Síndromes de Fanconi Renotubular Primárias e Síndrome de Fanconi-Bickel

Tubulopatias proximais generalizadas hereditárias de causa monogénica: síndromes de Fanconi renotubular tipos 1 a 5 (GATM, SLC34A1, EHHADH, HNF4A, NDUFAF6) e síndrome de Fanconi-Bickel (SLC2A2), com a abordagem da síndrome de Fanconi renal na criança e no adulto

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A síndrome de Fanconi renal designa a disfunção generalizada do túbulo contornado proximal, com perda urinária de glucose com glicemia normal, de aminoácidos, de fosfato, de bicarbonato, de urato e de proteínas de baixo peso molecular [1]. A classe tratada neste artigo reúne as formas primárias, em que a tubulopatia é a manifestação dominante e não a consequência de uma doença de acumulação sistémica, e a síndrome de Fanconi-Bickel, que associa a tubulopatia a uma glicogenose hepática. A tabela resume as entidades; os diferenciais constam da secção 6.

Fontes da tabela: OMIM, Orphanet e herança [2–12]; validade gene-doença [13]; números de doentes e idades [1, 14–17]; ERN [18, 19].

1. Introdução

1.1 A síndrome de Fanconi renal como fenótipo de classe

O túbulo contornado proximal reabsorve a maior parte do filtrado glomerular: glucose, aminoácidos, fosfato, bicarbonato, urato, água e proteínas de baixo peso molecular captadas por endocitose. Quando esta função falha de forma generalizada, surge a síndrome de Fanconi renal, também conhecida pelos epónimos de De Toni, Debré e Fanconi, que a revisão de Albuquerque e colaboradores designa síndrome de Fanconi-Debré-de Toni [8, 20]. As causas dividem-se em adquiridas (fármacos, metais pesados, cadeias leves monoclonais, nefrite tubulointersticial, síndrome de Sjögren) e hereditárias; entre estas, as formas secundárias resultam de doenças sistémicas que comprometem o aporte energético ou a endocitose do túbulo, como a cistinose, a síndrome de Lowe, a doença de Dent, a galactosemia, a tirosinemia tipo 1, a intolerância hereditária à frutose, a doença de Wilson e as doenças mitocondriais [1, 20, 21]. A cistinose é a causa hereditária mais frequente de Fanconi renal em crianças pequenas e deve ser sempre considerada [22].

As formas primárias, em que a tubulopatia é a manifestação dominante e não existe acumulação sistémica de metabolitos, receberam na última década uma base molecular parcial. A nomenclatura OMIM e a da revisão japonesa de 2026 reconhecem cinco tipos: tipo 1 por GATM (autossómico dominante), tipo 2 por SLC34A1 (autossómico recessivo), tipo 3 por EHHADH (autossómico dominante), tipo 4 por HNF4A (autossómico dominante) e tipo 5 por NDUFAF6 (autossómico recessivo), a par de uma fração idiopática sem gene conhecido [1]. A síndrome de Fanconi-Bickel, por défice do transportador de glucose GLUT2, é tratada na mesma classe por ser uma tubulopatia proximal generalizada primária do epitélio, embora o seu quadro hepático a aproxime das glicogenoses [17, 23].

1.2 Marcos históricos e descoberta molecular

A síndrome de Fanconi-Bickel foi descrita por Fanconi e Bickel em 1949 num rapaz suíço com nefropatia tubular e glicogenose hepática [24]. Durante décadas não se encontrou defeito enzimático do metabolismo dos hidratos de carbono; como a utilização da glucose e da galactose estava comprometida em simultâneo, admitiu-se um defeito primário de transporte membranar. Em 1997, Santer e colaboradores identificaram mutações homozigóticas no gene do transportador facilitador GLUT2 em três famílias, incluindo o doente original de 1949, com pais heterozigóticos e variantes que truncam a proteína [25]. A revisão do mesmo grupo de 2002 consolidou o quadro clínico e a ausência de terapêutica específica [26], e a designação «tipo XI» de glicogenose, usada por alguns autores, não corresponde à numeração OMIM atual [27].

O tipo 3 foi o primeiro tipo primário com gene identificado. Em 2014, Klootwijk e colaboradores estudaram uma família negra de cinco gerações com Fanconi isolado de transmissão dominante, localizaram o locus em 3q27 e identificaram a variante heterozigótica NM_001966.4:c.7G>A p.(Glu3Lys) na enzima peroxissomal EHHADH, que cria um sinal de endereçamento mitocondrial; a proteína mislocalizada compromete a fosforilação oxidativa do túbulo proximal [28]. Em 2010, Magen e colaboradores tinham descrito dois irmãos de uma família consanguínea com Fanconi recessivo e raquitismo hipofosfatémico, portadores de uma duplicação in-frame homozigótica de 21 pares de bases em SLC34A1, que impedia o cotransportador NaPi-IIa de chegar à membrana [29]; esta família originou o tipo 2. Em 2014, Hamilton e colaboradores mostraram que uma única variante de HNF4A, historicamente designada R76W (numeração histórica, = NM_175914.5:c.187C>T p.(Arg63Trp)), causa um Fanconi atípico com nefrocalcinose a par do fenótipo de célula beta já conhecido do gene [14]. Em 2016, Hartmannová e colaboradores resolveram a variante acadiana, uma tubulopatia com doença renal crónica e fibrose pulmonar própria de uma população fundadora da Nova Escócia, identificando uma variante intrónica profunda em NDUFAF6, fator de montagem do complexo I mitocondrial [30]. Em 2018, Reichold e colaboradores ligaram a 15q uma forma dominante de Fanconi com falência renal e identificaram variantes missense heterozigóticas em GATM que provocam agregação fibrilar da proteína dentro das mitocôndrias [31].

Antes da genética molecular, as formas hereditárias sem cistinose eram conhecidas por designações como síndrome de Fanconi do adulto, síndrome de Fanconi sem cistinose ou síndrome de Luder-Sheldon, e o OMIM reúne-as historicamente na entrada da FRTS1 [2]. Luder e Sheldon descreveram em 1955 gémeas com defeito de reabsorção de glucose, aminoácidos e fosfato, com pai e avô ligeiramente afetados, e o seguimento mostrou falência renal em três membros; seguiram-se famílias dominantes com osteomalácia de início adulto, como a de Smith e colaboradores (1976) e a família originalmente estudada por Dent e Harris, e famílias do Wisconsin com falência renal precoce, numa das quais Lichter-Konecki e colaboradores ligaram a doença a 15q15.3 em 2001 [2]. Várias destas famílias integraram a série de Reichold de 2018 [2, 31]. A família da FRTS3 fora descrita por Tolaymat e colaboradores em 1992 como uma família afro-americana com oito afetados em quatro gerações, incluindo transmissão de pai para filho [4]. Os dois irmãos da FRTS2, de uma família árabe consanguínea, tinham sido descritos por Tieder e colaboradores em 1988 com raquitismo grave, hipercalciúria e 1,25-di-hidroxivitamina D elevada [3]. A FRTS5 tinha sido caracterizada clinicamente por Crocker e colaboradores em 1997 em 13 famílias acadianas [6]. Quanto à síndrome de Fanconi-Bickel, Manz e colaboradores introduziram o epónimo em 1987 ao comparar nove doentes e postularam um defeito do transportador facilitador de glucose e galactose; a designação «glicogenose tipo XI», proposta por Hug no mesmo ano com base num suposto défice de fosfoglucomutase, é desaconselhada pelo OMIM porque a acumulação de glicogénio é secundária ao defeito de transporte [7]. O doente original de 1949 era homozigótico para p.Arg301Ter (= NM_000340.2:c.901C>T p.(Arg301Ter)) [7, 32].

1.3 Reclassificações e validade das associações

A robustez destas associações é desigual e o artigo apresenta-a de forma explícita. Para a FRTS1, o painel de tubulopatias do ClinGen classificou a relação GATM–FRTS1 como moderada em fevereiro de 2026, com oito variantes missense em pelo menos dez probandos de seis publicações [13]. Para a FRTS2, o mesmo painel considerou a relação SLC34A1–FRTS2 contestada em 2022 e manteve a classificação em dezembro de 2025, porque continua a existir uma única variante num único probando e não há evidência experimental adicional; o painel separou a FRTS2 da hipercalcemia infantil tipo 2, que é uma associação definitiva do mesmo gene [12, 13]. Em 2012, Mannstadt e colaboradores mostraram, noutras famílias consanguíneas, que variantes homozigóticas de SLC2A2 podem produzir uma tubulopatia proximal recessiva com hipercalciúria e fosfatúria variável sem o quadro hepático clássico, a que chamaram ARPTH, e concluíram que esta e a síndrome de Fanconi-Bickel são variantes alélicas [33]. Para a FRTS3, o painel de doenças peroxissomais classificou a relação como limitada em março de 2026, com a mesma variante p.Glu3Lys em cinco probandos [13]. A FRTS4 não tem curadoria ClinGen específica; o tipo 5 assenta numa variante fundadora com segregação em nove doentes e treze irmãos saudáveis [30].

1.4 Definição das entidades

Neste artigo, FRTS designa a síndrome de Fanconi renotubular primária hereditária, definida operacionalmente como proteinúria de baixo peso molecular acompanhada de pelo menos um de aminoacidúria generalizada, glicosúria, hipofosfatemia, acidose metabólica ou hiperuricosúria, na ausência de causa adquirida, de exposição tóxica e de doença sistémica que a explique [1]. A síndrome de Fanconi-Bickel define-se pela associação de glicogenose hepática, tubulopatia proximal generalizada com glicosúria desproporcionadamente grave e intolerância à glucose e à galactose, confirmada por variantes bialélicas de SLC2A2 [17, 26]. O défice recessivo de AGAT, causado por perda de função bialélica do mesmo gene GATM, é uma doença de creatina cerebral sem envolvimento renal [31, 34].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Princípio comum: energia e tráfego no túbulo proximal

O transporte reabsortivo do túbulo proximal depende do gradiente de sódio criado pela Na+/K+-ATPase basolateral, que consome ATP produzido sobretudo por fosforilação oxidativa. Três dos cinco tipos primários convergem neste ponto: na FRTS1 a proteína GATM agrega dentro das mitocôndrias, na FRTS3 a EHHADH mislocalizada interfere com a β-oxidação mitocondrial e com o complexo I, e na FRTS5 falta a isoforma mitocondrial de um fator de montagem do complexo I [28, 30, 31]. A FRTS3 foi descrita pelos seus autores como prova do papel central das mitocôndrias na função tubular proximal [28]. Na síndrome de Fanconi-Bickel o mecanismo é diferente: a glucose reabsorvida na membrana apical não sai pela membrana basolateral, acumula-se com glicogénio dentro da célula e compromete os outros transportes [17, 35]. Na FRTS4 o defeito é transcricional e o alvo renal permanece desconhecido [14].

2.2 FRTS1: GATM, agregação fibrilar intramitocondrial

GATM (15q21.1; transcrito MANE NM_001482.3) codifica a L-arginina:glicina amidinotransferase (AGAT), enzima mitocondrial que transfere o grupo amidino da arginina para a glicina e forma guanidinoacetato, primeiro passo da síntese de creatina; expressa-se sobretudo no rim, fígado, pâncreas e cérebro [12, 31]. A perda de função bialélica causa o défice de AGAT, uma doença de creatina cerebral com rim normal, e o ratinho Gatm-/- tem função renal normal [31, 34]. A FRTS1 resulta de um mecanismo distinto: variantes missense heterozigóticas numa região restrita da proteína, aproximadamente entre os resíduos 290 e 350, criam uma superfície de interação nova que leva à polimerização linear da enzima e a depósitos fibrilares dentro de mitocôndrias aumentadas e alongadas [13, 31]. Estas mitocôndrias produzem mais espécies reativas de oxigénio, ativam o inflamassoma NLRP3, aumentam a expressão da citocina pró-fibrótica IL-18 e a morte celular; em células LLC-PK1, o mutante p.Thr336Ala aumenta a transcrição de fibronectina e de actina do músculo liso [31]. O ClinGen classifica o mecanismo como ganho de função [13]. Num doente estudado, a espectroscopia cerebral por ressonância magnética mostrou pico de creatina normal, o que separa a FRTS1 do défice de creatina [31].

As quatro variantes da descrição original foram, em NM_001482.3, c.958C>T p.(Pro320Ser), c.1006A>G p.(Thr336Ala), c.1007C>T p.(Thr336Ile) e c.1022C>T p.(Pro341Leu) [31, 32]. A série japonesa de 2026 acrescentou c.802C>G p.(Gln268Glu), c.958C>A p.(Pro320Thr), c.888T>A p.(Phe296Leu), c.1079T>A p.(Met360Lys), c.484G>A p.(Gly162Ser), esta de novo, e a variante intrónica c.288+8A>T, que num ensaio de minigene produz uma inserção in-frame de seis nucleótidos, p.(Gly97_Arg98insValLys) [1]. A variante p.(Gln268Glu) fica fora da folha β em que se agrupam as variantes clássicas; simulações de dinâmica molecular sugerem que aumenta a flexibilidade conformacional da região intermédia e favorece a polimerização [36]. No ClinVar, p.(Pro320Ser) consta como patogénica sem critérios de asserção e p.(Thr336Ala), p.(Thr336Ile) e p.(Pro341Leu) como de significado incerto por um painel de peritos; estas classificações coexistem com a segregação completa nas famílias originais e devem ser lidas com a fonte e o contexto de cada submissão [31, 32]. Em cada família da descrição original, uma variante segregou com penetrância completa e nenhum familiar não afetado era portador; numa família a variante surgiu de novo e foi transmitida à geração seguinte [31]. Em ratinhos selvagens, creatina a 1% na água de bebida durante uma semana reduziu o mRNA renal de GATM em 27% e a proteína em 58%, por retroação negativa da síntese de creatina [31].

2.3 FRTS2: SLC34A1 e a associação contestada

SLC34A1 (5q35.3; MANE NM_003052.5) codifica o NaPi-IIa, principal cotransportador sódio-fosfato da bordadura em escova do túbulo proximal, eletrogénico com estequiometria 3:1 [12]. A duplicação homozigótica de 21 pares de bases da família de Magen anulava a função do transportador, que não chegava à membrana plasmática em oócitos de Xenopus e em células de rim de opossum [29]. O gene tem duas associações mais sólidas: a hipercalcemia infantil tipo 2 (OMIM 616963), autossómica recessiva e definitiva no ClinGen, em que a perda renal de fosfato suprime o FGF23, desinibe a 1α-hidroxilase e eleva a 1,25-di-hidroxivitamina D com hipercalcemia e PTH suprimida; e a nefrolitíase ou osteoporose hipofosfatémica tipo 1 (OMIM 612286), autossómica dominante, baseada em variantes heterozigóticas em 2 de 20 doentes com litíase ou desmineralização e hipofosfatemia [12, 13, 37, 38]. Para a FRTS2, o ClinGen atribuiu 0,5 de 12 pontos de evidência genética e 0,5 de 6 de evidência experimental, e concluiu que não resta evidência válida para sustentar a associação [13]. Na prática, uma tubulopatia proximal generalizada com variantes bialélicas de SLC34A1 exige a exclusão de outras causas, incluindo SLC2A2, que Mannstadt e colaboradores mostraram poder causar tubulopatia com hipercalciúria e fosfatúria sem quadro hepático [33].

2.4 FRTS3: EHHADH, uma proteína peroxissomal no organelo errado

EHHADH (3q27.2; MANE NM_001966.4) codifica a enzima bifuncional peroxissomal L, com atividades de 2-enoil-CoA hidratase, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase e isomerase, envolvida na β-oxidação de ácidos gordos de cadeia longa e dicarboxílicos e expressa no túbulo proximal [12]. A única variante conhecida, NM_001966.4:c.7G>A p.(Glu3Lys), cria um motivo de endereçamento mitocondrial N-terminal; a proteína entra nas mitocôndrias, incorpora-se na proteína trifuncional mitocondrial, perturba a oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, limita a formação do complexo I e dos supercomplexos, reduz o potencial de membrana e o ATP e, por consequência, a atividade da Na+/K+-ATPase [12, 28, 32]. O ratinho knockout Ehhadh tem células tubulares normais, o que indica efeito dominante negativo e não haploinsuficiência [28]. A EHHADH não causa síndrome de Zellweger nem doença de biogénese peroxissomal, e o défice de proteína D-bifuncional pertence ao gene HSD17B4; a entrada Orphanet 300 «Bifunctional enzyme deficiency» (OMIM 261515) refere-se a essa outra doença [8, 12]. No ClinVar, a variante tem classificação provavelmente patogénica por um submissor [32].

2.5 FRTS4: HNF4A e um fenótipo específico de uma variante

HNF4A (20q13.12) codifica o recetor nuclear HNF4α, fator de transcrição dos programas hepático, pancreático, renal e intestinal [12]. A perda de função heterozigótica produz um fenótipo bifásico: excesso de secreção de insulina no feto e no recém-nascido, com aumento mediano do peso ao nascer de cerca de 790 g face a familiares não portadores, macrossomia em 56% dos portadores e hipoglicemia hiperinsulinémica transitória em 8 de 54 lactentes portadores contra nenhum de 54 não portadores; mais tarde, falência da célula beta e diabetes do tipo MODY1 [14, 39]. Na anamnese de diabetes monogénica, o peso ao nascer mediano dos portadores de variantes de HNF4A é de 4,3 kg, contra 3 kg nos de GCK e 2,6 kg nos de HNF1B [40]. A ISPAD indica macrossomia em cerca de 50% dos portadores e hipoglicemia neonatal responsiva ao diazóxido em 15% [41]. A FRTS4 é específica de uma variante: NM_175914.5:c.187C>T p.(Arg63Trp) no transcrito MANE Select, que corresponde a NM_000457.5:c.253C>T p.(Arg85Trp) e à designação histórica p.R76W com c.226C>T na sequência de cDNA de Chartier; o ClinVar classifica-a como patogénica por painel de peritos [1, 14, 32, 42]. O resíduo situa-se no domínio de ligação ao DNA e contacta diretamente o elemento de resposta DR1; a modelação mostra diferenças de carga e hidrofobicidade na interface, mas o alvo renal desregulado não é conhecido, e o fenótipo renal não ocorreu em 20 doentes com outras variantes de HNF4A [14]. Na família índice, a variante surgiu no avô materno, mosaico germinativo e somático com 26% do alelo mutado em leucócitos, sem hipoglicemia neonatal nem Fanconi e com diabetes aos 51 anos [14]. Variantes de HNF1A e HNF4A podem também infra-regular o GLUT2 e produzir traços de Fanconi-Bickel [43].

2.6 FRTS5: NDUFAF6 e a variante acadiana

NDUFAF6 (8q22.1; MANE NM_152416.4) codifica um fator de montagem precoce do complexo I, necessário à biogénese da subunidade MT-ND1 [12]. Os nove doentes acadianos eram homozigóticos para a variante intrónica ultra-rara NM_152416.4:c.298-768T>C (rs575462405; chr8:96046914T>C em GRCh37), situada 37 pares de bases a montante da variante de splicing alternativo c.298-731A>G (rs74395342); treze irmãos saudáveis eram heterozigóticos ou não portadores [30, 42]. A variante, isolada ou combinada com rs74395342, altera o splicing e a síntese das isoformas; o rim e o pulmão afetados perdem especificamente a isoforma mitocondrial, e os defeitos de respiração e de biogénese do complexo I corrigem-se com transfeção de cDNA [30]. Em fibroblastos de doentes há redução da atividade do complexo I, do potencial de membrana e da respiração, com marcadores de dano oxidativo do DNA, lípidos e proteínas elevados [12, 44]. A variante cria um novo local aceitador de splicing e foi encontrada uma vez entre 104 indivíduos de uma amostra porto-riquenha do projeto 1000 Genomas [6]. No ClinVar a variante tem classificações contraditórias [32]. Por ser intrónica profunda, não é detetada por painéis limitados às regiões codificantes e às junções exão-intrão. Variantes bialélicas codificantes de NDUFAF6 causam um fenótipo diferente, o espetro de Leigh com défice de complexo I (menos de 5% do Leigh de causa nuclear, com distonia e, nalguns doentes, sobrevida até ao adulto jovem) [45].

2.7 Síndrome de Fanconi-Bickel: SLC2A2 e GLUT2

SLC2A2 (3q26.2; MANE NM_000340.2) tem 11 exões e codifica o GLUT2, proteína de 524 aminoácidos com 55% de identidade com o GLUT1 [17, 42]. O GLUT2 é um transportador facilitador de alta constante de Michaelis (baixa afinidade) para glucose e galactose, expresso nos hepatócitos, na membrana basolateral das células de reabsorção do túbulo proximal e dos enterócitos, e na célula beta; no humano, o transportador facilitador principal da célula beta é o GLUT1 e o passo limitante da deteção da glucose é a glucoquinase [17]. No hepatócito, o GLUT2 deficiente funciona como sensor de glucose avariado: em jejum, a glucose e a glucose-6-fosfato intracelulares ficam inapropriadamente elevadas, o que estimula a síntese de glicogénio e inibe a gliconeogénese e a glicogenólise, com hipoglicemia de jejum e glicogenose; no estado alimentado, a captação hepática reduzida explica a hiperglicemia e a hipergalactosemia pós-prandiais [17]. A absorção intestinal mantém-se por vias alternativas (SGLT1 apical e uma via vesicular basolateral) [17]. No túbulo, a glucose e o glicogénio acumulam-se nas células; num modelo murino com ablação renal de GLUT2, a supressão do transportador comprometeu a autofagia lisossomal, efeito revertido por glucose baixa, o que aponta para toxicidade da glucose intracelular [35]. A glicosúria maciça, mesmo com glicemia baixa, agrava a hipoglicemia e a desidratação [17]. A contribuição de uma secreção de insulina reduzida para a hiperglicemia continua controversa, mas variantes de SLC2A2 causam diabetes neonatal, transitória mais vezes que permanente, e representam menos de 1% da diabetes neonatal permanente [17, 46, 47].

Foram descritas mais de 100 variantes dispersas pelo gene, e mais de 70% dos casos provêm de famílias consanguíneas [17]. A correlação genótipo-fenótipo assenta em ensaios em oócitos: variantes sem função dão o quadro completo, enquanto variantes com atividade residual dão formas ligeiras, até glicosúria isolada. Na série de Hamburgo de 93 doentes, a deleção de dois aminoácidos p.153_154delLI (designação publicada, = NP_000331.1:p.(Leu153_Ile154del); a alteração nucleotídica não é indicada na fonte) mantinha expressão membranar e 5,8% de transporte, e p.Val197Ile (= NM_000340.2:c.589G>A p.(Val197Ile)), a primeira variante de GLUT2 identificada, mantinha 8% [48]. Na série chinesa de 11 doentes, variantes missense bialélicas associaram-se a acidose metabólica mais ligeira que variantes nulas; a variante p.Leu406Arg representou 18% dos alelos, e dois de cinco doentes de famílias não consanguíneas tinham regiões de homozigotia de 5,3 e 36,6 Mb, uma delas abrangendo todo o cromossoma 3, compatível com dissomia uniparental [49]. Na coorte palestiniana de 20 doentes surgiram as variantes novas NM_000340.2:c.68A>G p.(Gln23Arg), NM_000340.2:c.1058_1059delinsGG p.(Thr353Arg) e uma deleção do exão 7 [50]. A inserção de 26 pares de bases e um rearranjo complexo descritos em doentes com Fanconi-Bickel são detetáveis por sequenciação, mas uma deleção de exão exige análise de número de cópias [46, 50]. A anotação OMIM de suscetibilidade a diabetes tipo 2 no mesmo locus é multifatorial e não constitui outra doença mendeliana [12].

2.8 Tabela de genes, mecanismos e doenças alélicas

Fontes: [1, 14, 17, 28–31, 33, 37, 46, 49].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Manifestações comuns da tubulopatia proximal

A perda tubular de água, sódio e potássio produz poliúria, polidipsia, desidratação recorrente, hipocaliemia e episódios febris atribuídos à desidratação; a perda de bicarbonato causa acidose metabólica hiperclorémica; a perda de fosfato e a menor síntese de calcitriol causam raquitismo hipofosfatémico na criança e osteomalácia no adulto; a perda de carnitina pode depletar o músculo [22, 51]. A proteinúria é tubular, de baixo peso molecular, sem síndrome nefrótica [1]. Estas manifestações são comuns às formas primárias e secundárias; o que distingue os tipos é a sua intensidade, a presença de manifestações extrarrenais e a evolução da filtração glomerular. Na tabela seguinte separa-se o que é história natural descrita nas séries, na sua maioria de doentes já sob reposição, e o que é evolução sob tratamento.

Fontes: [1, 14, 15, 17, 24, 30, 31, 49, 52, 53].

3.2 FRTS1 (GATM)

Nas cinco famílias da descrição original, todos os afetados desenvolveram na infância um Fanconi com glicosúria, hiperfosfatúria, hiperaminoacidúria generalizada, proteinúria de baixo peso molecular e acidose metabólica, sem raquitismo debilitante nem deformidades ósseas; a criança mais nova estudada, aos 18 meses, tinha Fanconi sem compromisso glomerular [31]. Na adolescência tardia ou na idade adulta surgiu subida da creatinina com fibrose renal, e a diálise ou o transplante foram necessários entre a terceira e a sexta décadas; houve mortes prematuras por falência renal em várias famílias e nenhum achado extrarrenal [31]. A biópsia mostra mitocôndrias do epitélio proximal muito aumentadas e cheias de depósitos filamentosos de GATM [31].

A série japonesa de 2026 juntou sete doentes a 35 publicados. A idade de início variou entre 0,9 e 36 anos; três doentes com raquitismo ou mau ganho ponderal foram diagnosticados antes dos 2 anos, e os restantes foram detetados na idade escolar ou adulta por proteinúria, glicosúria ou disfunção renal em análises de rotina [1]. O fenótipo foi muitas vezes incompleto: a acidose metabólica faltou em três de sete e a hipofosfatemia em dois de sete, embora quase todos os doentes publicados as tivessem. O raquitismo ocorreu em cerca de 20% da série combinada, incluindo formas graves resistentes à vitamina D; a baixa estatura em 8 de 11 publicados; a nefrocalcinose em quatro de seis publicados; fraturas múltiplas em dois de oito; a hipercalciúria em quatro de quatro; a proteinúria nunca atingiu a gama nefrótica (0/15) e não houve hematúria (0/5) nem défice intelectual (0/35) [1]. Num doente em doença renal crónica estádio 4, a biópsia mostrou glomerulosclerose global focal e fibrose intersticial. A sobrevida renal mediana, em 41 doentes, foi de 51,9 anos (intervalo de confiança a 95% de 46 a 66 anos), com velocidade de declínio variável mesmo dentro da mesma família [1]. Na coorte indiana de Mumbai, uma família com FRTS1 manteve função renal até à sexta década [54]. Estas séries resultam de verificação por centros de nefrologia e de rastreio urinário escolar, e não representam a população geral de portadores.

3.3 FRTS2 (SLC34A1)

Os dois irmãos da família descrita em 2010 tinham Fanconi recessivo com raquitismo hipofosfatémico [29]. Não há outros doentes descritos com este fenótipo [13]. O fenótipo bem estabelecido do gene é a hipercalcemia infantil tipo 2: nos primeiros meses, hipercalcemia grave independente da PTH, hipercalciúria, atraso de crescimento, vómitos, desidratação e nefrocalcinose sobre um fundo de perda renal de fosfato, com fases de cálcio normal e 1,25-di-hidroxivitamina D elevada intercaladas com fases hipercalcémicas; pode apresentar-se no pré-natal com rins hiperecogénicos de tamanho normal e pode manifestar-se mais tarde por litíase ou nefrocalcinose [12, 37, 55]. Em 18 sobreviventes de hipercalcemia infantil por CYP24A1 ou SLC34A1, seguidos até uma idade média de 24 anos, havia nefrocalcinose em 16 (88%), taxa de filtração glomerular abaixo de 90 mL/min/1,73 m² em 14 (77%) e abaixo de 60 em 5 (28%) [56]. Esta doença alélica integra o diferencial da secção 6.

Na família da FRTS2, tratada com fosfato neutro em 1988, a dor óssea, a força muscular e os sinais radiológicos de raquitismo melhoraram e a calciúria e a 1,25-di-hidroxivitamina D normalizaram, mas a filtração glomerular, o urato e as perdas de glucose, proteínas e aminoácidos não se alteraram; vinte anos depois, os dois irmãos tinham tubulopatia generalizada, perda renal de fosfato, défice mineral ósseo, filtração glomerular diminuída, normocalciúria e défice de vitamina D; a mãe e um irmão saudáveis eram heterozigóticos e a duplicação não existia em 100 controlos da mesma origem [3].

3.4 FRTS3 (EHHADH)

Na família original, seguida desde a descrição de 1992, os afetados tinham atraso de crescimento e raquitismo com deformidades femorais, membros arqueados e perda de densidade óssea desde a infância; nem todos tinham Fanconi completo, nenhum desenvolveu diabetes nem falência renal, e a matriarca, com função normal aos 58 anos, tinha insuficiência ligeira aos 74 [4]. A família original tinha Fanconi isolado de transmissão dominante ao longo de cinco gerações [28]. O espetro alargou-se com um rapaz seguido dos 4 meses aos 12 anos, que se apresentou aos 4 meses com hipoglicemia, cetonúria, acidose láctica e citólise hepática; três meses depois surgiram a tubulopatia de Fanconi e a nefrocalcinose, e os hepatócitos mostraram redução da atividade e da quantidade dos complexos I e IV da cadeia respiratória [52]. O pai, portador da mesma variante, estava assintomático aos 54 anos, o que documenta penetrância incompleta [52]. Na série japonesa, uma doente referenciada aos 4 anos após proteinúria ligeira no rastreio dos 3 anos tinha β2-microglobulina urinária de 85 520 µg/L e hipercalciúria, com função e biópsia renais normais; a glicosúria apareceu ao longo do seguimento e, aos 28 anos, mantinha proteinúria tubular e hipercalciúria com taxa de filtração estimada de 76,3 mL/min/1,73 m²; o pai, portador, tinha proteinúria semelhante e insuficiência ligeira [1]. Na coorte indiana, uma família FRTS3 tinha entesopatia [54].

3.5 FRTS4 (HNF4A p.Arg63Trp)

O fenótipo combina três componentes. No período neonatal, macrossomia e hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido; na infância, um Fanconi com proteinúria de baixo peso molecular intensa, aminoacidúria (Z-score médio dos aminoácidos urinários de 22,9 contra 0,2 em portadores de outras variantes), glicosúria, fosfatúria e hipouricemia, com traços invulgares — nefrocalcinose em todos os portadores, hipercalciúria com hipocalcemia relativa, hiperoxalúria e hipermagnesemia — e sem acidose significativa; e, a partir da adolescência, diabetes do tipo MODY em parte dos portadores [14, 41]. O primeiro doente descrito, por Stanescu e colaboradores em 2012, foi uma menina com variante de novo, macrossomia e hipoglicemia hiperinsulinémica grave nas primeiras horas de vida, que reduziu a terapêutica ao longo dos anos até a suspender aos 4 anos; ao ano de idade tinha raquitismo, fosfatase alcalina elevada, hipofosfatemia, glicosúria, proteinúria e acidose metabólica, além de hepatomegalia com transaminases elevadas e glicogénio abundante na biópsia hepática, um quadro que lembrava a síndrome de Fanconi-Bickel [5]. Na família índice, duas irmãs foram diagnosticadas com Fanconi por baixa estatura e raquitismo depois de painéis de raquitismo hipofosfatémico negativos, e uma delas teve um filho macrossómico com hiperinsulinismo neonatal tratado com diazóxido [14]. Os seis portadores tinham insuficiência renal com creatinina mediana de 114 µmol/L [14]. Dos três doentes adicionais da série, dois desenvolveram diabetes aos 20 e aos 12 anos [5]. Um doente descrito fora dessa série tinha ainda hepatomegalia com transaminases elevadas aos 3 meses e glicogénio abundante na biópsia hepática [14]. Na série japonesa, um rapaz com proteinúria detetada aos 3 anos tinha aos 14 anos baixa estatura, nefrocalcinose e filtração estimada de cerca de 60 mL/min/1,73 m², estável aos 18 anos [1]. Os autores admitem que a glicosúria possa atrasar a diabetes, por analogia com os inibidores SGLT2, sem dados que o demonstrem [14].

3.6 FRTS5 (variante acadiana, NDUFAF6)

A variante acadiana manifesta-se desde o nascimento por tubulopatia proximal generalizada, segue-se uma doença renal crónica de progressão lenta que, ao contrário do Fanconi típico, evolui para falência renal, e surge fibrose pulmonar intersticial [30]. Na série de Crocker (13 famílias), a maioria dos doentes apresentou-se entre os 3 e os 10 anos com genu valgum e atraso de crescimento, todos abaixo de −2 desvios-padrão de altura e com insuficiência renal progressiva na adolescência [6]. Wornell e colaboradores descreveram 19 doentes acadianos com idade média de apresentação de 8,5 anos, quase sempre por genu valgum devido a raquitismo hipofosfatémico; o raquitismo melhorou com alcalinos, fosfato e vitamina D, não houve hipocaliemia, metade tinha doença renal crónica aos 13 anos, quase todos proteinúria aos 15 anos e sete hipertensão [6]. Na série de Hartmannová (12 doentes de 7 famílias), 11 atingiram doença renal terminal e 8 foram transplantados entre os 18 e os 38 anos; todos tinham doença pulmonar, diagnosticada entre os 19 e os 50 anos — fibrose intersticial crónica, diminuição da difusão do monóxido de carbono, enfisema bolhoso ou centrilobular e microlitíase pulmonar — e um doente teve adenocarcinoma do pulmão aos 37 anos [6]. Na série canadiana de 2026, quatro doentes foram diagnosticados clinicamente entre os 8 e os cerca de 14 anos, com raquitismo hipofosfatémico, genu valgum bilateral grave, acidose tubular, glicosúria normoglicémica, aminoacidúria, hipercalciúria ou fosfatúria intermitente e doença renal crónica; a biópsia de um deles, aos 14 anos, mostrou nefrite tubulointersticial crónica com glomérulos normocelulares [15]. Na instituição dos autores, os doentes iniciaram terapêutica de substituição renal em média aos 30 anos, e a perda média de filtração antes de qualquer intervenção foi de 3,74 mL/min/1,73 m² por ano [15]. Ao contrário do espetro de Leigh por variantes codificantes do mesmo gene, a variante acadiana não tem doença neurológica nas fontes consultadas [12, 45].

3.7 Síndrome de Fanconi-Bickel

O doente descrito por Fanconi e Bickel em 1949 era filho de pais consanguíneos de um vale remoto dos Alpes suíços; aos 6 meses tinha atraso de crescimento, polidipsia e obstipação, e aos 2,7 e 3,7 anos baixa estatura de −6 desvios-padrão, abdómen proeminente, hepatomegalia acentuada, obesidade facial e osteopenia generalizada; a glicosúria era de 10 a 30 g por dia, até 60 g, com hipofosfatemia constante, hiperaminoacidúria, hipoglicemia e cetonúria em jejum e hiperglicemia pós-prandial; foi seguido durante mais de 50 anos [7]. Na série de Manz e colaboradores (1987), com nove doentes seguidos entre 2 e 25 anos, os primeiros sintomas foram febre, vómitos, atraso de crescimento e raquitismo entre os 3 e os 10 meses; a glicosúria variou entre 40 e 200 g por 1,73 m² por dia, com depuração de glucose entre 0,59 e 1,0 da depuração de inulina independentemente da glicemia; a filtração glomerular era normal ou normal-baixa, sem progressão para insuficiência glomerular; houve fraturas e pancreatite como complicações [7]. Uma família com atividade de fosforilase cinase hepática reduzida, interpretada como outra causa, tinha afinal uma variante homozigótica de GLUT2, p.Pro417Leu (= NM_000340.2:c.1250C>T p.(Pro417Leu)); a redução de fosforilase cinase era secundária [7]. Em famílias japonesas, heterozigóticos para variantes missense tinham glicosúria, o que não sucedeu com um heterozigótico para uma variante nonsense [7].

A apresentação típica ocorre entre os 3 e os 10 meses, com hepatomegalia, nefropatia tipo Fanconi com glicosúria grave, tendência à hipoglicemia em jejum e intolerância à glucose e à galactose no estado alimentado [17]. A hepatomegalia pode faltar no início, e predominam então sintomas inespecíficos — febre, vómitos, diarreia crónica, acidose tubular e atraso de crescimento [17]. Com a idade, o abdómen proeminente, a face em lua cheia e a baixa estatura aproximam o fenótipo das outras glicogenoses hepáticas; os rins aumentam de volume por acumulação de glicogénio [17]. O raquitismo hipofosfatémico é a principal consequência óssea, com tumefação articular, encurvamento dos membros e fraturas patológicas; o desenvolvimento cognitivo é normal, mas o crescimento e a puberdade atrasam-se gravemente [17]. Os doentes têm hiperlipidemia e hiperuricemia como na glicogenose tipo I [27].

As séries recentes quantificam este quadro em populações com consanguinidade elevada. Em 11 crianças chinesas, a hepatomegalia e a baixa estatura foram sintomas iniciais em 10 e o raquitismo em 7; todas tinham glicemia de jejum, bicarbonato e fósforo baixos e transaminases e fosfatase alcalina elevadas, e duas foram inicialmente classificadas como diabetes neonatal transitória [49]. Em 11 crianças sudanesas de 10 famílias, a consanguinidade foi de 70%, o peso e a altura médios à apresentação estavam a −5,3 e −5,4 desvios-padrão, 27% tinham deformidade torácica grave, todas tinham raquitismo, três tinham diabetes neonatal insulinotratada e seis famílias tinham perdido irmãos não diagnosticados com quadro semelhante [24]. Em 20 doentes palestinianos, a hepatomegalia ocorreu em 95%, o atraso do desenvolvimento e o raquitismo em 70%, o atraso de crescimento em 68,4%, a hipofosfatemia em 95% e a hipertrigliceridemia em todos [50]. Numa série multicêntrica de 11 doentes, a gravidade dividiu-se entre um grupo com atraso de crescimento grave e raquitismo e um grupo com sinais ligeiros, e todos tinham glicosúria maciça ao diagnóstico [57].

Há fenótipos ligeiros e atípicos. Na série de Hamburgo, cinco de 93 doentes tinham curso excecionalmente ligeiro, alguns apenas com glicosúria [48]. Uma adolescente seguida em Portugal com glicosúria persistente e baixa estatura tinha proteinúria, aminoacidúria, hipercalciúria e hipouricemia, e as variantes NM_000340.2:c.218C>G p.(Ser73*) e NM_000340.2:c.371+5G>A, provavelmente em trans; estava assintomática e foi tratada com vitamina D e ajustes dietéticos [58]. A ARPTH descrita por Mannstadt manifesta-se por tubulopatia com hipercalciúria e fosfatúria variável [33]. Outras apresentações incluem diabetes neonatal, hipergalactosemia no rastreio neonatal e cataratas nucleares bilaterais como primeiro sinal [17, 46]. Uma rapariga de 19 anos, tratada antes como raquitismo «resistente», tinha ainda doença pulmonar intersticial restritiva com hipertensão pulmonar e cor pulmonale [59]. Uma criança chinesa teve hipocaliemia de 2,2 mmol/L e alterações de sinal na substância branca na ressonância magnética, sem sintomas neurológicos [60]. Um doente seguido da lactância ao adulto jovem desenvolveu doença renal crónica na infância, com nefrocalcinose medular e glicogénio difuso no epitélio proximal na biópsia [53].

3.8 História natural e doença tratada

Quase todos os dados clínicos provêm de doentes sob reposição hidroeletrolítica, alcalinos, fosfato e vitamina D, pelo que a história natural sem tratamento só se infere de descrições antigas, de irmãos falecidos sem diagnóstico e das projeções de declínio renal. Na síndrome de Fanconi-Bickel, a descompensação metabólica com acidose grave e a insuficiência renal semelhante à glomerulosclerose diabética foram complicações excecionais que causaram a morte ainda na infância [17]; as séries sudanesas registam mortes de irmãos não diagnosticados [24]. Na FRTS1, a progressão renal descrita ocorreu apesar do tratamento de suporte habitual, que não altera o mecanismo de agregação [1, 31]. Na FRTS5, a reposição eletrolítica e de bicarbonato não impediu a progressão [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido, a associação de macrossomia e hipoglicemia hiperinsulinémica responsiva ao diazóxido, sobretudo com história familiar de diabetes jovem, sugere uma variante de HNF4A; perante glicosúria, aminoacidúria ou nefrocalcinose nesse contexto, a variante p.Arg63Trp passa a ser a hipótese principal [12, 14, 61]. Hiperglicemia neonatal com glicosúria e hipoglicemias intercaladas, ou hipergalactosemia no rastreio neonatal, levantam a hipótese de síndrome de Fanconi-Bickel, que pode ser confundida com diabetes neonatal transitória [17, 49, 62]. Cataratas nucleares bilaterais neonatais podem ser o primeiro sinal [17].

No lactente entre os 3 e os 10 meses, atraso de crescimento, poliúria, polidipsia, vómitos, febre por desidratação e raquitismo são o modo de apresentação mais frequente de qualquer síndrome de Fanconi hereditária. A presença simultânea de hepatomegalia, hipoglicemia de jejum e glicosúria intensa aponta para Fanconi-Bickel; glicosúria com proteinúria num lactente de 3 a 6 meses com atraso de crescimento aponta para cistinose, que deve ser sempre excluída [22, 63]. Na criança em idade escolar e no adolescente, a deteção de proteinúria ou glicosúria num rastreio urinário, a baixa estatura e o raquitismo resistente ao tratamento habitual são as vias de chegada da FRTS1, da FRTS3 e das formas ligeiras de Fanconi-Bickel [1, 58, 59]. No adulto, uma doença renal crónica inexplicada com glicosúria normoglicémica, hipofosfatemia ou hipocaliemia, com ou sem história familiar dominante, deve levar à sequenciação de GATM, e uma biópsia sem diagnóstico pela histologia padrão deve ter estudo ultraestrutural do epitélio tubular [1, 31]. A osteomalácia hipofosfatémica do adulto também pode ser a apresentação [54].

4.2 Pistas que orientam o tipo

Fontes: [1, 12, 14, 17, 21, 22, 30, 52].

4.3 Sinais de alerta e de urgência

A desidratação com hipocaliemia grave é a principal urgência: na criança chinesa do caso da secção 10, o potássio desceu a 2,2 mmol/L e os autores lembram que um distúrbio eletrolítico grave pode ser fatal [60]. A hipoglicemia de jejum na Fanconi-Bickel e no hiperinsulinismo da FRTS4, a acidose metabólica grave descompensada por doença intercorrente e a hipercalcemia sintomática no diagnóstico diferencial com a hipercalcemia infantil tipo 2 exigem correção imediata [12, 17, 61]. A deterioração da filtração glomerular, a nefrocalcinose de novo e, na variante acadiana, a dispneia com padrão intersticial são sinais de progressão [1, 30, 53].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido às FRTS. A síndrome de Fanconi-Bickel pode ser detetada pela hipergalactosemia nos programas que medem a galactose total [17, 62]. O estudo de rastreio genómico neonatal Baby Detect (NCT05687474, concluído, 6 824 recém-nascidos) incluiu a síndrome de Fanconi-Bickel entre as condições pesquisadas [64].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Confirmar a tubulopatia proximal

O primeiro passo é demonstrar a disfunção tubular e a sua extensão. A definição operacional usada na série japonesa exige proteinúria de baixo peso molecular e pelo menos um de aminoacidúria generalizada, glicosúria, hipofosfatemia, acidose metabólica ou hiperuricosúria [1]. A avaliação inclui gasometria venosa, ionograma com potássio e cloro, cálcio, fosfato, magnésio, urato, fosfatase alcalina, PTH, 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D no sangue; e, na urina, glicose com glicemia simultânea, aminoácidos, β2-microglobulina ou α1-microglobulina ou proteína de ligação ao retinol, cálcio, fosfato com cálculo da reabsorção tubular máxima de fosfato corrigida para a filtração glomerular, urato e pH [12, 21]. A ecografia renal procura nefrocalcinose e, na Fanconi-Bickel, rins aumentados; as radiografias do punho e dos joelhos documentam raquitismo [17, 53]. No raquitismo hipofosfatémico, um FGF23 C-terminal elevado pode induzir em erro e atrasar o diagnóstico de uma FRTS, como sucedeu em dois probandos indianos [54].

5.2 Excluir causas adquiridas e secundárias

Antes de considerar uma forma primária excluem-se os fármacos que causam Fanconi (tenofovir, adefovir, cidofovir, ifosfamida, cisplatina, oxaliplatina, ácido valproico, aminoglicosídeos, tetraciclinas expiradas, deferasirox, imatinib, lenalidomida, ácido fumárico e outros), os metais pesados (chumbo, cádmio, mercúrio, cobre, ferro), a nefrite tubulointersticial com ou sem uveíte, a síndrome de Sjögren e as doenças por cadeias leves monoclonais [8, 21]. As causas hereditárias secundárias têm testes bioquímicos próprios: cistina leucocitária (na cistinose, mais de 2 nmol de ½ cistina/mg de proteína contra menos de 0,2 em controlos, segundo o consenso, ou 5 a 15 nmol segundo o capítulo do Saudubray, com valores em polimorfonucleares cerca do dobro dos de leucócitos mistos) e exame com lâmpada de fenda para cristais corneanos, presentes sempre aos 18 meses [22, 51]; a galactosemia, a tirosinemia tipo 1, a intolerância hereditária à frutose e a doença de Wilson têm marcadores bioquímicos próprios; nas doenças mitocondriais, a acidose láctica associada a qualquer manifestação multissistémica é muito sugestiva e orienta para o estudo da cadeia respiratória [12, 21, 65].

5.3 Critérios orientadores por entidade

Para a síndrome de Fanconi-Bickel, o diagnóstico sugere-se pela combinação de homeostasia da glucose alterada, acumulação hepática de glicogénio e tubulopatia de tipo Fanconi, com glicosúria relativamente grave e reabsorção tubular de glucose calculada drasticamente reduzida ou nula [17]. As provas de sobrecarga oral documentam hipoglicemia de jejum e intolerância à glucose e à galactose; as transaminases sobem ligeiramente sem compromisso da síntese hepática; os lípidos, o ácido úrico e o lactato estão elevados; a atividade sérica de biotinidase elevada é um marcador de glicogenose hepática útil no rastreio [17]. A monitorização contínua da glucose mostra a alternância entre hipoglicemia pré-prandial e hiperglicemia pós-prandial [60]. A biópsia hepática, hoje raramente necessária, mostra glicogénio aumentado com atividades normais das enzimas glicogenolíticas [12, 17]. A tríade bioquímica não é específica e o diagnóstico exige variantes bialélicas de SLC2A2 [12].

Para a FRTS4, a nefrocalcinose, a hipercalciúria com hipocalcemia relativa, a hipermagnesemia e a hiperoxalúria, sem acidose, distinguem o fenótipo; a história de macrossomia e de hipoglicemia neonatal deve ser perguntada [14]. Para a FRTS3, o perfil de acilcarnitinas pode mostrar acumulação de hidroxiacil- e acilcarnitinas, e a espectroscopia de ressonância magnética da urina mostrou metabolitos mitocondriais elevados na família original [12, 28]. Para a FRTS5, a enzimologia da cadeia respiratória em fibroblastos mostra défice do complexo I, mas o diagnóstico baseia-se na origem acadiana e na variante fundadora [15, 30]. Para distinguir a hipercalcemia infantil tipo 2, a combinação de hipercalcemia ou hipercalciúria com PTH suprimida e 1,25-di-hidroxivitamina D inapropriadamente elevada identifica o grupo de hipersensibilidade à vitamina D; numa coorte de 185 doentes, nenhum padrão bioquímico separou CYP24A1, SLC34A1 e SLC34A3, embora a perda renal de fosfato aponte para SLC34A1 e o perfil de 24,25-di-hidroxivitamina D para CYP24A1 [12, 66].

5.4 Estudo genético: escolha do teste e rendimento

O teste genético é o padrão de referência para as tubulopatias proximais hereditárias, como recomenda a diretriz europeia da doença de Dent para o seu diferencial [21]. Um painel de tubulopatias deve incluir GATM, SLC34A1, EHHADH, HNF4A, NDUFAF6, SLC2A2, CLCN5, OCRL, CTNS e BCS1L, como no painel japonês [1]. Nessa série de 20 famílias com FRTS (14 índices pediátricos e 6 adultos), o painel identificou a causa em 13 (65%): GATM em sete, CLCN5 em dois e HNF4A, BCS1L, CTNS e EHHADH num cada; o défice intelectual ocorreu em 1 de 13 doentes com variante e em 4 de 7 sem variante [1]. Painéis antigos que não incluíam GATM nem BCS1L falharam diagnósticos que a reanálise de 2024 recuperou, e as variantes de BCS1L só foram encontradas por exoma [1]. O rendimento depende da população: no Japão a cistinose é rara porque a deleção de 57 kb comum na Europa e nos Estados Unidos não existe nas populações da Ásia Oriental e do Médio Oriente [1].

5.5 Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A variante acadiana de NDUFAF6 é intrónica profunda e escapa a painéis e exomas que só cobrem exões e junções; deve ser pesquisada de forma dirigida em doentes de ascendência acadiana [30]. A variante GATM c.288+8A>T fica perto da junção mas exigiu ensaio de minigene para provar o efeito [1]. Deleções de exões de SLC2A2 exigem análise de número de cópias [50]. Na hipercalcemia infantil tipo 2, uma deleção patogénica de 21 pares de bases em SLC34A1 foi filtrada da análise de exoma pela frequência alélica populacional elevada e só foi encontrada em reanálise dirigida [12, 55]. O mosaicismo de baixo nível num progenitor (26% no avô da família índice da FRTS4) pode passar despercebido na sequenciação habitual [14]. Regiões de homozigotia e dissomia uniparental explicam variantes homozigóticas raras em famílias não consanguíneas e mudam o aconselhamento [49].

5.6 Relatório e interpretação das variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select: GATM NM_001482.3, SLC34A1 NM_003052.5, EHHADH NM_001966.4, HNF4A NM_175914.5, NDUFAF6 NM_152416.4, SLC2A2 NM_000340.2), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a classe ACMG/AMP [42]. A nomenclatura de HNF4A exige atenção: a mesma variante surge na literatura como R76W, R85W e R63W consoante a sequência de referência [14]. As classificações do ClinVar para as variantes GATM da descrição original são heterogéneas, e a interpretação deve integrar a segregação familiar e a região da proteína [1, 31, 32]. Uma variante de significado incerto num gene com relação contestada, como SLC34A1 na FRTS2, não estabelece o diagnóstico [13]. Variantes em trans devem ser confirmadas por estudo dos progenitores, e variantes aparentemente de novo exigem trio [1, 58].

5.7 Algoritmo

Fontes: [1, 21, 22, 30, 31].

5.8 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares estão identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis para qualquer dos genes; na síndrome de Fanconi-Bickel, de herança recessiva, o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal são apresentados como essenciais [59]. A variante acadiana conhecida permite diagnóstico e prevenção nas famílias acadianas [30]. As decisões dependem da gravidade esperada, que varia com o tipo e, na Fanconi-Bickel, com a função residual das variantes [48].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

Fontes: [1, 12, 14, 21, 22, 33, 45, 51, 63, 67, 68]. LX: ligada ao X; TINU: nefrite tubulointersticial com uveíte.

6.2 Cistinose e doença de Dent: as causas hereditárias mais frequentes

A cistinose é, a nível mundial, a causa genética mais frequente de Fanconi renal na criança; os primeiros três a seis meses costumam ser assintomáticos e os sintomas instalam-se antes dos 12 meses, com urina pálida e turva, glicosúria e proteinúria, poliúria grave e raquitismo aos 10 a 18 meses se o diagnóstico for tardio [1, 51]. A diferença prática em relação às FRTS e à Fanconi-Bickel é a existência de tratamento específico com cisteamina, cujo início precoce melhora o prognóstico renal [1, 22]. A doença de Dent raramente produz um Fanconi completo (cerca de 5% dos casos) e a glicosúria falta ou é ligeira na maioria; afeta rapazes, cursa com hipercalciúria e nefrocalcinose e, na série japonesa, ambos os doentes tinham Fanconi incompleto [1, 21].

6.3 Síndrome de Fanconi-Bickel e glicogenoses

A hepatomegalia sem esplenomegalia com hipoglicemia de jejum sugere glicogenose tipo I ou III ou síndrome de Fanconi-Bickel; nesta última a glicogenose associa-se à tubulopatia e o aspeto é o de uma criança de face arredondada e baixa estatura [63]. Na glicogenose tipo I a hipoglicemia é mais grave e há acidose láctica, enquanto na Fanconi-Bickel o achado distintivo é a glicosúria desproporcionada, mesmo com glicemia baixa, e a intolerância à galactose [17, 63]. Foi descrito Fanconi renal com glicosúria, aminoacidúria e fosfatúria em vários doentes com glicogenose tipo I, mas pelo menos um desses doentes tinha afinal síndrome de Fanconi-Bickel, o que justifica o estudo genético antes de atribuir a tubulopatia à glicogenose [69]. A glicosúria intermitente também ocorre no défice de glicogénio sintetase (com hipoglicemia cetótica), na má absorção de glucose-galactose e em crises de acidúrias orgânicas que podem simular diabetes [63].

6.4 FRTS1, FRTS3 e as doenças mitocondriais

As FRTS1 e FRTS3 são tubulopatias de base mitocondrial sem doença extrarrenal habitual, enquanto as doenças mitocondriais primárias com Fanconi costumam ser multissistémicas. O Oxford Desk Reference inclui a disfunção tubular renal com aminoacidúria generalizada e glicosúria entre os traços que, em associação com acidose láctica, sugerem doença mitocondrial [65]. Na síndrome de Pearson, o Fanconi acompanha anemia e má absorção, e a biópsia renal mostra mitocôndrias gigantes nos túbulos proximais [68]. Os défices de BCS1L combinam tubulopatia proximal, envolvimento hepático, surdez e pili torti [1, 45]. A FRTS3 pode também apresentar disfunção hepática e défice dos complexos I e IV, o que a aproxima destas formas [52].

6.5 FRTS4, hiperinsulinismo e diabetes monogénica

A FRTS4 distingue-se das outras causas de hiperinsulinismo neonatal pela tubulopatia e pela nefrocalcinose; no contexto da diabetes monogénica, a glicosúria da FRTS4 é renal e não indica por si só descompensação diabética, ao contrário da glicosúria com hiperglicemia da diabetes, e na MODY por HNF1A existe um limiar renal baixo de glucose sem Fanconi [12, 41]. A tirosinemia tipo 1 consta do diagnóstico diferencial sindrómico do hiperinsulinismo [70].

6.6 A hipercalcemia infantil tipo 2 e as tubulopatias com hipercalciúria

A hipercalcemia infantil tipo 2 (SLC34A1) e a tipo 1 (CYP24A1) partilham hipercalcemia com PTH suprimida; a distinção determina o tratamento, porque na tipo 2 a suspensão da vitamina D não basta e os achados respondem ao fosfato [12, 37]. A ARPTH por SLC2A2 entra no diferencial de qualquer tubulopatia proximal com hipercalciúria [33]. Na FRTS4, a hipercalciúria acompanha-se de hipocalcemia relativa e de hipermagnesemia [14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Enquadramento e nível da evidência

Não existe diretriz nem consenso específico para as FRTS nem para a síndrome de Fanconi-Bickel, e nenhum ensaio aleatorizado foi realizado nestas doenças; a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção dirigidos [12, 64]. O tratamento assenta em quatro fontes: o protocolo e os resultados das séries de Fanconi-Bickel, sobretudo a chinesa de 2024 e a multicêntrica de 2020 [49, 57]; as recomendações para condições análogas com tubulopatia proximal, a doença de Dent (recomendações europeias de 2025) e a cistinose nefropática (consenso internacional de 2014 e capítulo do Saudubray) [21, 22, 51]; as diretrizes das manifestações não renais com tratamento próprio, o hiperinsulinismo (diretriz internacional de 2024) e a diabetes monogénica (ISPAD 2022) [41, 61]; e séries de casos de terapêuticas reposicionadas [15, 71]. As doses de condições análogas são extrapolações, declaradas como tal, e todos os fármacos de suporte são usados fora das indicações aprovadas para estas doenças.

7.2 Reposição de água e eletrólitos

A ingestão de água ajusta-se à diurese, à variação ponderal a curto prazo e, se necessário, à concentração de proteínas plasmáticas, e aumenta com o calor, a febre e o volume dos próprios suplementos [51]. As perdas de sódio podem persistir depois de corrigida a acidose, manifestando-se por hiponatremia com atraso de crescimento [51]. A hipocaliemia exige suplementos para manter o potássio sérico acima de 3 mmol/L; na cistinose são habitualmente necessários 4 a 10 mmol/kg/dia, e a amilorida em 2 a 5 mg/dia pode ajudar nalguns doentes [51]. Na criança do caso clínico da secção 10, o citrato de potássio oral não bastou para manter o potássio normal [60]. A prática de preparar de antemão todos os suplementos, exceto a vitamina D, numa garrafa com a água do dia facilita a regularidade da administração [51]. Quando há anorexia ou vómitos frequentes, a sonda ou a gastrostomia precoces facilitam a nutrição e a administração dos medicamentos, e a dieta deve fornecer pelo menos 100% da dose diária recomendada para a idade, sem evidência de benefício acima de 150% [22].

7.3 Correção da acidose

Na cistinose, o bicarbonato de sódio e de potássio, com melhor tolerância gástrica do que o citrato, administra-se para obter bicarbonato plasmático entre 21 e 24 mmol/L, o que pode exigir até 10 a 15 mmol/kg/dia [51]. O protocolo chinês da Fanconi-Bickel usou bicarbonato ou citrato de sódio em 5 a 20 mEq/kg/dia nos doentes com acidose persistente; o bicarbonato mediano subiu de 14,6 para 21,4 mmol/L, mas seis de nove doentes mantinham acidose, e os autores sugerem que os portadores de variantes nulas bialélicas precisam mais de alcalinos [49]. Na doença de Dent, o citrato pode considerar-se sobretudo com nefrocalcinose ou litíase (grau C, recomendação fraca), vigiando o pH urinário porque a urina alcalina favorece a precipitação de fosfato de cálcio [21]. Na FRTS5, os doentes da série canadiana recebiam bicarbonato e eletrólitos, o que não impediu a progressão renal [15]. Na FRTS4 não há acidose significativa e a alcalinização não é, por isso, uma necessidade constante [14].

7.4 Fosfato e vitamina D

Fontes: [21, 49, 51].

O fosfato e a vitamina D ativa são o tratamento do raquitismo hipofosfatémico da Fanconi-Bickel e das FRTS com raquitismo [17, 49]. A divergência entre fontes resulta da fisiologia: na doença de Dent, a 1,25-di-hidroxivitamina D já está elevada e a vitamina D ativa agravaria a hipercalciúria, razão pela qual a diretriz a desaconselha [21]. O mesmo raciocínio aplica-se às FRTS com hipercalciúria e nefrocalcinose, como a FRTS4, em que a hipercalciúria é um traço central, e às FRTS1 com hipercalciúria e 1,25-di-hidroxivitamina D normal-alta descritas na coorte indiana (mediana de 152 pg/mL) [14, 54]. Na FRTS2 e no diagnóstico diferencial com a hipercalcemia infantil tipo 2, a vitamina D deve ser usada com grande cuidado e a profilaxia de rotina é perigosa; nesta última, a suspensão da vitamina D não basta e o fosfato é o tratamento dirigido, com resposta rápida [12, 37, 55]. Em todos os casos, o tratamento com fosfato e vitamina D vigia-se com cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, PTH e calciúria, e com ecografia renal periódica [21, 51].

7.5 Carnitina, indometacina e outros adjuvantes

A carnitina perde-se pela urina na tubulopatia proximal; na cistinose propõe-se 100 mg/kg/dia em quatro tomas para corrigir a depleção muscular, e todos os doentes da série multicêntrica de Fanconi-Bickel receberam L-carnitina [51, 57]. A indometacina reduz as perdas de água, potássio e sódio; no consenso da cistinose usa-se por via oral em 1 a 3 mg/kg/dia, em duas ou três tomas, com redução da poliúria de 30 a 70% e melhor ganho ponderal; não há consenso sobre o seu uso, deve suspender-se em caso de desidratação ou de agravamento da função renal, e pode ser lesiva quando a perfusão renal depende das prostaglandinas, como sucede no Fanconi grave [22, 51]. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas do recetor da angiotensina usam-se com cautela no Fanconi com perdas de sal e água, em doses baixas, reduzidas ou suspensas com o calor; na doença de Dent não se recomendam como nefroprotetores de rotina (grau C) [21, 22]. As tiazidas reduzem a calciúria em estudos curtos (clortalidona 25 mg/dia, hidroclorotiazida acima de 0,4 mg/kg/dia), mas causam hipovolemia e distúrbios eletrolíticos e a diretriz da doença de Dent desaconselha o uso sistemático (grau B) [21]. A hormona de crescimento só se considera quando o atraso de crescimento persiste com controlo metabólico adequado ou na doença renal crónica estádio 3 ou superior (grau D) [21]; na série chinesa de Fanconi-Bickel, a hormona de crescimento em 0,1 a 0,2 UI/kg/dia em quatro doentes não melhorou significativamente a altura (p = 0,13) e os autores não a recomendam quando as provas de estimulação são normais [49].

7.6 Síndrome de Fanconi-Bickel: tratamento dietético

O objetivo é estabilizar a homeostasia da glucose e compensar as perdas renais de glucose com aporte calórico adequado, refeições frequentes com hidratos de carbono de absorção lenta e, quando indicado, aporte contínuo noturno por sonda de soluções de oligossacáridos [17]. O amido de milho cru melhora o controlo metabólico e o crescimento, mas a nutrição entérica noturna parece superior [17]. Na série de Pennisi e colaboradores, o atraso de crescimento melhorou de forma marcada nos cinco doentes tratados com nutrição entérica noturna intensiva e amido de milho, com parâmetros finais de crescimento normais, enquanto os quatro doentes graves tratados só com amido de milho não recuperaram [57]. O protocolo chinês usou amido de milho cru em 1,6 a 2,5 g/kg, quatro a seis vezes por dia, uma dieta de tipo diabético em refeições pequenas e frequentes com 60 a 70% das calorias em hidratos de carbono, 10 a 15% em proteína e o restante em gordura, e restrição de galactose; em nove doentes seguidos em média sete anos, a hepatomegalia regrediu em todos, a glicemia pré-prandial, as transaminases e os triglicéridos quase normalizaram, e a altura média passou de −4,1 para −3,5 desvios-padrão nos oito aderentes (p = 0,02); a doente com má adesão atingiu uma altura final de 110,1 cm (−9,14 desvios-padrão) [49]. A restrição de galactose, e de frutose se houver intolerância, faz-se guiada pela tolerância [12]. Como a frutose usa um transportador próprio (GLUT5) e o seu metabolismo está preservado na síndrome de Fanconi-Bickel, o OMIM aponta-a como fonte alternativa de hidratos de carbono; a dieta de tipo diabético em refeições pequenas e frequentes, com suplementos de água, eletrólitos e vitamina D e restrição de galactose, foi o regime descrito por Manz e colaboradores [7]. A monitorização contínua da glucose ajuda a ajustar o amido e as refeições, e permite detetar hipoglicemias noturnas e hiperglicemias pós-prandiais que escapam às medições capilares [60, 72].

O tratamento da hiperglicemia com insulina é controverso. Alguns autores recomendam evitá-la pelo risco de hipoglicemia; outros usaram-na em doentes com hiperglicemia ou diabetes neonatal sem hipoglicemia sintomática, sob monitorização contínua [60]. Na série chinesa, uma lactente tratada com insulina 0,15 U/kg/dia ao mês de idade teve hipoglicemias de 2,0 a 3,0 mmol/L e passou a glibenclamida 0,06 mg/kg/dia aos 3 meses, suspensa depois do diagnóstico genético aos 20 meses [49]. A diabetes neonatal por SLC2A2 requer insulina e não responde a sulfonilureias, segundo a curadoria do GeneGuidance [12].

7.7 Síndrome de Fanconi-Bickel: inibidores SGLT2 (uso experimental)

O racional é deslocar o bloqueio metabólico: ao inibir a entrada apical de glucose na célula proximal, os inibidores do cotransportador sódio-glucose tipo 2 (SGLT2) reduzem a acumulação intracelular de glucose e glicogénio que o GLUT2 deficiente não consegue escoar [35, 71]. Em ratinhos com ablação renal de GLUT2, a dapagliflozina reduziu o glicogénio tubular e melhorou a acidose metabólica e a fosfatúria, normalizando a expressão de Napi2a e NHE3; num doente foi segura, melhorou o potássio e o fosfato séricos e reduziu o glicogénio em células urinárias descamadas [35]. A série retrospetiva de Overduin e colaboradores incluiu sete doentes de cinco famílias (três crianças de 14 anos e 5 meses, 2 anos e 9 meses e 1 ano e 6 meses) tratados fora de indicação com empagliflozina até 25 mg/dia; a idade mediana ao início foi de 27 anos e o seguimento mediano de 169 dias. Os marcadores de integridade tubular (N-acetil-glucosaminidase urinária) e de função tubular (incluindo α1-microglobulina urinária) melhoraram em todos, em graus variáveis; nas três crianças os suplementos de fosfato, alcalinos, carnitina e alfacalcidol puderam ser totalmente suspensos, enquanto nos quatro adultos os resultados foram mais variáveis; não houve hipoglicemia sintomática [71]. Esta evidência é de nível de série de casos sem grupo de controlo, com seguimento curto, e não sustenta uso de rotina. Num doente com FRTS5, um inibidor SGLT2 usado durante pouco tempo não teve benefício aparente [15].

Fontes: [71, 73–75].

7.8 FRTS4: hiperinsulinismo neonatal e diabetes

O hiperinsulinismo da FRTS4 trata-se segundo a diretriz internacional de 2024. A hipoglicemia corrige-se de imediato com glucose intravenosa e, estabelecido o diagnóstico de hiperinsulinismo, o diazóxido é o tratamento de primeira linha (recomendação forte, evidência moderada) [61]. Na diretriz, a dose terapêutica em lactentes e crianças é de 5 a 15 mg/kg/dia por via oral, em duas ou três tomas dada a semivida de 15 ± 5,3 horas, sem benefício adicional acima desse intervalo; em adultos indica 3 a 8 mg/kg/dia; recomenda iniciar um diurético em simultâneo, sobretudo no recém-nascido e com doses acima de 10 mg/kg/dia (clorotiazida 10 mg/kg/dia ou hidroclorotiazida 1 a 2 mg/kg/dia, em lactentes e crianças; sem dose máxima definida na fonte); se após cinco dias a 15 mg/kg/dia não for possível reduzir a perfusão de glucose, o diazóxido suspende-se [61]. O rótulo americano da suspensão oral, como comparação, indica uma dose inicial de 8 mg/kg/dia em lactentes e recém-nascidos, tituláveis até 15 mg/kg/dia, e de 3 mg/kg/dia em crianças maiores e adultos, tituláveis até 8 mg/kg/dia, e manda suspender se não houver eficácia após duas a três semanas; a indicação aprovada é a hipoglicemia por hiperinsulinismo e não refere a causa monogénica [12, 76]. Os efeitos adversos incluem retenção hidrossalina com edema, hiponatremia e insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar (2,4% numa grande coorte; reversível com a suspensão), hipertricose (84,1%), grosseria facial (24%), neutropenia (15,6%), trombocitopenia (4,7%) e hiperuricemia (5,0%); 9,7% dos doentes suspendem por eventos graves [61]. A diretriz recomenda ecocardiograma uma semana após o início e hemograma com contagem diferencial e ácido úrico a cada seis meses; o rótulo alerta para cetoacidose e coma hiperosmolar em doença intercorrente, e para potenciação do efeito hiperglicémico e hiperuricémico com tiazidas [61, 76]. No hiperinsulinismo por HNF4A a resposta ao diazóxido é a regra e o quadro tende a remitir na lactância [41, 70]. Em 31 de outubro de 2026, o Infomed não listava medicamento com diazóxido autorizado e comercializado em Portugal, pelo que o acesso, quando necessário, depende de vias de importação ou de autorização excecional que as fontes consultadas não documentam [75].

A diabetes que surge a partir da adolescência trata-se como a MODY por HNF4A. A ISPAD 2022 indica que estes doentes são muito sensíveis às sulfonilureias, que costumam dar melhor controlo do que a insulina; a dose inicial deve ser baixa, cerca de um quarto da dose inicial habitual do adulto, e a manutenção com doses baixas, por exemplo gliclazida 20 a 40 mg/dia, pode durar décadas; se houver hipoglicemia, usa-se uma preparação de libertação lenta ou uma meglitinida às refeições [41]. O GeneReviews considera as sulfonilureias o tratamento de primeira linha estabelecido da HNF4A-MODY [77]. Numa coorte de 42 portadores de variantes de HNF4A, 51,6% dos doentes em monoterapia com sulfonilureia tiveram descida significativa e sustentada da HbA1c ao longo de uma mediana de cerca de seis anos, e 48,4% precisaram de associar outros fármacos, incluindo insulina; o índice de massa corporal normal associou-se à resposta [12, 78]. Os rótulos das sulfonilureias indicam-nas na diabetes tipo 2 do adulto, pelo que o uso na MODY pediátrica é fora de indicação [12]. Em Portugal, a gliclazida comercializa-se como Diamicron® LM 30 mg e 60 mg, comprimidos de libertação modificada [75]. Na família índice da FRTS4, os portadores não diabéticos fazem prova de tolerância oral à glucose anual [14].

7.9 FRTS5: N-acetilcisteína (série de casos)

A N-acetilcisteína é um antioxidante usado com base no componente de stress oxidativo do défice do complexo I. Em fibroblastos de doentes, cinco dias de exposição restauraram parcialmente a atividade do complexo I, o potencial de membrana e a respiração, e preveniram o dano oxidativo [44]. Na série retrospetiva de 2026, quatro doentes acadianos sem terapêutica de substituição renal receberam N-acetilcisteína 500 mg por via oral duas vezes por dia, iniciada entre os 18 e os 26 anos com taxa de filtração estimada de 28 a 55 mL/min/1,73 m², durante 7 ± 1 anos [15]. A perda de filtração passou de −3,74 ± 0,92 para −1,27 ± 0,31 mL/min/1,73 m² por ano; a diferença média de declive foi de 2,46 ± 0,82 (intervalo de confiança bootstrap a 95% de 1,17 a 3,76), sem significado no teste de permutação (p = 0,13); a idade projetada para a substituição renal passou de 28 ± 3 para 42 ± 3 anos [15]. O desfecho é projetado e não observado, o método de projeção é simples e a série tem quatro doentes sem controlo; os autores pedem estudos adicionais, e a terapêutica deve ser apresentada como experimental [12, 15]. Em Portugal a acetilcisteína comercializa-se em várias apresentações, por exemplo comprimidos efervescentes de 600 mg, e o uso nesta doença é fora de indicação; o uso crónico tem sido sobretudo mucolítico [15, 75].

7.10 FRTS1 e FRTS3

Não há tratamento específico da FRTS1. A hipótese de suprimir a produção da proteína mutada com creatina, por retroação negativa da síntese, baseia-se na redução de 27% do mRNA e de 58% da proteína GATM em ratinhos selvagens e não foi testada em doentes [13, 31, 34]. A curadoria do GeneGuidance afirma que o fenótipo renal não responde à creatina; esta afirmação e a hipótese do grupo de Reichold não assentam em dados clínicos, e a creatina não deve ser apresentada como tratamento [12, 31]. A dose de creatina mono-hidratada de 400 a 800 mg/kg/dia refere-se ao défice recessivo de AGAT e não à FRTS1 [12]. Na FRTS3, uma dieta suplementada com ácidos gordos de cadeia média, tentada num doente, não melhorou a doença [52]. O tratamento é o de suporte da tubulopatia e da doença renal crónica [12, 79].

7.11 Agentes e circunstâncias a evitar

Nas formas de base mitocondrial (FRTS5 e, por extensão de mecanismo, FRTS1 e FRTS3), o consenso Delphi de segurança farmacológica nas doenças mitocondriais, citado pelo GeneReviews do espetro de Leigh, recomenda evitar o valproato de sódio, evitar soluções com lactato (Ringer-lactato) quando há risco de acidose láctica, vigiar a anestesia pelo risco de insuficiência respiratória, evitar a manutenção prolongada com propofol, minimizar o jejum pré-operatório e administrar glucose intravenosa em anestesias prolongadas [12, 45, 80]. A extensão às FRTS1 e FRTS3 é uma extrapolação. Os fármacos nefrotóxicos que causam Fanconi adquirido (tenofovir, adefovir, ifosfamida, cisplatina, aminoglicosídeos, deferasirox e outros) agravam a tubulopatia e devem evitar-se quando houver alternativa [21]. A vitamina D em profilaxia de rotina é perigosa quando há hipersensibilidade à vitamina D, e a vitamina D ativa agrava a hipercalciúria nas formas com 1,25-di-hidroxivitamina D elevada [12, 21]. Os anti-inflamatórios, incluindo a indometacina, e os bloqueadores do sistema renina-angiotensina exigem cautela na desidratação [22]. Na síndrome de Fanconi-Bickel, o jejum prolongado e a galactose desencadeiam descompensação [12, 17].

7.12 Perioperatório, doença intercorrente e transição

Em cirurgia e em doença intercorrente, as perdas tubulares mantêm-se enquanto a ingestão cai: o jejum deve ser curto, a glucose e os eletrólitos repostos por via intravenosa e a glicemia monitorizada na Fanconi-Bickel e no hiperinsulinismo [12, 61]. A empagliflozina, quando usada, suspende-se pelo menos três dias antes de cirurgia ou de jejum prolongado [73]. O diazóxido tem semivida de cerca de 30 horas e exige vigilância prolongada após um episódio agudo de cetoacidose [76]. A transição para cuidados de adultos é particularmente relevante na FRTS1 e na FRTS5, cuja doença renal crónica progride na idade adulta, e na FRTS4, pela diabetes; a gestão em centros com experiência em tubulopatias e doenças metabólicas, ligados à ERKNet e à MetabERN, facilita a continuidade [1, 15, 18, 19].

7.13 Doença renal crónica avançada e transplante

A FRTS1 e a FRTS5 evoluem para falência renal; na FRTS1, a diálise ou o transplante foram necessários entre a terceira e a sexta décadas [1, 15, 31]. Na FRTS5, oito de 12 doentes da série de Hartmannová foram transplantados entre os 18 e os 38 anos, e na série de Wornell dois doentes morreram de fibrose pulmonar depois do transplante renal, o que torna a avaliação pulmonar parte da preparação para o transplante [6]. As fontes consultadas não descrevem a evolução do enxerto na FRTS1. Na cistinose, usada como comparação, o Fanconi não recorre no rim transplantado [51].

7.14 Gravidez e lactação

Na síndrome de Fanconi-Bickel foram publicadas várias gravidezes com desfecho favorável. Numa mulher de 27 anos, a monitorização contínua da glucose desde as 7 semanas mostrou glicemias de 38 mg/dL em jejum noturno a mais de 400 mg/dL pós-prandiais, com tempo no alvo de 52%; o ajuste iterativo do amido de milho de ação longa e curta e da terapêutica nutricional, juntando proteína às refeições e ao amido, levou o tempo no alvo de 63 a 140 mg/dL acima de 70%, e nasceu uma criança saudável de termo sem necessidade de insulina, considerada de risco acrescido nesta doença; a isoforma GLUT2 não foi detetada na placenta [72]. Numa grávida com colestase intra-hepática (ácidos biliares acima de 50 µmol/L) e triglicéridos acima de 700 mg/dL, o ácido ursodesoxicólico e um fibrato, com seguimento multidisciplinar, permitiram indução às 37 semanas e parto vaginal de uma recém-nascida de 2 785 g sem hipoglicemia; a revisão incluída descreve outras gravidezes com hiperglicemia pós-prandial, polidrâmnios, cesariana e hemodiálise [81]. Foi publicada também uma cesariana com gestão anestésica sem complicações [82]. Na FRTS4, a exposição fetal a diabetes materna antecipa o início da diabetes em cerca de 12 anos na MODY por HNF4A, e o feto portador tem risco de macrossomia e hipoglicemia neonatal [39, 41]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes nas FRTS1, FRTS3 e FRTS5, nem dados de lactação.

7.15 Regulamentação

Fontes: [41, 61, 73–76].

7.16 Evidência de intervenção e novidades

Fontes: [15, 35, 44, 49, 52, 57, 71].

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo aleatorizado, os desfechos são intermédios (marcadores tubulares, declive da filtração, altura) e a comparação entre séries não é legítima, porque diferem a idade, a gravidade e a duração. A redução da perda de filtração com N-acetilcisteína corresponde, em termos absolutos, a cerca de 2,5 mL/min/1,73 m² por ano em quatro doentes, e a idade de substituição renal é uma projeção [15]. Incluem-se os resultados negativos (dieta com cadeia média na FRTS3; inibidor SGLT2 sem benefício num doente com FRTS5; hormona de crescimento sem ganho na Fanconi-Bickel) [15, 49, 52]. Nos últimos doze meses, as novidades são a série de N-acetilcisteína na FRTS5 (publicada em 2026), a série japonesa que mostrou a FRTS1 como causa genética mais frequente e progressiva (2026), uma nova variante GATM fora da região clássica com análise funcional (2026), a reavaliação ClinGen que manteve a FRTS2 como contestada (dezembro de 2025) e a FRTS3 como limitada (março de 2026) e a classificação moderada da FRTS1 (2026) [1, 13, 15, 36]. Não há ensaios clínicos registados, pedidos regulamentares nem autorizações para estas doenças [64].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência por herança

Na síndrome de Fanconi-Bickel, de herança autossómica recessiva, os pais de um doente são em regra heterozigóticos e cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado [12, 46]. A consanguinidade é frequente (mais de 70% dos casos; 70% na série sudanesa), e numa criança de família não consanguínea a homozigotia resultava de dissomia uniparental do cromossoma 3, situação em que apenas um progenitor é portador; o risco de recorrência nessa família depende de se confirmar que o outro progenitor não é portador, o que exige estudo de ambos [17, 24, 49]. Na FRTS5, também recessiva, a variante fundadora acadiana permite identificar heterozigóticos na comunidade e aconselhar casais em que ambos sejam portadores [30]. A FRTS2 descrita era recessiva, mas a fragilidade da associação impede usar SLC34A1 para diagnóstico pré-natal com base apenas nessa relação [13, 29].

Na FRTS1, de herança autossómica dominante, cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante; nas famílias originais a penetrância foi completa, mas a gravidade e a velocidade de declínio renal variam dentro da família [1, 31]. Há variantes de novo confirmadas por estudo de trio, transmitidas depois à descendência [1, 31]. Na FRTS3, também dominante, o risco de transmissão é de 50%, mas a penetrância é incompleta: um pai portador estava assintomático aos 54 anos e outro tinha apenas proteinúria e insuficiência ligeira [1, 52]. Na FRTS4, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar p.Arg63Trp; na família índice a variante surgiu num avô com mosaicismo germinativo e somático (26% em leucócitos), o que significa que, perante um caso aparentemente de novo, os irmãos têm um risco de recorrência acima do da população [14].

8.2 Estudo em cascata e testes em menores

Identificada a variante, o estudo em cascata dos familiares em risco é recomendado nas formas dominantes porque o diagnóstico precoce permite vigiar a função renal e, na FRTS4, antecipar a macrossomia e a hipoglicemia neonatal na descendência e iniciar o rastreio de diabetes [1, 14, 41]. Nos familiares assintomáticos de doentes com FRTS1, uma análise de urina com marcadores tubulares e glicosúria acompanha o teste genético, já que muitos doentes foram detetados por alterações urinárias em rotina [1]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando altera a vigilância na infância, como sucede em todas as formas desta classe, em que a tubulopatia começa na infância e o raquitismo é prevenível com reposição. Nas formas recessivas, o teste de portadores nos irmãos saudáveis pode adiar-se até à idade em que a informação tenha utilidade reprodutiva.

8.3 Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e gravidez de risco

Com as variantes familiares conhecidas, é possível o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação; na síndrome de Fanconi-Bickel, o aconselhamento e o diagnóstico pré-natal são considerados essenciais pelos autores de um caso publicado [59]. A gravidez de uma portadora de HNF4A p.Arg63Trp exige planeamento do parto para um recém-nascido possivelmente macrossómico e com hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido [14, 41]. As decisões reprodutivas devem ter em conta que a Fanconi-Bickel tem prognóstico global favorável com tratamento e desenvolvimento cognitivo normal, enquanto a FRTS1 e a FRTS5 evoluem para falência renal no adulto [1, 15, 17, 50].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A prevalência da FRTS primária no seu conjunto é desconhecida segundo o Orphanet [11]. Para a síndrome de Fanconi-Bickel, o Orphanet regista cerca de 200 casos ou famílias a nível mundial e uma classe de prevalência pontual inferior a 1 por milhão, que é um limite superior e não uma taxa medida [11, 12]. O único valor populacional provém de um estudo de incidência de doenças metabólicas no sul de Israel, que estimou 0,3 por 100 000 nascimentos no conjunto e 0,5 por 100 000 numa subpopulação consanguínea [11, 16]. Para a FRTS4, o Orphanet regista sete casos ou famílias e a mesma classe inferior a 1 por milhão [11]. Para a FRTS1 estavam descritos 42 doentes até 2026, e a série japonesa, em que GATM foi o gene mais frequente entre 20 famílias com FRTS, sugere que a forma esteja subdiagnosticada [1]. A FRTS3 tem cinco probandos com a mesma variante, mais um não indexado [13]. Estes números refletem casos publicados e não prevalências populacionais.

9.2 Populações e geografia

Os dados americanos incluem a família extensa dos Estados Unidos em que a FRTS1 foi ligada a 15q (duas das cinco famílias foram estudadas no Centro Clínico dos National Institutes of Health) e a família negra de cinco gerações da FRTS3 [28, 31]. Na Europa, as séries de Hamburgo (93 doentes com Fanconi-Bickel diagnosticados no mesmo laboratório) e a série multicêntrica de Pennisi definem a correlação genótipo-fenótipo e o tratamento nutricional [48, 57]. A FRTS5 é exclusiva da população fundadora acadiana do Canadá atlântico, onde se diagnostica clinicamente [15, 30]. A síndrome de Fanconi-Bickel concentra-se em populações com consanguinidade elevada: Sudão (primeira série da África subsariana), Palestina (maior coorte unicêntrica, 20 doentes), Israel, Índia e China, onde se descreveram menos de dez doentes antes de 2022 e a variante p.Leu406Arg representa 18% dos alelos numa série [16, 24, 49, 50, 54, 60]. No Japão, a cistinose é rara entre as causas de Fanconi hereditário por ausência da deleção de 57 kb do CTNS, frequente na Europa e nos Estados Unidos, onde a cistinose tem prevalência de 1 por 100 000 a 200 000 [1].

Em Portugal, está publicado um caso de síndrome de Fanconi-Bickel ligeira numa adolescente, com as variantes c.218C>G p.(Ser73*) e c.371+5G>A [58]. Do Brasil, as fontes consultadas incluem uma revisão de Belo Horizonte sobre síndrome de Fanconi hereditária na criança, que sublinha que a forma secundária a doenças sistémicas é a mais comum na idade pediátrica [20]. As fontes consultadas não fornecem dados de frequência para Portugal ou para o Brasil, o que não significa que não existam.

9.3 Populações especiais

Nas crianças, o atraso de crescimento e o raquitismo dominam e a adesão ao tratamento noturno condiciona a altura final [49, 57]. Nos adultos, a FRTS1 apresenta-se como doença renal crónica inexplicada, por vezes já em estádio avançado, e a osteomalácia hipofosfatémica é uma via de chegada [1, 54]. A gravidez na síndrome de Fanconi-Bickel exige monitorização contínua da glucose e ajuste nutricional [72, 81].

9.4 Redes europeias e associações

A ERKNet, rede europeia de referência para doenças renais raras, abrange as tubulopatias, e a MetabERN, rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias, abrange a síndrome de Fanconi-Bickel e as formas com componente mitocondrial [18, 19]. A AGSD-UK, associação britânica de doentes com glicogenoses, é um recurso de doentes e famílias para as glicogenoses hepáticas [83]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes dedicadas às FRTS.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Síndrome de Fanconi-Bickel com diabetes e hipocaliemia grave numa lactente

Chen e colaboradores descreveram em 2022 uma lactente chinesa, primeira filha de pais consanguíneos, nascida às 41 semanas com 2 780 g, sem restrição do crescimento intrauterino [60]. Aos 4 meses, a urina tornou-se espessa e espumosa, sem poliúria nem febre; a tira-teste mostrou glicose 4+, proteína 2+ e corpos cetónicos 1+, com transaminases elevadas (ALT 66 U/L, AST 196 U/L) e glicemia normal. Não foi tratada durante dois meses. Aos 6 meses, as transaminases tinham subido (ALT 508 U/L, AST 498 U/L) e o potássio era de 2,95 mmol/L; no hospital de referência, o potássio mínimo foi de 2,2 mmol/L, com hipocalcemia (cálcio 1,95 mmol/L), hipercloremia (112,5 mmol/L), fósforo de 0,48 mmol/L, GGT de 1 079 U/L, HbA1c de 5,3%, PTH de 39,3 pg/mL e 25-hidroxivitamina D de 14,8 ng/mL [60]. Pesava 6 kg (Z-score −2,03), media 68 cm, tinha índice de massa corporal com Z-score −2,96, fígado palpável 6 cm e baço 2 cm abaixo do rebordo costal, e não sentava com estabilidade. A α1-microglobulina e a microalbumina urinárias estavam aumentadas, com ureia e creatinina normais, compatíveis com disfunção tubular proximal sem acidose tubular, e o débito urinário era de 15 mL/kg/h [60].

As glicemias capilares acima de 11,1 mmol/L levaram à monitorização contínua da glucose, que mostrou hipoglicemia pré-prandial e hiperglicemia pós-prandial (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9218529/figure/F2/) [60]. A tomografia mostrou alargamento das junções costocondrais e hepatomegalia com densidade hepática diminuída, as radiografias da mão e da anca mostraram raquitismo ativo e a ressonância cerebral mostrou hipersinal T2 subcortical bilateral com mielinização ligeiramente atrasada, sem sintomas neurológicos (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9218529/figure/F3/) [60]. Os pais recusaram a biópsia hepática. O exoma em trio, confirmado por Sanger, identificou homozigotia para SLC2A2 NM_000340.2:c.1260G>A p.(Trp420*), com ambos os pais heterozigóticos (heredograma na Figura 3E), classificada como provavelmente patogénica (PVS1 e PM2); o estudo mitocondrial foi negativo [42, 60]. O resumo do artigo refere uma heterozigotia composta, mas os resultados e o heredograma mostram homozigotia.

O tratamento incluiu potássio intravenoso e oral (o citrato de potássio oral não manteve o potássio normal), fosfato monossódico e dissódico, vitamina D, citrato de potássio e insulina em dose baixa para a hiperglicemia pós-prandial, ajustada com monitorização contínua [60]. O caso ilustra a dificuldade de diagnóstico precoce quando a hepatomegalia e a hipoglicemia se confundem com diabetes neonatal, o valor da monitorização contínua da glucose e do exoma, e o risco das perdas de potássio. O uso de insulina neste caso diverge da posição de autores que a desaconselham na síndrome de Fanconi-Bickel, e do tratamento dietético com amido de milho cru e nutrição entérica noturna descrito como base da terapêutica nas séries [49, 57, 60]; não se apresenta como conduta de rotina.

10.2 Nota sobre a família índice da FRTS4

Para a FRTS4, a família descrita por Hamilton e colaboradores mostra o percurso típico: duas irmãs com baixa estatura e raquitismo, painéis de raquitismo hipofosfatémico negativos, Fanconi com nefrocalcinose, hiperinsulinismo neonatal tratado com diazóxido nas irmãs e no filho macrossómico de uma delas, e a variante p.Arg63Trp (R76W) herdada de um avô mosaico; o heredograma das quatro famílias está na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3932761/figure/JMEDGENET2013102066F1/) [14].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico por entidade

Na síndrome de Fanconi-Bickel, o prognóstico com tratamento é razoavelmente bom; parte dos doentes originais chegou à idade adulta, e os problemas principais dos adultos são a baixa estatura e as sequelas ortopédicas do raquitismo e da osteomalácia [17]. O desenvolvimento cognitivo é normal [17]. Não se observaram adenomas hepáticos, e foi descrito um carcinoma hepatocelular sem adenoma prévio; a acidose grave e a insuficiência renal com glomerulosclerose de tipo diabético foram complicações excecionais e fatais na infância [17]. A nefrocalcinose é frequente sob fosfato e calcitriol (5 de 7 doentes com fosfatase alcalina elevada numa série) e há doentes com doença renal crónica desde a infância [49, 53]. A puberdade atrasa-se e a altura final depende da adesão ao tratamento nutricional [49, 57].

Na FRTS1, o prognóstico é determinado pela doença renal crónica progressiva, com sobrevida renal mediana de 51,9 anos (intervalo de confiança a 95% de 46 a 66) em 41 doentes e necessidade de diálise ou transplante entre a terceira e a sexta décadas nas famílias originais [1, 31]. Na FRTS5, a substituição renal ocorre em média por volta dos 30 anos na instituição canadiana, com projeção de 28 ± 3 anos sem N-acetilcisteína; a doença pulmonar instala-se entre os 19 e os 50 anos e foi fatal depois do transplante em dois doentes [6, 15]. Na FRTS4, a nefrocalcinose acompanha-se de insuficiência renal ligeira a moderada e a diabetes surge a partir da adolescência em parte dos portadores; na MODY por HNF4A, uma coorte registou retinopatia em 24,4%, nefropatia em 12,9% e doença coronária em 22,6% [1, 14, 78]. Na FRTS3, a função renal declinou de forma ligeira até aos 28 anos num caso, e há portadores assintomáticos [1, 52].

11.2 Tabela de vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos numéricos para a maioria das vigilâncias renais destas doenças, e os intervalos indicados como «em cada consulta» ou «periódica» seguem a prática das séries e das diretrizes análogas [21, 22].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de Fanconi renotubular primárias e a síndrome de Fanconi-Bickel constituem um grupo de tubulopatias proximais generalizadas hereditárias em que a disfunção do túbulo é a manifestação dominante. A síndrome de Fanconi-Bickel, por défice recessivo do transportador GLUT2, é a mais frequente e a mais bem descrita; associa a tubulopatia com glicosúria desproporcionada a uma glicogenose hepática, a hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial e a atraso grave do crescimento, e o seu tratamento, sem terapêutica específica aprovada, assenta na reposição das perdas, no fosfato e na vitamina D ativa e numa estratégia nutricional em que a alimentação entérica noturna se mostrou superior ao amido de milho isolado para o crescimento. Os inibidores SGLT2, que atuam sobre a entrada apical de glucose na célula, são a única intervenção dirigida ao mecanismo e permanecem experimentais.

Os cinco tipos de FRTS têm robustez desigual. A FRTS1 por GATM dominante é uma proteinopatia mitocondrial de ganho de função que evolui para falência renal na meia-idade e emerge, numa série japonesa, como a causa genética mais frequente de Fanconi primário; a FRTS3 por EHHADH resulta de mislocalização mitocondrial de uma enzima peroxissomal e tem evidência limitada; a FRTS4 é um fenótipo específico da variante HNF4A p.Arg63Trp, com nefrocalcinose, hiperinsulinismo neonatal e MODY; a FRTS5 é uma doença de fundadores acadianos por uma variante intrónica de NDUFAF6, com falência renal no adulto jovem e fibrose pulmonar, em que a N-acetilcisteína é apenas hipótese em quatro doentes; e a FRTS2 por SLC34A1 é hoje uma associação contestada, sendo a hipercalcemia infantil tipo 2 o fenótipo estabelecido do gene.

Na prática, perante um Fanconi renal, a exclusão das causas adquiridas e da cistinose precede o estudo genético por painel com análise de número de cópias, lembrando os limites técnicos (variante acadiana intrónica, mosaicismo, deleções) e a nomenclatura confusa de HNF4A. A vigilância centra-se nos eletrólitos, no osso, na calciúria e na nefrocalcinose, na filtração glomerular e, conforme o tipo, na glicemia e na função pulmonar, com gestão em centros ligados às redes europeias ERKNet e MetabERN.

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