Síndromes de Deleção e Duplicação 22q11.2

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de deleção 22q11.2 (síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial, síndrome de Shprintzen, síndrome da face com anomalia conotruncal) e síndrome de duplicação 22q11.2 (recíproca)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de deleção 22q11.2 é a síndrome de microdeleção cromossómica mais frequente no ser humano e uma das causas genéticas mais comuns de cardiopatia congénita, de fenda palatina sindrómica, de imunodeficiência primária de células T e de risco monogénico de esquizofrenia [1, 22]. A sua história é a de várias descrições clínicas independentes que, durante três décadas, foram tratadas como entidades distintas porque cada especialidade observava a face da condição que lhe chegava à consulta. Em 1965, o endocrinologista pediátrico Angelo DiGeorge descreveu, num comentário a uma comunicação sobre a base celular da imunidade, lactentes com hipoparatiroidismo e imunodeficiência celular secundária a hipoplasia ou ausência do timo; o quadro alargou-se depressa a outros defeitos derivados do terceiro e quarto arcos faríngeos e a alterações faciais [3, 23]. Em 1978, Robert Shprintzen e colaboradores, a partir de uma consulta de fenda palatina, relataram crianças com fenda do palato ou incompetência velofaríngea, cardiopatia, nariz proeminente e dificuldades de aprendizagem, a que chamaram síndrome velocardiofacial [24]. Seguiram-se as descrições japonesas da síndrome da face com anomalia conotruncal e a síndrome cardiofacial de Cayler (face assimétrica ao choro), também hoje reconhecidas como expressões da mesma deleção [1].

A unificação foi molecular. Em 1992, Driscoll, Budarf e Emanuel demonstraram deleções e microdeleções consistentes em 22q11 em doentes com síndrome de DiGeorge, e Scambler e colaboradores mostraram, no mesmo ano, que a síndrome velocardiofacial se associava a deleções do cromossoma 22 que englobavam o locus de DiGeorge [25, 26]. A partir daí, as duas síndromes passaram a ser compreendidas como manifestações diferentes do mesmo defeito genético [3]. A técnica de hibridação in situ por fluorescência (FISH) com sondas para a região crítica, utilizada desde 1992–1993, tornou-se um dos exemplos clássicos de diagnóstico citogenético molecular em cardiogenética e ainda hoje é ilustrada nos manuais como confirmação rápida de um fenótipo reconhecível [10, 27, 28]. Em 2001, três grupos mostraram em modelos murinos que a haploinsuficiência de Tbx1 reproduz os defeitos do arco aórtico e do trato de saída cardíaco, e em 2003 Yagi e colaboradores identificaram variantes de TBX1 em doentes sem deleção, estabelecendo TBX1 como o principal contribuinte para o fenótipo físico [29–32].

A nomenclatura atual reflete esta história. O termo «síndrome de deleção 22q11.2» designa o conjunto de fenótipos antes descritos como DGS, VCFS, CTAF, síndrome de Cayler e parte dos casos de Opitz G/BBB autossómica dominante, cujas descrições resultaram de enviesamentos de verificação; a GeneReviews reserva hoje a designação «síndrome de DiGeorge» para indivíduos com o fenótipo clínico mas sem deleção 22q11.2 identificada [1]. Do ponto de vista imunológico mantém-se a expressão «DiGeorge completo» (ou anomalia de DiGeorge completa) para a minoria com atimia congénita [19].

A síndrome de duplicação 22q11.2 é o produto recíproco do mesmo mecanismo de recombinação. Embora se esperasse que deleções e duplicações surgissem em proporções semelhantes, muito poucas duplicações eram conhecidas até que, em 2003, Ensenauer e colaboradores, na Mayo Clinic, descreveram 13 doentes com microduplicação 22q11.2 identificada sobretudo por FISH interfásica, com fenótipos de ligeiros a graves e tendência partilhada para insuficiência velofaríngea, propondo tratar-se de uma nova síndrome [5]. A generalização do microarray cromossómico revelou que a duplicação é frequente, geralmente herdada de um progenitor com fenótipo ligeiro ou normal, com penetrância incompleta, e que, ao contrário da deleção, reduz o risco de esquizofrenia [3, 8, 16].

As recomendações de prática clínica para a deleção foram publicadas pelo International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium em 2011 (crianças) e 2015 (adultos) e foram integralmente revistas em 2023 pela 22q11.2 Society, com base numa revisão sistemática de 2.441 publicações (1992–2021) e no consenso de peritos de 9 países (crianças) e de 8 países (adultos), cobrindo 24 subespecialidades; a evidência continua limitada e as recomendações representam, na sua maioria, declarações de consenso de boa prática [17, 18, 33, 34].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura genómica da região 22q11.2 e mecanismo de rearranjo

A região 22q11.2 contém oito blocos de repetições de baixo número de cópias específicas do cromossoma 22 (LCR22), designados de A a H, com elevada homologia de sequência entre si. O desalinhamento destes blocos durante a meiose permite a recombinação homóloga não alélica (NAHR), que gera deleções ou duplicações dos intervalos flanqueados, consoante o sentido da troca [2, 3]. Como as deleções são recorrentes e mediadas por duplicações segmentares, a sequência única removida é idêntica em todos os indivíduos com o mesmo tipo de deleção, embora o tamanho reportado varie com o desenho do microarray e com a inclusão ou não das duplicações segmentares adjacentes [1].

Cerca de 85% dos doentes têm a deleção LCR22A–D, descrita nos microarrays como 2,54 Mb (chr22:18.912.231–21.465.672, GRCh37/hg19; ClinGen ISCA-37446) e historicamente como «3 Mb»; aproximadamente 5% têm a deleção proximal A–B de 1,5 Mb, cerca de 2% uma deleção A–C e cerca de 5% deleções menores B–D ou C–D [1]. Na lista de curadoria de regiões da ClinGen (versão de abril de 2026), a região ISCA-37446 abrange as deleções proximais A–B, A–C e A–D (chr22:18.924.718–21.111.383 em GRCh38) e tem pontuação 3 tanto de haploinsuficiência como de triplossensibilidade (última avaliação em julho de 2025), enquanto o identificador ISCA-37516, que a GeneReviews associa à deleção de 1,5 Mb, corresponde na ClinGen à região central B–D ou C–D que contém CRKL (chr22:20.731.986–21.465.672 em GRCh37); o leitor deve, por isso, confirmar o intervalo pelas coordenadas e não apenas pelo identificador [1, 35]. O manual de Smith, com outra casuística, refere A–D em 85–90% e A–B em 8–10%, e o Oxford Desk Reference resume que ~96% dos doentes têm uma deleção definida de 1,5–3 Mb que inclui 24–30 genes; Smith indica pelo menos 30 genes na região crítica [2, 3]. Menos de 1% dos indivíduos com o fenótipo têm rearranjos estruturais que envolvem 22q11.2, como translocações desequilibradas que removem 22pter→q11, e foi descrita uma deleção de 20 kb dentro da região tipicamente deletada, que interrompe UFD1L e CDC45L, num doente com fenótipo clássico [1].

Estudos recentes de mapeamento ótico em genomas de indivíduos negros revelaram variabilidade extensa no número de cópias e na orientação dos elementos LCR22, com haplótipos e cenários de NAHR não observados em genomas de indivíduos brancos; os autores propõem que estas configurações possam reduzir a probabilidade de NAHR e contribuir para a menor prevalência observada da deleção em populações negras [36].

2.2 TBX1: o gene principal

TBX1 (22q11.21; OMIM 602054) codifica o fator de transcrição T-box 1, regulador do desenvolvimento que comanda a segmentação dos arcos faríngeos, o desenvolvimento do trato de saída cardíaco a partir do segundo campo cardíaco, a formação da musculatura craniofacial e, a montante, a formação do timo e das paratiroides a partir da terceira bolsa faríngea [1, 32]. A evidência do seu papel central assenta em dois factos: os ratinhos Tbx1-nulos expressam todas as malformações associadas à deleção, e a haploinsuficiência isolada causa defeitos do arco aórtico [3, 29–31]; e indivíduos com variantes patogénicas de TBX1 sem deleção apresentam características compatíveis com a síndrome [32]. Na série de Yagi, encontraram-se três variantes de TBX1 em duas pessoas esporádicas e numa família entre 13 doentes sem deleção, enquanto 96% dos doentes clinicamente diagnosticados tinham a deleção [32]. Estes doentes raros com variante pontual de TBX1 parecem ter o fenótipo faríngeo completo, mas sem as dificuldades de aprendizagem ligeiras frequentes na deleção completa [2]. Foram descritas variantes truncantes (perda de função), que removem o sinal de localização nuclear e o domínio de transativação, e variantes missense com ganho de função; famílias com variantes truncantes no exão 9C tinham alterações craniofaciais e hipocalcemia, numa delas surdez, sem cardiopatia, o que mostra que tanto o défice como o excesso de atividade de TBX1 são patogénicos [37–39]. Na família japonesa de Ogata (variante c.1253delA, p.Y418fsX459, na nomenclatura original) três membros tinham alterações craniofaciais e hipocalcemia e dois apenas alterações craniofaciais; na família saudita de Alghamdi (pai e três filhos; c.1158_1159delinsT, p.(Gly387Alafs*73)) havia hipoparatiroidismo congénito, assimetria facial e surdez, com inteligência normal e sem cardiopatia; ambas as variantes foram descritas no transcrito da isoforma C e a sua conversão para o transcrito MANE é apresentada em 5.6 [38, 39]. Uma variante na região 5' não traduzida de TBX1, que duplicou a eficiência de tradução in vitro, foi proposta como possível equivalente funcional de uma duplicação do gene [40]. O OMIM associa a TBX1 os fenótipos síndrome de DiGeorge (188400), síndrome velocardiofacial (192430), síndrome da face com anomalia conotruncal (217095) e tetralogia de Fallot (187500), e a Orphanet regista a imunodeficiência combinada por variante de TBX1 (ORPHA:685017) apenas com a classe de prevalência inferior a 1/1.000.000, que não é uma estimativa numérica [41]. A desregulação da dosagem de TBX1 em modelos animais confirma o seu papel tanto na síndrome de deleção como na de duplicação [3].

Duas ressalvas são importantes para a interpretação laboratorial. Primeiro, a 22q11.2DS é uma doença de genes contíguos: TBX1 explica sobretudo os defeitos cardíacos, palatinos, tímicos e paratiroideus, e as deleções proximais que o incluem associam-se a contagens CD3 e CD4 mais baixas, mas o fenótipo completo — sobretudo o neurocognitivo e psiquiátrico — não é uma doença monogénica de TBX1 [1, 42]. Segundo, variantes de TBX1 foram encontradas numa pequena fração de tetralogia de Fallot não sindrómica, e a atimia congénita foi descrita com haploinsuficiência de TBX1 [43, 44]; no ensaio de registo do RETHYMIC®, um doente tinha uma variante TBX [1, 19].

2.3 Outros genes de interesse na região

O mecanismo de «desmascaramento» de doenças autossómicas recessivas pela hemizigotia explica parte da variabilidade fenotípica num subgrupo de doentes: além de CEDNIK (SNAP29) e Bernard-Soulier (GP1BB), foram descritos por mecanismo semelhante a síndrome de Kousseff (mielomeningocelo sagrado, tetralogia de Fallot, agenesia do corpo caloso e microcefalia) e a forma autossómica recessiva da síndrome de Opitz G/BBB [1, 2]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar esta hipótese sempre que o fenótipo da criança for discordante do de um progenitor portador da mesma variante de número de cópias [8]. A GeneReviews da deficiência de TANGO2 lista expressamente os episódios de agravamento paroxístico ou as crises metabólicas (rabdomiólise, hipoglicemia, QTc prolongado, arritmias ventriculares) numa pessoa com deleção 22q11.2 como sinal sugestivo de uma segunda alteração de TANGO2 no alelo não deletado; nesses doentes recomenda suplemento diário com multivitamínico que inclua as oito vitaminas B, ou complexo B, pelo menos na dose diária recomendada para a idade, e, na crise, internamento em cuidados intensivos perante doença com aspeto grave, creatina cinase elevada, hipoglicemia ou QTc prolongado, com monitorização eletrocardiográfica e reposição de magnésio; a evidência é observacional [51, 52].

2.4 Fisiopatologia tecidual e de órgão

O fenótipo — anomalias do trato de saída cardíaco, velofaríngeas, auriculares, tímicas e paratiroideias — resulta da falha na formação dos derivados do terceiro e quarto arcos faríngeos durante o desenvolvimento [2]. Estas estruturas recebem contribuições das três camadas germinativas — endoderme, mesoderme e ectoderme — e das células da crista neural derivadas do tubo neural em encerramento. As células progenitoras da mesoderme faríngea originam os músculos craniofaciais e os derivados do segundo campo cardíaco, incluindo a via de saída; os ossos faciais e o palato ósseo derivam da crista neural ou da mesoderme anterior; e as paratiroides e o timo resultam de interações entre a endoderme faríngea e a crista neural. Defeitos no desenvolvimento das paratiroides conduzem a hipocalcemia e defeitos no timo a imunodeficiência [10].

A imunodeficiência resulta da hipoplasia tímica e da consequente redução da produção de células T; os recém-nascidos com a deleção têm significativamente menos células de linhagem tímica, mas a produção melhora com o tempo, sobretudo no primeiro ano de vida [1]. A linfopenia T afeta predominantemente as células CD8, e uma minoria (<2%) tem atimia com ausência de células T [53]. Secundariamente, a linfopenia associa-se a risco aumentado de atopia e de autoimunidade [1]. A disfagia tem origem predominante na dismotilidade da região faringoesofágica, derivada da terceira e quarta bolsas faríngeas, e não apenas nos defeitos cardíacos ou palatinos [1].

No sistema nervoso central, a ressonância magnética mostra cavum do septo pelúcido e/ou cavum vergae, polimicrogiria ou displasia cortical e hipoplasia cerebelosa; os estudos volumétricos mostram redução dos volumes cerebrais posteriores, com maior perda de substância branca occipital e parietal esquerda, e estudos multicêntricos com imagem por tensor de difusão indicam reduções difusas das difusividades nas principais conexões cortico-corticais [1]. A polimicrogiria perisílvica, em particular, deve levar a considerar a deleção 22q11.2 [54].

2.5 Correlação genótipo-fenótipo e penetrância

A penetrância da deleção A–D é completa na maioria dos indivíduos, mas a variabilidade é marcada, mesmo dentro da mesma família: um progenitor pode ter fenda palatina e cardiopatia e o filho atraso do desenvolvimento com coração e palato normais [1, 2]. As deleções A–B associam-se a melhor desempenho cognitivo do que as A–D, são frequentemente herdadas e associam-se a fenótipo mais ligeiro; as deleções aninhadas têm penetrância reduzida e/ou expressão mais ligeira [1, 3]. As contagens de CD3 e CD4 são significativamente mais baixas nas deleções proximais que incluem TBX1 (A–B, A–C, A–D) do que nas deleções aninhadas e distais (B–D, C–D, D–E, D–F) [42].

2.6 Deleções atípicas centrais e distais

As deleções localizadas distalmente ao intervalo proximal A–B diferem fenotipicamente da deleção comum [3, 55]. As deleções centrais (B–D e C–D; mais de 76 casos publicados) associam-se a restrição do crescimento (24%), atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual (49%), fendas palpebrais oblíquas para cima, anomalias auriculares e cardiopatia (20%); apresentam-se frequentemente no período pré-natal com anomalias cardíacas, renais ou outras e restrição do crescimento fetal, têm menor frequência de imunodeficiência, hipotonia e anomalias palatinas, são herdadas em 40% e têm CRKL como gene candidato. As deleções distais dividem-se em três tipos: tipo 1 (C–E, D–E, D–F; mais de 45 casos), maioritariamente de novo (62%), com elevada necessidade de vigilância obstétrica por anomalias ecográficas e restrição do crescimento fetal, mais de metade com parto pré-termo, cardiopatia em 53% (conotruncal e obstrutiva esquerda) e implicação de MAPK1/ERK2; tipo 2 (E–F), raro, com apenas oito relatos, maioritariamente de novo, com atraso do desenvolvimento em 88% e, no período pré-natal, translucência da nuca aumentada e cardiopatia; e tipo 3 (D–H, E–H, F–H; mais de 17 casos), que partilha a deleção de SMARCB1 e confere risco acentuado de tumor rabdoide maligno, com atraso do desenvolvimento (35%), microcefalia (24%), cardiopatia (29%) e apêndices ou fossetas auriculares; nestes, a identificação em idade jovem associa-se a pior prognóstico relativamente ao desenvolvimento tumoral [3].

2.7 Base molecular da duplicação 22q11.2

Foram descritas duplicações recíprocas de todos os intervalos de microdeleção (A–H), num agregado de mais de 200 doentes [3]. A duplicação típica corresponde ao intervalo A–D: na série de 216 doentes do Children's Hospital of Philadelphia, 54,6% das duplicações mapeadas estavam entre LCR22A e LCR22D [6]. Na série original, as duplicações mediam entre 3–4 Mb e 6 Mb, com pontos de troca em LCR, e a análise de 15 marcadores microssatélite confirmou três alelos em pelo menos um locus [5]. A tabela de penetrância de Rosenfeld e colaboradores, reproduzida no Oxford Desk Reference, coloca a duplicação 22q11.21 (TBX1; chr22:17,2–19,9 Mb, hg18) entre os loci de suscetibilidade do neurodesenvolvimento: frequência de 136/48.637 (0,28%) em casos de microarray pós-natal contra 12/22.246 (0,05%) em controlos (p ≪ 0,0001), ocorrência de novo em 12/47 (25,5%) dos casos testados e penetrância estimada de 21,9% (IC 95% 14,7–31,8) [8, 56]. A dosagem de TBX1 está implicada nos fenótipos estruturais [3], e nos fetos as duplicações que incluem LCR22C–D (e CRKL) parecem gerar mais cardiopatias e malformações renais, enquanto fendas labiopalatinas foram observadas com duplicações que incluem A–B ou o gene SPECC1L [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome de deleção 22q11.2 — visão geral

O fenótipo da deleção 22q11.2 é multissistémico e altamente variável, mesmo entre familiares; mais de 180 características foram associadas à deleção, e nenhuma é obrigatória [1, 57]. As frequências publicadas variam com a fonte de verificação — consultas de cardiologia, de fenda palatina, de imunologia ou de psiquiatria —, com a idade de avaliação e com o empenho com que cada achado é procurado, pelo que a tabela seguinte apresenta os intervalos das principais séries, e não um valor único [1].

3.2 Coração e grandes vasos

A cardiopatia congénita é a manifestação mais frequentemente reconhecida e a principal causa de mortalidade, responsável por cerca de 87% de todas as mortes em crianças com a deleção [1]. Na revisão de 1.421 processos do 22q and You Center (Filadélfia), 64% tinham cardiopatia, predominantemente defeitos conotruncais do trato de saída, e a comunicação interventricular foi a alteração mais frequente na ecocardiografia [1, 60]. A distribuição nessa série é apresentada na tabela.

Fonte: Campbell et al. 2018, reproduzido na GeneReviews [1].

Outras séries apresentam frequências mais elevadas por diferente verificação: Smith refere cardiopatia em 85%, com CIV em 62%, arco aórtico direito em 52%, tetralogia de Fallot em 21%, artéria subclávia esquerda aberrante, truncus arteriosus e interrupção do arco aórtico tipo B; o Oxford Desk Reference refere cardiopatia significativa em 50–85% e tetralogia de Fallot em quase 20%, sendo a CIV e a interrupção do arco aórtico os defeitos seguintes em frequência [2, 3]. Foi descrito um largo espetro adicional: comunicação interauricular, truncus, aorta à direita, estenose pulmonar, anomalias da válvula aórtica, subclávias aberrantes, anel vascular, origem anómala da carótida, transposição das grandes artérias e atresia tricúspide; anomalias das carótidas internas e de outras grandes artérias cervicais são frequentes, e cerca de 5% dos lactentes com cardiopatia congénita têm a deleção, conforme o estudo [2]. A deleção é a causa sindrómica por excelência da interrupção do arco aórtico e do truncus arteriosus, e uma proporção significativa das crianças com tetralogia de Fallot tem a deleção [61]. Um subgrupo apresenta dilatação da raiz da aorta, de história natural desconhecida, e os adultos morrem prematuramente, sendo a morte súbita e a insuficiência cardíaca as causas mais frequentes, mesmo em indivíduos sem cardiopatia congénita [1].

O PNDS francês atribui à cardiopatia mais de 90% de todas as mortes associadas à deleção (a GeneReviews refere ~87% nas crianças) e reproduz uma distribuição mais antiga da GeneReviews, com cardiopatia em 76% dos doentes: tetralogia de Fallot 20%, CIV 14%, interrupção do arco aórtico tipo B 13%, truncus arteriosus 6%, anomalias dos arcos vasculares 5,5%, CIV com CIA 4%, CIA isolada 3,5% e outras 10%; a descida para cerca de 40% de cardiopatias conotruncais nas séries mais recentes reflete a antiguidade dos estudos e o recrutamento a partir de consultas de cardiologia [1, 13]. Quando não foi detetada no período pré-natal, a cardiopatia revela-se habitualmente na maternidade por sopro, polipneia ou ausência de pulsos femorais; a tetralogia de Fallot e a atresia pulmonar evoluem para cianose, a interrupção do arco aórtico e a coarctação para colapso cardiovascular, e a CIV, a CIA e os arcos vasculares anómalos podem manifestar-se mais tarde por dificuldades alimentares ou respiratórias, incluindo estridor e disfagia quando o anel vascular comprime a traqueia e o esófago [13]. A gestão cirúrgica das cardiopatias complexas remete, em França, para os PNDS próprios da tetralogia de Fallot/atresia pulmonar com septo aberto/agenesia das válvulas pulmonares, do truncus arteriosus e da transposição simples das grandes artérias [13].

3.3 Palato, via aérea, ouvido e comunicação

Na revisão de 1.048 doentes de Jackson e colaboradores, 67% tinham anomalia palatina; a incompetência velofaríngea (IVF) foi a mais comum e pode ser estrutural (palato curto), funcional (hipotonia da musculatura velofaríngea) ou ambas [1].

Fonte: Jackson et al. 2019, reproduzido na GeneReviews [1].

Outras casuísticas referem fenda palatina em 9–11%, fenda submucosa em 5%, fenda labiopalatina em 2% e insuficiência velofaríngea em 32–67% [2, 3, 10]. O PNDS francês descreve anomalias do palato em 40–100% conforme a equipa e o especialista que examina, com fenda palatina em 9%, úvula bífida em 5%, fenda submucosa em 16–38%, fenda labiopalatina em 2% e incompetência velofaríngea funcional isolada em 27%; no conjunto das crianças, a insuficiência velofaríngea atinge cerca de 70% [13]. É frequente que crianças diagnosticadas a partir de uma cardiopatia venham a revelar uma IVF clinicamente significativa não reconhecida [1]. A fala é quase sempre hipernasal, com hipotonia da musculatura faríngea; adenoides pequenas ou ausentes agravam a IVF, e a cirurgia da IVF melhora a inteligibilidade, mas pode aumentar o risco de apneia obstrutiva do sono [3]. As anomalias das carótidas internas (aumento, deslocamento medial, tortuosidade; 25%) podem ser diagnosticadas pela visualização de pulsações na parede posterior da faringe por nasofaringoscopia de fibra ótica ou por ressonância magnética, o que tem implicações na cirurgia faríngea [3].

As anomalias laringotraqueoesofágicas incluem anel vascular, membrana laríngea, laringotraqueomalácia, estenose subglótica e, raramente, atresia laríngea e fenda laríngea; o estridor pode resultar de qualquer delas [1, 3]. Otite média serosa crónica ocorre em 75%, e a hipoacusia neurossensorial, geralmente unilateral e ligeira a moderada, em até 15% [2]. Segundo o PNDS, a hipoacusia é de transmissão em 45% (com aplasias minor da cadeia ossicular, além da otite serosa) e de perceção em 15%; a prevalência de défice auditivo foi estimada em 60% numa população pediátrica e mantém-se em 40% nos adultos; entre os 12 meses e os 6 anos, a otite seromucosa provoca em um terço dos casos uma hipoacusia de transmissão superior a 30 dB, suficiente para comprometer a linguagem, e tende a acalmar depois dos 6 anos [13]. O atraso da linguagem é, em média, de cerca de dois anos, atinge as vertentes recetiva e expressiva e tende a atenuar-se entre os 3 e os 5 anos [13]. Mais de 90% têm dificuldades de comunicação, de origem multifatorial (hipernasalidade, atraso cognitivo e de linguagem ligeiros); os primeiros marcos da fala atrasam-se vários meses, e o uso de frases pode atrasar-se até aos 3 anos, com aceleração rápida da linguagem entre os 3 e os 4 anos [2]. Smith refere as primeiras palavras aos 19 meses e frases aos 34,5 meses, e a GeneReviews descreve muitas crianças como não verbais aos 2–3 anos [1, 3].

3.4 Sistema imunitário, autoimunidade e hematologia

O defeito da imunidade celular é variável. Em estudos anteriores, 67% tinham produção de células T reduzida e 19% função T alterada; na série de 1.421 doentes, 50% tinham populações T anormais [1]. A maioria recupera números e função T normais ou quase normais até aos 2 anos, embora haja dados preliminares de nova descida na adolescência; apenas cerca de 1% tem uma anomalia imunitária major, e muitos têm infeções minor recorrentes nos primeiros 2 anos que depois resolvem [2]. A atimia completa, com ausência de células T e indicação para implante de timo, ocorre em cerca de 1% (<2% noutras estimativas) [3, 53]. As alterações da imunidade humoral ocorrem em 17%, e a deficiência de IgA em 13%, particularmente nos doentes com autoimunidade; a hipogamaglobulinemia do primeiro ano geralmente resolve e pode surgir hipergamaglobulinemia após os 5 anos; alguns doentes têm defeitos funcionais de anticorpos, sobretudo resposta deficiente à vacina polissacarídea pneumocócica [1]. Crianças mais velhas e adultos continuam a ter infeções — sinusite ou otite recorrentes em 25–33% e infeções respiratórias baixas recorrentes em 4–7% —, para as quais contribuem a disfunção palatina, o refluxo gastroesofágico, a aspiração e a desnutrição; mesmo assim, poucas crianças em idade escolar necessitam de gestão ativa da imunodeficiência [1]. O PNDS cita um estudo da função imunitária em 60 crianças, com alterações em 77%: défice de produção de linfócitos T em 67%, alteração da função T em 19%, défice humoral em 23% e défice de IgA em 13%; o défice é geralmente minor, traduz-se por infeções virais banais frequentes (sobretudo otorrinolaringológicas) e corrige-se com a idade, ao passo que a forma grave (≤ 1%), com défice T predominante nas células CD8+ e por vezes alinfocitose T, é uma urgência diagnóstica e terapêutica a orientar para um centro de imunodeficiências pediátricas [13].

A atopia (77%) e a autoimunidade são frequentes [3]; o PNDS estima as doenças autoimunes em cerca de 10%, com púrpura trombocitopénica imune em 3% e hipotiroidismo em 6%, e inclui a trombocitopenia constitucional entre as alterações hematológicas [13]. A artrite idiopática juvenil é cerca de 20 vezes mais frequente do que na população geral, com início entre os 17 meses e os 5 anos, geralmente poliarticular e de difícil controlo; a púrpura trombocitopénica imune é cerca de 200 vezes mais frequente [1]. Outras doenças autoimunes associadas incluem doença de Graves, hipotiroidismo/tiroidite de Hashimoto, vitiligo, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, anemia aplástica, diabetes tipo 1 e doença celíaca [1–3]. A trombocitopenia ligeira é comum: mesmo excluindo a púrpura trombocitopénica imune, a contagem plaquetária média é ~70% da da população de controlo, e plaquetas grandes com alteração funcional (incluindo Bernard-Soulier por desmascaramento de GP1BB) justificam avaliação antes de cirurgia [1, 2]. A síndrome de Bernard-Soulier entra no diferencial.

3.5 Sistema endócrino e crescimento

O hipoparatiroidismo com hipocalcemia ocorre em 17–60% e é tipicamente mais grave no período neonatal, quando pode causar convulsões que cessam com a suplementação de cálcio [1, 2]. A homeostase do cálcio normaliza muitas vezes com a idade, mas a hipocalcemia recorre em situações de stress — doença, cirurgia, puberdade e gravidez —, e há casos de hipocalcemia latente ou de início tardio [1, 3]. Fora do período neonatal, Taylor e Greenhalgh encontraram hipocalcemia em ~30% e ~42% das crianças, respetivamente [2]. Num estudo de adultos, 80% tinham tido hipocalcemia em algum momento, e o hipoparatiroidismo, o hipotiroidismo e a hipomagnesemia contribuíam para ela [1, 58]. A apresentação inaugural pode ocorrer na idade adulta, como convulsão tónico-clónica por hipocalcemia grave com calcificação dos gânglios da base [57].

A disfunção tiroideia é frequente e surge muitas vezes depois dos 10 anos; o hipotiroidismo é a forma mais comum e o hipertiroidismo é geralmente autoimune, e o desenvolvimento da tiroide depende em parte de TBX1 [13]. Numa série de 169 doentes de uma consulta multidisciplinar, 1,8% tinham hipertiroidismo e 7,7% hipotiroidismo, e 42% das formas subclínicas ou prodrómicas progrediram para doença franca [2]. O atraso de crescimento é comum: 83% têm altura ou peso abaixo do percentil 50 e 36% abaixo do percentil 3 [2]. Em 95 crianças entre 1 e 15 anos, 41% estavam abaixo do percentil 5 de altura; quatro estavam muito abaixo, todas com IGF-1 e IGFBP-3 baixos, três com défice de hormona de crescimento e hipófise pequena, e duas responderam à hormona de crescimento [1]. A maioria dos adultos tem estatura normal, e a obesidade atinge até 35% dos adultos; existem curvas de crescimento específicas para a síndrome [1]. O PNDS descreve uma baixa estatura em torno de −2 desvios-padrão na maioria das crianças, constitucional e só raramente associada a défice de hormona de crescimento, e anexa as curvas CHOP-GOSH (Children's Hospital of Philadelphia e Great Ormond Street Hospital) de crianças caucasianas, com percentis 9, 25, 50, 75 e 91 para peso, altura, índice de massa corporal e perímetro cefálico, sobre as referências da OMS até aos 5 anos e dos CDC (peso, altura, IMC) ou do Reino Unido (perímetro cefálico) dos 5 aos 20 anos; recomenda usar em paralelo as curvas da população geral, porque só estas identificam as crianças abaixo do padrão populacional que podem beneficiar de hormona de crescimento [13]. O hipoparatiroidismo pode revelar-se no pós-operatório, sobretudo de cirurgia cardíaca, o que justifica vigilância do cálcio durante estas intervenções [13].

3.6 Sistema digestivo e alimentação

Cerca de 36% das crianças têm dificuldades alimentares significativas, muitas vezes disfagia grave com necessidade de sonda nasogástrica ou gastrostomia, mesmo sem cardiopatia ou anomalia palatina; a avaliação revela refluxo nasofaríngeo, proeminência do músculo cricofaríngeo, encerramento cricofaríngeo anormal ou divertículo [1]. Smith refere problemas alimentares em 68% (sucção fraca, refluxo nasofaríngeo, refluxo gastroesofágico em 10% e disfagia com risco de aspiração), e a aspiração deve ser considerada como causa de compromisso respiratório, pneumonias de repetição ou hiper-reatividade brônquica [1, 3]. A obstipação é crónica na maioria [1]. Foram descritas anomalias estruturais: ânus imperfurado ou de implantação anterior, má rotação e não rotação intestinal, hérnia diafragmática congénita (1%), atresia esofágica com fístula traqueoesofágica, atresia jejunal, doença de Hirschsprung, baços acessórios e hérnias umbilical e inguinal [1, 3, 10]. Na infância é comum a dor nos membros inferiores de causa não esclarecida [2]. O PNDS atribui as dificuldades alimentares a uma origem mista (refluxo gastroesofágico, incoordenação e hipotonia da musculatura laringofaríngea), descreve a obstipação como habitualmente funcional e só raramente secundária a doença de Hirschsprung ou a estenose ou implantação anómala do ânus, e assinala que, com a idade, podem surgir alterações da saciedade com excesso de peso [13]. Os problemas respiratórios resultam sobretudo de aspiração por perturbação da deglutição e refluxo, por vezes de laringomalácia ou de broncomalácia por compressão de um arco vascular anómalo, e a apneia do sono associa-se às alterações faríngeas ou digestivas e, por vezes, a ansiedade [13].

3.7 Neurodesenvolvimento, cognição e neurologia

Os marcos motores atrasam-se (marcha em média aos 16 meses segundo Smith, 18 meses segundo a GeneReviews), com hipotonia e instabilidade axial [1, 3]. Numa grande coorte internacional, o quociente de inteligência (QI) global, verbal e de realização médio foi 75, 75 e 73 (desvio-padrão 14) [3]. Em 55 crianças pequenas avaliadas pelas escalas de Bayley, o desenvolvimento mental foi médio em 22%, ligeiramente atrasado em 20% e significativamente atrasado em 58%; em 24 pré-escolares o QI global foi 78 ± 12; e em 80 crianças em idade escolar o QI médio foi 76,8 ± 13,0, com 39% na média, 31% na média baixa e 31% no limite [1]. O Oxford Desk Reference resume: desenvolvimento normal num terço, dificuldades de aprendizagem ligeiras num terço e moderadas num terço; deficiência intelectual grave é rara [2]. O PNDS indica QI superior a 71 em 55%, deficiência intelectual ligeira (QI 55–69) em cerca de um terço e deficiência moderada a grave em menos de 10%, com a maioria no intervalo limítrofe (QI 70–84); a maior parte das crianças progride no ensino regular, a ritmo mais lento ou com adaptações, e outras necessitam de estruturas mais pequenas e estruturadas [13].

O perfil neuropsicológico é atípico: em 66% das crianças em idade escolar o QI verbal excede o QI de realização, padrão compatível com perturbação de aprendizagem não verbal, rara na população geral. Há pontos fortes relativos na aprendizagem verbal por repetição, descodificação da leitura e ortografia, e défices no processamento não verbal, competências visuoespaciais, memória verbal complexa, atenção, memória de trabalho e matemática; por isso, o QI global isolado não representa as capacidades e os QI verbal e de realização devem ser considerados separadamente [1]. As perturbações da atenção afetam cerca de 50% das crianças em idade escolar, persistem muitas vezes na adolescência e na idade adulta e, na maioria, não se acompanham de hiperatividade; o PNDS resume como pontos fortes a memória auditiva e verbal por repetição, a descodificação da leitura e a compreensão de instruções simples e concretas, e como pontos fracos as funções executivas (planeamento, raciocínio, flexibilidade, regulação da ação), a memória de trabalho e visuoespacial, a compreensão da leitura, a lógica matemática e a abstração, com défices da comparação de números e da resolução de problemas que persistem no adulto, bem como défices no reconhecimento de rostos e de emoções [13]. As competências de socialização podem ultrapassar as intelectuais, e a personalidade tende para comportamentos perseverativos e pensamento concreto [3]. Num subgrupo há declínio cognitivo ao longo do tempo, sobretudo do QI verbal, que precede a psicose (ver 3.8) [3, 62].

A epilepsia ocorre em 11% e as convulsões febris em 24%; cerca de 15% têm convulsões não provocadas, e a deleção baixa o limiar convulsivo em adultos sem epilepsia [1, 3, 63]. A microcefalia é referida em 24–50% [1, 3]. A doença de Parkinson de início precoce tem prevalência de 5,9%, e foram descritas outras perturbações do movimento [1, 3]. As perturbações do sono atingem 60% [3]. As anomalias estruturais cerebrais incluem atrofia cerebral, hipoplasia cerebelosa, quisto e cavum do septo pelúcido, alterações da substância branca, hidrocefalia, hipoplasia do corpo caloso, polimicrogiria, heterotopia nodular periventricular e ventriculomegalia [3]. A deleção comum confere risco de mielomeningocelo 12 a 23 vezes superior ao da população geral, risco parcialmente atenuado pela suplementação com folato [45].

3.8 Perturbações psiquiátricas e esquizofrenia

Os problemas comportamentais, psicológicos e psiquiátricos afetam ~93% dos doentes, que têm frequentemente dificuldade em estabelecer e manter amizades [2]. Os fenótipos neuropsiquiátricos são dependentes da idade: perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA, 32%) e perturbação do espetro do autismo (PEA, 21%) nas idades mais jovens; ansiedade (35%) em todas as idades; perturbações do humor (depressão) ao longo do tempo; e perturbações do espetro da esquizofrenia em 24% dos jovens adultos e 41% dos indivíduos com mais de 25 anos, segundo a coorte do International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome [3, 64]. A GeneReviews estima que 60% dos adultos tenham uma perturbação psiquiátrica e que a esquizofrenia ocorra em ~25%, valor também referido pelo manual brasileiro; o temperamento pode oscilar entre desinibição e impulsividade, por um lado, e timidez e retraimento, por outro [1, 10]. Estimativas mais antigas, reproduzidas no Oxford Desk Reference, referiam perturbações psiquiátricas (incluindo doença bipolar e esquizofrenia) em até 18% dos adultos e pelo menos um episódio psicótico em 6,5% [2].

A deleção 22q11.2 é o fator de risco genético conhecido de maior efeito individual para esquizofrenia, embora explique menos de 2% dos casos de esquizofrenia na população geral [2, 22]. A psicose na deleção é clinicamente semelhante à esquizofrenia idiopática, e o declínio cognitivo precede o seu início: entre 411 doentes com avaliações longitudinais, 13,4% desenvolveram perturbação psicótica; estes tinham QI inicial mais baixo (65,5 vs. 74,0) e declínio mais acentuado, sobretudo do QI verbal, distinguível a partir dos 11 anos; o desvio negativo da trajetória cognitiva média associou-se a um risco aumentado de psicose (odds ratio 2,49; IC 95% 1,24–5,00) [62]. Este dado justifica a avaliação cognitiva seriada como instrumento de vigilância psiquiátrica. O PNDS francês, apoiado em séries anteriores a 2015, apresenta intervalos mais largos: perturbações de ansiedade em 40–76% na infância e adolescência, perturbações do humor em 9–35% dos adultos, PHDA em 40% das crianças e 16% dos adultos (contra 4% na população geral), perturbação de oposição e desafio em 9–43%, PEA entre 0% e 80% consoante o método de avaliação (risco global estimado entre 14% e 50%, maior quando há dificuldades nas relações sociais e no reconhecimento das emoções) e esquizofrenia em 10% dos adolescentes de 13–17 anos, 25% dos 18 aos 25 anos e 23–43% dos adultos, com idade média de início das perturbações psicóticas de 17,7 anos [13]. Identifica como fatores de risco da psicose o declínio cognitivo prévio, o stress e as perturbações de ansiedade, e associa os défices de cognição social a ansiedade social e a psicose ulterior; perante suspeita de PEA, recomenda a avaliação num Centre Ressource Autisme com ADOS e ADI-R [13].

3.9 Sistema musculoesquelético

Numa revisão sistemática, 90,5–100% dos indivíduos submetidos a imagem occipitocervical (10 estudos, 408 indivíduos) tinham pelo menos uma anomalia: achatamento da base do crânio, atlas dismórfico ou com arco aberto e dente do áxis dismórfico; a mobilidade segmentar aumentada em radiografias de flexão-extensão foi referida em 56% [1]. A escoliose tem prevalência de 0,6–60% conforme o estudo; Smith refere 50%, com 5–6% a necessitar de cirurgia [1, 3]. Outras alterações incluem anomalias costais (2–19%; 13 pares de costelas), vértebras em borboleta e outras anomalias vertebrais (1,1–11%), pé boto (1,1–13,3%), luxação da rótula (10–20%), polidactilia pré e pós-axial, sindactilia, camptodactilia, deformidades do ombro e dedos dos pés sobrepostos; mãos e dedos finos e hiperextensíveis ocorrem em 63% [1, 3, 10]. A craniossinostose ocorre em ~1% [2, 13]. O PNDS distingue a escoliose precoce, associada a malformações vertebrais (17%), da escoliose tardia idiopática, com pico de incidência na adolescência, e situa a aquisição da marcha por volta dos 16 meses [13].

3.10 Rim, aparelho geniturinário e outros sistemas

As anomalias renais foram identificadas em 16% (hidronefrose unilateral, agenesia renal, rim multiquístico displásico), na maioria (63%) dilatação isolada do trato superior; os rapazes tinham mais frequentemente anomalias geniturinárias (8% vs. 0,5%), com criptorquidia e hipospádias em 4% cada [1]. Wu e colaboradores encontraram testículos não descidos em 6% e hipospádias em 8% dos doentes do sexo masculino, e o Oxford Desk Reference refere anomalias estruturais do trato urinário em 36%, incluindo refluxo vesicoureteral [2]. Foram descritos rim em ferradura, duplicação do sistema coletor, válvulas da uretra posterior, ureterocelo, megauretra, útero didelfo, agenesia vaginal e ausência de útero [1, 3]. O PNDS refere anomalias renais em cerca de 35% (agenesia, hipoplasia ou displasia em 17%, uropatia obstrutiva em 10% e refluxo vesicorrenal em 4%) e, nos rapazes, hipospádias em 8% e criptorquidia em 5% [13]. Num estudo de microarray em 522 crianças com agenesia, hipoplasia ou displasia renal, os desequilíbrios mais frequentes envolviam os loci de HNF1B e de DiGeorge/velocardiofacial [59].

Os achados oculares numa série prospetiva de 90 doentes incluíram embriotóxon posterior (49%), tortuosidade dos vasos retinianos (34%), pálpebras encapuçadas (20%), estrabismo (18%), ptose (4%), ambliopia (4%) e distiquíase (2%); cataratas, colobomas, esclerocórnea, microftalmia e anoftalmia são raros [1, 10]. A hipoplasia do esmalte e as cáries são frequentes [1]. O PNDS separa as hipoplasias do esmalte (defeitos quantitativos localizados da morfologia) das hipomineralizações (alteração da cor e perda de translucidez), que atingem as dentições temporária e definitiva, e destaca, no plano ocular, os erros de refração, o estrabismo, a ambliopia e as conjuntivites, sendo raras as malformações (embriotóxon posterior, coloboma, ptose) [13]. As neoplasias têm prevalência global de ~6% e incluem hepatoblastoma, carcinoma de células renais, carcinoma da tiroide, melanoma, leucemia, tumor de Wilms e neuroblastoma; a lobulação pulmonar anómala também foi descrita [1].

3.11 Fácies

A fácies é subtil e variável: fendas palpebrais estreitas ou curtas com telecanto, pálpebras encapuçadas, ptose, raiz e dorso nasais largos e proeminentes («nariz tubular» com raiz quadrada e base alar estreita), ponta nasal bulbosa ou bífida e fosseta nasal, área malar deficiente, excesso vertical maxilar com face alongada, retrognatia com queixo pequeno, boca pequena e pavilhões auriculares arredondados com hélix superior deficiente ou sobredobrado, por vezes com fossetas ou apêndices pré-auriculares [1–3, 65]. O cabelo pode ser abundante [3]. A face assimétrica ao choro ocorre em 8–14% e corresponde à antiga síndrome cardiofacial de Cayler [1]. As fotografias de crianças entre os 8 meses e os 3 anos e de um rapaz de 12 anos reproduzidas no manual de Smith (Figuras 1 e 2, pp. 390–391) ilustram o nariz estreito com raiz quadrada, as asas nasais estreitas, as fendas palpebrais curtas e o filtro liso [3]. A fácies pode estar ausente, sobretudo em pessoas de ascendência africana [1, 66].

3.12 Síndrome de duplicação 22q11.2

O fenótipo da duplicação é altamente variável e, em geral, mais ligeiro do que o da deleção, entre cognição normal e dificuldades de aprendizagem ou deficiência intelectual, e os traços dismórficos subtis não constituem um padrão reconhecível [3, 67]. As manifestações partilhadas com a deleção ocorrem com frequência muito menor: cardiopatia em ~25% (sobretudo anomalias do trato de saída, mas também coração esquerdo hipoplásico e comunicação interauricular), anomalias urogenitais e insuficiência velofaríngea com ou sem fenda palatina; ocasionalmente, sequência de Robin, glaucoma e atresia esofágica [3]. Na série prospetiva de Wenger e colaboradores (37 doentes com duplicação), 38% das crianças de 2–18 anos tinham diagnóstico comunitário de PEA, mas apenas 14–25% cumpriam critérios com base em ADI-R e ADOS; as duplicações eram testadas sobretudo por atraso do desenvolvimento, e a aplicação do protocolo de rastreio da deleção identificou problemas médicos relevantes não detetados [15]. As duplicações conferem risco de PEA, atrasos da fala e da linguagem e alterações do comportamento, incluindo hiperatividade e agressividade; quando se relataram sintomas psiquiátricos em duplicações da região B–D, 19% dos relatos incluíam agressividade [3, 68].

Uma revisão retrospetiva de um centro norte-americano sugere que a incidência de anomalias congénitas é superior à previamente descrita, com risco aumentado de complicações gastrointestinais, disfunção endócrina, alterações oftalmológicas, anomalias palatinas, cardiopatia, alterações musculoesqueléticas e neurológicas [14]. Na série imunológica de 216 doentes, as subpopulações T estavam relativamente preservadas, mas as células B de memória com mudança de classe, as imunoglobulinas e os anticorpos específicos estavam diminuídos num subgrupo: 21,5% tinham pelo menos dois valores de imunoglobulina baixos, 11,7% tinham pan-hipogamaglobulinemia e quatro crianças recebiam imunoglobulina de substituição; a asma e o eczema foram as manifestações atópicas predominantes [6]. Ao contrário da deleção, a duplicação 22q11.2 é menos frequente em pessoas com esquizofrenia do que na população geral (0,014% vs. 0,085%; odds ratio 0,17), tendo sido a primeira variante protetora putativa descrita para esta doença, achado replicado em amostras independentes [16].

O fenótipo pré-natal descrito numa revisão sistemática com 12 novos casos inclui sobretudo translucência da nuca aumentada e cardiopatia, com anomalias renais e esqueléticas ligeiras; quase 60% das duplicações eram herdadas de um progenitor aparentemente saudável, e 8% dos casos tinham outra variante de número de cópias [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico deve ser considerado em qualquer criança com cardiopatia congénita, fenda palatina ou insuficiência palatina [2]. Os sinais de alerta mais úteis organizam-se por idade e por contexto de consulta.

Alguns pontos merecem destaque. Na abordagem genética da cardiopatia congénita, deve examinar-se a fala nasal e o palato submucoso, e a FISH ou o microarray para 22q11 urgente podem ser necessários no recém-nascido gravemente doente por razões prognósticas e cirúrgicas; uma CIV isolada numa criança sem outros achados tem rendimento diagnóstico muito baixo, pelo que o teste não está habitualmente indicado nessas circunstâncias [61]. Na sequência de Robin, a deleção 22q11 explicou 11% dos casos sindrómicos numa série, sendo, com a síndrome de Stickler, uma das causas mais comuns do grupo complexo [69]. Na consulta de fenda palatina, a fala nasal obriga a examinar cuidadosamente o palato submucoso e a excluir a deleção, e a história de atraso escolar, hipocalcemia, imunodeficiência ou cardiopatia orienta para ela [70]. A polimicrogiria e a agenesia renal ou displasia multiquística associadas a cardiopatia são igualmente indicações para testar a região [54, 59]. O rastreio neonatal de imunodeficiência combinada grave por quantificação de TREC (círculos de excisão do recetor de células T), não desenhado para esta condição, permitiu identificar precocemente o ~1% com imunodeficiência grave e muitos que se revelarão imunocompetentes; recomenda-se testar a deleção nos lactentes com rastreio positivo que não têm SCID [3]. No rastreio populacional de Ontário, as amostras com deleção tinham TREC mediano de 108,9 contra 602,5 cópias/3 µL nas amostras sem deleção [11].

A história deve incluir problemas neonatais (regurgitação nasal, convulsões), cardiopatia e cirurgias prévias, progressão do desenvolvimento e da fala, história de infeções e história familiar de cardiopatia, fenda palatina e psicose; o exame deve incluir parâmetros de crescimento (peso, altura, perímetro cefálico), fácies, exame cardíaco e avaliação do palato — a criança fala com clareza ou tem voz nasal? Há úvula bífida ou fenda submucosa? [2].

Para a duplicação não existe um conjunto de sinais de alerta clínico específico: a maioria é identificada por microarray realizado por atraso do desenvolvimento, PEA ou anomalias congénitas, ou em cascata familiar após a identificação num probando [3, 15].

O PNDS francês acrescenta, como circunstâncias que devem levar a pedir o teste: no recém-nascido, malformação laríngea (membrana ou fenda), défice imunitário precoce de predomínio T (sobretudo CD8+), anomalia renal associada a outro sinal sugestivo e a associação de dificuldade de sucção com refluxo recorrente pelo nariz; na primeira infância, atraso psicomotor com sinais somáticos ou dismorfia sugestivos, infeções respiratórias altas ou baixas repetidas com morfologia sugestiva e insuficiência velar com atraso da linguagem ou das aprendizagens; mais tarde, dificuldades escolares ou de integração social com voz hipernasal, perturbações psiquiátricas com morfologia sugestiva e, no adulto, doença de Parkinson de início precoce; e, em qualquer idade, hipoparatiroidismo ou doença autoimune com morfologia ou desenvolvimento sugestivos [13]. Recomenda ainda que qualquer malformação ao nascimento seja estudada por análise cromossómica, de preferência por microarray, que revela a deleção mesmo quando a clínica é atípica, e que a deleção seja pesquisada nos progenitores de cada criança afetada [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais: o diagnóstico estabelece-se num probando pela identificação de uma deleção heterozigótica em 22q11.2 por microarray cromossómico ou outra análise genómica [1]. A deleção recorrente não é identificável no cariótipo de bandas G, embora a primeira demonstração tenha sido feita por citogenética convencional em casos raros com deleções maiores [1, 10].

5.2 Métodos laboratoriais

A análise dirigida (FISH, qPCR, MLPA) não é adequada num indivíduo em que um microarray desenhado para a região foi normal [1]. O mosaicismo abaixo de cerca de 20% não é detetado por microarray e pode exigir FISH em vários tecidos [28]. Segundo a síntese do PNDS francês, a pesquisa da microdeleção confirma o diagnóstico em mais de 95% dos doentes em que é clinicamente evocado; a sonda de FISH usada pela maioria dos laboratórios visa TBX1 e deteta a deleção em mais de 90% dos doentes com fenótipo sugestivo; a MLPA e a PCR, usadas isoladamente, não delimitam habitualmente o tamanho da deleção, ao passo que a GeneReviews admite o dimensionamento por LCR com estojos de MLPA com sondas distribuídas pela região, diferença que depende do desenho do estojo; a deleção típica contém cerca de 60 genes, e o PNDS não reconhece diferenças fenotípicas nítidas entre deleções grandes e pequenas [1, 13].

5.3 Exames complementares após o diagnóstico

A avaliação inicial recomendada pela GeneReviews e pelas recomendações de 2023 inclui avaliação cardiológica com radiografia do tórax, eletrocardiograma e ecocardiograma (ressonância magnética torácica se se suspeitar de anel vascular); avaliação clínica do palato e da alimentação; hemograma com fórmula leucocitária, e, se a contagem absoluta de linfócitos estiver diminuída, subpopulações T e B e referenciação a imunologia, com citometria de fluxo, imunoglobulinas e função T; avaliação hematológica se houver hemorragias, com estudo do volume e função plaquetários antes de cirurgia; cálcio ionizado e paratormona (PTH) intacta; TSH e T4 livre; avaliação do crescimento (referenciação a endocrinologia se altura < percentil 2); avaliação oftalmológica e audiológica; avaliação neurológica se houver suspeita de convulsões; avaliação da fala e linguagem até 1 ano de idade com referenciação a intervenção precoce; avaliação psicológica ou psiquiátrica perante ansiedade, perturbação do humor, alterações do comportamento ou psicose (nos adolescentes e adultos, incluindo comportamentos de risco); radiografia do tórax para anomalias vertebrais torácicas e radiografias da coluna cervical em 6 incidências (flexão, extensão, anteroposterior, lateral, boca aberta e base do crânio) em todas as pessoas com mais de 4 anos — idade de ossificação — e antes de hiperextensão cervical em cirurgia ou desporto; ecografia renal; e consulta de genética [1, 17]. O Oxford Desk Reference acrescenta, em crianças com mais de 4 meses, imunoglobulinas séricas e títulos de anticorpos antitetânicos, antidiftéricos e anti-Haemophilus influenzae tipo b, e a análise parental por FISH, qPCR ou microarray em ambos os progenitores [2]. A opinião dos peritos está dividida quanto à radiografia cervical por rotina, mas sintomas de compressão medular exigem referenciação neurológica urgente [2]. O PNDS francês organiza a avaliação por idade. No lactente: exame cardiovascular completo com pressão arterial, eletrocardiograma e ecocardiograma com Doppler; ecografia abdominal, renal e transfontanelar e exame oftalmológico; calcemia, cálcio ionizado, fosfatemia, proteinemia, 25-hidroxivitamina D e PTH; avaliação velopalatina; pesquisa de refluxo e de compressão das vias aéreas; fenotipagem linfocitária e doseamento das imunoglobulinas; e rastreio auditivo por otoemissões e/ou potenciais evocados auditivos. Na infância: crescimento e nutrição, alimentação e trânsito, avaliação endócrina e de autoimunidade (clínica e, se necessário, autoanticorpos), otorrinolaringologia e audição, oftalmologia, estado dentário, avaliação neurodesenvolvimental (psicomotora ou neuropsicológica, terapia da fala, rastreio de PHDA, comportamento, competências sociais e autonomia, integração escolar), hemograma e estudo fosfocálcico e imunitário. Na adolescência: puberdade, estática vertebral (exame clínico e, se necessário, radiografia ou tomografia), escolaridade e orientação profissional e estado psíquico. No adulto: consulta de cardiologia com eletrocardiograma, estudo fosfocálcico com densitometria óssea para osteoporose, exame neurológico dirigido à doença de Parkinson, avaliação neuropsicológica e psiquiátrica e integração social e profissional [13].

5.4 Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pode ser feito no período pré-natal durante a investigação de uma gravidez com cardiopatia ou anomalia renal estrutural, ou quando o microarray é usado para investigar outras anomalias; nas ecografias ou ecocardiografias fetais com tetralogia de Fallot, interrupção do arco aórtico ou CIV, deve pedir-se microarray ou FISH para 22q11.2 [2, 10]. O diagnóstico por FISH dirigida, MLPA ou microarray em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico é possível, e o rastreio por ADN fetal livre circulante (cfDNA) é tecnicamente exequível [2]. No maior estudo prospetivo multicêntrico (21 centros, 6 países; 18.289 gestações com resultado genético), o rastreio por cfDNA baseado em SNP detetou 9 de 12 casos (sensibilidade 75,0%; IC 95% 42,8–94,5), com especificidade de 99,84%, valor preditivo positivo de 23,7% e valor preditivo negativo de 99,98%; um algoritmo atualizado detetou 10 de 12 (83,3%) com valor preditivo positivo de 52,6%; a prevalência observada foi de 1:1.524, com 5 dos 12 casos correspondendo a deleções aninhadas [12]. Um resultado positivo de cfDNA exige confirmação por teste diagnóstico invasivo. O PNDS francês reconhece que não há consenso sobre os achados ecográficos que justificam a pesquisa dirigida, mas recomenda-a perante cardiopatia conotruncal (cerca de 40% das pessoas com a deleção têm cardiopatia conotruncal e 13–18% dos fetos ou doentes com cardiopatia conotruncal têm a deleção; alguns autores alargam a indicação às comunicações septais) e perante fenda palatina ou labiopalatina, por vezes com hidrâmnio, sendo o risco excecional na fenda labial isolada; a não visualização do timo é um argumento forte nestes contextos, e a agenesia renal unilateral, a hipoplasia renal e a hidronefrose também devem fazer evocar a deleção [13]. A taxa de deteção a partir de malformações fetais é baixa, porque as malformações detetáveis na ecografia só existem numa minoria e os fenótipos atípicos não levam a pedir FISH ou MLPA dirigidas; o microarray sistemático perante qualquer malformação fetal contorna esta limitação, embora em 2015 ainda não fosse comparticipado em França [13]. Na data do PNDS, o rastreio por ADN fetal no sangue materno não estava validado nem comparticipado; a evidência posterior (estudo prospetivo de Dar e recomendação condicional do ACMG de 2023) substitui essa posição, mantendo a exigência de confirmação invasiva [12, 13, 71]. Estabelecer o diagnóstico mesmo tardiamente na gestação é útil para a gestão perinatal [1]. A diretriz baseada em evidência do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2023 formula, para a deleção 22q11.2, uma recomendação condicional (mais fraca do que a recomendação forte dada às trissomias 21, 18 e 13) para que o rastreio por cfDNA seja oferecido a todas as grávidas, justificada pelo menor número de estudos disponíveis; trata-se de uma posição norte-americana, e o valor preditivo positivo observado (23,7–52,6% no estudo de Dar) mostra que um resultado de rastreio positivo, isoladamente, não é diagnóstico [12, 71]. Uma parte dos resultados positivos corresponde a deleções maternas e não fetais: num programa de rastreio de rotina em 38.495 gestações de Shenzhen (China), 8 dos 17 resultados positivos estudados por amniocentese foram confirmados no feto, e em 3 dos 9 não confirmados a grávida tinha a deleção, o que obriga a oferecer estudo à grávida [72].

5.5 Algoritmo diagnóstico

1. Suspeita clínica (cardiopatia conotruncal, fenda/IVF, hipocalcemia, linfopenia T/TREC baixo, fenótipo psiquiátrico com dismorfias ou dificuldades de aprendizagem, anomalia pré-natal sugestiva) → microarray cromossómico [1]. As recomendações pediátricas de 2023 indicam no probando MLPA ou microarray, com FISH apenas quando é o único método disponível, e consideram o microarray o teste com mais informação clínica para o diagnóstico e o aconselhamento, porque define o tamanho da deleção e deteta outras CNV relevantes; a FISH e a MLPA exigem um índice de suspeição prévio [17, 18].
2. Se microarray com deleção A–D, A–B, A–C ou aninhada → diagnóstico de 22q11.2DS; avaliação multissistémica (5.3) e estudo dos progenitores por método dirigido [1, 2].
3. Se microarray com deleção central ou distal → aconselhamento específico (deleções distais tipo 3: vigilância de tumor rabdoide) [3].
4. Se microarray normal e fenótipo típico → sequenciação de TBX1; considerar diferenciais (CHD7, JAG1, del10p13-p14, embriopatias) e exoma [1, 10].
5. Se fenótipo discordante do progenitor portador ou atípico (ictiose, queratodermia, neuropatia, macrotrombocitopenia, crises metabólicas, acidúria 2-hidroxiglutárica) → pesquisa de variante no alelo remanescente [1, 8].
6. Se microarray com duplicação 22q11.2 → estudo dos progenitores, aplicação do protocolo de rastreio da deleção e aconselhamento sobre penetrância incompleta; considerar segundo evento genético quando o fenótipo é grave [7, 8, 15].

5.6 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada método tem uma cobertura própria. O microarray cromossómico deteta deleções e duplicações recorrentes e atípicas da região, mas não identifica rearranjos equilibrados (por exemplo, uma translocação equilibrada parental envolvendo 22q11.2), não deteta mosaicismo de baixo nível (abaixo de cerca de 20%) e localiza os pontos de quebra apenas até às repetições LCR22, cujas duplicações segmentares não são sondadas com precisão [1, 28]. A FISH com sondas N25, TUPLE (HIRA) ou TBX1 só deteta deleções que incluam o intervalo LCR22A–B, e a MLPA depende das sondas incluídas no estojo comercial; nenhum destes métodos deteta variantes de sequência [1, 10]. A sequenciação de TBX1 não deteta a deleção, pelo que só deve ser pedida depois de uma análise de número de cópias normal [10, 32]; o microarray revela as CNV, enquanto o exoma ou o genoma servem para identificar outros tipos de variantes, incluindo as do alelo remanescente [18]. Um teste negativo não exclui a condição perante um fenótipo convincente quando o método não cobria o intervalo afetado ou o tipo de alteração [1].

O relatório de uma variante de número de cópias deve indicar a nomenclatura ISCN com a versão do genoma de referência (as coordenadas da GeneReviews estão em GRCh37 e as da ClinGen também em GRCh38), o intervalo LCR22 envolvido, os genes de dosagem sensível incluídos (TBX1, CRKL, SMARCB1), a zigosidade (heterozigótica para a deleção ou duplicação) e a classificação segundo as normas técnicas ACMG/ClinGen de 2020 para variantes de número de cópias [35, 73]. Na ClinGen, a região proximal (ISCA-37446) tem evidência suficiente de haploinsuficiência e de triplossensibilidade (pontuações 3 e 3), a região distal de tipo I (D–E ou D–F; ISCA-37397) e a de tipo III com SMARCB1 (ISCA-46294) têm evidência suficiente de haploinsuficiência (3), a região central B–D ou C–D (ISCA-37516) tem alguma evidência (2) e a distal de tipo II (E–F; ISCA-37488) pouca evidência (1); a evidência de triplossensibilidade é escassa (1) ou inexistente (0) fora da região proximal [35]. A duplicação proximal pode, assim, ser classificada como patogénica e, simultaneamente, ter penetrância de cerca de 22%; o relatório deve explicitar essa penetrância incompleta, sobretudo no contexto pré-natal [8, 56].

As variantes de sequência devem ser descritas em HGVS no transcrito MANE Select com versão. Para TBX1, o MANE Select (GRCh38, versão 1.5) é NM_001379200.1 (variante de transcrito D, proteína de 504 aminoácidos), ao passo que grande parte da literatura e algumas bases de dados usam NM_080647.1 (variante C, 495 aminoácidos); as duas sequências codificantes diferem no início, e as posições a jusante do ponto de divergência aumentam 27 nucleótidos e 9 codões no transcrito MANE [74, 75]. Assim, a variante da família de Alghamdi, NM_080647.1:c.1158_1159delinsT p.(Gly387Alafs*73), corresponde a NM_001379200.1:c.1185_1186delinsT p.(Gly396Alafs*73), e a da família de Ogata, publicada como c.1253delA (p.Y418fsX459), corresponde a NM_080647.1:c.1253del p.(Tyr418Phefs*42) e a NM_001379200.1:c.1280del p.(Tyr427Phefs*42); ambas as correspondências foram confirmadas por mapeamento genómico em GRCh38 (NC_000022.11:g.19766537_19766538delinsT e NC_000022.11:g.19766632del, respetivamente) [38, 39, 75, 76]. Os transcritos MANE Select dos genes cujo alelo remanescente pode ser estudado num fenótipo atípico são SNAP29 NM_004782.4, GP1BB NM_000407.5, TANGO2 NM_152906.7, SLC25A1 NM_005984.5, PRODH NM_016335.6, CRKL NM_005207.4, COMT NM_000754.4 e SMARCB1 NM_003073.5 [74]. Nestes casos, a variante no alelo não deletado é hemizigótica e não homozigótica, e o relatório deve dizê-lo, porque a interpretação depende de se demonstrar que está in trans com a deleção (por estudo parental) [1, 48]. Dois exemplos são a síndrome CEDNIK (disgenesia cerebral, neuropatia, ictiose e queratodermia palmoplantar), por deleção 22q11.2 num alelo e variante de perda de função em SNAP29 no outro, a considerar quando o fenótipo do filho é discrepante do do progenitor portador [8], e a hiperprolinemia tipo I, autossómica recessiva por défice de prolina desidrogenase (PRODH, situado na região deletada), diagnosticada por aminoácidos plasmáticos (prolina habitualmente abaixo de 2.000 µM; normal 100–450 µM) e confirmada por estudo molecular, porque a enzima não se expressa em leucócitos nem fibroblastos; os heterozigotos podem ter hiperprolinemia ligeira, e o prognóstico é em geral excelente, sem indicação de tratamento dietético, embora em alguns indivíduos possa contribuir para o risco de esquizofrenia ou de alterações cognitivas e comportamentais [77].

Uma variante de significado incerto em TBX1 ou num gene do alelo remanescente não passa a ser patogénica pela resposta a um tratamento, pela semelhança com o fenótipo da deleção nem por segregação em poucos familiares afetados; o estudo de segregação descreve-se como investigação, a reclassificar quando houver evidência que satisfaça os critérios ACMG/AMP [73]. As recomendações de 2023 desaconselham ignorar achados clínicos atípicos para a deleção e, perante eles, recomendam considerar sequenciação dirigida, de exoma ou de genoma para procurar variantes de nucleótido único ou pequenas CNV no alelo intacto; recomendam também estudar sempre os progenitores, mesmo quando ambos têm história negativa, porque podem ter fenótipo ligeiro e há mosaicismo somático e germinativo [17].

6. Diagnóstico Diferencial

Todas as manifestações da deleção podem ocorrer isoladamente em indivíduos saudáveis; as condições seguintes podem produzir fenótipo semelhante [1].

O PNDS acrescenta elementos discriminantes práticos: na síndrome CHARGE, a assimetria facial deve-se a paralisia do nervo facial e não a hipoplasia do músculo depressor do ângulo da boca, e a agenesia dos canais semicirculares, a agenesia dos bolbos olfativos e a displasia auricular assimétrica orientam o diagnóstico; na síndrome de Alagille, as estenoses pulmonares periféricas, a colestase por paucidade biliar e o embriotóxon posterior distinguem-na, e a causa é uma variante heterozigótica de JAG1 ou uma deleção 20p12 que inclui JAG1; perante um doente sugestivo sem deleção 22q11.2, o microarray deteta de imediato outras microdeleções de fenótipo sobreponível, como a 15q24 [13].

Na imunologia, a atimia congénita (DiGeorge completo) deve distinguir-se da imunodeficiência combinada grave, da deficiência de FOXN1 e das formas associadas a CHARGE ou a del10p13; no ensaio do RETHYMIC®, 38% dos doentes com atimia tinham deleção 22q11.2 e 24% síndrome CHARGE [19, 53].

Para a duplicação, o diferencial é o de qualquer atraso do desenvolvimento ou PEA inespecíficos, e o ponto crítico é interpretativo: como a duplicação é frequentemente herdada de um progenitor saudável e tem penetrância de ~22%, a sua presença num doente com fenótipo grave não exclui outra causa, e alguns laboratórios não a reportam no contexto pré-natal pela incerteza do prognóstico [7, 8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe terapêutica dirigida à deleção nem à duplicação; a gestão é multidisciplinar, antecipatória e orientada por idade, e assenta nas recomendações de 2023 da 22q11.2 Society para crianças e adultos, que atualizaram as diretrizes de 2011 e 2015 [17, 18, 33, 34]. A organização britânica Max Appeal coordenou um documento de consenso cuja tabela de avaliações por idade, reproduzida no Oxford Desk Reference, serve de lista de verificação [2]. As intervenções mais relevantes por sistema são resumidas na tabela.

7.2 Hipocalcemia e hipoparatiroidismo

Na hipocalcemia aguda sintomática do recém-nascido (convulsões, tetania), a correção faz-se com gluconato de cálcio a 10% endovenoso lento sob monitorização eletrocardiográfica, seguida de suplementação oral; no hipoparatiroidismo crónico, a terapêutica convencional de primeira linha é o cálcio oral associado a vitamina D ativa (calcitriol — Rocaltrol® — ou, na Europa, alfacalcidol — por exemplo, One-Alpha®/Etalpha®), com correção da insuficiência de vitamina D nativa e da hipomagnesemia, titulada para manter o cálcio no limite inferior do normal, evitando hiperfosfatemia, hipercalciúria e declínio da função renal [1, 78]. Doses de referência: no recém-nascido (≤ 1 mês) com hipocalcemia sintomática, o rótulo norte-americano do gluconato de cálcio injetável (100 mg/mL, com 9,3 mg de cálcio elementar/mL) indica 100–200 mg/kg de gluconato de cálcio (1–2 mL/kg da solução a 10%) em bólus, diluído a 10–50 mg/mL e administrado a não mais de 100 mg/min, repetível de 6 em 6 horas se necessário, ou perfusão contínua iniciada a 17–33 mg/kg/hora; mede-se o cálcio sérico a cada 4–6 horas com bólus intermitentes e a cada 1–4 horas em perfusão, com monitorização eletrocardiográfica, por via endovenosa segura (risco de calcinose cutânea e necrose por extravasamento), e a administração concomitante de ceftriaxona endovenosa está contraindicada em recém-nascidos com 28 dias ou menos [79]. No hipoparatiroidismo crónico pediátrico, uma revisão recente propõe 25–50 mg/kg/dia de cálcio elementar (citrato, carbonato ou gluconato) em 3–4 tomas, até um máximo de 1.000–2.000 mg/dia, e calcitriol iniciado com 0,04–0,08 µg/kg/dia no lactente ou 0,25 µg/dia na criança, com aumentos de 0,25 µg a cada 2–4 semanas, até doses de manutenção de 0,25–0,75 µg/dia (1–5 anos) ou 0,5–2 µg/dia (mais de 5 anos) [80]. O rótulo do calcitriol (comparação) indica a mesma dose inicial de 0,25 µg/dia de manhã, aumentos a intervalos de 2–4 semanas, 0,5–2 µg/dia na maioria dos adultos e das crianças com 6 ou mais anos e 0,25–0,75 µg/dia dos 1 aos 5 anos, sem dose máxima definida no rótulo, com cálcio sérico pelo menos duas vezes por semana durante a titulação e cálcio, fósforo e calciúria de 24 horas periódicos; difere por não ter posologia no hipoparatiroidismo abaixo de 1 ano, pelo que a dose do lactente por peso fica fora das condições do rótulo [81]. O RCM do Reino Unido do alfacalcidol (One-Alpha®), também como comparação, inclui doses iniciais por peso para todas as indicações: 0,05–0,1 µg/kg/dia em recém-nascidos e prematuros, 0,05 µg/kg/dia abaixo de 20 kg e 1 µg/dia em adultos e crianças acima de 20 kg, com aumentos de 0,25–0,5 µg, cálcio plasmático semanal no início, resposta da maioria dos adultos a 1–3 µg/dia e manutenção habitual de 0,25–1 µg/dia; o RCM não define dose máxima, mas refere 3–5 µg na correção mais rápida da hipocalcemia grave do hipoparatiroidismo (com suplementos de cálcio) e até 2 µg/kg/dia nos casos graves de hipocalcemia neonatal [82]. No adulto, o calcitriol é tipicamente usado em 0,5–2,0 µg/dia (semivida de 4–6 horas, em uma ou duas tomas) e o alfacalcidol em 1,0–4,0 µg/dia, cujo limite superior excede os 1–3 µg/dia em que responde a maioria dos adultos segundo o RCM do One-Alpha® [82]; o cálcio elementar, sob a forma de carbonato (40% de cálcio elementar) ou de citrato (21%; absorção independente do ácido gástrico, preferível com inibidores da bomba de protões ou acloridria), deve ser fracionado em tomas não superiores a 500–600 mg; nas diretrizes europeias, necessidades superiores a 2,5 g/dia de cálcio, 1,5 µg/dia de calcitriol ou 3,0 µg/dia de alfacalcidol são critério para considerar terapêutica com PTH [83]. Estas doses são apenas de referência e individualizam-se pelo cálcio sérico e urinário; os efeitos adversos principais da terapêutica convencional são a hipercalciúria, a nefrocalcinose, a litíase renal e episódios de hipercalcemia, razão pela qual a GeneReviews recomenda referenciação a nefrologia na suplementação prolongada [1, 78]. As bebidas gaseificadas e o álcool podem agravar a hipocalcemia [1]. Como a hipocalcemia recorre em situações de stress, o cálcio deve ser verificado antes e depois de cirurgias, em internamentos e regularmente na gravidez, e muitos centros verificam-no sempre que se colhe sangue por outro motivo [1, 2].

A palopegteriparatida (Yorvipath®), pró-fármaco de PTH(1-34) de libertação sustentada, foi autorizada pela Comissão Europeia em 17 de novembro de 2023 (medicamento órfão; adultos com hipoparatiroidismo crónico) e pela FDA em 9 de agosto de 2024 (adultos com hipoparatiroidismo; não estudada no hipoparatiroidismo pós-cirúrgico agudo) [20, 84, 85]. Nos dois rótulos inicia-se com 18 µg por via subcutânea uma vez por dia, com ajustes de 3 µg orientados pelo cálcio sérico, mas os limites divergem: o rótulo norte-americano fixa a dose máxima em 30 µg uma vez por dia, sempre numa única injeção (duas injeções aumentam o risco de variações não intencionais do cálcio), e o esquema de titulação só foi avaliado em adultos que tinham atingido previamente cálcio corrigido pela albumina ≥ 7,8 mg/dL com terapêutica convencional; o resumo das características do medicamento (RCM) europeu admite 6 a 60 µg/dia, prevê para algumas doses duas injeções consecutivas em locais diferentes, só permite aumentos a intervalos mínimos de 7 dias e reduções a intervalos mínimos de 3 dias, e exige 25-hidroxivitamina D normal e cálcio sérico estável dentro ou ligeiramente abaixo do normal (1,95–2,64 mmol/L; 7,8–10,6 mg/dL) nas duas semanas anteriores ao início [84, 85]. Os efeitos adversos em ≥ 5% incluem reações no local de injeção, sintomas vasodilatadores, cefaleia, diarreia, lombalgia, hipercalcemia e dor orofaríngea, e existem advertências sobre hipercalcemia e hipocalcemia graves, risco potencial de osteossarcoma, hipotensão ortostática e toxicidade da digoxina; a revisão do rótulo norte-americano de agosto de 2026 acrescentou uma advertência sobre reações de hipersensibilidade [78, 85]. Nenhum dos dois rótulos estabelece segurança e eficácia abaixo dos 18 anos, pelo que o uso em crianças e adolescentes é fora de indicação; um ensaio de fase 3 aberto de braço único em adolescentes dos 12 aos 17 anos (NCT07706764; 12 participantes previstos; desfecho composto à semana 26) iniciou o recrutamento em abril de 2026 [84–86]. A PTH(1-84) recombinante (Natpar®), autorizada na União Europeia em 2017 como terapêutica adjuvante de adultos não controlados com a terapêutica convencional, consta como retirada no ficheiro de dados de medicamentos da EMA, pelo que deixou de ser alternativa europeia [20]. O eneboparatide, agonista do recetor da PTH, está em ensaio de fase 3 controlado por placebo em adultos (CALYPSO, NCT05778071; conclusão primária em novembro de 2024), sem resultados publicados no registo à data desta revisão [87]. As recomendações internacionais de 2025 posicionam-na como opção quando a terapêutica convencional é inadequada ou mal tolerada [78]. Não identificámos dados publicados específicos da sua utilização em doentes com deleção 22q11.2; a indicação é a do hipoparatiroidismo crónico do adulto independentemente da causa. O diagnóstico diferencial do hipoparatiroidismo genético inclui as causas monogénicas e sindrómicas de défice de paratormona — formas isoladas por GCM2 e por PTH, hipocalcemia autossómica dominante por ganho de função do CASR e do GNA11, GATA3, AIRE, FAM111A, TBCE e formas mitocondriais —, e a sua abordagem abrange os alvos bioquímicos e os limites da calciúria na terapêutica convencional, os critérios para passar à substituição com paratormona e o plano de vigilância renal e neurológica a longo prazo, em que se enquadra a componente paratiroidea da deleção 22q11.2.

7.3 Imunidade, vacinação e transfusões

As vacinas vivas não devem ser administradas a lactentes com alterações linfocitárias; o estado imunitário deve ser reavaliado antes de qualquer vacina viva, e os anticorpos devem ser medidos entre os 9 e os 12 meses para avaliar a seroconversão [1]. O Oxford Desk Reference recomenda, de forma pragmática, não administrar vacinas vivas (pólio oral, BCG) até verificar a função imunitária; oferecer a VASPR (sarampo, parotidite, rubéola) aos 18 meses às crianças com pelo menos 75% da contagem T normal e resposta normal às vacinas do tétano e Hib; aplicar o mesmo critério à vacina da varicela; usar a vacina inativada da poliomielite; e só administrar BCG após avaliação de risco que demonstre benefício superior ao risco [2]. Num estudo retrospetivo, as vacinas da varicela e VASPR tiveram, em doentes sem imunocompromisso grave, efeitos adversos ligeiros em frequência semelhante à da população geral (9% para varicela; 23% para VASPR, febre, exantema e sintomas constitucionais), enquanto 63% das crianças não vacinadas contra a varicela contraíram a doença [88]. Os produtos para transfusão devem ser irradiados e CMV-negativos em crianças com menos de 6 meses ou com linfopenia T (por exemplo, CD4 < 500/µL), e a GeneReviews recomenda produtos irradiados até se confirmar a normalização imunitária [1, 2]. As recomendações pediátricas de 2023 incluem, no diagnóstico e em reavaliações ao longo da infância e da adolescência, fenotipagem T (contagens de CD3, CD4 e CD8, com células CD4/CD45RA) e B (CD19 e células B de memória com mudança de classe, CD19 ou CD20+, CD27+IgM−), doseamento de IgG, IgA, IgM e IgE não antes dos 6 meses e respostas vacinais com anticorpos contra tétano, difteria e pneumococo [17]. Recomendam verificar o estado imunitário antes das vacinas vivas, não as administrar quando as células T são muito baixas (CD4 < 400 ou CD4 naïve < 100 células/mm³), cumprir as restantes vacinas do calendário com confirmação da imunidade por doseamento de anticorpos, e não transfundir produtos não irradiados a lactentes com linfopenia T grave [17]. No adulto, a avaliação imunológica reserva-se às infeções recorrentes (dependentes de IgG, IgA ou IgM) ou oportunistas (dependentes de células T) e à atopia grave, uma minoria precisa de substituição com imunoglobulina e todos beneficiam das vacinas habituais, incluindo contra a COVID-19 e a gripe, embora a resposta possa estar diminuída [18].

7.4 Atimia congénita (DiGeorge completo): implante de tecido tímico

Cerca de 1% dos doentes tem atimia congénita; sem tratamento, esta condição é fatal na infância — numa população de história natural de 49 doentes (1991–2017) tratados apenas com suporte, a sobrevivência aos 2 anos foi de 6% e todos morreram até aos 3 anos, sobretudo por infeção [3, 19]. O tecido tímico alogénico processado e depletado de timócitos (RETHYMIC®; Sumitomo Pharma America) foi aprovado pela FDA em outubro de 2021 para reconstituição imunitária em doentes pediátricos com atimia congénita; não está indicado na imunodeficiência combinada grave [19, 89]. Administra-se num único procedimento cirúrgico, por implante de fatias de tecido no músculo quadricípite, na dose de 5.000 a 22.000 mm² de superfície de RETHYMIC por m² de superfície corporal do recetor; doentes com enxerto materno ou resposta elevada à fito-hemaglutinina recebem imunossupressão (globulina antitimocítica de coelho, metilprednisolona, ciclosporina, por vezes basiliximab ou micofenolato) [19]. A eficácia baseia-se em 10 estudos prospetivos abertos de centro único com 105 doentes (95 na análise de eficácia; idade mediana 9 meses; 38% com deleção 22q11.2): a sobrevivência estimada foi de 77% a 1 ano e 76% a 2 anos, e 94% dos vivos ao fim de 1 ano estavam vivos numa mediana de seguimento de 10,7 anos [19]. As reações adversas mais frequentes foram hipertensão (19%), síndrome de libertação de citocinas (18%, todas associadas à globulina antitimocítica), hipomagnesemia (16%), exantema (15%), insuficiência renal (12%), trombocitopenia (12%) e doença do enxerto contra o hospedeiro (10%); a reconstituição imunitária protetora só surge 6–12 meses após o implante, exigindo medidas de controlo de infeção e imunoglobulina de substituição até cumprir critérios de imunidade, e há advertências para doença autoimune, doença linfoproliferativa, transmissão de infeções, infeção prévia por citomegalovírus e insuficiência renal pré-existente como fatores de risco de morte [19]. A aprovação regulatória identificada é norte-americana; o medicamento não consta do ficheiro de dados de medicamentos da Agência Europeia de Medicamentos consultado em 6 de outubro de 2026 [20]. O transplante de células hematopoiéticas de dador irmão compatível foi uma alternativa salvadora num doente com atimia por TBX1 e adenovirémia grave [44].

7.5 Saúde mental, neurologia e cognição

O rastreio de alterações psiquiátricas deve começar antes dos 10 anos, com vigilância para alterações do comportamento, do estado emocional e do pensamento, incluindo alucinações e delírios; nos adolescentes e adultos deve incluir comportamentos de risco (atividade sexual, consumo de álcool e drogas) [1, 2]. As perturbações psiquiátricas respondem aos tratamentos habituais. A clozapina (Leponex®/Clozaril®) é eficaz na esquizofrenia resistente associada à deleção: numa revisão sistemática de 26 artigos com 57 doentes, as doses médias ou medianas foram relativamente baixas e cerca de 65,5% tiveram boa resposta; as convulsões foram o efeito adverso grave mais frequente, mas a maioria pôde manter ou reiniciar o fármaco com redução de dose e/ou associação de um anticonvulsivante, sobretudo valproato; recomenda-se considerar profilaxia anticonvulsiva, rastrear e corrigir hipoparatiroidismo/hipocalcemia antes de iniciar e monitorizar os níveis séricos [90]. Mantêm-se as exigências habituais de monitorização hematológica da clozapina (risco de neutropenia/agranulocitose) e de vigilância de miocardite, obstipação e efeitos metabólicos [90]. O rótulo norte-americano atual da clozapina (Clozaril®, junho de 2025) já não remete para um programa REMS de distribuição, mas mantém a contagem absoluta de neutrófilos basal e seriada, com limiares próprios para a neutropenia étnica benigna associada ao fenótipo Duffy-nulo, e uma advertência em caixa para neutropenia grave, hipotensão ortostática, convulsões e miocardite; a indicação aprovada é a esquizofrenia resistente e a redução do risco de comportamento suicida, sem segurança e eficácia estabelecidas em idade pediátrica, e na Europa aplicam-se os RCM nacionais [91]. Os fármacos que baixam o limiar convulsivo devem ser usados com prudência, porque a deleção baixa o limiar mesmo em adultos sem epilepsia [63]. A cafeína pode contribuir para a ansiedade ou agravá-la [1]. As recomendações de 2023 para adultos indicam tratar as doenças psiquiátricas segundo as diretrizes clínicas gerais, com os fármacos de eficácia comprovada (antipsicóticos, ansiolíticos e antidepressivos), monitorizando e gerindo de forma antecipada os efeitos adversos esperados pelas comorbilidades da deleção, e admitem uma titulação «começar baixo, aumentar devagar», de que é exemplo a clozapina, em que o limiar convulsivo baixo se gere com esta estratégia e com a consideração de um anticonvulsivante profilático; o receio e o estigma associados aos tratamentos psiquiátricos não devem impedir o tratamento recomendado [18]. Na criança, as recomendações de 2023 indicam o tratamento habitual da PHDA, da PEA, da ansiedade e das perturbações psicóticas, a avaliação da psicopatologia no contexto do perfil linguístico, cognitivo e físico (incluindo disfunção tiroideia e hipocalcemia) e a redução do stress com evicção do álcool e das drogas, sobretudo do consumo precoce e crónico de canábis [17].

7.6 Estratégias de gestão de risco e vigilância

A tabela combina a vigilância da GeneReviews com a lista de avaliações por idade do documento de consenso britânico reproduzido no Oxford Desk Reference [1, 2].

No adulto, as recomendações de 2023 orientam o reconhecimento, a avaliação, a vigilância e a gestão das morbilidades multissistémicas emergentes e crónicas, bem como o aconselhamento genético e as questões psicossociais de uma população adulta crescente [18]; as diretrizes de 2015 já abordavam as vertentes neuropsiquiátrica, endócrina, cardiovascular, reprodutiva e psicossocial [34]. Entre as condições a vigiar no adulto contam-se o hipotiroidismo, a obesidade, as convulsões, a doença de Parkinson de início precoce, a perda auditiva e as cáries dentárias [1]. A deteção precoce do declínio cognitivo é um marcador de risco de psicose [62]. As recomendações pediátricas de 2023 incluem doseamento de PTH, cálcio, magnésio, creatinina, TSH e T4 livre no diagnóstico e com periodicidade anual ou bienal, medição dos parâmetros do cálcio (cálcio total ou ionizado, PTH, magnésio e 25-hidroxivitamina D) pelo menos uma vez por ano e nas situações de stress, informação dos pais sobre os sintomas de hipocalcemia, manutenção do cálcio no limite inferior do normal para reduzir a hipercalciúria e a nefrolitíase e, com cálcio ou calcitriol prolongados, calciúria anual e ecografia renal com intervalos de alguns anos; a TSH e a T4 livre vigiam-se a cada 1–2 anos, enquanto a GeneReviews e o consenso britânico indicam periodicidade anual [1, 2, 17]. No adulto, recomenda-se dosear regularmente cálcio, PTH, magnésio, TSH e creatinina, vigiar o cálcio de forma dirigida no período perioperatório e perinatal, na gravidez e na doença aguda, suplementar vitamina D diariamente em todos os adultos e avaliar a função tiroideia anualmente [18]. No plano musculoesquelético, as recomendações pediátricas propõem rastreio de escoliose com escoliómetro e radiografia quando clinicamente indicada (alguns centros fazem-no a partir dos 6 anos, com radiografia a cada 2 anos até à maturidade esquelética) e uma radiografia única da coluna cervical por volta dos 4 anos, com medições atlas-dente em flexão e extensão, sobretudo antes da cirurgia da IVF [17]. Recomendam também seguimento cardiológico a longo prazo de todos os doentes com cardiopatia, com transição para a cardiologia de cardiopatias congénitas do adulto, vigilância periódica de arritmias e de dilatação da raiz da aorta mesmo sem cardiopatia, e preparação faseada da transição, com referenciação de todos os doentes para seguimento na idade adulta [17]; nas recomendações para adultos, a transição planeia-se a partir da puberdade e é organizada pela equipa pediátrica [18]. Na cirurgia, as recomendações descrevem risco perioperatório acrescido nos defeitos conotruncais (por exemplo, ventilação mecânica e internamento mais prolongados), recomendam monitorizar o cálcio e o hemograma no perioperatório e desaconselham a adenoidectomia sem consulta da equipa de fenda palatina, pelo risco de causar ou agravar a hipernasalidade [17].

7.7 Gestão na duplicação 22q11.2

Não existem recomendações de consenso internacionais próprias. Wenger e Bartik recomendam aplicar a todos os doentes, incluindo os diagnosticados apenas por atraso do desenvolvimento ou PEA, o protocolo de rastreio médico da deleção: avaliação cardíaca, palatina, renal, endócrina, oftalmológica, auditiva e do desenvolvimento, com cuidados coordenados por equipa multidisciplinar [14, 15]. Dada a frequência de alterações da imunidade humoral numa série de 216 doentes, é razoável incluir imunoglobulinas e respostas vacinais nos doentes com infeções recorrentes [6]. A avaliação do neurodesenvolvimento (PEA, linguagem, comportamento) é a intervenção de maior impacto [3, 15]. As recomendações internacionais de 2023 da 22q11.2 Society aplicam-se apenas à deleção [17, 18].

7.8 Terapias em investigação

A GeneReviews não identifica ensaios clínicos específicos, remetendo para os registos ClinicalTrials.gov e EU Clinical Trials Register [1]. As linhas de investigação incluem o rastreio neonatal populacional da deleção, cuja exequibilidade foi demonstrada com qPCR em gotas de sangue seco e cuja justificação assenta na ação precoce sobre características tratáveis [11], e a prevenção de defeitos do tubo neural pela suplementação com folato, sugerida pelo efeito do défice materno de folato na penetrância em ratinhos haploinsuficientes para Crkl [45]. À data desta revisão não existem terapêuticas farmacológicas aprovadas dirigidas aos défices cognitivos ou ao risco de psicose da síndrome. Os ensaios farmacológicos neuropsiquiátricos registados na deleção foram pequenos e, na maioria, inconclusivos ou interrompidos. Num ensaio cruzado controlado por placebo com riluzol (modulador glutamato-GABA; 32 participantes com sintomas psicóticos e/ou cognitivos, 8 semanas de placebo seguidas de 8 semanas de riluzol 100 mg/dia em ordem fixa), não houve efeito significativo sobre a pontuação total ou as subescalas da PANSS nem sobre a precisão ou o tempo de reação da bateria neurocognitiva computorizada em comparação com placebo; as melhorias da função executiva, da cognição social e do raciocínio não verbal foram apenas em relação ao valor basal [92]. O NB-001, modulador não estimulante dos recetores metabotrópicos do glutamato, foi testado num ensaio cruzado aleatorizado de 6 semanas por período em 37 crianças e adolescentes dos 6 aos 17 anos (NCT05290493); o desfecho primário era a segurança, e a melhoria global (CGI-I) não diferiu significativamente do placebo (média dos mínimos quadrados 3,34 vs. 3,69; p = 0,067), segundo os resultados depositados no registo, sem publicação revista por pares identificada [93]. No ensaio aberto de fase 2 INSPIRE, o canabidiol transdérmico (ZYN002) em 20 participantes dos 4 aos 17 anos associou-se, ao fim de 14 semanas, a redução de 40,6% na escala de ansiedade PARS-R e de 36,3% na subescala de irritabilidade da ABC-C, com 17 participantes a completar o primeiro período; a ausência de grupo de controlo impede atribuir o efeito ao fármaco, e o registo do ensaio lista 12 participantes com algum evento adverso emergente e 3 com evento adverso grave, valores que o artigo descreve de outra forma (eventos ligeiros em 35%) [94]. Um ensaio de metirosina na psicose da síndrome velocardiofacial (NCT01127503) foi terminado com 2 participantes por dificuldades de recrutamento e de desenho, e um ensaio de risperidona sobre a cognição (NCT04639960) foi terminado com 16 participantes por recrutamento e financiamento [95, 96]. Está em curso um ensaio aleatorizado de sertralina contra placebo na ansiedade de crianças e adolescentes com perturbações do neurodesenvolvimento que inclui a deleção (NCT06081348; 130 participantes previstos; desfecho SCARED-versão parental às 16 semanas) [97].

7.9 Ensaios pivotais e limites da sua interpretação

Estes dados não permitem ordenar intervenções nem extrapolar diretamente para a deleção 22q11.2. O RETHYMIC® foi avaliado sem grupo de controlo aleatorizado, por comparação com uma coorte histórica, e numa população em que apenas 38% tinham a deleção; o PaTHway incluiu adultos com hipoparatiroidismo crónico de várias causas, não especificamente associado à deleção, e o seu desfecho composto mede independência da terapêutica convencional, não a redução de convulsões, nefrocalcinose ou mortalidade; o ganho de TFGe a 2 anos provém de uma análise post hoc da extensão aberta. Os ensaios neuropsiquiátricos são pequenos, de curta duração, alguns sem controlo e com desfechos primários de segurança; uma melhoria em relação ao valor basal num ensaio aberto ou numa fase sem comparação concomitante não equivale a eficácia, e os ensaios terminados ou negativos (riluzol, NB-001, metirosina, risperidona) fazem parte do conjunto da evidência. As percentagens de resposta descritas na revisão sistemática da clozapina provêm de relatos de casos e séries, não de ensaios [90].

7.10 Hierarquia da evidência, situação regulamentar e uso fora de indicação

Neste artigo distingue-se o que provém de publicação revista por pares (ensaios, coortes e diretrizes), de resultados depositados em registos de ensaios sem publicação, de comunicados de promotores e de decisões regulamentares. Um parecer favorável do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) não é uma autorização, e uma autorização da Comissão Europeia ou da FDA não garante comercialização, comparticipação ou acesso em cada país; para Portugal (INFARMED) e o Brasil (ANVISA/CONITEC) não foram identificadas, nas fontes consultadas, decisões específicas sobre os medicamentos da tabela.

O uso fora de indicação define-se pelo texto do rótulo de cada jurisdição, pela idade e pela indicação aprovada, e não pela qualidade da evidência. A palopegteriparatida numa adolescente com 22q11.2DS e hipoparatiroidismo é fora de indicação nos EUA e na UE, mesmo que a fisiopatologia seja partilhada com o adulto; a dose de 60 µg/dia está dentro do RCM europeu, mas acima do máximo do rótulo norte-americano. A clozapina numa adolescente com esquizofrenia resistente é fora de indicação pediátrica no rótulo norte-americano, ainda que a eficácia na deleção seja extrapolada de séries de adultos. A gravidez numa mulher com a deleção e hipoparatiroidismo tratado com palopegteriparatida corresponde a um contexto em que o promotor mantém um registo prospetivo de gravidez, o que indica que os dados de segurança ainda são limitados [100]. Extrapolar a evidência do hipoparatiroidismo de outras causas, ou da esquizofrenia idiopática, para a deleção é uma inferência clínica razoável na ausência de estudos específicos, mas deve ser apresentada como tal.

7.11 Protocolo francês (PNDS da HAS): medidas terapêuticas e divergências com as outras diretrizes

O PNDS francês, redigido pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento de Montpellier com a federação dos centros de anomalias do desenvolvimento (FéCLAD), imunologistas do CEREDIH, o centro de malformações da face MAFACE e a associação Génération 22, segue o método da HAS de 2012 e descreve o percurso de cuidados de referência em França; é anterior às recomendações de 2023 e, em vários pontos, mais restritivo ou menos frequente na vigilância [13, 17, 18].

Cardiopatia e prevenção da endocardite. A cirurgia cardíaca, paliativa ou corretora, faz-se em centros especializados em cardiopatias congénitas, com seguimento pós-operatório frequentemente prolongado na idade adulta; o médico assistente ou o pediatra assegura a prevenção da endocardite [13]. O PNDS considera a prevenção indicada em todos os doentes com cardiopatia, mas remete para as recomendações da Afssaps de 2011, que deixaram de indicar antibioterapia profilática nos cuidados dentários das cardiopatias de risco moderado e deixam ao critério conjunto do dentista e dos médicos a inclusão dos doentes imunodeprimidos na categoria de risco [13]. A diretriz da European Society of Cardiology de 2023 é a referência atual: as medidas gerais (escovagem duas vezes por dia, revisão dentária profissional pelo menos semestral nos doentes de alto risco e anual nos restantes, higiene cutânea, desaconselhamento de piercings e tatuagens) aplicam-se a todos, mas a profilaxia antibiótica reserva-se aos doentes de alto risco — endocardite prévia, válvulas protésicas cirúrgicas ou percutâneas e material de reparação valvular, cardiopatia congénita cianótica não reparada, cardiopatia congénita reparada com material protésico durante 6 meses após o procedimento ou por toda a vida se persistir shunt residual ou regurgitação valvular, e dispositivos de assistência ventricular — submetidos a procedimentos dentários de risco (extrações, cirurgia oral, manipulação gengival ou periapical, incluindo destartarização e tratamento endodôntico) [101]. O regime é uma dose única 30–60 minutos antes do procedimento: amoxicilina 2 g por via oral no adulto e 50 mg/kg por via oral na criança (máximo 2 g), ou ampicilina com a mesma dose por via intramuscular ou endovenosa, ou cefazolina ou ceftriaxona 1 g por via intramuscular ou endovenosa (criança 50 mg/kg, máximo 1 g); na alergia à penicilina, cefalexina 2 g por via oral (criança 50 mg/kg, máximo 2 g) ou cefazolina ou ceftriaxona com as mesmas doses, as cefalosporinas a evitar após anafilaxia, angioedema ou urticária com penicilina ou ampicilina, ou azitromicina ou claritromicina 500 mg (criança 15 mg/kg, máximo 500 mg); a clindamicina deixou de ser recomendada pelo risco de infeção por Clostridioides difficile [101]. Muitos doentes com deleção operados de truncus arteriosus ou de atresia pulmonar têm condutos ou válvulas protésicas e pertencem, por isso, ao grupo de alto risco [13, 101].

Otorrinolaringologia, palato e linguagem. A otite seromucosa procura-se em todas as consultas e trata-se para evitar a hipoacusia; as otites recorrentes que não resolvem justificam tubos transtimpânicos, e as piscinas são permitidas com tampões auriculares [13]. As rinossinusites de repetição tratam-se, na primeira infância, com lavagens nasais uma a várias vezes por dia [13]. Na fenda labiopalatina, o esquema habitual em França é a veloplastia por volta dos 6 meses, associada à queilorrinoplastia quando há fenda labial, com encerramento da fenda óssea entre os 12 e os 18 meses; a cirurgia da insuficiência velofaríngea (velofaringoplastia, habitualmente faringoplastia) decide-se pela anatomia, pela regurgitação nasal e pela evolução em terapia da fala, que a precede e prepara sempre [13]. As intervenções otológicas incluem tubos transtimpânicos, por vezes timpanoplastia, próteses auditivas convencionais e, mais raramente, não convencionais [13]. A terapia da fala começa cedo: no recém-nascido com perturbação da deglutição (praxias orofaciais, sucção e deglutição) e, para a linguagem, antes de 1 ano com orientação parental, a partir dos 6 meses; colabora com a equipa de otorrinolaringologia, cirurgia plástica e maxilofacial [13].

Adenoidectomia e amigdalectomia. O PNDS considera-as, a priori, contraindicadas, pelo agravamento da fonação e da reeducação da linguagem, e reserva a decisão a uma equipa de otorrinolaringologia pediátrica especializada após concertação multidisciplinar dos centros de referência ou de competência [13]; as recomendações pediátricas de 2023 formulam a mesma preocupação de forma menos absoluta, desaconselhando a adenoidectomia sem consulta da equipa de fenda palatina [17].

Hipocalcemia. O PNDS indica suplementação de cálcio com alfacalcidol (1-alfa-hidroxicolecalciferol) e vigilância fosfocálcica estreita, com alvo de cálcio sérico no limite inferior do normal (cerca de 2,00 mmol/L) e ajuste das doses pela calciúria, que deve manter-se abaixo de 0,1 mmol/kg/dia (cerca de 4 mg/kg/dia), para evitar litíase e nefrocalcinose; na convulsão hipocalcémica, o cálcio endovenoso administra-se com grande precaução, e a prescrição e o seguimento cabem à endocrinologia [13]. O PNDS não fixa doses; as doses de referência e a comparação com os rótulos encontram-se em 7.2 [80–82]. A PTH recombinante era então uma perspetiva futura; a situação regulamentar atual da palopegteriparatida está descrita em 7.2 [13, 84, 85].

Imunidade e vacinação. A árvore de decisão anexa ao PNDS (dados do CEREDIH, adaptada de C. Picard) parte de hemograma e fenotipagem T (CD3, CD4, CD8): sem linfócitos T, o doente é transferido para uma unidade de imunologia pediátrica, com indicação de transplante de células estaminais hematopoiéticas ou de timo; com linfócitos T normais, as explorações terminam; com linfócitos T diminuídos, estudam-se as populações T naïve e de memória e a proliferação T. Se estas estiverem diminuídas, pede-se parecer de imunologia pediátrica, institui-se antibioprofilaxia e contraindicam-se as vacinas vivas (BCG e VASPR); em ambos os casos (naïve diminuídos ou normais), reavalia-se ao ano de idade (fenotipagem, proliferação T, doseamento das imunoglobulinas e serologias pós-vacinais), com paragem das explorações se a reavaliação for normal e novo parecer de imunologia se for anormal [13]. As vacinas vivas atenuadas podem ser dadas com CD4 acima de 400/µL; ficam contraindicadas no défice grave e antes de 1 ano se o estudo imunitário não tiver sido feito, e as restantes seguem o calendário habitual; no calendário anexo, as vacinas inativadas (difteria, tétano, poliomielite, tosse convulsa, Haemophilus influenzae b, pneumococo, meningococo C, papilomavírus e hepatite B) recomendam-se em todos os casos, ao passo que a VASPR e a BCG se decidem aos 12 meses em função dos testes imunitários e após parecer especializado, nunca ao nascimento no caso da BCG [13]. Este calendário é o francês de 2015 e foi substituído: desde 1 de janeiro de 2025, a vacina tetravalente contra os meningococos A, C, W e Y (aos 6 e 12 meses) substitui a do meningococo C, e a vacina contra o meningococo B (aos 3, 5 e 12 meses) passou a obrigatória, ambas inativadas e sem restrição imunitária própria [102]. A vacina contra o rotavírus, de novo recomendada em França desde 2022 para todos os lactentes (duas doses aos 2 e 3 meses com a vacina monovalente, três aos 2, 3 e 4 meses com a pentavalente), é uma vacina viva atenuada oral administrada antes da reavaliação imunitária dos 12 meses prevista pelo PNDS [103]; o RCM contraindica-a na imunodeficiência combinada grave, pelo que, numa criança com deleção, a decisão se apoia na fenotipagem T obtida antes da primeira dose [104]. A antibioprofilaxia reserva-se às infeções recorrentes, sobretudo respiratórias, com défice imunitário significativo, a imunoglobulina endovenosa é excecional e prescrita por um centro de referência ou de competência, e o transplante de timo faz-se em centro especializado [13].

Endocrinologia e problemas pediátricos comuns. O hipotiroidismo trata-se com levotiroxina e o hipertiroidismo com antitiroideus de síntese; a hormona de crescimento reserva-se ao défice comprovado, e a baixa estatura sem défice é avaliada por endocrinologia pediátrica [13]. No refluxo gastroesofágico, o PNDS escalona medidas higienodietéticas, leite antirregurgitação e espessantes, antagonistas H2 e inibidores da bomba de protões, alimentação por sonda nasogástrica e, no refluxo grave com aspiração traqueobrônquica, fundoplicatura de Nissen; a obstipação trata-se primeiro com medidas dietéticas, depois de excluir hipotiroidismo e doença de Hirschsprung [13]. Os cuidados dentários incluem higiene, flúor oral ou tópico e ortodontia, com seguimento odontopediátrico desde a erupção dos dentes temporários se houver displasia do esmalte; os erros refrativos e o estrabismo corrigem-se com óculos e ortóptica, e as deformidades e a escoliose com fisioterapia, ortóteses ou cirurgia [13].

PHDA. O PNDS indica tratar quando há repercussão escolar ou social, primeiro com medidas psicológicas, educativas, sociais e familiares e apoio de um auxiliar de vida escolar, e só depois com metilfenidato (Ritaline®, Ritaline LP®, Concerta LP®, Quasym LP® em França) a partir dos 6 anos, com dose inicial de 0,3 mg/kg, prescrição inicial e renovação anual por especialistas hospitalares de neurologia, psiquiatria ou pediatria e parecer de cardiologia obrigatório antes de qualquer prescrição [13]. Em comparação, o RCM português do metilfenidato de libertação imediata (Rubifen®) inicia com 5 mg uma ou duas vezes por dia, com incrementos semanais de 5 a 10 mg até ao máximo de 60 mg/dia, não deve ser usado abaixo dos 6 anos e exige avaliação cardiovascular basal (pressão arterial, frequência cardíaca, antecedentes) e monitorização do crescimento e do estado psiquiátrico e cardiovascular [105]. A dose inicial do PNDS por peso corresponde, numa criança de 20 kg, a 6 mg/dia, dentro do intervalo inicial do RCM; o parecer de cardiologia, que o RCM reserva às alterações da avaliação basal, justifica-se na deleção pela frequência de cardiopatia congénita [13, 105].

Sono. O PNDS propõe melatonina de libertação imediata em dose baixa (início com 1 mg, aumentando para 2–3 mg por patamares) 30 minutos antes de deitar, com segunda toma possível se a criança não adormecer até à meia-noite ou acordar repetidamente, e refere a formulação de 2 mg de libertação prolongada (Circadin®), limitada pelo custo e pela ausência de comparticipação; trata também a apneia do sono [13]. Em comparação, a melatonina de libertação prolongada pediátrica autorizada na União Europeia (Slenyto®, comprimidos de 1 e 5 mg) está indicada na insónia dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina ou despertares noturnos, e dos 6 aos 17 anos com PHDA, quando as medidas de higiene do sono são insuficientes; toma-se uma vez por dia, 0,5–1 hora antes de deitar, com ou após alimentos. Na PEA e nas doenças neurogenéticas, começa com 2 mg, sobe para 5 mg se a resposta for inadequada e tem máximo de 10 mg; na PHDA, começa com 1–2 mg, ajusta-se até 5 mg e, se clinicamente necessário, até 10 mg, com tentativas de suspensão pelo menos anuais; em ambas, o efeito avalia-se após cerca de 3 meses e o doente é reavaliado pelo menos semestralmente [106]. A formulação de 2 mg de libertação prolongada (Circadin®) é a do adulto [13]. Na deleção, o uso pediátrico fica dentro destas indicações quando coexiste PEA, PHDA ou despertares noturnos com higiene do sono insuficiente; a segunda toma noturna proposta pelo PNDS não consta do RCM, que prevê uma toma única diária [13, 106].

Comportamento, psiquiatria e neurologia. Os psicofármacos associam-se a uma abordagem global e decidem-se em concertação multidisciplinar [13]. Para as perturbações do comportamento, o PNDS cita a risperidona (Risperdal®) acima dos 5 anos, com a indicação francesa de então para heteroagressividade, automutilação, impulsividade major e estereotipias graves nas síndromes autísticas: abaixo de 50 kg, 0,25 mg uma vez por dia, com aumentos de 0,25 mg no máximo em dias alternados, dose ótima habitual de 0,5 mg/dia (0,25–0,75 mg/dia), e efeitos adversos mais frequentes de parkinsonismo, aumento de peso, sedação, cefaleia e insónia [13]. O RCM europeu harmonizado do Risperdal® (procedimento de arbitragem do artigo 30.º, aplicável também ao medicamento português) mantém essas doses abaixo de 50 kg e acrescenta, a partir de 50 kg, início com 0,5 mg/dia, aumentos de 0,5 mg no máximo em dias alternados e dose ótima habitual de 1 mg/dia (0,5–1,5 mg/dia), mas formula a indicação pediátrica como tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação de conduta, dos 5 aos 18 anos, com funcionamento intelectual abaixo da média, integrado num programa psicossocial e educativo e prescrito por especialista em neurologia ou psiquiatria da infância e adolescência ou por médico familiarizado com a perturbação de conduta [107]. As perturbações psicóticas são tratadas por pedopsiquiatras e psiquiatras de adultos segundo as normas da esquizofrenia, com rastreio precoce e informação da família e do doente sobre o risco acrescido de psicose com álcool, canábis e outras drogas; a doença de Parkinson do adulto trata-se segundo as normas habituais [13].

Reabilitação, educação e família. A fisioterapia inicia-se logo que se constata hipotonia, frequentemente no primeiro ano, e acelera a aquisição das etapas motoras; a psicomotricidade melhora a motricidade global e fina e o esquema corporal; a terapia ocupacional é proposta pelas estruturas de intervenção precoce (CAMSP, centros de ação médico-social precoce) ou de educação especial e cuidados domiciliários (SESSAD) [13]. A remediação cognitiva usa os pontos fortes do doente para contornar as dificuldades e exige um bilan neuropsicológico prévio; incluem-se também programas de educação especial, uso de tabletes tácteis, terapias comportamentais e de grupo, apoio psicológico ao doente, aos pais e aos irmãos, e articulação regular entre a escola, as equipas e a família [13]. A educação terapêutica começa no anúncio do diagnóstico, dirige-se aos pais e ao doente adulto, explica as consequências médicas e genéticas para cada membro da família e assenta numa equipa «pivô» que assegura a continuidade ao longo da vida; o contacto com associações de doentes deve ser proposto sistematicamente [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Deleção 22q11.2

A 22q11.2DS é uma síndrome de deleção de genes contíguos de transmissão autossómica dominante [1]. Na deleção A–D, a deleção é de novo em mais de 90% e herdada de um progenitor heterozigótico em cerca de 10%; outras fontes indicam 85% de novo e 15% herdadas, geralmente da mãe, que pode não ter sido diagnosticada [1–3, 10]. As deleções aninhadas (por exemplo, LCR22B–D) são herdadas de um progenitor afetado em ~60%, e as deleções centrais em 40% [1, 3]. Pela variabilidade de expressão, ambos os progenitores devem ser testados com um método capaz de identificar a deleção do probando; uma história familiar aparentemente negativa não pode ser confirmada sem esse teste [1, 3].

Se o progenitor é o primeiro portador, pode ter mosaicismo somático e fenótipo ligeiro ou mínimo; foram identificados adultos assintomáticos com mosaicismo [1]. As recomendações de 2023 indicam estudar sempre os progenitores, para determinar se a deleção é de novo ou herdada e identificar o progenitor raro com mosaicismo somático, e oferecer aconselhamento genético ao longo da vida e não apenas no diagnóstico; os progenitores de uma criança com deleção de novo têm um risco de recorrência ligeiramente superior ao da população geral, por mosaicismo germinativo, e o aconselhamento reprodutivo inclui o rastreio e o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação após fertilização in vitro [17]. O momento ideal para determinar o risco e discutir o teste pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco, incluindo a discussão das opções reprodutivas [1]. No rastreio populacional de Ontário, as amostras com deleção associaram-se a idade materna mais jovem (mediana 25,5 vs. 32,0 anos), o que reflete a contribuição de progenitores portadores com fertilidade preservada [11].

O PNDS francês considera a consulta de genética indispensável e recomenda propor sempre o estudo dos progenitores, de preferência antes de nova gravidez, com consentimento escrito como em qualquer teste genético; se a grávida já tem um filho afetado, a referenciação à genética é urgente [13]. O estudo parental vai além do aconselhamento: um diagnóstico tardio num progenitor permite instituir a vigilância das complicações tardias (doenças autoimunes, hipocalcemia, disfunção tiroideia) e ocultas (insuficiência renal por hipoplasia) [13]. Quando nenhum progenitor é portador, o risco de recorrência de cerca de 1% (mosaicismo germinativo) justifica oferecer, se o casal o desejar, diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, discutido na consulta pré-concecional; um progenitor portador tem risco de 50% em cada gravidez, não existe instrumento de previsão da gravidade nem correlação de gravidade entre familiares afetados, e o casal (ou o adulto portador que planeia ter filhos) escolhe entre aceitar o risco sem diagnóstico pré-natal, vigilância ecográfica dirigida às malformações graves, diagnóstico pré-natal invasivo ou diagnóstico genético pré-implantação [13]. Em França, o diagnóstico pré-natal e os pedidos de interrupção médica da gravidez são avaliados pelos centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN), que, segundo o PNDS, aceitam a maioria dos pedidos parentais nesta situação [13].

As opções reprodutivas incluem o diagnóstico pré-natal por FISH, MLPA ou microarray em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, o diagnóstico genético pré-implantação e, para quem o prefira em alternativa ou complemento ao procedimento invasivo, a ecocardiografia fetal detalhada (cerca de 75% dos fetos com a deleção terão cardiopatia, parte dela detetável) [1, 2]. Nas gravidezes de risco, a ecografia de alta resolução e a ecocardiografia entre as 18 e as 22 semanas avaliam o palato e outras anomalias [1].

A gravidez numa mulher com a deleção exige vigilância médica das condições preexistentes (cardiopatia, escoliose, doença reativa das vias aéreas), do cálcio, da função tiroideia e das plaquetas, e avaliação imediata em saúde mental perante qualquer alteração do estado mental ou do comportamento [1]. Um feto em risco elevado deve fazer ecografia de nível II com ecocardiografia fetal para cardiopatia, anomalias da via aérea, palato, deglutição e tubo digestivo (que podem causar polidrâmnio), anomalias renais, pé boto, craniossinostose e hérnias; se o diagnóstico for feito no período pré-natal, deve planear-se ecocardiograma neonatal, cálcio no primeiro dia de vida, avaliação da alimentação e do palato e, em articulação com imunologia, profilaxia com cotrimoxazol até conhecer a função imunitária [1, 2].

Os grupos de apoio incluem a International 22q11.2 Foundation (22q.org), a Max Appeal (Reino Unido), a 22Crew, a Chromosome 22 Central e o registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID) [1, 2]. Na Europa, a 22q11 Europe reúne 14 organizações nacionais de doentes [108]. As redes europeias de referência pertinentes são a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e deficiência intelectual), a ERN RITA (imunodeficiências e atimia), a ERN CRANIO (fendas e anomalias craniofaciais), a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras e complexas) e a Endo-ERN (hipoparatiroidismo) [21]. A 22q11.2 Society é a sociedade científica internacional que publicou as recomendações de 2023 [17, 18].

Em França, o PNDS organiza os cuidados em torno dos centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da FéCLAD (oito centros de referência regionais — Île-de-France, Sudoeste, Norte, Oeste, Sul-PACA, Sul-Languedoc-Roussillon, Este e Centro-Este — e centros de competência em Toulon, Toulouse, Le Mans, Rouen, Antilhas e Reunião), integrados na fileira de saúde AnDDI-Rares, com apoio dos centros de referência de deficiência intelectual DéfiScience, do centro de referência de imunodeficiências hereditárias CEREDIH para o défice imunitário, do centro de malformações da face MAFACE e dos Centres Ressource Autisme [13]. A coordenação cabe a um médico do centro de referência ou de competência, em articulação com o pediatra ou o médico de família, cujo papel no adulto é assegurar o seguimento, referenciar ao centro quando necessário, garantir que a vigilância segue o PNDS e vigiar as complicações com as equipas de referência; a equipa pluridisciplinar muda com a idade, desde o CPDPN no período fetal até à psiquiatria, reumatologia, neurologia e medicina interna no adulto [13]. As associações de doentes francófonas listadas são a Génération 22 (França), a Valentin APAC (portadores de anomalias cromossómicas, França), a Connect22 (Suíça) e a Relais 22 (Bélgica) [13].

8.2 Duplicação 22q11.2

Cerca de 70% das duplicações são herdadas, tipicamente de um progenitor não afetado ou com alterações mínimas; a recomendação é testar os familiares do probando [3, 67]. O risco de transmissão é de ~50% em cada gravidez para um portador, e o risco de recorrência quando nenhum progenitor é portador é muito baixo (~1%, por mosaicismo) [8]. O aconselhamento é dificultado pela penetrância incompleta (~21,9%) e pela expressividade variável; não existe consenso sobre o teste em cascata ou pré-natal, e alguns laboratórios não reportam no contexto pré-natal variantes com penetrância substancialmente incompleta por a evolução ser incerta e improvável serem a causa das anomalias ecográficas [8, 56]. Perante fenótipo discordante entre progenitor e filho, devem considerar-se um segundo evento genético, variação epigenética ou ambiental [7, 8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência

O valor de 37,9/100.000 citado no PNDS francês difere do registo atual da Orphanet (9,6/100.000, baseado no EUROCAT), porque este último conta apenas casos diagnosticados em registos de anomalias congénitas; o intervalo de 1:2.000–1:4.000 do PNDS aproxima-se das estimativas por rastreio genético [9, 11, 13]. A diferença entre as estimativas clássicas e as de rastreio genético universal mostra que a deleção é subdiagnosticada, sobretudo em pessoas com fenótipo ligeiro e em populações não caucasianas [3, 11]. A deleção é rearranjo recorrente de novo mediado por NAHR, pelo que não existe efeito fundador.

9.2 Diversidade fenotípica e diagnóstico em populações não europeias

Num estudo de 106 indivíduos de 11 países, agrupados em ascendência africana, asiática e latino-americana, o fenótipo variou entre grupos; apenas a cardiopatia congénita e as dificuldades de aprendizagem ocorreram em mais de 50%; as proporções diferiram significativamente entre populações para quase todas as categorias exceto dificuldades de aprendizagem e anomalias auriculares, e, excluindo os africanos, mais seis características tornaram-se independentes da etnia [66]. A tecnologia de análise facial, comparando 156 doentes com 156 controlos emparelhados, teve sensibilidade e especificidade superiores a 96% em todas as populações [66]. A fácies característica pode não estar presente em pessoas de ascendência africana, o que contribui para o subdiagnóstico, e as estruturas LCR22 diferem entre genomas de pessoas negras e brancas, com possível efeito na taxa de NAHR [1, 36]. No Brasil, o Brazil's Craniofacial Project, rede colaborativa criada em 2003, conduziu estudos multicêntricos em fendas orofaciais e deleção 22q11.2 e mantém uma base de dados nacional de anomalias craniofaciais desde 2006 [112]. Nos EUA, a prevalência é mais elevada em hispânicos (1:3.800) [109].

9.3 Lacunas de dados

Nas fontes consultadas não identificámos estimativas de prevalência populacional da deleção baseadas em rastreio universal para a América Latina, África, Ásia ou Médio Oriente, o que não demonstra que não existam; os dados africanos limitam-se a séries de cardiopatia congénita (Camarões) e a coortes clínicas multinacionais, e os dados latino-americanos a coortes clínicas e ao manual brasileiro [10, 66, 110]. As curvas de crescimento específicas foram desenvolvidas em crianças caucasianas [1]. Para a duplicação não existem estimativas de prevalência ao nascimento em nenhuma região: a Orphanet regista apenas a série de 216 doentes e classifica a prevalência como desconhecida [4]. Não existem dados de diversidade fenotípica da duplicação por ascendência.

9.4 Populações especiais

A deleção 22q11.2 explica cerca de 5% dos lactentes com cardiopatia congénita (proporção mais elevada na interrupção do arco aórtico, truncus e tetralogia de Fallot), 11% da sequência de Robin sindrómica, uma fração dos casos de agenesia/displasia renal, menos de 2% dos casos de esquizofrenia e é um dos CNV recorrentes em coortes de PEA [2, 59, 69, 113]. Em coortes de mielomeningocelo, a deleção foi encontrada em 6 de 715 trios [45]. Os adultos constituem uma população crescente, com morbilidades crónicas e necessidades de aconselhamento genético e de apoio psicossocial próprias [18, 114].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso didático: diagnóstico pré-natal e gestão neonatal

Caso construído para fins didáticos a partir das recomendações citadas; não corresponde a um doente real. Uma grávida de 24 anos, primigesta, faz ecografia morfológica às 21 semanas que mostra tetralogia de Fallot com arco aórtico à direita. A ecocardiografia fetal confirma o achado, e a amniocentese com microarray cromossómico identifica uma deleção heterozigótica de 2,54 Mb em 22q11.21 (LCR22A–D) [1, 2]. O estudo dirigido por MLPA nos progenitores é normal, pelo que se presume deleção de novo, com risco de recorrência de cerca de 1% por mosaicismo germinativo [2, 3]. Planeia-se o parto num centro com cardiologia pediátrica e define-se o plano neonatal: ecocardiograma, cálcio ionizado no primeiro dia, avaliação da alimentação e do palato com pesquisa de fenda submucosa, citometria de fluxo com subpopulações linfocitárias e profilaxia com cotrimoxazol enquanto se aguarda a avaliação imunológica, em articulação com imunologia [1, 2].

Ao terceiro dia de vida, o recém-nascido tem tremores e o cálcio ionizado está baixo com PTH inapropriadamente normal; corrige-se com gluconato de cálcio endovenoso e mantém-se cálcio oral e calcitriol [1, 78]. A citometria mostra linfopenia T moderada com células T naïve presentes, o que exclui atimia; os produtos sanguíneos para a cirurgia cardíaca são irradiados e CMV-negativos [2]. A correção cirúrgica decorre sem intercorrências, com monitorização perioperatória do cálcio. A sucção é fraca e há regurgitação nasal; a avaliação da deglutição mostra dismotilidade faringoesofágica, tratada com modificação da técnica alimentar e supressão ácida [1]. Aos 12 meses, a contagem T está em recuperação, as respostas às vacinas inativadas são normais, e a VASPR e a vacina da varicela são administradas aos 18 meses [2, 88]. O seguimento inclui terapia da fala desde o primeiro ano, avaliação do palato após a emergência da linguagem, audiologia, oftalmologia entre 1 e 3 anos, TSH e hemograma anuais, radiografia cervical após os 4 anos e avaliação psiquiátrica e cognitiva seriada a partir da idade escolar, para detetar precocemente ansiedade, PHDA e declínio cognitivo [1, 2, 62].

10.2 Relato de caso publicado: apresentação na idade adulta por convulsão hipocalcémica

Tonelli e colaboradores descreveram um homem de 40 anos, sem antecedentes relevantes, admitido por primeira crise tónico-clónica generalizada, sem história pessoal de hipocalcemia ou convulsões [57]. O exame mostrou baixa estatura, hipertelorismo, fronte proeminente e voz nasal. O cálcio total era de 5,2 mg/dL e o ionizado de 0,69 mmol/L, com PTH intacta < 2,5 pg/mL (normal 14–72) e calciúria de 88 mg/24 h; o eletrocardiograma mostrava QT corrigido prolongado, e a tomografia computorizada cerebral calcificação dos gânglios da base, com ecocardiograma, ecografia abdominal e eletroencefalograma normais. As alterações físicas subtis associadas a hipoparatiroidismo «idiopático» motivaram FISH, que demonstrou microdeleção 22q11.2. O doente respondeu a citrato de cálcio e calcitriol [57]. O artigo, em acesso aberto (PMC2222674), inclui duas figuras: a Figura 1 mostra cortes da tomografia cerebral com calcificações dos gânglios da base e periventriculares (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2222674/figure/F1/), e a Figura 2 mostra a FISH com a sonda TUPLE 1 (HIRA), em que a ausência do sinal laranja num dos homólogos indica a deleção, com a sonda ARSA como controlo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2222674/figure/F2/) [57]. O tratamento descrito é o do relato e não substitui a individualização das doses pelo cálcio sérico e urinário. O caso ilustra três pontos: a convulsão por hipocalcemia pode ser a primeira manifestação em adultos; o hipoparatiroidismo sem causa aparente num adulto justifica testar 22q11.2; e a voz nasal é um sinal que persiste ao longo da vida [1, 57, 58].

10.3 Relato de caso publicado: duplicação 22q11.2

Vyas, Constantino e Baldridge descreveram um rapaz de 13 anos, adotado precocemente, com atraso ligeiro do desenvolvimento e comportamento antissocial grave e crónico de início na primeira infância, com traços calosos e não emocionais, portador de uma microduplicação de 737 kb no intervalo LCR22B–D [68]. Os autores reviram a literatura e verificaram que, quando se relataram sintomas psiquiátricos em duplicações desta região, 19% dos relatos incluíam agressividade, mas nunca antes traços calosos e não emocionais. O caso evidencia a dificuldade de atribuir causalidade a uma duplicação de penetrância incompleta, sobretudo quando a história familiar é desconhecida por adoção e não é possível estudar os progenitores [8, 68].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende sobretudo da gravidade da cardiopatia e, nos sobreviventes, da carga neuropsiquiátrica [3, 10]. A mortalidade global descrita é de cerca de 4%, sobretudo por cardiopatia, com idade média de morte de 5 meses; na série europeia de Ryan, 8% morreram, a maioria nos primeiros 6 meses e todas exceto uma por cardiopatia grave [2, 3]. A cardiopatia é responsável por ~87% das mortes em crianças [1].

Num estudo prospetivo de caso-controlo de 309 adultos e 1.014 progenitores e irmãos não afetados, a deleção (hazard ratio 8,86; IC 95% 2,87–27,37) e a cardiopatia congénita major (hazard ratio 5,03; IC 95% 2,27–11,17), mas não a deficiência intelectual nem a doença psicótica, foram preditores independentes de mortalidade; houve 31 mortes, com idade mediana de 46,4 anos (18,1–68,6), e a probabilidade de sobreviver até aos 45 anos foi de ~72% com cardiopatia major e 95% sem ela [114]. Smith refere sobrevivência aos 40 e 50 anos de 82% e 63% com cardiopatia major, contra 98% e 85% sem cardiopatia, e que 23% sobrevivem a ambos os progenitores [3]. A morte súbita e a insuficiência cardíaca são as causas mais frequentes de morte no adulto, mesmo sem cardiopatia congénita [1].

A imunidade melhora na maioria até aos 2 anos; na atimia, a sobrevivência após implante tímico é de 76% aos 2 anos e de 94% a longo prazo entre os que sobrevivem ao primeiro ano [2, 19]. A hipocalcemia tende a normalizar, mas reaparece em situações de stress e afeta 80% dos adultos em algum momento [1, 58]. No plano cognitivo, há declínio ligeiro médio do QI com a idade, mais acentuado em quem desenvolve psicose, e a esquizofrenia surge sobretudo no fim da adolescência e no início da idade adulta, em ~25% [1, 3, 62]. A doença de Parkinson de início precoce (5,9%) e a obesidade (até 35%) contribuem para a morbilidade no adulto [1]. O seguimento deve ser vitalício, prosseguindo na idade adulta segundo as recomendações de 2023 para adultos [18].

O PNDS francês fixa um calendário de seguimento por idade, mais detalhado do que o das outras diretrizes nos primeiros 5 anos e menos frequente na vigilância analítica da idade escolar e do adulto; reconhece não haver consenso internacional unívoco, sobretudo quanto à vigilância biológica, e deixa ao médico do centro de referência a decisão sobre os exames [13]. A consulta pediátrica ou do médico de família é pelo menos semestral até aos 3 anos e depois anual, com maior frequência se houver complicações, e acompanha os exames de saúde obrigatórios da criança em França (nove no primeiro ano) [13]. A tabela integra o calendário do PNDS com as periodicidades das recomendações de 2023, da GeneReviews e do consenso britânico (ver também 7.6 e a tabela de divergências em 7.11).

Na duplicação, o prognóstico é geralmente mais favorável e depende das anomalias congénitas presentes, da PEA e das dificuldades de aprendizagem; não existem estudos de mortalidade ou de evolução do adulto, o que constitui uma lacuna de dados [3, 15].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de deleção 22q11.2 resulta de recombinação homóloga não alélica entre as repetições LCR22, mais frequentemente entre A e D, e reúne sob uma única etiologia as síndromes de DiGeorge, velocardiofacial, da face com anomalia conotruncal, de Cayler e parte da Opitz G/BBB autossómica dominante [1, 3]. Com uma prevalência ao nascimento de cerca de 1:2.000 quando medida por rastreio genético universal, é a microdeleção mais frequente e uma condição subdiagnosticada, sobretudo em pessoas de ascendência africana e com fenótipo ligeiro [11, 66].

A haploinsuficiência de TBX1 explica a maior parte das malformações derivadas dos arcos faríngeos — cardiopatia conotruncal, anomalias palatinas, hipoplasia tímica e paratiroideia —, enquanto o fenótipo neuropsiquiátrico depende da perda conjunta de vários genes e de modificadores; a hemizigotia pode ainda desmascarar doenças recessivas como CEDNIK, Bernard-Soulier, deficiência de TANGO2 ou acidúria D,L-2-hidroxiglutárica [1, 32, 48]. O microarray cromossómico é o teste de primeira linha; a FISH falha as deleções que não incluem LCR22A–B [1].

A gestão é multidisciplinar e vitalícia: cirurgia cardíaca e palatina, controlo do cálcio em todas as fases de stress, avaliação imunológica antes das vacinas vivas e produtos sanguíneos irradiados, implante de tecido tímico (RETHYMIC®) na atimia, intervenção precoce no desenvolvimento e vigilância psiquiátrica e cognitiva, porque o declínio cognitivo precede a psicose e a esquizofrenia afeta cerca de um quarto dos adultos [17–19, 62]. O PNDS francês acrescenta um calendário de seguimento por idade e a organização dos cuidados nos centros de anomalias do desenvolvimento, mas é anterior às recomendações de 2023 e diverge delas na vigilância tiroideia e imunitária, nos critérios para vacinas vivas, na contraindicação mais absoluta da adenoidectomia e no rastreio pré-natal por cfDNA [13, 17]. O risco de transmissão é de 50% para a descendência de qualquer portador, e o estudo dos progenitores é indispensável pela variabilidade intrafamiliar [1]. Entre as novidades recentes contam-se a recomendação condicional do ACMG de oferecer rastreio pré-natal da deleção por cfDNA, as diferenças entre os rótulos norte-americano e europeu da palopegteriparatida, com um ensaio em adolescentes iniciado em 2026, e ensaios neuropsiquiátricos pequenos, sem eficácia demonstrada contra placebo [71, 84, 85, 92].

A síndrome de duplicação 22q11.2 é o rearranjo recíproco, frequentemente herdado de um progenitor pouco ou nada afetado, com penetrância de ~22%, risco elevado de PEA, fenótipo médico mais ligeiro mas real — incluindo cardiopatia e alterações da imunidade humoral — e efeito protetor contra a esquizofrenia; recomenda-se aplicar-lhe o protocolo de rastreio da deleção [6, 8, 15, 16].

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