMC z de −1,4 para −2,6 (P = 0,0006); após ajuste para o IMC, o efeito na HbA1c ficou no limiar da significância (P = 0,069) [14]. Nos dois irmãos tratados durante 10 anos, a HbA1c descia a cada ciclo e subia a cada suspensão [14]. Os autores consideram-na promissora mas insuficiente para atingir os alvos de HbA1c [14].

Numa comparação não aleatorizada de 9 doentes tratados com metreleptina em dose alta e 7 controlos do estudo de história natural (11 doentes únicos, 5 nos dois grupos, seguimento até 90 meses), a HbA1c desceu 1,4 ± 1,1 pontos aos 12 meses com metreleptina (P = 0,006), contra +0,2 ± 0,7 nos controlos [16]. Ao longo do seguimento, a HbA1c foi 1,8 pontos percentuais mais baixa do que nos controlos (P = 0,007), diferença que se manteve após ajuste para a dose de insulina (P = 0,04); a maior redução ocorreu aos 6 meses (−2,3 ± 1,1%), e aos 90 meses a HbA1c regressou ao valor basal (−0,3 ± 3,1%) enquanto nos controlos subiu [16]. Não houve diferença na glicemia em jejum, na insulina, no HOMA-IR, na proteinúria, na albuminúria nem na taxa de filtração, e a GH subiu sem alteração do IGF-1 nem da estatura, o que sugere agravamento da resistência à GH pela perda de peso [16]. O registo do ensaio, com 11 doentes, dá como desfecho primário uma variação da HbA1c aos 12 meses de −0,336 ± 1,921%, menor do que nos subgrupos publicados com dose alta, por incluir todos os tratados [110]. A ISPAD refere o benefício a longo prazo na RMS [15].

Posologia publicada. No NIH, a metreleptina é dada por via subcutânea duas vezes por dia: nos dois irmãos iniciais, de 0,02–0,03 mg/kg/dia titulada ao longo de anos até 0,22–0,24 mg/kg/dia; nos doentes seguintes, início direto em 0,22–0,24 mg/kg/dia; na coorte de 2022, dose inicial média de 0,20 ± 0,03 mg/kg/dia (0,15–0,24) [14, 16]. A semivida e o tempo até ao pico são de cerca de 3 horas, com depuração renal [14]. Estas doses são as da prática publicada na RMS.

Comparação com o rótulo. O Myalept® (EUA, aprovação inicial em 24-02-2014) está indicado só na lipodistrofia generalizada congénita ou adquirida e declara-se expressamente não indicado em doença metabólica, incluindo diabetes, sem lipodistrofia generalizada; o Myalepta® (UE, autorização de 30-07-2018 em circunstâncias excecionais, renovada em 31-03-2023) está indicado na lipodistrofia generalizada a partir dos 2 anos e na lipodistrofia parcial familiar ou adquirida a partir dos 12 anos quando o tratamento padrão falha [93, 111]. A RMS fica fora da indicação nas duas jurisdições. O rótulo prevê uma injeção diária: com peso ≤40 kg, início em 0,06 mg/kg/dia, ajustes de 0,02 mg/kg e máximo de 0,13 mg/kg/dia; nos homens >40 kg, início em 2,5 mg/dia; nas mulheres >40 kg, início em 5 mg/dia; ajustes de 1,25–2,5 mg e máximo de 10 mg/dia [93, 111]. O esquema do NIH, com 0,15–0,24 mg/kg/dia em duas tomas, ultrapassa o máximo do rótulo para ≤40 kg e difere no fracionamento [16, 93]. O RCM europeu define resposta mínima como descida de 0,5% da HbA1c e/ou de 25% da dose de insulina e/ou de 15% dos triglicéridos, com revisão aos 6 meses, aumentos não mais frequentes do que a cada 4 semanas, e reduções de 50% ou mais da insulina na fase inicial [111].

Efeitos adversos. O rótulo americano inclui um aviso em caixa sobre anticorpos anti-metreleptina com atividade neutralizante (perda de eficácia, infeções graves, agravamento metabólico) e linfoma de células T na lipodistrofia generalizada adquirida, e restringe a dispensa a um programa de avaliação e mitigação de riscos (REMS) [93]. A diretriz de lipodistrofias acrescenta hipoglicemia com insulina, reações no local da injeção e pancreatite por hipertrigliceridemia de rebote na suspensão abrupta [90]. A supressão do apetite e a descida do IMC podem agravar a resistência à GH e não melhoram o crescimento [1, 16]. No registo do ensaio do NIH constam, entre os eventos graves, lesão renal aguda, CAD (2 doentes), choque séptico, convulsão e um carcinoma papilar da tiroide [110].

Acesso. O Myalepta® (3 mg, 5,8 mg e 11,3 mg, Chiesi) está autorizado e comercializado em Portugal; no Brasil, o Myalept® tem registo ativo na ANVISA (registo 100580123, Chiesi Farmacêutica Ltda.), cujo texto de bula não foi obtido [103, 112].

7.7. Cetoacidose diabética na RMS

A CAD da RMS exige insulina intravenosa em doses muito acima das habituais, até 500 U/hora segundo o GeneReviews, incluindo U-500 por via intravenosa, uma via não prevista no rótulo [1, 94, 99]. Numa criança indiana de 7 anos com CAD refratária, a perfusão de insulina subiu até 12 U/kg/hora, sem bicarbonato e com vigilância do potássio; o irmão de 3 anos, diagnosticado por teste em cascata antes de descompensar, foi tratado com insulina subcutânea e sensibilizadores, e a HbA1c a 1 ano foi de 10,4% e 8,9% [70]. O rótulo da U-500 inclui a hipocaliemia entre os avisos, o que justifica a vigilância do potássio nas perfusões de dose alta [70, 94].

7.8. Hiperandrogenismo e ovário

O hiperandrogenismo ovárico da RI grave trata-se com as estratégias usadas na SOP, segundo a ISPAD: contracetivos orais combinados, antiandrogénios (espironolactona, flutamida) e finasterida [1, 15]. A testosterona pode em geral ser trazida para o intervalo feminino com análogos da GnRH, que suprimem as gonadotrofinas; a estratégia de «bloquear e substituir» (análogo da GnRH com substituição hormonal) não foi avaliada formalmente [3]. Na coorte NIH-Cambridge, os análogos da GnRH foram usados em 6 doentes (2 com tipo B, 2 com INSR, 1 com TBC1D4 e 1 com lipodistrofia parcial adquirida): todas melhoraram os sintomas hiperandrogénicos e atingiram testosterona normal ou quase normal, sem alteração da sensibilidade à insulina nem da glicemia, e a ooforectomia foi evitada em cinco [17]. Os esquemas registados, todos fora de indicação, são os seguintes [17]:

Não há dose de diretriz para esta indicação; as doses de leuprorrelina e de goserrelina são as dos casos publicados, e os rótulos destes análogos não foram consultados para comparação. Em lactentes com DS e aumento ovárico maciço, os autores sugerem considerar análogos da GnRH [17]. A gonadectomia fica reservada para a dificuldade respiratória, a interferência com o desenvolvimento ou a suspeita de tumor das células da granulosa, e a ooforectomia é por vezes necessária no tipo A e na RMS [1, 51]. Como cinco doentes da coorte tiveram tumores virilizantes, a hiperandrogenemia da RI grave não deve ser presumida benigna, embora o limiar habitual de 150 ng/dL para procurar tumor seja frequentemente excedido sem tumor nesta população [17].

7.9. Outras complicações e cuidados de suporte

A CMH é seguida por cardiologia pediátrica e tratada com betabloqueantes [1]. A nefrocalcinose e a hipercalciúria são acompanhadas por nefrologia, com atenção aos efeitos dos inibidores do SGLT2 sobre a calciúria [1, 71]. O hipotiroidismo, incluindo o central, trata-se com levotiroxina em dose habitual; num lactente com DS a dose foi de 50 µg/dia [1, 56]. A colestase, o prolapso retal, o apinhamento dentário e a surdez exigem as especialidades respetivas, e as infeções exigem investigação e tratamento precoces [1]. Na criança e no adulto sem cardiomiopatia, recomenda-se atividade física moderada de 30 minutos por dia, com treino de força e de resistência, que se evita na presença de cardiomiopatia [39]. O crescimento não melhora com GH [1].

7.10. Formas pós-recetor e HHF5

Síndrome SHORT. O tratamento da intolerância à glicose e da diabetes segue o padrão (dieta, estilo de vida, antidiabéticos orais, insulina), com cautela com a metformina, que agravou a RI em três doentes [21]. A GH está contraindicada, por agravar a RI [21, 22, 42]. O glaucoma é seguido por oftalmologista com experiência; as anomalias dentárias exigem próteses ou coroas; a surdez, próteses auditivas; o atraso da fala, terapia da fala; as infeções, vacinação para otites e infeções respiratórias; e a laxidez articular, evitar atividades com sobrecarga articular [21].

Lipodistrofia por AKT2. Segue o tratamento das lipodistrofias parciais, com metformina, insulina concentrada e, na UE, metreleptina nos casos refratários a partir dos 12 anos [90, 111].

Hipoglicemia hipoinsulinémica por AKT2 ativadora. Os três doentes índice precisaram de gastrostomia ou sonda para alimentação noturna com hidratos de carbono; não há fármaco específico, e a necessidade deve ser reavaliada porque a hipoglicemia pode remitir [26, 77]. Os fármacos para hiperinsulinismo e a cirurgia pancreática não estão indicados, porque a insulina está suprimida [26].

TBC1D4. Nos homozigóticos gronelandeses para p.(Arg684Ter), cada hora diária de atividade física vigorosa associou-se a uma redução adicional de cerca de 0,7 mmol/L da glicemia às 2 horas em 2 655 participantes, o que torna o exercício a intervenção com mais evidência [27, 113]. Uma dieta tradicional marinha pobre em hidratos de carbono durante 4 semanas, num ensaio cruzado aleatorizado, não teve benefício específico nos portadores [114].

HHF5 e RI tipo A com hipoglicemia. Refeições fracionadas de baixo índice glicémico e acarbose (secção 7.3) [3].

7.11. Resistência insulínica tipo B

O tipo B não é genético, mas o tratamento muda o prognóstico e justifica o diagnóstico diferencial. Historicamente, com plasmaférese ou imunossupressão isolada, a mortalidade era de 54%, e a remissão de 41,4% (12/29); a hipoglicemia associa-se a morte em cerca de metade dos casos [30, 91]. Malek e colaboradores trataram 7 doentes com rituximab, ciclofosfamida e pulsos de corticoide, com remissão em todos (insulina suspensa, HbA1c normalizada, hiperandrogenismo resolvido) em média aos 8 meses e sem eventos adversos graves [115]. Na coorte prospetiva do NIH de 22 doentes (86,4% mulheres, mediana de 42 anos, seguimento mediano de 72 meses), com glicemia basal de 307 mg/dL, HbA1c de 11,8% e insulina de 1 775 U/dia (863–2 700), a remissão ocorreu em 19 (86,4%) aos 5 meses (4–6,3), com insulina suspensa em todos, glicemia de 80 mg/dL e HbA1c de 5,5%; houve recidiva em 3 (13,6%) aos 24 meses, responsiva a novo tratamento, e nenhuma morte (P = 0,001 contra a coorte histórica) [91].

O protocolo do NIH, aplicado em adultos (mediana de 42 anos, intervalo interquartil de 25 a 57), é o seguinte; a fonte não define doses máximas, e as doses cumulativas de ciclofosfamida mais altas registadas foram 31 700 mg (leucopenia persistente e reativação de herpes zóster) e 155 000 mg [91]:

As medianas de exposição foram de 1 ciclo de rituximab, 5 pulsos de corticoide, 6 meses de ciclofosfamida e 12 meses de azatioprina [91]. Houve neutropenia <1 500/µL em 8 doentes (38,1%), uma grave tratada com fator estimulador de colónias de granulócitos, e uma hematúria macroscópica; foi usada profilaxia da reativação da hepatite B com lamivudina em 2 doentes e isoniazida em 1 [91]. Os pulsos de corticoide agravam transitoriamente a hiperglicemia, com aumento de 50–100% da insulina (uma doente chegou a 24 000 U/dia em perfusão por CAD), e, com a descida dos títulos, surgem hipoglicemias que obrigam a reduzir a insulina, começando pelas doses noturnas, porque a semivida da insulina está prolongada [91]. O rótulo americano do rituximab inclui um aviso em caixa sobre reações fatais à perfusão, reações mucocutâneas graves, reativação da hepatite B e leucoencefalopatia multifocal progressiva [116]. Outros fármacos (ciclosporina A, azatioprina, imunoglobulina intravenosa e plasmaférese) tiveram efeitos variáveis [39]. Nos casos refratários há relatos isolados: obinutuzumab com micofenolato de mofetil em duas doentes francesas com LES [117] e daratumumab (anticorpo anti-CD38) num homem de 24 anos com LES e nefrite lúpica que chegou a 215 000 U/dia de insulina, falhou corticoides, rituximab, ciclofosfamida, obinutuzumab, plasmaférese e imunoglobulina, e teve descida progressiva da insulina até à suspensão aos 17 meses, com remissão duradoura [31]. O Orphanet resume que o rituximab e as combinações imunossupressoras induzem remissão na maioria, seguida de manutenção, com insulina em grande quantidade e tratamento da hipoglicemia (dieta, ajuste da insulina, corticoides) enquanto não há remissão [30].

7.12. Situação regulamentar comparada

7.13. Ensaios e estudos de tratamento

Nenhum destes estudos é aleatorizado e controlado. A diferença entre o registo do NCT00085982 (−0,34% de HbA1c em 11 doentes) e os subgrupos publicados com dose alta (−1,4 a −1,7 pontos) mostra o efeito da seleção dos doentes e da dose, e os resultados de subgrupo não devem ser lidos como estimativa do efeito geral [14, 16, 110]. A comparação de Okawa usa controlos históricos parcialmente sobrepostos com os tratados, com HbA1c basal diferente (10,7% contra 8,8%; P = 0,03), o que limita a inferência causal [16]. A evidência sobre o rhIGF-1, os inibidores do SGLT2 e a tirzepatida vem de casos e séries; não se podem comparar entre si nem com a metreleptina [1, 58, 98]. O estudo com liotironina não deu origem a uso clínico e não tem resultados comparativos [119]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 26-10-2026 não encontrou ensaios de terapia génica, de agonistas do INSR em seres humanos nem de mecassermina ativos para o INSR; uma pesquisa negativa não prova inexistência [121]. Entre os estudos abertos estão o estudo de história natural do NIH (NCT00001987, desde 1976, a recrutar, 1 200 participantes previstos) e um estudo diagnóstico da Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (NCT07412028, a recrutar desde 21-07-2026, 81 participantes) que procura RI grave genética entre mulheres com SOP «clássica» pelos critérios de Roterdão [79, 122]. O mibavademab, anticorpo agonista do recetor da leptina, está em fase III na lipodistrofia generalizada (NCT07220785), sem estudo registado no INSR [123].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

A tabela distingue o nível de evidência de cada novidade publicada entre outubro de 2025 e outubro de 2026.

Não há autorização regulamentar nova, parecer da EMA ou comunicado de promotor sobre tratamentos para a RI grave por INSR nas fontes consultadas.

7.15. Anestesia e perioperatório na síndrome de Donohue

As recomendações do orphananesthesia (Great Ormond Street Hospital, Londres, março de 2021) foram revistas por dois anestesiologistas e não por um perito na doença, como o próprio documento declara [4]. As cirurgias típicas são o acesso venoso central, a endoscopia, a ressonância magnética, a gastrostomia e a laparotomia, e deve ponderar-se sempre se o benefício justifica a anestesia [4]. Os pontos principais são [4]:

Os blocos neuroaxiais e de nervos periféricos não estão contraindicados, embora não haja relatos; a sedação comporta risco de via aérea difícil, instabilidade hemodinâmica e hipoglicemia durante o sono e exige apoio anestésico imediato [4]. O documento indica uma incidência de 1 em 4 milhões de nascimentos, com base nas suas próprias referências, valor diferente da estimativa usada pelo GeneReviews (secção 9) [1, 4].

7.16. Agentes e circunstâncias a evitar

Na DS devem evitar-se os agentes que causam hipoglicemia, o jejum prolongado e o contacto com pessoas com doença contagiosa [1]. Na RMS devem evitar-se os agentes que causam hiperglicemia, a dieta rica em hidratos de carbono e o contacto com doentes contagiosos; o resumo do GeneReviews diz «agentes que causam hipoglicemia» para a RMS, mas o corpo do texto e o GeneGuidance indicam hiperglicemia, que é a versão seguida [1, 2]. Os corticoides agravam a hiperglicemia, como mostram os pulsos do protocolo do tipo B e a gravidez da doente com SHORT exposta a corticoides [91, 126]. Na síndrome SHORT, a GH está contraindicada e a metformina exige cautela [21]. Na DS, os anti-inflamatórios não esteroides e os nefrotóxicos devem ser evitados no perioperatório [4]. As tiazolidinedionas associadas à insulina aumentam o risco de retenção hídrica e insuficiência cardíaca [94]. A descida rápida da HbA1c pode precipitar retinopatia proliferativa [58].

7.17. Gravidez e lactação

A RI agrava-se na gravidez [90]. Numa mulher neozelandesa de 31 anos, com IMC alto e diagnóstico prévio de «diabetes tipo 2», a variante heterozigótica patogénica do INSR foi identificada durante a gravidez, e a insulina chegou a 2 200 U/dia; numa mulher de 25 anos com SHORT e lipodistrofia, a insulina chegou a 766 U/dia depois de corticoides no segundo trimestre, primeiro caso publicado de SHORT na gravidez segundo os autores [126]. Há gravidezes bem-sucedidas na SHORT, com a diabetes gerida como habitualmente, e na lipodistrofia por AKT2 [17, 21]. As heterozigóticas para variantes do INSR têm risco aumentado de diabetes gestacional e devem ser vigiadas para intolerância à glicose antes e durante a gravidez, segundo o GeneReviews; a referência que o GeneReviews cita para esta afirmação (Kleijer 2006) trata do diagnóstico pré-natal da síndrome de Cockayne e não a sustenta, e o dado que a suporta é o da coorte de portadores, com diabetes gestacional em 20–53% das gravidezes (pré-publicação) [1, 55, 127]. Por analogia com a diretriz de lipodistrofias, recomenda-se acompanhamento pré-natal por obstetra com experiência em diabetes e por médico com experiência na doença (Classe IIa, Nível C); a metreleptina pode manter-se se a suspensão prejudicar a mãe e o feto e a doente aceitar os efeitos desconhecidos (Classe IIc, Nível C), lembrando o risco de pancreatite pelo rebote dos triglicéridos na suspensão [90]. Um comentário de 2025 na Nature Reviews Endocrinology defende uma intervenção multidisciplinar para a RI grave na gravidez [128]. As fontes consultadas não descrevem a amamentação em mulheres com RI grave genética nem a transferência para o leite da metreleptina ou da mecassermina.

7.18. Criança, puberdade e transição

A puberdade é o período em que a RI se agrava, o hiperandrogenismo se manifesta e, na RMS, a diabetes se torna refratária, o que torna a transição para os cuidados de adultos um momento de risco [1, 129]. Wei e Burren descreveram os desafios diagnósticos e terapêuticos desde a infância e a puberdade até à transição, e Al-Kandari e colaboradores um seguimento de 5 anos de dois irmãos com RMS no Kuwait [129, 130]. O plano de transição deve incluir o controlo glicémico (incluindo o acesso à insulina concentrada), o rastreio das complicações microvasculares, o tratamento do hiperandrogenismo, a contraceção e o aconselhamento reprodutivo (secção 8) [1, 15].

7.19. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

DS e RMS (AR). Os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos e devem ser ambos testados [1]. Se os dois forem heterozigóticos, cada irmão tem, na conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma das variantes [1, 8]. Se só um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, a segunda variante pode ser de novo no probando ou existir em mosaico pós-zigótico num progenitor [1, 131]. Uma homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada que encobre o segundo alelo ou de isodissomia uniparental [1]. Os tios do lado de um progenitor portador têm 50% de risco de serem portadores [1]. Os doentes com DS e RMS não são conhecidos por terem filhos [1].

RI tipo A e HHF5 (AD). Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de risco de herdar a variante [6, 10]. A expressividade é variável e maior nas mulheres; os homens portadores podem apresentar só diabetes ou hipoglicemias pós-prandiais [3, 55]. Nas formas raras bialélicas do tipo A aplica-se o risco recessivo.

Síndrome SHORT (AD). Cerca de 70% dos casos são de novo; os pais heterozigóticos têm sempre sinais clínicos (baixa estatura, lipodistrofia, face), o que permite identificar os portadores pelo exame; o mosaicismo gonadal é possível, como sugerem os irmãos afetados da descrição de Gorlin de 1975; cada filho de um doente tem 50% de risco [21].

Formas AKT2. A variante ativadora p.(Glu17Lys) surge de novo, muitas vezes em mosaico, pelo que o risco para os irmãos é baixo; a perda de função p.(Arg274His) segrega de forma dominante [24, 25].

8.2. Portadores heterozigóticos de formas recessivas

Os heterozigóticos são em geral assintomáticos, mas podem ter traços de RI tipo A, e as mulheres têm risco aumentado de diabetes gestacional [1]. O primeiro pai heterozigótico descrito, portador de um alelo nonsense, tinha RI moderada, e a coorte de 505 portadores monoalélicos (pré-publicação) mostra RI moderada a grave a partir da puberdade em muitos portadores de variantes extracelulares e de perda de função [46, 55]. Por isso, os pais de uma criança com DS ou RMS beneficiam de avaliação metabólica (glicemia, insulina, HbA1c e, nas mulheres, avaliação do hiperandrogenismo e vigilância na gravidez), e não apenas da confirmação do estado de portador [1, 3, 8]. O Orphanet sugere uma herança semidominante nestas famílias [5, 8].

8.3. Teste em cascata e parceiros

Depois de identificadas as variantes, o teste de portadores nos familiares em risco é possível [1]. Recomenda-se testar os parceiros de portadores, sobretudo quando partilham a ancestralidade, como nos casais consanguíneos e na população drusa de Israel, onde a variante c.167T>C é frequente [1, 6]. O teste em cascata em irmãos de doentes com RMS permite o diagnóstico antes da descompensação, como no irmão de 3 anos diagnosticado com hiperglicemia e tratado antes da CAD [70]. Na RI tipo A, o diagnóstico numa rapariga deve levar a testar o pai e os restantes familiares de primeiro grau [3].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis depois da identificação das variantes familiares [1, 10]. Na família israelita com p.(Cys286Tyr), três diagnósticos pré-natais identificaram um feto homozigótico e dois heterozigóticos, com nascimento saudável destes [56]. Na ausência de variantes conhecidas, a ecografia com RCIU e CMH sugere, mas não confirma, a DS [60]. Na SHORT e no tipo A, o diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível, mas a decisão deve ponderar a expressividade variável e a esperança de vida normal na SHORT [21, 22].

8.5. Aconselhamento de menores e de mulheres em idade fértil

Nas formas AR, como os heterozigóticos podem ter RI a partir da puberdade, o conhecimento do estado de portador de um menor pode orientar a vigilância metabólica a partir dessa idade [1, 55]; na SHORT e no tipo A, o teste de crianças em risco permite vigiar a glicemia, os olhos, a audição e a puberdade [1, 21]. Nas mulheres portadoras de variantes do INSR ou com SHORT, o aconselhamento antes da conceção deve incluir o risco de diabetes gestacional, o agravamento da RI na gravidez, a revisão dos fármacos (metreleptina, inibidores do SGLT2, agonistas do GLP-1) e o plano obstétrico multidisciplinar [55, 90, 126].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Não existe prevalência populacional publicada das formas por INSR nas fontes consultadas. A estimativa de 1:1 000 000 para a DS, citada pelo GeneReviews, provém de Desbois-Mouthon e colaboradores (1997) e não de um estudo populacional; o Orphanet classifica a DS e a RMS como <1/1 000 000 e descreve a DS como de prevalência desconhecida; o documento de anestesia indica 1 em 4 milhões de nascimentos, por citação indireta [1, 4, 8, 85]. O GeneReviews contabiliza 96 doentes com DS ou RMS com diagnóstico molecular publicados e cerca de 10 com diagnóstico apenas clínico, um número de casos publicados e não uma prevalência [1]. O GeneGuidance refere uma frequência de 0,1/100 000 que só diz respeito à DS e não cobre o tipo A, subdiagnosticado e confundido com a SOP [2]. A estimativa de que as síndromes de RI grave representam 0,1–0,5% dos doentes das consultas hospitalares de diabetes vem da experiência de centros de referência de Cambridge (Semple 2011), e não de um estudo populacional [3, 39, 52]. Para a SHORT, o GeneReviews de 2026 contabiliza 61 indivíduos publicados, o Orphanet de 2019 menos de 50 e o Smith's de 2022 mais de 30 [21, 22, 42]. Para o tipo B, os autores de um caso de 2026 contam menos de 200 descritos [31].

9.2. Populações fundadoras e dados regionais

Nas séries publicadas, parte dos casos recessivos provém de famílias consanguíneas do Médio Oriente e do Norte de África, como as duas famílias israelitas, ambas de primos em primeiro grau [56]. O registo francês mostra que as diferenças regionais dependem de efeitos fundadores e das competências locais e que o subdiagnóstico persiste [125]. A ausência de dados de Portugal nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos.

9.3. Diferenças por sexo e populações especiais

O sexo feminino domina os probandos com formas heterozigóticas (razão 1:3,4) porque o hiperandrogenismo ovárico torna a RI visível mais cedo; os homens com a mesma variante são diagnosticados mais tarde, muitas vezes como diabetes tipo 2 [3, 55]. No homem, a fase pré-diabética manifesta-se só por acantose e, por vezes, hipoglicemia pós-prandial, que raramente motivam consulta, e o diagnóstico pode faltar mesmo depois da diabetes sintomática; as mulheres têm também hiperinsulinemia e dislipidemia mais acentuadas do que os homens, o que na lipodistrofia se explica em parte pela maior proporção de tecido adiposo branco na mulher saudável [52]. O tipo B atinge sobretudo mulheres de meia-idade e, nos EUA, sobretudo mulheres negras com LES [30, 88]. Os lactentes com DS e as grávidas com RI grave são as populações com maior risco agudo (secções 7.15 e 7.17).

9.4. Rede europeia e recursos para doentes

A rede europeia de referência pertinente é a Endo-ERN, grupo temático MTG3 «Genetic Disorders of Glucose & Insulin Homeostasis», com um subgrupo para as síndromes de RI e outros para o hiperinsulinismo e a diabetes rara [18]. Em França existe uma rede nacional de referência de lipodistrofias e RI grave, com registo no BNDMR [125]. Os laboratórios de referência listados pela ISPAD incluem Exeter (diabetesgenes.org), Chicago (monogenicdiabetes.uchicago.edu), a Noruega (mody.no) e o EURO-WABB (euro-wabb.org) [15]. Para os doentes e famílias, o GeneReviews indica as páginas «Donohue syndrome» do MedlinePlus e «Leprechaunism» da NORD, e, para a SHORT, o MedlinePlus, a Human Growth Foundation, a MAGIC Foundation e os recursos de baixa visão do National Eye Institute [1, 21]. O Oxford Desk Reference indica a Diabetes UK e o sítio Diabetes Genes de Exeter [10]. A pesquisa de outubro de 2026 não encontrou nenhuma associação de doentes dedicada à DS, à RMS ou ao tipo A.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Falik Zaccai e colaboradores, do Centro Médico de Nahariya (Israel), descreveram em 2014 três recém-nascidos com síndrome de Donohue de duas famílias não aparentadas, ambas com pais primos em primeiro grau: uma menina de pais árabes muçulmanos (ISR1) e dois irmãos de pais drusos (ISR2 e ISR3) [56]. Os três tinham RCIU, fácies descrita como «élfica» (face grosseira, olhos salientes, lábios grossos), ausência de gordura subcutânea, hirsutismo, hipertrofia mamilar, hiperbilirrubinemia direta com gama-glutamiltransferase elevada, atraso de crescimento e CMH [56]. A Figura 1 do artigo, consultada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3907912/figure/fig01/), mostra os traços clínicos dos doentes [56].

A insulina está expressa no artigo em «IU/mL», unidade que, pelo intervalo normal de 5–25, corresponde provavelmente a µU/mL [56].

ISR1. A menina, segunda filha do casal, apresentou-se aos 14 dias com distensão abdominal e irritabilidade, com 1 900 g, hipertrofia dos grandes lábios e clitoromegalia; a ecografia mostrou ovários com massas multiquísticas bilaterais (10 × 10 × 20 mm e 7 × 13 × 15 mm) e rins aumentados [56]. Não ganhou peso, teve hipoglicemias, acantose, distensão abdominal e prolapso retal; o ecocardiograma mostrou hipertrofia do ventrículo esquerdo, e a ecografia rins aumentados com nefrocalcinose medular e ovários ainda maiores (50 × 70 × 75 mm à esquerda e 20 × 40 × 45 mm à direita) [56]. Teve infeções recorrentes (urossépsis, otite média bilateral, pneumonia), não atingiu marcos neurológicos e morreu aos 18 meses de pneumonia de aspiração [56]. Era homozigótica para uma variante descrita como c.858G>A p.C286Y no exão 3, na subunidade α extracelular; a normalização mostra que a notação nucleotídica correta é NM_000208.4:c.857G>A p.(Cys286Tyr) [9, 56].

ISR2. O terceiro filho do casal druso nasceu às 34 semanas, depois de uma ecografia pré-natal com polihidrâmnio e rins, bexiga e estômago aumentados; tinha RCIU, dismorfia, hirsutismo, hepatoesplenomegalia e hipotonia [56]. Teve hipoglicemias e hiperglicemias alternadas; aos 3 dias foi auscultado um sopro sistólico, e o ecocardiograma mostrou CMH grave do ventrículo esquerdo e do septo; às 2 semanas teve sépsis por Klebsiella, e morreu aos 40 dias de insuficiência respiratória e paragem cardíaca [56].

ISR3. O irmão nasceu às 38 semanas com RCIU simétrica e cardiomegalia já visível na ecografia pré-natal; tinha hipertrofia do ventrículo esquerdo e estenose pulmonar ligeira [56]. Aos 2 meses foi diagnosticado hipotiroidismo, tratado com levotiroxina 50 µg/dia; aos 3 meses pesava 3,1 kg e tinha acantose, prolapso retal e hérnia inguinal; aos 7 meses tinha atraso grave do desenvolvimento, hérnias bilaterais, hipotonia, hipertrofia cardíaca grave, enzimas hepáticas elevadas e défice de fator VII, e a ressonância magnética não visualizava a neuro-hipófise e mostrava mielinização lenta [56]. Teve urossépsis aos 10 meses (4 125 g, −6 DP; perímetro cefálico 42 cm, −3 DP) e pneumonia aos 11 meses, e morreu aos 12 meses depois de um episódio de fibrilhação auricular [56]. Os dois irmãos eram homozigóticos para NM_000208.4:c.167T>C p.(Ile56Thr) no exão 2; os pais, um irmão e uma irmã saudáveis eram heterozigóticos, e outra irmã saudável não era portadora [9, 56].

Estudo funcional e aconselhamento. Nos fibroblastos de ISR1 e de ISR3 o Western blot detetou o pró-recetor mas não as subunidades maduras, e a fosforilação em tirosina estava ausente em repouso e depois da estimulação com insulina, enquanto a expressão e a fosforilação do recetor do IGF-1 em resposta ao IGF-1 eram normais [56]. As duas variantes, ambas no domínio extracelular, comprometiam o processamento do recetor [56]. Na família de ISR1, três diagnósticos pré-natais por biópsia das vilosidades coriónicas identificaram um feto homozigótico (gravidez interrompida) e dois heterozigóticos, que nasceram saudáveis; no rastreio de portadores, nenhum de 95 muçulmanos saudáveis tinha a variante p.(Cys286Tyr), e 1 de 52 drusos saudáveis da aldeia da família tinha a p.(Ile56Thr) [56].

Leitura clínica. Os três doentes ilustram a história natural da DS sem tratamento dirigido: hiperinsulinemia extrema com péptido C muito elevado, glicemias alternantes, CMH, nefrocalcinose, aumento ovárico, infeções e morte antes dos 2 anos [1, 56]. Os autores mencionam a insulina em dose alta e o rhIGF-1 usados por outros grupos e, perante uma evolução fatal sem tratamento eficaz, sublinham o valor da identificação da variante para o aconselhamento e o diagnóstico pré-natal [56]. O relato não descreve uso de rhIGF-1, que o GeneReviews considera hoje razoável em qualquer doente com RI sindrómica grave, nem o ecocardiograma e a vigilância glicémica estruturados que o GeneReviews e as recomendações de anestesia propõem [1, 4].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na DS, a morte ocorre em geral no primeiro ano, por hipoglicemia, infeção e cardiomiopatia; a CMH, presente em cerca de 30% dos lactentes, é uma das causas principais, e a sobrevivência para além dos 2 anos é rara [1, 8, 39]. Há sobrevivências longas com rhIGF-1 em relatos isolados (10 anos no doente de Kerdanet), que não permitem estimar o efeito do tratamento [59, 69]. Na RMS, a morte resulta das complicações microvasculares e da CAD, em geral na segunda década, com sobrevivência até à terceira; a metreleptina em dose alta atrasa a subida da HbA1c sem efeito demonstrado na sobrevivência [1, 16]. No tipo A, a sobrevivência ultrapassa a meia-idade, mas na coorte de 30 anos do NIH 3 de 11 doentes (tipo A e RMS) morreram e 7 de 9 diabéticos tinham complicações graves [39, 51]. Na SHORT, a esperança de vida é normal, com diabetes em todos os adultos da série do GeneReviews [21, 22]. Na hipoglicemia por AKT2 ativadora, a hipoglicemia pode remitir com a idade [26]. No tipo B tratado com o protocolo do NIH não houve mortes em 72 meses de seguimento mediano, contra uma mortalidade histórica de 54% [91].

11.2. Avaliação inicial

Depois do diagnóstico de INSR-SIRS, o GeneReviews recomenda avaliação por endocrinologia pediátrica (glicemia em jejum e pós-prandial ou MCG, insulina e péptido C, função tiroideia, ecografia ovárica nas raparigas), por nutricionista, avaliação do desenvolvimento, cardiologia pediátrica com ecocardiograma e ressonância magnética cardíaca quando indicada (com o peptídeo natriurético cerebral, o fragmento N-terminal do pró-peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP), a proteína C reativa e a troponina T de alta sensibilidade e o ácido úrico como biomarcadores em avaliação), nefrologia (eletrólitos, cálcio urinário de 24 horas, ecografia renal, eixo renina-aldosterona), provas hepáticas com ecografia abdominal e gastrenterologia (colestase, prolapso retal), cirurgia oral e maxilofacial quando há apinhamento, aconselhamento genético e apoio à família [1]. Na SHORT, a avaliação inicial inclui crescimento e IMC, endocrinologia com glicemia em jejum e PTGO a partir dos 10 anos, oftalmologia (Axenfeld-Rieger, glaucoma), avaliação dentária a partir de 1 ano, audição, fala, ecocardiograma, laxidez articular e hérnias, infeções e, a considerar, ecografia renal [21].

11.3. Tabela de vigilância

Os intervalos são os do GeneReviews e não resultam de estudos de eficácia da vigilância [1, 21]. Nos doentes sob metreleptina, o RCM europeu pede avaliação da resposta aos 6 meses e revisão da técnica de autoadministração de 6 em 6 meses, e a diretriz de lipodistrofias indica avaliação clínica e laboratorial de 3 em 3 a 6 em 6 meses [90, 111].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de resistência insulínica grave por INSR formam um contínuo definido pela função residual do recetor da insulina. Na síndrome de Donohue, com variantes bialélicas e função residual nula ou mínima, o lactente nasce com RCIU, ausência de gordura, hipertricose, aumento genital, organomegalia e CMH, tem hiperinsulinemia extrema com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial e morre em geral no primeiro ano. Na síndrome de Rabson-Mendenhall, também recessiva, a sobrevivência vai até à segunda ou terceira década, com anomalias dentárias, nefrocalcinose, resistência à GH e evolução para diabetes refratária com cetoacidose e complicações microvasculares. Na resistência insulínica tipo A, em geral dominante-negativa, uma jovem magra com acantose, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia é frequentemente diagnosticada como SOP, e os homens com a mesma variante como diabetes tipo 2; a hipoglicemia hiperinsulinémica por INSR heterozigótico pertence ao mesmo espetro. Dados recentes, ainda em pré-publicação, sugerem que também a perda de função heterozigótica simples causa RI a partir da puberdade, com hipoglicemia frequente e diabetes gestacional, o que muda o aconselhamento dos pais de doentes com formas recessivas.

O reconhecimento assenta na hiperinsulinemia desproporcionada à adiposidade (com limiares de centro, como insulina em jejum >150 pmol/L, e não num critério universal) e em marcadores que apontam para o recetor: adiponectina e SHBG preservadas, triglicéridos baixos, HDL alto, ausência de esteatose e razão insulina/péptido C elevada. O diagnóstico confirma-se por sequenciação do INSR com pesquisa de deleções, com atenção à nomenclatura histórica sem péptido-sinal. O diferencial inclui as lipodistrofias, causa mais frequente de RI grave, as formas pós-recetor (PIK3R1/SHORT, AKT2, TBC1D4), as síndromes complexas e a forma autoimune tipo B, que responde à imunossupressão combinada.

Nenhum tratamento está aprovado para a doença. A prática publicada combina nutrição frequente na DS, sensibilizadores, inibidores do SGLT2 e insulina concentrada U-500 na RMS e no tipo A, rhIGF-1 em doses acima do rótulo, sobretudo nas crianças pequenas, e metreleptina em dose alta na RMS, que baixa a HbA1c sem efeito no crescimento; o hiperandrogenismo responde aos análogos da GnRH. A evidência vem de séries e de ensaios abertos de um centro, as diretrizes aplicáveis (ISPAD 2022 e diretriz de lipodistrofias de 2016, por analogia) divergem quanto ao lugar do rhIGF-1, e a indisponibilidade da U-500 e da mecassermina em parte das jurisdições condiciona o acesso. A vigilância cardíaca, renal, ovárica, tiroideia e glicémica, os cuidados perioperatórios específicos da DS e o encaminhamento para a Endo-ERN completam a abordagem.

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