Síndromes Autoinflamatórias com Ativação Macrofágica (NLRC4, CDC42, DPP9 e Afins)

Inflamassomopatias mediadas pela interleucina 18

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Este artigo agrupa três genes, NLRC4, CDC42 e DPP9, cujas doenças partilham um mecanismo e um problema clínico: a ativação permanente de um inflamassoma, a produção excessiva de interleucina 18 e a tendência para a síndrome de ativação macrofágica. As entidades por variantes de NLRP1 e de CARD8 entram neste artigo porque pertencem ao mesmo eixo molecular, em que a dipeptidil peptidase 9 é o travão fisiológico dos inflamassomas NLRP1 e CARD8. O défice de XIAP, que também cursa com interleucina 18 elevada e linfo-histiocitose hemofagocítica recorrente, e a linfo-histiocitose hemofagocítica primária aparecem aqui apenas no diagnóstico diferencial. As criopirinopatias e a febre familiar do Mediterrâneo, que partilham a via do inflamassoma mas não o risco de ativação macrofágica, pertencem ao grupo das doenças autoinflamatórias monogénicas clássicas.

1. Introdução

A descoberta de que variantes de ganho de função em NLRP3 causavam as síndromes periódicas associadas à criopirina estabeleceu, no início do século XXI, o paradigma das inflamassomopatias: doenças em que um sensor da imunidade inata fica preso no estado ativo, a caspase-1 é clivada de forma contínua e as citocinas da família da interleucina 1 são produzidas sem estímulo. Esse paradigma explicava bem a febre e a urticária, e explicava também a resposta notável ao bloqueio da interleucina 1, mas não explicava uma complicação que nas criopirinopatias é rara: a síndrome de ativação macrofágica [1, 2].

Em setembro de 2014 dois grupos descreveram, de forma independente e na mesma revista, as primeiras doenças humanas por ganho de função de NLRC4. Scott Canna e colaboradores, nos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, estudaram uma rapariga de sete anos, de ascendência europeia, com episódios recorrentes de febre, mal-estar, esplenomegalia, vómitos e dejeções moles desde os seis meses de idade, cujo perfil laboratorial, com anemia crónica, transaminases elevadas, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia, leucopenia e trombocitopenia nos surtos, não era compatível com uma criopirinopatia mas sugeria síndrome de ativação macrofágica; a sequenciação do exoma identificou a variante de novo NM_001199138.2:c.1009A>T p.(Thr337Ser), no domínio de ligação a nucleótidos de NLRC4, e os estudos funcionais demonstraram formação espontânea do inflamassoma com produção de interleucina 1 beta e, sobretudo, de interleucina 18 em níveis superiores aos observados na doença inflamatória multissistémica de início neonatal [1]. Neil Romberg e colaboradores, em Yale, estudaram uma família em que o caso índice se apresentou com uma semana de vida com diarreia secretora e febre e morreu ao vigésimo terceiro dia por hemorragia alveolar difusa, e em que o pai, dois dias após o funeral do filho, teve um episódio inflamatório grave com coagulação intravascular disseminada; a variante responsável, NM_001199138.2:c.1022T>C p.(Val341Ala), surgiu de novo no pai e cossegregou com a doença, e os autores propuseram para o quadro o acrónimo SCAN4 [3]. No mesmo ano, Akiko Kitamura e colaboradores descreveram numa família japonesa de três gerações um fenótipo bem mais ligeiro, com febre, exantema urticariforme não pruriginoso e artralgias desencadeados pelo frio desde os dois ou três meses de idade, atribuído à variante p.(His443Pro) e designado síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4 [4, 5].

A sequência de acontecimentos que se seguiu definiu o campo. Em 2016, um lactente com doença por p.(Val341Ala) refratária a corticosteroides em dose alta, anacinra, infliximab, ciclosporina e vedolizumab recebeu, ao abrigo de uma autorização de emergência de uso compassivo da agência reguladora norte-americana, proteína de ligação da interleucina 18 recombinante humana, com melhoria em duas doses e desmame de toda a restante imunossupressão; foi a primeira demonstração clínica de que a interleucina 18 era um alvo terapêutico [6]. Em 2018, Esther Weiss e colaboradores mostraram, numa comparação sistemática de coortes de doenças hiperferritinémicas e autoinflamatórias, que a elevação crónica da interleucina 18 madura, e em particular da fração não ligada à sua proteína de ligação, identificava os doentes com risco de ativação macrofágica e separava esses quadros da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar [7]. Em 2024, a elevação marcada da interleucina 18 passou a figurar nas recomendações europeias para o diagnóstico da doença de Still, consolidando o conceito, proposto por Emily Landy e colaboradores, de um grupo de doenças por excesso de interleucina 18 [8, 9].

A história de CDC42 é diferente porque o gene já era conhecido. Em 2015, Toshiki Takenouchi e colaboradores descreveram uma rapariga com macrotrombocitopenia persistente e atraso do desenvolvimento causada por uma variante de novo de CDC42, e em 2018 Simone Martinelli e colaboradores demonstraram, por caracterização funcional de cada variante, que as alterações missense deste gene produzem um espectro heterogéneo de fenótipos do desenvolvimento, com desregulação do crescimento, dismorfia facial e anomalias neurológicas, imunológicas e hematológicas [10–12]. Em 2019, Michael Lam e colaboradores identificaram em quatro doentes não aparentados a mesma variante de novo NM_001791.4:c.556C>T p.(Arg186Cys), responsável por um quadro que não se parecia com nenhum dos anteriores: pancitopenia neonatal com dis-hematopoiese, autoinflamação, exantema e episódios de linfo-histiocitose hemofagocítica, para o qual propuseram o acrónimo NOCARH; três dos quatro doentes morreram e o sobrevivente só foi salvo pela neutralização do interferão gama seguida de transplante de células hematopoiéticas [13]. No mesmo ano, Yael Gernez e colaboradores descreveram quatro doentes com variantes nos últimos resíduos do C-terminal de CDC42, incluindo duas distintas da p.(Arg186Cys), com autoinflamação neonatal grave que respondeu ao bloqueio da interleucina 1, e Simone Coppola e colaboradores mostraram em 2022 que as três variantes C-terminais perturbam a proteína de maneiras diferentes e causam, por isso, doenças diferentes [14, 15].

A terceira doença do grupo decorre da descoberta do travão. Vários trabalhos de bioquímica estrutural mostraram que a dipeptidil peptidase 9 forma um complexo ternário com duas moléculas de NLRP1, ou de CARD8, e sequestra o fragmento C-terminal bioativo destes sensores, impedindo a montagem do inflamassoma. Em 2022, Cassandra Harapas e colaboradores identificaram em quatro crianças de três famílias variantes bialélicas de DPP9, nulas ou hipomórficas, que deixavam de reprimir o NLRP1, com uma tríade de atraso de crescimento, manifestações cutâneas e pancitopenia com suscetibilidade a infeções, designada síndrome de Hatipoglu [16, 17]. Em 2023, Christine Wolf e colaboradores descreveram um lactente com hiperinflamação fulminante semelhante a linfo-histiocitose hemofagocítica por uma variante de novo heterozigótica do mesmo gene, com comportamento dominante-negativo, o que mostrou que o défice de dipeptidil peptidase 9 pode ser dominante ou recessivo, consoante o mecanismo [18]. Em 2026, Tianyang Xiao e colaboradores explicaram num modelo de ratinho humanizado por que razão a pancitopenia dos doentes não se reproduz no ratinho convencional: a morte das células progenitoras hematopoiéticas humanas depende do inflamassoma CARD8, que está ausente no genoma murino [19].

A nomenclatura deste grupo é instável e convém fixá-la. A doença grave por NLRC4 aparece na literatura como autoinflamação com enterocolite infantil, como síndrome de ativação macrofágica associada a NLRC4 e como SCAN4; a classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia de 2024 usa a designação NLRC4-MAS na subtabela dos defeitos do inflamassoma, e o Orphanet reúne as duas expressões no código 436166 [20, 21]. A síndrome NOCARH não tem número fenotípico no OMIM, apesar de ter código Orphanet, código MONDO e designação na nomenclatura clínica SNOMED CT; a classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia designa-a «défice de CDC42» e atribui-lhe, por falta de alternativa, o número da síndrome de Takenouchi-Kosaki [20, 22]. O conjunto destas doenças, a par da doença de Still, do défice de XIAP e do défice da proteína de ligação da interleucina 18, constitui aquilo a que a literatura francesa e anglo-saxónica passou a chamar doenças autoinflamatórias associadas à interleucina 18, com a ressalva de que, destas, as associadas a PSTPIP1 não acarretam risco de ativação macrofágica [9, 23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O inflamassoma como plataforma e a interleucina 18 como produto distintivo

Os inflamassomas canónicos são complexos citosólicos formados por uma proteína sensora, pelo adaptador ASC, codificado por PYCARD, e pela pró-caspase-1. A oligomerização do sensor aproxima moléculas de pró-caspase-1, que se autoclivam; a caspase-1 ativa converte a pró-interleucina 1 beta e a pró-interleucina 18 nas formas maduras e cliva a gasdermina D, cujos fragmentos N-terminais formam poros na membrana e provocam a morte celular inflamatória designada piroptose [24]. A secreção das citocinas da família da interleucina 1 requer normalmente dois sinais: o primeiro, proveniente de recetores de membrana como os recetores Toll-like, induz a expressão dos precursores; o segundo, detetado por sensores citosólicos, desencadeia a ativação da caspase-1 [3].

A interleucina 18 é o produto que distingue este grupo de doenças das restantes inflamassomopatias. É expressa na forma de precursor não só por células mieloides mas também por epitélios, sobretudo intestinal, o seu recetor é mais abundante em linfócitos citotóxicos e a sua função mais conhecida é amplificar a produção de interferão gama. Possui um antagonista endógeno, a proteína de ligação da interleucina 18, induzida pelo próprio interferão gama, que impede a sinalização mas não a deteção da citocina pelos imunoensaios convencionais; é por isso que o doseamento da fração livre informa melhor sobre a atividade biológica do que o doseamento total [7, 9]. A demonstração experimental da importância da fração livre foi dada em modelos murinos: ratinhos com elevação de interleucina 18 livre tiveram ativação macrofágica experimental mais grave, enquanto ratinhos com a variante Nlrc4 T337S, cuja interleucina 18 livre permanecia normal, não a tiveram [7].

2.2 NLRC4: estrutura, mecanismo e espectro de variantes

O gene NLRC4, antes designado CARD12, IPAF e CLAN, localiza-se em 2p22.3, ocupa as coordenadas 2:32 224 449–32 265 743 no genoma de referência GRCh38 e tem como transcrito MANE Select o NM_001199138.2, que codifica a proteína NP_001186067.1, de 1024 aminoácidos, na qual se numeram todas as variantes proteicas de NLRC4 citadas neste artigo [25, 26]. A proteína é um recetor da família NLR com cinco domínios cujos limites de resíduos são: domínio de recrutamento e ativação da caspase (CARD) 1 a 94, domínio de ligação a nucleótidos (NBD) 95 a 298, domínio helicoidal 1 (HD1) 299 a 355, domínio hélice alada (WHD) 356 a 463, domínio helicoidal 2 (HD2) 464 a 580 e repetições ricas em leucina (LRR) 581 a 1024 [24]. Em cooperação com as proteínas NAIP, NLRC4 deteta componentes citosólicos de bactérias patogénicas, nomeadamente a flagelina e proteínas do sistema de secreção de tipo III de Salmonella enterica serovar Typhimurium, de Pseudomonas aeruginosa e de Legionella pneumophila, que entram no citosol injetadas pela própria bactéria; ao contrário do recetor Toll-like 5, que reconhece a flagelina à superfície, NLRC4 reconhece-a no interior da célula [1, 3].

No estado inativo, NLRC4 mantém-se numa conformação autoinibida, ligada a difosfato de adenosina, com o domínio helicoidal 1 a funcionar como tampa do bolso de ligação ao nucleótido. As variantes patogénicas são quase todas missense e desestabilizam essa autoinibição. Val341 estabelece contactos de van der Waals com cadeias laterais de uma hélice adjacente do domínio helicoidal 1; a substituição por alanina reduz a hidrofobicidade dessa interação, permite maior mobilidade da hélice α12 e favorece a troca de difosfato por trifosfato de adenosina, ou perturba a interação estabilizadora de His443 com o grupo beta-fosfato, qualquer delas levando à ativação independente de ligando [3]. A variante p.(Thr337Ser) pode desestabilizar as interações do domínio helicoidal 1 com os resíduos 170 e 173 do domínio de ligação a nucleótidos ou afetar diretamente a ligação do difosfato de adenosina [1]. No domínio das repetições ricas em leucina, que funciona como regulador negativo, a perda de função regulatória resulta igualmente num inflamassoma constitutivamente ativo, e foi descrita a primeira deleção in-frame de 93 pares de bases nesse domínio num doente com fenótipo ao frio [27, 28].

As consequências celulares foram documentadas de forma convergente. Em células HEK293 cotransfetadas com ASC e caspase-1, a variante p.(Val341Ala) produziu um aumento de quatro vezes na clivagem espontânea da caspase-1 (P=0,004) e mais focos de ASC do que a proteína normal, 12,3% contra 7,6% das células (P<0,0001) [3]. Em células THP-1 transduzidas com a variante p.(Thr337Ser) observou-se clivagem espontânea da caspase-1 e secreção de interleucina 1 beta 5,5 a 10,6 vezes superior à do vetor vazio, contra 2,4 a 5,9 vezes na proteína normal (P=0,01), e de interleucina 18 5,2 a 11,4 vezes contra 2,1 a 6,7 vezes (P=0,03) [1]. Macrófagos derivados de monócitos de doentes, apenas com o primeiro sinal, secretaram 76 pg/mL de interleucina 1 beta e 212 pg/mL de interleucina 18, contra menos de 1,4 e 22 pg/mL nos controlos (P<0,0001 para ambos), e libertaram mais lactato desidrogenase, 12,3% contra 4,7% (P<0,0001); a inibição da caspase-1 reduziu a secreção de citocinas mas não a morte celular, o que mostra que a piroptose é promovida de forma independente do processamento das citocinas [3]. Nos monócitos e macrófagos dos doentes, a interleucina 18 era secretada de forma constitutiva, ao contrário do que sucede na doença por NLRP3, e os macrófagos estimulados produziram quatro a cinco vezes mais interleucina 18 do que os monócitos, o que identifica o macrófago ativado como fonte relevante [1].

A origem da interleucina 18 circulante é mais complexa do que a hematopoiética. No ratinho com a variante Nlrc4 T337S, a elevação sistémica da citocina provinha inteiramente do epitélio intestinal, cujo intestino era histologicamente normal mas apresentava renovação epitelial aumentada e sobre-expressão de genes induzidos pelo interferão gama; na análise de expressão, Il1b, Nlrp3 e Mefv predominavam em neutrófilos, enquanto Nlrc4 e Il18 eram marcadamente epiteliais [7]. Num doente com mosaicismo somático restrito ao compartimento hematopoiético, a interleucina 18 total e livre estava elevada mas não houve ativação macrofágica, o que sugere que a fração de origem hematopoiética isolada não basta para a desencadear e confirma que a interleucina 18 é necessária mas não suficiente [29].

A compilação disponível até 2026 contabiliza 28 variantes patogénicas de NLRC4 em 56 pessoas, 23 germinativas e 5 somáticas [24]. A correlação entre genótipo e fenótipo é fraca: encontram-se apresentações com ativação macrofágica em variantes do domínio de ligação a nucleótidos e do domínio das repetições ricas em leucina, e fenótipos ligeiros em variantes do mesmo domínio de ligação a nucleótidos, pelo que a localização da alteração não prevê a gravidade do surto [27]. Observou-se, ainda assim, que o choque vasoplégico só foi descrito com variantes do domínio de ligação a nucleótidos e que os fenótipos ligeiros se associaram preferencialmente a duas variantes do domínio hélice alada [27, 36]. Uma parte da heterogeneidade decorre do compartimento celular em que a variante atua: a sinalização epitelial produz sobretudo a patologia intestinal, por excesso local de interleucina 18 e disrupção da barreira, enquanto a ativação nas células mieloides contribui mais para as manifestações sistémicas [24].

O mosaicismo somático é um mecanismo estabelecido e foi descrito em cinco doentes. As variantes em mosaico agrupam-se junto do local de ligação ao difosfato de adenosina e a fração alélica correlaciona-se com a idade de início e a gravidade: frações de 25% e 30% associaram-se a doença congénita ou neonatal, fatal num caso aos dois meses, enquanto frações de 2,6% a 5% se associaram a doença de início aos 21, 47 e 60 anos sem ativação macrofágica [32]. A fração pode ser maior numa subpopulação específica, como os 5,69% documentados em monócitos de um doente com doença de início tardio [39]. Esta observação tem consequência prática: num adulto com doença autoinflamatória não caracterizada, uma variante com fração alélica baixa, que a sequenciação convencional pode desprezar, deve ser considerada potencialmente causal, e a classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia recomenda expressamente que os laboratórios reportem estas ocorrências [20, 32].

A interpretação de variantes exige cautela adicional. Os registos de curadoria indicam para NLRC4 um excesso marcado de variantes de significado incerto, 574 contra 32 patogénicas e 12 provavelmente patogénicas no ClinVar, o que significa que uma alteração missense incidental neste gene, encontrada numa pessoa sem autoinflamação, é muito mais provavelmente não informativa do que causal; só devem ser consideradas causais as variantes demonstradas ou previstas como ativadoras, apoiadas pela assinatura da interleucina 18 ou por demonstração funcional [42]. A validade da relação gene-doença é, apesar disso, sólida para o fenótipo de enterocolite, com classificações de definitiva e forte em três submissões independentes à base de dados GenCC, sempre com herança autossómica dominante [42].

2.3 CDC42: uma GTPase, vários mecanismos, várias doenças

O gene CDC42 localiza-se em 1p36.12 e tem como transcrito MANE Select o NM_001791.4, que codifica NP_001782.1, de 191 aminoácidos, na qual se numeram as variantes proteicas de CDC42 citadas [26]. Codifica uma GTPase pequena da família Rho que alterna entre um estado ativo ligado a trifosfato de guanosina e um estado inativo ligado a difosfato de guanosina, e funciona como nó de sinalização do citoesqueleto de actina. A sua atividade é controlada por três classes de reguladores, os fatores de troca de nucleótidos de guanina, as proteínas ativadoras de GTPase e os inibidores da dissociação de nucleótidos de guanina; atua através de mais de quarenta efetores, entre os quais a proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich, a cinase ativada por p21 e IQGAP1, controlando a formação de filopódios, a polaridade epitelial e neuronal, a migração, a fagocitose, o tráfego vesicular e a ligação bipolar dos microtúbulos aos cinetocoros [13, 43]. A localização reversível da proteína na face citoplasmática das membranas é regulada pelo inibidor da dissociação de nucleótidos RhoGDI, que controla a circulação entre membrana e citoplasma, e por IQGAP1, que promove a translocação do aparelho de Golgi para a membrana plasmática. A função de CDC42 requer processamento pós-tradução no C-terminal, com prenilação em Cys188, habitualmente geranilgeranilação, clivagem proteolítica dos últimos três resíduos e metilação carboxílica [13]. Existem duas isoformas: a isoforma 1 é ubíqua e a isoforma 2 predomina no cérebro, e as variantes autoinflamatórias afetam um exão específico da isoforma 1 [13].

A relação entre variante e doença neste gene é determinada pelo aminoácido exato, e não pelo gene. Três grupos fenotípicos estão estabelecidos. O primeiro é a síndrome de Takenouchi-Kosaki, muito ligada à variante recorrente p.(Tyr64Cys), com atraso psicomotor e défice intelectual variável, dismorfia facial reconhecível, macrotrombocitopenia, linfedema, camptodactilia, baixa estatura de início pré-natal, microcefalia, cardiopatia congénita e alterações inespecíficas da imagem cerebral [10, 12]. O segundo é um espectro mais amplo do desenvolvimento, por variantes distribuídas ao longo do gene, que perturbam a GTPase de maneiras distintas, alterando o ciclo entre estados ativo e inativo ou a ligação a efetores, e cuja delimitação sindrómica só foi possível por perfil funcional de cada variante; inclui apresentações que lembram a síndrome de Noonan, e as variantes que se comportam como inativadoras associam-se especificamente a trombocitopenia [11]. O terceiro grupo é autoinflamatório e resulta de variantes nos últimos resíduos do C-terminal, junto de um motivo di-arginina (Arg186 e Arg187) com papel essencial na ligação da proteína a membranas contendo fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato e na sua lipidação [14].

A variante p.(Arg186Cys) não reduz a síntese nem a estabilidade da proteína, mas diminui a ligação a WASP e reduz drasticamente a interação com IQGAP1, com alteração também da interação com RhoGDI; a consequência é uma localização constitutiva restrita ao Golgi cis e medial, que não se observa com um painel representativo de outras variantes patogénicas, incluindo p.(Tyr23Cys), p.(Arg68Gln), p.(Ser83Pro), p.(Ala159Val) e p.(Glu171Lys) [13]. Essa deslocalização traduz-se em defeitos funcionais mensuráveis: ausência de resposta proliferativa das células CD34 positivas ao ligando de KIT, migração polarizada e quimiotaxia para CXCL12 reduzidas, morfologia multipolar com múltiplos bordos de actina laterais em vez da polarização canónica, alterações dos filopódios em linhas de células natural killer e citotoxicidade natural killer diminuída; no nemátodo Caenorhabditis elegans, a variante comporta-se como hipomórfica no desenvolvimento vulvar [13]. A retenção no Golgi, demonstrada com células pluripotentes induzidas de um doente, promove a montagem do inflamassoma da pirina por mecanismo independente da atividade GTPase: os macrófagos derivados produziram mais interleucina 1 beta e interleucina 18 em resposta à toxina A de Clostridioides difficile, ativador do inflamassoma da pirina, o excesso foi suprimido por inibidores da pirina, entre eles a colquicina, mas não pelo inibidor de NLRP3 MCC950, foi suprimido pelo silenciamento de MEFV sem efeito na interleucina 6, e desapareceu com a correção genómica da variante [44]. O mesmo aprisionamento bloqueia o transporte anterógrado e retrógrado entre retículo endoplasmático e Golgi, acumula STING no Golgi de forma dependente do complexo COPI, hiperativa a via STING e a resposta de interferão de tipo I e provoca stress do retículo endoplasmático, mecanismo partilhado pela variante p.(Ter192CysextTer24) e ausente nas variantes p.(Tyr64Cys) e p.(Cys188Tyr), que não se acumulam no Golgi [45]. Coerentemente, os doentes portadores de variantes retidas no Golgi apresentavam interferão alfa circulante muito elevado no início da doença, reduzido de forma variável com os tratamentos ou após transplante de medula, e um estudo independente demonstrou que a ativação intrínseca do interferão de tipo I, desencadeada pela deteção de ácidos nucleicos citosólicos libertados de mitocôndrias com integridade e dinâmica alteradas, é um motor da autoinflamação na síndrome NOCARH [45, 46].

As outras duas variantes C-terminais comportam-se de outra maneira. A p.(Cys188Tyr) e a p.(Ter192CysextTer24), esta última resultante da leitura do codão de terminação com adição de 24 aminoácidos, promovem degradação acelerada da proteína; a primeira, não prenilada, deixa de se comportar como proteína ligada a membranas, enquanto o produto residual da segunda replica o comportamento da p.(Arg186Cys) e é dirigido ao Golgi de forma dependente da palmitoilação. Ambas se comportam como perda de função em ensaios de migração polarizada e no desenvolvimento de C. elegans, e associam-se a doença clinicamente distinta na dismorfia, na gravidade, na idade de início da citopenia e na extensão da autoinflamação [15]. Em 2026 foi descrita uma condição autoinflamatória adicional por p.(Met45Leu), que promove a ativação do inflamassoma da pirina por um mecanismo diferente: CDC42 interage com os domínios PYD e B30.2 da pirina, interação com o domínio B30.2 muito reforçada pela variante, e o modelo proposto é que CDC42 nucleia a pirina por esse domínio até se atingir um limiar que liberta o domínio PYD para ativar o inflamassoma [47, 48]. A par destes, há relatos de variantes que combinam fenótipo sindrómico e autoinflamação, como a p.(Cys81Tyr) num rapaz de onze anos com dismorfia facial, atraso do neurodesenvolvimento, imunodeficiência, linfo-histiocitose hemofagocítica e linfoma de Hodgkin, e descrições de inflamação sistémica com mielofibrose num doente com a variante clássica da síndrome de Takenouchi-Kosaki, o que mostra que a separação entre os grupos não é absoluta [49–51].

2.4 DPP9, NLRP1 e CARD8: o travão e os sensores que ele controla

O gene DPP9 localiza-se em 19p13.3, ocupa 19:4 675 227–4 723 842 em GRCh38 e tem como transcrito MANE Select o NM_139159.5, que codifica a isoforma longa NP_631898.3, de 892 aminoácidos, na qual se numeram as variantes de DPP9 citadas salvo indicação contrária, como p.(Arg111Ter), p.(Ser214Ter) e p.(Gln851Ter), registadas no ClinVar como NM_139159.5:c.331C>T, c.641C>G e c.2551C>T [26, 52, 53]. Codifica a dipeptidil peptidase IX, uma protease de 863 aminoácidos na isoforma curta e cerca de 98 quilodalton, com um motivo de serina protease GWSYG, sem sequência sinal nem domínio transmembranar, de expressão ubíqua, máxima no músculo esquelético, coração e fígado e mínima no cérebro, com 58% de identidade com a dipeptidil peptidase 8 [52]. O uso de um codão de início alternativo origina uma proteína com aminoácidos adicionais no N-terminal, o que explica a dupla numeração de resíduos na literatura e exige atenção na leitura dos relatórios genéticos [18, 52].

A sua função relevante aqui é inibitória. Um monómero do dímero de dipeptidil peptidase 9 liga duas moléculas de NLRP1, uma na conformação anterior à autoproteólise e outra na forma do fragmento clivado UPA-CARD, e sequestra assim o fragmento C-terminal bioativo, impedindo a formação do inflamassoma; o mesmo sucede com CARD8 (a piroptose dependente do CARD8 no défice de DPP9 e a doença inflamatória intestinal associada a CARD8 pertencem ao grupo das doenças autoinflamatórias). Tanto a atividade catalítica como a função de suporte estrutural são necessárias para essa repressão [16, 19]. Durante a ativação do inflamassoma, o peptídeo N-terminal do sensor sofre degradação funcional pelo proteassoma, o que liberta fragmentos C-terminais citotóxicos adicionais e satura os complexos com a dipeptidil peptidase 9 [19].

As variantes bialélicas descritas comportam-se como alelos nulos ou hipomórficos. A variante p.(Gln851Ter) não produz proteína detetável, por decaimento do transcrito mediado por codão de terminação prematuro; a p.(Gly167Ser), situada numa alça flexível na periferia do local de ligação ao substrato, reduz a atividade enzimática a cerca de 15% da normal; as variantes p.(Arg111Ter) e p.(Ser214Ter) truncam a proteína antes do domínio catalítico, que se situa no C-terminal [16]. Em células repórter com duplo knockout de DPP8 e DPP9, a reexpressão da proteína normal reprimiu a formação de focos de ASC dependentes de NLRP1, enquanto as variantes dos doentes foram menos eficazes, apesar de manterem a capacidade de ligar NLRP1. Queratinócitos primários do doente secretaram espontaneamente interleucina 1 beta e interleucina 18 ativas, com oligomerização endógena de ASC e clivagem baixa da gasdermina D, mantendo-se viáveis em cultura durante pelo menos quatro passagens; a libertação de citocinas foi menor do que a obtida com o inibidor farmacológico Val-boro-Pro, o que se explica pela compensação parcial pela dipeptidil peptidase 8 ainda presente [16]. O gene é, no conjunto das bases populacionais, intolerante a variantes de perda de função, e não há homozigóticos danosos descritos na população geral [16].

A variante dominante descrita atua por outro mecanismo. A alteração de novo heterozigótica que afeta o resíduo 252 da isoforma 1, correspondente ao resíduo 281 da isoforma longa e designada c.842G>C, p.(Arg281Pro), no transcrito MANE, desestabiliza a proteína, cuja expressão residual se situou em 52% e 26% da normal em dois sistemas celulares e estava igualmente reduzida em células pluripotentes induzidas do doente; a proteína mutante deixou de conter os inflamassomas NLRP1 e CARD8, com ativação constitutiva, num comportamento interpretado como dominante-negativo [18, 26]. A existência destes dois mecanismos justifica que o gene seja associado a dois padrões de herança, a autossómica recessiva da síndrome de Hatipoglu e a autossómica dominante de novo da forma hiperinflamatória [17, 18].

Um resultado de 2026 esclareceu a hematologia desta doença. Em ratinhos humanizados MISTRG6 enxertados com células progenitoras hematopoiéticas humanas CD34 positivas editadas por CRISPR, a eliminação de DPP9 reproduziu a citopenia periférica e a perda de progenitores medulares, de forma intrínseca às células, com alterações transcricionais mínimas, o que aponta para regulação pós-transcricional; a morte celular era piroptose dependente da ativação do inflamassoma CARD8 e da caspase-1, e a eliminação de CARD8 ou de CASP1 resgatou a citopenia, enquanto a ausência de NLRP1 não o fez. O inflamassoma CARD8 está ausente no genoma da maioria dos roedores, incluindo o ratinho, e é bem expresso nas células hematopoiéticas humanas, o que explica por que razão os modelos murinos convencionais de mutação de Dpp9 mantêm hematopoiese normal apesar de a pancitopenia dominar o quadro humano [19].

O gene NLRP1, em 17p13.2, causa por ganho de função três doenças mendelianas distintas, que não devem ser descritas como uma só: o carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo, autossómico dominante, com queratopatia, hiperqueratose palmoplantar e lesões semelhantes a queratoacantoma na pele e nos epitélios conjuntival e corneano, com suscetibilidade a carcinoma espinocelular; a autoinflamação com artrite e disqueratose, cuja entrada OMIM regista herança dominante e recessiva, com febre recorrente, disqueratose cutânea difusa, artrite, autoimunidade e linfócitos B transicionais elevados, acompanhada de caspase-1 e interleucina 18 sistémicas elevadas; e a papilomatose respiratória recorrente juvenil congénita, autossómica recessiva e assinalada como provisória, em que dois irmãos belgas de pais consanguíneos desenvolveram papilomas laríngeos sem deteção de papilomavírus humano dos tipos 6 ou 11, por uma variante homozigótica com oligomerização espontânea do sensor [54–57]. A associação do gene à suscetibilidade ao vitiligo e à autoimunidade múltipla, listada entre chaves no OMIM, é uma associação de variantes comuns e não prediz doença numa pessoa [57]. Para CARD8, a única relação mendeliana proposta é uma forma de doença inflamatória intestinal de fenótipo Crohn, assinalada como provisória, apoiada numa única família com uma alteração missense na isoforma T60, interleucina 1 beta sérica elevada, monócitos com hiperprodução desta citocina por estímulo de NLRP3 e proteína mutante incapaz de ligar NLRP3 e com comportamento dominante-negativo; o Orphanet reconhece a entidade mas regista apenas quatro casos no mundo, e as variantes comuns do gene estudadas na doença de Crohn e na síndrome de febre periódica com estomatite aftosa, faringite e adenite são fatores de suscetibilidade, não doença mendeliana [58, 59].

2.5 Penetrância, expressividade e doenças alélicas

Nas formas germinativas de NLRC4, a transmissão vertical está documentada, com cossegregação da variante p.(Val341Ala) numa família e da p.(His443Pro) numa família japonesa de três gerações, e com uma família espanhola em que seis gerações consecutivas foram afetadas pela variante p.(Ser445Pro) [3, 4, 40]. A expressividade é muito variável dentro da mesma família: na família descrita por Romberg, o caso índice morreu no período neonatal e o pai, portador da mesma variante surgida de novo, teve uma vida com febres recorrentes e um único episódio grave aos 43 anos, enquanto os sintomas digestivos do meio-irmão se limitaram ao primeiro ano [3]. Nas variantes C-terminais de CDC42, todos os casos publicados surgiram de novo, sem consanguinidade [13, 14]. A síndrome de Hatipoglu seguiu em todas as famílias um padrão recessivo, com pais heterozigóticos saudáveis, incluindo numa família beduína consanguínea de Israel e numa família de pais asquenazes não aparentados [16].

As doenças alélicas são clinicamente relevantes em dois dos genes. Em NLRC4, a mesma variante p.(Ala160Thr) causa, em homozigotia, doença autoinflamatória recessiva e, em heterozigotia, risco aumentado de colite ulcerosa, com um odds ratio de 2,546 e intervalo de confiança de 95% entre 1,778 e 3,644 (P=0,01305) numa análise de dados de exomas de doença inflamatória intestinal [33]. Em CDC42, a síndrome de Takenouchi-Kosaki e o espectro do desenvolvimento são doenças alélicas da síndrome NOCARH, com fisiopatologia e conduta distintas [11, 15]. Além destes, a interleucina 18 aparece elevada em contextos geneticamente distintos que pertencem ao mesmo eixo: o défice da proteína de ligação da interleucina 18, por variantes bialélicas de IL18BP, apresenta-se como hepatite viral fulminante; o défice de PSMB9 cursa com interleucina 18 elevada e autoinflamação neonatal grave; e o défice de TIM3, por variantes de HAVCR2, associa atividade aumentada do inflamassoma a paniculite e linfo-histiocitose hemofagocítica [20].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Doença associada a NLRC4: quatro fenótipos num só gene

A literatura reconhece quatro apresentações da doença autoinflamatória associada a NLRC4: a autoinflamação com enterocolite infantil, a síndrome de ativação macrofágica associada a NLRC4, a síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4 e um quadro semelhante à doença inflamatória multissistémica de início neonatal [24, 30]. Uma revisão sistemática da literatura francesa, publicada em 2018 com os casos então conhecidos, propôs uma divisão em dois fenótipos que continua útil: um fenótipo grave, correspondente a cerca de 30% dos casos então publicados, dominado por inflamação multissistémica no primeiro ano de vida com sintomas de doença inflamatória intestinal, ativação macrofágica ou quadro semelhante à síndrome crónica infantil neurológica, cutânea e articular, com mortalidade de 25%; e um fenótipo ligeiro, cerca de 70%, de início habitual após os três anos, com urticária ao frio, artralgias, manifestações oculares e febre em metade dos casos, sem falência visceral [60].

A autoinflamação com enterocolite infantil é o extremo grave. Começa no período neonatal ou nos primeiros meses, com surtos febris recorrentes, diarreia secretora ou sanguinolenta, enterocolite grave, esplenomegalia, exantema e, sobretudo, síndrome de ativação macrofágica recorrente, que é o que torna a doença potencialmente fatal [42, 61]. A enterocolite caracteriza-se por diarreia secretora crónica, dor abdominal, atrofia vilositária e infiltração inflamatória transmural da mucosa; todos os casos de enterocolite por NLRC4 descritos começaram no lactente, e nos sobreviventes a inflamação digestiva atenua-se ou resolve com a idade, enquanto as manifestações sistémicas podem persistir na idade adulta [3, 24]. Nos casos fundadores, a enterocolite resolveu-se por volta do primeiro ano de vida em todos os sobreviventes, e a explicação proposta foi a maturação das interações entre hospedeiro e microbiota, uma vez que o intestino do lactente está sujeito a estimulação contínua por simbiontes recém-adquiridos e tem renovação epitelial elevada, num órgão onde NLRC4 é muito expresso nos macrófagos e nas células epiteliais intestinais e NLRP3 não [3, 24]. O desenvolvimento ponderal é frequentemente comprometido, por inflamação crónica, enteropatia perdedora de proteínas e corticodependência [1, 61].

A apresentação pode ser dramática e simular outras emergências. O choque vasoplégico com necessidade de intubação e suporte inotrópico foi descrito em recém-nascidos e lactentes, e levou a diagnósticos iniciais de enterocolite induzida por proteínas alimentares ou de sépsis; a metemoglobinemia normal e a ausência de ligação a um alimento específico ajudam a afastar a alergia alimentar grave, e o choque vasoplégico não ocorre na alergia às proteínas do leite de vaca [27, 38]. Foram relatadas isquemia e necrose intestinal maciça com necessidade de resseção, invaginação intestinal, hidropsia da vesícula, abcesso da margem anal, ascite e hemorragia digestiva [13, 27]. Num prematuro de 28 semanas com mosaicismo da variante p.(Ser171Phe), a doença manifestou-se já in utero, com anemia congénita, ascite e placenta edemaciada com vasculopatia trombótica fetal, seguida de hepatoesplenomegalia e inflamação sistémica com critérios laboratoriais de hemofagocitose, e morte aos dois meses; a autópsia mostrou hemofagocitose sinusoidal hepática, medular e ganglionar e doença intestinal isquémica aguda e crónica com aspetos de enterocolite necrosante [34]. Num recém-nascido de termo foi descrita enterocolite necrosante com necrose multifocal em 80 centímetros de intestino, exigindo ileostomia e resseção, associada a uma variante truncante do gene; o relato é frágil, porque a variante não é do tipo ativador conhecido e o próprio resumo é contraditório quanto à sua origem, pelo que não serve para afirmar causalidade [62].

A síndrome de ativação macrofágica deste contexto apresenta-se como em qualquer outra causa: febre persistente, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, transaminases elevadas, coagulopatia e hemofagocitose tecidual, e pode ser refratária à terapêutica convencional [42]. Distingue-se da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar por preservar a função citotóxica dos linfócitos T e das células natural killer, sendo a hiperativação do inflamassoma intrínseca ao macrófago o motor da doença [1, 24]. A diferença é fisiopatológica e tem valor diagnóstico, embora a linfopenia de células natural killer tenha sido documentada nos primeiros doentes e a função citotóxica tenha estado alterada em ensaios de libertação de crómio num deles [3].

As manifestações cutâneas são variáveis. Além do exantema urticariforme, foram descritos exantema macular que evolui para um padrão reticulolivedoide, nódulos eritematosos, paniculite recorrente com infiltrados linfo-histiocitários perivasculares e intersticiais na derme e paniculite mista, e lesões semelhantes a psoríase [27, 38, 40]. A hipereosinofilia foi notada até 2,4×10⁹/L num doente [38]. Entre as apresentações menos esperadas contam-se a nefrite lúpica numa rapariga com variante de ganho de função, a identificação de uma variante do gene numa doente com lúpus eritematoso sistémico e no filho com lúpus neonatal complicado por ativação macrofágica, e a vasculite do sistema nervoso central num adolescente com febre periódica, diarreia, aftas e convulsões [30, 63, 64]. Estas associações, descritas em doentes isolados, requerem confirmação independente antes de serem tratadas como parte estabelecida do espectro.

O fenótipo ao frio é consideravelmente mais ligeiro. Na família japonesa fundadora, os episódios de febre alta, exantema urticariforme sem prurido e artralgias começaram aos dois ou três meses de idade, eram em geral desencadeados pela exposição ao frio, não se acompanhavam de esplenomegalia nem de erosões ósseas e resolviam-se sem tratamento na maioria dos casos, usando alguns doentes anti-inflamatórios não esteroides para a dor articular [4, 5]. Em outras famílias, as manifestações articulares persistiram entre episódios e alguns doentes desenvolveram características semelhantes a espondiloartrite de início precoce, e descreveu-se também conjuntivite e uveíte [24, 65]. Na família espanhola com a variante p.(Ser445Pro), o início situou-se entre os três meses e os seis anos e o quadro era dominado por paniculite recorrente, febre e artralgias [40]. Nos doentes com este fenótipo, a interleucina 18 total e livre estão elevadas, mas o interferão gama, o CXCL9 e o CXCL10 não, e não houve correlação com marcadores de inflamação nem episódios de ativação macrofágica [29].

O quadro semelhante à doença inflamatória multissistémica de início neonatal foi descrito com mosaicismo da variante p.(Thr177Ala): apresentação ao nascimento ou no período neonatal com inflamação sistémica contínua, febre persistente e exantema inflamatório difuso, com envolvimento neurológico proeminente que inclui meningite assética, surdez neurossensorial, atraso do desenvolvimento e atrofia cerebral na imagem, artrite inflamatória crónica de múltiplas articulações sem alterações erosivas e características craniofaciais classicamente associadas a esta doença, como bossa frontal e nariz em sela; estes doentes não desenvolvem enterocolite infantil nem ativação macrofágica [24, 37].

O início tardio por mosaicismo somático constitui um fenótipo próprio. Nos quatro doentes com frações alélicas baixas, a doença começou entre os 21 e os 60 anos com febre recorrente, mialgias, artralgias, artrite de grandes articulações, adenopatias, dor abdominal com ou sem diarreia e inflamação sistémica, sem ativação macrofágica, e em alguns casos com exantema escarlatiniforme, vasculite cutânea, celulite, derrame pleural ou condrite auricular [32, 35, 39]. Num deles, as crises inflamatórias coincidiram com descompensações de uma psicose crónica, sem que se tenha estabelecido relação causal, e a proteína C reativa chegou a 350 mg/L com hiperferritinemia moderada entre 482 e 662 ng/mL [32].

A forma recessiva descrita numa mulher brasileira de 60 anos mostra ainda outro perfil: episódios desde os seis meses de idade com febre baixa recorrente, arrepios, úlceras orais, uveíte, artralgias e dor abdominal seguida de diarreia com muco e exantema variável, controlados apenas parcialmente por corticosteroides em dose alta e por bloqueio da interleucina 1 beta, com interleucina 1 beta e interleucina 18 séricas persistentemente elevadas sob tratamento [33].

3.2 Síndrome NOCARH e outras doenças autoinflamatórias por CDC42

Os quatro doentes da descrição original partilhavam um quadro sobreponível, de início no nascimento ou no período neonatal, com pancitopenia trilinear, febre persistente, exantema cutâneo, hepatoesplenomegalia e marcadores inflamatórios persistentemente elevados, na ausência de qualquer envolvimento do neurodesenvolvimento, o que os separa dos restantes fenótipos do gene [13]. Todos tiveram atraso de crescimento, hepatomegalia, sintomas gastrointestinais, displasia medular e linfo-histiocitose hemofagocítica; três tinham esplenomegalia, três tiveram neutropenia profunda, todos tiveram anemia e trombocitopenia com necessidade de transfusões, e um teve envolvimento inflamatório do sistema nervoso central com convulsões generalizadas e lesões da substância branca e cinzenta na ressonância magnética. Três dos quatro morreram, aos quatro meses e meio, aos seis a sete meses e com um ano e meio, e o único sobrevivente chegou aos seis anos após transplante [13]. A medula óssea mostrou dis-hematopoiese trilinear com predomínio de elementos de diferenciação precoce, redução do conteúdo de progenitores clonogénicos com clonogenicidade alterada e, num doente, fibrose com megacariócitos dismórficos e reduzidos e histiócitos CD68 positivos abundantes com fagocitose focal ou ausente [13]. Os sintomas digestivos foram graves e persistentes: hemorragias intestinais recorrentes com diarreia crónica, inflamação do intestino delgado, enterocolite inexorável desde o nascimento com diarreia e hemorragias e infartos intestinais, úlceras duodenais, e num doente perfuração durante colonoscopia [13].

A série de quatro doentes com variantes C-terminais diferentes mostra um fenótipo sobreponível mas menos letal: todos se apresentaram ao nascimento ou no período neonatal com restrição de crescimento, hepatoesplenomegalia, transaminases elevadas, episódios febris recorrentes, exantema urticariforme e citopenias marcadas, com anemia em todos e trombocitopenia em dois dependentes de transfusão; um doente tinha meningite assética, papiledema e retinite posterior, e a maioria apresentava dismorfia facial ligeira, com bossa frontal, hipertelorismo ligeiro e raiz nasal deprimida. A biópsia cutânea mostrou infiltração perivascular linfocítica e neutrofílica sem vasculite. Dois dos quatro cumpriam critérios de linfo-histiocitose hemofagocítica ou de ativação macrofágica [14]. O Orphanet acrescenta à descrição desta síndrome a mielofibrose, as infeções gastrointestinais e das vias respiratórias superiores, o atraso do neurodesenvolvimento e a dismorfia facial com macrocefalia, bossa frontal ligeira, cabelo escasso, hipertelorismo e raiz nasal deprimida [22].

A síndrome de Takenouchi-Kosaki é uma doença do desenvolvimento, e não uma doença autoinflamatória. O fenótipo nuclear reúne atraso psicomotor com défice intelectual variável, dismorfia facial e defeitos cardíacos, genitourinários e hematológicos ou linfáticos, incluindo trombocitopenia e linfedema; podem somar-se alterações na imagem cerebral, anomalias esqueléticas e infeções recorrentes, e alguns doentes têm um curso mais ligeiro que lembra a síndrome de Noonan [12]. A primeira doente descrita, de ascendência japonesa e iraniana, teve ducto arterioso persistente corrigido ao primeiro ano, hérnia inguinal, atraso do desenvolvimento com marcha apenas aos quatro anos, linfedema do membro inferior direito e trombocitopenia persistente desde o primeiro ano, com plaquetas de 52 000/µL, leucócitos de 3000/µL e hemoglobina normal aos 18 anos, plaquetas aumentadas no esfregaço, perímetro cefálico de −2 desvios-padrão, estatura de −1,5 e peso de −1,6, hipoplasia do terço médio da face, sinofridia, ptose ligeira, eversão da porção lateral da pálpebra inferior, exotropia, filtro curto, lábio superior fino e contraturas interfalângicas do terceiro ao quinto dedos [10, 12]. Uma segunda doente teve, além da macrotrombocitopenia, do linfedema e do atraso do desenvolvimento, baixa acuidade visual, nistagmo congénito, surdez neurossensorial bilateral, displasia retiniana com descolamento falciforme congénito, derrame pericárdico, hidrotórax, ascite, hipoalbuminemia e enteropatia perdedora de proteínas por linfangiectasia intestinal diagnosticada aos 14 anos, com estatura de −4,3 desvios-padrão, peso de −3,0 e perímetro cefálico de −5,0 aos 22 anos e défice intelectual grave [12]. A macrotrombocitopenia pode ser intermitente e muito ligeira, com contagens plaquetares habitualmente acima de 100 000/µL, pelo que se pode escapar por completo à deteção; sem esse achado, a apresentação sobrepõe-se a outras formas sindrómicas de baixa estatura. Foram relatadas imunodeficiência, autoimunidade e neoplasia em portadores da variante recorrente, o que justifica diagnosticar precocemente e organizar seguimento em vez de tratar o quadro como uma síndrome dismórfica estática [66]. Em sede de distúrbios do tráfego celular, esta síndrome é apresentada como uma golgipatia com défice intelectual, encefalopatia epilética, atrofia ótica e linfedema, associada a macrotrombocitopenia [67].

3.3 Défice de dipeptidil peptidase 9

A forma recessiva, designada síndrome de imunodeficiência de Hatipoglu, apresenta-se na infância com uma tríade de atraso de crescimento, manifestações cutâneas e pancitopenia com suscetibilidade a infeções recorrentes [17]. Nos quatro doentes da descrição original, com idades entre os 6 e os 14 anos, havia febres e infeções recorrentes, incluindo infeções herpéticas, otite média e bronquite, associadas a pancitopenia e anemia; dois tinham asma e dois alergias graves. As manifestações cutâneas incluíam eczema do lactente em dois, dermatite atópica em dois, máculas hiper ou hipopigmentadas e petéquias. Três dos quatro tinham dificuldades de aprendizagem e atraso da fala, dois perturbação do espectro do autismo, dois fendas palpebrais inclinadas para baixo e dois hemivértebras; um teve convulsões febris, criptorquidia, hérnia inguinal e dificuldade alimentar. Três dos quatro necessitaram de transplante de células hematopoiéticas [16, 17]. A classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia descreve o défice de dipeptidil peptidase 9 com suscetibilidade aumentada a infeções, pancitopenia com petéquias, febre recorrente, alterações da pigmentação cutânea e crescimento deficiente, com função das células natural killer normal [20]. Um relato posterior descreveu gémeos de oito meses, de pais não consanguíneos, com anemia macrocítica grave sem resposta à vitamina B12 e infeções sinopulmonares recorrentes com múltiplos internamentos e transfusões, e com teste de redução da di-hidrorrodamina positivo, inicialmente interpretado como doença granulomatosa crónica, até a sequenciação do exoma identificar a variante do gene [68].

A forma dominante de novo apresentou-se de maneira muito mais aguda. Um rapaz alemão de termo, de pais não consanguíneos, teve aos 12 dias de vida hematomas e hemorragia intraventricular de grau 1 por trombocitopenia de 16×10⁹/L, e aos dois meses pancitopenia trilinear com lactato desidrogenase muito elevada, medula com eritropoiese e megacariopoiese aumentadas e granulopoiese desviada à esquerda, sem sinais de neoplasia. Seguiu-se esplenomegalia que progrediu para hepatoesplenomegalia marcada, com transaminases, ferritina, recetor solúvel da interleucina 2 e triglicéridos muito aumentados, hipofibrinogenemia e febre, num quadro sugestivo de linfo-histiocitose hemofagocítica; a imunofenotipagem mostrou redução marcada de neutrófilos e de linfócitos B, natural killer e T, em particular T citotóxicos, mas a expressão de perforina, a desgranulação das células natural killer e a expressão de HLA-DR eram normais, o que afastava as causas primárias conhecidas de hemofagocitose. As citocinas pró-inflamatórias séricas, incluindo interleucina 6, interleucina 8, fator de necrose tumoral alfa, interferão gama, interleucina 1 beta e interleucina 18, estavam fortemente elevadas [18].

3.4 Doenças por NLRP1 e CARD8

O carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo combina queratopatia com neovascularização e opacificação corneana, hiperqueratose palmoplantar, disidrose, unhas distróficas e lesões recorrentes semelhantes a queratoacantoma na pele palmoplantar e nos epitélios conjuntival e corneano, com suscetibilidade a carcinoma espinocelular. Na família francesa descrita, a mãe apresentou aos 27 anos queratopatia unilateral com neovascularização e opacificação completa da córnea e o filho, aos dois anos, infiltrados corneolimbares inferiores bilaterais com espessamento limbar, neovascularização e depósitos de queratina, que evoluíram de forma centrípeta apesar de corticoterapia tópica, com compromisso visual bilateral e múltiplas intervenções cirúrgicas, acompanhados de cicatrizes hiperqueratósicas pruriginosas, hiperqueratose palmoplantar, rinite crónica, voz rouca, unhas distróficas com espessamento dos leitos unguais e hipermobilidade das articulações dos dedos. Numa família tunisina de cinco gerações, a idade média de início foi de 8,8 anos, com intervalo de 1 a 25 anos, e as lesões consistiam em 8 a 12 tumores palmoplantares de 5 a 15 milímetros que cresciam ao longo de três meses e regrediam espontaneamente [54].

A autoinflamação com artrite e disqueratose manifestou-se nos doentes descritos com lesões cutâneas nos primeiros meses de vida, hiperqueratoses digitadas múltiplas extensas nos membros, ombros e flancos, máculas pigmentadas, lesões queratósicas plantares simétricas e dolorosas, pápulas semelhantes a comedões e cicatrizes atróficas vermiculadas nas bochechas, bainhas queratósicas perifoliculares no cabelo, xerose difusa, sudação diminuída e xeroftalmia com queratite punctata, acompanhadas de hipereosinofilia e de imunoglobulinas E e A elevadas; a artrite surgiu aos 12 anos num doente, afetando punhos, joelhos e tornozelos, e aos 5 anos numa prima, com envolvimento posterior dos punhos, mãos e tornozelos, e um dos doentes teve uveíte [55]. A papilomatose respiratória recorrente juvenil congénita manifestou-se em dois irmãos com rouquidão e laringite recorrente, com papilomas da glote e supraglote que exigiram oito ablações cirúrgicas num ano no irmão mais velho e papilomatose laríngea diagnosticada aos 20 meses no mais novo, acompanhadas de verrugas palmoplantares, queratose pilar na região lombar, nádegas e coxas e atrofodermia vermiculada na face [56].

3.5 História natural tratada e não tratada

A distinção entre história natural e doença tratada é difícil nestas doenças, porque praticamente todos os doentes publicados receberam múltiplos fármacos em simultâneo. Alguns dados permitem, ainda assim, separar os dois planos. Sem tratamento, os surtos de autoinflamação com enterocolite infantil podem progredir para coagulopatia, falência de órgão e morte, e foi exatamente essa a evolução do caso índice da descrição original, que morreu ao vigésimo terceiro dia de vida [3, 21]. Na síndrome NOCARH, a mortalidade foi de três em quatro na série fundadora e manteve-se alta nas séries seguintes apesar dos tratamentos dirigidos ao inflamassoma, e o único sobrevivente dependeu da neutralização atempada da interleucina 1 e do interferão gama seguida de transplante [13, 46]. Na revisão de 2018 das doenças por NLRC4, a mortalidade do fenótipo grave era de 25% [60]. Sob tratamento, o quadro muda: com bloqueio da interleucina 1 a doente da descrição original ficou sem febre nem surtos clínicos durante sete meses e suspendeu corticosteroides e colquicina, mas manteve o perfil de citocinas alterado e teve elevações transitórias de transaminases, lactato desidrogenase e ferritina após uma virose, o que demonstra inflamação subclínica persistente [1]. Na série de variantes C-terminais de CDC42, o anacinra resolveu por completo a febre e o exantema, reduziu o tamanho do fígado e do baço e melhorou o crescimento em todos, três dos quatro doentes passaram a cumprir marcos do desenvolvimento e as citopenias resolveram em três, mas a dismorfia persistiu, um doente manteve surtos intermitentes e a interleucina 18 periférica desceu pouco ou nada mesmo após meses de tratamento [14]. A interleucina 18 total mantém-se elevada durante anos nos doentes que sobrevivem, com um valor de referência estável que num doente seguido durante quatro anos se situou perto de 60 000 pg/mL, com subidas proporcionalmente pequenas durante surtos desencadeados por vacinação contra a gripe [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No período neonatal e nos primeiros meses de vida, a combinação de diarreia secretora ou sanguinolenta com febre, hepatoesplenomegalia, citopenias e ferritina elevada deve levantar a hipótese de inflamassomopatia com ativação macrofágica, mesmo quando não há história familiar. A associação de enterocolite grave de início muito precoce com episódios recorrentes de hiperferritinemia é, na prática, a assinatura clínica da doença por ganho de função de NLRC4; o quadro é tanto mais sugestivo quanto a investigação infecciosa for repetidamente negativa e a resposta a dietas de exclusão ausente [27, 61]. A presença de citopenia trilinear desde o nascimento, com dis-hematopoiese na medula, exantema doloroso e marcadores inflamatórios persistentemente elevados sem envolvimento do neurodesenvolvimento, aponta para a síndrome NOCARH, e a sua conjugação é considerada pelos autores da descrição original o sinal que deve levar ao diagnóstico precoce [13]. Na criança com pancitopenia, atraso de crescimento, alterações da pigmentação cutânea e infeções respiratórias e herpéticas recorrentes, com imunofenotipagem pouco esclarecedora, deve considerar-se o défice de dipeptidil peptidase 9 [17, 68].

A partir dos três anos, o fenótipo muda. Episódios recorrentes de febre com exantema urticariforme não pruriginoso e artralgias desencadeados pelo frio, sem esplenomegalia nem erosões ósseas, que resolvem sem tratamento, num contexto familiar compatível com transmissão dominante, sugerem a síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4, sobretudo quando a pesquisa de variantes de NLRP3 e de NLRP12 é negativa [4, 65]. A paniculite recorrente de início precoce com febre e artralgias, com histologia de infiltrados linfo-histiocitários dérmicos e paniculite mista, é outra forma de apresentação a reconhecer [40].

No adulto, a hipótese é a mesma por outro mecanismo. Um doente que inicia na idade adulta episódios recorrentes de febre, mialgias, artralgias, adenopatias, dor abdominal e inflamação sistémica sem causa identificada, sobretudo com boa resposta ao bloqueio da interleucina 1, deve ser investigado para mosaicismo somático de genes de inflamassoma, incluindo NLRC4; a sequenciação convencional pode não detetar frações alélicas de 2% a 5%, e é necessário pedir sequenciação de alta profundidade ou métodos quantitativos como a reação em cadeia da polimerase digital [32, 35, 39]. Os casos publicados tiveram início entre os 21 e os 60 anos [32].

4.2 Sinais de alerta e situações de urgência

A síndrome de ativação macrofágica deve ser considerada em qualquer doente com febre persistente, esplenomegalia, ferritina elevada ou em subida, contagens celulares inapropriadamente baixas, provas hepáticas alteradas, ativação intravascular da coagulação ou triglicéridos elevados ou em subida [8]. Nenhum destes achados é por si específico, e é o padrão, avaliado em conjunto e ao longo do tempo, que tem valor; o reconhecimento precoce desse padrão é o que permite iniciar a investigação etiológica, considerar tratamento e estabelecer uma estratégia de monitorização antes de surgirem complicações graves ou a morte [69]. A ferritina deve ser medida em todos os doentes com suspeita nova, mantida ou acrescida de ativação macrofágica, mesmo quando determinações anteriores foram normais, e nos doentes em risco ou com suspeita deve ser repetida diariamente ou de dois em dois dias [8, 69].

Três situações exigem atuação imediata. A primeira é o choque, que nestas doenças pode ser vasoplégico e simular sépsis ou reação alérgica grave e que foi descrito sobretudo com variantes do domínio de ligação a nucleótidos de NLRC4; a presença de infeção ativa não deve atrasar o tratamento da ativação macrofágica, e os desencadeantes infecciosos devem ser tratados em paralelo porque o seu controlo facilita a resolução do quadro inflamatório [8, 27]. A segunda é a hemorragia ou isquemia intestinal, que motivou resseções e ileocolostomias em doentes com doença por NLRC4 e por CDC42 [13]. A terceira é o envolvimento do sistema nervoso central, suficientemente frequente, insidioso e perigoso para justificar atenção específica: deve ser suspeitado em todos os doentes em avaliação por ativação macrofágica, todos devem ser submetidos a exame neurológico completo, e os que se apresentam com menos de um ano de idade, os que têm suspeita de doença familiar e os que têm sintomas ou sinais de disfunção neurológica, incluindo um exame não fiável, devem ser avaliados com estudo do líquido cefalorraquidiano e ressonância magnética cerebral com contraste [69].

Existe um sinal laboratorial que orienta diretamente para este grupo de doenças. Um lactente com ativação macrofágica recorrente e enterocolite cuja interleucina 18 sérica esteja enormemente elevada deve ser testado para NLRC4, e o mesmo achado indica qual é a citocina a visar [42]. A elevação marcada da interleucina 18 sérica, ou das proteínas S100 como a calprotectina, apoia fortemente o diagnóstico de doença de Still e, por extensão, de doença mediada pela interleucina 18, pelo que o doseamento deve ser pedido quando estiver disponível [8].

4.3 Reconhecimento no doente com hemofagocitose

Na avaliação de uma criança com fenótipo de linfo-histiocitose hemofagocítica, a hipótese de erro inato da imunidade deve ser considerada, em particular quando houver história de infeções prévias, recorrentes, crónicas ou graves [70]. As características que apontam para causa genética são a idade jovem na apresentação, a história familiar positiva, a consanguinidade e a doença proeminente do sistema nervoso central; outras características orientam para causas específicas, como o albinismo, a doença inflamatória intestinal, o envolvimento isolado do sistema nervoso central e a imunodeficiência frente ao vírus de Epstein-Barr [69]. Nas inflamassomopatias deste artigo, a pista é precisamente a ausência de defeito citotóxico: perforina, desgranulação das células natural killer e expressão de HLA-DR nos linfócitos T normais num doente com fenótipo de hemofagocitose devem levar a procurar causas de hiperinflamação intrínseca ao macrófago, e não a encerrar a investigação genética [18, 24].

Não existe rastreio neonatal para nenhuma destas doenças, em nenhum programa nacional conhecido, e as fontes consultadas não descrevem qualquer biomarcador aplicável a rastreio populacional.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios formais disponíveis e os seus limites

Não existem critérios de diagnóstico específicos para nenhuma das doenças deste artigo. O diagnóstico da entidade é molecular, e os critérios formais disponíveis servem para caracterizar a complicação, a síndrome de ativação macrofágica ou a linfo-histiocitose hemofagocítica, e não a doença de base.

Os critérios HLH-2004 continuam a ser a referência operacional mais usada. O diagnóstico considera-se estabelecido se existir diagnóstico molecular compatível ou se estiverem presentes cinco de oito critérios: febre superior a 38,5 °C; esplenomegalia; citopenia em pelo menos duas de três linhagens no sangue periférico, definida por hemoglobina inferior a 9 g/dL, ou inferior a 100 g/L em lactentes com menos de quatro semanas, plaquetas inferiores a 100×10⁹/L e neutrófilos inferiores a 1,0×10⁹/L; hipertrigliceridemia com triglicéridos em jejum superiores a 3,0 mmol/L, equivalentes a mais de 265 mg/dL, e ou hipofibrinogenemia com fibrinogénio igual ou inferior a 1,5 g/L; hemofagocitose na medula, baço, fígado, gânglios ou outros tecidos; atividade das células natural killer baixa ou ausente; ferritina sérica igual ou superior a 500 µg/L; e CD25 solúvel, isto é, recetor solúvel da interleucina 2, igual ou superior a 2400 U/mL. Dada a mortalidade elevada da doença ativa não tratada, o tratamento dirigido não se atrasa quando um doente não cumpre todos os critérios [70].

A força de trabalho conjunta das sociedades europeia e americana de reumatologia concluiu que cada conjunto de critérios é útil no contexto em que foi desenvolvido, mas que nenhum é instrumento diagnóstico suficiente em todos os cenários e populações: os critérios HLH-94 e HLH-2004 foram desenvolvidos para classificar lactentes e crianças com causas genéticas em ensaios de tratamento, os critérios MAS-2016 para classificar a ativação macrofágica em doentes com artrite idiopática juvenil sistémica conhecida ou fortemente suspeita, o HScore em adultos com hemofagocitose associada sobretudo a neoplasia ou infeção, e o MS score para distinguir ativação macrofágica da artrite idiopática juvenil sistémica subjacente [69]. Nas doenças deste artigo, dois dos critérios HLH-2004 são particularmente falíveis: a atividade das células natural killer, que é tipicamente normal nas inflamassomopatias, e a hemofagocitose tecidual, que pode não ser detetada mesmo em doentes com quadro completo, como sucedeu em doentes da série de NOCARH [13, 24].

5.2 Interleucina 18 como biomarcador discriminante

O doseamento da interleucina 18 é o exame laboratorial que melhor distingue este grupo de doenças. Na comparação de amostras de doença ativa de artrite idiopática juvenil sistémica, de ativação macrofágica, de hemofagocitose associada a infeção e de linfo-histiocitose hemofagocítica familiar, a interleucina 18 total estava cerca de 500 vezes acima dos controlos na ativação macrofágica, enquanto a proteína de ligação e o CXCL9 estavam elevados mas variavam pouco entre grupos; um valor de interleucina 18 total superior a 24 000 pg/mL distinguiu ativação macrofágica de linfo-histiocitose hemofagocítica familiar com 83% de sensibilidade e 94% de especificidade, e a razão entre interleucina 18 total e CXCL9, com ponto de corte ótimo de 2,3, melhorou ligeiramente essa distinção. Numa coorte de doenças autoinflamatórias geneticamente ou clinicamente definidas, a maioria dos doentes referidos por ativação macrofágica ativa ou prévia tinha interleucina 18 total cronicamente elevada, tipicamente mais de 40 vezes o normal, enquanto nas inflamassomopatias por NLRP3 e por MEFV e nas doenças mediadas pela interleucina 1, pelo interferão e pelo fator nuclear kappa B a elevação era modesta e inconsistente; um valor superior a 11 600 pg/mL separou as amostras de artrite idiopática juvenil sistémica, doença de Still do adulto e ativação macrofágica de todas as outras com 88% de sensibilidade e 93% de especificidade. Nunca foram detetados valores próximos dos da ativação macrofágica em doentes portadores de variantes de NLRP3 ou de MEFV, e na hemofagocitose associada a neoplasia a interleucina 18 total e a proteína de ligação estavam ambas muito elevadas, resultando em interleucina 18 livre mínima [7].

Uma revisão sistemática de 14 estudos, com pesquisa até janeiro de 2020, concluiu que a interleucina 18 sérica está elevada na linfo-histiocitose hemofagocítica primária e secundária, em geral acima de 1000 pg/mL, com valores consistentemente superiores a 10 000 pg/mL na ativação macrofágica em comparação com outros subtipos; a capacidade de distinguir a ativação macrofágica da artrite idiopática juvenil sistémica é menos clara, porque foram descritos valores superiores a 100 000 pg/mL em doentes com esta artrite com e sem ativação macrofágica, e os estudos são pequenos [71]. Na coorte europeia ImmunAID, com 53 doentes com doenças autoinflamatórias monogénicas, 220 sem diagnóstico genético e 49 controlos não inflamatórios, todos com doença ativa, a interleucina 18 total e a livre estavam significativamente aumentadas na doença de Still relativamente à maioria das outras doenças, a interleucina 18 total estava também elevada na febre familiar do Mediterrâneo em grau comparável, e só a fração livre era seletivamente alta na doença de Still, com área sob a curva de 0,91 para a interleucina 18 total; a fração livre desceu após tratamento nos dez doentes com segunda colheita [72].

A medição da fração livre tem, por isso, interesse próprio. Historicamente difícil, tornou-se possível com ensaios que usam a proteína de ligação recombinante como proteína de captura, e foi recentemente descrito um imunoensaio que utiliza proteína de ligação purificada por tecnologia de luciferase: numa série de 13 doentes com artrite idiopática juvenil sistémica e 11 controlos, a fração livre estava elevada em 15% dos doentes na fase ativa e em todos na fase de ativação macrofágica, normalizando na fase inativa, e teve melhor desempenho do que a interleucina 6 e a ferritina para identificar a ativação macrofágica [73]. Na doença por NLRC4 sem ativação macrofágica, a interleucina 18 total e livre estão elevadas sem correlação com os marcadores de inflamação, o que significa que a presença de fração livre detetável não basta para prever a complicação [29].

Há duas ressalvas importantes. A primeira é que a interleucina 18 permanece cronicamente elevada muito depois da melhoria clínica, pelo que não serve como marcador de atividade de curto prazo: num doente com doença por NLRC4 observou-se um valor de referência estável próximo de 60 000 pg/mL ao longo de quatro anos, e num adulto com doença de Still o valor máximo de 110 000 pg/mL só melhorou meses depois de a proteína C reativa, a ferritina e a fração livre terem normalizado [7]. A segunda é que a disponibilidade do ensaio é limitada e o seu desempenho depende do método usado, pelo que os valores de corte publicados não são transferíveis entre laboratórios sem validação local; a própria comparabilidade dos valores entre estudos foi assinalada como problema não resolvido na literatura [42, 71, 74].

5.3 Restantes exames laboratoriais e de imagem

A ferritina é o exame mais sensível para a ativação macrofágica. Um ponto de corte de 500 ng/mL teve 84% de sensibilidade em doentes pediátricos, serviu de limiar nos ensaios da Histiocyte Society e integra todos os conjuntos de critérios, mas tem especificidade pobre noutros contextos; os valores usados em estudos pediátricos situam-se entre 500 e 2000 ng/mL e nos estudos de adultos são frequentemente superiores a 10 000 ng/mL, onde predominam contribuintes infecciosos e neoplásicos, e condições como a sobrecarga de ferro, as neoplasias e a hepatite elevam a ferritina mesmo sem ativação macrofágica [69]. Numa coorte de 113 doentes com hemofagocitose, um limiar superior a 2000 ng/mL teve 70% de sensibilidade e 68% de especificidade [70].

Os biomarcadores mais específicos das vias envolvidas estão cada vez mais acessíveis em laboratórios de referência e devem ser usados com apoio de consultores: medidas de ativação dos linfócitos T, como o recetor solúvel da interleucina 2 alfa, isto é CD25 solúvel, e a expressão de HLA-DR nos linfócitos T; de ativação dos macrófagos, como CD163 e neopterina; da via do inflamassoma, com a interleucina 18; e da via do interferão gama, com o próprio interferão gama e o CXCL9 [69]. A expressão de HLA-DR em 14,4% dos linfócitos T CD8 positivos e em 4,8% dos CD4 positivos teve mais de 80% de sensibilidade e 90% de especificidade para detetar hemofagocitose ativa, e a presença de mais de 7% de células CD38 elevado e HLA-DR positivas entre os CD8 positivos teve forte valor preditivo positivo e negativo para distinguir doença ativa de sépsis precoce ou de controlos saudáveis [70]. Estas populações expandem-se desde o início da doença de Still e atingem o máximo na ativação macrofágica, com medianas de 4,61% e 31,7% contra 0,87% em dadores saudáveis, e correlacionam-se com a interleucina 18 sérica, o que reforça a sua utilidade como marcador do eixo [75].

Os testes que avaliam a citotoxicidade servem sobretudo para excluir as formas familiares. A expressão de perforina está ausente ou muito diminuída em mais de 90% dos doentes com linfo-histiocitose hemofagocítica familiar por variantes de PRF1, e o ensaio de desgranulação com CD107a tem 96% de sensibilidade e 88% de especificidade para as formas por UNC13D, STX11 e STXBP2; nas inflamassomopatias deste artigo, estes ensaios são normais, o que constitui informação positiva e não um resultado inútil [18, 70].

Na doença por NLRC4, outros exames completam a avaliação: hemograma, fibrinogénio, triglicéridos, transaminases, lactato desidrogenase, estudo da coagulação, proteína C reativa e proteína amiloide A sérica para a atividade inflamatória, mielograma para a hemofagocitose e endoscopia alta e baixa com biópsia intestinal para a enterocolite [42]. A biópsia duodenal pode mostrar atrofia vilositária com linfócitos intraepiteliais e a biópsia rectal infiltrado eosinofílico com marcação moderada de interleucina 18 no epitélio de superfície e nas criptas [3, 38]. Na avaliação de uma suspeita de doença por CDC42, acrescentam-se o hemograma com volume plaquetar médio e esfregaço para procurar plaquetas grandes, o mielograma quando há citopenia ou dis-hematopoiese, a avaliação imunológica, o ecocardiograma, a ressonância magnética cerebral e a medição do crescimento e do perímetro cefálico [66]. Em doentes com suspeita de envolvimento do sistema nervoso central, a ressonância magnética cerebral mostra mais frequentemente alterações difusas ou focais da substância branca do cérebro e do cerebelo, podendo observar-se hemorragia, lesões nodulares, massas, atrofia generalizada e edema; uma ressonância normal não elimina a possibilidade de envolvimento, em especial quando a proteína do líquido cefalorraquidiano está elevada e há aumento das células mononucleares [70].

5.4 Testes genéticos, limites e conteúdo do relatório

Dada a prevalência elevada de causas genéticas nas crianças e o impacto clínico de um achado positivo, o teste genético deve ser feito precocemente nas crianças e nos adultos de alto risco, de preferência com painéis multigénicos ou sequenciação do exoma ou do genoma; a sequenciação de gene único mantém-se adequada quando há história familiar de uma doença genética conhecida, características clínicas características como o albinismo, testes proteicos ou funcionais positivos, ou em contextos de recursos limitados. O aconselhamento genético está indicado para todos os doentes submetidos a teste genético [69].

Os limites dos testes devem ser explicitados. Um painel negativo não exclui estas doenças: nos primeiros doentes descritos, a pesquisa dirigida a genes de hemofagocitose e de febres periódicas foi negativa e só o exoma revelou o diagnóstico, e no doente com défice dominante de dipeptidil peptidase 9 um painel que cobria falência medular, imunodeficiência, síndromes autoinflamatórias e hemofagocitose primária não encontrou a causa [1, 18]. A sequenciação do exoma e do genoma, por sua vez, não deteta com fiabilidade variantes em mosaico de baixa fração alélica, que nesta classe de doenças podem descer a 2%, pelo que a suspeita de mosaicismo exige sequenciação de alta profundidade dirigida, reação em cadeia da polimerase digital ou análise de subpopulações celulares separadas; a fração pode ser maior nos monócitos do que no sangue total, e pode ser nula em tecidos não hematopoiéticos como o cabelo ou detetável na urina e nos fibroblastos, informação que ajuda a datar o evento pós-zigótico [32, 39]. A deteção de variantes estruturais de pequena dimensão, como a deleção in-frame de 93 pares de bases descrita no domínio das repetições ricas em leucina de NLRC4, depende de a análise bioinformática do painel contemplar indels de média dimensão [28].

O relatório genético deve conter o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS em cDNA e em proteína, a zigosidade, a fração alélica quando houver suspeita de mosaicismo e a classificação segundo os critérios do Colégio Americano de Genética Médica e da Associação de Patologia Molecular. Para as doenças deste artigo, os transcritos a usar são o NM_001199138.2 para NLRC4, o NM_001791.4 para CDC42 e o NM_139159.5 para DPP9 [26]. Há três armadilhas de nomenclatura documentadas que o relatório deve evitar. A variante da síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4 aparece na literatura, incluindo em revisões, como c.1589A>C, notação que não corresponde ao transcrito de referência atual, no qual a alteração p.(His443Pro) se escreve c.1328A>C [4, 26, 27]. A variante missense da síndrome de Hatipoglu aparece como c.449G>A, mas no transcrito de referência atual p.(Gly167Ser) escreve-se c.499G>A, com a designação registada no ClinVar como NM_139159.5(DPP9):c.499G>A, classificações conflituantes e associação à síndrome de Hatipoglu [16, 53]. A variante dominante de DPP9 é descrita na isoforma 1 como c.755G>C, p.(Arg252Pro), e corresponde, na numeração da isoforma longa usada pelo transcrito de referência, a c.842G>C, p.(Arg281Pro) [18, 26]. A notação dos artigos para a extensão do codão de terminação de CDC42, «p.192C24», escreve-se corretamente p.(Ter192CysextTer24) [26].

A interpretação de uma variante de significado incerto neste grupo de genes exige apoio funcional ou bioquímico. No caso de NLRC4, a proporção de variantes de significado incerto é muito elevada e uma variante deve ser sustentada pela assinatura característica da interleucina 18 ou pela demonstração de ativação constitutiva do inflamassoma antes de ser considerada causal [42]. Os ensaios funcionais disponíveis em investigação incluem a demonstração de formação espontânea de focos de ASC, de clivagem constitutiva da caspase-1 e de produção aumentada de interleucina 18 em macrófagos do doente ou em células transduzidas, e, no caso de CDC42, a avaliação da localização subcelular da proteína e da resposta a ativadores do inflamassoma da pirina [1, 44]. A segregação familiar tem valor demonstrativo, como ficou claro na família em que a variante p.(Val341Ala) surgiu de novo no pai e foi transmitida aos dois filhos afetados [3].

5.5 Algoritmo prático

No lactente com enterocolite grave, febre recorrente e hiperferritinemia, a sequência recomendada começa pela exclusão ativa de infeção, com hemoculturas e pesquisas virais dirigidas, e pela exclusão de neoplasia, sabendo que a administração de corticosteroides pode obscurecer o diagnóstico anatomopatológico de leucemia ou linfoma e que, quando possível, a investigação definitiva por biópsia ou aspirado deve ser tentada antes [69]. Em paralelo pedem-se ferritina, hemograma, fibrinogénio, triglicéridos, transaminases, lactato desidrogenase, recetor solúvel da interleucina 2 e, quando disponível, interleucina 18 total e livre e CXCL9, e procede-se à avaliação da citotoxicidade com expressão de perforina e ensaio de desgranulação. O estudo genético por painel amplo ou exoma, em trio quando possível, é pedido de imediato e não depois de esgotada a investigação, porque o resultado altera a conduta e o prognóstico. A endoscopia com biópsias documenta a enterocolite. A avaliação do sistema nervoso central segue as indicações já descritas.

No adulto com doença autoinflamatória de início tardio não caracterizada, a sequência é a mesma, mas a investigação genética deve incluir explicitamente a pesquisa de mosaicismo, e o rendimento de achados acionáveis é baixo, pelo que a decisão deve ponderar o contexto; a presença de resposta clara ao bloqueio da interleucina 1 reforça a indicação [35, 69].

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível quando a variante familiar é conhecida, por análise de DNA de vilosidades coriónicas ou de amniócitos, e o diagnóstico genético pré-implantação é aplicável nas mesmas condições. Nas doenças deste artigo, porém, a esmagadora maioria dos casos resulta de variantes de novo, pelo que estas opções interessam sobretudo às famílias com transmissão documentada, como as descritas para as variantes p.(Val341Ala), p.(His443Pro) e p.(Ser445Pro) de NLRC4, e às famílias com a forma recessiva por DPP9 [3, 4, 16, 40].

6. Diagnóstico Diferencial

Na prática, o diferencial organiza-se em três perguntas. A primeira é se o doente tem um defeito primário da citotoxicidade, e os ensaios de perforina e de desgranulação respondem com boa sensibilidade e especificidade; quando são normais num doente com fenótipo de hemofagocitose, o diagnóstico desloca-se para a hiperinflamação intrínseca ao macrófago, que é o território deste artigo [24, 70]. A segunda é se o quadro é uma inflamassomopatia clássica ou uma inflamassomopatia com risco de ativação macrofágica, e aqui o doseamento da interleucina 18 é discriminante, porque nunca foram observados valores próximos dos da ativação macrofágica em doentes com variantes de NLRP3 ou de MEFV [7]. A terceira é se o quadro é monogénico ou corresponde a doença de Still, questão que as recomendações europeias resolvem pela consideração ativa de doenças autoinflamatórias monogénicas no diferencial de qualquer doente com suspeita de doença de Still, com nível de evidência 5 e grau D mas 83% de concordância entre os peritos [8].

Dois diferenciais merecem comentário próprio. A doença por NLRC4 partilha com a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar a esplenomegalia, a febre, a hemorragia digestiva e o exantema em idade precoce, e a interleucina 18 está elevada nas duas, o que complica a distinção; a chave está no grau da elevação, no padrão de persistência crónica e na normalidade dos ensaios de citotoxicidade [7, 27]. O défice de XIAP é o diferencial mais próximo em fisiopatologia, porque é também uma inflamassomopatia com interleucina 18 que pode manter-se elevada entre episódios de hemofagocitose, com colite grave e hemofagocitose recorrente sem vírus de Epstein-Barr; a distinção é molecular e por citometria da expressão da proteína, e o seu tratamento, que inclui a particularidade de evitar o condicionamento mieloablativo no transplante, segue os protocolos da linfo-histiocitose hemofagocítica primária [76, 77].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e enquadramento regulamentar

Nenhum fármaco tem indicação aprovada, nos Estados Unidos ou na União Europeia, para a doença associada a NLRC4, para a síndrome NOCARH ou para o défice de dipeptidil peptidase 9. Todas as opções farmacológicas descritas a seguir são usadas fora das condições autorizadas dos respetivos rótulos, e essa circunstância deve ser explicitada ao doente e à família e registada no processo [42, 66]. A evidência disponível provém de relatos e séries de casos muito pequenas, de um ensaio com resultados publicados no registo e de um ensaio de fase 2 ainda sem resultados, com a limitação adicional de que a maioria dos doentes publicados recebeu vários fármacos imunomoduladores em simultâneo, o que torna difícil atribuir a melhoria a uma intervenção isolada [24].

Na ausência de diretriz específica, a referência de conduta são as recomendações conjuntas da Liga Europeia Contra o Reumatismo e da Sociedade Europeia de Reumatologia Pediátrica para a doença de Still, de 2024, e os pontos a considerar conjuntos da Liga Europeia Contra o Reumatismo e do Colégio Americano de Reumatologia para as fases iniciais do diagnóstico e da gestão da hemofagocitose e da ativação macrofágica suspeitas, de 2022; a sua aplicação a estas doenças monogénicas é uma extrapolação, assumida como tal [8, 69]. As recomendações europeias estabelecem, como princípio geral, que a ativação macrofágica deve ser detetada prontamente e tratada rapidamente, com concordância de 100% e pontuação média de 10 em 10 entre os peritos, e que o seu tratamento tem de incluir glucocorticoides em dose alta, aos quais se devem considerar associados, como terapêutica inicial, o anacinra, a ciclosporina e ou um inibidor do interferão gama, com nível de evidência 2b, grau B e concordância de 100% [8].

7.2 Tratamento do episódio agudo de ativação macrofágica

O tratamento começa pela procura de desencadeantes, mais frequentemente infeciosos, que devem ser tratados agressivamente com antimicrobianos adequados, sem que a presença de infeção ativa atrase o início do tratamento da ativação macrofágica [8]. O suporte deve seguir as normas aceites para a idade, como as da Surviving Sepsis Campaign, e pode exigir cuidados intensivos: mais de um terço das crianças e cerca de metade dos adultos com ativação macrofágica necessitaram de internamento em unidade de cuidados intensivos, e entre os internados quase 70% necessitaram de ventilação mecânica ou de vasopressores e inotrópicos e quase metade de técnica de substituição da função renal [69].

Os glucocorticoides são o pilar. Nas recomendações europeias para a ativação macrofágica, administram-se habitualmente em pulsos intravenosos de metilprednisolona de 15 a 30 mg/kg/dia, com dose máxima de 1 g por perfusão, e a dexametasona deve ser considerada quando há envolvimento do sistema nervoso central por atravessar melhor a barreira hematoencefálica [8]. Os pontos a considerar de 2022 indicam pulsos de metilprednisolona intravenosa de 10 a 30 mg/kg/dia até 1 g, administrados diariamente, e referem que a dexametasona é usada nos protocolos de hemofagocitose numa dose inicial de 10 mg/m²/dia, equivalente a cerca de 2 a 4 mg/kg/dia de metilprednisolona, com a ressalva de que a sua semivida longa pode ser desvantajosa em cenários diagnósticos em evolução rápida [69]. Os glucocorticoides em dose alta podem obter resultados satisfatórios num número substancial de doentes, sobretudo se iniciados precocemente [8]. Deve vigiar-se a hiperglicemia, a hipertensão, a miopatia e a psicose dependentes da dose e da duração [69].

O antagonista do recetor da interleucina 1 recombinante, anacinra na denominação do INFARMED, é o segundo fármaco mais usado. Nas recomendações europeias, na ativação macrofágica deve ser utilizado em doses superiores à habitual de 1 a 2 mg/kg/dia e, eventualmente, em administrações intravenosas repetidas, abordagem que resultou em respostas satisfatórias em vários doentes, embora nunca tenha sido testada em ensaio clínico nesta indicação [8]. Os pontos a considerar de 2022 apoiam o seu uso empírico na hemofagocitose precoce, em evolução ou não diferenciada, por oferecer imunomodulação sem imunossupressão significativa e sem comprometer a investigação de neoplasia, com início de ação rápido e semivida curta desejáveis em doentes instáveis; mesmo em doses até 48 mg/kg/dia em adultos com sépsis bacteriana não houve sinal de imunossupressão, e um estudo retrospetivo na hemofagocitose secundária apoiou a segurança e a possível eficácia do seu uso precoce [69]. Nos doentes com doença por NLRC4, as doses relatadas foram de 10 mg/kg/dia e até 15 mg/kg/dia [6, 38].

A ciclosporina, ou outro inibidor da calcineurina como o tacrolimo, deve ser considerada em caso de resposta inadequada aos glucocorticoides. Foi demonstrada ineficaz na linfo-histiocitose hemofagocítica familiar primária e abandonada nesse contexto, mas a experiência na ativação macrofágica é ampla e frequentemente positiva, pode ser administrada por via oral ou intravenosa, esta última sobretudo em cuidados intensivos, e tem valor particular em países com menos recursos [8]. A imunoglobulina intravenosa em dose alta é opção de imunomodulação empírica que não obstrui a investigação de neoplasia nem suprime a função imunitária, com a ressalva de constituir uma carga coloidal substancial que pode comprometer a função cardíaca e agravar o edema, e de raramente causar hemólise ou meningite assética; as colheitas para serologias devem ser feitas antes da sua administração [69].

O emapalumab, anticorpo monoclonal que neutraliza o interferão gama, é a única terapêutica dirigida testada em ensaio clínico na ativação macrofágica da doença de Still, e nos doentes com doença grave que falharam os glucocorticoides em dose alta associou-se a remissão na grande maioria, com efeito poupador de corticosteroides marcado e perfil de segurança tranquilizador [8]. Na síndrome NOCARH, foi o fármaco que resolveu o episódio refratário no único doente sobrevivente da série fundadora [13]. O etoposido em dose baixa pode ser considerado na ativação macrofágica refratária; as doses altas, próprias dos protocolos de hemofagocitose primária e da hemofagocitose grave associada ao vírus de Epstein-Barr, têm evidência menos favorável no contexto da doença de Still [8, 69]. Os inibidores das Janus cinases, ruxolitinib e baricitinib, têm relatos de eficácia na ativação macrofágica e constituem alternativa de escalada em consulta com peritos [8, 69].

As recomendações insistem num ponto operacional: as terapêuticas acima devem ser acrescentadas nos doentes com resposta inicial insatisfatória aos glucocorticoides em dose alta e nos doentes com ativação macrofágica grave e agravamento rápido, e as combinações de vários agentes sobre uma base de glucocorticoides em dose alta são muitas vezes necessárias e devem ser consideradas também como terapêutica inicial; a mortalidade mais elevada descrita nos adultos deve pesar nessa escolha, e a decisão deve ser discutida com um centro de referência [8].

7.3 Tratamento dirigido por gene e por variante

Na doença associada a NLRC4, a estratégia atual visa as citocinas a jusante. O bloqueio da interleucina 1 é habitualmente o primeiro biológico e controla com frequência a febre e a resposta inflamatória sistémica, mas é muitas vezes insuficiente na doença dominada pela interleucina 18, porque não corrige o excesso desta citocina, que é o motor da ativação macrofágica; na revisão sistemática de 2018, os inibidores da interleucina 1 foram eficazes em 83% dos casos então publicados, o que reflete o peso numérico dos fenótipos ligeiros [24, 42, 60]. A neutralização da interleucina 18 com proteína de ligação recombinante humana demonstrou eficácia clínica marcante na ativação macrofágica potencialmente fatal, com estabilização rápida da inflamação sistémica e controlo mantido [6, 24]. A inibição do alvo da rapamicina em mamíferos, com rapamicina, mostrou benefício como estratégia adjuvante por reduzir a ativação da caspase-1 e a secreção de citocinas dependentes do inflamassoma em células do doente [24, 38]. O bloqueio do fator de necrose tumoral foi usado empiricamente, em especial na inflamação intestinal grave, com respostas variáveis e justificação mecanística indireta, havendo relatos de remissão clínica com infliximab e de bons resultados com adalimumab, e um doente com fenótipo ao frio bem controlado com etanercept [24, 29–31]. O bloqueio do interferão gama e o transplante de microbiota fecal mostraram benefício em casos selecionados [24, 78]. Num modelo de ratinho knock-in com a variante p.(Val341Ala), ainda em plano pré-clínico, confirmou-se a eficácia do bloqueio da interleucina 18 e do fator de necrose tumoral e observou-se que as crias desenvolvem hipoglicemia profunda, cuja correção com suplemento de glicose atenuou a gravidade e melhorou a sobrevivência, o que sugere uma componente metabólica ainda não explorada na clínica [24].

Na doença autoinflamatória por CDC42, a conduta depende do aminoácido substituído, e esta é a consequência clínica mais importante da caracterização funcional das variantes. A variante p.(Arg186Cys) prediz pancitopenia neonatal e autoinflamação ou hemofagocitose grave que exigem neutralização do interferão gama e transplante, enquanto as variantes p.(Cys188Tyr) e p.(Ter192CysextTer24) predizem autoinflamação responsiva ao bloqueio da interleucina 1 [15, 66]. Na série de quatro doentes com variantes C-terminais, o anacinra resolveu por completo a febre e o exantema, reduziu o tamanho do fígado e do baço e melhorou o crescimento em todos, com resolução das citopenias em três dos quatro, mas sem efeito apreciável na interleucina 18 periférica [14]. Na série da variante p.(Arg186Cys), os inibidores da interleucina 1 melhoraram parcialmente a febre e o exantema sem efeito nas citopenias, foram necessárias doses crónicas altas de glucocorticoides e três dos quatro doentes morreram; o sobrevivente resolveu o último episódio, refratário a pulsos repetidos de glucocorticoides, ciclosporina A e anacinra em dose alta de 10 mg/kg/dia, com emapalumab, e foi depois transplantado [13]. A demonstração de que a retenção no Golgi ativa o inflamassoma da pirina, com supressão da produção excessiva de citocinas por inibidores da pirina incluindo a colquicina em ensaios celulares, fornece a base racional para explorar a colquicina nestes doentes, mas não existe dado clínico que a apoie [44]. A demonstração de hiperativação da via STING e do interferão de tipo I nas variantes retidas no Golgi fornece a base racional para os inibidores das Janus cinases, e um doente com síndrome NOCARH atingiu remissão completa com ruxolitinib [45, 46]. Na nova condição por p.(Met45Leu), o bloqueio da interleucina 1 foi terapeuticamente eficaz [47]. Na síndrome de Takenouchi-Kosaki, a gestão é de suporte e dirigida a órgãos: apoio ao desenvolvimento e à educação, avaliação e tratamento dos defeitos cardíacos congénitos, vigilância da contagem plaquetar e das hemorragias e, por terem sido relatadas imunodeficiência, autoimunidade e neoplasia nos portadores da variante recorrente, vigilância imunológica e oncológica no seguimento [66].

No défice de dipeptidil peptidase 9, o tratamento publicado é o transplante de células hematopoiéticas, que foi necessário em três dos quatro doentes da descrição original e foi tentado no doente com a forma dominante, com morte ao sexto dia por sépsis estafilocócica, reativação de parainfluenza e fuga capilar maciça durante o condicionamento de toxicidade reduzida com treossulfano [16, 18]. No mesmo doente, o anacinra em 2 a 4 mg/kg/dia durante uma semana foi ineficaz, a metilprednisolona em 2 mg/kg/dia e a imunoglobulina intravenosa em 1 g/kg/dia não produziram melhoria, e o ruxolitinib em 0,5 mg/kg/dia, acrescentado à prednisolona por existir uma assinatura forte de interferão, produziu subida transitória das plaquetas e dos neutrófilos e descida da ferritina e dos triglicéridos antes de um surto desencadeado por parainfluenza [18]. Em modelo animal, a observação de que a deleção de um único alelo do recetor da interleucina 1 bastou para produzir um ratinho adulto quase normal levou os autores a propor que mesmo a inibição parcial desta via, com anacinra por exemplo, poderia trazer algum benefício terapêutico, hipótese ainda não testada em doentes; a inibição da interleucina 18 não resgatou a letalidade no modelo, o que sugere que nesta doença a interleucina 1 pesa mais do que a interleucina 18 [16]. A demonstração de que a piroptose das células progenitoras humanas depende do inflamassoma CARD8 e da caspase-1, e é resgatada pela sua eliminação, aponta estes alvos como estratégia futura, em plano estritamente pré-clínico [19].

7.4 Fármacos: posologia e segurança

As doses indicadas abaixo seguem a regra de hierarquia das fontes: quando existe dose recomendada por diretriz para a condição ou para a complicação, é essa a referência; a dose do rótulo é citada ao lado, para comparação, com a indicação de em que difere.

7.5 Situação regulamentar comparada

No Brasil, os dados abertos de medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), consultados em 31 de outubro de 2026, registam o canacinumab (canaquinumabe na denominação brasileira; Ilaris®, Novartis Biociências) como medicamento biológico com registo ativo desde 1 de março de 2010 e o anacinra (Kineret®, Pint Pharma) como medicamento biológico com registo ativo desde 27 de julho de 2026; o emapalumab e o tadekinig alfa não constam desses dados [92]. A bula profissional brasileira do Ilaris®, aprovada pela ANVISA em 26 de novembro de 2025, restringe a indicação, a partir dos 2 anos, às síndromes periódicas associadas à criopirina (incluindo a síndrome autoinflamatória familiar ao frio associada a NLRP3), à síndrome periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral, à síndrome de hiperimunoglobulinemia D com défice de mevalonato cinase, à febre familiar do Mediterrâneo com contraindicação, intolerância ou resposta inadequada à colchicina e à doença de Still, e não inclui a gota que consta do rótulo europeu [85, 93]. Na doença de Still, a dose da bula brasileira é de 4 mg/kg a cada quatro semanas por via subcutânea, até ao máximo de 300 mg, a partir de 7,5 kg; nas síndromes associadas à criopirina, a dose inicial é de 150 mg acima de 40 kg, de 2 mg/kg entre 15 e 40 kg e de 4 mg/kg entre 7,5 e menos de 15 kg (e dos 2 aos 4 anos), a cada 8 semanas, com intensificação escalonada após avaliação ao sétimo dia até 600 mg ou 8 mg/kg; nas restantes síndromes periódicas, 150 mg acima de 40 kg ou 2 mg/kg, a cada quatro semanas, com intensificação até 300 mg ou 4 mg/kg [93]. A mesma bula adverte que a ativação macrofágica pode surgir na doença de Still, exige avaliação e tratamento precoces quando suspeitada e refere que, na experiência clínica, o canacinumab não parece aumentar a sua incidência na artrite idiopática juvenil sistémica, sem conclusão definitiva [93]. Nenhuma das indicações brasileiras abrange as doenças por NLRC4, CDC42 ou DPP9, pelo que o uso do canacinumab e do anacinra nestas doenças é, no Brasil como na Europa, fora de indicação. A bula brasileira do Kineret® não estava publicada pelo titular do registo à data da consulta, e o emapalumab não tem registo brasileiro nos dados consultados.

7.6 Ensaios clínicos e limites da sua interpretação

A interpretação destes dados exige prudência. O único ensaio com resultados publicados é de pequena dimensão e o desfecho primário baseou-se em cinco doentes por braço, o que torna o intervalo de confiança muito amplo e impede a estimativa da mediana no braço ativo; além disso, o registo não discrimina os resultados por doença, pelo que não é possível separar o efeito nos doentes com variantes de NLRC4 do efeito nos doentes com défice de XIAP, nem conhecer a dose administrada [82]. Os relatos de resposta a um fármaco em doentes que recebiam simultaneamente corticosteroides em dose alta, inibidores da calcineurina e outros biológicos não permitem atribuir a melhoria a esse fármaco, e os próprios autores do primeiro caso tratado com proteína de ligação da interleucina 18 reconhecem que o efeito pode ter sido mediado pela melhoria da eficácia ou da farmacodinâmica dos outros fármacos, nomeadamente pela redução das perdas proteicas intestinais [6]. Não é legítimo comparar indiretamente percentagens de resposta entre ensaios com populações e definições de desfecho diferentes. Finalmente, a ausência de ensaios negativos publicados neste campo não significa ausência de insucessos: a literatura descreve explicitamente resposta mínima ao bloqueio da interleucina 1 em doentes com doença grave por NLRC4 e por CDC42, ausência de efeito do anacinra sobre as citopenias na síndrome NOCARH e ineficácia do mesmo fármaco no défice dominante de dipeptidil peptidase 9 [6, 13, 18].

7.7 Novidades dos últimos doze meses

As novidades do período entre outubro de 2025 e outubro de 2026 situam-se sobretudo em plano mecanístico e exploratório, e nenhuma alterou a autorização de qualquer medicamento para estas doenças. A revisão de 2026 sobre o inflamassoma NLRC4 compilou 28 variantes patogénicas em 56 pessoas e apresentou dados de um modelo de ratinho knock-in com validação pré-clínica do bloqueio da interleucina 18 e do fator de necrose tumoral, com o achado adicional de hipoglicemia profunda cuja correção melhorou a sobrevivência [24]. Em 2026 foi publicada a demonstração, em ratinho humanizado, de que a pancitopenia do défice de dipeptidil peptidase 9 depende do inflamassoma CARD8 e da caspase-1 nas células progenitoras hematopoiéticas humanas, resultado de nível pré-clínico que identifica alvos terapêuticos novos [19]. Em agosto de 2026 foi descrita a condição autoinflamatória por CDC42 p.(Met45Leu), com demonstração do mecanismo de ativação da pirina e eficácia do bloqueio da interleucina 1 no endótipo estudado, acompanhada de comentário editorial [47, 48]. Em 2026 foi publicada a caracterização da interleucina 18 livre em doentes com doença por NLRC4 sem ativação macrofágica, com a conclusão de que esta citocina é necessária mas não suficiente para a complicação [29]. Dois relatos de caso de 2026 ampliaram o espectro mutacional da enterocolite infantil, um com remissão sob infliximab [31, 62]. Em fevereiro de 2026 foi descrito um imunoensaio prático para a fração livre da citocina [73], e em setembro de 2026 foi publicada a demonstração de que a interleucina 18 sustentada expande in vitro a população de linfócitos T CD38 positivos e HLA-DR positivos que se expande na ativação macrofágica [75]. No plano do desenvolvimento de fármacos, o ensaio de fase 2 do anticorpo biespecífico contra a interleucina 1 beta e a interleucina 18 nas doenças monogénicas mediadas pela interleucina 18 atingiu a data de conclusão primária em outubro de 2025 e continua sem resultados publicados, enquanto o mesmo fármaco entrou em ensaios de fase 2 na doença de Still, em novembro de 2025, e na síndrome VEXAS, em outubro de 2026, o que indica continuidade do programa [84, 99].

7.8 Agentes a evitar, situações especiais e transição

Devem ser evitadas as vacinas vivas durante o tratamento imunossupressor e biológico, assim como a exposição desnecessária a infeções, o paracetamol na falência hepática, os anti-inflamatórios não esteroides na trombocitopenia, as áreas de obras ou de manipulação de solo nos doentes com neutropenia, pelo risco de infeção fúngica, e a transfusão de produtos sanguíneos não irradiados nos doentes sob quimioimunoterapia ou transplante, segundo as normas de cada instituição [70]. O doente tratado com emapalumab merece atenção adicional, por neutralizar o interferão gama: é obrigatório o rastreio de tuberculose latente antes de iniciar e a vigilância de herpes zóster, adenovírus, vírus de Epstein-Barr e citomegalovírus durante o tratamento, com consideração de profilaxia de herpes zóster, de Pneumocystis jirovecii e antifúngica [81]. A profilaxia antifúngica e de Pneumocystis jirovecii é recomendada em geral nos doentes sob tratamento dirigido à hemofagocitose, e a consulta de infecciologia com experiência em imunocomprometidos ajuda no planeamento [69].

O doente com fenótipo ao frio deve ser aconselhado a evitar a exposição que lhe desencadeia os surtos, uma vez que o frio agravou de forma reprodutível a autoinflamação tanto nos doentes como no modelo murino correspondente [4, 5].

Sobre a gravidez e a lactação não há dados específicos para estas doenças. Nos princípios gerais do tratamento da hemofagocitose, quando uma grávida é diagnosticada, o tratamento deve ser adaptado e, se possível, incorporar fármacos não citotóxicos como os corticosteroides; o etoposido, por interferir com a mitose e inibir a síntese de DNA, foi raramente usado na gravidez, com relatos de recém-nascidos expostos no segundo e terceiro trimestres com evolução normal e outros com anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia, e os desencadeantes subjacentes, como infeção, neoplasia e doença autoimune, devem ser procurados e tratados [70]. Para o emapalumab não existem dados em grávidas; num estudo de reprodução animal, um anticorpo murino substituto atravessou a placenta sem dano fetal demonstrado, e não há dados sobre a passagem para o leite [81]. Para o anacinra, a informação do produto europeia não estabelece ajustes de dose no idoso e não dispõe de dados abaixo dos 8 meses de idade, e a seringa graduada não é adequada a doentes com peso inferior a 10 kg, limitação prática relevante numa doença de apresentação neonatal [79].

No perioperatório, a experiência publicada mostra que a cirurgia abdominal nestes doentes decorre num contexto de inflamação ativa, com isquemia e necrose intestinal, perfurações e necessidade de resseção e de ostomia, e que a cirurgia pode ser o momento em que o doente descompensa [13]. A inflamação deve ser controlada antes de qualquer procedimento eletivo e o doente deve ser operado em centro com cuidados intensivos pediátricos. No transplante de células hematopoiéticas, a experiência disponível nestas doenças aponta no mesmo sentido do que é conhecido para a hemofagocitose: a remissão do estado hiperinflamatório antes do condicionamento é determinante, e no único doente sobrevivente da série de síndrome NOCARH foram mantidos emapalumab até ao dia +28 e anacinra até ao dia +100 após o transplante precisamente para evitar surtos [13].

A transição para cuidados de adulto deve ser planeada nos doentes que atingem a adolescência. Nos sobreviventes da doença por NLRC4, a inflamação intestinal atenua-se com a idade mas as manifestações sistémicas podem persistir, e há doentes diagnosticados na idade adulta, pelo que o acompanhamento deve ser garantido em reumatologia ou imunologia clínica de adultos, com ligação a um centro de referência da rede europeia pertinente [8, 24]. Os doentes difíceis de tratar, com ativação macrofágica grave ou com doença pulmonar devem ser geridos em colaboração com centros especializados, recomendação que as diretrizes europeias fazem com concordância de 96% [8]. As recomendações europeias de transição para os erros inatos da imunidade, incluindo as doenças autoinflamatórias, obtidas por método Delphi na ERN RITA (93 respostas de 68 centros na primeira ronda e 66 na segunda; consenso definido como concordância igual ou superior a 80%, com nível de evidência 4–5 e grau D em todas as recomendações), propõem que a discussão e o planeamento da transição comecem no centro pediátrico antes dos 16 anos, sem limite de duração e adaptados ao desenvolvimento do doente, com um período de seguimento conjunto pediátrico e de adultos no ano anterior à transferência, reavaliação diagnóstica nos doentes sem diagnóstico definitivo e revisão do plano terapêutico antes da saída da pediatria [100]. O programa deve incluir educação sobre a natureza e a base genética da doença, a hereditariedade com aconselhamento genético e planeamento familiar, as opções terapêuticas e os seus efeitos, a gestão das crises e as comorbilidades, a avaliação da adesão terapêutica e o acesso a apoio psicológico, e as equipas pediátrica e de adultos devem vigiar ativamente complicações como lesão de órgão e doença do enxerto contra o hospedeiro crónica nos doentes transplantados [100]. A transferência deve ser adiada durante doença crítica por infeção grave ou por manifestações inflamatórias, até à estabilização da doença, quando o serviço de adultos não estiver preparado para progressão grave e instabilidade frequente, e quando o doente participar num ensaio clínico cujo seguimento não possa continuar no centro de adultos [100].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência por gene e por cenário

Nas doenças por ganho de função de NLRC4, a herança é autossómica dominante. Quando um dos progenitores é portador, o risco de transmissão a cada gravidez é de 50%, com a ressalva de que a expressividade é muito variável: na família fundadora, o portador adulto teve febres recorrentes ao longo da vida e um único episódio grave aos 43 anos, enquanto um dos filhos morreu no período neonatal, pelo que o aconselhamento não deve prometer um curso semelhante ao do progenitor [3]. Quando a variante surge de novo no probando, o risco para os irmãos é baixo mas não nulo, por mosaicismo germinativo de um dos progenitores, e os pais devem ser testados para a variante específica; a demonstração mais clara deste cenário é a própria família fundadora, em que a variante surgiu de novo no pai e foi transmitida a dois filhos afetados [3]. Nas famílias com fenótipo ao frio, a transmissão vertical está bem documentada, com cinco afetados numa família japonesa de três gerações e seis gerações consecutivas afetadas numa família espanhola, o que configura penetrância aparentemente elevada para esse fenótipo ligeiro [4, 40]. A forma recessiva por NLRC4, descrita numa doente homozigótica, implica risco de 25% para os irmãos e identifica os progenitores como portadores obrigatórios, com a particularidade de a heterozigotia conferir risco aumentado de colite ulcerosa, informação que deve ser dada à família com a devida proporção, uma vez que se trata de um odds ratio de 2,546 numa doença comum e não de um risco mendeliano [33].

Nas doenças autoinflamatórias por variantes C-terminais de CDC42, todos os casos publicados resultaram de variantes de novo, sem consanguinidade, e não há descrição de transmissão vertical; o risco para irmãos é, por isso, o risco empírico baixo associado ao mosaicismo germinativo, e o risco de transmissão pelo probando, caso atinja a idade reprodutiva, seria de 50% [13, 14]. A síndrome de Takenouchi-Kosaki segue o mesmo padrão dominante com variantes em regra de novo [12].

No défice de dipeptidil peptidase 9, há dois cenários distintos. A síndrome de Hatipoglu é autossómica recessiva, com risco de 25% para cada irmão de um probando, 50% de probabilidade de os irmãos não afetados serem portadores e risco aumentado nas famílias consanguíneas, como a família beduína em que dois primos foram afetados [16, 17]. A forma hiperinflamatória por variante dominante-negativa surgiu de novo, com pais não portadores, e configura risco baixo de recorrência para irmãos [18]. Esta dualidade obriga a determinar o mecanismo antes de aconselhar: um relatório que identifique duas variantes em trans implica aconselhamento recessivo, enquanto uma variante heterozigótica de novo com comportamento dominante-negativo implica aconselhamento dominante.

Nas doenças por NLRP1, a entrada OMIM da autoinflamação com artrite e disqueratose regista herança dominante e recessiva, pelo que o aconselhamento depende do genótipo observado na família; o carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo é dominante e a papilomatose respiratória recorrente juvenil congénita é recessiva e assinalada como provisória [54–56].

8.2 Teste em cascata e avaliação de familiares em risco

O teste dirigido à variante familiar deve ser oferecido aos progenitores de qualquer probando com variante aparentemente de novo, para estabelecer a sua origem e quantificar o risco de recorrência, e aos familiares em risco quando há transmissão documentada. Nas famílias com doença grave, o teste dos irmãos permite diagnóstico antes do aparecimento de sintomas, e na hemofagocitose familiar esse diagnóstico precoce acelera o transplante e permite transplantar irmãos pré-sintomáticos; a utilidade dessa estratégia nas inflamassomopatias deste artigo não está estabelecida, porque a indicação de transplante não é universal, mas a identificação precoce permite vigilância [69, 70]. Nos irmãos portadores assintomáticos, a conduta razoável é a vigilância expectante, com atenção particular aos episódios febris, e qualquer manifestação suspeita deve motivar avaliação de esplenomegalia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, transaminases, fibrinogénio e coagulação, triglicéridos, ferritina e recetor solúvel da interleucina 2, com consulta de um clínico experiente se algum parâmetro estiver alterado [70].

Quando se considera transplante com dador irmão, os potenciais dadores devem ser testados para a variante familiar, para garantir que apenas são avaliados os que não a possuem em estado causal; na forma recessiva, isso significa excluir os homozigóticos e os heterozigóticos compostos [70].

O teste de menores assintomáticos numa família com variante conhecida justifica-se porque a doença é de início pediátrico, tratável e potencialmente fatal, e porque o resultado altera a vigilância; é um caso claro em que o benefício clínico direto para o menor supera os argumentos habituais a favor de diferir o teste até à idade adulta. O aconselhamento genético está indicado para todos os doentes submetidos a teste genético e deve preceder e seguir o resultado [69].

8.3 Mosaicismo e as suas consequências para o aconselhamento

O mosaicismo somático pós-zigótico é um mecanismo documentado em cinco doentes com variantes de NLRC4 e tem duas consequências para o aconselhamento. A primeira é que um doente com variante em mosaico restrito ao compartimento hematopoiético, sem envolvimento da linhagem germinativa, tem risco de transmissão muito baixo, mas essa afirmação só pode ser feita quando a análise de tecidos de origem embriológica distinta, como cabelo, unhas, urina ou fibroblastos, documenta a distribuição da variante; a literatura mostra exemplos com fração de 0% no cabelo, 3% nas unhas, 5% na urina e 34,1% nos fibroblastos, o que indica eventos mutacionais de momentos diferentes do desenvolvimento [32]. A segunda é que um progenitor com mosaicismo de baixo grau, eventualmente oligossintomático, pode transmitir a variante em estado germinativo heterozigótico a um filho com doença completa, cenário que justifica testar os progenitores com métodos sensíveis quando a variante do probando parece de novo numa doença dominante [32, 39].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por análise molecular de DNA fetal obtido por biópsia das vilosidades coriónicas ou por amniocentese é tecnicamente possível, bem como o diagnóstico genético pré-implantação. A utilidade destas opções é real nas famílias com transmissão documentada, como as descritas para as variantes p.(Val341Ala), p.(His443Pro) e p.(Ser445Pro) de NLRC4 e para a forma recessiva por DPP9, e limitada nas situações de variante de novo, em que o risco de recorrência é baixo [3, 4, 16, 40]. A decisão deve ser tomada com informação sobre a variabilidade da expressão, que é considerável nas doenças por NLRC4, e com a nota de que o genótipo não permite prever a gravidade dentro de uma família. Para a síndrome NOCARH, em que a mesma variante produziu um fenótipo sobreponível em quatro doentes não aparentados, a correlação é mais firme e a informação prognóstica mais sólida [13].

As fontes consultadas não descrevem contracetivos, técnicas de reprodução assistida nem considerações obstétricas específicas destas doenças, e a gestão da gravidez numa doente afetada segue as considerações gerais já descritas para o tratamento.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequências conhecidas e o que elas medem

Não existe estimativa populacional de prevalência para nenhuma das doenças deste artigo. O Orphanet atribui a todas a classe de prevalência inferior a um caso por milhão de habitantes, que é uma classificação administrativa e não uma medida obtida em estudo epidemiológico, e regista contagens de casos publicados: quatro casos ou famílias para a autoinflamação com enterocolite infantil, com base nas duas descrições originais; 26 casos para a síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4, com base na revisão sistemática de 2018; 15 casos para a síndrome NOCARH, com base na descrição original e na série de 2023; dois casos para a síndrome de Takenouchi-Kosaki, número manifestamente desatualizado; e 19 casos para o carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo [21, 22, 65, 101, 102]. Para a codificação em registos e bases administrativas, as páginas do Orphanet (versão de 21 de outubro de 2026) atribuem a cada entidade códigos da Classificação Internacional de Doenças nas revisões 10 e 11 (CID-10 e CID-11): E85.0 e 4A60.Y para a autoinflamação com enterocolite infantil; D89.8 e 4A60.1 para a síndrome autoinflamatória familiar ao frio tipo 4; D76.1 e 4A01.23 para a síndrome NOCARH; Q87.8 e LD2F.1 para a síndrome de Takenouchi-Kosaki; Q82.8 e 9B6Y para o carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo; e K52.8 (CID-10) para a doença inflamatória intestinal associada a CARD8, para a qual o Orphanet regista herança autossómica dominante e início na infância, sem resumo publicado [21, 22, 59, 65, 101, 102]. Os códigos da CID-10 são categorias residuais partilhadas com outras doenças, pelo que não permitem estimar a frequência destas entidades a partir de dados hospitalares. Estas contagens medem publicações, não doentes, e subestimam a frequência real por não contabilizarem os casos descritos após a data de curadoria.

A melhor aproximação ao número de pessoas identificadas com doença por NLRC4 é a compilação de 2026, que contabiliza 28 variantes patogénicas em 56 pessoas, 23 variantes germinativas e cinco somáticas [24]. Para o défice de dipeptidil peptidase 9, somando as publicações consultadas, estão descritas cinco pessoas: quatro crianças de três famílias com a forma recessiva e um lactente com a forma dominante, a que se juntam os gémeos de um relato de 2025, cujo genótipo não é especificado no resumo disponível [16, 18, 68]. Para a síndrome NOCARH, a série fundadora descreveu quatro doentes, a série alemã e francesa quatro, e existem relatos isolados adicionais [13, 46, 103]. Nenhuma destas somas constitui uma estimativa de prevalência, e a literatura é explícita em que não há figura populacional derivável das fontes disponíveis [42, 66].

A ausência de estimativa tem uma causa estrutural: são doenças descritas há pouco mais de uma década, conhecidas por pequenas famílias e casos esporádicos de novo, sem capítulo de GeneReviews, sem curadoria de acionabilidade pelo consórcio ClinGen e sem registo internacional dedicado [42]. O estudo de história natural do instituto americano de alergia e doenças infecciosas, que inclui explicitamente a ativação macrofágica associada a NLRC4 entre as doenças elegíveis e estima recrutar 3200 participantes até 2031, é a via mais provável para gerar dados de coorte [98]. A revisão sistemática de 2018, com os casos então publicados, estimou que cerca de 80% das doenças por NLRC4 tinham transmissão autossómica dominante e que o fenótipo grave representava cerca de 30% dos casos, com mortalidade de 25%, proporções calculadas sobre um denominador pequeno e enviesado pela publicação preferencial dos casos graves [60].

9.2 Distribuição geográfica das descrições

As descrições publicadas vêm sobretudo da América do Norte, da Europa e do Japão, o que reflete o acesso à sequenciação e às redes de diagnóstico, e não a distribuição real da doença. Os dois casos fundadores da doença por NLRC4 foram estudados nos Estados Unidos, numa doente de ascendência europeia nos Institutos Nacionais de Saúde e numa família em Yale [1, 3]. O fenótipo ao frio foi descrito numa família japonesa não consanguínea de três gerações e, com outra variante, numa grande família neerlandesa e numa família espanhola com seis gerações afetadas [4, 40, 41]. Casos de doença por NLRC4 foram publicados em França, no Irão, na China, na Malásia, no Canadá e no Brasil, este último com a única forma recessiva descrita, numa mulher de 60 anos [27, 30, 33, 36, 38, 39]. Os quatro doentes com a variante p.(Arg186Cys) de CDC42 foram estudados em Roma e nos Estados Unidos, com um doente nascido de pais de uma minoria cristã do Médio Oriente e outros de ascendência caucasiana, e os doentes com variantes retidas no Golgi caracterizados em França, na Alemanha e no Japão [13, 44–46]. O défice de dipeptidil peptidase 9 foi descrito em duas famílias de Israel, uma beduína consanguínea, numa família de pais asquenazes não aparentados, numa família alemã e num par de gémeos na Índia [16, 18, 68]. A doença por NLRP1 foi descrita em famílias francesa, argelina consanguínea, neerlandesa, tunisina e belga consanguínea [54–56].

Não existe população fundadora identificada para nenhuma destas doenças, e nenhuma das variantes descritas tem frequência apreciável nas bases populacionais; DPP9 é mesmo significativamente intolerante a variantes de perda de função nas bases de agregação de exomas, sem homozigóticos danosos descritos [16]. As fontes consultadas não contêm dados de prevalência, incidência ou séries de doentes de Portugal ou do Brasil, com a exceção da doente brasileira com a forma recessiva por NLRC4; essa ausência significa que não foram publicados ou que não foram localizados nas fontes consultadas, e não que a doença não exista nestas populações [33].

9.3 Populações especiais

As doenças deste artigo são, pela sua história natural, doenças da idade pediátrica: a autoinflamação com enterocolite infantil, a síndrome NOCARH e o défice de dipeptidil peptidase 9 manifestam-se no período neonatal ou nos primeiros meses, e todos os casos de enterocolite por NLRC4 descritos começaram no lactente [13, 17, 24]. Há, no entanto, duas populações de adultos a reconhecer. A primeira é a dos sobreviventes, nos quais a inflamação digestiva atenua ou resolve mas as manifestações sistémicas persistem e exigem seguimento especializado continuado [24]. A segunda é a dos doentes com doença de início tardio por mosaicismo somático, diagnosticados entre os 21 e os 60 anos, cuja identificação depende de métodos genéticos sensíveis e que de outro modo são classificados como doença autoinflamatória não caracterizada do adulto [32, 35].

A idade condiciona o risco da complicação principal. As recomendações europeias para a doença de Still assinalam que as crianças muito jovens, em particular abaixo dos 18 meses, têm maior probabilidade de apresentar níveis elevados de inflamação e de desenvolver ativação macrofágica, e que esta complicação é mais frequente abaixo dos dois anos de idade [8]. Essa observação, feita na doença poligénica, é coerente com o que se observa nas formas monogénicas, cuja apresentação mais grave é neonatal.

9.4 Rede europeia de referência e recursos para doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA, dedicada às doenças imunológicas raras, que abrange as imunodeficiências, as doenças autoinflamatórias e as doenças autoimunes e disponibiliza diretório de centros, informação por doença, percursos do doente e grupos de trabalho sobre transição de cuidados e sobre testes moleculares [104]. Para os doentes com o fenótipo sindrómico da síndrome de Takenouchi-Kosaki, a rede europeia dedicada às malformações congénitas e às deficiências intelectuais raras é igualmente pertinente, e para as manifestações oculares do carcinoma palmoplantar autolimitado múltiplo a rede dedicada às doenças oculares raras.

Entre os recursos para doentes e profissionais, a Autoinflammatory Alliance mantém uma base de dados das doenças autoinflamatórias sistémicas, com pesquisa por sintomas e um quadro comparativo que é um recurso educativo de referência nestas condições, embora declare não substituir a avaliação médica [105]. O estudo de história natural do instituto americano de alergia e doenças infecciosas é a via estruturada de referência destes doentes para avaliação especializada, com ligação a protocolos de investigação e de tratamento [98]. O ensaio de fase 2 do anticorpo biespecífico contra a interleucina 1 beta e a interleucina 18, que aceita doentes desde o nascimento, encontra-se ativo sem recrutamento, e o programa de acesso gerido ao mesmo fármaco está registado mas indisponível na data de consulta, informação prática relevante para quem procura acesso [84, 91].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso descrito a seguir é o da doente identificada como «Pt 1» na série que definiu a síndrome NOCARH, publicada por Michael Lam e colaboradores no Journal of Experimental Medicine em 2019, e é o único dos quatro doentes dessa série que sobreviveu [13]. Os achados cutâneos dos doentes e o perfil bioquímico da proteína mutante constam da figura 1 do artigo, acessível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6888978/figure/fig1/, e os dados de interleucina 1 beta e de interleucina 18 in vivo e ex vivo constam da figura 8, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6888978/figure/fig8/ [13].

A doente nasceu de pais saudáveis não aparentados, sem história familiar de doença genética. Ao nascimento apresentava febre alta persistente, lesões cutâneas eritematosas da face, do tronco e dos membros, abdómen volumoso por hepatoesplenomegalia, com baço de 6,4 centímetros de diâmetro, e suspeita de trigonocefalia. Os exames laboratoriais mostraram elevação dos marcadores inflamatórios e citopenia trilinear grave, que exigiu transfusões frequentes de concentrado eritrocitário e de plaquetas durante o primeiro ano de vida. A biópsia medular no início da doença revelou fibrose com dis-hematopoiese trilinear, caracterizada por predomínio de elementos de diferenciação precoce nas linhagens eritroide e mieloide, megacariócitos dismórficos e em número reduzido, linfócitos aumentados e histiócitos CD68 positivos abundantes com fagocitose focal ou ausente.

Pela sobreposição parcial com a síndrome crónica infantil neurológica, cutânea e articular e a doença inflamatória multissistémica de início neonatal, iniciou glucocorticoides e anacinra diário, com melhoria da febre e do exantema mas sem efeito sobre as citopenias. Houve atraso de crescimento. Iniciou fator estimulante de colónias de granulócitos, com resposta parcial. A redução ou a suspensão dos glucocorticoides era seguida de recorrência dos sintomas inflamatórios. Aos 11 meses de idade surgiram episódios recorrentes de hemorragia intestinal associados a diarreia persistente, e o divertículo de Meckel foi excluído. Aos dois anos e seis meses teve três episódios de convulsões generalizadas seguidas de hipotonia, hipersónia e hemiparesia transitória, um dos quais exigiu internamento em cuidados intensivos; a ressonância magnética realizada no primeiro episódio mostrou lesões sugestivas de envolvimento inflamatório do sistema nervoso central e, no terceiro, uma lesão adicional do tronco cerebral. O líquido cefalorraquidiano era estéril, com 18 leucócitos por milímetro cúbico e sem células hemofagocíticas. Todos os episódios foram tratados com glucocorticoide intravenoso em dose alta, com boa resposta, e iniciou levetiracetam. Aos cinco anos, por controlo incompleto do estado inflamatório, o anacinra foi substituído por canacinumab.

A partir dos cinco anos desenvolveu quatro episódios de linfo-histiocitose hemofagocítica completa, cumprindo os critérios HLH-2004. Todos foram tratados com glucocorticoides intravenosos em dose alta e ciclosporina A, com resolução em todos exceto um. O último episódio foi grave e associou-se a isquemia e necrose intestinal maciça, que exigiu resseção cirúrgica e ileocolostomia, e não respondeu aos glucocorticoides em dose alta nem à inibição da interleucina 1; o acrescento de emapalumab resolveu rapidamente o episódio. Aos seis anos foi submetida a transplante alogénico de células hematopoiéticas do pai, dador haploidêntico, com depleção seletiva dos linfócitos T αβ e das células CD19 positivas do enxerto, destinada a prevenir, respetivamente, a doença do enxerto contra o hospedeiro e a doença linfoproliferativa pós-transplante associada ao vírus de Epstein-Barr. O regime de condicionamento combinou treossulfano, tiotepa e fludarabina. Para evitar surtos de hemofagocitose, manteve emapalumab até ao dia +28 e anacinra até ao dia +100 após o transplante. A recuperação de neutrófilos ocorreu ao dia +18 e a de plaquetas ao dia +12, e a enxertia bem-sucedida da hematopoiese do dador foi acompanhada da normalização da produção de interleucina 1 beta e de interleucina 18. Até ao dia +210 não houve qualquer surto inflamatório ou de hemofagocitose.

A sequenciação do exoma em trio identificou a variante de novo c.556C>T, p.(Arg186Cys), de CDC42, correspondente à posição genómica 1:22 417 990 no genoma de referência GRCh37 e 1:22 091 497 em GRCh38, afetando um exão específico da isoforma 1; a variante estava ausente das bases de agregação populacional e foi prevista como deletéria pelos instrumentos de predição. Foi excluída a presença de variantes em genes associados à hemofagocitose ou a outras doenças imunológicas e hematológicas [13, 26].

Os estudos laboratoriais neste doente documentaram o mecanismo. A libertação espontânea de interleucina 18 por células mononucleadas da medula óssea não estimuladas foi cerca de 300 vezes superior à dos dadores saudáveis, e os níveis da citocina no sobrenadante medular e no plasma foram cerca de 1000 vezes superiores; a estimulação com lipopolissacárido, com ou sem trifosfato de adenosina, não aumentou mais a produção, o que indica ativação constitutiva máxima do processamento e da secreção. A interleucina 6 não teve libertação espontânea e os níveis circulantes foram comparáveis aos de indivíduos saudáveis. O interferão gama estava elevado, sobretudo durante os episódios de hemofagocitose, e os seus níveis correlacionaram-se estreitamente com os de CXCL9, com coeficiente de 0,82, que por sua vez se correlacionaram com a ferritina, também com coeficiente de 0,82; a interleucina 18 não se correlacionou com o interferão gama nem com a ferritina, o que sustenta a interpretação de que a citocina cria a predisposição mas não determina por si o momento do episódio [13].

Três aspetos deste caso merecem comentário. O primeiro é que as condutas descritas não constituem rotina: o emapalumab foi usado fora da indicação aprovada, o transplante haploidêntico com depleção seletiva e condicionamento com treossulfano, tiotepa e fludarabina corresponde a uma escolha de um centro com experiência nessa plataforma, e nenhuma destas decisões está apoiada em ensaio clínico nesta doença [13, 81]. O segundo é que a evolução ilustra uma divergência em relação às diretrizes disponíveis: as recomendações europeias para a ativação macrofágica colocam o anacinra, a ciclosporina e os inibidores do interferão gama no mesmo plano como terapêutica inicial a considerar, enquanto neste caso o bloqueio da interleucina 1 e a ciclosporina foram insuficientes e só o bloqueio do interferão gama resolveu o episódio refratário, o que é coerente com a observação de que nas variantes retidas no Golgi a via do interferão está hiperativada [8, 45]. O terceiro é que o artigo refere esta doente no masculino num parágrafo da secção de resultados e no feminino na história clínica detalhada, uma inconsistência do próprio texto publicado que se regista para que a leitura das duas secções não gere confusão [13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Dados de prognóstico

O prognóstico destas doenças depende do fenótipo e, nas formas graves, do reconhecimento precoce. Na doença por NLRC4, a revisão sistemática dos casos publicados até 2018 atribuiu ao fenótipo grave uma mortalidade de 25%, com o fenótipo ligeiro a não apresentar falência visceral; estes números provêm de um denominador pequeno, sujeito ao enviesamento de publicação dos casos mais graves, e não constituem uma estimativa de sobrevivência de coorte [60]. Os desfechos individuais documentados ilustram os extremos: morte ao vigésimo terceiro dia de vida por hemorragia alveolar difusa no caso índice da descrição original, morte aos dois meses num prematuro com mosaicismo de fração alélica elevada, e, no outro extremo, sobrevivência até aos 43 e aos 57 anos em portadores de variantes germinativa e em mosaico de baixa fração, respetivamente [3, 34, 35]. Nos sobreviventes, a enterocolite atenua-se ou resolve com a idade, mas as manifestações sistémicas podem persistir na idade adulta, e há doentes que mantêm interleucina 18 total elevada durante décadas sem desenvolver ativação macrofágica manifesta [24, 29].

Na síndrome NOCARH, o prognóstico é o mais reservado do grupo: três dos quatro doentes da descrição original morreram, aos quatro meses e meio, aos seis a sete meses e com um ano e meio, e a mortalidade manteve-se alta nas séries subsequentes apesar dos tratamentos dirigidos ao inflamassoma [13, 46]. A sobrevivência do único doente da série fundadora dependeu, segundo a interpretação dos autores, da neutralização atempada da interleucina 1 e do interferão gama seguida de transplante, e a conclusão explícita é que o reconhecimento precoce, o tratamento rápido e o transplante determinam a sobrevivência; a associação de citopenia trilinear de início precoce com autoinflamação é o sinal que deve desencadear essa sequência [13]. Nas variantes C-terminais que não são retidas no Golgi, o prognóstico é melhor: dos quatro doentes tratados com bloqueio da interleucina 1, nenhum morreu, três passaram a cumprir marcos do desenvolvimento e as citopenias resolveram em três, embora um tenha mantido surtos intermitentes e tenham ocorrido infeções graves ao longo de seis e onze anos de tratamento [14].

No défice de dipeptidil peptidase 9 na forma recessiva, três dos quatro doentes da descrição original necessitaram de transplante de células hematopoiéticas, o que indica doença hematológica progressiva, e os doentes tinham entre 6 e 14 anos à data da publicação, sem mortes relatadas [16, 17]. Na forma dominante, o único doente descrito morreu ao sexto dia após o transplante, durante o condicionamento, por sépsis estafilocócica com reativação de parainfluenza, surto hiperinflamatório e fuga capilar maciça [18]. A observação de que a perda das células progenitoras é intrínseca e mediada por piroptose dependente do inflamassoma CARD8 explica por que razão o transplante é, até agora, o único tratamento com intenção curativa nesta doença [19].

Na síndrome de Takenouchi-Kosaki, o prognóstico vital não é determinado pela inflamação mas pelas malformações, pelo défice intelectual e pelas complicações hematológicas e linfáticas; os doentes descritos atingiram os 18 e os 22 anos, com estatura e perímetro cefálico muito abaixo da média e, num deles, défice intelectual grave e enteropatia perdedora de proteínas [12]. A ocorrência relatada de imunodeficiência, autoimunidade e neoplasia nos portadores da variante recorrente, incluindo um linfoma de Hodgkin num doente com outra variante do gene, justifica um seguimento ativo e não meramente dismorfológico [49, 66].

Alguns indicadores prognósticos transversais foram sistematizados para a hemofagocitose e aplicam-se aqui. O prognóstico depende da natureza dos contribuintes subjacentes, do grau de disfunção de órgão e da duração da doença ativa; o envolvimento hepático é comum e pode progredir para falência hepática potencialmente fatal; a disfunção multiorgânica que exige cuidados intensivos é um forte preditor de mau desfecho; e o envolvimento do sistema nervoso central associa-se tanto a mortalidade como a sequelas neurológicas de longo prazo nos sobreviventes, independentemente da causa [69]. Tanto um valor inicial de ferritina mais elevado como a ausência de melhoria da ferritina sob terapêutica se associam a pior desfecho [69]. Depois de um transplante bem-sucedido, a vigilância passa a centrar-se nas complicações do próprio transplante [70].

11.2 Vigilância recomendada

A vigilância tem três ressalvas. A primeira é que nenhum estudo comparativo avaliou o protocolo ideal de monitorização laboratorial, e os intervalos acima derivam de recomendações de consenso e da prática descrita nas séries publicadas [69]. A segunda é que a ausência de resposta à terapêutica inicial deve levar a reexaminar com cuidado tanto os diagnósticos subjacentes como a abordagem terapêutica, e não apenas a aumentar doses [69]. A terceira é que não existe protocolo de vigilância oncológica publicado para as doenças por NLRP1, apesar da suscetibilidade documentada a carcinoma espinocelular, pelo que a vigilância dermatológica e oftalmológica se faz por bom senso clínico e não por norma estabelecida [57].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças reunidas neste artigo definem-se por um mecanismo comum e por uma complicação comum. O mecanismo é a ativação permanente de um inflamassoma, por ganho de função do sensor, como em NLRC4 e em NLRP1, por desregulação de uma GTPase que condiciona a montagem do inflamassoma da pirina, como nas variantes C-terminais de CDC42, ou por perda do travão que mantém os sensores NLRP1 e CARD8 inativos, como no défice de dipeptidil peptidase 9. A complicação é a síndrome de ativação macrofágica, resultado da produção excessiva e crónica de interleucina 18, que atua como coestimulador da produção de interferão gama e cria a predisposição para episódios de hiperinflamação com citopenias, hiperferritinemia, coagulopatia e hemofagocitose.

A consequência clínica mais importante desta fisiopatologia é que estas doenças imitam a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar sem terem o seu defeito. A função citotóxica dos linfócitos T e das células natural killer é tipicamente normal, a expressão de perforina e os ensaios de desgranulação são normais, e isso significa que um resultado normal nestes exames, num lactente com quadro de hemofagocitose, não encerra a investigação genética: desloca-a para a hiperinflamação intrínseca ao macrófago. O exame laboratorial que melhor orienta é o doseamento da interleucina 18, cuja elevação persistente e muito marcada, em valores que nas criopirinopatias e na febre familiar do Mediterrâneo não se observam, identifica o grupo e indica a citocina a visar.

O diagnóstico é molecular e deve ser procurado precocemente, com painel amplo ou sequenciação do exoma ou do genoma, de preferência em trio, sem esperar pelo esgotamento da investigação convencional, porque o resultado altera a conduta e o prognóstico. Três cuidados concretos aumentam o rendimento. O primeiro é lembrar que o mosaicismo somático de baixa fração alélica causa doença, inclusive de início na idade adulta, e exige métodos sensíveis que a sequenciação convencional não oferece. O segundo é interpretar as variantes com apoio funcional ou bioquímico, dado o excesso de variantes de significado incerto em NLRC4. O terceiro é verificar a nomenclatura contra os transcritos de referência atuais, porque três notações amplamente citadas na literatura destas doenças não correspondem a esses transcritos.

Em CDC42, o relatório genético tem de ser lido ao nível do aminoácido, e não do gene. A variante p.(Arg186Cys) prediz pancitopenia neonatal com autoinflamação grave e hemofagocitose, exige neutralização do interferão gama e aponta para transplante; as variantes p.(Cys188Tyr) e p.(Ter192CysextTer24) predizem doença responsiva ao bloqueio da interleucina 1; a variante p.(Tyr64Cys) prediz uma doença do desenvolvimento com macrotrombocitopenia por vezes intermitente, cuja gestão é de suporte com vigilância imunológica e oncológica. Poucas vezes na genética médica a distinção entre dois resíduos adjacentes tem consequência terapêutica tão direta.

O tratamento é inteiramente feito fora das indicações autorizadas e organiza-se por camadas. Na ativação macrofágica aguda, os glucocorticoides em dose alta são o pilar, com ciclosporina, anacinra em doses superiores às habituais e bloqueio do interferão gama a considerar como terapêutica inicial nos casos graves ou de agravamento rápido, e com combinações frequentemente necessárias. No controlo de fundo, o bloqueio da interleucina 1 resolve a febre e o exantema na maioria mas falha com frequência as citopenias e a ativação macrofágica das formas dominadas pela interleucina 18, e é nesse espaço que se situam a proteína de ligação da interleucina 18 recombinante, cuja única dose publicada vem de um uso compassivo, e o anticorpo biespecífico contra a interleucina 1 beta e a interleucina 18, ainda sem resultados de ensaio publicados. A inibição das Janus cinases tem base racional nas variantes de CDC42 retidas no Golgi, com hiperativação da via STING e resposta de interferão de tipo I, e produziu remissão completa num doente. O transplante de células hematopoiéticas é a única intervenção com intenção curativa, indispensável no défice de dipeptidil peptidase 9 pela perda intrínseca de progenitores e decisivo nas formas mais graves por CDC42, e exige controlo da inflamação antes do condicionamento.

As limitações do conhecimento disponível são consideráveis e devem acompanhar qualquer decisão clínica. Não existe diretriz, consenso nem protocolo de vigilância específicos para estas três doenças, e a conduta assenta na extrapolação das recomendações europeias para a ativação macrofágica da doença de Still e dos pontos a considerar para a hemofagocitose. Não existe estimativa populacional de prevalência para nenhuma delas, apenas contagens de casos publicados, e as fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil, com a exceção de uma doente brasileira. O único ensaio com resultados publicados incluiu quinze doentes de duas doenças diferentes, não discrimina os resultados por doença nem publica a dose utilizada. E a interpretação de quase toda a evidência terapêutica é limitada pelo facto de os doentes publicados terem recebido vários fármacos em simultâneo. O que compensa, em parte, esta fragilidade é a clareza do mecanismo: poucas doenças raras oferecem uma ligação tão direta entre uma variante, uma citocina mensurável e um alvo terapêutico, e é essa ligação que sustenta a recomendação prática central deste artigo, que é dosear a interleucina 18 e sequenciar precocemente qualquer lactente com enterocolite grave, citopenias e hiperferritinemia recorrente.

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