Síndromes de Alopecia Congénita com Atingimento Sistémico: GAPO, Espetro MBTPS2 (IFAP, BRESHECK, KFSD), Espetro SREBF1, Alopecia com Défice Intelectual (APMR1–4) e Défice de FOXN1

Classe de doenças monogénicas raras em que a ausência ou perda precoce de cabelo, sobrancelhas e pestanas se associa a atingimento ocular, cutâneo, dentário, esquelético, neurológico ou imunitário: síndrome GAPO (ANTXR1, autossómica recessiva), doenças da via SREBP — MBTPS2 ligado ao X e SREBF1 autossómico dominante —, síndrome de alopecia e défice intelectual (AHSG, LSS, loci sem gene e ITGB6) e défice de FOXN1 (atimia «nude», recessiva, e linfopenia T por haploinsuficiência, dominante); a síndrome de Olmsted, cuja forma ligada ao X pertence ao espetro de MBTPS2, é tratada em todas as suas formas (TRPV3 e PERP, autossómicas).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as entidades do artigo. Nenhuma tem texto dedicado no GeneReviews®: as menções existentes estão nos capítulos de agenesia dentária não sindrómica (ANTXR1), osteogénese imperfeita por COL1A1/COL1A2 (MBTPS2), tirosinemia tipo II (MBTPS2/Olmsted no diferencial) e imunodeficiência combinada grave (SCID) ligada ao X (FOXN1 entre as causas de fenótipo semelhante a SCID) [1–4]. As prevalências do Orphanet são classes (<1/1 000 000) acompanhadas do número de casos publicados, e não estimativas populacionais [5–8]. A última coluna indica as redes europeias de referência (ERN) pertinentes.

1. Introdução

1.1. Uma classe definida pela alopecia congénita sindrómica

A ausência de cabelo ao nascer, ou a sua perda nos primeiros meses de vida, é na maioria das famílias uma alteração isolada do folículo piloso, do grupo das alopecias congénitas e hereditárias. Uma minoria de crianças tem, além da alopecia, atingimento de outros tecidos derivados do ectoderme ou do mesênquima — dentes que não erupcionam, córnea, cristalino, pele, timo, sistema nervoso ou osso —, e é esse atingimento que determina o prognóstico. O artigo reúne cinco grupos de doenças monogénicas em que a alopecia congénita ou precoce é sinal cardinal e o quadro é sistémico: a síndrome GAPO, causada por perda de função bialélica de ANTXR1; o espetro ligado ao X de MBTPS2, que vai da tríade IFAP (ictiose folicular, atriquia e fotofobia) à síndrome BRESHECK, à queratose folicular espinulosa decalvante (KFSD), à síndrome de Olmsted e à osteogénese imperfeita tipo XIX; o espetro autossómico dominante de SREBF1 (IFAP2 e displasia mucoepitelial hereditária); a síndrome de alopecia e défice intelectual (APMR, alopecia–mental retardation), com quatro tipos numerados no OMIM; e o défice de FOXN1, homólogo humano do ratinho «nude», que associa alopecia universal congénita, distrofia ungueal e atimia [14, 20, 51, 60, 66]. As abordagens dos livros de referência tratam estas entidades em contextos distintos — displasias ectodérmicas, doenças da síntese de isoprenoides e colesterol, imunodeficiências combinadas e abordagem do doente com cabelo, dentes, unhas e pele invulgares —, e a classificação que se segue reúne-as pelo sinal que as aproxima na primeira consulta [14, 75–77].

1.2. Síndrome GAPO

O primeiro doente foi descrito na Dinamarca em 1947 (Andersen e colaboradores), e o acrónimo GAPO — atraso de crescimento, alopecia, pseudoanodontia e atrofia ótica — foi proposto por Tipton e Gorlin em 1984 [14]. Como a atrofia ótica só ocorre em cerca de um terço dos doentes, o Smith's Recognizable Patterns considera mais exata a expressão «manifestações oculares» para a última letra [14]. Até 2013 tinham sido descritos mais de 30 casos de várias origens, a maioria filhos de pais consanguíneos; a histopatologia mostrava acumulação anómala de material extracelular, sem alteração bioquímica ou endócrina identificável [78]. Em 2013, Stránecký e colaboradores identificaram variantes bialélicas de perda de função em ANTXR1, que codifica o recetor 1 da toxina do antraz, em quatro doentes de famílias checa, egípcias e cingalesa [78]. A revisão de Modafferi e colaboradores, publicada em linha em 2025, reuniu 105 casos descritos desde 1947 e confirmou a natureza multissistémica da doença, com predomínio esquelético, dermatológico e oftalmológico [13].

1.3. Espetro de MBTPS2: IFAP, BRESHECK, KFSD, Olmsted e osteogénese imperfeita XIX

A associação de ictiose folicular, atriquia e fotofobia foi descrita como síndrome por MacLeod em 1909, em três rapazes [20]. A KFSD foi descrita por Siemens em 1925, em duas famílias com transmissão ligada ao X, uma bávara e outra neerlandesa, cujos doentes tinham sido publicados antes como casos de ictiose folicular [25]. Em 1997, Reish e colaboradores usaram o acrónimo BRESEK para os achados comuns (anomalias cerebrais, défice intelectual, displasia ectodérmica, deformidades esqueléticas, anomalias do ouvido ou do olho e displasia renal) e BRESHECK para o quadro completo, que acrescenta a doença de Hirschsprung e a fenda palatina ou a criptorquidia, em dois meios-irmãos por via materna [17]. Oeffner e colaboradores localizaram o locus IFAP em Xp22.11–p22.13 e identificaram, em 2009, variantes missense em MBTPS2, que codifica a protease do local 2 (S2P) [79]. Em 2010, Aten e colaboradores mostraram que a KFSD ligada ao X é causada pela mesma proteína, com a variante NM_015884.4:c.1523A>G p.(Asn508Ser) na grande família neerlandesa de Siemens e em famílias britânica e americana, e propuseram que IFAP e KFSD formam um espetro [28]. Seguiram-se a síndrome de Olmsted ligada ao X, com uma família iraniana, e a osteogénese imperfeita recessiva ligada ao X (tipo XIX), descrita por Lindert e colaboradores em 2016 em famílias tailandesa e alemã sem sinais dermatológicos [32, 50].

A síndrome de Olmsted foi descrita em 1927 num rapaz ítalo-americano com queratodermia palmoplantar dolorosa, fissuras profundas, pseudoainhum (bandas de constrição digital), unhas curvas e espessadas e hiperqueratose periorificial fissurada [46]. Durante 85 anos o diagnóstico foi só clínico; em 2012, Lin e colaboradores identificaram por sequenciação do exoma de trios variantes missense de ganho de função de TRPV3 em seis doentes chineses, a forma ligada ao X por MBTPS2 foi publicada no ano seguinte numa família iraniana (tio e sobrinho), e em 2019 variantes truncantes heterozigóticas de PERP, um componente dos desmossomas, foram reconhecidas como terceira causa [39, 42, 80]. O OMIM separa a síndrome de Olmsted 1 (TRPV3, 614594), a síndrome de Olmsted 2 (PERP, 619208) e a forma ligada ao X (300918), e o Orphanet reúne-as numa só entidade, a queratodermia palmoplantar mutilante com placas queratósicas periorificiais (ORPHA:659) [33, 35, 36]. Wilson e colaboradores alargaram o fenótipo de TRPV3 à queratodermia plantar focal dolorosa sem placas periorificiais e propuseram que as queratodermias dolorosas causadas por outros genes não recebam a designação de síndrome de Olmsted [46].

1.4. Espetro de SREBF1: IFAP2 e displasia mucoepitelial hereditária

A displasia mucoepitelial hereditária (HMD) foi descrita por Witkop e colaboradores em 1979, numa família de quatro gerações com lesões vermelhas planas das mucosas periorificiais, queratose folicular, fotofobia e nistagmo na infância, queratite, pannus e catarata, e alopecia não cicatricial [52]. Em 2020, dois grupos ligaram fenótipos dominantes a SREBF1: Wang e colaboradores, em 11 doentes com IFAP autossómica dominante (IFAP2), e Morice-Picard e colaboradores, em doentes com HMD [55, 81]. A comparação de séries mostrou depois que as duas designações correspondem a um espetro clínico; em 2026, Slater e colaboradores aplicaram os critérios do ClinGen para agrupar ou separar entidades e propuseram uma doença única, «SREBF1-syndromic epidermal differentiation disorder» (SREBF1-sEDD) [53, 82, 83]. A normalização das variantes mostra a base molecular dessa sobreposição: a «p.Arg557Cys» descrita na HMD com a numeração do transcrito NM_001005291.3 é a mesma alteração genómica que a «p.Arg527Cys» da IFAP2 no transcrito MANE NM_004176.5 (c.1579C>T) [10, 53]. Em 2024 foi descrita uma terceira entidade do mesmo gene, com mecanismo oposto: hiperpigmentação generalizada e catarata congénita por uma variante truncante de ganho de função [84].

1.5. Síndrome de alopecia e défice intelectual (APMR)

Perniola e colaboradores descreveram em 1980 dois irmãos, filhos de pais consanguíneos, com alopecia congénita, atraso psicomotor, convulsões e surdez, e Baraitser e colaboradores descreveram em 1983 três primos de uma família consanguínea do Médio Oriente com alopecia total e défice intelectual grave [60]. O Orphanet usa como sinónimo o epónimo Perniola-Krajewska-Carnevale e descreve a síndrome em menos de 20 famílias [7]. Os estudos de ligação em famílias paquistanesas definiram três loci recessivos — 3q26.33–q27.3 (APMR1), 3q26.2–q26.31 (APMR2) e 18q11.2–q12.2 (APMR3) —, e em 2017 uma variante homozigótica em AHSG foi associada à APMR1 numa família iraniana, relação que o OMIM mantém como provisória [60–62, 85]. Em 2019, Besnard e colaboradores mostraram que variantes bialélicas em LSS, gene da lanosterol sintase já ligado à catarata congénita e à hipotricose simples, causam uma síndrome neuroectodérmica recessiva que o OMIM numerou APMR4 [63, 65]. Uma família paquistanesa com alopecia de início na adolescência, défice intelectual e anomalias dentogengivais por uma variante homozigótica em ITGB6 explica a inclusão deste gene na entrada do Orphanet [7, 64].

1.6. Défice de FOXN1

Pignata e colaboradores descreveram em 1996 duas irmãs de uma aldeia do sul de Itália (Acerno) com alopecia congénita, imunodeficiência T grave e distrofia de todas as unhas; Frank e colaboradores identificaram em 1999 a variante homozigótica sem sentido p.(Arg255*) em FOXN1 e reconheceram o fenótipo como homólogo humano do ratinho «nude» [66]. O gene codifica um fator de transcrição forkhead/winged helix que é o regulador principal do epitélio tímico e participa na diferenciação dos queratinócitos e do folículo piloso [9, 86]. Em 2019, Bosticardo e colaboradores mostraram que a haploinsuficiência causa uma entidade dominante distinta, detetada pelo rastreio neonatal de linfopenia T: a linfopenia T infantil com ou sem distrofia ungueal [72, 74]. O tratamento do défice bialélico mudou com o implante de tecido tímico alogénico, aprovado nos Estados Unidos em 2021 [87].

1.7. Definições operacionais

Para efeitos deste artigo, a síndrome GAPO define-se pela combinação de pseudoanodontia (dentes formados e retidos, sem erupção), alopecia progressiva, atraso de crescimento pós-natal e traços craniofaciais característicos, com confirmação por variantes bialélicas em ANTXR1 [9, 78]. A IFAP1 define-se nos rapazes pela tríade de ictiose folicular, atriquia congénita não cicatricial e fotofobia, com variante hemizigótica em MBTPS2; o BRESHECK é a IFAP1 com malformações cerebrais, esqueléticas, intestinais e renais [17, 20]. A KFSD define-se por hiperqueratose folicular com alopecia cicatricial progressiva do couro cabeludo, sobrancelhas e pestanas, com ou sem fotofobia [26, 27]. A IFAP2/HMD define-se por alopecia não cicatricial, queratose folicular e doença da superfície ocular com variante heterozigótica em SREBF1 [51, 52]. A APMR define-se por alopecia congénita total e défice intelectual de herança recessiva [60]. O défice de FOXN1 define-se, na forma bialélica, por atimia congénita com fenótipo T−B+NK+, alopecia universal e distrofia ungueal, e na forma heterozigótica por linfopenia T com TREC (círculos de excisão do recetor de células T) baixos no rastreio neonatal [66, 72].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Classificação genética da classe

A tabela seguinte reúne todos os tipos com número OMIM próprio, ordenados por gene, com os traços que os distinguem e o teste que os discrimina. A KFSD autossómica dominante e os loci APMR2 e APMR3 não têm gene identificado; a entrada OMIM 620690, que algumas listas associam à KFSD através de LRP1, corresponde à displasia do desenvolvimento da anca tipo 3, e a ligação de LRP1 às queratoses foliculares cicatriciais vem da queratose pilar atrófica (OMIM 604093), de que a KFSD é um subtipo clínico [26, 30, 88, 89].

2.2. ANTXR1 e a homeostasia da matriz extracelular

O ANTXR1 (2p13.3; sinónimos TEM8 e ATR) codifica uma proteína transmembranar de tipo I que liga proteínas da matriz extracelular, medeia a adesão ao colagénio de tipo 1 e à gelatina, liga a matriz ao citoesqueleto de actina, promove o espraiamento e a migração celular e participa na resposta angiogénica endotelial; foi identificado como marcador endotelial tumoral e como recetor do antigénio protetor da toxina do antraz [9, 78]. A síndrome GAPO resulta de perda de função bialélica. No artigo fundador, as variantes sem sentido NM_032208.3:c.262C>T p.(Arg88*) — encontrada em duas famílias egípcias, em haplótipos distintos e num dinucleótido CpG, o que sugere mutação recorrente — e c.505C>T p.(Arg169*) desencadeavam decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD) e ausência da proteína em fibroblastos, e a variante de splicing c.1435-12A>G produziria uma proteína truncada com um neopéptido C-terminal de 118 aminoácidos [10, 78]. Em 2024 estavam descritas 15 variantes patogénicas, sem variante comum nem ponto quente; incluem frameshift, splicing, a missense c.1150G>A p.(Gly384Ser), p.(Gln137Leu), p.(Cys317Arg) e p.(Glu222Lys) no domínio extracelular, e uma grande deleção intragénica do exão 3 [16, 94, 95]. Num rapaz indiano de seis anos foi descrita a missense homozigótica NM_032208.3:c.265G>A p.(Gly89Arg), no exão 3, com os familiares testados heterozigóticos [10, 96]. Numa família indiana consanguínea com três irmãs afetadas, a variante homozigótica foi NM_032208.3:c.572T>C p.(Ile191Thr); as duas irmãs com glaucoma congénito partilhavam também uma variante heterozigótica rara de TGFBI, NM_000358.3:c.968C>T p.(Ala323Val), provavelmente benigna pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), que os autores propõem como possível modificador, sem demonstração funcional [10, 97]. Um caso descrito em 2019 mostrou homozigotia por dissomia uniparental do cromossoma 2, em que só um progenitor é portador [98].

A patologia comum é a deposição excessiva de matriz extracelular com fibrose. As biópsias cutâneas mostram atrofia epidérmica, material hialino na derme superior e atrofia dos folículos pilosos; os fibroblastos têm microfilamentos do citoesqueleto desorganizados e acumulam matriz [14]. A mesma hialinização foi encontrada na cápsula de Tenon, nos ovários (com atrofia parenquimatosa e depleção folicular) e, nas autópsias, como fibrose intersticial e aterosclerose coronária e cerebral [14, 99, 100]. Na autópsia de um doente brasileiro havia acumulação de material extracelular em vários tecidos, e Wajntal e colaboradores propuseram em 1990 a designação de «displasia GAPO», atribuindo a doença a uma falha da degradação dos componentes da matriz [101]. A microscopia eletrónica da gengiva de uma criança egípcia mostrou excesso de fibras de colagénio e vacuolização endotelial [102]; em contrapartida, as biópsias da coxa e do couro cabeludo de uma menina indiana de cinco anos não tinham material hialino PAS-positivo, pelo que a hialinização dérmica não é constante [103]. Os ratinhos com disrupção de Antxr1 reproduzem o excesso de matriz nos ovários, útero, pele, folículos pilosos, suturas cranianas e ligamento periodontal, com displasia dentária, e as fêmeas são inférteis [78]. Nos ratinhos sem Antxr1, a perda da proteína nas células endoteliais reduz a síntese de membrana basal e ativa a sinalização do recetor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), com vasos cutâneos hiperproliferativos e permeáveis; nos fibroblastos aumenta a síntese de colagénios fibrilares, com fibrose progressiva da pele e de outros órgãos, e a interação alterada entre os dois tipos celulares reduz a atividade da metaloproteinase MMP2 [104]. Em fibroblastos primários desses ratinhos, o aumento do colagénio de tipo I e da fibronectina depende sobretudo do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), por um mecanismo autónomo da célula, e em parte do VEGF [105]. Os porcos com disrupção de ANTXR1 por edição genómica apresentam um fenótipo semelhante à GAPO, tanto com o alelo nulo como com uma deleção sem alteração da grelha de leitura, e são resistentes à infeção pelo senecavírus A, que usa o ANTXR1 como recetor [106]. A analogia com a fibromatose hialina juvenil e a hialinose sistémica infantil, causadas pelo homólogo ANTXR2, foi sublinhada na descrição original [78]. Em 2024, Przyklenk e colaboradores mostraram que a perda de ANTXR1 induz senescência em fibroblastos humanos — linha WI-26 com knockout por CRISPR e fibroblastos de dois doentes —, com alterações da arquitetura nuclear e da dinâmica da actina, sem alterações dos componentes do complexo LINC nem da prelamina A, e propuseram reconsiderar a GAPO como doença progeroide; trata-se de uma proposta mecanística, sem alteração da classificação [107]. Uma variante homozigótica hipomórfica, NM_032208.3:c.1312C>T p.(Arg438Cys), foi encontrada numa família turca com agenesia dentária isolada, sem traços de GAPO, e o GeneReviews de agenesia dentária não sindrómica considera os dados de associação preliminares [1, 10, 90]. Variantes heterozigóticas missense de ANTXR1 foram associadas a hemangioma infantil, e alguns doentes com GAPO têm hemangiomas [78].

2.3. A via SREBP: MBTPS2 e SREBF1

As proteínas de ligação ao elemento regulador de esteróis (SREBP) são fatores de transcrição sintetizados como precursores inseridos na membrana do retículo endoplasmático. Quando os esteróis celulares baixam, são transportadas para o aparelho de Golgi e clivadas sucessivamente pela protease do local 1 (S1P) e pela protease do local 2 (S2P, codificada por MBTPS2); o domínio N-terminal libertado entra no núcleo e ativa genes da síntese de colesterol e ácidos gordos e o recetor das LDL [9, 75]. A S2P é uma metaloprotease de zinco intramembranar que faz o segundo corte desta proteólise intramembranar regulada também em ATF6, ATF6B e OASIS (CREB3L1), fatores da resposta ao stresse do retículo endoplasmático e da formação óssea [9, 50]. O Saudubray inclui a IFAP no capítulo das doenças da síntese de isoprenoides e colesterol e sublinha que, nas variantes de MBTPS2, o perfil lipídico sérico não se altera: o defeito está na sinalização celular, e as variantes de SREBF1 diminuem a transcrição de genes da síntese de colesterol e de queratinas [75].

2.3.1. MBTPS2

O MBTPS2 (Xp22.12) tem 11 exões, e a isoforma longa tem 519 aminoácidos e oito domínios transmembranares [21, 108]. Só foram descritas variantes missense e intrónicas que alteram o splicing; a hipótese é que os embriões masculinos não toleram a perda total de função, e os ratinhos machos hemizigóticos para o knockout ou para uma variante da OI morrem no período embrionário [21, 109]. O ensaio funcional de referência é a complementação de células de hamster M19, deficientes na protease: a proteína normal restaura a indução de um gene repórter regulado por SRE e o crescimento em meio sem colesterol nem lípidos, e as variantes dos doentes fazem-no parcialmente; nos homens, o grau de perda de atividade correlaciona-se com a gravidade clínica [79]. A variante NM_015884.4:c.1523A>G p.(Asn508Ser) reduz para metade a resposta aos esteróis [10, 28].

Bornholdt e colaboradores estudaram 11 variantes missense em 13 famílias: as substituições agrupam-se nos domínios transmembranares, as que estão perto do local ativo são as mais deletérias e associam-se aos fenótipos mais graves, e nos homens começa a desenhar-se uma correlação entre a posição da variante e o fenótipo (IFAP com ou sem BRESHECK, KFSD-X ou Olmsted) [110]. A compilação de 32 variantes publicada por Strong e colaboradores permite ver essa distribuição por domínio, resumida na tabela [108, 111]. Num rapaz chinês de 11 anos com hiperqueratose folicular difusa, alopecia e fotofobia, a variante foi NM_015884.4:c.1298T>C p.(Leu433Pro), hemizigótica [10, 112].

A correlação tem limites. A mesma p.(Asn508Ser) causa KFSD em famílias neerlandesa, britânica e americana e IFAP numa família chinesa; a p.(Arg429His) causou BRESHECK grave numa família alemã e um quadro mais ligeiro num doente japonês; e a variante intrónica c.970+5G>A, encontrada em famílias do Paquistão, China e Argentina com haplótipos distintos — um ponto quente mutacional e não um efeito fundador —, deu gravidade oculocutânea em todas, mas défice do neurodesenvolvimento e crises de ausência só no doente argentino [20, 113–115]. Estes dados apontam para modificadores genéticos, epigenéticos ou ambientais [114]. A sobreposição IFAP/Olmsted pode ter uma base molecular parcial: a S2P regula a região reguladora de TRPV3, o gene principal da síndrome de Olmsted autossómica [116].

Nas mulheres heterozigóticas, a expressão depende da inativação do cromossoma X. Nas portadoras sintomáticas de KFSD, a inativação enviesada do alelo normal acompanha a gravidade; na IFAP, a mãe e a irmã de um rapaz afetado tinham descamação linear, atrofodermia, placas sem pelo e hipo-hidrose linear seguindo as linhas de Blaschko [9, 28]. Na OI XIX, a mãe do probando tailandês era saudável e tinha densidade mineral óssea normal, e a mãe do probando alemão tinha inativação do X não enviesada (0,70) [49, 50].

A OI XIX ilustra que o mesmo défice de proteólise produz fenótipos que não se sobrepõem. As variantes NM_015884.4:c.1376A>G p.(Asn459Ser) e c.1515G>C p.(Leu505Phe) reduzem a clivagem de OASIS, ATF6 e SREBP, diminuem a secreção de colagénio de tipo I e a hidroxilação da lisina K87, crítica para as ligações cruzadas (43% contra 90% no controlo na cadeia α1(I) e 7% contra 43% na α2(I)), e comprometem a diferenciação osteoblástica; os doentes não têm sinais de IFAP ou KFSD [10, 50]. Os modelos com células estaminais pluripotentes induzidas diferenciadas em osteoblastos mostram mecanismos distintos dos da OI por colagénio I [117].

2.3.2. SREBF1

O SREBF1 (17p11.2, dentro da região da síndrome de Smith-Magenis) codifica a SREBP-1 [9]. As variantes da IFAP2 e da HMD agrupam-se em torno do local de clivagem pela S1P: substituição ou deleção dos resíduos 527, 528 e 530 no transcrito MANE NM_004176.5 [55]. Nos ensaios de Wang e colaboradores, essas proteínas não eram clivadas pela S1P, não entravam no núcleo e tinham atividade transcricional reduzida; a pele do couro cabeludo dos doentes tinha redução marcada dos transcritos de LDLR e das queratinas da bainha radicular externa e aumento da apoptose dos queratinócitos [55]. A variante mais frequente, NM_004176.5:c.1579C>T p.(Arg527Cys), foi encontrada em 10 doentes não aparentados de origens chinesa, alemã, congolesa, italiana, afro-americana e indiana, de novo em quatro dos casos esporádicos [51]. As variantes descritas na HMD como «ponto quente p.Arg557» usam a numeração do transcrito NM_001005291.3 (isoforma SREBP-1a): NM_001005291.3:c.1669C>T p.(Arg557Cys) e c.1670G>A p.(Arg557His) correspondem às mesmas posições genómicas que NM_004176.5:c.1579C>T p.(Arg527Cys) e c.1580G>A p.(Arg527His) [10, 81]. Dois diagnósticos com a mesma variante explicam a conclusão de Slater e colaboradores, que favorece uma única entidade [53]. Outras variantes são p.(Asn528del) (c.1582_1584del) e p.(Leu530Pro) [10, 51].

O mecanismo inverso foi descrito em 2024: a variante sem sentido de novo NM_004176.5:c.1289C>A p.(Ser430*) produz uma proteína truncada, preferencialmente nuclear e com atividade transcricional aumentada (ganho de função); os melanócitos dos doentes sintetizavam mais melanina, e o fenótipo é hiperpigmentação generalizada com xerose e catarata congénita, sem alopecia como sinal cardinal [10, 84]. No meibum de um doente com p.(Arg527Cys), a espectrometria de massa mostrou excesso de ésteres de cera saturados, com ponto de fusão mais alto, o que explica a má expressibilidade das secreções e a disfunção das glândulas de Meibómio [118].

2.4. Genes da APMR: AHSG, LSS e ITGB6

Na APMR1, a variante homozigótica NM_001622.4:c.950G>A p.(Arg317His) em AHSG (fetuína-A) segregava em sete afetados de uma família iraniana consanguínea; ocupa um motivo de fosforilação do propéptido, e a proteína sérica dos homozigóticos tinha tamanho alterado [10, 85]. O OMIM mantém o símbolo «?», porque só uma família foi descrita [60]. As APMR2 e APMR3 continuam definidas só por ligação, sem gene identificado; na APMR3, nove genes candidatos do intervalo foram sequenciados sem resultado [61, 62].

O LSS (21q22.3) codifica a lanosterol sintase (oxidosqualeno ciclase) do retículo endoplasmático, que cicliza o (S)-2,3-oxidosqualeno em lanosterol, primeiro passo específico dos esteróis na síntese de colesterol, hormonas esteroides e vitamina D; o lanosterol é abundante no cristalino [9, 119]. As variantes bialélicas causam um espetro recessivo: catarata congénita (tipo 44), hipotricose simples (tipo 14), APMR4 e queratodermia palmoplantar com alopecia congénita de tipo 2 (PPKCA2) [63, 91–93]. Em 2018, Romano e colaboradores propuseram que as variantes N-terminais causam perda de cabelo e as C-terminais catarata; a revisão de 29 famílias em 2023 confirmou uma correlação emergente, com exceções como a criança com catarata e hipotricose por p.(Ile342Ser)/p.(Trp629Cys) (designação publicada; transcrito MANE NM_002340.6) [91, 92, 120]. As proteínas mutantes localizam-se parcialmente fora do retículo endoplasmático, e o colesterol e os seus precursores no plasma são em geral normais [65, 121]. Os ratinhos com knockout epidérmico de Lss morrem de desidratação neonatal (barreira cutânea), o knockout induzido no adulto causa hipotricose e o knockout no cristalino causa catarata [122]. Na APMR4, as variantes descritas incluem truncantes, missense e de splicing, com transcrição e minigenes a confirmar o efeito das intrónicas [65, 120].

O ITGB6 codifica a subunidade β6 das integrinas, associada à amelogénese imperfeita; a variante homozigótica NM_000888.5:c.898G>A p.(Glu300Lys), no domínio β-propeller, segregava com défice intelectual, alopecia de início na adolescência e anomalias dentogengivais numa família paquistanesa [10, 64].

2.5. FOXN1 e o desenvolvimento do timo

O FOXN1 (17q11.2) codifica um fator de transcrição forkhead/winged helix que comanda o desenvolvimento do epitélio tímico desde o progenitor inicial até à maturação do epitélio cortical e medular, a microestrutura e a vascularização do timo; nos queratinócitos e no folículo piloso promove a diferenciação terminal [9, 86]. O defeito está no estroma tímico e não nos progenitores hematopoiéticos, o que explica que o transplante de células estaminais hematopoiéticas não seja curativo e que o implante de tecido tímico o seja [9, 66].

O efeito é dependente da dose génica. As variantes bialélicas causam atimia; a variante fundadora NM_001369369.1:c.763C>T p.(Arg255*) (c.763C>T também no transcrito NM_003593.3) foi encontrada nas famílias de Acerno e, em homozigotia, em doentes de origem portuguesa e indiana, e a c.958C>T p.(Arg320Trp) numa criança de pais franco-norte-africanos [10, 66, 70]. Um feto homozigótico para p.(Arg255*) não tinha timo e tinha bloqueio total da maturação CD4+ com escassas células CD8+ não funcionais, o que indica alguma linfopoiese independente de FOXN1 [66]. As variantes heterozigóticas de perda de função — na maioria sem sentido, frameshift ou de splicing, com atividade transcricional entre 2% e 95% do normal (a maioria abaixo de 20%) — causam linfopenia T neonatal com TREC baixos; nos ratinhos nu/+, os progenitores tímicos precoces estão diminuídos até às três a cinco semanas e os genes-alvo de FOXN1 (Ccl25, Cxcl12, Psmb11, Cd83, Dll4) têm expressão reduzida, com maturação medular atrasada [72, 74]. Estão descritas mais de 400 variantes de FOXN1; os ensaios funcionais classificam-nas como benignas, de perda ou de ganho de função, ou dominantes-negativas — estas últimas em variantes frameshift do domínio de transativação —, e a maioria continua classificada como variante de significado incerto (VUS) [123, 124]. Numa família bielorrussa, a variante heterozigótica p.(Pro465Argfs*82) associou-se a um fenótipo semelhante a SCID em quatro portadores, o que sugere efeito dominante-negativo [70]. A penetrância da forma dominante é incompleta [72].

2.6. TRPV3 e PERP: síndrome de Olmsted autossómica

O TRPV3 (17p13.2) codifica o canal de potencial recetor transitório vaniloide 3, um canal catiónico não seletivo homotetramérico, com seis hélices transmembranares (S1–S6) por subunidade e um domínio TRP C-terminal conservado, ativado por temperaturas entre 31 e 39 °C e por ligandos como a cânfora, o carvacrol e o 2-aminoetoxidifenilborato; é expresso sobretudo nos queratinócitos da camada basal e da bainha radicular externa do folículo, nos neurónios sensitivos e no sistema nervoso central [43, 44]. As variantes da síndrome de Olmsted são de ganho de função: em células HEK293 transfetadas, os canais mutantes geram correntes de entrada muito maiores, por abertura constitutiva, com sobrecarga de cálcio e apoptose dos queratinócitos [39]. O TRPV3 forma um complexo de sinalização com o TGF-α e o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e a sua ativação excessiva transativa o EGFR e a cascata PI3K/AKT/mTOR, o que liga a hiperproliferação epidérmica à terapêutica com inibidores do EGFR e do mTOR; na pele lesional de dois doentes, a imunomarcação mostrou aumento da proteína ribossómica S6 fosforilada e do EGFR fosforilado [44, 48]. A ativação do canal liberta interleucina 1α, prostaglandina E2 e mediadores do prurido (linfopoietina do estroma tímico, fator de crescimento nervoso, interleucina 33), e a expressão em neurónios nociceptivos explica a dor de tipo neuropático [43, 44]. Numa doente com p.(Gly573Ala) havia infeções cutâneas frequentes, infiltrado inflamatório, IgE elevada, eosinofilia persistente e aumento das células T foliculares auxiliares [125]. O modelo murino Trpv3 p.(Gly568Val) reproduz a hiperplasia epidérmica e a alopecia, por diferenciação prematura dos queratinócitos do folículo e miniaturização dos folículos regenerados [44]. Estudos estruturais de 2026 (criomicroscopia eletrónica e registos de canal único de cinco mutantes) mostraram menor sensibilidade à temperatura na faixa fisiológica da pele e desestabilização dos estados não condutores, com distribuições diferentes dos estados fechado, aberto e inativado consoante a variante [126].

Até 2021 estavam descritas pelo menos 22 variantes de TRPV3 na síndrome de Olmsted [44, 127]. Os codões 573 e 692 são recorrentes: NM_145068.4:c.1717G>A p.(Gly573Ser) foi encontrada em cinco doentes não aparentados até 2015, e no mesmo codão estão descritas c.1717G>T p.(Gly573Cys) e c.1718G>C p.(Gly573Ala); no codão 692, c.2074T>G p.(Trp692Gly) e p.(Trp692Cys) [10, 43, 125]. Na série de nove doentes de Zhong, as variantes do ligante S4–S5 e do domínio TRP aumentaram mais a probabilidade de abertura basal e a sensibilidade à voltagem e associaram-se a fenótipos graves, enquanto as restantes tiveram efeitos menores: p.(Arg416Gln) correspondeu a doença ligeira, p.(Leu673Phe) a doença intermédia e p.(Trp692Ser) a doença grave, com citotoxicidade in vitro proporcional [44, 127]. As variantes p.(Gln580Pro) e p.(Met672Ile) associam-se a queratodermia focal, e no codão 568 as variantes c.1703G>T p.(Gly568Val) e c.1703G>A p.(Gly568Asp) foram encontradas em doentes com queratodermia plantar focal dolorosa sem placas periorificiais [10, 44, 46]. A mesma p.(Gly568Val) causou doença grave em doentes asiáticos, queratodermia focal numa menina brasileira e um quadro com eritromelalgia num rapaz brasileiro, o que limita a previsão a partir da variante [45, 46]. A herança recessiva está documentada: homozigotia para p.(Trp521Ser) num doente descrito em Israel e heterozigotia composta para p.(Gly568Cys) e c.784+1G>A (salto de exão com p.(Gln216_Gly262del) no ARN) em dois irmãos com eritromelalgia, cujo pai heterozigótico para p.(Gly568Cys) não era afetado [40, 46, 128]. Em 2024 foram descritos dois doentes heterozigóticos compostos em que as quatro variantes (p.(Trp521Cys) com p.(Ser459Leu), e p.(Leu591Phe) com p.(Arg729Gln)) tinham ganho de função individual e efeito cumulativo, e os autores propuseram ensaios de atividade dependente de ligando para classificar as variantes [129]. Também foi descrita herança semidominante [41]. O TRPV3 tem também associação provisória («?») no OMIM com a queratodermia palmoplantar focal não epidermolítica 2 (616400), descrita numa família [37].

O PERP (6q23.3) codifica um efetor de p53/p63 que é componente dos desmossomas [38, 42]. As variantes da síndrome de Olmsted 2 são sem sentido heterozigóticas no último exão — NM_022121.5:c.452G>A e c.453G>A p.(Trp151*) e c.459C>G p.(Tyr153*) — e originam uma proteína truncada, expressa nos queratinócitos, que parece incorporar-se de forma instável nos desmossomas; estes não têm a linha média eletrodensa e a adesão intercelular falha sob stress mecânico, sem o aumento da apoptose visto nas formas por TRPV3 [10, 42]. O mecanismo não é a haploinsuficiência, porque os pais heterozigóticos de uma variante frameshift N-terminal, p.(Ser38Leufs52), não eram afetados; em homozigotia, essa variante causa eritroqueratodermia variável e progressiva 7 (619209, AR) [38, 42]. A mesma p.(Tyr153), por c.459C>A, foi encontrada num doente chinês com hipotricose congénita, dermatite atópica e atraso de crescimento, e uma variante heterozigótica de PERP foi descrita com alopecia universal [10, 130, 131].

Não há diferença clínica evidente entre a síndrome de Olmsted por TRPV3 e a forma por MBTPS2, e a variabilidade clínica entre doentes com a mesma variante, mesmo dentro da família, sugere genes modificadores ou fatores ambientais; alguns doentes não têm variante em nenhum gene conhecido [43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome GAPO

3.1.1. Evolução com a idade

A maioria dos doentes parece normal ao nascer; o comprimento pode estar ligeiramente diminuído, e as alterações tornam-se progressivas a partir dos seis meses, com queda de cabelo, laxidão cutânea e, em alguns, atrofia ótica [14]. O défice de crescimento pós-natal é evidente entre os seis e os doze meses e a idade óssea está atrasada [14]. O cabelo diminui a partir dos dois a três meses e a alopecia é total aos dois a três anos, com pestanas e sobrancelhas escassas e pelo corporal e facial variável; numa série egípcia de sete doentes, um não tinha alopecia total aos dois anos [14, 16]. Uma criança indiana de 3,75 anos tinha traços de início pré-natal, craniossinostose sagital com escafocefalia e quistos bilaterais dos plexos coroideus [15]. Os traços faciais mudam com a idade, e a pele espessa-se progressivamente com aspeto envelhecido [14, 98]. Numa família turca, dois irmãos e um primo tinham algum pelo corporal, pestanas brancas, sulcos profundos no esterno e no dorso e aspeto atlético, atribuído ao excesso de tecido conjuntivo [132].

3.1.2. Manifestações por sistema

A face caracteriza-se por bossa frontal, fronte alta e larga, occipital proeminente, fontanela anterior grande e de encerramento tardio, veias do couro cabeludo proeminentes, edema periorbitário, pele da fronte descaída, raiz nasal plana, hipoplasia do andar médio, narinas espessas e antevertidas, filtro longo, lábios grossos, orelhas grandes e micrognatia [14]. Na série fundadora de quatro rapazes (3 a 18 anos), a estatura estava entre −2 e −4 desvios-padrão, o perímetro cefálico entre −2 e +2 desvios-padrão, e todos tinham bossa frontal, fontanela anterior grande e persistente, hipertelorismo, raiz nasal deprimida, filtro longo, micrognatia, pseudoanodontia e alopecia [78].

O sinal dentário define a síndrome: as dentições decídua e definitiva formam-se mas não erupcionam (pseudoanodontia), e a crista alveolar fica espessa por conter as duas dentições [14, 133]. A ortopantomografia de dois irmãos egípcios mostrou ausência dos segundos pré-molares inferiores, obliteração da câmara pulpar dos primeiros molares e taurodontismo; a erupção parou independentemente do comprimento das raízes, e uma variante missense associou-se a erupção normal dos dentes decíduos [94]. A retenção dentária foi atribuída a anquilose [94]. Numa família com quatro afetados houve osteomielite da mandíbula [134]. Numa jovem adulta brasileira, as dentições decídua e definitiva não erupcionadas simulavam anodontia total no exame clínico [135].

As manifestações oculares incluem atrofia ótica progressiva (em cerca de um terço), catarata, exoftalmia, queratocone, queratopatia, glaucoma e nistagmo horizontal [14]. Na série egípcia de sete doentes, todos tinham atrofia ótica e glaucoma e um tinha queratopatia [16]. Na série fundadora, três de três avaliados tinham megalocórnea, três de quatro vasos retinianos ingurgitados e tortuosos e três de quatro atrofia ótica bilateral [78]. Dois irmãos com craniossinostose tinham papiledema e estrabismo em V, e a cápsula de Tenon encontrada na cirurgia era inelástica, muito vascularizada e hialinizada [99]. Num homem sírio de 27 anos foram descritas catarata congénita periférica e camada de fibras nervosas mielinizada [136]. A atrofia ótica não é constante: numa revisão de 1999 estava presente num de quatro doentes turcos e em cinco casos anteriores, e o glaucoma em cinco casos, com buftalmia e queratopatia secundárias [137]. Foram descritos glaucoma congénito, glaucoma bilateral numa mulher brasileira de 36 anos e, em dois irmãos brasileiros, glaucoma e queratocone sem atrofia ótica [101, 138, 139]. Em quatro crianças turcas de duas famílias, duas tinham glaucoma terminal bilateral com opacidade corneana unilateral e duas tinham camada de fibras nervosas mielinizada, uma com atrofia ótica bilateral e outra com membrana pupilar persistente [140]. Também foi descrita queratite intersticial bilateral associada a hipotiroidismo [141]. Num rapaz japonês de 3,5 anos com papiledema bilateral, dilatação das veias do couro cabeludo e sopro intracraniano, a angiografia mostrou estreitamento dos seios sigmoides sem fluxo para as jugulares, e os autores relacionaram a atrofia ótica com as alterações vasculares intracranianas [142]. Numa revisão de 1990, a atrofia ótica era referida em cerca de 30% dos doentes e foi atribuída sobretudo à hipertensão intraocular [143]. Numa família indiana, duas de três irmãs tinham glaucoma congénito bilateral e a mais velha, aos dez anos, não tinha glaucoma [97].

O sistema nervoso e o crânio mostram atraso do desenvolvimento e quociente de inteligência limítrofe com frequência, défice intelectual ligeiro, microcefalia e craniossinostose ocasionais, eletroencefalograma anómalo e alterações da circulação cerebral (tortuosidade arterial, dilatação das artérias basilar e vertebrais, oclusão de seios venosos) [14]. A craniossinostose multissutural ou pansutural pode causar hipertensão intracraniana operável; na cirurgia, as aderências do pericrânio e da dura e a hemorragia venosa foram invulgares [99, 144, 145]. Foram descritas disfunção vestibular e hipoacusia, e, num adulto, estenose do canal auditivo externo com hipoacusia de condução, aplasia total dos seios perinasais e das células mastoideias e via aérea difícil [136, 146]. A surdez foi descrita numa criança indiana, sem que se pudesse excluir uma associação fortuita [147]. Num rapaz tunisino de 12 anos com massas pulsáteis do vértex e da região mastoideia e sopro audível, a ressonância magnética, a angiorressonância e a angiografia mostraram veias corticais muito proeminentes, hipoplasia do seio transverso esquerdo e agenesia da jugular e do seio sigmoide esquerdos, com veias emissárias dilatadas sob as massas [148]. Dois irmãos turcos tinham sela turca parcialmente vazia [149].

O atingimento cardiovascular é a principal causa de morte nos relatos. O Smith lista miocardiopatia (incluindo dilatada), hipertensão pulmonar e malformações venosas intracranianas [14]. A miocardiopatia dilatada, a hipertensão pulmonar (com anquiloglossia e prognatismo) e uma malformação vascular craniofacial foram objeto de relatos isolados [150–152]. Um homem teve miocardiopatia dilatada aos 31 anos, enfarte do miocárdio aos 34, aos 37 anos isquemia cerebral com oclusão da carótida interna direita, estenose da esquerda e trombose dos seios sigmoides e das jugulares, e morreu aos 38 anos de insuficiência respiratória [153]. No artigo fundador, o doente checo morreu de enfarte do miocárdio aos 19 anos e um doente egípcio de insuficiência renal aos 12 anos [78].

Outros achados ocasionais são laxidão cutânea ligeira, hérnia umbilical, unhas hiperconvexas, braquidactilia, hipoplasia das falanges, costelas em foice, menarca tardia, hipogonadismo, hipoplasia mamária, menopausa precoce, oligozoospermia, hipospadias, hepatomegalia, rins poliquísticos, nefrocalcinose e hipotiroidismo [14]. Uma menina argelina de quatro anos tinha litíase piélica direita e expansão das veias do couro cabeludo por anomalias da circulação venosa cerebral [154]. Em três irmãos brasileiros, filhos de primos direitos e mais velhos que os doentes descritos até então, havia alterações ósseas graves dos membros inferiores [155]. A insuficiência ovárica prematura foi demonstrada histologicamente [100]. Foram descritos queda telogénica e alopecia de padrão androgenético com testosterona normal [156]. Os pais heterozigóticos de dois irmãos indianos tinham traços faciais ligeiros e alterações glaucomatosas, observação de uma única família [157]. Numa mulher de 30 anos foi descrito pioderma vegetante do couro cabeludo, associação até então não relatada [158].

3.2. Espetro de MBTPS2

3.2.1. IFAP1 nos rapazes

Todos os rapazes afetados têm a tríade de ictiose folicular, atriquia do couro cabeludo e fotofobia [20]. A ictiose folicular consiste em projeções foliculares espinhosas não inflamatórias, generalizadas e simétricas, mais marcadas nas faces extensoras e no couro cabeludo; a alopecia é congénita e não cicatricial, atinge couro cabeludo, sobrancelhas, pestanas e corpo, e o recém-nascido pode ter membrana de colódio [20]. A revisão de Mégarbané, com cerca de 40 doentes, dá as frequências da tabela [20].

A fotofobia pode surgir no primeiro ano ou mais tarde; a ulceração e a vascularização corneana superficial levam a cicatrização progressiva, e nos rapazes a vascularização progride inexoravelmente com perda de visão; a lâmpada de fenda mostra queratopatia epitelial punctiforme difusa e queratite vascularizante, com câmara anterior, cristalino e fundo habitualmente normais; estão descritos catarata, nistagmo, astigmatismo e miopia [20]. Um rapaz diagnosticado aos seis dias tinha pálpebras hiperqueratósicas, madarose e lagoftalmo; aos seis meses surgiram defeitos epiteliais centrais bilaterais, e os achados de tomografia de coerência ótica eram de disfunção das células estaminais do limbo [159]. A disfunção das glândulas de Meibómio faz parte do quadro [160]. As palmas e plantas são habitualmente poupadas, mas foram descritas queratodermia palmoplantar e sobreposição com a síndrome de Olmsted [20, 115]. A dentição é normal [20].

O atingimento neurológico inclui défice intelectual e convulsões, atrofia olivocerebelosa, malformação dos lobos temporais e hipoplasia do corpo caloso; um doente com convulsões mioclono-astáticas desde o primeiro ano morreu aos 33 anos [17, 20]. Outros achados são atresia das coanas, orelhas grandes, onfalocelo, doença de Hirschsprung, estenose do intestino delgado, anomalias renais, cardíacas e vertebrais, mão fendida, criptorquidia e infeções recorrentes [20].

3.2.2. BRESHECK

O BRESHECK acrescenta à tríade anomalias cerebrais, défice intelectual, deformidades esqueléticas (sobretudo vertebrais), doença de Hirschsprung, anomalias do ouvido e do olho, fenda palatina ou criptorquidia e displasia ou hipoplasia renal [17, 18]. A variante p.(Arg429His) associa-se aos fenótipos mais graves: um rapaz de cinco meses, descrito por um grupo português, tinha anomalias cerebrais, atraso global, Hirschsprung e hipoplasia renal, além de hipogamaglobulinemia grave e fístula retouretral congénita [161]; um rapaz de sete anos teve membrana de colódio, ictiose grave, défice do neurodesenvolvimento, Hirschsprung e défice de células estaminais do limbo [162]. Com p.(Val256Leu) foram descritos estenose pulmonar, displasia renal, hipospadias, trombocitopenia, anemia, fibrose medular e diarreia crónica [111]. No primeiro caso brasileiro com diagnóstico molecular havia ausência da mão direita e aplasia do rádio [21].

3.2.3. Mulheres heterozigóticas

As mulheres podem ser assintomáticas ou ter lesões hiperqueratósicas segundo as linhas de Blaschko, pelo corporal assimétrico, alopecia em placas, fotofobia no primeiro ano e tortuosidade vascular retiniana [20]. Estão descritas formas femininas graves: uma menina de dez anos tinha alopecia congénita e hiperqueratose folicular difusa, sem fotofobia, e desenvolveu contraturas em flexão dos joelhos e equino que exigiram cirurgia [163].

3.2.4. KFSD

A KFSD ligada ao X começa com pápulas foliculares hiperqueratósicas no couro cabeludo, seguidas de alopecia cicatricial progressiva do couro cabeludo, sobrancelhas e pestanas, com fotofobia e distrofia corneana na infância [9, 28]. Podem existir espessamento da pele do pescoço, orelhas, palmas e plantas, pálpebras espessadas com blefarite e ectrópio, eritema facial e queratodermia palmoplantar [9, 26]. Numa série de oito doentes de sete famílias, a idade média de início da alopecia foi 21,25 anos e a alopecia cicatricial da linha média começou habitualmente depois da puberdade; a hiperqueratose dos folículos dos pelos velos estava presente em todos e a fotofobia nem sempre [27]. Um recém-nascido neerlandês com p.(Ser213Trp) apresentou eritrodermia com membrana de colódio e alopecia não cicatricial, com convulsões febris e hipo-hidrose aos onze meses [108]. Foram descritos défice intelectual, atopia e surdez como achados raros [29]. A forma autossómica dominante distingue-se por eritema facial marcado, foliculite extensa, onicodistrofia e cáries múltiplas por hipoplasia do esmalte; a forma ligada ao X tem com mais frequência queratodermia palmoplantar e início precoce [31]. Na família de Bellet, a perda de cabelo do pai começou aos 27 anos e a do filho aos 17 [30].

3.2.5. Síndrome de Olmsted ligada ao X

O doente iraniano descrito em 2007 tinha alopecia universal e, desde os seis meses, lesões hiperqueratósicas que evoluíram para hiperqueratoses maciças com fissuras dolorosas nas palmas e plantas e placas verrucosas periorificiais e das pregas [32]. A queratodermia pode causar constrição digital até à autoamputação, e as áreas queratósicas podem desenvolver carcinoma espinocelular [9]. Nas formas por MBTPS2, a alopecia total e a distrofia ungueal grave são mais frequentes do que nas formas por TRPV3 [34].

3.2.6. Osteogénese imperfeita tipo XIX

Na família tailandesa (doze homens afetados, seis examinados), o probando teve fraturas pré-natais de costelas e ossos longos e, aos dois anos, baixa estatura moderada, escleróticas azuis, pectus carinatum, encurvamento dos membros inferiores e densidade mineral óssea lombar com Z-score de −4,7; os adultos tinham fraturas desde a gestação, baixa estatura, escleróticas brancas, escoliose, angulação tibial anterior e osteopenia [50]. Na família alemã, o probando de 26 anos e o tio materno de 68 anos tiveram numerosas fraturas na infância, menos frequentes depois da puberdade, cifoescoliose com cunhas vertebrais e estatura final de rapaz de cinco a seis anos [50]. O GeneReviews classifica o fenótipo como OI de tipo III ou IV, sem hipoacusia, com escleróticas em geral brancas, rizomelia e calcificação epifisária em «pipoca» [2].

3.3. Espetro de SREBF1

Na IFAP2, a ictiose folicular, a fotofobia e a atriquia surgem logo após o nascimento; a catarata, a disfunção das glândulas de Meibómio e as placas hiperqueratósicas aparecem na primeira infância [51]. A pele tem ictiose folicular ou hiperqueratose folicular, placas hiperqueratósicas, queilite angular e distrofia ungueal; o cabelo é ausente ou escasso, com calibre variável, no couro cabeludo, sobrancelhas, pestanas, axilas e púbis; a microscopia eletrónica mostra cutícula destacada e tricorrexe nodosa [51]. Duas crianças com a variante no codão 527 não tinham fotofobia aparente, e uma tinha placas psoriasiformes graves nas faces extensoras das pernas [164].

A HMD tem como tríade constante alopecia não cicatricial, mucosa vermelho-viva bem demarcada (gengiva, palato duro) e atingimento perineal psoriasiforme; o defeito panepitelial atinge as mucosas oral, nasal, conjuntival, vaginal, cervical, perineal, uretral e vesical [52]. Numa série de 2020, o intertrigo perineal psoriasiforme estava presente em seis de sete doentes e nenhum tinha doença pulmonar [52]. A doença pulmonar intersticial com cor pulmonale do adulto foi descrita numa só família e não é critério diagnóstico [52]. Numa série francesa de 2005 (uma família com cinco afetados e três casos esporádicos), o caso índice, um rapaz de 14 anos, tinha queratite recorrente, queratose pilar generalizada, intertrigo perineal, hipotricose e atingimento da mucosa oral; a ultraestrutura mostrou redução dos desmossomas, e os autores propuseram que a tríade de alopecia não cicatricial, eritema bem demarcado da mucosa oral e erupção perineal psoriasiforme sugere o diagnóstico depois de excluídas as outras síndromes de queratose folicular (IFAP, KID, Siemens) [165]. As manifestações gastrointestinais — refluxo gastroesofágico e estenoses ou membranas esofágicas — estavam presentes em três de quatro doentes de uma série de 2026 com diagnóstico de IFAP-SREBF1 [53].

A doença ocular é a manifestação de maior consequência. A fotofobia começa nos primeiros meses e acompanha-se de disfunção das glândulas de Meibómio, queratite vascularizante recorrente com neovasos que avançam dos 360° da periferia para o centro e opacidade estromal na frente de avanço, catarata, nistagmo e baixa visão [9, 57]. Num rapaz seguido do primeiro ao sétimo ano houve glaucoma bilateral [166]. Um caso esporádico de HMD teve evolução visual favorável no seguimento prolongado, que os autores atribuíram à intervenção atempada [167]. Nos casos históricos de HMD, a cicatriz corneana e a catarata subcapsular estavam presentes aos 3,5 anos, e um doente ficou cego apesar de radiação e enxerto [52]. A queda de cabelo pode ser cíclica e piorar com episódios febris, com recrescimento posterior [57, 168]. A expressividade varia na mesma família: um pai com a variante p.(Arg527His) tinha alopecia occipital e temporal ligeira e sintomas oculares leves, e o filho tinha blefaroqueratoconjuntivite, úlcera corneana e aftas [168].

3.4. Alopecia com défice intelectual

Nas APMR1 a APMR3, a alopecia é total e congénita, com ausência de sobrancelhas, pestanas e pelo axilar e púbico; dentes, unhas, sudorese e audição são normais nas famílias paquistanesas, e o défice intelectual varia de ligeiro (QI 53–61 na APMR2) a grave (QI 25–30 na APMR3, com alterações do comportamento) [61, 62]. Na família iraniana da APMR1, o QI variava entre 40 e 54 [60]. O Orphanet acrescenta convulsões, surdez neurossensorial, atraso psicomotor e hipertonia em algumas famílias [7].

Na APMR4 (série de Besnard, 11 doentes de sete famílias), a alopecia era completa ao nascer em todos; oito tinham também ictiose e/ou eritrodermia; o défice intelectual era ligeiro a grave; três tinham microcefalia; oito tinham epilepsia, com início entre o nascimento e as dez semanas; a fala era ausente ou muito limitada em nove; sete tinham hipotonia e marcha atrasada ou ausente; a ressonância magnética foi normal em dois de nove e mostrou alterações inespecíficas em sete; e quatro de seis rapazes tinham anomalias genitais [63]. Foram descritos depois corpo caloso fino, atrofia cortical, criptorquidia, micropénis, envolvimento cerebeloso com marcha atáxica, perturbação do espetro do autismo, catarata e anomalias cerebrais detetadas na ecografia pré-natal [120, 169]. Uma família egípcia acrescentou baixa estatura, hérnia umbilical, hiperextensibilidade articular e defeito de mineralização dentária [170]. Numa menina chinesa, heterozigótica composta para NM_002340.6:c.401T>G p.(Val134Gly) e c.369C>G p.(Tyr123*), as convulsões começaram aos quatro meses, com estados de mal epilético, e só cessaram com clonazepam em dose titulada depois do valproato; tinha também défice intelectual grave, atraso do desenvolvimento e displasia dentária [10, 171]. Os fenótipos de LSS formam um contínuo: a hipotricose simples, a alopecia com catarata, a queratodermia palmoplantar mutilante com pseudo-ainhum e a APMR4 [172–174].

Na família com variante em ITGB6, a alopecia começou na adolescência e associava-se a défice intelectual ligeiro a moderado e anomalias dentogengivais [64].

3.5. Défice de FOXN1

3.5.1. Forma bialélica

O quadro é o de uma imunodeficiência combinada T−B+NK+ desde o nascimento, com infeções recorrentes, candidíase oral, diarreia e má progressão ponderal, alopecia congénita do couro cabeludo, sobrancelhas e pestanas e distrofia de todas as unhas com estrias e depressões; sem reconstituição imunitária é fatal no primeiro ano [9, 66]. As infeções incluem vírus, bactérias e agentes oportunistas; a doença disseminada por BCG, a infeção por Mycobacterium bovis, o herpesvírus humano 6 e o citomegalovírus (CMV) estão descritos [66, 175]. Na coorte de Giardino e colaboradores (18 doentes de 11 famílias de nove países), a alopecia estava presente ao início em todos os homozigóticos ou heterozigóticos compostos exceto dois, a distrofia ungueal em dez de 13, a eritrodermia ou síndrome de Omenn em sete de 13 (53,8%), e três doentes desenvolveram linfoma B associado ao vírus Epstein-Barr; um doente com variantes hipomórficas teve uma forma tardia atípica [70]. A forma sem alopecia nem distrofia ungueal (TIDTA) foi descrita numa criança com TREC indetetáveis, que morreu aos 12 meses por infeções virais antes do implante tímico [67].

3.5.2. Forma heterozigótica

Na série de Bosticardo, 21 recém-nascidos com TREC baixos e quatro crianças com infeções mais graves tinham CD8+ e CD4+ diminuídos; 72% tiveram infeções respiratórias ou gastrointestinais recorrentes, sobretudo virais, nos primeiros anos; dez tinham sombra tímica pequena ou ausente, dez distrofia ungueal e sete dermatite atópica ou eczema; nenhum tinha alopecia [72]. A linfopenia melhorou depois dos dois anos, mas a maioria continuou linfopénica [72]. Nos adultos (22 avaliados, 17 da aldeia de Acerno), só seis (27,3%) tinham história de infeções recorrentes, 15 (68,2%) distrofia ungueal, cinco dermatite atópica e dois homens queda de cabelo; os CD4+ eram geralmente normais e os CD8+ abaixo dos controlos [72]. Em 55 portadores de Acerno, 39 tinham unhas distróficas, sobretudo coiloníquia (28), distrofia canaliforme, linhas de Beau e leuconíquia [72]. Numa série de cinco recém-nascidos seguidos durante uma mediana de 6,5 anos, os CD3+ subiram em dois anos e quatro de cinco ficaram assintomáticos [176].

3.6. Síndrome de Olmsted autossómica

Na revisão de Duchatelet e Hovnanian, que reuniu 73 doentes de 59 publicações entre 1927 e dezembro de 2014, 44 eram do sexo masculino e 26 do feminino (cerca de 63% de rapazes), 14 tinham variante de TRPV3 e dois de MBTPS2, e a maioria dos casos era esporádica [43]. A doença começa ao nascer, no período neonatal ou na primeira infância, quando a criança começa a andar e a agarrar, e progride de forma lenta [43]. A queratodermia palmoplantar é bilateral e transgrediente: começa focal nos pontos de pressão, torna-se difusa, maciça e espessa, com fissuras profundas e dolorosas, e pode causar contraturas em flexão, bandas de constrição digital e amputação espontânea, embora o pseudoainhum não seja constante [43]. As placas queratósicas periorificiais atingem a boca, o nariz, os olhos, os genitais, o ânus, os ouvidos e o umbigo, e faltam em casos raros; há também lesões queratósicas das coxas, braços, cotovelos, joelhos e pregas, estrias lineares, queratose folicular, queilite e blefarite crónica, e a queratodermia pode melhorar durante doenças febris [43]. A dor está registada em cerca de 50% dos casos e o prurido em cerca de 16%, ambos causa de insónia e de limitação da marcha e da preensão [43].

Um subgrupo tem eritromelalgia — crises de dor em queimadura, prurido, eritema, vasodilatação e calor das extremidades desencadeadas pelo calor e aliviadas pela água fria — com disestesia e alodinia de tipo neuropático, por vezes com queratodermia não mutilante e sem placas periorificiais; até 2026 tinham sido descritos oito doentes antes do caso brasileiro publicado nesse ano [45, 128, 177]. A maioria dos doentes tem alterações do cabelo (alopecia difusa, universal ou em placas, hipotricose, cabelo fino, crespo, lanoso, seco ou quebradiço), com pili torti e tricorrexe nodosa à microscopia; há madarose ou, pelo contrário, tricomegalia das pestanas [43]. As unhas são distróficas, com onicogrifose, leuconíquia, onicólise, paroníquia ou ausência [43]. Estão descritas leucoqueratose da língua e da mucosa jugal, hiper-hidrose ou anidrose, distrofia e opacidade corneanas, disfunção das glândulas de Meibómio, baixa estatura, infeções bacterianas e por Candida recorrentes nas áreas queratósicas, anomalias dentárias com perda dentária precoce, hipoacusia, osteoporose e osteólise das mãos e pés, hiperlaxidez articular e, raramente, défice intelectual [43]. Os doentes têm suscetibilidade aumentada a carcinoma verrucoso, incluindo o epitelioma cuniculatum da planta, e a melanoma maligno em áreas queratósicas; num doente chinês com p.(Val306Met) de TRPV3 (designação publicada, sem notação c. no resumo) desenvolveu-se carcinoma espinocelular na planta direita [43, 178].

O espetro de TRPV3 inclui formas atenuadas: nas seis famílias de Wilson, referenciadas ao projeto internacional da paquioníquia congénita sem variante nos genes das queratinas, havia queratodermia plantar focal dolorosa com início entre os 18 meses e os nove anos, unhas finas com coiloníquia, cabelo fino ou normal, hiper-hidrose em quatro e placas periorificiais apenas transitórias ou ausentes; alguns doentes precisavam de cadeira de rodas ou de canadianas [46]. Nos doentes com variantes de PERP, os traços partilhados foram queilite, placas periorificiais, queratodermia transgrediente que evolui para placas amarelas espessas e fissuradas, unhas hiperqueratósicas e cabelo lanoso e amarelo; um homem de 40 anos teve cáries graves na dentição definitiva com extração de todos os dentes aos 38 anos e ecocardiograma normal aos 39 [42]. Os autores não conheciam doentes com cabelo amarelo e variante de TRPV3 [42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. A consulta da criança com alopecia congénita

O Oxford Desk Reference propõe, perante cabelo, dentes, unhas e pele invulgares, uma árvore genealógica de três gerações com perguntas dirigidas sobre cabelo, dentes, unhas, pele, mortes na infância e fendas; a descrição do cabelo neonatal (se alguma vez foi cortado, se parte); as datas de erupção das dentições decídua e definitiva, a forma, o número e o espaçamento dos dentes; as unhas ao nascer e a velocidade de crescimento; pele seca ou «eczema»; sudorese e intolerância ao calor; nas mulheres, padrões em mosaico da cor da pele, do pelo e da sudorese; suscetibilidade a infeções e má progressão ponderal; e atraso do desenvolvimento ou convulsões [76]. O exame inclui a contagem dos dentes (20 na dentição decídua completa e 32 na definitiva), a observação das cristas gengivais no recém-nascido (o apagamento pode indicar ausência de dentes) e o exame de cada unha [76]. O Saudubray lembra que muitas alopecias neonatais e do lactente são defeitos de pequenas moléculas tratáveis e devem ser excluídas cedo [179].

4.2. Pistas que orientam para cada entidade

4.3. Sinais de alerta e de urgência

O défice de FOXN1 bialélico é uma urgência imunológica: o SCID ocorre em cerca de 1 em 30 000 nados-vivos, os sintomas surgem habitualmente antes dos sete meses (má progressão ponderal, diarreia, candidíase oral, pneumonia por Pneumocystis jirovecii), a sombra tímica e as amígdalas estão ausentes, e a maioria das crianças morre nos dois primeiros anos sem reconstituição imunitária [77]. A alopecia ao nascer, antes de qualquer eritrodermia, distingue o défice de FOXN1 de uma síndrome de Omenn de outra causa [66]. Perante uma criança atímica, as vacinas vivas (incluindo o BCG) estão contraindicadas e os produtos sanguíneos devem ser irradiados e negativos para CMV [69].

Na GAPO, os sinais de urgência são a cefaleia, os vómitos ou o papiledema por hipertensão intracraniana associada a craniossinostose, os sintomas neurológicos focais por doença arterial ou trombose venosa cerebral, a dor torácica e a dispneia (miocardiopatia, enfarte), a perda visual por glaucoma e a via aérea difícil em anestesia [99, 136, 144, 153]. Nas doenças da via SREBP, as erosões corneanas persistentes, a fotofobia grave e a dor ocular exigem observação oftalmológica rápida, porque a vascularização progride e pode levar à cegueira [20, 159]. Na síndrome de Olmsted, a constrição digital e as lesões ulceradas ou vegetantes nas áreas queratósicas exigem avaliação (risco de amputação espontânea e de carcinoma espinocelular) [9].

4.4. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal do SCID quantifica os TREC em gota de sangue seco; valores baixos ou indetetáveis indicam linfopenia T clinicamente significativa (menos de 1500 células T/µL), com limiares definidos por cada programa [4]. O teste deteta tanto a forma bialélica como a forma heterozigótica de défice de FOXN1, e é hoje a via habitual de identificação [9, 74]. Num recém-nascido com KFSD-X e eritrodermia, o rastreio neonatal serviu para excluir o SCID [108]. Nas outras entidades do artigo não existe rastreio neonatal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Nenhuma entidade deste artigo tem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica. O diagnóstico é clínico e confirmado por teste molecular: variantes bialélicas patogénicas em ANTXR1 na GAPO; variante hemizigótica (ou heterozigótica numa mulher sintomática) em MBTPS2; variante heterozigótica em SREBF1; variantes bialélicas em LSS, AHSG ou ITGB6 na APMR; e, no défice de FOXN1, a combinação do diagnóstico imunológico de atimia com variantes em FOXN1 [9, 20, 69]. Na KFSD de série clínica, Lan e colaboradores consideram base do diagnóstico o atingimento dos pelos terminais (couro cabeludo, sobrancelhas ou pestanas) com hiperqueratose dos folículos dos pelos velos [27].

5.2. Avaliação dirigida por entidade

Na GAPO, a ortopantomografia é a investigação não molecular mais útil, porque distingue a pseudoanodontia (dentes formados e retidos) da anodontia verdadeira e da perda adquirida; completa-se com avaliação oftalmológica do disco ótico e da pressão intraocular, medição do crescimento, radiografias do esqueleto, imagem craniana (craniossinostose) e avaliação cardiovascular, pulmonar e neurológica [9, 16]. A histologia cutânea com acumulação de matriz é uma observação de investigação e não um teste diagnóstico, e não existe teste sanguíneo [9, 78].

No espetro de MBTPS2, o exame dermatológico e a biópsia mostram folículos dilatados com rolhões de queratina acima da superfície, glândulas sebáceas diminuídas ou ausentes, glândulas sudoríparas normais e, à microscopia eletrónica, desmossomas reduzidos em número e tamanho [20]. A histopatologia é inespecífica [20]. O exame com lâmpada de fenda avalia a distrofia corneana, a blefarite, o ectrópio e as glândulas de Meibómio; nas mulheres procura-se o padrão das linhas de Blaschko, a hipo-hidrose linear com o teste iodo-amido e o padrão de inativação do X; na apresentação óssea, densitometria e radiografias [9]. Na KFSD, a tricoscopia mostra descamação perifolicular, pelos em tufo e perda dos orifícios foliculares, e a histologia mostra infundíbulos fundidos, protrusão da bainha radicular externa e inflamação [27].

No espetro de SREBF1, o exame oftalmológico inclui as glândulas de Meibómio e a pressão intraocular; a citologia de impressão do limbo mostrou células epiteliais atípicas num doente; a análise da haste mostra tricorrexe nodosa; a histologia do couro cabeludo mostra ortoqueratose, acantose e infundíbulos dilatados com rolhões [9, 51, 58]. O perfil lipídico sérico é normal [51].

Na síndrome de Olmsted, o diagnóstico assenta na associação de queratodermia palmoplantar bilateral, transgrediente e mutilante com placas queratósicas periorificiais [43]. A histopatologia mostra hiperplasia epidérmica, ortoqueratose, paraqueratose focal, hipergranulose, acantose e infiltrado inflamatório da derme superficial, com aumento do Ki-67 nas camadas basal e suprabasal; é inespecífica e não distingue as queratodermias [43]. O zinco plasmático exclui a acrodermatite enteropática, que melhora com zinco oral, e a tirosina plasmática exclui a tirosinemia tipo II [43, 180]. Nas formas incompletas, o teste molecular é o meio mais seguro de confirmar o diagnóstico; o painel deve incluir TRPV3, PERP e MBTPS2 e os genes das queratodermias com que se confunde (genes das queratinas da paquioníquia, GJB2, LOR, SLURP1, CTSC, TAT, SLC39A4) [43, 46].

Na APMR4, os esteróis plasmáticos são em geral normais e não excluem o diagnóstico; a razão (S)-2,3-epoxiesqualeno/lanosterol no sebo da fronte, medida em investigação, reflete o bloqueio enzimático [9, 122]. O exame com lâmpada de fenda procura catarata, e a ressonância magnética cerebral é recomendada pelos autores de uma revisão de 29 famílias [120].

No défice de FOXN1, a confirmação imunológica exige imunofenotipagem com padrão T−B+NK+ e redução profunda das células T naive (CD45RA+); a atimia congénita define-se por menos de 50 células T naive/mm3 ou menos de 5% das células T totais com fenótipo naive [9, 69]. A proliferação a mitogénios (fito-hemaglutinina, PHA) está reduzida ou ausente [66]. O diagnóstico imunológico de atimia determina a elegibilidade para implante de tecido tímico, e a atribuição a FOXN1 exige teste molecular, porque a deleção 22q11.2 e a síndrome CHARGE são muito mais frequentes [9, 71]. Os heterozigóticos mais velhos têm redução isolada, predominantemente CD8+ [9].

5.3. Testes moleculares e os seus limites

A investigação genómica perante traços sugestivos de síndrome pode usar painel, exoma ou genoma, com microarray quando o quadro é malformativo [76]. Para a atimia, o painel de SCID T−B+NK+ (incluindo IL7R e CD3D), o exoma ou genoma e o microarray permitem distinguir os defeitos tímicos dos defeitos hematopoiéticos, distinção que decide entre transplante de células estaminais e implante de timo [69].

Os limites dos testes são concretos nestas doenças. Na GAPO, a deleção do exão 3 de ANTXR1 só é detetada com análise de variação do número de cópias (CNV) [16]. Em MBTPS2, as variantes intrónicas c.671-9T>G, c.225-6T>A e c.970+5G>A alteram o splicing, e a sua classificação exigiu ensaios de minigene ou ARN do doente; uma análise limitada às regiões codificantes pode não as reportar [22, 115]. Em LSS, uma variante sinónima na margem do exão 9 (c.1011G>A) criava um novo local de splicing [172]. Em TRPV3, a interpretação de variantes missense novas beneficia de ensaios eletrofisiológicos, e alguns doentes com síndrome de Olmsted não têm variante em TRPV3, PERP nem MBTPS2, pelo que um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico [43, 129]. Em FOXN1, a maioria das variantes é classificada como VUS, e a classificação beneficia de ensaios funcionais publicados [123, 124]. A homozigotia aparente pode resultar de dissomia uniparental, o que se esclarece pelo estudo dos progenitores [98]. Nas doenças de SREBF1, a nomenclatura do relatório deve indicar o transcrito: a mesma variante surge como p.Arg527 (NM_004176.5) ou p.Arg557 (NM_001005291.3) [10]. O relatório deve conter o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios ACMG/AMP; a segregação familiar foi decisiva em vários relatos, como a variante de novo do caso brasileiro de IFAP, classificada como provavelmente patogénica (PM2/PP3/PS2) [21].

5.4. Algoritmo

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A IFAP não é detetável por ecografia; conhecida a variante na mãe portadora, pode propor-se diagnóstico pré-natal [20]. Na APMR4, as anomalias cerebrais fetais detetadas por ecografia levaram ao primeiro diagnóstico pré-natal da doença, e numa família egípcia um feto afetado foi diagnosticado no pré-natal [169, 170]. Na GAPO, alguns traços têm início pré-natal [15]. Na aldeia de Acerno, o rastreio genético identificou um feto homozigótico para FOXN1 p.(Arg255*) [66]. Na síndrome de Olmsted, o diagnóstico pré-natal é possível quando a variante familiar é conhecida e faz parte do aconselhamento [43]. As diretrizes europeias de ictioses incluem o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação no seu âmbito [181].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial de uma alopecia neonatal é metabólico, porque vários défices de pequenas moléculas são tratáveis: acrodermatite enteropática, défice múltiplo de carboxilases sensível à biotina, defeitos do calciferol, défice de ácidos gordos essenciais, doença de Menkes, acidúrias metilmalónica e propiónica, défice de ornitina aminotransferase e défices do ciclo da ureia (acidúria argininossuccínica, citrulinemia) [179].

Perante uma criança com alopecia e imunodeficiência T, o défice de FOXN1 distingue-se da síndrome de Omenn de outras causas pela alopecia presente ao nascer, antes da eritrodermia e persistente após o transplante [66]. A distinção entre defeito tímico e defeito hematopoiético tem consequência terapêutica: a atimia trata-se com implante de timo e o SCID com transplante de células estaminais [69, 71]. A hipoplasia cartilagem-cabelo também associa cabelo fino e escasso a imunodeficiência celular, mas distingue-se pela baixa estatura de membros curtos presente ao nascimento, pela displasia metafisária e pela imunodeficiência de gravidade variável, que pode manifestar-se desde os primeiros meses ou só na terceira década; o transplante de medula corrigiu a imunodeficiência em alguns doentes, sem efeito nas alterações ósseas [182, 183]. A deleção 22q11.2 (com menos de 2% de DiGeorge completo e ausência de células T) e a síndrome CHARGE são as causas mais frequentes de atimia, e a SCID entra também no diferencial [77].

Na GAPO, a ortopantomografia separa a pseudoanodontia — dentes presentes e retidos — da hipodontia das displasias ectodérmicas [9, 76]. A fibrose e a hialinização aproximam a GAPO das doenças de ANTXR2 [78]. O aspeto envelhecido e a senescência dos fibroblastos lembram as progerias, mas os fibroblastos GAPO não acumulam prelamina A [107]. Na progeria de Hutchinson-Gilford, o aspeto é normal ao nascer, a alopecia surge no lactente e a erupção é tardia, com hipodontia sobretudo da dentição definitiva [189]. A síndrome de Hallermann-Streiff partilha a hipotricose e as anomalias dentárias, mas tem microftalmia e catarata na maioria dos doentes, nariz fino em bico e dentes natais ou anodontia parcial [190].

No espetro IFAP, Mégarbané considera quatro diagnósticos diferenciais principais entre as síndromes com ictiose generalizada e alopecia: a síndrome dermotríquica, a HMD, a síndrome KID e a KFSD; a síndrome dermotríquica distingue-se pelas anomalias esqueléticas e intestinais e a IFAP pelos distúrbios oculares e respiratórios [17, 20]. A ictiose folicular também foi descrita com variantes de GJB2, incluindo uma criança com síndrome KID [186]. Na síndrome KID, a queratite vascularizante (83%) e a surdez neurossensorial, documentada desde o nascimento até aos sete anos, separam-na da IFAP, e a queratose folicular e a alopecia congénita são achados acessórios [185]. A síndrome de Clouston, outra doença das conexinas, associa alopecia progressiva, distrofia ungueal e queratodermia palmoplantar, sem ictiose folicular e com fotofobia apenas ocasional [184]. Entre a IFAP1 e a HMD/IFAP2, as diferenças são a herança (ligada ao X versus dominante), as mucosas vermelho-vivas e o atingimento perineal da HMD [52, 83]. A síndrome de Olmsted ligada ao X distingue-se da tirosinemia tipo II pela ausência de lesões oculares e pela tirosina normal [3]. Na tirosinemia tipo II, a tirosina plasmática situa-se habitualmente entre 1100 e 3300 µmol/L, e abaixo de cerca de 1000 µmol/L os sintomas não costumam ocorrer [187]. Os doentes com tirosinemia tipo II têm lesões oculares em cerca de 75% dos casos (fotofobia, lacrimejo e úlceras corneanas bilaterais de aspeto herpético), lesões cutâneas em 80% (placas hiperqueratósicas dolorosas e não pruriginosas das palmas e plantas, com orla eritematosa) e complicações neurológicas em 60%, e o diagnóstico diferencial com a síndrome de Olmsted é referido no tratado de doenças metabólicas [180]. Entre as queratodermias graves, as placas periorificiais são o traço que separa a síndrome de Olmsted das síndromes de Vohwinkel, Clouston, Papillon-Lefèvre e Haim-Munk, do mal de Meleda, da paquioníquia congénita e da tirosinemia tipo II; a acrodermatite enteropática, também periorificial, exclui-se pelo zinco [43]. Na paquioníquia congénita, as manifestações estão presentes ao nascer ou até aos seis meses em cerca de 80% dos doentes, as unhas estão espessadas ao ano de idade e a dor plantar resulta de bolhas sob a queratodermia [188]. A KFSD autossómica dominante distingue-se da ligada ao X pela transmissão pai-filho e pelos traços inflamatórios e dentários [31]. Uma revisão de 2026 sobre o metabolismo do colesterol nas genodermatoses refere fenótipos semelhantes à KFSD com variantes de CST6 e uma alteração da homeostasia das poliaminas nas variantes de MBTPS2; a associação tópica de estatina e colesterol mostrou benefício na síndrome CHILD, na poroqueratose e em algumas ictioses autossómicas recessivas congénitas, sem dados publicados na IFAP ou na KFSD [191]. A OI XIX distingue-se da osteoporose por PLS3 pela displasia generalizada com fraturas desde a gestação [50].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhuma das doenças da classe tem terapêutica que modifique a doença, com exceção do défice bialélico de FOXN1, em que o implante de tecido tímico reconstitui a imunidade T [9, 71]. Nas restantes, o tratamento é sintomático e multidisciplinar e não existem diretrizes específicas: o GeneReviews não tem texto dedicado a nenhuma delas, e as recomendações que se seguem vêm de revisões, séries de casos, rótulos de medicamentos e das diretrizes europeias das ictioses congénitas, cuja atualização de 2024 cobre as terapêuticas tópicas e sistémicas (retinoides orais, biológicos e inibidores das cinases Janus), o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal (parte 1) e as complicações oculares, otorrinolaringológicas, cutâneas, nutricionais e do cabelo e unhas (parte 2) [181, 192]. Na versão anterior da diretriz (2019), os doentes com ictioses sindrómicas, incluindo a IFAP, podem ser candidatos a retinoides orais, com vigilância mais apertada dos efeitos adversos [23]; o suplemento da atualização de 2024 indica as secções revistas — vacinação e comorbilidades como secções novas, uma recomendação modificada sobre retinoides tópicos antes da cirurgia do ectrópio, dados novos sobre biológicos — e mantém sem alteração outras, como a carência de vitamina D [192]. Nenhuma terapêutica recupera o cabelo nas formas cicatriciais [9].

7.2. Síndrome GAPO

Não existe terapêutica dirigida nem calendário de vigilância publicado; a revisão de 105 casos considera essenciais o reconhecimento precoce, os cuidados multidisciplinares e o aconselhamento genético, e aponta a desregulação da matriz extracelular como alvo de investigação [9, 13]. O seguimento oftalmológico regular é recomendado mesmo quando a primeira avaliação é normal [14]. O glaucoma, presente em todos os doentes de uma série egípcia, exige medição da pressão intraocular e tratamento oftalmológico [16]. Na cirurgia do estrabismo, a cápsula de Tenon é inelástica e muito vascularizada, o que deve ser previsto no planeamento [99].

A reabilitação oral pode fazer-se com próteses totais convencionais sem cirurgia: em dois doentes com diagnóstico molecular, a crista alveolar «balonizada» pela presença das duas dentições criou retenção, o tónus muscular normal ajudou, e a retenção melhorou ao longo do seguimento [133]. A reabilitação de dois irmãos foi descrita como parte de cuidados multidisciplinares individualizados [193]. Como a dentição pode mudar (erupção tardia de dentes isolados), o exame oro-dentário e as ortopantomografias de seguimento são recomendados pelos autores de uma série egípcia [94]. A osteomielite da mandíbula foi descrita [134].

A craniossinostose com hipertensão intracraniana tratou-se com expansão da abóbada craniana; a cirurgia foi complicada pela ausência de camadas periósteas distintas, por dura fina aderente ao osso, por aderências do pericrânio e por hemorragia venosa extensa [99, 144]. A anestesia exige preparação para via aérea difícil, pelas anomalias craniofaciais e, num adulto, pela aplasia dos seios e das células mastoideias [136]. A avaliação cardiovascular, pulmonar, esquelética e neurológica faz parte dos cuidados, dada a miocardiopatia, a aterosclerose precoce e a trombose venosa cerebral descritas [9, 153]. Os autores de um relato tunisino sugerem ressonância magnética e angiorressonância cerebrais para detetar anomalias da circulação venosa intracraniana, e os de um relato turco a avaliação radiológica da sela turca e o seguimento endócrino [148, 149].

7.3. Espetro de MBTPS2

7.3.1. Pele

A hiperqueratose folicular trata-se com queratolíticos tópicos, preparações de ureia e emolientes; os retinoides tópicos não são adequados por serem irritantes [20]. A acitretina oral produziu uma resposta moderada em alguns doentes, com melhoria cutânea e das erosões corneanas, sem efeito na alopecia nem na fotofobia [20]. Numa menina de seis anos com IFAP e queratodermia palmoplantar, 10 mg/dia de acitretina deram melhoria cutânea ao fim de um mês, e no caso brasileiro de IFAP com ictiose congénita grave a acitretina melhorou significativamente as lesões (dose não indicada) [21, 194]. A acitretina tem indicação aprovada em Portugal nas alterações graves da queratinização, incluindo as ictioses congénitas, pelo que o uso na IFAP se enquadra nessa indicação [24].

A referência posológica é a da versão anterior da diretriz europeia das ictioses congénitas, que coincide com o intervalo da revisão de IFAP (0,3–1 mg/kg/dia) e com a dose pediátrica do RCM português [20, 23, 24]. O RCM, citado como comparação, é mais restritivo nos máximos: 35 mg/dia nas crianças e, nas alterações da queratinização do adulto, 50 mg/dia, abaixo dos 75 mg/dia que a diretriz de 2019 indica como máximo autorizado pela EMA e que o RCM reserva à manutenção noutras indicações [23, 24]. A atualização de 2024 manteve os retinoides orais entre as terapêuticas sistémicas e acrescentou os biológicos e os inibidores das cinases Janus [181]. A teratogenicidade importa nas portadoras adolescentes e adultas com expressão cutânea [9].

Na KFSD, a isotretinoína oral foi usada com resposta descrita como excelente num doente e com recrescimento de cabelo ao fim de três meses noutro, um adolescente de 18 anos; os relatos não definem um regime, e o uso é fora de indicação [9, 29, 195]. A diretriz europeia de 2019 prefere a acitretina para o tratamento prolongado e reserva a isotretinoína ou a alitretinoína para as mulheres que planeiam uma gravidez, pela semivida mais curta; regista também um relato de possível agravamento da neovascularização corneana com isotretinoína na síndrome KID, dado a ponderar nas doenças com vascularização corneana [23]. Os retinoides são considerados sobretudo na fase inflamatória [9]. O laser de díodo de 800 nm (depilação dos folículos inflamados) foi descrito com sucesso num doente [196]. A KFSD autossómica dominante da família de Bellet foi refratária a múltiplos tratamentos [30].

7.3.2. Olho

A vascularização corneana dos rapazes com IFAP progride sem resposta aos corticoides tópicos, e a lubrificação intensiva da superfície ocular é o pilar do tratamento [20]. No rapaz com disfunção das células estaminais do limbo, as erosões bilaterais trataram-se com lubrificação intensiva, antibiótico profilático e tarsorrafias laterais permanentes bilaterais aos sete meses, com estabilidade posterior [159]. O seguimento inclui a fotofobia, a distrofia corneana, a blefarite e o ectrópio, com lentes coloridas e fotoproteção [9]. A diretriz europeia das ictioses congénitas recomenda exame oftalmológico regular, com avaliação da visão adequada à idade, lâmpada de fenda (ou alternativa portátil) e refração em cicloplegia, com frequência de mensal a uma ou duas vezes por ano, e lubrificação ocular prolongada com colírios sem conservantes quando há lagoftalmo [197]; inclui a IFAP entre as ictioses com disfunção das glândulas de Meibómio e com cicatrização e vascularização corneanas, e a atualização de 2024 só modificou, nesta área, a recomendação sobre retinoides tópicos antes da cirurgia do ectrópio [192, 197]. A mesma diretriz recomenda procurar fatores agravantes da alopecia (ferropenia, disfunção tiroideia, fármacos) e oferecer uma peruca aos doentes com alopecia marcada [197]. No primeiro caso brasileiro de IFAP, as lágrimas artificiais e a oclusão dos pontos lacrimais melhoraram pouco a fotofobia, que melhorou de forma significativa, a par das erosões corneanas, depois de três meses de acitretina e de transplante de membrana amniótica no olho esquerdo [198].

7.3.3. BRESHECK, convulsões e manifestações extracutâneas

O BRESHECK requer avaliação do neurodesenvolvimento, imagem e seguimento renal, cirurgia da doença de Hirschsprung, ortopedia, correção da criptorquidia e da fenda palatina e avaliação imunológica, dada a hipogamaglobulinemia descrita [9, 161]. As convulsões tratam-se como habitualmente [20]. As contraturas graves dos joelhos e tornozelos de uma menina com IFAP melhoraram a marcha depois de libertação posterior das partes moles e alongamento do tendão de Aquiles [163].

7.3.4. Síndrome de Olmsted ligada ao X

As placas queratósicas devem ser vigiadas pelo risco de carcinoma espinocelular, e a constrição digital pelo risco de amputação espontânea [9]. Os tratamentos convencionais (emolientes, queratolíticos, retinoides orais) são muitas vezes insuficientes [34]. Num homem de 37 anos com p.(Phe464Ser), sem resposta a queratolíticos, antibióticos orais e acitretina, o erlotinib oral (inibidor do recetor do fator de crescimento epidérmico, EGFR) na dose de 150 mg em dias alternados produziu, aos três meses, melhoria significativa da hiperqueratose do tronco, da parte superior do corpo e do couro cabeludo, início de crescimento de unhas novas e alívio da dor e do prurido, sem efeitos adversos e sem efeito na alopecia; foi o primeiro uso descrito na forma por MBTPS2, depois de respostas na Olmsted por TRPV3 [34]. O erlotinib não tem indicação dermatológica; a dose oncológica habitual em adultos com mais de 50 kg é 150 mg/dia (sem dose máxima definida para uso dermatológico), com efeitos gastrointestinais e cutâneos frequentes nessa dose, segundo a descrição do ensaio NCT06545695, que testa doses de 50 a 75 mg/dia nas queratinopatias por queratinas e não inclui MBTPS2 [199]. Trata-se de evidência de um caso.

7.3.5. Osteogénese imperfeita tipo XIX

A OI XIX trata-se como as outras formas de OI num serviço de doença óssea metabólica, sem regime específico publicado; a abordagem terapêutica da OI inclui os bifosfonatos [2, 9].

7.4. Espetro de SREBF1

O tratamento centra-se no olho: disfunção das glândulas de Meibómio, olho seco e inflamação da superfície ocular [9, 58]. Em duas lactentes com queratite vascularizante, os corticoides tópicos produziram regressão parcial, e a queratite flutuou durante cinco anos, o que justifica seguimento oftalmológico prolongado [57]. Numa criança tratada para a disfunção meibomiana, o olho seco e a inflamação da superfície ocular, a opacidade corneana melhorou muito em sete anos [58]. O glaucoma bilateral descrito num rapaz justifica a medição da pressão intraocular [166]. A divergência com a IFAP1, em que os corticoides tópicos não controlam a vascularização, é de relatos isolados e não de comparação direta [20, 57].

Numa criança com IFAP tipo 2 e queratite neurotrófica com defeitos epiteliais bilaterais refratários desde o nascimento, a cenegermina (fator de crescimento nervoso humano recombinante) levou a epitelização completa ao dia 34 e recuperação da sensibilidade corneana, mantidas dois meses após o fim [200]. Na União Europeia, o Oxervate® (cenegermina 20 µg/mL, colírio) está autorizado na queratite neurotrófica moderada ou grave do adulto, na dose de uma gota no saco conjuntival do olho afetado seis vezes por dia, de duas em duas horas, durante oito semanas, e a segurança e eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas; o uso pediátrico é fora de indicação, e corticoides ou colírios com conservantes devem ser evitados durante o tratamento [201].

A pele e as mucosas são acompanhadas em dermatologia; um doente com HMD teve alguma resposta ao zinco oral com zinco plasmático normal, observação isolada [52]. O recrescimento de cabelo após tratamento tópico do couro cabeludo foi descrito, com recidiva occipital nos episódios febris [168]. O refluxo gastroesofágico e as estenoses ou membranas esofágicas exigem avaliação gastroenterológica própria [53].

7.5. Alopecia com défice intelectual e espetro de LSS

O tratamento é de suporte: apoio ao desenvolvimento e à educação, antiepiléticos na APMR4, cirurgia da catarata com impacto visual e cuidados dermatológicos da queratodermia [9]. Na criança chinesa com catarata e hipotricose por LSS, a catarata foi operada aos três anos [92]. As abordagens dirigidas estão em fase experimental: o lanosterol reduziu os agregados de cristalinas in vitro e a gravidade da catarata em cristalinos de coelho e em cães, sem eficácia demonstrada em doentes, e um estudo genético no UK Biobank não apoiou um papel protetor; o ARN mensageiro de LSS em nanopartículas lipídicas injetado na câmara anterior melhorou a catarata em dois modelos de rato (pré-clínico, 2025); e uma pomada de sinvastatina tópica foi usada na queratodermia por LSS num relato fora de indicação [9, 119].

7.6. Défice de FOXN1

7.6.1. Cuidados de suporte até à reconstituição

A criança atímica deve ser isolada e iniciar profilaxia antibacteriana, antiviral e antifúngica, substituição de imunoglobulina (a função B está reduzida apesar de números normais), evicção de todas as vacinas vivas, produtos sanguíneos irradiados e negativos para CMV, e evicção do aleitamento materno para prevenir a transmissão do CMV [69]. As células T oligoclonais e a proliferação elevada a mitogénios — doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) autóloga, manifestada por eritrodermia, adenopatias e infiltração de órgãos — exigem imunossupressão com corticoides ou inibidores da calcineurina [69]. A carga da doença em cuidados de suporte é elevada: num inquérito a cuidadores de 18 doentes, todos relataram isolamento e carga emocional, 78% dificuldades financeiras e 78% hospitalizações frequentes e prolongadas [202].

7.6.2. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

O transplante de células estaminais não corrige o defeito estromal [66]. Na atimia em geral, a sobrevida após transplante de células estaminais foi de cerca de 41%, contra até 90% no SCID, com DECH em cerca de metade [69]. Na coorte de Giardino, a sobrevida foi de dois em quatro com transplante de células estaminais (sobreviventes com dador irmão HLA-idêntico e com dador não aparentado HLA-idêntico) e de quatro em cinco com transplante de timo, e os quatro doentes sem tratamento definitivo morreram no primeiro ano [70]. O transplante com dador irmão HLA-idêntico contendo células T maduras é uma das opções referidas na revisão de 2017, e um doente turco assim tratado teve síndrome inflamatória de reconstituição imune com adenite BCG [203, 204].

7.6.3. Implante de tecido tímico alogénico (RETHYMIC®)

O tecido tímico alogénico processado (RETHYMIC®, allogeneic processed thymus tissue–agdc; Sumitomo Pharma America) foi aprovado pela FDA a 8 de outubro de 2021 para reconstituição imunitária em doentes pediátricos com atimia congénita; não está indicado no SCID [71, 87]. O mecanismo proposto é a migração dos progenitores T da medula do recetor para o tecido implantado, onde se diferenciam em células T naive do próprio doente [71]. A administração é cirúrgica, por implante de fatias de tecido no músculo quadricípite, na dose de 5000 a 22 000 mm2 de superfície de RETHYMIC por m2 de superfície corporal do recetor (máximo 22 000 mm2/m2; até 42 fatias), calculada previamente pelo fabricante [71, 205]. A imunossupressão depende do fenótipo e da resposta à PHA, conforme a tabela.

Fonte da tabela: rótulo FDA [71].

A reconstituição imunitária protetora é improvável antes de seis a doze meses, pelo que as medidas de controlo de infeção se mantêm até haver função tímica [71]. A imunoglobulina mantém-se até o doente estar sem imunossupressão (pelo menos 10% das CD3 naive), passarem pelo menos nove meses e a resposta à PHA estar normal; dois meses após a suspensão mede-se a IgG de vale e, se baixa, retoma-se por um ano [71]. A profilaxia de Pneumocystis jirovecii mantém-se até esses critérios e CD4+ >200/mm3 [71]. As vacinas só se administram quando a imunossupressão e a imunoglobulina foram suspensas, as CD4+ são >200/mm3 e superiores às CD8+ e a PHA é normal, com o máximo de duas vacinas inativadas por mês [71]. Antes do implante pesquisam-se anticorpos anti-HLA, e a compatibilidade HLA é necessária após transplante prévio de células estaminais ou de órgão [71].

Nos estudos, a DECH ocorreu em 11 de 105 doentes (10%), com seis mortes; os eventos autoimunes ocorreram em 37 (35%): trombocitopenia em 13, neutropenia em nove, proteinúria em sete, anemia hemolítica em sete, alopecia em quatro, hipotiroidismo em dois, hepatite autoimune em dois e artrite em dois; as reações adversas mais frequentes foram hipertensão (19%), síndrome de libertação de citocinas (18%), hipomagnesemia (16%), exantema (15%), insuficiência renal (12%) e trombocitopenia (12%) [71]. A infeção prévia por CMV associou-se a morte nos quatro doentes que a tinham, e a insuficiência renal basal é fator de risco (cinco de dez morreram no primeiro ano) [71]. Existe risco de doença linfoproliferativa e de transmissão de infeções pelo tecido de dador [71].

Os dois doentes com défice de FOXN1 de Markert e colaboradores — um filho de pais portugueses consanguíneos e outro de pais franco-norte-africanos — tiveram reconstituição T e B funcional, repertório diverso e respostas vacinais normais após transplante de timo, e um desenvolveu tiroidite autoimune 1,6 anos depois [66]. Um adulto homozigótico para p.(Arg255*) seguido 19 anos após o transplante eliminou a infeção disseminada por BCG e reconstituiu células naive com repertório diverso, mas teve declínio progressivo das contagens de células T [206]. A idade mais nova no implante associou-se a melhor reconstituição naive numa análise de 76 crianças vivas a um ano, e no Great Ormond Street Hospital (GOSH, Londres) as crianças detetadas pelo rastreio neonatal chegaram mais novas e com menos infeções ao transplante [207, 208].

7.6.4. Forma heterozigótica

O fenótipo heterozigótico não é atimia e não tem indicação para implante de timo; monitorizam-se as contagens e a função T e tratam-se as infeções [9]. Como raros doentes desenvolvem infeções graves, a vigilância mantém-se, e o transplante de células estaminais não é curativo: dos três doentes transplantados na série de Bosticardo, um morreu e dois continuaram linfopénicos [72]. A decisão sobre vacinas vivas nestes lactentes é individual e depende da função T; foi objeto de relatos dedicados [69, 209]. A classificação funcional da variante (perda de função, dominante-negativa, benigna) informa a vigilância laboratorial, a profilaxia e a decisão sobre implante tímico [124].

7.7. Síndrome de Olmsted autossómica

Não existe diretriz nem consenso para a síndrome de Olmsted, e todas as recomendações derivam de relatos e séries de casos [43, 44]. Os tratamentos tópicos (emolientes como a vaselina, queratolíticos como a ureia e o ácido salicílico, pensos húmidos, retinoides, corticosteroides e inibidores da calcineurina) e sistémicos (acitretina, etretinato, isotretinoína, corticosteroides, metotrexato) deram alívio fraco a moderado e temporário; a excisão parcial repetida ou a excisão total com enxerto cutâneo foram seguidas de recidiva [43, 44]. O controlo da dor e do prurido é parte central do tratamento: analgésicos e lidocaína tópica nas formas ligeiras e, na dor neuropática e na eritromelalgia, anti-inflamatórios, anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) e, em último caso, tramadol; a imersão prolongada em água fria alivia a dor [43]. Na criança, o tramadol está contraindicado abaixo dos 12 anos pela FDA, enquanto o RCM francês das gotas o admite a partir dos 3 anos, na dose de 1 mg/kg por toma, 3 a 4 vezes por dia, sem exceder 2 mg/kg nem 100 mg por toma [210–212]. A acitretina usa-se com as doses e a vigilância indicadas para o espetro de MBTPS2, extrapoladas das ictioses congénitas [23, 24].

A transativação do EGFR pelo TRPV3 fundamentou o uso do erlotinib, inibidor da tirosina-cinase do EGFR [44, 47]. Greco e colaboradores trataram entre maio de 2018 e maio de 2019 três doentes de duas famílias (dois irmãos de 15 e 17 anos e uma rapariga de 13 anos) com queratodermia grave, dor intolerável com eritromelalgia, atraso de crescimento grave, anorexia e insónia; dois estavam confinados à cadeira de rodas, e em menos de três meses a hiperqueratose e a dor desapareceram, os doentes voltaram a calçar-se e a andar, a anorexia e a insónia remitiram e a resposta manteve-se aos 12 meses, com doses inferiores às oncológicas, ajustadas por níveis plasmáticos, e efeitos adversos ligeiros a moderados [47]. Zhang e colaboradores trataram quatro crianças (média de idade 7 anos) nos Estados Unidos e em Curitiba: duas receberam primeiro sirolímus (inibidor do mTOR), com melhoria do eritema e das placas periorificiais, e a mudança para erlotinib melhorou a queratodermia palmoplantar; as outras duas, só com erlotinib, tiveram resolução rápida e quase completa da queratodermia, e todas mantiveram a melhoria da dor e do prurido sem efeitos adversos graves [48]. Em gémeos em idade pré-escolar, o erlotinib deu melhoria parcial e a associação de acitretina reduziu a queratodermia e a dor residuais; num rapaz hispânico de 23 meses, a acitretina isolada deu pouca melhoria e a associação de erlotinib uma recuperação substancial [213, 214]. Seguiram-se relatos de tratamento com erlotinib na Austrália, no Reino Unido, na Turquia e no Brasil e uma série de casos chinesa sobre eficácia e segurança [45, 215–219]. O ensaio NCT07090889 avalia o KM-023 oral em voluntários saudáveis e depois em doentes com síndrome de Olmsted durante 12 semanas, e o ensaio de erlotinib NCT06545695 não inclui os genes da síndrome [199, 220].

A evidência resume-se a relatos e séries sem grupo de controlo, com seleção de casos refratários e possível viés de publicação; não há comparação entre erlotinib e sirolímus nem dados de segurança a longo prazo em crianças além de casos isolados com 52 meses [45, 47, 48]. A ausência de efeito do erlotinib na alopecia foi registada na forma por MBTPS2 [34]. Os antagonistas seletivos do TRPV3 (trpvicina, FTP-THQ, diclonina) e os inibidores de origem vegetal (osthole, α-mangostina, forsitósido B, ácidos isoclorogénicos) são pré-clínicos [44].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Estudos de eficácia e registos

O programa do RETHYMIC é uma agregação de estudos abertos, sem grupo de controlo concorrente; a comparação com a história natural usa um controlo histórico de 49 doentes, e só dois doentes da análise de eficácia tinham défice de FOXN1, pelo que os números refletem sobretudo o DiGeorge completo [71]. As coortes de FOXN1 são pequenas e retrospetivas, sem comparação aleatorizada entre transplante de timo e de células estaminais [70]. Não existem ensaios registados para a GAPO, a IFAP, a KFSD, a HMD, a APMR ou o défice de LSS; o ensaio do KM-023 inclui doentes com síndrome de Olmsted sem restrição genética no resumo, e o ensaio de erlotinib NCT06545695 só inclui queratinopatias por genes de queratinas [199, 220]. A ausência de registo não prova ausência de investigação.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

7.11. Gravidez, perioperatório e transição

A acitretina é teratogénica, e o Programa de Prevenção da Gravidez exige contraceção e testes de gravidez durante o tratamento e até três anos depois [24]. Nas mulheres portadoras de MBTPS2 com expressão cutânea, este ponto condiciona a escolha terapêutica [9]. O erlotinib é teratogénico no animal e exige contraceção eficaz durante o tratamento e durante um mês após a última dose [221]. Na GAPO, a anestesia e a cirurgia exigem planeamento da via aérea e da hemostase, pelas anomalias craniofaciais e pela hemorragia venosa e aderências durais descritas na cirurgia craniana [136, 144]. Numa mulher de 20 anos e 20 kg operada a craniossinostose, com apneia obstrutiva do sono, macroglossia, Mallampati IV, extensão cervical limitada e acesso venoso difícil, a indução foi inalatória; depois da extubação houve dificuldade respiratória com saturação de 62% e duas reintubações, seguidas de traqueostomia durante 12 dias, o que os autores atribuíram a obstrução da via aérea por efeito anestésico residual [225]. A anestesia para cirurgia do glaucoma também foi descrita [226]. No implante de timo, a cirurgia cardíaca prevista nas quatro semanas anteriores ou nos três meses seguintes foi critério de exclusão nos estudos, e a imunossupressão prolongada, incluindo corticoides em dose alta, deve ser evitada sempre que possível [71]. Nas doenças com fibrose vascular precoce (GAPO), com doença ocular progressiva (IFAP, IFAP2/HMD) ou com défice intelectual (APMR), a transição para cuidados de adultos deve manter a oftalmologia, a cardiologia e o apoio neurodesenvolvimental; as fontes consultadas não descrevem protocolos de transição específicos [9, 14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Doenças autossómicas recessivas: GAPO, APMR e défice bialélico de FOXN1

Os pais de uma criança afetada são, em regra, heterozigóticos, e o risco de recorrência em cada gravidez é de 25%; as famílias com GAPO e APMR são frequentemente consanguíneas [9, 60]. Antes de assumir dois portadores deve estudar-se a segregação: na GAPO, uma criança homozigótica por dissomia uniparental do cromossoma 2 tinha só um progenitor portador, situação em que o risco de recorrência é baixo [98]. Os portadores de ANTXR1 são habitualmente assintomáticos, mas os pais de dois irmãos indianos tinham traços faciais ligeiros e alterações glaucomatosas, o que justifica oferecer-lhes avaliação oftalmológica [157]. Os portadores heterozigóticos de FOXN1 não são clinicamente equivalentes a portadores silenciosos: podem ter linfopenia T e distrofia ungueal (TLIND), e em Acerno 39 de 55 portadores tinham unhas distróficas [72]. Conhecida a variante, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; na APMR4, as anomalias cerebrais fetais permitiram suspeitar da doença por ecografia [169, 181].

8.2. Doenças ligadas ao X: espetro de MBTPS2

Uma mulher portadora transmite a variante em 50% das gestações; os filhos que a herdam são afetados, muitas vezes gravemente, e as filhas heterozigóticas têm expressão dependente da inativação do X e imprevisível [9]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho [9]. O padrão em linhas de Blaschko na mãe é uma pista prática do estado de portadora, e a mãe deve ser testada antes de considerar a variante de novo [9]. As variantes de novo estão descritas, como no caso brasileiro com p.(Pro243Ser) e no recém-nascido neerlandês com p.(Ser213Trp), em que o teste materno foi negativo; nestes casos o risco de recorrência é baixo mas não nulo, porque não se exclui mosaicismo germinativo, e até 2011 não tinham sido descritos casos de mosaicismo [20, 21, 108]. Mégarbané admitiu a possibilidade de herança dominante em algumas famílias com mãe e filha afetadas sem distribuição linear das lesões; com a descoberta de SREBF1, essas famílias devem ser reavaliadas para este gene [20, 55]. A IFAP não é detetável por ecografia, e o diagnóstico pré-natal faz-se quando a variante materna é conhecida [20]. A gravidade não é previsível pela variante, como mostram as famílias com p.(Asn508Ser) e c.970+5G>A [113, 114].

8.3. Doenças autossómicas dominantes: SREBF1, KFSD-AD e haploinsuficiência de FOXN1

No espetro de SREBF1, muitas variantes surgem de novo e a transmissão mãe-filha está documentada; um progenitor afetado transmite a variante em 50% das gestações, com expressividade variável dentro da família, como o pai com alopecia ligeira e o filho com doença ocular e mucosa mais grave [51, 168]. Na KFSD autossómica dominante, a transmissão pai-filho confirma o padrão [31]. Na TLIND, o risco de transmissão é de 50%, com penetrância incompleta [72]. A variante truncante de ganho de função p.(Ser430*) é uma entidade distinta e não deve ser interpretada pela mesma regra de perda de função [84].

Na síndrome de Olmsted por TRPV3, a maioria dos casos é esporádica por variante de novo, como a p.(Gly568Val) da menina brasileira, cujos pais não eram portadores; a transmissão vertical está documentada (pai e filho com p.(Gln580Pro); doentes em três gerações na família europeia com p.(Gly568Asp)), com risco de 50% para cada filho de um doente e expressividade variável [43, 45, 46]. Nas famílias recessivas, os pais são heterozigóticos e o risco de recorrência é de 25%; um pai heterozigótico para p.(Gly568Cys) não tinha sinais, o que obriga a interpretar a variante no contexto do alelo in trans [46, 128]. Na forma por PERP, o risco é de 50% para a descendência de um doente heterozigótico, e os portadores de variantes de perda de função N-terminais não são afetados, mas a sua descendência homozigótica pode ter eritroqueratodermia [42]. O diagnóstico pré-natal e o apoio psicológico fazem parte do aconselhamento [43].

8.4. Aconselhamento de menores e populações com consanguinidade

O teste de portador em menores não tem utilidade clínica imediata nas formas recessivas, exceto quando o portador pode ter manifestações próprias, como na haploinsuficiência de FOXN1 detetada pelo rastreio neonatal [74]. Nas raparigas de famílias com MBTPS2, o estado de portadora pode ter expressão clínica (pele, olho, contraturas), o que pode justificar o teste quando há sinais [20, 163]. Na comunidade de Acerno, o rastreio de 843 habitantes (30% da população) identificou 55 portadores (6,52%) da variante fundadora de FOXN1 [66].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre frequência

Nenhuma das doenças tem estimativa de prevalência populacional validada; os números disponíveis são contagens de casos publicados e classes do Orphanet [5–8]. A GAPO tem cerca de 60 casos/famílias no Orphanet e 105 casos publicados entre 1947 e 2025 (menos de dois por ano), sem população fundadora demonstrada por estudo de haplótipos [5, 9, 13]. A IFAP tinha cerca de 40 casos em 2011 e cerca de 60 em 2023; a KFSD tem classe <1/1 000 000 na Europa, não validada; a Olmsted tem 73 casos de todas as causas; a OI XIX e a Olmsted ligada ao X não têm registo de prevalência próprio [9, 20, 21, 26, 33]. A contagem de 73 casos de síndrome de Olmsted corresponde à revisão da literatura até dezembro de 2014, em que os autores consideraram provável uma prevalência inferior a 1/1 000 000; em 2023 contavam-se cerca de 100 casos, mais de 40 com variante de TRPV3 [43, 44]. A APMR conta 15 famílias no Orphanet e cerca de 14 indivíduos numa estimativa de 2021, que propôs 1/1 000 000 [7, 60]. A hipotricose simples e a PPKCA por LSS têm 38 e 8 casos, respetivamente [9]. O défice bialélico de FOXN1 tem cerca de 9–10 casos descritos até 2021, e o heterozigótico, sem estimativa, é cada vez mais detetado pelo rastreio TREC [8, 9, 69]. Para comparação, o SCID de todas as causas ocorre em cerca de 1 em 30 000 nados-vivos [77].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

A GAPO foi descrita em várias etnias, com predomínio em populações com consanguinidade elevada (Egito, com 13 doentes publicados até 2024, e Turquia), e também na Índia, no Paquistão, na Síria, na República Checa e no Sri Lanka [78, 94, 136, 156, 157]. No Brasil, nove dos 30 doentes publicados até 2008 eram brasileiros, incluindo três irmãos filhos de primos direitos; em 2005, quatro das pelo menos 19 famílias conhecidas eram brasileiras, o que levou os autores a sugerir um efeito fundador, sem confirmação molecular [139, 155]. A variante fundadora de FOXN1 p.(Arg255*) tem origem num casal ancestral nascido no início do século XIX em Acerno (sul de Itália), num heredograma de 483 pessoas em sete gerações; a mesma variante foi encontrada em homozigotia numa criança de pais portugueses consanguíneos e em doentes indianos [66, 70]. A coorte de Giardino incluiu doentes de Itália, Portugal, França, Líbano, Índia, Turquia, Arábia Saudita, Eslováquia e Bielorrússia [70]. No espetro de MBTPS2, a p.(Asn508Ser) surgiu em famílias neerlandesa, britânicas, americana e chinesa sem antepassado comum demonstrado, e a c.970+5G>A em famílias do Paquistão, China e Argentina por mutação recorrente [28, 113, 114]. A p.(Arg527Cys) de SREBF1 foi encontrada em doentes chineses, alemão, congolês, italiano, afro-americano e indiano [51]. As APMR1 a APMR3 foram mapeadas em famílias paquistanesas e iraniana consanguíneas [60]. A síndrome de Olmsted por TRPV3 foi descrita em doentes chineses, indianos, iranianos, árabes, europeus e latino-americanos, sem população fundadora demonstrada; as maiores séries moleculares são chinesas [43, 46, 127, 214]. As variantes de PERP foram identificadas em coortes francesa e americana, em crianças de pais espanhóis e mexicanos, e depois na China [42, 130].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal estão publicados um rapaz com IFAP/BRESHECK por p.(Arg429His), com hipogamaglobulinemia grave e fístula retouretral, e um doente com défice de FOXN1, filho de pais consanguíneos portugueses, tratado com transplante de timo e vivo aos 14,5 anos na coorte de 2021 [66, 70, 161]. No Brasil, o primeiro diagnóstico molecular de IFAP (Curitiba) foi publicado em 2023, e antes existia um único caso brasileiro de diagnóstico clínico, publicado em 2011 [21, 198]. A GAPO tem pelo menos nove doentes brasileiros publicados, incluindo uma autópsia e dois irmãos com glaucoma e queratocone sem atrofia ótica [101, 135, 139, 155]. Em 2022 foi descrita em Curitiba a primeira doente das Américas com défice bialélico de FOXN1: uma menina filha de primos direitos, homozigótica para NM_001369369.1:c.814C>A p.(Pro272Thr), com alopecia universal e distrofia ungueal desde o nascimento, fenótipo de Omenn, BCGite local e um irmão falecido aos três meses; o transplante de timo estava indicado mas não estava disponível no país, e a doente morreu antes dos dois anos por infeção por CMV refratária ao ganciclovir [10, 175]. Na síndrome de Olmsted estão publicados no Brasil uma menina de sete anos com queratodermia focal e p.(Gly568Val) de novo (Porto Alegre), uma das quatro crianças da série de sirolímus e erlotinib tratada em Curitiba, um rapaz do Rio de Janeiro com eritromelalgia tratado com erlotinib e acitretina e um relato de tratamento com erlotinib em Porto Alegre; as fontes consultadas não descrevem casos portugueses [45, 46, 48, 219]. As fontes consultadas não fornecem frequências populacionais para estes países.

9.4. Redes e associações

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN-Skin (genodermatoses e ictioses; o seu protocolo de eritrodermia neonatal foi usado num caso de KFSD-X), a ERN RITA (imunodeficiências), a ERN ITHACA (síndromes malformativas e défice intelectual), a ERN-EYE e a ERN BOND (OI XIX) [108, 227]. As associações de doentes incluem a FIRST (Foundation for Ichthyosis & Related Skin Types), o Ichthyosis Support Group do Reino Unido, a NFED (National Foundation for Ectodermal Dysplasias), a IPOPI e a Immune Deficiency Foundation e, em Portugal, a APDIP (Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias) [227].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. IFAP/BRESHECK com malformações dos membros por variante de novo em MBTPS2 (Brasil)

Migliavacca e colaboradores descreveram em 2023 o primeiro diagnóstico molecular de IFAP no Brasil [21]. O doente, do sexo masculino, era filho de um casal saudável e não consanguíneo (mãe de 31 e pai de 33 anos) e tinha um irmão saudável; a gravidez decorreu com polidrâmnio e restrição do crescimento intrauterino, e o parto foi vaginal às 35 semanas, com peso de 1850 g, comprimento de 38 cm e perímetro cefálico de 30 cm, todos abaixo do percentil 10 [21]. Ao nascer tinha membrana de colódio e ictiose congénita com pele tensa da face, eclábio, ectrópio, microcefalia, criptorquidia, orelhas rudimentares achatadas e ausência de cabelo, sobrancelhas e pestanas; nos membros superiores faltava a mão direita, havia encurtamento bilateral do cúbito com aplasia do rádio, cotovelos fixos e, à direita, só o quinto dedo, e faltava o quarto dedo do pé esquerdo [21]. A ecocardiografia mostrou foramen ovale patente, e os testes da via de biossíntese do colesterol foram normais [21].

A família foi avaliada na Pontifícia Universidade Católica do Paraná, em Curitiba, aos 30 dias de vida do doente [21]. O cariótipo e a hibridação genómica comparativa em microarray foram normais. O exoma do doente, dos pais e do irmão identificou a variante hemizigótica NM_015884.4:c.727C>T p.(Pro243Ser) em MBTPS2, ausente nos familiares (de novo), num domínio transmembranar, ausente das bases populacionais, com uma única entrada no ClinVar como VUS e classificada pelos autores como provavelmente patogénica (critérios PM2, PP3 e PS2); a sequenciação de Sanger confirmou a variante e a segregação [10, 21]. Foram também encontradas duas variantes missense heterozigóticas em ITGB4, cujo contributo para o quadro cutâneo os autores não excluíram [21]. A acitretina sistémica melhorou de forma significativa as lesões cutâneas [21]. A Figura 1 do artigo mostra o doente com um mês de vida, o heredograma, a visualização da variante no ficheiro de alinhamento e a confirmação por Sanger: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10108828/figure/f1/ [21].

O caso reúne a tríade IFAP com traços BRESHECK (microcefalia, criptorquidia, anomalias do ouvido e malformações esqueléticas) e com uma malformação de redução dos membros, rara no espetro; os autores referem um doente anterior com aplasia do cúbito e oligodactilia e a variante p.(Cys334Tyr) [21]. A variante de novo implica risco de recorrência baixo para os pais, sem excluir mosaicismo germinativo, e risco de 100% para as filhas e nulo para os filhos se o doente vier a ter descendência [9]. A dose de acitretina não foi publicada; no recém-nascido e no lactente, a decisão segue o RCM (cerca de 0,5 mg/kg/dia, só quando as alternativas forem inadequadas, com vigilância do crescimento e do desenvolvimento ósseo) e não deve ser lida como rotina a partir de um caso [24].

10.2. Caso fundador da GAPO

O artigo fundador da GAPO ilustra a evolução natural sem tratamento dirigido: um rapaz checo, avaliado aos 18 anos com estatura de −4 desvios-padrão, pseudoanodontia, alopecia, atrofia ótica bilateral e potenciais evocados visuais anómalos, homozigótico para NM_032208.3:c.505C>T p.(Arg169*), morreu de enfarte do miocárdio aos 19 anos [10, 78]. A Figura 1 do artigo reúne os heredogramas e o aspeto facial dos quatro probandos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3644626/figure/fig1/ [78].

10.3. Síndrome de Olmsted por TRPV3 com eritromelalgia tratada com erlotinib e acitretina (Brasil)

Azulay-Abulafia e colaboradores, no Rio de Janeiro, descreveram em 2026 um rapaz de termo, filho de pais não consanguíneos e sem história familiar de doença cutânea, que aos cinco meses começou a ter queratodermia palmoplantar dolorosa e pruriginosa, progressivamente bilateral, com placas queratósicas periorificiais [45]. Ao exame tinha queratodermia palmoplantar espessa, assimétrica, localizada ou difusa, placas em torno do ânus, das orelhas e da boca, leucoqueratose da língua, cabelo fino e escasso e pé boto congénito esquerdo [45]. O painel de sequenciação de nova geração identificou a variante heterozigótica NM_145068.4:c.1703G>T p.(Gly568Val) em TRPV3, ausente nos pais; o artigo escreve «c.1703>T», e a notação completa foi confirmada no VariantValidator [10, 45].

Os tratamentos tópicos (ácido retinoico a 0,1%, ureia a 20%, corticosteroides, emolientes) foram ineficazes; a acitretina, iniciada aos 18 meses na dose de 1 mg/kg/dia, melhorou de forma moderada as calosidades com efeito muito limitado na dor [45]. A dor em queimadura com prurido, rubor e calor das extremidades, desencadeada pelo calor e aliviada pelo frio, levou ao diagnóstico de eritromelalgia; a gabapentina e o tramadol reduziram a dor só em parte [45]. Aos quatro anos, com 13 kg, foi associado erlotinib oral (50 mg/dia alternando com 25 mg/dia); em quatro semanas houve melhoria da dor, do prurido, do sono, da mobilidade e da irritabilidade, menor uso de analgésicos, desaparecimento das crises de eritromelalgia e melhoria da queratodermia, das placas periorais e da leucoqueratose, e aos 52 meses de tratamento combinado não houve efeitos adversos e o doente ganhou peso [45]. As figuras 1 a 4 do artigo documentam a queratodermia sob acitretina isolada e a evolução aos 16, 46 e 52 meses: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049925/ [45].

O caso mostra a variabilidade da mesma variante (doença grave em doentes asiáticos, queratodermia focal noutra criança brasileira) e o uso de erlotinib fora de indicação numa criança pequena, com dose escolhida pelos autores e sem diretriz que a sustente; não deve ser lido como regime padronizado [45, 46, 221].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na GAPO, a esperança de vida está reduzida em alguns doentes: nos relatos antigos, a maioria morria na terceira ou quarta década, mas há doentes mais velhos vivos, e as autópsias mostram fibrose intersticial e aterosclerose coronária, cerebral e multiorgânica [14]. Mortes aos 12 anos (insuficiência renal), aos 19 (enfarte) e aos 38 (insuficiência respiratória após doença cerebrovascular e coronária) estão documentadas [78, 153]. Nos primeiros relatos, dois doentes morreram aos 39 e aos 37 anos [228]. O desenvolvimento intelectual é com frequência limítrofe [14].

Na IFAP, a esperança de vida vai da morte neonatal à sobrevida normal; o doente mais velho descrito até 2011 tinha 33 anos, e as complicações cardiopulmonares foram a principal causa de morte [20]. A perda visual por vascularização corneana progressiva é o principal determinante funcional nos rapazes [20]. Na KFSD, a alopecia cicatricial é progressiva e definitiva [9, 28]. Na OI XIX, as fraturas diminuem depois da puberdade e a estatura final é muito baixa [50]. No espetro de SREBF1, a queratite flutua durante anos, pode melhorar com tratamento prolongado e pode levar à cegueira nas formas graves [52, 57, 58]. Na APMR4, o prognóstico é determinado pelo défice intelectual e pela epilepsia de início neonatal [63]. Na síndrome de Olmsted não foi descrita redução da esperança de vida, mas a queratodermia progressiva e a amputação espontânea dos dedos podem impedir a preensão e a marcha e confinar à cadeira de rodas, a dor e o prurido causam insónia, a distrofia corneana pode levar à cegueira e há risco de tumores nas áreas queratósicas [43, 178]. Nas séries tratadas com erlotinib, a remissão da queratodermia e da dor acompanhou-se de recuperação do crescimento e da vida social [47].

No défice bialélico de FOXN1, sem reconstituição imunitária a doença é fatal no primeiro ano; na coorte de Giardino, os quatro doentes sem tratamento definitivo morreram no primeiro ano, e sobreviveram quatro de cinco com transplante de timo e dois de quatro com transplante de células estaminais [9, 70]. No programa do RETHYMIC, a sobrevida foi de 77% a um ano e 76% a dois anos, e 94% dos vivos a um ano estavam vivos com seguimento mediano de 10,7 anos; sem tratamento, a sobrevida a dois anos de 49 doentes atímicos foi de 6% [71]. A morte depois do implante concentra-se antes da reconstituição, sobretudo por infeção viral [69]. A longo prazo, a contagem de células T pode declinar progressivamente [206]. Na forma heterozigótica, a linfopenia melhora após os dois anos e a maioria dos adultos tem infeções pouco frequentes, com CD8+ persistentemente baixos [72].

11.2. Tabela de vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de alopecia congénita com atingimento sistémico partilham um sinal inicial — a ausência ou a perda precoce de cabelo, sobrancelhas e pestanas — e diferem no órgão que define o prognóstico. Na síndrome GAPO, a perda de função bialélica de ANTXR1 causa acumulação de matriz extracelular e fibrose, com pseudoanodontia, glaucoma, craniossinostose e doença vascular precoce; a ortopantomografia orienta o diagnóstico e o seguimento é oftalmológico, dentário, neurocirúrgico e cardiovascular. No espetro ligado ao X de MBTPS2, a perda parcial da proteólise intramembranar das SREBP e de ATF6 e OASIS produz a tríade IFAP, o BRESHECK, a KFSD, a síndrome de Olmsted e a osteogénese imperfeita XIX, com correlação genótipo-fenótipo parcial e expressão nas mulheres dependente da inativação do X; o tratamento é sintomático, com retinoides orais e cuidados intensivos da superfície ocular. No espetro dominante de SREBF1, a IFAP2 e a displasia mucoepitelial hereditária partilham o mesmo codão (p.Arg527 no transcrito MANE, p.Arg557 na numeração antiga), o que sustenta a proposta de uma entidade única; a queratite vascularizante, a disfunção meibomiana e o glaucoma exigem seguimento oftalmológico prolongado. A síndrome de Olmsted, em que a alopecia acompanha uma queratodermia palmoplantar mutilante e placas periorificiais, tem três genes (TRPV3 com ganho de função, PERP com truncagem dominante e MBTPS2), diagnóstico molecular por painel depois de excluídas a acrodermatite enteropática e a tirosinemia tipo II, e resposta ao erlotinib documentada apenas em relatos e séries de casos. A síndrome de alopecia e défice intelectual reúne um gene provisório (AHSG), dois loci sem gene e o espetro de LSS, em que a APMR4 se acompanha de epilepsia neonatal. O défice de FOXN1 é a entidade em que o diagnóstico precoce muda o desfecho: o rastreio neonatal por TREC identifica as formas bialélica e heterozigótica, a atimia exige isolamento, profilaxias e implante de tecido tímico, aprovado nos Estados Unidos e com designação órfã na União Europeia, e a forma heterozigótica exige vigilância sem transplante. Em todas, o teste genético deve incluir análise de CNV e de variantes intrónicas e indicar o transcrito, e o aconselhamento depende da herança, da possibilidade de variantes de novo e de dissomia uniparental e, nas formas ligadas ao X e na haploinsuficiência de FOXN1, da expressão nos portadores.

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