Síndromes Orofaciodigitais e Síndrome de Fibromatose Hialina

Ciliopatias com malformações da boca, da face e dos dedos (OFD I a OFD XXI) e síndrome de fibromatose hialina relacionada com ANTXR2 (hialinose sistémica infantil e fibromatose hialina juvenil)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar no manual

As síndromes orofaciodigitais (OFD) são um grupo de doenças do desenvolvimento definidas pela associação, quase constante, de malformações da cavidade oral, da face e dos dedos. O denominador comum é a tríade formada por hamartomas ou nódulos da língua, freios orais múltiplos ou hiperplásicos e anomalias digitais, a que se juntam, consoante o tipo, malformações do sistema nervoso central, doença renal quística, displasia tibial, colobomas retinianos, anomalias hipofisárias ou cardiopatia [1, 20]. Quase todos os genes conhecidos codificam proteínas do centrossoma, da zona de transição ou do transporte intraflagelar do cílio primário, pelo que estas síndromes são hoje tratadas como um subgrupo das ciliopatias, em continuidade genética com a síndrome de Joubert, a síndrome de Meckel-Gruber, a síndrome de Bardet-Biedl, a nefronoftise e as displasias de costelas curtas com polidactilia [8, 21]. O tipo I, de transmissão dominante ligada ao X, é de longe o mais frequente e o único em que a doença renal poliquística é um traço típico; os restantes tipos são recessivos e, em muitos casos, conhecidos por poucas famílias [3, 11].

A síndrome de fibromatose hialina (HFS) partilha com as OFD o envolvimento oral visível ao nascer ou na primeira infância, sob a forma de hipertrofia gengival e de nódulos periorais, mas é uma doença distinta do tecido conjuntivo, de transmissão autossómica recessiva, causada por perda de função do recetor transmembranar ANTXR2 (CMG2) e caracterizada por depósitos hialinos na derme e noutros tecidos, dor intensa ao movimento, contraturas e, nas formas graves, enteropatia perdedora de proteínas [5, 6]. Foi agrupada com as síndromes OFD pelo diagnóstico diferencial das lesões orais e gengivais da criança; recebe aqui subsecções próprias em cada secção, e a epúlide congénita e os outros tumores orais neonatais, que incluem a HFS no seu diferencial, entram também no diagnóstico diferencial. A síndrome de Joubert com traços orofaciodigitais (OFD VI), a síndrome de Meckel-Gruber, as polidactilias e braquidactilias e as fendas orofaciais aparecem aqui na medida necessária para descrever a classe de forma uniforme.

1.2. Descrição original e evolução histórica das síndromes orofaciodigitais

A primeira OFD a ser delimitada foi a síndrome de Mohr: em 1941, o geneticista norueguês Otto L. Mohr descreveu uma fratria em que quatro de cinco rapazes apresentavam polidactilia, sindactilia e braquidactilia, língua lobulada com protuberâncias papiliformes, rebordo alveolar mandibular angulado, suturas cranianas supranumerárias e um distúrbio neuromuscular episódico; três tinham morrido antes da publicação [22, 23]. Claussen, em 1946, acrescentou um primo afetado, filho de pais consanguíneos, e propôs a herança autossómica recessiva, e Rimoin e Edgerton, em 1967, sugeriram a designação de síndrome oral-facial-digital tipo II [22].

Em 1954, Papillon-Léage e Psaume descreveram oito doentes do sexo feminino com freios orais anómalos acompanhados de fendas alveolares e linguais, assimetria craniana, aumento da distância interorbitária, fenda labial ou palatina, aplasia das cartilagens alares, sindactilia, tremor familiar e défice intelectual; Gorlin e colaboradores publicaram a primeira descrição em língua inglesa em 1961 e, com Psaume, cunharam em 1962 o termo «disostose orodigitofacial» [4, 24]. A transmissão exclusiva a mulheres, a descrição de um rapaz 47,XXY afetado (Wahrman, 1966) e famílias extensas como a de Doege (15 mulheres afetadas) fixaram a hipótese de herança dominante ligada ao X com letalidade no sexo masculino [4]. A associação à doença renal poliquística foi reconhecida a partir de 1976 (Harrod), e em 1987 Donnai e colaboradores mostraram uma família de três gerações que tinha sido seguida como doença renal poliquística autossómica dominante até ao exame do caso índice [4].

Os tipos seguintes foram individualizados por traços adicionais: o tipo III (Sugarman, 1971) pelo piscar alternado dos olhos em «gangorra» e mioclonias; o tipo IV (Baraitser-Burn ou Mohr-Majewski, delimitado por Burn em 1984 e Baraitser em 1986) pela displasia tibial grave; o tipo V (Thurston) pela fenda labial mediana com polidactilia pós-axial; o tipo VI (Varadi-Papp, 1980, numa comunidade cigana húngara endogâmica) pelo metacarpo central em Y e pelas anomalias cerebelosas; e os tipos VII a XIII por associações descritas em uma ou poucas famílias [1, 20, 25, 26]. Em 2007, Gurrieri, Franco, Toriello e Neri publicaram uma revisão com orientações diagnósticas para 13 tipos clínicos [20].

1.3. Descoberta molecular

O gene do tipo I foi mapeado em Xp22 por análise de ligação em 1997 e identificado em 2001 por Ferrante e colaboradores, que encontraram variantes em CXORF5 (hoje OFD1) em três casos familiares e quatro esporádicos; a proteína localiza-se no centrossoma e no corpo basal do cílio primário [4]. A década seguinte trouxe TMEM216 em doentes asquenazes com Joubert e traços de OFD VI (2010), TCTN3 no tipo IV (Thomas e colaboradores, 2012), DDX59 no tipo V (Shamseldin, 2013), C5orf42, hoje CPLANE1, como gene principal do tipo VI (Lopez, 2014), e C2CD3 no tipo XIV (Thauvin-Robinet, 2014) [25–27]. Em 2017, Bruel e colaboradores reuniram 15 anos de trabalho numa coorte internacional de 115 casos índice: variantes de OFD1 explicaram 59 casos, e a sequenciação do exoma em 24 dos restantes identificou a causa em 58%, com cinco genes novos (C2CD3, KIAA0753, IFT57, INTU, TMEM107) e quatro genes de outras ciliopatias associados pela primeira vez às OFD (C5orf42, TMEM138, TMEM231, WDPCP), num total de 16 genes [8]. Seguiram-se SCNM1 (OFD XIX), RAB34 (OFD XX, 2023) e ZRSR2 (OFD XXI, 2024): SCNM1 e ZRSR2 codificam componentes do spliceossoma menor e RAB34 uma GTPase da ciliogénese intracelular [2, 28–30].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A classificação numérica clássica, baseada em traços clínicos, foi considerada obsoleta por Bruel e colaboradores, que propuseram manter apenas três subtipos clínicos frequentes e bem delimitados, o tipo I (doença renal poliquística e agenesia do corpo caloso; OFD1), o tipo IV (displasia tibial; TCTN3) e o tipo VI (polidactilia mesoaxial, hipoplasia do vérmis e sinal do dente molar; vários genes), e classificar os restantes doentes pelo genótipo [1, 8]. A OMIM continua a numerar os tipos e acrescentou números por genótipo a partir do XIV, de modo que a série PS311200 tem hoje 19 entradas, quatro delas sem gene conhecido (III, VII, X, XI), uma mapeada só estatisticamente no X (VIII) e quatro com relação gene-fenótipo provisória (II, XV, XVII, XVIII) [2]. O Orphanet mantém um grupo clínico (ORPHA:140997) com subtipos numerados, declara obsoletos os tipos X, XII e XIII e trata o OFD VI como subtipo clínico da síndrome de Joubert [11]. A nosologia das doenças esqueléticas genéticas de 2023 adotou a nomenclatura diádica (fenótipo-gene), que tende a substituir os números [7].

1.5. História e nomenclatura da síndrome de fibromatose hialina

Murray, em 1873, descreveu três irmãos, filhos de primos direitos, com «molluscum fibrosum», e Puretic, em 1962, uma criança com contraturas dolorosas, nódulos subcutâneos calcificados, osteólise das falanges terminais, infeções supurativas e fibromatose gengival, cujos dois irmãos tinham morrido na primeira infância [31]. Ishikawa e Hori propuseram em 1963 o termo «hialinose sistémica», Nezelof em 1978 descreveu a «fibromatose disseminada dolorosa», e Landing e Nadorra, em 1986, separaram uma «hialinose sistémica infantil» fatal (quatro lactentes mexicano-americanas, todas mortas antes dos 20 meses) da fibromatose hialina juvenil [31]. Em 2003, Hanks e colaboradores e Dowling e colaboradores identificaram variantes no gene da proteína de morfogénese capilar 2 (CMG2, hoje ANTXR2) nas duas formas, que se revelaram alélicas [6, 31]. Em 2012, Denadai e colaboradores, a partir de cinco doentes brasileiros, propuseram o termo único «síndrome de fibromatose hialina» e um sistema de quatro graus de gravidade, adotados pelo GeneReviews e pela nosologia esquelética, que classifica a HFS entre as osteoartropatias genéticas inflamatórias ou reumatoides [5, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Tipos e genes da classe orofaciodigital

A tabela seguinte reúne as 19 entradas da série fenotípica OMIM, os tipos sem entrada e os genes descritos com fenótipo OFD fora da série. O sinal «?» indica relação gene-fenótipo provisória na OMIM. Abreviaturas: AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; XLD e XLR, dominante e recessiva ligadas ao X; DI, défice intelectual; SRPS, síndrome de costelas curtas com polidactilia; SRTD, displasia torácica de costelas curtas; CNV, variação do número de cópias; VUS, variante de significado incerto; MANE, transcrito de referência Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI.

2.2. O cílio primário e os módulos proteicos das OFD

O cílio primário é um organito sensorial, único em cada célula, que concentra a maquinaria de transdução das vias Sonic Hedgehog (SHH) e Wnt; a sua falha perturba gradientes de sinal essenciais à formação da linha média facial, do palato, da língua, dos dedos, do cerebelo e dos túbulos renais, o que explica a combinação de malformações destas síndromes [21]. Bruel e colaboradores agruparam os genes das OFD em três módulos funcionais: o complexo KIAA0753–FOPNL–OFD1, que regula o alongamento do centríolo (a que se junta C2CD3, regulador positivo desse alongamento); o módulo Meckel-Gruber da zona de transição (TMEM216, TMEM107, TMEM231, TMEM138, TCTN3), que controla a entrada de proteínas na membrana ciliar; e o complexo CPLANE (CPLANE1, INTU, WDPCP), necessário para a montagem do transporte intraflagelar A [8]. IFT57 pertence ao próprio transporte intraflagelar e SCLT1 e CEP164 aos apêndices distais do centríolo [3, 24]. Fora destes módulos, DDX59 é uma helicase de ARN que não se localiza no cílio, embora a sinalização ciliar e SHH esteja comprometida nos fibroblastos dos doentes [27], e SCNM1 e ZRSR2 pertencem ao spliceossoma menor, que processa os intrões do tipo U12 (cerca de 0,35% dos intrões humanos): a retenção destes intrões reduz a expressão de genes ciliares como TMEM107 e CIBAR1, e os fibroblastos têm cílios alongados [28, 30]. RAB34 atua seletivamente nas células que usam a via intracelular de ciliogénese, em que o cílio começa a formar-se no citoplasma [29].

2.3. OFD1 e a síndrome orofaciodigital tipo I

O gene OFD1 (Xp22.2) codifica a proteína do centríolo e dos satélites centriolares OFD1, com duas isoformas por splicing alternativo, OFD1-1 com 1012 aminoácidos (NP_003602.1) e OFD1-2 com 367, que partilham os primeiros 351 [3]. A proteína controla o comprimento dos centríolos mãe e filho, recruta IFT88 e a proteína de apêndice distal CEP164 e é necessária à formação do cílio primário e à determinação da assimetria esquerda-direita; a remoção da OFD1 dos satélites por autofagia é um passo de controlo da ciliogénese, e foram-lhe atribuídas funções na organização dos microtúbulos, no ciclo celular, no equilíbrio proteico e na ramificação da actina mediada pelo complexo Arp2/3 [3, 27]. No embrião, a expressão começa nas cristas genitais e estende-se depois às estruturas craniofaciais e ao sistema nervoso [3].

A maioria das variantes patogénicas prevê truncagem e perda de função, o que é corroborado pelas deleções intragénicas e pelas deleções do gene inteiro descritas por Bisschoff e colaboradores [3, 36]. Num estudo de 100 doentes não relacionados, Prattichizzo e colaboradores encontraram variantes em 81%, com 67 variantes diferentes (36 de desvio da grelha de leitura, 11 de splicing, 11 sem sentido e 9 de sentido trocado) concentradas nos exões 3, 8, 9, 12, 13 e 16 [37]; segundo o GeneReviews, a maior parte situa-se no exão 16 [3]. As variantes de desvio da grelha representam mais de 60% do espetro [24]. O transcrito OFD1 escapa à inativação do X, o que deixa em aberto um efeito dominante-negativo da proteína truncada [3]. Na nomenclatura atual, as variantes citadas normalizam-se sobre o transcrito MANE NM_003611.3: c.1332del corresponde a p.(Lys444AsnfsTer26), c.2101C>T a p.(Gln701Ter) e c.1925C>A a p.(Ala642Asp) [10].

Não há correlação genótipo-fenótipo consistente [3]. Thauvin-Robinet e colaboradores, em 25 mulheres de 16 famílias francesas e belgas, associaram os quistos renais às variantes de splicing, o défice intelectual às variantes dos exões 3, 8, 9, 13 e 16 e as anomalias dentárias às variantes dos domínios em hélice enrolada (coiled-coil), e encontraram inativação do X não aleatória em 7 de 23 amostras [38]; Prattichizzo e colaboradores só confirmaram a associação do palato ogival ou fendido com as variantes de sentido trocado e de splicing [37]. Bisschoff e colaboradores observaram inativação enviesada em 7 de 14 doentes, sem relação com a gravidade, e admitem outros fatores para a variabilidade intrafamiliar [36]. A penetrância é alta e a expressividade muito variável: algumas mulheres têm apenas quistos renais, e foram descritas gémeas monozigóticas discordantes, interpretadas como mutação pós-zigótica [3, 4].

No sexo masculino, a hemizigotia para variantes truncantes leva em geral a aborto no primeiro ou segundo trimestre [24]. Os rapazes sobreviventes com variantes OFD1 têm, em regra, variantes em grelha ou de sentido trocado e apresentam fenótipos diferentes: síndrome de Joubert ligada ao X (JBTS10, OMIM 300804), discinesia ciliar primária, retinite pigmentosa ligada ao X (RP23) ou combinações destes quadros [1, 3, 39]. A família classificada como Simpson-Golabi-Behmel tipo 2 (macrocefalia, obesidade, DI e discinesia ciliar) tinha uma variante OFD1, mas o locus SGBS2 foi depois atribuído a PIGA [3]. Foram ainda descritos uma variante de splicing no intrão 17 com síndrome malformativa letal nos rapazes e apenas freios e anomalias dentárias nas mulheres portadoras, e um feto masculino com p.(Gln701Ter) e hipoplasia grave do ventrículo esquerdo [3]. Em 2026, Boisvert e colaboradores descreveram uma família com 11 afetados, traços orofaciodigitais e fraturas de insuficiência dos ossos longos de início adulto semelhantes às fraturas atípicas do fémur, segregando com p.(Ala642Asp); a evidência assenta na segregação e na modelação estrutural [40].

Num modelo murino com inativação renal de Ofd1, a via mTOR está ativada nos túbulos dilatados e não dilatados, e a rapamicina reduziu o número e o tamanho dos quistos; o dado é pré-clínico [4].

2.4. Genes dos tipos recessivos mais relevantes

No tipo IV, Thomas e colaboradores identificaram, por mapeamento de homozigotia num feto senegalês, uma variante sem sentido homozigótica em TCTN3, gene da tectónica-3, que forma com TCTN1 e TCTN2 um complexo da zona de transição; encontraram depois variantes truncantes em três de 18 fetos com ciliopatias letais e variantes compostas em dois irmãos franceses entre 82 fetos de pais não consanguíneos, e demonstraram falha da transdução do sinal SHH [25, 27]. A variante fundadora deste estudo foi publicada como c.1222C>T p.Glu408*; sobre o transcrito MANE NM_015631.6, a mesma alteração corresponde a p.(Gln408Ter) [10, 24]. Uma variante de sentido trocado homozigótica no mesmo gene causa Joubert 18, e variantes truncantes associam-se a fenótipos de Meckel, o que coloca o OFD IV no centro de um espetro de gravidade ligado ao tipo de variante [27].

No tipo VI, Lopez e colaboradores encontraram 14 variantes de C5orf42 (CPLANE1) em 12 doentes de 9 de 11 famílias, quatro de desvio da grelha, três sem sentido, cinco de sentido trocado e duas de splicing, sugerindo que pelo menos uma variante truncante é necessária [26]. O OFD VI é geneticamente heterogéneo (TMEM216, TMEM107, OFD1, TMEM138, TMEM231, KIAA0753), e duas gémeas turcas incluídas numa série de OFD VI tinham TMEM107 p.Glu45Gly (designação proteica publicada; = NM_183065.4:c.134A>G p.(Glu45Gly)) [24, 26]. Em 2026, Pozojevic e colaboradores resolveram por sequenciação de leituras longas um OFD VI que o genoma de leituras curtas não explicara, com uma pequena deleção intrónica próxima do local aceitador (NM_001384732.1:c.8633-4_8633-3del) e uma inserção de um elemento Alu junto a uma fronteira exão-intrão de CPLANE1; ambas causam salto de exão, e a primeira passou de VUS a provavelmente patogénica [15].

No tipo II, a única família com base molecular (Monroe e colaboradores, 2016) tinha duas variantes NEK1 em heterozigotia composta que alteram o splicing (uma delas sem sentido com salto do exão 15 em grelha), herdadas de pais com parentesco de quarto grau, fora das regiões de homozigotia, o que mostra que a consanguinidade pode induzir em erro a análise [22]. As variantes NEK1 bialélicas de perda de função causam a displasia torácica de costelas curtas tipo 6, ou SRPS tipo Majewski, e os autores consideram o OFD II e o SRPS Majewski partes do mesmo espetro [22, 33]. Em separado, variantes heterozigóticas de perda de função de NEK1 e a variante p.Arg261His (designação publicada; = NM_001199397.3:c.782G>A p.(Arg261His)) são fatores de suscetibilidade para esclerose lateral amiotrófica, com penetrância incompleta e sem valor preditivo num familiar saudável [27].

No tipo XIV, a variante sem sentido homozigótica C2CD3 c.184C>T p.Arg62* foi encontrada numa família com microcefalia, micropénis, DI grave e sinal do dente molar; a proteína colocaliza e interage com OFD1 e regula o alongamento do centríolo [24]. TMEM107 causa tanto Meckel 13 como OFD XVI, e KIAA0753 tanto OFD XV como Joubert 38 e displasia torácica de costelas curtas 21 [27]. No tipo XX, as variantes de sentido trocado homozigóticas de RAB34 agrupam-se perto do terminal C, mantêm parcialmente o recrutamento ao centríolo mãe e anulam a montagem do cílio [29]. No tipo XXI, a mesma deleção de dois nucleótidos do último exão de ZRSR2, NM_005089.4:c.1207_1208del p.(Arg403GlyfsTer24), foi encontrada em sete rapazes de cinco famílias, de novo ou herdada de mães não afetadas, e uma segunda deleção, c.1211_1212del p.(Gly404GlufsTer23), numa sexta família [30]. Uma variante no 5'UTR de CEP83 que suprime a expressão causa Joubert com OFD sem doença renal, enquanto as variantes hipomórficas do mesmo gene causam nefronoftise [9].

A variabilidade de gravidade dentro do mesmo gene (do feto letal ao adulto viável) e a sobreposição com outras ciliopatias levaram a admitir uma herança oligogénica: uma criança com OFD não classificado e variantes compostas de WDPCP tinha ainda uma deleção deletéria em IQCB1, gene da síndrome de Senior-Løken [24].

2.5. ANTXR2 e a fisiopatologia da fibromatose hialina

O gene ANTXR2 (4q21.21; NM_058172.6, MANE) tem 17 exões e codifica o recetor 2 da toxina do antraz, inicialmente chamado proteína de morfogénese capilar 2 por estar aumentado em células endoteliais induzidas a formar capilares [5, 41]. É uma proteína transmembranar expressa em muitos órgãos, que liga colagénio VI e laminina, pode ativar a metaloproteinase MT1-MMP, reduz a proliferação endotelial e tem um domínio citoplasmático funcionalmente importante [5]. O mecanismo da doença é a perda de função, com acumulação de colagénio e matriz na derme, no tubo digestivo e noutros órgãos [5]. Estudos de 2025 e 2026 precisaram o papel do recetor: ANTXR2 é expresso pelos progenitores fibro-adipogénicos do músculo e internaliza o colagénio VI, e o ratinho Antxr2-/- acumula esta proteína no tecido conjuntivo intramuscular, com rigidez, hipertrofia muscular maladaptativa e alterações miopáticas que desaparecem quando também falta o colagénio VI [42]; a maturação e o tráfego do recetor dependem de ciclos de S-acilação por ZDHHC7 e ZDHHC3 e de desacilação pela tioesterase APT2 [43]; e, no intestino, a falta do recetor não altera a mucosa em repouso mas impede a regeneração após lesão, por falha da conversão de células estaminais de tipo fetal em células estaminais intestinais [44]. Em fibroblastos de doentes descreveram-se senescência e diferenciação condroide [45]. Na histologia humana, o material hialino é amorfo, eosinofílico e positivo ao ácido periódico de Schiff, com fibroblastos fusiformes dispersos que lhe dão aspeto «condroide»; na microscopia eletrónica, as células contêm material fibrilar fino com retículo endoplasmático e aparelho de Golgi aumentados [5]. Em fibroblastos de uma doente de 14 meses, a síntese e a degradação do colagénio tipo I estavam aumentadas e o metabolismo do colagénio tipo III reduzido em 36% [31].

Hanks e colaboradores, em 17 famílias, associaram as inserções ou deleções com desvio da grelha à forma grave e as variantes em grelha ou de sentido trocado do domínio citoplasmático à forma ligeira, com sobrevivência na idade adulta sem infeções recorrentes, diarreia ou falência multiorgânica [5]. Casas-Alba e colaboradores, numa revisão de 84 casos publicados, concluíram que as variantes de sentido trocado nos exões 1 a 12 e as variantes com codão de terminação prematuro levam à forma grave e que as de sentido trocado nos exões 13 a 17 levam à forma ligeira [46]; a série de Cozma e colaboradores (19 doentes índice) apoiou esta regra, com um único doente portador de uma deleção em grelha nos exões terminais, vivo com mais de 20 anos [41]. Nessa série, todos os doentes eram homozigóticos (contra 21% de heterozigóticos compostos nos casos publicados), e as variantes mais frequentes foram c.1074delT (seis vezes), c.134T>C (quatro) e c.720delT (duas), em numeração publicada; três variantes afetavam o mesmo dinucleótido do exão 13 [41]. Sobre o transcrito MANE, NM_058172.6:c.1074del corresponde a p.(Ala359HisfsTer50), NM_058172.6:c.1073dup a p.(Ala359CysfsTer13), NM_058172.6:c.134T>C a p.(Leu45Pro) e NM_058172.6:c.720del a p.(Ser240ArgfsTer20) [10]. A variante c.1074del associa-se a um haplótipo específico, compatível com efeito fundador, mas o exão 13 comporta-se também como ponto quente mutacional [41]. Härter e colaboradores descreveram em 2020 uma variante de sentido trocado, NM_058172.6:c.1223T>C p.(Leu408Pro), numa rapariga de 11 anos com curso arrastado [47]. Não se conhecem outras doenças alélicas de ANTXR2 [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo comum da classe orofaciodigital

As anomalias orais são o traço mais constante e, segundo Bisschoff e colaboradores, o critério diagnóstico mais fiável [36]. A língua é lobulada ou bífida e tem nódulos, que são hamartomas ou lipomas; os freios são múltiplos e hiperplásicos e prendem a mucosa jugal ao rebordo alveolar, entalhando-o; as fendas atingem o palato, o rebordo alveolar na zona do incisivo lateral e, com frequência, a linha média do lábio superior, sob a forma de fenda verdadeira ou de pseudofenda [1, 3]. A fenda labial mediana é rara na população geral e, quando presente, sugere uma OFD, a síndrome de Ellis-van Creveld ou holoprosencefalia [48]. A face mostra hipertelorismo ou telecanto, hipoplasia das asas nasais, ponta nasal larga ou bífida e micrognatia [1, 23]. As anomalias digitais incluem braquidactilia, sindactilia cutânea, clinodactilia e polidactilia, que tende a ser pré-axial nos pés no OFD I, pós-axial nas mãos nos tipos recessivos e mesoaxial (central, com metacarpo em Y) no OFD VI, embora haja sobreposição [21, 49]. Os dentes faltam, sobram ou têm forma anómala, e a má oclusão é comum [3].

3.2. Síndrome orofaciodigital tipo I

O tipo I afeta quase só mulheres. Até 2022 estavam descritos 234 indivíduos com variante patogénica em OFD1 [3]. As frequências dos principais traços estão na tabela seguinte.

O protocolo nacional francês (PNDS) de 2020 reúne, no seu anexo 3, intervalos de frequência compilados das séries publicadas, que em vários traços divergem dos do GeneReviews; a tabela seguinte apresenta-os, com a comparação [3, 14].

As diferenças refletem sobretudo os denominadores: a doença renal e o défice intelectual dependem da idade e da proporção de adultas nas séries, e as malformações cerebrais da proporção de doentes estudadas por imagem; nenhuma das compilações é uma estimativa populacional [1, 14]. O PNDS descreve também o recém-nascido típico como nascido de termo, com dismorfia facial inespecífica e com dificuldades alimentares nos primeiros meses causadas pelas anomalias orais [14].

Na pele e nos anexos, os mílios aparecem no lactente e regridem deixando cicatrizes puntiformes; o Smith refere-os em 30% e o cabelo seco, áspero e escasso em 21–41% [1, 3]. A alopecia é em geral parcial e foi descrita segundo as linhas de Blaschko [3]. Um relato de 2026 descreveu uma rapariga de 11 meses com mílios congénitos nas bochechas, na fronte e nas hélices, cabelo escasso com pili torti à tricoscopia, alopecia occipital parcial, polidactilia pré-axial, braquidactilia e agenesia do corpo caloso com quistos intracerebrais, e propôs os mílios congénitos como pista precoce [51]. A radiografia das mãos mostra radiotransparências reticulares finas com mineralização irregular e, por vezes, espículas nas falanges, achado que, segundo Anneren, distingue o tipo I do tipo II [3, 4].

O envolvimento do sistema nervoso central é frequente e heterogéneo. Del Giudice e colaboradores estudaram 117 doentes com diagnóstico molecular; nos 71 com sintomas neurológicos ou cognitivos, encontraram anomalias estruturais em 88,7%, défice cognitivo em 68% e outras perturbações neurológicas em 53%, com um perfil neuropsicológico de processamento verbal reduzido, lentificação, dificuldades de atenção e défice de memória a longo prazo [52]. O Smith resume a disfunção neurológica em cerca de 60% (atraso motor 25%, epilepsia 15%, hipotonia 7%, disfunção de pares cranianos 7%, surdez neurossensorial 6%, espasticidade 4%) e as anomalias de imagem em agenesia ou hipoplasia do corpo caloso (81%), quisto intracerebral (47%), defeitos de migração (54%) e hidrocefalia (27%), percentagens que se referem a doentes estudados por imagem e não ao conjunto [1]. O quadro completo, segundo Bisschoff, inclui agenesia completa do corpo caloso, quistos inter-hemisféricos grandes, pregas corticais, ventriculomegalia, sinal do dente molar ligeiro e hipoplasia do vérmis [36]. O défice intelectual grave sem malformação cerebral é raro [3]. A OMIM estima o envolvimento do sistema nervoso central em até 40% dos casos, valor mais antigo e inferior aos das séries com imagem sistemática [4].

A doença renal é o principal determinante do prognóstico a longo prazo. Os quistos formam-se nos túbulos e nos glomérulos, são em geral menores e mais uniformes do que na doença renal poliquística autossómica dominante e os rins aumentam menos [3]. Os quistos surgem sobretudo na idade adulta, mas foram descritos desde os dois anos; a doença renal relevante atinge mais de 60% das mulheres depois dos 18 anos, e a insuficiência renal terminal foi descrita dos 11 aos 70 anos [3]. Na série francesa de Saal e colaboradores (34 mulheres de 1 a 65 anos), 12 tinham doença renal poliquística (11 de 16 adultas, 69%), diagnosticada com idade mediana de 29 anos; 10 tinham compromisso da função renal e 6 receberam transplante com idade mediana de 38 anos, e a probabilidade de insuficiência renal foi estimada acima de 50% depois dos 36 anos [53]. O PNDS francês, redigido pela mesma escola de Dijon, resume a história natural de outra forma: doença quística bilateral em 25–45% das mulheres seguidas, quistos raros (<10%) antes dos 18 anos, idade mediana de deteção dos quistos de 25–30 anos, progressão lenta e insuficiência renal terminal entre os 20 e os 60 anos, com idade mediana de cerca de 35 anos; as bases moleculares da penetrância renal variável são desconhecidas [14]. A diferença em relação aos mais de 60% do GeneReviews depois dos 18 anos resulta de o PNDS contar todas as mulheres seguidas, incluindo crianças e jovens, enquanto os valores mais altos se referem a adultas [3, 14]. Na série de Prattichizzo, a doença renal quística estava presente em 60% dos doentes com mais de 18 anos [37]. A hipertensão e a insuficiência renal surgem sobretudo depois dos 18 anos [1]. Fígado e pâncreas também se tornam quísticos: na revisão de Chetty-John e colaboradores, dos 35 casos com doença renal poliquística, 9 de 20 avaliados (45%) tinham macroquistos hepáticos e 5 de 17 (29%) macroquistos pancreáticos, entre os 15 e os 38 anos; numa das doentes do NIH, uma lesão quística pancreática foi tomada por maligna e levou a ponderar cirurgia major [4, 54]. Quistos ováricos completam o quadro visceral [3].

Outras manifestações são a hipoacusia por otites de repetição associadas à fenda palatina, as perturbações da fala, raramente défice de atenção ou traços autistas e, numa família, fraturas de insuficiência de ossos longos na idade adulta [3, 40]. A variabilidade é marcada entre mulheres da mesma família, em parte pela inativação do X [3]. Salinas e colaboradores notaram, em oito mulheres negras dos EUA, menor frequência de fenda palatina (2 de 8) e ausência de fenda labial mediana, contra 80% e 45% em doentes brancas [4].

Quanto à mortalidade, o Smith afirma que até um terço dos casos morre no período neonatal, sem especificar a população; as séries recentes descrevem sobretudo adultas viáveis e a morbilidade é dominada pelo rim [1, 53].

3.3. Síndrome de Mohr (tipo II)

O tipo II conta com mais de 30 casos no Smith e cerca de 20 no Orphanet [11, 23]. Os doentes têm baixa estatura ligeira, surdez de condução por defeito da bigorna, base nasal baixa com deslocamento lateral dos cantos internos, ponta nasal larga ou bífida, fenda labial mediana parcial, freios hipertróficos, fenda mediana da língua com hamartomas e hipoplasia do zigoma, do maxilar e da mandíbula; os dentes mostram taurodontia, oligodontia e cúspides em garra; as mãos têm polidactilia pós-axial e os pés polissindactilia pré-axial com reduplicação parcial do hálux, do primeiro metatársico e dos ossos do tarso; há ossos wormianos e, por vezes, encurtamento mesomélico [23]. Não tem as alterações cutâneas e capilares do tipo I, e a taquipneia é frequente [22]. A inteligência é em geral normal, e a função renal foi normal em todos os doentes avaliados [23]. Os dois irmãos com variantes NEK1 tinham ainda tortuosidade bilateral das veias da retina e encurtamento tibial ligeiro, sem malformação cerebral [22]. Alguns casos publicados como Mohr com Dandy-Walker ou atrofia cerebelosa foram reinterpretados como Joubert ou como OFD VI, e as formas de transição com anomalias laríngeas aproximam-se do SRPS Majewski [22, 26].

3.4. Tipo IV (Baraitser-Burn ou Mohr-Majewski)

O tipo IV soma as anomalias orofaciais (língua lobulada, nódulos linguais, freios múltiplos, nariz largo e plano, hipertelorismo) à displasia tibial grave com encurtamento mesomélico, pé boto grave, polidactilia pré e pós-axial, pectus excavatum e baixa estatura [3, 25]. As formas graves, frequentemente fetais, associam encefalocelo occipital, agenesia do corpo caloso, hipoplasia do vérmis, ausência do sistema olfativo, rins displásicos quísticos, proliferação da placa ductal hepática, colobomas, campomelia, displasia laríngea e genitais ambíguos [25]. Digilio e colaboradores juntaram luxações dos cotovelos e joelhos, atresia anal e anomalias cerebrais e renais, e Nevin e Thomas surdez bilateral grave [25]. O Orphanet regista cerca de 15 casos ou famílias [11]. As costelas são finas e distorcidas mas não curtas, e muitos doentes sobrevivem para além do período neonatal [33, 55]. A cardiopatia complexa (tetralogia de Fallot, transposição das grandes artérias) foi descrita no quadro de Mohr-Majewski [55].

3.5. Tipo VI (Varadi-Papp) e formas com sinal do dente molar

O tipo VI define-se pelo sinal do dente molar na ressonância magnética (RM) cerebral associado a hamartomas linguais ou freios adicionais, a anomalias digitais (polidactilia mesoaxial com metacarpo central em Y, pré ou pós-axial) ou a hamartoma hipotalâmico [24]. Na descrição de Varadi, em sete crianças, quatro de seis morreram nas primeiras duas semanas [26]. Darmency-Stamboul e colaboradores descreveram seis raparigas com DI moderada a grave, ataxia, dispraxia orofacial, apraxia oculomotora e, em quatro, perturbações ventilatórias, todas com sinal do dente molar; Lopez e colaboradores, 12 doentes (8 fetos) em que nenhum tinha doença renal poliquística nem retinopatia e todos os sobreviventes tinham DI [26]. Ocasionalmente há défice de hormona de crescimento, hipogonadismo hipogonadotrófico e hamartoma hipotalâmico [1]. O OFD VI é tratado como uma forma da síndrome de Joubert, com o mesmo seguimento [11, 24].

3.6. Outros tipos

O tipo III associa às anomalias orofaciodigitais o piscar alternado dos olhos em gangorra, mioclonias, DI profunda e nariz bulboso; nos dois irmãos com variantes TMEM231, os rins eram normais ao nascer e evoluíram para insuficiência renal terminal na terceira década [3, 24]. O tipo V (DDX59), conhecido em cerca de cinco famílias consanguíneas, tem língua lobulada com hamartomas, fenda palatina, bossa frontal, hipertelorismo e polidactilia pós-axial (que pode faltar), e as famílias mais recentes mostram microcefalia, DI, epilepsia e alterações da substância branca com eventos isquémicos [27]. O tipo IX junta colobomas retinianos, microftalmia ou anoftalmia, atresia das coanas, fenda mediana e cardiopatia, e um doente de 2025 tinha surdez neurossensorial [24, 34]. O tipo XIV (C2CD3) tem microcefalia grave e DI, mas o espetro vai de formas letais a viáveis e inclui fetos com displasia esquelética sem microcefalia [27]. O tipo XX (RAB34), em quatro doentes de três famílias, juntou fenda labial e palatina bilateral, polidactilia pré-axial, anomalias anorretais constantes, agenesia do corpo caloso, hipoplasia cerebelosa, cardiopatia (ventrículo esquerdo hipoplásico, canal auriculoventricular, comunicação interventricular), ossos longos curtos e anomalias renais; três gravidezes foram interrompidas e o único nado-vivo morreu aos 3 meses [29, 56]. O tipo XXI (ZRSR2), em oito rapazes de seis famílias, tem polidactilia pós-axial bilateral das mãos em todos, duplicação do hálux em 5 de 7, palato alto em 5 (com fenda em 3), nódulos linguais ou sublinguais em 5, holoprosencefalia em 2 e anomalias hipofisárias em 6, com hipoglicemia neonatal prolongada e défices de hormona de crescimento, tirotrofina, corticotrofina, gonadotrofinas, prolactina ou gonadoliberina; a RM mostra adeno-hipófise hipoplásica ou ausente, haste ausente e neuro-hipófise ectópica; micropénis (4) e criptorquidia (5) são comuns, e o desenvolvimento é normal ou com atraso global ligeiro [30, 35]. O tipo XIX (SCNM1) acrescenta perturbações do neurodesenvolvimento, apraxia oculomotora e anomalias esqueléticas, num fenótipo que se sobrepõe aos tipos II e VI [28]. Os tipos VII, VIII, X a XIII são conhecidos por uma ou poucas famílias (tabela 2.1).

3.7. Síndrome de fibromatose hialina

A HFS é um espetro contínuo. Na forma grave, antes chamada hialinose sistémica infantil, a criança apresenta ao nascer ou nos primeiros meses dor intensa ao movimento passivo (choro ao ser manuseada), contraturas progressivas, pele firme e espessada e placas violáceas hiperpigmentadas sobre os maléolos, as articulações metacarpofalângicas, a coluna e os cotovelos; seguem-se o atraso de crescimento, a diarreia crónica com hipoalbuminemia e a enteropatia perdedora de proteínas, as infeções recorrentes e, em muitos casos, a morte nos primeiros anos [5, 6]. Na forma ligeira, antes fibromatose hialina juvenil, o início é mais tardio, a dor é menor e pode diminuir com a idade, e predominam os nódulos cutâneos, a hipertrofia gengival, as contraturas, a baixa estatura, o encurtamento dos membros e a braquidactilia, com sobrevivência na idade adulta [5]. Denadai e colaboradores consideraram difícil separar as duas formas e propuseram quatro graus de gravidade crescente: todos com pele ou gengiva, os graus maiores com envolvimento articular e ósseo e de órgãos internos, e o grau 4 com morte precoce por descompensação grave [31, 32].

A face pode ter base nasal deprimida, orelhas grandes, simples ou de implantação baixa, apêndices pré-auriculares e aspeto ligeiramente grosseiro; o exame oftalmológico e a cognição são normais [5]. A radiologia mostra osteopenia generalizada, reação periosteal e lesões líticas bem delimitadas, sobretudo nas extremidades articulares dos ossos longos, por vezes com margem esclerótica, resultantes da erosão cortical pelas lesões de partes moles; pode haver acro-osteólise, e as massas subcutâneas são hipointensas em T1 e hiperintensas em T2 [6]. As figuras do Bone Dysplasias mostram, num rapaz de 4,5 anos com nódulos e hipertrofia gengival desde os 3,5 anos, deformidade dos úmeros proximais e destruição do arco anterior do atlas e da odontoide com massa retrofaríngea, e, numa criança de 9 anos, lesões destrutivas frontais e femorais com luxação das ancas [6]. Há hepatomegalia, fragilidade óssea, alterações miopáticas na biópsia muscular e, nas raras autópsias, depósito hialino na derme, intestino, músculo, gânglios, timo, baço, tiroide, suprarrenais e miocárdio, com fibrose intersticial do pâncreas, músculo, pulmão e fígado [5]. Pelo menos dois doentes com diagnóstico clínico desenvolveram carcinoma espinocelular e um adulto cancro do cólon, sem estudo de ANTXR2 [5].

Na revisão de 84 casos de Casas-Alba e colaboradores, a dor extrema ao manuseamento mínimo de um recém-nascido foi o padrão de apresentação mais frequente do grau 4, as contraturas dolorosas foram quase universais, a fraqueza e a hipotonia possíveis, e as causas de morte foram a diarreia intratável, as infeções e a falência orgânica, com idade mediana de morte no grau 4 de 15,0 meses (percentis 25–75: 9,5–24,0) [46]. Na série japonesa de Futagawa e colaboradores (cinco doentes de 3 a 19 anos), todos tinham artrogripose, nódulos e hiperplasia gengival, quatro dor crónica, quatro nódulos pruriginosos e três perturbação do sono pelo prurido; um doente sem sintomas digestivos tinha alterações da mucosa à endoscopia [57]. Na série de Cozma, os rapazes foram referenciados mais cedo do que as raparigas, e na literatura a forma infantil tendeu a predominar no sexo masculino (p=0,064) [41].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de uma síndrome orofaciodigital

No recém-nascido e no lactente, a suspeita nasce do exame da boca: língua lobulada ou bífida, nódulos linguais, freios múltiplos que entalham o rebordo alveolar, fenda palatina irregular ou fenda labial mediana [3, 48]. A combinação destes achados com anomalias digitais, por ligeiras que sejam (braquidactilia, sindactilia cutânea, clinodactilia, hálux duplicado unilateral), justifica avaliação genética; no sexo feminino, mílios na face e nos pavilhões auriculares e hipoplasia das asas nasais apontam para o tipo I [3, 51, 58]. Em crianças com malformação cerebelosa, o achado de quistos linguais e freios excessivos deve fazer pensar em OFD ou Joubert, e a RM com sinal do dente molar orienta para o tipo VI [24, 49]. Numa criança com polidactilia, a inspeção da boca faz parte da avaliação, e o padrão (pré-axial nos pés no tipo I, central com metacarpo em Y no tipo VI) ajuda a orientar [21, 55].

Na mulher adulta, a OFD I pode apresentar-se como doença renal poliquística, por vezes com hipertensão e insuficiência renal, sem diagnóstico prévio; o exame da boca (freios, ausência de incisivos laterais, cicatriz de fenda palatina), das mãos e da história familiar materna permite reconhecer o quadro, e a revisão de famílias seguidas como doença renal poliquística autossómica dominante mostrou casos de OFD I [3, 4, 59]. Segundo o PNDS francês, a doença renal pode ter sido descoberta por hipertensão, rins grandes bilaterais, dor ou peso lombar, hematúria macroscópica, cólica renal, infeção de um quisto, insuficiência renal ou achado fortuito de imagem abdominal; nas formas com sinais morfológicos mínimos, o diagnóstico surge também mais tarde na infância, durante o estudo de dificuldades de aprendizagem ou de défice intelectual [14]. Na anamnese familiar, além das malformações do espetro OFD e da doença renal poliquística na linha materna, contam as cirurgias otorrinolaringológicas ou maxilofaciais e os abortos espontâneos de repetição, que podem corresponder à perda de fetos masculinos [14]. Os quistos hepáticos e pancreáticos de uma mulher com doença renal poliquística e anomalias orais devem ser interpretados à luz do OFD I antes de se assumir lesão neoplásica [54].

No feto, a ecografia pode mostrar agenesia do corpo caloso, porencefalia, hidrocefalia, quistos intracerebrais e polidactilia; malformação cerebral com duplicação unilateral do hálux numa gravidez de baixo risco deve levar a considerar OFD I e a examinar a mãe [1, 3]. O PNDS acrescenta a hipoplasia cerebelosa entre os achados do segundo trimestre que conduzem a painel de genes ou exoma fetal, e lembra que, sendo os fetos masculinos em regra perdidos no primeiro ou no segundo trimestre, o exame fetopatológico de um aborto pode orientar o diagnóstico na família [14]. Displasia tibial grave com encefalocelo occipital e rins quísticos sugere OFD IV, e a deteção ecográfica do OFD II às 22 semanas foi descrita [22, 25]. Num rapaz com traços orofaciodigitais e hipoglicemia neonatal prolongada, micropénis ou criptorquidia, deve suspeitar-se de OFD XXI e estudar a função hipofisária [30].

4.2. Quando suspeitar de síndrome de fibromatose hialina

A HFS deve ser considerada num lactente que chora ao ser manuseado, com contraturas articulares progressivas (por vezes congénitas, após redução dos movimentos fetais), placas violáceas sobre os maléolos, as articulações metacarpofalângicas ou a coluna, gengivas espessadas, pápulas perláceas da face e do pescoço e lesões carnudas perianais [5]. A diarreia crónica com atraso de crescimento, hipoalbuminemia e imunoglobulinas baixas, numa família consanguínea, completa o quadro grave, e relatos recentes insistem em que a associação de diarreia crónica, contraturas e lesões cutâneas deve levar a teste genético precoce [60, 61]. Numa criança mais velha, os nódulos subcutâneos múltiplos, a fibromatose gengival e as contraturas com osteólise sugerem a forma ligeira [6, 62].

4.3. Sinais de alerta, urgência e armadilhas

Nas OFD, constituem sinais de urgência a dificuldade respiratória neonatal (tórax estreito nas formas sobrepostas às displasias de costelas curtas, malformação laríngea, apneia de origem central nas formas com sinal do dente molar), a hipoglicemia neonatal persistente que sugere hipopituitarismo, a obstrução da via aérea ou da alimentação por fendas e nódulos, as convulsões e, no adulto, a hipertensão grave e a perda de função renal [26, 30, 33, 54]. Na HFS, são sinais de gravidade a diarreia intratável com edema, as infeções recorrentes, o atraso de crescimento e as lesões gengivais ou orais que obstruem a via aérea; a intubação pode ser difícil [5]. A reação periosteal ou as fraturas da HFS foram confundidas com maus-tratos, as manchas hiperpigmentadas com lesões traumáticas e as massas perianais com condilomas, levando a investigações infecciosas desnecessárias [5]. Não existe rastreio neonatal para nenhuma destas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso para o OFD I nem para a HFS [3, 5]. O diagnóstico de OFD I estabelece-se numa mulher com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em OFD1, ou num homem com variante hemizigótica; uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. O PNDS francês, sem propor critérios formais, considera a suspeita forte perante a combinação de envolvimento oral (hamartomas, freios anómalos, língua lobulada ou bífida, fenda palatina), braquidactilia, doença renal poliquística e agenesia do corpo caloso, sobretudo com história familiar compatível com herança dominante ligada ao X, e reconhece que, com apenas parte destes sinais, a distinção com os outros tipos de OFD pode ser impossível sem o gene [14]. O diagnóstico de HFS estabelece-se com achados clínicos característicos e/ou variantes bialélicas patogénicas em ANTXR2; duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não bastam [5]. Para os tipos recessivos da classe OFD, a proposta de Bruel e colaboradores usa a clínica para os tipos I, IV e VI e o genótipo para os restantes [8]. A orientação clínica para o OFD VI exige o sinal do dente molar e pelo menos um dos seguintes: hamartomas linguais ou freios adicionais, anomalias digitais (polidactilia mesoaxial, pré ou pós-axial) ou hamartoma hipotalâmico [24].

5.2. Avaliação clínica e exames não moleculares

A avaliação de uma suspeita de OFD inclui o exame orofacial, dentário e das mãos e pés, a RM cerebral (corpo caloso, quistos, cerebelo, sinal do dente molar, hipófise), a ecografia renal (com fígado, pâncreas e ovários a partir dos 10 anos no tipo I), a função renal e a pressão arterial, o exame oftalmológico (colobomas e retinopatia), a avaliação auditiva quando há fenda palatina, o eletroencefalograma se houver suspeita de convulsões, radiografias das mãos e, quando se suspeita de costelas ou membros curtos, um inventário esquelético [3, 21, 48]. Nos rapazes com OFD XXI, a avaliação endócrina da hipófise é indispensável [30].

Na HFS, a albumina sérica pode estar baixa, as imunoglobulinas diminuídas e a imunidade celular deprimida, com populações CD3 e CD4 e anticorpos antinucleares normais, velocidade de sedimentação normal ou pouco elevada, anemia e trombocitose [5]. A biópsia cutânea mostra material hialino na derme, que pode faltar nas fases iniciais; a biópsia intestinal pode mostrar material hialino, atrofia vilositária, edema e linfangiectasia [5]. As radiografias mostram osteopenia, reação periosteal e lesões líticas; a RM cerebral é normal [5, 6]. A metabolómica em gotas de sangue seco identificou, numa série piloto, 181 compostos que separaram completamente doentes e controlos, incluindo ceramidas e esfingomielinas partilhadas com a doença de Farber; estes marcadores não estão validados para uso clínico [41].

5.3. Testes moleculares e o seu rendimento

O PNDS francês descreve um espetro de mais de uma centena de variantes, cerca de 80% truncantes, sem região preferencial, o que levou vários laboratórios a substituir a sequenciação dirigida pelo painel de sequenciação de nova geração ou pelo exoma, que também capta os diagnósticos diferenciais; os grandes rearranjos, pesquisados por microarray de hibridação genómica comparativa à medida, PCR quantitativa, PCR de longo alcance ou MLPA, explicam cerca de 5% dos casos [8, 14]. Os três números têm denominadores diferentes (5% de todos os casos no PNDS, 20% das variantes patogénicas encontradas no GeneReviews, 23% das doentes negativas na sequenciação na série de 2009) e não são diretamente comparáveis; mesmo assim, o PNDS atribui aos rearranjos uma fração menor do que a que resulta do GeneReviews, e ambos justificam a pesquisa de deleções quando a sequenciação é negativa [3, 14].

As percentagens da tabela referem-se à proporção de variantes patogénicas detetadas por cada método e não à sensibilidade clínica do teste em doentes com suspeita [3, 5]. Uma homozigotia aparente na HFS pode corresponder a deleção de um ou mais exões não detetada ou a isodissomia uniparental, e uma variante encontrada só num dos pais pode ser de novo ou refletir mosaicismo parental [5]. Na OFD II, a consanguinidade parental não garantiu homozigotia: a família com NEK1 era heterozigótica composta fora das regiões de homozigotia [22]. Na suspeita de HFS, vários doentes foram estudados primeiro para ASAH1 por suspeita de doença de Farber, e os painéis que juntam os dois genes evitam este atraso [41].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE e a versão (por exemplo NM_003611.3 para OFD1, NM_058172.6 para ANTXR2, NM_015631.6 para TCTN3), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) codificante e proteica, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [3, 10]. A segregação familiar e o estudo de ARN ajudam a reclassificar VUS, como no caso de CPLANE1 [15]. A nomenclatura histórica deve ser convertida: c.1074delT de ANTXR2 escreve-se hoje c.1074del, p.(Ala359HisfsTer50), e a variante TCTN3 publicada como p.Glu408* corresponde, no transcrito MANE, a p.(Gln408Ter) [10].

5.4. Algoritmo

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis para todas estas doenças [3, 5]. Na gravidez de uma mulher com OFD I, a ecografia pode detetar malformações cerebrais e anomalias esqueléticas, mas a sua sensibilidade não está estabelecida e um exame normal não exclui um feto feminino afetado, dada a variabilidade de expressão [3]. O PNDS francês propõe que se determine primeiro o sexo fetal no ADN fetal livre do sangue materno, para reservar o diagnóstico pré-natal molecular invasivo às gravidezes de fetos femininos [14]. Na HFS, a utilidade da ecografia não é clara; a redução dos movimentos fetais e as contraturas podem sugerir recorrência [5]. As formas recessivas graves (IV, VI, XX) foram diagnosticadas ecograficamente no segundo trimestre por malformações esqueléticas, cerebrais, renais e cardíacas [25, 29].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial das síndromes orofaciodigitais

O diferencial mais importante no adulto é a doença renal poliquística autossómica dominante: a imagem nem sempre distingue as duas, e houve mulheres com OFD I seguidas como tal; os quistos glomerulares, os rins pouco aumentados e as anomalias orais e digitais favorecem o OFD I [3, 4]. Na criança, a distinção entre os tipos de OFD e a síndrome de Joubert depende do sinal do dente molar e da extensão das anomalias orais e digitais, e a distinção entre OFD IV e SRPS Majewski depende do comprimento das costelas, da sobrevivência e, em última análise, do gene [24, 33]. No feto, o OFD IV e as formas graves recessivas sobrepõem-se a Meckel, e alguns fetos com TCTN3 não têm anomalias orofaciais [25]. No rapaz, uma OFD com anomalias hipofisárias e holoprosencefalia deve levar a estudar ZRSR2, e a síndrome de Pallister-Hall entra no diferencial [26, 30].

6.2. Diferencial da síndrome de fibromatose hialina

A HFS distingue-se dos seus diferenciais pela dor característica, pelas lesões hiperpigmentadas e pelas massas perianais e periorais; o exame oftalmológico normal ajuda a separá-la das doenças de sobrecarga lisossomal [5]. A doença de Farber é o diferencial principal: partilha articulações dolorosas e tumefactas e nódulos periarticulares e subcutâneos, e cinco dos 19 doentes de Cozma tinham sido inicialmente estudados para ASAH1 [41]. Uma fibromatose juvenil localizada, como a dos tendões flexores de um dedo, sem confirmação genética, não deve ser confundida com HFS [64].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e ausência de diretrizes

Não existem diretrizes internacionais de prática clínica nem consensos formais para as síndromes orofaciodigitais ou para a HFS; as recomendações disponíveis são as dos autores dos capítulos GeneReviews, baseadas em séries de casos e na experiência pessoal [3, 5, 27]. A exceção é o OFD I, que tem desde 2020 um protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé francesa, elaborado pelos centros de referência de Dijon (défices intelectuais de causa rara e anomalias do desenvolvimento do Leste) com um grupo multidisciplinar de genética, nefrologia, odontologia, cirurgia maxilofacial e ortopédica, medicina geral, psicologia e serviço social; segue o método da HAS de 2012, assenta em séries publicadas e opinião de peritos e serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados [14]. O PNDS não trata os outros tipos de OFD nem a HFS. Nenhum fármaco está aprovado, nos EUA ou na União Europeia, para qualquer destas doenças, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 não encontrou estudos de intervenção: existe um estudo observacional de caracterização clínica e molecular das OFD e das doenças relacionadas com OFD1 (NCT01962129, estado desconhecido) e um estudo de biomarcadores da HFS (NCT03196115, BioHFS) que foi retirado [65]. O tratamento é, por isso, sintomático, cirúrgico e de vigilância de órgão, organizado por uma equipa multidisciplinar [3, 5, 46]. O OFD VI e as formas com sinal do dente molar seguem também as recomendações de saúde para a síndrome de Joubert publicadas em 2020 [66].

7.2. Avaliação após o diagnóstico de uma síndrome orofaciodigital

No OFD I, o PNDS francês organiza a avaliação inicial a partir da consulta de genética e adapta-a à idade do diagnóstico [14]. A anamnese procura, na família, malformações do espetro OFD, doença renal poliquística, cirurgias maxilofaciais e abortos de repetição e, na doente, o desenvolvimento, as queixas orais e dentárias, a alimentação e a diurese; o exame inclui o crescimento, a face, a boca, as extremidades, o exame ortopédico, a palpação das fossas lombares e a pressão arterial [14]. Consoante a idade e o exame, acrescentam-se as avaliações dirigidas da tabela seguinte [14].

O PNDS pede ainda que, havendo atingimento renal, se evitem os fármacos nefrotóxicos e se ajustem as doses dos restantes à função renal [14].

7.3. Tratamento orofacial, dentário e das extremidades

A reconstrução cirúrgica das fendas labiais e palatinas, a excisão dos nódulos linguais e a secção dos freios acessórios seguem os princípios do tratamento da fenda palatina isolada, com terapia da fala e tratamento agressivo das otites médias [3]. Os dentes supranumerários são extraídos e a má oclusão tratada por ortodontia; nas agenesias dentárias, as próteses e a reabilitação protética fazem parte do plano, também na síndrome de Mohr [1, 3, 23]. O risco de cárie é elevado pela dificuldade de higiene e de colaboração, e no caso descrito por Saygili e Kasimoglu as lesões dentinárias profundas aos 4 anos e 11 meses foram tratadas por restauração atraumática, com revisões trimestrais e aplicação de verniz de flúor [67]. Nódulos linguais assintomáticos podem ser vigiados sem excisão [67]. A sindactilia e a polidactilia são corrigidas segundo o ortopedista ou o cirurgião da mão; na síndrome de Mohr, a reduplicação parcial do hálux é reparada cirurgicamente [3, 23]. As cirurgias são feitas sob anestesia geral, e as malformações laríngeas e mandibulares de alguns tipos exigem planeamento da via aérea [33, 55].

No OFD I, o PNDS francês detalha o cuidado orodentário e funcional [14]. A cirurgia maxilofacial trata as fendas labiopalatinas, os freios gengivais e os hamartomas linguais; a ortodontia trata a má oclusão e o apinhamento; as otites médias crónicas podem exigir intervenção otorrinolaringológica; e a braquidactilia ou a polidactilia operam-se para prevenir complicações funcionais e a dificuldade em calçar ou em andar [14]. A prevenção (informação, ensino do controlo da placa, flúor tópico, polimento, destartarização anual) faz-se no médico dentista de família, e a doente e a família aprendem uma higiene oral rigorosa, com sugestão de escova elétrica e atenção às gengivas para evitar complicações periodontais [14]. Quando a colaboração é insuficiente, avaliada pelas escalas de Venham ou de Frankl, os tratamentos conservadores e cirúrgicos (incluindo extrações e implantes) fazem-se sob sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, por odontologista habilitado ou em hospital universitário; a anestesia geral reserva-se às extrações, que a prevenção procura evitar [14]. A partir dos 6 anos, a incompetência labial anterior ou mordida aberta («boca aberta»), a interposição lingual entre as arcadas na deglutição e a projeção dos incisivos centrais superiores com diastema justificam parecer de ortopedia dentofacial; um tratamento intercetivo fixo pelos 6–8 anos procura libertar o crescimento maxilar e normalizar a deglutição, e o aparelho multibrackets deve ser evitado nas doentes com défice intelectual [14].

7.4. Doença renal, hepática e pancreática no OFD I

A doença renal do OFD I trata-se como as restantes doenças renais crónicas: controlo da pressão arterial, correção das complicações metabólicas e, na insuficiência terminal, diálise peritoneal ou hemodiálise e transplante renal [3]. Na série de Saal, seis de doze mulheres com doença renal poliquística receberam transplante, e uma morreu de um tumor desenvolvido no rim nativo sob imunossupressão [53]. Não há fármaco com eficácia demonstrada no OFD I: a inibição da via mTOR pela rapamicina reduziu os quistos num modelo murino, sem estudos em doentes [4]. No caso de Jones e colaboradores, a equipa manteve medidas de dieta e hidratação e planeou introduzir um inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2, decisão individual sem validação específica nesta doença [68]. Os quistos hepáticos e pancreáticos devem ser conhecidos antes de qualquer decisão cirúrgica, para evitar intervenções motivadas por suspeita de neoplasia [54].

O PNDS francês é a única fonte com recomendações explícitas para a doença renal do OFD I e trata-a de forma próxima, mas não idêntica, à da doença renal poliquística autossómica dominante [14]. Antes da insuficiência renal terminal, as medidas não específicas são a ingestão abundante de líquidos (cerca de 2 L/dia, para prevenir litíase e infeções), o controlo da pressão arterial com objetivo inferior a 140/90 mmHg (um alvo mais baixo, não consensual, pode discutir-se caso a caso), com inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina II (ARA) em primeira linha e creatinina e potássio séricos 5 a 10 dias depois de iniciar um destes fármacos, a correção das alterações hidroeletrolíticas, uma ingestão proteica de cerca de 0,8–1 g/kg/dia e o tratamento das complicações (litíase, infeção de quistos) [14]. Com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 mL/min/1,73 m², começa a informação e a educação terapêutica sobre a substituição renal, e o transplante preventivo de dador vivo é encorajado; pode ser necessária a nefrectomia de um rim poliquístico que chegue à fossa ilíaca e dificulte a implantação do enxerto [14].

Quanto aos tratamentos específicos, o PNDS considera que a eficácia moderada do tolvaptano na doença renal poliquística autossómica dominante não está estabelecida no OFD I e provavelmente nunca será testada; o uso fora de indicação só se admite numa mulher jovem, sem alterações neurológicas ou do comportamento, com perda de TFGe superior a 5 mL/min por ano, porque o fármaco, antagonista do recetor V2 da vasopressina, provoca poliúria e polidipsia e expõe a desidratação; a decisão é tomada em concertação entre os centros de referência autores do PNDS e um centro de referência de doenças renais raras, com avaliação do benefício sobre a inclinação da função renal ao fim de 1, 2 e 3 anos [14]. Os análogos da somatostatina não estão indicados no OFD I [14].

O PNDS não indica doses; os valores da tabela seguinte vêm dos rótulos oficiais para a hipertensão e para a doença renal poliquística autossómica dominante, e o seu uso no OFD I é uma extrapolação [69–71]. O lisinopril serve de exemplo da classe dos IECA por ter sido o fármaco de base dos ensaios HALT-PKD, em que assenta a recomendação anti-hipertensora da KDIGO para a doença renal poliquística autossómica dominante [72].

As recomendações do PNDS divergem em vários pontos das da diretriz KDIGO de 2025 para a doença renal poliquística autossómica dominante, que é a referência mais recente para uma doença quística renal hereditária mas não se aplica formalmente ao OFD I [14, 72].

Fontes: [3, 14, 72]

O limiar de declínio do PNDS (>5 mL/min/ano) é mais exigente do que o da KDIGO (≥3 mL/min/1,73 m² por ano), o que reflete a ausência de dados no OFD I, a progressão em geral lenta e o peso da poliúria numa doente com défice intelectual; para o OFD I, a referência é o PNDS, por ser a única recomendação dirigida à doença [14, 72].

7.5. Neurologia, desenvolvimento e audição

As convulsões tratam-se com antiepiléticos escolhidos por neurologista experiente, sem que algum tenha demonstrado eficácia específica nestas síndromes [3]. As dificuldades de desenvolvimento justificam intervenção precoce e plano educativo individualizado, e o défice de atenção e os traços autistas tratam-se como na população geral [3]. A hipoacusia beneficia de próteses auditivas e de apoio auditivo escolar [3]. No OFD XXI, os défices hipofisários exigem substituição hormonal segundo os protocolos de hipopituitarismo, e no OFD VI e nas formas de Joubert a alteração respiratória neonatal e a apraxia oculomotora seguem as recomendações da síndrome de Joubert [30, 66].

No OFD I, o PNDS francês descreve as intervenções de reabilitação e de apoio [14]. A psicomotricidade reforça o tónus e facilita as aquisições motoras do lactente; a terapia da fala começa aos primeiros sinais de atraso ou de perturbação da linguagem e trabalha a aquisição da linguagem, a fonação e a construção frásica, em função das lesões orais; a terapia ocupacional ensina as atividades da vida diária decompondo cada uma em subtarefas, nas doentes com malformações das extremidades ou dificuldades de aprendizagem; o acompanhamento psicológico rastreia perturbações do comportamento e ajuda as doentes mais velhas a viver com uma doença crónica que pode levar a insuficiência renal ou a deficiência, com extensão à família no anúncio e ao longo da evolução [14]. O apoio social tem em conta as dificuldades de aprendizagem ou o défice intelectual, e a escolaridade, regular ou em meio especializado, segue um projeto pedagógico personalizado; em França, a intervenção precoce passa pelos centros de ação médico-social precoce (CAMSP) e pelos serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD), e a coordenação com a escola e o reconhecimento da deficiência podem ser necessários [14]. A educação terapêutica centra-se na higiene oral e na educação nutricional para atrasar a progressão renal, com dietista quando necessário, e beneficia da coordenação entre profissionais em vez de intervenções isoladas [14].

7.6. Avaliação e tratamento da síndrome de fibromatose hialina

A excisão cirúrgica de lesões cutâneas tem relatos favoráveis: num rapaz coreano de 7 anos, a remoção de uma massa retroauricular que obstruía o canal auditivo e de lesões ulceradas do sacro e do pescoço, com enxerto de pele de espessura parcial sem tensão, deu bom resultado, mas os autores sublinham que a recidiva é comum e que o suporte nutricional e o planeamento anestésico são indispensáveis [73]. Os nódulos pruriginosos justificam tratamento preventivo do prurido, que perturbou o sono de três de cinco doentes japoneses, e a endoscopia pode revelar alterações da mucosa antes de surgir enteropatia [57].

7.7. Fármacos sintomáticos: doses e fontes

Nenhum dos fármacos usados na HFS tem indicação aprovada para esta doença; o GeneReviews menciona-os sem doses, pelo que as doses da tabela seguinte vêm dos resumos das características do medicamento (RCM) portugueses e dos rótulos da Food and Drug Administration (FDA) para outras indicações e constituem uso fora de indicação, por extrapolação, a ajustar à idade, ao peso e à função renal [5]. Não há diretriz com dose para a condição, pelo que o rótulo é a referência.

A divergência entre os rótulos é sobretudo de idade: a gabapentina é aprovada como adjuvante na epilepsia a partir dos 3 anos nos EUA e dos 6 anos em Portugal, e a dor neuropática só no adulto nas duas jurisdições; o baclofeno oral tem posologia pediátrica no RCM português, enquanto os rótulos americanos de solução oral não estabelecem segurança abaixo dos 12 anos [75–78].

A consequência prática é que, numa criança pequena com HFS, a dose deve partir dos valores pediátricos mínimos e ser titulada pela resposta e pela tolerância, com descontinuação lenta.

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a investigação foi pré-clínica ou descritiva. Nas OFD, a sequenciação de leituras longas resolveu um caso de OFD VI com uma inserção Alu em CPLANE1 que escapara ao genoma de leituras curtas (relato, 2026) [15]; o RNA-seq identificou uma elongação exónica de OFD1 numa família sul-africana [63]; descreveu-se uma família com variante OFD1 e fraturas atípicas de ossos longos na idade adulta (relato com segregação, 2026) [40]; os mílios congénitos foram propostos como pista diagnóstica precoce (relato, 2026) [51]; e o fenótipo de SCNM1 foi alargado a perturbações do neurodesenvolvimento e apraxia oculomotora (série de cinco doentes, novembro de 2025) [28]. Na HFS, trabalhos em modelos animais mostraram que ANTXR2 controla a remodelação do colagénio VI pelos progenitores fibro-adipogénicos do músculo, base da miopatia (ratinho, 2026), que a maturação do recetor depende de ciclos de S-acilação cuja inibição de APT2 reduziu o turnover do colagénio VI (peixe-zebra, 2026), e que a falta do recetor impede a regeneração intestinal após lesão (ratinho, outubro de 2025); os autores deste último sugerem que tratamentos usados nas doenças inflamatórias intestinais poderão ser testados, o que é uma hipótese sem dados em doentes [42–44]. Não há pedidos regulamentares, pareceres nem autorizações para estas doenças.

7.9. Situações especiais

Na gravidez de uma mulher com OFD I, a pressão arterial e a função renal devem ser vigiadas de perto [3]. Os AINE devem ser evitados na doença renal crónica avançada e usados com cautela na HFS com hipoalbuminemia e desidratação [74]. O baclofeno, mantido durante a gravidez, pode causar síndrome de abstinência neonatal, pelo que deve ser reduzido gradualmente e suspenso antes do parto [78]. Na anestesia de doentes com HFS, a hipertrofia gengival, as massas orais e as contraturas cervicais podem dificultar a intubação, e foram descritas complicações graves [5]. Na transição para a idade adulta, a mulher com OFD I deve passar de uma vigilância pediátrica centrada na fala, nos dentes e no desenvolvimento para uma vigilância nefrológica, hepática e reprodutiva, com aconselhamento antes da gravidez [3, 53]. O PNDS francês concorda e pede que a transição para os serviços de adultos seja preparada no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento, que a grávida tenha vigilância apertada da pressão arterial e da função renal, que haja consulta de ginecologia, sobretudo para a contraceção, e que os fármacos nefrotóxicos sejam evitados ao longo da vida [14]. Como os IECA e os ARA, primeira linha anti-hipertensora no OFD I, têm toxicidade fetal, a mulher em idade fértil tratada com estes fármacos deve ter contraceção e plano de substituição antes da conceção, e o fármaco deve ser suspenso logo que se detete a gravidez [14, 69, 72].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome orofaciodigital tipo I (herança dominante ligada ao X)

Cerca de 75% das mulheres afetadas são casos isolados com variante de novo, e cerca de 25% têm mãe afetada; mulheres pouco afetadas são muitas vezes diagnosticadas depois de um caso grave na família [3]. A mãe de um caso aparentemente de novo deve ser examinada e testada para a variante, sabendo que o teste no sangue não exclui mosaicismo somático ou germinativo; o mosaicismo materno foi descrito, e o paterno é teoricamente possível [3]. Uma mulher com a variante transmite-a em 50% das gravidezes, mas a maioria dos conceptos masculinos afetados morre in utero, pelo que a proporção esperada ao nascimento é de um terço de raparigas afetadas, um terço de raparigas não afetadas e um terço de rapazes não afetados [3]. Se a variante não for encontrada na mãe, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população, pelo mosaicismo [3]; o PNDS francês quantifica este risco em cerca de 1% para um feto feminino de uma mulher não afetada que já teve uma filha afetada, atribuindo-o ao mosaicismo germinativo [14]. Nas formas herdadas, o PNDS sublinha que a perda dos fetos masculinos afetados se traduz num excesso de abortos espontâneos e que todos os rapazes nados-vivos de uma mãe afetada são, salvo exceção raríssima, saudáveis; as mães de doentes devem ser examinadas com cuidado, porque podem ter formas paucissintomáticas [14]. A expressividade é imprevisível: uma filha afetada pode ter mais ou menos manifestações do que a mãe, incluindo malformações cerebrais ou doença renal grave [3, 38].

O PNDS separa o OFD I (OMIM 311200) dos três fenótipos alélicos recessivos ligados ao X que só atingem rapazes, a síndrome de Joubert (300804), a retinite pigmentosa (300424) e o quadro descrito como Simpson-Golabi-Behmel tipo 2 (300209), que não devem ser confundidos com ele no aconselhamento [3, 14]. O anúncio do diagnóstico faz-se numa consulta dedicada, pelo geneticista que levantou a hipótese ou pelo prescritor do teste, de preferência com psicólogo; explica o quadro, o seguimento, a herança e o aconselhamento genético, propõe apoio psicológico, é seguido de uma carta aos médicos da doente e, idealmente, de uma segunda consulta algumas semanas depois para retomar a informação e apresentar a equipa multidisciplinar [14].

As familiares do sexo feminino aparentemente saudáveis devem ser estudadas, mesmo sem anomalias orais, faciais ou digitais, porque o risco renal justifica vigilância [3]. Num rapaz com fenótipo OFD, a mãe deve ser examinada antes de se assumir uma forma recessiva, e um rapaz com variante OFD1 em grelha ou de sentido trocado pode ter Joubert, discinesia ciliar ou retinite pigmentosa, com risco recessivo ligado ao X para a descendência das suas filhas portadoras [3, 4, 39].

8.2. Formas recessivas ligadas ao X (OFD XXI e OFD VIII)

No OFD XXI, as mães portadoras de variantes ZRSR2 não são afetadas; numa mãe portadora, cada filho tem 50% de risco de ser afetado e cada filha 50% de ser portadora; parte das variantes surge de novo [30, 35]. O OFD VIII, sem gene conhecido, segue o mesmo raciocínio formal [2].

8.3. Formas autossómicas recessivas e síndrome de fibromatose hialina

Nos tipos recessivos e na HFS, os pais de um afetado são em regra heterozigóticos, o risco para cada irmão é de 25% de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante, os portadores são assintomáticos e a descendência de um afetado é portadora obrigatória [5]. Os pais devem ser testados para confirmar o estado de portadores; se a variante só existir num deles, consideram-se a variante de novo e o mosaicismo parental, e, perante homozigotia aparente, a deleção não detetada e a isodissomia uniparental [5]. Na síndrome de Mohr, a consanguinidade não excluiu heterozigotia composta [22]. Num pai ou mãe heterozigótico para uma variante de perda de função de NEK1, a associação conhecida a suscetibilidade para esclerose lateral amiotrófica é de penetrância incompleta e não justifica teste preditivo [27]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores, e o teste de portadores exige variantes identificadas [5].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e decisões reprodutivas

Com a variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [3, 5]. No OFD I, um feto feminino com a variante pode ter qualquer grau de gravidade, o que torna o aconselhamento sobre o prognóstico particularmente difícil; a ecografia pode detetar malformações cerebrais e esqueléticas [3]. O PNDS francês admite a determinação prévia do sexo fetal no ADN fetal livre do plasma materno, para limitar o diagnóstico molecular invasivo aos fetos femininos, e considera aceitável, no enquadramento legal francês, o pedido de interrupção médica da gravidez por motivo fetal em caso de recorrência, dada a variabilidade que pode ir até um défice intelectual moderado, sobretudo se a ecografia mostrar malformações cerebrais [14]. Nas formas recessivas graves, a ecografia do segundo trimestre detetou displasias esqueléticas, encefalocelo, rins quísticos e cardiopatia, e várias gravidezes foram interrompidas [25, 29]. Nos casos sem diagnóstico molecular deve guardar-se DNA do probando para reanálise futura [5]. A discussão deve ocorrer antes da gravidez e incluir os jovens adultos afetados, portadores ou em risco [3, 5]. O teste de menores assintomáticas para OFD1 tem justificação médica, porque permite iniciar a vigilância renal a partir dos 10 anos; o teste de portadores das formas recessivas pode ser adiado até à idade em que a pessoa possa decidir [3, 5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência do OFD I é estimada entre 1/50 000 e 1/250 000, ou seja, entre 0,4 e 2,0 por 100 000; trata-se de um intervalo, sem estimativa pontual preferida [3, 27]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascer na Europa de 1,2 por 100 000 (com base no GeneReviews) e um valor francês de 0,65 por milhão, e Franco e Thauvin-Robinet citam uma incidência de 1 em 50 000 nados-vivos; nenhuma destas estimativas resulta de um registo populacional dedicado [12, 24]. O PNDS francês de 2020 usa o intervalo 1/250 000–1/50 000 nascimentos para o conjunto das OFD e 1/50 000 para o OFD I, e refere cerca de uma centena de casos publicados, número inferior aos 234 indivíduos com variante confirmada que o GeneReviews contava em 2022; a diferença de atribuição do intervalo (à classe no PNDS, ao tipo I no GeneReviews) e a de contagem refletem fontes e datas distintas, sem estudo populacional que as resolva [3, 14]. Os outros tipos de OFD são conhecidos por números pequenos de casos ou famílias: cerca de 20 no tipo II, 15 no IV, 12 no V, 20 no VIII, 10 no IX, 2 no XIV e 3 no XVIII segundo o Orphanet, quatro indivíduos no XX e oito no XXI segundo as publicações originais, todos com prevalência pontual inferior a 1 por milhão; o valor de dois casos atribuído pelo Orphanet ao tipo VI subestima a literatura, que reúne pelo menos 12 doentes de 9 famílias só com CPLANE1 [11, 26, 29, 30]. Estes números medem casos publicados e não frequência populacional.

A HFS tem prevalência inferior a 1 por milhão, com cerca de 150 casos ou famílias segundo o Orphanet; o GeneReviews contava pelo menos 93 indivíduos com variante ANTXR2 em 2020, e Futagawa referia cerca de 100 casos publicados em 2024 [5, 13, 57]. Não existe estimativa populacional [27].

9.2. Origem populacional e efeito fundador

No OFD I não foi demonstrado efeito fundador, e os doentes pertencem a várias origens [24]. As séries publicadas são sobretudo europeias (França e Bélgica, Itália, Alemanha, Finlândia, Reino Unido) e norte-americanas, com uma série de mulheres negras dos EUA em que a fenda palatina e a fenda labial mediana foram menos frequentes [4, 36–38]. Os tipos recessivos concentram-se em famílias consanguíneas: o OFD VI foi descrito numa comunidade cigana endogâmica da Hungria, o IV em famílias paquistanesas, libanesas e senegalesas, o V em famílias árabes e do Sul da Ásia, o XX em famílias marroquinas e checa, e a combinação Joubert-OFD por CEP83 em 15 indivíduos de uma família beduína [9, 25–27, 29]. O OFD XXI foi descrito em famílias da Argentina, Bélgica, França e Espanha [30].

A HFS foi reconhecida em famílias de várias origens em vários continentes [5]. A série de Cozma, com doentes do Médio Oriente, Japão, América do Norte e Latina, Ásia e Europa, era inteiramente homozigótica, refletindo a consanguinidade, e a variante c.1074del associa-se a um haplótipo específico, compatível com efeito fundador [41]. Foram publicadas séries ou casos de famílias egípcias, indianas, palestinianas, sírias, japonesas e coreanas [31, 57, 61, 73, 81].

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

Nas fontes consultadas não há dados epidemiológicos de Portugal para as OFD nem para a HFS, o que não demonstra ausência de casos. Do Brasil, a série de Denadai e colaboradores (cinco doentes, incluindo um par de irmãos e um homem de 20 anos dependente de cadeira de rodas) deu origem ao termo HFS e ao sistema de graduação modificado, e o capítulo GeneReviews do OFD I teve, entre 2002 e 2010, autores da Universidade Estadual Paulista [3, 31, 32].

9.4. Populações especiais

No sexo masculino, a OFD I clássica não sobrevive para além do período perinatal, e um fenótipo OFD num rapaz sugere um tipo recessivo, o OFD XXI, uma variante OFD1 hipomórfica ou uma aneuploidia como 47,XXY [3, 4, 30]. Nos homens com variantes OFD1 compatíveis com a vida, a discinesia ciliar primária e a retinite pigmentosa exigem seguimento pneumológico e oftalmológico [39]. Na HFS, a dor e a dependência de cuidados obrigam a planeamento paliativo nas formas de grau 4 [5].

9.5. Redes europeias de referência e associações

As OFD enquadram-se na ERN ITHACA (malformações congénitas raras e deficiência intelectual), com a ERKNet para a doença renal e a ERN CRANIO para as fendas e anomalias craniofaciais [16–18]. Em França, segundo o PNDS de 2020, o seguimento do OFD I é coordenado pelo geneticista ou pelo pediatra de um centro de referência ou de competência das filières AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas) ou DéfiScience (doenças raras do desenvolvimento cerebral e défices intelectuais), com um nefrologista ligado à filière ORKID (doenças renais raras); o centro coordenador do PNDS é o centro de referência dos défices intelectuais de causa rara de Dijon, com o centro de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas do Leste (CLAD-Est) [14]. Participam ainda o médico de proteção materna e infantil, o médico escolar e o assistente social, que apoia as diligências administrativas, a integração escolar, a orientação profissional e a informação sobre a legislação da deficiência [14]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção do copagamento como afeção fora da lista das doenças de longa duração e identifica os medicamentos usados fora da autorização de introdução no mercado, como o tolvaptano [14]. Não existe associação de doentes dedicada ao OFD I ou às OFD em França; o PNDS indica a UNAPEI (https://www.unapei.org/) para as famílias com défice intelectual e recomenda propor sempre, sem impor, o contacto associativo [14]. A HFS, classificada entre as doenças esqueléticas genéticas, enquadra-se na ERN BOND [7, 19]. Como recursos para famílias, o GeneReviews indica a American Cleft Palate-Craniofacial Association, a Children's Craniofacial Association, a Face Equality International, a Friendly Faces e as fundações renais americana e canadiana para as OFD, e a American Chronic Pain Association e a MISS Foundation (apoio no luto) para a HFS [3, 5]. Nas formas com sinal do dente molar, a Joubert Syndrome & Related Disorders Foundation é o recurso de referência (https://jsrdf.org).

10. Caso Clínico Ilustrativo

Jones e colaboradores (Universidade da Califórnia em Irvine, 2025) descreveram uma mulher de 18 anos com OFD I, operada na infância a uma fenda palatina e a sindactilia, que tinha feito teste genético na infância sem que o relatório estivesse disponível [68]. Tinha doença renal crónica conhecida, hipertensão tratada com amlodipina, otite média crónica com hipoacusia bilateral de baixas frequências, défice de vitamina D e anemia ferropénica. Foi referenciada à nefrologia porque a creatinina sérica subira de 0,9 mg/dL, três anos antes, para 1,7 mg/dL; a cistatina C era de 1,84 mg/L e a taxa de filtração glomerular estimada de 39 mL/min/1,73 m² (estádio 3B), com pressão arterial de 131/87 mmHg. Em dois meses, a creatinina subiu para 1,8 mg/dL e a cistatina C para 1,97 mg/L; a relação albumina/creatinina urinária passou de 378 para 470 mg/g, com proteinúria de 500 mg em 24 horas, e a paratormona de 48 para 97 pg/mL (evolução na Fig. 1 do artigo) [68].

A RM abdominal mostrou múltiplos quistos renais bilaterais sem aumento do volume dos rins e quistos na cauda do pâncreas e no fígado ao longo dos ramos portais (Fig. 2); a RM cerebral mostrou focos sugestivos de heterotopia frontal direita e possível espessamento cortical, sem sinal do dente molar [68]. O diferencial incluiu a doença renal poliquística autossómica dominante e a recessiva e outras ciliopatias. Um painel de 385 genes de doença renal crónica identificou a variante heterozigótica OFD1 c.1332del no exão 13, que no transcrito MANE NM_003611.3 corresponde a p.(Lys444AsnfsTer26), classificada como provavelmente patogénica, sem variantes em PKD1 ou PKD2; a biópsia renal foi ponderada e recusada porque não mudaria a conduta [10, 68]. O tratamento foi de suporte, com dieta, hidratação e ergocalciferol, a intenção de iniciar um inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2 e informação sobre a provável necessidade futura de transplante; a função renal manteve-se estável durante cinco meses de seguimento [68].

O caso ilustra três pontos do artigo: a doença renal pode começar antes dos 18 anos, embora a maioria das séries a descreva na idade adulta (os autores, citando a série francesa, referem que só 6% das doentes têm doença renal poliquística aos 18 anos) [53, 68]; o OFD I entra no diferencial da doença renal poliquística e o painel renal pode fazer o diagnóstico; e os quistos hepáticos e pancreáticos acompanham os renais [54]. A vigilância anual desde os 10 anos recomendada pelo GeneReviews teria permitido detetar a progressão mais cedo, e o inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2 é uma opção de nefroproteção genérica sem dados específicos no OFD I [3]. O artigo está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12503729/, com as figuras 1 a 3 (evolução laboratorial, RM renal e esquema da proteína truncada).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

No OFD I, a sobrevivência das mulheres nascidas vivas é, na maioria das séries, a da idade adulta, e a morbilidade é determinada pelo rim, pelo sistema nervoso central e pelas anomalias orofaciais [3]. A doença renal relevante atinge mais de 60% depois dos 18 anos, a probabilidade de insuficiência renal ultrapassa 50% depois dos 36 anos na série francesa, e a doença renal terminal foi descrita entre os 11 e os 70 anos [3, 53]. O PNDS francês situa a insuficiência renal terminal entre os 20 e os 60 anos, com idade mediana de cerca de 35 anos, e a doença quística em 25–45% das mulheres seguidas, com quistos raros antes dos 18 anos; os intervalos diferem dos do GeneReviews pelos denominadores (todas as idades contra adultas) e pelos casos extremos publicados [3, 14]. O défice intelectual, presente em cerca de metade, é em geral ligeiro; o envolvimento do sistema nervoso central atinge mais de 60% nas séries com estudo sistemático [3, 52]. A afirmação do Smith de que até um terço dos casos morre no período neonatal não tem população definida e não se aplica às séries de doentes diagnosticadas molecularmente [1]. Nos tipos recessivos, o prognóstico vai da morte fetal ou neonatal (formas graves do IV, VI e XX) à vida adulta com inteligência normal (tipo II), e a apraxia oculomotora, a ataxia e as alterações respiratórias das formas com sinal do dente molar seguem a história da síndrome de Joubert [23, 25, 26, 29].

Na HFS, o prognóstico depende do grau: as crianças de grau 4 morrem com idade mediana de 15 meses (percentis 25–75: 9,5–24,0) por diarreia intratável, infeções ou falência orgânica, enquanto as formas ligeiras chegam à idade adulta com contraturas progressivas e dor que pode diminuir com a idade [5, 6, 46]. O suporte gastrointestinal e nutricional regular atrasou a progressão nas formas graves, segundo a experiência não publicada de um dos autores do GeneReviews, e o início mais tardio associa-se a curso menos grave [5, 6].

11.2. Vigilância

O PNDS francês e o GeneReviews concordam no início da vigilância renal e abdominal aos 10 anos e na periodicidade anual da pressão arterial e da ecografia; divergem nas análises, que o GeneReviews inclui na avaliação anual e o PNDS deixa ao critério clínico; ambos incluem o ovário na ecografia anual, e o PNDS acrescenta um seguimento dentário e ortodôntico estruturado [3, 14]. As familiares do sexo feminino portadoras de variante OFD1 entram no mesmo esquema de vigilância renal, mesmo sem anomalias visíveis, e a gravidez exige vigilância da pressão arterial e da função renal [3].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes orofaciodigitais formam um subgrupo das ciliopatias definido pela combinação de nódulos e lobulação da língua, freios orais hiperplásicos, fendas frequentemente medianas e anomalias digitais. A classificação em 13 tipos clínicos deu lugar a uma série OMIM de 19 entradas e a uma proposta que mantém apenas os tipos I, IV e VI como entidades clínicas e classifica os restantes pelo gene; os genes conhecidos atuam no alongamento do centríolo, na zona de transição, no transporte intraflagelar, na ciliogénese intracelular e, nos casos de SCNM1 e ZRSR2, no spliceossoma menor. O tipo I, dominante ligado ao X e letal no sexo masculino, é o mais frequente, com prevalência estimada entre 1/50 000 e 1/250 000; nas mulheres afetadas, a doença renal poliquística, presente em mais de metade e progressiva na idade adulta, e o envolvimento cerebral, presente em até dois terços, determinam o prognóstico, o que justifica a vigilância anual de rim, fígado, pâncreas e ovários a partir dos 10 anos e o estudo das familiares assintomáticas; o protocolo nacional francês de 2020, única recomendação dirigida ao OFD I, acrescenta metas de pressão arterial (<140/90 mmHg com IECA ou ARA), hidratação e restrição proteica moderada, admite o tolvaptano fora de indicação só na perda rápida de função renal e estrutura o cuidado orodentário, ortodôntico e de reabilitação. Os tipos recessivos, conhecidos por poucas famílias cada, vão de formas fetais letais com displasia tibial ou encefalocelo a formas viáveis com sinal do dente molar, hipopituitarismo ou surdez, e exigem exoma com análise de CNV e, quando este falha, leituras longas ou estudo de ARN. A síndrome de fibromatose hialina, autossómica recessiva e causada por perda de função de ANTXR2, partilha com as OFD o envolvimento oral e gengival, mas é uma doença do tecido conjuntivo em que a dor ao movimento, as contraturas, as placas hiperpigmentadas, os nódulos cutâneos e a enteropatia perdedora de proteínas definem a gravidade, com morte mediana aos 15 meses no grau mais grave e sobrevivência na idade adulta nas formas ligeiras; a correlação genótipo-fenótipo (variantes truncantes ou dos exões 1 a 12 nas formas graves, variantes de sentido trocado dos exões 13 a 17 nas ligeiras) orienta o aconselhamento. Para nenhuma destas doenças existe tratamento modificador ou ensaio de intervenção, e o cuidado assenta na cirurgia orofacial e das extremidades, no controlo da dor, no suporte nutricional, na gestão da doença renal e no aconselhamento reprodutivo, com investigação pré-clínica recente sobre a remodelação do colagénio VI e a regeneração intestinal na fibromatose hialina.

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