Síndromes Miasténicas Congénitas e Miastenia Gravis Autoimune

Doenças da transmissão neuromuscular: síndromes miasténicas congénitas de causa monogénica (CHRNE e cerca de 40 genes) e miastenia gravis autoimune de predisposição poligénica, com a miastenia neonatal transitória e a artrogripose por anticorpos maternos como pontes entre os dois grupos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as três entidades do âmbito, com os números do catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) e do Orphanet. As síndromes miasténicas congénitas (SMC) constituem a entidade principal; a miastenia gravis (MG) autoimune é tratada como entidade própria e como diferencial principal; a miastenia gravis neonatal transitória (MGNT) é a forma adquirida, mediada por anticorpos maternos, que pode imitar uma SMC no recém-nascido.

1. Introdução

1.1. Definições e âmbito do artigo

As síndromes miasténicas congénitas são um grupo de doenças genéticas da junção neuromuscular (JNM) em que uma variante patogénica num gene expresso no terminal nervoso, na fenda sináptica ou na membrana pós-sináptica reduz a margem de segurança da transmissão neuromuscular. A expressão clínica comum é a fraqueza fatigável de músculos extraoculares, faciais, bulbares, axiais, respiratórios ou dos membros, com início típico ao nascimento ou nos dois primeiros anos de vida e, mais raramente, na adolescência ou na idade adulta [1, 16, 31]. O GeneReviews descreve a forma clássica como limitada ao músculo esquelético, com coração e músculo liso poupados e com cognição, coordenação, sensibilidade e reflexos normais, mas sublinha que, nos subtipos descritos na última década, a miastenia é apenas um elemento de um fenótipo mais amplo, que pode incluir encefalopatia, epilepsia, distrofia muscular, doença renal ou epidermólise bolhosa [1, 8].

A miastenia gravis autoimune é uma doença adquirida da mesma sinapse, causada por autoanticorpos contra o recetor de acetilcolina (AChR) muscular, contra a cinase específica do músculo (MuSK) ou contra a LRP4, ou ainda por anticorpos não detetados pelos ensaios convencionais. O Orphanet classifica-a como doença autoimune rara de herança multigénica/multifatorial, com fraqueza fatigável dos músculos voluntários e início em qualquer idade [15]. Não é uma doença mendeliana: a predisposição resulta de variantes comuns de efeito pequeno, entre as quais as do HLA [4]. É tratada neste artigo com profundidade própria porque é a entidade que mais frequentemente se confunde com uma SMC, porque os seus anticorpos explicam a miastenia neonatal transitória e a artrogripose de origem materna, e porque a sua terapêutica, ao contrário da das SMC, dispõe de fármacos aprovados e de ensaios aleatorizados.

A miastenia gravis neonatal transitória é a forma de MG do recém-nascido de mãe com MG ou com autoanticorpos circulantes, causada pela passagem transplacentária de IgG materna [7, 17]. Os mesmos anticorpos, quando dirigidos contra o AChR fetal, podem paralisar o feto e causar sequência de acinesia fetal e artrogripose, mesmo em mães assintomáticas [32, 33]. A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (LEMS), o botulismo e as miopatias e distrofias congénitas surgem como diferenciais.

1.2. História das síndromes miasténicas congénitas

A ideia de uma miastenia hereditária e de início precoce é anterior à biologia molecular. Em 1975, Conomy e colaboradores descreveram dois irmãos com fraqueza episódica e apneias súbitas potencialmente fatais sob o nome de «miastenia infantil familiar»; estudos in vitro mostraram potenciais sinápticos normais em repouso mas reduzidos após estimulação mantida a 10 Hz, o que apontou para um defeito de ressíntese de acetilcolina (ACh) e conduziu, décadas depois, à identificação de CHAT [34]. A designação histórica de «SMC com apneia episódica» foi substituída pela nomenclatura por gene [34].

O artigo que estabeleceu a categoria de doença congénita da placa motora com base morfológica e eletrofisiológica foi publicado por Engel, Lambert e Gomez em 1977. Descreveram uma nova síndrome miasténica com início pouco após o nascimento, fraqueza generalizada agravada pelo esforço, hiporreflexia e refratariedade aos anticolinesterásicos; o eletromiograma mostrava decremento a todas as frequências e resposta repetitiva a estímulo único, os potenciais de placa em miniatura (MEPP) tinham amplitude normal mas frequência reduzida e duração prolongada, os terminais nervosos eram três a quatro vezes menores e a acetilcolinesterase (AChE) estava ausente das placas motoras [35]. Essa entidade corresponde hoje à deficiência de AChE da placa, cuja causa genética, COLQ, foi demonstrada por Ohno e colaboradores em 1998 [36].

A primeira variante patogénica num gene de subunidade do AChR foi descrita em 1995: um doente com miopatia grave da placa motora e aberturas muito prolongadas do canal tinha uma variante heterozigótica no domínio M2 da subunidade ε, designada εT264P na numeração da proteína madura, cuja expressão recombinante reproduziu as aberturas prolongadas e as aberturas espontâneas típicas da síndrome de canal lento [37]. Seguiram-se a identificação de variantes recessivas em RAPSN em doentes com deficiência de AChR sem variantes nas subunidades (2002), com o alelo p.Asn88Lys presente em homozigotia ou em heterozigotia composta [38], e a de variantes recessivas em DOK7 em doentes com fraqueza de cinturas e JNM pequenas e simplificadas, com função normal do AChR e da AChE (2006) [39]. O padrão de «miastenia de cinturas» tinha sido reconhecido clinicamente cerca de cinquenta anos antes, e muitos desses doentes foram inicialmente classificados como portadores de miopatia [40].

Em 2006, dois grupos demonstraram que variantes recessivas em CHRNG, o gene da subunidade γ do AChR fetal, causam a síndrome de pterígios múltiplos de Escobar e a forma letal, e Hoffmann e colaboradores descreveram a síndrome de Escobar como uma «miastenia pré-natal» [41, 42]. Michalk e colaboradores mostraram, em 2008, que variantes em genes da via do AChR (CHRNA1, CHRND, RAPSN) explicam vários fenótipos de sequência de deformação por acinesia fetal, estabelecendo um contínuo entre a acinesia fetal letal e a SMC de início pós-natal [43, 44]. A sequenciação de nova geração acelerou a descoberta: 13 dos 14 genes pré-sinápticos foram identificados nos últimos cerca de 15 anos [34]; GFPT1 abriu, em 2011, o grupo dos defeitos de glicosilação [45] e GMPPB, em 2015, fez a ponte entre as síndromes miasténicas e as distroglicanopatias [46]. Em 2023 uma revisão contava 35 genes e, em 2025, outra reunia 40 genes em 13 subtipos [2, 47].

A comunidade científica organizou-se em sucessivos encontros do European Neuromuscular Centre (ENMC). O 126.º encontro (Naarden, 2004) reviu o diagnóstico e o tratamento e registou duas mortes de crianças com síndrome de canal rápido no início de 3,4-DAP [1, 48]. O encontro de 2011 tratou das dificuldades diagnósticas, dos modelos animais e dos novos genes, e o 260.º (Hoofddorp, março de 2022) dedicou-se à história natural, às medidas de resultado e à preparação de ensaios clínicos, com participação de associações de doentes [40].

1.3. História da miastenia gravis autoimune

A base autoimune da MG foi estabelecida experimentalmente em 1973, quando Patrick e Lindstrom imunizaram coelhos com AChR purificado do órgão elétrico de Electrophorus electricus: os animais produziram anticorpos anti-AChR e desenvolveram paralisia flácida com bloqueio neuromuscular eletromiográfico revertido por edrofónio ou neostigmina [49]. Em 2001, Hoch e colaboradores mostraram que cerca de 80% dos doentes com MG tinham anticorpos anti-AChR e que 70% dos doentes seronegativos para AChR com MG generalizada tinham anticorpos contra MuSK, que inibiam a função desta cinase em miotubos, definindo a MG anti-MuSK [50]. O consenso internacional da Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) de 2016, atualizado em 2020, a diretriz alemã adaptada em 2023, o guia nórdico de 2024 e as recomendações portuguesas de 2026 organizam hoje a prática clínica [22, 24, 25, 51].

1.4. Nomenclatura e classificação

A nomenclatura das SMC evoluiu de designações fisiológicas («canal lento», «canal rápido», «deficiência de AChR», «deficiência de AChE da placa») para a designação por gene e mecanismo. O Orphanet divide as SMC em pré-sinápticas, sinápticas, pós-sinápticas e com defeito de glicosilação, e acrescenta categorias mecanicistas (defeito cinético, deficiência primária de AChR, defeito de agregação do AChR, defeitos do desenvolvimento e manutenção da placa, síntese e reciclagem de ACh, proteína da membrana nuclear, molécula estrutural da JNM) [16]. O 260.º encontro do ENMC considerou a classificação de Thompson e colaboradores, que usa os quatro grupos do Orphanet como primeiro nível e os subdivide até ao terceiro ou quarto nível, como o melhor sistema disponível, notando que nem todos os genótipos cabem num só grupo: AGRN, por exemplo, é classificado como pós-sináptico para o agrupar com MUSK, DOK7 e LRP4, apesar das suas ações pré-sinápticas e sinápticas [40]. Na OMIM, os subtipos estão numerados de CMS1A a CMS25, e a CID não subdivide as SMC [9, 40].

Na MG, a classificação clínica da MGFA (classes I a V) mede a gravidade no momento da avaliação; os estados pós-intervenção (remissão estável completa, remissão farmacológica, manifestações mínimas) medem a resposta ao tratamento; e a classificação serológica (AChR, MuSK, LRP4, seronegativa) e a patologia tímica (timoma, hiperplasia, início precoce ou tardio) orientam o tratamento [22, 25]. A expressão «MG seronegativa» descreve um resultado de laboratório e não um diagnóstico: uma parte destes doentes tem anticorpos de baixa afinidade detetáveis só por ensaio celular, e outra parte tem uma SMC não reconhecida [22, 25, 52].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A junção neuromuscular e a margem de segurança da transmissão

A transmissão neuromuscular depende de três compartimentos. No terminal nervoso, a ACh é sintetizada pela colina acetiltransferase a partir de colina captada pelo transportador de alta afinidade CHT1 (codificado por SLC5A7), é concentrada em vesículas pelo transportador vesicular VAChT (SLC18A3) e é libertada por exocitose dependente de cálcio através do complexo SNARE e dos seus reguladores [31, 34]. Na fenda sináptica, a AChE assimétrica, ancorada à lâmina basal pela cauda colagénica ColQ, hidrolisa a ACh e limita a duração do sinal [10]. Na membrana pós-sináptica, o AChR pentamérico, concentrado nas cristas das pregas pós-sinápticas pela rapsina, abre um canal catiónico cuja corrente gera o potencial de placa; se este ultrapassa o limiar, os canais de sódio Nav1.4 (SCN4A) desencadeiam o potencial de ação muscular [3, 53].

Maselli descreve a lógica quantitativa com a teoria quântica de Katz: o potencial de placa é o produto do número de quanta libertados por impulso (m) pela resposta a um quantum (q). Cada vesícula contém cerca de 10 000 moléculas de ACh e, no ser humano, m ronda os 20–25 quanta. O excedente do potencial de placa sobre o limiar constitui a margem de segurança, e cada SMC reduz um dos fatores: as formas de síntese e empacotamento (CHAT, SLC5A7, SLC18A3) reduzem q; as formas de libertação (VAMP1, SNAP25, SYT2, UNC13A, LAMA5, domínio NtA da agrina) reduzem m, que é o produto do número de locais de libertação (n) pela probabilidade de libertação (p), e comportam-se como uma «LEMS congénita»; e os terminais pequenos de COLQ, LAMB2, MUSK e DOK7 reduzem n por um mecanismo primário que não é pré-sináptico [34].

O AChR fetal tem a composição α2βγδ e o adulto α2βδε; as subunidades têm 437–495 aminoácidos e os genes 10–12 exões. A subunidade ε substitui a γ na placa durante o terceiro trimestre, mas, no ser humano, a γ continua a ser expressa em nível baixo no adulto, ao contrário do ratinho, em que deixa de o ser às três semanas [3]. A agregação do AChR depende de uma via de sinalização: a agrina libertada pelo nervo liga-se à LRP4, que ativa a MuSK; a DOK7 amplifica a ativação da MuSK; a rapsina agrega e estabiliza os recetores [3, 54]. A MuSK participa também na localização da AChE através da ColQ [54]. Uma margem de segurança reduzida explica a fatigabilidade: em repouso a transmissão pode ser suficiente, mas a depleção fisiológica de quanta durante a atividade repetida leva potenciais de placa abaixo do limiar em número crescente de fibras.

2.2. Classificação molecular das síndromes miasténicas congénitas

A revisão de Ramdas, Beeson e Dong de 2024 contava 35 genes e organizava-os por mecanismo; a revisão de Ohno e colaboradores de 2025 listava 40 genes (AGRN, ALG14, ALG2, CHAT, CHD8, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, COL13A1, COLQ, DES, DOK7, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, LAMA5, LAMB2, LRP4, MACF1, MUSK, MYO9A, PLEC, PREPL, PTPN11, PURA, RAPSN, RPH3A, SCN4A, SLC18A3, SLC25A1, SLC5A7, SNAP25, SYT2, TEFM, TOR1AIP1, UNC13A, UNC50, VAMP1) em 13 subtipos definidos pela patomecânica, pela clínica e pela resposta terapêutica [2, 8]. O GeneReviews lista cerca de 35 genes, incluindo genes descritos em um ou dois estudos (RPH3A, MACF1, CHD8, LAMA5, LAMB2, UNC13A, TOR1AIP1, DES) [1]. Os genes mais recentes associam-se a SMC no contexto de doença mais grave: PURA (atraso do desenvolvimento), TEFM (doença mitocondrial), PTPN11 (síndromes de Noonan e LEOPARD) e DES (miopatia da desmina) [2].

Fonte: Ramdas e colaboradores, Tabela 1 [8].

As frequências relativas dos genes provêm de séries de doentes com diagnóstico molecular e variam com a origem da coorte. O GeneReviews atribui cerca de 50% a CHRNE e às outras subunidades do AChR, 15–20% a RAPSN, 10–15% a DOK7, 10–15% a COLQ, 4–5% a CHAT, 1–2% a COL13A1 e menos de 1% a cada um dos restantes genes; para o grupo DPAGT1/GFPT1/GMPPB a Tabela 1 indica 1–2% em conjunto e a Tabela 2 menos de 1% para cada um [1]. Estes valores não têm denominador populacional e não são prevalências. As formas pré-sinápticas representam cerca de 5–10% de todas as SMC, e CHAT é a mais frequente delas, com cerca de 5% [34, 40]. Numa revisão sistemática de 236 doentes tratados com salbutamol, os genes mais representados foram DOK7 (39,1%), COLQ (18,7%) e CHRNE (8,1%), o que reflete a indicação do fármaco e não a distribuição populacional [55].

O protocolo nacional francês (PNDS) da HAS, de 2021, organiza as SMC em oito mecanismos principais e atribui a cada um uma fração aproximada dos doentes com diagnóstico molecular: deficiência de recetor (CHRNE, RAPSN) cerca de 50%; defeito da via de sinalização agrina–LRP4–MuSK–DOK7 cerca de 20%; deficiência de AChE (COLQ) cerca de 12%; canal lento cerca de 6% (5–10% noutra passagem do mesmo texto); defeitos pré-sinápticos de síntese e reciclagem de ACh (CHAT, SLC5A7, SLC18A3) cerca de 6%; defeitos de glicosilação cerca de 5%; e canal rápido e defeitos pré-sinápticos de exocitose (SNAP25, PREPL, VAMP1, UNC13A) como raros [30]. Por gene, o PNDS indica CHRNE em cerca de 35% dos casos, DOK7 em 10–15%, COLQ em 11–13% e RAPSN em 11–15%, e identifica oito genes de frequência menor mas regular, cada um com pelo menos cinco famílias independentes publicadas (CHRNA1, CHAT, GFPT1, SLC5A7, MUSK, AGRN, COL13A1, GMPPB); GFPT1 representa 2–4% [30]. Estes valores resultam da comparação entre a coorte da Mayo Clinic (354 doentes com diagnóstico genético) e uma coorte francesa de 352 doentes (dados não publicados de 2019), cujas distribuições são semelhantes, o que os autores atribuem a um fundo genético parecido; o mesmo texto refere séries espanholas, turcas, israelitas e brasileiras sem as detalhar [30]. Tal como os do GeneReviews, são proporções entre doentes diagnosticados e não frequências populacionais.

2.3. Genes das subunidades do recetor de acetilcolina

O gene CHRNE (17p13.2; transcrito de referência MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI, NM_000080.4) codifica a subunidade ε do AChR adulto e é a causa mais frequente de SMC [3, 9]. As variantes podem produzir três mecanismos com tratamentos opostos. Na deficiência primária de AChR (CMS4C, OMIM 608931, AR), alelos nulos ou de baixa expressão reduzem o número de recetores na placa; as variantes distribuem-se ao longo de todo o gene (frameshift, promotor, péptido sinal, montagem) e muitas são nulas. A expressão residual da subunidade γ fetal compensa parcialmente a perda de ε, o que está documentado por registos de placa com propriedades fetais, por ARN mensageiro da γ nas placas e por modelos animais, e explica por que razão a maioria das variantes de deficiência de AChR se encontra em CHRNE: o doente continua a funcionar com um recetor fetal [3, 9]. Na síndrome de canal rápido (CMS4B, OMIM 616324, AR), o recetor abre de forma breve e infrequente e o potencial de placa não atinge o limiar. Na síndrome de canal lento (CMS4A, OMIM 605809, habitualmente AD), uma variante heterozigótica de ganho de função prolonga as aberturas, causa sobrecarga catiónica, incluindo de cálcio, e uma miopatia degenerativa da placa [9]. Quando o número de recetores não está muito reduzido, uma variante de deficiência que também altere a cinética determina o fenótipo pelo seu efeito cinético [3].

Nos genes CHRNA1, CHRNB1 e CHRND não existe subunidade compensadora, e a deficiência de AChR tende a ser grave, com exceções ligeiras [3]. CHRNA1 causa menos de 1% das SMC; inclui canal lento (CMS1A, OMIM 601462, AD) e canal rápido (CMS1B, OMIM 608930, AR), e variantes nonsense homozigóticas causam sequência de acinesia fetal ou síndrome de pterígios múltiplos letal, com restrição do crescimento intrauterino, pterígios, artrogripose, edema subcutâneo, higroma quístico e hipoplasia pulmonar; a expressão destes genes em sómitos precoces pode explicar malformações [43, 56]. CHRNB1 causa canal lento (CMS2A, OMIM 616313, AD) e deficiência de AChR (CMS2C, OMIM 616314, AR) [57]. CHRND causa canal lento (CMS3A, OMIM 616321), canal rápido (CMS3B, OMIM 616322), deficiência de AChR (CMS3C, OMIM 616323, a apresentação mais comum) e síndrome de pterígios múltiplos letal (OMIM 253290) [58]. Brownlow e colaboradores descreveram variantes de CHRND com síndrome de canal rápido e artrogripose múltipla congénita, e Burke e colaboradores fenótipos distintos de deficiência congénita de AChR, ilustrando o fenótipo intermédio entre SMC pós-natal e acinesia fetal [59–61]. A maior série de CHRND reuniu 9 doentes de um estudo multicêntrico europeu e turco (8 heterozigóticos compostos, 1 homozigótico; variantes nonsense, missense, de splicing e uma microdeleção): todos tinham ptose e oftalmoparesia, 7 tiveram início neonatal e 2 na adolescência, e os genótipos com um alelo nulo ou com missense homozigótica associaram-se a maior gravidade, enquanto as heterozigotias compostas missense deram fenótipos mais ligeiros, por vezes só oculares; três doentes tinham 22–43 anos de seguimento [62].

O gene CHRNG codifica a subunidade γ fetal. Como esta não faz parte do recetor adulto, os doentes com variantes bialélicas não têm fraqueza fatigável pós-natal típica, embora se descrevam fraqueza diafragmática, miopatia difusa e características miasténicas [63]. As variantes causam a síndrome de pterígios múltiplos de Escobar (OMIM 265000), a forma letal (OMIM 253290) e acinesia fetal sem pterígios [14]. Numa série de 100 famílias, variantes em CHRNG foram encontradas em 11 de 41 famílias com síndrome de Escobar (27%) e em 5 de 59 com a forma letal ou acinesia fetal (8%), e em nenhum feto com anomalias do sistema nervoso central (SNC) [64]. Na forma letal de transmissão AR, CHRNG explica cerca de 8% dos casos e CHRNA1 e CHRND cerca de 3% cada; a mesma variante de CHRNG pode dar a forma letal ou a de Escobar em famílias diferentes, mas a concordância dentro da família ronda os 95% [14, 65].

Um estudo estrutural publicado na Nature em 2026 (criomicroscopia eletrónica e eletrofisiologia, sem doentes) mostrou que as variantes de canal rápido desacoplam a ligação do agonista da abertura do canal e identificou um local alostérico críptico onde moduladores positivos restauram a abertura de forma específica da variante; as variantes de canal lento estabilizam um poro alargado de tipo dessensibilizado, e a quinidina, a fluoxetina e a reboxetina bloqueiam o poro, a última de modo seletivo para recetores dessensibilizados [66]. São observações pré-clínicas sem composto testado no ser humano.

2.4. A via de agregação: RAPSN, DOK7, MUSK, LRP4 e AGRN

A deficiência de rapsina (RAPSN; CMS11, OMIM 616326, AR) reduz o número de AChR por falha de agregação. A maioria dos doentes tem a variante p.Asn88Lys (NM_005055.5:c.264C>A) em pelo menos um alelo: os quatro primeiros casos descritos eram todos portadores, e numa série de 39 doentes todos a tinham, exceto os homozigóticos para uma variante do promotor [3, 38]. O GeneGuidance descreve-a como alelo europeu comum, habitualmente em homozigotia ou em heterozigotia composta com uma variante truncante [13]. A proteína p.Asn88Lys conserva função parcial, com agregados menos estáveis em cultura. A variante do promotor, historicamente designada −38A>G e registada no ClinVar como NM_005055.5:c.-210A>G, foi descrita em homozigotia em judeus de origem iraniana, frequentemente com malformação facial [3, 67]. Como a rapsina também agrega o AChR fetal, a redução dos movimentos fetais explica as contraturas e a dismorfia facial ligeira [3]. A biópsia intercostal mostra menos AChR por placa e potenciais de placa em miniatura de amplitude reduzida [13]. Vogt e colaboradores descreveram uma família com três filhos com acinesia fetal letal e uma variante frameshift homozigótica de RAPSN, registada na literatura como «c.1177-1178delAA» e normalizada como NM_005055.5:c.1177_1178del; a perda grave de rapsina causa acinesia fetal letal e a perda incompleta causa SMC [32, 44, 67].

A DOK7 (CMS10, OMIM 254300, AR) é a causa mais frequente de SMC da via agrina–LRP4–MuSK–DOK7. As variantes (de splicing, missense e frameshift) concentram-se no grande exão 3′, que codifica a região C-terminal, e a duplicação NM_173660.5:c.1124_1127dup, p.(Ala378SerfsTer30) é a mais comum [3, 67]. As placas têm componentes em densidade normal mas estruturas pré- e pós-sinápticas muito menores, com ciclos de degeneração e reformação sináptica; o efeito principal da DOK7 é a maturação e manutenção da estrutura da JNM, e não a função do recetor [3, 39]. Perdas de função bialélicas graves em DOK7 causam acinesia fetal letal [68].

A MUSK (CMS9, OMIM 616325, AR) causa menos de 1% das SMC e tem um espetro amplo: acinesia fetal com restrição do crescimento, polihidrâmnios, artrogripose, hipoplasia pulmonar, anomalias craniofaciais e criptorquidia; início precoce com oftalmoplegia e insuficiência respiratória; paralisia isolada das cordas vocais em dois irmãos heterozigóticos compostos; e fraqueza de cinturas de início tardio [54, 69]. Owen e colaboradores descreveram quatro doentes com início aos 12, 17, 18 e 30 anos, num total de 20 publicados; na meta-análise, os alelos nulos associaram-se a fenótipo respiratório grave e as variantes missense no domínio cinase que poupam o local catalítico a início tardio [70]. A LRP4 (CMS17, OMIM 616304, AR) causa menos de 1% das SMC, com alteração do desenvolvimento, da manutenção e da transmissão sináptica [71]. A AGRN (CMS8, OMIM 615120, AR; validade gene-doença definitiva no ClinGen) tem formas precoces e tardias; nas tardias, a fraqueza e atrofia distais podem desviar o diagnóstico para neuropatia ou miopatia distal [72]. Duas famílias com variantes no domínio NtA da agrina, em heterozigotia composta com uma variante truncante, tinham envolvimento distal e incremento pós-esforço até 285%, sinal de falha pré-sináptica predominante [34].

Os modelos murinos são mais graves do que a doença humana: o ratinho sem Chrne morre às 12–14 semanas, ao passo que o doente tem fraqueza variável e esperança de vida normal; o ratinho homozigótico para Rapsn p.Asn88Lys morre ao nascer, enquanto o doente tem movimentos fetais reduzidos, apneia episódica neonatal e fraqueza ligeira na idade adulta; e o ratinho com a duplicação de Dok7 morre aos 12–20 dias, enquanto o doente tem fraqueza de cinturas variável [3, 40]. Beeson recomenda cautela ao extrapolar para o ser humano a eficácia de terapêuticas testadas no ratinho [3].

2.5. Síndromes sinápticas: COLQ, COL13A1 e lamininas

A ColQ é a cauda colagénica que ancora as subunidades catalíticas da AChE assimétrica à lâmina basal sináptica; cada subunidade ColQ tem um domínio rico em prolina que liga um tetrâmero de AChE, e a LRP4 foi proposta como parceiro de ancoragem [8, 10]. A perda de função de COLQ (CMS5, OMIM 603034, AR) causa deficiência de AChE na placa, demonstrada por Ohno e colaboradores em 1998 [36], e as variantes C-terminais comprometem a interação entre ColQ e MuSK [10]. Sem AChE, a ACh persiste na fenda: o AChR dessensibiliza-se, os potenciais de placa diminuem, a sinalização excessiva desagrega os recetores e a sobrecarga catiónica leva a degeneração da placa e a alterações miopáticas, um comportamento oposto ao das deficiências de recetor [8, 10]. Esta fisiologia explica a resposta repetitiva do potencial de ação muscular composto (CMAP) a um estímulo único e o agravamento com inibidores da AChE [1].

O gene COL13A1 (10q22.1; CMS19, OMIM 616720, AR) codifica o colagénio XIII transmembranar, que participa na agregação do AChR e na manutenção da sinapse fora da via agrina–LRP4–MuSK–DOK7 [8, 73]. Rodríguez Cruz e colaboradores descreveram 16 doentes de 11 famílias com início precoce, dificuldade respiratória e disfagia, maior fraqueza axial do que apendicular e melhoria com a idade, que pode refletir o papel predominante do colagénio XIII na maturação da placa [40, 74]. LAMB2, causa da síndrome de Pierson (síndrome nefrótica congénita e microcoria), produziu um defeito da JNM num doente que sobreviveu graças a transplante renal, e LAMA5 foi descrita num doente com variante missense homozigótica, hipotonia e fraqueza neonatais, decremento de 55% a 2 Hz, facilitação de 250% a 50 Hz e conteúdo quântico inferior a 5% dos controlos [34, 40].

2.6. Síndromes pré-sinápticas

A deficiência de colina acetiltransferase (CHAT; CMS6, OMIM 254210, AR) é a SMC pré-sináptica mais frequente. A falha de reabastecimento do transmissor torna a fraqueza pior após atividade sustentada ou doença intercorrente, que é a base fisiológica das apneias episódicas [11, 34]. Na série de Maselli, uma variante bialélica p.Arg207His associou-se a fenótipo grave com decremento a 2 Hz, e as variantes p.Leu210Pro e p.Pro211Ala a fenótipo ligeiro sem decremento a 2 Hz mas com jitter e bloqueio na SFEMG estimulada a 10 Hz; o ratinho sem Chat morre ao nascer [34]. Não existe ensaio bioquímico clínico da atividade da colina acetiltransferase [11].

A deficiência do transportador de colina CHT1 (SLC5A7; CMS20, OMIM 617143, AR) é mais grave e tem maior mortalidade do que a deficiência de CHAT [34]. Bauché e colaboradores descreveram 11 variantes recessivas em 6 famílias, com uma forma antenatal letal (maturação sináptica atrasada) e uma forma neonatal com apneia episódica (manutenção sináptica deficiente), e aumento da butirilcolinesterase sináptica [75]; o 260.º encontro do ENMC referiu 17 doentes de 13 famílias [40]. O transportador vesicular VAChT (SLC18A3; CMS21, OMIM 617239, AR) situa-se no primeiro intrão de CHAT, pelo que microdeleções do cromossoma 10 podem afetar os dois genes [34]. O 260.º encontro do ENMC resumiu dez doentes com acinesia fetal, apneias, ptose, oftalmoplegia, fraqueza fatigável, hipotonia grave e artrogripose distal [40].

As formas de exocitose envolvem o complexo SNARE e os seus reguladores. SNAP25 (CMS18, OMIM 616330) é de transmissão AD por variantes de novo; o fenótipo estabelecido é uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento, descrita numa coorte de 23 indivíduos com variantes de novo, e a apresentação miasténica é rara: a variante NM_130811.4:c.200T>A, p.(Ile67Asn) associou-se a miastenia, hiperexcitabilidade cortical, ataxia cerebelosa e deficiência intelectual, com redução da libertação quântica evocada [67, 76, 77]. Em neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, a libertação reduzida pela p.Ile67Asn melhorou com 4-aminopiridina, enquanto a variante p.Val48Phe aumentou a libertação espontânea, um efeito oposto que sugere tratamento específico da variante; são dados só in vitro [78]. VAMP1 (CMS25, OMIM 618323, AR) causa hipotonia congénita grave, e variantes dominantes do mesmo gene causam ataxia espástica 1 [34, 79]. SYT2 causa duas doenças: as variantes missense heterozigóticas no domínio C2B (NM_177402.5:c.920A>C, p.(Asp307Ala) e c.923C>T, p.(Pro308Leu), em duas famílias multigeracionais) dão uma síndrome pré-sináptica de tipo Lambert-Eaton com neuropatia motora distal (CMS7A, OMIM 616040), com efeito dominante-negativo nas regiões de ligação do cálcio; a perda de função bialélica dá uma forma recessiva grave (CMS7B, OMIM 619461), como nos dois lactentes homozigóticos para c.465+1G>A ou para uma duplicação de quatro nucleótidos [34, 67, 80, 81]. UNC13A (Munc13-1) foi descrita num doente com variante stop N-terminal homozigótica, fraqueza grave, hipotonia, microcefalia e eletroencefalograma anormal [34].

Outros genes pré-sinápticos completam o grupo. PREPL (CMS22, OMIM 616224) causa, por deleções recessivas contíguas em 2p21 que incluem SLC3A1, a síndrome hipotonia-cistinúria (cistinúria tipo A, défice de hormona de crescimento, fraqueza, ptose, dificuldades alimentares, hiperfagia e obesidade); o défice isolado de PREPL foi descrito num probando com sintomas miasténicos desde o nascimento, sem cistinúria, com uma variante nonsense paterna e uma deleção materna dos dois genes, e as placas mostraram conteúdo quântico e amplitude dos MEPP reduzidos, com AChR e geometria normais [82, 83]. MYO9A (CMS24, OMIM 618198, AR) codifica uma miosina não convencional com atividade de proteína ativadora de GTPases Rho; o défice altera a ramificação e a orientação axonais e reduz a secreção de agrina na JNM [34, 84, 85]. SLC25A1 (CMS23, OMIM 618197, AR), transportador mitocondrial de citrato na região 22q11.2, causa uma SMC ligeira com deficiência intelectual ligeira, fortemente associada à variante recorrente NM_005984.5:c.740G>A, p.(Arg247Gln) em homozigotia; os haplótipos indicam recorrência e não efeito fundador [67, 86, 87]. Como o gene está em 22q11.2, uma deleção 22q11.2 num alelo e uma variante no outro produzem um genótipo bialélico funcional [87]. Para os genes mitocondriais (SLC25A1, TEFM, PREPL), Maselli propõe um défice de acetil-CoA para a síntese de ACh, e para RPH3A (rabfilina-3A; p.Val464Leu heterozigótica rara) uma ligação a vias de proteínas G [34].

2.7. Síndromes por defeito de glicosilação

Cinco enzimas das etapas iniciais da N-glicosilação causam SMC: GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG14 e GMPPB [8, 88]. A GFPT1 (CMS12, OMIM 610542, AR) é a enzima inicial e limitante da síntese de N-acetilglucosamina; a redução de UDP-GlcNAc hipoglicosila a subunidade δ do AChR e compromete a agregação [88, 89]. Senderek e colaboradores identificaram 18 variantes bialélicas em 13 famílias e situaram a doença na via de biossíntese das hexosaminas [45]. A DPAGT1 (CMS13, OMIM 614750) catalisa a transferência de GlcNAc-1-P para o dolicol-P, o primeiro passo do oligossacárido ligado ao dolicol; a hipótese é que o AChR e as proteínas da placa sejam particularmente sensíveis à N-glicosilação reduzida [88, 90]. O Saudubray contabiliza 52 doentes de 25 famílias com variantes em DPAGT1, com dois fenótipos (encefalopatia multissistémica grave e SMC) e 48 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [88]. ALG2 e ALG14 formam um espetro que vai da miastenia de cinturas isolada à doença congénita da glicosilação (CDG) multissistémica com epilepsia e atrofia cerebral progressiva [91–93]. A GMPPB causa distroglicanopatias (Walker-Warburg e doença músculo-olho-cérebro, distrofia muscular congénita e distrofia de cinturas R19) e é a única distroglicanopatia com defeito de transmissão neuromuscular; o 260.º encontro do ENMC atribui a miopatia mais marcada à provável afetação conjunta da O-glicosilação e nota que relativamente poucos casos de GMPPB têm defeito claro da JNM [40, 46, 94]. Num modelo de ratinho com inativação de GFPT1 restrita ao músculo, os animais sobrevivem até à idade adulta com fraqueza fatigável, alterações pré- e pós-sinápticas e agregados tubulares [40].

2.8. Outros mecanismos

A deficiência de plectina (PLEC) causa miopatia proximal fatigável com ptose, com ou sem epidermólise bolhosa simples [95]; Mroczek e colaboradores descreveram quatro indivíduos com variante homozigótica no exão 1f [95]. A perda de função recessiva de SCN4A (CMS16, OMIM 614198) reduz a excitabilidade da fibra e produz decremento [53]. TOR1AIP1, gene previamente associado a distrofia de cinturas, codifica a proteína associada às laminas LAP1 da membrana nuclear interna, e causa SMC quando as variantes afetam exclusivamente a isoforma muscular LAP1B [40]. DES foi associada a patologia da placa por perda de função bialélica recessiva, diferente das variantes dominantes das miopatias da desmina [1]. CHD8 (AD) e MACF1 foram descritas em relatos únicos [1]. O 260.º encontro do ENMC acrescentou que a piridostigmina foi benéfica em doentes com miopatias congénitas por RYR1, MTM1, BIN1, DNM2, TPM2 e TPM3, e que o eletromiograma sugeriu defeito de transmissão nalguns, o que alarga a sobreposição entre miastenia e miopatia [40].

2.9. Herança, espetro de variantes, genótipo-fenótipo e penetrância

A herança é tipicamente AR. São AR AGRN, ALG2, ALG14, CHAT, COL13A1, COLQ, DES, DOK7, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, LAMA5, LAMB2, LRP4, MACF1, MUSK, MYO9A, PLEC, PREPL, RAPSN, RPH3A, SCN4A, SLC5A7, SLC18A3, SLC25A1, TOR1AIP1, UNC13A e VAMP1; são AD CHD8 e SNAP25; e podem ser AD ou AR CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE (ganho de função heterozigótico no canal lento; perda de função bialélica nas restantes formas) e SYT2 [1]. Ramdas e colaboradores acrescentam PURA aos genes dominantes [8]. O PNDS francês estima a herança AR em mais de 90% dos casos e a AD em menos de 10%, e sublinha que, nos genes das subunidades do AChR e em SYT2, o padrão depende do tipo de variante: dominante nos ganhos de função por missense específicas, recessivo nas perdas de função [30]. A penetrância reduzida é improvável nas formas neonatais graves mas deve ser considerada nas formas ligeiras de início tardio [1].

A tabela seguinte reúne as variantes nomeadas nas fontes, normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), com o transcrito MANE Select e o VariantValidator, com a nomenclatura histórica ao lado [67, 96].

A correspondência entre as designações históricas «ε1327delG» e «ε1267delG» resulta de numerações diferentes na literatura; as fontes lidas não descrevem a conversão, pelo que se usa a HGVS c.1327del com a designação usada por Beeson [3, 67]. A duplicação de quatro nucleótidos de SYT2 descrita num dos lactentes recessivos não foi localizada no ClinVar com a designação publicada. Além das três variantes de CHRNE com efeito fundador descritas no PNDS francês (c.1353dup no Norte de África, c.1327del na população cigana e c.130dup nas populações ibéricas), as fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de COLQ em populações definidas [3, 8, 30]. A designação histórica ε1293insG corresponde, segundo o ClinVar, a c.1353dup, uma diferença de 60 nucleótidos que coincide com o comprimento do péptido sinal da subunidade ε [67, 96].

As correlações genótipo-fenótipo mais robustas são mecanicistas: perda grave de função de CHRNA1, CHRND, RAPSN, DOK7 ou MUSK causa acinesia fetal letal, e perda incompleta causa SMC [32, 43, 68]; em MUSK e CHRND os alelos nulos associam-se a maior gravidade [62, 70]; em COLQ, algumas variantes missense C-terminais associam-se a início tardio e curso mais ligeiro [1]. Uma parte da variabilidade intrafamiliar na acinesia fetal pode dever-se a variantes adicionais noutros genes [61].

2.10. Doenças alélicas

2.11. Miastenia gravis autoimune: imunopatologia

Na MG com anticorpos anti-AChR, os autoanticorpos são sobretudo IgG1 e fixam o complemento, o que lesa a membrana pós-sináptica; na MG anti-MuSK, os anticorpos são IgG4, não fixam o complemento e inibem a função da MuSK [22, 50]. Esta diferença tem consequência direta: os inibidores do componente C5 do complemento não têm alvo na MG anti-MuSK [22]. O timo tem papel central na MG com anticorpos anti-AChR: cerca de 10% dos doentes têm timoma, e a maioria dos doentes com início antes dos 50 anos tem hiperplasia tímica com centros germinativos ectópicos [24]. Anticorpos anti-MuSK e anti-LRP4 representam poucos por cento dos doentes nos países nórdicos, e cerca de 10% das MG generalizadas são seronegativas nos testes padrão, muitas delas com anticorpos anti-AChR de baixa concentração ou afinidade detetáveis por ensaio celular [24]. A MG pode ser induzida por inibidores de checkpoint imunitário (anti-CTLA-4, anti-PD-1 e combinações), com frequência de 0,12–0,2% com anti-PD-1 [51].

2.12. Arquitetura genética da miastenia gravis autoimune

A MG não é monogénica. Um estudo de associação genómica (GWAS) com 1873 doentes com anticorpos anti-AChR e 36 370 controlos, replicado no UK Biobank, encontrou um sinal em CHRNA1 e, por análise de associação de transcriptoma, uma associação com a expressão muscular de CHRNB1; identificou novos loci em 10p14 e 11q21, confirmou PTPN22, HLA-DQA1/HLA-B e TNFRSF11A, e mostrou que o início precoce e o tardio têm fatores genéticos diferentes e que a MG partilha arquitetura genética com hipotiroidismo, artrite reumatoide, esclerose múltipla e diabetes tipo 1 [5]. Uma meta-análise de 2024 com 5708 casos e 432 028 controlos de ascendência europeia, replicada em 3989 casos e 226 643 controlos, encontrou 12 sinais independentes em 11 loci; dois associaram-se ao início precoce (antes dos 50 anos) e quatro ao início tardio, e os alelos HLA imputados tiveram efeitos inversos nos dois grupos. Os loci com gene único foram CHRNA1, CTLA4, TNIP1 e TBX18. A heritabilidade baseada em SNP, na escala de suscetibilidade, foi de 0,18 (GCTA, 7476 indivíduos), 0,12 (regressão de desequilíbrio de ligação nos mesmos indivíduos) e 0,055 (amostra total), e o score poligénico explicou 4,21% da variação fenotípica; os autores notam a ausência de estudos de gémeos de grande escala [4]. No Japão, um GWAS com 1434 doentes e 42 913 controlos identificou um locus em TERT (odds ratio 1,31), mais forte na MG associada a timoma (1,92), associou HLA-DRB1 ao início tardio e HLA-A ao início precoce, e relacionou a variante rs2736099 com pior resposta ao tratamento [6]. Para o aconselhamento, o score poligénico atual não tem utilidade clínica individual [4].

2.13. Miastenia neonatal transitória e inativação do recetor fetal

A IgG materna atravessa a placenta e pode bloquear o AChR do feto e do recém-nascido. Quando o efeito se manifesta após o nascimento, produz MGNT, autolimitada em semanas à medida que a IgG materna é eliminada [7]. Quando os anticorpos atuam sobre o AChR fetal durante a gestação, a paralisia fetal causa sequência de acinesia fetal e artrogripose; este quadro foi o ponto de partida da descoberta de CHRNG, porque crianças com fenótipo semelhante mas sem anticorpos maternos tinham variantes recessivas na subunidade γ [32]. Raramente, a mãe produz anticorpos contra o recetor fetal que afetam o feto sem doença materna clínica [99, 100]. Os antagonistas do FcRn bloqueiam a passagem transplacentária de IgG, o que levou à hipótese, ainda sem dados de segurança suficientes, de os usar nos dois primeiros trimestres para prevenir a síndrome de inativação do AChR fetal [7, 24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndromes miasténicas congénitas: apresentação por idade

O sinal comum é a fraqueza fatigável de músculos oculares, bulbares e dos membros, com início ao nascimento, pouco depois ou na primeira infância, geralmente nos dois primeiros anos, e raramente na segunda ou terceira década [1]. A gravidade varia de sintomas mínimos a fraqueza incapacitante progressiva. Em alguns subtipos surgem exacerbações súbitas graves ou episódios de insuficiência respiratória precipitados por febre, infeção ou excitação, sobretudo nas SMC com apneia episódica (CHAT) e na deficiência de rapsina [1]. A diretriz alemã acrescenta que podem ser afetados músculos das cinturas, distais, proximais, cervicais e axiais, respiratórios, oculares, faciais e bulbares, que o músculo liso e o cardíaco são geralmente poupados, e que o início tardio, até idade avançada, é frequentemente confundido com MG seronegativa, sobretudo com RAPSN, DOK7, GMPPB e síndrome de canal lento [22].

No período neonatal são comuns a insuficiência respiratória com apneia súbita episódica e cianose, as contraturas articulares múltiplas por falta de movimento fetal, as dificuldades alimentares, a sucção e o choro fracos, os engasgamentos, a ptose e a fraqueza facial, bulbar e generalizada; o estridor no lactente pode ser uma pista importante, e alguns doentes têm face longa, mandíbula estreita e palato ogival [1]. Na infância predominam a fatigabilidade anormal (ao correr ou subir escadas), o atraso motor, a ptose flutuante uni- ou bilateral, a fraqueza extraocular fixa ou flutuante e a fraqueza facial e bulbar com voz nasalada e dificuldade em tossir e deglutir; deformidades vertebrais e atrofia muscular são possíveis [1]. No padrão de cinturas, a fraqueza proximal com ptose e marcha bamboleante surge geralmente sem oftalmoparesia [1].

Na experiência do centro de referência francês que redigiu o PNDS, as SMC distribuem-se por três modos de apresentação. As formas oculares puras (cerca de 10%) manifestam-se na infância por ptose e alteração oculomotora, sem sinais bulbares nem fraqueza dos membros. As formas bulbares (cerca de 40%) começam em regra no período neonatal e sempre antes dos 24 meses, com perturbações de sucção, mastigação ou deglutição, dificuldade respiratória, estridor ou apneias recorrentes, e com hipotonia e fatigabilidade em segundo plano; associam-se sobretudo a CHAT, RAPSN, COLQ, SLC5A7 e SLC18A3. As formas pseudomiopáticas (cerca de 33%) revelam-se sobretudo no período neonatal, mais raramente depois dos 2 anos, com hipotonia por vezes grave, fraqueza proximal e atraso postural; os sinais bulbares e faciais são menos marcados e não há apneias [30]. O mesmo texto estima a resposta à neostigmina em cerca de 65% das SMC e a ineficácia dos anticolinesterásicos em cerca de 35% (canal lento, COLQ, DOK7) [30].

Por idade de início, o PNDS distingue a forma neonatal clássica, a infantil (antes dos 2 anos, com atraso postural e motor como principal sinal), a infantil tardia ou juvenil, cujo quadro faz pensar primeiro em MG autoimune, e a de início no adulto, rara, em que a anamnese encontra muitas vezes sinais ignorados na primeira infância (ptose ou oftalmoparesia inexplicadas, atraso motor discreto, fatigabilidade) [30]. No recém-nascido, a ptose pode passar por sonolência ou mesmo coma e a oftalmoplegia por mau contacto visual, desviando o raciocínio para uma encefalopatia; a hipotonia neonatal sugere SMC quando é global, flutuante ou associada a sinais bulbares num recém-nascido sem encefalopatia. Uma perturbação da sucção e da deglutição que contrasta com um despertar normal é um sinal de alerta, e a descompensação respiratória, por vezes desencadeada por febre, pode ser inaugural [30].

3.2. Fenótipos por gene

A tabela transcreve a síntese do GeneReviews, com a frequência relativa entre doentes com diagnóstico molecular e a resposta descrita aos inibidores da AChE [1].

Para os três genes mais frequentes, Beeson propõe uma comparação que ajuda a escolher o gene a testar e o fármaco a evitar [3].

Fonte: Beeson, Tabela 2 [3].

Na deficiência de AChR por CHRNE, a fraqueza surge ao nascer ou no primeiro ano com dificuldades alimentares, ptose, oftalmoparesia (que pode surgir só durante o primeiro ano) e atraso motor; por vezes melhora na adolescência e geralmente não progride [3]. O GeneGuidance descreve fraqueza fatigável generalizada estável com oftalmoparesia marcada [9]. Na síndrome de canal lento, o início é mais tardio e a fraqueza seletiva dos músculos cervicais e extensores do antebraço reflete a miopatia da placa [9]; Ramdas e colaboradores descrevem início do nascimento à idade adulta, fraqueza generalizada ou seletiva escapular, cervical e distal dos membros superiores, com ou sem envolvimento ocular [8]. No Reino Unido, a síndrome de canal rápido tende a ser grave, com início ao nascimento, ptose, oftalmoplegia, envolvimento bulbar e crises respiratórias [8]. O PNDS francês contabiliza cerca de vinte variantes missense de canal lento, a maioria na subunidade α e no segmento M2 que forma o poro, e duas junto ao local extracelular de ligação da ACh na subunidade α, que aumentam a afinidade do recetor; aponta quatro argumentos de orientação (herança dominante, fraqueza com atrofia dos extensores dos dedos e dos músculos cervicais, ausência de resposta ou agravamento com anticolinesterásicos, resposta repetitiva do CMAP) e descreve início até depois dos 40 anos, envolvimento respiratório tardio mais marcado do que o motor, com necessidade de ventilação intermitente, e variabilidade intrafamiliar. Para o canal rápido, refere cerca de dez variantes nas subunidades α, δ e ε, sem sinal clínico ou eletromiográfico específico, com início ao nascimento ou antenatal (movimentos fetais reduzidos, artrogripose) e crises apneicas [30].

Na deficiência de rapsina, o início é geralmente neonatal com hipotonia, disfunção bulbar com necessidade de sonda nasogástrica e, por vezes, ventilação; há dismorfia facial ligeira, palato ogival e contraturas das mãos e tornozelos; os movimentos oculares são geralmente normais mas o estrabismo é frequente; as exacerbações graves com insuficiência respiratória ocorrem na infância, as apneias graves são raras depois dos 6 anos e muitos adultos têm incapacidade mínima [3]. Após os 6 anos, as crises tendem a manifestar-se como fraqueza das cinturas e ptose e não como insuficiência respiratória [13]. Existe um início tardio, do adulto jovem à meia-idade, confundível com MG seronegativa, em que a fraqueza da dorsiflexão do tornozelo, incomum na MG, é uma pista [3]. Uma coorte de 10 doentes com seguimento longo confirmou a resposta a agonistas colinérgicos em todos [101].

Na SMC por DOK7, a criança adquire a marcha e depois tem dificuldade em andar; pode haver ptose, hipotonia e problemas bulbares e respiratórios precoces; a marcha é bamboleante e lordótica e perde-se em alguns doentes; os movimentos oculares são normais; a fraqueza facial, mandibular e cervical é comum; cerca de metade dos adultos tem atrofia da língua; há flutuações de semanas a meses; não há contraturas congénitas nem fraqueza da dorsiflexão, e a doença é confundida com distrofia muscular ou miopatia congénita [3]. O GeneGuidance define a ptose sem oftalmoparesia como a assinatura clínica, e lembra que a apresentação na adolescência ou na idade adulta favorece o subdiagnóstico [12]. A série de Lorenzoni e colaboradores identificou DOK7 numa coorte de doentes com fraqueza de cinturas «inexplicada» [102]. O PNDS francês descreve início ao nascimento em cerca de um terço dos doentes (hipotonia, dificuldades alimentares, dificuldade respiratória) e na primeira ou segunda infância nos restantes dois terços, raramente na adolescência ou no adulto jovem; a fraqueza das cinturas é constante e pode haver défice distal dos extensores dos dedos, ptose em 75%, oftalmoplegia em 30%, parésia facial, disfagia em 60%, envolvimento respiratório na maioria e escoliose evolutiva [30]. As agudizações afetam os membros, a deglutição e a respiração e podem durar meses ou anos; o decremento é constante se forem estudados pares nervo-músculo proximais; e quase metade das biópsias mostra sobrecarga lipídica, que leva a pensar em miopatia metabólica [30]. A oftalmoplegia em 30% contrasta com a ausência de oftalmoparesia descrita como assinatura clínica no GeneReviews e no GeneGuidance, e com a raridade referida por Beeson [1, 3, 12]. O PNDS cita também o trismo como agravamento induzido por anticolinesterásicos nesta forma [30].

Na deficiência de AChE da placa por COLQ, a doença é frequentemente grave, com oftalmoparesia, fraqueza axial e geral marcada e resposta pupilar lenta à luz, um sinal de cabeceira [1, 10]. Ramdas e colaboradores descrevem um espetro que vai da forma neonatal grave ao início tardio na infância ou na idade adulta com fraqueza proximal [8], e o seguimento longo de doentes franceses com variantes em COLQ foi publicado por Wargon e colaboradores [103]. O PNDS precisa as proporções: a fraqueza das cinturas é quase constante, a oftalmoplegia afeta cerca de um terço dos doentes, o envolvimento respiratório ou bulbar cerca de um terço, e a lentidão da resposta pupilar, específica, só uma minoria; as formas ligeiras, mais raras, começam na adolescência [30].

Nas formas pré-sinápticas, as apneias súbitas são frequentemente confundidas com convulsões. Na deficiência de CHAT, a fraqueza episódica vai de ligeira até à necessidade de ventilação e gastrostomia; é característica a fraqueza paradoxal desencadeada pelo frio, por exemplo na água da piscina; a ptose é frequente e a oftalmoparesia rara ou ligeira; metade dos doentes tem algum défice cognitivo; a doença melhora com a idade, sobretudo após a adolescência [34]. Uma série de 19 doentes com SMC com apneia episódica e seguimento longo detalhou estes aspetos [104]. O GeneGuidance resume o risco com uma frase clínica: uma criança bem entre crises não é uma criança tranquilizadora [11]. O PNDS descreve as crises apneicas de CHAT como brutais e breves (alguns minutos), desencadeadas por febre, fadiga ou exercício, com agitação, movimentos amplos desordenados, cianose e por vezes perda de consciência, o que as faz confundir com crises epiléticas; os riscos são a morte súbita e a lesão cerebral anóxica por asfixia tratada tarde. Entre as crises, os sinais miasténicos são modestos ou ausentes, e, embora as crises rareiem com a idade, uma proporção significativa de doentes desenvolve fraqueza progressiva que pode levar à cadeira de rodas [30]. Na deficiência de SLC5A7, o espetro vai de uma forma antenatal letal com artrogripose e hipotonia profunda a uma forma neonatal com apneia episódica de prognóstico favorável se bem gerida; há atraso global moderado a grave, convulsões, obstipação grave e perfurações intestinais, e frequentemente ausência de resposta motora à estimulação com desnervação [34, 97]; numa série de 5 doentes de 3 famílias consanguíneas, uma família teve um doente quase sem movimento espontâneo nem drive respiratório, que morreu de complicações [105]. Na deficiência de SLC18A3 há fraqueza e hipotonia profundas, atraso global com atrofia cerebral, fraqueza paradoxal ao frio, nistagmo e oftalmoplegia; um doente da série original agravava em água fria, e foram descritas dificuldades de aprendizagem e disfunção ventricular esquerda [34, 106, 107].

Na SMC por VAMP1, o início é ao nascimento ou pré-natal com artrogripose, frequentemente em famílias consanguíneas, com hipotonia, face miopática, ptose e oftalmoparesia [34]; numa série de três raparigas não aparentadas com perda de função homozigótica, nenhuma normalizou e o envolvimento bulbar e respiratório grave persistiu, e a biópsia com fibras pequenas e hipoplásicas pode ser lida como miopatia congénita [79, 108]. Na forma dominante de SYT2 há fraqueza fatigável ocular e dos membros inferiores, atrofia distal com pés cavos e dedos em martelo e reflexos reduzidos ou abolidos que potenciam após exercício [80, 81]; a forma recessiva é grave, de início pré-natal ou ao nascimento, com hipotonia, envolvimento bulbar e, por vezes, disfunção autonómica e hormonal [34]. Dos sete casos recessivos de início antenatal ou neonatal revistos pelo ENMC, dois tinham corpo caloso fino, dois dificuldades de aprendizagem e um cardiopatia congénita com estenose aórtica e intervalo QT longo [40].

O gene MYO9A foi descrito em três crianças de duas famílias. O probando alemão teve disfagia neonatal, fraqueza proximal e distal, apneia episódica, insuficiência respiratória e ptose, e precisou de gastrostomia aos 4 anos. Dois irmãos curdos consanguíneos tiveram movimentos fetais reduzidos, ptose bilateral desde a primeira semana, hipotonia, disfagia, atraso motor marcado, nistagmo e oftalmoplegia, e crises respiratórias com infeções; os pais tinham perdido quatro filhos no primeiro ano com insuficiência respiratória, dificuldades alimentares e hipotonia [84, 85]. Na SMC por COL13A1, além da apresentação neonatal, há dificuldades de aprendizagem ligeiras a graves, face alongada, orelhas baixas, micrognatia, palato ogival, pectus carinatum e escoliose ou cifose moderada a grave [8, 74].

Nos defeitos de glicosilação, o início vai da infância à idade adulta, com fraqueza de cinturas sem envolvimento ocular, respiratório ou bulbar significativo, CK elevada, distrofia (GMPPB), agregados tubulares (GFPT1, DPAGT1, ALG14) e défice cognitivo ligeiro a moderado nalguns [8]. Uma revisão de 2026 de 146 doentes de 115 linhagens com GFPT1 encontrou fraqueza de cinturas em 100%, agregados tubulares em 66,7% e CK elevada em 42,5%; o envolvimento palpebral, extraocular, facial, bulbar e respiratório foi raro, e a idade média de início foi de 8,3 anos (desvio-padrão 10,1; do nascimento aos 69 anos) [109]. A forma SMC de DPAGT1 começa entre o nascimento e os 17 anos com fraqueza predominantemente proximal e sintomas craniobulbares ausentes ou mínimos, lentamente progressiva, com cãibras, disfagia ou dificuldade de mastigação e escoliose em alguns [88]; na série definidora de 5 doentes só um tinha ptose fatigável ligeira, a CK era normal e dois tinham deficiência intelectual ligeira [110]. ALG14 vai de uma miastenia de cinturas com decremento, por vezes diagnosticada durante décadas como distrofia, a uma forma infantil com hipotonia neonatal, contraturas, falência alimentar e respiratória, epilepsia farmacorresistente, atrofia cerebral progressiva e mielinização atrasada, frequentemente letal no primeiro ano [91, 92]; a maior série reuniu 9 indivíduos de 8 famílias, com perda de volume cerebral visível no período pré-natal [93]. Em GMPPB, a forma mais comum é a distrofia de cinturas R19, com fraqueza proximal mais acentuada nos membros inferiores, que poupa face, olhos, deglutição e respiração; no extremo leve há rabdomiólise recorrente, e a CK está 2 a mais de 50 vezes acima do limite superior [46, 94]. O PNDS acrescenta, para GMPPB, início frequentemente tardio, mialgias frequentes, CK da ordem de 1000 UI/L, infiltração gordurosa dos músculos pélvico-femorais e défice membranar de α-distroglicano na biópsia; para ALG2, expressividade muito variável dentro da mesma família, com crianças que nunca adquirem a marcha; e, para GFPT1, fraqueza precoce das cinturas de tipo distrofia de cinturas com envolvimento bulbar mínimo [30]. Nos defeitos de glicosilação, os anticolinesterásicos podem ser úteis no início, mas a resposta esgota-se com a evolução do fenótipo miopático e da degenerescência gordurosa [30].

3.3. Envolvimento fora da junção neuromuscular

Fonte: Ramdas e colaboradores, Tabela 2, e relatório do 260.º encontro do ENMC para o hipogonadismo em PREPL [8, 40].

O PNDS francês acrescenta défice cognitivo de origem central em DPAGT1, SNAP25, MYO9A, UNC13A e GMPPB (variável e moderado), hipoacusia em SLC25A1 e SYT2, neuropatia periférica em famílias com variantes missense heterozigóticas de SYT2 e de SLC5A7, epilepsia em SLC25A1, UNC13A e ALG14, e dismorfia facial e raquidiana muito marcada em COL13A1. Lembra também que o défice cognitivo é frequente nas crianças com apneias episódicas que sofreram episódios anóxicos, uma sequela e não uma manifestação primária do gene [30].

3.4. O espetro fetal: acinesia fetal, pterígios múltiplos e síndrome de Escobar

A acinesia fetal é a ausência ou redução grave dos movimentos espontâneos e produz uma sequência de deformação reconhecível na ecografia: translucência da nuca aumentada ou hidrópsia, pouco ou nenhum movimento, contraturas (artrogripose, pé boto, pterígios do pescoço, cotovelos e joelhos), hipoplasia pulmonar, fenda palatina, micrognatia, restrição do crescimento, polihidrâmnios e apresentação pélvica; na literatura antiga designava-se síndrome de Pena-Shokeir tipo I [32]. Na síndrome de pterígios múltiplos letal, a acinesia é visível desde as 12 semanas e o prognóstico é mau [32]. A forma letal ligada a CHRNG inclui restrição do crescimento, artrogripose grave, pterígios, edema subcutâneo evoluindo para hidrópsia com higroma quístico, hipoplasia pulmonar, oligoâmnios e morte intrauterina ou perinatal [14]. A síndrome de Escobar apresenta pterígios cervicais, axilares, antecubitais, poplíteos e intercrurais, artrogripose, escoliose, ptose, orelhas baixas, baixa estatura, aracnodactilia e criptorquidia, por vezes com dificuldade respiratória congénita, e tem curso estável; a RM corporal mostra redução da massa dos eretores da coluna e do glúteo máximo [14]. A maioria tem escoliose antes dos 5 anos, frequentemente com fusão cirúrgica, e todos devem ter avaliação auditiva [63]. No grupo positivo para CHRNG não há defeitos do SNC nem fenda palatina, que estão presentes no grupo negativo [65]. As SMC habitualmente não causam acinesia fetal, mas CHRND e RAPSN podem dar um fenótipo intermédio de artrogripose pré-natal com compromisso respiratório neonatal [61]. O PNDS francês generaliza: todos os genes de SMC, exceto CHRNE e COLQ, podem causar síndrome de pterígios múltiplos letal, e as variantes associadas às formas antenatais tendem a ser de perda quase total de função (nonsense, frameshift), ao passo que as das formas sem envolvimento antenatal conservam função parcial (missense) [30]. Na síndrome de Escobar não há bloqueio neuromuscular, mas os doentes referem com frequência fatigabilidade de tipo miasténico, que pode melhorar com salbutamol, e a morbilidade principal é a das sequelas da artrogripose, que exigem várias cirurgias corretivas [30].

3.5. História natural e efeito do tratamento

Os dados de história natural das SMC são sobretudo retrospetivos e de doentes tratados. Duas coortes pediátricas alemãs com 101 doentes de 78 famílias mostraram como sinais cardinais a fraqueza, a hipotonia e a intolerância ao esforço, com ptose, oftalmoparesia, sintomas respiratórios e bulbares, contraturas e escoliose; os doentes com genes ligados diretamente à deficiência de AChR tiveram melhor resposta e progressão menos grave, e no seguimento longo persistiram fraqueza resistente ao tratamento, escoliose, contraturas, ptose, estrabismo e oftalmoparesia, com agravamentos durante infeções e gravidez, frequentemente recuperados [40, 111]. Nos adultos, os dados sugerem estabilidade substancial ou, menos frequentemente, progressão lenta, e os doentes com início na idade adulta têm provavelmente doença menos grave; numa coorte italiana, 14 de 116 doentes (12,1%) iniciaram sintomas depois dos 18 anos, sobretudo com DOK7 e CHRNA1 (este sempre com canal lento), e todos mantiveram marcha independente [40]. Num estudo prospetivo italiano de 2 anos com 40 adultos geneticamente definidos (mediana de idade 39 anos; CHRNE 17, DOK7 5, GFPT1 4, CHAT 3, COLQ 3), as escalas MG-ADL e MG composite melhoraram, sobretudo por ajustes terapêuticos, e os testes cronometrados e de fatigabilidade não mudaram, o que sugere ausência de progressão global nesse intervalo [40]. Na revisão sistemática do salbutamol, a idade média de início foi de 6,5 anos (desvio-padrão 10,3) e 52% dos doentes eram pediátricos; antes do tratamento, a fraqueza generalizada estava presente em 95,3%, o envolvimento respiratório em 96,2% dos que tinham dados e a fadiga em 91,6% [55]. O PNDS francês descreve vários esquemas evolutivos, que podem suceder-se no mesmo doente: flutuações de duração muito variável, por vezes de meses a anos; períodos de estabilidade, de melhoria ou de agravamento por surtos; e evolução progressiva, sobretudo na idade adulta. Há melhoria de formas inicialmente graves (RAPSN, COL13A1) e agravamento tardio com cadeira de rodas e ventilação (em primeiro lugar DOK7, mais raramente RAPSN, COLQ e GMPPB); o tratamento mudou a história natural de DOK7, e a menstruação e a gravidez podem acompanhar-se de agravamento [30]. A mesma variante bialélica p.Asn88Lys de RAPSN associa-se a formas graves e benignas, e a variabilidade intrafamiliar é frequente, em particular no canal lento [30].

3.6. Miastenia gravis autoimune: espetro clínico

A MG causa fraqueza flutuante e fatigável, proximal mais do que distal e simétrica, exceto nos músculos oculares; cerca de 20% dos doentes mantêm uma forma ocular [24]. A MG ocular é definida pela fraqueza exclusiva dos músculos oculares externos e do elevador da pálpebra, admitindo-se fraqueza do encerramento palpebral, independentemente da duração [25]. Na MG com anticorpos anti-AChR, cerca de 10% dos doentes têm timoma; 10–20% mantêm fraqueza moderada ou grave apesar de dois ou mais imunossupressores em dose alta; cerca de 10% têm uma crise; a mortalidade está ligeiramente aumentada, sobretudo nas mulheres jovens; e a qualidade de vida está reduzida mesmo com sintomas ligeiros, em parte pela fadiga [24]. A fadiga atinge 44–82% dos doentes, mais as mulheres, e cerca de um terço dos que estão em remissão farmacológica [22]. Numa coorte nacional dinamarquesa, a probabilidade de não participação laboral e de baixa prolongada dois anos após o diagnóstico foi cerca de seis vezes maior, e numa série australiana de 165 doentes 40% deixaram de trabalhar e 20% mudaram de ocupação [24].

A MG anti-MuSK predomina nas mulheres (85–90%), com pico antes dos 40 anos; a forma ocular pura é incomum e o envolvimento bulbar e cervical é proeminente [25]. Responde mal aos inibidores da AChE e tolera-os pior, e o timoma é muito raro [22]. A MG juvenil tem taxas de remissão mais altas (15–39%) e formas oculares isoladas frequentes nos pré-púberes (26–38%), com remissões espontâneas [22]. Num estudo britânico, a incidência de MG autoimune com anticorpos em crianças foi de 1,5 por milhão por ano (2003–2007), mais alta nas raparigas, e os anticorpos foram detetados no período neonatal em 17 crianças [18]. A MG induzida por inibidores de checkpoint surge numa mediana de 4 semanas (6 dias a 16 semanas); numa série de 63 doentes (52 de novo e 11 com agravamento de MG prévia), 37% tinham miosite e 8% miocardite concomitantes, 45% precisaram de ventilação mecânica (54% com a tríade MG–miosite–miocardite e 42% com MG isolada), 66% tinham anticorpos anti-AChR, e a evolução foi resolução completa em 19%, melhoria em 55% e agravamento em 26% [51].

3.7. Miastenia gravis neonatal transitória

A MGNT afeta 10–20% dos filhos de mães com MG; a gravidade vai de dificuldades alimentares a insuficiência respiratória, a maioria precisa apenas de observação e a doença é autolimitada em semanas; raramente persistem malformações esqueléticas ou miopatia, os anticorpos maternos podem causar abortos espontâneos, a ocorrência é difícil de prever e a recorrência entre irmãos é frequente [7]. Numa análise de 147 recém-nascidos de mães com MG (três séries publicadas com 110 recém-nascidos e 37 do centro dos autores), 15 (10%) tiveram MGNT, com início em média ao dia 1,5; as dificuldades alimentares e a hipotonia foram os sinais mais comuns, e um recém-nascido precisou de intubação [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Feto

A suspeita começa muitas vezes na ecografia, perante redução ou ausência de movimentos fetais, translucência da nuca aumentada, hidrópsia, contraturas, pterígios ou polihidrâmnios [32]. A anamnese deve incluir doença materna (distrofia miotónica, MG, infeção congénita, febre acima de 39 °C), amniocentese precoce antes das 14 semanas, gemelaridade, fármacos (misoprostol, cocaína) e origem étnica [32]. Gestações afetadas recorrentes, sem nenhum filho completamente normal entre irmãos afetados, podem dever-se a anticorpos maternos transplacentários, mesmo com mãe assintomática; Brueton e colaboradores descreveram a MG materna assintomática como causa do fenótipo de Pena-Shokeir [32, 100]. A artrogripose por constrangimento uterino (útero bicorne, oligoâmnios) e as displasias esqueléticas são os diferenciais imediatos [32].

4.2. Recém-nascido

No recém-nascido hipotónico, a causa neuromuscular mais comum é a distrofia miotónica tipo 1 (DM1) congénita; as outras incluem a miastenia neonatal, as distrofias musculares congénitas e as miopatias congénitas, e o exame da mãe à procura de DM1 ou de MG faz parte da avaliação [112]. A diretriz alemã enumera como sinais neonatais sugestivos de SMC os movimentos fetais reduzidos, o lactente hipotónico, a dificuldade em mamar, o palato alto, a perturbação da sucção e deglutição, o choro fraco, as apneias, os problemas respiratórios e a artrogripose múltipla congénita, e como diferenciais a MGNT, as neuropatias e miopatias congénitas, as doenças do SNC, outras causas de contraturas e as convulsões neonatais [22]. No filho de mãe com MG, as dificuldades alimentares e a hipotonia surgem nos primeiros dias, em média ao dia 1,5 [7, 23]. Uma criança hipotónica cuja mãe não tem MG conhecida e cujos anticorpos são negativos deve fazer pensar em SMC, sobretudo se houver consanguinidade ou irmãos afetados [22].

4.3. Lactente e criança

Depois do período neonatal, os sinais de alerta são a ptose, o estrabismo, a oftalmoplegia externa, a hipomimia, os sintomas bulbares com voz nasalada, as contraturas, a intolerância ao esforço e as crises de apneia com dificuldade respiratória, por vezes recorrentes em intervalos semanais [22]. Apneias súbitas na infância, confundidas com convulsões e agravadas pelo frio ou pela febre, sugerem uma SMC pré-sináptica (CHAT, SLC5A7, SLC18A3) [34]. O estridor no lactente é uma pista importante [1]. A combinação de «MG seronegativa» infantil com resposta parcial à piridostigmina, ausência de resposta a PLEX, IgIV ou timectomia e um irmão falecido por infeção respiratória é um sinal de alerta de erro diagnóstico [52]. A paralisia isolada das cordas vocais numa criança pode corresponder a SMC por MUSK [54, 69].

4.4. Adolescente e adulto

A SMC de início tardio é rotulada frequentemente como MG seronegativa ou como miopatia. Os traços que devem fazer reconsiderar o diagnóstico são o início antes dos 2 anos ou uma história de sintomas desde a infância, a história familiar ou consanguinidade, a negatividade para anticorpos anti-AChR, anti-MuSK e anti-LRP4, e a resposta pobre ou ausente à imunoterapia [3, 22]. A fraqueza da dorsiflexão do tornozelo e as contraturas ou a dismorfia sugerem RAPSN; a fraqueza de cinturas com marcha adquirida e depois perdida, ptose sem oftalmoparesia e atrofia da língua sugerem DOK7; a oftalmoparesia em quase todos sugere CHRNE [3]. A fraqueza de cinturas fatigável inexplicada no adulto sugere DOK7, MUSK ou os defeitos de glicosilação [8, 12, 54]. O agravamento com piridostigmina numa miastenia de cinturas aponta para DOK7 [12]. A fraqueza seletiva dos extensores do pescoço, punho e dedos, com resposta repetitiva do CMAP, sugere síndrome de canal lento [1]. Atrofia distal, pés cavos, dedos em martelo e reflexos que potenciam após exercício sugerem a forma dominante de SYT2 [81].

4.5. Miastenia gravis autoimune

A MG deve ser considerada perante ptose ou diplopia flutuantes, fraqueza mastigatória, disartria ou disfagia que agravam ao longo do dia, ou fraqueza cervical e proximal fatigável [25]. Os sinais muito específicos incluem a fraqueza fatigável inequívoca no exame, a ptose unilateral ou assimétrica que muda de lado ou de gravidade, o sinal de Cogan, o sinal da cortina, a oftalmoparesia variável entre observações ou não compatível com lesão de um nervo craniano, do SNC ou miopatia orbitária, e a fraqueza mastigatória indolor com abertura involuntária da mandíbula após 20 segundos de pressão no mento [25]. Num doente sob inibidores de checkpoint, ptose, diplopia ou fraqueza bulbar nas primeiras semanas devem levar a pensar em MG induzida, frequentemente com miosite ou miocardite [51].

4.6. Sinais de urgência

4.7. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal das SMC. Ramdas e colaboradores consideram-no o ideal para um diagnóstico precoce, numa proposta que não corresponde a nenhum programa em funcionamento [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios comuns

A diretriz alemã define o diagnóstico de MG pela história e pelo exame com fraqueza flutuante e fatigável, confirmados por autoanticorpos, eletrofisiologia ou teste farmacológico [22]. Para as SMC, a mesma diretriz estabelece, com consenso forte, que o diagnóstico genético molecular é obrigatório para confirmar a suspeita e planear o tratamento, e que, na miastenia seronegativa, a resposta à imunoterapia deve levar a considerar uma SMC e a fazer o diagnóstico genético [22]. O ponto de partida é, portanto, a demonstração de um defeito de transmissão neuromuscular; a etapa seguinte separa a causa autoimune da genética. O GeneReviews resume o diagnóstico clínico das SMC na história, no exame, no eletromiograma e na resposta aos inibidores da AChE, e acrescenta a história familiar de três gerações [1].

5.2. Miastenia gravis: critérios diagnósticos

O consenso português de 2026 propõe critérios em três níveis. O critério nuclear é a presença de pelo menos um sinal clínico compatível; o critério confirmatório é a presença de anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK; os critérios de suporte são a ENR de baixa frequência compatível com disfunção pós-sináptica, o jitter anormal após exclusão de doença do músculo, nervo, raiz ou neurónio motor, a melhoria clara com piridostigmina, o teste do gelo positivo (quando há ptose evidente) e a presença de anticorpos anti-LRP4 [25]. O diagnóstico é definitivo quando há anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK com qualquer sinal compatível (seropositivo), ou quando, num doente duplamente seronegativo, há sinais muito específicos e pelo menos um critério de suporte (seronegativo); é provável ou possível com menos elementos, e a MG possível corresponde a sinais inespecíficos sem suporte. As formas prováveis e possíveis são diagnósticos de trabalho que obrigam a rever os diferenciais, e tratamentos invasivos, de alto risco ou caros devem ser evitados na MG possível [25].

Os sinais compatíveis mas inespecíficos incluem a ptose com fraqueza do encerramento palpebral, a ptose bilateral simétrica ou unilateral sem variabilidade, a diplopia sem paresia evidente, a oftalmoparesia compatível com lesão isolada de nervo craniano (sem disfunção pupilar) ou central, a fraqueza facial simétrica, a disartria flácida ou disfonia nasal, a paralisia das cordas vocais com ou sem estridor, a disfagia orofaríngea, a fraqueza da língua, a tosse fraca, a ortopneia e a respiração paradoxal, a queda da cabeça, a fraqueza dos flexores do pescoço e a fraqueza das cinturas [25]. Quase todos estes sinais podem surgir numa SMC, o que explica por que razão a seronegatividade não deve ser aceite sem reavaliação.

5.3. Miastenia gravis: anticorpos, eletrofisiologia e outros testes

O consenso português organiza a investigação em três níveis, cada um só realizado se o anterior for negativo. Na MG ocular, o primeiro nível são os anticorpos anti-AChR, o teste do gelo e a ENR com ou sem jitter; o segundo, os anticorpos anti-MuSK e o teste da piridostigmina; o terceiro, os anticorpos anti-AChR, anti-MuSK e anti-LRP4 por L-CBA em laboratório de referência e o estudo do jitter. Na MG generalizada a sequência é semelhante. Se os anticorpos forem negativos e o L-CBA não estiver disponível, devem repetir-se pelo menos 6 meses depois [25]. A diretriz alemã acrescenta que não há biomarcadores válidos da atividade e que os títulos de anticorpos não servem para monitorizar a doença [22]; o consenso português admite que os títulos seriados de anti-MuSK podem ajudar perante suspeita de recidiva [25]. Os anticorpos anti-LRP4 testam a MG autoimune adquirida e não a SMC por LRP4; um resultado positivo afasta o diagnóstico genético [71].

A gravidade classifica-se pela escala modificada da MGFA, que só mede o estado no momento da avaliação [22, 25].

Fonte: consenso português, Apêndice 2, Tabela 1 [25].

No seguimento usam-se a MG-ADL (0–24 pontos; 8 itens), a escala quantitativa QMG (0–39; 13 itens), a MG composite e a MG-QoL15r. Nos ensaios dos antagonistas do FcRn, o respondedor é definido por descida de pelo menos 2 pontos na MG-ADL; nos do eculizumab, por descida de pelo menos 3 pontos na MG-ADL e de 2–3 na QMG; o consenso português considera melhoria significativa uma descida de pelo menos 2 pontos na MG-ADL ou de 3 na MG composite [22, 25, 114].

5.4. Síndromes miasténicas congénitas: laboratório, eletrofisiologia e biópsia

A creatina cinase é normal ou ligeiramente elevada, habitualmente até 10 vezes o normal, e só é mais alta na SMC por GMPPB [1]. Os anticorpos anti-AChR e anti-MuSK são negativos; a ausência de anti-AChR, anti-MuSK e anti-LRP4 ajuda a distinguir uma SMC de uma MG, mas não exclui MG seronegativa [1]. A biópsia muscular não mostra patologia relevante apesar de fraqueza considerável, exceto na SMC por GMPPB (padrão distrófico, com α-distroglicano variavelmente reduzido) [1, 94]; os agregados tubulares de GFPT1, DPAGT1 e ALG14 não são específicos (também surgem nas miopatias por STIM1 e ORAI1) e podem faltar em biópsias precoces [89, 90].

O decremento não é específico, porque também ocorre na MG, na LEMS e no botulismo [90]. O ensaio terapêutico com inibidor da AChE avalia-se de forma oral, controlada e supervisionada, observando a fraqueza fatigável e sinais objetivos como a ptose e a fraqueza bulbar [1]; a resposta orienta a causa genética, mas um agravamento é informativo (DOK7, COLQ, canal lento) e pode ser perigoso [3, 27]. Em centros especializados, os registos com microelétrodos da placa em músculo intercostal e de canal único distinguem deficiência, canal rápido e canal lento; existem em muito poucos centros [9, 58]. Não há ensaio bioquímico confirmatório e a confirmação é molecular [9]. O 260.º encontro do ENMC considerou a eletrofisiologia útil como biomarcador da resposta ao tratamento [40].

O PNDS francês descreve um protocolo eletroneuromiográfico próprio das SMC e considera que a procura de uma SMC deve fazer parte de todo o exame perante um quadro miopático sem diagnóstico, sobretudo no lactente [30]. A ENR a 3 Hz usa trens de 10 choques supramáximos de 0,3 ms, com repouso muscular e imobilização articular; considera-se anormal uma queda progressiva de pelo menos 10% em amplitude e em área ao 4.º ou 5.º potencial, e os decrementos nas SMC variam de −10% a −80% conforme a síndrome, o doente e o par nervo-músculo. A baixa sensibilidade atribuída no passado à técnica vinha do estudo quase exclusivo do par cubital/abdutor do 5.º dedo, raramente afetado; com vários pares, sobretudo proximais, a sensibilidade ultrapassa 95%. O rastreio mínimo inclui pelo menos três pares, por vezes bilaterais (fibular/tibial anterior, radial/ancóneo, acessório/trapézio), e acrescenta facial/orbicular dos olhos se houver fraqueza facial e trigémio-hipoglosso/pavimento da boca se houver disfonia ou disfagia [30]. Para evitar falsos negativos, os fármacos antimiasténicos ou curarizantes suspendem-se, quando possível, pelo menos 24 horas antes, e a temperatura cutânea deve rondar os 33 °C, porque o frio aumenta a margem de segurança. Na deficiência de CHAT, o decremento só surge depois de fatigar o músculo, com 5 minutos de contração voluntária ou estimulação prolongada [30].

A resposta repetitiva do CMAP, um segundo potencial cerca de 5 ms depois do primeiro, só se interpreta como excesso de função se persistir com estimulação proximal e distal, aparecer em vários músculos e desaparecer com a ENR a 3 Hz, com um duplo choque ou logo após esforço; doses excessivas de anticolinesterásicos produzem imagens semelhantes. A deficiência de AChE e o canal lento, as duas causas, representam em conjunto cerca de um quarto dos doentes [30]. Nas formas pré-sinápticas, a amplitude basal do CMAP distal está reduzida, ao contrário das pós-sinápticas; um incremento superior a 100% após contração voluntária máxima de 30 segundos favorece uma SMC pré-sináptica, e a ENR a 20–30 Hz, dolorosa, reserva-se a quem não consegue colaborar [30]. O PNDS resume o exame em três classes: decremento sem dupla resposta e com CMAP basal normal (defeito pós-sináptico); decremento com CMAP basal baixo e incremento pós-esforço (defeito pré-sináptico); e dupla resposta do CMAP (excesso de função: deficiência de AChE ou canal lento). A EMG de agulha distingue as miopatias, com sinais miopáticos mais marcados e decrementos mínimos (8–10%), e as doenças do neurónio motor, com sinais neurogénicos [30].

Antes dos 4 anos as condições técnicas da ENR são difíceis de reunir. A técnica SPACE (Stimulated Potential Analysis with Concentric Needle Electrodes), derivada da SFEMG estimulada, mede o jitter no orbicular dos olhos com estimulação do nervo facial e elétrodos de agulha superficiais; é praticável desde os primeiros meses e indolor, mais sensível e menos específica do que a ENR, não distingue defeito pré- de pós-sináptico nem de miopatia e pode ser negativa em GMPPB [30]. Na criança, a sua sensibilidade para um defeito de transmissão foi de 84%, a especificidade de 71%, o valor preditivo negativo de 96% e o positivo de 36%, pelo que um exame normal em boas condições torna uma SMC muito improvável; um aumento do jitter superior a 115% acima das normas foi proposto como limiar de orientação para SMC em vez de miopatia congénita [30]. Um ENMG normal não exclui formalmente uma SMC: perante suspeita clínica forte, deve pedir-se o teste genético e pode propor-se um ensaio terapêutico [30]. A biópsia muscular engana com frequência: predominância de fibras tipo I e desorganização de tipo core-like sugerem miopatia congénita, a atrofia das fibras tipo 2 associada à predominância das tipo 1 é sugestiva de SMC, e a sobrecarga lipídica sugere erradamente miopatia metabólica ou mitocondrial; a deficiência de AChE na placa pode ser demonstrada pela coloração de Koelle [30].

5.5. Teste genético

A diretriz de Nicolau, Milone e Liewluck propõe testes dirigidos quando o fenótipo é inequívoco (distrofia miotónica, distrofia facioescapuloumeral, distrofia oculofaríngea, doenças mitocondriais, distrofinopatias, distrofia oculofaringodistal) e, nos restantes casos, um painel NGS abrangente, de maior rendimento e custo-efetivo, que deve incluir os genes de SMC mesmo quando a suspeita é miopatia, pela sobreposição fenotípica e pelas implicações terapêuticas; perante um resultado negativo ou inconclusivo recomenda reavaliar o fenótipo, considerar genes e variantes não incluídos e procurar mimetizadores adquiridos [26]. O GeneReviews aceita como alternativa o exoma ou o genoma e alerta que os painéis variam entre laboratórios e que alguns não incluem todos os genes raros [1]. O 260.º encontro do ENMC recomendou submeter exomas não resolvidos à plataforma RD-Connect GPAP para partilha e descoberta de genes [40].

O PNDS francês define indicações amplas para o painel de SMC: qualquer situação em que a hipótese seja evocada e nenhum outro diagnóstico tenha sido confirmado, incluindo a MG seronegativa sem resposta à imunoterapia [30]. A eletromiografia deve preceder o teste mas não é pré-requisito, porque na criança é mais vezes não contributiva; os anticorpos anti-AChR e anti-MuSK pesquisam-se no doente ou, no recém-nascido, na mãe. O painel em uso em França, definido por consenso da filière de doenças neuromusculares (FILNEMUS), incluía à data 31 genes de SMC e genes de diagnóstico diferencial (DNM2, CHRNG, MTM1, RYR1, TPM2, TPM3); exige consentimento informado do doente ou dos pais; e classifica as variantes nas cinco classes do ACMG, com discussão em reunião multidisciplinar quando o diagnóstico assenta em variantes de classe 4 ou 3, verificando a coerência entre gene, modo de herança, fenótipo clínico e eletrofisiológico. Os estudos funcionais ficam na fronteira entre diagnóstico e investigação e exigem indicação ponderada [30].

O rendimento depende do rigor da suspeita. Num estudo de 2012 com sequenciação de Sanger parcial, mais de 50% das suspeitas ficaram sem diagnóstico; num estudo mais recente, o diagnóstico genético foi obtido em 93% das 97 suspeitas sem apneias episódicas e em 44% das 18 com apneias episódicas; e, em adultos com defeito de transmissão confirmado por eletromiografia, a positividade ultrapassou 90% [30]. Perante um painel negativo, o PNDS propõe reavaliação clínica e eletrofisiológica, biópsia muscular com estudo das placas motoras em casos selecionados, painéis de miopatias (algumas, como as de DNM2, dão decremento secundário), testes dirigidos a outras causas de hipotonia neonatal (síndrome de Prader-Willi, distrofia miotónica) e, se a probabilidade de doença genética for alta, exoma ou genoma em trio [30]. O prazo mínimo do teste é de duas semanas, frequentemente mais; nos pedidos urgentes (recém-nascido grave, dúvida terapêutica), o laboratório deve ser avisado para priorizar, o que reduz o prazo, no melhor dos casos, para 2–4 semanas [30].

Os limites dos testes têm consequências concretas. Uma deleção que remova um exão ou um gene inteiro pode não ser detetada por sequenciação, como as deleções contíguas PREPL–SLC3A1, para as quais a análise de deleções e duplicações é obrigatória [83]; uma homozigotia aparente pode corresponder a deleção não detetada no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, o que se esclarece estudando os pais [1]; uma deleção 22q11.2 pode ser o segundo alelo de SLC25A1 [87]; as variantes do promotor (RAPSN c.-210A>G) e as variantes intrónicas profundas podem escapar a painéis centrados nos exões [8, 67]; e o mosaicismo parental pode explicar um aparente caso de novo [1]. Um resultado negativo não exclui SMC. As variantes de significado incerto (VUS), sobretudo missense e não codificantes, são frequentes e atrasam o diagnóstico [3, 8]; ferramentas como CADD, DANN, EVE, SpliceAI e AlphaMissense ajudam a priorizar, mas a classificação depende de segregação e estudos funcionais [8]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_000080.4 para CHRNE), a variante em HGVS, a zigosidade e a fase confirmada nos pais, e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 96].

5.6. Biomarcadores nos defeitos de glicosilação

A focagem isoelétrica (IEF) da transferrina mostra padrão tipo 1 em todos os doentes com DPAGT1-CDG multissistémica, mas só em cerca de metade dos que têm a forma SMC; uma IEF normal não exclui o diagnóstico, e o passo seguinte é um painel de CDG e, se normal, exoma ou genoma [88]. Na série de Finlayson, a IEF foi normal em dois doentes e a transferrina deficiente em carboidratos, medida por imunoturbidimetria, estava elevada em outros dois [110]. A transferrina deficiente em carboidratos foi normal nos quatro doentes com ALG14 testados, um achado frequente nas CDG de passos iniciais [92]. Na ALG2-CDG, um heptassacárido linear da transferrina detetado por espectrometria de massa é biomarcador, e o padrão tipo 1 pode ser só ligeiro [98]. Na DPAGT1, a forma SMC tinha CK normal, ao contrário da multissistémica, com transaminases e CK elevadas, hipoproteinemia e antitrombina baixa [88]. Na PREPL, os aminoácidos urinários (cistinúria) discriminam a síndrome contígua [83].

5.7. Algoritmo prático

Fontes: consenso português e diretriz alemã para a MG; GeneReviews, diretriz alemã, Nicolau e PNDS francês para as SMC [1, 22, 25, 26, 30].

5.8. Investigação da acinesia fetal e da artrogripose

Perante acinesia fetal ou artrogripose, o Oxford Desk Reference propõe microarray, painel, exoma ou genoma, guardar ADN do feto e dos pais, autópsia completa (neuropatologia, histologia muscular e microscopia eletrónica), pesquisa de anticorpos maternos contra as subunidades fetal e adulta do AChR e contra MuSK, exclusão de distrofia miotónica e de atrofia muscular espinhal, cariótipo em pele para pesquisa de mosaicismo diploide/triploide e, nos lactentes sobreviventes, CK, neurofisiologia, biópsia muscular e RM cerebral [32]. A pesquisa de anticorpos anti-AChR na mãe é barata e é positiva em 1–2% das mães identificadas através de um único filho afetado [33, 99]. Se CHRNG, CHRNA1 e CHRND forem negativos, deve considerar-se RYR1, encontrado em 8% de uma coorte de acinesia fetal e pterígios múltiplos letal, com implicações para o risco de hipertermia maligna nos pais portadores e nos irmãos [61, 65, 115]. Após avaliação cuidadosa, um diagnóstico específico é possível em cerca de 50% das artrogriposes, cujas causas são neurológicas em cerca de 90% e musculares em 5–10% [99].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes da família são conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis [1, 61]. Sem base molecular, a vigilância depende de ecografias seriadas desde as 12 semanas, e o Oxford Desk Reference sugere ecografia em tempo real às 16, 20, 24 e 32 semanas, com limitações de sensibilidade [61, 99]. A pesquisa deve ser revista em cada gravidez, porque o rendimento dos painéis e do exoma tem aumentado [61]. Em França, o PNDS determina que qualquer pedido de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação seja discutido num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, em função da gravidade da doença e da vivência familiar, com colheita por biópsia do trofoblasto ou amniocentese [30]. Sem variante familiar conhecida, os sinais antenatais possíveis (hipomobilidade, hidrâmnios, desvios articulares) não são específicos e não permitem afirmar o diagnóstico; o estudo genético fetal só é possível por painel dedicado, exoma ou genoma, e o PNDS antecipa que o exoma ou o genoma fetal venham a ser propostos para iniciar tratamento à nascença ou discutir interrupção médica da gravidez quando o prognóstico for desfavorável [30].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. MG autoimune versus SMC

O quadro clínico pode ser semelhante, mas a SMC começa ao nascer ou pouco depois e a MG habitualmente no adulto; a MG seronegativa foi descrita ocasionalmente antes dos 2 anos, o que dificulta a distinção na idade escolar e na idade adulta [1]. A imunossupressão melhora a MG e não melhora a SMC [1, 27]. O erro de rotular uma SMC como MG seronegativa expõe o doente a PLEX, IgIV, corticoides e timectomia sem benefício, como no caso da secção 10 [52]. O erro inverso também tem custo: atribuir uma MG anti-LRP4 a uma SMC por LRP4 priva o doente de imunoterapia, e os anticorpos anti-LRP4 positivos afastam o diagnóstico genético [71]. A escolha de um fármaco sintomático antes da confirmação genética exige cautela, porque os inibidores da AChE agravam DOK7, COLQ e o canal lento [8, 27].

6.3. LEMS e SMC pré-sinápticas

A LEMS distingue-se pela tríade de fraqueza proximal sem envolvimento oculobulbar habitual, hipo- ou arreflexia e disautonomia, com CMAP baixo (na mão frequentemente inferior a 2 mV), decremento de pelo menos 10% a 2–3 Hz e incremento superior a 60% após 10 segundos de contração máxima [22]. É idiopática, sobretudo em mulheres com menos de 50 anos, ou paraneoplásica, associada a carcinoma pulmonar de pequenas células em fumadores; em crianças associa-se a doenças linfoproliferativas e a neuroblastoma [22]. Um escore DELTA-P igual ou superior a 3 prediz a forma paraneoplásica em mais de 90%, e os anticorpos anti-SOX1 estão presentes em 65% das formas paraneoplásicas e em 5% das idiopáticas [22]. As SMC pré-sinápticas com facilitação (SYT2, VAMP1, UNC13A, LAMA5) reproduzem a eletrofisiologia da LEMS mas começam na infância, não têm anticorpos e, no caso de SYT2 dominante, associam neuropatia motora distal [34, 80].

6.4. Miastenia neonatal transitória versus SMC neonatal

A MGNT surge nos primeiros dias num filho de mãe com MG ou com autoanticorpos, melhora em semanas e não recorre no próprio doente [7, 23]. A SMC neonatal não tem anticorpos maternos, persiste, pode ter apneias episódicas recorrentes e, frequentemente, história de consanguinidade ou irmão afetado [1, 22]. Quando a mãe é assintomática, a MGNT ou a artrogripose podem ser a primeira manifestação da doença materna, e a pesquisa de anticorpos maternos é obrigatória [32, 99].

6.5. Diferencial no adulto

No adulto, a SMC de início tardio entra no diferencial da doença do neurónio motor, incluindo a atrofia muscular bulboespinhal, das distrofias de cinturas, da distrofia facioescapuloumeral, da miopatia mitocondrial com oftalmoplegia externa progressiva e das formas dominantes de oftalmoplegia externa progressiva por POLG, RRM2B, SLC25A4 e TWNK [1]. A distrofia oculofaríngea e a DM1 entram no diferencial da ptose [116]. A forma tardia de AGRN com fraqueza e atrofia distais pode imitar neuropatia ou miopatia distal [72], e a forma dominante de SYT2 imita uma neuropatia motora hereditária distal [1]. O PNDS francês agrupa os erros iniciais mais frequentes no adulto em quatro: MG autoimune seronegativa; miopatias metabólicas (lipidoses, miopatias mitocondriais), sobretudo em DOK7 e COLQ; distrofias musculares, sobretudo em GMPPB; e doenças do neurónio motor ou doença de Charcot-Marie-Tooth, em AGRN e SYT2 [30]. Nas formas fronteira com miopatias congénitas (RYR1, TPM2, TPM3, DNM2) e distrofias (GMPPB, PLEC), a fatigabilidade, o bloqueio neuromuscular e a resposta aos anticolinesterásicos justificam procurar decremento em qualquer miopatia [30]. Os atrasos diagnósticos concentram-se nas formas de expressão tardia (COLQ, DOK7, canal lento, genes de glicosilação), em que há doentes com sinais neonatais transitórios (hipotonia, estridor, perturbação da sucção) que recidivam muitos anos depois [30].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Síndromes miasténicas congénitas: princípios

O tratamento das SMC é sintomático e decide-se pelo mecanismo, não pelo nome do gene: o mesmo fármaco pode ser eficaz, ineficaz ou prejudicial conforme o subtipo [9, 27, 117]. Não existe nenhum fármaco com indicação aprovada para SMC na União Europeia nem nos EUA, pelo que todo o uso de piridostigmina, 3,4-DAP, salbutamol, efedrina, fluoxetina e quinidina é fora de indicação, com doses e formulações que podem diferir das licenciadas [8, 22]. O GeneReviews nota que não existem diretrizes de consenso recentes específicas das SMC e remete para a revisão sistemática de Thompson e colaboradores, que organiza os tratamentos por genótipo («treatabolome») [1, 118]. A monoterapia é a regra, mas pode ser necessária associação; os efeitos adversos devem ser vigiados e a dose ajustada ou o fármaco suspenso [1]. A imunoterapia e a timectomia não têm papel nas SMC [9, 27]. Como os inibidores da AChE agravam DOK7, COLQ e o canal lento, qualquer tratamento empírico antes da confirmação genética exige cautela, e situações clínicas urgentes podem obrigar a um ensaio terapêutico imediato sob supervisão [1, 8]. Os cuidados devem concentrar-se em centros com experiência [27, 40].

O PNDS francês define os objetivos do tratamento (reduzir os sintomas que limitam a autonomia respiratória, nutricional e motora; prevenir descompensações e complicações graves, sobretudo nas formas com apneias; acompanhar o desenvolvimento psicomotor; e facilitar a inclusão familiar, escolar e profissional) e admite a abstenção terapêutica nas formas oculares puras sem incómodo funcional significativo [30]. A decisão de iniciar responde a quatro perguntas: a SMC é suspeita ou confirmada; foi excluída uma contraindicação aos anticolinesterásicos; o doente está internado ou em ambulatório; e é preciso esperar pela confirmação genética. O tratamento começa em monoterapia, com dose progressiva até à dose «necessária e suficiente», e a identificação genética não deve atrasar o tratamento das formas precoces e graves, em que um tratamento de prova visa ganhos concretos, como o desmame da ventilação ou a autonomia alimentar [30]. Sem confirmação genética (resultado pendente ou painel negativo), sem sinais clínicos nem eletrofisiológicos de COLQ, DOK7 ou canal lento e com incómodo funcional importante ou internamento em cuidados intensivos, pode propor-se um anticolinesterásico em primeira intenção com vigilância da tolerância; algumas equipas preferem o salbutamol, introduzido em internamento após avaliação pré-terapêutica e dose de prova, quando não é possível excluir uma contraindicação, aceitando um efeito que pode demorar semanas [30]. A associação propõe-se depois de atingida a dose máxima do primeiro fármaco: a 3,4-DAP tem efeito sinérgico com os anticolinesterásicos na deficiência de AChR sem anomalia cinética, no canal rápido e na deficiência de rapsina, e o salbutamol associa-se aos anticolinesterásicos na maioria das SMC, incluindo a deficiência de AChR e DPAGT1, para prevenir a sinaptopatia e a perda secundária de eficácia [30].

7.2. Fármacos usados nas síndromes miasténicas congénitas

Piridostigmina (Mestinon® e genéricos) é um inibidor reversível da AChE que prolonga a permanência da ACh na fenda. É a primeira linha nas formas pré-sinápticas, na deficiência de AChR, no canal rápido e nos defeitos de glicosilação [8]. A dose de referência é a da diretriz alemã para a MG, extrapolada às SMC: doses individuais até 720 mg/dia por via oral e, na criança, 1–7 mg/kg/dia, com dose inicial de 0,5–1 mg/kg e máximo de 450 mg/dia [22]. Os rótulos, citados em comparação, têm como única indicação clínica a MG. O rótulo norte-americano, aprovado originalmente em 1955, prevê solução oral de 60 mg/5 mL (para crianças e doentes com sintomas bulbares), comprimidos de 60 mg e comprimidos de libertação prolongada de 180 mg; a dose média no adulto com MG é de 600 mg/dia (dez comprimidos de 60 mg), até 1500 mg/dia nos casos graves e 60–360 mg/dia nos ligeiros, e a forma prolongada usa-se em 1–3 comprimidos uma ou duas vezes por dia com intervalo mínimo de 6 horas [119]. O RCM português do Mestinon® 60 mg, com indicação na miastenia gravis, indica 1 a 3 comprimidos (60–180 mg) 2 a 4 vezes por dia, ou doses superiores se necessário, e, em pediatria, dose calculada por titulação, sem esquema em mg/kg [120]. A dose adulta da diretriz cabe no intervalo dos rótulos, e o esquema pediátrico em mg/kg não consta deles; nas SMC, o uso fica fora das condições do rótulo [22, 119, 120]. O efeito oral começa em 45–60 minutos e é máximo às 3–5 horas; 1 mg por via intravenosa equivale a 30 mg orais [22]. Os efeitos adversos muscarínicos (cólicas, náuseas, diarreia, sialorreia, sudorese, secreções brônquicas, bradicardia) podem ser controlados com antimuscarínicos como a propantelina, e as doses excessivas podem causar fraqueza por bloqueio despolarizante [8, 22]. Na SMC com apneias, a neostigmina por via intramuscular é usada em lactentes e crianças [8].

O PNDS francês é a única diretriz consultada com esquema posológico próprio das SMC, construído sobre a experiência dos centros de referência e não sobre ensaios [30]. No recém-nascido e no lactente até 8 kg usa-se a neostigmina (Prostigmine® solução injetável de 0,5 mg/mL, dada por via oral ou entérica): 0,5 mg por toma abaixo de 3 kg e 1 mg por toma a partir de 3 kg, antes de cada refeição para melhorar a deglutição, até 8 tomas por dia; no lactente com menos de 8 kg pode subir-se, conforme a tolerância, até 2 mg a cada 3 horas em parte ou na totalidade das tomas. Nas formas com apneias associam-se um procinético e um antiácido, para evitar apneias desencadeadas por refluxo, e sulfato de atropina em solução oral magistral, 0,01 mg/kg antes de cada toma de neostigmina (o PNDS não indica dose máxima), para prevenir os efeitos muscarínicos e a bradicardia profunda durante uma apneia [30]. Acima de 8 kg, a piridostigmina (Mestinon® 60 mg; Mestinon Retard® 180 mg) e o ambenónio (Mytelase® 10 mg), autorizados em França na miastenia, podem iniciar-se em primeira intenção na maioria das SMC, excluídas as formas em que estão contraindicados (canal lento, COLQ, DOK7) [30]. A piridostigmina de 60 mg atua em 30–60 minutos durante 4–6 horas; o xarope de 60 mg/5 mL, então disponível em França só por autorização temporária de utilização (ATU), destina-se às crianças que não engolem comprimidos (em regra antes dos 6 anos), mas várias equipas relatam eficácia irregular; as cápsulas magistrais de 10, 20 e 30 mg permitem ajustar a dose ao peso e servem de primeira escolha acima de 8 kg ou para substituir a neostigmina ou o xarope. A dose habitual na criança é de 4–8 mg/kg/dia, frequentemente mais no lactente, e doses até 15 mg/kg/dia foram bem toleradas na experiência dos autores [30]. O ambenónio atua em cerca de 15 minutos, com duração semelhante à da piridostigmina. A piridostigmina de libertação prolongada atua em 30 minutos a 2 horas, dura 6–8 horas ou mais e usa-se sobretudo numa toma ao deitar para aliviar os sintomas matinais; não é recomendada abaixo dos 15 anos, mas, pela dosagem, usa-se na prática a partir dos 6 anos, partida e não esmagada [30]. As tomas distribuem-se ao longo do dia (na criança em idade escolar, em regra às 7, 10, 13 e 17 horas), pelo menos 30 minutos antes das refeições se houver perturbação da mastigação ou deglutição, a primeira na hora seguinte ao despertar e a última 3–4 horas antes de deitar, com intervalo mínimo de 3 horas [30]. No adulto, a dose é de 3–8 comprimidos de 60 mg de piridostigmina por dia, ou de 3–8 comprimidos de 10 mg de ambenónio, em 3 ou 4 tomas, e a forma prolongada não ultrapassa 2 comprimidos por toma nem 2 tomas por dia, com 12 horas de intervalo [30]. Em comparação com a diretriz alemã (1–7 mg/kg/dia na criança, máximo de 450 mg/dia), o PNDS admite doses pediátricas mais altas; a dose adulta (180–480 mg/dia) cabe nos intervalos da diretriz alemã e dos rótulos [22, 119, 120].

Nos doentes que respondem, a piridostigmina prolongada pode lesar a estrutura da JNM: num modelo murino de deficiência de AChR, a piridostigmina isolada levou a declínio gradual do efeito e a redução da área e das pregas pós-sinápticas, e a associação de salbutamol contrariou o declínio e melhorou a estrutura sináptica [121].

Amifampridina (3,4-DAP; Firdapse®) bloqueia os canais de potássio pré-sinápticos, prolonga o potencial de ação do terminal e aumenta a libertação de ACh [1]. Usa-se como alternativa ou adjuvante na deficiência de AChR, no canal rápido e na deficiência de rapsina [8], e pode ser muito eficaz nas formas pré-sinápticas de tipo «LEMS congénita» como SYT2 [34]. O PNDS francês indica-a em primeira intenção nas SMC por COL13A1, SNAP25, SYT2 e UNC13A, e como adjuvante, quando os anticolinesterásicos são insuficientes, nas formas recessivas das subunidades do AChR (deficiência de recetor e canal rápido), em RAPSN, CHAT, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, ALG14, SCN4A, SLC18A3 e SLC25A1, e ainda em DOK7 e MUSK [30]. A dose de referência é a do PNDS, que declara o uso fora da autorização de introdução no mercado: na criança, 1 mg/kg/dia em 4 tomas; no adulto, início com 10 mg duas vezes por dia, aumentos de 10 mg até 60 mg/dia em 3 ou, no máximo, 4 tomas, sendo 60 mg/dia a dose máxima [30]. Os comprimidos de 10 mg são divisíveis mas não se esmagam; o pico plasmático surge entre 0,6 e 1,3 horas; a contraceção é obrigatória na mulher em idade fértil; e a creatinina com depuração renal, a função hepática e o ECG avaliam-se antes do início e periodicamente. Os efeitos adversos incluem sensação de frio na boca e nas extremidades, parestesias periorais e distais, acrossíndrome, náuseas e dor abdominal, atenuadas pela toma às refeições; as contraindicações são a epilepsia, a asma não controlada e o QT longo [30]. As doses licenciadas, citadas em comparação, referem-se à LEMS e diferem entre jurisdições. Nos EUA, para adultos e crianças com pelo menos 45 kg, a dose inicial é 15–30 mg/dia em 3–5 tomas, aumentada 5 mg/dia a cada 3–4 dias, com dose única máxima de 20 mg e máximo diário de 100 mg; abaixo de 45 kg, 5–15 mg/dia, aumentos de 2,5 mg, dose única máxima de 10 mg e máximo de 50 mg/dia, com doses iniciais menores na insuficiência renal ou hepática e nos acetiladores lentos de NAT2 [122]. Na UE, só no adulto, a dose inicial é 15 mg/dia em 3–4 tomas, aumentada 5 mg a cada 4–5 dias, até 60 mg/dia, com dose única de 20 mg no máximo [123]. O máximo adulto do PNDS coincide com o europeu e fica abaixo do norte-americano; o início (20 mg/dia) e os incrementos (10 mg) do PNDS são maiores do que os do rótulo europeu, e a dose pediátrica por peso não tem equivalente no rótulo europeu, que exclui a criança [30, 122, 123]. Os efeitos adversos incluem parestesias periorais e digitais, dor abdominal, diarreia, náuseas e, raramente, convulsões e arritmias; está contraindicada na epilepsia ativa, na asma mal controlada, com fármacos prolongadores do QT e no QT longo congénito, e interage com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, fluoroquinolonas, antimaláricos, tricíclicos e outros [8, 22].

Agonistas β2-adrenérgicos. O salbutamol (albuterol nos EUA) e a efedrina são o tratamento de escolha na SMC por DOK7 e COLQ e adjuvantes da piridostigmina na deficiência de AChR e na deficiência de rapsina; pensa-se que estabilizam a estrutura sináptica, pelo que o efeito ótimo pode demorar meses [8]. Na SMC por DOK7, a resposta à piridostigmina ou à 3,4-DAP sente-se em cerca de uma hora, ao passo que a dos agonistas β2 surge ao longo de semanas a meses e pode levar até dois anos a atingir o máximo [3]. Na revisão sistemática de Takhman (70 estudos; 236 doentes), as doses relatadas foram de 4–12 mg/dia em 2–3 tomas no adulto e de 0,05–0,3 mg/kg/dia em 2–3 tomas na criança, com titulação gradual e benefício em semanas; os efeitos adversos foram raros e ligeiros (tremor, palpitações) [55]. O protocolo de um estudo da Mayo Clinic (2010–2013; 21 participantes, sem resultados publicados no registo) usou 4 mg duas vezes por dia no adulto, 2 mg 2–3 vezes por dia dos 6 aos 12 anos e 0,1 mg/kg/dia, com máximo de 2 mg, em três tomas dos 2 aos 6 anos [124]. Antes de iniciar, após cada aumento de dose e durante doença intercorrente devem medir-se o eletrocardiograma (ECG), a tensão arterial e o potássio; os efeitos adversos incluem agravamento de cãibras (sobretudo em DOK7), hipotensão, taquicardia e hipocaliemia, e as doses altas podem causar hipertensão, ansiedade, insónia e palpitações [8]. O guia nórdico aconselha cautela na doença cardiovascular grave, no hipertiroidismo e na hipocaliemia [24].

O PNDS francês indica o salbutamol e a efedrina em primeira intenção nas SMC por AGRN, COLQ, DOK7, LAMB2, LRP4 e MUSK, e o salbutamol também em associação na maioria das restantes, sobretudo nas formas graves, incluindo com a 3,4-DAP; à data, o xarope de salbutamol (Ventoline® 2 mg/5 mL) e os comprimidos de 15 mg de cloridrato de efedrina eram dispensados em França por ATU nominativa, com protocolo de utilização terapêutica da agência do medicamento francesa (ANSM) para o salbutamol desde 2016 e prescrição da efedrina reservada, desde 2013, a médicos dos centros de referência neuromusculares [30]. Não há dados de superioridade de um agonista sobre o outro, e perante ineficácia pode trocar-se de molécula sob vigilância; pela boa tolerância pediátrica, algumas equipas usam o salbutamol em primeira intenção quando não é possível excluir uma contraindicação aos anticolinesterásicos [30]. Antes do salbutamol avaliam-se a tensão arterial, o ECG, o ecocardiograma, o ionograma e a função tiroideia, e a primeira dose dá-se em hospital de dia; um aerossol de salbutamol pode usar-se como recurso perante disfagia ou estridor marcado, sobretudo em períodos de stress [30]. Na criança, o PNDS começa com 0,1–0,3 mg/kg/dia em 3–4 tomas e refere doses até 0,5 mg/kg/dia bem toleradas; o efeito demora semanas e atinge um patamar entre os 6 e os 9 meses, pelo que a eficácia não se julga antes de 3 meses. No adulto, a dose é de 6 mg/dia em 3 tomas de comprimidos de 2 mg, e o xarope parece menos eficaz segundo os doentes adultos; as contraindicações são as perturbações do ritmo, a hipertensão não controlada e o hipertiroidismo [30]. A dose de referência do salbutamol é a do PNDS; as doses da revisão de Takhman e do protocolo da Mayo Clinic servem de comparação, com teto pediátrico mais baixo (0,3 mg/kg/dia) e intervalo adulto mais largo (4–12 mg/dia) [30, 55, 124].

Para a efedrina, o PNDS indica, na criança, início com 1 mg/kg/dia e aumento até 3 mg/kg/dia, referindo doses até 5 mg/kg/dia bem toleradas na literatura, e, no adulto, início com 25 mg/dia, com aumentos de 25 mg a cada 7 dias, até ao máximo de 90 mg/dia [30]. Antes do início verificam-se a função renal, as transaminases, a glicemia (e a hemoglobina glicada), a função tiroideia e o exame cardíaco completo (ECG, ecocardiograma, tensão arterial), repetidos aos 3 meses e depois a cada 6 meses, e a prescrição depende da normalidade destes exames. O pico plasmático surge em cerca de 1,5 horas; os comprimidos não se devem esmagar, embora em pediatria isso seja por vezes inevitável; e a última toma faz-se pelas 17–18 horas, porque a efedrina perturba o sono. Os efeitos adversos mais frequentes são a pior qualidade do sono, as cefaleias, a taquicardia e a excitação [30]. Em viagem fora da UE, a efedrina é considerada estupefaciente e a sua importação pode estar sujeita a restrições, mesmo para uso terapêutico [30].

As doses de salbutamol do PNDS situam-se, em comparação, dentro dos intervalos dos rótulos para o broncospasmo, a indicação licenciada, a partir dos 2 anos; abaixo desta idade os rótulos não dão dose: o RCM português do Ventilan® xarope (0,4 mg/mL) indica 1–2 mg 3 a 4 vezes por dia dos 2 aos 6 anos, 2 mg 3 a 4 vezes por dia dos 6 aos 12 anos, 2–4 mg 3 a 4 vezes por dia acima dos 12 anos e 4 mg 3 a 4 vezes por dia no adulto, até 8 mg por toma, começando com 2 mg nos doentes sensíveis aos agonistas beta [125]; o rótulo norte-americano dos comprimidos indica 2 mg 3 a 4 vezes por dia dos 6 aos 12 anos (máximo 24 mg/dia) e 2–4 mg 3 a 4 vezes por dia a partir dos 12 anos (máximo 32 mg/dia) [126]. O uso nas SMC é fora das condições do rótulo. Para a efedrina, nos EUA o rótulo existente é injetável, para hipotensão anestésica, e não foi encontrado produto oral aprovado no Drugs@FDA [10, 113]. Em comparação com a dose do PNDS, o RCM britânico dos comprimidos de cloridrato de efedrina (15 e 30 mg), indicados no broncospasmo da asma, prevê 15–60 mg três vezes por dia no adulto (até 180 mg/dia, o dobro do máximo do PNDS), 15 mg três vezes por dia dos 1 aos 5 anos, 30 mg três vezes por dia dos 6 aos 12 anos, uso não recomendado abaixo de 1 ano e dose inicial de 50% no idoso [30, 127].

Bloqueadores do canal aberto de longa duração. A fluoxetina e a quinidina são usadas só na síndrome de canal lento; o GeneReviews indica fluoxetina no adulto e quinidina na criança e no adolescente [1, 8]. A quinidina pode causar defeitos de condução, torsade de pointes, hipotensão, cinchonismo e hipersensibilidade, e pode ser prejudicial em doentes com variante num gene do AChR mas com deficiência de AChR, agravando a fraqueza e causando insuficiência respiratória; ambos prolongam o QT em doses altas, e a fluoxetina exige vigilância de ideação suicida, com forte cautela na infância [1, 8]. A evidência resume-se a séries: 15 doentes de canal lento seguidos em Munique tiveram má resposta à piridostigmina e benefício da fluoxetina, mas efeitos adversos frequentes limitaram a titulação ou levaram à suspensão [128]; dois doentes alérgicos à quinidina melhoraram objetivamente com fluoxetina ao longo de 3 anos [9]. O PNDS francês, cuja dose é a de referência, considera os resultados matizados: na experiência dos autores, o benefício da fluoxetina é muito modesto e o fármaco é mal tolerado (sonolência, confusão) nas doses de 60–100 mg/dia; a tabela de posologias do mesmo texto indica 60–120 mg/dia no adulto e nenhuma dose pediátrica estabelecida [30]. Como a quinidina não está disponível em França, a alternativa no adulto é a hidroxiquinidina (Sérécor®, comprimidos de 300 mg), 2–3 comprimidos por dia, de eficácia muito variável; está contraindicada nas perturbações da condução e do ritmo, exige parecer cardiológico, hemograma com plaquetas, ionograma, depuração da creatinina e transaminases antes do início, e ECG, ionograma e depuração da creatinina a cada 6 meses; os efeitos adversos incluem sintomas gastrointestinais, hipersensibilidade e defeitos de condução [30]. Na criança, com poucos dados e publicações antigas, o PNDS refere sulfato de quinidina a 15–60 mg/kg/dia em 4–6 tomas, ajustado ao nível sérico (1–2,4 µg/mL, ou 3–7,5 µmol/L) [30]. Os rótulos noutras indicações servem de comparação. Para a fluoxetina, o RCM português (Digassim®, cápsulas de 20 mg) indica 20 mg/dia no adulto com episódio depressivo major, com aumento gradual até ao máximo de 60 mg/dia, e, dos 8 aos 18 anos, 10 mg/dia aumentados para 20 mg/dia após 1–2 semanas [129]; o rótulo norte-americano do Prozac® admite no adulto até 80 mg/dia e, em pediatria, 10–20 mg/dia [130]. Para a quinidina, sem forma oral identificada no Infomed, o rótulo norte-americano do sulfato de quinidina (comprimidos de 200 e 300 mg) indica, na prevenção de recidiva de fibrilhação ou flutter auricular, início com 200 mg a cada 6 horas, com aumento cauteloso guiado pelos níveis séricos e pelo ECG, suspensão se o QRS ou o QTc aumentarem mais de 30% (QTc acima de 500 ms), e não estabelece segurança nem eficácia antiarrítmica em pediatria [131]; o uso na criança com síndrome de canal lento não tem, portanto, dose de rótulo. O intervalo adulto de fluoxetina do PNDS (até 120 mg/dia) excede os máximos dos rótulos europeu (60 mg/dia) e norte-americano (80 mg/dia) [30, 129, 130].

Acetazolamida. O PNDS francês refere um doente com SMC por SCN4A em que a acetazolamida (Diamox®), inibidor da anidrase carbónica, associada a inibidores da AChE, preveniu novas descompensações miasténicas e corrigiu a fraqueza bulbar, uma observação isolada [30].

7.3. A divergência sobre a 3,4-DAP na síndrome de canal rápido

As fontes divergem. O GeneGuidance considera a piridostigmina, frequentemente associada à 3,4-DAP, adequada para a deficiência de AChR e para o canal rápido [9], e Ramdas e colaboradores incluem o canal rápido entre as indicações de 3,4-DAP como adjuvante [8]. O GeneReviews, pelo contrário, recomenda cautela com 3,4-DAP em crianças pequenas e no canal rápido, porque duas crianças com síndrome de canal rápido morreram ao iniciar o fármaco, sem que a relação causal tenha sido provada [1]. As mortes foram relatadas no relatório do 126.º encontro do ENMC (2004), que as fontes deste artigo citam sem descrição pormenorizada [1, 48]. Na prática, a leitura conjunta das fontes conduz a iniciar a 3,4-DAP no canal rápido, sobretudo em crianças pequenas, só em centro experiente, com monitorização e depois da piridostigmina, e não como prática por defeito. Um irmão com SMC por MYO9A teve crises respiratórias após 3,4-DAP oral e fluoxetina, um lembrete adicional de que a tolerância não é previsível [84, 85].

7.4. Tratamento por genótipo

7.5. Evidência e seus limites nas síndromes miasténicas congénitas

Não há ensaio aleatorizado positivo em SMC [9]. O único ensaio de fase 3 com resultados registados, um estudo cruzado da Catalyst com fosfato de amifampridina versus placebo em doentes com benefício prévio aberto (EUA e Canadá, 2016–2019), analisou 16 participantes: a diferença líquida na impressão global subjetiva foi de 1,63 pontos (teste de Mann-Whitney, p=0,085) e de 0,56 (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, −0,97 a 2,09) num modelo misto, e a escala Motor Function Measure (MFM-32) diferiu 3,17 pontos (p=0,376), sem significância; os resultados constam só do registo [137]. Uma meta-análise de relatos de 208 doentes com CHRNE (48 estudos) concluiu que os agonistas β2 tiveram o melhor efeito, sobretudo na deficiência primária de AChR, que a monoterapia é preferível como primeira escolha e que a idade de início não influenciou a resposta [132]. A revisão sistemática do salbutamol relatou melhoria parcial ou total em 93,6% dos 236 doentes, com melhoria da fraqueza generalizada em 95,3% (141/148), da função respiratória em 96,2% (50/52) e da fadiga em 91,6%, e recuperação da marcha em 82% dos que dependiam de cadeira de rodas; por gene, a resposta foi de 100% em CHRNE e GMPPB, cerca de 97% em DOK7 e cerca de 93% em COLQ, e pior em DPAGT1 e CHAT [55]. Estes números provêm de relatos e séries heterogéneos, sujeitos a viés de publicação, e não estimam a probabilidade de resposta de um doente concreto [55, 132].

7.6. Medidas não farmacológicas e prevenção de crises

A abordagem multidisciplinar melhora a qualidade de vida e pode influenciar a sobrevida: fisioterapia e terapia ocupacional, terapia da fala, ortóteses e cadeira de rodas, gastrostomia endoscópica percutânea e suporte ventilatório [1]. As insuficiências respiratórias súbitas e as apneias provocadas por febre ou infeção são comuns com CHAT e RAPSN, mesmo quando os sintomas entre crises são ligeiros, e justificam terapêutica anticolinesterásica profilática contínua e não só durante as crises; os pais de lactentes devem dispor de monitores de apneia e de formação em RCP [1, 11]. As infeções intercorrentes devem ser tratadas rapidamente e deve existir um plano escrito de crise respiratória [13]. Na SMC com PREPL, devem procurar-se e tratar-se o défice de hormona de crescimento e a cistinúria [83], e na síndrome de Escobar a escoliose e a audição exigem vigilância própria [63].

O PNDS francês detalha a reabilitação: cinesiterapia motora para manter e desenvolver a função (preensão, marcha, transferências), limitar as retrações com mobilizações passivas e alongamentos dos membros e da coluna e reforçar a postura; cinesiterapia respiratória com desobstrução por aceleração de fluxo, aspiração de secreções e ajudas à tosse (insuflação-exsuflação mecânica, ventilação percussiva); psicomotricidade; ergoterapia com meios informáticos se houver dificuldades gráficas; terapia da fala para a fonação e a deglutição; e remediação cognitiva e seguimento neuropsicológico nas sequelas pós-anóxicas ou na disfunção cognitiva associada [30]. A ventilação não invasiva ou por traqueostomia pode ser necessária nas apneias e na hipoventilação alveolar noturna ou diurna, a confirmar por provas funcionais, polissonografia ou gasometria transcutânea; nas formas bulbares com apneias, os fármacos nem sempre previnem as apneias e pode ser necessária uma traqueostomia «de salvamento», com ou sem ventilação invasiva. A nutrição faz-se por enriquecimento e concentração dos alimentos e, se necessário, por sonda nasogástrica ou gastrostomia [30]. A equipa inclui, além da neurologia ou neuropediatria do centro de referência, genética clínica e molecular, neonatologia e cuidados intensivos, pneumologia, cardiologia (para a tolerância ao salbutamol e à efedrina), gastroenterologia, otorrinolaringologia (traqueostomia e avaliação auditiva), oftalmologia e ortóptica (refração e oculomotricidade), cirurgia maxilofacial e ortodontia (alterações dentomaxilofaciais da hipotonia e deformações faciais causadas pela máscara de ventilação), medicina física e de reabilitação, fisioterapia, psicomotricidade, dietética, terapia da fala, ergoterapia, psicologia, enfermagem e serviço social [30].

A educação terapêutica abrange o mecanismo e a flutuação da doença, os fármacos (ação, vigilância, efeitos adversos) e os fármacos contraindicados, e os desencadeantes de agudização: incumprimento das contraindicações, infeções (com risco de apneia em RAPSN), cirurgias e gravidez; sempre que possível, o doente aprende a modular as tomas de anticolinesterásico conforme a atividade e o estado funcional, e o ajuste pontual deve constar da receita [30]. O doente transporta permanentemente um cartão de informação e seguimento sobre miastenia, editado pela FILNEMUS, com os contactos da equipa e a conduta nas principais urgências; nas formas com apneias, a família recebe um documento de ligação de urgência dirigido ao serviço de emergência médica (SAMU) e às urgências, com os sintomas, os riscos de agravamento, as condições de internamento fora do hospital de referência, os ajustes posológicos possíveis e os contactos [30]. Na escola, um projeto de acolhimento individualizado indica os sinais a vigiar (fatigabilidade acrescida, dificuldade de fonação ou deglutição) e a conduta de urgência; a criança com traqueostomia precisa de aspiração regular e de um adulto capaz de recanular, e, sem pessoal formado, os pais acabam muitas vezes por ter de estar presentes na escola [30]. O calendário vacinal cumpre-se sem contraindicações, com recomendação das vacinas pneumocócica, da gripe e da COVID-19, sobretudo na insuficiência respiratória, e a atividade física regular e moderada, adaptada e se possível orientada por profissional de atividade física adaptada, é recomendada [30]. Nas viagens, o doente deve informar-se sobre os cuidados no destino (através da EURORDIS e da EURO-NMD, que listam recursos especializados por país), levar o cartão europeu de seguro de doença na UE, transportar a receita e a medicação suficiente, com margem, na bagagem de mão, e respeitar as condições de conservação de cada produto [30].

7.7. Fármacos a evitar nas síndromes miasténicas congénitas

O GeneReviews lista fármacos que afetam a transmissão neuromuscular e agravam a MG (ciprofloxacina, cloroquina, procaína, lítio, fenitoína, betabloqueantes, procainamida, quinidina) e aconselha usá-los com cautela, sem os considerar absolutamente contraindicados; a lista mais completa é a da MGFA [1]. O PNDS francês adota, para as SMC, as contraindicações da MG autoimune e divide-as em absolutas e relativas [30].

A telitromicina da lista já não estava comercializada na UE quando o PNDS foi publicado: a Comissão Europeia retirou a autorização do Ketek® a 7 de junho de 2019, a pedido do titular, que cessou a comercialização por razões comerciais [138]. A classificação como contraindicação absoluta diverge da posição do GeneReviews e das diretrizes portuguesa e alemã para a MG, segundo as quais nenhum destes fármacos é absolutamente contraindicado [1, 22, 25]. A fenitoína merece atenção especial nas SMC com epilepsia, como SNAP25 [78]. Na SMC por SCN4A deve evitar-se a succinilcolina; SCN4A não é gene estabelecido de suscetibilidade à hipertermia maligna, e as reações anestésicas descritas são provavelmente miotónicas [53]. Nos fetos e famílias com acinesia fetal por RYR1, o risco de hipertermia maligna deve ser considerado nos portadores, e a patologia muscular primária exige cuidado anestésico [61, 99].

7.8. Miastenia gravis autoimune: objetivos e estratégia

As diretrizes atuais convergem num objetivo: o melhor controlo possível com qualidade de vida aceitável para o doente. O consenso global de 2026 formula-o como trabalhar para atingir e manter sintomas mínimos e efeitos adversos mínimos, com qualidade de vida aceitável medida por instrumentos validados, avaliando sempre com as mesmas medidas a carga de sintomas, a carga do tratamento e a qualidade de vida, e decidindo de forma partilhada [114]. A diretriz alemã define quatro níveis de controlo (controlo total sem sintomas residuais; controlo total com sintomas residuais mínimos estáveis; controlo incompleto com atividade; ausência de controlo com atividade elevada, que inclui a MG refratária) e define MG generalizada (altamente) ativa como classe MGFA IIb ou superior ou duas ou mais exacerbações graves ou crises com necessidade de IgIV, PLEX ou imunoadsorção no primeiro ano apesar de tratamento adequado, ou sintomas de classe IIa ou superior com exacerbação grave ou crise no último ano, ou sintomas de classe IIa ou superior durante mais de 2 anos apesar de tratamento adequado; cerca de 10% dos doentes não têm resposta satisfatória [22]. O consenso português adota como objetivo a remissão ou as manifestações mínimas com efeitos adversos no máximo ligeiros, e depois uma dose de manutenção de prednisolona idealmente igual ou inferior a 5 mg/dia [25].

A estratégia depende da idade, da patologia tímica, do estado serológico e da atividade. A diretriz alemã descreve duas vias: escalada nas formas ligeiras e moderadas, e início com fármaco de alta eficácia nas formas altamente ativas; a MG seronegativa e a MG anti-LRP4 tratam-se como a MG anti-AChR [22]. O consenso global recomenda referenciar a um especialista se não houver melhoria sustentada em 3–6 meses e iniciar terapêuticas dirigidas na MG generalizada ativa se a terapêutica convencional não controlar a doença em 6–12 meses ou tiver carga excessiva, admitindo o seu uso inicial por juízo clínico [114].

7.9. Tratamento sintomático

A piridostigmina deve usar-se em todas as formas de MG, em libertação imediata ou prolongada [22]. O consenso português recomenda-a em todos os doentes sintomáticos na fase inicial, começando com 30 mg (meio comprimido) três ou quatro vezes por dia nos períodos de atividade, sem benefício ao deitar; após 3–4 dias pode passar a 60 mg quatro vezes por dia e, se necessário, até seis tomas de 60 mg ou um máximo de 90 mg em 4–5 tomas diárias; na MG anti-MuSK a titulação deve ser mais lenta [25]. O guia nórdico indica 30–60 mg a cada 4–6 horas no adulto típico e, na criança, titulação a partir de 1 mg/kg/dia até uma dose típica de 7 mg/kg/dia, e avisa que 450–600 mg/dia ou mais podem causar mais fraqueza e crise colinérgica [24]. Numa coorte holandesa-belga, 91% dos doentes tiveram efeitos adversos e um em cada quatro suspendeu; a atropina em dose baixa pode usar-se temporariamente [24]. As contraindicações incluem obstrução mecânica intestinal ou urinária, e há que ter cautela na asma, nas bradiarritmias e na oclusão coronária recente; a diretriz alemã acrescenta como contraindicações a hipertrofia prostática, a insuficiência cardíaca descompensada, o enfarte recente e a tireotoxicose, e a gravidez e a lactação como relativas (absolutas por via intravenosa) [22, 24, 119]. Para a retirada, a piridostigmina deve suspender-se antes dos imunossupressores, reduzindo 30–60 mg por semana nos doentes assintomáticos [25].

Até 2026 a piridostigmina não tinha ensaio aleatorizado. O ensaio cruzado IMPACT-MG (parte 1; Leiden; 19 doentes com anti-AChR já tratados, mediana de 59 anos) comparou durante 5 dias a dose habitual com placebo: a diferença no índice MGII (Myasthenia Gravis Impairment Index) foi de 5,3 pontos (IC 95% 1,9–8,7; p=0,004), na QMG de 1,4 (0,5–2,3), na MG-ADL de 1,2 (0,5–1,8) e na MG-QoL15r de 2,0 (0,03–3,91); uma análise económica posterior estimou menos 6565 euros por ano em custos sociais e mais 0,106 anos de vida ajustados pela qualidade por ano [139]. Na parte 2, a amifampridina de libertação modificada (30 ou 60 mg) acrescentada à piridostigmina em 20 doentes não foi superior ao placebo (MGII −1,0; IC 95% −4,1 a 2,0; e −1,7; −4,7 a 1,4) e causou efeitos adversos em 60% e 75% contra 30% [140].

As diretrizes divergem quanto a outros sintomáticos. A diretriz alemã admite ambenónio, neostigmina ou distigmina perante intolerância ou ineficácia, e reserva a 3,4-DAP para não respondedores (incluindo doentes anti-MuSK), notando um ensaio negativo em crianças e adolescentes com MG [22]. O guia nórdico considera os agonistas β2 (terbutalina, salbutamol) adjuvantes possíveis na MG, citando um ensaio piloto com terbutalina que melhorou a QMG e o decremento [24]. O consenso português não recomenda nenhum outro sintomático [25]. Menos de 20% dos doentes com MG generalizada permanecem estáveis a longo prazo só com sintomáticos [22].

7.10. Imunoterapia convencional

Mais de 80% dos doentes precisam de imunoterapia [24]. Os corticoides orais são a imunoterapia de base e, com a azatioprina, a primeira escolha na MG ligeira a moderada com anti-AChR, anti-LRP4 ou seronegativa, com ou sem timectomia; o micofenolato de mofetil (MMF), a ciclosporina, o tacrolimus ou o metotrexato são a segunda escolha (na MG juvenil, MMF ou tacrolimus); na MG ocular usam-se corticoides orais com ou sem azatioprina [22]. O consenso português inicia imunossupressão quando os sintomas ligeiros incomodam (incluindo a forma ocular) sem atingir o objetivo com piridostigmina, e de imediato nas classes III, IV e V [25]. A suspensão abrupta da imunoterapia num doente não estabilizado arrisca recidiva e crise; após vários anos de remissão estável pode tentar-se a suspensão, e o guia nórdico propõe reduzir após 1–2 anos em remissão estável ou com manifestações mínimas [22, 24]. O consenso global recomenda reduzir os glucocorticoides para 10 mg/dia de prednisona-equivalente ou menos, idealmente 5 mg/dia ou menos [114], e a diretriz alemã não os aceita a longo prazo acima do «limiar de Cushing» de 7,5 mg/dia de prednisolona [22].

O micofenolato de mofetil, o metotrexato, a ciclosporina, o tacrolimus e a ciclofosfamida não têm indicação na MG nos rótulos dos EUA nem da UE; as doses da tabela são de diretriz e usam-se fora das condições do rótulo [22, 25].

O consenso português acrescenta regras de decisão: os imunossupressores não esteroides usam-se isolados se os corticoides estiverem contraindicados ou forem recusados, desde o início com corticoides se houver alto risco de efeitos adversos (diabetes, osteoporose, glaucoma) ou se o controlo for improvável numa dose segura, e como adjuvantes se houver efeitos adversos relevantes, resposta insuficiente a um corticoide adequado (até 1 mg/kg/dia durante pelo menos 6–8 semanas) ou recidiva ao reduzir a prednisolona para 7,5 mg/dia ou menos; azatioprina e MMF são a primeira linha, o metotrexato é alternativa, e não se espera benefício de usar sequencialmente mais de dois [25]. Na MG ocular, um pequeno ensaio aleatorizado (11 doentes) após falha de 4–6 semanas de piridostigmina mostrou que 5 de 6 doentes com prednisona (mediana 15 mg/dia) atingiram manifestações mínimas sustentadas numa mediana de 14 semanas, contra 0 de 5 com placebo; o consenso MGFA recomenda imunossupressão se a ptose ou a oftalmoparesia incomodarem e não responderem aos anticolinesterásicos, com corticoides como primeira escolha e doses baixas potencialmente eficazes [51]. A diretriz alemã indica 0,5–1 mg/kg na MG ocular, com efeito em 2–4 semanas, e sugere que a imunoterapia pode reduzir a progressão para a forma generalizada [22].

7.11. Rituximab

O rituximab, anticorpo anti-CD20 sem indicação aprovada na MG, depleta as células B durante 3–9 meses [22]. Na MG anti-MuSK, 14 de 24 doentes (58%) tratados com rituximab estavam em manifestações mínimas com imunossupressão em dose baixa, contra 5 de 31 (16%) sem rituximab, e um esquema de 375 mg/m² semanal ×4 seguido de doses mensais ×2 associou-se a menos recidivas (18%) do que duas doses de 1 g (80%) [51]. O consenso MGFA recomenda considerá-lo como opção precoce na MG anti-MuSK com resposta insatisfatória à imunoterapia inicial e, na MG anti-AChR refratária, como opção de eficácia incerta [51]. Na MG anti-AChR, o ensaio BeatMG (fase 2; 52 doentes com doença ligeira a moderada) não atingiu o objetivo (resposta poupadora de corticoides em 60% contra 56%) [22, 51]. O ensaio sueco RINOMAX (47 doentes com MG generalizada de início recente, 96% com anti-AChR) comparou uma dose única de 500 mg com placebo: 71% contra 29% atingiram manifestações mínimas às 16 semanas (QMG ≤4, prednisolona ≤10 mg e sem resgate; p=0,007), com benefício mantido até à semana 48 [24]. No seguimento de longo prazo baseado no registo sueco, o QMG ponderado no tempo foi menor aos 12 meses (diferença 2,9; IC 95% 0,9–4,9) e aos 24 meses (2,6; 0,3–4,9), o tratamento precoce associou-se a menos hospitalizações do que o tardio (hazard ratio 0,24; IC 95% 0,07–0,83), e as infeções graves ocorreram em 12,5% e 18,8% [145].

As recomendações divergem. A diretriz alemã torna o rituximab obrigatório na MG anti-MuSK (altamente) ativa e considera-o primeira escolha possível, fora de indicação, na MG anti-AChR, anti-LRP4 ou seronegativa ativa [22]. O guia nórdico recomenda-o como primeira linha na doença de início recente, como alternativa aos corticoides com azatioprina, sem benefício de doses acima de 500 mg nem de pulsos repetidos, com segunda dose não antes de 6 meses conforme a resposta e medição da IgG antes de cada dose; o regresso das células B de memória CD19+CD27+ pode prever agravamento [24]. O consenso português recomenda-o em todos os doentes anti-MuSK com corticoides ineficazes, não tolerados ou recusados, e na MG anti-AChR admite-o como adjuvante na classe II, como alternativa aos corticoides recusados, como possível primeira linha nas classes IIIb e IV com recusa de corticoides e na crise após resposta inicial a IgIV ou PLEX; os esquemas são de dose alta (2×1000 mg com 2 semanas de intervalo, ou 375 mg/m² semanal ×4) ou reduzida (2×500 mg, ou 375 mg/m² ×2), e a repetição faz-se só na recidiva se a resposta foi suficiente, no agravamento com intervalo mínimo de cerca de 6 meses se foi parcial, ou com mudança para inibidor do complemento ou antagonista do FcRn nos casos mais graves sem resposta [25]. A diretriz alemã indica 1000 mg nos dias 1 e 15 e depois a cada 6–12 meses, habitualmente em dose reduzida (500 mg ou 375 mg/m²), e 375 mg/m² na criança, com vigilância de CD19, serologia da hepatite B e IgG/IgM, risco de reativação da hepatite B, síndrome de Stevens-Johnson e hipogamaglobulinemia, e profilaxia de Pneumocystis (por exemplo, cotrimoxazol três vezes por semana) em associações com duração superior a 6 meses [22]. Foram descritos três casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) na MG, um relacionado com rituximab após outros imunossupressores [51].

7.12. Timectomia e timoma

O ensaio MGTX (doentes com menos de 65 anos, MG generalizada anti-AChR não timomatosa e menos de 5 anos de duração; 66 com timectomia transesternal alargada e prednisona contra 60 só com prednisona) mostrou, aos 3 anos, QMG de 6,1 contra 9,0 (p<0,001), prednisona em dias alternados de 44 contra 60 mg (p<0,001), azatioprina em 17% contra 48% (p<0,001) e menos IgIV e hospitalizações; o benefício manteve-se aos 5 anos na extensão (68 doentes, 61%), e a análise post hoc dos doentes com 50 anos ou mais não mostrou diferença [22, 51]. Séries não controladas com cirurgia minimamente invasiva ou robótica descrevem remissão estável completa cumulativa até 80%, sem ensaio comparativo [22, 51].

Fontes: [22, 24, 25, 51].

A timectomia é um procedimento eletivo, feito com o doente estável [51]. O consenso português não recomenda IgIV ou PLEX pré-operatórios em remissão ou com manifestações mínimas, admite-os nas classes III e IV, e não considera contraindicados os corticoides orais, mesmo em dose alta [25]. A diretriz alemã recomenda TC ou RM do tórax em todos os doentes, incluindo crianças, e exige no relatório do timoma o tipo da Organização Mundial da Saúde, o estádio de Masaoka-Koga e TNM e o estado de resseção; radioterapia adjuvante conforme a histologia, neoadjuvância em casos selecionados e, nos inoperáveis, biópsia e radioterapia [22]. No timoma, a remissão estável completa após timectomia pode chegar a 30% [24]. Uma meta-análise da MG de início tardio não mostrou superioridade da timectomia sobre o tratamento conservador, e os centros germinativos tímicos correlacionam-se com melhor resultado [24]. Na MG juvenil, a timectomia reduz a necessidade de imunoterapia em estudos retrospetivos e pode reduzir subpopulações T e a diversidade do recetor de células T a longo prazo, sem efeitos clínicos tardios observados [22]. A febre-amarela é contraindicada após timectomia [22].

7.13. Terapêuticas dirigidas: inibidores do complemento, antagonistas do FcRn e depleção de células CD19

Os inibidores do complemento atuam sobre o mecanismo efetor dos anticorpos anti-AChR, que fixam o complemento. O eculizumab e o ravulizumab são anticorpos monoclonais anti-C5 de administração intravenosa, o zilucoplan é um péptido anti-C5 subcutâneo diário; o efeito surge nas primeiras 2 semanas e é máximo em cerca de 2 meses, e mais de metade dos doentes responde mesmo em segunda ou terceira linha [24]. Como os anticorpos anti-MuSK são IgG4 e não fixam o complemento, os inibidores de C5 não estão indicados na MG anti-MuSK [22, 25]. Os antagonistas do FcRn (efgartigimod, fragmento Fc de IgG1 humana; rozanolixizumab e nipocalimab, anticorpos monoclonais) aceleram a degradação de toda a IgG, incluindo os autoanticorpos, com redução de 60–70% da IgG circulante; o efeito surge nas primeiras 2 semanas, é reprodutível em ciclos, e a cefaleia é o efeito adverso mais proeminente [24]. O inebilizumab é um anticorpo anti-CD19 que depleta células B e plasmablastos [28]. Não há estudos comparativos diretos entre classes [24].

A profilaxia meningocócica exige atenção. O consenso MGFA recomenda vacinação contra os serogrupos ACWY e B pelo menos 2 semanas antes e, se o tratamento começar antes, antibioprofilaxia durante pelo menos 4 semanas, com penicilina V 250–500 mg duas vezes por dia como primeira linha (dose de diretriz; o rótulo norte-americano só prevê profilaxia contínua na febre reumática, com 125–250 mg duas vezes por dia [159]) e eritromicina, azitromicina ou ciprofloxacina como alternativas, notando que macrólidos e fluoroquinolonas podem agravar a MG [51]. A diretriz alemã propõe rifampicina 600 mg oral duas vezes por dia (o rótulo prevê este esquema apenas durante 2 dias, na erradicação do estado de portador meningocócico, com 10 mg/kg a cada 12 horas, até 600 mg por dose, a partir de 1 mês de idade [160]; a profilaxia prolongada é fora das condições do rótulo) ou ceftriaxona 2 g intravenosa por dia, estima um risco de infeção meningocócica 1000 a 2000 vezes superior, recomenda cartão de doente e seguimento durante pelo menos 3 meses após a suspensão, e regista 19% de infeções de interesse especial em 2 anos na extensão aberta do REGAIN [22]. O guia nórdico, ao contrário, não recomenda antibioprofilaxia para a maioria dos doentes vacinados [24]. O consenso global recomenda manter a vacinação meningocócica com reforços durante a terapêutica [114].

O consenso português define critérios explícitos para os inibidores de C5 e os antagonistas do FcRn, idealmente como ponte até ao efeito de um imunossupressor: classes IIa, IIb ou IIIa sem melhoria significativa após pelo menos dois ciclos de rituximab; classes IIIb ou IV sem melhoria após corticoide adequado, ou após um ciclo de rituximab com recusa de corticoides, ou com recidiva ao reduzir a prednisolona para 7,5 mg/dia ou menos apesar de dois imunossupressores; e crise sem desmame da ventilação ou da sonda após IgIV ou PLEX, seguidos do outro tratamento rápido 1–2 semanas depois e de prednisolona 1 mg/kg/dia durante pelo menos 4 semanas. Considera as duas classes igualmente eficazes na MG anti-AChR e manda escolher pela segurança e pela posologia; reserva os inibidores de C5 à MG generalizada anti-AChR e admite os antagonistas do FcRn noutros serogrupos; e define que, com efgartigimod, um segundo ciclo se faz 4 semanas após a última infusão se não houve melhoria ou se a MG-ADL se mantém igual ou superior a 5, e que, havendo melhoria, novo ciclo só se faz no reagravamento [25]. O painel germano-austríaco de 2026 recomenda troca dentro da mesma classe perante resposta documentada com perda de efeito no fim do intervalo ou por preferência de via, troca entre classes perante ineficácia em dose e duração adequadas ou efeitos adversos intoleráveis, e IgIV de intervalo fora de indicação se as terapêuticas dirigidas falharem; não exige washout dentro da classe nem de inibidor de C5 para antagonista do FcRn, mas aconselha 1–3 semanas antes de passar de antagonista do FcRn para eculizumab ou ravulizumab, porque o primeiro acelera a degradação dos segundos; após infeção grave por bactéria encapsulada sob inibidor de C5, propõe passar a antagonista do FcRn; e, na desescalada, recomenda alargar intervalos em vez de suspender [161]. Um Delphi europeu de 16 profissionais alcançou consenso em 65% das afirmações e definiu perfis para as novas terapêuticas: sintomas persistentes, efeitos adversos graves e necessidade de controlo rápido [162]. O guia nórdico, por razões de custo, limita estas terapêuticas aos doentes difíceis de tratar sem resposta à imunossupressão padrão, e a diretriz alemã torna-as obrigatórias (com ou sem timectomia) na MG anti-AChR (altamente) ativa [22, 24].

7.14. Estado regulamentar comparado

A tabela compara as decisões da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA): datas de aprovação nos EUA, autorização de introdução no mercado (AIM) na UE, indicações do resumo das características do medicamento (RCM) e pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP).

Fontes: rótulos FDA, RCM e lista de medicamentos da EMA, Drugs@FDA e fontes noticiosas indicadas [22, 28, 113, 119, 122, 123, 144, 146–158, 163, 164].

A extensão do efgartigimod aos doentes seronegativos está confirmada pelos rótulos norte-americanos de maio e julho de 2026; a data-alvo do processo de revisão (10 de maio de 2026) e a aceitação com revisão prioritária constam apenas de uma fonte noticiosa secundária [152, 165]. O mesmo se aplica ao cemdisiran, cujo pedido aceite pela FDA e pela EMA, com data-alvo norte-americana em novembro de 2026, só foi encontrado numa fonte noticiosa e não num documento oficial [164]. As fontes consultadas não descrevem o acesso e a comparticipação destes fármacos em Portugal ou no Brasil.

7.15. Ensaios principais na miastenia gravis

Estes resultados não permitem comparações indiretas entre ensaios: as populações diferem (doentes refratários no REGAIN, doença de início recente no RINOMAX, inclusão de anti-MuSK no MycarinG, no Vivacity-MG3 e no MINT, de anti-LRP4 no NIMBLE), tal como a duração, o desfecho primário e a definição de respondedor. As diferenças médias na MG-ADL rondam 1,5–2,6 pontos contra placebo, um valor próximo do limiar de 2 pontos usado como mínimo clinicamente relevante, e a resposta no grupo placebo foi substancial em vários ensaios (por exemplo, 29,7% de respondedores no ADAPT e redução de 3,3 pontos no Vivacity-MG3) [25, 152, 157]. Os ensaios negativos (REGAIN no desfecho primário, BeatMG, metotrexato, MMF, tacrolimus, vemircopan, amifampridina na MG e nas SMC) fazem parte da evidência e explicam parte das divergências entre diretrizes [22, 51, 137, 140, 169]. Os subgrupos anti-MuSK são pequenos (24 contra 24 no MINT), com intervalos largos [28]. As extensões abertas não têm controlo e servem sobretudo para segurança: no ADAPT-SC+ (180 doentes, média de 2,6 anos, até 33 ciclos), 93,9% tiveram efeitos adversos, 46,1% reações no local de injeção, 29,4% COVID-19 e 26,7% cefaleia, sem novos sinais de segurança [171]. No NIMBLE ocorreram duas mortes após o período em dupla ocultação, uma considerada relacionada pelo investigador [168], e no estudo do vemircopan uma morte por insuficiência hepática e uma meningite herpética [169].

7.16. Imunoglobulina intravenosa, plasmaferese e crise miasténica

O consenso português define crise manifesta como a necessidade de ventilação invasiva ou não invasiva, crise iminente como um agravamento rápido que provavelmente progredirá em dias ou semanas, e exacerbação como a recorrência após remissão ou manifestações mínimas [25]. A crise ocorre em cerca de 10% dos doentes com MG generalizada nos primeiros 2 anos, com mortalidade de 5–10%; numa coorte de 815 doentes, os fatores de risco foram MG grave ao diagnóstico, timoma e anticorpos anti-MuSK, e numa de 250 a ventilação durante mais de 15 dias associou-se a idade avançada, início depois dos 50 anos, gravidade inicial e comorbilidades [24]. A capacidade vital e a gasometria não preveem de forma fiável a necessidade de suporte [24, 25]. Todos os documentos recomendam internamento em unidade de cuidados intensivos ou intermédios com experiência na crise iminente ou manifesta [22, 24, 114]; o consenso português inclui as classes IVa/b e considera a IIIb [25].

A ventilação não invasiva por dois níveis de pressão (BiPAP) deve ser precoce, com limpeza das vias aéreas, antes da hipercapnia; a fraqueza facial e as secreções não a contraindicam, e é útil após a extubação [25]. A piridostigmina suspende-se temporariamente na crise com ventilação invasiva, pelas secreções e pelo broncospasmo, não necessariamente sob ventilação não invasiva, e retoma-se antes do desmame [24, 25]. Todos os doentes internados devem receber IgIV ou PLEX [25]. Os dois tratamentos têm eficácia semelhante: num ensaio com 84 doentes, a QMG desceu 69% com IgIV e 65% com PLEX em 60 dias, e uma meta-análise sugeriu resposta ligeiramente maior e mais rápida com PLEX; na crise prolongada pode fazer-se a sequência PLEX seguida de IgIV, e os corticoides em dose muito alta (prednisona 3–4 mg/kg ou metilprednisolona 500 mg/dia, segundo o guia nórdico, sem dose máxima definida na fonte) são adjuvantes se a resposta tardar mais de uma semana [22, 24]. O consenso português favorece a PLEX na crise manifesta, na MG anti-MuSK, na doença renal crónica, na hipercoagulabilidade e na doença arterial grave, e a IgIV na sépsis ativa, na idade avançada, na cardiopatia e na diátese hemorrágica [25]; a diretriz alemã contraindica a PLEX na sépsis e a IgIV na hipercoagulabilidade, na insuficiência renal e na hipersensibilidade [22].

Os precipitantes de crise incluem dose subótima ou redução rápida da imunossupressão, infeção aguda, cirurgia recente, gravidez, parto e puerpério, e fármacos [25]. A IgIV encurta a ventilação e é útil antes de cirurgia, de timectomia ou de corticoides em dose alta [22]. Depois de uma crise, a imunoterapia deve ser intensificada [24].

7.17. Subgrupos com tratamento próprio

Na MG anti-MuSK, a diretriz alemã recomenda inibidores da AChE com corticoides e, eventualmente, azatioprina na forma ligeira a moderada, rituximab obrigatório na forma (altamente) ativa e antagonistas do FcRn como opção; estes doentes parecem responder melhor à PLEX ou à imunoadsorção do que à IgIV, e o rituximab pode induzir remissões longas [22]. Os inibidores do complemento não têm alvo e a timectomia não está indicada [22, 51]. Na MG anti-LRP4, o benefício da timectomia é incerto, e o eculizumab, não aprovado, é imunopatologicamente plausível [22]. Na MG seronegativa, a diretriz alemã aplica o tratamento da forma anti-AChR, e o efgartigimod tem indicação sem restrição serológica nos EUA desde 2026 [22, 152]. Nestes doentes, a falta de resposta à imunoterapia deve levar ao teste genético de SMC [22].

Na MG ocular, a piridostigmina é frequentemente insuficiente; os corticoides em 0,5–1 mg/kg atuam em 2–4 semanas; a ptose pode ser compensada com muletas palpebrais nos óculos ou fita adesiva e, nos refratários, com cirurgia palpebral; a diplopia com oclusão alternada, prismas para ângulos pequenos e cirurgia de estrabismo para ângulos maiores depois da estabilização [22]. Uma análise post hoc do Vivacity-MG3 em doentes com sintomas oculares moderados a graves (54 com nipocalimab e 51 com placebo) mostrou melhoria de pelo menos 2 pontos no domínio ocular à semana 24 em 40,7% contra 19,6% (OR 3,47; IC 95% 1,34–8,97), um resultado gerador de hipóteses [173].

Na MG juvenil, a diretriz alemã trata conforme o anticorpo e a atividade, como no adulto, e prefere IgIV ou PLEX como primeira escolha na forma generalizada, com rituximab e eculizumab como segunda escolha e efgartigimod e ravulizumab como opções na forma anti-AChR, todos fora de indicação na Alemanha à data; a dose inicial de corticoide é 0,5–1,5 mg/kg, reduzida à menor possível por causa do crescimento e da densidade óssea; a azatioprina é poupadora, o MMF alternativa, o tacrolimus reserva nos refratários, e o metotrexato e a ciclosporina não se usam; a IgIV de manutenção faz-se a cada 4–6 semanas [22]. O guia nórdico nota a ausência de ensaios do rituximab em crianças e admite-o na doença moderada a grave de início recente [24]. Hoje, o eculizumab está aprovado a partir dos 6 anos e o nipocalimab a partir dos 12, e os restantes fármacos dirigidos estão em ensaios pediátricos [146, 157, 161].

Na MG associada a inibidores de checkpoint, o consenso MGFA recomenda discutir o risco antes de iniciar o tratamento oncológico, não testar anticorpos anti-AChR antes de o iniciar, reconhecer que a doença é geralmente grave, não considerar uma MG prévia em manifestações mínimas uma contraindicação absoluta (evitando a associação anti-CTLA-4 com anti-PD-1 e mantendo vigilância respiratória e bulbar), e tratar a MG franca com corticoides em dose alta e PLEX ou IgIV precoces; a suspensão do inibidor depende do estado oncológico [51].

7.18. Síndrome miasténica de Lambert-Eaton

A LEMS trata-se com amifampridina e piridostigmina, tratamento do tumor na forma paraneoplásica, corticoides e azatioprina como poupador, com MMF, ciclosporina, tacrolimus e rituximab como alternativas e IgIV ou PLEX na deterioração; o metotrexato deve evitar-se, sobretudo na forma paraneoplásica [22]. A amifampridina tem quatro ensaios aleatorizados pequenos (44 doentes no total) e um ensaio de fase 3 confirmatório; o fosfato de amifampridina está aprovado na Europa como medicamento órfão desde 2010, segundo a diretriz alemã [22]. A diretriz alemã descreve uma dose inicial de 15 mg/dia, aumentos de 5 mg a cada 4–5 dias até um máximo diário habitual de 60 mg, em 3–4 tomas com as refeições, sem exceder 20 mg por toma, e admite por experiência até 100 mg/dia [22], valor que coincide com o máximo do rótulo norte-americano para adultos e crianças com 45 kg ou mais (20 mg por toma); abaixo de 45 kg o rótulo indica início com 5–15 mg/dia e máximos de 10 mg por toma e 50 mg/dia [122]. Na LEMS sem tumor, a TC do tórax e, se negativa, a tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG) devem repetir-se a cada 3–6 meses durante pelo menos 2 anos e depois anualmente até mais 3 anos, conforme o risco [22].

7.19. Fármacos que podem agravar a miastenia

Nenhum destes fármacos é absolutamente contraindicado nem deve ser suspenso se já estiver em uso crónico; deve evitar-se iniciá-los se houver alternativa, e para a maioria a suspeita não está cientificamente confirmada [22, 25]. As mesmas listas aplicam-se, com cautela, às SMC [1].

7.20. Vacinação, rastreios antes da imunoterapia, fadiga, exercício e reabilitação

As vacinas, incluindo a da COVID-19, administram-se como habitualmente; as vacinas vivas estão contraindicadas sob imunoterapia e devem completar-se 4–6 semanas antes de a iniciar; as inativadas são seguras mas a resposta pode reduzir-se, e devem completar-se pelo menos 2, idealmente 4, semanas antes [22]. Antes de inibidores do complemento, a diretriz alemã indica MenACWY (uma dose) e MenB (duas doses com 4 semanas de intervalo) e, se não for possível vacinar antes, antibioprofilaxia até 2 semanas após a vacina ou durante todo o tratamento; com rituximab, vacinar 1 mês antes ou pelo menos 1 mês depois e antes da administração seguinte, e considerar a vacinação meningocócica antes do rituximab para permitir mudança posterior para inibidor do complemento; abaixo dos 18 anos, vacinar contra Haemophilus influenzae [22]. O guia nórdico recomenda também a vacinação pneumocócica [24]. O consenso global recomenda testar após o diagnóstico hepatite B e C, tuberculose (em regiões relevantes) e infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (em populações de risco) [114].

A fadiga, distinta da fatigabilidade neuromuscular, deve ser procurada e tratada; melhorou com eculizumab no REGAIN, e a diretriz alemã propõe ensaio com antidepressivos, higiene do sono, exercício aeróbio e apoio psicológico [22, 114]. O guia nórdico recomenda pelo menos 150 minutos por semana de atividade moderada nos doentes estáveis, com programas individualizados supervisionados, evitando exercício intenso durante uma crise ou com risco de crise, com base em estudos de treino supervisionado de 8–24 semanas e numa análise transversal de 779 doentes dinamarqueses em que a atividade moderada ou alta se associou a menos fadiga; recomenda também reabilitação coordenada com empregador, seguradoras e serviços sociais, apoio psicológico e informação sobre associações de doentes [24]. O consenso MGFA excluiu o exercício das recomendações por baixa qualidade da evidência [51].

7.21. Gravidez, parto e lactação

Na MG, a gravidez deve ser planeada numa fase estável, com aconselhamento em centro especializado; o consenso global recomenda discutir a gravidez com todas as mulheres em idade reprodutiva antes de iniciar tratamento, e a MG bem controlada associa-se a melhores resultados [22, 25, 114]. O risco de agravamento está aumentado na gravidez [24].

O parto deve ser planeado num hospital com unidade de cuidados intensivos neonatais, neonatologia e neuropediatria [22, 25]. O parto vaginal é o recomendado e a cesariana reserva-se a indicações obstétricas, incluindo a exaustão materna; a analgesia epidural com amidas (ropivacaína, bupivacaína) é preferida, a anestesia geral deve evitar-se e, se indispensável, sem bloqueadores neuromusculares; nas formas moderadas a graves pode fazer-se IgIV ou PLEX antes do parto [24, 25]. O sulfato de magnésio deve evitar-se na profilaxia da eclâmpsia; na eclâmpsia com convulsões preferem-se antiepiléticos como o levetiracetam, e o magnésio intravenoso só com extrema cautela e anestesiologia [25]. A imunossupressão retoma-se no pós-parto e a amamentação é encorajada, exceto com MMF, metotrexato e ciclofosfamida [24, 25]. A timectomia antes da gravidez reduz provavelmente o risco de MGNT e não se faz durante a gravidez [24, 25].

Nas SMC, uma série francesa de 17 gestações em 8 mulheres mostrou que a gravidez é causa frequente de exacerbação, mas que a grande maioria recuperou o estado prévio 6 meses após o parto; o desfecho dos filhos foi excelente, exceto um recém-nascido com SMC de canal lento grave de transmissão AD [1, 174]. Recomenda-se seguimento próximo por neurologia, com vigilância respiratória e cardíaca em conjunto com a obstetrícia [1, 58].

O PNDS francês propõe planear a gravidez fora de qualquer agudização, com provas funcionais respiratórias prévias, porque algumas SMC têm síndrome restritiva que pode exigir ventilação por máscara. Durante a gravidez pode haver agravamento funcional e respiratório, por vezes com ventilação no pós-parto, em regra regressivo em alguns meses [30]. Havendo envolvimento respiratório, as provas funcionais repetem-se no 2.º e no 3.º trimestres; se forem normais antes da gravidez, repetem-se no 3.º trimestre [30]. O parto vaginal é a regra e a analgesia epidural é possível; a capacidade vital inferior a 70% e/ou o estridor conhecido por paralisia das cordas vocais tornam o parto de risco, com monitorização cardiorrespiratória na sala de partos e cesariana se surgir dificuldade respiratória, como numa doente com COLQ que precisou de cesariana e intubação [30].

7.22. Período perioperatório

Na MG, a cirurgia é um precipitante de crise; antes de uma cirurgia eletiva, a IgIV pode otimizar o estado do doente, e a timectomia faz-se com o doente estável [22, 25, 51]. A piridostigmina altera a sensibilidade aos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes [24]. Nas SMC, deve evitar-se a succinilcolina na forma SCN4A, considerar o risco de hipertermia maligna nas famílias com variantes em RYR1 e ter cuidado anestésico em qualquer doença muscular primária [53, 61, 99]. O PNDS francês admite, nas SMC, curarizantes não despolarizantes de degradação rápida, como o atracúrio, com monitorização precisa do bloqueio, e inclui as cirurgias entre os desencadeantes de agudização a antecipar na educação do doente [30]. As fontes consultadas não descrevem protocolos anestésicos específicos para cada subtipo de SMC.

7.23. Transição para a idade adulta

As formas pediátricas devem ser seguidas em neuropediatria com experiência neuromuscular, com transição estruturada para a idade adulta, internamento para crises e para o início de terapêuticas com anticorpos [22]. O painel germano-austríaco propõe iniciar a transição a partir dos 16 anos, segundo o modelo de Essen [161]. Nas SMC, a maioria dos doentes é ou será adulta, e os dados de história natural no adulto são escassos [40]. Em França, o seguimento de toda a vida é coordenado pelos centros de referência neuromusculares, que reúnem sítios pediátricos e de adultos, e os doentes beneficiam da isenção por doença de longa duração (ALD n.º 9, formas graves das doenças neurológicas e musculares) [30].

7.24. Novidades dos últimos 12 meses

Nas SMC, o pipeline concentra-se na via agrina–LRP4–MuSK–DOK7. O ensaio de fase 1b do ARGX-119 em adultos com SMC por DOK7 (15 doentes, aleatorização 4:1) está ativo sem recrutamento, com conclusão primária prevista para agosto de 2027 [180]; decorrem um estudo de história natural da argenx em DOK7, MUSK, AGRN e LRP4 (100 doentes a partir dos 2 anos) e um estudo do National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) de história natural e validação de medidas de resultado centrado em DOK7 e COLQ (75 participantes dos 6 meses aos 99 anos) [181, 182]. Em modelos animais, AAV9-DOK7 e o anticorpo agonista de MuSK resgataram ratinhos com a duplicação de Dok7, AAV8-COLQ restaurou ratinhos deficientes em ColQ, AAV9-CHAT normalizou força e transmissão num modelo de deficiência de CHAT, o salbutamol modificou a JNM num modelo murino de ColQ, e um composto de mini-agrina (NT1654) foi mais eficaz quando dirigido à causa genética [8, 10, 40]. A plataforma PaVeGT dos National Institutes of Health escolheu DOK7 e COLQ como piloto de terapia génica para doenças ultrarraras [40]. São resultados pré-clínicos ou ensaios ainda sem dados; Maselli considera que as terapias génicas não estarão disponíveis num futuro próximo [34]. Uma pesquisa negativa de ensaios fora do ClinicalTrials.gov não demonstra a sua inexistência.

7.25. Divergências entre diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndromes miasténicas congénitas de herança autossómica recessiva

Os pais de um probando com SMC recessiva são heterozigóticos obrigatórios, e o seu estudo é necessário para confirmar a fase das variantes [1]. Se só um dos pais for portador e a paternidade estiver confirmada, a segunda variante pode ser de novo no probando ou resultar de mosaicismo pós-zigótico parental; uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção grande não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [1]. Os portadores são assintomáticos. Cada irmão de um probando tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador [1]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor também for portador, o que é mais provável em populações com alta frequência de portadores ou com consanguinidade; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de ser portadores [1]. A deteção de portadores exige que as variantes da família sejam conhecidas [1]. O PNDS francês orienta o estudo do cônjuge de um adulto afetado: se o cônjuge for portador de uma variante do mesmo gene, o risco para cada filho é de 50%; se não for, é quase nulo. Como a probabilidade de um cônjuge não aparentado ser portador é baixa para a maioria dos genes, não se propõe em regra o seu teste, salvo consanguinidade, também pelo risco de encontrar VUS; para CHRNE, RAPSN e DOK7, em que a frequência de portadores é mais significativa, pode propor-se pesquisa dirigida das variantes frequentes ou estudo completo do gene, e, para um cônjuge aparentado ou da mesma região ou grupo étnico, a pesquisa das variantes do doente e das frequentes nessa região [30].

8.2. Síndromes miasténicas congénitas de herança autossómica dominante

Na síndrome de canal lento, na forma dominante de SYT2 e nas formas por SNAP25 ou CHD8, alguns doentes têm um progenitor afetado e outros têm uma variante de novo, em proporção desconhecida [1]. Se a variante não for detetada nos leucócitos dos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo; se um dos pais for afetado, o risco para cada irmão e para cada filho do probando é de 50% [1]. O PNDS francês estima o risco de recorrência após variante de novo em 2–5%, acima do valor do GeneReviews, e recomenda, no adulto com forma dominante, testar os pais para saber se a variante é herdada e estimar o risco para outros familiares [30]. A penetrância reduzida é improvável nas formas neonatais graves, mas deve ser considerada nas formas ligeiras de início tardio [1]. A expressão pode ser grave mesmo quando a mãe tem uma forma ligeira, como o recém-nascido com canal lento grave descrito na série de gestações de Servais [174].

8.3. Acinesia fetal, pterígios múltiplos e artrogripose

Perante acinesia fetal sem diagnóstico preciso, o risco de recorrência é elevado, exceto na amioplasia e nas causas ambientais; deve assumir-se uma possível herança recessiva, embora o risco empírico ronde os 15% [61]. Na artrogripose com envolvimento do SNC, o risco de recorrência após um filho afetado é de 10–15% [99]. Na síndrome de pterígios múltiplos por CHRNG, o risco para os irmãos é de 25% e a concordância intrafamiliar entre a forma letal e a de Escobar ronda os 95% [14, 65]. Quando a causa é a MG materna, mesmo assintomática, a recorrência em gestações seguintes é frequente, e a pesquisa de anticorpos maternos é a primeira medida [7, 32]. O Arthrogryposis Group (Reino Unido) é um grupo de apoio para estas famílias [61].

8.4. Miastenia gravis autoimune e miastenia neonatal

A MG não é uma doença mendeliana e as fontes consultadas não fornecem riscos empíricos de recorrência familiar; a heritabilidade baseada em SNP é modesta e o score poligénico explica cerca de 4% da variação, sem utilidade preditiva individual [4]. O aconselhamento de uma mulher com MG centra-se na gravidez: 10–20% dos filhos têm MGNT, o risco é difícil de prever e a recorrência entre irmãos é frequente; a timectomia antes da gravidez e a IgIV durante a gravidez reduzem o risco, e os antagonistas do FcRn poderão reduzi-lo, numa hipótese ainda sem dados [7, 24]. Os anticorpos maternos podem também causar abortos espontâneos e a síndrome de inativação do AChR fetal com artrogripose [7, 24]. O recém-nascido deve ser observado pelo menos 2 dias, segundo o consenso português, porque a MGNT pode surgir horas ou dias depois do parto; Kochhar e colaboradores propõem 4 dias de observação de rotina [23, 25].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e teste em cascata

O momento ideal para discutir o risco e as opções é antes da gravidez. Identificadas as variantes da família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação, sobre cujo uso existem perspetivas diferentes que devem ser respeitadas [1]. Sem diagnóstico molecular, a vigilância depende de ecografias seriadas [61]. O teste em cascata tem um objetivo clínico imediato nas SMC: os familiares em risco, sobretudo recém-nascidos e crianças pequenas, devem ser avaliados para tratamento precoce e prevenção de insuficiência respiratória súbita, por teste molecular se a variante for conhecida ou por exame neurológico e ENR se não for [1]. Em França, o PNDS prevê, para os familiares em risco segundo o modo de transmissão, avaliação clínica e eletromiográfica e diagnóstico pré-sintomático, sobretudo quando há tratamento eficaz a instituir, feito por equipa multidisciplinar declarada à Agence de la biomédecine [30]. Este benefício médico direto justifica o teste de menores em risco de doença; as fontes consultadas não tratam especificamente do teste de portador em menores assintomáticos. Nas famílias com variantes em RYR1 identificadas no contexto de acinesia fetal, o teste dos pais e irmãos tem também implicações anestésicas [61].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Síndromes miasténicas congénitas: o que cada número mede

As estimativas de prevalência das SMC são prevalências detetadas de doença geneticamente confirmada e dependem do acesso ao teste, da organização dos serviços e da composição da população. No Reino Unido, Parr e colaboradores contaram as crianças com menos de 18 anos com SMC confirmada a 31 de dezembro de 2009 através do único laboratório nacional que então fazia o teste, com o denominador do censo de 2001: a prevalência foi de 9,2 por milhão de crianças, igual nos dois sexos, com variação regional em Inglaterra de 2,8 a 14,8 por milhão; CHRNE, RAPSN e DOK7 foram os genes mais frequentes, e os doentes não testados não foram contados [18]. O Orphanet usa este valor (0,92/100 000) para o Reino Unido e uma estimativa europeia validada de 0,3/100 000, na classe de 1–9 por milhão [16]. Um estudo britânico mais recente contou 442 doentes vivos com SMC geneticamente confirmada a 31 de dezembro de 2023, correspondentes a 6,5 por milhão no total e 8,5 por milhão em idade pediátrica; a prevalência foi de 8,8 por milhão nas regiões servidas por um serviço neuromuscular altamente especializado e de 5,9 por milhão nas restantes, o que os autores interpretam como subdiagnóstico, e os doentes homozigóticos concentravam-se em áreas urbanas, por consanguinidade, efeitos fundadores ou acesso [19]. Na Eslovénia, um estudo transversal retrospetivo do centro nacional de Liubliana (2000–2018) identificou 8 crianças com SMC confirmada em 5 genes (CHRNE, CHRND, RAPSN, CHAT, MUSK), correspondentes a 22,2 por milhão de crianças no fim de 2018, mais do dobro dos valores publicados, o que os autores atribuem a subestimação anterior [183]. Ramdas e colaboradores citam 1,8 por milhão no Brasil, valor cuja fonte primária não foi lida, e atribuem as diferenças entre países a efeitos fundadores e a taxas de deteção, prevendo que a NGS aumente as prevalências relatadas, sobretudo para genes grandes como AGRN, LRP4, MUSK e COLQ [8]. O grupo de Oxford refere uma prevalência estimada de 1 em 100 000 [40], e o caso da secção 10 cita uma estimativa de 1 em 500 000 na Europa, maior em regiões de alta consanguinidade como o Norte de África [52]. A diretriz alemã situa a prevalência em 1–9 por milhão, sem dados por subtipo [22]. Em França, o PNDS de 2021 contava mais de 350 casos com diagnóstico genético confirmado desde 1993, ano da primeira caracterização genética destas doenças, e uma coorte de 352 doentes geneticamente definidos em 2019; é um número de casos diagnosticados, sem denominador populacional nem estimativa de prevalência [30].

As frequências por gene das fontes de cuidados não são prevalências: valores como «50% CHRNE» provêm de séries com diagnóstico molecular, sem denominador populacional [1]. O mesmo artigo de caso afirma que CHRNE explica «quase 80%» das SMC, um valor discordante das outras fontes e dependente da coorte [52].

9.2. Populações fundadoras e variantes recorrentes

A variante RAPSN p.Asn88Lys é um alelo fundador europeu presente na maioria dos doentes com deficiência de rapsina [3, 13]. A variante do promotor de RAPSN c.-210A>G (−38A>G) foi descrita em judeus de origem iraniana [3]. A CHRNE c.1327del (ε1327delG) tem efeito fundador no Sudeste da Europa [3]. O PNDS francês descreve efeito fundador de variantes homozigóticas de CHRNE em três grupos (magrebinos, ciganos e ibéricos) e reúne as frequências máximas das cinco variantes fundadoras mais frequentes numa categoria populacional do gnomAD, com as frequências de heterozigóticos e de homozigóticos calculadas a partir delas [30].

Fonte: PNDS francês, tabela de variantes fundadoras; a população cigana não está individualizada no gnomAD, pelo que a frequência nesse grupo é desconhecida [30].

Na linha de CHRNE c.1353dup, o valor de homozigóticos do PNDS (1/1 392 788) não corresponde ao quadrado da frequência alélica indicada, ao contrário das outras quatro linhas: para 1/373, a frequência esperada de homozigóticos é (1/373)², cerca de 1/139 000, dez vezes mais alta, e é esse o valor da tabela. A frequência de portadores destes alelos explica a recomendação de oferecer teste dirigido ao cônjuge para CHRNE, RAPSN e DOK7 [30]. A SLC25A1 p.Arg247Gln é recorrente em famílias não aparentadas, sem efeito fundador segundo os haplótipos [86]. Na doença alélica de VAMP1 (ataxia espástica 1, dominante) há efeito fundador em três grandes famílias da Terra Nova, no Canadá, com 50 afetados, e em três probandos do Ontário [79]. A consanguinidade aumenta a proporção de formas recessivas raras, como mostram as famílias com SLC5A7, MYO9A e VAMP1 [34, 84, 105].

9.3. Miastenia gravis autoimune

Uma revisão sistemática de 94 estudos (1952–2022) encontrou prevalências de 20 a 475 por milhão (média 173,3; IC 95% 129,7–215,5; mediana 129,6), incidências de 2,3 a 61,3 por milhão de pessoas-ano (média 15,7; IC 95% 11,5–19,9) e mortalidade média de 1,4 por milhão de pessoas-ano; a MG com anticorpos anti-AChR foi o subtipo mais frequente, e o aumento ao longo do tempo foi atribuído a melhor metodologia e diagnóstico, com grande heterogeneidade [20]. O Orphanet indica, por 100 000, prevalência pontual de 20 na Europa, 17 nos EUA, 20 no Canadá, 15 no Reino Unido, 18,5 em Itália, 15,7 na Áustria, 31,8 na Sérvia, 9,9 na Croácia, 7,8 na Estónia e 7,1 na Grécia, e incidência anual de 1,7 na Europa, 0,9 nos EUA, 2,1 em Espanha, 1,11 no Reino Unido e 1,94 em Itália; estes valores provêm de estudos de épocas e métodos diferentes e não são diretamente comparáveis [15]. No Norte de Portugal, um estudo baseado em registos hospitalares e em prescrições de piridostigmina estimou uma prevalência pontual de 111,7 por milhão a 31 de dezembro de 2013, mais alta acima dos 65 anos, sobretudo nos homens (288,1 por milhão), uma incidência de 6,3 por milhão em 2013 (nas mulheres com pico entre os 15 e os 49 anos; nos homens crescente com a idade, até 22,1 por milhão acima dos 65 anos) e mortalidade relacionada de 0,5 por milhão [21]. O consenso português arredonda este valor para cerca de 11/100 000 [25]. Em crianças britânicas, a incidência de MG com anticorpos foi de 1,5 por milhão por ano entre 2003 e 2007 [18]. As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos da MG ou das SMC para o Brasil além do valor indireto citado por Ramdas.

Os dados genéticos reforçam a heterogeneidade populacional: o GWAS japonês encontrou um locus em TERT não descrito nas populações europeias e associações HLA distintas por idade de início [6], e a meta-análise europeia mostrou efeitos HLA inversos entre início precoce e tardio [4].

9.4. Populações especiais

As crianças com MG têm taxas de remissão espontânea mais altas e formas oculares mais frequentes antes da puberdade [22]. Os idosos com MG de início tardio têm genética diferente, menor benefício esperado da timectomia e maior duração da ventilação na crise [4, 24]. Os doentes com cancro sob inibidores de checkpoint constituem um grupo de risco próprio [51]. Nas SMC, os adultos são um grupo crescente com poucos dados, e os doentes com formas multissistémicas (encefalopatia, epilepsia, doença renal, cutânea ou endócrina) precisam de cuidados que o tratamento da JNM não resolve [40].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças neuromusculares raras, EURO-NMD, reúne cerca de 80 centros altamente especializados e mantém um registo com dados específicos das SMC, concebido para medir o tempo até ao diagnóstico, a percentagem de doentes com diagnóstico molecular em 12 meses e a resposta ao tratamento [29, 40]. O Canadian Neuromuscular Disease Registry recolhe um conjunto de dados equivalente, e a plataforma RD-Connect GPAP permite partilhar exomas não resolvidos [40]. As associações de doentes incluem a Myasthenia Gravis Foundation of America [184], a European Myasthenia Gravis Association [185], a myaware no Reino Unido, que inclui MG, LEMS e SMC [186], a TREAT-NMD [187], a AFM-Téléthon em França [188], a Asociación de Síndrome Miasténico Congénito (ASMIC), fundada em 2015 em Barcelona [40], a Associação Portuguesa de Neuromusculares [189] e a Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI) [190]. O GeneReviews lista também a Muscular Dystrophy Association, a Muscular Dystrophy Canada e a Muscular Dystrophy UK [1]. Em Portugal, as recomendações de 2026 foram elaboradas pela Sociedade Portuguesa de Estudos de Doenças Neuromusculares [25], e na Alemanha a associação de doentes com síndromes miasténicas conta mais de 3500 membros [22].

Em França, a organização descrita no PNDS de 2021 assenta na filière de saúde de doenças raras neuromusculares FILNEMUS, coordenada a partir de Marselha, e em três centros de referência de doenças neuromusculares, cada um com sítio coordenador, sítios constitutivos e centros de competência: «PACA–Réunion–Rhône-Alpes» (coordenação em Marselha), «Nord/Est/Île-de-France» (coordenação em Garches; o sítio pediátrico do Hospital Armand-Trousseau coordenou o PNDS) e «Atlantique–Occitanie–Caraïbe» (coordenação em Bordéus) [30]. Os casos difíceis de diagnóstico ou de tratamento discutem-se em reunião de concertação pluridisciplinar; o doente é admitido em ALD n.º 9; e a rede médico-social de reabilitação infantil inclui os centros de ação médico-social precoce (CAMSP), os serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD) e os institutos de educação motora (IEM) [30]. As associações de doentes referidas são a AFM-Téléthon, com um grupo de interesse dedicado à miastenia, a Association des Myasthéniques Isolés et Solidaires (AMIS) e o fórum francófono myasthenie.com; o PNDS considera-as parceiras dos centros, fontes de informação e apoio e participantes em projetos de investigação, cabendo à família a decisão de as contactar [30, 188].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Gómez-García de la Banda e colaboradores descreveram, num centro de referência francês, dois irmãos com SMC por deficiência de AChR que tinham sido tratados durante anos como MG seronegativa [52]. Os pais eram egípcios, saudáveis e consanguíneos, e tinham quatro filhos; o primogénito morreu aos 5 anos após uma infeção respiratória, com suspeita de doença neuromuscular, sem estudo genético.

O primeiro doente, um rapaz, teve aos 8 meses ptose, oftalmoplegia, choro fraco e regurgitação nasal, com desenvolvimento psicomotor normal; evoluiu com fraqueza generalizada fatigável e infeções respiratórias frequentes. Os anticorpos anti-AChR e anti-MuSK eram negativos, havia decremento à estimulação repetitiva do nervo mediano, e o lactato e a CK eram normais. Com o diagnóstico de «MG seronegativa», recebeu piridostigmina desde os 6 meses, com melhoria ligeira, PLEX, IgIV repetidas e timectomia, e perdeu a marcha aos 6 anos. Aos 8 anos tinha ptose bilateral e oftalmoplegia, voz nasalada, fraqueza facial com boca aberta, força de grau 3 na escala do Medical Research Council (MRC) nos tricípites e isquiotibiais e de grau 4 no deltoide, quadricípite e psoas, um score miasténico de Garches de 60/100, marcha muito restrita no domicílio e cadeira de rodas no exterior; a capacidade vital forçada (CVF) era de 1640 mL (89%) sentado e 1060 mL (59%) em decúbito, sugerindo fraqueza diafragmática; o ECG e o ecocardiograma eram normais [52].

A irmã teve gravidez e desenvolvimento normais e, aos 2 anos, ptose e infeções respiratórias, com decremento significativo e anticorpos negativos. Tratada com piridostigmina, teve resposta parcial. Aos 5 anos tinha fraqueza axial e proximal simétrica, ptose bilateral e fraqueza facial, sem envolvimento bulbar; andava 500 metros, percorreu 448 metros no teste de marcha de 6 minutos (6MWT) e tinha um score de Garches de 70/100 [52].

Um painel NGS de 54 genes, 30 deles de SMC, com pesquisa de variantes de número de cópias, identificou no probando a variante CHRNE c.632_633dupCG, p.(Gly212Argfs*3), em homozigotia no exão 7; a sequenciação de Sanger confirmou a homozigotia na irmã e a heterozigotia nos dois pais [52]. Normalizada, a variante é NM_000080.4:c.632_633dup, p.(Gly212ArgfsTer3), e os autores interpretaram-na como alvo de decaimento do ARN mensageiro mediado por codões de terminação prematuros, com deficiência primária de AChR do tipo «baixa expressão» [52, 96].

A piridostigmina, a pelo menos 1 mg/kg por dose quatro ou mais vezes por dia, deu resposta favorável mas incompleta. Os autores associaram salbutamol oral, titulado até 6 mg/dia em três tomas (cerca de 0,17 mg/kg/dia no rapaz e 0,2 mg/kg/dia na rapariga), sem efeitos adversos e com melhoria nas duas primeiras semanas [52]. No rapaz, a ptose passou de grave a ligeira, a fraqueza global tornou-se ligeira, a marcha passou de seis passos a 390 metros no 6MWT aos 6 meses, o score de Garches subiu de 60 para 71, a fraqueza diafragmática deixou de estar presente e a CVF passou para 2530 mL (94%) sentado e 2560 mL (95%) em decúbito. Na rapariga, o score de Garches subiu de 70 para 85, o 6MWT de 448 para 486 metros e a fraqueza proximal e axial normalizou; os valores de CVF em decúbito da tabela original não são internamente coerentes e não se reproduzem aqui. A longo prazo, o rapaz teve flutuações e uma crise miasténica com fadiga extrema, perda de marcha, disfagia e CVF de 36%, que obrigou a internamento e resolveu em um dia; depois, os dois irmãos mantiveram sintomas motores ligeiros a moderados com flutuações e sem envolvimento respiratório [52].

A figura 1 do artigo mostra o rapaz antes do salbutamol, com ptose bilateral grave e fraqueza facial, e depois, com ptose ligeira e marcha sem ajuda (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9201482/figure/F1/); a figura 2 mostra a ptose e a força dos extensores do pescoço da irmã antes e depois do tratamento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9201482/figure/F2/); a figura 3 ilustra o desvio da grelha de leitura a partir do codão 212, com codão de terminação no 214 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9201482/figure/F3/). As páginas das figuras e as respetivas legendas foram consultadas; as imagens não foram inspecionadas visualmente [52].

O caso ilustra quatro pontos. O primeiro é o custo do diagnóstico de «MG seronegativa» numa criança com início no primeiro ano, consanguinidade e um irmão falecido: a PLEX, a IgIV e a timectomia não têm papel nas SMC e não são condutas de rotina [27, 52]. O segundo é a recomendação dos autores de procurar primeiro variantes nas subunidades do AChR, sobretudo ε, perante decremento e anticorpos negativos [52]. O terceiro é o valor da CVF em decúbito para detetar fraqueza diafragmática [52]. O quarto é a resposta ao agonista β2 na deficiência de AChR, coerente com a meta-análise de CHRNE e com a revisão sistemática do salbutamol; as doses do relato são as usadas nestes doentes, fora de indicação, e não constituem recomendação [55, 132].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico das síndromes miasténicas congénitas

A gravidade e o curso dependem do defeito genético [1, 111]. Na deficiência de AChR por CHRNE o curso é estável, por vezes com melhoria na adolescência, e a esperança de vida é normal; na deficiência de rapsina a doença melhora com a idade, as apneias graves são raras depois dos 6 anos e muitos adultos têm incapacidade mínima; na SMC por DOK7 o curso é estável ou agrava gradualmente, com perda de marcha em alguns doentes [3]. A deficiência de CHAT melhora com a idade, sobretudo após a adolescência, mas conserva o risco de apneias súbitas; a de SLC5A7 tem maior mortalidade [34]. Nas formas por COLQ e DOK7, o compromisso respiratório agrava-se lentamente com a idade [1]. Na SMC por COL13A1, a gravidade inicial tende a melhorar [1, 40]. As formas multissistémicas (SLC5A7, SLC18A3, SNAP25, ALG14 grave, SLC25A1 com acidúria) têm prognóstico determinado sobretudo pelo envolvimento do SNC ou de outros órgãos, e a forma infantil de ALG14 é frequentemente letal no primeiro ano [8, 92]. Na forma multissistémica de DPAGT1 não há tratamento eficaz: 23 doentes morreram entre as 6 semanas e os 5 anos [88]. Nos adultos, os dados disponíveis sugerem estabilidade ou progressão lenta, e um estudo prospetivo de 2 anos não mostrou progressão global [40]. No seguimento longo persistem, mesmo com tratamento adequado, fraqueza resistente, escoliose, contraturas, ptose, estrabismo e oftalmoparesia [40]. Na síndrome de Escobar o curso é estável, e as formas letais por CHRNG morrem no período intrauterino ou perinatal [14]. No canal lento, o envolvimento respiratório surge muitas vezes tarde e é mais marcado do que o motor, com necessidade de ventilação intermitente [30]. No recém-nascido com forma grave, inicialmente intubado, o prognóstico evolutivo e de desenvolvimento pode ser excelente quando o diagnóstico é evocado e o tratamento iniciado cedo, ao passo que as apneias com anoxia deixam sequelas cognitivas [30].

11.2. Prognóstico da miastenia gravis autoimune

Na MG generalizada com anticorpos anti-AChR, cerca de 10% dos doentes têm uma crise nos primeiros 2 anos, com mortalidade de 5–10% na crise; 10–20% mantêm fraqueza moderada ou grave apesar de dois ou mais imunossupressores; a mortalidade global está ligeiramente aumentada, sobretudo nas mulheres jovens, e a qualidade de vida e a participação laboral estão reduzidas [24]. A mortalidade média por MG na revisão sistemática mundial foi de 1,4 por milhão de pessoas-ano, e no Norte de Portugal a mortalidade relacionada foi de 0,5 por milhão em 2013 [20, 21]. A MG juvenil tem remissões mais frequentes [22]. A MG por inibidores de checkpoint teve, numa série de 63 doentes, resolução completa em 19% e agravamento em 26% [51]. A MGNT é autolimitada em semanas, raramente com sequelas esqueléticas ou miopatia permanente [7].

11.3. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes miasténicas congénitas e a miastenia gravis autoimune partilham a sinapse e o sintoma, a fraqueza fatigável, mas diferem na causa, no tratamento e no aconselhamento. As SMC resultam de variantes patogénicas em cerca de 40 genes que atuam no terminal nervoso, na fenda ou na membrana pós-sináptica, ou em vias ubiquitárias como a N-glicosilação; a herança é sobretudo autossómica recessiva, com exceções dominantes como a síndrome de canal lento. CHRNE, RAPSN, DOK7 e COLQ explicam a maioria dos casos com diagnóstico molecular, e a deficiência de AChR por CHRNE é tolerada graças à subunidade γ fetal. O espetro estende-se da acinesia fetal e da síndrome de pterígios múltiplos à miastenia de cinturas do adulto, passando pelas apneias episódicas do lactente com CHAT ou RAPSN.

O diagnóstico das SMC é genético e deve ser procurado em toda a criança com fraqueza fatigável de início precoce e em todo o doente rotulado de MG seronegativa que não responde à imunoterapia. A eletrofisiologia exige protocolos próprios (estimulação a 10 Hz, músculos proximais e faciais, procura de resposta repetitiva e de incremento), e o painel genético deve incluir análise de deleções e duplicações; um resultado negativo não exclui a doença. O tratamento depende do mecanismo: a piridostigmina ajuda a maioria, mas agrava DOK7, COLQ e o canal lento; os agonistas β2 são a primeira escolha em DOK7 e COLQ e um adjuvante eficaz na deficiência de AChR; a 3,4-DAP é útil em várias formas, com cautela documentada no canal rápido em crianças pequenas; a fluoxetina e a quinidina reservam-se ao canal lento. Nenhum destes usos tem indicação aprovada, nenhum ensaio aleatorizado foi positivo, e a prevenção das crises respiratórias, com terapêutica profilática, monitorização e planos de crise, é tão importante como o fármaco. O protocolo nacional francês de 2021 é a diretriz com esquemas posológicos próprios das SMC por idade e peso (neostigmina no recém-nascido, piridostigmina, amifampridina, salbutamol, efedrina, hidroxiquinidina), com avaliação pré-terapêutica e vigilância cardíaca definidas, cartão de doente e documento de ligação de urgência; diverge de outras fontes em doses pediátricas mais altas, na classificação de fármacos como contraindicações absolutas e no risco de recorrência após variante dominante de novo [30].

A MG autoimune é uma doença poligénica de base imunológica, com subgrupos serológicos e tímicos que orientam o tratamento. A piridostigmina tem agora um ensaio aleatorizado positivo; corticoides e azatioprina continuam a ser a base da imunoterapia na maioria das diretrizes; a timectomia beneficia a MG generalizada anti-AChR do adulto jovem e está contraindicada na MG anti-MuSK; o rituximab é a opção preferida na MG anti-MuSK e ganhou lugar na doença anti-AChR de início recente. Os inibidores de C5 e os antagonistas do FcRn, e nos EUA o inebilizumab, alargaram as opções nas formas ativas, com diferenças de indicação entre a FDA e a EMA (serologia, refratariedade, idade e doses por peso) e com ganhos médios de 1,5–2,6 pontos na MG-ADL contra placebo. As diretrizes divergem em pontos concretos, como a idade-limite da timectomia, o lugar do rituximab, os imunossupressores de segunda linha e a antibioprofilaxia com inibidores do complemento.

A gravidez da mulher com MG exige planeamento, escolha de fármacos compatíveis e parto em centro com cuidados intensivos neonatais, porque 10–20% dos filhos têm miastenia neonatal transitória e os anticorpos maternos podem causar artrogripose. Na família com SMC, o aconselhamento recessivo ou dominante, o teste em cascata dos irmãos pequenos e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação dependem da identificação das variantes. Os ensaios em curso com agonistas de MuSK e com terapia génica de DOK7 são os primeiros dirigidos a uma SMC e dependem de estudos de história natural e de medidas de resultado ajustadas a cada gene.

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