Síndromes de Deleção Única do mtDNA (Kearns-Sayre, CPEO, Pearson) e CPEO de Causa Nuclear

Single large-scale mitochondrial DNA deletion syndromes (SLSMDS), oftalmoplegia externa progressiva por deleções múltiplas de causa nuclear, oftalmoplegia com neuropatia (TWNK/POLG) e défice de NAXE

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A Tabela 0.1 reúne as entidades causadas por uma deleção única do ADN mitocondrial (ADNmt), que formam um espetro clínico contínuo, e a Tabela 0.2 as formas de oftalmoplegia externa progressiva (PEO, progressive external ophthalmoplegia) de causa nuclear, a oftalmoplegia com neuropatia periférica e o défice de NAD(P)HX epimerase, agrupados por partilharem a linha de diagnóstico diferencial. SLSMD designa a deleção única em grande escala do ADNmt e SLSMDS as síndromes que causa; os números OMIM são os do catálogo Online Mendelian Inheritance in Man; IC 95% é o intervalo de confiança a 95%.

Tabela 0.1 — Síndromes de deleção única em grande escala do ADN mitocondrial (SLSMDS)

Tabela 0.2 — PEO de causa nuclear (deleções múltiplas do ADNmt) e linha «oftalmoplegia com neuropatia periférica»

Abreviaturas: AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; PEOA e PEOB, PEO autossómica dominante e recessiva na nomenclatura OMIM; adPEO e arPEO, PEO autossómica dominante e recessiva; SANDO, neuropatia atáxica sensitiva com disartria e oftalmoparesia; IOSCA, ataxia espinocerebelosa de início infantil; MTDPS, síndrome de depleção do ADNmt; PEBEL1, encefalopatia progressiva de início precoce com edema cerebral e/ou leucoencefalopatia tipo 1.

Prevalência das formas nucleares: no nordeste de Inglaterra, a doença mitocondrial do adulto por genes nucleares tem prevalência mínima de 2,9/100 000 (IC 95% 2,2–3,7), com TWNK dominante a 0,7/100 000 e RRM2B dominante a 0,2/100 000; POLG foi identificado em quase metade dos doentes com PEO autossómica dominante numa coorte italiana [13, 27]. Tratamento específico: nenhum autorizado para a PEO de causa nuclear de início adulto; ERN: EURO-NMD [26]. Entidades relacionadas: doenças mitocondriais em geral, MELAS e espetro da m.3243A>G, MERRF (epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas, incluindo a sobreposição MERRF/KSS), doenças relacionadas com POLG e síndromes de depleção do ADNmt.

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas fundadoras

Em 1958, Thomas Kearns e George Sayre, da Mayo Clinic, descreveram dois doentes com retinite pigmentosa, oftalmoplegia externa e bloqueio cardíaco completo, um deles com estudo histológico, e propuseram que a associação constituía uma síndrome própria [45, 46]. O capítulo do Atlas of Inherited Metabolic Diseases dedicado à síndrome imprime o ano de 1995 para essa descrição, mas a referência que cita é o artigo de 1958 dos Archives of Ophthalmology, pelo que a data correta é 1958 [3]. Nas décadas seguintes discutiu-se se a «oftalmoplegia-plus» constituía uma entidade distinta da síndrome de Kearns-Sayre (KSS) ou um mesmo processo com expressão variável: Berenberg e colaboradores formularam em 1977 a questão em termos de agrupar ou separar, e o limiar etário de 20 anos acabou por ser adotado como critério operacional, embora os autores do Atlas o considerem artificial, porque os doentes com início mais tardio partilham as mesmas deleções e podem desenvolver qualquer manifestação multissistémica da KSS [3].

Em 1979, Howard Pearson e colaboradores descreveram quatro crianças não aparentadas com anemia macrocítica grave dependente de transfusões desde o primeiro ano de vida, neutropenia e trombocitopenia variáveis, medula de celularidade normal com vacuolização marcada dos precursores eritroides e mieloides, hemossiderose e sideroblastos em anel, e disfunção pancreática exócrina; duas autópsias mostraram fibrose pancreática extensa e duas mostraram atrofia esplénica, e os autores distinguiram a nova síndrome da síndrome de Shwachman [4]. Um desses doentes recuperou espontaneamente da anemia e desenvolveu mais tarde uma KSS típica, observação que antecipou a noção de um espetro contínuo entre as duas síndromes [47, 48].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1988, Holt, Harding e Morgan-Hughes, em Londres, encontraram duas populações de ADNmt no músculo de 9 de 25 doentes com miopatia mitocondrial, uma delas com deleções até 7 kb, sem alterações no ADN leucocitário; foi a primeira demonstração de heteroplasmia do ADNmt no ser humano e de doença associada a um defeito do genoma mitocondrial [49]. No mesmo ano, Zeviani e colaboradores, na Universidade de Columbia, identificaram deleções em grande escala do ADNmt muscular em 7 de 7 doentes com KSS, com 2,0 a 7,0 kb e proporções de genomas deletados entre 45 e 75%, ausentes em 10 doentes com outras miopatias mitocondriais [50]. Moraes e colaboradores estudaram por Southern blot o ADNmt muscular de 123 doentes com miopatias ou encefalomiopatias mitocondriais e encontraram deleções em 32, todos com PEO ocular pura ou KSS, com 1,3 a 7,6 kb e uma deleção idêntica de 4,9 kb em 11 deles [51]. Schon e colaboradores mostraram em 1989 que esta deleção de cerca de 5 kb, presente em mais de um terço dos doentes, é flanqueada por uma repetição direta perfeita de 13 pares de bases (pb), que funciona como ponto quente de recombinação [52].

A ligação da síndrome de Pearson (PS) ao ADNmt seguiu um percurso paralelo: Rötig e colaboradores descreveram em 1988 uma deleção do ADNmt sanguíneo num lactente com pancitopenia e, em 1989, associaram formalmente a deleção à síndrome medula-pâncreas [53, 54]. Em 1990, o mesmo grupo caracterizou a PS como doença mitocondrial multissistémica da infância [55], e em 1992 foi publicado o desenvolvimento de KSS num rapaz sobrevivente de PS causada por deleção do ADNmt [48].

A identificação das causas nucleares de PEO com deleções múltiplas do ADNmt começou em 2000, quando Kaukonen e colaboradores descreveram variantes heterozigóticas no translocador de nucleótidos de adenina 1 (ANT1, hoje SLC25A4) em cinco famílias e num doente esporádico com PEO autossómica dominante (adPEO), o primeiro mecanismo dominante de doença de manutenção do ADNmt [32]. Em 2001 foram descritas variantes em POLG, a subunidade catalítica da polimerase gama, numa família belga com adPEO [56], e em TWNK (antes C10orf2 ou PEO1), que codifica a helicase Twinkle, em 12 famílias de várias origens [30]. Seguiram-se POLG2 em 2006 [34], RRM2B em 2009 [57], DNA2 em 2013 [37] e RNASEH1 em 2017 [38].

1.3. Nomenclatura, reclassificações e definições

O GeneReviews reúne sob a designação de síndromes de deleção única em grande escala do ADNmt (SLSMDS, single large-scale mitochondrial DNA deletion syndromes) os fenótipos sobrepostos de KSS, espetro KSS, PS, CPEO e CPEO-plus e, raramente, síndrome de Leigh (encefalomielopatia necrosante subaguda) [1]. As designações «espetro KSS» e «CPEO-plus» foram introduzidas em 2015 por Mancuso e colaboradores, a partir de uma coorte italiana de 228 doentes, para classificar os doentes que não cumprem os critérios clássicos de KSS ou de CPEO pura [1, 2]. As definições operacionais atuais são as seguintes [1, 17]: a KSS é uma doença multissistémica progressiva com início antes dos 20 anos, caracterizada pela tríade de retinopatia pigmentar, CPEO (incluindo ptose) e perturbação da condução cardíaca, ou, nos critérios clássicos, por PEO e retinopatia pigmentar com início antes dos 20 anos e pelo menos um de bloqueio cardíaco, ataxia cerebelosa ou proteína do LCR acima de 1 g/L (100 mg/dL); o espetro KSS corresponde a ptose e/ou oftalmoparesia com pelo menos um de retinopatia, ataxia, defeito de condução, surdez, défice de crescimento, défice cognitivo, tremor ou miocardiopatia, com maior envolvimento muscular e pior prognóstico do que a CPEO-plus; a CPEO consiste em ptose, oftalmoplegia, fraqueza orofaríngea e fraqueza proximal variável e/ou intolerância ao esforço; a CPEO-plus acrescenta neuropatia, diabetes, enxaqueca, hipotiroidismo, manifestações neuropsiquiátricas ou neuropatia ótica sem preencher os critérios de espetro KSS; a PS é uma falência medular com anemia sideroblástica refratária e insuficiência pancreática exócrina variável, de início habitual no primeiro ano. A retinopatia pigmentar é o traço que separa a KSS da CPEO, e uma CPEO-plus com retinopatia pigmentar passa a classificar-se como espetro KSS [1].

A nomenclatura dos genes nucleares mudou ao longo do tempo, e as fontes clínicas mais antigas usam símbolos que já não são os aprovados pelo HUGO Gene Nomenclature Committee: PEO1 e C10orf2 correspondem a TWNK, ANT1 a SLC25A4, POLG1 a POLG, TP a TYMP e PABP2 a PABPN1; o Atlas imprime ainda «RRM1B» por RRM2B [58, 59]. A expressão «oftalmoplegia externa progressiva» designa o sinal clínico, comum a deleções únicas, deleções múltiplas de causa nuclear, algumas variantes pontuais do ADNmt e causas não mitocondriais [60]. O grupo de doenças de manutenção do ADNmt, antes dividido em síndromes de depleção (graves, da infância) e de deleções múltiplas (do adulto, mais ligeiras, com CPEO e miopatia), é hoje entendido como um contínuo fenotípico [28].

1.4. Âmbito e entidades agrupadas

A deleção única do ADNmt é a entidade central, com quatro apresentações (PS, KSS e espetro KSS, CPEO e CPEO-plus, e síndrome de Leigh por deleção única). A PEO autossómica dominante e recessiva por genes nucleares de manutenção do ADNmt entra como causa nuclear de CPEO e como diagnóstico diferencial obrigatório, incluindo a doença por POLG e as síndromes de depleção. A linha «oftalmoplegia com neuropatia periférica» da matriz de doenças cita dois genes com mecanismos diferentes: a componente TWNK/POLG corresponde à PEO com neuropatia e ao espetro ataxia-neuropatia, que inclui a SANDO (sensory ataxic neuropathy, dysarthria and ophthalmoparesis), e é tratada nas subsecções sobre causas nucleares; a componente NAXE corresponde a uma encefalopatia de reparação de metabolitos desencadeada por febre, tratável com vitamina B3, que pode cursar com oftalmoplegia mas não é uma síndrome de deleção do ADNmt nem uma PEO, e é descrita em subsecções curtas e no diagnóstico diferencial [41, 42, 61]. A abordagem geral das doenças mitocondriais e a sobreposição MERRF/KSS completam o enquadramento.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O genoma mitocondrial, a heteroplasmia e o efeito de limiar

O ADNmt humano é uma molécula circular de 16 569 pb que codifica 2 ARN ribossómicos, 22 ARN de transferência (ARNt) e 13 polipéptidos do sistema de fosforilação oxidativa (OXPHOS); os restantes 70 dos 83 polipéptidos do OXPHOS são codificados no núcleo [62]. Cada célula contém centenas a milhares de cópias, a taxa de mutação é 10 a 20 vezes superior à do ADN nuclear e as variantes podem coexistir com moléculas normais em proporções variáveis (heteroplasmia), que diferem entre tecidos e se modificam com o tempo [62]. A manifestação bioquímica exige que a proporção de genomas mutados ultrapasse um limiar próprio do tecido e da variante: nas variantes pontuais frequentes o limiar situa-se tipicamente entre 80 e 95%, enquanto nas deleções grandes é frequentemente de 50 a 70% de ADNmt deletado [17]. O GeneReviews de doença por POLG imprime 15 569 pb para o tamanho do genoma e chama endonuclease à função de revisão da polimerase gama, que é uma exonuclease; ambas as formulações são erradas [27].

2.2. Origem, estrutura e classes das deleções únicas

As deleções únicas medem entre 1,1 e 10 kb, que é o intervalo usado no critério diagnóstico atual; fontes anteriores davam intervalos de 1,3 a 7,6 kb ou de 1,3 a 8,8 kb, que refletem apenas as séries de então [1, 3, 63]. Mais de 150 deleções diferentes foram associadas à KSS, e a base de dados MitoBreak, desenvolvida no Porto, cataloga os pontos de quebra dos rearranjos do ADNmt [1, 64]. As deleções situam-se quase sempre no arco maior entre as origens de replicação da cadeia pesada (OH) e da cadeia leve (OL), poupando ambas, e removem genes estruturais e pelo menos um gene de ARNt; a transcrição mantém-se, mas o transcrito não é traduzido, e as deleções maiores removem ainda ARN mensageiros dos complexos I, III, IV ou V, com défice combinado da cadeia respiratória [1, 17, 47]. Num doente com PS e deleção de 7767 pb verificou-se défice de consumo de oxigénio com substratos ligados ao NAD e de todos os complexos [47].

A deleção comum de 4977 pb estende-se de MT-ATP8 a MT-ND5 e está flanqueada por uma repetição direta de 13 pb (posições 8470–8482 e 13447–13459) [3, 52]. A nomenclatura histórica, usada pelo GeneReviews e pela maioria da literatura, é NC_012920.1:m.8470_13446del4977; segundo a regra de alinhamento 3' da Human Genome Variation Society (HGVS), o VariantValidator normaliza essa descrição para NC_012920.1:m.8483_13459del, com o mesmo tamanho, e o ClinVar regista a variante como patogénica (VCV000430680) [1, 6, 7]. A notação m.8483_13459del4977 do Inborn Metabolic Diseases coincide com a forma normalizada, enquanto o Atlas indica coordenadas 8488–13460 numa página e 8482–13460 noutra; a diferença resulta apenas da posição atribuída à repetição de 13 pb [17, 47]. A frequência da deleção comum varia com a série: cerca de metade dos doentes com KSS segundo o Atlas, mais de um terço segundo Schon, cerca de um terço das SLSMDS segundo o GeneReviews e 40–50% dos doentes com PS [1, 3, 8, 52]. Numa coorte de 30 doentes de Filadélfia, a região deletada envolvia MT-ND5 em 96%, independentemente do fenótipo [65].

As deleções classificam-se pela natureza das sequências que as flanqueiam: as de classe I estão flanqueadas por repetições diretas perfeitas e atribuem-se a recombinação homóloga ou a emparelhamento deslizado durante a replicação; as de classe II não têm sequências homólogas nos limites [1, 3]. Numa revisão citada por Grigalionienė e colaboradores, 60–69% das deleções são flanqueadas por repetições perfeitas de 4 a 13 pb, cerca de 30% por repetições imperfeitas e as restantes não têm repetição [66]. Em alguns doentes coexistem duplicações (moléculas que contêm um genoma normal e um genoma deletado em tandem) e dímeros de deleção; a clínica é em geral sobreponível, algumas crianças com duplicações tinham tubulopatia ou hipoparatiroidismo e surdez, o tamanho das duplicações é inversamente proporcional ao das deleções, e a presença de duplicações associa-se a maior risco de recorrência do que a deleção isolada [3, 47, 62]. Num par de doentes estudado por Jacobs em 2004, a doente com duplicação linear de 25 kb teve um curso mais atenuado e morreu aos 10 anos, e a doente com dímero de deleção morreu aos 39 meses com lactato de 28 mmol/L; a hipótese de que mais dímeros signifiquem maior gravidade assenta em muito poucos casos [47].

2.3. Expansão clonal, segregação tecidular e fenótipo

Num mesmo indivíduo, a deleção tem tamanho uniforme, o que indica expansão clonal de uma única molécula deletada surgida na oogénese ou no embrião precoce [1]. Consoante o momento e a linhagem em que ocorre, a molécula pode distribuir-se pelos três folhetos embrionários (KSS, com deleção detetável em todos os tecidos), segregar sobretudo na linhagem hematopoética (PS) ou ficar confinada ao músculo esquelético (CPEO) [1]. A expressividade depende assim de três fatores: carga heteroplásmica, distribuição tecidular e vulnerabilidade de cada tecido, que define o limiar [1].

A evolução temporal difere entre tecidos que se dividem e tecidos pós-mitóticos. No sangue da PS, a heteroplasmia é em geral superior a 70% no diagnóstico, e as autópsias mostram mais de 70–80% de ADNmt deletado em todos os tecidos [8]. A recuperação hematológica espontânea atribui-se à seleção das células estaminais hematopoéticas com carga baixa, e a carga sanguínea e medular desce à medida que a anemia melhora [8, 47]. No músculo e no cérebro, pelo contrário, as moléculas deletadas têm vantagem replicativa e acumulam-se: em biópsias repetidas de doentes com KSS a carga muscular subiu de 50–60% para mais de 80%, o que explica a transição de PS para KSS e a progressão da miopatia [8, 62]. A proporção de genomas deletados no músculo varia entre 27 e 85% nas séries antigas e aumenta em geral com a idade, em paralelo com o agravamento clínico [3]. O sangue reflete mal a carga dos tecidos afetados nos rearranjos do ADNmt, sobretudo em adultos [62].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo e penetrância

As correlações entre as características da deleção e o fenótipo são estatisticamente detetáveis, mas fracas e inconsistentes entre coortes. Em 87 doentes de Newcastle, com validação em 256 casos publicados, o tamanho da deleção, a heteroplasmia no músculo esquelético e a localização no genoma (deleções que incluem MT-CYB e genes da citocromo c oxidase) correlacionaram-se com a densidade de fibras deficientes em citocromo c oxidase (COX), a idade de início e a progressão medida pela escala NMDAS (Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale); como os preditores estão inter-relacionados, foi necessária regressão múltipla [1, 67]. Na coorte italiana de 228 doentes, as deleções eram maiores no espetro KSS do que na CPEO, e a heteroplasmia relacionava-se inversamente com a idade de início [2]. Em 111 adultos canadianos com CPEO, deleções menores (r² = 0,12) e heteroplasmia maior (r² = 0,25) associaram-se a início mais precoce, sem relação com a gravidade [19]. Pelo contrário, em 47 doentes checos e em 34 crianças britânicas não se encontrou correlação entre gravidade e heteroplasmia, tamanho da deleção ou atividade da cadeia respiratória [1, 68]. Na coorte de Filadélfia, heteroplasmia sanguínea mais alta associou-se a início mais precoce [65]. Estas correlações têm valor populacional e não permitem prever o curso de um doente individual [1, 47].

A penetrância é função da proporção de ADNmt deletado; os autores do GeneReviews não conhecem indivíduos não penetrantes, e doentes com heteroplasmia muscular de 25–33% são sintomáticos [1]. Nenhum outro fenótipo conhecido se associa a deleções únicas grandes do ADNmt, e não existem doenças alélicas no sentido clássico [1]. Foi descrita uma criança com deleção única e quadro sobreposto de PS, KSS e síndrome de Leigh que tinha também uma variante de novo em SSBP1, gene da proteína de ligação ao ADN de cadeia simples mitocondrial, o que levanta a possibilidade de modificadores nucleares [69].

2.5. Manutenção do ADNmt e deleções múltiplas de causa nuclear

A manutenção do ADNmt depende de proteínas nucleares que asseguram a síntese do ADNmt (replissoma), o fornecimento de desoxinucleótidos ao interior da mitocôndria e a dinâmica de fusão mitocondrial; a síntese é contínua e não está regulada pelo ciclo celular [28]. Variantes patogénicas em cerca de 20 genes nucleares causam depleção (redução quantitativa do número de cópias), deleções múltiplas (alteração qualitativa) ou ambas: genes da síntese do ADNmt (POLG, POLG2, TWNK, TFAM, RNASEH1, MGME1, DNA2), da via de salvamento de nucleótidos (TK2, DGUOK, SUCLA2, SUCLG1, ABAT), do metabolismo citosólico de nucleótidos (TYMP, RRM2B), da importação de nucleótidos (SLC25A4, AGK, MPV17) e da fusão (OPA1, MFN2, FBXL4) [17, 28]. O mecanismo proposto é a paragem das forquilhas de replicação, com formação de deleções que depois se expandem clonalmente no músculo e produzem deficiência progressiva da cadeia respiratória [57, 60]. As deleções múltiplas, de tamanhos diferentes no mesmo tecido, indicam um gene nuclear de manutenção como causa primária e justificam a sequenciação desses genes [1, 18].

A polimerase gama é um heterotrímero formado pela subunidade catalítica, codificada por POLG, e por duas subunidades acessórias codificadas por POLG2; a Twinkle (TWNK) é a helicase replicativa 5'→3', hexamérica, que atua com a polimerase gama e a proteína de ligação ao ADN de cadeia simples [27, 30]. As variantes de adPEO em POLG concentram-se na região do sítio ativo da polimerase [27]; as variantes de TWNK da adPEO agrupam-se na região de interação entre subunidades [30]. RRM2B codifica a p53R2, subunidade pequena da ribonucleótido redutase induzível por p53, que assegura a síntese de novo de desoxinucleótidos em células que não se dividem; na adPEO por RRM2B, variantes truncantes no último exão escapam ao decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD) e produzem proteína truncada com efeito dominante negativo ou ganho de função, enquanto as mesmas variantes em estado bialélico dão quadros mais graves [36, 57]. SLC25A4 codifica o translocador ADP/ATP do músculo e do coração; a variante familiar da adPEO substitui uma alanina conservada por prolina, e a mutação análoga na levedura causa defeito respiratório [32]. As variantes dominantes de novo p.(Arg80His) e p.(Arg235Gly) causam uma forma neonatal grave com depleção do ADNmt e miocardiopatia, e o prognóstico das formas com depleção é pior do que o das formas com deleções múltiplas [33, 70]. POLG2 tem poucas variantes provavelmente causais descritas (12 variantes em 19 doentes numa revisão de 2024) [35]. RNASEH1 foi a quarta causa de PEO mendeliana do adulto com deleções múltiplas, depois de POLG, RRM2B e TWNK, numa coorte de referência britânica de 74 probandos (variantes em 3 famílias), o que mede rendimento diagnóstico nessa coorte e não prevalência [38].

Tabela 2.1 — Variantes representativas da PEO de causa nuclear e da deleção comum, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e no ClinVar (consulta de 10 de outubro de 2026)

A variante p.(Ala467Thr) conserva cerca de 4% da atividade da polimerase gama, a p.(Gly848Ser) menos de 1%, e as variantes p.(Thr251Ile) e p.(Pro587Leu), cada uma com redução de cerca de 30%, reduzem a atividade a cerca de 5% quando em cis; a fase destas duas variantes num doente concreto exige estudo dos progenitores [27]. A variante de SLC25A4 c.703C>G não obteve resposta no VariantValidator e foi confirmada apenas no ClinVar; a deleção nova do caso da secção 10 (m.6069_11956del) foi descrita pelos autores a partir dos pontos de quebra e não tem normalização independente [7, 66].

2.6. Doenças alélicas dos genes nucleares

Os genes nucleares de PEO têm espetros alélicos amplos, que dependem da zigosidade [17, 28]. POLG causa, além da adPEO e da arPEO, a síndrome de Alpers-Huttenlocher, a epilepsia mioclónica com miopatia e ataxia sensitiva (MEMSA), o espetro ataxia-neuropatia (que inclui a síndrome de ataxia recessiva mitocondrial, MIRAS, e a SANDO) e uma forma semelhante à encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); a classificação atual divide-os por idade de início em precoce (<12 anos), juvenil ou adulto (12–40 anos) e tardio (>40 anos), este último com PEO e melhor prognóstico [27]. TWNK causa, em estado bialélico, ataxia espinocerebelosa de início infantil (IOSCA), encefalo-hepatopatia com depleção e síndrome de Perrault tipo 5 [28, 31]. RRM2B causa uma encefalomiopatia com depleção grave do lactente (frequentemente fatal, com tubulopatia), uma forma semelhante à MNGIE e arPEO com quadro semelhante a KSS [36, 40]. SLC25A4 causa a forma neonatal dominante de novo e uma miocardiopatia hipertrófica recessiva com miopatia [28, 33]. POLG2 tem formas recessivas com depleção, hepática e neuro-oftálmica, de classificação provisória [35]. DNA2 em estado bialélico causa síndrome de Seckel tipo 8 e síndrome de Rothmund-Thomson tipo 4 [1, 37]. TK2 causa sobretudo uma miopatia com depleção de início infantil, e DGUOK uma síndrome hepatocerebral neonatal [28, 40].

2.7. Défice de NAD(P)HX epimerase (NAXE)

O NADH e o NADPH sofrem hidratação espontânea a temperatura elevada ou por ação da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, gerando NAD(P)HX, formas inativas; a epimerase codificada por NAXE converte a forma S na forma R, que a desidratase codificada por NAXD repara [61]. Variantes bialélicas em NAXE tornam a proteína indetetável em fibroblastos e elevam o ciclo-NADHX, e as crianças afetadas descompensam durante infeções febris [41]; no défice de NAXD, os fibroblastos acumulam S-, R- e ciclo-NADHX, corrigidos pela expressão da enzima normal, e mostram disfunção mitocondrial, tal como o músculo [71]. Num modelo murino de Naxd, a dieta pobre em vitamina B3 acelerou a patologia e a suplementação prolongou a sobrevivência mais de 40 vezes, o que fundamenta a terapêutica com niacina ou nicotinamida (evidência pré-clínica) [72]. O Inborn Metabolic Diseases refere por lapso «vitamina D3 (nicotinamida)»; a nicotinamida é uma forma da vitamina B3 [61]. O mecanismo não envolve o ADNmt nem a sua manutenção, o que separa esta entidade das restantes do grupo.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um espetro contínuo que evolui com a idade

PS, KSS, espetro KSS, CPEO e CPEO-plus formam um contínuo, e o mesmo doente pode mudar de categoria ao longo da vida: a PS evolui para KSS nos sobreviventes, a CPEO pode adquirir manifestações multissistémicas e o fenótipo pediátrico raramente se mantém estável [1, 16, 65]. A distribuição dos fenótipos depende da idade de recrutamento de cada coorte, como mostra a Tabela 3.1: as séries pediátricas têm mais PS e KSS, e as séries de adultos ou mistas são dominadas pela CPEO.

Tabela 3.1 — Coortes de doentes com deleção única do ADNmt: composição fenotípica e achados principais

Na coorte de Broomfield, a idade mediana de apresentação foi de 1 semana a 3 meses na PS e de 6 anos nos restantes fenótipos [1]. Vários traços associados à KSS na coorte italiana, como surdez, ganho ponderal insuficiente, baixa estatura, défice cognitivo, tremor e miocardiopatia, não constam dos critérios clássicos [1, 2].

Tabela 3.2 — Frequência das manifestações em duas coortes pediátricas (34 crianças britânicas e 42 crianças do registo da Champ Foundation) e numa coorte mista italiana (228 doentes), segundo o GeneReviews

As frequências da Tabela 3.2 resultam de populações e métodos diferentes, e o registo da Champ Foundation assenta em resultados relatados pelos doentes e cuidadores; no registo, 69% das crianças tinham pelo menos uma manifestação neurológica e 92% pelo menos uma manifestação endócrina, e todas as crianças com manifestações hematológicas tinham PS [1, 75].

3.2. Síndrome de Kearns-Sayre e espetro KSS

As crianças com KSS são normais ao nascimento e têm desenvolvimento adequado na primeira infância; os sinais surgem na segunda infância ou na adolescência, e a manifestação mais precoce é frequentemente a limitação dos movimentos oculares ou a ptose [3, 63]. A intolerância ao esforço e a nictalopia podem ser precoces, e a doença pode progredir até à morte no adulto jovem [1].

Olho. A ptose é habitualmente assimétrica e agrava-se com a fadiga, enquanto o défice oculomotor é habitualmente simétrico e progride até à oftalmoplegia completa; a diplopia é pouco frequente e pode surgir visão turva [1, 3]. A retinopatia pigmentar tem aspeto atípico em «sal e pimenta» ou em espículas ósseas, compromete mais a visão em baixa luminosidade do que a acuidade, e o eletrorretinograma (ERG) mostra distrofia de bastonetes e cones, com ondas a atrasadas mesmo sem sintomas nem alterações do fundo ocular; a perda visual pode ser a queixa inicial, e foram descritos atrofia ótica e um padrão semelhante a coroideremia [1, 3]. Estão descritos espessamento corneano (9%) e uveíte recorrente (3%) [1].

Músculo e deglutição. A miopatia esquelética causa fraqueza proximal mais do que distal, intolerância ao esforço e reflexos diminuídos, por vezes com escoliose; a fraqueza orofaríngea, a acalasia cricofaríngea e a disfunção esofágica causam disfagia [1, 3, 63].

Sistema nervoso central. A ataxia cerebelosa (marcha alargada, dismetria, tremor intencional) é frequente, e podem surgir défices neuropsicológicos focais (perceção visuoespacial e funções executivas), espasticidade, hipotonia e, em fases tardias, demência [3, 63]. A RM mostra leucoencefalopatia com padrão centrípeto (fibras em U afetadas e substância branca periventricular relativamente poupada), lesões bilaterais do globo pálido, tálamo e tronco, atrofia cerebral e cerebelosa, e a tomografia computorizada (TC) mostra calcificações dos gânglios da base [3, 17, 76]. Em quatro doentes foram descritas lesões medulares com padrão de substância cinzenta em H e das colunas posteriores, ou dos núcleos trigeminais espinhais [76]. Nas crianças, a RM inicial mostra lesões seletivas do tegmento do tronco cerebral superior, que progridem para outras regiões do tronco e da substância branca [74]. Os episódios semelhantes a AVC são raros na KSS, ao contrário da síndrome MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a AVC), e ocorreram em 9% da coorte nórdica [1, 73]. Está descrito défice cerebral de folato, com 5-metiltetra-hidrofolato (5-MTHF) baixo no LCR [1, 18].

Coração. A doença de condução é a manifestação cardíaca dominante e envolve o sistema de condução distal (intervalo HV prolongado): bloqueio de ramo direito, hemibloqueio anterior esquerdo, bloqueio bifascicular, prolongamento do intervalo PR e, por fim, bloqueio auriculoventricular (BAV) completo [1, 3, 77]. Na série prospetiva de Roma, as 15 crianças com KSS tinham todas defeito de condução intraventricular (bloqueio bifascicular em 11), o hemibloqueio anterior esquerdo precedeu o bloqueio de ramo direito na maioria, e 6 progrediram para BAV [78]. O BAV completo foi descrito em crianças dos 5 aos 13 anos, a progressão pode ser rápida e assintomática, e a manifestação inicial pode ser uma convulsão ou síncope causada pelo BAV [1, 3, 77]. Uma revisão sistemática estimou que 50% dos doentes com KSS desenvolvem complicações cardíacas, e descreveu taquicardia ventricular polimórfica dependente de bradicardia [79]. Foram descritas miocardiopatia hipertrófica ou dilatada, pré-excitação ventricular e fibrilhação auricular, e a RM cardíaca deteta envolvimento subclínico [79, 80]. Na base de dados americana de internamentos de 2016–2019 (640 internamentos por KSS), a arritmia ventricular ou paragem cardíaca ocorreu em 2,3%, e nenhum dos internamentos com esse evento tinha pacemaker [81].

Sistema endócrino. As endocrinopatias são frequentes: diabetes mitocondrial (por défice e resistência à insulina, com hemoglobina glicada mais alta, índice de massa corporal mais baixo, menos cetoacidose e menos retinopatia diabética do que a diabetes tipo 1 ou 2), hipoparatiroidismo com hipocalcemia grave e tetania, défice de hormona de crescimento (GH), hipogonadismo (puberdade atrasada, amenorreia), hipotiroidismo e insuficiência suprarrenal [1, 3, 82]. Quatro crianças com KSS e duplicações apresentaram-se primeiro com hipoparatiroidismo e surdez, e a tetania foi controlada com doses baixas de calcitriol [3]. Num estudo de Roma com 18 doentes com SLSMD, a função adrenocortical basal estava alterada em 39%, a resposta à estimulação com corticotrofina (ACTH) foi insuficiente em 25% dos doentes com KSS (insuficiência subclínica) e em 66% dos doentes com PS, e 44% tiveram insuficiência suprarrenal sintomática [83]. Foi descrita doença de Addison não autoimune num doente com a deleção de 4,9 kb [3].

Rim e eletrólitos. O rim é o órgão afetado com maior frequência ao longo da doença pediátrica (disfunção tubular ou glomerular em 85%), e a acidose tubular renal pode ser a forma de apresentação [1, 16]. Ocorrem síndrome de Fanconi, nefrite tubulointersticial crónica, doença renal quística, doença glomerular, quadros semelhantes às síndromes de Bartter, Gitelman ou Lowe, hipomagnesemia por perda renal e evolução para doença renal crónica [3, 63, 84]. As perdas de potássio, fosfato, cloro, sódio e magnésio agravam-se durante doença aguda [1].

Outros sistemas. A surdez neurossensorial bilateral é frequente e pode não corrigir totalmente com próteses [1, 63]. Baixa estatura, ganho ponderal insuficiente e insuficiência pancreática exócrina podem coexistir [1]. As manifestações psiquiátricas são frequentes nas coortes pediátricas, e a incapacidade física associou-se a declínio cognitivo na série da Mayo Clinic [1, 46].

3.3. Síndrome de Pearson

A anemia é frequentemente o único sintoma inicial: surge nas primeiras semanas ou meses de vida, com mediana de 5 meses (0–31) numa coorte germano-austríaca de 25 doentes, e alguns casos têm início pré-natal, com hidropisia fetal ou restrição de crescimento intrauterino (cerca de 10%) [1, 8, 85]; o Oxford Desk Reference inclui a PS, pela anemia fetal, entre as doenças metabólicas que podem apresentar-se com hidropisia fetal [86]. A gravidez e o parto decorrem em geral sem intercorrências [8]. Outros casos começam mais tarde do que o descrito classicamente [85].

Hematologia. A anemia é macrocítica ou normocítica e hiporregenerativa, frequentemente com hemoglobina fetal e eritropoietina elevadas; neutropenia (80%) e trombocitopenia (72%) acompanham-na ou surgem pouco depois [8]. A medula é normo ou hipocelular, com displasia multilinhagem, vacuolização dos precursores eritroides e mieloides em quase todos e sideroblastos em anel em 70–85%; estes achados podem faltar nos primeiros meses [8, 47]. A prednisona, a vitamina B12, o folato e a oximetolona não tiveram efeito na série original [47]. A dependência transfusional de eritrócitos, e muitas vezes de plaquetas, resolve espontaneamente em cerca de dois terços dos doentes, em geral entre 1 e 3 anos (66% na coorte germano-austríaca), sem fatores preditivos, e a recuperação hematológica não indica menor gravidade das manifestações não hematológicas [8, 17]. Foram descritas evolução clonal e neoplasia mieloide: deleção 7q aos 2 anos, monossomia 7 transitória, síndrome mielodisplásica com excesso de blastos e variante somática em RUNX1; no registo da Champ Foundation, 9% tinham neoplasia mieloide [8].

Pâncreas, fígado e rim. A insuficiência pancreática exócrina por fibrose (esteatorreia, má absorção, diarreia crónica) ocorre em 27–62% e está ausente em até 73% dos doentes com PS numa coorte italiana [1, 8]. A doença hepática surge cedo (antes dos 2 anos), com hepatomegalia em 30–70%, esteatose, transaminases elevadas e, nos casos fatais, insuficiência hepática [8, 47]. A tubulopatia proximal (síndrome de Fanconi, acidose tubular renal, hipocaliemia, hipomagnesemia) surge sobretudo entre os 2 e os 4 anos, e alguns doentes evoluem para doença renal crónica [1, 8, 17].

Metabolismo e outros sistemas. A acidose láctica (por vezes intermitente, com razão lactato/piruvato em geral acima de 20) e as crises metabólicas precipitadas por infeção são causa frequente de morte [8]. Diabetes insulinodependente (incluindo diabetes neonatal), défice de GH, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo e insuficiência suprarrenal podem surgir em qualquer idade [8, 87]. Ptose, retinopatia pigmentar, catarata e defeitos de condução são tardios [8]. O atraso motor e da linguagem é em geral ligeiro, o défice cognitivo não é típico, e os problemas psiquiátricos foram relatados em 69% no registo da Champ Foundation [8]. Estão descritos poiquilodermia, atrofia esplénica, microcefalia e síndrome de Leigh [1, 8].

Tabela 3.3 — Frequência e idade de início das complicações não hematológicas da síndrome de Pearson

A Tabela 3.3 transcreve o Quadro 1 da revisão de Yoshimi e colaboradores, que compila as séries publicadas; as percentagens do registo de Reynolds incluem 8 crianças com KSS e assentam em resultados relatados pelos cuidadores [8, 75].

Transição para KSS. Os sobreviventes desenvolvem doença multissistémica progressiva e, por fim, as manifestações neurológicas da KSS [17, 62]. Numa coorte italiana de 11 doentes, 64% desenvolveram sintomas neurológicos (fraqueza, intolerância ao esforço, ataxia) e manifestações de KSS [1, 14]. O doente original de Pearson deixou de precisar de transfusões aos 11 meses, teve baixa estatura progressiva com défice de GH, e aos 12 anos tinha tremor incapacitante, gaguez e acidose láctica moderada, com quociente de inteligência de 109 [47]. O Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar situa a transição «por volta dos 20 anos», mas o número não tem fonte e contraria as séries, em que a KSS surge na infância após a recuperação medular [1, 74, 87].

3.4. CPEO e CPEO-plus por deleção única

A CPEO por deleção única é predominantemente miopática, com ptose e oftalmoplegia progressivas que se iniciam tipicamente no adulto (idade média de 26 anos), fraqueza orofaríngea e proximal variável e esperança de vida normal [1]. A apresentação habitual é na adolescência ou no adulto jovem, com pouco envolvimento de outros órgãos, e a maioria dos doentes não tem história familiar [62]. Em 116 adultos canadianos com CPEO, a força de extensão do joelho era 37% inferior à dos controlos, e o tabagismo reduzia a força só nas mulheres [88]. Em 23 doentes neerlandeses com CPEO confirmada, as forças musculares expiratória (76,8% do previsto) e inspiratória (79,5%) estavam reduzidas, sobretudo nos doentes com fraqueza da cintura, sem relação com queixas respiratórias, gravidade ou duração da doença [89]. Na CPEO-plus, a RM cerebral é tipicamente normal [1]. Na série de Madrid, as biópsias musculares tinham alterações mitocondriais em 95% e não houve correlação entre genótipo e fenótipo [15]. O início na infância de ptose e oftalmoplegia progressivas é mais típico do espetro KSS, e os adultos jovens com CPEO-plus podem classificar-se melhor como espetro KSS [1].

3.5. Síndrome de Leigh por deleção única

A síndrome de Leigh por deleção única é rara (menos de 5% dos casos de Leigh, que tem mais de 111 causas monogénicas) e manifesta-se por regressão psicomotora com fatores de stresse, lactato elevado e lesões em T2 dos gânglios da base e do tronco; nas deleções predomina o envolvimento do globo pálido, enquanto outras causas de Leigh afetam o caudado e o putâmen [1]. Na PS foram descritas RM e neuropatologia de tipo Leigh, com hipersinal difuso dos globos pálidos, ponte e substância branca [47].

3.6. PEO de causa nuclear

PEO por POLG. Na adPEO, a manifestação universal é a fraqueza progressiva dos músculos extraoculares com ptose e estrabismo; a maioria tem miopatia generalizada (fadiga precoce, intolerância ao esforço), e alguns têm surdez neurossensorial, neuropatia axonal, ataxia, depressão, parkinsonismo, hipogonadismo, falência ovárica prematura e cataratas, sendo a miocardiopatia e a dismotilidade gastrointestinal menos frequentes [27, 58]. Na arPEO, a PEO progressiva pode inicialmente surgir isolada, mas muitos doentes desenvolvem outras manifestações ao longo de anos ou décadas, porque as mesmas variantes causam o espetro ataxia-neuropatia [27]. A intolerância ao esforço com fadiga ou mialgia desproporcionadas à fraqueza, associada a PEO, sugere POLG ou outra síndrome de deleções do ADNmt [90].

PEO por TWNK. Em 25 doentes espanhóis com adPEO ou PEO-plus por TWNK, a idade média de início foi de 43 anos e a de diagnóstico de 63 anos; 22 tinham história familiar positiva; ptose 92%, PEO 80%, fraqueza (proximal, cervical, bulbar) 48%, intolerância ao exercício 28%, envolvimento cardíaco 24%, neuropatia 8%, ataxia 4%, parkinsonismo 4%, hiperCKemia ligeira 28%; 19 de 19 biópsias mostraram disfunção mitocondrial; 56% tinham recebido diagnóstico prévio errado (miastenia gravis 36%, distrofia muscular oculofaríngea 20%) [29]. O GeneReviews acrescenta início entre os 20 e os 40 anos, surdez progressiva, cataratas, miocardiopatia, disfagia, ataxia sensitiva, declínio cognitivo, diabetes, infertilidade e perturbações do humor [1].

PEO por RRM2B. A adPEO por RRM2B tem início médio aos 46 anos e é a forma mais multissistémica das PEO dominantes; a arPEO tem início médio aos 7 anos, fenótipo predominantemente miopático e maior gravidade, e foram descritos dois doentes com síndrome semelhante a KSS com início antes dos 20 anos (PEO, retinopatia pigmentar, surdez e proteína do LCR elevada num, tubulopatia no outro) [36]. Uma mulher de 42 anos com variantes missense bialélicas e depleção teve 12 anos de ptose progressiva, oftalmoplegia, dismotilidade gastrointestinal, caquexia e neuropatia, um quadro semelhante à MNGIE [36].

Tabela 3.4 — Manifestações da adPEO por RRM2B (n = 42, séries de Pitceathly 2012 e Sommerville 2014, segundo o GeneReviews)

PEO por SLC25A4, POLG2, DNA2, RNASEH1, TK2, DGUOK e MGME1. A adPEO por SLC25A4 tem início no adulto, ptose e oftalmoplegia, por vezes miopatia axial ou proximal e curso relativamente benigno; o GeneReviews refere também miocardiopatia e encefalopatia [1, 32, 70]. Na doença por POLG2, os heterozigotos têm PEO e ataxia cerebelosa como núcleo, e numa família belga foram descritos ataxia, neuropatia, tremor, parkinsonismo, convulsões e declínio cognitivo [34, 35]. A PEO por DNA2 tem progressão lenta, início da infância ao adulto, miopatia proximal predominante nos membros inferiores com cãibras, mialgias e creatinaquinase (CK) elevada, constituição esguia, fraqueza facial, dispneia de esforço e apneia obstrutiva do sono [1, 37]. A doença por RNASEH1 combina PEO, ptose, ataxia e disfagia no adulto jovem [28, 38]. A forma de início adulto da doença por TK2 manifesta-se por fraqueza facial e dos membros, ptose, disfagia, disartria e insuficiência respiratória, com deleções múltiplas e fibras vermelhas rasgadas [28]. As formas de início adulto por DGUOK combinam miopatia, ptose e oftalmoplegia, e num relato parkinsonismo [28, 40]. A doença por MGME1 associa PEO, miopatia e emaciação [28].

3.7. Oftalmoplegia com neuropatia periférica: SANDO e espetro ataxia-neuropatia

A PEO associada a neuropatia periférica sugere um gene nuclear de manutenção do ADNmt [91]. O espetro ataxia-neuropatia (ANS), que inclui a SANDO, é causado sobretudo por POLG em estado bialélico e também por TWNK e OPA1; combina ataxia sensitiva por neuronopatia, neuropatia, disartria e oftalmoparesia, com início juvenil ou adulto (12–40 anos), convulsões e episódios semelhantes a AVC em parte dos doentes, e PEO que surge com a sobrevivência longa [17, 27]. A adPEO por TWNK pode também incluir neuropatia sensitiva axonal e ataxia [1, 29]. Na doença mitocondrial em geral, a neuropatia é mais frequente nas doenças por POLG, TYMP, MPV17 e SURF1 e na variante m.8993T>G/C [84].

3.8. Défice de NAD(P)HX epimerase (PEBEL1)

A doença manifesta-se após desenvolvimento inicial normal, em geral no segundo ano de vida, com episódios agudos ou subagudos desencadeados por febre: ataxia com edema cerebeloso, mielopatia, lesões cutâneas, regressão, hipotonia, convulsões e insuficiência respiratória [41, 44]. Na coorte original, o lactato do LCR estava elevado em todos e a evolução foi para coma, atrofia cerebral global e morte [41]. Numa revisão de 59 doentes (45 com NAXE e 14 com NAXD), a mortalidade global foi de 66,7%, e a insuficiência respiratória foi a causa de morte mais comum [42]. A oftalmoplegia e a ptose estão descritas em parte dos casos, incluindo uma forma atenuada num homem seguido durante mais de 20 anos com ataxia crónica, nistagmo, ptose e espasticidade ligeira, mas não são traços cardinais [43]. O défice de NAXD (PEBEL2) é quase idêntico e pode manifestar-se também por disfunção cardíaca desencadeada por doença intercorrente, incluindo após COVID-19 [71, 92].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Recém-nascido e lactente. A suspeita de PS deve surgir perante anemia macrocítica ou normocítica hiporregenerativa dependente de transfusões no primeiro ano, sobretudo se acompanhada de neutropenia ou trombocitopenia, acidose láctica, atraso de crescimento, diarreia crónica com esteatorreia, hepatopatia ou tubulopatia [1, 8]. Os sintomas não hematológicos estão muitas vezes ausentes na apresentação, pelo que a PS entra no diagnóstico diferencial de qualquer anemia hiporregenerativa isolada do lactente [8]. A PS foi encontrada em 2,2% de 362 doentes com diagnóstico clínico de anemia de Diamond-Blackfan (DBA) e em 4,6% (8/173) dos doentes enviados para estudo de DBA sem diagnóstico genético, dos quais só 2 tinham sido reconhecidos clinicamente como PS [93, 94]. Outros contextos que devem fazer pensar em PS são a hidropisia fetal não imune, a associação de insuficiência pancreática com neutropenia ou pancitopenia, a pancitopenia com precursores medulares anormais e acidose láctica neonatal, a pancreatite aguda e a diabetes neonatal [87, 91].

Infância. Nas crianças britânicas, a ptose isolada foi a manifestação inicial mais frequente (47%) [16]. A ptose progressiva na infância, sobretudo assimétrica e associada a baixa estatura, surdez, endocrinopatia (hipoparatiroidismo, diabetes, défice de GH), tubulopatia ou retinopatia, deve levar à pesquisa de deleção do ADNmt [1, 91]. Outras pistas pediátricas são o BAV com síncope (KSS e síndrome PRKAG2), o folato muito baixo no LCR (KSS, doença por POLG, défice do recetor de folato alfa por FOLR1, défice grave de metilenotetra-hidrofolato redutase e défice de di-hidrofolato redutase), as calcificações dos gânglios da base (KSS, MELAS), a retinite pigmentar de causa mitocondrial (KSS, deleções do ADNmt e síndrome de neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa, NARP) e a surdez de início tardio na infância ou adolescência (KSS e epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas, MERRF) [91].

Adolescente e adulto. Ptose e oftalmoplegia progressivas, simétricas no movimento ocular e assimétricas na pálpebra, sem flutuação diária marcada e raramente com diplopia, sugerem CPEO; a presença de retinopatia pigmentar antes dos 20 anos converte o quadro em KSS ou espetro KSS [1]. A história familiar compatível com transmissão autossómica dominante, a neuropatia periférica, a ataxia sensitiva, o parkinsonismo, a falência ovárica prematura ou a catarata apontam para causa nuclear [27, 29, 91]. As pistas gerais de doença mitocondrial incluem miopatia, ptose, oftalmoplegia externa, retinopatia pigmentar, surdez neurossensorial, miocardiopatia, defeitos de condução, diabetes, síndrome de Fanconi e anemia sideroblástica; qualquer destas com acidose láctica, ou a associação de diabetes e surdez, é muito sugestiva [62].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Tabela 4.1 — Sinais de alerta e de urgência

A doença de condução pode avançar sem sintomas, e os sintomas de baixo débito (dispneia, fadiga) tendem a ser atribuídos à miopatia [77, 95]. O ECG anormal não tem outro biomarcador que permita prever a progressão [77].

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma das entidades do grupo integra programas de rastreio neonatal; a PS é reconhecida pelos sinais hematológicos e metabólicos dos primeiros meses [8]. As fontes consultadas não descrevem marcadores de rastreio neonatal validados para deleções do ADNmt.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Tabela 5.1 — Critérios e definições operacionais das SLSMDS

O diagnóstico de qualquer SLSMDS estabelece-se num doente com manifestações sugestivas pela identificação de uma deleção única do ADNmt de 1,1 a 10 kb [1]. O algoritmo diagnóstico proposto por Gorman e colaboradores em 2016 integra a clínica, o tecido e o método de pesquisa [1, 96].

5.2. Exames bioquímicos e biomarcadores

Tabela 5.2 — Biomarcadores e achados laboratoriais

5.3. Teste genético: tecido, métodos e limites

Escolha do tecido. Nas crianças, a deleção única foi identificada no sangue (leucócitos) e/ou no sedimento urinário em todos os doentes testados, pelo que a biópsia muscular não é necessária em idade pediátrica [1, 16]. Na KSS, a deleção está presente em todos os tecidos (sangue, mucosa bucal, sedimento urinário), mas nos doentes mais velhos pode ser necessário o músculo se o sangue e a urina forem negativos [1]. Na PS, a deleção é mais abundante no sangue, raramente detetável apenas na medula, e está em geral presente também na mucosa jugal e nas células urinárias [1, 8]. Na CPEO, a deleção está tipicamente confinada ao músculo, que deve ser testado por biópsia aberta ou percutânea com agulha; em 111 adultos canadianos com CPEO, todos os testados no músculo tinham pelo menos uma deleção [1, 19]. Na série checa, a identificação dos doentes exigiu análise combinada e repetida de mucosa jugal e células urinárias [68]. A Mitochondrial Medicine Society (MMS) recomenda testar outro tecido quando a suspeita é forte e o sangue é negativo, e indica que a urina pode ser mais informativa do que o sangue [18].

Métodos. A sequenciação de nova geração (NGS) do genoma mitocondrial completo é o método preferido pela MMS, porque deteta deleções e duplicações, identifica os pontos de quebra e quantifica a heteroplasmia; deteta heteroplasmia baixa, até 5–10% ou mesmo 1–2% consoante a plataforma [1, 18]. A PCR de longo alcance deteta a deleção mas não quantifica a heteroplasmia nem define os pontos de quebra; a PCR quantitativa e a PCR digital em gotas (ddPCR) quantificam a heteroplasmia [1, 66]. O Southern blot, método histórico, é menos sensível para heteroplasmia baixa e pode não distinguir uma deleção única de deleções múltiplas na mesma região [1, 18]. A amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) é menos sensível do que a PCR e pode falhar deleções com heteroplasmia inferior a 40%; no caso da secção 10, a MLPA foi normal com três quantidades de ADN diferentes apesar de uma deleção de 5888 pb visível na PCR de longo alcance [66]. A sequenciação de leitura longa está em desenvolvimento para identificar deleções [98].

Limites. Um resultado negativo no sangue não exclui a doença num adulto, e um resultado negativo no músculo depende do método e do limiar de deteção [1, 18]. Os ensaios dependentes de hibridação exigem cautela por homologia com segmentos de ADNmt inseridos no genoma nuclear (NUMT) [1]. Uma pequena deleção única detetada só por PCR exige cautela antes de lhe atribuir doença primária [18]. Fibras COX-negativas ocasionais são uma variante normal acima dos 40 anos, mas nunca ultrapassam 5% das fibras [62]. A heteroplasmia sanguínea não prevê a gravidade num doente individual [1, 68].

Deleções múltiplas e genes nucleares. A deteção de deleções múltiplas obriga à sequenciação dos genes nucleares de manutenção e biossíntese do ADNmt, por painel multigénico, exoma ou genoma, de preferência em trio, com análise de deleções e duplicações intragénicas; a quantificação do número de cópias do ADNmt em tecido identifica depleção [18, 28, 80]. O DNA leucocitário é o primeiro material para os genes nucleares, e o tecido só é necessário se o resultado for equívoco [28]. Na adPEO por RRM2B, a sequenciação deteta cerca de 97% e a análise de deleções e duplicações cerca de 3% das variantes patogénicas conhecidas; esta proporção descreve as variantes detetáveis por cada método e não a sensibilidade clínica do teste [36]. O exoma é hoje o padrão para o rastreio nuclear, mas o rastreio de rearranjos grandes do ADNmt exige técnicas próprias (PCR de longo alcance, PCR em tempo real ou ddPCR) num tecido relevante [17]. Os painéis de NGS de anemia congénita e de falência medular em geral não incluem o ADNmt, pelo que a pesquisa de deleção deve ser pedida explicitamente na suspeita de PS ou de DBA sem diagnóstico [8, 93].

Conteúdo do relatório. Para uma deleção do ADNmt, o relatório deve indicar a sequência de referência (NC_012920.1), os pontos de quebra em HGVS normalizado e o tamanho, a heteroplasmia e o tecido analisado, o método e o seu limiar de deteção, a presença de duplicações e a distinção entre deleção única e deleções múltiplas [1, 18]. Para um gene nuclear, deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão, a variante em HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o estudo de segregação [36]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico; a segregação familiar e a demonstração de deleções múltiplas ou depleção no músculo contribuem para a reclassificação [18, 36].

5.4. Biópsia muscular e estudo bioquímico

A biópsia muscular mostra fibras vermelhas rasgadas na coloração tricrómica de Gomori modificada, fibras hiperativas na succinato desidrogenase (SDH) e fibras COX-negativas e SDH-positivas («ragged-blue») na histoquímica sequencial COX/SDH, em mosaico que reflete a heteroplasmia de cada fibra; a microscopia eletrónica mostra mitocôndrias anómalas com inclusões paracristalinas e acumulação de lípidos [1, 17, 63]. A MMS recomenda as colorações COX, SDH, NADH-tetrazólio redutase e SDH/COX combinada, com microscopia eletrónica fortemente recomendada em idade pediátrica, biópsia do vasto lateral e congelação rápida em azoto líquido [18]. A enzimologia mostra défice combinado dos complexos com subunidades codificadas no ADNmt (I, III e IV), sobretudo corrigidos pela citrato sintase, mas pode ser normal consoante a carga e, nas síndromes de deleção e depleção, sobretudo em fases precoces [1, 18]. A biópsia continua a ser o teste isolado mais útil no adulto com CPEO, permite a microdissecção de fibras isoladas para quantificar a carga e deve ser processada em centro especializado [17, 62]. A série de Madrid propõe a biópsia muscular como primeiro passo na PEO do adulto e a sequenciação completa do ADNmt quando não há deleções [15]. Na doença por RRM2B a biópsia não é obrigatória [36].

Na PS, o mielograma no pico da anemia mostra vacuolização marcada dos precursores eritroides e mieloides (vacúolos que não coram com Giemsa, hematoxilina-eosina, negro de Sudão ou ácido periódico de Schiff e sem membrana limitante na microscopia eletrónica), hemossiderina aumentada e sideroblastos em anel [8, 47]. A citogenética medular no diagnóstico deteta evolução clonal [8].

5.5. Avaliações complementares no diagnóstico

O ECG de 12 derivações, o ecocardiograma e o Holter fazem parte da avaliação inicial: o ECG está alterado em 68% das doenças mitocondriais primárias, e a CPEO e a KSS mostram tipicamente bloqueio de ramo direito com inversão da onda T [77, 80]. A RM cardíaca é o exame de referência para fibrose (realce tardio com gadolínio) e envolvimento subclínico [79, 80]. A RM cerebral deve ser feita antes do implante coclear ou do pacemaker [1]. A avaliação oftalmológica inclui acuidade, campos visuais, motilidade, documentação da ptose, fundoscopia, ERG e tomografia de coerência ótica (OCT) [1, 84]. A audiometria, a avaliação endócrina (crescimento, hormona estimulante da tiroide, tiroxina livre, paratormona, cálcio, magnésio, glicose, hemoglobina glicada, frutosamina, cortisol matinal), a avaliação renal (ureia, creatinina, taxa de filtração glomerular, cistatina C, N-acetil-glucosaminidase, aminoácidos e eletrólitos urinários), o hemograma com ferritina, a elastase fecal, a avaliação da deglutição e nutrição, as provas respiratórias e o estudo do sono completam a avaliação [1, 84].

5.6. Algoritmo prático

Tabela 5.3 — Sequência diagnóstica por apresentação

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação das deleções únicas são cientificamente possíveis mas tecnicamente proibitivos e não estão disponíveis clinicamente, porque a NGS não quantifica com exatidão a heteroplasmia de uma deleção e a ddPCR não deteta com fiabilidade heteroplasmia inferior a 10%, e porque a proporção em amniócitos ou vilosidades não prevê a dos tecidos fetais ou adultos [1, 47]. Nas formas nucleares, ambos são possíveis após identificação das variantes familiares [28, 36]. O aconselhamento correspondente está na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial da ptose e da oftalmoplegia progressivas

Tabela 6.1 — Diferencial da CPEO e da KSS

A ptose das SLSMDS é tipicamente assimétrica, enquanto nas outras causas tende a ser mais simétrica e flutuante [1]. A miastenia gravis é o erro diagnóstico mais frequente: 36% dos doentes espanhóis com PEO por TWNK tinham recebido esse diagnóstico, e 20% o de OPMD [29]. O GeneReviews indica a «ausência de anticorpos anti-AChR e anti-MuSK» como traço da miastenia na sua tabela de diferencial, formulação que parece invertida, porque na miastenia gravis esses anticorpos estão habitualmente presentes e só a forma seronegativa não os tem [1]. A distinção entre CPEO por deleção única e PEO de causa nuclear não se faz pela clínica, porque a série de Madrid não encontrou correlação genótipo-fenótipo; faz-se pelo tipo de deleção no músculo e pelo estudo nuclear [15, 18]. A síndrome de Christianson e a paraplegia espástica por SPG7 estão também descritas com oftalmoplegia externa [91].

6.2. Diferencial da síndrome de Pearson

Tabela 6.2 — Diferencial da PS

A PS distingue-se da DBA e da síndrome de Shwachman-Diamond pela citologia medular (vacúolos e sideroblastos em anel) e pela bi ou pancitopenia, em contraste com a citopenia isolada das outras duas; os reticulócitos são frequentemente normais na PS e baixos na DBA [8]. A presença de deleções do ADNmt em 2,2% de uma coorte de DBA levou Alter a propor a pesquisa de deleção na avaliação genética inicial de toda a suspeita de DBA [93]. Outros diferenciais da PS são o diabetes neonatal, a insuficiência hepática na infância e a hidropisia fetal não imune [87, 91].

6.3. Diferencial cardíaco

A doença de condução e a miocardiopatia da KSS fazem diferencial com a miocardiopatia hipertrófica sarcomérica, os defeitos da beta-oxidação dos ácidos gordos (défices de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa e de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa), a doença de Pompe, a doença de Danon, a síndrome PRKAG2 (miocardiopatia hipertrófica, pré-excitação e BAV de alto grau), as doenças congénitas da glicosilação, a distrofia miotónica e outras doenças neuromusculares [77, 80]. A KSS e a diabetes e surdez de herança materna (MIDD) constam das causas mitocondriais de miocardiopatia dilatada com manifestações extracardíacas [99], e a não compactação do ventrículo esquerdo foi descrita em 13% de 113 crianças com doença mitocondrial [100].

6.4. Diferencial do défice de NAXE

O défice de NAXE distingue-se das SLSMDS pela idade (segundo ano de vida), pelas descompensações agudas desencadeadas por febre, pelo edema cerebeloso e pela mielopatia, pelas lesões cutâneas e pela herança autossómica recessiva [41, 42, 61]. O défice de NAXD é clinicamente quase idêntico e acrescenta a miocardiopatia desencadeada por doença intercorrente [71, 92]. A RM é frequentemente subtil, e o lactato elevado no LCR é constante na coorte original [41, 43].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem fármaco autorizado para as SLSMDS ou para a PEO de causa nuclear de início adulto; a gestão assenta na deteção precoce e no tratamento das complicações de cada órgão, na prevenção das descompensações metabólicas e na reabilitação, por equipa multidisciplinar com um coordenador [1, 17, 75]. A MMS recomenda cuidados em centro terciário com experiência metabólica e cardiológica, e o consenso da Heart Rhythm Society (HRS) de 2022 recomenda cuidados coordenados em centro com perícia neurológica, cardíaca, arrítmica, pulmonar e genética (classe de recomendação 1, nível B-NR) [77, 84]. Os doentes devem ter um documento-resumo atualizado em cada consulta, um plano de emergência escrito e pulseira de alerta médico [18, 84].

O exercício é recomendado pela MMS porque induz biogénese mitocondrial: programas supervisionados e progressivos que combinam resistência e endurance, a começar em intensidade baixa, depois de rastreio cardíaco; o treino intervalado de alta intensidade não foi estudado de forma adequada [18]. A nutrição deve ser otimizada, com prevenção do jejum prolongado [1, 18].

7.2. Doença de condução e coração

As perturbações da condução são uma causa de mortalidade na KSS que a colocação atempada de pacemaker pode evitar [101]. As diretrizes concordam que o BAV avançado e a bradicardia sintomática exigem pacemaker, mas divergem no limiar para pacing profilático, como mostra a Tabela 7.1.

Tabela 7.1 — Recomendações de pacing e cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) na KSS e nas miopatias mitocondriais

A divergência resulta da escassez de dados: as recomendações assentam em séries e consensos (nível C ou B-NR), o limiar de pacing não está definido, não há marcador além do ECG para prever a progressão, e a TRC não foi estudada especificamente nesta população [20, 77]. Os argumentos a favor do pacing precoce são a progressão rápida e por vezes assintomática para BAV completo e assistolia, documentada numa doente jovem assintomática que, depois de pacemaker profilático por condução anormal sem BAV avançado, evoluiu rapidamente para BAV completo com 100% de pacing ventricular [1, 103]. Na série de Roma, 11 das 15 crianças receberam pacemaker endocavitário (6 por BAV e 5 por bloqueio bifascicular), e nenhuma das 4 mortes foi súbita [78]. As recomendações da HRS aplicam-se «se concordantes com os objetivos de cuidados», o que inclui a ponderação individual em doentes com doença multissistémica avançada [77].

A escolha do dispositivo tem particularidades. O bloqueio na KSS é tipicamente infra-hisiano, e a estimulação apical do ventrículo direito pode induzir dissincronia; nos doentes com BAV e FEVE ≤50% pode ponderar-se a TRC, por extrapolação do ensaio BLOCK-HF, ou o pacing do sistema de condução, cuja eficácia depende do nível do bloqueio [95]. A morte súbita por taquicardia ventricular polimórfica dependente de bradicardia e a torsade de pointes após implantação de pacemaker justificam que alguns autores proponham CDI preventivo [79, 80]. Numa população de meia-idade com doença mitocondrial geneticamente confirmada, a morte súbita de causa desconhecida representou 6% das mortes (1,5 por 1000 pessoas-ano), e não existem estudos de CDI em prevenção primária ou secundária [77]. Na série da Mayo Clinic, as 4 mortes em 35 doentes foram súbitas e de causa cardíaca, e os autores sugerem considerar estudo eletrofisiológico e CDI profilático [46]. A fibrilhação auricular, observada sobretudo na CPEO, deve ser anticoagulada segundo as diretrizes gerais (classe 1, B-NR) [77].

A miocardiopatia trata-se segundo as diretrizes gerais (diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores beta) [80]. Os bloqueadores beta lipofílicos inibem a função mitocondrial in vitro (o propranolol é o mais inibidor, em músculo de rato), e Blank e colaboradores consideram o atenolol, pouco lipofílico, a primeira escolha [80]. O consenso Delphi de 2020 considera os bloqueadores beta, a amiodarona e o enalapril seguros [104]. O transplante cardíaco pode ser considerado na insuficiência cardíaca terminal, tendo em conta as comorbilidades e a história natural, e foi realizado num doente com KSS incompleta [84, 101]. A calculadora europeia de risco de morte súbita da miocardiopatia hipertrófica não está validada abaixo dos 16 anos nem na miocardiopatia metabólica ou sindrómica [80]. A prova de esforço ou o ecocardiograma de stresse devem fazer-se com monitorização apertada e não em todos os doentes, pelo risco de descompensação, e a atividade física deve ser prescrita pela cardiologia [84].

A vigilância cardíaca recomendada para a KSS é: ECG a cada 6–12 meses, ecocardiograma a cada 6–12 meses (no mínimo anual), Holter de 24–48 horas a cada 3–6 meses nas deleções do ADNmt (e a cada 1–2 anos nos restantes doentes de alto risco), e interrogação do pacemaker nas consultas; na série pediátrica de Roma o ECG, o Holter e a interrogação foram feitos duas vezes por ano [1, 78, 84]. A Tabela 11.1 sistematiza estes intervalos.

7.3. Ptose, oftalmoplegia e retina

A cirurgia da ptose, com fins sintomáticos ou estéticos, está indicada nos doentes com boa força residual do orbicular e deve ser feita por cirurgião experiente em doença mitocondrial; o fenómeno de Bell e o filme lacrimal condicionam o risco de queratopatia de exposição [23, 36, 84]. Num estudo prospetivo de 24 pálpebras de 12 doentes com CPEO e filme lacrimal normal (idade média 45 anos), a ressecção do elevador (função do elevador >4 mm, 16 pálpebras) e a suspensão frontal com silicone (função pior, 8 pálpebras) elevaram a distância margem-reflexo de −0,54 ± 1,03 para 2,42 ± 0,60 mm e reduziram o ângulo de elevação do queixo de 21,6° para 3,3°, com queratopatia de exposição ligeira a moderada em 4 olhos, tratada medicamente, em 34 meses de seguimento médio [23]. Os autores recomendam lubrificação profilática, seguimento próximo e avaliação do tempo de rotura lacrimal e do teste de Schirmer [23]. A lubrificação ocular está indicada com ptose e após a correção [1, 84].

Como alternativa não cirúrgica na ptose grave (não específica da CPEO), um ensaio cruzado aleatorizado de 16 doentes comparou uma prótese magnética do elevador com fita de suspensão frontal e com placebo: a fissura interpalpebral durante o pestanejo espontâneo foi de 2,4 mm com a prótese, 4,1 mm com a fita e 1,1 mm com placebo (p < 0,001), e o encerramento incompleto no pestanejo voluntário ocorreu em 6,7%, 35,6% e 2,2%, respetivamente [105]. A suspensão palpebral (sling) é outra opção descrita na ptose grave [1].

O estrabismo da CPEO é tipicamente uma exotropia de grande ângulo (média de 47 dioptrias prismáticas, com desvio vertical em metade), e causa diplopia ou incómodo estético [24]. Numa série britânica de 28 doentes, usaram-se prismas (3), oclusão (3), toxina botulínica (7) e cirurgia (8); a técnica mais eficaz foi a recessão bilateral máxima dos retos laterais com ressecção dos retos mediais e suturas ajustáveis, as correções submáximas ficaram sempre hipocorrigidas, e a recorrência foi frequente pela progressão da doença [24]. Os prismas são úteis na diplopia [1]. Para a retinopatia pigmentar, a luteína e a acetilcisteína têm sido usadas sem demonstração de eficácia, e a catarata é tratada pela oftalmologia [1, 21]. A baixa visão deve ser referenciada [84].

7.4. Endocrinopatias, rim, aparelho digestivo, audição e respiração

Endocrinologia. A reposição hormonal segue a prática padrão: insulina (a diabetes mitocondrial pode exigi-la por défice e resistência), levotiroxina, hidrocortisona, GH no défice documentado, calcitriol e cálcio no hipoparatiroidismo [1, 17, 84]. A metformina deve ser usada com cautela segundo a MMS e é considerada segura pelo consenso internacional de 2020 (ver 7.8) [84, 104]. Na hipotensão refratária a vasopressores devem administrar-se corticoides em dose de stresse de forma empírica, colhendo ACTH e cortisol antes sem atrasar o tratamento [84]. Os autores do estudo suprarrenal de Roma propõem avaliação basal e pós-estimulação precoce e regular [83]. A prevenção de quedas, o cálcio e a vitamina D e a densitometria óssea na encefalopatia ou na imobilidade fazem parte dos cuidados [84].

Rim e eletrólitos. A tubulopatia exige suplementos eletrolíticos em grande volume (bicarbonato, potássio, fosfato, magnésio), muitas vezes com gastrostomia precoce, e as doses devem ser aumentadas rapidamente durante febre ou vómitos [1, 84]. Os fármacos de eliminação renal devem ser ajustados; na doença renal terminal, a diálise e o transplante renal são opções após revisão multidisciplinar, com sobrevivência semelhante às médias nacionais na maioria dos casos [1, 84].

Deglutição, nutrição e aparelho digestivo. A disfagia exige terapia alimentar, limiar baixo para videofluoroscopia e gastrostomia nos problemas persistentes, engasgamento ou aspiração, com atenção ao risco de síndrome de realimentação; a acalasia cricofaríngea pode beneficiar de dilatação do esfíncter esofágico superior [1]. As enzimas pancreáticas estão indicadas na insuficiência pancreática exócrina da PS e da KSS e podem melhorar a diarreia e o ganho ponderal [1, 47]. O peso deve ser medido pelo menos a cada 6 meses, e a falha de crescimento ou a diarreia devem levar a pesquisar insuficiência pancreática pela elastase fecal [84]. A dismotilidade trata-se com dieta, laxantes e gastrostomia ou jejunostomia percutâneas quando indicadas, com nutrição parentérica raramente necessária [28, 36].

Audição. A audiometria formal faz-se no diagnóstico e a cada 1–2 anos; usam-se próteses auditivas digitais na perda moderada a grave e implante coclear na profunda, com RM cerebral prévia; deve evitar-se ruído excessivo e usar aminoglicosídeos com cautela [1, 84].

Respiração e sono. A fraqueza da musculatura respiratória, documentada na CPEO, justifica avaliação respiratória basal e periódica (espirometria sentado e deitado, oximetria) e polissonografia; a ventilação não invasiva pré e pós-operatória e a cinesiterapia estão indicadas na fraqueza neuromuscular, e as infeções respiratórias devem ser tratadas cedo [28, 84, 89]. Agentes secantes para a hipersalivação e técnicas de limpeza das vias aéreas são úteis na disfagia grave [1].

Neurologia e saúde mental. A epilepsia trata-se com antiepiléticos padrão; o levetiracetam e o clobazam parecem os mais eficazes na epilepsia mitocondrial [1, 17]. A fisioterapia, a terapia ocupacional, o equipamento contra quedas e o desporto adaptado mantêm a função; a ansiedade e a depressão tratam-se de forma padrão, com rastreio padronizado [1, 84]. O apoio educativo, o serviço social e os cuidados paliativos ou de enfermagem domiciliária completam o plano [1].

7.5. Défice cerebral de folato e ácido folínico

O ácido folínico (folinato de cálcio; leucovorina) está indicado, fora de indicação aprovada, na KSS com 5-MTHF baixo no LCR ou com alterações da substância branca na RM [1, 21]. A dose sugerida pelo GeneReviews e pela revisão de doses do Children's Hospital of Philadelphia é de 1,5–5 mg/kg/dia por via oral, dividida em 2 a 3 tomas, com máximo de 100 mg/dia; existe formulação endovenosa de leucovorina aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para outras indicações [1, 21]. O ácido folínico é preferido ao ácido fólico pela melhor penetração no sistema nervoso central; os efeitos adversos descritos são raros (tiques, agitação, hipersensibilidade) [21]. A MMS recomenda considerá-lo em doentes com manifestações do sistema nervoso central e administrá-lo de forma rotineira no défice documentado no LCR ou em doenças a ele associadas, como a KSS [18].

A evidência é observacional. Num estudo espanhol de 8 doentes com KSS, 6 receberam ácido folínico oral (1 mg/kg/dia em 4 e 3 mg/kg/dia em 2) durante 1 a 8 anos; o 5-MTHF do LCR estava baixo em todos no início e normalizou nos 3 que repetiram a punção, sem efeitos adversos, mas só 2 melhoraram neurologicamente e 4 progrediram clínica e radiologicamente; um doente tratado precocemente com dose alta melhorou na substância branca, e os autores concluíram que o tratamento precoce com dose alta parece aconselhável [106]. Num doente descrito por Pineda, o ácido folínico a 2,5 mg/kg/dia permitiu recuperar a marcha atáxica depois da perda da capacidade de andar, com 5-MTHF do LCR normal e melhoria da mielinização na RM após um ano [3]. O ácido folínico melhora também convulsões e problemas neurológicos associados ao défice cerebral de folato [17]. A eficácia não está demonstrada em ensaio, mas o tratamento foi adotado como prática padrão em medicina mitocondrial [1].

7.6. Suplementos e cofatores

A MMS considera, por consenso e sem ensaios, que a coenzima Q10 deve ser oferecida à maioria dos doentes (ubiquinol, mais biodisponível, com ajuste da dose pelos níveis plasmáticos ou leucocitários), que o ácido alfa-lipoico e a riboflavina devem ser oferecidos e que a L-carnitina só se justifica com défice documentado e monitorização [18]. A revisão Cochrane de 2012 não encontrou evidência que apoie ou refute os suplementos vitamínicos nas doenças mitocondriais [17]. Na KSS, o único dado específico é um relato de 1985 em que a coenzima Q10 a 60–120 mg/dia durante 3 meses normalizou o lactato e o piruvato e melhorou o BAV de 1.º grau e os movimentos oculares, sem efeito no QRS [3, 97]. A dose de coenzima Q10 de ≥30 mg/kg/dia na infância e até 3 g/dia no adulto refere-se ao défice primário de biossíntese de coenzima Q10 e não se aplica às deleções [17]. A L-carnitina deixou de ser usada de forma rotineira pela associação com aterosclerose através do N-óxido de trimetilamina, e a vitamina C não demonstrou eficácia antioxidante [21].

Tabela 7.2 — Doses de suplementos usados em medicina mitocondrial (uso fora de indicação; revisão de peritos do Children's Hospital of Philadelphia, não diretriz formal)

Fonte: Quadros 1 e 2 de Barcelos e colaboradores [21]; nenhum destes produtos tem autorização para as SLSMDS, e as doses resultam de prática clínica e não de ensaios. Para a retinopatia pigmentar, a mesma revisão refere também palmitato de vitamina A 15 000 UI/dia [21]. A arginina endovenosa é tratamento urgente dos episódios semelhantes a AVC da MELAS e não é recomendação específica para as deleções; os episódios metabólicos são muito raros nas SLSMDS, e um doente com deleção única tratado com arginina endovenosa por agravamento da oftalmoplegia e da ataxia e novos episódios atónicos teve melhoria parcial dos episódios atónicos [1, 18, 107].

7.7. Tratamento da síndrome de Pearson

Hematologia. A anemia trata-se com transfusões de eritrócitos e, se necessário, de plaquetas; a eritropoietina e o eltrombopag têm efeito limitado, e o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) pode corrigir a neutropenia [8, 47, 84]. A quelação de ferro pode ser necessária, mas a indicação pondera a taxa de resolução espontânea, a esperança de vida curta e a toxicidade, com benefício desconhecido; a RM cardíaca e hepática sob sedação para quantificar o ferro é habitualmente desnecessária, porque o período de dependência transfusional é em geral inferior a 2 anos [1, 8]. O TCPH corrigiu as alterações hematológicas e a acidose metabólica num doente que morreu de neoplasia; dos 6 doentes com PS transplantados na literatura, 4 morreram (hemorragia pulmonar e acidose; leucemia mieloide aguda do recetor com deleção 7q e trissomia 8 após segundo transplante; duas por causa não referida) e 2 estavam vivos 3 anos e 20 meses após transplante de sangue do cordão, ambos com aberração prévia do cromossoma 7 [8, 47]. O TCPH não é recomendado antes dos 3–4 anos, pela resolução espontânea frequente, o seu papel nas complicações não hematológicas é incerto, e é o único tratamento curativo da PS com neoplasia mieloide [8].

Metabolismo, nutrição e órgãos. A prevenção das descompensações catabólicas (jejum, febre, cirurgia, lesão, desidratação) é central; o bicarbonato de sódio trata a acidose persistente, os eletrólitos são corrigidos, e a substituição enzimática pancreática e hormonal é frequentemente necessária [8]. A alimentação por sonda, gastrostomia ou nutrição parentérica é muitas vezes necessária [8]. A prevenção das infeções (vacinação), os antipiréticos e a antibioterapia precoce são parte do protocolo de emergência; perante infeções recorrentes ou graves, deve estudar-se a imunidade (imunoglobulinas, títulos vacinais, subpopulações linfocitárias) e ponderar profilaxia antibiótica, imunoglobulina ou G-CSF [8, 84]. Os defeitos de condução tratam-se com ablação ou pacemaker [8]. A coenzima Q10, a L-carnitina e as vitaminas são usadas com evidência limitada [8].

7.8. Fármacos, anestesia e situações de stresse

As recomendações sobre fármacos mudaram. As listas antigas, ainda reproduzidas em fontes de referência, mandavam evitar ou usar com cautela numerosos fármacos (valproato, barbitúricos, aminoglicosídeos, linezolida, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, ciprofloxacina, metformina, estatinas, paracetamol em dose alta, topiramato, vigabatrina, propofol, bloqueadores beta lipofílicos, amiodarona, zidovudina) [18, 62, 80, 84]. O consenso Delphi internacional de 2020 (16 peritos de 6 países, nível de evidência 4) concluiu que os fármacos sem evidência clara in vivo de toxicidade mitocondrial podem ser usados com monitorização nos primeiros dias (efeitos adversos e lactato), e considerou seguros a maioria desses fármacos [104]. A Tabela 7.3 resume as posições.

Tabela 7.3 — Segurança de fármacos: consenso Delphi de 2020 e posições da MMS

A divergência entre a MMS (2015 e 2017, com painéis norte-americanos) e o consenso internacional de 2020 resolve-se a favor da fonte mais recente, com avaliação individual de risco e benefício pelo médico que segue a doença mitocondrial; o valproato mantém-se contraindicado na doença por POLG, o que exige excluir esta causa numa PEO de causa nuclear antes de o prescrever [1, 27, 104]. A International Mito Patients mantém uma lista de fármacos potencialmente nocivos, usada como ponto de partida no Delphi [104, 108].

Anestesia e cirurgia. Os eventos adversos com anestesia geral são excecionalmente raros, mas o risco de descompensação metabólica durante e após anestesia, cirurgia ou doença intercorrente justifica minimizar o jejum pré-operatório e administrar soros com dextrose antes, durante e após o procedimento (exceto em dieta cetogénica, défices do metabolismo do piruvato ou reação adversa à glicose), com glicose suficiente para normoglicemia [18, 36, 80]. Não há ligação estabelecida a hipertermia maligna, e os anestésicos locais são bem tolerados [18]. A RM cerebral deve preceder o implante coclear e o pacemaker [1]. Se a saturação periférica de oxigénio for inferior a 95% deve fazer-se gasometria, e a ventilação não invasiva pré e pós-operatória está indicada na fraqueza neuromuscular, limitando opioides [84].

Doença aguda. O plano de emergência inclui evitar jejum prolongado, soros com dextrose, avaliação de eletrólitos, glicose, transaminases e lactato, repetição da neuroimagem em alteração neurológica aguda, e nutrição nas primeiras 48 horas em cuidados intensivos [18, 84]. Os stressores físicos (infeção, febre, desidratação, anorexia) podem causar deterioração súbita [27]. Nos doentes com hipoglicemia são úteis refeições frequentes e amido de milho cru [28].

7.9. Gravidez, lactação e transição

As mulheres com doença mitocondrial têm curso variável na gravidez, com maior risco de deterioração cardíaca, parto pré-termo, pré-eclâmpsia e toxicidade do sulfato de magnésio [80]. A MMS recomenda vigilância por obstetrícia de alto risco, prova de tolerância à glicose oral precoce e tardia e aconselhamento pré-concecional; os números quantitativos dessa recomendação (25% de pré-termo, 12% de pré-eclâmpsia, 11% de diabetes gestacional em 96 gravidezes) referem-se à variante m.3243A>G e não devem ser extrapolados às deleções [84]. A insuficiência ovárica prematura de algumas formas nucleares (POLG, TWNK) pode levar a procriação medicamente assistida [27, 84]. Para o Kygevvi® não existem dados em gravidez [39]. As fontes consultadas não descrevem dados de lactação específicos para os suplementos usados nas SLSMDS.

Na transição dos cuidados pediátricos para os de adultos, as medidas recomendadas são a coordenação por um especialista, os cuidados em centro com perícia multidisciplinar e um documento-resumo atualizado em cada consulta; as fontes consultadas não descrevem protocolos de transição específicos das SLSMDS [75, 77, 84].

7.10. Estado regulamentar

Nenhum medicamento tem autorização para as SLSMDS, para a CPEO por deleção única ou para a PEO de causa nuclear de início adulto [1, 39]. Dois medicamentos recentes interessam ao diagnóstico diferencial e à gestão de expectativas, e nenhum se aplica às deleções únicas.

Tabela 7.4 — Estado regulamentar de terapêuticas relacionadas

Posologia do Kygevvi® (rótulo da FDA). Pó para solução oral em saquetas de 2 g de doxecitina e 2 g de doxribtimina, reconstituído com o kit próprio e administrado em 3 doses iguais com cerca de 6 horas de intervalo (±2 horas), com alimentos: início com 260 mg/kg/dia (130 mg/kg de cada componente), passagem a 520 mg/kg/dia e manutenção com 800 mg/kg/dia (400 mg/kg de cada componente), com titulação após um mínimo de 2 semanas em cada nível conforme a tolerância; a dose máxima recomendada é de 400 mg/kg/dia de cada componente, e a solução deve ser descartada 16 horas após a reconstituição [39]. Os efeitos adversos no ensaio principal (n = 47, idades de 0,7 a 74 anos) foram diarreia (72%), dor abdominal (23%), vómitos (21%; 28% nas crianças e 7% nos adultos) e elevação da alanina aminotransferase (21%) e da aspartato aminotransferase (17%); 9% descontinuaram por efeito adverso e 22% reduziram a dose. As transaminases e a bilirrubina devem ser medidas antes do início e anualmente, e a diarreia ou os vómitos obrigam a reduzir ou interromper e a repor eletrólitos [39]. As doses da UE não foram verificadas no RCM [109].

7.11. Ensaios clínicos e terapêuticas em investigação

Tabela 7.5 — Ensaios e estudos com resultados ou estado relevante

Os resultados da Tabela 7.5 não são comparáveis entre si: as populações, os desfechos e as durações diferem, e os estudos abertos, sem controlo ou de uso compassivo não permitem atribuir as variações observadas ao tratamento. O único ensaio aleatorizado de fase 3 com doentes com deleção única (MMPOWER-3) foi negativo, e a análise por subgrupos que motivou o NuPower é post hoc e geradora de hipóteses [113, 114]. Os ensaios negativos ou terminados (mavodelpar, bocidelpar, EPI-743 na PS) fazem parte do panorama e nenhum dos ensaios aleatorizados identificados mostrou benefício no desfecho primário em doentes com deleção do ADNmt [113, 119, 124, 125]. Decorrem estudos de história natural (Champ Foundation, NCT05029843; PS, NCT02327364, concluído em 2020) que servirão de controlo externo [126, 127].

7.12. Novidades dos últimos 6–12 meses

Tabela 7.6 — Novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026, com nível de evidência

Pouco antes da janela de 12 meses foram publicadas duas coortes pediátricas de história natural, uma sobre neuroimagem longitudinal e outra sobre a evolução fenotípica com GDF15 elevado em todos os doentes (estudos observacionais retrospetivos) [65, 74]. Também antes da janela e ainda sem resultado publicado em revista, a Minovia anunciou em 2025 a designação Fast Track e de doença pediátrica rara da FDA para o MNV-201 na PS (designações que não equivalem a autorização) e dados interinos da fase 2 em 3 dos 6 doentes previstos e 2 de uso compassivo, sem eventos adversos graves relacionados e com «sinal preliminar» no crescimento, sem números divulgados [129, 130]. A pesquisa feita a 10 de outubro de 2026 não encontrou anúncios de 2026 sobre o MNV-201, o que não prova que não existam.

7.13. Défice de NAXE: tratamento com vitamina B3

A suplementação com niacina (ácido nicotínico) ou nicotinamida em dose alta é o tratamento proposto, sem autorização formal para esta indicação [42, 61]. Na série de Pequim, 7 doentes tratados com nicotinamida 180–500 mg/dia estavam todos vivos com seguimento mediano de 3,9 anos, 3 frequentavam a escola normalmente, e não houve reações adversas significativas; na revisão conjunta com a literatura, 17 de 21 doentes tratados com niacina ou nicotinamida sobreviveram (81,0%), enquanto 85,5% dos não tratados morreram nos 2 anos seguintes ao início [42]. Quatro doentes com défice de NAXD tratados com niacina em dose alta sobreviveram a episódios febris repetidos [92]. Foi descrita resposta apenas transitória num doente com NAXE tratado com dose alta de niacina [131]. A comparação entre tratados e não tratados é observacional, retrospetiva e com viés de época e de seleção, e a urticária e o rubor são efeitos conhecidos da niacina [21, 42, 43].

7.14. Oftalmoplegia com neuropatia (espetro POLG/TWNK)

Na PEO com neuropatia por POLG ou TWNK, a gestão segue a das restantes PEO (cirurgia da ptose, prismas, fisioterapia, terapia da fala, nutrição) e acrescenta o tratamento da dor neuropática (amitriptilina, nortriptilina, gabapentina) e da ataxia sensitiva [28, 36]. A contraindicação do valproato na doença por POLG é o ponto de segurança dominante [27, 104].

7.15. Síntese das recomendações das diretrizes

Tabela 7.7 — Recomendações das diretrizes e consensos e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Deleção única: origem e riscos de recorrência

As SLSMDS quase nunca são herdadas: a deleção surge de novo nos oócitos maternos durante o desenvolvimento da linha germinativa ou no embrião precoce [1]. A mãe do probando é habitualmente não afetada, e os testes nos seus tecidos somáticos em geral não detetam a deleção, embora não excluam mosaicismo germinativo [1]. O aconselhamento genérico das doenças do ADNmt, segundo o qual a mulher transmite a variante a todos os filhos com carga variável, não se aplica às deleções únicas, ao contrário do que sugere a fonte brasileira de referência [1, 63]. No caso da secção 10, a deleção não foi detetada no sangue da mãe saudável [66].

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência por cenário

O Oxford Desk Reference indica um risco «muito baixo, <1–5%» para mulheres com deleção única e para a PS, número compatível com o intervalo de confiança de Chinnery e colaboradores [9, 62]. A transmissão materna a mais do que um filho nunca foi descrita, e as mães não afetadas são improváveis de ter mais de um filho afetado [1, 9]. Estão publicadas transmissões excecionais de mãe com PEO ou miopatia ocular a filho com PS, com deleção idêntica nos dois (incluindo a deleção «5355»), e de mãe para filho com KSS; numa dessas famílias, a filha não era afetada [3, 47, 132, 133]. Uma mãe com PEO clínica tem, por isso, risco de ter um filho com PS, e só uma das mães com filho afetado na série de Chinnery tinha duplicação do ADNmt no músculo [9, 47]. O estrangulamento (bottleneck) entre o oócito e o embrião deixa passar poucas centenas a alguns milhares de moléculas de ADNmt, o que torna a heteroplasmia da descendência imprevisível [1, 8].

8.2. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e outras opções

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação das deleções únicas são tecnicamente proibitivos e não estão disponíveis clinicamente: a NGS não quantifica com exatidão a heteroplasmia de uma deleção, a ddPCR não deteta com fiabilidade heteroplasmia inferior a 10%, e a segregação mitótica faz com que a proporção nos amniócitos ou vilosidades não preveja a dos tecidos fetais; os rearranjos desaparecem ainda em cultura celular sem uridina [1, 47]. O Oxford Desk Reference, que trata as doenças do ADNmt em conjunto, admite o diagnóstico pré-natal em mulheres de baixo risco em centros especializados, e a revisão cardiogenética refere a transferência de embriões abaixo de um limiar de carga (geral de 18%) para variantes pontuais; nenhuma das duas propostas foi validada para deleções, e prevalece a posição do GeneReviews [1, 62, 80]. A MMS recomenda diagnóstico pré-natal «quando exequível», o que, para as deleções, remete para as mesmas limitações [84].

A doação de ovócitos evita a transmissão [62, 80]. A doação mitocondrial (transferência pronuclear e do fuso) foi legislada no Reino Unido em 2015, e a autoridade britânica de fertilização e embriologia humanas (HFEA) licenciou a primeira clínica em março de 2017; o primeiro nascimento após transferência do fuso ocorreu no México, para a variante m.8993T>G [17]. Estas técnicas destinam-se sobretudo a variantes herdadas por via materna, e o seu interesse para uma mulher afetada por deleção única, cujo risco de transmissão é de cerca de 4%, deve ser ponderado no aconselhamento [9, 17]. As orientações do workshop 243 do European Neuromuscular Centre (ENMC) sobre opções reprodutivas nas doenças do ADNmt de herança materna não foram consultadas em texto integral [134].

8.3. Síndrome de Pearson

A PS segue as mesmas regras: quase todos os casos são esporádicos, por evento mutacional no início do desenvolvimento embrionário, e os poucos relatos de mães com CPEO e filhos com PS são excecionais [8, 132, 133]. O risco para os irmãos é o mesmo da Tabela 8.1, e uma mãe clinicamente normal só poderia ter mais do que um filho afetado por mosaicismo germinativo, situação não quantificada [1, 47].

8.4. Formas nucleares: herança autossómica dominante e recessiva

Nas formas autossómicas dominantes (POLG, TWNK, SLC25A4, POLG2, RRM2B, DNA2), a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, a proporção de casos de novo é desconhecida (provavelmente <1% na adPEO por POLG), e a descendência de um doente tem 50% de risco [27, 28, 36]. Se a variante não for detetada nos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1% pelo mosaicismo germinativo teórico, embora nenhum caso de mosaicismo germinativo tenha sido descrito nestes genes [28, 36]. A idade de início e a gravidade variam muito entre gerações e dentro da família, e um progenitor heterozigoto pode ter penetrância reduzida; os dados de penetrância da adPEO por POLG não estão disponíveis [27, 36]. A avaliação dos pais deve focar a oftalmoplegia, a miopatia, a ataxia e a neuropatia, porque a enxaqueca, a depressão, a fadiga e as convulsões isoladas são comuns na população e pouco informativas [27]. A história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento, morte precoce ou início tardio [28].

Nas formas autossómicas recessivas (POLG, RNASEH1, TK2, DGUOK, MGME1, RRM2B), os pais são portadores obrigatórios e o risco para cada irmão é de 25% [28, 36]. O mesmo se aplica ao défice de NAXE [41]. Nas formas nucleares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes familiares, e o aconselhamento deve fazer-se antes da gravidez [28, 36].

8.5. Teste em cascata, menores e conteúdo do aconselhamento

Na deleção única, o teste em cascata dos familiares não tem utilidade, porque o risco para os parentes é extremamente baixo; o rastreio clínico dos familiares de primeiro grau justifica-se apenas quando a causa molecular não foi identificada [1, 80]. Nas formas nucleares dominantes, o teste dos familiares em risco identifica portadores pré-sintomáticos, o que tem consequência prática imediata na evicção do valproato pelos portadores de variantes de POLG [27, 104]. As fontes consultadas não definem uma idade para o teste preditivo de menores assintomáticos nas formas nucleares de início adulto. O aconselhamento antes da gravidez deve ser oferecido aos jovens adultos afetados [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Tabela 9.1 — Estimativas de frequência

O Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar indica prevalência de 1–9/100 000 para a KSS e frequência de 1/1 000 000 nascidos vivos para a PS, sem fonte primária explícita, e a base GeneGuidance indica 1–9/1 000 000 para a KSS num campo antigo; prevalecem os dados atuais da Orphadata [10, 63, 87]. A prevalência por fenótipo depende da idade da população estudada: as séries pediátricas registam 21–32% de PS, e as séries mistas ou de adultos registam 57–64% de CPEO (Tabela 3.1) [2, 16, 73]. A ausência de estimativas da CPEO por deleção única resulta de os estudos populacionais agregarem todos os fenótipos.

9.2. Formas nucleares, variantes fundadoras e populações

POLG foi identificado em quase 50% dos doentes com adPEO numa coorte italiana e é provavelmente a causa mais frequente de adPEO; no nordeste de Inglaterra, porém, POLG surgiu só com doença recessiva (6 doentes manifestos), e TWNK dominante foi a causa nuclear de PEO mais frequente [13, 27]. Em Madrid, as deleções múltiplas explicaram 26% de 89 PEO mitocondriais, com TWNK (8) à frente de POLG (7), TK2 (6) e RRM2B (2); no Canadá, as variantes nucleares patogénicas explicaram 7,6% de 111 adultos com CPEO, com POLG como a mais frequente [15, 19]. As frequências de portadores das variantes recessivas de POLG variam por região: p.(Ala467Thr) 0,6% na Bélgica, 0,17–0,69% na Europa, 0,69% no Reino Unido e 0% em Itália; p.(Trp748Ser) 0,8% na Finlândia, onde é fundadora, e 0% em Itália; p.(Gly848Ser) 0,016%, provavelmente de origem europeia; o alelo complexo p.[Thr251Ile;Pro587Leu] 1% em Itália [27].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil para as SLSMDS ou para a PEO de causa nuclear. A base de dados MitoBreak, que reúne os pontos de quebra das deleções do ADNmt de todo o mundo, foi desenvolvida no Porto [64]. O livro brasileiro de referência descreve a KSS e a PS e cita casos publicados em revistas brasileiras (dois casos de KSS e dois de miopatia mitocondrial nos Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, um caso de KSS em revista de insuficiência cardíaca) e um caso português de PS na Acta Pediátrica Portuguesa de 2007, que não foram lidos [63, 87]. Um caso de doença de condução progressiva numa miopatia mitocondrial com PEO e retinopatia pigmentar foi publicado em 2026 a partir de Luanda, Angola, sem diagnóstico molecular [128]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de estudos publicados.

9.4. Populações especiais

Lactentes e crianças. A PS é a forma de apresentação do lactente, com a mortalidade mais alta do grupo (secção 11), e a KSS é uma doença pediátrica por definição [1, 8]. A calculadora europeia de risco de morte súbita da miocardiopatia hipertrófica não está validada abaixo dos 16 anos [80]. A HRS refere ausência de evidência sobre anticoagulação em crianças com fibrilhação auricular nestas doenças [77].

Grávidas. Ver secção 7.9; não há dados quantitativos específicos para as deleções [80, 84].

Idosos. A PEO de causa nuclear manifesta-se muitas vezes depois dos 40 anos, e a idade média de diagnóstico da PEO por TWNK foi de 63 anos em Espanha; numa mulher de 74 anos com adPEO por SLC25A4 foi descrita demência [27, 29, 135].

Atletas e esforço. A atividade física deve ser prescrita pela cardiologia, após rastreio cardíaco [18, 84].

Altitude e viagens aéreas. Doentes com miocardiopatia ou fraqueza respiratória devem ter monitorização da saturação e acesso a oxigénio [84].

9.5. Redes Europeias de Referência e associações de doentes

A MetabERN, Rede Europeia de Referência para doenças metabólicas hereditárias, inclui a subrede PM-MD (perturbações do metabolismo do piruvato, ciclo de Krebs, fosforilação oxidativa e transporte e metabolismo da tiamina) e o registo U-IMD, e é a rede adequada para a PS e para a KSS pediátrica multissistémica [25]. A ERN EURO-NMD, para as doenças neuromusculares raras, inclui as doenças mitocondriais e é a rede adequada para a PEO e a miopatia mitocondrial [26]. As associações de doentes com informação e registos próprios são a The Champ Foundation, dedicada às SLSMDS e à PS e promotora de um estudo de história natural [126, 136], a United Mitochondrial Disease Foundation nos EUA [137], a The Lily Foundation no Reino Unido [138], a International Mito Patients [108], a Mito Foundation na Austrália [139] e a MitoCanada [140]. O GeneReviews cita ainda a MitoAction, a Charlie Gard Foundation, a Foundation Fighting Blindness, a Muscular Dystrophy Association, os registos eyeGENE e Monogenic Diabetes Registry (que inclui a diabetes mitocondrial por deleção) e o consórcio norte-americano de doenças mitocondriais (NAMDC) [1]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas destas doenças.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Grigalionienė e colaboradores, em Vilnius, descreveram em 2023 um homem de 20 anos com KSS clássica referenciado à genética clínica para confirmação molecular [66]. Desde os 3 anos tinha fotofobia e nistagmo com deterioração visual lenta, e aos 8 anos foi diagnosticada retinopatia pigmentar. Aos 6 anos desenvolveu BAV de 3.º grau e, um ano depois, após dois episódios de síncope na mesma semana, foi-lhe implantado um pacemaker; a hipoacusia neurossensorial foi diagnosticada na mesma época. Tinha pouco apetite, baixo peso e intolerância ao esforço. Aos 12 anos surgiram tremor e ataxia cerebelosa progressiva, e desde os 14 anos dependia de cadeira de rodas. Na primeira infância tinham sido identificadas hipocalcemia, hipocaliemia, hipogonadismo e vitamina D baixa, e não havia casos semelhantes na família [66].

Ao exame, tinha constituição magra, baixa estatura, oftalmoplegia bilateral, ptose, nistagmo e torcicolo, fraqueza simétrica dos membros inferiores (grau 2 na escala do Medical Research Council) com força quase normal nos membros superiores, reflexos diminuídos com aquilianos ausentes e sensibilidade normal [66]. O lactato sanguíneo estava recorrentemente elevado (entre 1,7 e 6,8 mmol/L; normal 0,7–2,6), a CK era de 247 U/L (normal 25–195) e os aminoácidos eram normais. A RM ponderada em T2 mostrava hipersinais simétricos nos gânglios da base, nos núcleos denteados do cerebelo e na substância branca subcortical, padrão concordante com o descrito para a KSS (secção 3.2) [1, 66].

O estudo molecular no ADN do sangue periférico ilustra os limites dos métodos. A PCR de longo alcance com dois pares de primers revelou uma deleção heteroplásmica de cerca de 6 kb (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9834195/figure/mgg32059-fig-0001/); a MLPA (kit SALSA P125) foi normal mesmo repetida com 1, 4 e 10 ng de ADN (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9834195/figure/mgg32059-fig-0002/); e só o primer walking com sequenciação de Sanger identificou os pontos de quebra de uma deleção nova de 5888 pb, NC_012920.1:m.6069_11956del, com pontos de quebra em MT-CO1 e MT-ND4 flanqueados por uma repetição CAAC, que remove MT-CO2, MT-ATP8, MT-ATP6, MT-CO3, MT-ND3 e MT-ND4L e os genes de ARNt MT-TS1, MT-TD, MT-TK, MT-TG e MT-TR (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9834195/figure/mgg32059-fig-0003/) [66]. O artigo designa a deleção como «heterozigótica», termo inadequado para o ADNmt; a deleção é heteroplásmica, e a heteroplasmia não foi quantificada. A deleção não foi detetada na mãe saudável, o que é compatível com a origem de novo habitual [1, 66]. O doente morreu pouco depois, no decurso de uma pneumonia com insuficiência respiratória [66].

O caso reúne a tríade completa com início muito antes dos 20 anos, a doença de condução infantil que exigiu pacemaker após síncope, a surdez, a ataxia e as endocrinopatias, e mostra que o diagnóstico clínico pode preceder em vários anos a confirmação molecular. Do ponto de vista diagnóstico, demonstra que uma MLPA normal não exclui uma deleção única e que a PCR de longo alcance deteta mas não define a deleção, o que coincide com a recomendação atual de sequenciação do genoma mitocondrial completo [18, 66]. O artigo não descreve a gestão das endocrinopatias, os suplementos nem a vigilância cardíaca depois do pacemaker, pelo que a conduta não pode ser comparada com as recomendações; as diretrizes recomendam avaliação respiratória periódica e antibioterapia precoce das infeções respiratórias nos doentes com fraqueza neuromuscular [28, 84].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

KSS e espetro KSS. A KSS limita a vida, ao contrário da CPEO, e pode progredir para a morte no adulto jovem [1, 62]. Na coorte nórdica e neerlandesa de 80 doentes com início antes dos 16 anos, a mediana do início à morte foi de 11,5 anos [73]. Na série da Mayo Clinic, 4 de 35 doentes (11%) morreram, todos por eventos cardíacos súbitos [46]. Na série pediátrica de Roma, 4 das 15 crianças morreram (idade média de 14,7 anos), nenhuma subitamente, com 11 portadoras de pacemaker [78]. As percentagens de morte súbita na KSS que circulam nas fontes secundárias (cerca de 10% como manifestação extracardíaca e até 20% como morte súbita cardíaca numa tabela de revisão; bloqueio cardíaco responsável por 20% das mortes) não têm denominador explícito e não substituem os números das coortes [63, 80]. Na coorte italiana, a retinopatia associou-se a mais surdez, ataxia e défice de crescimento, a ataxia a mais surdez, retinopatia, défice de crescimento, envolvimento cognitivo e tremor, e os defeitos de condução a mais surdez e miocardiopatia [1, 2]. A incapacidade física associou-se a declínio cognitivo [46], e na coorte de Filadélfia a fadiga aumentou e a qualidade de vida diminuiu com a idade [65].

Risco cardíaco no adulto com doença mitocondrial. Em 260 adultos franceses com doença mitocondrial genética (109 com deleção única), seguidos durante uma mediana de 7 anos, ocorreram eventos cardíacos adversos maiores (morte súbita, morte por insuficiência cardíaca, paragem cardíaca reanimada, BAV de 3.º grau, disfunção sinusal, transplante ou internamento por insuficiência cardíaca) em 27 (10%), com maior incidência nas deleções únicas e na m.3243A>G; os preditores independentes foram o bloqueio de condução intraventricular (hazard ratio, HR, 16,9; IC 95% 7,2–39,4), a diabetes (HR 7,0; IC 95% 2,9–16,7), as extrassístoles ventriculares (HR 3,6; IC 95% 1,4–9,2) e a hipertrofia ventricular esquerda (HR 2,5; IC 95% 1,1–5,8), e a incidência de eventos foi de 1,7%, 15% e 42% com 0, 1 e ≥2 fatores [101, 141]. Nas doenças mitocondriais pediátricas em geral, a miocardiopatia associou-se a mortalidade de 71% contra 26% sem miocardiopatia, e a sobrevivência aos 16 anos foi de 16% contra 95%; estes números não são específicos das deleções [80].

Síndrome de Pearson. A mortalidade é alta nos primeiros anos: cerca de metade dos doentes da literatura morre até aos 3 anos, e as séries francesas de Rötig registaram morte antes dos 3 anos em 62% [8, 47]. Na coorte germano-austríaca (n = 25), a sobrevivência global aos 5 anos foi de 58%, sem plateau, com mediana da idade de morte de 49 meses, e poucos doentes chegam aos 15 anos; não há fatores prognósticos identificados [8]. Na série checa, a sobrevivência na PS foi de 60%, e na coorte italiana mista 4 de 6 doentes com PS tinham morrido no seguimento [1, 68]. As causas de morte são a crise metabólica com acidose láctica grave, as infeções (sépsis com neutropenia), a falência hepática ou multiorgânica e, nos doentes mais velhos, a arritmia [1, 8]. A sobrevivência é pior na PS do que nos restantes fenótipos nas coortes britânica e de Filadélfia [16, 65]. O Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar refere morte de mais de 50% antes dos 4 anos, número compatível com as séries [87].

CPEO. A CPEO pura por deleção única é compatível com esperança de vida normal e tem curso habitualmente benigno, mas pode adquirir manifestações multissistémicas, e a fraqueza respiratória e a disfagia determinam a morbilidade [1, 62, 89].

Formas nucleares. A PEO de início tardio por POLG tem o melhor prognóstico do espetro POLG [27]. A PEO por TWNK tem curso lento, com diagnóstico muitas vezes décadas depois do início [29]. As formas por SLC25A4 com deleções múltiplas têm melhor prognóstico do que as formas com depleção [70]. A variabilidade da história natural é grande mesmo para o mesmo defeito [17].

Défice de NAXE. Sem tratamento, a mortalidade é de cerca de dois terços, com 85,5% dos não tratados mortos nos 2 anos seguintes ao início; com vitamina B3, 81% dos doentes tratados descritos sobreviveram, em séries observacionais [42].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1 — Vigilância nas SLSMDS e na PEO de causa nuclear

O GeneReviews de RRM2B indica uma frequência «biannually» para a avaliação neurológica, a fisioterapia, a gasometria e o exame gastrointestinal, termo ambíguo em inglês (duas vezes por ano ou de dois em dois anos), pelo que esses intervalos ficam à decisão do clínico [36]. A ferramenta de previsão de progressão de Newcastle para deleções únicas estima a progressão a partir do tamanho, da localização e da heteroplasmia da deleção, com valor populacional [1, 67].

11.3. Prognóstico com tratamento

O pacemaker previne a morte por assistolia nos doentes com doença de condução, e a série pediátrica de Roma, com pacing liberal, não registou mortes súbitas [78, 101]. O ácido folínico pode estabilizar ou melhorar as alterações da substância branca em alguns doentes com défice cerebral de folato, sem efeito demonstrado na progressão global [106]. Na PS, a recuperação hematológica espontânea não implica menor gravidade não hematológica, e o papel do TCPH nas complicações não hematológicas é incerto [8].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de deleção única do ADNmt resultam de uma deleção de 1,1 a 10 kb surgida de novo na linha germinativa materna ou no embrião precoce, que se expande clonalmente e se distribui de modo diferente pelos tecidos. A distribuição tecidular define o fenótipo inicial: medula e sangue na síndrome de Pearson, todos os tecidos na síndrome de Kearns-Sayre, músculo esquelético na CPEO. A seleção negativa nas células hematopoéticas e a acumulação nos tecidos pós-mitóticos explicam a recuperação hematológica espontânea da PS e a sua evolução para KSS, bem como a progressão da miopatia. PS, KSS, espetro KSS, CPEO e CPEO-plus formam um contínuo, e as classificações de 2015 permitem enquadrar os doentes que não cumprem os critérios clássicos. A deleção comum de 4977 pb, descrita historicamente como m.8470_13446del4977, escreve-se em notação normalizada NC_012920.1:m.8483_13459del e está presente em cerca de um terço dos doentes.

O diagnóstico assenta na pesquisa de deleções no tecido adequado: sangue e urina nas crianças, músculo nos adultos e na CPEO. A sequenciação do genoma mitocondrial completo é o método preferido; a MLPA e o Southern blot podem falhar deleções com heteroplasmia baixa, e um resultado negativo no sangue de um adulto não exclui a doença. A deteção de deleções múltiplas no músculo desloca o diagnóstico para os genes nucleares de manutenção do ADNmt, entre os quais TWNK e POLG são os mais frequentes nas séries europeias e norte-americanas, com herança autossómica dominante ou recessiva. Na suspeita de anemia de Diamond-Blackfan sem diagnóstico genético, a pesquisa de deleção do ADNmt identifica uma PS em 2–5% dos casos.

O prognóstico depende sobretudo de três fatores: a doença de condução distal da KSS, que pode progredir sem sintomas para BAV completo e morte súbita; as descompensações metabólicas e infeciosas da PS, com sobrevivência aos 5 anos de cerca de 58%; e a fraqueza neuromuscular, respiratória e bulbar das formas de longa evolução. A CPEO pura é compatível com esperança de vida normal. Não existe tratamento modificador da doença: o pacemaker tem indicação perante perturbação da condução (classe IIa na ESC; classe 2a na HRS quando progressiva), o ácido folínico (1,5–5 mg/kg/dia, máximo 100 mg/dia, fora de indicação) trata o défice cerebral de folato, e a reposição hormonal, eletrolítica, nutricional e transfusional, a cirurgia da ptose e do estrabismo e a reabilitação constituem o resto do tratamento. A vigilância inclui ECG e ecocardiograma a cada 6–12 meses, Holter a cada 3–6 meses nas deleções e rastreio endócrino, renal, auditivo e oftalmológico anual.

As recomendações sobre fármacos foram revistas pelo consenso internacional de 2020, que considera seguros, com monitorização, a maioria dos fármacos antes evitados; o valproato mantém-se contraindicado na doença por POLG, o que obriga a esclarecer a causa de uma PEO nuclear antes de o prescrever. O risco de recorrência de uma deleção única é muito baixo para os irmãos (≤1%) e de cerca de 4% para a descendência de uma mulher afetada, e o diagnóstico pré-natal não é fiável. As formas nucleares seguem as regras mendelianas.

Nenhum ensaio aleatorizado mostrou benefício nas deleções do ADNmt; o MMPOWER-3 com elamipretida foi negativo e o NuPower nas formas nucleares não tem resultados publicados. A terapêutica de aumento mitocondrial com células estaminais hematopoéticas está em ensaio de fase 2 na PS. O Kygevvi®, autorizado na FDA em 2025 e na UE em 2026, está limitado ao défice de TK2 com início até aos 12 anos e não abrange a PEO de início adulto. O défice de NAXE, agrupado com estas entidades pela oftalmoplegia ocasional, é uma encefalopatia de reparação de metabolitos desencadeada pela febre, diferente das deleções do ADNmt, em que a vitamina B3 se associou a maior sobrevivência em séries observacionais.

13. Referências Bibliográficas

1. Goldstein A, Falk MJ. Single Large-Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndromes. 2003 Dec 17 [Updated 2023 Sep 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1203/. PMID: 20301382.
2. Mancuso M, Orsucci D, Angelini C, Bertini E, Carelli V, Comi GP, et al. Redefining phenotypes associated with mitochondrial DNA single deletion. J Neurol. 2015;262(5):1301-9. doi:10.1007/s00415-015-7710-y. PMID: 25808502.
3. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Kearns–Sayre syndrome. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 404–8.
4. Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA, Naiman JL, Windmiller J, Lammi AT, et al. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr. 1979;95(6):976-84. doi:10.1016/s0022-3476(79)80286-3. PMID: 501502.
5. Orphanet. Mitochondrial DNA-related progressive external ophthalmoplegia (ORPHA:663). Orphadata, release 2026-06-23. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/663
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMC5765404.
7. ClinVar (NCBI). Registos VCV000430680, VCV000632124, VCV000013495, VCV000013496, VCV000013507, VCV000013502, VCV000013503, VCV000013505, VCV000018245, VCV000253037, VCV000253038, VCV000005391, VCV000005276, VCV004081529, VCV003773815, VCV004856332. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
8. Yoshimi A, Ishikawa K, Niemeyer C, Grünert SC. Pearson syndrome: a multisystem mitochondrial disease with bone marrow failure. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):379. doi:10.1186/s13023-022-02538-9. PMID: 36253820. PMC9575259.
9. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon EA, Zeviani M, Mariotti C, et al. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet. 2004;364(9434):592-6. doi:10.1016/S0140-6736(04)16851-7. PMID: 15313359.
10. Orphanet. Kearns-Sayre syndrome (ORPHA:480). Orphadata epidemiology/natural history, release 2026-06-23. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/480
11. Orphanet. Pearson syndrome (ORPHA:699). Orphadata, release 2026-06-23. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/699
12. Schaefer AM, McFarland R, Blakely EL, He L, Whittaker RG, Taylor RW, et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol. 2008;63(1):35-9. doi:10.1002/ana.21217. PMID: 17886296.
13. Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, Gomez N, Blakely EL, Alston CL, et al. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol. 2015;77(5):753-9. doi:10.1002/ana.24362. PMID: 25652200. PMC4737121.
14. Farruggia P, Di Cataldo A, Pinto RM, Palmisani E, Macaluso A, Valvo LL, et al. Pearson Syndrome: A Retrospective Cohort Study from the Marrow Failure Study Group of A.I.E.O.P. (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). JIMD Rep. 2016;26:37-43. doi:10.1007/8904_2015_470. PMID: 26238250. PMC4864774.
15. Rodríguez-López C, García-Cárdaba LM, Blázquez A, Serrano-Lorenzo P, Gutiérrez-Gutiérrez G, San Millán-Tejado B, et al. Clinical, pathological and genetic spectrum in 89 cases of mitochondrial progressive external ophthalmoplegia. J Med Genet. 2020;57(9):643-646. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106649. PMID: 32161153.
16. Broomfield A, Sweeney MG, Woodward CE, Fratter C, Morris AM, Leonard JV, et al. Paediatric single mitochondrial DNA deletion disorders: an overlapping spectrum of disease. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):445-57. doi:10.1007/s10545-014-9778-4. PMID: 25352051. PMC4432108.
17. Rahman S, Mayr JA. Disorders of oxidative phosphorylation. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 10. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_10
18. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, Scaglia F, Enns GM, Saneto R, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701. doi:10.1038/gim.2014.177. PMID: 25503498. PMC5000852.
19. Heighton JN, Brady LI, Sadikovic B, Bulman DE, Tarnopolsky MA. Genotypes of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion. 2019;49:227-231. doi:10.1016/j.mito.2019.09.002. PMID: 31521625.
20. Glikson M, Nielsen JC, Kronborg MB, Michowitz Y, Auricchio A, Barbash IM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Europace. 2022;24(1):71-164. doi:10.1093/europace/euab232. PMID: 34455427. PMC13179788.
21. Barcelos I, Shadiack E, Ganetzky RD, Falk MJ. Mitochondrial medicine therapies: rationale, evidence, and dosing guidelines. Curr Opin Pediatr. 2020;32(6):707-718. doi:10.1097/MOP.0000000000000954. PMID: 33105273. PMC7774245.
22. Minovia Therapeutics. Phase II study of MNV-201 for Pearson syndrome. ClinicalTrials.gov identifier NCT06017869. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06017869
23. Eshaghi M, Arabi A, Eshaghi S. Surgical management of ptosis in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eur J Ophthalmol. 2021;31(4):2064-2068. doi:10.1177/1120672120952344. PMID: 32847396.
24. Tinley C, Dawson E, Lee J. The management of strabismus in patients with chronic progressive external ophthalmoplegia. Strabismus. 2010;18(2):41-7. doi:10.3109/09273971003758388. PMID: 20521878.
25. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Subnetwork PM-MD. Available from: https://metab.ern-net.eu/
26. ERN EURO-NMD — European Reference Network for rare neuromuscular diseases. Available from: https://ern-euro-nmd.eu/
27. Cohen BH, Chinnery PF, Copeland WC. POLG-Related Disorders. 2010 Mar 16 [Updated 2024 Feb 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26471/. PMID: 20301791.
28. El-Hattab AW, Craigen WJ, Wong LJC, Scaglia F. Mitochondrial DNA Maintenance Defects Overview. 2018 Mar 8. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK487393/. PMID: 29517884.
29. Bermejo-Guerrero L, de Fuenmayor-Fernández de la Hoz CP, Serrano-Lorenzo P, Blázquez-Encinar A, Gutiérrez-Gutiérrez G, Martínez-Vicente L, et al. Clinical, Histological, and Genetic Features of 25 Patients with Autosomal Dominant Progressive External Ophthalmoplegia (ad-PEO)/PEO-Plus Due to TWNK Mutations. J Clin Med. 2021;11(1):. doi:10.3390/jcm11010022. PMID: 35011763. PMC8745442.
30. Spelbrink JN, Li FY, Tiranti V, Nikali K, Yuan QP, Tariq M, et al. Human mitochondrial DNA deletions associated with mutations in the gene encoding Twinkle, a phage T7 gene 4-like protein localized in mitochondria. Nat Genet. 2001;28(3):223-31. doi:10.1038/90058. PMID: 11431692.
31. Nikali K, Suomalainen A, Saharinen J, Kuokkanen M, Spelbrink JN, Lönnqvist T, et al. Infantile onset spinocerebellar ataxia is caused by recessive mutations in mitochondrial proteins Twinkle and Twinky. Hum Mol Genet. 2005;14(20):2981-90. doi:10.1093/hmg/ddi328. PMID: 16135556.
32. Kaukonen J, Juselius JK, Tiranti V, Kyttälä A, Zeviani M, Comi GP, et al. Role of adenine nucleotide translocator 1 in mtDNA maintenance. Science. 2000;289(5480):782-5. doi:10.1126/science.289.5480.782. PMID: 10926541.
33. Thompson K, Majd H, Dallabona C, Reinson K, King MS, Alston CL, et al. Recurrent De Novo Dominant Mutations in SLC25A4 Cause Severe Early-Onset Mitochondrial Disease and Loss of Mitochondrial DNA Copy Number. Am J Hum Genet. 2016;99(4):860-876. doi:10.1016/j.ajhg.2016.08.014. PMID: 27693233. PMC5065686.
34. Longley MJ, Clark S, Yu Wai Man C, Hudson G, Durham SE, Taylor RW, et al. Mutant POLG2 disrupts DNA polymerase gamma subunits and causes progressive external ophthalmoplegia. Am J Hum Genet. 2006;78(6):1026-34. doi:10.1086/504303. PMID: 16685652. PMC1474082.
35. Borsche M, Dulovic-Mahlow M, Baumann H, Tunc S, Lüth T, Schaake S, et al. POLG2-Linked Mitochondrial Disease: Functional Insights from New Mutation Carriers and Review of the Literature. Cerebellum. 2024;23(2):479-488. doi:10.1007/s12311-023-01557-x. PMID: 37085601. PMC10951043.
36. Lim AZ, McFarland R, Taylor RW, Gorman GS. RRM2B Mitochondrial DNA Maintenance Defects. 2014 Apr 17 [Updated 2021 Jun 24]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK195854/. PMID: 24741716.
37. Ronchi D, Di Fonzo A, Lin W, Bordoni A, Liu C, Fassone E, et al. Mutations in DNA2 link progressive myopathy to mitochondrial DNA instability. Am J Hum Genet. 2013;92(2):293-300. doi:10.1016/j.ajhg.2012.12.014. PMID: 23352259. PMC3567272.
38. Bugiardini E, Poole OV, Manole A, Pittman AM, Horga A, Hargreaves I, et al. Clinicopathologic and molecular spectrum of RNASEH1-related mitochondrial disease. Neurol Genet. 2017;3(3):e149. doi:10.1212/NXG.0000000000000149. PMID: 28508084. PMC5413961.
39. UCB Inc. KYGEVVI (doxecitine and doxribtimine) for oral solution. Prescribing information. NDA 219792; initial U.S. approval 2025-11-03; label effective 2025-11-10 (set id 7d5ce670-9314-4fd7-8b0a-1447910dcf9e). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7d5ce670-9314-4fd7-8b0a-1447910dcf9e
40. Marie S, Dewulf JP, Nassogne MC. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 32 (secção 32.6). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_32
41. Kremer LS, Danhauser K, Herebian D, Petkovic Ramadža D, Piekutowska-Abramczuk D, Seibt A, et al. NAXE Mutations Disrupt the Cellular NAD(P)HX Repair System and Cause a Lethal Neurometabolic Disorder of Early Childhood. Am J Hum Genet. 2016;99(4):894-902. doi:10.1016/j.ajhg.2016.07.018. PMID: 27616477. PMC5065653.
42. Xu C, Jin H, Li J, Liu Z, Zhang W, Zhou J, et al. Deficiency of the NAD(P)HX metabolic repair system: a treatable mitochondrial disease. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):63. doi:10.1186/s13023-026-04218-4. PMID: 41578284. PMC12910793.
43. GeneGuidance. NAXE: curadoria gene-doença (base de dados de consulta do projeto). Consultada a 10 de outubro de 2026.
44. Orphanet. NAD(P)HX epimerase deficiency (ORPHA:555407). Orphadata, release 2026-06-23. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/555407
45. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmophegia, and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. AMA Arch Ophthalmol. 1958;60(2):280-9. PMID: 13558799.
46. Khambatta S, Nguyen DL, Beckman TJ, Wittich CM. Kearns-Sayre syndrome: a case series of 35 adults and children. Int J Gen Med. 2014;7:325-32. doi:10.2147/IJGM.S65560. PMID: 25061332. PMC4086664.
47. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Pearson syndrome. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 409–14.
48. Simonsz HJ, Bärlocher K, Rötig A. Kearns-Sayre's syndrome developing in a boy who survived pearson's syndrome caused by mitochondrial DNA deletion. Doc Ophthalmol. 1992;82(1-2):73-9. doi:10.1007/BF00156996. PMID: 1305030.
49. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature. 1988;331(6158):717-9. doi:10.1038/331717a0. PMID: 2830540.
50. Zeviani M, Moraes CT, DiMauro S, Nakase H, Bonilla E, Schon EA, et al. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Neurology. 1988;38(9):1339-46. doi:10.1212/wnl.38.9.1339. PMID: 3412580.
51. Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, Lombes A, Shanske S, Miranda AF, et al. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med. 1989;320(20):1293-9. doi:10.1056/NEJM198905183202001. PMID: 2541333.
52. Schon EA, Rizzuto R, Moraes CT, Nakase H, Zeviani M, DiMauro S. A direct repeat is a hotspot for large-scale deletion of human mitochondrial DNA. Science. 1989;244(4902):346-9. doi:10.1126/science.2711184. PMID: 2711184.
53. Rötig A, Colonna M, Blanche S, et al. Deletion of blood mitochondrial DNA in pancytopenia. Lancet. 1988;2:567-8. doi:10.1016/s0140-6736(88)92687-6. PMID: 2900946.
54. Rotig A, Colonna M, Bonnefont JP, Blanche S, Fischer A, Saudubray JM, et al. Mitochondrial DNA deletion in Pearson's marrow/pancreas syndrome. Lancet. 1989;1(8643):902-3. doi:10.1016/s0140-6736(89)92897-3. PMID: 2564980.
55. Rötig A, Cormier V, Blanche S, Bonnefont JP, Ledeist F, Romero N, et al. Pearson's marrow-pancreas syndrome. A multisystem mitochondrial disorder in infancy. J Clin Invest. 1990;86(5):1601-8. doi:10.1172/JCI114881. PMID: 2243133. PMC296909.
56. Van Goethem G, Dermaut B, Löfgren A, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions. Nat Genet. 2001;28(3):211-2. doi:10.1038/90034. PMID: 11431686.
57. Tyynismaa H, Ylikallio E, Patel M, Molnar MJ, Haller RG, Suomalainen A. A heterozygous truncating mutation in RRM2B causes autosomal-dominant progressive external ophthalmoplegia with multiple mtDNA deletions. Am J Hum Genet. 2009;85(2):290-5. doi:10.1016/j.ajhg.2009.07.009. PMID: 19664747. PMC2725268.
58. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. The mitochondrial DNA depletion syndromes: mitochondrial DNA polymerase deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 415–21.
59. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 292 (Ptosis, blepharophimosis, and other eyelid anomalies).
60. Hirano M, Pitceathly RDS. Progressive external ophthalmoplegia. Handb Clin Neurol. 2023;194:9-21. doi:10.1016/B978-0-12-821751-1.00018-X. PMID: 36813323. PMC10440731.
61. Brivet M, Gaignard P, Schiff M. Disorders of pyruvate metabolism and the tricarboxylic acid cycle. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 11 (secção 11.14 NAD(P)HX system repair defects). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_11
62. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 490–4 (Mitochondrial DNA diseases).
63. Pessoa GMF, Alencar IM, Ribeiro EM. Síndrome de Kearns-Sayre. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 122–4.
64. Damas J, Carneiro J, Amorim A, Pereira F. MitoBreak: the mitochondrial DNA breakpoints database. Nucleic Acids Res. 2014;42(Database issue):D1261-8. doi:10.1093/nar/gkt982. PMID: 24170808. PMC3965124.
65. Ganetzky R, Stanley KD, MacMullen LE, George-Sankoh I, Wang J, Goldstein A, et al. Recognizing the evolution of clinical syndrome spectrum progression in individuals with single large-scale mitochondrial DNA deletion syndromes (SLSMDS). Genet Med. 2025;27(5):101386. doi:10.1016/j.gim.2025.101386. PMID: 39985363.
66. Grigalionienė K, Burnytė B, Balkelienė D, Ambrozaitytė L, Utkus A. Kearns-Sayre syndrome case. Novel 5,9 kb mtDNA deletion. Mol Genet Genomic Med. 2023;11(1):e2059. doi:10.1002/mgg3.2059. PMID: 36181358. PMC9834195.
67. Grady JP, Campbell G, Ratnaike T, Blakely EL, Falkous G, Nesbitt V, et al. Disease progression in patients with single, large-scale mitochondrial DNA deletions. Brain. 2014;137(Pt 2):323-34. doi:10.1093/brain/awt321. PMID: 24277717. PMC3914470.
68. Anteneová N, Kelifová S, Kolářová H, Vondráčková A, Tóthová I, Lišková P, et al. The Phenotypic Spectrum of 47 Czech Patients with Single, Large-Scale Mitochondrial DNA Deletions. Brain Sci. 2020;10(11):766. doi:10.3390/brainsci10110766. PMID: 33105723. PMC7690373.
69. Gustafson MA, McCormick EM, Perera L, Longley MJ, Bai R, Kong J, et al. Mitochondrial single-stranded DNA binding protein novel de novo SSBP1 mutation in a child with single large-scale mtDNA deletion (SLSMD) clinically manifesting as Pearson, Kearns-Sayre, and Leigh syndromes. PLoS One. 2019;14(9):e0221829. doi:10.1371/journal.pone.0221829. PMID: 31479473. PMC6719858.
70. Finsterer J, Zarrouk-Mahjoub S. Phenotypic spectrum of SLC25A4 mutations. Biomed Rep. 2018;9(2):119-122. doi:10.3892/br.2018.1115. PMID: 30013777. PMC6036827.
71. Van Bergen NJ, Guo Y, Rankin J, Paczia N, Becker-Kettern J, Kremer LS, et al. NAD(P)HX dehydratase (NAXD) deficiency: a novel neurodegenerative disorder exacerbated by febrile illnesses. Brain. 2019;142(1):50-58. doi:10.1093/brain/awy310. PMID: 30576410.
72. Garg A, Blume SY, Huynh H, Barrios AM, Karabulut OO, Zhao Q, et al. Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease. Cell. 2026;189(9):2648-2662.e19. doi:10.1016/j.cell.2026.01.022. PMID: 41747729. PMC13008479.
73. Björkman K, Vissing J, Østergaard E, Bindoff LA, de Coo IFM, Engvall M, et al. Phenotypic spectrum and clinical course of single large-scale mitochondrial DNA deletion disease in the paediatric population: a multicentre study. J Med Genet. 2023;60(1):65-73. doi:10.1136/jmedgenet-2021-108006. PMID: 34872991. PMC9811091.
74. Alves CAPF, Rossi-Espagnet MC, Perez F, Manteghinejad A, Peterson JT, Ganetzky R, et al. Single Large-Scale Mitochondrial Deletion Syndromes: Neuroimaging Phenotypes and Longitudinal Progression in Pediatric Patients. AJNR Am J Neuroradiol. 2025;46(6):1272-1281. doi:10.3174/ajnr.A8670. PMID: 40210455. PMC12152798.
75. Reynolds E, Byrne M, Ganetzky R, Parikh S. Pediatric single large-scale mtDNA deletion syndromes: The power of patient reported outcomes. Mol Genet Metab. 2021;134(4):301-308. doi:10.1016/j.ymgme.2021.11.004. PMID: 34862134.
76. Moscatelli M, Ardissone A, Lamantea E, Zorzi G, Bruno C, Moroni I, et al. Kearns-Sayre syndrome: expanding spectrum of a "novel" mitochondrial leukomyeloencephalopathy. Neurol Sci. 2022;43(3):2081-2084. doi:10.1007/s10072-022-05881-8. PMID: 35031921.
77. Groh WJ, Bhakta D, Tomaselli GF, Aleong RG, Teixeira RA, Amato A, et al. 2022 HRS expert consensus statement on evaluation and management of arrhythmic risk in neuromuscular disorders. Heart Rhythm. 2022;19(10):e61-e120. doi:10.1016/j.hrthm.2022.04.022. PMID: 35500790.
78. Di Mambro C, Tamborrino PP, Silvetti MS, Yammine ML, Marcolin C, Righi D, et al. Progressive involvement of cardiac conduction system in paediatric patients with Kearns-Sayre syndrome: how to predict occurrence of complete heart block and sudden cardiac death?. Europace. 2021;23(6):948-957. doi:10.1093/europace/euaa335. PMID: 33336258.
79. Kabunga P, Lau AK, Phan K, Puranik R, Liang C, Davis RL, et al. Systematic review of cardiac electrical disease in Kearns-Sayre syndrome and mitochondrial cytopathy. Int J Cardiol. 2015;181:303-10. doi:10.1016/j.ijcard.2014.12.038. PMID: 25540845.
80. Blank AC, Breur JMPJ, Fuchs SA, Koop K, Baas AF. Mitochondrial cardiomyopathies. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 179–91. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_11
81. Wiseman K, Gor D, Udongwo N, Alshami A, Upadhaya V, Daniels SJ, et al. Ventricular arrhythmias in Kearns-Sayre syndrome: A cohort study using the National Inpatient Sample database 2016-2019. Pacing Clin Electrophysiol. 2022;45(12):1357-1363. doi:10.1111/pace.14607. PMID: 36208035.
82. Al-Gadi IS, Haas RH, Falk MJ, Goldstein A, McCormack SE. Endocrine Disorders in Primary Mitochondrial Disease. J Endocr Soc. 2018;2(4):361-373. doi:10.1210/js.2017-00434. PMID: 29594260. PMC5865537.
83. Siri B, D'Alessandro A, Maiorana A, Porzio O, Ravà L, Dionisi-Vici C, et al. Adrenocortical function in patients with Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletions: a retrospective single centre cohort study. Eur J Endocrinol. 2023;189(5):485-494. doi:10.1093/ejendo/lvad137. PMID: 37815532.
84. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, Koenig MK, Anselm I, Brunel-Guitton C, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017;19(12):1380-97. doi:10.1038/gim.2017.107. PMID: 28749475. PMC7804217.
85. Wild KT, Goldstein AC, Muraresku C, Ganetzky RD. Broadening the phenotypic spectrum of Pearson syndrome: Five new cases and a review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(2):365-373. doi:10.1002/ajmg.a.61433. PMID: 31825167. PMC7183758.
86. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 768–9 (Oedema—increased nuchal translucency, cystic hygroma, and hydrops).
87. Frota M, Pereira SMC, Ribeiro EM. Síndrome de Pearson. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 125–6.
88. Heighton JN, Brady LI, Newman MC, Tarnopolsky MA. Clinical and demographic features of chronic progressive external ophthalmoplegia in a large adult-onset cohort. Mitochondrion. 2019;44:15-19. doi:10.1016/j.mito.2017.12.006. PMID: 29246868.
89. Smits BW, Heijdra YF, Cuppen FW, van Engelen BG. Nature and frequency of respiratory involvement in chronic progressive external ophthalmoplegia. J Neurol. 2011;258(11):2020-5. doi:10.1007/s00415-011-6060-7. PMID: 21533826. PMC3214610.
90. Mochel F, Sedel F. Inborn errors of metabolism in adults: a diagnostic approach to neurological and psychiatric presentations. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_2
91. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1
92. Seyedkatouli N, Semcesen LN, Gallucci L, Sikora T, Conrotte JF, Du MRM, et al. NAXD Deficiency: Heterogeneous Phenotypes and Positive Response to Niacin Treatment. J Inherit Metab Dis. 2026;49(4):e70217. doi:10.1002/jimd.70217. PMID: 42438341. PMC13358410.
93. Alter BP. Pearson syndrome in a Diamond-Blackfan anemia cohort. Blood. 2014;124(3):312-3. doi:10.1182/blood-2014-04-571687. PMID: 25035146. PMC4102705.
94. Gagne KE, Ghazvinian R, Yuan D, Zon RL, Storm K, Mazur-Popinska M, et al. Pearson marrow pancreas syndrome in patients suspected to have Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2014;124(3):437-40. doi:10.1182/blood-2014-01-545830. PMID: 24735966. PMC4102714.
95. Astavans A, Barth AS. From Ophthalmoplegia to Multilevel Atrioventricular Block: Timing Cardiac Device Therapy in Kearns-Sayre Syndrome. JACC Case Rep. 2026;31(30):108241. doi:10.1016/j.jaccas.2026.108241. PMID: 42530171. PMC13420555.
96. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, et al. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080. doi:10.1038/nrdp.2016.80. PMID: 27775730.
97. Ogasahara S, Yorifuji S, Nishikawa Y, Takahashi M, Wada K, Hazama T, et al. Improvement of abnormal pyruvate metabolism and cardiac conduction defect with coenzyme Q10 in Kearns-Sayre syndrome. Neurology. 1985;35(3):372-7. doi:10.1212/wnl.35.3.372. PMID: 3974895.
98. Fearn C, Poulton J, Fratter C, Oliva C, Griguer C, Baldock RA, et al. "NanoDel": identification of large-scale mitochondrial DNA deletions using long-read sequencing. Bioinformatics. 2026;42(10):btag684. doi:10.1093/bioinformatics/btag684. PMID: 42745550. PMC13637604.
99. Cowan JR, van Spaendonck-Zwarts KY, Hershberger RE. Dilated cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. Chapter 5. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_5
100. Hoedemaekers YM, Germans T. Left ventricular noncompaction. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. Chapter 7. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_7
101. Schade van Westrum SM, Wahbi K, Bonne G, van der Kooi AJ. Hereditary neuromuscular diseases and cardiac involvement. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 371–93. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_22
102. Kusumoto FM, Schoenfeld MH, Barrett C, Edgerton JR, Ellenbogen KA, Gold MR, et al. 2018 ACC/AHA/HRS Guideline on the Evaluation and Management of Patients With Bradycardia and Cardiac Conduction Delay: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2019;140(8):e382-e482. doi:10.1161/CIR.0000000000000628. PMID: 30586772.
103. Trivedi M, Goldstein A, Arora G. Prophylactic pacemaker placement at first signs of conduction disease in Kearns-Sayre syndrome. Cardiol Young. 2018;28(12):1487-1488. doi:10.1017/S1047951118001609. PMID: 30326976.
104. De Vries MC, Brown DA, Allen ME, Bindoff L, Gorman GS, Karaa A, et al. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43(4):800-818. doi:10.1002/jimd.12196. PMID: 32030781. PMC7383489.
105. Massachusetts Eye and Ear. Randomized cross-over trial comparing two non-surgical treatments for severe blepharoptosis. ClinicalTrials.gov identifier NCT04678115. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04678115
106. Quijada-Fraile P, O'Callaghan M, Martín-Hernández E, Montero R, Garcia-Cazorla À, de Aragón AM, et al. Follow-up of folinic acid supplementation for patients with cerebral folate deficiency and Kearns-Sayre syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:217. doi:10.1186/s13023-014-0217-2. PMID: 25539952. PMC4302586.
107. Ganetzky RD, Falk MJ. 8-year retrospective analysis of intravenous arginine therapy for acute metabolic strokes in pediatric mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2018;123(3):301-308. doi:10.1016/j.ymgme.2018.01.010. PMID: 29428506. PMC5849405.
108. International Mito Patients. Available from: https://www.mitopatients.org/
109. European Medicines Agency. Kygevvi (doxecitine / doxribtimine): EPAR — medicine overview. Authorised; orphan; marketing authorisation date 26/03/2026. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kygevvi
110. GeneGuidance. TK2: curadoria gene-doença (base de dados de consulta do projeto). Consultada a 10 de outubro de 2026.
111. Domínguez González C. Doxecitine and doxribtimine in adult subjects with TK2 deficiency. ClinicalTrials.gov identifier NCT06754098. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06754098
112. Stealth BioTherapeutics. FORZINITY (elamipretide) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. NDA 215244; accelerated approval 2025-09-19; label effective 2025-12-10. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=215244
113. Karaa A, Bertini E, Carelli V, Cohen BH, Enns GM, Falk MJ, et al. Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. Neurology. 2023;101(3):e238-e252. doi:10.1212/WNL.0000000000207402. PMID: 37268435. PMC10382259.
114. Karaa A, Bertini E, Carelli V, Cohen B, Ennes GM, Falk MJ, et al. Genotype-specific effects of elamipretide in patients with primary mitochondrial myopathy: a post hoc analysis of the MMPOWER-3 trial. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):431. doi:10.1186/s13023-024-03421-5. PMID: 39574155. PMC11583740.
115. Stealth BioTherapeutics. NuPower (SPIMD-301): elamipretide in primary mitochondrial disease from nuclear DNA mutations. ClinicalTrials.gov identifier NCT05162768. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05162768
116. Stealth BioTherapeutics. Stealth BioTherapeutics to present updates on elamipretide in Barth syndrome and POLG disease at Euromit [comunicado de imprensa, PRNewswire, 26 de maio de 2026]. Available from: https://www.yourwyominglink.com/stealth-biotherapeutics-to-present-updates-on-elamipretide-in-barth-syndrome-and-polg-disease-at-euromit/article_8e71066c-9b97-57b5-a1fd-b258df021678.html
117. Jacoby E, Bar-Yosef O, Gruber N, Lahav E, Varda-Bloom N, Bolkier Y, et al. Mitochondrial augmentation of hematopoietic stem cells in children with single large-scale mitochondrial DNA deletion syndromes. Sci Transl Med. 2022;14(676):eabo3724. doi:10.1126/scitranslmed.abo3724. PMID: 36542693.
118. Minovia Therapeutics. Phase I/II MNV-BM-BLD in Pearson syndrome. ClinicalTrials.gov identifier NCT03384420. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03384420
119. Edison Pharmaceuticals. Phase 2 study of EPI-743 in children with Pearson syndrome. ClinicalTrials.gov identifier NCT02104336. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02104336
120. Pirinen E, Auranen M, Khan NA, Brilhante V, Urho N, Pessia A, et al. Niacin Cures Systemic NAD(+) Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020;31(6):1078-1090.e5. doi:10.1016/j.cmet.2020.04.008. PMID: 32386566.
121. University of Helsinki. Niacin supplementation in healthy controls and mitochondrial myopathy patients. ClinicalTrials.gov identifier NCT03973203. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03973203
122. Cambridge University Hospitals. Nicotinamide riboside and mitochondrial biogenesis. ClinicalTrials.gov identifier NCT03432871. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03432871
123. University of British Columbia. Vitamin B12 and folinic acid supplementation in mitochondrial DNA deletion syndromes. ClinicalTrials.gov identifier NCT06186154. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06186154
124. Reneo Pharma. Mavodelpar (REN001) in primary mitochondrial myopathy (STRIDE). ClinicalTrials.gov identifier NCT04535609. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04535609
125. Astellas. ASP0367 (bocidelpar) in primary mitochondrial myopathy. ClinicalTrials.gov identifier NCT04641962. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04641962
126. The Champ Foundation. SLSMDS natural history study. ClinicalTrials.gov identifier NCT05029843. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05029843
127. Parikh S. Natural history of Pearson syndrome. ClinicalTrials.gov identifier NCT02327364. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02327364
128. Amaro T, Bueno S, Guirão C, Filho H, Scanavacca M. Progressive Conduction Disease in a Mitochondrial Disorder. JACC Case Rep. 2026;31(30):107749. doi:10.1016/j.jaccas.2026.107749. PMID: 42171571. PMC13420563.
129. Minovia Therapeutics. Minovia Therapeutics announces FDA Fast Track and Rare Pediatric Disease designations for MNV-201 in Pearson syndrome [press release, 2025-06-30; SEC Form 425]. Available from: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/2015502/000121390025059283/ea0247475-425_launch.htm
130. Minovia Therapeutics. Minovia Therapeutics announces interim data from phase 2 trial in Pearson syndrome [press release, 2025-07-24; SEC Form 425]. Available from: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0002015502/000121390025067362/ea0250191-425_launch.htm
131. Al-Amrani F, Al-Thihli K, Al-Ajmi E, Al-Futaisi A, Al-Murshedi F. Transient response to high-dose niacin therapy in a patient with NAXE deficiency. JIMD Rep. 2024;65(4):212-225. doi:10.1002/jmd2.12425. PMID: 38974613. PMC11224503.
132. Bernes SM, Bacino C, Prezant TR, Pearson MA, Wood TS, Fournier P, et al. Identical mitochondrial DNA deletion in mother with progressive external ophthalmoplegia and son with Pearson marrow-pancreas syndrome. J Pediatr. 1993;123(4):598-602. doi:10.1016/s0022-3476(05)80962-x. PMID: 8410517.
133. Shanske S, Tang Y, Hirano M, Nishigaki Y, Tanji K, Bonilla E, et al. Identical mitochondrial DNA deletion in a woman with ocular myopathy and in her son with pearson syndrome. Am J Hum Genet. 2002;71(3):679-83. doi:10.1086/342482. PMID: 12152148. PMC379205.
134. Poulton J, Steffann J, Burgstaller J, McFarland R. 243rd ENMC international workshop: Developing guidelines for management of reproductive options for families with maternally inherited mtDNA disease, Amsterdam, the Netherlands, 22-24 March 2019. Neuromuscul Disord. 2019;29(9):725-733. doi:10.1016/j.nmd.2019.08.004. PMID: 31501000.
135. GeneGuidance. SLC25A4: curadoria gene-doença (base de dados de consulta do projeto). Consultada a 10 de outubro de 2026.
136. The Champ Foundation. Available from: https://www.thechampfoundation.org/
137. United Mitochondrial Disease Foundation. Available from: https://www.umdf.org/
138. The Lily Foundation. Available from: https://www.thelilyfoundation.org.uk/
139. Mito Foundation. Available from: https://www.mito.org.au/
140. MitoCanada. Available from: https://www.mitocanada.org/
141. Wahbi K, Bougouin W, Béhin A, Stojkovic T, Bécane HM, Jardel C, et al. Long-term cardiac prognosis and risk stratification in 260 adults presenting with mitochondrial diseases. Eur Heart J. 2015;36(42):2886-93. doi:10.1093/eurheartj/ehv307. PMID: 26224072.