Síndromes de Bartter e de Gitelman

Tubulopatias hereditárias perdedoras de sal com alcalose metabólica hipoclorémica e hipocaliemia: síndromes de Bartter tipos 1 a 5 (SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND, CLCNKA com CLCNKB e MAGED2), por defeito do ramo ascendente espesso da ansa de Henle, e síndrome de Gitelman (SLC12A3), por defeito do túbulo contornado distal.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte resume as entidades moleculares deste artigo. Os números OMIM seguem a Tabela 1 do consenso da European Rare Kidney Disease Reference Network (ERKNet) de 2021 e os códigos Orphanet foram consultados na Orphadata em outubro de 2026; o código ORPHA:358 pertence à síndrome de Gitelman e não ao Bartter tipo 3, cujo código é ORPHA:93605 [1–3].

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

Em 1962, Frederic Bartter e colaboradores publicaram no American Journal of Medicine a descrição de uma «nova síndrome» caracterizada por hiperplasia do aparelho justaglomerular, hiperaldosteronismo e alcalose hipocaliémica [30]. Quatro anos depois, Hillel Gitelman, John Graham e Louis Welt descreveram nas Transactions of the Association of American Physicians uma «nova doença familiar caracterizada por hipocaliemia e hipomagnesemia» [31]. Durante três décadas, a distinção entre as duas entidades assentou em critérios clínicos e bioquímicos: o Bartter manifestava-se cedo, com poliúria, atraso de crescimento e calciúria normal ou elevada, enquanto o Gitelman se revelava mais tarde, com hipomagnesemia e hipocalciúria, e era considerado uma variante do Bartter [15, 19].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A base genética foi esclarecida entre 1996 e 2016 pelo grupo de Richard Lifton e por grupos europeus. Em janeiro de 1996, Simon e colaboradores demonstraram que a variante de Gitelman era causada por variantes no cotransportador Na-Cl sensível às tiazidas (SLC12A3, NCC) [19]. Em junho do mesmo ano, o mesmo grupo atribuiu o Bartter com hipercalciúria a variantes no cotransportador Na-K-2Cl (SLC12A1, NKCC2) [32] e, em outubro, demonstrou heterogeneidade genética com variantes no canal de potássio ROMK (KCNJ1) [33]. Em 1997 foi identificado o canal de cloro CLCNKB como causa do Bartter tipo III [34]. Em 2001, Birkenhäger e colaboradores associaram o gene BSND ao Bartter com surdez neurossensorial e insuficiência renal [35], e Estévez e colaboradores mostraram que a barttina é a subunidade β dos canais de cloro ClC-K, necessária à reabsorção renal de cloro e à secreção de potássio no ouvido interno [36]. Em 2004, Schlingmann e colaboradores descreveram a forma digénica com perda de sal e surdez por variantes em dois canais de cloro, ClC-Ka e ClC-Kb [11]. Em 2016, Laghmani e colaboradores identificaram variantes de MAGED2, no cromossoma X, como causa de polihidrâmnio com Bartter pré-natal transitório [13]; a resolução espontânea de um Bartter neonatal tinha sido relatada em 1998, antes de se conhecer o gene [37]. Em 2002, dois grupos descreveram variantes ativadoras do recetor sensor de cálcio (CASR) em doentes com hipocalcemia autossómica dominante e fenótipo semelhante ao Bartter [38, 39].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A numeração dos tipos de Bartter mudou ao longo do tempo e é fonte frequente de erros. A designação «Bartter tipo 5» foi usada, antes da identificação de MAGED2, para a hipocalcemia autossómica dominante com Bartter por ganho de função de CASR (OMIM 601198) e ainda aparece em bases de dados de genes e em revisões [18, 40]. A classificação atual, adotada pelo consenso ERKNet de 2021 e pelo Orphanet, reserva o número 5 para o Bartter pré-natal transitório por MAGED2 (OMIM 300971; ORPHA:570371) e trata a doença por CASR como diagnóstico diferencial, dentro do espetro das doenças da homeostase do cálcio [1, 14, 18]. A hipocalcemia autossómica dominante tipo 1 com ou sem fenótipo de Bartter corresponde ao ganho de função de CASR; ao ler a literatura anterior a essa reclassificação, «tipo 5» deve ser interpretado como CASR. O tipo 4 divide-se em 4a (BSND) e 4b (CLCNKA com CLCNKB), que partilham o código ORPHA:89938 [1, 9]. O Orphanet tornou obsoletos os termos «Antenatal Bartter syndrome» (ORPHA:93604) e «Non-pore-loop channelopathy due to Cl- channel barttin anomaly» (ORPHA:98120) [17]. Algumas fontes de referência listam ainda SLC12A3 entre os genes do Bartter neonatal, por exemplo o Oxford Desk Reference de genética clínica; essa inclusão é imprecisa, porque as variantes bialélicas de SLC12A3 causam síndrome de Gitelman [15, 41]. Em bases curadas, o registo do Bartter tipo 3 pode surgir indevidamente ligado ao código Orphanet da síndrome de Gitelman, com a prevalência desta; o código correto do BS3 é ORPHA:93605, com prevalência registada como desconhecida [2, 42].

A terminologia clínica distingue três apresentações. O Bartter pré-natal (ou neonatal) manifesta-se in utero por polihidrâmnio e corresponde sobretudo aos tipos 1, 2, 4 e 5. O Bartter clássico manifesta-se na primeira infância com atraso de crescimento e corresponde sobretudo ao tipo 3. O fenótipo semelhante ao Gitelman («Gitelman-like») descreve doentes com hipomagnesemia e hipocalciúria, em regra com variantes CLCNKB ou SLC12A3 [1, 8]. Estas categorias sobrepõem-se: o BS3 pode apresentar-se no período pré-natal e o Gitelman pode surgir na infância, pelo que o diagnóstico definitivo é molecular [1, 15].

1.4. Definição das entidades do âmbito

O consenso ERKNet define as síndromes de Bartter como tubulopatias hereditárias perdedoras de sal caracterizadas por poliúria, hipocaliemia, alcalose metabólica hipoclorémica e hiperaldosteronismo hiper-reninémico normotensivo, com cinco formas moleculares (BS1 a BS5); a hipercalciúria e a nefrocalcinose são típicas de algumas formas, e a doença é potencialmente fatal, exigindo diagnóstico e tratamento rápidos [1]. O defeito primário reside na reabsorção de sal no ramo ascendente espesso (RAE) da ansa de Henle [1]. A síndrome de Gitelman é uma tubulopatia perdedora de sal de herança AR causada por variantes bialélicas inativadoras de SLC12A3, que codifica o NCC do túbulo contornado distal (TCD); define-se bioquimicamente por alcalose metabólica hipocaliémica, hipomagnesemia e hipocalciúria, com renina elevada e pressão arterial normal ou baixa, e é provavelmente a tubulopatia hereditária mais frequente [3, 15]. Ficam fora do âmbito central, e são tratadas como diagnóstico diferencial, a hipocalcemia autossómica dominante por CASR, a nefropatia por HNF1B, a síndrome EAST/SeSAME (KCNJ10), a síndrome HELIX (CLDN10), a diarreia congénita de cloro (SLC26A3) e a tubulopatia semelhante ao Gitelman por variantes do DNA mitocondrial (ORPHA:620371) [1, 21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fisiologia do ramo ascendente espesso e do túbulo contornado distal

O RAE reabsorve 20 a 30 % do cloreto de sódio filtrado, enquanto o TCD reabsorve 5 a 7 %; esta diferença quantitativa explica, em grande parte, por que razão as formas de Bartter são mais graves do que a síndrome de Gitelman [25, 26]. No RAE, o NaCl entra na célula pela membrana apical através do NKCC2; o potássio é reciclado para o lúmen pelo canal ROMK, o que mantém a disponibilidade de K+ para o cotransportador e gera uma voltagem transepitelial positiva no lúmen, que impulsiona a reabsorção paracelular de cálcio e magnésio; o cloro sai pela membrana basolateral através dos canais ClC-Ka e ClC-Kb, ambos dependentes da subunidade acessória barttina [1, 10, 43]. No TCD, o NaCl entra pelo NCC e o cloro sai pelos mesmos canais ClC-K basolaterais, o que explica a sobreposição fenotípica entre o BS3 e a síndrome de Gitelman [1, 15].

O defeito comum às síndromes de Bartter é a perda renal de sal, que contrai o volume extracelular e ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA); o sódio que chega ao ducto coletor é reabsorvido em troca de potássio e de hidrogeniões, o que produz alcalose hipocaliémica hipoclorémica [1, 5]. Na mácula densa, a falta de reabsorção de cloro desacopla o feedback tubuloglomerular: a ciclo-oxigenase 2 (COX-2) é induzida e a produção de prostaglandina E2 (PGE2) aumenta de forma independente da volemia, estimulando a secreção de renina e de aldosterona; este mecanismo fundamenta o uso de inibidores da síntese de prostaglandinas [1]. O defeito do RAE tem duas consequências adicionais: a menor reabsorção de cálcio causa hipercalciúria e nefrocalcinose medular progressiva, e o gradiente osmótico medular reduzido ou abolido causa isostenúria [1]. A maioria dos doentes com BS3 tem um defeito mais ligeiro, sem hipercalciúria e com capacidade parcial de concentração urinária [1]. O quadro funcional do Bartter tipo 1 é equivalente ao da administração crónica de um diurético de ansa, uma vez que o NKCC2 é o alvo da furosemida e da bumetanida [5].

Na síndrome de Gitelman, a perda de função do NCC aumenta a entrega distal de NaCl, contrai o volume extracelular e produz hiperreninemia e hiperaldosteronismo secundário, com perda renal de potássio e alcalose; a perda renal de magnésio causa hipomagnesemia e a reabsorção compensatória de cálcio a montante explica a hipocalciúria [16]. A perda de sal e de água é menos marcada do que no Bartter pré-natal ou clássico porque a capacidade de concentração urinária se mantém largamente intacta [15]. A síndrome de Gordon (pseudo-hipoaldosteronismo tipo II, por variantes em WNK1, WNK4, KLHL3 ou CUL3) é o espelho fisiológico da síndrome de Gitelman: a ativação excessiva do NCC pela via WNK-SPAK causa hipertensão, hipercaliemia e acidose, corrigidas por tiazidas; a deleção de WNK4 em modelos animais produz um fenótipo semelhante ao Gitelman [44].

2.2. Genes e mecanismos, gene a gene

SLC12A1 (BS1). O NKCC2 é o cotransportador apical Na-K-2Cl do RAE e da mácula densa, responsável pela maior parte da reabsorção renal de NaCl e pela criação do gradiente medular que permite concentrar a urina; pode transportar amónio em vez de potássio [5]. A perda de função bialélica reproduz a ação de um diurético de ansa, com poliúria, hipercalciúria e estímulo da PGE2 [5, 32].

KCNJ1 (BS2). O ROMK (Kir1.1) é um canal de potássio retificador interno ativado por ATP, apical, que recicla K+ para o lúmen do RAE e secreta K+ no ducto coletor cortical [43]. A perda de função impede a reciclagem de potássio e colapsa a voltagem lúmen-positiva, com perda de sal e hipercalciúria. Foram descritas mais de 40 variantes, sobretudo missense ou nonsense no exão 2, que reduzem ou abolem a expressão de superfície por erro de enrolamento e de tráfego; algumas proteínas ficam retidas numa conformação deficiente e são degradadas pela via de degradação associada ao retículo endoplasmático [43]. A hipercaliemia neonatal transitória atribui-se à perda da secreção de K+ mediada pelo ROMK no ducto coletor cortical e à imaturidade da Na+/K+-ATPase [43].

CLCNKB (BS3). O ClC-Kb é um canal de cloro basolateral do RAE, do TCD e do ducto coletor que, com a barttina, constitui a via de saída do cloro necessária à reabsorção transepitelial de NaCl; também se expressa na estria vascular [42]. Num estudo francês, 9 de 10 variantes testadas em oócitos de Xenopus reduziram ou aboliram a condutância de cloro [8]. Em ratinhos Clcnkb-/-, a perda do canal reduz o volume do TCD e do túbulo de ligação e a expressão dos canais de magnésio TRPM do TCD, preservando o transporte de cálcio, o que oferece uma explicação provável para a hipomagnesemia do BS3 (estudo pré-clínico) [45].

CLCNKA e BSND (BS4). O ClC-Ka é um canal de cloro basolateral que depende da barttina para endereçamento e função; no rim medeia o transporte de cloro no ramo ascendente fino e, no ouvido interno, gera com o ClC-Kb as correntes de cloro da estria vascular que sustentam o potencial endococlear [46]. O gene CLCNKA situa-se a cerca de 10 kb de CLCNKB e é muito homólogo [46]. A barttina é a subunidade β obrigatória dos dois canais ClC-K: acompanha o canal heteromérico até à membrana basolateral e mantém aberto o seu mecanismo de abertura comum [10, 36]. A perda da barttina (BS4a) ou a perda combinada de ClC-Ka e ClC-Kb (BS4b) suprime simultaneamente a saída basolateral de cloro no rim e a condutância de cloro na estria vascular, o que explica a associação de perda de sal grave com surdez neurossensorial [10, 11].

MAGED2 (BS5). A MAGE-D2 protege o NKCC2 e o NCC da degradação intracelular, através da interação com a proteína de choque térmico HSP40, e promove o seu direcionamento para a membrana apical através da proteína Gs-alfa [1, 13]. Estudos celulares mostram que a depleção de MAGE-D2 aumenta a endocitose da Gsα e reduz o AMP cíclico (AMPc), com retenção do NKCC2 no retículo endoplasmático e degradação lisossómica do NCC; a forskolina, que eleva diretamente o AMPc, resgata o NCC em células depletadas de MAGED2 [47]. A MAGE-D2 seria essencial apenas em hipoxia; a transitoriedade da doença explica-se pela oxigenação renal após o nascimento, uma hipótese apoiada por estudos celulares, isto é, pré-clínicos [47].

SLC12A3 (Gitelman). O NCC é o cotransportador Na-Cl eletroneutro, sensível às tiazidas, da membrana apical do TCD, e constitui o passo final regulado da reabsorção de NaCl; determina o volume extracelular, a pressão arterial e o manuseamento renal de potássio, magnésio e cálcio [16]. A cinase WNK1 ativa a SPAK, que fosforila e ativa o NCC [44]. Um estudo de proteómica plasmática e de células isogénicas numa população chinesa (Yi) homozigótica para a variante NM_001126108.2:c.1262G>T p.(Cys421Phe) (designação publicada p.C421F) sugeriu redução da fosforilação oxidativa e aumento da glicólise; trata-se de uma hipótese mecanística, sem aplicação clínica [48].

2.3. Genes, transcritos de referência e identificadores

A tabela usa os transcritos MANE Select (GRCh38) confirmados no VariantValidator em outubro de 2026. Para SLC12A3, a literatura usa sobretudo os transcritos históricos NM_000339.2 e NM_000339.3; para KCNJ1, o transcrito MANE é NM_153766.3 e não NM_000220, e para MAGED2 é NM_177433.3 [49].

Fontes: números OMIM de fenótipo segundo o consenso ERKNet; números OMIM de gene e citobandas segundo o GeneGuidance e o PNDS francês; transcritos segundo o VariantValidator [1, 5, 10, 16, 25, 40, 42, 43, 46, 47, 49].

2.4. Espectro de variantes e arquitetura genómica

Gitelman. Em 2017 estavam descritas mais de 350 variantes em SLC12A3; a maioria dos doentes é heterozigota composta e um número significativo tem apenas uma variante detetada [15]. Na maior série europeia, que estudou 448 doentes não aparentados com suspeita de Gitelman por sequenciação genómica direta, foram identificadas 172 variantes distintas (100 novas): duas variantes em 315 doentes (70 %), uma em 81 (18 %) e nenhuma em 52 (12 %) [50]. A MLPA em 88 doentes detetou 9 deleções e 2 duplicações em 24 dos 51 heterozigotos testados, e os grandes rearranjos explicaram cerca de 6 % dos casos, gerados por recombinação homóloga não alélica entre sequências Alu ou por junção de extremidades não homólogas; as variantes missense representaram cerca de 59 % do total [50]. Na literatura, 18 a 40 % dos doentes com suspeita de Gitelman têm apenas um alelo identificado [50]. Variantes de splicing fora dos dinucleótidos canónicos são relevantes: NM_000339.3:c.1925+5G>T causa salto completo do exão 15 num ensaio de minigene [49, 51]. Uma variante publicada como «c.2531T>G p.(Leu844Arg)» em NM_000339.3 não passou a validação no VariantValidator (a base de referência nessa posição é G), pelo que não deve ser reproduzida sem confirmação [49, 51].

CLCNKB e a região CLCNKA-CLCNKB. Uma grande proporção dos alelos patogénicos de CLCNKB são deleções completas ou parciais do gene e alelos híbridos CLCNKA-CLCNKB gerados por rearranjo [42, 52]. A sequenciação de leituras longas em 32 doentes com BS3 (29 famílias) e num doente com BS4b identificou um haplótipo comum com transposição de cerca de 3 kb da região 3' não traduzida de CLCNKB para o locus de CLCNKA, presente em cerca de 50 % dos alelos de controlos saudáveis e enriquecido nos doentes com deleção (45 de 51 alelos; p = 9,16 × 10⁻⁹); foram encontrados 8 alelos de deleção diferentes, que correspondem a eventos recorrentes independentes em poucos pontos quentes, um rearranjo complexo e dois doentes com genes híbridos com provável função residual [52]. A MLPA relata estes alelos apenas como «deleção homozigótica simples», o que constitui uma limitação do método [52]. Uma variante pontual de CLCNKB aparentemente heterozigótica num doente com fenótipo de Bartter deve levar à pesquisa de deleção no outro alelo [42]. O consenso ERKNet assinala que os grandes rearranjos são particularmente frequentes em CLCNKB e foram também descritos em KCNJ1, BSND e MAGED2, e recomenda confirmar os rearranjos detetados por sequenciação de nova geração (NGS) com um segundo método, por exemplo MLPA [1].

BS4b. A forma digénica foi descrita numa família consanguínea com variantes homozigóticas em ambos os genes [11]. Uma criança não consanguínea de 2 anos tinha quatro alelos de perda de função: uma variante nonsense de CLCNKA e uma variante de splicing de CLCNKB num cromossoma e uma deleção de cerca de 12 kb que unia CLCNKA a CLCNKB no outro [12]. Uma família com surdez neurossensorial não sindrómica, sem alcalose hipocaliémica nem doença renal, tinha uma variante truncante de CLCNKA em trans com uma deleção contígua CLCNKA-CLCNKB; é um relato único que sugere um possível fenótipo predominantemente auditivo [53].

MAGED2. Na coorte francesa de Legrand e colaboradores foram identificadas 15 variantes diferentes (1 deleção completa, 3 frameshift, 3 de splicing, 3 nonsense, 2 deleções inframe e 3 missense; 13 novas) [54]. Uma revisão de 53 casos publicados reuniu 38 variantes distintas, 65,8 % das quais nulas, e descreveu duas variantes frameshift novas, NM_177433.3:c.1511del p.(Gly504Alafs*72) e NM_177433.3:c.338del p.(Pro113Argfs*4), e uma deleção chrX:54 820 664–54 839 053 (GRCh37) [55]. O resumo não indica o transcrito; as duas descrições são válidas e concordantes no transcrito MANE Select NM_177433.3 [49]. Deleções parciais e de exões e variantes intrónicas profundas que alteram o splicing são causas documentadas; após um exoma negativo com fenótipo convincente, justifica-se análise de número de cópias e avaliação intrónica [47, 55].

CASR. Estão catalogadas mais de 70 variantes de ganho de função (cerca de 95 % missense), das quais um subgrupo com ativação marcada do recetor causa, além da hipocalcemia, perda renal de sal com alcalose hipocaliémica [40].

2.5. Variantes fundadoras e recorrentes

A definição de variante fundadora usada pelo GeneReviews é a de três ou menos variantes que explicam mais de 50 % das variantes patogénicas de um gene numa ascendência [22]. As variantes da tabela foram normalizadas no VariantValidator; para as variantes de SLC12A3, a numeração em NM_000339.3 e no transcrito MANE NM_001126108.2 é idêntica nestas posições [49].

O GeneReviews imprime a variante amish como «c.Arg642Gly», uma gralha da notação proteica [22]. As variantes recorrentes japonesas descritas por Tago e colaboradores (T180K, A569V, L623P, R642C, L849H) e as chinesas de Hsu e colaboradores (T60M, T163M, S283Y, R642C, W844X, R928C e uma variante frameshift em R959) estão em nomenclatura proteica histórica de uma letra, sem notação c. nos resumos [61, 62]. Até ao resíduo 642 a numeração coincide entre o transcrito MANE Select NM_001126108.2 e o NM_000339.3, e T163M, S283Y e R642C correspondem a NM_001126108.2:c.488C>T p.(Thr163Met), c.848C>A p.(Ser283Tyr) e c.1924C>T p.(Arg642Cys); na região distal o MANE tem menos 9 codões, pelo que, se a numeração publicada for a do NM_000339.3, R928C equivale a NM_001126108.2:c.2755C>T p.(Arg919Cys) e W844X a p.(Trp835Ter), e as designações W844X e R928C ficam como designações publicadas [49].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

No BS3, as variantes graves (grandes deleções, frameshift, nonsense, splicing canónico) e as missense com baixa condutância residual associam-se a diagnóstico mais precoce, mas o fenótipo bioquímico não prevê o genótipo [8, 42]. Na síndrome de Gitelman, a variabilidade fenotípica existe mesmo entre familiares com variantes idênticas; os fatores invocados incluem o genótipo, o sexo, genes modificadores, mecanismos compensatórios, a dieta e o ambiente [15]. Numa série chinesa de 95 doentes, os heterozigotos compostos tinham magnésio sérico mais alto do que os homozigotos (0,65 versus 0,51 mmol/L) [63]. Em duas coortes pediátricas chinesas, o domínio funcional atingido não previu o fenótipo [60]. As mulheres com Gitelman do registo chinês tinham menos apresentação antes dos 18 anos, menos poliúria e potássio mais alto do que os homens [64].

A penetrância das formas bialélicas é alta, mas a expressividade varia. No BS5, a doença afeta sobretudo rapazes hemizigóticos; na coorte francesa, duas raparigas tinham doença, uma delas com dados compatíveis com inativação seletiva do X [54]. Os heterozigotos de SLC12A3 não diferiram dos não portadores na pressão arterial em populações de Taiwan e do Japão; em Taiwan tinham glicemia em jejum ligeiramente superior (91 ± 2,3 versus 88 ± 0,4 mg/dL), e no Japão pH urinário mais alto [61, 62].

2.7. Validade gene-doença

O ClinGen classifica como «Definitive» a relação KCNJ1–BS2 (herança AR) e MAGED2–BS5 (ligada ao X, curadoria de 17 de março de 2022) [43, 47]. Para CLCNKA não há curadoria ClinGen de validade; o GenCC regista o BS4b como «Moderate» (Ambry) e «Limited» (G2P), e nenhum curador afirma doença monogénica por CLCNKA isolado; o ClinGen atribui-lhe pontuação de haploinsuficiência 30 (gene associado a fenótipo AR) [46].

2.8. Doenças alélicas e entidades relacionadas

As variantes bialélicas de BSND constam também da lista de genes de surdez autossómica recessiva (DFNB73), e o OMIM 602522 abrange a surdez neurossensorial com disfunção renal ligeira [10, 65]. As variantes de perda de função de CASR causam hipercalcemia hipocalciúrica familiar e as de ganho de função causam hipocalcemia autossómica dominante, por vezes com Bartter [40]. As variantes de ganho de função na via WNK-NCC causam a síndrome de Gordon, espelho da síndrome de Gitelman [44]. Variantes do DNA mitocondrial em MT-TI e MT-TF causam uma tubulopatia semelhante ao Gitelman, de herança materna, descrita em cerca de 14 casos ou famílias [21].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Características comparativas dos tipos de Bartter

A Tabela 2 do consenso ERKNet, construída com dados de Komhoff e Laghmani (2017) e da coorte francesa de Legrand (2018), resume as diferenças entre os tipos [1]. Na versão eletrónica consultada, a tabela tem seis cabeçalhos (1, 2, 3, 4a, 4b, 5) e cinco valores por linha; pela linha de outros achados, as colunas correspondem a BS1, BS2, BS3, BS4 (4a e 4b em conjunto) e BS5.

3.2. Bartter pré-natal: BS1, BS2 e BS4

O polihidrâmnio por poliúria fetal surge tipicamente entre as 20 e as 30 semanas de gestação, mais cedo no BS4 e no BS5 do que no BS1 e no BS2, e leva a parto pré-termo na maioria dos casos [1, 5]. Após o nascimento, o primeiro sinal é frequentemente hipovolemia por perda renal de sal, com poliúria maciça, muitas vezes superior a 10 mL/kg/h, perda de peso rápida e desidratação desde o primeiro dia [1, 5]. A alcalose hipocaliémica hipoclorémica pode faltar nos primeiros dias, sobretudo se houver lesão renal aguda por desidratação [1]. Depois do período neonatal predominam a poliúria e a polidipsia, a avidez por sal, desidratações recorrentes, febre inexplicada, vómitos, obstipação, fraqueza muscular, atraso de crescimento e baixa estatura, com pressão arterial baixa ou normal-baixa [1, 5]. A hipercalciúria com nefrocalcinose medular, a partir do primeiro ou segundo mês, é típica dos tipos 1 e 2; a nefrocalcinose nunca é pré-natal [1, 5]. Alguns doentes com BS1 ou BS2 desenvolvem diabetes insípida nefrogénica secundária, o que altera a gestão do sal e da água [1]. O retrato clínico do lactente inclui fácies com cabeça grande, fronte proeminente, face triangular com boca descaída, pavilhões auriculares grandes e olhos grandes [41, 43].

Na coorte francesa de Brochard e colaboradores (42 crianças com Bartter pré-natal ou neonatal, seguimento mediano de 8,3 anos: KCNJ1 19, SLC12A1 13, CLCNKB 6, BSND 4), a idade de início do polihidrâmnio, o termo, a altura e o peso foram semelhantes entre grupos genéticos; três doentes com CLCNKB não tiveram polihidrâmnio nem prematuridade [7]. A surdez estava presente na altura do diagnóstico em todos os doentes BSND; a hipercaliemia neonatal transitória ocorreu em dois terços dos doentes KCNJ1; a nefrocalcinose foi constante nos grupos KCNJ1 e SLC12A1 e ausente nos grupos BSND e CLCNKB [7]. A suplementação e a indometacina permitiram recuperação do crescimento na maioria [7].

BS2 (KCNJ1). Nos primeiros dias de vida há acidose e hipercaliemia transitórias; no seguimento, a hipocaliemia e a alcalose são menos marcadas do que nos outros tipos [1]. Casos com polihidrâmnio rotulados como pseudo-hipoaldosteronismo tipo I revelaram variantes KCNJ1 [1]. Está descrita uma forma de início tardio, pelo que o rótulo «pré-natal» não exclui apresentação mais tardia; a glomerulosclerose segmentar e focal foi descrita na evolução [43].

BS4a e BS4b. Caracterizam-se por polihidrâmnio, prematuridade, perda de sal grave com poliúria e desidratação, surdez neurossensorial congénita e risco de deterioração da função renal até DRC [1, 10]. A excreção urinária de cálcio é variável e a nefrocalcinose é rara e ligeira; a definição Orphanet descreve-a como tipicamente ausente [1, 9]. O BS3 e o BS4 têm potássio plasmático mais baixo e alcalose hipoclorémica mais marcada do que os tipos 1 e 2 [1]. A surdez não é detetável in utero [66].

3.3. Bartter tipo 3 (CLCNKB)

O BS3 manifesta-se habitualmente depois do primeiro ano de vida, com atraso ponderal, má progressão de peso, poliúria ou polidipsia; a desidratação é menos frequente e a avidez por sal, presente na maioria, raramente motiva a consulta [1]. A apresentação pré-natal não exclui o diagnóstico e uma minoria é diagnosticada de forma incidental, por análises, nefrocalcinose ou rastreio familiar [1]. Na série francesa de Seys e colaboradores (115 doentes com variantes CLCNKB, 60 variantes, das quais 27 novas), 29,5 % tiveram apresentação pré-natal ou neonatal (polihidrâmnio ou diagnóstico no primeiro mês), 44,5 % Bartter clássico (diagnóstico na infância com hipercalciúria e/ou poliúria) e 26,0 % fenótipo semelhante ao Gitelman (hipocaliemia descoberta fortuitamente, com hipomagnesemia e/ou hipocalciúria, na infância ou na idade adulta) [8]. Os suplementos eletrolíticos e a indometacina foram usados com frequência para induzir recuperação do crescimento, com poucos efeitos adversos relatados [8]. Os doentes com variantes CLCNKB do Great Ormond Street Hospital tinham potássio e magnésio séricos mais baixos e bicarbonato mais alto do que os restantes [67]. O défice de hormona de crescimento (GH) foi descrito sobretudo no BS3 [1]. A surdez não faz parte do BS3 isolado [42]. Está publicado o diagnóstico de BS3 numa mulher de 66 anos (secção 10) [28].

3.4. Bartter tipo 5 (MAGED2)

Na série de Laghmani e colaboradores, três gestações masculinas numa família tiveram polihidrâmnio grave e prematuridade, com uma morte fetal e dois recém-nascidos com perda de sal e poliúria maciças transitórias; a análise de seis famílias adicionais e de mulheres com polihidrâmnio idiopático de fetos masculinos identificou variantes MAGED2 em todos os 13 lactentes com Bartter pré-natal transitório e em duas famílias com polihidrâmnio idiopático [13]. No conjunto de 15 casos afetados, 4 morreram no período perinatal e 11 sobreviveram; a apresentação inicial foi mais grave do que nos outros tipos, com polihidrâmnio e parto mais precoces, e todos os sintomas desapareceram espontaneamente nos sobreviventes [13]. A diferença entre os «13 lactentes» e os «15 casos» resulta, assim, da inclusão das duas famílias de polihidrâmnio idiopático. O polihidrâmnio começa às 19–20 semanas, a idade gestacional média ao parto foi de 28 semanas e a poliúria neonatal termina geralmente por volta das 30–33 semanas de idade corrigida [66]. O consenso ERKNet refere que os sintomas resolvem espontaneamente por volta da data prevista do parto [1].

A coorte francesa de Legrand e colaboradores mostrou que o fenótipo é variável e, em média, menos grave do que nos casos originais [54]. O PNDS francês acrescenta macrossomia harmoniosa e razão Cl/Na plasmática aumentada [25]. Na revisão de 53 casos, o polihidrâmnio foi o sinal pré-natal mais constante, seguido do feto grande para a idade gestacional; nas três famílias chinesas descritas no mesmo trabalho houve polihidrâmnio em todas, fetos grandes para a idade gestacional em duas, ventriculomegalia, aumento escrotal e uma morte fetal às 26+1 semanas; não foi relatado défice intelectual nos sobreviventes [55]. Os recém-nascidos podem apresentar-se com choque, desidratação e acidose metabólica [47]. A morbilidade residual depende da prematuridade e não da doença renal [47].

3.5. Síndrome de Gitelman

A síndrome de Gitelman apresenta-se sobretudo em adolescentes e adultos, mas pode surgir na infância e até no período neonatal [15]. A pressão arterial é tipicamente baixa, sobretudo com hipocaliemia e hipomagnesemia graves; hipertensão arterial foi descrita em adultos de meia-idade e idosos [15]. O KDIGO organiza as manifestações por frequência, na tabela seguinte; na versão eletrónica consultada, a tabela perdeu o alinhamento das colunas e a atribuição de cada item seguiu a ordem sequencial [15].

Sistema cardiovascular. O QT prolongado foi descrito em cerca de 50 % dos doentes, porque a depleção de potássio e magnésio prolonga o potencial de ação; há relatos isolados de taquicardia ventricular sustentada e de morte súbita [15]. O PNDS francês refere QT longo em 9 % dos doentes tratados e em 40 % dos não tratados [26].

Sistema osteoarticular e olhos. O magnésio aumenta a solubilidade dos cristais de pirofosfato de cálcio e ativa a fosfatase alcalina não específica de tecido, que hidrolisa o pirofosfato; a hipomagnesemia favorece depósitos articulares (condrocalcinose) e esclerais [15]. A reabsorção renal de cálcio aumentada associa-se a densidade mineral óssea mais alta e menor remodelação óssea [15]. Numa coorte prospetiva chinesa de 110 doentes (idade média 39,9 anos, 52,7 % mulheres), 41,8 % tinham artralgia e 41,82 % (46/110) doença por deposição de pirofosfato de cálcio radiológica, associada a idade mais alta, magnésio sérico e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) mais baixos; as articulações mais atingidas foram joelhos, coluna cervical e tendão de Aquiles [68].

Crescimento, metabolismo e rim. O atraso de crescimento e pubertário e a baixa estatura podem relacionar-se com o eixo da GH e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-I) [15]. A hipomagnesemia e a hipocaliemia associam-se a intolerância à glicose e insulinorresistência [15]. Numa coorte de Pequim com 132 doentes, 21,2 % tinham hiperuricemia, associada a índice de massa corporal mais alto e menor fração de excreção de ácido úrico [69]. Pode haver proteinúria glomerular e DRC, atribuída à hipocaliemia crónica (nefrite tubulointersticial, vacuolização, quistos) ou à depleção de volume com ativação do SRAA; a dor abdominal é frequente, por paresia intestinal ou intolerância aos suplementos [15].

Diferenças por idade. Numa série chinesa de 95 doentes dos 2 aos 52 anos, os doentes com 16 anos ou menos tiveram mais episódios febris (20,4 % versus 4,3 %) e náuseas ou vómitos (12,2 % versus 0 %), e menos parestesias (20,4 % versus 43,5 %) e palpitações (8,2 % versus 37,0 %), com potássio e magnésio mais altos [63]. Em duas séries pediátricas chinesas de 30 crianças cada, a hipomagnesemia esteve presente em 90 %; numa delas, a fadiga ocorreu em 43,3 % e a baixa estatura em 36,7 %, e na outra a fraqueza muscular em 50 % e a hipocaliemia grave (< 2,5 mmol/L) associou-se a tetania [51, 60].

Qualidade de vida. A qualidade de vida está significativamente reduzida, num grau comparável ao da insuficiência cardíaca congestiva ou da diabetes, segundo um estudo de Yale citado pelo KDIGO [15]. Num estudo japonês publicado em 2026 com 128 doentes referenciados por suspeita de Gitelman (66 com variantes bialélicas de SLC12A3 e 62 com pseudo-Gitelman, sem variantes causais) e 70 controlos, a qualidade de vida estava igualmente comprometida nos dois grupos de doentes; a enurese noturna foi mais marcada no Gitelman genético e persistiu, em 50 %, pelo menos até à entrada na escola primária [70].

3.6. Doença tratada e história natural

Os dados disponíveis vêm quase exclusivamente de doentes tratados com suplementos e, no Bartter, com AINE. Não existem coortes de história natural não tratada nas formas pré-natais, cuja evolução sem tratamento é potencialmente fatal [1]. Os números de DRC, crescimento e nefrocalcinose citados nas secções 3 e 11 descrevem, portanto, doença tratada, e misturam o efeito do defeito molecular, da prematuridade, das desidratações e dos fármacos [1]. No Gitelman, a maioria das manifestações graves descritas provém de relatos em que o diagnóstico foi clínico e não genético, com possível confusão com o Bartter clássico [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

O consenso ERKNet recomenda considerar o Bartter pré-natal perante polihidrâmnio de origem fetal (grau C, recomendação fraca) [1]. O polihidrâmnio por poliúria fetal excessiva é causado virtualmente sempre por Bartter: não foi descrito nas tubulopatias proximais graves nem na diabetes insípida nefrogénica [1]. O polihidrâmnio define-se por uma maior bolsa vertical superior a 8 cm, ocorre em 1–2 % das gestações e é idiopático em até 60 % dos casos, com aumento de 2 a 5 vezes da mortalidade perinatal; cerca de 8 % têm anomalias fetais adicionais na ecografia [66]. Na série francesa de 464 polihidrâmnios isolados com bioquímica do líquido amniótico, 28 (6 %) corresponderam a Bartter [71]. O polihidrâmnio grave, precoce (desde as 19–20 semanas) e recorrente em gestações de fetos masculinos estruturalmente normais, muitas vezes grandes para a idade gestacional, deve levar a considerar o BS5 [47, 55]. O polihidrâmnio «idiopático» recorrente numa família pode corresponder a variantes MAGED2 [13, 66].

4.2. Período neonatal e lactente

O consenso recomenda considerar Bartter perante perda renal de sal, poliúria, perda rápida de peso e desidratação; para além do período neonatal, perante atraso ponderal, vómitos recorrentes, febre repetida, alcalose metabólica hipoclorémica hipocaliémica e nefrocalcinose (grau C, recomendação moderada) [1]. Outros sinais são a avidez por sal, a fraqueza muscular, a pressão arterial baixa e o atraso pubertário; as curvas de crescimento são muito úteis [1]. No lactente com atraso de crescimento e história de polihidrâmnio, a aldosterona plasmática ajuda a orientar o diagnóstico [41]. O potássio plasmático pode ser normal no início e, no BS2, há hipercaliemia transitória, pelo que o potássio deve ser medido antes de se assumir hipocaliemia e de se iniciar suplementação [41, 43]. Não existe programa de rastreio neonatal para estas doenças nas fontes consultadas.

4.3. Criança, adolescente e adulto

No Gitelman, as queixas sugestivas incluem avidez por sal (preferência por alimentos salgados desde a infância), fraqueza muscular, fadiga e baixa resistência ao esforço, síncopes, cãibras, tetania, parestesias, espasmos carpopedais, atraso de crescimento e pubertário, baixa estatura, sede e dor abdominal; nos adultos, também tonturas, vertigem, poliúria, nictúria, palpitações, artralgia e perturbações visuais [15]. A doença é frequentemente descoberta de forma fortuita em análises de rotina, e o KDIGO recomenda dosear potássio e magnésio na avaliação de epilepsia, atraso de crescimento, atraso pubertário e doenças neuromusculares [15]. A apresentação depois do primeiro ano, na adolescência ou na idade adulta, com hipocalciúria ou hipomagnesemia, torna o Gitelman a primeira hipótese, mas o BS3 e a nefropatia por HNF1B entram no diferencial [1]. Na mulher, a gravidez pode revelar a doença: uma hipocaliemia inferior a 2,8 mmol/L no primeiro trimestre deve ser investigada [26].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

São situações de urgência a desidratação grave com choque no recém-nascido (sobretudo no BS5 e nos tipos pré-natais), a desidratação hipernatrémica num doente com diabetes insípida nefrogénica secundária, e a hipocaliemia profunda com arritmia, quadriplegia, insuficiência respiratória ou rabdomiólise, que exige potássio intravenoso com monitorização eletrocardiográfica [1, 15, 47]. A tetania aguda requer magnésio intravenoso [15]. As gastroenterites com vómitos ou diarreia são perigosas porque impedem a toma dos suplementos e agravam a depleção de volume; o PNDS francês recomenda alerta quando o potássio desce mais de 0,5 mmol/L numa gastroenterite [15, 25]. Na grávida, a hiperémese gravídica é particularmente perigosa [1]. Os AINE podem mascarar a febre e a gravidade de infeções intercorrentes [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Avaliação bioquímica e imagiológica do Bartter

O consenso ERKNet recomenda, na avaliação inicial (grau C, moderada), a história de polihidrâmnio, prematuridade, falência de crescimento e antecedentes familiares; a bioquímica com sódio, cloro, potássio, cálcio e magnésio séricos, equilíbrio ácido-base, renina, aldosterona, creatinina, fração de excreção de cloro (FECl) e razão cálcio/creatinina urinária; e a ecografia renal para nefrocalcinose medular e litíase [1]. A FECl é habitualmente superior a 0,5 % no Bartter e distingue as perdas renais das extrarrenais; a razão Na/Cl urinária também ajuda [1]. Na série do Great Ormond Street, a FECl foi superior a 0,5 % em todos os doentes antes da suplementação [67]. A razão cálcio/creatinina urinária deve ser interpretada contra valores de referência por idade [5]. A PGE2 urinária é informativa, mas exige colheita de 24 horas refrigerada e laboratório especializado, pelo que não é exequível na rotina [1, 5]. O cloro urinário, medido repetidamente, distingue o Bartter (persistentemente elevado) do vómito oculto ou da bulimia (baixo) e do abuso de diuréticos (muito variável) [1, 43]. Nenhum teste bioquímico é confirmatório; o consenso recomenda confirmação por análise genética sempre que possível (grau B, moderada) [1].

5.2. Critérios de suspeição e de diagnóstico da síndrome de Gitelman

Fonte: Tabela 2 do KDIGO [15]. O próprio KDIGO adverte que a hipertensão (em adultos de meia-idade ou idosos) e a apresentação antes dos 3 anos não excluem o diagnóstico, e que foram descritos quistos renais [15]. Os valores pediátricos da razão cálcio/creatinina constam de uma tabela suplementar do KDIGO que não foi possível obter; a interpretação na criança deve usar valores de referência por idade do laboratório. Se o doente tomar suplementos e os eletrólitos estiverem normais ou quase normais, devem suspender-se pelo menos 48 horas antes da colheita; plasma e urina devem ser colhidos em simultâneo e uma amostra ocasional de urina é suficiente [15]. A biópsia renal é desnecessária, salvo, por exemplo, proteinúria significativa [15]. A hipocalciúria e a hipomagnesemia com alcalose hipocaliémica constituem a assinatura que separa o Gitelman do Bartter, com a ressalva de que o BS3 pode imitar o Gitelman [8, 16].

5.3. Algoritmo da hipocaliemia secundária

Perante hipocaliemia, importa distinguir perda renal, perda gastrointestinal e desvio transcelular; excluídos o hiperaldosteronismo primário e o uso de diuréticos ou laxantes, o diferencial reduz-se às tubulopatias raras [1]. O GeneReviews da paralisia periódica hipocaliémica propõe um algoritmo baseado na pressão arterial, no potássio urinário e no bicarbonato [72].

Fonte: GeneReviews, Tabela 4 [72]. O algoritmo descreve o Bartter como normomagnesémico, o que é uma simplificação: parte dos doentes com BS3 tem hipomagnesemia [1, 8].

5.4. Provas funcionais com diuréticos

O consenso ERKNet não recomenda as provas tubulares com furosemida ou tiazidas quando há acesso a teste genético (grau D, moderada): são consideradas obsoletas, têm risco de depleção grave de volume, sobretudo em lactentes, em que a resposta às tiazidas é exagerada pela suprarregulação compensatória do TCD, e o seu valor diagnóstico é incerto; podem ter papel em casos difíceis ou de investigação em centros terciários [1]. O KDIGO considera a prova da hidroclorotiazida como já não recomendada, pelo risco de depleção aguda de volume nos defeitos da ansa, pelas limitações em crianças e sob outros fármacos, e pelo risco de nefrite intersticial ou hipersensibilidade [15]. A prova da tiazida baseia-se numa resposta atenuada da FECl no Gitelman [73]. Apenas o BS1 mostrou resposta à furosemida atenuada num estudo pequeno, e os resultados dependem da idade e da taxa de filtração glomerular [5].

5.5. Teste genético

Indicação e painel. O KDIGO recomenda oferecer teste genético a todos os doentes com suspeita clínica que cumpram os critérios mínimos, em laboratório acreditado [15]. Para o Gitelman, recomenda um painel de NGS com pelo menos SLC12A3, CLCNKB e HNF1B; se for encontrada apenas uma variante, a pesquisa de deleções por MLPA no outro alelo; e, se só houver sequenciação de Sanger, a sequência SLC12A3 → CLCNKB → HNF1B com MLPA [15]. Para o Bartter, o consenso ERKNet define o painel mínimo e os genes de diferencial apresentados na tabela seguinte [1].

O BS2 pode imitar o pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 no período neonatal e os distúrbios hipertensivos podem imitar o Bartter bioquimicamente, o que justifica a inclusão dos genes de diferencial [1]. O exoma ou o genoma com análise dirigida são vistos como o teste preferencial futuro [15]. No BS5, a confirmação faz-se idealmente por exoma ou genoma em trio rápido durante a gravidez ou o internamento neonatal [47].

Rendimento e sensibilidade. A sensibilidade analítica para exões e limites exão-intrão é de 90–100 % e a especificidade de 100 %; no Gitelman, a sensibilidade clínica é de 65–80 %, conforme os métodos, porque as variantes não codificantes ou noutros genes ficam de fora [15]. Em 15–20 % dos doentes com Gitelman, mesmo após MLPA, só se deteta uma variante patogénica; o segundo defeito pode estar em regiões reguladoras ou intrónicas ou noutro gene, e só é pesquisado em casos específicos (graves, ascendência asiática, aconselhamento) [15]. No Bartter, a sensibilidade clínica é de cerca de 75 % em crianças, mas apenas de 12,5 % em adultos, em que o diferencial é mais amplo (abuso de diuréticos e laxantes) e a proporção de BS3, tecnicamente difícil de analisar pela homologia CLCNKA-CLCNKB, é maior [1]. Um painel de 37 genes aplicado a 384 crianças índice de três redes nacionais (174 com Bartter ou Gitelman e 76 com acidose tubular distal) obteve diagnóstico genético em 245 (quase dois terços) e alterou o diagnóstico clínico em 16 [74]. Em 1033 adultos de três centros europeus (744 com tubulopatia clínica), o diagnóstico genético foi obtido em 29 %, metade da taxa pediátrica [75]. Na coorte francesa de Bartter pré-natal (171 famílias), 75 % tinham variantes nos genes BS1–BS4; MAGED2 explicou 9 % do total, 38 % dos casos sem outra causa e 44 % dos probandos masculinos negativos, o que justifica incluir MAGED2 no rastreio das formas mais graves [54]. Na série de Laghmani, todos os 13 lactentes com Bartter pré-natal transitório tinham variante MAGED2 [13].

Limites técnicos. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A NGS de leituras curtas que só chama variantes de nucleótido único e pequenas indels falha as deleções e os alelos híbridos de CLCNKB, e a ambiguidade de mapeamento entre os parálogos CLCNKA e CLCNKB agrava o problema; a MLPA é necessária, mas descreve rearranjos complexos como deleções simples [42, 52]. No Gitelman, a pesquisa de rearranjos (MLPA) e de variantes intrónicas (análise de cDNA de linfócitos) aumenta o rendimento [15]. No MAGED2, a análise de número de cópias e a avaliação intrónica devem seguir-se a um exoma negativo quando o fenótipo é convincente [47]. A proporção de alelos detetáveis não equivale à sensibilidade clínica: a sensibilidade analítica de 90–100 % coexiste com uma sensibilidade clínica de 65–80 % no Gitelman e de 12,5 % no Bartter do adulto [1, 15].

Conteúdo do relatório e interpretação. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select, por exemplo NM_001126108.2 para SLC12A3), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, nos genes com parálogos, o método de análise de número de cópias [1, 49]. A fase das duas variantes deve ser confirmada pelo estudo dos pais. A reclassificação de variantes é possível e, nas variantes de significado incerto (VUS), podem considerar-se estudos funcionais in vitro [15]. A notação proteica histórica de uma letra (por exemplo «R642C») deve ser convertida para HGVS com transcrito antes de ser comparada entre laboratórios [49, 61].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O consenso ERKNet não recomenda a medição de eletrólitos ou de aldosterona no líquido amniótico (grau C, moderada), porque o cloro elevado e a aldosterona não distinguiram o polihidrâmnio por Bartter de outras causas nem de controlos em estudos maiores [1]. O teste genético molecular é aplicável ao diagnóstico pré-natal, adaptado às normas éticas e legais do país e com aconselhamento (grau D, fraca), e é o método mais fiável [1]. Sem teste genético, pode considerar-se o «índice de Bartter», produto da alfafetoproteína pelas proteínas totais do líquido amniótico (grau C, fraca) [1]. Na série francesa de 464 polihidrâmnios isolados (2008–2012), em que 136 fetos (29,3 %) tinham doença grave (46 anomalias cromossómicas, 28 Bartter, 23 outras síndromes genéticas, 22 perturbações da deglutição, 17 doenças uro-nefrológicas), o índice identificou o Bartter com sensibilidade de 85,7 % (24/28) e especificidade de 84,2 % [71]. Valores de sensibilidade de 93 % e especificidade de 100 % atribuídos ao estudo de derivação do índice circulam em bases secundárias que os atribuem à versão completa do consenso ERKNet; essa versão não esteve acessível e o sumário executivo cita apenas a série de 464 casos, pelo que estes valores devem ser lidos como de uma série de derivação, sem validação externa [1, 5]. Ambos os métodos exigem amniocentese, com risco de complicações [1]. A investigação do polihidrâmnio inclui teste molecular, de preferência em trio fetal, por painel, exoma ou genoma [66].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em quatro contextos: o polihidrâmnio de origem fetal, a perda de sal com alcalose hipocaliémica, a alcalose hipocaliémica sem perda de sal (com hipertensão) e a nefrocalcinose ou a hipomagnesemia [1]. Entre os próprios subtipos, a hipercalciúria aponta para BS1 ou BS2, a hipocalciúria com hipomagnesemia para Gitelman ou BS3, a surdez para BS4a ou BS4b, a hipercaliemia neonatal para BS2 e a resolução espontânea num rapaz para BS5 [1, 47].

A diarreia congénita de cloro é o diferencial mais difícil no período pré-natal, porque a gravidez também se complica com polihidrâmnio e parto prematuro, habitualmente menos graves; no recém-nascido, a alcalose hipocaliémica hipoclorémica resulta da diarreia aquosa e o cloro urinário é baixo [1]. A distinção entre Gitelman e BS3 tem consequências práticas: o Bartter clássico é mais provável perante início antes dos 3 anos, atraso ponderal, poliúria e magnésio normal, mas as duas doenças podem ser clinicamente indistinguíveis e só o teste genético as separa [8, 15]. A nefropatia por HNF1B pode apresentar-se com hipomagnesemia por perda renal como manifestação inicial e predominante: na série reunida pelo GeneReviews, 46 de 107 doentes (43 %) com deleção 17q12 tinham hipomagnesemia, até 59 % em crianças quando se usam normas por idade, e uma FEMg superior a 2 % com função renal normal indica perda tubular de magnésio [77]. A hipocalcemia autossómica dominante por CASR distingue-se pela hipocalcemia e pela PTH baixa; mais de 50 % dos doentes têm hipocalcemia sintomática e mais de 30 % calcificações renais ou intracerebrais [40]. A tubulopatia semelhante ao Gitelman sem variantes causais (pseudo-Gitelman) é frequente entre adultos referenciados: num estudo japonês, quase metade dos doentes com hipocaliemia e alcalose não tinha variantes em SLC12A3 [70]. Também foi descrito um quadro semelhante ao Bartter em casos de resistência congénita grave à insulina por variantes de INSR [83].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento etiológico autorizado para qualquer forma de Bartter ou de Gitelman, e nenhum medicamento tem estas doenças como indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA); o cloreto de potássio é o único fármaco cuja indicação genérica (hipocaliemia com ou sem alcalose metabólica) cobre o seu uso [84, 85]. Todos os restantes fármacos referidos para estas doenças são usados fora de indicação. As recomendações assentam em estudos observacionais, relatos de caso e opinião de peritos; para o Bartter não existe nenhum ensaio aleatorizado, e para o Gitelman existe um único ensaio aleatorizado cruzado de pequena dimensão [1, 15, 86]. Os doentes devem ser seguidos em centros com experiência em tubulopatias (grau D, fraca) [1].

7.2. Síndromes de Bartter: suplementação de sal e eletrólitos

Cloreto de sódio. O consenso ERKNet recomenda considerar doses farmacológicas de cloreto de sódio, de pelo menos 5–10 mmol/kg/dia (grau C, moderada); para além da lactância, parte das necessidades é coberta pela avidez espontânea por sal [1]. O PNDS francês indica 5–10 mmol/kg/dia, podendo chegar a 50 mmol/kg/dia, sem limitar a ingestão espontânea, e alerta para o equilíbrio entre sal e água no lactente poliúrico, em que o défice relativo de água pode causar hipernatremia [25]. A suplementação de sal não deve ser feita nos doentes com diabetes insípida nefrogénica secundária, isto é, perante desidratação hipernatrémica com osmolalidade urinária inferior à plasmática, ou história disso (grau D, fraca) [1].

Cloreto de potássio. Se for necessário suplementar potássio, deve usar-se o cloreto (grau C, moderada), porque o anião perdido é o cloro e os outros sais, como o citrato, agravam a alcalose [1]. Não se deve procurar a normalização completa do potássio (grau D, fraca); um alvo razoável é 3,0 mmol/L, extrapolado do KDIGO para o Gitelman, e metas realistas podem ser inferiores e variar com o tempo, porque a hipocaliemia pode causar paralisia, rabdomiólise, arritmias e morte súbita [1]. No adulto, o PNDS francês sugere iniciar 3–4 g/dia de KCl (40–52 mmol) em 2–3 tomas às refeições; acima de 8 g/dia não há benefício adicional e a intolerância aumenta; o gluconato de potássio fica reservado a períodos curtos (menos de 2 semanas) e o KCl intravenoso a situações agudas, sem visar a normalização [25]. Numa coorte coreana, a dose média de KCl foi de 5,0 mEq/kg/dia antes dos 18 anos e de 2,1 mEq/kg/dia depois [87].

Magnésio. O magnésio oral deve ser dado quando necessário, sobretudo no BS3, de preferência em sais orgânicos (aspartato, citrato, lactato) pela maior biodisponibilidade (grau D, fraca); o alvo ótimo é desconhecido e um valor superior a 0,6 mmol/L é considerado razoável [1]. No adulto, o PNDS sugere 300–400 mg/dia de magnésio elemento em 2–4 tomas [25].

Fracionamento. Sal e eletrólitos devem ser repartidos ao longo do dia tanto quanto possível (grau C, moderada): as perdas são contínuas, e grandes doses pouco frequentes causam oscilações possivelmente mais nocivas do que níveis subnormais estáveis; nos lactentes com alimentação contínua por sonda, os suplementos podem ser misturados no alimento [1].

7.3. Síndromes de Bartter: inibidores da síntese de prostaglandinas

O consenso ERKNet recomenda considerar os AINE nos doentes sintomáticos, sobretudo na primeira infância (grau B, moderada); são a base do tratamento pelo menos nos primeiros anos, exceto no BS5 transitório, e os estudos observacionais mostram melhor crescimento e melhor perfil eletrolítico [1]. Não há evidência suficiente para escolher entre os AINE, pelo que a escolha deve ponderar os riscos gastrointestinais e cardiovasculares; nos prematuros, nas primeiras semanas e meses, deve considerar-se o risco de enterocolite necrosante (ECN); a euvolemia deve ser atingida antes do início, porque a nefrotoxicidade depende da volemia [1]. Os rótulos destes fármacos não incluem o Bartter [88, 89].

Proteção gástrica. O consenso recomenda associar inibidores da secreção ácida aos inibidores não seletivos da COX (grau C, moderada) [1]. Os inibidores da bomba de protões (IBP) têm um pequeno risco de hipomagnesemia, que agrava a perda renal de magnésio; nesse caso, podem usar-se antagonistas H2, outros antiácidos ou um inibidor da COX-2 [1]. Em uso prolongado, os efeitos gastrointestinais podem ser graves e justificar vigilância endoscópica [90].

AINE e função renal. O uso prolongado de AINE para dor associa-se fortemente a DRC na população geral, mas no Bartter o início do AINE resulta tipicamente em melhoria clínica com TFG estável ou aumentada, pela melhor volemia [1]. A DRC é frequente no Bartter e multifatorial (prematuridade, desidratações), e o papel específico dos AINE é difícil de isolar [1]. Foram descritas «tolerância» aos AINE e suspensão na idade escolar por falta de eficácia percebida; a redução ou suspensão pode ser ponderada em doentes estáveis [1]. No adulto, a indometacina raramente é mantida, pelo benefício incerto, pelos efeitos gastrointestinais e pela possível DRC [25]. A renina e a aldosterona podem ajudar a avaliar a adequação da dose de AINE [1].

7.4. Síndromes de Bartter: nutrição, crescimento e outros fármacos

O suporte nutricional deve ser otimizado para o crescimento (grau D, fraca) e a alimentação por sonda, nasogástrica ou por gastrostomia, deve ser considerada em lactentes e crianças pequenas, para garantir calorias e a administração do sal [1, 25]. O défice de GH foi descrito sobretudo no BS3; as prostaglandinas sistémicas podem contribuir, e num relato o défice só respondeu à GH recombinante depois de iniciado um inibidor da COX [1]. Nas crianças com atraso de crescimento apesar de tratamento otimizado (AINE, sal, KCl), deve considerar-se o défice de GH (grau C, fraca), depois de otimizado o controlo metabólico [1]. As fontes consultadas não indicam posologia de GH específica para estas doenças.

O consenso não recomenda o uso rotineiro de diuréticos poupadores de potássio, de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) (grau D, fraca), porque agravam a perda de sal e o risco de hipovolemia crítica; algumas mortes súbitas no Bartter podem dever-se mais à hipovolemia do que à hipocaliemia; estes fármacos ficam para casos individuais com sintomas graves apesar de AINE e sal maximizados [1]. As tiazidas não devem ser usadas para reduzir a hipercalciúria (grau D, fraca), por falta de dados de eficácia e risco de hipovolemia potencialmente fatal [1]. Uma revisão de 2018 defende uma posição diferente: considera a amilorida preferível entre os poupadores de potássio (evita a ginecomastia da espironolactona) e admite IECA para corrigir o potássio e reduzir a proteinúria, com doses iniciais mínimas pelo risco de hipotensão e de lesão renal aguda no doente poliúrico [90]. O PNDS francês reserva os IECA para alterações muito graves apesar de tudo maximizado, e no adulto admite IECA ou ARA em dose baixa se houver proteinúria, com vigilância tensional; os poupadores de potássio só após reunião multidisciplinar [25]. Na prática coreana, 68 % dos doentes recebiam poupadores de potássio [87]. Nas formas gravíssimas e incontroláveis, a binefrectomia foi usada de forma excecional; após transplante renal, as alterações eletrolíticas e a poliúria corrigem-se sem recorrência [1, 25].

7.5. Bartter tipo 5 (MAGED2)

A gestão do BS5 difere da das outras formas porque a doença é transitória. A gravidez deve ser seguida como de alto risco, com ecografias seriadas e parto num centro com cuidados a prematuros extremos [47]. No recém-nascido, a reposição de líquidos, NaCl e potássio deve ser agressiva e com monitorização apertada, tratando a desidratação e o choque [47]. O ponto decisivo é o desmame ativo e monitorizado dos suplementos e de qualquer AINE à medida que a tubulopatia regride, em vez de manter um regime vitalício; o diagnóstico genético precoce evita tratamentos agressivos desnecessários [1, 47]. O seguimento visa as consequências da prematuridade e a nefrocalcinose, e o crescimento e a função renal até à normalização demonstrada [47].

7.6. Abordagem pré-natal

Antes de amniocenteses repetidas ou de AINE maternos para reduzir o líquido amniótico, deve ponderar-se o benefício (prolongar a gravidez) contra os riscos fetais (encerramento prematuro do canal arterial, ECN), com decisão de uma equipa multidisciplinar que inclua medicina materno-fetal, neonatologia, nefrologia pediátrica e, se forem usados AINE, cardiologia pediátrica (grau D, fraca) [1]. As amniocenteses seriadas são comuns, mas o seu benefício não foi avaliado prospetivamente; os AINE maternos exigem ecocardiografia fetal pelo risco de constrição do canal arterial e associam-se a perfuração intestinal e ECN no recém-nascido; só poucos casos com bom desfecho estão publicados, com possível viés de publicação, e não é possível uma recomendação formal [1]. O PNDS francês recomenda amniodrenagem (até 2 L) se houver distensão uterina com ameaça de parto prematuro e limita a indometacina pré-natal, quando indispensável, a 48 horas, por decisão multidisciplinar, com parto em maternidade de nível 3 [25]. O rótulo FDA dos AINE indica que, a partir das 20 semanas, podem causar disfunção renal fetal com oligoâmnio e, a partir das 30 semanas, encerramento prematuro do canal arterial; a dose e a duração devem ser limitadas entre as 20 e as 30 semanas e o uso evitado a partir das 30 [88].

No BS5, uma série chinesa de três gestações com MAGED2 hemizigótico mostrou que as duas gestações com amniorredução terapêutica chegaram às 35+2 e 37+1 semanas sem complicações neonatais graves, enquanto a de conduta expectante terminou às 32+6 semanas com lesão cerebral transitória que exigiu reabilitação; trata-se de uma série de casos sem comparação controlada [91]. Noutra série, dois rapazes nasceram às 33 semanas após amniorreduções repetidas, com neurodesenvolvimento normal aos 3–4 anos [55].

7.7. Síndrome de Gitelman: sal, potássio e magnésio

Sal. O KDIGO aconselha a ingestão de NaCl ad libitum, seguindo a propensão do doente para o sal; em 2017, o benefício de suplementos farmacológicos adicionais de NaCl não tinha sido testado [15]. Na criança, o PNDS francês considera frequentemente necessário o NaCl farmacológico (cápsulas magistrais), que pode exceder 4–5 mmol/kg/dia, ajustado ao ionograma, ao SRAA e ao crescimento; no adulto, não o recomenda de forma sistemática, mas desaconselha restringir o sal [26]. Um ensaio de NaCl contra placebo em doentes com 16 ou mais anos (NCT04995627, n = 21) foi concluído em 2024 sem resultados publicados encontrados [92].

Potássio e magnésio: princípios. A suplementação oral individualizada e vitalícia de potássio e/ou magnésio é a base do tratamento [15]. Perante hipomagnesemia, o magnésio deve ser corrigido primeiro, porque facilita a reposição do potássio e reduz a tetania [15]. Não está demonstrada correlação entre os níveis séricos e os sintomas; os alvos considerados razoáveis são potássio de 3,0 mmol/L e magnésio de 0,6 mmol/L (1,46 mg/dL), e metas realistas podem ser inferiores [15]. Doses altas causam úlcera gástrica, vómitos e diarreia, e o custo e a comparticipação, variáveis entre países, condicionam a adesão [15]. Na criança, o PNDS francês recomenda suplementar potássio em todos os casos, mesmo assintomáticos, com alvo de potássio de pelo menos 3 mmol/L, e preconiza magnésio mesmo sem hipomagnesemia para melhorar a correção do potássio e prevenir a condrocalcinose [26]. No adulto, o PNDS refere que o suplemento oral sobe o potássio tipicamente apenas 0,2–0,3 mmol/L e que o alvo teórico é muitas vezes inatingível [26].

As formulações disponíveis variam entre países. O PNDS francês lista, para o potássio, xarope de KCl com glicerofosfato (11,25 mmol por saqueta), cápsulas de Diffu-K® de 600 mg (8 mmol) e comprimidos de libertação prolongada Kaleorid® de 600 mg (8 mmol) e 1000 mg (13 mmol), considerando o gluconato de potássio preterível, porque contém sacarose e agrava a alcalose, e reservando-o para situações transitórias como gastroenterites; para o magnésio, lactato (2 mmol por comprimido de 50 mg), Magnésium B6® (1,92 mmol), óxido efervescente (6 mmol), pidolato MAG 2® em ampola (4,8 mmol) ou saqueta (7,6 mmol) e carbonato (4 mmol), além de cápsulas magistrais de carbonato de magnésio de 400 mg [26]. Em França, o magnésio não é sistematicamente comparticipado [26]. A disponibilidade destas formulações em Portugal e no Brasil não foi verificada nas fontes consultadas.

7.8. Síndrome de Gitelman: segunda linha

Se a hipocaliemia sintomática persistir apesar de boa adesão, ou se os efeitos adversos forem inaceitáveis, o KDIGO admite diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, canrenoato de potássio, eplerenona), bloqueadores do SRAA (IECA ou ARA) ou indometacina, isolados ou combinados [15]. Os poupadores de potássio agravam a perda de sal e devem ser iniciados com cautela pelo risco de hipotensão, eventualmente com sal concomitante; os IECA e ARA agravam a perda de sódio e o risco de hipovolemia e devem ser suspensos em caso de vómitos ou diarreia [15]. A espironolactona tem efeitos antiandrogénicos (ginecomastia, hirsutismo, disfunção erétil, irregularidades menstruais), problemáticos em adolescentes e jovens; a eplerenona é seletiva e não os tem [15]. A indometacina é raramente usada no Gitelman, em que a PGE2 urinária é habitualmente normal; o rofecoxib foi usado na hipocaliemia refratária, limitado pelos efeitos cardiovasculares [15]. O PNDS francês admite indometacina na criança com atraso de crescimento persistente apesar de equilíbrio iónico ótimo, iniciando em dose baixa e aumentando, se necessário, até 1–3 mg/kg/dia em 2 tomas, e IECA ou ARA no adulto com Gitelman e hipertensão [26]. Se o atraso de crescimento persistir apesar de suplementação adequada, devem avaliar-se a puberdade e a GH; a GH é provavelmente benéfica no défice verdadeiro, com controlo bioquímico otimizado [15, 26].

7.9. Condrocalcinose

A prevenção da condrocalcinose faz-se com suplementação de magnésio [15]. Nas crises agudas podem usar-se AINE orais, com cautela renal, ou colquicina oral em dose baixa, que pode aumentar o efeito laxante do magnésio; os corticoides intra-articulares são uma alternativa quando os outros fármacos estão contraindicados, e os corticoides sistémicos intermitentes ou o metotrexato foram propostos nos casos graves [15]. As fontes não indicam doses destes fármacos para esta indicação.

7.10. Fármacos a evitar ou a usar com cautela

Fonte: Tabela 3 do KDIGO, consenso ERKNet e PNDS francês [1, 15, 26].

7.11. Educação, atividade física, escola e trabalho

O KDIGO e o ERKNet recomendam educação específica (folhetos, fóruns), pulseira de identificação médica, carta médica em viagem com os suplementos na bagagem de mão e «regras de dia de doença» para as intercorrências [1, 15]. O desporto não demonstrou ser deletério; em esforços de resistência ou competição deve prevenir-se a depleção de volume, com sal e eletrólitos adicionais, e fazer avaliação cardiológica se houver QT longo ou história cardíaca [1, 15]. Na escola e no trabalho podem justificar-se ajustes (pausas, horário reduzido, teletrabalho; dificuldade com turnos), apoio escolar para as comorbilidades da prematuridade extrema e intervenção de terapeutas ocupacionais, incentivando a partilha informada com o empregador [1, 15]. O tratamento renal não corrige a surdez do BS4, que exige rastreio e gestão audiológica próprios, possibilitados pelo diagnóstico genético precoce [1, 10].

7.12. Divergências entre diretrizes

As quatro diretrizes de referência concordam nos princípios (sal, cloreto de potássio, magnésio, fracionamento, AINE no Bartter e não no Gitelman de primeira linha), mas divergem em pontos concretos [1, 15, 25, 26].

7.13. Situação regulamentar

Os resumos das características do medicamento nacionais (INFARMED, ANVISA) não foram consultados; as doses dos rótulos norte-americanos referem-se a outras indicações e servem apenas de referência de segurança.

7.14. Ensaios clínicos

No ensaio de Blanchard, a indometacina reduziu significativamente a TFGe e a renina; a eplerenona e a amilorida triplicaram a aldosterona, subiram ligeiramente a renina e agravaram a depleção de sódio, sem alteração significativa da TFGe nem da pressão arterial; houve 8 abandonos precoces, 6 por intolerância gastrointestinal à indometacina e 2 por hipotensão com eplerenona [86]. Os ganhos médios de potássio (0,15 a 0,38 mmol/L) partem de um valor basal de 2,8 mmol/L, pelo que nenhum fármaco normalizou o potássio na maioria dos doentes. O ensaio é pequeno, aberto e de curta duração, não avaliou desfechos clínicos (arritmias, qualidade de vida, DRC) e usou uma dose de eplerenona superior à do rótulo; os seus resultados não se transpõem para o Bartter nem para crianças. Não existem ensaios aleatorizados de AINE no Bartter, e a comparação entre os três fármacos só é válida dentro deste ensaio. Os ensaios sem resultados publicados não permitem concluir sobre eficácia, e a ausência de resultados numa pesquisa não prova que não tenham sido publicados.

7.15. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou nenhum ensaio de fase 2 ou 3 ativo dirigido ao Bartter ou ao Gitelman, e não foi identificado nenhum processo regulamentar, autorização ou designação órfã nos Estados Unidos ou na União Europeia [85, 92]. A pesquisa negativa não prova a inexistência de programas pré-clínicos. As publicações do período classificam-se do seguinte modo.

As abordagens com chaperonas ou moduladores da proteostase para variantes ROMK retidas no retículo endoplasmático são pré-clínicas; o resgate com o inibidor de Hsp90 17-AAG foi mostrado em células apenas para a barttina mutante [43]. Os calcilíticos dirigem-se à hipocalcemia autossómica dominante por CASR [40]. O PNDS francês de Gitelman teve uma atualização em fevereiro de 2025; não foi identificada atualização do KDIGO 2017 nem do ERKNet 2021 [26].

7.16. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Gravidez. Na gravidez normal, o potássio sérico desce 0,2–0,5 mmol/L a meio da gestação; nas doentes, a hipocaliemia e a hipomagnesemia agravam-se e é obrigatório um plano conjunto e atempado de nefrologia e obstetrícia, com ajuste dos suplementos (grau C, fraca) [1, 15]. O alvo de potássio é desconhecido; o ERKNet sugere 3,0 mmol/L e o PNDS francês de Gitelman 2,5–3,0 mmol/L, com magnésio superior a 0,6 mmol/L, vigilância mensal e seguimento em maternidade de nível 3 [1, 26]. Os bloqueadores do SRAA estão contraindicados e os AINE desaconselhados; o PNDS de Bartter contraindica também os antialdosterónicos e mantém apenas sal, potássio e magnésio [1, 25]. Alguns autores propuseram amilorida ou eplerenona com vigilância estrita da volemia, posição que diverge do restante PNDS e do KDIGO [26]. Os eletrólitos devem ser monitorizados durante o parto, e após o parto regressa-se à suplementação basal [1, 15]. Os desfechos materno-fetais descritos são favoráveis, sem arritmias maternas ou fetais graves [15]. Numa série francesa de 12 gravidezes em 5 doentes, a dose média de KCl foi de 9 g/dia (4–10 g/dia) e a de magnésio elemento de 460 mg/dia (300–900) [26]. No registo chinês, 12 de 43 mulheres tiveram filhos após o início dos sintomas, com gravidezes em geral sem intercorrências, potássio mais baixo no primeiro trimestre e subida do potássio e do magnésio após o parto [64]. Numa série de Pequim com 5 grávidas (diagnóstico clínico), houve 3 partos vaginais e 2 cesarianas, sem hemorragia pós-parto, e as crianças estavam saudáveis aos 6 meses–5 anos [97]. As complicações mais relatadas na ausência de controlo são oligoâmnio do terceiro trimestre, arritmias e fraqueza muscular [26].

Lactação. As fontes consultadas não contêm recomendações específicas sobre amamentação nestas doenças.

Anestesia e cirurgia. A hipocaliemia e a hipomagnesemia potenciam os anestésicos locais e gerais, o bloqueio neuromuscular e o efeito da adrenalina nos bloqueios regionais [1, 15]. Não há evidência sobre níveis pré-operatórios seguros; o consenso geral sugere potássio superior a 3,0 mmol/L e magnésio superior a 0,5 mmol/L [1, 15]. O PNDS francês, citando a UK Renal Association e o Royal College of Anaesthetists (2016), indica potássio de pelo menos 2,8 mmol/L para cirurgia minor programada e, para cirurgia major, potássio de pelo menos 3,0 mmol/L com magnésio superior a 0,5 mmol/L, ou potássio de pelo menos 3,3 mmol/L se o magnésio for inferior a 0,5; abaixo destes valores a cirurgia deve ser adiada [26]. Recomenda eletrocardiograma (ECG), potássio e magnésio nas 24 horas anteriores; evitar agonistas β2, insulina, laxantes, IBP, antiarrítmicos de classe III, fluoroquinolonas, macrólidos e haloperidol; usar indução e analgesia sem prolongamento do QT (midazolam, fentanilo) e antieméticos como a metoclopramida; não corrigir rapidamente alterações crónicas estáveis; e vigiar no pós-operatório com ECG contínuo e atenção ao íleo [26].

Transição. A transição da pediatria para os serviços de adultos é particularmente importante e deve ser organizada, com reexplicação da doença em cada fase [15, 26]. Nos adultos com Bartter não há estudos terapêuticos, e o tratamento deriva da prática pediátrica [25].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de herança e riscos de recorrência

O consenso ERKNet recomenda oferecer aconselhamento genético às famílias com diagnóstico clínico e/ou genético, incluindo rastreio em cascata (grau D, fraca), e o KDIGO recomenda-o a todos os doentes e aos pais de crianças afetadas, com teste dos pais, irmãos e parceiro [1, 15]. Os riscos dependem do padrão de herança [3, 14, 17, 40].

O PNDS francês considera o risco de transmissão do Gitelman muito baixo fora da consanguinidade, porque o parceiro raramente é portador [26].

8.2. Teste em cascata e portadores

Testar os familiares é especialmente útil para identificar mulheres heterozigotas portadoras em famílias com variante MAGED2, porque o diagnóstico muda o acompanhamento de futuras gravidezes, que passam a ser de alto risco [1, 47]. O diagnóstico de BS5 explica, retrospetivamente, o polihidrâmnio «idiopático» recorrente e altera o aconselhamento antenatal: a criança, se nascer em segurança, não terá habitualmente doença renal persistente [47, 66]. Nas famílias com deleções de CLCNKB, o teste dos pais e dos portadores exige um método de análise de número de cópias, porque a sequenciação não deteta o alelo deletado [42]. Nas populações com variantes fundadoras (amish, romani, costarriquenha), o teste dirigido a essas variantes pode ser o primeiro passo [22–24]. Os heterozigotos de SLC12A3 não diferiram dos não portadores na pressão arterial nos estudos de Taiwan e do Japão [61, 62].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis quando as duas variantes patogénicas, ou a variante MAGED2, estão identificadas, e devem ser considerados individualmente, segundo as normas éticas e legais de cada país [1, 15]. No Gitelman, na experiência do painel KDIGO, raramente são pedidos, dado o bom prognóstico da maioria, mas podem discutir-se nos casos muito graves [15]. Nas formas pré-natais graves de Bartter, sobretudo no BS4 com surdez e no BS5 com risco de prematuridade extrema, o diagnóstico precoce permite planear o local do parto e a vigilância fetal [1, 47]. A bioquímica do líquido amniótico é menos fiável do que o teste genético [1, 71].

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste de irmãos menores de um doente tem benefício clínico direto, porque o diagnóstico precoce de uma forma AR permite iniciar tratamento antes de complicações, e no BS4 permite rastrear a surdez [1]. O teste do estado de portador em menores assintomáticos sem benefício clínico imediato deve, em regra, ser adiado até à idade em que possam decidir; esta orientação geral não é discutida especificamente nas diretrizes consultadas. A consulta deve explicar o mecanismo, a variabilidade fenotípica mesmo com variantes idênticas, o carácter vitalício do tratamento nas formas AR e a natureza transitória do BS5 [15, 47]. Recursos para famílias com polihidrâmnio incluem a associação britânica Antenatal Results and Choices [66].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas disponíveis medem coisas diferentes: incidência anual, prevalência ao nascimento, prevalência pontual estimada por peritos e prevalência calculada a partir de frequências alélicas em bases genómicas. Nenhuma delas resulta de um estudo populacional de base genética com confirmação clínica.

9.2. Populações fundadoras e diversidade

Nos amish da Pensilvânia, a deleção completa de CLCNKB explica praticamente todos os alelos de BS3 e a variante SLC12A3 c.1924C>G p.(Arg642Gly) tem frequência alélica calculada de 1/51 [22]. Na população romani europeia, a variante SLC12A3 c.1180+1G>T explica cerca de 75 % dos alelos e c.1939G>A p.(Val647Met) cerca de 25 % [24, 57, 58]. Na Costa Rica, a variante SLC12A1 c.1875G>A p.(Trp625Ter) explica 57 % dos alelos de BS1, com frequência de portadores estimada em cerca de 1/145 [23, 59]. Na China, as variantes SLC12A3 p.(Thr60Met) e p.(Asp486Asn) são pontos quentes, e foi descrita uma população Yi homozigótica para a variante NM_001126108.2:c.1262G>T p.(Cys421Phe) (designação publicada p.C421F) [48, 51, 60]. No Japão e em Taiwan, as frequências de portadores de SLC12A3 são muito superiores às europeias [27, 61, 62]. Na Coreia, o BS3 predomina entre os Bartter geneticamente confirmados (33 de 39) [87]. A consanguinidade elevada explica a prevalência mais alta no Kuwait [99].

As séries europeias de referência vêm de França (Brochard, Seys, Legrand, Vargas-Poussou, Allaf), do Reino Unido (Walsh) e de consórcios europeus (Ashton, Hureaux) [7, 8, 50, 54, 67, 71, 74, 75]. As fontes consultadas não contêm dados de prevalência, de variantes recorrentes ou de coortes de Portugal ou do Brasil, nem dados dos Estados Unidos além das populações amish; a ausência nestas fontes não demonstra que tais dados não existam.

9.3. Populações especiais

Nos adultos, o diagnóstico genético é menos frequente (29 % das tubulopatias, 12,5 % dos Bartter clínicos) e a proporção de pseudo-Gitelman é alta, pelo que a exclusão de diuréticos e laxantes ocultos é essencial [1, 70, 75]. O BS3 pode ser diagnosticado em idosos, com risco de confusão com hipertensão renovascular ou hiperaldosteronismo [28]. Os prematuros com Bartter pré-natal têm risco acrescido de ECN sob AINE e comorbilidades da prematuridade que exigem apoio escolar [1]. As mulheres com Gitelman podem ter a doença revelada pela gravidez [26]. Os doentes com BS4 precisam de reabilitação auditiva [1].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network; https://www.erknet.org/), cujo grupo de trabalho de tubulopatias redigiu o consenso de 2021 e que mantém o registo ERKReg e informação para doentes [1, 29]. Em França, a filière ORKiD e os centros MARHEA publicam os PNDS, e a associação GitelBart (https://www.gitelbart.fr/) disponibiliza informação, cartões de urgência e materiais para crianças [26, 100]. No Reino Unido, a UK Kidney Association mantém informação para doentes sobre Gitelman e Bartter tipo 3 e o registo RaDaR; essa informação afirma que estes doentes raramente precisarão de diálise ou transplante, afirmação que contrasta com a DRC observada em 25 % dos doentes franceses com BS3 [8, 101]. Não foram identificadas, nas fontes consultadas, associações dedicadas em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Okura e colaboradores descreveram em 2026, no Case Reports in Endocrinology, uma mulher japonesa de 66 anos com Bartter tipo 3 diagnosticado na idade avançada [28]. A doente não tivera sintomas na infância e tomava uma estatina por hipercolesterolemia desde os 60 anos. Aos 65 anos, análises de rotina mostraram potássio de 2,0 mmol/L. Media 150 cm e pesava 53 kg; a pressão arterial inicial foi de 157/88 mmHg, com frequência cardíaca de 116/min, mas as medições posteriores rondaram 120/70 mmHg, interpretadas como hipertensão de bata branca. A bioquímica mostrou sódio de 141 mmol/L, potássio de 2,0 mmol/L, cloro de 96 mmol/L, cálcio de 9,9 mg/dL, magnésio de 1,8 mg/dL (0,74 mmol/L, normal), creatinina de 0,59 mg/dL e TFGe de 77 mL/min/1,73 m²; o pH era de 7,429 e o bicarbonato de 27,1 mmol/L; a atividade de renina plasmática era de 9,9 ng/mL/h e a aldosterona de 47,9 pg/mL; a razão cálcio/creatinina urinária era de 0,65 mmol/mmol, sem hipocalciúria. A suspeita inicial de hipertensão renovascular levou a angiorressonância (ligeiro estreitamento da artéria renal), tomografia computorizada com contraste, Doppler e renograma com captopril, que excluíram estenose significativa. O ECG mostrava ondas U proeminentes (Figura 5 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13248106/figure/fig-0005/).

Para distinguir BS3 de Gitelman, os autores realizaram provas com diuréticos: com a tiazida, a variação da FECl foi de 3,4 % (acima do limiar de 2,3 %, indicando NCC funcional e favorecendo Bartter) e, com a furosemida, a reabsorção de cloro foi de 10,1 % [28]. O painel genético identificou a variante CLCNKB NM_000085.5:c.1830G>A p.(Trp610Ter) em homozigotia (NC_000001.11:g.16055508G>A; NP_000076.2:p.(Trp610Ter), validada no VariantValidator), sem variantes em BSND e sem surdez, o que estabeleceu o diagnóstico de BS3 [28, 49]. Segundo os autores, o ClinVar associa esta variante ao BS3 e ao BS4b.

O tratamento evoluiu por etapas (Figura 6 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13248106/figure/fig-0006/). O KCl foi aumentado de 3 para 6 e depois para 9,9 g/dia sem normalizar o potássio; o enalapril em dose baixa (1,25–2,5 mg/dia) subiu o potássio para 3,2 mmol/L, mas a pressão arterial sistólica desceu para 100 mmHg; a espironolactona isolada (12,5–25 mg/dia) foi insuficiente; a associação de enalapril 2,5 mg/dia e espironolactona 12,5 mg/dia com KCl 9,9 g/dia estabilizou o potássio em cerca de 4,0 mmol/L sem hipotensão persistente, no seguimento de novembro de 2022 a janeiro de 2025 [28]. O eixo vertical da Figura 6 está rotulado «Potassium (mg/dl)», o que parece ser um erro de unidade, porque os valores são compatíveis com mmol/L. Na discussão, os autores reúnem outros casos de BS3 diagnosticados em adultos e referem que só 46 % dos adultos com diagnóstico clínico de Gitelman têm confirmação genética [28].

O caso ilustra três pontos: o BS3 pode permanecer não diagnosticado até à sétima década e imitar hipertensão secundária; o magnésio normal e a ausência de hipocalciúria afastam o Gitelman; e a confirmação genética é decisiva. A conduta não deve ser lida como prática recomendada: as provas com diuréticos não são recomendadas pelo ERKNet nem pelo KDIGO quando há acesso a teste genético, e a associação de IECA com antialdosterónico diverge da recomendação ERKNet contra o seu uso rotineiro [1, 15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico das síndromes de Bartter

Os dados de longo prazo são escassos e provêm de doentes tratados [1]. A DRC é frequente e multifatorial: contribuem o defeito molecular (sobretudo no BS4), a prematuridade e o baixo peso ao nascer, a nefrocalcinose, a desidratação crónica, a proteinúria por hiperfiltração associada à ativação do SRAA e os AINE; o BS1 e o BS4 terão progressão possivelmente mais grave do que o BS2 e o BS3, e não há correlação entre o potássio sérico e a TFGe [1]. Alguns doentes progridem para DRCT; os poucos transplantes renais descritos corrigiram as alterações eletrolíticas e a poliúria, sem recorrência [1]. A nefrocalcinose e a hipercalciúria persistem na maioria (exceto no BS3), mas a litíase sintomática é relativamente pouco frequente; foram descritas proteinúria nefrótica e lesões glomerulares e tubulointersticiais, incluindo glomerulosclerose segmentar e focal [1].

No BS5, a tubulopatia resolve completamente e a morbilidade residual resulta da prematuridade [13, 47]. No BS4, a surdez é permanente e o risco de DRC e DRCT é o mais alto [1].

11.2. Prognóstico da síndrome de Gitelman

Em 2017 não havia evidência de redução da esperança de vida, mas faltavam dados de longo prazo sobre síndrome metabólica, arritmias, DRC, pressão arterial e condrocalcinose [15]. Os sintomas podem aumentar com a idade, independentemente do controlo da hipocaliemia, e esta pode tornar-se mais fácil de controlar após a menopausa [15]. A qualidade de vida está reduzida [15, 70]. A condrocalcinose é a complicação articular de longo prazo e foi documentada radiologicamente em cerca de 42 % de uma coorte adulta chinesa [68]. A DRC pode ocorrer, embora seja menos frequente do que no Bartter [15, 102].

11.3. Vigilância

A equipa deve incluir, conforme a idade e o genótipo, dietistas, assistentes sociais, psicólogos, endocrinologistas, otorrinolaringologistas, cardiologistas e reumatologistas [1, 26].

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de Bartter e de Gitelman são tubulopatias perdedoras de sal com alcalose metabólica hipocaliémica e hiperaldosteronismo hiper-reninémico normotensivo. O Bartter resulta de defeitos do RAE da ansa de Henle e divide-se em cinco tipos moleculares: BS1 (SLC12A1), BS2 (KCNJ1), BS3 (CLCNKB), BS4a (BSND), BS4b (CLCNKA com CLCNKB) e BS5 (MAGED2); o Gitelman resulta de variantes bialélicas de SLC12A3 no TCD. A numeração atual atribui o tipo 5 ao MAGED2, e a designação antiga de «tipo 5» para o ganho de função de CASR corresponde hoje a um diagnóstico diferencial.

Os tipos 1, 2, 4 e 5 manifestam-se in utero por polihidrâmnio e prematuridade e, após o nascimento, por poliúria, desidratação e atraso de crescimento; o BS1 e o BS2 têm hipercalciúria e nefrocalcinose, o BS2 hipercaliemia neonatal transitória, o BS4 surdez neurossensorial e maior risco de DRC, e o BS5 resolução espontânea por volta do termo. O BS3 manifesta-se habitualmente na primeira infância, mas abrange um espetro do pré-natal à idade avançada, com cerca de um quarto dos doentes com fenótipo semelhante ao Gitelman. O Gitelman manifesta-se sobretudo na adolescência ou na idade adulta, com avidez por sal, cãibras, fadiga, hipomagnesemia, hipocalciúria, QT prolongado e condrocalcinose, e reduz a qualidade de vida.

O diagnóstico assenta na bioquímica plasmática e urinária colhida em simultâneo e na confirmação genética por painel que inclua todos os genes do grupo, com análise de número de cópias, sobretudo para CLCNKB, cuja arquitetura genómica com deleções e genes híbridos escapa à sequenciação de leituras curtas. A sensibilidade clínica é de cerca de 75 % na criança e muito inferior no adulto, pelo que um resultado negativo não exclui o diagnóstico e exige reavaliar causas adquiridas. As provas com diuréticos são obsoletas quando há acesso a teste genético.

O tratamento do Bartter assenta em cloreto de sódio, cloreto de potássio, magnésio quando necessário e AINE nos primeiros anos, com fracionamento das doses, proteção gástrica e otimização nutricional; no BS5, o essencial é o desmame dos suplementos. O tratamento do Gitelman assenta em sal livre, cloreto de potássio e magnésio vitalícios, com alvos de cerca de 3,0 e 0,6 mmol/L, e em fármacos de segunda linha cujo benefício, demonstrado num único ensaio aleatorizado de 30 doentes, é modesto e acompanhado de efeitos adversos. Todos os fármacos, exceto o cloreto de potássio, são usados fora de indicação e não existem designações órfãs nem ensaios de fase 2 ou 3 ativos. Os consensos ERKNet e KDIGO e os PNDS franceses divergem em pontos concretos, como o teto da indometacina, o uso de poupadores de potássio e o alvo de potássio na gravidez.

As formas AR têm risco de recorrência de 25 % e o BS5 segue herança ligada ao X, com interesse particular na identificação de mulheres portadoras. A epidemiologia é mal conhecida: as estimativas variam entre classes de peritos, séries históricas e cálculos a partir de bases genómicas, e há populações fundadoras amish, romani e costarriquenhas, com frequências de portadores de SLC12A3 muito mais altas no Japão e em Taiwan. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil. O prognóstico depende do tipo: a DRC afeta cerca de um quarto dos doentes com BS3 após uma mediana de 8 anos de seguimento, é mais grave no BS1 e no BS4, e é menos frequente no Gitelman; o seguimento regular em centros com experiência, ligado à ERKNet, organiza a vigilância bioquímica, renal, cardíaca, auditiva e do crescimento.

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