Síndromes de Pallister-Hall e de Greig (Doenças Relacionadas com o GLI3)

Espetro de malformações do desenvolvimento causado por variantes heterozigóticas do gene GLI3, efetor da via de sinalização hedgehog, que inclui a síndrome de cefalopolissindactilia de Greig, a síndrome de Pallister-Hall com hamartoma hipotalâmico, as polidactilias pós-axiais e pré-axiais aparentemente isoladas e as formas por deleção de genes contíguos em 7p14, com um fenótipo determinado em grande parte pelo tipo e pela posição da variante.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O gene GLI3 (7p14.1) causa, consoante a classe e a localização da variante, dois fenótipos sindrómicos principais e um conjunto de fenótipos digitais aparentemente isolados. A síndrome de cefalopolissindactilia de Greig (GCPS, do inglês Greig cephalopolysyndactyly syndrome) resulta de haploinsuficiência; a síndrome de Pallister-Hall (PHS, do inglês Pallister-Hall syndrome) resulta de variantes truncantes no terço médio do gene que produzem uma proteína repressora constitutiva [1, 2]. A tabela 0.1 lista as entidades do âmbito com os identificadores; a tabela 0.2 resume os dados de primeira consulta. O diferencial alargado das polidactilias e braquidactilias por outros genes é referido como diagnóstico diferencial na secção 6.

Tabela 0.1 — Entidades relacionadas com o GLI3 e identificadores

Três notas de identificação completam a tabela. A entrada OMIM 241800, que algumas bases ainda designam «hamartomas hipotalâmicos», tem hoje o título «síndrome semelhante a Pallister-Hall» (PHLS), de herança autossómica recessiva por variantes bialélicas do SMO (7q32.1); é um diagnóstico diferencial e não uma entidade do GLI3, e o hamartoma não sindrómico por variante somática do GLI3 não tem número OMIM próprio [1, 10, 20]. O Orphanet regista para a PAP-A herança autossómica recessiva porque a categoria ORPHA:93334 agrega nove entradas OMIM de genes diferentes, o que não altera a herança dominante da forma por GLI3 [11]. A associação entre o GLI3 e a hemimelia tibial isolada é uma atribuição do Orphanet, validada por uma publicação que as fontes consultadas não incluem, e não figura no GeneReviews nem nos livros de referência como fenótipo do GLI3; apresenta-se aqui como associação registada e não como doença alélica estabelecida [2, 19].

Tabela 0.2 — Dados de primeira consulta

1. Introdução

1.1. Síndrome de cefalopolissindactilia de Greig

A síndrome de cefalopolissindactilia de Greig tem o nome de David Middleton Greig, cirurgião escocês que a descreveu num manuscrito de 1926 publicado no Edinburgh Medical Journal com o título «Oxycephaly»; o epónimo não deve confundir-se com o do compositor Grieg [7, 38]. Seguiram-se a sinopse das malformações da mão de Temtamy e McKusick, em 1969, e a descrição de Marshall e Smith, em 1970, que usaram a designação «síndrome frontodigital» para uma doença de herança dominante com inteligência normal [38]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation classifica a GCPS no capítulo das síndromes com craniossinostose, com o subtítulo «polidactilia pré-axial e pós-axial, sindactilia, bossa frontal» [38]. A síndrome foi definida pela associação de polissindactilia, macrocefalia e hipertelorismo, com transmissão autossómica dominante, penetrância elevada e variabilidade entre famílias e dentro delas [7, 38]. A revisão de Biesecker de 2008 desaconselha a expressão «síndrome de Greig» isolada, porque designa uma díade menos específica (hipertelorismo e macrocefalia), e considera pejorativa a designação antiga «polissindactilia com forma peculiar do crânio»; a síndrome de Hootnick-Holmes foi proposta como a mesma entidade [7]. O GeneReviews mantém a recomendação de não usar «síndrome de Greig» como sinónimo da GCPS relacionada com o GLI3 [2].

O locus foi localizado em 7p13 (atualmente 7p14.1) por translocações equilibradas e deleções sobrepostas. Em 1983, Tommerup e Nielsen descreveram uma família com t(3;7)(p21.1;p13) [38]. Em 1991, Vortkamp, Gessler e Grzeschik estudaram três translocações equilibradas de famílias diferentes e dois casos esporádicos com deleções sobrepostas em 7p13; duas das três translocações interrompiam o GLI3 no primeiro terço da sequência codificante e a terceira tinha o ponto de quebra cerca de 10 kb a jusante da extremidade 3′ do gene, o que constituiu a primeira associação entre o GLI3 e a GCPS [39]. Em 1999, Kalff-Suske e colaboradores descreveram 15 variantes pontuais novas em 24 doentes, distribuídas por todo o gene, e propuseram a haploinsuficiência como mecanismo [40].

1.2. Síndrome de Pallister-Hall

Em 1980, Hall, Pallister e colaboradores descreveram seis recém-nascidos não aparentados com hamartoblastoma hipotalâmico congénito, hipopituitarismo, ânus imperfurado e polidactilia pós-axial; alguns tinham fenda laríngea, lobulação pulmonar anómala, agenesia ou displasia renal, quartos metacárpicos curtos, displasia ungueal, freios bucais múltiplos, micropénis, cardiopatia congénita e restrição do crescimento intrauterino [41]. Todos tinham hipopituitarismo e hipoadrenalismo, todos eram casos esporádicos de pais não consanguíneos, com cariótipo aparentemente normal, e todos morreram no período neonatal; cinco nasceram num intervalo de oito meses em locais diferentes, e vários tinham exposição pré-natal a inseticidas ou herbicidas, sem exposição comum aos seis [41, 42]. A neuropatologia foi descrita no mesmo volume por Clarren e colaboradores, na segunda parte do trabalho [42]. Iafolla e colaboradores (1989) publicaram um caso com a delineação da «síndrome do hamartoblastoma hipotalâmico congénito (síndrome de Pallister-Hall)»; Finnigan e colaboradores (1991) alargaram-na a outras malformações do sistema nervoso central; Roscioli e colaboradores (2005) descreveram achados esqueléticos não relatados; Narumi e colaboradores (2010) reviram as anomalias genitais; e Li e colaboradores (2015) descreveram aganglionose cólica total com ânus imperfurado num lactente com forma grave [42, 43]. Os relatos seguintes documentaram sobrevivência prolongada, casos familiares e descendência de afetados, o que desfez a ideia inicial de uma síndrome letal; Hall reviu mais tarde a história inicial da síndrome e a sua evolução com a genética médica moderna [42, 44, 45].

Em 1996, um workshop internacional definiu os critérios clínicos da PHS e dos fenótipos relacionados [46, 47]. Em 1997, Kang e colaboradores mapearam o locus em 7p13 numa família de 22 afetados, com traço de penetrância completa, expressividade variável e baixa morbilidade (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhança da ligação, de 7,0 com θ = 0 em 60 indivíduos de duas famílias), e identificaram, no mesmo ano, variantes frameshift do GLI3 a 3′ dos domínios de dedos de zinco em duas famílias, uma delas de novo [48, 49]. A PHS e a GCPS passaram a ser reconhecidas como doenças alélicas.

1.3. Marcos moleculares posteriores e reclassificação

Em 2005, a coorte do National Institutes of Health (NIH) dos EUA, com 135 indivíduos, mostrou que o tipo e a posição da variante predizem o fenótipo: a GCPS resulta de variantes de todas as classes e a PHS quase só de variantes truncantes entre os nucleótidos 1998 e 3481 da grelha de leitura [25]. Em 2010, a mesma equipa alargou o espetro a doentes que não cumprem os critérios clássicos (fenótipos designados «sub-GCPS» e «sub-PHS»), a sobreposições com a síndrome orofaciodigital e a polidactilias não sindrómicas [24]. Em 2008, Wallace e colaboradores descreveram variantes somáticas do GLI3 restritas ao tecido de hamartomas hipotalâmicos não sindrómicos com crises gelásticas [50]. Os estudos de 2015 a 2021 em coortes francesa, neerlandesa e alemã refinaram a correlação entre posição da variante e fenótipo e propuseram que a polissindactilia isolada seja a forma mais leve da GCPS [51–53]. Al-Qattan e colaboradores agruparam em 2017 as nove condições associadas ao GLI3 em quatro entidades: o espetro PPD-IV–GCPS–síndrome acrocalosa, a polidactilia pós-axial tipo A/B, a PHS e a sobreposição orofaciodigital [54].

1.4. Nomenclatura

O GeneReviews usa as designações «GCPS relacionada com o GLI3» e «PHS relacionada com o GLI3» [1, 2]. O capítulo da PHS foi publicado em 25-05-2000, com atualizações completas em 2003, 2005, 2008, 2012, 2014, 2017 e 18-08-2022 e uma revisão em 22-02-2024, que acrescentou a c.2374C>T à correlação genótipo–fenótipo; o da GCPS foi publicado em 09-07-2001, com atualizações completas em 2003, 2005, 2009, 2014, 2020 e 28-08-2025, data da versão em vigor [1, 2]. A designação «acrocefalopolissindactilia» pertence às síndromes de Noack, Carpenter e afins (tipos I a IV) e não deve aplicar-se à GCPS nem à PHS, que são «cefalopolissindactilias» [55]. Para a PHS considera incorreto o termo «síndrome do hamartoblastoma hipotalâmico», porque o sufixo «blastoma» implica elementos neurais imaturos e porque o termo não reflete o caráter sindrómico e se confunde com os hamartomas isolados; o descritor CAVE (cerebroacrovisceral early lethality) é considerado inadequado, porque poucos doentes têm letalidade precoce; o termo «sub-PHS» é considerado de pouca utilidade, sendo preferível falar de PHS ligeira; e a sigla «HPS» deve reservar-se para a síndrome de Hermansky-Pudlak [1]. A citobanda «7p13», usada em fontes antigas, corresponde à atual 7p14.1 [23, 38].

1.5. Definição das entidades do âmbito

A GCPS é definida pela associação de polidactilia pré-axial, com ou sem polidactilia pós-axial, sindactilia cutânea, macrocefalia e olhos afastados, com variante patogénica heterozigótica do GLI3 ou deleção em 7p14.1 que o inclua [2]. A GCPS por deleção de genes contíguos (GCPS-CGS) é o subtipo em que a deleção inclui genes vizinhos, com défice cognitivo, crises e anomalias do sistema nervoso central mais frequentes [7, 56]. A PHS é definida, em termos clínicos, pela presença de hamartoma hipotalâmico e polidactilia mesoaxial no probando, ou, em termos clínico-moleculares, por achados sugestivos com variante patogénica heterozigótica do GLI3 [1, 24]. A polidactilia pós-axial tipo A1/B (PAPA1/PAPB, OMIM 174200) e a polidactilia pré-axial tipo IV (PPD-IV, OMIM 174700) são fenótipos digitais aparentemente isolados; a primeira é discutida como entidade própria ou PHS ligeira com manifestações subtis não procuradas, e a segunda como GCPS sem manifestações craniofaciais [1, 2]. O hamartoma hipotalâmico não sindrómico com variante somática do GLI3 não cumpre os critérios de PHS e pode considerar-se uma forma parcial [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína GLI3

O GLI3 (GLI family zinc finger 3; HGNC:4319; OMIM 165240; Ensembl ENSG00000106571; UniProt P10071) situa-se em 7p14.1 e ocupa cerca de 300 kb de DNA genómico [7, 23]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_000168.6, que codifica a proteína NP_000159.3 [2, 57]. Por um erro de sequenciação do cDNA, as publicações antigas descrevem uma grelha de leitura mais longa, com uma proteína de 1596 aminoácidos; o GeneReviews situa a correção no registo GenBank NM_000168.3, e a numeração de variantes em artigos antigos pode por isso divergir da atual [1]. A comparação direta dos registos GenBank mostrou, no entanto, que o NM_000168.2, usado na coorte do NIH de 2005, já codifica a proteína de 1580 aminoácidos e tem uma sequência codificante com a mesma extensão da do NM_000168.6 (4743 nucleótidos, sem inserções nem deleções, com duas diferenças nucleotídicas, em c.547 e c.2993); a numeração de 2005 coincide, por isso, com a numeração c. atual, e a anotação de 1596 aminoácidos é anterior ao NM_000168.2 [25, 57]. A entrada OMIM do gene mantém o valor de 1596 aminoácidos da sequência original e descreve 15 exões, com o exão 1 não traduzido e os dedos de zinco codificados pelos exões 10 a 13; o OMIM associa ao GLI3 quatro fenótipos de herança autossómica dominante (GCPS, PHS, polidactilia pós-axial tipos A1 e B e polidactilia pré-axial tipo IV) [10]. Os domínios descritos na UniProt e citados por Siavrienė e colaboradores são o domínio repressor (aminoácidos 106–263), os cinco dedos de zinco C2H2 que ligam o DNA (462–645), a região de clivagem proteolítica (703–740) e os dois domínios de transativação, TA2 (1044–1322) e TA1 (1376–1580) [21, 40].

2.2. A via hedgehog e o equilíbrio ativador–repressor

O GLI3 é um fator de transcrição com dedos de zinco que atua a jusante do Sonic hedgehog (SHH) na via SHH–PTCH1–SMO–GLI1/GLI2/GLI3; é homólogo do cubitus interruptus da Drosophila e regula genes como o HNF3β e os das proteínas morfogenéticas ósseas [1]. Na ausência de ligando, a proteína completa é processada por proteólise numa forma repressora truncada (GLI3R), que é a espécie maioritária; quando o recetor SMO (smoothened) está ativado, a proteína completa atua como ativador [23]. O processamento depende do cílio primário [38]. O equilíbrio entre ativador e repressor padroniza o eixo anteroposterior dos membros, a craniofácies e o cérebro; a separação dos dígitos ocorre entre os dias 52 e 55 após a fecundação [13, 23, 58]. A hibridização in situ em embriões humanos mostrou expressão precoce do GLI3 nos tecidos-alvo das duas síndromes [51].

2.3. Mecanismo da síndrome de Greig: haploinsuficiência

O mecanismo mais comum da GCPS, e possivelmente o único, é a haploinsuficiência: as deleções do gene inteiro produzem um fenótipo que não se distingue do causado por variantes nonsense ou frameshift [2]. O ClinGen classifica a relação gene–doença como definitiva e atribui ao GLI3 uma pontuação de haploinsuficiência de 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade de 0 [23]. A GCPS resulta de variantes de todas as classes: translocações, deleções grandes, deleções e duplicações exónicas, pequenas deleções em grelha, missense, nonsense, frameshift e variantes de splicing [25]. Kalff-Suske e colaboradores interpretaram as variantes missense e de splicing nos dedos de zinco como causa de haploinsuficiência funcional (perda da ligação ao DNA) e as variantes C-terminais como perda de transativação [40]. O mecanismo das variantes frameshift e nonsense da extremidade 3′ e das missense não está esclarecido [2]. Na coorte do NIH de 2005, as missense p.C482W (numa cisteína conservada de um dedo de zinco C2H2) e p.R625Q segregavam com a doença e estavam ausentes em 160 cromossomas de controlo, e a p.R625W surgiu de novo, com paternidade confirmada; a PCR quantitativa por exão identificou uma deleção do gene inteiro, deleções dos exões 3–4 (com junção do exão 2 ao exão 5 no RNA) e do exão 2 e uma duplicação dos exões 8–12 de pelo menos 48,8 kb (notação do artigo) [25].

2.4. Mecanismo da síndrome de Pallister-Hall: repressor constitutivo

As variantes associadas à PHS truncam a proteína no terço médio, a 3′ dos dedos de zinco, sem desencadear o decaimento do mRNA mediado por mutações nonsense (NMD, do inglês nonsense-mediated decay); a proteína resultante conserva o domínio repressor e os dedos de zinco e perde os domínios de transativação, comportando-se como um GLI3R constitutivo [1, 25]. Se a variante desencadear NMD, o resultado é haploinsuficiência e GCPS [1]. Blake e colaboradores mostraram, em modelo animal, que a expressão constitutiva do repressor perturba o desenvolvimento urogenital de forma específica da linhagem celular [22]. Saitsu e colaboradores verificaram que o GLI3 truncado tem maior atividade repressora do que a proteína normal [59]. Hall descreveu este efeito como dominante negativo [44]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation usa, na entrada da GCPS, a expressão «mutações ativadoras» para a PHS, em contradição com a descrição de repressor truncado da entrada da PHS no mesmo livro; o modelo de repressor constitutivo é o sustentado pelo GeneReviews e pelos estudos funcionais [1, 38, 42].

2.5. Correlação genótipo–fenótipo por posição da variante

Os espetros mutacionais das duas síndromes são em grande parte distintos. A coorte do NIH de 2005 partiu de 153 indivíduos; excluídos 12 doentes com GCPS por deleção grande e 6 com PHS publicados à parte, ficaram 135 (60 probandos e 75 familiares afetados: 20 probandos com PHS e 26 familiares, 40 probandos com GCPS e 49 familiares), com 47 variantes patogénicas, e 38 das 49 famílias com dados clínicos novos foram avaliadas no NIH [25]. Somando os doentes publicados, a GCPS resultava de 92 variantes de todas as classes, e a PHS (32 doentes) só de variantes nonsense, frameshift e de uma variante de splicing; a dicotomia entre variantes truncantes e não truncantes associava-se ao fenótipo com p<0,0001 (teste exato de Fisher) [25]. Entre as variantes frameshift, nonsense e de splicing, as localizadas a 5′ do nucleótido 1998 ou a 3′ do nucleótido 3481 correspondiam a 47 doentes com GCPS e a nenhum com PHS (12 variantes de GCPS e nenhuma de PHS a 3′ do nucleótido 3481), e as localizadas entre esses nucleótidos a 8 doentes com GCPS e 32 com PHS; as deleções, translocações, pequenas deleções em grelha, deleções e duplicações exónicas e variantes missense correspondiam a 37 doentes com GCPS e a nenhum com PHS [25]. Como a numeração de 2005 (NM_000168.2) coincide com a do NM_000168.6, os limites da região PHS são NM_000168.6:c.1998 a c.3481; em proteína, os autores situam o bordo 5′ no aminoácido 666 e o limite C-terminal no aminoácido 1161, e Démurger e colaboradores descrevem a região como aminoácidos 667 a 1161 [25, 51, 57]. A transição no nucleótido 1998 relaciona-se com o domínio de dedos de zinco e o local de processamento proteolítico, e a do nucleótido 3481 com o domínio de transativação [24]. Dentro de cada região não há correlação entre a posição e a gravidade [1, 2]. A única variante de splicing da PHS na coorte de 2005, no intrão 14 da família PH02 (família grande com PHS ligeira e 22 afetados), produzia três transcritos, dois com frameshift e um com deleção em grelha de 75 aminoácidos, e foi interpretada como alelo que gera só parte dos transcritos repressores, compatível com o fenótipo ligeiro [25].

Tabela 2.1 — Correlação entre classe e posição da variante e fenótipo

A exceção mais estudada é a variante NM_000168.6:c.2374C>T p.(Arg792Ter), localizada no meio da região PHS e associada a GCPS. Em 2005 estavam descritas seis famílias independentes (três da coorte do NIH e três de Kalff-Suske 1999 e Debeer 2003); a série de 2010 acrescentou a oitava família, todas com GCPS, e Abdullah e colaboradores descreveram-na numa família paquistanesa, o que sustenta as «pelo menos nove famílias aparentemente não aparentadas» da atualização de 2025 do GeneReviews da GCPS; a revisão de 2024 do GeneReviews da PHS e a legenda da figura 1 do GeneReviews da GCPS mantêm a contagem de seis [1, 2, 24, 25, 62]. Quanto ao mecanismo, Johnston e colaboradores observaram níveis semelhantes de mRNA mutante e normal numa linha linfoblastoide da família G44 (dados não mostrados no artigo), enquanto a série de 2010, citando Furniss 2007, e o OMIM descrevem decaimento do mRNA mediado por nonsense, que explicaria a haploinsuficiência [10, 24, 25]. No ClinVar (VCV 13828) a variante é classificada como patogénica por vários submissores, com as condições PAPA1, PHS e GCPS [63]. Em 2010, o somatório das variantes publicadas em GCPS e PHS típicas era de 147: na GCPS, 31 deleções ou duplicações grandes, 5 translocações, 9 missense, 1 deleção em grelha, 11 de splicing e 54 frameshift ou nonsense; na PHS, 1 de splicing e 35 frameshift ou nonsense (p<0,0001); as variantes frameshift e nonsense da GCPS típica distribuíam-se por 31 a 5′, 9 na região PHS e 14 a 3′ [24].

Os estudos posteriores acrescentaram três refinamentos. Primeiro, Baas e colaboradores reviram a base Human Gene Mutation Database (HGMD) Professional de 2019 e os doentes do Sophia Children's Hospital (Roterdão): 297 doentes (251 publicados e 46 locais) de 155 famílias, com 127 variantes diferentes, das quais 32 eram deleções grandes, variantes do número de cópias ou translocações; excluíram a PHS, a síndrome acrocalosa, as polidactilias pré- ou pós-axiais isoladas e, na análise genotípica, as variantes estruturais [52]. A análise de classes latentes identificou uma classe posterior (n=88; polidactilia pós-axial da mão em 96,6% e do pé em 69,3%) e uma classe anterior (n=201; polidactilia pré-axial do pé em 95,5%, sindactilia do pé em 83,1% e polidactilia pré-axial da mão em 52,7%); as variantes missense (54 contra 6) e de splicing (23 contra 1) concentravam-se na classe anterior (p<0,001) [52]. As variantes frameshift e nonsense no domínio ativador associavam-se à polidactilia pós-axial da mão (razão de probabilidades, OR, 12,7; IC 95% 5,2–31,0) e do pé (OR 33,9; 15,1–76,0) e, inversamente, à menor frequência de polidactilia pré-axial do pé (OR 0,1; 0,032–0,14) e de sindactilia do pé (OR 0,1; 0,054–0,19); a agenesia do corpo caloso ocorreu em 11 de 41 doentes da classe posterior contra 3 de 75 da anterior (OR 8,8; p<0,001), e 11 dos 14 doentes com agenesia tinham truncante no domínio ativador [52]. O texto do artigo inverte, num parágrafo, a distribuição das variantes missense entre as classes; a tabela 3, o resumo e a conclusão concordam entre si e são a versão usada aqui [52]. Os autores recomendam distinguir os fenótipos de orientação pré-axial e pós-axial para estimar o risco de agenesia do corpo caloso, porque a imagem cerebral raramente é relatada nas séries [52]. Segundo, Sczakiel e colaboradores (48 casos novos de 16 famílias e revisão de 314 variantes publicadas) não encontraram diferença de localização entre as variantes de GCPS e as de polissindactilia isolada, confirmaram a PHS no terço central e propuseram uma divisão binária entre PHS e GCPS/polissindactilia isolada, contrariando a atribuição antiga da polissindactilia isolada ao terço C-terminal [53]. Terceiro, na coorte francesa de Démurger e colaboradores (76 indivíduos de 55 famílias: 55 com GCPS de 38 famílias, incluindo 6 com deleção completa do gene, e 21 com PHS de 17 famílias, incluindo 7 fetos; sequenciação dos 14 exões codificantes no NM_000168.5, com hibridização in situ fluorescente (FISH), amplificação multiplex dependente de sondas de ligação (MLPA) ou hibridização genómica comparativa em microarray quando negativa), os probandos com GCPS tinham variantes nonsense em 8 de 38 (21%), frameshift em 17 (45%), missense em 6 (16%), todas no domínio de ligação ao DNA (aminoácidos 462–645, exões 10–13), de splicing em 1 (3%) e deleção do gene inteiro em 6 (16%); as 17 variantes de PHS eram todas truncantes (12 frameshift e 5 nonsense), a 3′ do domínio de ligação ao DNA e dentro da região PHS, e as dos fetos com formas graves agrupavam-se no terço médio, entre c.2941 e c.3324, na região de transativação e de ligação à proteína de ligação ao CREB (CBP) [51]. A posição da variante correlacionava-se com as anomalias do corpo caloso na GCPS (7 de 9 com truncante no terço final) [51]. Na revisão sistemática de 78 doentes com PHS de McClelland e colaboradores, os doentes com anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT, do inglês congenital anomalies of the kidney and urinary tract) tinham sobretudo variantes de substituição nonsense no terço médio, e os doentes sem CAKUT sobretudo deleções que causam frameshift [64].

2.6. Variação estrutural e síndrome de genes contíguos

As deleções que incluem o GLI3 variam entre 1 nucleótido e quase 1 Mb nas formas típicas, e as inserções entre 1 nucleótido e cerca de 60 kb [7]. Na série NIH de 2003, a hibridização in situ fluorescente e a análise de marcadores polimórficos detetaram deleções em 11 de 34 doentes com traços de GCPS; 9 dos 11 tinham défice intelectual ou atraso do desenvolvimento, e as seis deleções caracterizadas mediam entre 151 kb e 10,6 Mb, sem sequências comuns nos pontos de quebra [56]. O GeneReviews associa as deleções de mais de 300 kb a maior frequência de défice intelectual, crises e anomalias do sistema nervoso central; este limiar é do GeneReviews e não consta do resumo de Johnston 2007, que descreve um microarray de hibridização genómica comparativa dirigido (cerca de 14 000 sondas em 10 Mb, uma sonda por 730 pb) que confirmou 15 de 16 resultados prévios (14 deleções e 1 duplicação), mostrou que o 16.º resultado por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa era falso positivo e dimensiona a deleção melhor do que a FISH [2, 65]. Kroisel e colaboradores descreveram cinco doentes com GCPS e microdeleção 7p13 (incluindo gémeos monozigóticos de novo) com atraso psicomotor moderado, crises, anomalias das fibras musculares, cardiopatia, hiperglicemia e hirsutismo, e recomendaram procurar a microdeleção em toda a GCPS atípica [66]. A revisão de 2008 propõe como regra prática que as alterações inferiores a cerca de 1 Mb causam GCPS típica e as superiores a cerca de 1 Mb causam GCPS-CGS, com perímetro cefálico normal ou pequeno e corpo caloso hipoplásico [7]. Os dois limiares provêm de séries diferentes e descrevem um gradiente de risco, não um ponto de corte validado.

A deleção pode incluir o GCK, cuja perda de uma cópia causa diabetes do tipo MODY2 (maturity-onset diabetes of the young tipo 2), descrita em doentes com GCPS-CGS [26, 67]. Schwarzbraun e colaboradores, em cinco doentes com deleção 7p (incluindo gémeos monozigóticos), identificaram também a perda do PGAM2, relevante pelo risco de miopatia recessiva se o outro alelo tiver uma variante [26]. As translocações e inversões que interrompem o GLI3 são raras. O GeneReviews cita a família com t(3;7)(p21.1;p13) de Tommerup e Nielsen (1983), uma família numerosa com translocação recíproca t(6;7)(q27;p13) (Krüger 1989) e um rapaz com deleção de 14 Mb em 7p13-p14 resultante de uma inserção equilibrada paterna (5;7) (Schulz 2008) [2]. Na revisão de 43 genes esqueléticos do projeto 100 000 Genomas (Genomics England), Pagnamenta e colaboradores identificaram inversões de 1,2 e 14,8 Mb que interrompiam o GLI3 em duas famílias com GCPS, uma delas com fenótipo misto por ponto de quebra a cerca de 45 kb do HOXA13, depois de odisseias diagnósticas de 9 a 20 anos; foram as primeiras inversões grandes descritas no GLI3 e mostram que as variantes estruturais equilibradas escapam aos métodos de número de cópias [2, 60]. Kozma e colaboradores compilaram as deleções publicadas superiores a 1 Mb, das quais só seis tinham coordenadas genómicas exatas: 6,2 Mb (Niida 2015), 7 e 9 Mb (Démurger 2015), 6,0, 6,8 e 8,3 Mb (Hurst 2011), 14 Mb (Schulz 2008), 1,8 a 10,3 Mb em nove doentes (Johnston 2003 e 2007) e 4,5 a 15 Mb (Kroisel 2001 e Schwarzbraun 2005), às quais acrescentaram uma de 18,37 Mb (secção 10.3) [9].

2.7. Doenças alélicas e fenótipos raros

Tabela 2.2 — Doenças alélicas do GLI3 (adaptado do GeneReviews, Tabela 3, e fontes primárias)

Na sobreposição orofaciodigital, a série NIH de 2010 incluiu doentes com variantes truncantes como p.K693X, p.Q993X e p.G1001AfsX2 (notação histórica do artigo, não normalizada), alguns dos quais cumpriam os critérios de PHS [24]. Ito e colaboradores descreveram, no Japão, um fenótipo sobreposto GCPS/PHS com agenesia da vesícula biliar e do pâncreas associado à variante missense p.(Pro719Ser) na região de clivagem proteolítica, classificada pelos autores como provavelmente patogénica [61]. Turner e colaboradores descreveram, num caso esporádico de PHS, uma inserção de novo de 72 pb de DNA mitocondrial (sequência sobreposta aos genes dos tRNA MT-TS2 e MT-TL2) no exão 14, no alelo paterno, que cria um codão de terminação prematuro; o doente tinha hamartoma hipotalâmico sem alterações endócrinas nem crises, cicatrizes de excisão de dígitos cubitais supranumerários, fusão de metacárpicos e epiglote bífida [10].

2.8. Mosaicismo somático no hamartoma hipotalâmico

Cerca de 5% dos hamartomas hipotalâmicos associam-se à PHS [20]. Wallace e colaboradores mostraram em 2008 que variantes somáticas do GLI3 restritas ao hamartoma podem causar hamartoma hipotalâmico e crises gelásticas [50]. No mesmo ano, Craig e colaboradores compararam DNA de sangue e de tecido ressecado de 55 doentes com hamartoma esporádico e epilepsia intratável: não encontraram variantes germinais causais no GLI3, mas identificaram anomalias cromossómicas que incluíam o locus do GLI3 (uma anomalia de 7p e perda de heterozigotia intragénica) em 8 dos 55 tecidos (15%) [20]. Saitsu e colaboradores estudaram, por sequenciação do exoma, 18 pares de sangue e hamartoma: encontraram variantes truncantes somáticas do GLI3 em dois doentes e do OFD1 em três (todos do sexo masculino), com frações alélicas entre 7% e 54%; nove não tinham variante somática identificada [59]. Green e colaboradores, em 27 doentes com tecido ressecado, identificaram variantes bialélicas (uma germinal e uma somática) em DYNC2I1, DYNC2H1, IFT140 ou SMO em sete, e variante somática única em GLI3 ou OFD1 em oito, o que explicou 15 de 27 casos (56%) e levou a reconceptualizar o hamartoma esporádico como ciliopatia [75]. Na série parisiense de Sami e colaboradores, sete de nove hamartomas tinham variantes somáticas patogénicas em GLI3, OFD1 ou PRKACA [76]. Uma revisão de 2023 lembra que a maioria dos hamartomas não sindrómicos não tem história familiar e que, na PHS, a variante do GLI3 é germinal, herdada ou de novo, na maioria dos doentes [77]. A revisão de 2026 descreve um contínuo entre mosaicismo somático e variantes germinais nos genes do cílio [78]. O GeneReviews nota que a patogenicidade de parte das variantes somáticas descritas é questionada, porque violam o mecanismo conhecido da patogénese do GLI3 [1].

2.9. Penetrância, expressividade e mosaicismo germinal

Na PHS não há casos publicados de penetrância incompleta, e a variabilidade dentro da mesma família parece baixa [1]. Ng e colaboradores descreveram dois irmãos com PHS grave (défice intelectual, alterações do comportamento e crises refratárias) cujos pais eram clinicamente normais ao exame, na laringoscopia e na RM cranioencefálica; a variante não foi detetada no sangue dos pais, e os marcadores intragénicos mostraram o mesmo alelo materno nos dois filhos, com paternidade confirmada, o que estabeleceu o mosaicismo germinal [79]. Na GCPS foram descritos casos de não penetrância aparente e de mosaicismo gonadal ou somático-gonadal em famílias raras; quando a variante surgiu no próprio progenitor, este pode ter mosaicismo somático e gonadal e ser mínima ou ligeiramente afetado, enquanto a descendência, com a alteração constitucional, pode ter fenótipo mais grave [2, 51]. Na série francesa, a duplicação c.1543_1544dup de dois irmãos afetados estava presente em baixo nível no sangue do pai assintomático (família G068), uma deleção do GLI3 foi detetada por FISH em apenas 56% das células sanguíneas de um doente com polidactilia pré-axial bilateral dos pés e atraso (G059), e um caso aparentemente esporádico herdou a variante de uma mãe saudável, sem sinais de GCPS (G070) [51]. Debeer e colaboradores descreveram uma família de quatro gerações com a missense p.R625W e uma portadora sem sinais clínicos, a mesma família registada no OMIM como prova de penetrância incompleta [10, 80]. O mosaicismo germinal do GLI3 é raro: até 2015 estavam descritos os dois irmãos com PHS de Ng e colaboradores e a família G068 [51, 79]. As fontes divergem quanto à variabilidade: o Smith's descreve variabilidade grande entre famílias e dentro delas, enquanto o GeneReviews e a revisão de 2008 consideram que a variabilidade dentro da família é menor do que entre famílias, pelo que a gravidade familiar é o melhor preditor [2, 7, 38].

2.10. Variantes citadas no artigo, normalizadas

As variantes da tabela 2.3 foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, NM_000168.6) e consultadas no ClinVar em 17 de outubro de 2026 [57, 63]. A conversão de notações históricas não se fez manualmente.

Tabela 2.3 — Variantes do GLI3 citadas, com notação normalizada

Tao e colaboradores descreveram em 2025 dez variantes em dez famílias chinesas com GCPS, PHS, PAP-A/B e PPD-IV, sete delas não registadas na base HGMD, entre as quais c.2374C>T p.(Arg792*); o resumo não indica o transcrito [85]. Abdullah e colaboradores descreveram, em quatro famílias paquistanesas com GCPS, as variantes p.(Tyr146Leufs*19), p.(Glu99Serfs*60), p.(Thr541Arg) e a recorrente p.(Arg792*) [62]. A variante p.(Pro668Leu), no primeiro codão da região PHS, tem classificações conflituosas no ClinVar e foi descrita com polidactilia pós-axial isolada, o que ilustra a dificuldade de interpretar as missense junto ao bordo da região [63, 83].

A lista de 22 variantes alélicas do OMIM coincide, nas variantes da tabela 2.3 que inclui, com a notação c. do NM_000168.6: p.(Arg643Ter) corresponde ao alelo .0008 (1927C>T, numa família com polidactilia pós-axial A1 e B), p.(Ala934Pro) ao alelo .0013 (2800G>C, criança com agenesia do corpo caloso e défice grave, classificada como GCPS grave e não como síndrome acrocalosa por ter variante heterozigótica do GLI3) e p.(Arg792Ter) ao alelo .0016 (2374C>T, com decaimento do mRNA demonstrado) [10]. A p.(Gly727Arg), descrita em 1999 como causa de polidactilia pós-axial A/B, foi reclassificada no OMIM em 2018 como variante de significado incerto, por estar presente em 693 de 121 412 alelos da base ExAC, com 4 homozigóticos (frequência alélica 0,005); a ausência de segregação na família de Siavrienė e colaboradores é concordante com esta reclassificação [10, 21]. A mesma entrada regista a p.(Arg290Ter) (868C>T) em quatro famílias não aparentadas com GCPS e num doente com polidactilia pré-axial tipo IV cujo pai, portador, tinha só polidactilia pré-axial dos pés, caso que alimentou a discussão sobre a PPD-IV como GCPS mínima, e a p.(Arg625Trp) numa família de quatro gerações com GCPS e transmissão por uma portadora sem sinais clínicos, prova de penetrância incompleta na GCPS [10].

2.11. Diferenças entre entidades e modificadores

As fontes consultadas não descrevem modificadores genéticos validados da expressividade. O fenótipo depende sobretudo da classe da variante (haploinsuficiência contra repressor constitutivo), da posição (terços do gene e domínio ativador), do tamanho da deleção (genes contíguos) e do estado somático ou germinal [7, 25, 52, 75]. A sobreposição clínica entre a PHS por GLI3 e a síndrome semelhante a Pallister-Hall, de herança recessiva por variantes bialélicas do SMO (OMIM 241800), mostra que o fenótipo PHS resulta da perturbação da via e não de uma única proteína [20, 86, 87].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Viés de averiguação e interpretação das frequências

As frequências publicadas para as duas síndromes têm viés de averiguação. Na PHS, a maioria dos doentes foi averiguada por ter hamartoma hipotalâmico e polidactilia, pelo que afirmar que estes achados são comuns é raciocínio circular; o GeneReviews apresenta por isso as frequências de forma semiquantitativa e considera que só estudos amplos por exoma ou genoma resolverão a questão [1]. Na GCPS, as percentagens do GeneReviews baseiam-se em cerca de 300 indivíduos publicados com variante patogénica, incluindo casos de polidactilia pré-axial isolada, e as percentagens do Smith's provêm de séries clínicas sem denominador indicado [2, 38]. A suposição de que a PHS é grave e a GCPS ligeira é incorreta: uma minoria dos doentes com PHS tem anomalias múltiplas graves, e a maioria tem polidactilia, epiglote bífida assintomática e hamartoma hipotalâmico, sendo muitas vezes diagnosticada como polidactilia pós-axial tipo A se não for avaliada com cuidado [1].

3.2. Síndrome de Pallister-Hall

Tabela 3.1 — Frequência das manifestações na PHS (GeneReviews, estimativa semiquantitativa) e dados de coortes

Tabela 3.2 — Manifestações da PHS em duas coortes com denominador

Fontes: [25, 51]. Ambas as coortes são de referenciação; na do NIH, os critérios de inclusão exigiam hamartoma e polidactilia insercional no probando, e a família grande PH02 está excluída dos dados individuais. A polidactilia insercional define-se por um metacárpico ou metatársico flutuante entre o 2.º e o 5.º, ou por fusão de metacárpicos ou metatársicos que não sejam o primeiro nem o mais posterior [25].

3.2.1. Hamartoma hipotalâmico

O hamartoma hipotalâmico é uma malformação e não um tumor: é uma massa no pavimento do terceiro ventrículo, posterior ao quiasma ótico, que cresce ao ritmo do tecido cerebral circundante ou mais devagar e pode atingir 4 cm na maior dimensão [1]. Na série original, o hamartoblastoma ocupava a face inferior do cérebro, do quiasma ótico à fossa interpeduncular, substituindo o hipotálamo e outros núcleos com origem na placa hipotalâmica embrionária, com aplasia ou displasia hipofisária [42]. Há pouca correlação entre o tamanho e a presença ou gravidade dos sintomas, e a maioria dos hamartomas na PHS é assintomática [1]. Nenhum doente com PHS demonstrou perda de campo visual, mesmo com hamartoma junto ao quiasma [1]. Na série do NIH de Boudreau e colaboradores, a RM confirmou hamartoma em 37 de 40 doentes com PHS; o hamartoma da PHS era, na maioria, isointenso à substância cinzenta em T2, enquanto todos os hamartomas isolados menos um eram hiperintensos [90]. Numa série de 18 doentes com hamartoma (sobretudo não sindrómico), os hamartomas eram isointensos em T1, isointensos em T2 em 88,9% e hiperintensos em 11,1%, e metade tinha outras anomalias cerebrais (displasia cortical focal, aumento da amígdala, hipoplasia do corpo caloso) [91].

3.2.2. Manifestações endócrinas

O espetro endócrino vai do défice isolado de hormona de crescimento (GH) ou da puberdade precoce isolada até ao pan-hipopituitarismo potencialmente fatal [1]. O défice de cortisol pode ocorrer na PHS não familiar, mas parece raro na familiar [1]. Na série do NIH, a puberdade precoce central era mais provável no hamartoma isolado do que na PHS, na qual predominavam outras perturbações endócrinas [90]; na série francesa, quatro de 13 doentes avaliados tinham défice isolado de GH e um tinha pan-hipopituitarismo, e quatro de cinco fetos tinham hipoplasia suprarrenal [51]. A causa principal de morte neonatal é o hipoadrenalismo; muitos sobreviventes de longa duração necessitaram de levotiroxina, GH e corticosteroides desde cedo e de perfusões de glicose no período neonatal [42]. Nalgumas formas há micropénis e hipoplasia testicular [41, 42].

3.2.3. Manifestações neurológicas e comportamentais

A epilepsia associada ao hamartoma manifesta-se por crises gelásticas, crises focais com movimentos clónicos do tórax e do diafragma que simulam riso, e por outros tipos de crises [1]. Boudreau e colaboradores compararam, no NIH, 40 doentes com PHS e 16 com hamartoma isolado: todos os 16 com hamartoma isolado tinham crises, contra 13 dos 40 com PHS (todos estes com hamartoma); no hamartoma isolado as crises começavam mais cedo, eram mais frequentes e mais difíceis de controlar e acompanhavam-se de mais problemas comportamentais e do desenvolvimento, enquanto na PHS as crises eram em geral bem controladas com anticrises [1, 90]. Os autores recomendam procurar sinais de PHS em todo o doente com hamartoma, sobretudo antes de considerar cirurgia [90]. A revisão internacional de 2021 explica a diferença pela localização: o hamartoma para-hipotalâmico, frequente nas formas sindrómicas como a PHS, causa sobretudo puberdade precoce central sem comorbilidade neurológica grave, enquanto o intra-hipotalâmico causa epilepsia farmacorresistente, sequelas neurocognitivas e comportamentais e disfunção endócrina [17]. Esta generalização tem exceções: existem doentes com PHS e epilepsia grave, como os dois irmãos com mosaicismo germinal descritos por Ng e colaboradores e o adulto colombiano com crises gelásticas refratárias e quociente de inteligência (QI) de 78 [79, 82]. Alguns doentes têm manifestações comportamentais e poucos têm défice intelectual grave com perturbações do comportamento [1]. Na avaliação neuropsiquiátrica prospetiva de 19 doentes com PHS (7 a 75 anos), 7 de 14 adultos tinham pelo menos um diagnóstico do eixo I do DSM-IV e outros 3 tinham atraso ou défices neuropsicológicos, sem fenótipo psiquiátrico característico e com frequências que não diferiam das esperadas; a comparação com a população geral não foi possível por viés de averiguação [89]. Na coorte do NIH de 2005, 13 de 23 doentes avaliados tinham atraso do desenvolvimento ou défice intelectual e 17 de 24 crises e/ou cefaleias (registadas na mesma coluna), e na série francesa a eficiência intelectual era normal na maioria, com atraso ligeiro em 3 e epilepsia gelástica em 2 [25, 51]. O GeneReviews recomenda, a partir dos 12 meses, rastrear perturbações do sono, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), ansiedade e perturbação do espetro do autismo (PEA) [1]. O Oxford Desk Reference inclui o GLI3 entre os genes associados à síndrome de Lennox-Gastaut [92]. Foram descritas, como achados ocasionais, holoprosencefalia com fenda labial e palatina mediana, arrinencefalia, malformação de Dandy-Walker, polimicrogiria e encefalocelo occipital [42, 93].

3.2.4. Via aérea

A epiglote bífida é uma fenda mediana anteroposterior que envolve pelo menos dois terços da folha epiglótica; é quase sempre assintomática, é muito rara noutras síndromes e rara como malformação isolada, o que a torna útil para o diagnóstico [1]. Fora da PHS, a epiglote bífida está descrita no hipotiroidismo congénito por FOXE1 e, menos vezes, na displasia de costelas curtas tipo III, e as anomalias laríngeas fazem parte da síndrome hidroletalus e da síndrome orofaciodigital tipo VIII (secção 6) [94–97]. No estudo do NIH por laringoscopia, 15 de 26 doentes com PHS (58%) tinham epiglote bífida ou fendida e nenhum dos 14 doentes com GCPS; a epiglote malformada era assintomática em todos os doentes avaliados prospetivamente, e as fendas laríngeas posteriores eram incomuns e restritas a doentes gravemente afetados [88]. Na coorte de 2005, a epiglote bífida estava presente nos 19 doentes examinados, e na série francesa em metade dos examinados, sempre assintomática nos casos pós-natais; os denominadores diferem porque nem todos os doentes foram examinados [25, 51]. As fendas laringotraqueais mais extensas causam sintomas graves e as posteriores podem ser fatais [1]. Foram descritas estenose da cartilagem cricoide com sinéquia anterior das cordas vocais, que obrigou a traqueostomia aos 13 meses, e estenose subglótica [98, 99]. O Smith's acrescenta a displasia da cartilagem traqueal, a fenda traqueal, a ausência de pulmão e a lobação pulmonar anómala [42].

3.2.5. Membros

A polidactilia mesoaxial (central ou de inserção) consiste em seis ou mais dígitos bem formados com metacárpico ou metatársico em Y e é o achado digital mais específico [1]. A polidactilia pós-axial tipo A (dígito bem formado no lado cubital ou peroneal) e tipo B (dígito rudimentar ou nódulo) é provavelmente mais comum do que a mesoaxial, mas é inespecífica [1]. Na série francesa, o metacárpico ou metatársico em Y estava presente em 83% dos doentes com PHS e, nos restantes, havia anomalias numéricas ou morfológicas dos metacárpicos ou metatársicos; a PHS foi confirmada molecularmente em quatro indivíduos sem polidactilia, e os autores consideram o metacárpico em Y um critério mais significativo do que a polidactilia insercional, porque a polidactilia central e os metacárpicos em Y são muito raros noutras síndromes [51]. O Smith's descreve ainda displasia ungueal, sindactilia variável, oligodactilia, quarto metacárpico pequeno e distal com um ou dois dedos pequenos associados, quarto metatársico displásico e encurtamento distal dos membros, sobretudo dos braços [42]. Na série francesa, quatro fetos com PHS tinham mesomelia ou micromelia (três com oligodactilia, pé boto e artrogripose) e um tinha agnatia, o que alarga o espetro às formas letais pré-natais, incluindo o encurtamento acromesomélico com encurvamento radiocubital e a hipoplasia ou agenesia da tíbia e do perónio [51].

3.2.6. Aparelho digestivo, rim e genitais

O ânus imperfurado, a atresia retal e a aganglionose cólica fazem parte do espetro [42]. Na revisão sistemática de McClelland e colaboradores (78 doentes publicados com PHS definida por hamartoma, polidactilia mesoaxial e variante truncante no terço médio), havia CAKUT em 21 (26,9%), sobretudo hipoplasia (com ou sem displasia) e agenesia renais, com igual frequência bilateral e unilateral; a CAKUT associava-se a defeitos craniofaciais, epiglote bífida e diferenças do desenvolvimento sexual dos genitais externos [64]. Narumi e colaboradores reviram 12 doentes publicados com variante do GLI3 e anomalias genitais: os do sexo masculino tinham hipospádias, micropénis e escroto bífido ou hipoplásico, e todas as do sexo feminino tinham hidrometrocolpos e/ou atresia vaginal; os autores atribuíram estas anomalias à desregulação do SHH e não a alterações hormonais, e recomendam investigá-las mesmo sem hipopituitarismo [43]. Na série francesa (tabela 3.2), metade dos doentes tinha ânus imperfurado ou anteposto (todos os fetos), 41% anomalias renais e metade anomalias genitourinárias [51]. Um doente japonês com fenótipo sobreposto tinha agenesia da vesícula biliar e do pâncreas [61].

3.2.7. Outros sistemas e achados ocasionais

O Smith's lista cardiopatias (defeito do septo auriculoventricular, persistência do canal arterial, comunicação interventricular, valvulopatias mitral e aórtica, coartação da aorta), anomalias craniofaciais (face média achatada com hemangioma capilar mediano, nariz curto, narinas antevertidas, anomalias do pavilhão auricular, micrognatia), freios orais múltiplos e, como achados ocasionais, fendas, microftalmia, coloboma, dentes natais, anomalias vertebrais e costais, luxação da anca, hipoplasia pancreática e da tiroide [42]. Um adulto com PHS teve hipoglicemia hiperinsulinémica, mas a associação com a síndrome não está estabelecida [81].

3.2.8. Gravidade e idade de diagnóstico

O espetro vai da forma letal neonatal esporádica da série original à forma familiar ligeira, de penetrância completa e baixa morbilidade, da família de 22 afetados [41, 48]. Os casos de novo são, em geral, mais graves do que os familiares [1]. O diagnóstico pode ser feito apenas na idade adulta: o doente saudita da secção 10 foi diagnosticado aos 26 anos, e o adulto colombiano aos 23 anos, anos depois da identificação do hamartoma [81, 82].

3.3. Síndrome de cefalopolissindactilia de Greig

Tabela 3.3 — Frequência das manifestações na GCPS segundo as fontes

Fontes: [2, 38, 100]. As diferenças entre colunas refletem populações e critérios diferentes (casos molecularmente confirmados contra séries clínicas antigas) e não devem combinar-se.

Tabela 3.4 — Manifestações da GCPS em três coortes com denominador

Fontes: [25, 51, 52]. São coortes de referenciação com critérios diferentes: na do NIH, a polidactilia pré-axial era critério de seleção (daí 100%); a de Baas inclui casos publicados e exclui as variantes estruturais da análise genotípica. Os denominadores variam porque os achados não foram relatados em todos os doentes.

3.3.1. Crânio e face

A macrocefalia define-se por perímetro cefálico acima do percentil 97 para a idade e o sexo e deve interpretar-se com cautela quando um progenitor tem macrocefalia familiar benigna (OMIM 153470); alguns doentes têm implantação anterior alta do cabelo e fronte proeminente ou com bossa [2]. Os olhos afastados definem-se por distância interpupilar acima de 2 desvios-padrão no recém-nascido de 27 a 41 semanas, acima do percentil 97 entre os 0 e os 15 anos, ou subjetivamente aumentada; o telecanto é possível, mas menos distintivo, e associa-se a raiz nasal larga [2]. A revisão de 2008 assinala armadilhas: o hipertelorismo ligeiro é visto como traço atraente, a macrocefalia familiar é comum e há famílias com vários afetados quase sem sinais craniofaciais; a macrocefalia da GCPS típica não se acompanha de anomalia do sistema nervoso central [7]. Os traços faciais podem ser subtis, sobretudo na infância [68]. A craniossinostose metópica, por vezes com sinostose sagital, foi descrita em cinco crianças com trigonocefalia, polidactilia pré e pós-axial e sindactilia cutânea, três das quais com deleção completa do GLI3 e diagnóstico prévio de síndrome de Carpenter [101]. O atlas de displasias ósseas afirma que a GCPS e a PHS não têm craniossinostose, o que contradiz estes casos; a craniossinostose é rara na GCPS, mas existe [7, 55, 101]. Na coorte francesa de Démurger e colaboradores (55 doentes com GCPS: 49 com variante pontual e 6 com deleção grande), só 10 probandos cumpriam os quatro critérios clínicos (polidactilia pré-axial, sindactilia cutânea, olhos afastados e macrocefalia) e 17 tinham traços craniofaciais ausentes ou muito subtis; pelo menos 13% tinham macrossomia, 2 tinham craniossinostose, e 9 doentes da coorte tinham anomalias do corpo caloso, 7 dos quais com variante truncante no domínio C-terminal [5, 51].

3.3.2. Membros

Pelo menos um membro tem polidactilia pré-axial (duplicação total ou parcial do primeiro raio), hálux marcadamente largo ou polegar marcadamente largo (aumento da largura sem aumento da dimensão dorsoventral); os outros membros podem ter polidactilia pré-axial, pós-axial ou cinco dígitos normais, e a pós-axial pode ser do tipo A, B ou intermédia [2]. O alargamento do primeiro dígito pode ser apenas radiográfico, o que o GeneReviews considera difícil de avaliar no diagnóstico de um probando [2]. Na experiência do NIH, o achado mais frequente é a polidactilia pós-axial das mãos com pré-axial dos pés, e a gravidade varia entre indivíduos e entre os membros do mesmo indivíduo, desde um membro aparentemente normal ou um alargamento subtil até à polidactilia de ordem superior (um doente com octadactilia) [7]. Na série de Leuven (13 doentes), as mãos nunca tinham polidactilia pré-axial, mas sim pós-axial, polegares largos, clinodactilia do polegar e sindactilia variável; todos tinham sindactilia dos artelhos e anomalia do hálux, com sindactilia mais frequente entre o 1.º, o 2.º e o 3.º artelhos [102]. A sindactilia cutânea vai de ausente a completa de todos os dedos, com aspeto semelhante ao da síndrome de Apert nos casos extremos, e ocasionalmente há fusão de partes das falanges distais [2, 7]. A idade óssea pode estar avançada [38].

3.3.3. Sistema nervoso central e desenvolvimento

O atraso do desenvolvimento, o défice intelectual e as convulsões são incomuns (menos de cerca de 10%) e mais prováveis com malformações do sistema nervoso central, hidrocefalia ou deleções de mais de 300 kb, segundo o GeneReviews [2]. Na série francesa, 18 doentes fizeram RM cerebral: 7 tinham dilatação ventricular, 9 anomalias do corpo caloso (7 com truncante no terço final e só 1 com deleção grande) e 2 hipoplasia cerebelosa sem sinal do dente molar; 5 de 6 doentes com deleção grande tinham atraso do desenvolvimento, e 9 sem deleção tinham atraso ligeiro, sobretudo da motricidade fina (7 com variante C-terminal) [51]. A hipoplasia ou agenesia do corpo caloso é referida em cerca de 20% no resumo do GeneReviews, enquanto a tabela de diagnóstico diferencial do mesmo documento a considera rara na GCPS; na revisão de Baas e colaboradores foi relatada em 16 de 145 doentes com imagem descrita e associava-se às variantes truncantes do domínio ativador [2, 52]. A agenesia do corpo caloso, com prevalência de 3 a 7 por 1000 na população e de até 2% nas crianças com perturbações do desenvolvimento, é um achado pouco específico e por vezes incidental com desenvolvimento normal [103]. A revisão de 2008 estima que o risco de défice intelectual na GCPS típica não esteja demonstrado acima do risco de base populacional (2–3%) e que se concentre na GCPS-CGS [7]. Na série de Leuven, três de 13 doentes tinham défice intelectual, associado a deleção grande, sem anomalias cerebrais estruturais [102]. Foram descritos casos isolados de tumores (leucemia, gliomas), sem risco relativo atribuível [7].

3.3.4. Outros achados

São ocasionais as fendas palpebrais curtas ou descendentes, a camptodactilia, as cardiopatias, a hiperglicemia, o hirsutismo, as hérnias inguinal, umbilical e diafragmática, a criptorquidia e as hipospádias [7, 38]. A macrossomia, presente em pelo menos 13% da série francesa, coloca o diferencial com a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 1 [51]. Na família lituana da secção 10 houve macrocefalia progressiva até 61 cm no adulto e hidrocefalia ligeira detetada por tomografia computorizada (TC) aos 27 anos [21].

3.4. GCPS por deleção de genes contíguos

A GCPS-CGS é uma entidade clínica distinta da GCPS típica, com défice cognitivo e crises frequentes, corpo caloso hipoplásico e perímetro cefálico normal ou pequeno [7]. As crianças com deleção têm atraso do desenvolvimento adicional e muitas vezes não têm macrocefalia [68]. A sobreposição com a síndrome acrocalosa justifica a distinção molecular [56]. Quando a deleção inclui o GCK, há diabetes do tipo MODY2 [26, 67]. Na série do NIH de 2010, três deleções de 4,1 a 12,2 Mb associavam-se a microcefalia ou normocefalia, défice cognitivo e crises [24]; na série francesa, dois doentes com deleções de 7 e 9 Mb tinham polidactilia pré-axial dos pés, atraso do desenvolvimento, estrabismo e catarata [51]. Kroisel e colaboradores descreveram o fenótipo de cinco doentes com microdeleção 7p13 (secção 2.6) [66]. Kozma e colaboradores descreveram uma deleção de 18,37 Mb com 205 genes, dos quais 22 genes OMIM com fenótipo, entre eles GCK, ANLN, POU6F2, CCM2, IKZF1, CDK13, CAMK2B e RALA, o que exige vigilância das comorbilidades correspondentes (caso da secção 10.3) [9].

3.5. Polidactilias aparentemente isoladas por GLI3

A PAP-A isolada é um dígito pós-axial supranumerário bem formado; a sua relação com a PHS é discutida, porque formas ligeiras de PHS com epiglote bífida, hamartoma ou estenose anal assintomáticos passam por polidactilia isolada se não forem procuradas [1]. Na série NIH de 2010, só um de cinco doentes com PAP-A isolada tinha variante do GLI3 (c.874C>T p.R292C, a montante dos dedos de zinco), e no grupo «sub-PHS» uma probanda com polidactilia mesoaxial bilateral, défice isolado de GH sem hamartoma e epiglote bífida tinha a truncante c.3887_3894del p.L1297SfsX4, fora da região PHS, partilhada por três familiares com polidactilia pós-axial de dois a quatro membros e epiglote bífida (notação do artigo) [24]. Em quatro famílias paquistanesas consanguíneas com polidactilia pós-axial isolada foram identificadas variantes do GLI1, do IQCE e do GLI3 (p.(Pro668Leu) e p.(Ala1522ProfsTer2)) [83]. Numa coorte chinesa de 44 fetos com polidactilia estudados por sequenciação do número de cópias e exoma em trio, o rendimento global foi de 36,4% (6 aneuploidias, 1 variante do número de cópias e 9 diagnósticos monogénicos, um deles no GLI3): 9,5% na polidactilia isolada contra 60,9% na associada a outras anomalias, 64,7% na bilateral contra 18,5% na unilateral e 65,0% na pós-axial contra 12,5% na pré-axial; nasceram vivos todos os fetos com polidactilia isolada e 34,8% dos restantes [104]. A PPD-IV corresponde à polissindactilia com polegares e háluces largos ou bífidos, sindactilia e, por vezes, polidactilia pós-axial, com maior atingimento dos pés, e é geralmente considerada parte do espetro da GCPS [21, 53, 68]. Wang e colaboradores descreveram um lactente com amaurose congénita de Leber tipo 10 por variantes do CEP290 e polidactilia pós-axial tipo A1 por variante do GLI3 herdada do pai, inicialmente diagnosticado como síndrome de Bardet-Biedl; a dupla etiologia só foi identificada por exoma ao fim de seis anos [105].

3.6. Hamartoma hipotalâmico de todas as causas

Os dados seguintes provêm de séries maioritariamente não sindrómicas e não se transpõem diretamente para a PHS. A classificação de síndromes eletroclínicas da International League Against Epilepsy (ILAE) inclui as crises gelásticas com hamartoma hipotalâmico entre as constelações distintas [106]. As crises gelásticas (riso incontrolável sem alegria) começam tipicamente antes de 1 ano e não são muitas vezes reconhecidas nos primeiros anos; podem evoluir entre os 2 e os 7 anos para crises focais com alteração da consciência, crises dacríticas, ausências atípicas, crises tónicas, atónicas, tónico-clónicas generalizadas e espasmos infantis [17]. A farmacorresistência é referida em 50% a 100% das séries, com viés de seleção [17]. A comorbilidade psiquiátrica atinge mais de metade das crianças, com crises de fúria e agressividade em 50% a 80%, mais comuns em rapazes, com défice intelectual, início precoce das crises e vários tipos de crise; o défice cognitivo ultrapassa 80% e é progressivo em metade, o que justifica a designação de encefalopatia epilética [17]. A endocrinopatia pré-operatória típica é a puberdade precoce central, por libertação pulsátil prematura de GnRH [17]. O consenso internacional de 2026 resume dados semelhantes: crises gelásticas no início em até 77% dos doentes; comorbilidade psiquiátrica em 55% (PHDA, perturbação de oposição, perturbação do comportamento, PEA e perturbações afetivas, em taxas semelhantes às de outras epilepsias lesionais), com exceção das crises de fúria, características do hamartoma, e comorbilidades comportamentais que podem preceder as crises; atraso ou défice intelectual pré-cirúrgico em cerca de 50% (a revisão de 2021 indicava défice cognitivo em mais de 80%; ambas as estimativas provêm de séries com viés de seleção), com défices de memória visual e verbal, de função executiva e de velocidade de processamento, piores com início precoce, crises frequentes, lesão maior e mais anticrises; e puberdade precoce central em 40% a 67%, que pode exigir tratamento mesmo depois da cirurgia, com maturação óssea avançada, hipotiroidismo secundário ou terciário e síndrome de obesidade hipotalâmica [28]. As crises gelásticas e dacríticas são designadas «automatismos miméticos» na classificação de crises da ILAE de 2025 [28].

Na meta-análise de dados individuais de 517 doentes de Niazi e colaboradores, os tipos II ou III da classificação de Delalande estavam presentes em 215 de 316 (68,0%), as crises gelásticas em 456 de 496 (91,9%), outras crises focais ou generalizadas em 302 de 455 (66,4%), o défice cognitivo em 188 de 297 (63,3%), a comorbilidade neuropsiquiátrica em 133 de 254 (52,4%) e a puberdade precoce pré-operatória em 92 de 313 (29,4%) [107]. Na revisão sistemática de Luisi e colaboradores (46 artigos, 1318 doentes), havia atraso ou défice intelectual em 424 de 819 (51,7%) e perturbações psiquiátricas em 257 de 465 (55,3%) [108]. No inquérito internacional da associação Hope for HH (256 respondentes, idade média de 18 anos, dados autorrelatados), mais de 40% referiram puberdade precoce, 40% alteração da termorregulação, 20% hipotiroidismo e mais de 40% diagnóstico de ansiedade [17]. Na coorte de Freiburg (n=41), os doentes tinham menos sono de ondas lentas do que os controlos [17].

3.7. História natural e doença tratada

A história natural da PHS sem tratamento inclui a morte neonatal por insuficiência suprarrenal, que é evitável com o reconhecimento e a substituição do cortisol; o Smith's refere que a morte antes dos 3 anos «não é incomum», enquanto o GeneReviews considera que, sem malformações potencialmente fatais, o prognóstico da PHS não familiar deve presumir-se bom [1, 42]. Os dados de resultado cirúrgico do hamartoma (secções 7 e 11) referem-se a doentes tratados, em grande parte não sindrómicos. Na GCPS, as fontes descrevem famílias grandes com forma ligeira, boa saúde geral e longevidade normal, e os dados de função após cirurgia dos membros são descritivos [2, 7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ecografia deteta um dígito extra bem formado a partir do segundo trimestre, e outros marcadores ecográficos ajudam a confirmar uma síndrome [13]. Na GCPS podem detetar-se polidactilia, macrocefalia ou anomalias do sistema nervoso central (hidrocefalia), mas a macrocefalia ecográfica é pouco específica e uma ecografia normal não exclui o diagnóstico [2, 7]. Na PHS, a fiabilidade da ecografia é desconhecida e uma ecografia normal num feto em risco também não exclui o diagnóstico [1]. A RM fetal de alta resolução permite detetar o hamartoma, mas o lúmen do terceiro ventrículo só fica estabelecido às 26–28 semanas, o que dificulta o diagnóstico antes do fim do segundo trimestre; as aderências inter-hipotalâmicas são uma causa de falso diagnóstico [17]. Foram publicados diagnósticos pré-natais de GCPS em Espanha e em Portugal e de PHS no Brasil, este com ecografia, RM e reconstrução tridimensional [109–111], e um caso de variante do GLI3 com ossos curtos e hipomineralizados, agenesia renal e cardiopatia [112]. Numa coorte chinesa de 44 fetos com polidactilia, o rendimento do estudo genómico foi de 9,5% na polidactilia isolada e de 60,9% na associada a outras anomalias, com um diagnóstico no GLI3 (secção 3.5) [104]. Na série francesa, os critérios de seleção pré-natal para a PHS foram o hamartoma ou o ânus imperfurado com pelo menos dois de cinco traços (restrição do crescimento intrauterino, malformação dos membros, cardiopatia, micropénis, anomalia renal) [51].

4.2. Recém-nascido: sinais de urgência

Num recém-nascido com polidactilia mesoaxial ou pós-axial associada a ânus imperfurado, micropénis, hipospádias, hidrometrocolpos, dificuldade respiratória ou aspiração, a PHS deve ser considerada de imediato [1, 113]. A urgência é o défice de cortisol: a crise suprarrenal pode ser letal em lactentes não avaliados nem tratados, e a avaliação é urgente quando não há história familiar ou quando há familiares com PHS e défice de cortisol [1]. A hipoglicemia neonatal, a instabilidade hemodinâmica e a necessidade de perfusões de glicose são sinais de alerta de hipopituitarismo [42]. Sinais de aspiração ou estridor obrigam a avaliação otorrinolaringológica urgente para excluir fenda laringotraqueal [1]. Perante anomalias anais, o exame dos membros orienta o diagnóstico (polidactilia na PHS, polegar trifalângico na síndrome de Townes-Brock, anomalias radiais na associação VACTERL) e justifica referenciação endócrina; as anomalias geniturinárias constituem 49% das anomalias associadas às anomalias anais e as cardiovasculares 27%, o que justifica ecografia renal e ecocardiograma [113]. Não existe rastreio neonatal para as doenças relacionadas com o GLI3.

4.3. Lactente e criança

Na GCPS, a suspeita surge perante polidactilia pré-axial dos pés ou polegares e háluces largos com sindactilia cutânea, sobretudo se houver macrocefalia, fronte alta e olhos afastados, ou perante um progenitor com polidactilia operada; a polissindactilia é uma pista para a GCPS na avaliação do hipertelorismo [2, 68, 114]. A trigonocefalia por sinostose metópica com polissindactilia deve levar a pensar em GCPS por deleção do GLI3, e não só em síndrome de Carpenter [101]. Um crescimento acelerado do perímetro cefálico, sinais neurológicos, atraso do desenvolvimento ou crises indicam RM e, se houver atraso significativo, microarray cromossómico para excluir deleção de genes contíguos [2].

No hamartoma hipotalâmico, as crises gelásticas estão presentes há mais tempo do que os pais relatam, e o vídeo gravado em telemóvel e o vídeo-eletroencefalograma (EEG) ajudam a reconhecê-las [28]. O consenso internacional de 2026 considera provável um hamartoma quando as crises são gelásticas ou dacríticas e quando há sintomas endócrinos; as crises gelásticas não são patognomónicas, porque podem ter origem temporal ou frontal [28]. A puberdade precoce central define-se pelo aparecimento de caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos nas raparigas e dos 9 anos nos rapazes [29]. A diretriz da Endocrine Society de 2026 isenta de vigilância expectante, e recomenda avaliação imediata por endocrinologia pediátrica, as raparigas com telarca precoce que tenham sinais do sistema nervoso central (cefaleias, crises ou défice de campo visual) [29]. Numa criança com PHS ou com hamartoma conhecido, a puberdade precoce é por definição de causa orgânica.

4.4. Adolescente e adulto

As formas ligeiras de PHS podem ser identificadas na idade adulta, a propósito de polidactilia operada na infância, de crises, de um achado de imagem ou de investigação familiar [81, 82]. A história familiar de polidactilia num adulto com hamartoma hipotalâmico ou epiglote bífida deve levar ao teste do GLI3 [1, 88]. A epiglote bífida identificada numa laringoscopia deve motivar a procura de outras anomalias da PHS, muitas vezes assintomáticas [88].

Tabela 4.1 — Sinais de alerta por idade

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Tabela 5.1 — Critérios de diagnóstico

O GeneReviews da GCPS refere que não há critérios clínicos de consenso publicados [2]. Al-Qattan e colaboradores recomendaram rever os critérios da PHS [54]. Os achados sugestivos de PHS são o hamartoma hipotalâmico, a polidactilia mesoaxial, a polidactilia pós-axial (tipos A e B), a epiglote bífida, o ânus imperfurado, as anomalias renais (malformações quísticas, hipoplasia, implantação ureteral ectópica), as anomalias genitourinárias (hidrometrocolpos), as anomalias de segmentação pulmonar, as anomalias esqueléticas não polidactílicas e a história familiar compatível, cuja ausência não exclui o diagnóstico [1]. Os achados sugestivos de GCPS são a macrocefalia, os olhos afastados com distância interpupilar acima do percentil 97, a polidactilia pré-axial com ou sem pós-axial, a sindactilia cutânea e a história familiar autossómica dominante [2]. A polidactilia pós-axial tipo B, com prevalência de cerca de 1% na África Ocidental e Central, deve ser avaliada com reserva como critério nessas populações [1, 2].

A série do NIH de 2010 aplicou critérios de inclusão por grupo, avaliados em sequência (primeiro a sobreposição orofaciodigital, depois PHS e GCPS e por fim «sub-PHS» e «sub-GCPS»; quem cumpria os dois últimos era incluído no grupo com mais traços) [24].

Tabela 5.2 — Critérios de inclusão da série do NIH de 2010

Fonte: [24].

Johnston e colaboradores distinguem o uso dos critérios nas duas síndromes: quando os critérios de PHS se cumprem, o diagnóstico clínico é rápido e seguro e permite instituir cuidados que podem salvar a vida, sendo a análise molecular útil mas não necessária para os iniciar; na GCPS, os critérios alargados servem para selecionar doentes para o teste molecular, e não para um diagnóstico clínico sem dados moleculares, e, como a GCPS não tem complicações potencialmente fatais, pode aguardar-se a confirmação molecular [25]. A especificidade dos achados é desigual: em 2005, a polidactilia pré-axial estava descrita em pelo menos 25 síndromes e o hipertelorismo em pelo menos 68, enquanto o hamartoma hipotalâmico estava descrito em apenas 4 e a polidactilia insercional em 6 [25].

5.2. Rendimento do teste molecular

Tabela 5.3 — Proporção de probandos com variante detetada, por método

Estas proporções medem a percentagem de probandos com variante entre doentes selecionados clinicamente em centros de referência; não são sensibilidade clínica nem se aplicam a doentes com fenótipos parciais. A série NIH de 2010 recomenda alargar a indicação de teste a doentes com um traço de PHS ou GCPS e um traço orofaciodigital [24].

5.3. Testes por ordem

Na PHS, as opções são o teste de gene único (sequenciação do GLI3 para variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções e deleções), o painel multigénico ou, quando o diagnóstico não foi considerado, o exoma ou o genoma; as grandes deleções e duplicações exónicas não estão descritas na PHS [1]. Na GCPS, a opção 1 começa pela sequenciação do GLI3 e, se negativa, segue para a análise dirigida de deleções e duplicações, com cariótipo se o teste de gene único for negativo; a opção 2 é o exoma ou o genoma quando o fenótipo não se distingue de outras polidactilias ou macrocefalias [2]. O GeneReviews sugere o painel multigénico como forma de limitar a identificação de variantes de significado incerto e de variantes em genes que não explicam o fenótipo, lembrando que os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios; a análise dirigida de deleções e duplicações pode usar dados de exoma ou genoma nalguns laboratórios [2]. Quando há atraso do desenvolvimento ou défice intelectual significativos, ou abortamentos recorrentes nos pais, o microarray cromossómico deve ser o primeiro teste [2]. O algoritmo de 2005 (cariótipo de bandas G, FISH do GLI3, sequenciação e PCR quantitativa, com custo de pelo menos 3000 dólares na época) é histórico e foi substituído pela sequenciação de nova geração com análise do número de cópias [2, 25]. O microarray dirigido de alta densidade delimita a extensão das deleções melhor do que a FISH [65]. A série polaca de Jamsheer e colaboradores recomenda incluir na rotina a amplificação multiplex dependente de sondas de ligação (MLPA, do inglês multiplex ligation-dependent probe amplification) ou a reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa [100].

A RM cranioencefálica é o exame de imagem para o hamartoma: massa não captante no pavimento do terceiro ventrículo, posterior ao quiasma ótico, isointensa à substância cinzenta em T1 e T2, que pode ter intensidade distinta na sequência FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery); a TC e a ecografia cranianas não são adequadas para o diagnóstico [1]. O consenso de 2026 considera importante a RM de 3 T com protocolo de epilepsia HARNESS (T1 3D com voxel igual ou inferior a 1 mm³, FLAIR 3D e T2 em dois planos), sendo a 1,5 T aceitável, mas a 3 T preferida; este foi o único item com acordo unânime [28]. Se as crises gelásticas forem claras e a RM negativa, a RM deve ser revista e repetida a 3 T [28]. O EEG de superfície pode ser normal: numa série de 133 doentes, 75% de 584 crises gelásticas registadas (em 56% dos doentes) não tinham alteração ictal no EEG, e o EEG ictal pode sugerir falsamente um foco cortical [17]. O EEG de rotina, a magnetoencefalografia, o EEG intracraniano, a localização de fonte 3D, a TC, a tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose e a tomografia por emissão de fotão único ictal não foram considerados importantes no diagnóstico inicial no consenso de 2026, que considerou importante o vídeo-EEG, com a ressalva dos falsos negativos e da falsa localização ou lateralização [28]. O consenso acrescenta que as diretrizes pediátricas exigem T2 em dois planos, pelo que o T2 é obrigatório em qualquer criança com suspeita de hamartoma (a lesão vê-se melhor nesta sequência), que o neurorradiologista tem de procurar especificamente o hamartoma, que dados clínicos novos sugestivos devem levar a rever a imagem e a neurofisiologia anteriores, e que a estereoeletroencefalografia (SEEG), embora tenha confirmado que o hamartoma gera as crises gelásticas, não tem papel no diagnóstico nem na gestão [28]. As crises gelásticas não têm correlato no EEG de superfície em cerca de 75% dos doentes, e as que o têm localizam muitas vezes falsamente, pelo que o EEG não deve influenciar a decisão cirúrgica e o vídeo pode ser diagnóstico [28]. O consenso de Florença da ILAE de 2014, citado pela revisão de 2021, também desaconselha a tomografia por emissão de positrões e a de fotão único no hamartoma [17, 116].

A classificação de Delalande descreve a inserção do hamartoma: tipo I, inserção horizontal abaixo do pavimento do terceiro ventrículo; tipo II, inserção vertical na parede do terceiro ventrículo, acima do pavimento; tipo III, inserções horizontal e vertical, acima e abaixo do pavimento; tipo IV, hamartoma gigante (no critério de Barrow, volume igual ou superior a 8 cm³ pela fórmula do elipsoide) [17].

A avaliação complementar inclui radiografias dos membros (para distinguir a polidactilia pós-axial da central e identificar o metacárpico em Y), laringoscopia, ecografia renal, avaliação do eixo hipotálamo-hipofisário e, na GCPS, medição do perímetro cefálico [1, 2]. No eixo corticotrófico, a diretriz da Endocrine Society de 2016 para o hipopituitarismo do adulto sugere o cortisol sérico às 8–9 horas como primeiro teste (2|⊕OOO) e desaconselha o cortisol aleatório (1|⊕⊕OO); um valor inferior a 3 µg/dL indica insuficiência suprarrenal e um superior a 15 µg/dL torna-a improvável; entre 3 e 15 µg/dL sugere a prova de estimulação com corticotrofina, em que um pico de cortisol inferior a 18,1 µg/dL (500 nmol/L) aos 30 ou 60 minutos indica insuficiência; e as colheitas devem fazer-se pelo menos 18–24 horas após a última dose de hidrocortisona [117]. Estes limiares foram definidos em adultos e dependem do ensaio. No eixo tirotrófico, o diagnóstico de hipotiroidismo central faz-se com T4L e TSH combinadas: T4L abaixo do limite inferior com TSH baixa, normal ou ligeiramente elevada confirma-o (em pelo menos duas determinações, segundo a ETA), e a prova dinâmica de TSH não é recomendada [27, 117]. A diretriz da European Thyroid Association (ETA) de 2018 recomenda rastrear o hipotiroidismo central nas crianças com défice de GH, puberdade atrasada ou precoce, atraso do crescimento ou do desenvolvimento e lesões hipotálamo-hipofisárias, e nos recém-nascidos com hipotonia, icterícia prolongada ou micropénis com criptorquidia; no seguimento de doença hipotálamo-hipofisária, sugere suspeitar quando a T4L está no quartil inferior ou desce mais de 20% no mesmo ensaio [27]. O défice de GH exige prova de estimulação, porque uma medição isolada não é útil, exceto quando há quadro clínico claro e três outros défices hipofisários documentados; o hipotiroidismo central deve tratar-se antes da prova [117]. Na suspeita de diabetes insípida central (défice de arginina-vasopressina), mede-se em simultâneo a osmolalidade sérica e urinária quando a diurese excede 50 mL/kg/24 horas [117]. Na prova de estimulação suprarrenal, a diretriz da Endocrine Society de 2016 para a insuficiência suprarrenal primária, escrita para a insuficiência suprarrenal primária e aplicável à PHS apenas por extensão, sugere a dose-padrão intravenosa de corticotrofina de 250 μg em adultos e crianças com 2 ou mais anos, 15 μg/kg em lactentes e 125 μg em crianças com menos de 2 anos, mas recomenda tratar com hidrocortisona antes do resultado se houver sintomas graves ou crise [115]. Na puberdade precoce, a diretriz de 2026 sugere iniciar a avaliação pela hormona luteinizante (LH) basal num ensaio ultrassensível (capaz de detetar concentrações inferiores a 0,05–0,1 UI/L), com colheita idealmente entre as 8 e as 10 horas, reservando a prova de estimulação com GnRH ou agonista, ou a repetição da LH matinal, para quando a LH basal é baixa com clínica sugestiva [29]. As radiografias das mãos e dos pés são essenciais para identificar os elementos esqueléticos e os sinais menores, também nos polegares largos, que só se avaliam com segurança na radiografia na maioria dos afetados [68].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. Na PHS, cerca de 5% dos doentes com clínica típica não têm variante identificada, o que é compatível com outro locus, como o SMO em formas recessivas, ou com variantes crípticas do GLI3 (intrónicas profundas ou em mosaico) [1, 86]. Stoll e colaboradores descreveram em 2001 um doente com fenótipo de PHS sem variante detetada com os métodos da época [98]. A análise de deleções e duplicações dirigida deteta de um exão ao gene inteiro, mas pode não detetar os pontos de quebra das deleções grandes nem a deleção de genes vizinhos; o microarray cromossómico é necessário para delimitar a deleção, e esse dimensionamento tem valor prognóstico [2, 7]. O cariótipo é necessário para as translocações e inversões equilibradas, que a sequenciação e o microarray podem não detetar [2, 60]. O mosaicismo em leucócitos pode escapar à sequenciação convencional, e o mosaicismo de baixo nível num progenitor pode passar despercebido, como na família G068 da série francesa [1, 51]. No hamartoma não sindrómico, as variantes somáticas não são detetáveis no sangue e o diagnóstico molecular requer o tecido ressecado, com frações alélicas entre 7% e 54% [59, 75, 76]. O RNA do GLI3 tem baixa expressão no sangue total, pelo que o estudo de variantes de splicing pode exigir fibroblastos [21].

5.5. Classificação de variantes e relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_000168.6), a notação HGVS (Human Genome Variation Society) codificante e proteica, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a evidência usada. Para o diagnóstico, as classes «patogénica» e «provavelmente patogénica» tratam-se da mesma forma [1, 2]. As variantes frameshift e nonsense novas da região PHS colocam um problema próprio: são frequentemente novas e faltam dados clínicos e moleculares para as classificar, e, como o mecanismo da PHS não envolve NMD, a aplicação da especificação ClinGen do critério PVS1 pode classificá-las como variantes de significado incerto (VUS); o GeneReviews recomenda consulta de perito, e o autor do capítulo disponibiliza-se para consulta sobre variantes atípicas [1]. Uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [1, 2]. A segregação familiar e o fenótipo (hamartoma, polidactilia mesoaxial, epiglote bífida) ajudam a reclassificar. As notações de artigos anteriores a 2005 devem ser convertidas no VariantValidator, como mostra a variante de Ng e colaboradores, descrita como c.3385_3386delTT e normalizada como c.3386_3387del [57, 79]. Os erros de notação proteica também ocorrem em publicações recentes, como na variante c.2151del, publicada com a proteína «p.(Gln71HisfsTer16)» e normalizada como p.(Gln717HisfsTer16) [57, 82].

5.6. Algoritmo

Tabela 5.4 — Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o teste pré-natal (amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas) e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis; na PHS, o teste pré-natal permite preparar o tratamento pós-natal imediato da insuficiência suprarrenal [1, 2, 7]. Na GCPS por rearranjo parental equilibrado de 7p14.1, ambos os testes são igualmente possíveis [2]. As variantes de interpretação difícil exigem cautela no diagnóstico pré-natal [7]. Os dois GeneReviews notam que podem existir diferenças de perspetiva entre profissionais e dentro das famílias quanto ao teste pré-natal (e, na GCPS, ao teste pré-implantação), que a maioria dos centros considera uma decisão pessoal [1, 2]. Maeda-Usui e colaboradores discutiram o benefício potencial do teste genético rápido na PHS [118].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Abordagem

A polidactilia associa-se a mais de 100 doenças e a mais de 100 genes, entre os quais o GLI3 e o SHH são os mais referidos [7, 21]. As diferenças congénitas do membro superior de todas as causas têm uma incidência de 20–30 por 10 000 nados-vivos [119]. A abordagem começa por um heredograma de três gerações com pesquisa de sinais mínimos nos familiares, pela consanguinidade (que aponta para ciliopatias, síndrome DOOR, de surdez, onicodistrofia, osteodistrofia e défice intelectual, síndrome de Carpenter ou síndrome acrocalosa), pela idade materna (trissomia 13), pela diabetes materna e pelas exposições no início da gravidez [13]. O exame descreve e conta os dígitos (o contorno da mão ou do pé desenhado em papel ajuda), distingue o dígito pós-axial completo do nódulo, avalia o polegar e o hálux (número de falanges, duplicação, largura, oponência) e procura polidactilia mesoaxial, baixa estatura, sobrecrescimento, obesidade, forma e tamanho do crânio, anomalias oculares, freios orais, hamartomas linguais, fendas, tórax estreito, cardiopatia e anomalias renais e genitais [13]. A polidactilia unilateral isolada pode ser esporádica, enquanto as alterações bilaterais das mãos e dos pés são provavelmente genéticas e geralmente dominantes [13]. A polidactilia pós-axial combinada com polidactilia pré- ou mesoaxial e/ou sindactilia aponta para uma síndrome [13]. O Oxford Desk Reference define, por lapso, a polidactilia pós-axial como «radial ou peroneal»; o lado pós-axial é o cubital na mão e o peroneal no pé [1, 13].

O diferencial das polidactilias e braquidactilias por outros genes (ligado no Orphanet ao grupo ORPHA:2913, polidactilia não sindrómica) é amplo; aqui só se apresentam as entidades que se confundem com as doenças do GLI3.

6.2. Classificação das polidactilias pré-axiais e das sindactilias

Tabela 6.1 — Classificação de Temtamy e McKusick da polidactilia pré-axial

Fontes: [13, 21].

Tabela 6.2 — Classificação das sindactilias (Temtamy e McKusick), com relevância para o diferencial

Fonte: [58].

6.3. Tabela de diagnóstico diferencial

Tabela 6.3 — Diagnóstico diferencial das doenças relacionadas com o GLI3

6.4. Diferenciais por achado

Tabela 6.4 — Epiglote bífida, fenda laríngea, polidactilia mesoaxial e hemimelia tibial fora das doenças do GLI3

Tabela 6.5 — Polegares e háluces largos: diferencial da GCPS

Se for difícil decidir se o polegar é largo, o sinal não serve de pista diagnóstica; o grau de envolvimento varia, sobretudo nas síndromes autossómicas dominantes, e um polegar bífido pode ser descrito como largo, pelo que a radiografia é necessária na maioria dos afetados [68].

Tabela 6.6 — Diferencial da associação VACTERL no livro brasileiro de síndromes genéticas

Fonte: [122]. Cerca de 90% dos casos de VACTERL parecem esporádicos, com risco de recorrência desprezível; Hall e colaboradores (1989) propuseram, para diagnóstico seguro, pelo menos uma anomalia em cada uma das três regiões (membros, tórax, pelve e abdómen inferior) e, para diagnóstico provável, pelo menos duas anomalias em cada uma de duas dessas regiões, numa associação com incidência de 1,6/10 000 [113, 122].

6.5. Diferenciais principais

O diferencial mais frequente da PHS é a síndrome de Bardet-Biedl, que é muito mais comum do que a PHS; uma síndrome de Bardet-Biedl atípica semelhante à PHS pode ser mais frequente do que a própria PHS por GLI3, e na sobreposição devem testar-se os genes BBS [1]. A distinção assenta na distrofia retiniana, na obesidade e na doença renal da Bardet-Biedl, contra o hamartoma, a polidactilia mesoaxial e a epiglote bífida da PHS. A fenocópia descrita por Wang e colaboradores, com amaurose de Leber por CEP290 e polidactilia por GLI3, mostra que dois diagnósticos moleculares podem imitar uma ciliopatia sindrómica [105].

A forma recessiva por variantes bialélicas do SMO, que o OMIM designa síndrome semelhante a Pallister-Hall (241800), é o diferencial genético mais próximo da PHS. Rubino e colaboradores descreveram dois irmãos, de 6 e 3 anos, com hamartoma e polidactilia ou sindactilia, heterozigóticos compostos para uma deleção de 2 pb e uma deleção que incluía parte do SMO: o mais velho tinha microcefalia, baixa estatura, quisto hipofisário e malformação de Chiari tipo I, com crises gelásticas controladas com medicação e desenvolvimento normal; o mais novo teve crises dacríticas e atraso da linguagem, e o hamartoma comprimia o quiasma e foi parcialmente ressecado [20, 87]. Le e colaboradores alargaram a descrição a sete doentes de cinco famílias, todos com polidactilia pós-axial, três com hamartoma e epilepsia gelástica ou dacrítica, três com defeito do septo auriculoventricular, um com doença de Hirschsprung de segmento curto, e vários com dismorfias craniofaciais, tórax estreito e ossos longos curtos; Green e colaboradores descreveram-na como causa recessiva de PHS [20, 86]. As descrições antigas de hamartoma hipotalâmico congénito com recorrência em irmãos (Marcuse 1953; Encha-Razavi 1992, que propôs a designação «síndrome do hamartoma hipotalâmico congénito») estão também agrupadas nesta entrada [20]. A distinção tem consequências no aconselhamento: risco de 25% para os irmãos de um caso com pais saudáveis, contra um risco baixo, condicionado pelo mosaicismo germinal, no caso de novo por GLI3 [1, 86].

Na GCPS, os diferenciais principais são a síndrome acrocalosa e a síndrome de Carpenter. O extremo ligeiro da síndrome acrocalosa por KIF7 sobrepõe-se ao extremo grave da GCPS, e a distinção entre GCPS-CGS (de novo ou dominante) e síndrome acrocalosa (recessiva) muda o risco de recorrência para os pais de menos de 1% para 25% [2, 7]. Na síndrome de Carpenter, a craniossinostose é constante e a herança recessiva; três crianças com deleção completa do GLI3 e trigonocefalia tinham sido rotuladas como síndrome de Carpenter [101]. A Carpenter corresponde à acrocefalopolissindactilia tipo II; o tipo I (Noack) é hoje considerado síndrome de Pfeiffer, e as formas de Summitt e de Goodman (tipo IV) situam-se no espetro clínico da Carpenter [55]. Na série francesa, a macrossomia de pelo menos 13% dos doentes com GCPS coloca o diferencial com a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 1 (GPC3) [51]. A síndrome craniofrontonasal tem, nas mulheres, uma face semelhante à da GCPS, e a herança ligada ao X com mulheres mais afetadas é distintiva [2].

No ânus imperfurado com anomalias digitais, a síndrome de Townes-Brock (polegar trifalângico, orelhas displásicas e surdez) e a associação VACTERL (anomalias radiais, vertebrais e cardíacas) distinguem-se da PHS pela ausência de hamartoma e de epiglote bífida e pelo tipo de polidactilia [113, 122]. A holoprosencefalia com polidactilia sugere PHS ou pseudotrissomia 13 (síndrome holoprosencefalia-polidactilia, autossómica recessiva, com polidactilia pós-axial e cardiopatia, semelhante à síndrome hidroletalus); na gravidez, a trissomia 13 exclui-se por QF-PCR (reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente), e o exame dos pais deve incluir a pesquisa de anosmia, porque a holoprosencefalia autossómica dominante tem penetrância incompleta e variabilidade extrema, com progenitores transmissores que podem ter apenas um incisivo central único ou ser clinicamente normais [93]. No hipopituitarismo congénito com anomalia da linha média, a displasia septo-ótica é o diferencial endócrino principal, e a RM distingue a hipoplasia do nervo ótico e da hipófise do hamartoma [103]. A sobreposição entre a PHS e a síndrome orofaciodigital tipo VI (metacárpico em Y) levou a propor que o GLI3 só se estude na síndrome orofaciodigital quando houver um sinal patognomónico de PHS (hamartoma, polidactilia mesoaxial, epiglote bífida ou ânus imperfurado) [51].

Na agenesia do corpo caloso, presente em parte dos doentes com GCPS, o Oxford Desk Reference inclui no diferencial as tubulinopatias (TUBA1A, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3, TUBB, TUBG1; TUBA8 bialélico), as condições do tipo Coffin-Siris (complexo SWI/SNF: ARID1B, SMARCA4, SMARCB1), a síndrome acrocalosa, a síndrome CEDNIK (SNAP29), a GCPS por deleção grande (sobreposta à síndrome acrocalosa), a trissomia 8 em mosaico, a síndrome de Mowat-Wilson (ZEB2), o FOXG1 e o ARX; a investigação inclui microarray, painel, exoma ou genoma, avaliação oftalmológica, aminoácidos e ácidos orgânicos urinários, glicina e lactato no líquido cefalorraquidiano se houver convulsões e ácidos gordos de cadeia muito longa num rapaz [103]. As fibras do corpo caloso começam a cruzar a linha média às 11 semanas e a estrutura adquire a forma adulta às 18–20 semanas, o que limita o diagnóstico ecográfico precoce [103].

Nas sindactilias, o exame regista os dígitos envolvidos, se a fusão é completa ou parcial, óssea ou só de partes moles, o encurtamento (simbraquidactilia da anomalia de Poland), a simetria, os polegares e háluces, o crânio (síndrome de Apert), a microftalmia com nariz «pinçado» (displasia oculodentodigital), as fendas, os freios e os quistos linguais (síndromes orofaciodigitais) e a pigmentação cutânea em faixas (mosaicismo cromossómico), e examina os pais [58]. As sindactilias assimétricas sugerem a sequência de Moebius (paralisias congénitas do VI e VII pares com defeitos transversais terminais, por vezes com anomalia de Poland; a fenocópia recessiva de Carey-Fineman-Ziter acompanha-se de pé boto e fraqueza muscular) ou as bandas amnióticas (sindactilia terminal, em que uma sonda passa entre os dedos na base; recorrência inferior a 2%) [58].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes das recomendações

Não existe terapêutica dirigida ao GLI3 nem à via hedgehog nas doenças do desenvolvimento por GLI3; o tratamento é sintomático e por órgão [1, 2, 7]. Também não existem diretrizes de prática clínica específicas da GCPS ou da PHS: as recomendações do GeneReviews da GCPS baseiam-se na experiência pessoal dos autores, e o GeneGuidance classifica a evidência de tratamento como revisões de peritos, sem asserção de acionabilidade do ClinGen [2, 23]. O GeneReviews da GCPS recomenda cuidados de suporte, idealmente multidisciplinares, para melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir as complicações [2]. Para os problemas comuns a outras doenças aplicam-se as diretrizes gerais: o consenso internacional Delphi de 2026 para o hamartoma hipotalâmico [28], a diretriz da Endocrine Society de 2026 para a puberdade precoce central [29], a diretriz da Endocrine Society de 2016 para a insuficiência suprarrenal primária [115], a diretriz da Endocrine Society de 2016 para a substituição hormonal no hipopituitarismo do adulto [117], a diretriz da ETA de 2018 para o hipotiroidismo central [27] e a diretriz da Pediatric Endocrine Society de 2016 para a GH em idade pediátrica, da qual só o resumo e uma revisão dos autores foram consultados [131, 132]. Nenhuma delas é específica da PHS, e a sua aplicação é uma extrapolação explícita. O GeneGuidance identifica duas intervenções com impacto na PHS: o reconhecimento do défice de cortisol neonatal e a abstenção da resseção do hamartoma [23].

Tabela 7.1 — Avaliação inicial após o diagnóstico (GeneReviews)

7.2. Insuficiência suprarrenal e hipopituitarismo na PHS

O défice de cortisol é a manifestação endócrina mais urgente e a primeira a avaliar e tratar; as restantes deficiências hipofisárias tratam-se como na população geral, depois da avaliação e do tratamento do défice de corticotrofina [1]. A série original de 1980 mostra o que acontece sem tratamento: os seis lactentes tinham hipoadrenalismo e morreram no período neonatal [41]. A insuficiência suprarrenal da PHS é central (secundária ao hipopituitarismo), com aldosterona preservada. A diretriz de 2016 para o hipopituitarismo do adulto recomenda não usar fludrocortisona na insuficiência suprarrenal secundária (1|⊕⊕⊕O) e considera as doses de stress semelhantes às da forma primária; as doses pediátricas provêm da diretriz da insuficiência suprarrenal primária e aplicam-se aqui por extensão, sem a suplementação de cloreto de sódio nem a fludrocortisona [115, 117]. Na criança, a diretriz da forma primária sugere hidrocortisona em três ou quatro tomas, com dose diária inicial total de 8 mg/m² (2|⊕⊕○○), evitar os glucocorticoides sintéticos de longa ação (prednisolona, dexametasona) e monitorizar pela clínica (velocidade de crescimento, peso, pressão arterial, energia) [115].

Tabela 7.2 — Hidrocortisona: substituição e doses de stress em idade pediátrica (insuficiência suprarrenal central, por extensão da diretriz da forma primária)

Os efeitos adversos da sobredosagem de glicocorticoides incluem atraso do crescimento, síndrome de Cushing, diminuição da densidade mineral óssea, imunossupressão com risco de infeção e reações psiquiátricas; o rótulo norte-americano recomenda a dose mínima eficaz, a vigilância do crescimento e a procura de sinais de síndrome de Cushing a cada 6 meses, com vigilância mais frequente antes de 1 ano [133]. A subdosagem, a interrupção súbita e a troca entre formulações orais de hidrocortisona podem precipitar crise suprarrenal e morte, e as situações de stress (infeções, cirurgia) exigem aumento da dose [133]. A diretriz de 2016 recomenda educar o doente e a família sobre as doses de stress e fornecer cartão de esteroides e uma preparação de glicocorticoide para administração parentérica de emergência [115]. Se não houver hidrocortisona, a prednisolona é a alternativa sugerida e a dexametasona a menos preferida [115].

Tabela 7.3 — Hidrocortisona no adolescente que completou o crescimento e no adulto com insuficiência suprarrenal central

A diretriz de 2016 sugere educar os doentes que tomam hidrocortisona e iniciam anticrises indutores enzimáticos sobre os sinais precoces de insuficiência suprarrenal (2|⊕⊕OO): a fenitoína, a carbamazepina, a oxcarbazepina e o topiramato aceleram o metabolismo hepático das hormonas, o efeito sobre a hidrocortisona é menor do que sobre a dexametasona, mas a oxcarbazepina aumenta a eliminação do cortisol, e a dose de dexametasona deve aumentar-se se forem associados indutores (2|⊕OOO) [117]. Esta interação é relevante na PHS e no hamartoma, porque a oxcarbazepina ou a carbamazepina foram os anticrises mais votados em primeira linha no consenso de 2026 (secção 7.5) [28].

7.2.1. Levotiroxina no hipotiroidismo central

A diretriz da ETA de 2018 recomenda iniciar a levotiroxina só depois de comprovada a secreção de cortisol, e, se a insuficiência suprarrenal central não tiver sido excluída, iniciar primeiro o glucocorticoide, pelo risco de precipitar uma crise (1|⊕⊕⊕⊕); a diretriz de 2016 do adulto sugere o mesmo e, se a avaliação não for possível, glucocorticoide empírico até à avaliação definitiva (2|⊕⊕OO) [27, 117]. A titulação faz-se pela T4L, com alvo acima da mediana do intervalo de referência (ETA) ou na metade superior (Endocrine Society); a TSH não serve para ajustar a dose quando era baixa na base (ETA, 1|⊕⊕OO; Endocrine Society, 1|⊕⊕⊕O), e a diretriz do adulto desaconselha a levotriiodotironina e os extratos tiroideus (2|⊕⊕OO) [27, 117].

Tabela 7.4 — Levotiroxina no hipotiroidismo central: doses e monitorização

O rótulo dos EUA titula pela TSH e/ou pela T4 livre em todas as formas, enquanto a ETA titula o hipotiroidismo central só pela T4L; as doses pediátricas das duas fontes sobrepõem-se [27, 137]. A levotiroxina toma-se em jejum, 30 a 60 minutos antes do pequeno-almoço, e nas crianças o comprimido pode triturar-se em 5–10 mL de água; a biotina deve suspender-se pelo menos 2 dias antes das análises [137]. A dose deve subir com o início da GH, com estrogénios ou contracetivos orais, com o desenvolvimento pubertário, na gravidez, com o aumento de peso e com fármacos que alterem a absorção ou o metabolismo, incluindo os anticrises; a diretriz do adulto recomenda medir a T4L pelo menos 6 semanas depois de iniciar um anticrise (1|⊕⊕OO) e preferir um ensaio de T4L por diálise de equilíbrio com fenitoína [27, 117]. O subtratamento sugere-se por T4L abaixo ou junto do limite inferior, sobretudo com TSH superior a 1,0 mU/L e clínica compatível [27].

7.2.2. Somatropina no défice de hormona de crescimento

A diretriz da Pediatric Endocrine Society de 2016, a primeira sobre GH desenvolvida pelo método GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), recomenda com evidência de qualidade elevada a GH para normalizar a altura adulta e evitar a baixa estatura extrema nas crianças e adolescentes com défice de GH, desaconselha o uso dos testes de estimulação de GH como critério diagnóstico único e recomenda vigiar a hipertensão intracraniana, a epifisiólise da cabeça do fémur e a progressão da escoliose; recomenda também reavaliar os eixos suprarrenal e tiroideu depois de iniciar GH nos doentes com possíveis défices hipofisários múltiplos e informa que os dados são insuficientes para saber se a GH aumenta o risco de neoplasia em doentes com síndromes genéticas de risco basal aumentado [131, 132]. O texto integral da diretriz não foi consultado, pelo que as doses abaixo provêm dos rótulos.

Tabela 7.5 — Somatropina e análogos de longa ação no défice de GH pediátrico

As idades mínimas diferem entre jurisdições (Sogroya®: 2,5 anos nos EUA e 3 anos na UE; Skytrofa®: 1 ano e 11,5 kg nos EUA e 3 anos na UE), e as indicações adicionais do Sogroya® (pequeno para a idade gestacional, síndrome de Noonan, baixa estatura idiopática) só constam do rótulo dos EUA [141, 142, 145, 146]. No adulto com défice de GH comprovado, a diretriz de 2016 recomenda iniciar com 0,2–0,4 mg/dia antes dos 60 anos e 0,1–0,2 mg/dia depois (1|⊕⊕⊕O), aumentar 0,1–0,2 mg/dia a intervalos de cerca de 6 semanas, manter o IGF-I abaixo do limite superior do normal (1|⊕OOO), dar doses mais altas às mulheres sob estrogénio oral (2|⊕⊕⊕O) e suspender a GH na gravidez (2|⊕⊕OO) [117]. A GH pode desmascarar um hipotiroidismo central e uma insuficiência suprarrenal: a diretriz do adulto sugere testar o eixo corticotrófico antes e depois de iniciar a GH (2|⊕OOO) e vigiar a T4L (1|⊕⊕OO), e a ETA recomenda reavaliar a função tiroideia e aumentar a levotiroxina quando se inicia GH [27, 117]. Com os agonistas de GnRH, a GH só se associa quando há défice de GH com indicação própria (recomendação 9 da diretriz de 2026) [29].

7.2.3. Desmopressina no défice de arginina-vasopressina (diabetes insípida central)

Tabela 7.6 — Desmopressina: formulações e doses

A biodisponibilidade é inferior a 1% por via oral e sublingual e de cerca de 6% por via nasal; a diretriz de 2016 dá como equivalentes 60 µg de liofilizado, 100 µg de comprimido e 2,5 µg de pulverização nasal [117]. Todos os rótulos advertem para a hiponatremia e a intoxicação hídrica, sobretudo em crianças e idosos, com restrição hídrica, vigilância do sódio e suspensão perante cefaleias, náuseas, vómitos, aumento de peso ou convulsões [147–150]. A diretriz de 2016 sugere esquemas individualizados, educar todos os doentes sobre o risco de sobredosagem e permitir pelo menos uma vez por semana uma fase de poliúria em que o efeito do fármaco se esgota, titular com cuidado a desmopressina e a ingestão hídrica na diabetes insípida adípsica, com pesagens frequentes e doseamento do sódio, e usar pulseira ou colar de emergência (declarações de boa prática não graduadas) [117]. Depois de cirurgia hipofisária, sugere hormona antidiurética aquosa de curta ação por via subcutânea no início, evitar doses programadas na primeira semana pelo risco de hiponatremia e de secreção inapropriada de hormona antidiurética aos 7–10 dias, desmopressina oral ou nasal só se houver poliúria significativa após a alta e pelo menos uma tentativa de suspensão nas semanas ou meses seguintes [117]. A aplicação destas regras ao pós-operatório do hamartoma, em que se descreve hipernatremia por défice de arginina-vasopressina, é uma extrapolação [28]. A carbamazepina, a oxcarbazepina, a lamotrigina, o perampanel e o felbamato podem causar hiponatremia ao aumentarem a resposta renal à desmopressina, e a diretriz sugere ajustar a dose quando se inicia um anticrise (2|⊕⊕OO) [117]. A insuficiência suprarrenal pode mascarar uma diabetes insípida parcial, que pode tornar-se evidente depois de iniciar o glucocorticoide (2|⊕OOO) [117].

7.2.4. Esteroides sexuais e outras interações

No adulto com hipogonadismo central, a diretriz de 2016 sugere testosterona no sexo masculino (2|⊕⊕OO) e recomenda estrogénio, associado a progestagénio se o útero estiver presente, no sexo feminino antes da menopausa (1|⊕⊕⊕O), até à idade média da menopausa natural; remete as formulações e doses de testosterona para a diretriz específica da Endocrine Society, que não foi consultada [117]. Os estrogénios orais aumentam a globulina de ligação aos corticosteroides e o cortisol total, exigem doses mais altas de GH e de levotiroxina, e a associação estrogénio-progestagénio pode baixar os níveis de lamotrigina, pelo que a diretriz sugere rever os níveis dos anticrises quando se inicia estrogénio (2|⊕⊕OO) [117].

A sequência recomendada pelo GeneReviews, com a avaliação do eixo corticotrófico antes dos eixos somatotrófico, gonadotrófico e tirotrófico, aplica-se a todos os doentes [1]. A fertilidade e a gravidez, incomuns no hipopituitarismo por PHS, seguem as diretrizes gerais: numa revisão de 31 gravidezes em 27 mulheres com hipopituitarismo, houve hemorragia pós-parto em 8,7%, apresentação transversa em 16% e recém-nascidos leves para a idade gestacional em 42,4% [1, 151]. Na gravidez, a diretriz de 2016 sugere hidrocortisona como glucocorticoide preferido, com aumento da dose sobretudo no terceiro trimestre e vigilância clínica de sub e sobressubstituição, recomenda não usar dexametasona, porque não é inativada pela placenta (1|⊕⊕OO), recomenda dose de stress no trabalho de parto ativo (50 mg intravenosos na segunda fase; 100 mg de 6–8 em 6–8 horas na cesariana) (1|⊕⊕OO), T4L ou T4 total a cada 4–6 semanas com aumento da levotiroxina (1|⊕⊕OO), manter a desmopressina com ajuste (2|⊕⊕OO) e suspender a GH (2|⊕⊕OO) [117].

7.3. Puberdade precoce central

A puberdade precoce central é a endocrinopatia pré-operatória típica do hamartoma hipotalâmico e é frequente no hamartoma para-hipotalâmico das formas sindrómicas [17]. A diretriz da Endocrine Society de 2026, desenvolvida pelo método GRADE com revisões sistemáticas da Mayo Clinic (pesquisas de fevereiro de 2025, atualizadas em janeiro de 2026), emitiu dez recomendações, todas condicionais e com certeza de evidência muito baixa ou baixa [29].

Tabela 7.7 — Recomendações da diretriz da Endocrine Society de 2026 e aplicação ao hamartoma hipotalâmico

Na revisão sistemática de suporte da diretriz, a prevalência de achados patológicos na RM (tumores ou hamartomas) foi de 11% (49/443) em raparigas com menos de 6 anos, 1% (22/2154) em raparigas de 6,0 a 8,0 anos, 28% (39/139) em rapazes com menos de 8 anos e 0% (0/337) em rapazes de 8,0 a 9,0 anos; a prevalência de hamartomas foi de 9% (41/443), 0,4% (8/2154), 13% (18/139) e 0% (0/337), respetivamente [29]. A revisão reuniu 35 estudos de braço único de 19 países, com 5541 crianças com puberdade precoce central (idade média de 7 anos; 83% raparigas), sem estudos comparativos entre fazer e não fazer RM: havia anomalias na RM (patológicas e incidentais) em 18% e lesões patológicas em 5,5%; os tumores mais frequentes eram astrocitomas, craniofaringiomas e gliomas óticos, e não foi possível saber que proporção tinha sintomas neurológicos [29]. O hamartoma era a lesão patológica mais frequente nas raparigas com menos de 6 anos. Estes dados medem a proporção de lesões em crianças com puberdade precoce central referenciadas, não a frequência de puberdade precoce no hamartoma. Estudos publicados em 2026 apontam no mesmo sentido: em 1087 crianças chinesas com puberdade precoce ou rápida submetidas a RM, havia lesões em 14,5% das raparigas e 19,6% dos rapazes, e as 26 lesões patogénicas (hamartomas ou gliomas) só ocorreram na puberdade precoce central, com início mais precoce (1,9 anos nas raparigas e 1,0 ano nos rapazes) e LH mais alta, exigindo doses mais altas de agonista aos 6 meses nas raparigas (p=0,025); os autores propõem RM de rotina em raparigas com menos de 6 anos e rapazes com menos de 7 [152]. Em Riade, entre 70 raparigas com puberdade precoce central, 43 fizeram RM e 17 tinham anomalias, 4 delas hamartomas [153]; numa série turca de 46 rapazes, 32% tinham causa neurogénica e o hamartoma representava 13% das lesões [154].

Na evidência sobre o tratamento, que não inclui ensaios aleatorizados (15 estudos observacionais de 12 países, 1835 raparigas com início aos 8,2 ± 1,1 anos), o agonista associou-se a um ganho de altura adulta de 2,7 cm (IC 95% 1,1–4,4), de 3,9 cm com 3 ou mais anos de tratamento e de 2,1 cm com menos de 3 anos, sem efeito relevante no índice de massa corporal (0,4 kg/m²; −0,7 a 1,6), com evidência insuficiente sobre a densidade mineral óssea e menarca aos 12,0–12,4 anos contra 9,6–11,4 anos nos controlos [29]. O início depois dos 7 anos pode não melhorar a altura adulta, e com idade óssea de 12 anos nas raparigas ou de 13 nos rapazes não se espera benefício [29]. Na comparação de formulações (3 ensaios aleatorizados e 7 observacionais, 759 participantes), a proporção com supressão da LH foi equivalente (risco relativo 1,00; IC 95% 0,94–1,07) [29]. Não há formulações orais, e o implante exige estrutura para colocação e remoção, por vezes com anestesia [29]. Na criança com hamartoma conhecido, as recomendações 1, 2 e 4 (vigilância expectante e RM não sistemática) não se aplicam, porque a causa orgânica e a imagem já existem; aplicam-se as recomendações 3 e 6 a 10, e a recomendação 10 admite prolongar o tratamento em crianças com compromisso neurocognitivo, frequente no hamartoma com epilepsia (inferência a partir da diretriz) [29]. O «escape» à supressão, por vezes ligado a dose ou absorção inadequadas, foi estimado em cerca de 8,9% dos casos publicados de puberdade precoce por hamartoma; num rapaz de 15 meses sem supressão completa apesar do aumento da dose e da troca de formulação, os sinais androgénicos foram controlados com um inibidor da aromatase e um antiandrogénio, uso fora de indicação e sem dados de segurança a longo prazo [155].

Tabela 7.8 — Agonistas de GnRH para a puberdade precoce central (rótulos dos EUA)

Os rótulos descrevem os mesmos efeitos adversos de classe: elevação inicial das gonadotrofinas e dos esteroides sexuais, com agravamento transitório dos sinais de puberdade e possível hemorragia vaginal nas primeiras semanas; acontecimentos psiquiátricos (labilidade emocional, choro, irritabilidade, impaciência, cólera, agressividade); convulsões, em doentes com ou sem antecedentes de epilepsia, anomalias ou tumores do sistema nervoso central; reações adversas cutâneas graves, que obrigam a interromper e, se confirmadas, a suspender definitivamente; e pseudotumor cerebral (hipertensão intracraniana idiopática), com vigilância de cefaleias, papiledema e visão turva [156, 158, 159]. A hipersensibilidade a GnRH ou aos agonistas e a gravidez são contraindicações [156–159]. A diretriz de 2026 acrescenta os abcessos estéreis, raros e ainda mais raros com as formulações recentes, e as cefaleias [29]. No hamartoma com epilepsia, a advertência de convulsões e os acontecimentos psiquiátricos (agressividade, que já é frequente no hamartoma) exigem vigilância neurológica e comportamental durante o tratamento [17, 156].

Na UE, os agonistas de GnRH para a puberdade precoce central não têm autorização centralizada; são autorizados por procedimentos nacionais, descentralizados ou de reconhecimento mútuo, e os RCM diferem entre países. Os RCM portugueses, do INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde), não foram consultados; a tabela 7.9 usa os RCM espanhóis da base pública da Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) como exemplo de texto europeu [160–164].

Tabela 7.9 — Agonistas de GnRH na puberdade precoce central: exemplo de RCM nacionais da UE (Espanha)

Os RCM europeus advertem para convulsões, «sobretudo em mulheres e crianças», incluindo doentes com epilepsia, tumores intracranianos ou anomalias do sistema nervoso central e também doentes sem fatores de risco, e, com a leuprorrelina, para hipertensão intracraniana idiopática, com vigilância de cefaleias graves ou recorrentes, alterações visuais e acufenos e ponderação da suspensão; a densidade mineral óssea pode diminuir durante o tratamento, com pico de massa óssea aparentemente preservado [160, 162–164]. A diretriz de 2026 confirma o aviso recente de pseudotumor cerebral nos rótulos [29]. As idades de início e os critérios de paragem divergem entre produtos (antes dos 8 ou dos 9 anos nas raparigas), entre a UE e os EUA (Fensolvi® e Triptodur® a partir dos 2 anos; Lupron Depot-PED® com doses por peso de até 25, de 25 a 37,5 e de mais de 37,5 kg) e entre os RCM europeus, que fixam a paragem pela idade óssea (12–13 e 13–14 anos), e a diretriz de 2026, que a fixa pela idade cronológica de 10–11 e 11–12 anos e/ou pela idade óssea de 11–12 e 12–13 anos [29, 156–158, 160].

Tabela 7.10 — Situação regulamentar comparada

A diretriz de 2026 assinala que o custo anual dos agonistas de GnRH era de cerca de 1100 a 1300 dólares em França e Espanha e de 30 000 a 60 000 dólares (preço grossista médio) nos EUA em 2025 [29].

Há uma divergência entre os rótulos e a diretriz: os rótulos dos EUA recomendam a monitorização hormonal da supressão 1–2 meses após o início, e a diretriz de 2026 sugere não monitorizar bioquimicamente por rotina, reservando os doseamentos para a suspeita clínica de falência (progressão mamária ou do volume testicular, aceleração ou persistência da velocidade de crescimento), depois de verificada a adesão e a técnica de administração [29, 157, 158]. Os consensos anteriores sobre agonistas de GnRH em crianças (o da Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica e da Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, de 2009, e o do consórcio internacional de 2019) foram parcialmente substituídos pela diretriz de 2026 [29, 165, 166].

7.4. Obesidade hipotalâmica

Cerca de 20% dos doentes com hamartoma desenvolvem síndrome de obesidade hipotalâmica (hiperfagia e aumento de peso), sobretudo depois da cirurgia; a lesão pós-operatória dos subnúcleos hipotalâmicos posteriores (núcleo dorsomedial e área hipotalâmica dorsal) correlaciona-se com a síndrome, e a obesidade pré-mórbida existe em até metade dos doentes antes da cirurgia [17]. As estratégias descritas são a dieta e o exercício, o octreotido, a metformina, possivelmente fármacos antiobesidade recentes e a cirurgia bariátrica; as fontes consultadas não fornecem posologia para esta indicação, que é fora de indicação aprovada [17]. No Great Ormond Street Hospital, entre 28 crianças tratadas por termoterapia intersticial por laser guiada por RM (2019–2024; idade mediana de 6 anos), 15 de 26 já tinham sobrepeso ou obesidade antes da intervenção e 16 de 28 tiveram aumento do apetite depois, menos provável com PEA (p=0,049) e mais provável quando a ablação atingiu hipotálamo saudável (p=0,03); a mediana do índice de massa corporal em desvios-padrão passou de 1,485 para 1,89 aos 12 meses (n=15), e os autores recomendam apoio dietético integrado [167]. Numa série de 169 doentes tratados pela mesma técnica, houve hiperfagia transitória em 26,7%, obesidade persistente em 12% e hipotiroidismo permanente em 1,8% [168].

7.5. Epilepsia associada ao hamartoma hipotalâmico

Na PHS, as crises tratam-se de forma sintomática e geralmente respondem aos anticrises; o hamartoma só é removido ou biopsado em circunstâncias muito invulgares, porque as complicações e a substituição hormonal vitalícia superam os benefícios [1]. O GeneReviews inclui a biópsia e a resseção do hamartoma entre as intervenções a evitar [1]. Muitos doentes com PHS e hamartoma para-hipotalâmico têm apenas endocrinopatia e não necessitam de cirurgia; a decisão é individual [17]. No hamartoma não sindrómico, e nos raros doentes com PHS e epilepsia refratária, aplica-se o consenso internacional de 2026.

O consenso Delphi modificado de 2026 foi concebido pelo conselho médico da associação Hope for HH (neurocirurgiões pediátricos, epileptologistas pediátricos, neuropsicólogos, endocrinologistas e investigadores) a partir de grupos focais com clínicos, investigadores, doentes e cuidadores; as áreas foram definidas no simpósio internacional de 2019 (Washington), a primeira ronda discutida no de 2022 (Calgary) e os resultados apresentados no de 2025 (Barcelona) [28]. Dos 24 centros de cirurgia de epilepsia de nível II da ILAE convidados responderam 17 (70%), de oito países em cinco continentes, sem centros africanos e com a Ásia e a América do Sul sub-representadas; os 32 respondentes eram neurocirurgiões (12), neuropediatras (8), neurologistas (4), neuropsicólogos (4), neurorradiologistas (3), um endocrinologista e outro profissional, e os centros operavam em média 10,5 hamartomas por ano (2 a 25) [28]. O consenso, definido por concordância igual ou superior a 75% numa escala de Likert de 9 pontos, foi atingido em 82% das perguntas (ronda 1: 257 perguntas, sem consenso em 45; ronda 2: 81 perguntas, sem consenso em 2); as recomendações são opinião de peritos, sem graduação GRADE, e os autores reconhecem viés de seleção, predomínio de centros norte-americanos e europeus, possível preferência de cada centro pelas suas técnicas e viés de não resposta [28]. Não existem diretrizes formais para o diagnóstico e o tratamento do hamartoma [28].

A maioria dos doentes com hamartoma não sindrómico desenvolve epilepsia farmacorresistente que começa por crises gelásticas; o objetivo dos anticrises é controlar as crises, evitar a progressão e limitar as crises tónico-clónicas generalizadas, e não há dados de superioridade de nenhum fármaco [28]. Não houve consenso sobre o anticrise de primeira, segunda ou terceira escolha (tabela 7.11); a posologia segue a da epilepsia focal em geral e não é específica do hamartoma [28]. O GeneReviews da GCPS refere que muitos anticrises podem ser eficazes, mas nenhum se mostrou especificamente eficaz nas crises da GCPS, e recomenda educar os pais e cuidadores sobre as apresentações comuns das crises [2]. Na PHS com hipopituitarismo, a escolha do anticrise deve ter em conta as interações com a substituição hormonal: os indutores enzimáticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, topiramato) aceleram o metabolismo da levotiroxina e dos esteroides sexuais, a oxcarbazepina aumenta a eliminação do cortisol, e a carbamazepina, a oxcarbazepina e a lamotrigina potenciam a desmopressina, com risco de hiponatremia (secção 7.2) [117].

Tabela 7.11 — Votos dos 17 centros do consenso de 2026 por anticrise no hamartoma hipotalâmico (número de centros)

Fonte: [28]. Nenhuma escolha atingiu o limiar de consenso; as células vazias do artigo correspondem a zero votos.

O consenso recomenda iniciar a avaliação pré-cirúrgica com o primeiro anticrise e considerar a cirurgia depois da falência do segundo anticrise adequadamente escolhido e doseado; não se deve operar sem ensaio de anticrise, esperar por três ou mais falências é tarde e não houve consenso para operar ao diagnóstico ou após a falência do primeiro; a avaliação cirúrgica precoce (antes de dois anticrises) associa-se a melhores resultados e possivelmente a menos comorbilidades [28]. Esta posição alinha-se com o consenso da Comissão de Terapêuticas Cirúrgicas da ILAE de 2022 (61 peritos de 28 países), que recomenda oferecer referenciação para avaliação cirúrgica a todo o doente com epilepsia farmacorresistente logo que a farmacorresistência é estabelecida, independentemente da duração, do tipo de crise, da localização e das comorbilidades, e considerá-la, em adultos e crianças, mesmo com crises controladas por um ou dois anticrises quando há lesão em córtex não eloquente [169]. O consenso de 2026 considera a cirurgia do hamartoma segura, com morbilidade limitada e sem risco significativo de mortalidade [28]. O objetivo cirúrgico é desconectar ou remover totalmente o hamartoma, ou desconectar e remover parcialmente; a desconexão pode suprimir as crises mesmo com a maior parte do hamartoma intacta [28]. A termoterapia intersticial por laser (LITT, do inglês laser interstitial thermal therapy) foi considerada apropriada para os tipos 2 e 3 de Delalande, a abordagem pela base do crânio foi considerada inapropriada para o tipo 2, e o tratamento só médico foi considerado inapropriado nos quatro tipos; para a radiocirurgia Gamma Knife, a termocoagulação por radiofrequência (RFTC), a desconexão endoscópica e a abordagem transcalosa não houve consenso em nenhum tipo, e não houve consenso sobre a idade mínima da LITT, da Gamma Knife e da RFTC nem sobre a reoperação; para as vias endoscópica, transcalosa e da base do crânio, a idade mínima foi considerada sem limite (tabela 7.12) [28].

Tabela 7.12 — Adequação das técnicas por tipo de Delalande no consenso de 2026

Fonte: [28], tabela 4 reextraída do texto integral; o artigo não explica o asterisco associado a «sem limite». Importam a experiência do cirurgião com a técnica, o tamanho e a localização do hamartoma, a gravidade da epilepsia e a perícia do centro [28]. Dos 17 centros, 15 (88%) dispunham de resseção endoscópica ou transcalosa, 14 (82%) de cirurgia da base do crânio, 12 (71%) de LITT, Gamma Knife ou RFTC e 3 de 15 (20%) de ultrassons focados de alta intensidade; as abordagens endoscópica, transcalosa e da base do crânio e os ultrassons focados não exigiam referenciação externa, ao contrário da LITT, da Gamma Knife e da RFTC [28]. Depois da cirurgia, o consenso recomenda uma RM de 3 T com protocolo de epilepsia entre os 6 e os 12 meses e mais imagem só se as crises persistirem, referenciação endócrina de todos os doentes ao diagnóstico, seguimento endócrino multidisciplinar coordenado com a neurologia, sobretudo no pós-operatório (sem consenso sobre que testes fazer), e avaliação psiquiátrica basal [28]. A revisão de 2021 descreve uma tendência para técnicas minimamente invasivas [17].

Tabela 7.13 — Resultados do tratamento cirúrgico da epilepsia por hamartoma hipotalâmico (estudos de síntese e séries)

Os estudos de síntese comparam técnicas aplicadas a doentes diferentes, por centros diferentes e com seguimentos diferentes; as diferenças entre técnicas são comparações indiretas e não provam superioridade. Com uma taxa de ausência de crises de cerca de 50% após o primeiro procedimento e de cerca de 15% de complicações major, a escolha depende da relação entre o benefício absoluto esperado e o risco individual [107]. Os preditores de menor sucesso foram os tipos múltiplos de crise (OR 0,296; IC 95% 0,140–0,624) e a cirurgia prévia (OR 0,418; 0,198–0,884); em comparação com a microcirurgia aberta, o risco de complicações major era menor com a radiocirurgia (OR 0,024), a RFTC (0,133) e a MRgLITT (0,234) [107]. Os autores consideram a MRgLITT e a RFTC técnicas de primeira linha e a radiocirurgia uma opção para hamartomas pequenos com bom funcionamento basal [107]. Entre 20% e 30% dos doentes necessitam de mais de um tratamento, e o atraso e a comorbilidade psiquiátrica podem persistir depois de uma remoção bem-sucedida [178].

As complicações descritas por técnica são, na desconexão endoscópica, até 8,3% em 112 doentes (défice de memória transitório, paresia do III par transitória ou persistente, hemiplegia, infeção); na LITT, perda de sal nos hamartomas grandes e, numa série de 18 doentes, aumento de peso (22%), perda de memória a curto prazo (22%) e hipotiroidismo tardio (11%); na abordagem transcalosa (26 doentes), disfunção mnésica transitória em 58% com melhoria comportamental em 88% [17]. Na revisão de Luisi e colaboradores, as complicações mais referidas foram a hiperfagia e o aumento de peso, as alterações eletrolíticas, a diabetes insípida, o hipotiroidismo e a hipertermia ou poiquilotermia transitórias; os défices de memória foram mais frequentes após microcirurgia, e a hemiparesia e as paresias de nervos cranianos após microcirurgia ou endoscopia [108].

O consenso de 2026 resume os dados individuais de Niazi e colaboradores por técnica (tabela 7.14): as complicações globais foram de 54,6% na microcirurgia aberta e de 1,8% na radiocirurgia, e as major de 33% e 1,8%, respetivamente [28, 107].

Tabela 7.14 — Complicações por técnica nos dados individuais de Niazi 2024, segundo o consenso de 2026

Fonte: [28]. Os autores advertem que as taxas, incluindo os muitos valores de 0%, refletem o desenho dos estudos e podem subestimar a realidade por sub-relato, e que faltam dados prospetivos e aleatorizados; as séries de 2025–2026 da tabela 7.13 descrevem, por exemplo, hiperfagia transitória em 26,7% após MRgLITT e complicações persistentes em 14,3% após RFTC [28, 168, 172]. Na série de RFTC de Freiburg, o volume coagulado não se correlacionou com a ausência de crises, o que sugere que a desconexão importa mais do que a redução de volume [172]. Em 2026 foi publicado um vídeo operatório de desconexão de um hamartoma por via trans-silviana num doente com PHS, sem dados de resultado [179].

7.6. Membros

Na GCPS, a correção cirúrgica da polidactilia é eletiva; a polidactilia pré-axial das mãos tem prioridade sobre a pós-axial da mão e sobre qualquer polidactilia do pé, pela importância do desenvolvimento precoce da preensão [2]. Nos pés, os benefícios estéticos e no calçado têm de ponderar-se contra as complicações ortopédicas potenciais, e o GeneReviews inclui a correção dos pés sem ponderação cuidadosa entre as práticas a evitar [2]. A sindactilia cutânea mais do que mínima é em geral corrigida [2]. A revisão de 2008 refere que a cirurgia da polissindactilia tem muitas vezes bom resultado, que a polidactilia pós-axial é mais fácil de reparar do que a pré-axial (esta deve ser operada por cirurgiões experientes), que a cirurgia dos pés é opcional em muitos casos e que as consequências biomecânicas iatrogénicas podem ser graves; uma família com PAP-A optou por não operar um dedo bem formado e funcional [7]. Na família lituana da secção 10, as cirurgias das mãos decorreram entre 1 e 4 anos de idade na probanda e, na mãe, a partir dos 6 meses em intervalos de 6 meses; a mãe teve dor iatrogénica após cirurgia dos pés [21]. Na PHS, a correção da polidactilia mesoaxial é mais complexa e deve ser feita por cirurgião experiente, com terapia ocupacional para a destreza perante o mau alinhamento digital [1]. A terapia ocupacional (motricidade fina) e a fisioterapia (motricidade global), a mobilidade, as atividades da vida diária e os dispositivos de adaptação completam o tratamento [2]. As fontes consultadas não incluem um consenso sobre a idade ideal da cirurgia.

7.7. Via aérea, aparelho digestivo, rim e genitais

A epiglote bífida, frequentemente assintomática, não exige tratamento, salvo obstrução ou outras anomalias (por exemplo, estenose traqueal); as fendas laríngeas tratam-se segundo o tipo e o compromisso respiratório [1]. Num doente com estenose cricoide foi necessária traqueostomia; no mesmo doente fizeram-se anorretoplastia perineal e vesicostomia [98]. O ânus imperfurado e a estenose anal têm tratamento cirúrgico padrão, e as anomalias renais e genitourinárias acompanham-se em nefrologia e urologia [1]. As fontes consultadas não incluem a classificação das fendas laríngeas nem protocolos cirúrgicos específicos.

7.8. Desenvolvimento, comportamento e agentes a usar com cautela

As crianças com atraso beneficiam de intervenção precoce e de apoio educativo individualizado [1, 2, 7]. As manifestações comportamentais tratam-se em psicologia ou psiquiatria [1]. Os estimulantes usados na PHDA devem ponderar-se com cuidado, porque o hamartoma é uma lesão do sistema nervoso central que predispõe a crises, e as crises podem iniciar-se ou agravar-se com esses fármacos [1]. Os agonistas de GnRH têm advertência de convulsões e de acontecimentos psiquiátricos [156, 158]. A subdosagem ou a suspensão súbita de hidrocortisona podem precipitar crise suprarrenal [133].

Tabela 7.15 — Intervenções a evitar ou a usar com cautela

7.9. Gravidez, perioperatório e transição

Não há diretrizes específicas de gravidez para a PHS. Nas mulheres com epilepsia gelástica, os anticrises reduzem o risco de mortalidade materna associado às crises; a exposição fetal pode aumentar o risco de malformações, dependendo do fármaco, da dose e da fase da gestação, mas este risco é em geral menor do que o das crises maternas não tratadas, e a discussão deve fazer-se antes da conceção, com transição para o fármaco de menor risco quando possível [1]. Na gravidez com hipopituitarismo seguem-se as diretrizes gerais, resumidas na secção 7.2.4 [1, 117, 151]. No trabalho de parto ativo, a diretriz da Endocrine Society recomenda a dose de stress de hidrocortisona usada na cirurgia major [115]. Os agonistas de GnRH estão contraindicados na gravidez [156].

No perioperatório da PHS com insuficiência suprarrenal, as doses de stress das tabelas 7.2 e 7.3 aplicam-se a todas as cirurgias, incluindo a correção da polidactilia e a cirurgia anorretal [115]. A laringoscopia prévia identifica a epiglote bífida e as fendas laríngeas antes da intubação [1]. Na transição para a idade adulta, o aconselhamento sobre o risco de 50% para a descendência e o planeamento da gravidez devem oferecer-se aos jovens adultos afetados [1, 2].

7.10. Ensaios clínicos e novidades dos últimos 12 meses

No ClinicalTrials.gov, consultado em 17 de outubro de 2026, não há estudos de intervenção dirigidos à PHS, à GCPS ou ao GLI3; o único registo da PHS é o estudo observacional do National Human Genome Research Institute NCT00001404 («Phenotype and Etiology of Pallister-Hall Syndrome»), iniciado em 18 de agosto de 1994, com 1170 participantes, concluído [180]. O ensaio de viabilidade e segurança NCT03028246 (InSightec), de ultrassons focados guiados por RM em tumores intracranianos benignos centrais de doentes pediátricos e adultos jovens, estava em recrutamento, com 20 participantes previstos e conclusão primária prevista para 31 de dezembro de 2026, sem resultados submetidos [177]. Os ensaios registados com relevância indireta (tabela 7.16) são estudos de formulações novas de agonistas de GnRH na puberdade precoce central de todas as causas e estudos observacionais de coortes com hamartoma ou síndromes raras; nenhum ensaio de LITT, RFTC ou radiocirurgia específico do hamartoma foi identificado além do NCT03028246, e o registo europeu de ensaios (CTIS) não foi consultado [181–184]. A pesquisa negativa não prova a inexistência de outros estudos.

Tabela 7.16 — Estudos registados no ClinicalTrials.gov com relevância para as doenças do GLI3 (consulta de 17-10-2026)

Tabela 7.17 — Novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026, por nível de evidência

A revisão de 2021 refere estudos pré-clínicos com agonistas dos recetores canabinoides CB2 em fatias de hamartoma (dados não publicados) e os inibidores do SMO como hipótese terapêutica, sem ensaio clínico [17]. Não foi identificada nenhuma terapêutica molecular em desenvolvimento clínico para as doenças do GLI3.

7.11. Recomendações das fontes e divergências

Tabela 7.18 — Divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência

Cerca de 75% dos doentes com PHS têm um progenitor afetado e cerca de 25% têm variante de novo; os casos de novo são em geral mais graves do que os familiares [1]. Na série francesa, a origem de novo foi confirmada em todos os 13 casos esporádicos de PHS estudados e em 6 dos 16 casos esporádicos de GCPS [51]. Na GCPS, a proporção de casos de novo é desconhecida, porque os sinais subtis nos pais são pouco avaliados e os dados moleculares insuficientes [2]. Um caso aparentemente isolado pode resultar de não reconhecimento da doença nos familiares ou de penetrância reduzida, e só o teste molecular dos dois progenitores confirma uma variante de novo [2]. O risco para outros familiares depende do estatuto dos progenitores: se um progenitor for afetado, tiver a variante ou, na GCPS, um rearranjo estrutural equilibrado, os familiares desse lado podem estar em risco [1, 2]. A gravidade em irmãos afetados tende a ser semelhante à do probando, porque a variabilidade intrafamiliar é menor do que a interfamiliar, mas um progenitor mosaico pode ter sinais mínimos e descendência mais grave [1, 2, 7]. No hamartoma não sindrómico, a presença de uma variante germinal num gene do cílio, com uma segunda variante somática, altera o risco de recorrência, e a estimativa de risco não aumentado só se aplica à variante exclusivamente somática [75, 78].

8.2. Avaliação dos familiares e teste em cascata

Num caso simplex, os pais devem ser examinados e testados para a variante do probando [1, 2]. Na GCPS, o exame dos pais inclui radiografias das mãos e dos pés e, se houver sinais de hidrocefalia, neuroimagem; se o probando tiver deleção em 7p14.1, deve oferecer-se análise cromossómica aos pais para excluir rearranjo equilibrado [2]. Na PHS, os familiares podem fazer o teste da variante ou, sem teste, o exame para polidactilia, a laringoscopia (epiglote bífida) e a RM (hamartoma); a avaliação do cortisol é urgente nos recém-nascidos de famílias com PHS e défice de cortisol [1]. O GeneReviews da GCPS não recomenda uma avaliação clínica específica dos familiares em risco além do aconselhamento, ao contrário do da PHS, em que o teste precoce tem consequências terapêuticas [1, 2]. O Smith's sublinha que a avaliação completa dos pais, incluindo RM cerebral nalguns casos, é necessária para estimar o risco de recorrência [42]. Nas sindactilias, o Oxford Desk Reference recomenda explicar aos pais os sinais mínimos de portador, com heredograma de pelo menos três gerações [58]. Na família de Ng e colaboradores, os pais não tinham dígitos extra, epiglote bífida nem hamartoma, o que mostra que um exame normal não exclui o mosaicismo germinal [79].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o PGT são possíveis quando a variante familiar, ou o rearranjo parental, é conhecido [1, 2, 7]. Na PHS, o diagnóstico pré-natal permite preparar o tratamento imediato da insuficiência suprarrenal após o nascimento [1]. A ecografia de alta resolução deteta a polidactilia, mas a sua ausência não exclui a doença [1, 2, 7]. A preferência dos pais pelo diagnóstico pré-natal de uma doença em geral ligeira, como a GCPS típica, é uma questão de decisão informada; os GeneReviews notam diferenças de perspetiva entre profissionais e nas famílias e consideram-na uma decisão pessoal que a discussão pode ajudar, e as fontes consultadas não descrevem recomendações sobre a interrupção da gravidez [1, 2]. Na série francesa, as sete gravidezes com feto com PHS grave foram interrompidas ao abrigo da lei francesa [51].

8.4. Aconselhamento

O aconselhamento antes da gravidez deve oferecer-se aos jovens adultos afetados ou em risco de serem portadores [1, 2]. Nos menores, o teste de familiares assintomáticos tem benefício clínico direto na PHS (avaliação do cortisol e da laringe) [1]. Para as famílias com PHS, o GeneReviews indica os recursos da MedlinePlus (entradas «Pallister-Hall syndrome» e «Polydactyly»), da American Epilepsy Society e da Epilepsy Foundation (epilepsy.com; telefone 800-332-1000), cuja «Toolbox» apoia intervenções não médicas e estratégias de adaptação; para a GCPS, os da MedlinePlus, da Children's Craniofacial Association (ccakids.org; telefone 800-535-3643) e da Face Equality International [1, 2]. O autor do GeneReviews da PHS pede o contacto de clínicos com famílias com manifestações atípicas ou sem variante identificada [1]. O Oxford Desk Reference indica a Contact a Family e a National Organization for Rare Disorders (NORD) para as famílias com polidactilia [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Tabela 9.1 — Estimativas epidemiológicas

O valor de 1–9/1 000 000 do Smith's para a incidência da GCPS não tem fonte primária no livro e coincide com a estimativa de perito da revisão de 2008 [7, 38]. As fontes consultadas não incluem estudos populacionais de prevalência da PHS ou da GCPS em nenhum país.

9.2. Estados Unidos, Europa e populações com consanguinidade

A maior parte dos dados clínicos e moleculares provém da coorte do NIH nos EUA (estudo observacional NCT00001404, iniciado em 1994) [24, 25, 180]. Na Europa, os dados provêm de coortes de França (76 casos de 55 famílias, com casos da Tunísia, do Líbano, da Índia e da África do Sul), dos Países Baixos (297 casos, incluindo publicados, com 46 doentes do Sophia Children's Hospital de Roterdão), da Alemanha (48 casos de 16 famílias), da Polónia (16 probandos), da Bélgica (13 doentes), da Áustria (5 doentes com deleção 7p), da Lituânia (família de três gerações) e de Espanha (diagnóstico pré-natal) [21, 26, 51–53, 100, 102, 109]. As séries de hamartoma hipotalâmico somático incluem uma série francesa e uma série internacional [75, 76]. As fontes não descrevem variantes fundadoras do GLI3. A consanguinidade tem duas implicações: as formas recessivas de polidactilia sindrómica por variantes homozigóticas do GLI3 (três famílias) e o risco de feto homozigótico em casais com PAPA1/PAPB, descrito no Irão [72, 74]. Foram publicados casos na Ásia (Japão, China), no Médio Oriente (Arábia Saudita) e na América Latina (Colômbia, primeiro caso do país) [61, 81, 82, 85].

9.3. Ascendência africana

A polidactilia pós-axial isolada é cerca de 10 vezes mais comum em pessoas de ascendência africana [13]. Por isso, a PAP-B deve ser avaliada com reserva como critério de GCPS ou de PHS em pessoas da África Ocidental e Central, e na avaliação de familiares de doentes com PHS só conta em familiares que não sejam dessa ascendência [1, 2].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, Raposo e colaboradores publicaram em 2015 um diagnóstico pré-natal de GCPS (Centro Hospitalar Tondela-Viseu), que é a referência usada pelo Orphanet para a classe de prevalência europeia [6, 110]. No Brasil, Castro e colaboradores, no Rio de Janeiro, descreveram o diagnóstico pré-natal de PHS por ecografia, RM e reconstrução tridimensional, e uma revisão de imagem da PHS de 2026 tem primeira autora brasileira [111, 186]. O livro brasileiro de síndromes genéticas inclui a PHS no diferencial da associação VACTERL e entre as síndromes com holoprosencefalia de cariótipo normal (cerca de 25% dos casos de holoprosencefalia, segundo o OMIM citado pelo livro) [122, 187]. O consenso internacional de 2026 sobre o hamartoma incluiu um centro brasileiro (São Paulo Epilepsy Clinic), único da América do Sul [28]. As fontes consultadas não incluem dados populacionais de Portugal ou do Brasil nem associações de doentes portuguesas ou brasileiras específicas destas doenças, o que não demonstra a sua inexistência.

9.5. Populações especiais

Nos adultos com PHS diagnosticada tardiamente, devem procurar-se os défices hormonais e as malformações não reconhecidas na infância [81, 82]. Nas crianças com défice intelectual ou PEA, o reconhecimento das crises gelásticas exige vídeo e vídeo-EEG [28]. Na gravidez, aplicam-se as considerações da secção 7.9.

9.6. Redes Europeias de Referência e associações de doentes

As ERN pertinentes são a ITHACA (síndromes malformativas raras e défice intelectual), a ERN BOND (doenças ósseas e dos membros), a ERN CRANIO (anomalias craniofaciais e otorrinolaringológicas), a Endo-ERN (doenças endócrinas raras, incluindo hipotálamo-hipófise e puberdade), a EpiCARE (epilepsias raras e complexas), a ERNICA (malformações digestivas e anorretais) e a ERKNet (doenças renais, incluindo CAKUT) [30–36]. Os centros de Freiburg, Paris (Fondation Rothschild), Roma (Bambino Gesù) e Lyon que participaram no consenso de 2026 são membros da EpiCARE, e o Great Ormond Street Hospital (Londres) é centro parceiro de apoio; a gestão da rede é financiada pela Comissão Europeia [28, 32]. A associação Hope for Hypothalamic Hamartomas mantém um registo de doentes, um conselho médico e financiamento de investigação, e organiza os simpósios internacionais de hamartoma hipotalâmico (Washington em 2019, Calgary em 2022, Barcelona em 2025), de cujo conselho médico partiu o consenso de 2026 [28, 37]. Para a displasia septo-ótica, diferencial endócrino, o Oxford Desk Reference indica a associação FOCUS Families [103].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome de Pallister-Hall diagnosticada na idade adulta

Mukhtar e colaboradores publicaram em 2026 o caso de um homem saudita de 26 anos, filho de pais não consanguíneos, com hipertensão arterial tratada com amlodipina 5 mg/dia há quatro anos e hipoglicemias recorrentes há um ano (duas a quatro por mês), em jejum e pós-prandiais, com glicemia capilar entre 2,7 e 3,3 mmol/L e, nalguns episódios, perda de consciência inferior a um minuto [81]. A mãe, uma irmã, a avó materna e vários tios maternos tinham polidactilia [81]. Ao exame tinha obesidade de classe III (179 cm, 136 kg, índice de massa corporal de 42,4 kg/m²), pressão arterial de 146/88 mmHg, acantose nigricans ligeira e polidactilia da mão direita; um dedo extra do pé fora removido na infância [81].

A avaliação hormonal mostrou hormona tirostimulante (TSH) de 3,1 mU/L, tiroxina livre de 16,3 pmol/L, cortisol matinal de 493 nmol/L, ACTH de 42 ng/L, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) de 152 ng/mL, testosterona de 10,9 nmol/L, prolactina de 20,9 µg/L (ligeiramente elevada), paratormona de 64,6 ng/L com 25-hidroxivitamina D de 20 nmol/L e hemoglobina glicada de 4,9%; a LH, a FSH e as provas dinâmicas não foram doseadas [81]. No jejum de 72 horas, a glicose desceu a 2,4 mmol/L às 68 horas, com insulina de 73 pmol/L e peptídeo C de 0,72 nmol/L não suprimidos, e recuperou espontaneamente; na prova de refeição mista (45 g de hidratos de carbono), o nadir foi de 2,8 mmol/L com insulina de 163 pmol/L e peptídeo C de 2,9 nmol/L, e o pico de insulina atingiu 3135 pmol/L [81]. A pesquisa de secretagogos foi negativa, e a RM abdominal não mostrou lesão pancreática, mas mostrou rim direito atrófico com cicatrizes e esteatose hepática [81].

A sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica NM_000168.6:c.2059del p.(Glu687LysfsTer6) no exão 12 do GLI3 (rs2128709905; ClinVar VCV 1120244, patogénica), confirmada por Sanger [63, 81]. A variante situa-se no terço médio do gene, na região associada à PHS [25]. Só depois do diagnóstico molecular se fez a avaliação dirigida: a RM cerebral mostrou uma lesão hipotalâmica de cerca de 12 × 12 × 7,5 mm, com provável origem no tuber cinereum, envolvendo os dois corpos mamilares, isointensa ao córtex em T1 e T2 e sem captação de contraste, compatível com hamartoma, com haste hipofisária ligeiramente espessada e desviada; a laringoscopia mostrou epiglote parcialmente bífida; a radiografia da mão mostrou fusão do 3.º e do 4.º metacárpicos direitos com dígito de inserção na base do 4.º (polidactilia mesoaxial), e a do pé a ressecção prévia de um artelho pós-axial [81]. O doente cumpria assim o critério clínico de PHS (hamartoma e polidactilia mesoaxial) [1].

O EEG de rotina e o vídeo-EEG de 24 horas foram normais, não se iniciou anticrise e o doente foi referenciado à neurocirurgia e à genética, com medidas dietéticas para a hipoglicemia (refeições pequenas e frequentes, evitar hidratos de carbono simples); aos seis meses mantinha episódios, sem intervenção adicional [81]. Os autores reconhecem que não excluíram por completo um insulinoma pequeno, a hipoglicemia autoimune e outras causas, que consideraram o hamartoma um traço diagnóstico e não a causa demonstrada da hipoglicemia, e que os familiares não foram testados [81]. A referenciação neurocirúrgica de um hamartoma assintomático num doente com PHS diverge da recomendação do GeneReviews de não ressecar o hamartoma na PHS fora de circunstâncias muito invulgares e do consenso de 2026, que reserva a cirurgia para a epilepsia refratária a dois anticrises [1, 28]. A figura 1 do artigo mostra as mãos, as radiografias da mão e do pé e a epiglote bífida (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13649492/figure/f1/), a figura 2 o cromatograma da deleção (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13649492/figure/f2/) e a figura 3 a RM do hamartoma em T2 sagital e coronal (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13649492/figure/f3/); as figuras foram consultadas pelas legendas do texto integral [81].

O caso ilustra três pontos: a PHS familiar pode passar despercebida até à idade adulta quando a polidactilia é o único sinal reconhecido; a epiglote bífida e o hamartoma só se encontram quando são procurados; e uma família com várias pessoas com polidactilia deve fazer pensar em PHS ligeira e não apenas em PAP-A isolada [1, 81].

10.2. Caso complementar: síndrome de Greig em três gerações

Siavrienė e colaboradores descreveram uma família lituana não consanguínea [21]. A probanda, de 6 anos, nasceu às 39 semanas com 3500 g e índice de Apgar de 9/10, após ameaça de aborto às 7 semanas; tinha, ao nascer, um dedo acessório pediculado no bordo cubital do 5.º dedo das duas mãos (PAP-B), sindactilia cutânea assimétrica (parcial do 2.º ao 4.º dedos à direita e completa do 2.º ao 5.º à esquerda), polidactilia pré-axial dos pés e sindactilia completa e simétrica dos três primeiros artelhos; foi operada às mãos entre 1 e 4 anos; aos 6 anos tinha perímetro cefálico de 55 cm (acima do percentil 97), macrocefalia e polegares largos [21]. A mãe (4600 g ao nascer) tinha PAP-B bilateral, sindactilia, polidactilia pré-axial dos pés, hidrocefalia ligeira na TC aos 27 anos, perímetro cefálico de 61 cm aos 32 anos e dor iatrogénica após cirurgia dos pés; a avó tinha polissindactilia das mãos e dos pés, camptodactilia e polegares largos, com perímetro cefálico de 57 cm (percentil 75) aos 56 anos [21]. As três tinham a variante nova NM_000168.6:c.473+3A>T, ausente das bases de dados populacionais; o estudo do RNA de fibroblastos da avó mostrou salto do exão 4, com previsão de p.(His123Argfs*57), enquanto no sangue não se detetou RNA do GLI3; a variante missense c.2179G>A p.(Gly727Arg), herdada do pai saudável da probanda, não segregava com a doença [21]. A coriorretinite congénita, a distrofia macular e outros achados oculares da família não se atribuem ao GLI3 [21]. A figura 1 do artigo mostra a genealogia, as mãos e os pés e a radiografia dos pés da probanda antes da cirurgia, com 1 ano (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6732282/figure/mgg3878-fig-0001/), consultada pela legenda [21]. A família mostra a variabilidade entre gerações do perímetro cefálico e a necessidade de estudar o RNA em tecido que exprima o gene.

10.3. Caso complementar: GCPS por deleção de genes contíguos de 18 Mb

Kozma e colaboradores descreveram um rapaz romeno referenciado aos 3 anos ao serviço de genética do Hospital Clínico Municipal «Dr. Gavril Curteanu» (Oradea) por atraso psicomotor e anomalias congénitas múltiplas, segundo filho de pais saudáveis não aparentados [9]. Nasceu de parto vaginal às 34 semanas com 3030 g (percentil 97), 48 cm (percentil 90) e perímetro cefálico de 36 cm (1 cm acima do percentil 97), com índice de Apgar de 5/7/8 e suspeita de hipoxia perinatal [9]. Tinha macro-acrocefalia (perímetro cefálico de 53 cm aos 3 anos), sutura metópica proeminente, implantação alta do cabelo, hipertelorismo, telecanto, fendas palpebrais ascendentes, estrabismo convergente, raiz nasal larga e deprimida, narinas antevertidas, filtro longo, microdontia e orelhas de implantação baixa; polegares largos e quadrados, cicatriz de correção de polidactilia pré-axial, hálux largo com sindactilia cutânea completa entre o 1.º e o 2.º e entre o 2.º e o 3.º artelhos nos dois pés, pés planos e laxidez articular; estridor congénito, hérnia umbilical e criptorquidia direita operada aos 16 meses [9]. O desenvolvimento era muito atrasado (controlo cefálico aos 6–7 meses, sentou aos 2 anos, sem marcha autónoma, poucas sílabas; idade mental de 8 meses na escala de Bayley II aos 3 anos e de 15 meses aos 6 anos), e a RM aos 1 e aos 3 anos mostrou hipoplasia do corpo caloso, estenose do aqueduto e ventriculomegalia supratentorial ligeira [9]. O cariótipo foi 46,XY,del(7)(p13p15), e o microarray de 180K mostrou uma deleção intersticial de 18,37 Mb em 7p14.2-p11.2 (arr[hg38](35830920_54201451)del), com 205 genes, 22 dos quais genes OMIM com fenótipo, entre eles GLI3, GCK (MODY2), ANLN (doença renal), POU6F2 (tumor de Wilms), CCM2 (cavernomas), IKZF1 (imunodeficiência) e CDK13, CAMK2B e RALA (défice intelectual), o que justifica vigilância dirigida a estas comorbilidades [9]. Os pais recusaram o estudo, pelo que a origem de novo foi presumida sem se excluir um rearranjo parental equilibrado [9]. Aos 6 anos, o crescimento tinha normalizado (22 kg, 116 cm, perímetro cefálico de 53 cm), com melhoria psicomotora ligeira; o tratamento consistiu na correção cirúrgica dos dedos e em estimulação cognitiva e motora [9]. A figura 1 do artigo mostra a face aos 1 e aos 3 anos e as mãos e os pés (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8623992/figure/genes-12-01674-f001/), consultada pela legenda do texto integral [9]. O caso ilustra o fenótipo da GCPS-CGS, com défice do desenvolvimento e anomalias cerebrais, a necessidade de um microarray que delimite a deleção e os genes vizinhos, e a importância do estudo dos pais para o aconselhamento, que aqui ficou incompleto.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na GCPS típica, o prognóstico é bom, com poucas complicações médicas e esperança de vida normal; várias famílias grandes com forma ligeira têm boa saúde geral e longevidade normal [2, 7]. O risco cognitivo na GCPS típica não está demonstrado acima do risco de base de 2–3% e concentra-se na GCPS-CGS, que tem défice cognitivo e crises frequentes [7, 56]. Na série de Leuven, o défice intelectual ocorreu em 3 de 13 doentes, todos com deleção grande [102].

Na PHS, o prognóstico dos casos sem história familiar depende das malformações presentes, e as revisões da literatura estão enviesadas para a gravidade [1]. A letalidade precoce resulta sobretudo do pan-hipopituitarismo, das malformações graves da via aérea (fendas laringotraqueais) e do ânus imperfurado não reconhecido; sem malformações potencialmente fatais, o prognóstico deve presumir-se bom nos casos não familiares e, nas famílias, segue a gravidade familiar [1]. O Smith's refere que a morte antes dos 3 anos «não é incomum», que vários afetados tiveram descendência e que se observou capacidade intelectual normal [42]. Os fetos com malformações graves (agnatia, redução dos membros) representam o extremo letal pré-natal [51]. A família de 22 afetados de Kang e colaboradores tinha baixa morbilidade [48].

No hamartoma hipotalâmico de todas as causas, a ausência de crises é de 50% após o primeiro procedimento e de 64,5% após tratamentos múltiplos, e as comorbilidades cognitivas e psiquiátricas podem persistir [107, 178]. As crises tónico-clónicas generalizadas, fator de risco de morte súbita inesperada na epilepsia, são relativamente raras no hamartoma [17]. O consenso de 2026 considera a cirurgia do hamartoma segura, com morbilidade limitada e sem risco significativo de mortalidade, e associa a avaliação cirúrgica precoce a melhores resultados [28]. Na PHS, as crises eram em geral bem controladas com anticrises na série do NIH, ao contrário do hamartoma isolado [90].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1 — Vigilância recomendada

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com o GLI3 formam um espetro alélico em que o tipo e a posição da variante predizem o fenótipo. A haploinsuficiência, causada por variantes de todas as classes e por deleções, produz a síndrome de cefalopolissindactilia de Greig e as polissindactilias aparentemente isoladas; as variantes truncantes do terço médio do gene, que escapam ao decaimento do mRNA e geram um repressor constitutivo, produzem a síndrome de Pallister-Hall; as deleções grandes de 7p14 acrescentam o fenótipo dos genes vizinhos; e as variantes somáticas restritas ao hamartoma explicam parte dos hamartomas hipotalâmicos não sindrómicos. A variante c.2374C>T p.(Arg792Ter), na região da PHS mas associada à GCPS, mostra os limites da regra posicional.

A GCPS é, na maioria dos doentes, uma doença dos membros e da craniofácies com prognóstico bom, e o seu tratamento é a cirurgia eletiva da polidactilia, com prioridade à pré-axial das mãos e cautela nos pés. O défice intelectual, as crises e a diabetes por perda do GCK sugerem uma deleção de genes contíguos, que o microarray cromossómico delimita. A distinção entre a GCPS por deleção e a síndrome acrocalosa por KIF7 muda o risco de recorrência para os pais.

A PHS é mais frequentemente ligeira do que grave, e as formas ligeiras são diagnosticadas como polidactilia pós-axial isolada se o hamartoma e a epiglote bífida não forem procurados. O risco vital concentra-se no período neonatal: o défice de cortisol, as fendas laringotraqueais e o ânus imperfurado não reconhecido. A avaliação do cortisol antes de qualquer outro eixo hipofisário e a hidrocortisona em dose de stress sem esperar resultados são as medidas que as fontes identificam como determinantes da sobrevivência neonatal. A substituição dos outros eixos segue as diretrizes gerais, com a levotiroxina iniciada só depois de assegurado o eixo corticotrófico, a titulação pela T4L e não pela TSH, a reavaliação dos eixos tiroideu e suprarrenal quando se inicia GH e a atenção às interações entre os anticrises indutores e a hidrocortisona, a levotiroxina e a desmopressina. O hamartoma da PHS não se resseca por rotina, e as crises respondem em geral aos anticrises; a cirurgia, de preferência por técnicas ablativas minimamente invasivas, reserva-se para a epilepsia refratária a dois anticrises, segundo o consenso internacional de 2026. A puberdade precoce central trata-se com agonistas de GnRH segundo a diretriz da Endocrine Society de 2026, que diverge dos rótulos dos EUA quanto à monitorização bioquímica e cujo implante anual não está disponível na Europa.

O diagnóstico molecular deteta uma variante em cerca de 95% dos doentes com PHS clínica (19/20 e 20/22 nas séries do NIH) e em 68% dos probandos com GCPS típica, com uma repartição estimada pelo GeneReviews em cerca de 80% de variantes de sequência e 20% de deleções; os limites da região PHS, c.1998 a c.3481, são válidos no transcrito MANE NM_000168.6; um resultado negativo não exclui o diagnóstico, e as variantes truncantes novas da região PHS exigem interpretação especializada, porque o critério PVS1 não se aplica de forma automática a um mecanismo que não depende do decaimento do mRNA. O aconselhamento distingue a herança autossómica dominante com risco de 50%, o mosaicismo germinal nos casos de novo, os rearranjos parentais equilibrados nas deleções, as formas recessivas por SMO ou por homozigotia do GLI3 em consanguinidade e o hamartoma somático sem risco de recorrência aumentado. Não há estudos populacionais de prevalência, e os números disponíveis são classes de perito e contagens de casos publicados.

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