Síndromes Autoinflamatórias Associadas ao Proteassoma (CANDLE/PRAAS)

Interferonopatias tipo I por disfunção do proteassoma e do imunoproteassoma: CANDLE, síndrome de Nakajo-Nishimura, síndrome JMP, PRAAS1–6 e formas com imunodeficiência

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição reconhecível desta doença é japonesa. Em 1939, Nakajo descreveu dois irmãos, filhos de pais consanguíneos, com eritema nodular, dedos alongados e espessados, emaciação e cardiomegalia com insuficiência cardíaca, e chamou ao quadro «osteoperiostose hipertrófica secundária com perniose» [1]. Em 1950, Nishimura e colaboradores acrescentaram casos semelhantes, e a literatura japonesa passou a usar o epónimo síndrome de Nakajo-Nishimura para uma doença com início na primeira infância, exantema perniosiforme, febre periódica alta, lesões tipo eritema nodular e miosite, seguidas de lipoatrofia e contraturas progressivas predominantes na metade superior do corpo, que conferem uma fácies característica [1, 2]. Outros relatos japoneses usaram a designação «atrofia lipomuscular hereditária com contraturas articulares, erupções cutâneas e hipergamaglobulinemia» [2, 40].

Em 2010 surgiram de forma independente duas descrições ocidentais. Torrelo e colaboradores reuniram quatro crianças seguidas em Madrid e em Chicago, duas delas irmãs, com febre recorrente de início precoce, placas violáceas anulares, edema palpebral violáceo persistente, baixo peso e baixa estatura, lipodistrofia, hepatomegalia e manifestações inflamatórias viscerais diversas, com anemia crónica, reagentes de fase aguda e transaminases elevados; a biópsia das lesões mostrava infiltrados mononucleares atípicos de linhagem mieloide misturados com neutrófilos maduros, e os autores propuseram o acrónimo CANDLE [41]. Um dos quatro doentes morreu num episódio de «cardite» sem autópsia [2]. No mesmo ano, Garg e colaboradores descreveram três adultos de 26 a 34 anos, de duas genealogias, uma de Portugal (Serviço de Genética Médica do Hospital de Santa Maria, Lisboa) e outra do México (Monterrey), com lipodistrofia de início na infância, atrofia muscular, contraturas articulares graves, lesões cutâneas eritematosas e anemia microcítica, e chamaram-lhe síndrome JMP [40].

1.2. Descoberta molecular

Ainda em 2010, o mapeamento por homozigotia nas duas famílias JMP identificou uma única região homozigótica partilhada de 2,4 Mb em 6p21 e, dentro dela, a variante PSMB8 c.224C>T, p.(Thr75Met), em homozigotia nos três doentes e em heterozigotia nos pais disponíveis [42]. Em 2011, dois grupos japoneses identificaram a variante PSMB8 p.(Gly201Val) em homozigotia nos doentes com síndrome de Nakajo-Nishimura (descrita como G197V por Kitamura e colaboradores, segundo a numeração de outra isoforma da proteína) [27, 43, 44]. Em 2012, Liu e colaboradores confirmaram que a maioria dos doentes CANDLE tinha variantes bialélicas em PSMB8, mas notaram que alguns tinham uma só variante ou nenhuma [45]. Esse resíduo de casos foi explicado em 2015, quando Brehm e colaboradores encontraram variantes em PSMA3, PSMB4, PSMB9 e POMP e estabeleceram a herança digénica, isto é, a combinação de uma variante numa subunidade induzível com outra numa subunidade constitutiva, e a herança dominante por POMP [23].

A lista de genes continuou a crescer: POMP com variantes truncantes que escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido (2018) [46], PSMG2, chaperone da montagem do anel α (2019) [47], PSMB10 em heterozigotia composta ou homozigotia (2020) [48, 49], PSMB9 com uma variante dominante de novo associada a imunodeficiência (2021) [50], PSMB10 com variantes dominantes de novo que causam imunodeficiência combinada grave com traços de síndrome de Omenn (2024) [51], e PSMB8 monoalélico com efeito dominante-negativo (2026) [13, 52].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

CANDLE, JMP e Nakajo-Nishimura designam a mesma doença, e as designações PRAAS (síndrome autoinflamatória associada ao proteassoma) e ALDD foram propostas para as reunir [2, 11]. O OMIM agrupa-as na entrada PRAAS1 (256040, «e formas digénicas») e numera os restantes tipos por gene: PRAAS2 (POMP), PRAAS3 (PSMB4), PRAAS4 (PSMG2), PRAAS5 (PSMB10) e PRAAS6 (PSMB9); para os japoneses recomenda o nome síndrome de Nakajo-Nishimura, em reconhecimento dos autores originais [1]. O Orphanet usa uma entidade-mãe (ORPHA:324977) com três subtipos clínicos — CANDLE, Nakajo-Nishimura e JMP — e inclui a doença nos grupos «interferonopatia tipo I» e «interferonopatia tipo I da infância» [24]. A classificação de 2024 da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) inscreve a «PRAAS-CANDLE» por PSMB8 (herança autossómica recessiva e dominante), PSMG2, PSMB10, PSMB9, PSMB4 e a PRAID por POMP entre as interferonopatias tipo I das doenças autoinflamatórias, separa a «deficiência de PSMB9 (G156D)» como forma dominante-negativa com imunodeficiência e coloca a síndrome de Omenn por PSMB10 entre as imunodeficiências combinadas [3]. A classificação anterior, citada no Oxford Desk Reference, definia as doenças autoinflamatórias (grupo VII) como doenças de inflamação anormalmente aumentada mediada sobretudo por células e moléculas da imunidade inata [4]. Kanazawa e colaboradores propuseram o termo PRAAS com imunodeficiência (PRAAS-ID) para as formas dominantes com infeções, linfopenia e hipogamaglobulinemia, que Wijngaard e colaboradores alargaram ao PSMB8 monoalélico [13, 50].

O conceito de interferonopatia tipo I, cunhado a partir da síndrome de Aicardi-Goutières, designa doenças em que a ativação constitutiva da via do interferão tipo I e a sobre-expressão dos genes estimulados por interferão são causa da doença [53]. As interferonopatias autoinflamatórias são definidas como doenças imunodesreguladoras de causa monogénica ou digénica com assinatura de interferão no sangue periférico e inflamação sistémica variável; entre elas, CANDLE/PRAAS, SAVI (vasculopatia associada ao STING com início na infância) e Aicardi-Goutières são as mais frequentes [5].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A classe reúne as doenças do proteassoma com fenótipo autoinflamatório. A PRAAS clássica (PRAAS1, PRAAS3, PRAAS4, PRAAS5 e as formas digénicas) caracteriza-se por início nas primeiras semanas de vida, febre, dermatose neutrofílica atípica, paniculite com lipodistrofia, miosite e contraturas, anemia e assinatura de interferão, com proteína C-reativa (PCR) e velocidade de sedimentação (VS) elevadas [1, 5, 7]. As formas dominantes (POMP, PSMB9 p.(Gly156Asp), PSMB8 e PSMB10 dominantes-negativos) somam ao fenótipo autoinflamatório uma imunodeficiência combinada de gravidade variável, que no extremo de PSMB10 domina o quadro [13, 46, 50, 51]. Duas entidades vizinhas são tratadas em subsecções próprias, por partilharem genes ou mecanismos com a classe sem partilharem o fenótipo autoinflamatório: a síndrome KLICK, doença cutânea autossómica recessiva alélica da PRAAS2, e as proteassomopatias do neurodesenvolvimento (PSMD12, PSMC3, PSMC5 e genes mais raros), de fenótipo neurológico e malformativo, com assinatura de interferão laboratorial e autoinflamação clínica rara [11, 14, 29]. A síndrome de Aicardi-Goutières entra no diagnóstico diferencial.

1.5. Estado das fontes de referência

Nenhum dos livros de referência consultados tem secção dedicada a estas doenças. O manual de Saudubray inclui as variantes de PSMB8 em duas tabelas de orientação diagnóstica, na lista de causas de síndrome inflamatória e febre recorrente («eritema nodular, fraqueza muscular e lipodistrofia») e na lista de causas genéticas de nódulos cutâneos [54]. Não existe capítulo GeneReviews. A diretriz de referência são os pontos a considerar EULAR/ACR de 2021, elaborados por revisão sistemática da literatura até setembro de 2020, dois questionários Delphi e duas reuniões de consenso, com quatro princípios gerais e 17 pontos a considerar, cada um com nível de evidência de Oxford e grau de recomendação por doença [5, 55].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O proteassoma e o imunoproteassoma

O proteassoma é o principal sistema não lisossómico de degradação de proteínas. A partícula central 20S é um cilindro de quatro anéis de sete subunidades: dois anéis α externos (α1 a α7, codificados por PSMA1 a PSMA7) e dois anéis β internos (β1 a β7, PSMB1 a PSMB7); a partícula reguladora 19S reconhece as proteínas marcadas com ubiquitina, desdobra-as e introdu-las no 20S, formando o proteassoma 26S [2, 49]. Três subunidades β são catalíticas: β1 (atividade de tipo caspase), β2 (tipo tripsina) e β5 (tipo quimotripsina) [2]. Quando as células são estimuladas por interferões, e de forma constitutiva nas células hematopoiéticas, estas subunidades são substituídas pelas formas induzíveis β1i (PSMB9, LMP2), β2i (PSMB10, MECL-1) e β5i (PSMB8, LMP7), e o 19S pode ser substituído pelo ativador PA28, formando o imunoproteassoma, que altera a preferência de clivagem, gera os péptidos apresentados pelas moléculas do complexo major de histocompatibilidade (MHC) de classe I e acelera a eliminação de proteínas oxidadas durante a inflamação [2, 11]. A montagem depende de chaperones: o heterodímero PAC1/PAC2 (PSMG1/PSMG2) inicia o anel α ligando as subunidades α5 e α7, e a POMP (UMP1) liga-se ao anel α formado para incorporar sequencialmente as subunidades β, sendo degradada pelo próprio proteassoma no fim da maturação; as subunidades β catalíticas são sintetizadas como pró-formas cuja clivagem autocatalítica liberta a treonina do centro ativo [23, 46, 47].

2.2. Da disfunção do proteassoma ao interferão tipo I

O mecanismo comum é um ciclo vicioso. A disfunção do proteassoma impede a eliminação de proteínas ubiquitinadas e oxidadas, que se acumulam e causam stress proteotóxico; esse stress induz interferão tipo I, que por sua vez aumenta a carga de proteínas a degradar e a necessidade de imunoproteassoma, que a célula não consegue satisfazer [2, 11]. Frio, stress físico ou psíquico e infeções banais aumentam a procura e desencadeiam crises inflamatórias que podem atingir qualquer órgão [2]. Brehm e colaboradores mostraram que as células hematopoiéticas e não hematopoiéticas dos doentes têm assinatura de interferão tipo I, mas não de tipo II, qualquer que seja o gene afetado, e que a inibição química do proteassoma ou o silenciamento das suas subunidades em células normais reproduz a indução de interferão [23]. Os doentes têm níveis séricos muito elevados de proteína 10 induzida por interferão (IP-10/CXCL10), elevação moderada de MCP-1, IL-6 e antagonista do recetor da IL-1, e ativação de STAT1 nos monócitos [45]; nos doentes JMP, a IL-6 estava 7 a 19 vezes e o IFN-γ 2,8 a 3,5 vezes acima do normal [42]. A ligação entre o stress proteotóxico e o interferão passa pela resposta às proteínas mal enroladas (UPR) e pela resposta integrada ao stress: no PSMB8 dominante-negativo, o bloqueio das cinases PKR e GCN2 reduziu a assinatura de interferão das células T dos doentes [52, 56, 57]. As células dendríticas plasmocitoides, as maiores produtoras de interferão tipo I [58], aparecem em agregados nas lesões cutâneas; a mobilização rápida de células mieloides da medula explica o infiltrado «atípico» de células imaturas [2]. O interferão tipo I é tóxico para os adipócitos, como sugere a paniculite lobular lipoatrófica descrita com injeções de IFN-β, o que contribui para a lipodistrofia [2]. Num modelo murino portador da variante fundadora japonesa em homozigotia, a atividade do 20S estava reduzida no baço, o tempo de vida encurtado e os adipócitos encolhidos com infiltração macrofágica [59]. Em organoides cerebrais derivados de doentes CANDLE, a maturação neuronal estava comprometida por excesso de poliaminas, resultante da acumulação de ornitina descarboxilase não degradada; as poliaminas também estavam elevadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) de doentes [60].

2.3. PSMB8 (PRAAS1)

PSMB8 (6p21.32) codifica β5i, a subunidade catalítica de tipo quimotripsina do imunoproteassoma [11, 44]. As variantes bialélicas causam PRAAS1, de herança autossómica recessiva; é a causa mais frequente de CANDLE/PRAAS [1, 5]. Os mecanismos diferem entre variantes: p.(Thr75Met) altera a estrutura terciária e reduz seletivamente a atividade quimotripsina (aumenta em 1,2 Å a distância entre a treonina catalítica 73 e a glicina 119), também afetando a montagem; p.(Gly201Val) perturba a interface com β4, impede a incorporação de β5i, reduz o 20S e as três atividades proteolíticas e faz acumular proteínas ubiquitinadas; p.(Ala92Thr), p.(Lys105Gln) e p.(Met117Val) (designação proteica publicada) reduzem a atividade quimotripsina, e p.(Lys105Gln) impede ainda a clivagem completa do pró-péptido; p.(Cys135Ter) leva à ausência de β5i e à redução das três atividades [2, 11, 27, 42]. Estudos estruturais em levedura com as substituições equivalentes mostraram que a homóloga de p.(Thr75Met) altera o canal de ligação ao substrato com défice moderado de biogénese, enquanto a homóloga de p.(Gly201Val) causa rearranjos que perturbam gravemente a montagem [61].

As variantes monoalélicas com efeito dominante-negativo foram reconhecidas em 2026: sete indivíduos de cinco famílias, com cinco variantes distintas, apresentaram imunodeficiência neonatal com infeções recorrentes, linfopenia B e hipogamaglobulinemia com necessidade de imunoglobulina, inflamação de gravidade variável (enteropatia, hepatite, miosite, doença pulmonar inflamatória) e vacuolização leucocitária no sangue e na medula; a subunidade mutante incorpora-se de forma ineficiente nos complexos, compromete a montagem do imunoproteassoma e desencadeia stress celular [13]. A variante de novo p.(Gly209Arg), descrita também num recém-nascido com resposta ao baricitinib [62], causa impedimento estereoquímico do processamento do pró-péptido de β5i, paragem da maturação do 20S, agregação proteica e disfunção mitocondrial, com doença grave [52]. Uma única variante de PSMB8 num doente com este fenótipo não pode ser lida como estado de portador [11]. O OMIM regista à data apenas a herança autossómica recessiva para PSMB8, enquanto a IUIS e o GenCC (uma submissão AD) já reconhecem os dois padrões [3, 11, 44].

2.4. Herança digénica e genes do proteassoma constitutivo: PSMA3, PSMB4 e PSMB9 (PRAAS3)

PSMB4 (1q21.3) codifica β7, subunidade estrutural não catalítica importante para a montagem e estabilização; PSMA3 (14q23.1) codifica α7 [2, 11]. Na série de Brehm, um doente era heterozigótico composto para variantes de PSMB4, seis doentes de quatro famílias eram duplos heterozigóticos (uma variante numa subunidade induzível e outra numa constitutiva) e um tinha uma variante de POMP [23]. As combinações descritas incluem PSMA3/PSMB8 (dois doentes com p.(Thr75Met) paterno e, respetivamente, PSMA3 c.697_699del p.(Arg233del) de novo e c.404+2T>G herdada da mãe), PSMB9/PSMB4 e PSMB8/PSMB4 (dois irmãos irlandeses com PSMB8 p.(Lys105Gln) e PSMB4 p.(Tyr222Ter), cada progenitor portador de uma) [23, 44]. As consequências funcionais somam-se: PSMB8/PSMA3 compromete as três atividades proteolíticas, PSMB9/PSMB4 reduz a atividade de tipo caspase e a heterozigotia composta de PSMB4 compromete gravemente a montagem [2]. O OMIM designa esta forma PRAAS3 (617591), com mapeamento provisional («?») porque assenta num só doente bialélico [7]. Outras combinações oligogénicas foram descritas: PSMA5 e PSMC5 paternos com uma variante de PSMB8 materna, e uma digenia com PSMA6 em 2026 [49, 63]. Um rapaz com duas variantes de PSMB4 teve vasculite cutânea resistente e só desenvolveu lipodistrofia ligeira depois de transplantado [64]. Uma variante isolada de PSMB4 não é diagnóstica, mas pode ser metade de um genótipo digénico [11].

2.5. PSMB9 (PRAAS6 e participação digénica)

PSMB9 codifica β1i [11]. A variante de novo c.467G>A p.(Gly156Asp) foi descrita em dois lactentes japoneses não aparentados com autoinflamação neonatal, miosite, disfunção hepática, esplenomegalia, calcificação dos gânglios da base, hipertensão pulmonar e imunodeficiência; perturba a interação entre os anéis β necessária à formação do 20S e reduz também PSMB8 e PSMB10, quase sem acumulação de ubiquitina; o modelo murino heterozigótico reproduz o défice proteassómico e a imunodeficiência [50, 65]. O OMIM designa-a PRAAS6 (620796, AD) [10]. A variante p.(Gly165Asp), c.494G>A, descrita por Brehm em contexto digénico, é uma variante diferente no mesmo transcrito, o que se confirma pela normalização (ver 2.9); a grafia «c.494G>A (p.Gly156Asp)» que aparece num artigo posterior mistura as duas [23, 51, 66].

2.6. POMP (PRAAS2) e a doença alélica KLICK

As variantes frameshift heterozigóticas de novo no penúltimo exão de POMP escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido (NMD), produzem uma proteína truncada que perturba a montagem do proteassoma e causam PRAAS2, de herança autossómica dominante — um mecanismo que os autores não conheciam noutra imunodeficiência ou doença autoinflamatória [6, 46]. O fenótipo combina imunodeficiência combinada precoce, dermatose neutrofílica inflamatória e autoimunidade; o primeiro doente, um rapaz de pais palestinianos descrito por Mégarbané em 2002, tinha febre recorrente, artralgias, edema periorbitário, nódulos com vasculite leucocitoclástica, baixa estatura e dismorfias [2, 6]. A POMP é também a origem de uma doença alélica sem autoinflamação: a homozigotia para a deleção de um nucleótido na região 5' não traduzida (c.-95delC na descrição original; NM_015932.5:c.-95del no ClinVar; NC_000013.11:g.28659090del após normalização), encontrada nos 12 doentes de 8 famílias europeias do estudo fundador, altera o equilíbrio dos transcritos e causa KLICK, uma queratodermia com ictiose, bandas constritivas digitais e pápulas queratósicas lineares nas pregas, de herança autossómica recessiva [14, 33]. Uma análise limitada às regiões codificantes não deteta a variante de KLICK, e um filtro que trate os frameshift tardios de POMP como alelos nulos simples classifica mal as variantes de PRAAS2 [11].

O mecanismo da síndrome KLICK difere do da PRAAS2. A deleção situa-se 14 pares de bases a montante do local de início da transcrição anotado, num motivo de 19 nucleótidos conservado entre mamíferos, e só é incluída nos transcritos de POMP com região 5' não traduzida longa, iniciados em locais alternativos [33]. Nos queratinócitos dos doentes, esses transcritos longos aumentaram 29 vezes nas células em diferenciação e passaram a representar 83% dos transcritos de POMP, contra 2,6% nos controlos, sem alteração da quantidade total de ARN mensageiro; como a região 5' longa forma uma estrutura secundária estável que reduz a tradução, o resultado é menos proteína POMP nas camadas suprabasais da epiderme [33]. Na pele normal a POMP marca uniformemente do estrato basal ao granuloso; na pele dos doentes a marcação é forte no estrato basal e diminui para a superfície, com distribuição anómala das subunidades α7 e β5 do proteassoma e aumento do marcador de stress do retículo endoplasmático CHOP no estrato granuloso [33]. O silenciamento de POMP por ARN de interferência em queratinócitos reduziu as subunidades do proteassoma e ativou a resposta às proteínas mal enroladas, o que sustenta um modelo de insuficiência do proteassoma restrita a uma fase da diferenciação epidérmica, com hiperqueratose e hipergranulose [28]. Foi proposta a inclusão da síndrome entre as doenças autoinflamatórias da queratinização, mas não há demonstração de ativação da imunidade inata nem de resposta de interferão tipo I nos doentes [28]. A análise de haplótipos com marcadores microssatélites em redor de POMP nos oito probandos revelou pelo menos cinco haplótipos diferentes, o que indica uma variante recorrente e não um alelo fundador único [33]. Todos os doentes descritos até 2020 tinham a mesma deleção em homozigotia, e a série francesa de 2017 descreveu-a como mutação de ponto quente [28, 67].

2.7. PSMG2 (PRAAS4)

PSMG2 codifica PAC2. A doente índice era heterozigótica composta para NM_020232.5:c.666_667del p.(Tyr223SerfsTer2), herdada do pai, e c.675T>G p.(Asn225Lys), herdada da mãe, ambas ausentes das bases populacionais; os fibroblastos tinham atividades proteolíticas reduzidas, acumulação de conjugados de ubiquitina, redução de PAC1 e PAC2 e menos proteassomas montados [47]. O OMIM regista-a como PRAAS4 (619183, AR, provisional) [8]. Uma deleção nova de PSMG2 foi descrita numa criança com doença disseminada pelo bacilo de Calmette-Guérin (BCG) [68].

2.8. PSMB10 (PRAAS5 e imunodeficiência 121)

PSMB10 codifica β2i e causa duas doenças alélicas com heranças opostas [11]. As variantes bialélicas causam PRAAS5 (619175): a primeira doente, filha de pais argelinos consanguíneos, tinha exantema anular desde o sétimo dia de vida, febre, atraso de crescimento, hepatoesplenomegalia, face emaciada e dedos longos e finos, e era homozigótica para c.41T>C p.(Phe14Ser), uma variante do pró-péptido que impede a clivagem da pró-forma de PSMB10 [9, 48, 66, 69]. Três rapazes brasileiros não aparentados partilhavam c.40_42del p.(Phe14del) num alelo, herdado da mãe em todos, com outra variante diferente no outro; os autores interpretam-na como provável variante fundadora nos doentes brasileiros de ascendência indígena; as variantes p.(Phe14del) e p.(Gly167Asp) (designação proteica publicada) incorporam-se nos precursores mas não nos complexos 20S e 26S maduros [49, 69]. As variantes missense heterozigóticas de novo c.166G>C p.(Asp56His) e c.601G>A ou c.601G>C p.(Gly201Arg) causam imunodeficiência combinada grave T-B-NK± com traços de síndrome de Omenn (imunodeficiência 121 com autoinflamação, 620807), por efeito dominante-negativo que baixa PSMB9 e PSMB10 e compromete a seleção tímica [12, 51]. Em 2026 juntaram-se as variantes de novo p.(Asp205Ala) e p.(Ser208Phe) (designações proteicas publicadas), com imunodeficiência e doença hepática grave, e uma variante de splicing (NM_002801.4:c.56+1G>A) que segrega de forma dominante numa família turca com doença autoinflamatória não clássica e intensidade de assinatura de interferão proporcional à gravidade [70, 71].

2.9. Variantes normalizadas

As descrições originais de PSMB4, PSMA3 e POMP foram deslocadas para a posição 3' pela normalização, como exige a nomenclatura HGVS; as correspondências da tabela vêm do VariantValidator e do OMIM, sem conversão manual [44, 66]. A deleção de KLICK fica a montante do primeiro nucleótido do transcrito MANE de POMP (NM_015932.6), pelo que não tem descrição c. nesse transcrito: o VariantValidator rejeita a notação c.-95 por cair fora da sequência de referência e devolve a descrição genómica, e o ClinVar mantém-na sobre a versão NM_015932.5 [66, 72]. As variantes de PSMC3, descritas na fonte sobre NM_002804.4, foram reprojetadas no transcrito MANE NM_002804.5 a partir da coordenada genómica, sem alteração da numeração [66].

2.10. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

As formas recessivas clássicas partilham o quadro cutâneo-lipodistrófico e diferem sobretudo em gravidade e em traços acessórios: a síndrome de Nakajo-Nishimura descrita no Japão associa febre mais alta (>40 °C), eritema nodular, hipergamaglobulinemia e dedos alongados, enquanto os doentes JMP de Portugal e do México tinham convulsões e anemia que os japoneses não tinham; a análise de agrupamento hierárquico separou os dois grupos apesar das semelhanças [40, 43]. As formas dominantes (POMP, PSMB9 p.(Gly156Asp), PSMB8 e PSMB10 dominantes-negativos) caracterizam-se pela associação de imunodeficiência — linfopenia B ou T, hipogamaglobulinemia, defeito de maturação CD8, infeções oportunistas — e podem não ter lipoatrofia [10, 13, 46]. A normalização prolongada da assinatura de interferão sob inibidores das cinases Janus só foi observada em doentes com PSMB8 recessivo [76]. A penetrância nas formas recessivas é completa nos genótipos descritos; os pais heterozigóticos são saudáveis [42, 47]. Na família turca com PSMB10 c.56+1G>A, a expressividade variou dentro da família e acompanhou a intensidade da resposta de interferão [71]. Variantes adicionais podem modular a gravidade das infeções nos doentes com POMP [5].

2.11. Doenças alélicas e proteassomopatias do neurodesenvolvimento

Além de KLICK (POMP, secção 2.6) e da imunodeficiência 121 (PSMB10, secção 2.8), outros genes do proteassoma causam doenças do neurodesenvolvimento com indução de interferão tipo I e sem fenótipo CANDLE. Numa revisão de 2023, 46 lesões em 78 indivíduos definiam seis entidades em quatro subunidades (PSMB1/β6, PSMC1/Rpt2, PSMC3/Rpt5 e PSMD12/Rpn5); cerca de 85% dos doentes tinham variantes heterozigóticas de PSMD12 ou PSMC3, e as formas recessivas, por variantes bialélicas de PSMB1, PSMC1 ou PSMC3, somavam 8 dos 78 doentes [29]. Juntaram-se depois PSMD11, com perda de função em 10 crianças não aparentadas, e PSMC5, com 44 indivíduos [22, 30]. Ao contrário das PRAAS, cujas subunidades afetadas pertencem todas à partícula central 20S ou aos seus chaperones de montagem e que exigem em regra dois alelos ou dois genes, as proteassomopatias do neurodesenvolvimento são quase todas dominantes, por variantes de novo, e atingem sobretudo a partícula reguladora 19S; entre as lesões descritas, só a variante p.Tyr103His de PSMB1 (designação proteica publicada) atinge a partícula 20S [29]. Uma explicação proposta para a vulnerabilidade neuronal é o enriquecimento das sinapses em partículas 19S livres com funções independentes do proteassoma [29].

PSMD12 codifica Rpn5, subunidade não ATPase da tampa da partícula 19S com função de suporte estrutural. A síndrome de Stankiewicz-Isidor resulta de haploinsuficiência: dos 10 doentes iniciais, 6 tinham deleções 17q24.2 de novo de 0,62 a 4 Mb, com pontos de quebra diferentes em cada caso, e 4 tinham variantes truncantes ou de splicing de novo; as células de um doente tinham menos PSMD12 de comprimento completo e acumulavam proteínas ubiquitinadas de alto peso molecular, sem perda da atividade catalítica do proteassoma, e a disrupção do ortólogo no peixe-zebra produziu microcefalia, menor convolução dos túbulos renais e anomalias craniofaciais [16, 34]. Na série de 24 doentes adicionais, com variantes truncantes ou deleções, as células dos doentes e clones editados por CRISPR/Cas9 mostraram remodelação das vias mTORC1 e da mitofagia, com indução de genes estimulados pelo interferão tipo I [77]. Em 2018 foi descrita a primeira transmissão familiar, numa família com seis irmãos afetados e pai afetado portadores de uma variante sem sentido, a par de um caso de novo com outra variante sem sentido e heterotopia nodular periventricular [78]; em 2025, duas famílias com seis doentes, quatro adultos, portadores de duas variantes truncantes, mostraram penetrância completa com expressividade variável dentro e entre famílias [79].

PSMC3 codifica Rpt5, uma das seis ATPases AAA da base da partícula 19S, que desdobram e translocam o substrato para a câmara proteolítica. Na forma dominante (síndrome de Ebstein-Bézieau), 15 variantes missense de novo foram encontradas em 23 doentes não aparentados, concentradas no domínio AAA em duas regiões: uma em torno da variante recorrente p.(Arg304Trp), presente em quatro doentes, e outra mais N-terminal, com p.(Ile261Thr) em seis doentes [73]. A modelação estrutural colocou cinco dos resíduos atingidos em ansas adjacentes ao túnel do substrato; quatro das variantes reduziram cerca de 90% a proteína expressa em células de neuroblastoma, por maior degradação ou menor tradução, mas as células T de três doentes tinham PSMC3 em quantidade normal, pelo que o mecanismo não é a haploinsuficiência e sim a perturbação da incorporação nos complexos 26S e da translocação do substrato, com redução da atividade quimotripsina [73]. Nas células T dos doentes, a expressão dos genes estimulados pelo interferão foi bloqueada pela inibição da cinase PKR, sensor intracelular de stress [73]. A forma recessiva foi descrita em três doentes de uma família consanguínea extensa da região de Kayseri, na Turquia, homozigóticos para uma variante intrónica profunda que leva à inclusão de um exão críptico de 114 pares de bases com codão de terminação prematuro; nos fibroblastos, o conteúdo e a atividade do proteassoma estavam preservados, mas havia acumulação de proteínas ubiquitinadas, ativação constitutiva da via de recuperação do proteassoma TCF11/Nrf1 e incapacidade de compensar a inibição química do proteassoma, e o modelo de peixe-zebra reproduziu as anomalias do ouvido interno e a catarata [74]. O OMIM classifica esta forma recessiva como provisória [18].

PSMC5 codifica Rpt6, outra ATPase da base da partícula 19S. Uma primeira série identificou p.(Pro320Arg) em seis indivíduos, além de p.(Arg325Trp), de uma missense em Gln160 e de uma variante sem sentido em Gln69, e mostrou que p.(Pro320Arg) enfraquece a ligação entre as partículas 19S e 20S [75]. A coorte de 2025 reuniu 26 variantes em 44 indivíduos (42 probandos não aparentados e dois familiares): 33 variantes de novo, seis de herança desconhecida, duas herdadas de uma mãe afetada e um doente com variante bialélica (NM_002805.6:c.620C>T p.(Thr207Met) em homozigotia); 19 das 26 variantes eram missense e 16 situavam-se no domínio AAA, com as recorrentes p.(Pro320Arg) (6 de 44) e p.(Arg325Trp) (9 de 44) perto do fim do domínio [30]. A perda de função de PSMC5 comprometeu a atividade do proteassoma, com agregação proteica, alteração da homeostasia mitocondrial e do metabolismo lipídico e ativação espontânea do interferão tipo I nas células T dos doentes, dependente da resposta integrada ao stress [30]. Numa mãe e num filho com a variante NM_002805.6:c.773G>A p.(Arg258Gln), a mãe tinha-a herdado do pai, que não foi avaliado clinicamente [19].

PSMD11 codifica Rpn6, subunidade da tampa; as suas variantes de perda de função comprometem a montagem do proteassoma 26S e induzem uma assinatura de interferão persistente mediada pela PKR [22]. As formas recessivas raras incluem a doença por PSMB1 bialélico (duas doentes com microcefalia e défice intelectual grave) e a síndrome de Birk-Aharoni por PSMC1 bialélico (três doentes com tetraplegia espástica e coreia), ambas provisórias no OMIM; deleções heterozigóticas de PSMC1 foram associadas a uma perturbação ligeira do desenvolvimento e da linguagem em três doentes [20, 21, 29]. Outros genes do proteassoma (PSMA7, PSMD10, PSMD14) são candidatos por enriquecimento de variantes de novo em coortes de perturbações do neurodesenvolvimento ou por inclusão em microdeleções, sem validação funcional [29].

Estas doenças partilham com as PRAAS a assinatura de interferão tipo I persistente no sangue periférico, mas a maioria dos doentes não tem sinais clínicos de inflamação, uma discordância também observada na síndrome de Aicardi-Goutières e na trissomia 21 [29]. A IUIS lista PSMD12 entre as autoinflamações com doença do neurodesenvolvimento com herança recessiva, enquanto o OMIM a regista como dominante [3, 16].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

Os dados clínicos vêm de séries pequenas. A descrição fundadora CANDLE reuniu 4 crianças [41]; a série JMP, 3 adultos de 2 famílias [40]; a primeira série genética CANDLE, 9 doentes de 8 famílias (3 espanhóis, 3 hispânicos, 1 judeu asquenaze e 2 americanos caucasianos), seguidos em cinco centros de Espanha, Israel e Estados Unidos [45]; a série que estabeleceu a digenia, 8 doentes [23]. O programa de acesso expandido dos National Institutes of Health (NIH) incluiu, entre outubro de 2011 e fevereiro de 2017, 10 doentes CANDLE entre 18 doentes com interferonopatias, com idade média de entrada de 12,5 anos (1,2–24,1) [31]. Uma revisão sistemática de 2026 reuniu 46 doentes tratados com inibidores das cinases Janus, com idade mediana de 4,5 anos: exantema em 100%, febre em 91,3%, lipodistrofia em 73,9%, atraso de crescimento em 56,5%, artralgia ou artrite em 43,4% e paniculite em 39,1%; 73,9% tinham recebido corticosteroides antes [80]. Estas percentagens descrevem doentes publicados e tratados, não uma coorte de história natural.

3.2. Início e evolução

A doença começa nas primeiras semanas de vida: na série de Liu, a maioria dos doentes apresentou-se nas primeiras 2 a 4 semanas e todos até aos 6 meses; no programa NIH, todos os doentes CANDLE desenvolveram sintomas nas primeiras 2,5 semanas [31, 45]. A apresentação tardia é rara, descrita até aos 14 anos [5]. O sinal inicial mais comum é a febre ou a elevação térmica abaixo de 38,3 °C, diária ou quase diária, com estado geral pouco afetado; o frio pode desencadear a febre e as lesões [2]. As lesões cutâneas são o primeiro sinal clínico e mantêm-se ao longo da vida, menos visíveis depois da puberdade; a lipodistrofia começa na primeira infância e está geralmente estabelecida antes da puberdade; as manifestações articulares incapacitantes surgem a longo prazo [2]. Sobre este curso crónico sobrepõem-se crises inflamatórias agudas, espontâneas ou desencadeadas, que podem atingir quase qualquer órgão [2, 11]. Na síndrome de Nakajo-Nishimura, a febre é periódica e alta (>40 °C), com eritema nodular desde o primeiro mês até aos 3 anos [43]. Nos doentes JMP, as lesões cutâneas surgiram aos 3, 12 e 14 anos [40].

3.3. Pele e tecido subcutâneo

Há três tipos de lesão [2]. As lesões perniosiformes acrais — placas edematosas vermelhas ou violáceas intensas no nariz, orelhas, dedos das mãos e dos pés — aparecem em recém-nascidos e lactentes e não são habituais mais tarde; o frio pode desencadeá-las, mas muitas vezes não há história de exposição [2]. As placas anulares começam na infância: lesões eritematosas ou purpúricas edematosas, de bordo elevado e centro plano purpúrico, que surgem em surtos ou isoladas e regridem em dias a semanas deixando uma mácula purpúrica, de modo que lesões ativas e residuais coexistem [2, 11]. O edema eritemato-violáceo persistente das pálpebras e, menos vezes, da região perioral aparece na infância e é menos visível depois da puberdade [2, 41]. Os pontos a considerar EULAR/ACR destacam os exantemas nodulares e as placas anulares violáceas como indicação para estudar CANDLE/PRAAS, e a paniculite, sobretudo neutrofílica, e a lipodistrofia induzida por paniculite como marcas da doença [5]. A histologia mostra um infiltrado perivascular e intersticial da derme papilar e reticular que se estende à hipoderme como paniculite lobular, composto sobretudo por células mononucleares de núcleos grandes e irregulares — que podem sugerir neoplasia —, com neutrófilos maduros, alguns eosinófilos e linfócitos, leucocitoclasia sem necrose fibrinoide; a imunohistoquímica revela células mieloides (mieloperoxidase positivas), macrófagos (CD163 e CD68) e agregados de células dendríticas plasmocitoides CD123 positivas [2]. Nos doentes brasileiros com PSMB10, a biópsia mostrou dermatose neutrofílica com mucinose dérmica [9]; num dos doentes JMP, a biópsia mostrou paniculite linfocítica [40]. Outros achados incluem hipertricose, acantose nigricans, hirsutismo e alopecia areata [2, 45].

3.4. Lipodistrofia, crescimento e metabolismo

A perda de gordura subcutânea vê-se na maioria dos doentes antes dos 2 anos e progride durante anos, começando pela face e estendendo-se ao tronco e aos membros superiores, com relativa preservação dos membros inferiores [2]. Na face, a perda de gordura malar com edema periorbitário é característica; no adulto, a retração palpebral e labial causa falsa proptose e exposição dentária [2, 40]. A gordura visceral, única reserva que resta, dá um abdómen proeminente, e a distância intermamilar está aumentada [2, 23]. No doente mexicano da série JMP, a absorciometria mostrou 17,2% de gordura corporal (normal 27,2±5,3%), e a ressonância magnética (RM) de corpo inteiro, perda de gordura da cabeça, pescoço, tórax e membros superiores com preservação dos inferiores [40]. Entre 40% e 80% dos doentes desenvolvem síndrome metabólica e esteatose hepática, muitas vezes na primeira década [5]; no programa NIH, 6 de 10 doentes CANDLE tinham síndrome metabólica e 7 tinham hiperlipidemia à entrada [31]. O consenso usa a definição de Ford: pelo menos três de cinco critérios — triglicéridos ≥110 mg/dL, colesterol HDL ≤40 mg/dL, perímetro abdominal ≥ percentil 90, glicemia ≥110 mg/dL e pressão arterial ≥ percentil 90 para idade, altura e sexo [5]. Os doentes JMP tinham hipertrigliceridemia ligeira e HDL muito baixo (19–30 mg/dL), sem diabetes nem acantose [40]. O crescimento está atrasado: 72% dos doentes do programa NIH estavam abaixo do percentil 3 de altura e 50% abaixo do percentil 3 de peso, com idade óssea atrasada em média 3,49±3,99 anos [31]; os glucocorticoides agravam a altura e a densidade mineral óssea e podem aumentar o peso [5]. A estatura adulta dos doentes JMP foi de 144 a 153 cm [40].

3.5. Músculo, articulações e cartilagem

As artralgias são frequentes na infância sem artrite radiológica; pode haver tumefação das interfalângicas e, com o tempo, hiperextensibilidade [2]. A maioria dos doentes desenvolve contraturas de mãos e pés, por vezes muito incapacitantes [2, 5]. A miosite é comum, irregular na distribuição e demonstrável por RM; a inflamação muscular crónica contribui para a atrofia [2, 5]. Nos doentes JMP, as radiografias mostraram osteopenia justa-articular, falanges proximais em haltere, deformidades em flexão e acro-osteólise discreta, e a creatina cinase (CK) chegou a 709 U/L [40]. A condrite recorrente ou crónica das orelhas e do nariz pode causar perda parcial do pavilhão e nariz em sela [2].

3.6. Sistema nervoso

O défice intelectual não é habitual, mas pode haver atraso ligeiro do desenvolvimento [2, 5]. Os doentes têm cefaleias e podem ter meningite assética ou meningoencefalite com pleocitose estéril do LCR [2, 5]. As calcificações dos gânglios da base existem, mas são menos frequentes, menos graves e mais tardias do que na síndrome de Aicardi-Goutières, e a leucoencefalopatia é invulgar [5]. Nos doentes JMP houve convulsões generalizadas em dois e calcificação dos gânglios da base num [40]. Na doente com PSMG2, a tomografia computorizada (TC) mostrou calcificações ténues bilaterais dos gânglios da base [47].

3.7. Pulmão, coração e vasos

A hipertensão pulmonar sem fibrose é uma complicação potencialmente fatal e possivelmente subdiagnosticada, de início insidioso [5]. A doença pulmonar intersticial é rara na CANDLE/PRAAS, ao contrário da SAVI [5]. Nos doentes com PSMB9 p.(Gly156Asp), a hipertensão pulmonar foi grave, e um necessitou de oxigenação por membrana extracorporal venoarterial [50, 65]. As crises de cardite podem ser fatais, como num dos doentes fundadores, e os irmãos de Nakajo tinham cardiomegalia com insuficiência cardíaca; a maioria dos doentes japoneses morre de insuficiência respiratória ou cardíaca [1, 2, 27].

3.8. Fígado, baço e gânglios

A hepatomegalia é frequente e pode resultar da perturbação metabólica secundária à lipoatrofia; a esplenomegalia e as adenopatias generalizadas refletem a atividade autoinflamatória [2]. As transaminases estão moderadamente elevadas, por esteatose, por inflamação ou por miosite [2, 5]. No PSMB8 dominante-negativo descreveu-se doença vascular porto-sinusoidal do fígado, com hiperplasia nodular regenerativa nos quatro doentes biopsiados, hepatoesplenomegalia, distensão abdominal e ascite em sete de oito, e uma morte aos 25 anos por complicações de hipertensão portal [52], e no PSMB10 dominante, doença hepática grave [70].

3.9. Sangue, imunidade e autoimunidade

A anemia microcítica hipocrómica crónica é típica, por vezes grave a ponto de exigir transfusão; acompanha-se de trombocitose e neutrofilia [2, 40]. As citopenias, incluindo as autoimunes, são mais frequentes do que na SAVI e podem acompanhar a atividade da doença; a doente com PSMG2 teve anemia hemolítica autoimune com hemoglobina de 3,1 g/dL [5, 47]. Os anticorpos antinucleares aparecem em até 42% dos doentes, e os antifosfolípidos também são descritos [5]; no programa NIH, 60% dos doentes CANDLE tinham autoanticorpos contra antigénios endoteliais, fosfolípidos, mieloperoxidase, proteinase-3 ou antigénios nucleares [31]. A hipergamaglobulinemia é frequente nas formas japonesas e nos doentes JMP [40, 43]. Existe um defeito de maturação das células T CD8 [5]. As infeções podem desencadear síndrome de ativação macrofágica [5].

3.10. Olho, dentes e outros órgãos

Queratite e episclerite (por vezes nodular) e conjuntivite são as manifestações oculares; um dos doentes JMP tinha opacidades corneanas punctiformes [2, 5, 40]. Hipodontia e problemas de erupção dentária podem exigir avaliação dentária [5]. Há crises de epididimite assética, parotidite, pneumonite, nefrite e otite [2]. Nos doentes JMP descreveram-se hipogonadismo (testículos pequenos, pilosidade feminina, telarca ausente) e hipotiroidismo subclínico [40].

3.11. Perfis das formas dominantes e com imunodeficiência

Na PRAAS2 por POMP, os dois doentes de Poli tiveram imunodeficiência combinada com pneumonias virais graves (adenovírus, vírus sincicial respiratório, parainfluenza), pneumonia a Pneumocystis jirovecii, norovírus prolongado, bacteriemia a Salmonella e infeção micobacteriana pulmonar, com baixa de células T CD8 e B e autoimunidade, e foram referenciados para transplante [46]. Na PRAAS6 por PSMB9, os doentes não tinham lipoatrofia e eram positivos para poliomavírus [10]. Na forma dominante-negativa de PSMB8 p.(Gly209Arg), os oito doentes (2 a 30 anos), com início neonatal, tinham febre, exantema e inflamação sistémica, infeções recorrentes desde cedo (virais em todos, bacterianas em cinco, incluindo duas pneumonias a Pneumocystis jirovecii, e fúngicas em três), anemia em todos, linfopenia persistente e hipogamaglobulinemia em sete, tratados com imunoglobulina de substituição, e trombocitopenia em seis, sugestiva de sequestro esplénico; dois tinham agenesia congénita da tiroide, e um doente morreu aos 5 anos de pneumonia a citomegalovírus [52]. Noutras variantes monoalélicas de PSMB8 predominam a imunodeficiência neonatal, a hipogamaglobulinemia e a inflamação de órgão (enteropatia, hepatite, miosite, doença pulmonar), com um doente submetido a transplante pulmonar [13]. Na imunodeficiência 121 por PSMB10, o quadro é de imunodeficiência combinada grave com eritrodermia, diarreia, alopecia, eosinofilia, infeções oportunistas e linfopenia T e B [12, 51].

3.12. História natural e doença tratada

Antes dos inibidores das cinases Janus, a evolução era variável: alguns doentes morriam em crises inflamatórias de órgãos vitais e outros sobreviviam muito tempo com incapacidade crescente [2]. Dos 9 doentes de Liu, um morreu aos 14 anos [45]; a irmã do doente português JMP morreu subitamente aos 8 anos, e um doente japonês comparado na série JMP morreu aos 47 anos de insuficiência cardíaca congestiva [40]. Os glucocorticoides controlam a inflamação mas não a emaciação [27]. Sob baricitinib, metade dos doentes CANDLE do programa NIH atingiu remissão duradoura, com recuperação de crescimento e de densidade mineral óssea (ver secção 7) [31]; o baricitinib não melhorou a esteatose hepática pré-existente nem preveniu a sua instalação em doentes com hiperlipidemia, o que aponta para um papel direto da disfunção do proteassoma no metabolismo lipídico [5]. O dano já instalado é irreversível [5].

3.13. Síndrome KLICK

A primeira descrição, de 1989, reuniu quatro membros de uma família espanhola consanguínea com uma dermatose ictiosiforme congénita generalizada, uma queratodermia palmoplantar difusa esclerosante com deformidades, pseudoainhum (bandas constritivas digitais) e limitação funcional, e múltiplas pápulas queratósicas dispostas em cordões lineares simétricos nas pregas, com queratoses acrossiringeas; havia alterações dentárias inconstantes e nenhum envolvimento sistémico, neurológico ou oftalmológico [28, 81]. Em 1997, um homem de 32 anos, filho de pais não consanguíneos, com ictiose moderada não bolhosa desde o nascimento, queratodermia palmoplantar com pseudoainhum, deformidade esclerosante em flexão dos dedos e estrias queratósicas longitudinais não inflamadas em redor dos punhos, nas pregas dos cotovelos e atrás dos joelhos, sem problemas dentários, ungueais, capilares ou das mucosas e com desenvolvimento intelectual normal, deu o acrónimo à síndrome; melhorou com etretinato oral [14, 82].

Os 12 doentes das 8 famílias do estudo genético, de Espanha, Itália, Países Baixos, Suécia e Noruega, partilhavam ictiose ligeira, espessamento da camada córnea das mãos e dos pés, placas hiperqueratósicas nos joelhos, nos punhos e nas axilas, constrições escleróticas circulares em redor dos dedos, deformidades em flexão dos dedos e pápulas hiperqueratósicas lineares nas faces de flexão dos punhos, dos cotovelos e dos joelhos, sem manifestações extracutâneas evidentes [33]. O início é precoce, com eritema generalizado e descamação fina seguidos de uma queratodermia palmoplantar difusa e lisa, e as queratoses lineares e em estrela sobre as grandes articulações são o traço mais distintivo [32]. Na classificação de 2025 das perturbações não sindrómicas da diferenciação epidérmica, a entidade passou a designar-se POMP-nEDD, descrita com espessamento cutâneo generalizado ou localizado e eritema, pápulas queratósicas lineares nas regiões antecubital e poplítea e queratodermia palmoplantar [15]; no consenso de Sorèze de 2009 figurava entre as «outras formas» de ictiose não sindrómica, ao lado da queratodermia por loricrina e da eritroqueratodermia variável [83]. Um doente com diagnóstico inicial de eritroqueratodermia ou de queratodermia por loricrina tinha descamação branca fina difusa e placas eritematosas e hiperqueratósicas bem delimitadas, simétricas e fixas nos membros, apresentação pouco habitual que alarga o fenótipo [28, 84].

A histologia mostra acantose irregular, hipergranulose e hiperqueratose, por vezes com paraqueratose, e um infiltrado linfo-histiocitário perivascular superficial ligeiro; a microscopia eletrónica revela numerosos grânulos de querato-hialina grandes e arredondados nos queratinócitos superficiais, achado que sustentou a hipótese inicial de um defeito na formação destes grânulos [28, 33, 82]. A doença é vitalícia e limitada à pele; a morbilidade resulta da limitação funcional das mãos pela esclerose e pelo pseudoainhum e do impacto da ictiose na qualidade de vida [28, 81]. Foi descrito um carcinoma espinocelular cutâneo agressivo num doente com KLICK, e uma família com KLICK e cabelo lanoso autossómico recessivo com hipotricose simples, duas genodermatoses causadas por variantes em dois genes diferentes do cromossoma 13 [85, 86]. Até 2020 estavam publicados cerca de 20 casos [28].

Um caso brasileiro ilustra a apresentação e a resposta terapêutica. Um rapaz branco de 19 anos, seguido em Belo Horizonte, filho de primos em primeiro grau e com uma irmã com quadro semelhante, tinha desde o nascimento descamação de toda a superfície cutânea, que evoluiu para ictiose generalizada com pápulas e placas hiperqueratósicas de disposição linear, simétricas, nas axilas, nos joelhos, nos cotovelos e nas fossas antecubitais e poplíteas, e uma hiperqueratose palmoplantar difusa e transgrediente com afilamento dos dedos e bandas de constrição; os pelos, as unhas, as mucosas, a audição e o desenvolvimento psicomotor eram normais [87]. A biópsia da região antecubital mostrou hiperqueratose ortoqueratósica, papilomatose, acantose irregular e hipergranulose com grânulos de querato-hialina grandes, numerosos e arredondados [87]. Tinha feito acitretina dos 8 aos 18 anos, com melhoria marcada; a suspensão do retinoide foi seguida de recrudescência das lesões, que conduziu ao diagnóstico, e a reintrodução em dose baixa voltou a melhorar o quadro em cerca de um mês [87]. O diagnóstico foi clínico e histológico, sem estudo molecular de POMP no relato [87]. As figuras do artigo, consultadas pelas legendas, documentam a ictiose com placas lineares antecubitais e poplíteas, a queratodermia transgrediente com bandas de constrição e a hipergranulose [87].

3.14. Proteassomopatias do neurodesenvolvimento

O quadro comum é o atraso do desenvolvimento, presente em todos os doentes descritos, com predomínio do atraso da linguagem (97%) e défice intelectual (85%), acompanhado muitas vezes de alterações do comportamento (66%), sobretudo perturbação do espetro do autismo, e de atraso motor [29]. Quase todos os doentes (95%) têm dismorfias faciais, heterogéneas e sem padrão clínico reconhecível, e uma proporção importante tem malformações de vários sistemas — cérebro, coração, rins, aparelho genital e esqueleto —, compatíveis com a expressão ubíqua do proteassoma; a hipoacusia (37% na classe) é relativamente frequente, em linha com o papel do proteassoma no desenvolvimento do ouvido interno [29]. As frequências por gene vêm de coortes de recrutamento internacional, com denominadores variáveis por traço, e não de estudos populacionais.

Na síndrome de Stankiewicz-Isidor, os quatro rapazes com variantes pontuais da série inicial tinham todos uma anomalia genital (hipospadias, micropénis, criptorquidia), três tinham cardiopatia (defeitos septais, canal arterial persistente), dois anomalias renais (rins fundidos, duplicação ureteral) e havia agenesia ou hipoplasia do polegar; entre os seis doentes com deleções, um tinha convulsões, quatro anomalias renais, três sindactilia dos 2.º e 3.º dedos dos pés e uma rapariga puberdade precoce [16, 34]. A série de 24 doentes confirmou as anomalias pré-axiais da mão como traço da síndrome e descreveu perniose semelhante à das interferonopatias em dois doentes [77]. A associação inconstante, mas evocadora, de anomalias do polegar com hipoacusia neurossensorial, a que se juntam sinais inflamatórios ocasionais (perniose, exantema urticariforme, uveíte congénita), torna a síndrome reconhecível em parte dos doentes; foi também descrita uma pancitopenia congénita [29]. A experiência em adultos é a de duas famílias não aparentadas: baixa estatura, acne e obesidade instalada desde o fim da infância na maioria, comportamento alimentar alterado, sociabilidade preservada e achados novos como a unha ectópica (onicoheterotopia), o colesteatoma, a oligodontia e um teratoma do ovário, sem manifestações clínicas de autoinflamação [79].

Na forma dominante de PSMC3, a primeira doente identificada era uma recém-nascida com problemas cardíacos, gastrointestinais, inflamatórios e imunitários graves; nos restantes, o quadro foi neurológico e malformativo, sem regressão, com atraso de crescimento em 9 de 19 doentes, sobretudo com dificuldades alimentares, malformações cardíacas que incluíam comunicações interventriculares, canal arterial e atresia pulmonar, fendas orofaciais em 2 de 19 e tumores em 2 de 19 (um craniofaringioma e um neuroblastoma) [73]. A análise facial automatizada mostrou dismorfias heterogéneas, semelhantes apenas entre doentes com a mesma variante [73]. A ocorrência dos dois tumores levantou a hipótese de predisposição oncológica, sem confirmação [29]. Na forma recessiva, os três doentes turcos tinham surdez neurossensorial grave congénita e catarata de início precoce, atraso do desenvolvimento, ataxia, polineuropatia dos membros inferiores em dois, calcificações subcutâneas nos joelhos e nos cotovelos e despigmentação dos pelos das pernas em dois [29, 74].

Na síndrome de Yu-Kury, a análise facial automatizada sugeriu um fenótipo facial reconhecível: em 15 doentes testados, 90% das combinações de pares ficaram abaixo do limiar de semelhança [30]. A variante p.(Arg325Trp) associa-se a impacto neurodesenvolvimental mais grave, cardiopatia, dismorfias, hipoacusia, défice visual e dificuldades alimentares, e as variantes fora do domínio ATPase, na parte inicial da proteína, associam-se mais vezes a baixa estatura [30]. A mãe e o filho com p.(Arg258Gln) tinham atraso motor, traços autistas e convulsões, sem défice intelectual referido, o que mostra a variabilidade do fenótipo [19]. Uma rapariga de 14 anos com p.(Pro320Arg) tinha atraso do desenvolvimento com regressão, défice intelectual ligeiro, hipotonia, comportamento agressivo e boca pequena, nariz arrebitado e fendas palpebrais oblíquas para baixo [19, 88]. Na série de PSMD11, o défice intelectual e o atraso do neurodesenvolvimento associaram-se a obesidade recorrente [22].

A história natural é a de uma encefalopatia do desenvolvimento estática, sem regressão referida nas séries de PSMD12 e de PSMC3; a regressão foi descrita em doentes isolados com PSMC5 [19, 29, 88]. Não há dados de mortalidade nem de esperança de vida, e a evolução na idade adulta só está descrita nas famílias com PSMD12 herdado [79].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No recém-nascido e no lactente, a suspeita deve surgir perante febre ou subfebre diária com bom estado geral, lesões perniosiformes acrais sem exposição ao frio, placas anulares violáceas ou purpúricas que deixam máculas residuais, edema palpebral violáceo persistente, nódulos de paniculite e reagentes de fase aguda elevados sem infeção [2, 5]. Os pontos a considerar EULAR/ACR recomendam avaliação imediata — genética, extensão do envolvimento inflamatório de órgãos e rastreio de comorbilidades — sempre que uma inflamação sistémica inexplicada (PCR ou VS elevadas e/ou assinatura de interferão) se associe a exantema, lipodistrofia ou achados musculoesqueléticos, neurológicos, pulmonares ou metabólicos (nível de evidência 4, grau C; nível de concordância 9,8±0,7) [5]. Na criança mais velha e no adulto, os sinais de alerta são a lipodistrofia adquirida da face e metade superior do corpo com abdómen proeminente, as contraturas progressivas de mãos e pés, a miosite, a anemia microcítica sem ferropenia que a explique, a hepatoesplenomegalia e a síndrome metabólica precoce num doente magro [2, 40]. O manual de Saudubray coloca as variantes de PSMB8 entre as causas genéticas a considerar perante síndrome inflamatória com febre recorrente e perante nódulos cutâneos, ao lado de doenças metabólicas com fenótipo inflamatório [54].

A biópsia cutânea pode ser mal interpretada como leucemia cutânea se a síndrome não for considerada [2, 11]. A falta de resposta a fármacos convencionais da autoinflamação é ela própria um indício: a colquicina e a dapsona são ineficazes, os antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF) não ajudam e podem agravar, e o bloqueio da IL-1 falha em geral nas interferonopatias [2, 11].

Nas formas dominantes, a suspeita nasce de uma imunodeficiência combinada precoce — infeções oportunistas, linfopenia B, hipogamaglobulinemia, baixa de CD8 — associada a dermatose neutrofílica, paniculite, autoimunidade, citopenias ou doença hepática vascular [13, 46, 52]. Uma síndrome de Omenn com recetores de células T restritos e eritrodermia num lactente deve levar a incluir PSMB10 no estudo genético [51].

Nas entidades vizinhas, os sinais de suspeição são outros. A síndrome KLICK deve ser considerada perante uma ictiose congénita ou de início na primeira infância com queratodermia palmoplantar esclerosante, bandas constritivas digitais ou deformidades em flexão dos dedos e pápulas queratósicas em disposição linear nas pregas de flexão, sem febre nem doença sistémica [32, 33]. Uma proteassomopatia do neurodesenvolvimento deve ser considerada numa criança com atraso do desenvolvimento e da linguagem ou défice intelectual associados a malformações cardíacas, renais, genitais ou esqueléticas, em particular anomalias do polegar com hipoacusia neurossensorial, e sobretudo se houver perniose ou outros sinais inflamatórios discretos; a associação de surdez congénita grave e catarata precoce com atraso do desenvolvimento aponta para a forma recessiva de PSMC3 [29, 74].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de gravidade a dispneia, a intolerância ao esforço ou a síncope (hipertensão pulmonar), a dor torácica ou os sinais de insuficiência cardíaca (cardite), a cefaleia intensa com sinais meníngeos (meningite assética), a anemia grave ou a hemólise com prova de Coombs positiva, a febre com citopenias, hiperferritinemia e hepatoesplenomegalia (síndrome de ativação macrofágica) e qualquer crise inflamatória de órgão vital, que exige corticosteroides sistémicos e tratamento dirigido ao órgão [2, 5, 47]. Sob inibidores das cinases Janus, a subida da creatinina com virúria ou virémia BK é um sinal de alarme [31]. A suspensão ou a redução rápida destes fármacos pode desencadear surtos de privação [5, 76].

4.3. Rastreio neonatal

Não há rastreio neonatal para a PRAAS clássica. As formas por PSMB10 dominante com imunodeficiência combinada grave podem ser detetadas pelo rastreio neonatal de imunodeficiência combinada grave por quantificação dos círculos de excisão do recetor de células T (TREC): dois dos seis lactentes da série de van der Made foram identificados assim, e os autores recomendam procurar variantes de PSMB10 nos casos positivos [12, 51]. Nos Estados Unidos, o rastreio neonatal coordenado pelos Centers for Disease Control and Prevention inclui a imunodeficiência combinada grave, enquanto na Europa o número e o tipo de doenças rastreadas variam entre países [89].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de classificação validados. O consenso EULAR/ACR estabelece que o diagnóstico de CANDLE/PRAAS exige confirmação genética, que permite o tratamento dirigido, o aconselhamento genético, o rastreio de complicações e o prognóstico (nível 5, grau D para CANDLE; concordância 9,5±1,0) [5]. O quadro clínico, a biópsia cutânea e a assinatura de interferão levantam e sustentam a suspeita, mas não confirmam o gene [5, 11]. Nos estudos clínicos, a atividade é medida pelo score diário de sintomas (média dos sintomas febre, exantema, dor musculoesquelética, cefaleia e fadiga), considerando-se a doença controlada abaixo de 0,5 e em remissão abaixo de 0,15 com PCR normal e sem corticosteroides [31, 90].

5.2. Exames laboratoriais

As alterações não são específicas: VS e PCR elevadas, trombocitose, anemia hipocrómica microcítica crónica, transaminases moderadamente elevadas, triglicéridos elevados e, menos vezes, CK e aldolase elevadas; os autoanticorpos são geralmente negativos, embora alguns doentes tenham anticorpos antinucleares; as imunoglobulinas são normais nas formas bialélicas clássicas, e a medula e os gânglios mostram só alterações reativas [2]. Ao contrário da síndrome de Aicardi-Goutières, a PCR e a VS estão tipicamente elevadas na CANDLE/PRAAS e na SAVI [5]. Nos doentes brasileiros com PSMB10 havia também ferritina elevada e hipertrigliceridemia [9]. Nas formas dominantes, a hipogamaglobulinemia, a linfopenia B e a vacuolização leucocitária no sangue e na medula são achados orientadores [13]. O consenso recomenda um estudo básico de imunodeficiência em todos os doentes — história de infeções, subpopulações linfocitárias e imunoglobulinas (nível 4, grau C) [5].

5.3. Assinatura de interferão

A assinatura de interferão no sangue periférico, cronicamente elevada, é comum às três interferonopatias autoinflamatórias principais [5]. Mede-se por um score de 28 genes com tecnologia NanoString ou por transcrição reversa seguida de PCR quantitativa de subconjuntos de genes, e deve ser repetida para demonstrar a elevação crónica [5, 91]. Os limites estão explícitos no consenso: o score pode ser negativo na fase diagnóstica em doença ligeira ou sob glucocorticoides; para a maioria dos ensaios não há dados de sensibilidade e especificidade; poucos centros o executam; não há metodologia nem intervalos de referência padronizados internacionalmente, pelo que se interpreta com os valores do laboratório; e não é necessário para o diagnóstico [5]. Num estudo retrospetivo, com ponto de corte definido, o score distinguiu as interferonopatias dos controlos saudáveis e da síndrome periódica associada à criopirina com área sob a curva de 0,98 e sensibilidade e especificidade acima de 0,8 [5, 92]. A título de ilustração, o score de 28 genes do laboratório do NIH foi −4,8±9,53 nos controlos, −9,37±10,97 na doença inflamatória multissistémica de início neonatal (NOMID), 738,2±754,4 na CANDLE e 495,6±225,9 na SAVI [47]. A assinatura serve também para seguir a resposta ao tratamento e, somada aos critérios clínicos, para detetar surtos [76]. A IP-10 sérica correlaciona-se com o score e com os sintomas [31].

5.4. Biópsia cutânea e outros tecidos

A biópsia de uma lesão que possa ser biopsada com segurança tem o maior rendimento e pode ser suficientemente característica para o diagnóstico precoce: infiltrado de células mononucleares mieloides imaturas com maturação parcial a polimorfonucleares e cariorrexe, paniculite lobular, mieloperoxidase, CD163, CD68 e agregados CD123 [2, 5, 11]. O consenso considera que a amostragem de tecido — biópsia de lesão ou LCR se houver suspeita neurológica — pode apoiar o diagnóstico (nível 4, grau C) [5]. A punção lombar está indicada perante cefaleias [5].

5.5. Imagem

A RM identifica melhor as alterações da substância branca e cinzenta, e a TC, mais sensível para calcificação, considera-se quando as sequências sensíveis ao cálcio não estão disponíveis ou não as mostram; deve pesar-se o risco da sedação (nível 4, grau C) [5]. Na CANDLE/PRAAS, a RM cerebral basal é útil para avaliar complicações, mas não é pré-requisito diagnóstico [5]. A RM muscular mostra miosite irregular e infiltração gorda [5, 47]. A ecocardiografia rastreia a hipertensão pulmonar; a TC torácica de baixa dose e as provas de função respiratória rastreiam a doença intersticial [5].

5.6. Teste genético

O consenso recomenda sequenciação de nova geração (painel dirigido, exoma ou genoma) em vez de sequenciação de Sanger gene a gene; a sequenciação de Sanger mantém-se aceitável numa família com variante conhecida ou quando é a única opção [5]. Os genes a incluir são PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, PSMB10, POMP e PSMG2 (nível 4, grau C; concordância 9,8±0,6), e todos os genes do proteassoma devem ser avaliados num fenótipo sugestivo, porque novos genes continuam a ser descritos [5]. Os mímicos genéticos (IKBKG, SAMD9L, RNASEH2A/B/C) devem estar no painel [5]. Perante uma única variante, é preciso procurar uma segunda variante noutro gene do proteassoma e estudar ambos os progenitores para confirmar a digenia [5, 23].

Os limites do teste são concretos. Um resultado negativo em PSMB8 não exclui a doença [11]. A heterozigotia isolada em PSMB8 pode ser estado de portador, metade de um genótipo digénico ou uma variante dominante-negativa, e só a segregação, o fenótipo e os estudos funcionais o esclarecem [11, 13]. As variantes frameshift do penúltimo exão de POMP escapam ao NMD e não devem ser filtradas como nulas benignas, e a variante de KLICK na região 5' não traduzida escapa à análise só codificante [11, 33, 46]. No caso da doente com PSMG2, um painel clínico de doenças autoinflamatórias que incluía os genes CANDLE então conhecidos foi negativo e o diagnóstico só veio do exoma em investigação [47]. Um doente com fenótipo sugestivo e sem variante identificada deve ser referenciado a um centro especializado ou de investigação, em vez de o diagnóstico ser posto de lado (nível 5, grau D) [5].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (para PSMB8, NM_148919.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase das variantes quando há duas (em trans comprovado pelos progenitores), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, nos genótipos digénicos, a combinação das duas variantes [42, 66]. As variantes de significado incerto exigem segregação familiar e, quando possível, estudos funcionais.

5.7. Confirmação funcional

Os ensaios funcionais são de investigação: atividades quimotripsina, tripsina e caspase do proteassoma em linfoblastos ou fibroblastos, quantificação de complexos montados por eletroforese nativa, acumulação de conjugados de ubiquitina, perfil de complexoma para demonstrar o efeito dominante-negativo de uma variante monoalélica, e score de interferão [11, 13, 27, 42]. Na variante PSMB9 p.(Gly156Asp), a acumulação de ubiquitina era quase indetetável, pelo que um resultado normal desse ensaio não exclui a doença [50].

5.8. Algoritmo

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes causais numa família, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, como para outras doenças monogénicas da imunidade [4]. Nas formas digénicas, ambas as variantes têm de ser conhecidas e a interpretação deve considerar a combinação dos dois genes. As fontes consultadas não descrevem casos de diagnóstico pré-natal específicos destas doenças.

5.10. Diagnóstico da síndrome KLICK e das proteassomopatias do neurodesenvolvimento

Na síndrome KLICK, o diagnóstico clínico apoia-se na combinação de ictiose, queratodermia palmoplantar esclerosante com bandas constritivas e pápulas queratósicas lineares nas pregas, e a biópsia cutânea reforça-o pela hipergranulose com grânulos de querato-hialina grandes e arredondados, visíveis à microscopia ótica e confirmados pela microscopia eletrónica [33, 82, 87]. A confirmação é molecular: a sequenciação tem de cobrir a região 5' não traduzida longa de POMP, onde se situa a deleção, que não é detetada por uma análise restrita às regiões codificantes; a sequenciação de Sanger dirigida, ou um genoma, resolve o problema, e o relatório deve dar a descrição genómica (NC_000013.11:g.28659090del, GRCh38) e a referência ClinVar, porque a variante não tem descrição no transcrito MANE [11, 33, 66, 72]. POMP figura entre os genes das ictioses não sindrómicas e das queratodermias palmoplantares hereditárias; quando se usa um painel destas doenças, o relatório do laboratório deve confirmar que o gene está incluído e que a região 5' está coberta [32, 33, 83]. Como todos os doentes conhecidos são homozigóticos para a mesma variante, o estudo dos progenitores confirma a heterozigotia de cada um e exclui uma deleção em trans [33].

Nas proteassomopatias do neurodesenvolvimento, o teste de primeira linha é o exoma ou o genoma, idealmente em trio, com análise de variações do número de cópias: 6 dos 10 doentes iniciais com síndrome de Stankiewicz-Isidor tinham deleções 17q24.2 de 0,62 a 4 Mb que incluíam PSMD12, detetáveis por hibridação genómica comparativa em microarray [16, 34]. A forma recessiva de PSMC3 é causada por uma variante intrónica profunda, identificada por sequenciação do genoma com mapeamento de homozigotia, e escapa ao exoma [74]. As variantes missense de novo de PSMC3 e PSMC5 foram classificadas pela simulação dos critérios ACMG/AMP, que sustentou a patogenicidade de 25 das 26 variantes de PSMC5, e pelos estudos funcionais em células T dos doentes [30, 73]. A herança de novo é um argumento forte, mas a transmissão por progenitores com fenótipo ligeiro está documentada em PSMD12 e PSMC5, pelo que um progenitor portador não exclui a patogenicidade e deve ser examinado [30, 78, 79].

Os biomarcadores celulares da disfunção do proteassoma — agregados de proteínas ubiquitinadas, ativação da via NRF1, aumento da autofagia e da mitofagia, ativação da resposta integrada ao stress e assinatura de interferão tipo I — são ferramentas de investigação, sem validação clínica para o diagnóstico [29]. Há divergência sobre a assinatura de interferão na síndrome de Stankiewicz-Isidor: a série de 24 doentes propôs que a síndrome pode ser diagnosticada bioquimicamente por essa assinatura, enquanto a série familiar de 2025 encontrou perturbações não específicas e nenhum doente com autoinflamação clínica [77, 79]. A análise facial automatizada sugeriu um fenótipo facial reconhecível na síndrome de Yu-Kury, mas não na forma dominante de PSMC3 [30, 73].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tipos da classe

6.2. Diferencial fora da classe

6.3. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é o das restantes interferonopatias. A CANDLE/PRAAS e a SAVI partilham com a síndrome de Aicardi-Goutières a assinatura de interferão crónica, mas diferem na inflamação sistémica, porque a PCR e a VS estão elevadas nas duas primeiras e raramente na terceira [5]. Os exantemas nodulares ou anulares violáceos e a paniculite com lipodistrofia apontam para CANDLE/PRAAS; a doença intersticial pulmonar precoce aponta para SAVI; a encefalopatia com leucoencefalopatia e calcificações precoces aponta para Aicardi-Goutières [5]. Os mímicos genéticos de CANDLE reconhecidos pelo consenso são as variantes de splicing do exão 5 de IKBKG (NEMO-NDAS), as variantes frameshift de SAMD9L (SAAD) e as variantes recessivas de RNASEH2A/B/C [5].

O segundo diferencial é o das doenças autoinflamatórias mediadas pela IL-1 e das febres periódicas, como a NOMID/CINCA, a síndrome TRAPS e o défice de mevalonato-cinase: as crises são episódicas, a lipodistrofia e a paniculite crónica não fazem parte do quadro, a assinatura de interferão é normal e a resposta ao bloqueio da IL-1 é boa, ao contrário da CANDLE [2, 47, 97, 98].

O terceiro diferencial é o das lipodistrofias. Na lipodistrofia congénita generalizada, a perda de gordura existe desde o nascimento ou aparece no primeiro ano, acompanha-se de hipertrofia muscular, hipertrigliceridemia e diabetes insulinorresistente, que surge em 25 a 35% dos doentes, sobretudo entre os 15 e os 20 anos, e não há inflamação [101]; as lipodistrofias parciais familiares, a displasia mandibuloacral e o leprechaunismo também não têm febre nem paniculite; a lipodistrofia parcial adquirida de Barraquer-Simons é adquirida e sem doença sistémica precoce [2, 40, 100]. A análise de agrupamento da série JMP mostrou que o quadro é distinto das laminopatias progeroides [40].

As paniculites neutrofílicas e lobulares de outras causas, como o défice de α1-antitripsina, e a síndrome de Sweet do lactente, cuja histologia pode enganar, completam o diferencial cutâneo [2, 103]. As formas dominantes com imunodeficiência têm diferencial com as imunodeficiências combinadas graves e a síndrome de Omenn de outras causas, como o défice parcial de RAG ou de Artemis, que se apresenta com atraso de crescimento, eritrodermia, adenopatias, hepatoesplenomegalia e infeções graves [4, 51].

6.4. Diferencial da síndrome KLICK e das proteassomopatias do neurodesenvolvimento

O diferencial da síndrome KLICK é o das queratodermias palmoplantares transgredientes com bandas constritivas e o das ictioses congénitas generalizadas [33, 87].

O diferencial mais importante é com a síndrome de Vohwinkel, que também tem lesões hiperqueratósicas lineares e tendência para bandas de constrição; na síndrome KLICK, as lesões estriadas nas pregas, a hipergranulose com grânulos de querato-hialina anómalos, a ausência do padrão em favo de mel e a herança autossómica recessiva orientam o diagnóstico, e a ausência de variantes da loricrina e da conexina 26 separa-a da síndrome de Vohwinkel, da síndrome KID e das eritroqueratodermias [87]. A apresentação com placas eritematosas e hiperqueratósicas bem delimitadas aproxima-a da eritroqueratodermia e da queratodermia por loricrina, e só o estudo de POMP esclarece [84]. A PRAAS2, embora alélica, não entra no diferencial clínico: a dermatose é neutrofílica, com vasculite leucocitoclástica, e há imunodeficiência combinada e autoimunidade [28, 46].

O diferencial das proteassomopatias do neurodesenvolvimento é o das perturbações do neurodesenvolvimento sindrómicas com malformações, para o qual a sequenciação genómica é o instrumento discriminante [29]. A síndrome de Aicardi-Goutières, que também tem assinatura de interferão sem inflamação sistémica proeminente, distingue-se pela encefalopatia precoce com leucoencefalopatia e calcificações (secção 6.2), enquanto as alterações descritas na ressonância magnética das proteassomopatias do neurodesenvolvimento são inespecíficas (atraso da mielinização, atrofia, hipoplasia do corpo caloso, da ponte ou do cerebelo, quistos da pineal, heterotopia) [5, 29, 30]. Em relação às PRAAS, faltam a febre, a paniculite, a lipodistrofia e os reagentes de fase aguda elevados [29]. Na forma recessiva de PSMC3, a associação de surdez congénita e catarata precoce tem um diferencial próprio: a síndrome de Aymé-Gripp por variantes de novo de MAF (catarata, surdez, défice intelectual, convulsões e fácies tipo trissomia 21), as variantes dominantes de WFS1 com diabetes neonatal ou da infância e, sobretudo, as causas teratogénicas, em particular as infeções congénitas [74].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e objetivos do tratamento

O consenso EULAR/ACR (European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology) define como objetivo do tratamento das interferonopatias tipo I reduzir a inflamação sistémica e de órgão, prevenir ou limitar o aparecimento e a progressão do dano de órgão e melhorar a qualidade de vida (princípio geral C; nível de evidência 2, grau B; concordância 9,8±0,5 numa escala de 0 a 10) [5]. O ponto 9 concretiza esse objetivo: o tratamento deve procurar o controlo da doença ou a baixa atividade, para impedir a progressão do dano, e na CANDLE/PRAAS esse controlo deve ser mantido com a menor dose possível de glucocorticoides (nível 2, grau B para o objetivo de controlo; nível 4, grau C para a dose mínima de glucocorticoides; concordância 9,4±1,2) [5]. A confirmação genética é a condição prévia, porque permite o tratamento dirigido e o aconselhamento genético [5].

Com as estratégias disponíveis, a remissão inflamatória só é atingida num subconjunto de doentes, descrito sobretudo na CANDLE/PRAAS; o objetivo realista para os restantes é a redução da inflamação e a contenção do dano, com ajustes terapêuticos e vigilância estreita [5]. O dano já instalado é irreversível, o que dá prioridade ao tratamento precoce: a lipoatrofia e as contraturas estabelecidas não regridem quando a inflamação ativa é controlada [5, 47]. A eficácia dos inibidores das cinases Janus na CANDLE/PRAAS depende de exposições superiores às usadas na artrite reumatoide, o que obriga a pesar o controlo da inflamação contra a imunossupressão, as citopenias e a reativação do poliomavírus BK [76, 106].

As definições operacionais de resposta usadas nos estudos de referência servem de alvo terapêutico na prática e estão reunidas na tabela seguinte. O score diário de sintomas (DDS, daily diary score) é a média diária, registada pelo doente ou cuidador, das pontuações dos sintomas da doença (febre, exantema, dor musculoesquelética, cefaleia, fadiga e outros), somadas e divididas pelo número de sintomas avaliados [31].

A organização do tratamento segue esta lógica: inibidor das cinases Janus como terapêutica dirigida de base, glucocorticoides como ponte e na menor dose eficaz, ajuste da dose do inibidor ao peso, à função renal e à atividade, com reduções lentas e critérios de surto para as monitorizar, bloqueio do recetor do interferão tipo I nos doentes com resposta incompleta e transplante de células estaminais hematopoiéticas nas formas refratárias ou com imunodeficiência combinada [5, 35, 76, 107]. A equipa multidisciplinar, a reabilitação e o tratamento das complicações metabólicas e de órgão completam o plano (pontos 13 a 15) [5].

7.2. Tratamento convencional e fármacos ineficazes

Antes dos inibidores das cinases Janus, nenhum tratamento era eficaz de forma consistente na CANDLE [2]. Os glucocorticoides orais e o metotrexato davam melhoria parcial, e numa revisão de 2017 o metotrexato era apontado como possível primeira linha, por opinião do autor; os anti-inflamatórios não esteroides controlavam parcialmente a febre; a dapsona e a colquicina foram ineficazes; a ciclosporina, a azatioprina e a imunoglobulina intravenosa (IGIV) deram melhoria mínima ou nenhuma; e os antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF), como o etanercept, não trouxeram benefício e foram associados a agravamento [2]. Todos os 18 doentes do programa de acesso expandido do NIH (National Institutes of Health) tinham falhado entre um e seis fármacos modificadores da doença convencionais ou biológicos, e 14 (78%) estavam sob glucocorticoides crónicos havia em média 5,7 anos (1 a 17) [31]. Os biológicos dirigidos à interleucina 1 (IL-1), ao TNF e à interleucina 6 (IL-6) têm resposta fraca, o que é coerente com o papel central do interferão tipo I e não destas citocinas [31, 108].

Os relatos mais recentes confirmam o padrão. Em quatro crianças com variantes de PSMB10 ou com variantes em PSMB8, PSMA5 e PSMC5, a azatioprina, o tocilizumab (anti-IL-6) e o metotrexato deram apenas melhoria temporária, com aparecimento de paniculite dos calcanhares após um mês de tocilizumab num dos casos; a colquicina (0,03 mg/kg/dia) com prednisolona (0,5 mg/kg/dia), iniciadas aos 8 meses, controlaram a doença durante 12 meses até à recidiva; e a prednisolona (2 mg/kg/dia) com metotrexato (10 mg/m², frequência não indicada no relato) melhorou a artrite e os marcadores sem controlar a febre nem a paniculite [49]. Na coorte de oito doentes com a variante dominante-negativa p.(Gly209Arg) de PSMB8, sete receberam glucocorticoides sistémicos (0,2 a 1 mg/kg/dia) e cinco receberam também hidroxicloroquina (um doente), micofenolato de mofetil (três), metotrexato (dois), infliximab (dois), rituximab (um), globulina antitimocítica (um) ou colquicina (um), com respostas parciais e transitórias [52]. Na revisão sistemática de 2026, o metotrexato, a azatioprina, a colquicina, a dapsona, os anti-TNF e os anti-IL-6 foram usados com frequência e com sucesso limitado, e um doente teve resposta marcada ao baricitinib depois da falência do anacinra (anti-IL-1) e do tocilizumab [80].

O consenso dá prioridade ao tratamento precoce, porque o dano instalado é irreparável, e recomenda os inibidores das cinases Janus como terapêutica de benefício demonstrado em estudos abertos; os glucocorticoides em dose alta associaram-se a acontecimentos adversos graves nos relatos revistos e não substituem a terapêutica dirigida [5, 80].

7.3. Glucocorticoides

O consenso EULAR/ACR considera os glucocorticoides benéficos para os sintomas da CANDLE/PRAAS com inflamação sistémica (ponto 12; nível 4, grau C; concordância 9,0±1,3), mas limita o seu uso pela toxicidade: o tratamento prolongado causa paragem do crescimento, obesidade troncular, hipertensão arterial, intolerância à glicose e osteopenia, pelo que deve visar-se a menor dose possível que mantenha o controlo [5]. Os glucocorticoides controlam a inflamação mas não a emaciação nem a lipoatrofia, que continuam a progredir sob prednisolona [27, 47]. Nos surtos agudos podem ser necessários glucocorticoides sistémicos, associados ao tratamento específico do órgão atingido [2].

As doses descritas antes do inibidor das cinases Janus são altas e prolongadas. No programa do NIH, a mediana à entrada era de 0,44 mg/kg/dia de equivalente de prednisona (intervalo interquartil 0,31–1,09), em 14 de 18 doentes, mantida em média 5,7 anos; um dos critérios de elegibilidade era receber pelo menos 0,15 mg/kg/dia ou ter falhado os glucocorticoides orais [31]. No estudo japonês de fase 2/3, a dose média basal era de 0,2 mg/kg/dia [90]. Nos relatos de casos, a prednisolona foi iniciada com 0,5 a 2 mg/kg/dia, com recidiva das lesões ao reduzir a dose [49], e na forma dominante-negativa de PSMB8 foram usados 0,2 a 1 mg/kg/dia [52]. Os pulsos de corticosteroide foram usados em complicações graves: na anemia hemolítica autoimune da doente com PRAAS4 e na síndrome de ativação macrofágica de um doente que suspendeu o baricitinib, tratado com pulsos de metilprednisolona e depois com prednisolona 30 mg/dia [47, 76]. Os relatos não indicam a dose dos pulsos; os pontos a considerar EULAR/ACR de 2022 para a linfo-histiocitose hemofagocítica e a síndrome de ativação macrofágica indicam, para esta situação noutras doenças, metilprednisolona intravenosa de 10 a 30 mg/kg/dia, até 1 g, administrada diariamente, dose que aqui se aplica por extrapolação [110].

A redução sob inibidor das cinases Janus é guiada pelo DDS e pelos marcadores inflamatórios. No programa do NIH, os glucocorticoides foram reduzidos durante a escalada do baricitinib e de novo depois de atingida a dose ótima; a mediana desceu para 0,11 mg/kg/dia (0,02–0,24), 10 de 14 doentes cumpriram o critério de redução bem-sucedida e 5 de 10 doentes CANDLE suspenderam-nos de forma definitiva, sem regresso dos sintomas [31]. A recuperação de crescimento ocorreu em 9 dos 13 doentes com potencial de crescimento que conseguiram baixar a dose abaixo de 0,16 mg/kg/dia, e a densidade mineral óssea aumentou; os autores descrevem o efeito sobre o crescimento como mais marcado nos doentes que baixaram a dose abaixo desse limiar [31]. No estudo japonês, em doentes com síndrome de Nakajo-Nishimura com idade média de 39,2 anos, a redução foi menor: −23,5% em média nos cinco doentes no fim do período primário e −18,4% no fim da manutenção, com redução em 3 de 5 [90]. Nos relatos de casos, a suspensão demorou 6 meses sob baricitinib numa criança com PSMB10 [49] e 14 meses sob ruxolitinib na doente com PSMG2, a partir de 0,6 mg/kg/dia [47]. Na forma dominante-negativa de PSMB8, a associação do baricitinib ao anifrolumab foi necessária para suspender os glucocorticoides [52].

Os critérios de surto da coorte do NIH aplicam-se também à redução dos glucocorticoides, e os doentes sob doses altas devem ser vigiados quanto à pressão arterial, à glicemia, ao crescimento, à densidade mineral óssea e às complicações oftalmológicas do uso prolongado [5, 76]. Os critérios de surto não estão ajustados para doses altas de glucocorticoides, o que limita a sua interpretação nos doentes que ainda não as reduziram [76].

7.4. Inibidores das cinases Janus

7.4.1. Mecanismo e fármacos

O recetor do interferão tipo I sinaliza através das cinases Janus, que fosforilam o fator de transcrição STAT1 e induzem os genes estimulados por interferão; os inibidores das cinases Janus reduzem, de forma dependente da dose, a fosforilação de STAT1 mediada pelo interferão alfa e interrompem o circuito de amplificação do interferão [5, 106]. Os três fármacos usados na CANDLE/PRAAS são de primeira geração: o baricitinib inibe JAK1 e JAK2, o ruxolitinib inibe JAK1 e JAK2 com inibição ligeira de TYK2, e o tofacitinib inibe JAK1 e JAK3 com inibição ligeira de JAK2 [80]. Nos doentes tratados com baricitinib, as concentrações que bloqueiam 50% da fosforilação de STAT1 induzida pelo interferão alfa foram mais baixas nos linfócitos T CD4+ e CD8+ (51,1 e 43,3 nM) do que nos monócitos (137,7 nM); a supressão acompanhou a concentração plasmática e desapareceu no vale, entre tomas, o que fundamenta o fracionamento da dose nas crianças [106]. O efeito traduziu-se numa descida, dependente da dose, da proteína IP-10 (CXCL10) sérica e do score de interferão de 25 genes, mais acentuada na CANDLE do que na SAVI [106]. Não há relatos publicados de uso de upadacitinib, abrocitinib ou ritlecitinib na CANDLE/PRAAS [80].

7.4.2. Evidência

O consenso EULAR/ACR considera os inibidores das cinases Janus benéficos para os sintomas da CANDLE/PRAAS (ponto 10; nível 2, grau B; concordância 9,3±0,9), com o baricitinib como fármaco mais usado e o ruxolitinib e o tofacitinib como opções descritas [5]. Não há ensaios aleatorizados; a evidência vem de um programa de acesso expandido, de um estudo aberto japonês, de séries e de casos, reunidos numa revisão sistemática (ver tabela de ensaios na subsecção 7.12) [31, 80, 90].

No programa de acesso expandido do NIH (NCT01724580), 18 doentes (10 com CANDLE, 4 com SAVI e 4 com outras interferonopatias), com idade média de 12,5 anos à entrada (1,2 a 24,1), foram incluídos entre outubro de 2011 e fevereiro de 2017 e tratados em média durante 3,0 anos (1,5 a 4,9) [31]. No fim do seguimento, 12 de 18 doentes (67%) cumpriam o critério de melhoria do DDS, incluindo 80% dos doentes CANDLE; o DDS mediano desceu de 1,3 (0,93–1,78) para 0,25 (0,10–0,63) e 10 de 14 doentes cumpriram o critério de redução dos glucocorticoides [31]. Cinco dos dez doentes CANDLE (50%) atingiram remissão, sem sintomas, com PCR normal e sem glucocorticoides; nas visitas seguintes, durante uma média de 654 dias (581 a 822), a PCR esteve abaixo de 5 mg/L em 84,6% das visitas e o score de interferão foi normal em 66,7% [31]. A miosite e a aldolase melhoraram (p=0,06), o escore Z da altura passou de −4,03±2,64 para −3,19±2,33 nos 13 doentes com potencial de crescimento e o da densidade mineral óssea de −3,25±1,97 para −2,20±1,36 (p<0,005) [31]. A inibição não corrigiu as alterações metabólicas: os lípidos medianos (HDL, LDL e triglicéridos) subiram, a esteatose hepática pré-existente não melhorou em dois doentes e apareceu de novo em três doentes CANDLE com hiperlipidemia basal, o que sugere um mecanismo da esteatose independente da inflamação mediada pelo interferão [31]. Três doentes suspenderam o fármaco: dois sem diagnóstico genético, por falta de eficácia e por osteonecrose com resposta insatisfatória, e um doente CANDLE, por virémia BK com azotemia [31]. O desenho aberto, sem hipóteses definidas a priori nem ajuste para comparações múltiplas, com os doentes como controlo de si próprios, limita a força destes resultados [31].

No estudo japonês de fase 2/3 (NCT04517253), os cinco doentes com síndrome de Nakajo-Nishimura tinham idade média de 39,2 anos (15 a 48), passaram por um período de 12 semanas sem o fármaco para medir a atividade basal e por um período de 8 semanas de ajuste da dose segundo o peso e a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), com comprimidos ou suspensão oral abaixo de 40 kg [90]. A dose diária máxima variou entre 8 e 12 mg; o DDS médio desceu 0,22 na semana 20 e 0,18 na semana 52, com melhoria em 60% dos doentes contra 80% no programa do NIH, diferença que os autores atribuem à idade média mais alta [90]. Entre os nove doentes do estudo houve três acontecimentos adversos graves (síndrome coronária aguda, pancitopenia relacionada com o fármaco e aspergilose broncopulmonar), e um doente com síndrome de Nakajo-Nishimura suspendeu o tratamento por pneumonia a Pneumocystis jirovecii relacionada com o fármaco; um doente com SAVI morreu de hemorragia intracraniana, considerada não relacionada com o fármaco; o vírus BK foi detetado em três doentes (33,3%) [90]. Somando os doentes do programa de acesso expandido acompanhados depois da publicação inicial, 20 de 23 (87%) desenvolveram virúria BK [90]. O estudo terminou em novembro de 2024 por decisão do promotor, invocando razões de eficácia [111].

A revisão sistemática de 2026 (pesquisa até setembro de 2025) incluiu 16 estudos — dois ensaios, um estudo retrospetivo, duas séries e onze relatos de caso — com 46 doentes, idade mediana de 4,5 anos no início (do período neonatal aos 18 anos), tratados com baricitinib (73,9%), tofacitinib (23,9%) ou ruxolitinib (2,1%) [80]. Nos 26 doentes descritos em artigos completos, a resposta foi completa em 42,3%, significativa em 11,5%, parcial em 38,5% e ausente em 7,6%; no conjunto dos 46, que inclui 20 doentes descritos apenas em resumos de congressos, as proporções foram de 28,2%, 8,6% e 58,6% para as três categorias de resposta, com duas mortes apesar do tratamento [80]. Os acontecimentos adversos foram sobretudo infecciosos (infeções respiratórias altas em 28,2% e infeção por vírus BK em 19,5%), com alterações das enzimas hepáticas, dos lípidos, da creatina cinase e das plaquetas [80]. As categorias de resposta foram definidas pelos revisores a partir de descrições qualitativas, a comparação entre fármacos não foi possível e o seguimento foi curto na maioria dos relatos; a revisão atribui ao programa do NIH uma morte após suspensão por lesão renal aguda e surtos em nove de dez doentes após redução, dados que não coincidem com os artigos originais, que registam ausência de mortes até ao corte de dados e surtos em 7 de 14 reduções em 9 doentes [31, 76, 80].

7.4.3. Resposta segundo o genótipo e o fármaco

A resposta varia com o genótipo. A normalização prolongada da assinatura de interferão só foi observada num subconjunto de doentes com variantes bialélicas de PSMB8 [76]. Na forma dominante-negativa de PSMB8 p.(Gly209Arg), cinco de oito doentes receberam inibidores das cinases Janus (três tofacitinib e dois baricitinib); todos melhoraram, com resolução das lesões cutâneas e melhoria da miosite, mas a normalização dos marcadores inflamatórios e da assinatura de interferão foi apenas parcial, ao contrário do que sucede nas formas bialélicas [52]. Num desses doentes, o baricitinib a 0,2 mg/kg/dia não suprimiu a assinatura e obrigou a glucocorticoides em dose alta, a escalada para 0,3 mg/kg/dia foi limitada por infeções recorrentes, e só a associação com anifrolumab permitiu baixar o baricitinib para 0,1 mg/kg/dia e suspender os glucocorticoides [52]. Um recém-nascido com a mesma variante respondeu ao baricitinib [62].

Nas crianças com variantes bialélicas de PSMB10, o baricitinib a 3 mg/dia (0,3 mg/kg/dia), iniciado com 1 ano e 8 meses, suprimiu as lesões cutâneas e a febre, normalizou as enzimas hepáticas, a PCR e a velocidade de sedimentação (VS) e permitiu suspender os glucocorticoides em 6 meses; noutra criança, o baricitinib a 2 mg/dia (0,1 mg/kg/dia), iniciado aos 6 anos e associado ao metotrexato, levou à remissão; o tofacitinib a 0,9 mg/kg/dia deu resposta apenas parcial numa terceira criança, com PCR de 33 mg/L e prednisolona a 0,44 mg/kg/dia aos 3,5 anos [49]. Numa menina com variantes em PSMB8, PSMA5 e PSMC5, o tofacitinib foi aumentado até 30 mg/dia (0,7 mg/kg/dia) e só controlou a doença em associação com tocilizumab subcutâneo 162 mg (3,8 mg/kg) a cada duas semanas [49]. No lactente com a variante dominante de PSMB9 p.(Gly156Asp) que precisou de oxigenação por membrana extracorporal, o tofacitinib permitiu o desmame antes do transplante [65]. Na doente com PRAAS4 por PSMG2, o ruxolitinib, iniciado aos 8 anos com 5 mg duas vezes por dia e aumentado com o peso, controlou a inflamação e permitiu suspender a prednisolona (secção 10) [47]. Na revisão sistemática, o baricitinib deu resposta completa em 10 doentes, significativa em 3, parcial em 20 e ausente em 1, e o tofacitinib resposta completa em 3, significativa em 1, parcial em 6 e ausente em 1; o ruxolitinib, usado num único doente, deu resposta parcial; os autores não fizeram comparação formal entre fármacos, pela dimensão e heterogeneidade das amostras [80].

7.4.4. Farmacocinética e esquema de doses do baricitinib

O baricitinib (Olumiant®) é eliminado sobretudo por via renal. Na análise farmacocinética populacional de 18 doentes do programa do NIH, tratados com doses de 0,1 a 17 mg/dia (0,01 a 0,82 mg/kg/dia), o peso influenciou o volume de distribuição e a TFGe influenciou a depuração [106]. A semivida foi de 4,4 horas abaixo de 20 kg, 5,0 horas entre 20 e 40 kg e 7,0 horas acima de 40 kg, contra cerca de 10 horas em adultos saudáveis e 12,5 horas na artrite reumatoide; a depuração por quilograma foi mais alta nas crianças mais pequenas, o que obriga a tomas até quatro vezes por dia abaixo de 20 kg [106]. Com TFGe abaixo de 120 mL/min/1,73 m², a exposição normalizada pela dose foi 52 a 59% maior do que em doentes do mesmo peso com função renal superior, e um doente com TFGe entre 54 e 76 mL/min/1,73 m² teve semivida estimada de 17 a 19,2 horas [106]. Nas doses clinicamente eficazes, a área sob a curva de concentração em 24 horas (AUC24) teve média geométrica de cerca de 2388 nM·h, 1,83 vezes a observada na artrite reumatoide com 4 mg uma vez por dia (cerca de 1304 nM·h), e cinco doentes CANDLE normalizaram o score de interferão de forma prolongada com AUC24 entre cerca de 1500 e 2000 nM·h [106]. A dose média final foi de 8,1±2,4 mg/dia (0,24±0,13 mg/kg/dia) [106].

A proposta de posologia por peso e por TFGe deriva destas doses toleradas e eficazes e é o esquema a que remete o consenso EULAR/ACR para orientar o ajuste na criança em crescimento [5, 106]. O programa exigia peso de pelo menos 8,5 kg e idade de pelo menos 17,5 meses, excluía doentes com TFGe abaixo de 40 mL/min/1,73 m², e não há dados abaixo de 8,5 kg [106]. No início do programa, sem dados farmacocinéticos pediátricos, a dose inicial foi de 100 µg uma vez por dia, com escalada progressiva; esta dose histórica foi substituída pela tabela seguinte [31, 106].

As doses eficazes na CANDLE/PRAAS (4 a 12 mg/dia na proposta de Kim, contra 1 a 4 mg/dia nos rótulos) são fracionadas em duas a quatro tomas, pelo que todo o uso é fora de indicação e fora das condições do rótulo; a dose de referência é a da proposta de Kim, citada pelo consenso, e o rótulo serve de comparação [5, 106, 112, 113]. O limiar de TFGe da proposta (120 mL/min/1,73 m²) é mais alto do que os limiares de insuficiência renal dos rótulos de adultos, o que os autores relacionam com a necessidade de limiares mais altos na criança [106]. A EMA avaliou doses até 12 mg/dia em 71 doentes pediátricos com CANDLE, condições relacionadas, SAVI, dermatomiosite juvenil e síndrome de Aicardi-Goutières, sem conclusão de eficácia por insuficiências metodológicas e com frequências de acontecimentos adversos mais altas do que nas indicações de adultos [112]. No estudo japonês, a dose diária máxima foi de 8 a 12 mg [90].

Na escalada, a dose é aumentada quando o DDS se mantém igual ou superior a 0,5, ou persistem sintomas de atividade, sem sinais de toxicidade como a descida da hemoglobina [31]. No estudo japonês, a fase de ajuste durou 8 semanas e a dose podia ser modificada com a variação de peso [90]. Na coorte do NIH, o tempo médio até à dose clinicamente eficaz foi de 1,06±0,65 anos [76]. Os comprimidos de 1, 2 e 4 mg podem ser dispersos em cerca de 10 mL (mínimo 5 mL) de água à temperatura ambiente e administrados por via oral, por gastrostomia ou por sonda nasogástrica ou orogástrica, e a manipulação de comprimidos esmagados exige proteção [113]. Em Portugal estão comercializadas as dosagens de 2 mg e 4 mg [116]. O estudo japonês permitiu uma suspensão oral nos doentes abaixo de 40 kg [90]; as fontes consultadas não descrevem uma suspensão oral de baricitinib comercializada. Os inibidores potentes do transportador OAT3, como o probenecide, aumentam a exposição e obrigam a reduzir a dose segundo o rótulo [113]. Os rótulos recomendam não iniciar o fármaco com contagem absoluta de linfócitos abaixo de 500/µL, de neutrófilos abaixo de 1000/µL ou hemoglobina abaixo de 8 g/dL, e interromper até recuperação; a vigilância durante o tratamento está descrita na subsecção 7.5 [112, 113].

7.4.5. Redução de dose, ajuste com o crescimento e suspensão

A redução da dose do inibidor das cinases Janus é necessária em três situações: citopenias, carga viral BK no sangue, que se procura manter dentro dos limites de segurança usados no transplante renal, e crescimento da criança, porque a depuração e o volume de distribuição relativos diminuem com o peso [76]. Na coorte do NIH, entre abril de 2014 e dezembro de 2019, houve 14 reduções em 9 dos 10 doentes CANDLE, com duração média de tratamento de 6,3±2,3 anos; a carga viral BK no sangue e na urina desceu depois das reduções, mas 7 das 14 reduções (50%) desencadearam surto, cinco clínicos e dois subclínicos [76]. As quatro reduções superiores a 25% da dose desencadearam todas surto (p<0,05), dois clínicos e dois subclínicos; nas reduções inferiores a 25%, a síntese do estudo indica surto em 29%, e o texto descreve surtos clínicos em 2 de 10 reduções [76]. O tempo entre a redução e o cumprimento dos critérios de surto variou entre 1 e 55 dias (média 15,3±20,7), dependente da data da colheita [76]. Um doente com provável nefropatia BK e creatinina elevada suspendeu o baricitinib 8 dias depois de uma redução e desenvolveu síndrome de ativação macrofágica, tratada com pulsos de metilprednisolona e depois com prednisolona 30 mg/dia [76].

Em 153 visitas de seis doentes, os critérios de surto foram cumpridos em 43,14% das 51 visitas com doses abaixo das recomendadas e em 12,75% das 102 visitas com doses otimizadas (p<0,0001); a dose mediana foi de 6,00 mg/dia nas visitas com dose baixa e de 9,00 mg/dia nas visitas com dose otimizada, a dose mediana de prednisona foi de 0,149 e de 0,00 mg/kg/dia, e a diferença manteve-se depois de ajustar para os glucocorticoides (p=0,03) [76]. O score de interferão mediano foi de 254,46 nas visitas com dose baixa e de 45,93 nas visitas com dose otimizada (p<0,0001) [76]. Os autores concluem que, atingido o controlo, se deve procurar a menor dose eficaz, mas que as reduções devem ser lentas, graduais e vigiadas, e alertam contra reduções grandes e contra a suspensão abrupta, pelo risco de surtos de ressalto graves, incluindo a síndrome de ativação macrofágica, agravado pela semivida curta do fármaco [76]. O consenso EULAR/ACR acrescenta que a suspensão pode causar surtos de privação e que o tratamento não deve ser interrompido sem contraindicação específica [5]. O rótulo do ruxolitinib também recomenda desmame gradual, por risco de exacerbação dos sintomas após a interrupção [117].

7.4.6. Critérios de surto

Os critérios de surto da CANDLE/PRAAS foram desenvolvidos a partir dos surtos observados após as reduções de dose, comparando cada visita com uma visita de referência, que é a última visita com análises antes do período de redução, numa fase de doença controlada [76].

Fonte: [76].

Dos sete surtos identificados clinicamente, seis cumpriram os critérios; o doente que não os cumpriu tinha cefaleias, úlceras orais, dor musculoesquelética e fadiga, com linfopenia como única alteração laboratorial, e o seu score de interferão de 25 genes subiu de 31,21 para 236,29 (limiar 44,2) [76]. A inclusão do score de interferão aumentou a proporção de visitas com critérios de surto de 37,93% para 58,62% nas visitas com dose baixa e de 10,13% para 20,25% nas visitas com dose otimizada, sobretudo nos doentes linfopénicos com PCR baixa [76]. O score flutua até 20% num mesmo dia nos doentes com doença ativa, pelo que só deve ser usado como critério nos doentes controlados; onde não estiver disponível, aplicam-se os critérios sem ele [76]. Os critérios servem para monitorizar a redução dos glucocorticoides e do inibidor das cinases Janus, ajustar a dose durante o crescimento, decidir a intensificação depois de um surto e desenhar ensaios de suspensão aleatorizada [76]. As limitações são as de um estudo retrospetivo, sem grupo de controlo, com a mesma coorte pequena usada para desenvolver e para avaliar os critérios, sem ajuste para doses altas de glucocorticoides e sem validação noutras interferonopatias [76].

7.5. Vigilância da toxicidade durante a inibição das cinases Janus

A reativação do poliomavírus BK é o acontecimento adverso característico desta população. No programa do NIH, a virúria e a virémia BK apareceram neste grupo de doentes e não nas coortes de artrite reumatoide; um doente com CANDLE suspendeu o tratamento por virémia BK com azotemia e doença tubulointersticial renal, e os títulos urinários e sanguíneos dos restantes mantiveram-se estáveis ao longo de dois anos; na análise farmacocinética, a virémia BK surgiu em 44% dos doentes, com títulos baixos e estáveis nas doses de manutenção [31, 106]. No estudo japonês, o vírus BK foi detetado em 3 de 9 doentes (33,3%) [90]. O consenso recomenda medir a carga viral BK no sangue e na urina e avaliar a função renal antes de iniciar o fármaco, na avaliação basal e depois em cada visita, porque não existe tratamento comprovado para a nefropatia BK e a conduta depende da deteção precoce e da redução da imunossupressão (ponto 11; nível 4, grau C para a CANDLE; concordância 9,3±1,6) [5]. Antes de iniciar, o consenso recomenda também ecografia renal basal e razão proteína/creatinina ou albumina/creatinina na urina [5]. Outras reativações virais, como o herpes, estão descritas, mas os dados são insuficientes para recomendar profilaxia antiviral de rotina [5]. As infeções respiratórias altas foram os acontecimentos adversos mais frequentes, com dois casos de herpes zóster em 63 doentes-ano de exposição e sem mortes no programa [31]. Um doente sem diagnóstico genético desenvolveu osteonecrose do fémur [31]. A vigilância inclui ainda trombocitose, leucopenia, anemia, provas hepáticas e perfil lipídico [5, 112]. O rótulo do baricitinib recomenda avaliar os lípidos cerca de 12 semanas após o início e tratar a dislipidemia segundo as diretrizes gerais, rastrear tuberculose latente e hepatites víricas antes de iniciar e não iniciar em caso de linfopenia, neutropenia ou anemia significativas; o aviso em caixa abrange infeções graves, mortalidade, neoplasias, acontecimentos cardiovasculares maiores e trombose [112, 113]. O rótulo europeu acrescenta que, nas indicações aprovadas, o fármaco só deve ser usado sem alternativa adequada em pessoas com 65 anos ou mais, com doença aterosclerótica ou fatores de risco cardiovascular e com fatores de risco de neoplasia [112].

7.6. Bloqueio do recetor do interferão tipo I

O anifrolumab é um anticorpo monoclonal dirigido à subunidade 1 do recetor do interferão tipo I. Numa série aberta de quatro doentes com SAVI e um com CANDLE, normalizou a expressão dos genes estimulados por interferão e deu melhoria clínica além da obtida com o inibidor das cinases Janus isolado, permitiu reduzir e suspender os corticosteroides com menor imunossupressão global, e melhorou o estado metabólico e o crescimento; em dois doentes com SAVI foi suficiente em monoterapia [107]. Na forma dominante-negativa de PSMB8 p.(Gly209Arg), dois doentes com resposta incompleta ao inibidor das cinases Janus receberam anifrolumab: ambos normalizaram o score de interferão, suspenderam os glucocorticoides e reduziram a dose alta do inibidor, mas mantiveram linfopenia, infeções virais recorrentes e progressão da doença hepática, com agravamento da esplenomegalia e das transaminases [52]. Num deles, o anifrolumab em monoterapia manteve o score de interferão baixo mas foi seguido de surto, com exantema, miosite e subida da quimiocina CXCL9, que regrediu com a reintrodução do baricitinib, o que sugere que a desregulação imunitária desta forma ultrapassa a via do interferão tipo I [52]. Os autores propõem o bloqueio do recetor como acréscimo nos doentes com resposta incompleta ou com imunodeficiência mediada por células T [52]. O uso é investigacional nestas doenças: o rótulo norte-americano cobre apenas o lúpus eritematoso sistémico moderado a grave do adulto sob terapêutica padrão, com 300 mg em perfusão intravenosa de 30 minutos a cada 4 semanas ou 120 mg por via subcutânea semanal, e a autorização europeia cobre a terapêutica adjuvante do lúpus ativo do adulto [118, 119]. Em Portugal e no Brasil não há indicação aprovada para interferonopatias; o anifrolumab tem registo ativo no Brasil como Saphnelo® [120].

7.7. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

O proteassoma é ubíquo, pelo que não era evidente que a substituição do sistema hematopoiético corrigisse a doença; a experiência publicada mostra que corrige, ao menos nas formas em que o fenótipo depende das células imunitárias [35]. Num rapaz com PRAAS3 por duas variantes de PSMB4, com vasculite cutânea resistente, trombocitopenia crónica e atraso de crescimento, um primeiro transplante com condicionamento de intensidade reduzida aos 20 meses foi seguido de perda do quimerismo linfoide e recidiva, e um segundo transplante mieloablativo aos 3 anos alcançou 100% de quimerismo do dador, com melhoria dos sintomas (exceto a trombocitopenia), recuperação do crescimento e aparecimento posterior de lipodistrofia ligeira; a função do proteassoma, a homeostasia proteica e a assinatura de genes estimulados por interferão normalizaram [35, 64]. Em dois doentes com doença autoinflamatória e imunodesregulação por POMP, o transplante corrigiu a imunodeficiência e a desregulação imunitária, com 100% de enxerto do dador e descida dos genes regulados pelo interferão tipo I [121]. No doente com PSMB9 p.(Gly156Asp) que exigiu oxigenação extracorporal, o tofacitinib permitiu o desmame e o transplante de sangue do cordão aos 7 meses levou à remissão, sem necessidade do fármaco nem recidiva dois anos depois [65]. Nas formas dominantes de PSMB10 com imunodeficiência combinada grave, o transplante é o tratamento necessário, mas os resultados foram maus: dos seis lactentes, dois morreram no período peritransplante e dois tardiamente, com complicações inflamatórias graves como doença do enxerto contra o hospedeiro e microangiopatia trombótica, e o único sobrevivente a longo prazo beneficiou de mosaicismo revertente [35, 51]. Na forma dominante-negativa de PSMB8, um doente com infeções crónicas por Pseudomonas aeruginosa, bronquiectasias precoces e progressão da hiperplasia nodular regenerativa hepática com esplenomegalia estava em avaliação para transplante à data da publicação [52]. Na série de 2026 com variantes dominantes de PSMB10 e doença hepática, a doença vascular grave antes e depois do transplante levou os autores a ponderar com cautela a indicação [70]. Assim, o transplante é opção nas formas refratárias e nas formas com imunodeficiência, com indicação a discutir caso a caso [35].

7.8. Tratamento de suporte e das complicações

A fisioterapia desde cedo previne e limita as contraturas articulares [2, 11]. A lipodistrofia e as suas consequências metabólicas exigem acompanhamento por endocrinologia, com dieta e controlo dos lípidos e da glicemia [2]. As complicações autoimunes tratam-se de forma convencional: a doente com PRAAS4 e anemia hemolítica autoimune recebeu transfusões, pulsos de corticosteroide, quatro infusões de rituximab e um curso de 19 meses de azatioprina com IGIV a cada 4 semanas [47]. A equipa deve incluir reumatologia, genética, neurologia, oftalmologia, pneumologia, cardiologia, hepatologia, gastroenterologia, hematologia, imunologia, dermatologia, endocrinologia e nefrologia, com acesso a fisiatria, tratamento de feridas, psicologia, saúde óssea, fisioterapia, estomatologia, dietética, reabilitação, ortopedia e apoio social (ponto 13; nível 5, grau D; concordância 9,9±0,3) [5]. A inflamação crónica e os corticosteroides prejudicam a saúde óssea, o crescimento e o desenvolvimento, que devem ser vigiados, assim como as complicações cardíacas e oftalmológicas do uso prolongado de corticosteroides [5].

7.9. Vacinação, infeções e COVID-19

Para a CANDLE/PRAAS, o consenso recomenda todas as vacinas de rotina, vivas e inativadas, quando o doente não está sob imunossupressores nem glucocorticoides, caso a caso; sob inibidores das cinases Janus ou outros imunossupressores, as vacinas vivas devem ser evitadas (ponto 17; nível 5, grau D; concordância 9,4±0,9) [5, 113]. Não há dados que indiquem que as vacinas de rotina desencadeiem surtos na CANDLE/PRAAS, e não há dados suficientes sobre as vacinas de ácido ribonucleico mensageiro [5]. À data do consenso, não havia evidência de que o risco de COVID-19 destes doentes fosse diferente do da população saudável, e o tratamento da interferonopatia não deve ser suspendido sem contraindicação específica (ponto 16; nível 5, grau D; concordância 9,5±0,8), tanto mais que a suspensão pode causar surtos de privação [5].

7.10. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os antagonistas do TNF, nomeadamente o etanercept, devem ser evitados, por ineficácia e relato de agravamento, e o bloqueio da IL-1 não é eficaz [2, 108]. Os rótulos do baricitinib e do tofacitinib desaconselham a associação com outros inibidores das cinases Janus, com fármacos biológicos modificadores da doença e com imunossupressores potentes como a azatioprina e a ciclosporina [113, 114]. Os inibidores da transcriptase reversa, estudados na síndrome de Aicardi-Goutières com redução do score de interferão sem benefício clínico demonstrado, não foram estudados na CANDLE/PRAAS e não devem ser usados aqui fora de investigação [5, 11]. Na gravidez, o baricitinib é contraindicado no rótulo europeu, por teratogenicidade em ratos e coelhos e possível efeito no desenvolvimento ósseo intrauterino, exige contraceção eficaz durante o tratamento e pelo menos uma semana após, e não deve ser usado durante a amamentação, porque é excretado no leite em animais [112]. As fontes consultadas não descrevem gestações em doentes com PRAAS nem recomendações perioperatórias específicas; aplicam-se os princípios gerais de manter o controlo da inflamação, evitar a suspensão abrupta do inibidor das cinases Janus pelo risco de surto de privação e vigiar as infeções [5, 76]. A transição para a medicina de adultos deve ser preparada pela equipa multidisciplinar, com incentivo às competências de autogestão e à participação nas decisões, e com monitorização do crescimento e do desenvolvimento sexual em cada visita (pontos 13 a 15) [5].

7.11. Situação regulamentar

Nenhum fármaco tem designação de medicamento órfão ou indicação aprovada para CANDLE, PRAAS, síndrome de Nakajo-Nishimura ou interferonopatia tipo I nas fontes consultadas [11, 112, 113]. No Japão, à data do estudo de fase 2/3, o baricitinib estava aprovado para artrite reumatoide, dermatite atópica, alopecia areata e pneumonia por COVID-19; as fontes consultadas não descrevem aprovação para a síndrome de Nakajo-Nishimura, o que não demonstra que ela não exista [90].

7.12. Ensaios e estudos

Nenhum destes estudos é aleatorizado nem controlado, pelo que as percentagens de resposta não se comparam entre si nem com placebo; o programa de acesso expandido não tinha hipóteses definidas a priori nem ajuste para comparações múltiplas, e os doentes serviram de controlo de si próprios [31]. A revisão sistemática inclui apenas doentes publicados e tratados, o que favorece os casos com resposta, e classifica a própria evidência como de baixo nível [80]. O estudo japonês incluiu nove doentes e terminou por decisão do promotor [111]. Os dois ensaios de fase 1 em curso em interferonopatias tipo I — o inibidor IMSB301 na Austrália (NCT07364513) e o BI 3000202 na Europa e nos Estados Unidos (NCT06878365) — excluem explicitamente os genes do proteassoma, aceitando apenas doentes com síndrome de Aicardi-Goutières, lúpus frieira familiar, síndrome COPA e variantes de DNASE2 ou ATAD3A, pelo que não cobrem a PRAAS [125, 126].

7.13. Novidades dos últimos doze meses

As novidades de 2025 e 2026 são sobretudo mecanísticas e nosológicas, sem autorizações novas. Foi descrita e caracterizada a forma com imunodeficiência por variantes monoalélicas de PSMB8, com sete indivíduos de cinco famílias (estudo humano publicado) [13], e detalhado o mecanismo da variante de novo dominante-negativa p.(Gly209Arg), com resposta parcial à inibição das cinases Janus e ao bloqueio do recetor do interferão e identificação das cinases PKR e GCN2 como alvos possíveis — série clínica de oito doentes com estudos laboratoriais, sem ensaio clínico [52]. Foram publicadas a revisão sistemática dos 46 doentes tratados com inibidores das cinases Janus [80], novas variantes dominantes de PSMB10 com doença hepática [70], uma variante de splicing de PSMB10 com segregação dominante numa família turca [71] e uma nova herança digénica envolvendo PSMA6 [63]. No plano pré-clínico, organoides cerebrais derivados de doentes mostraram que a maturação neuronal é comprometida pelo excesso de poliaminas e que a inibição da ornitina descarboxilase a corrige in vitro [60], e foi criado um modelo murino com a variante fundadora japonesa em homozigotia, destinado a testar fármacos [59]. Uma análise estrutural comparou o efeito das substituições equivalentes a p.(Thr75Met) e p.(Gly201Val) na montagem e na atividade do proteassoma [61]. Nenhum destes trabalhos altera, por si, a conduta clínica.

7.14. Divergências entre fontes

A única diretriz específica é o consenso EULAR/ACR de 2021, publicado em 2022 em duas revistas com o mesmo conteúdo [5, 55]. Não há outra sociedade com recomendações próprias para esta doença, pelo que não há divergências entre diretrizes a assinalar; a limitação assumida pela própria força-tarefa é a falta de evidência de alto nível, com várias afirmações apoiadas em opinião de peritos [5]. Entre o consenso e os reguladores há uma divergência material: o consenso recomenda os inibidores das cinases Janus e remete para doses pediátricas publicadas, enquanto os rótulos norte-americano e europeu não contemplam a indicação e a EMA, ao avaliar os dados pediátricos, não concluiu quanto à eficácia [5, 112]. A referência para a prática é o consenso; o rótulo serve de comparação e delimita o que está autorizado [5]. Entre o livro de referência consultado e a diretriz há a divergência esperada pela data: Saudubray limita-se a citar as variantes de PSMB8 em tabelas de orientação, sem recomendações terapêuticas [54].

7.15. Tratamento da síndrome KLICK

Não há tratamento dirigido ao mecanismo nem ensaio clínico; a abordagem é a das perturbações da queratinização, conduzida por dermatologia: banho, emolientes e queratolíticos tópicos para a ictiose e para a queratodermia, e retinoides orais nas formas com repercussão funcional [28, 87, 127]. A evidência de benefício dos retinoides orais na síndrome KLICK vem de relatos de caso: o doente da descrição de 1997 melhorou com etretinato, e o doente brasileiro melhorou com acitretina durante dez anos, recaiu ao suspender e voltou a melhorar com a reintrodução em dose baixa, o que mostra um efeito suspensivo e não curativo [82, 87]. O consenso norte-americano de 2021 sobre retinoides nas ictioses e noutras perturbações da cornificação inclui a síndrome KLICK entre as formas com melhoria documentada sob retinoides orais ou tópicos (nível de evidência II, grau B), e uma revisão das queratodermias palmoplantares refere a acitretina como útil para a ictiose e para a queratodermia desta síndrome [32, 36]. Não foi descrita cirurgia das bandas constritivas na síndrome KLICK nas fontes consultadas; nas queratodermias com bandas, como a síndrome de Vohwinkel, os retinoides orais e a cirurgia são as opções descritas [32].

A acitretina (Neotigason® em Portugal e no Brasil; nos EUA, genéricos, depois da descontinuação do Soriatane®) é um retinoide aromático, cápsulas de 10 e 25 mg, tomadas uma vez por dia com uma refeição, porque a gordura alimentar aumenta a absorção [127–129]. A dose de referência para a síndrome KLICK é a do consenso de 2021, que a inclui expressamente; as diretrizes europeias das ictioses congénitas, atualizadas em 2024, aplicam-se por extrapolação, porque a síndrome não é uma ictiose congénita autossómica recessiva em sentido estrito; o RCM português e o rótulo norte-americano entram como comparação [36, 127–129].

As doses do consenso e da diretriz europeia são compatíveis com o RCM português no adulto, mas o consenso admite até 1 mg/kg/dia nas crianças, sem teto pediátrico próprio além do máximo geral de 75 mg/dia, o que ultrapassa o limite de 35 mg/dia do RCM nas crianças com mais de 35 kg; nessa situação, a dose do consenso é a referência e o RCM delimita as condições de autorização [36, 128].

A segurança condiciona a decisão. A acitretina é teratogénica: as diretrizes europeias exigem contraceção e testes de gravidez mensais desde um mês antes do início, durante o tratamento e até 36 meses depois da suspensão, abstinência total de álcool durante o tratamento e até 2 meses depois (o álcool converte a acitretina em etretinato, de eliminação muito lenta) e proibição de dádiva de sangue durante o tratamento e nos 3 anos seguintes; são contraindicações a gravidez ou o desejo de gravidez, a insuficiência hepática ou renal grave, a hipervitaminose A, a hiperlipidemia e a associação com tetraciclinas, metotrexato, vitamina A ou outros retinoides [127]. Pela semivida prolongada, o consenso norte-americano recomenda ponderar a passagem da acitretina para a isotretinoína (0,5–1 mg/kg/dia, com eficácia semelhante nas ictioses e eliminação em poucos meses) antes da puberdade nas raparigas com risco de gravidez [36]. Os efeitos adversos mucocutâneos (queilite, xerose, fragilidade cutânea, fissuras das polpas digitais, prurido, fotossensibilidade) são comuns, dependentes da dose e reversíveis [127]. A monitorização laboratorial inclui perfil lipídico e provas hepáticas antes do início, 1–2 meses depois e, se normais, a cada 6–12 meses; a toxicidade óssea depende da dose e da duração, com avaliação anual do crescimento nas crianças e radiografias esqueléticas e densitometria no fim do crescimento, a repetir a cada 3–5 anos ou perante sintomas (secção 11.4) [36].

As terapêuticas anti-inflamatórias usadas noutras doenças autoinflamatórias da queratinização, como os anticorpos anti-TNF ou anti-IL-17, foram propostas como hipótese para a síndrome KLICK, sem qualquer doente tratado descrito; a modulação da resposta às proteínas mal enroladas é outra estratégia apenas teórica [28]. As fontes consultadas não registam ensaios clínicos, terapias génicas nem processos regulamentares específicos.

7.16. Abordagem das proteassomopatias do neurodesenvolvimento

Não existe tratamento modificador da doença, diretriz, consenso nem capítulo GeneReviews para estas doenças; os cuidados são sintomáticos e multidisciplinares, orientados pelas manifestações de cada doente: estimulação do desenvolvimento, apoio educativo e comportamental, gestão das dificuldades alimentares do lactente e tratamento das anomalias cardíacas, renais e urogenitais, oftalmológicas, auditivas, dentárias e esqueléticas pelas especialidades respetivas [11]. Nenhum tratamento anti-interferão ou dirigido ao proteassoma foi descrito em doentes [11]. Os doentes com perniose ou outros sinais inflamatórios não têm, nas fontes consultadas, indicação de inibidores das cinases Janus; o uso destes fármacos nestas doenças não está documentado [11, 77].

A evidência terapêutica é exclusivamente pré-clínica. Em células T de doentes com PSMC3, a expressão dos genes estimulados pelo interferão foi reduzida pela inibição da PKR [73]. Em células T de seis doentes com PSMC5, o score de interferão baixou com o inibidor da PKR (C16), com o inibidor da cinase GCN2 (A92), com o inibidor do STING (H-151) e, de forma acentuada, com o baricitinib, o que liga o stress proteotóxico à ativação espontânea do interferão através da resposta integrada ao stress e aponta alvos farmacológicos [30]. As revisões propõem duas linhas de desenvolvimento, o bloqueio das respostas de interferão a montante e a restauração da função do proteassoma, por exemplo com ativadores farmacológicos como os inibidores das fosfodiesterases, ainda sem estudo em doentes [29]. Nenhum ensaio de intervenção estava registado no ClinicalTrials.gov para PSMD12, PSMC3, PSMC5 ou para a síndrome de Stankiewicz-Isidor; o registo observacional Simons Searchlight (NCT01238250), em recrutamento, inclui PSMD12 entre as condições estudadas [130]. Nos últimos doze meses, as novidades foram a coorte de 44 doentes com PSMC5, com a descrição das vias celulares e dos alvos acima referidos (estudo laboratorial em células de doentes e em modelos animais), um caso adicional com p.(Pro320Arg) e a primeira série com adultos portadores de variantes herdadas de PSMD12 (séries clínicas) [30, 79, 88].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

A classe reúne padrões de herança diferentes, pelo que o aconselhamento depende do genótipo exato e não do nome da doença [3, 5]. Nas formas autossómicas recessivas — PRAAS1 por PSMB8 bialélico, PRAAS3 por PSMB4 bialélico, PRAAS4 por PSMG2 e PRAAS5 por PSMB10 bialélico —, os progenitores são portadores heterozigóticos saudáveis e o risco de recorrência em cada gravidez é de 25%, com 50% de portadores entre os descendentes não afetados [9, 42, 47]. A consanguinidade estava confirmada numa das famílias JMP e suspeitada na outra, era regra nas famílias japonesas descritas e existia na primeira família com PRAAS5, pelo que deve ser perguntada e explorada [42, 43, 48].

Nas formas autossómicas dominantes — PRAAS2 por POMP, PRAAS6 por PSMB9 p.(Gly156Asp), as variantes dominantes-negativas de PSMB8 e a imunodeficiência 121 por PSMB10 —, as variantes descritas surgiram quase sempre de novo, com risco de recorrência para os irmãos baixo, embora não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo num dos progenitores; um indivíduo afetado transmite a variante a 50% dos descendentes [13, 46, 50, 51]. Na família turca com a variante de splicing de PSMB10, a segregação foi dominante ao longo de gerações, com quatro afetados e expressividade variável, o que mostra que estas variantes podem ser herdadas [71]. A confirmação de que uma variante é de novo exige o estudo dos dois progenitores.

Nas formas digénicas, cada progenitor é portador de uma variante num gene diferente e a doença exige a coincidência das duas; o risco de recorrência é de 25% para a combinação completa, com 25% de descendentes sem nenhuma variante e 50% portadores de uma só — situação que, pelos dados atuais, não causa doença, embora obrigue a cautela se o parceiro pertencer a uma família com outra variante do proteassoma [5, 23]. Em alguns doentes a segunda variante era de novo, o que baixa o risco de recorrência [23]. O consenso insiste em testar ambos os pais para confirmar a digenia, precisamente porque o padrão determina o risco [5].

A doença alélica KLICK, por homozigotia da variante na região 5' não traduzida de POMP, é autossómica recessiva e não se gere como interferonopatia; os seis progenitores estudados no trabalho fundador eram heterozigóticos e saudáveis, e os cinco irmãos saudáveis disponíveis eram heterozigóticos ou não portadores [11, 33]. O risco de recorrência para cada gravidez de um casal de portadores é de 25%. A consanguinidade estava presente na família espanhola original e na família brasileira, mas não no doente de 1997, o que é compatível com uma variante recorrente, com pelo menos cinco haplótipos diferentes, e não com um único alelo fundador [33, 81, 82, 87]. Os portadores heterozigóticos não têm manifestações cutâneas descritas [33]. O filho de uma pessoa com KLICK é portador obrigatório e só será afetado se o outro progenitor for também portador, risco que depende da frequência da variante na população do parceiro, não estimada nas fontes consultadas.

Nas proteassomopatias do neurodesenvolvimento dominantes, a maioria das variantes surge de novo (33 de 45 na síndrome de Stankiewicz-Isidor, 22 de 23 confirmadas na forma dominante de PSMC3, 33 de 44 na síndrome de Yu-Kury), com risco de recorrência baixo para os irmãos, mas não nulo pela possibilidade de mosaicismo germinativo; uma pessoa afetada transmite a variante a 50% dos descendentes [29, 30, 73]. A transmissão familiar está documentada: 9 de 45 doentes com PSMD12 herdaram a variante, incluindo uma família com pai e seis filhos afetados e duas famílias com penetrância completa e expressividade variável, e dois doentes com PSMC5 herdaram-na da mãe afetada [29, 30, 78, 79]. Por isso, o progenitor portador de uma variante considerada causal deve ser examinado à procura de um fenótipo ligeiro, em vez de a variante ser reclassificada como benigna. A forma recessiva de PSMC3 (risco de 25% para cada gravidez de um casal de portadores), as formas por PSMB1 e PSMC1 bialélicos e o doente homozigótico para p.(Thr207Met) de PSMC5, variante encontrada também em heterozigotia noutro doente da coorte, exigem cautela no aconselhamento, porque o número de famílias é mínimo [19, 29, 74].

8.2. Teste em cascata e portadores

Identificadas as variantes no caso-índice, o teste dirigido estende-se aos progenitores (para estabelecer fase, origem e eventual estado de novo) e aos irmãos, com especial atenção aos irmãos sintomáticos ou com achados subtis, dada a expressividade variável descrita em família [71]. Os portadores heterozigóticos das variantes recessivas são saudáveis e não necessitam de vigilância [47]. Uma heterozigotia isolada em PSMB8 não deve ser interpretada como estado de portador quando a criança tem fenótipo compatível, porque pode tratar-se de uma variante dominante-negativa ou de metade de um genótipo digénico [11, 13]. Em famílias com uma variante conhecida, a sequenciação de Sanger dirigida mantém-se adequada e economicamente razoável [5].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por análise molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, como noutras doenças monogénicas da imunidade, e exigem que a análise esteja desenhada para os dois genes nos casos digénicos [4, 23]. As fontes consultadas não descrevem séries de diagnóstico pré-natal nestas doenças. Nas formas dominantes de novo, o pedido de diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte justifica-se sobretudo pela hipótese de mosaicismo germinativo e deve ser enquadrado nessa probabilidade baixa.

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O consenso estabelece que doentes, pais e irmãos devem ter acesso a aconselhamento genético formal, que o diagnóstico genético confirmado facilita o tratamento dirigido, o rastreio de complicações e a informação de prognóstico, e que o aconselhamento permite iniciar a avaliação de risco conforme o padrão de herança da variante específica, ajudar a compreender os resultados, as implicações para a própria saúde, as questões reprodutivas e o impacto nos familiares [5]. O aconselhamento deve incluir a informação de que o dano de órgão instalado é irreversível e de que o tratamento precoce visa evitá-lo, o que torna relevante o diagnóstico rápido de um irmão com sintomas [5]. Nos adolescentes e adultos jovens, o aconselhamento inclui a contraindicação do baricitinib na gravidez e a necessidade de contraceção eficaz durante o tratamento e pelo menos uma semana depois, bem como a recomendação de não amamentar sob o fármaco [112]. O teste em menores assintomáticos de famílias com variantes recessivas não tem utilidade clínica imediata e segue as regras gerais do teste em menores; nas famílias com variantes dominantes com imunodeficiência, o reconhecimento precoce tem consequência prática, porque permite vigilância imunológica e eventual transplante [35, 51].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe e o que não se sabe

Não existe estimativa de prevalência ou de incidência de base populacional para nenhuma forma de síndrome autoinflamatória associada ao proteassoma. O Orphanet atribui à entidade uma classe de prevalência pontual inferior a 1 por 1 000 000 em todo o mundo, com 40 casos documentados, o que é uma contagem de casos publicados e não uma medida de frequência, e aplica-se ao conjunto do grupo, dentro do qual PSMB8 bialélico é a causa mais comum e as formas dominantes são raras [11, 24]. A literatura é feita de séries pequenas: 4 crianças na descrição fundadora de CANDLE, 3 adultos na de JMP, 9 doentes na primeira série genética, 8 na série que estabeleceu a digenia, 10 doentes CANDLE na maior coorte de tratamento e 46 doentes na revisão sistemática de 2026, que soma casos publicados de várias origens [23, 31, 40, 41, 45, 80]. Qualquer taxa local depende de qual alelo circula na população, pelo que nenhum número se generaliza [11].

9.2. Japão

A vigilância nacional japonesa confirmava, à data da identificação do gene, cerca de dez doentes vivos com síndrome de Nakajo-Nishimura, o que faz desta a melhor aproximação disponível a um numerador nacional nesta doença; o estudo recorreu a fibroblastos conservados de um caso de autópsia para a análise genética e obteve consentimento de seis doentes vivos [27]. A variante PSMB8 p.(Gly201Val) é fundadora no Japão, com efeito demonstrado por análise de haplótipos, e os doentes descritos provinham de famílias consanguíneas [27, 43, 44]. O modelo murino criado em 2026 reproduz esta variante fundadora em homozigotia [59]. A variante PSMB9 p.(Gly156Asp) foi descrita em dois lactentes japoneses não aparentados e, de forma independente, num terceiro doente japonês [50, 65].

9.3. Península Ibérica, México e outras populações hispânicas

A variante PSMB8 c.224C>T, p.(Thr75Met), está descrita em doentes portugueses, mexicanos, espanhóis e hispânicos. As duas genealogias da descrição fundadora de JMP eram portuguesa (seguida em Lisboa) e mexicana, com pais não consanguíneos originários, respetivamente, de uma pequena aldeia e de um pequeno rancho — dois contextos de isolado populacional [40, 42]. Na série de nove doentes CANDLE, três eram espanhóis e três hispânicos, e dos quatro homozigóticos para p.(Thr75Met) apenas dois partilhavam o haplótipo, o que levou os autores a interpretar a posição como ponto quente mutacional e não como um único alelo fundador [45]. A variante não estava presente em 750 cromossomas de controlos [45]. Os dados portugueses disponíveis limitam-se a esta família, descrita no Hospital de Santa Maria, em Lisboa; não há séries nacionais nem estimativas de frequência para Portugal nas fontes consultadas [40].

9.4. Brasil

Os doentes brasileiros descritos concentram-se na PRAAS5 por PSMB10: três rapazes não aparentados, de 2 a 6,5 anos e filhos de pais não consanguíneos, com início nos primeiros dias de vida, partilhavam a variante p.(Phe14del), herdada da mãe em todos, num alelo, com uma segunda variante diferente em cada um; os autores interpretam-na como provável variante fundadora nos doentes brasileiros de ascendência indígena [9, 49]. A mesma série incluiu doentes da Rússia e dos Estados Unidos, com outras combinações de variantes do proteassoma [49]. Não há estimativas de frequência brasileiras nas fontes consultadas.

9.5. Outras regiões

Estão descritos doentes de Israel (um rapaz judeu asquenaze homozigótico para p.(Cys135Ter)), da Irlanda (dois irmãos com genótipo digénico PSMB8/PSMB4), da Argélia (primeira doente com PRAAS5), da Turquia (família com variante dominante de PSMB10), do Médio Oriente (o primeiro doente com POMP, de pais palestinianos segundo o OMIM e de origem libanesa segundo Torrelo), e dos Estados Unidos e da Europa Ocidental em várias séries [2, 6, 13, 23, 45, 48, 71]. A distribuição dos casos, do Japão às Américas, à Europa, ao Norte de África e ao Médio Oriente, mostra que a doença não é exclusiva de nenhuma região. A ausência de dados de muitos países reflete a ausência de estudos, não a ausência de doentes.

9.6. Populações especiais

A doença é essencialmente pediátrica no diagnóstico, mas os doentes atingem a idade adulta com incapacidade acumulada, como mostram os três adultos de 26 a 34 anos da série JMP e os doentes do programa de acesso expandido com até 24 anos à entrada [31, 40]. A gravidez não está documentada nas fontes consultadas, e a contraindicação do baricitinib na gravidez condiciona o planeamento reprodutivo [112]. Nos lactentes, as doses e a tolerância dos inibidores das cinases Janus são as questões práticas, sem dados abaixo de 8,5 kg no programa que gerou a proposta de posologia [106].

9.7. Redes de referência e recursos para doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RITA, dedicada às doenças imunológicas raras, incluindo as imunodeficiências, as doenças autoinflamatórias e as autoimunes, com diretório de centros, percursos de doente, programa de mobilidade e registo próprio [37]. Entre as associações, a Autoinflammatory Alliance, nos Estados Unidos, mantém informação, base de dados de doenças autoinflamatórias e materiais de apoio para doentes e famílias [131]. Os estudos de história natural abertos ao recrutamento oferecem acesso a avaliação especializada: a coorte europeia de interferonopatias tipo I do Institut Imagine, em Paris, e o protocolo de história natural das doenças autoinflamatórias dos National Institutes of Health [123, 124]. O consenso recomenda que doentes sem diagnóstico molecular, apesar do fenótipo sugestivo, sejam referenciados a centros especializados ou de investigação [5].

9.8. Síndrome KLICK e proteassomopatias do neurodesenvolvimento

Não há estimativas de prevalência de nenhuma destas entidades: o Orphanet atribui à síndrome KLICK uma classe de prevalência desconhecida, e a síndrome de Stankiewicz-Isidor não tem entidade própria, pelo que os números disponíveis são contagens de casos publicados [11]. Os doentes com KLICK do estudo genético vinham de Espanha, Itália, Países Baixos, Suécia e Noruega, a primeira família era espanhola, e há casos descritos em França e no Brasil, este numa família consanguínea de Minas Gerais [33, 67, 81, 84, 87]. A presença da mesma deleção em pelo menos cinco haplótipos indica que surgiu várias vezes e não é marcadora de uma população fundadora, pelo que a síndrome é esperável em qualquer população [33]. As fontes consultadas não descrevem casos em Portugal, o que não demonstra a sua inexistência.

As coortes das proteassomopatias do neurodesenvolvimento resultam de colaborações internacionais coordenadas a partir de Nantes e de Greifswald, com centros da Europa e da América do Norte [30, 34, 73]. A forma recessiva de PSMC3 foi descrita numa única família consanguínea extensa de uma aldeia da região de Kayseri, na Turquia [74]. A predominância de variantes de novo faz com que a distribuição destas doenças acompanhe o acesso à sequenciação genómica e não a origem geográfica.

As redes europeias pertinentes são a ERN-Skin, com subgrupo de ictioses, para a síndrome KLICK, e a ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras, ao défice intelectual e às outras perturbações do neurodesenvolvimento, para as proteassomopatias do neurodesenvolvimento [38, 39]. Entre as associações de doentes com ictiose, a Foundation for Ichthyosis & Related Skin Types, nos EUA, participou no consenso de 2021 sobre o uso de retinoides nestas doenças [36]. O registo Simons Searchlight recolhe dados de pessoas com variantes de PSMD12 [130].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso que estabeleceu a PRAAS4 por PSMG2 ilustra o percurso diagnóstico típico e a resposta à inibição das cinases Janus [47].

Uma menina caucasiana apresentou, aos 4 meses de idade, edema das extremidades. Aos 7 meses surgiram nódulos eritemato-violáceos nos membros superiores e inferiores, com diagnóstico histológico de paniculite. Aos 2 anos, durante um internamento por crises de febre recorrente, documentaram-se lipodistrofia generalizada, atraso ligeiro da motricidade grossa e da fala, reagentes de fase aguda elevados, hepatoesplenomegalia e adenopatias difusas; a estatura e o peso eram normais e o estudo de imunodeficiência não mostrou alterações. Aos 5 anos desenvolveu anemia hemolítica autoimune grave com prova de antiglobulina direta (Coombs) positiva e hemoglobina de 3,1 g/dL, que exigiu três transfusões, pulsos de corticosteroide, quatro infusões de rituximab e um curso de 19 meses de azatioprina com imunoglobulina intravenosa a cada 4 semanas. A prednisolona, iniciada aos 5 anos, melhorou a paniculite e a hepatoesplenomegalia, mas a lipoatrofia e as contraturas articulares continuaram a progredir. Aos 7 anos, a ressonância magnética mostrou miosite ativa e atrofia muscular dos membros, com infiltração gorda marcada dos músculos da coxa, e a tomografia computorizada cerebral revelou calcificações ténues bilaterais dos gânglios da base. Com estes achados foi feito o diagnóstico clínico de provável CANDLE, aos 8 anos e 10 meses [47].

Um painel genético clínico de doenças autoinflamatórias, que incluía os genes de CANDLE então conhecidos, foi negativo. A sequenciação do exoma, em protocolo de investigação, identificou duas variantes novas em aminoácidos conservados de PSMG2: a deleção com desvio do quadro de leitura c.666_667del, p.(Tyr223SerfsTer2), herdada do pai, e a variante de sentido trocado c.675T>G, p.(Asn225Lys), herdada da mãe, ambas confirmadas por sequenciação de Sanger e ausentes das bases de dados públicas (gnomAD, ESP6500, 1000 Genomes) e de 308 exomas locais. A assinatura de interferão, medida em fase de doença ativa com um ensaio NanoString de 28 genes, foi de 533,6, comparável à dos doentes com CANDLE geneticamente confirmada (738,2±754,4) e com SAVI (495,6±225,9), e muito superior à dos controlos saudáveis (−4,8±9,53). Os fibroblastos da doente tinham as três atividades proteolíticas reduzidas, acumulação de conjugados de ubiquitina semelhante à dos controlos de doença, redução acentuada das proteínas PAC1 e PAC2 e menor quantidade de complexos de proteassoma montados [47]. A figura 1 do artigo documenta o heredograma com os progenitores heterozigóticos, o exantema nodular aos 7 meses, a lipoatrofia da face e dos membros superiores aos 7 anos, as calcificações dos gânglios da base e o score de interferão (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6565382/figure/F1/).

O diagnóstico de CANDLE/PRAAS motivou o tratamento com ruxolitinib, iniciado aos 8 anos com 5 mg duas vezes por dia e aumentado com o ganho de peso. A melhoria foi marcada: a progressão da lipoatrofia parou, a hepatoesplenomegalia e as adenopatias difusas desapareceram, as contraturas melhoraram de forma acentuada com exceção do tornozelo esquerdo e os marcadores inflamatórios normalizaram, o que permitiu reduzir a prednisolona de 0,6 mg/kg/dia até à suspensão após 14 meses, sem necessidade de a reintroduzir. A figura E5 do mesmo artigo compara os parâmetros laboratoriais antes e 14 meses depois do início do ruxolitinib (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6565382/figure/F7/) [47].

Este relato não é um protocolo de rotina. A escolha do ruxolitinib antecede o consenso EULAR/ACR, que indica o baricitinib como o inibidor das cinases Janus mais usado e menciona o ruxolitinib e o tofacitinib como alternativas, e todo o uso é fora de indicação [5]. O caso mostra, por outro lado, três pontos que as diretrizes retomam: um painel que não inclua todos os genes do proteassoma pode ser negativo numa doença que o exoma identifica; a assinatura de interferão sustenta a suspeita mas não aponta o gene; e o dano instalado, aqui a lipoatrofia e a contratura do tornozelo, não regride com o tratamento, ao contrário da inflamação ativa [5, 47].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico sem tratamento dirigido é mau, e o consenso EULAR/ACR formula-o como princípio: a inflamação crónica sistémica e de órgão, não tratada, resulta em dano progressivo, morbilidade precoce e mortalidade aumentada, com o dano a acumular-se ao longo do tempo e a manifestar-se mais tarde na vida [5]. Os dados são de séries pequenas. Dos nove doentes com CANDLE da primeira série genética, um morreu aos 14 anos [45]. Um dos quatro doentes da descrição fundadora morreu numa crise de cardite [2]. A irmã do doente português da série JMP morreu subitamente aos 8 anos, e um doente japonês incluído na comparação dessa série morreu aos 47 anos de insuficiência cardíaca congestiva [40]. Na síndrome de Nakajo-Nishimura, a maioria dos doentes morre de insuficiência respiratória ou cardíaca, e os corticosteroides controlam a inflamação sem deter a emaciação [27]. Os irmãos descritos por Nakajo tinham cardiomegalia e insuficiência cardíaca [1]. A evolução é variável: alguns doentes morrem numa crise de órgão e outros sobrevivem longamente com incapacidade crescente, pelo que o seguimento especializado é vitalício [2, 11]. As crises inflamatórias agudas, que podem atingir quase qualquer órgão, são o principal determinante de mortalidade e algumas foram fatais [2].

Com inibidores das cinases Janus, metade dos doentes com CANDLE do programa de acesso expandido alcançou remissão clínica duradoura, com normalização dos marcadores inflamatórios e da assinatura de interferão e suspensão definitiva dos corticosteroides, e observou-se recuperação de crescimento e de densidade mineral óssea; não houve mortes em 63 doentes-ano de exposição nesse programa [31]. A remissão é descrita sobretudo na CANDLE/PRAAS, e não nas outras interferonopatias [5]. A normalização prolongada da assinatura de interferão foi observada apenas no subconjunto com PSMB8 recessivo [76]. Nas formas dominantes com imunodeficiência combinada grave por PSMB10, o prognóstico é reservado mesmo com transplante: dos seis lactentes descritos, quatro morreram [51]. O dano já estabelecido — lipoatrofia, contraturas, calcificações, perda de órgão — é irreparável, o que faz do tempo até ao diagnóstico um determinante prognóstico [5].

11.2. Tabela de vigilância

A tabela segue a proposta de monitorização do consenso EULAR/ACR, com as linhas gerais e as específicas da CANDLE/PRAAS. A frequência das visitas acompanha a atividade clínica; na ausência de doença ativa, o consenso propõe visitas a cada 3 meses para avaliar a atividade e a toxicidade dos fármacos [5].

11.3. Objetivos e instrumentos de seguimento

Com as estratégias atuais, a remissão inflamatória só é alcançável num subconjunto de doentes, pelo que o objetivo corrente é reduzir a inflamação sistémica e de órgão e prevenir ou limitar a progressão do dano, o que exige ajustes de tratamento e vigilância estreita [5]. A atividade e a carga de doença devem ser medidas com regularidade, com instrumentos validados, medidas comunicadas pelo doente e avaliação da qualidade de vida, e com registo dos dias de escola ou de trabalho perdidos (ponto 14) [5]. O crescimento e o desenvolvimento avaliam-se em cada visita (ponto 15) [5]. Os critérios de surto desenvolvidos na coorte do NIH servem para monitorizar a atividade e para desenhar estudos de redução de dose, e a adição do score de interferão aumenta a sensibilidade para detetar surtos, sobretudo em doentes linfopénicos com PCR baixa [76].

11.4. Prognóstico e vigilância da síndrome KLICK e das proteassomopatias do neurodesenvolvimento

A síndrome KLICK é vitalícia e limitada à pele; as fontes consultadas não descrevem mortalidade atribuível, e o prognóstico funcional depende da gravidade da queratodermia, das bandas constritivas e das deformidades dos dedos, com melhoria sob retinoides que se perde com a suspensão [33, 87]. Um carcinoma espinocelular agressivo descrito num doente justifica o exame de lesões novas ou ulceradas [85]. Nas proteassomopatias do neurodesenvolvimento, o prognóstico é determinado pelo grau de défice intelectual, pela epilepsia e pelas malformações; não há dados de sobrevida, e os poucos adultos descritos com PSMD12 desenvolveram baixa estatura e obesidade desde o fim da infância [29, 79]. Não há protocolo de vigilância publicado para nenhuma destas doenças; a tabela reúne as avaliações recomendadas para os riscos documentados e, no caso da acitretina, a monitorização do consenso de 2021 e das diretrizes europeias.

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes autoinflamatórias associadas ao proteassoma formam uma classe de interferonopatias tipo I em que a perda de função de subunidades ou de chaperones do proteassoma e do imunoproteassoma impede a eliminação das proteínas ubiquitinadas, gera stress proteotóxico e induz produção constitutiva de interferão tipo I. A mesma doença foi descrita três vezes com nomes diferentes — síndrome de Nakajo-Nishimura no Japão desde 1939, CANDLE e síndrome JMP em 2010 — antes de a identificação das variantes bialélicas de PSMB8 mostrar que se tratava de uma entidade única, hoje numerada pelo OMIM como PRAAS1 e alargada a PRAAS2 a PRAAS6 por POMP, PSMB4, PSMG2, PSMB10 e PSMB9, com formas digénicas que combinam uma subunidade induzível e uma constitutiva e com formas dominantes-negativas de PSMB8, PSMB9 e PSMB10 que somam imunodeficiência ao quadro autoinflamatório.

O fenótipo clássico começa nas primeiras semanas de vida com febre diária, muitas vezes abaixo de 38,3 °C e com bom estado geral, lesões perniosiformes acrais no lactente e placas anulares eritemato-purpúricas que deixam máculas residuais, edema palpebral violáceo e nódulos de paniculite cuja histologia, com infiltrado mieloide imaturo e cariorrexe, pode ser confundida com leucemia cutânea. A paniculite destrói a gordura subcutânea e produz a lipodistrofia progressiva da face e da metade superior do corpo que dá ao doente um aspeto inconfundível; seguem-se a miosite, as contraturas incapacitantes das mãos e dos pés, a anemia microcítica, a hepatoesplenomegalia, o atraso de crescimento, a síndrome metabólica com esteatose hepática e, em alguns doentes, a hipertensão pulmonar, as calcificações dos gânglios da base e as crises inflamatórias de órgão, algumas fatais. A proteína C-reativa e a velocidade de sedimentação estão elevadas, ao contrário da síndrome de Aicardi-Goutières, e a assinatura de interferão no sangue está cronicamente aumentada, embora possa ser negativa na doença ligeira ou sob glucocorticoides.

O diagnóstico exige confirmação genética. A biópsia cutânea tem o maior rendimento entre os exames não moleculares, e a assinatura de interferão sustenta a suspeita sem apontar o gene. A sequenciação de nova geração deve incluir todos os genes do proteassoma, POMP e PSMG2, e ainda os mímicos reconhecidos, porque um resultado negativo em PSMB8 não exclui a doença, uma heterozigotia isolada pode ser metade de um genótipo digénico ou uma variante dominante-negativa, as variantes com desvio do quadro de leitura no penúltimo exão de POMP escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido e a variante da doença alélica KLICK está fora das regiões codificantes. O estudo dos progenitores é parte do diagnóstico, não um extra, porque é o que estabelece a fase, a origem de novo e a digenia, e com isso o risco de recorrência, que vai de 25% nas formas recessivas e digénicas a um risco baixo para irmãos nas formas dominantes de novo.

O tratamento mudou de natureza com a inibição das cinases Janus, que bloqueia a sinalização a jusante do recetor do interferão. Os fármacos convencionais da autoinflamação não funcionam aqui, e a falta de resposta é ela própria um dado diagnóstico: a colquicina e a dapsona são ineficazes, os antagonistas do fator de necrose tumoral não ajudam e podem agravar, e o bloqueio da interleucina 1 falha. Nenhum fármaco tem indicação aprovada em qualquer jurisdição consultada, pelo que todo o tratamento dirigido é fora de indicação e deve ser conduzido por centros com experiência, com vigilância da reativação do poliomavírus BK, das citopenias, das infeções, dos lípidos e das provas hepáticas, e com a noção de que a redução ou a suspensão do fármaco provoca surtos de privação. O transplante de células estaminais hematopoiéticas corrige a função do proteassoma e resolveu a autoinflamação em doentes refratários, mas nas formas dominantes com imunodeficiência combinada grave as complicações inflamatórias peritransplante foram graves e a mortalidade elevada. O bloqueio do recetor do interferão com anifrolumab mostrou efeito aditivo numa série pequena e permanece investigacional.

Duas conclusões orientam a prática. A primeira é que o dano instalado — a lipoatrofia, as contraturas, as calcificações, a perda de função de órgão — é irreversível, enquanto a inflamação ativa responde; isto faz do reconhecimento precoce das lesões cutâneas e da febre subfebril no lactente, seguido de estudo genético amplo, o determinante prognóstico que está ao alcance do clínico. A segunda é que a evidência terapêutica provém de um programa de acesso expandido, de um ensaio aberto com nove doentes terminado pelo promotor e de uma revisão de casos publicados, sem qualquer estudo aleatorizado; a prática assenta no consenso internacional e numa proposta de posologia derivada de farmacocinética populacional, e os números de resposta não se comparam entre estudos. A doença é ultra-rara, sem estimativa de prevalência, com alelos recorrentes identificados no Japão, na Península Ibérica e no México e no Brasil, e os doentes beneficiam de seguimento vitalício em centro especializado, de acesso às redes de referência e dos estudos de história natural em curso.

A síndrome KLICK e as proteassomopatias do neurodesenvolvimento completam o espetro das doenças do proteassoma sem autoinflamação clínica. A síndrome KLICK resulta da homozigotia para uma deleção recorrente na região 5' não traduzida de POMP, que desloca a produção para transcritos pouco traduzidos e reduz a POMP nas camadas diferenciadas da epiderme; dá uma ictiose com queratodermia palmoplantar esclerosante, pseudoainhum e pápulas queratósicas lineares nas pregas, sem doença sistémica, diagnostica-se por um estudo molecular que cubra a região não codificante e trata-se com cuidados tópicos e acitretina oral na menor dose eficaz, com efeito suspensivo e com a vigilância própria dos retinoides. As proteassomopatias do neurodesenvolvimento, quase todas dominantes e de novo e concentradas na partícula reguladora 19S, combinam atraso do desenvolvimento, défice intelectual e malformações de vários órgãos com uma assinatura de interferão laboratorial raramente acompanhada de inflamação clínica; diagnosticam-se por exoma ou genoma com análise de variações do número de cópias, não têm tratamento dirigido e exigem cuidados multidisciplinares e um aconselhamento que tenha em conta a transmissão familiar documentada.

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