Síndrome do X Frágil e Doenças Associadas ao FMR1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS da HAS): 2 de novembro de 2026.

Síndrome do X frágil (mutação completa), síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) e insuficiência ovárica primária associada ao X frágil (FXPOI) na pré-mutação, alelos intermédios, mosaicismo, interrupções AGG e risco de expansão materna; insuficiência ovárica prematura de outras causas genéticas no diagnóstico diferencial

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As doenças associadas ao FMR1 constituem o exemplo paradigmático de um único gene que origina entidades clínicas distintas consoante a dimensão de uma repetição de trinucleótidos e o seu estado de metilação. A mutação completa, com mais de 200 repetições CGG e hipermetilação do promotor, silencia o gene e causa a síndrome do X frágil (SXF), a causa monogénica hereditária mais frequente de deficiência intelectual e a causa monogénica conhecida mais frequente de perturbação do espetro do autismo (PEA), responsável por cerca de 2% a 3% de todos os casos de PEA [2–5]. A pré-mutação, com 55 a 200 repetições não metiladas, não causa a SXF, mas associa-se a duas entidades de início no adulto — a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) e a insuficiência ovárica primária associada ao X frágil (FXPOI) — e a um conjunto de manifestações neuropsiquiátricas reunidas sob a designação FXAND; os alelos intermédios, entre 45 e 54 repetições, não causam doença, mas podem ser instáveis e expandir-se para a pré-mutação na geração seguinte [2, 6–8]. Este artigo aborda o espetro completo do FMR1 e inclui, a propósito da FXPOI, as restantes causas genéticas de insuficiência ovárica prematura que o geneticista tem de considerar quando avalia uma mulher com amenorreia hipergonadotrófica antes dos 40 anos [9, 10].

A história da SXF acompanha a da própria genética médica. Em 1943, James Purdon Martin e Julia Bell, em Londres, publicaram a genealogia de uma família com deficiência intelectual transmitida pelo lado materno e restrita ao sexo masculino, primeira demonstração de uma forma de deficiência intelectual ligada ao X, que deu origem ao epónimo síndrome de Martin-Bell [4, 11]. Em 1969, Herbert Lubs identificou, em linfócitos de homens afetados e de algumas mulheres portadoras de uma família, um cromossoma X com uma constrição no braço longo, a que chamou «marcador X» [12]. A macro-orquidia sem alteração endocrinológica foi descrita por Turner e colaboradores (1975) e por Cantú e colaboradores (1976) [4], e em 1977 Grant Sutherland demonstrou que a expressão do sítio frágil dependia do meio de cultura, deficiente em folato, o que permitiu o diagnóstico citogenético durante cerca de quinze anos [4]. Este método sobrestimou a prevalência — as estimativas iniciais de 80 por 100 000 homens incluíam outros sítios frágeis próximos de FRAXA — e foi abandonado com a identificação molecular do gene [2].

Em 1991, Verkerk e colaboradores, num consórcio que incluía os grupos de Ben Oostra, Stephen Warren e David Nelson, clonaram o gene FMR-1 e demonstraram que continha uma repetição CGG coincidente com a região de pontos de quebra do sítio frágil e com variação de comprimento nos doentes [13]. No mesmo ano, Fu e colaboradores mostraram que a instabilidade da repetição explicava o chamado «paradoxo de Sherman» — a observação de que o risco de deficiência intelectual numa família aumenta de geração em geração, com homens transmissores não afetados —, estabelecendo o conceito de mutação dinâmica [14]. A pré-mutação foi durante uma década considerada clinicamente silenciosa, até à descrição, em 2001, por Randi Hagerman e colaboradores, de cinco avós de crianças com SXF com tremor de intenção progressivo, défices executivos e atrofia cerebral generalizada, associados a níveis elevados de ARN mensageiro (ARNm) do FMR1 [15]; Greco e colaboradores descreveram em 2002 as inclusões intranucleares neuronais e astrocitárias que constituem o marcador neuropatológico da FXTAS [16], e Jacquemont e colaboradores propuseram em 2003 os critérios de diagnóstico clínico-radiológicos ainda em uso [17]. A associação entre a pré-mutação e a menopausa precoce foi sistematizada por Stephanie Sherman em 2000, que estimou que cerca de 20% das mulheres com pré-mutação têm falência ovárica antes dos 40 anos [18].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

O FMR1 localiza-se em Xq27.3 e codifica a FMRP (fragile X messenger ribonucleoprotein), uma proteína de ligação ao ARN associada aos polirribossomas, expressa no citoplasma de muitos tipos celulares, com particular abundância nos neurónios e nas gónadas [2]. A FMRP contém dois domínios KH de ligação ao ARN e interage com um subconjunto de ARNm com motivos em quádruplo G; regula o splicing alternativo, a estabilidade, o transporte dendrítico e a tradução local, pós-sináptica, de um conjunto alargado de ARNm, e forma, por separação de fases líquido-líquido, grânulos ribonucleoproteicos citoplasmáticos que mantêm os ARNm em repressão traducional até que a atividade sináptica os liberte [2, 19]. A FMRP funciona, assim, como um travão da síntese proteica local na sinapse, essencial à maturação das espinhas dendríticas e à plasticidade sináptica [2, 4].

2.2 A repetição CGG e as categorias alélicas

A repetição CGG situa-se na 5′ UTR do exão 1. Na população, a distribuição de alelos tem um pico em 29 a 31 repetições, com agrupamentos menores em torno de 20 e de 40 [2]. Nos alelos estáveis, a sequência de CGG é interrompida por um trinucleótido AGG a cada nove a dez CGG, geralmente nas posições 10 e 20; os alelos pré-mutados distinguem-se pela ausência de AGG ou pela presença de uma única interrupção na extremidade 5′, com longos segmentos de CGG puros na extremidade 3′ [2, 3]. As fronteiras entre categorias não são absolutas — dependem da história familiar e da instabilidade observada — e variam entre publicações, como mostra o quadro seguinte [2–4, 20].

O laboratório indica habitualmente uma imprecisão de ± 2 a 3 repetições na medição de alelos intermédios, pelo que um resultado de 55 repetições deve ser tratado como uma potencial pré-mutação; quando a precisão não consta do relatório, o laboratório deve ser contactado [2]. O limite superior de 54 repetições para o alelo intermédio é conservador: até à data, nenhuma transmissão materna de um alelo com 55 ou menos repetições originou um indivíduo afetado [2, 21]. A mutação completa apresenta quase sempre variação somática extensa do número de repetições no sangue periférico, pelo que os laboratórios a reportam como um intervalo de várias centenas de repetições [2].

2.3 Mecanismo da mutação completa: perda de função

Quando a repetição ultrapassa cerca de 200 CGG, a ilha CpG do promotor e a própria repetição tornam-se hipermetiladas, a cromatina adquire marcas de histonas repressivas e a transcrição do FMR1 é silenciada; a FMRP deixa de ser produzida, ou é produzida em quantidade residual [2, 4, 22]. A associação do ARNm do FMR1 aos polissomas, elevada nas células normais, diminui progressivamente com o aumento da repetição, e o nível de FMRP correlaciona-se com o grau de compromisso cognitivo em ambos os sexos [3]. Na ausência da FMRP, a tradução dendrítica dependente do recetor metabotrópico de glutamato do grupo I (mGluR5) fica desregulada e exagerada, com aumento da depressão de longo prazo e persistência de espinhas dendríticas longas e imaturas — a chamada «teoria mGluR» do X frágil [2, 23]. A neuroimagem documenta alterações do volume total de substância branca e dos volumes regionais de substância cinzenta, que se correlacionam com os níveis de FMRP e com o quociente de inteligência (QI) [4]. O mecanismo é, portanto, de perda de função, o que explica que deleções parciais ou totais do gene e variantes de sequência raras (por exemplo, variantes missense no domínio KH2) causem o mesmo fenótipo [2].

2.4 Mecanismo da pré-mutação: toxicidade do ARN e tradução não canónica

A pré-mutação não é metilada e, paradoxalmente, associa-se a uma transcrição aumentada do FMR1, com níveis elevados de ARNm, enquanto a FMRP diminui ligeiramente apenas na faixa superior da pré-mutação [2, 24]. O modelo patogénico dominante é um ganho de função tóxico do ARN: o ARNm com repetições CGG expandidas sequestra proteínas de ligação ao ARN e compromete a sua função normal [2, 24]. Um segundo mecanismo, descrito por Todd e colaboradores em 2013, é a tradução associada à repetição sem codão AUG (repeat-associated non-AUG translation, RAN), que produz um péptido com poliglicina (FMRpolyG) presente nas inclusões intranucleares e tóxico em modelos celulares e animais [25]. As inclusões intranucleares eosinofílicas, positivas para a ubiquitina, em neurónios e astrócitos, constituem o substrato neuropatológico da FXTAS [3, 16]. Na FXPOI, os níveis elevados de ARNm do FMR1 nas células da granulosa correlacionam-se com um menor rendimento de oócitos, o que sugere o mesmo mecanismo tóxico ao nível do folículo [2]. Como a mutação completa silencia o gene, as manifestações dependentes do ARN tóxico não ocorrem da mesma forma nos portadores de mutação completa: as mulheres com mutação completa não têm risco aumentado de FXPOI nem sinais de diminuição da reserva ovárica [2].

2.5 Instabilidade da repetição, interrupções AGG e expansão materna

A expansão da repetição é uma mutação dinâmica: o risco de expansão aumenta com o tamanho do alelo, num contínuo que vai do alelo intermédio à pré-mutação, sem «degrau» definido; a triagem em categorias é, sobretudo, uma ferramenta prática de gestão do risco [3]. Após o período inicial de expansão, durante o qual podem ser gerados um ou mais tamanhos alélicos, a expansão mantém notável estabilidade somática [3]. Três fatores determinam a instabilidade de um alelo pré-mutado: o sexo do progenitor transmissor, o número de repetições e o número e posição das interrupções AGG [4]. A expansão para mutação completa ocorre apenas na meiose feminina; na transmissão paterna, a pré-mutação mantém-se como pré-mutação, com pequenas expansões ou contrações, e as filhas de um homem transmissor recebem frequentemente um alelo ligeiramente mais curto [2, 3]. Vários estudos mostraram que os homens com mutação completa nos tecidos somáticos têm apenas repetições de tamanho pré-mutado no esperma e no tecido gonadal [3].

A estabilidade dos alelos com menos de 90 repetições depende fortemente do número de interrupções AGG, tanto para a variação de tamanho dos alelos intermédios e das pequenas pré-mutações como para a expansão até mutação completa das pré-mutações acima de cerca de 60 repetições [2, 21, 26]. Em 375 mães e 48 pais com alelos de 45 a 69 repetições, Nolin e colaboradores verificaram que as nove expansões para mutação completa provinham de alelos maternos sem qualquer AGG e que a magnitude da expansão era maior nos alelos sem interrupções [26]. Num estudo posterior de 1 040 alelos de 705 famílias com 45 a 90 repetições, os alelos sem AGG tinham o maior risco de instabilidade em todas as categorias de tamanho, e 89% (24 de 27) dos alelos maternos com menos de 75 repetições que se expandiram para mutação completa não tinham AGG; foi ainda observado um possível efeito da idade materna, sem significado estatístico (p = 0,06) [27]. A genotipagem das AGG está disponível clinicamente e pode refinar o risco das pré-mutações com menos de 100 repetições, embora não seja realizada por rotina e a sua utilidade clínica não esteja completamente estabelecida; o impacto das AGG nas manifestações clínicas da pré-mutação (FXTAS, FXPOI) não é conhecido e os estudos sobre a FXPOI são contraditórios [2].

O menor alelo descrito com expansão para mutação completa numa única geração tinha 56 repetições [3]; na série colaborativa de 13 laboratórios de Nolin e colaboradores, os menores alelos pré-mutados com expansão para mutação completa tinham 59 repetições, sem interrupções AGG [28]. A mesma série mostrou que a maioria das transmissões de alelos intermédios em famílias sem história de X frágil é estável (72,8%), com instabilidade crescente com o tamanho (19% para 49–54 repetições, 30,9% para 55–59 e 80% para 60–65), e que a proporção de mutações completas não difere entre fetos dos sexos masculino e feminino [28]. Entre 2 932 transmissões mãe-filho na faixa normal e intermédia, Youings e colaboradores observaram apenas cinco alterações; as instabilidades foram cerca de 90 vezes mais frequentes nos alelos de 40 a 59 repetições do que nos alelos com menos de 40 [3].

2.6 Mosaicismo

O mosaicismo é frequente na SXF, ocorrendo em cerca de 20% dos casos, e assume duas formas [2, 4]. No mosaicismo de tamanho (mosaicismo mutação completa/pré-mutação), coexistem linhas celulares com pré-mutação não metilada e com mutação completa metilada; no mosaicismo de metilação, a mutação completa apresenta graus variáveis de metilação [2]. Os indivíduos com mosaicismo tendem a ter um desempenho intelectual superior ao dos portadores de mutação completa totalmente metilada, mas, na maioria, têm deficiência intelectual [2]. Raramente foram descritos indivíduos com mosaicismo de metilação ou com mutação completa totalmente não metilada e inteligência normal, o que traduz a produção de FMRP a partir de alelos não metilados e mostra que expansão e metilação não estão absolutamente acopladas [2, 4]. Han e colaboradores descreveram um homem com mosaicismo complexo (mutação completa, pré-mutação e deleção) que apresentava apenas dificuldades de aprendizagem e 22% dos níveis normais de FMRP [2]. Tal como as pré-mutações, as mutações completas não metiladas (ativas) expressam frequentemente níveis elevados de ARNm, considerados tóxicos [4, 22].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome do X frágil no sexo masculino (mutação completa)

O fenótipo dos rapazes com SXF varia em função da puberdade [2]. Na infância, os problemas médicos incluem hipotonia, refluxo gastroesofágico e dificuldades alimentares, estrabismo, crises epiléticas, perturbações do sono, laxidez articular, pé plano, escoliose e otite média recorrente; a pele é frequentemente macia e lisa [2, 4]. O crescimento é habitualmente normal, com perímetro cefálico acima do percentil 50 e macrocefalia relativa — em regra próxima do percentil 75 —, e há aceleração do crescimento linear na infância, com desaceleração na adolescência; a combinação de crescimento rápido nos primeiros anos e atraso motor pode sugerir síndrome de Sotos [4, 29]. Os marcos motores e de linguagem são atrasados: sentar sem apoio aos 10 meses, marcha aos 20,6 meses e primeiras palavras claras aos 20 meses, em média [2].

A deficiência intelectual é quase universal no rapaz com mutação completa metilada. O QI médio foi reportado entre 40 e 45, com amplitude de menos de 10 até à normalidade [2]; o Smith's descreve deficiência habitualmente moderada a profunda, com QI entre 30 e 55, por vezes na faixa ligeira ou limítrofe [4]. O Oxford Desk Reference relaciona o QI com o estado molecular: QI médio de 41 nos homens com mutação completa metilada, de 60 nos homens com mosaicismo pré-mutação/mutação completa e de 88 nos homens com mutação completa não metilada em mais de 50% das células [3]. O QI tende a diminuir com a idade, o que traduz uma velocidade de aquisição inferior à dos pares e não uma regressão [4].

A linguagem varia desde a ausência de fala até dificuldades ligeiras de comunicação; o discurso é pouco fluente, com frases incompletas, repetição, ecolalia, discurso perseverativo nos rapazes menos afetados e surtos curtos de discurso repetitivo nos mais afetados [3, 4]. O comportamento é o domínio de maior impacto. Inclui sintomas de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) — hiperatividade, impulsividade, distratibilidade —, estereotipias como o abanar das mãos ou o morder das mãos (≈ 60%), defensividade tátil, hiperexcitação sensorial, ansiedade, timidez, evitamento do olhar (≈ 90%), birras, irritabilidade, agressividade e comportamentos autolesivos [2, 4]. No diagnóstico diferencial da autoagressão da doença de Lesch-Nyhan, o Atlas of Inherited Metabolic Diseases refere comportamento autolesivo em até 58% dos rapazes com SXF (Symons e colaboradores, 2003), sobretudo morder dos dedos ou do dorso da mão e bater com a cabeça, sem informação sobre a gravidade (perda de tecido ou amputações) [30]. A PEA está presente em 50% a 70% dos rapazes e associa-se a problemas comportamentais mais graves e a maior frequência de crises epiléticas [2, 4]. A maioria das crianças é afetuosa e interessada no contacto social, mas tem dificuldade na interação, mostrando-se tímida e ansiosa em grupo; o evitamento social surge no primeiro ano de vida e persiste na idade adulta [3, 4]. A evolução comportamental é característica: menor reatividade e atividade antes dos dois anos, seguida de hiperatividade crescente e emergência de ansiedade e irritabilidade durante a infância [2].

O protocolo nacional francês (PNDS da HAS, 2021) acrescenta dados quantitativos sobre o perfil cognitivo e comunicativo, retirados sobretudo de grandes inquéritos norte-americanos a famílias [1]. O inquérito nacional a pais norte-americanos de Bailey e colaboradores (2009) analisou 981 famílias com pelo menos um filho com mutação completa, número que o PNDS reproduz corretamente; a secção de métodos indica 1 298 filhos com mutação completa (1 015 do sexo masculino e 283 do feminino), o resumo 1 105 do sexo masculino e as figuras somam 1 089 e 299 por grupo etário, discrepância interna que o artigo não explica [1, 31]. Nos homens com 20 anos ou mais (n = 281), segundo os pais, 91% usavam palavras isoladas ou gestos, 86% frases de duas ou três palavras e 62% frases complexas, 92% compreendiam os outros e só 59% conseguiam manter uma conversa; os 62%, 24% e 14% do PNDS (frases complexas, apenas frases de duas a três palavras, apenas palavras isoladas ou ausência de linguagem expressiva) resultam das diferenças entre estas proporções e referem-se só aos homens adultos, não aos rapazes em geral, e os 14% somam cerca de 5% que usavam só palavras isoladas e 9% sem palavras nem gestos [1, 31]. Na leitura, 78% dos homens adultos reconheciam letras, 65% reconheciam palavras de forma global, 59% conheciam os sons das letras, 44% liam livros de imagens ou histórias simples e 19% liam livros com palavras ou conceitos novos; os 19%, 25%, 34% e 22% que o PNDS atribui aos «adultos X frágil» derivam também destas proporções e descrevem apenas o sexo masculino, porque nas mulheres adultas (n = 97) 99% reconheciam letras, 91% palavras, 91% liam histórias simples e 76% livros com conteúdo novo [1, 31]. A articulação mantém-se limitada no homem adulto: 75% pronunciavam as palavras com clareza, 71% falavam com volume adequado, 62% a um ritmo normal e 55% de forma inteligível no conjunto [31]. O discurso, inicialmente muito ecolálico, torna-se rápido e entrecortado, por vezes com gaguez, e associa-se a perturbações fonológicas, sintáticas e pragmáticas, com perseveração de palavras ou temas [1]. A matemática é o domínio escolar mais comprometido, porque depende do processamento sequencial, da memória de trabalho, das capacidades visuoespaciais, da atenção e da abstração; a PHDA é descrita como quase constante nos rapazes, expressão de uma disfunção executiva mais ampla (planeamento, inibição, flexibilidade), com hiperatividade que se atenua na adolescência e pode desaparecer no adulto [1]. A memória a curto prazo, sobretudo verbal, é fraca, enquanto a memória episódica de longo prazo e a aprendizagem procedimental implícita estão relativamente preservadas, o que explica que a criança recorde um local visitado um ano antes e não uma instrução dada minutos antes [1]. A perceção das emoções básicas não está globalmente alterada, mas, em comparação com controlos da mesma idade, os rapazes identificam pior a raiva, o medo, a tristeza e o nojo, e a teoria da mente está frequentemente comprometida; os tiques motores ou vocais (cerca de 6%) não parecem mais frequentes do que na população geral [1]. O PNDS indica que 10% a 13% dos rapazes com mutação completa não têm deficiência intelectual (Hagerman, 1994) e que a gravidade da deficiência se deve graduar hoje pela função adaptativa, e não apenas pelo QI, segundo o DSM-5 [1]. Os rapazes com mosaicismo ou com metilação incompleta podem ter capacidades de raciocínio preservadas, mantendo ansiedade, défice de atenção, disfunção executiva e dificuldades visuoespaciais [1].

Quanto à PEA, os números do PNDS são mais baixos do que os do GeneReviews: a SXF explicaria cerca de 5% dos quadros autistas (Hagerman, 2009), e 8% a 30% das crianças com SXF (até 50% em alguns estudos) cumpririam critérios de autismo (Hagerman, 2002; Kaufmann e colaboradores, 2017) [1]. A divergência em relação aos 50% a 70% de rapazes com PEA e aos 2% a 3% de casos de PEA atribuídos à SXF citados acima reflete a dificuldade de diagnosticar PEA numa população em que a maioria tem sintomas que a imitam (evitamento do olhar, estereotipias, ansiedade social), a diferença entre instrumentos e o facto de as séries não distinguirem sexos da mesma forma [1, 2]. Os rapazes com SXF e PEA tinham mais epilepsia (20,7% contra 7,6%), perturbações do sono persistentes, comportamentos agressivos e prescrição de neurolépticos do que os rapazes com SXF sem PEA [1]. O PNDS conclui que as abordagens terapêuticas desenvolvidas para a PEA são úteis em todas as pessoas com SXF, com ou sem esse diagnóstico formal [1].

A face — longa e estreita, com fronte proeminente, orelhas grandes e proeminentes com cartilagem mole e concavidade da hélice superior, prognatismo e espessamento da ponte nasal — torna-se mais evidente com a idade e raramente é marcada antes da idade escolar; muitas crianças pequenas têm aspeto normal, e apenas um subgrupo apresenta os traços típicos, que não são fiáveis para o diagnóstico [2–4]. O Smith's acrescenta íris azul-pálida, pregas epicânticas, palato ogival e apinhamento dentário [4]. Após a puberdade, a macro-orquidia é identificada em praticamente todos os homens, e a ansiedade (fobia social, fobias específicas, ansiedade antecipatória, de desempenho, de separação e generalizada) e o comportamento irritável ou agressivo podem aumentar; os cuidadores identificam a ansiedade como o problema mais incapacitante [2]. Um subgrupo apresenta obesidade com fenótipo semelhante ao da síndrome de Prader-Willi (hiperfagia e hipogonadismo) [2, 4].

O envolvimento do tecido conjuntivo — atribuído à desregulação de proteínas da matriz extracelular — inclui hiperextensibilidade articular, sobretudo das articulações dos dedos, pele macia ou cútis laxa ligeira, pé plano, pectus excavatum, escoliose, prolapso da válvula mitral, insuficiência tricúspide e pulmonar e dilatação da raiz da aorta; podem ocorrer ureteres dilatados e refluxo vesicoureteral [2, 4]. O prolapso da válvula mitral é raro na infância, mas pode ocorrer em cerca de 50% dos adultos [3]. A otite média recorrente ocorre em 60% a 80% das crianças e causa hipoacusia de condução; as crises epiléticas ocorrem em cerca de 20% e resolvem-se habitualmente na adolescência [3]. São achados ocasionais o nistagmo, a hipermetropia, a miopia ou o astigmatismo, o torcicolo, a fenda palatina e padrões anómalos de ossificação [4]. A esperança de vida é normal [4].

O PNDS francês quantifica as manifestações somáticas com dados que, em parte, divergem dos anteriores [1]. No recém-nascido, as dificuldades de sucção são raras, a fenda palatina é pouco frequente (8% dos casos, segundo o PNDS, que a qualifica de excecional sem indicar a série de origem) e foram descritos casos de sequência de Pierre Robin; no lactente, o refluxo gastroesofágico é frequente, por vezes com esofagite e, muito raramente, discinesia esofágica com megaesófago [1]. A obstipação crónica pode atrasar o controlo esfincteriano, com encoprese persistente em cerca de 10%, enquanto outros doentes têm trânsito acelerado ligado à hiperatividade simpática e à ansiedade; estas queixas digestivas persistem na idade adulta em cerca de um terço (Utari e colaboradores, 2010), e é frequente engolir sem mastigar [1]. Na esfera otorrinolaringológica, 85% das crianças tiveram pelo menos uma otite média aguda e 23% uma sinusite; 45% a 63% têm otites recorrentes, contra 15% dos irmãos e 38% das crianças com deficiência intelectual sem SXF, e um terço a metade necessita de tubos transtimpânicos, muitas vezes com adenoidectomia [1]. Na criança sem linguagem, a otite pode manifestar-se apenas por irritabilidade, bater com a cabeça, perturbação do sono, anorexia ou vómitos, o que justifica observar os tímpanos mesmo com febre ligeira [1]. Os erros de refração ocorrem em 13% a 17% (sobretudo hipermetropia, com ou sem astigmatismo), o nistagmo em 5% a 13% e o estrabismo, habitualmente divergente, em 17,5% (8% a 36% conforme as séries) [1]. O pé plano valgo afeta cerca de 50% dos rapazes; podem ocorrer luxações recidivantes da rótula por hiperlaxidez, as cifoescolioses são raras mas vigiam-se na adolescência, e pode existir uma síndrome piramidal discreta sem espasticidade [1].

A epilepsia (excluídas as convulsões febris, também mais frequentes) afeta 9% a 44% conforme as séries, 12% a 15% dos rapazes e 3% a 5% das raparigas nas grandes séries norte-americanas, e 13% numa série de 113 rapazes e homens de 2 a 51 anos (Berry-Kravis, 2002) — valores inferiores aos cerca de 20% citados pelo Oxford Desk Reference [1, 3]. Começa em média por volta dos 5 anos, com crises focais motoras ou autonómicas, ligadas ao sono, por vezes prolongadas; os estados de mal, quase sempre inaugurais, são excecionais [1]. O eletroencefalograma (EEG) mostra em 25% a 50% das crianças pontas trifásicas centrotemporais amplas, ativadas pelo sono, semelhantes às da epilepsia benigna com pontas centrotemporais; a epilepsia é habitualmente pouco ativa, controlada em monoterapia (valproato, lamotrigina ou carbamazepina), e as crises cessam na adolescência em 75% dos casos [1]. As perturbações do sono atingem cerca de metade das crianças com menos de 5 anos e um quarto dos adultos com mais de 20 anos num questionário parental de mais de 1 000 rapazes (Kronk e colaboradores, 2010), sob a forma de dificuldade em adormecer (sobretudo antes dos 5 anos), despertares múltiplos ou despertar matinal precoce; a apneia obstrutiva do sono ocorre em 7% a 34% [1]. Quanto ao coração, o PNDS sublinha que a única série com ecocardiograma sistemático (Sreeram e colaboradores, 1989; 23 adultos assintomáticos) encontrou prolapso mitral em 22% e dilatação da crossa da aorta em 52%, sem agravamento com a idade, enquanto numa coorte de 198 homens avaliados clinicamente, sem ecocardiograma sistemático, o prolapso foi registado em apenas 0,5% (Kidd e colaboradores, 2014); os critérios ecocardiográficos de prolapso tornaram-se mais restritivos desde os anos 1980, o que relativiza a estimativa de cerca de 50% dos adultos [1, 3].

Na idade adulta, os homens com mutação completa mostram competências relativamente preservadas nas atividades da vida diária, em comparação com as capacidades de comunicação e de socialização; ainda assim, a maioria necessita de algum grau de apoio residencial [3].

3.2 Síndrome do X frágil no sexo feminino (mutação completa)

As mulheres com mutação completa são menos afetadas porque o cromossoma X normal, ativo numa proporção de células, produz quantidades variáveis de FMRP; a variabilidade decorre da proporção, no cérebro, de cromossomas X ativos portadores da mutação completa em relação aos inativos com o alelo normal [2, 3]. Cerca de 50% têm deficiência intelectual, geralmente menos grave do que nos homens, e cerca de 50% têm inteligência normal [2, 3]. O Smith's indica um QI médio de 82 nas mulheres com mutação completa, QI inferior a 70 em 30% a 50% e inferior a 85 em 50% a 70% [4]. Mesmo com QI normal, são frequentes as dificuldades de aprendizagem — com melhor desempenho verbal do que de realização e necessidades específicas em aritmética, competências visuoespaciais, conceitos abstratos e memória visual e auditiva —, a PHDA, a ansiedade e a disfunção socioemocional; os problemas comportamentais traduzem-se mais por retraimento social do que por hiperatividade [2, 3, 32]. Pelo seu fenótipo mais ligeiro, as mulheres podem alcançar maior independência e qualidade de vida, ainda que com desafios cognitivos, comportamentais e, sobretudo, socioemocionais [4]. No inquérito de Bailey e colaboradores (2009), as raparigas com mutação completa tinham, segundo os pais, pontuações médias superiores às dos rapazes nos sete domínios avaliados (alimentação, vestir, higiene íntima, banho e higiene pessoal, comunicação, articulação e leitura; p < 0,001 em todos) e adquiriam as competências mais cedo: aos 6–10 anos (n = 55), 96% despiam-se sozinhas, e aos 11–15 anos (n = 55) 96% vestiam-se de forma independente, 95% abotoavam a roupa, 91% escolhiam a roupa adequada e 87% atavam os sapatos [31]. Nas mulheres com mais de 20 anos (n = 97), 100% usavam a sanita de forma independente, 93% limpavam-se sozinhas, 94% tratavam do banho sem lembrete, 96% usavam a toalha sem ajuda, 86% a escova de dentes e 91% o pente, 91% mantinham uma conversa, 89% usavam frases complexas e 91% falavam com clareza; a curva de aquisição era curvilínea, com a maior parte dos ganhos até aos 6–10 anos e estabilização posterior das pontuações médias, exceto na leitura de livros com conteúdo novo, que continuava a progredir até à idade adulta (76%) [31].

O PNDS francês apresenta uma estimativa mais baixa de deficiência intelectual: um quarto a um terço das raparigas com mutação completa, com QI médio entre 74 e 90 na maioria e por vezes estritamente normal (Cronister e colaboradores, 1991; Bennetto e Pennington, 2001), contra os cerca de 50% do GeneReviews e os 30% a 50% com QI inferior a 70 do Smith's; as diferenças decorrem sobretudo da origem das amostras (famílias identificadas a partir de um rapaz afetado ou séries clínicas) [1, 2, 4]. O perfil típico combina dificuldades específicas de aprendizagem em aritmética, défice de atenção, memória de trabalho fraca e dificuldades de planeamento e de raciocínio visuoespacial com uma linguagem escrita geralmente adequada; a ansiedade marcada, o retraimento social, a timidez extrema, as perturbações obsessivo-compulsivas e a depressão podem comprometer a escolaridade e a inserção social, apesar de a perceção das emoções estar preservada [1]. O diagnóstico nas raparigas continua frequentemente tardio, e o PNDS sublinha o seu valor para o aconselhamento genético e para a compreensão, pela própria e pela família, da vulnerabilidade biológica que está na origem das suas dificuldades [1].

3.3 Correlação genótipo-fenótipo

O fenótipo masculino depende quase inteiramente da natureza da variante; o feminino depende da variante e da inativação aleatória do X [2]. O quadro resume a correlação descrita no GeneReviews [2].

Dentro da faixa da mutação completa (cerca de 200 a 1 000 repetições), o número de CGG não se correlaciona com a gravidade clínica; o que modula o fenótipo é a produção residual de FMRP, por mosaicismo ou por metilação parcial [1]. A afirmação de que 100% dos homens com mutação completa metilada têm deficiência intelectual (GeneReviews) e a estimativa de 10% a 13% de rapazes com mutação completa sem deficiência intelectual (PNDS, a partir de Hagerman, 1994) tornam-se compatíveis se esta última incluir portadores de mosaicismo e de metilação incompleta, que a tabela separa; o PNDS não especifica o estado de metilação da amostra original [1, 2].

3.4 Síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS)

A FXTAS é uma doença neurodegenerativa multissistémica de início tardio, que afeta portadores de pré-mutação, caracterizada por ataxia cerebelosa progressiva da marcha e tremor de intenção, seguidos de declínio cognitivo [2, 33]. O início situa-se tipicamente entre os 60 e os 65 anos, sendo raro antes dos 50; a idade de início e a velocidade de progressão variam consideravelmente e relacionam-se com o tamanho da repetição, o sexo e outros fatores [2, 33]. O primeiro sinal é habitualmente o tremor de intenção, seguido da ataxia; a maioria dos doentes necessita de auxiliar de marcha nos dez anos seguintes ao diagnóstico [2]. O compromisso cognitivo começa pelas funções executivas e alarga-se à memória de trabalho e à velocidade de processamento; quase metade dos doentes cumpre critérios de demência [2]. Associam-se défice de memória a curto prazo, parkinsonismo, neuropatia periférica com dor neuropática, fraqueza muscular proximal dos membros inferiores e disautonomia [2, 24]. As perturbações psiquiátricas são frequentes — ansiedade, irritabilidade, agitação, hostilidade, perturbação obsessivo-compulsiva, apatia e depressão — e agravam-se com o estádio da doença, com diferenças entre sexos [2, 34].

A penetrância depende da idade e do sexo. Nos homens com pré-mutação, o risco é de 17% entre os 50 e os 59 anos, 38% entre os 60 e os 69, 47% entre os 70 e os 79 e 75% a partir dos 80 anos [2, 3]. A prevalência global nos homens com pré-mutação acima dos 50 anos é estimada em cerca de 40% a 45%, e nas mulheres em 16% a 20%; num estudo de famílias espanholas com SXF, a penetrância acima dos 50 anos foi de 45,5% nos homens e de 16,5% nas mulheres [2, 33, 35]. O Smith's indica que cerca de 38% dos homens e 17% das mulheres com pré-mutação desenvolvem algum sinal de FXTAS após os 60 anos [4]. A maioria das pré-mutações encontradas em doentes com FXTAS tem mais de 70 repetições [3]. Repetições maiores associam-se a maior compromisso motor (tremor, ataxia e parkinsonismo), neuropatia mais grave, maior número de inclusões, maiores alterações na ressonância magnética (RM) e início mais precoce [2].

O PNDS francês situa a FXTAS nos portadores de 60 a 200 repetições, com casos sobretudo acima de 70, e cita a penetrância nos homens como 17% aos 50–59 anos, 38% aos 60–69, 45% aos 70–79 e 75% acima dos 80, atribuindo-a a Jacquemont e colaboradores (2003); estes valores provêm, na realidade, do estudo de penetrância do mesmo grupo publicado em 2004 (192 portadores e controlos de famílias das associações californianas, inquérito e exame neurológico de 2002–2003), que dá 47%, e não 45%, aos 70–79 anos, como na tabela seguinte, e os apresenta como estimativas mínimas da combinação de tremor de intenção e ataxia da marcha [36]; nas mulheres indica 8% a 16%, abaixo dos 16% a 20% do GeneReviews [1, 2]. O tremor de ação dos membros superiores é habitualmente o primeiro sinal, mas falta em 10% a 20% dos doentes; está presente em 80% a 90% e pode ser um tremor distal fino de cerca de 6 Hz, semelhante ao tremor essencial (mas nunca isolado), um tremor mais proximal ou axial, amplo e lento, de cerca de 3 Hz, de tipo cerebeloso, ou um tremor de repouso parkinsónico [1]. A ataxia cerebelosa surge em quase todos, e as primeiras quedas ocorrem em média após seis anos de evolução; o parkinsonismo, de intensidade variável e por vezes sensível à levodopa, ocorre em 30% a 60%, e a neuropatia periférica em 50% a 80%, por vezes inaugural, quer como ganglionopatia sensitiva axonal não dependente do comprimento, quer como neuropatia sensitiva axonal dependente do comprimento [1]. A deterioração cognitiva de tipo disexecutivo subcortical-frontal afeta cerca de 50% dos doentes e alarga-se depois à memória de trabalho e às capacidades visuoespaciais, poupando durante muito tempo a memória episódica, a linguagem e as praxias, ao contrário da doença de Alzheimer; os sintomas cognitivos podem ser inaugurais, sob a forma de défice cognitivo ligeiro, e a ansiedade atinge cerca de 50% [1]. Nas mulheres com FXTAS podem acrescentar-se mialgias e hipotiroidismo [1].

Fonte: GeneReviews, adaptado de Grigsby et al., 2005 [2].

3.5 Insuficiência ovárica primária associada ao X frágil (FXPOI)

A FXPOI define-se como hipogonadismo hipergonadotrófico antes dos 40 anos em mulheres com pré-mutação e ocorre em cerca de 20% destas mulheres, contra 1% na população geral [2, 9, 18]. A relação com o tamanho da pré-mutação não é linear: o risco é máximo entre 80 e 99 repetições e menor nas pré-mutações maiores [2, 3]. Pode surgir tão cedo como aos 11 anos, com amenorreia primária e atraso pubertário, e as mulheres afetadas têm elevada taxa de infertilidade e sintomas de tipo menopáusico — sintomas vasomotores, alterações do humor e secura vaginal [2]. Ao contrário da menopausa, a função ovárica na insuficiência ovárica primária é errática e imprevisível: algumas mulheres mantêm ovulações e menstruações irregulares durante anos após o diagnóstico, enquanto outras ficam em amenorreia completa; estima-se que até 12,6% das mulheres engravidem depois do diagnóstico de FXPOI [2, 37]. O hipoestrogenismo condiciona osteoporose e doença cardiovascular, e a insuficiência ovárica primária associa-se a maior risco de doença tiroideia [2, 38]. O tabagismo antecipa em média cinco anos a idade de início da insuficiência ovárica [2, 39]. Os estudos iniciais que sugeriam risco aumentado nos alelos normais altos e intermédios não foram confirmados por estudos mais robustos [2].

O PNDS francês descreve a relação entre o tamanho da pré-mutação e o risco de FXPOI de forma algo diferente: risco máximo entre 59 e 99 repetições, decrescente acima de 100 (Ennis e colaboradores, 2006; Allen e colaboradores, 2007; Wittenberger e colaboradores, 2007), enquanto o GeneReviews e a tabela seguinte situam o pico entre 80 e 99 [1, 2]. As duas formulações descrevem a mesma curva em U invertido: o odds ratio já é elevado entre 59 e 79 repetições e atinge o máximo entre 80 e 99. Além da FXPOI propriamente dita, as portadoras, sobretudo na faixa de 80 a 99 repetições, têm diminuição da reserva ovárica, com FSH mais elevada do que a das mulheres controlo em todos os ciclos, em particular após os 30 anos, sem atingir os valores da insuficiência ovárica, e HAM mais baixa; em média, a menopausa ocorre cerca de cinco anos mais cedo do que nas mulheres sem pré-mutação (Murray e colaboradores, 2014) [1]. Na insuficiência ovárica estabelecida, a probabilidade de gravidez espontânea é baixa [1].

Fonte: GeneReviews, a partir de Sherman, 2005 [2].

3.6 Outras manifestações associadas à pré-mutação (FXAND e achados médicos)

A designação FXAND foi proposta para promover a caracterização das manifestações neuropsiquiátricas associadas à pré-mutação — ansiedade, depressão, PHDA, fobia social e ansiedade social —, que afetam cerca de 50% dos portadores segundo algumas séries [4, 6]. Os resultados são, contudo, heterogéneos: muitos estudos incidem sobre mães de crianças com SXF, nas quais o stress materno é um fator de confusão, embora outros sugiram que a pré-mutação confere maior suscetibilidade ao stress e desregulação do eixo hipotálamo-hipófise [2]. Os estudos sobre dificuldades cognitivas, PEA e diagnósticos do neurodesenvolvimento em crianças com pré-mutação são contraditórios e sujeitos a viés de seleção; na grande maioria dos casos, os portadores de pré-mutação têm QI normal, e, quando uma criança com dificuldades de aprendizagem tem uma pré-mutação, esta não deve ser assumida como causa sem investigar outras etiologias [2, 3]. Foram reportadas taxas aumentadas de hipertensão arterial, hipotiroidismo, fibromialgia, enxaqueca, insónia, apneia do sono, síndrome das pernas inquietas, síndrome de sensibilização central e doenças autoimunes, sobretudo em mulheres com pré-mutação, mas com base em questionários e revisões de processos, com resultados discordantes entre grupos [2]. Um estudo de 110 filhas de homens com FXTAS mostrou maior incidência de sintomas neurológicos e psiquiátricos do que em controlos, e há relatos de tremor e ataxia em portadores que não cumprem critérios de FXTAS [2].

3.7 Alelos intermédios

Os alelos intermédios não causam SXF, e os estudos mais robustos não confirmaram a associação com FXPOI [2]. O seu significado clínico reside no potencial de instabilidade transgeracional: cerca de 14% expandem-se para a faixa de pré-mutação na transmissão materna, com risco relativo às gerações seguintes — sendo os netos a geração mais próxima potencialmente em risco de SXF —, e cerca de 16% das transmissões maternas sofrem variações mínimas (uma ou duas repetições) [2, 3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando pensar em síndrome do X frágil

Os sinais da SXF na primeira infância são inespecíficos e o atraso do desenvolvimento é a manifestação quase universal; por isso, a SXF deve ser considerada em qualquer criança, de qualquer sexo, com atraso da fala, da linguagem ou motor de causa desconhecida, sobretudo quando existe história familiar de deficiência intelectual, fenótipo físico e comportamental compatível e ausência de malformações cerebrais estruturais ou de outros defeitos congénitos [2]. O GeneReviews recomenda o teste em homens e mulheres com deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento de causa desconhecida, em homens com PEA inexplicada e em mulheres com PEA inexplicada acompanhada de um indicador adicional — fenótipo compatível, história familiar de perturbações do neurodesenvolvimento ligadas ao X, ou insuficiência ovárica prematura, ataxia ou tremor em familiares próximos [2]. O Oxford Desk Reference considera o teste molecular do FMR1 indicado em todos os indivíduos com deficiência intelectual, mesmo sem dismorfias, pela apresentação inespecífica na infância precoce e pelo risco de recorrência elevado [40, 41]. Entre 1% e 3% dos indivíduos com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual ou PEA têm mutação completa [4].

São sinais de alerta na anamnese e no exame: atraso da linguagem com discurso repetitivo ou ecolálico; evitamento do olhar; abanar ou morder das mãos; hiperexcitação e sobrecarga sensorial em ambientes ruidosos (por exemplo, supermercados), com birras, hiperatividade, retraimento ou comportamentos repetitivos; macrocefalia relativa; face longa e orelhas proeminentes com concavidade da hélice superior; hiperlaxidez articular, sobretudo das metacarpofalângicas; pé plano; pele macia; macro-orquidia pós-pubertária; clique mesossistólico ou sopro de prolapso mitral; otites de repetição [2–4]. A genealogia é o instrumento mais sensível: deve abranger pelo menos três gerações, alargando-se pela linha materna — tias maternas e seus filhos, avó materna —, e deve procurar deficiência intelectual em rapazes, dificuldades mais ligeiras em raparigas, menopausa antes dos 40 anos e tremor ou ataxia de início tardio em avós [3, 40, 41]. A presença de pré-mutações origina genealogias com aparente salto de gerações ou casos aparentemente esporádicos [2].

O PNDS francês destaca, como sinais precoces, a hiperlaxidez ligamentar com pés valgos e subluxação dos polegares, presentes antes dos traços faciais, e lembra que o recém-nascido é eutrófico, por vezes com macrocefalia discreta, e que o lactente pode ser hipotónico sem atraso postural marcado; a macrocefalia pode associar-se a avanço estatural [1]. Na anamnese familiar, a menopausa precoce em mulheres da família e a doença neurológica degenerativa em homens com mais de 60 anos reforçam a suspeita [1]. O atraso diagnóstico mantém-se: em França, a idade média ao diagnóstico dos rapazes desceu de 9,2 para 5,8 anos entre 1994 e 2001 (Biancalana e colaboradores, 2004), com diagnósticos ainda tardios, sobretudo nas raparigas [1].

O inquérito postal de Bailey, Skinner e Sparkman (2003) descreve o percurso até ao diagnóstico em 274 famílias norte-americanas com pelo menos um filho com SXF, uma resposta por família, selecionadas entre as 299 famílias que devolveram o questionário (de cerca de 500 contactadas através da fundação FRAXA e de um estudo longitudinal) e limitadas aos pais biológicos que desconheciam o estado de portador antes do nascimento do primeiro filho afetado; a mãe era a portadora em todos os casos [42]. No conjunto da amostra, a primeira preocupação surgiu, em média, aos 15,6 meses, a confirmação profissional do atraso aos 25,9 meses, a entrada em intervenção precoce ou ensino especial aos 32 meses, o pedido do teste aos 56,2 meses e o diagnóstico aos 60 meses, com diagnósticos entre os 6 meses e os 30 anos; a variabilidade dependia sobretudo do ano de nascimento, antes ou depois da identificação do gene em 1991 [42]. Nos rapazes nascidos em 1990 ou depois (n = 117), as médias foram 13,3 meses para a primeira preocupação, 20,7 meses (cerca de 21 meses) para a confirmação do atraso, 24,5 meses para a elegibilidade para serviços especiais, 29,8 meses para o pedido do teste e 31,5 meses (desvio-padrão 16,6; perto dos 32 meses) para o diagnóstico, o mais tardio aos 8,4 anos, com um intervalo médio superior a 18 meses entre a primeira preocupação e o diagnóstico; nos rapazes nascidos antes de 1990 (n = 98), o diagnóstico ocorreu, em média, aos 86,6 meses, e nas raparigas nascidas em 1990 ou depois (n = 10) aos 37,4 meses, cerca de seis meses depois dos rapazes, num grupo que provavelmente inclui só as mais afetadas [42]. Os pais foram os primeiros a preocupar-se em 71,2% dos casos, outro familiar em 7,7%, um profissional de saúde em 10,2% e um professor em 4,4%; o motivo principal foi o atraso do desenvolvimento (84,3%), seguido de problemas de comportamento (7,1%), atividade excessiva (4,3%), dificuldades alimentares (4,3%) e aversão ao colo ou ao contacto físico (1,4%) [42]. Quando os pais levaram a preocupação a um profissional, 28,2% ouviram que deviam esperar porque o desenvolvimento podia melhorar e 18,1% que a criança era normal, proporções semelhantes antes e depois de 1990, e 58,7% descreveram como difícil levar os profissionais a reconhecer o problema [42]. Antes de ser pedido o teste do X frágil, 17,2% das famílias tinham feito uma ou duas consultas, 28,1% três a cinco, 9,5% seis a dez e 37,6% dez ou mais (7,6% sem resposta); o teste foi proposto pelo médico de família ou pelo pediatra assistente em 18,2% dos casos, por um neurologista em 24,8%, por um geneticista em 17,9%, por um pediatra do desenvolvimento em 9,1% e, em 19,3%, por alguém exterior ao circuito médico (os próprios pais, outro familiar, um professor ou um terapeuta) [42]. Nos nascidos em 1990 ou depois, nenhum fator da criança (sexo, ano de nascimento, sinal de apresentação), da família (rendimento, escolaridade, etnia) ou do sistema de saúde se associou à idade ao diagnóstico, ao intervalo até ao diagnóstico ou ao número de consultas [42]. A amostra, de conveniência, era 94,2% branca, com escolaridade e rendimento acima da média norte-americana, pelo que estes tempos representam provavelmente o cenário mais favorável [42]. O PNDS cita este inquérito com 24% das famílias a terem consultado dez vezes um profissional antes da confirmação do diagnóstico; o artigo indica 37,6% com dez ou mais consultas antes do pedido do teste [1, 42].

4.2 Quando pensar em FXTAS

A FXTAS deve ser considerada em homens e mulheres com tremor de intenção e ataxia cerebelosa de início tardio sem causa definida, em doentes com demência acompanhada de ataxia, parkinsonismo ou tremor, e em doentes com atrofia multissistémica de tipo cerebeloso, sobretudo de evolução prolongada [2]. Cerca de 2% a 4% dos homens com ataxia cerebelosa de início no adulto e sem história familiar têm uma pré-mutação; não existem estudos equivalentes em mulheres [2]. A FXTAS é a causa conhecida mais frequente de ataxia após os 50 anos segundo o Smith's, e pode estar presente em 3% a 5% dos adultos com mais de 50 anos com tremor essencial [4]. Numa série de 56 doentes, tinham sido atribuídos 98 diagnósticos diferentes antes do diagnóstico de FXTAS, sobretudo parkinsonismo, tremor, ataxia, demência, disautonomia e acidente vascular cerebral [2]. O diagnóstico de SXF num neto identifica de imediato o avô materno como portador obrigatório de pré-mutação em risco de FXTAS [2]. O PNDS francês, seguindo Berry-Kravis e colaboradores (2007), recomenda pesquisar a pré-mutação perante ataxia cerebelosa de início após os 50 anos e causa indeterminada; tremor de ação de início após os 50 anos, de causa indeterminada, com parkinsonismo e deterioração cognitiva; doente com mais de 50 anos com hipersinal dos pedúnculos cerebelosos médios ou do esplénio do corpo caloso em T2/FLAIR e sintomas compatíveis; história familiar de alteração do FMR1 num indivíduo em risco de ser portador e com sintomas compatíveis; ou história familiar de infertilidade ou de menopausa precoce num doente com sintomas sugestivos [1, 43]. A pesquisa justifica-se mesmo sem história familiar de deficiência intelectual, sem tremor, sem sinal dos pedúnculos cerebelosos médios e em mulheres [1].

4.3 Quando pensar em FXPOI

Deve pensar-se em FXPOI em qualquer mulher com insuficiência ovárica primária ou falência ovárica (hipogonadismo hipergonadotrófico) inexplicada antes dos 40 anos [2]. Entre as mulheres com falência ovárica prematura idiopática esporádica, cerca de 2% têm pré-mutação, proporção que sobe para cerca de 14% nas formas familiares [9]; o GeneReviews indica 3,2% dos casos isolados e 11% dos familiares [2]. A diretriz europeia e norte-americana de 2024 recomenda, com força forte, o teste da pré-mutação do FMR1 em todas as mulheres com insuficiência ovárica prematura não iatrogénica, sublinhando que os painéis multigénicos e a sequenciação de nova geração não detetam a pré-mutação [10]. Na anamnese, a idade da menopausa nas familiares, a história de deficiência intelectual na família e a história de quimioterapia ou radioterapia são pontos-chave [9].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Testes moleculares

O diagnóstico das doenças associadas ao FMR1 exige teste molecular dirigido à repetição CGG; a SXF requer, tipicamente, uma mutação completa (> 200 CGG), enquanto o diagnóstico de FXTAS ou FXPOI se associa a uma pré-mutação (55–200 CGG) [2, 20]. O ponto prático mais importante é que um exoma, um genoma ou um painel multigénico normais não excluem a SXF: estes métodos não dimensionam a repetição e só são úteis quando não se deteta expansão e a suspeita clínica se mantém [2].

Fonte: GeneReviews, Tabela 1, e Oxford Desk Reference [2, 3].

O algoritmo laboratorial clássico começa por uma PCR: se forem detetados dois alelos normais distintos, não é habitualmente necessária análise adicional; se não for detetado um alelo normal no homem, ou apenas um alelo na mulher (que pode ser homozigótica para um alelo normal), recorre-se à PCR com primer na repetição para determinar se existe um alelo expandido [3]. O estado de metilação é essencial nas mutações completas, porque é a hipermetilação que silencia o gene [2]. A PCR, a análise dirigida e, em alguns casos, o Southern blot não detetam deleções de exões ou do gene inteiro num cromossoma X de uma mulher heterozigótica [2]. Se o fenótipo for fortemente sugestivo e o teste em leucócitos for normal, deve considerar-se o estudo de outro tecido (por exemplo, fibroblastos), dado que foi descrito mosaicismo críptico [2]. Nas mulheres com alelos intermédios ou pequenas pré-mutações, a genotipagem das AGG pode ajudar a estimar o risco de expansão [2]. A norma técnica do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 e as boas práticas da European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) de 2015 estabelecem os requisitos de dimensionamento, de metilação e de redação do relatório, incluindo a indicação da precisão da medição [20, 44]. A demonstração citogenética do sítio frágil em meio pobre em folato é histórica e não deve ser usada [2].

No contexto da deficiência intelectual, o rendimento do teste do FMR1 em rapazes não selecionados é baixo (cerca de 3% a 6% nos estudos iniciais e 1,2% num estudo mais recente), e as anomalias cromossómicas e as variações do número de cópias são detetadas com frequência igual ou superior; por isso, o microarray cromossómico deve integrar a avaliação laboratorial [2]. Na série de Rauch e colaboradores, a SXF (1,2%) foi o terceiro diagnóstico mais frequente após a síndrome de Down, a deleção 22q11.2 (2,4%) e a síndrome de Williams-Beuren (1,3%) [40]. Na deficiência intelectual ligeira, uma série clássica de 439 doentes identificou X frágil em 4,6%, e na deficiência intelectual grave a proporção varia entre 2% e 6% [40].

5.2 Critérios de diagnóstico da FXTAS

Os critérios de Jacquemont e colaboradores, revistos por Berry-Kravis e colaboradores e pelo consenso da National Fragile X Foundation, aplicam-se a portadores de pré-mutação e classificam o diagnóstico em três níveis de confiança [2, 17, 43].

Fonte: GeneReviews [2].

O PNDS francês adota uma versão revista destes critérios, na qual o hipersinal do esplénio do corpo caloso (Apartis e colaboradores, 2012) passa a critério radiológico major, ao lado do sinal dos pedúnculos cerebelosos médios; os critérios clínicos minor são o parkinsonismo, o défice da memória a curto prazo ou das funções executivas e a neuropatia, e os radiológicos minor as hiperintensidades da substância branca cerebral em T2 ou FLAIR e a atrofia generalizada moderada a grave [1]. As regras de combinação coincidem (definitiva: um critério clínico major com um critério radiológico major ou inclusões típicas; provável: dois critérios clínicos major, ou um radiológico major com um clínico minor; possível: um clínico major com um radiológico minor), mas, ao classificar o sinal do esplénio como major, um doente com tremor de intenção e esse sinal isolado tem diagnóstico definitivo pelo PNDS e apenas possível pela tabela do GeneReviews [1, 2]. A RM está quase sempre alterada na FXTAS, mas o sinal dos pedúnculos cerebelosos médios falta em cerca de 40% dos doentes (Leehey, 2009), e o sinal do esplénio é útil precisamente nas mulheres e nos doentes sem sinal MCP; também são frequentes hipersinais do tronco cerebral e dos núcleos denteados e atrofia do corpo caloso ou do cerebelo [1]. O sinal MCP é muito sugestivo mas não específico no contexto de uma ataxia cerebelosa: o diagnóstico diferencial radiológico inclui a atrofia multissistémica, a xantomatose cerebrotendinosa, as variantes do POLG, a duplicação do LMNB1, as doenças por poliglucosanos, a sarcoidose e as síndromes paraneoplásicas [1].

As lesões da substância branca na RM nos pedúnculos cerebelosos médios e/ou no tronco cerebral são características, mas não específicas, e as alterações da substância branca podem também surgir em doenças metabólicas e adquiridas, como a esclerose múltipla [3, 33]. No adulto com ataxia, o Oxford Desk Reference inclui o FMR1 no painel de estudos de ADN, ao lado das ataxias espinocerebelosas mais frequentes (SCA1, 2, 3, 6, 7, 12 e 17), da atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, da ataxia de Friedreich e da ataxia com défice de vitamina E, e lembra que as expansões de trinucleótidos podem não ser detetadas por sequenciação de nova geração [33].

5.3 Critérios de diagnóstico da FXPOI

O GeneReviews define a insuficiência ovárica primária pela presença de quatro a seis meses de amenorreia e de dois doseamentos de hormona folículo-estimulante (FSH) em valores menopáusicos com pelo menos um mês de intervalo, numa mulher com menos de 40 anos [2]. A diretriz ESHRE/ASRM/CREWHIRL/IMS de 2024 adota como critérios ciclos menstruais alterados (amenorreia espontânea ou ciclos irregulares) durante pelo menos quatro meses e FSH superior a 25 UI/l, a repetir após quatro a seis semanas em caso de dúvida, sem necessidade de calendarização no ciclo; recomenda cariótipo e teste da pré-mutação do FMR1 em todas as mulheres com insuficiência ovárica prematura não iatrogénica [10]. O Oxford Desk Reference refere que FSH elevada (> 20 UI/l) com estradiol baixo caracteriza a falência ovárica, enquanto FSH normal com estrogénio elevado indica diminuição da reserva ovárica, e recomenda cariótipo com pesquisa de mosaicismo em 30 células e análise de FRAXA [9]. A hormona anti-Mülleriana (HAM) avalia a reserva ovárica [2]. O PNDS francês, elaborado antes da diretriz de 2024, segue a diretriz ESHRE de 2016 (Webber e colaboradores): perturbação do ciclo (espaniomenorreia ou amenorreia) durante pelo menos quatro meses e FSH superior a 25 UI/l em duas ocasiões separadas por pelo menos quatro semanas; a diretriz de 2024 manteve o limiar de 25 UI/l, mas passou a exigir a repetição apenas em caso de dúvida [1, 10]. O PNDS recomenda a pesquisa da pré-mutação em todas as mulheres com insuficiência ovárica prematura e considera que a pesquisa sistemática nas mulheres com simples diminuição da reserva ovárica não é consensual e não deve ser recomendada [1].

5.4 Algoritmo prático

Na criança com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual ou PEA, o microarray cromossómico e o teste dirigido ao FMR1 (PCR com metilação) são pedidos em paralelo, seguindo-se exoma ou genoma se ambos forem normais; se a suspeita de SXF persistir após PCR normal, considera-se a sequenciação e a pesquisa de deleções do FMR1 e o estudo de um segundo tecido [2, 40]. Num adulto com ataxia e tremor de início tardio, a RM com procura do sinal MCP e o teste do FMR1 integram a investigação inicial, ao lado dos testes de ataxias espinocerebelosas [2, 33]. Numa mulher com insuficiência ovárica prematura, o cariótipo e o teste da pré-mutação são pedidos em conjunto, e, se ambos forem normais, pode ser oferecida sequenciação de nova geração após aconselhamento genético [10]. Uma vez identificada uma expansão, o aconselhamento genético e o teste em cascata na linha materna são parte integrante do diagnóstico [2, 45].

O circuito proposto pelo PNDS francês tem três portas de entrada — atraso psicomotor, deficiência intelectual ou PEA; insuficiência ovárica prematura; quadro neurológico sugestivo de FXTAS com RM — que convergem na pesquisa da história familiar e no estudo dirigido da expansão (PCR comercial ou Southern blot) [1]. O teste está indicado em qualquer doente, de qualquer sexo, com atraso psicomotor confirmado, deficiência intelectual ou PEA, sendo a história familiar e a morfologia argumentos suplementares e não condições; o microarray cromossómico é pedido em primeira intenção em paralelo e pode detetar deleções ou duplicações de exões do FMR1 [1]. Quando o doente tem sinais dismórficos ou malformativos que não se enquadram na SXF, o microarray seguido de sequenciação de alto débito (painel ou exoma) em primeira intenção é uma alternativa discutida, lembrando que estas técnicas não identificam expansões de repetições [1]. Um resultado positivo implica aconselhamento genético obrigatório; um resultado negativo conduz à pesquisa de outras variantes do FMR1 ou de outra causa genética (microarray, sequenciação), ou à investigação de outras causas de insuficiência ovárica ou de doença neurodegenerativa [1]. Em França, o diagnóstico genético é da responsabilidade do geneticista ou de um médico (pediatra, neuropediatra, psiquiatra, médico de família) formado na prescrição e na comunicação de resultados de genética molecular, e deve ser sempre seguido de uma consulta de genética com geneticista ou conselheiro em genética [1].

5.5 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada método cobre apenas uma parte do espetro mutacional. A PCR dirigida à repetição e a análise de metilação identificam a causa em mais de 99% dos casos de SXF, mas não detetam variantes de sequência nem deleções parciais ou totais do FMR1, que exigem sequenciação e métodos quantitativos (MLPA, PCR quantitativa, microarray); inversamente, a sequenciação de exoma ou de genoma de leituras curtas e os painéis multigénicos não dimensionam a repetição CGG nem avaliam a metilação, pelo que um resultado normal destes métodos não exclui SXF, FXTAS ou FXPOI [2, 10, 20]. Na mulher, a deteção de um único alelo na PCR pode corresponder a homozigotia para um alelo normal ou a um alelo expandido não amplificado, e uma deleção num dos cromossomas X pode passar despercebida [2, 3]. O mosaicismo de tamanho e de metilação é avaliado no tecido estudado, habitualmente leucócitos, que pode não refletir o cérebro; perante um fenótipo convincente com teste normal, considera-se a análise de outro tecido [2]. A sequenciação de leitura longa, que dimensiona a repetição e lê as interrupções na mesma molécula, está a ser usada em investigação, como no protocolo nigeriano CHAMP-FX, mas não substitui os métodos validados pelas normas laboratoriais [20, 46].

O relatório deve indicar o número de repetições de cada alelo com a precisão da medição (habitualmente ± 2 a 3 repetições nos alelos intermédios), a categoria alélica, o estado de metilação das mutações completas, a presença de mosaicismo de tamanho ou de metilação, o número de interrupções AGG quando foram genotipadas, o tecido analisado e as limitações do método, como estabelecem a norma do ACMG de 2021 e as boas práticas da EMQN [20, 44]. A nomenclatura usa o transcrito MANE Select NM_002024.6 [47]. No ClinVar, a pré-mutação está registada como NM_002024.6(FMR1):c.-128GGC[55_200] e a mutação completa como c.-128GGC[200_?]: a regra de alinhamento 3′ da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) desloca a unidade repetida para GGC, enquanto a literatura clínica e os relatórios continuam a falar de «repetições CGG» — trata-se da mesma alteração com duas notações, e convém indicar ambas [48]. As variantes de sequência normalizam-se no mesmo transcrito: a variante missense histórica I304N, no domínio KH2, escreve-se NM_002024.6:c.911T>A, p.(Ile304Asn) e está classificada como patogénica, enquanto outras variantes missense, como c.413G>A, p.(Arg138Gln), permanecem de significado incerto [48]. A classificação das variantes de sequência segue os critérios ACMG/AMP e a das variações do número de cópias a norma conjunta ACMG/ClinGen [49, 50]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por uma resposta terapêutica nem por segregação parcial numa família, e o estudo de segregação deve ser descrito como investigação adicional e não como confirmação; a zigosidade (hemizigotia no homem, heterozigotia na mulher) e o sexo cromossómico devem constar do relatório, porque condicionam a interpretação.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Síndrome do X frágil

Fontes: GeneReviews, Tabela 5; Oxford Desk Reference, p. 194–196 e 224–225; Smith's, p. 198 [2, 4, 29, 41].

O PNDS francês sublinha que algumas formas de SXF simulam outras síndromes: a macrocefalia acentuada com avanço estatural sugere síndrome de Sotos, e um «fenótipo Prader-Willi» (hiperfagia com obesidade, hipogenitalismo e acromicria) sugere síndrome de Prader-Willi, da qual a SXF se distingue pela ausência de hipotonia neonatal franca e de dificuldades precoces de sucção [1].

FRAXA e FRAXE são sítios frágeis distintos, embora próximos no cromossoma X; os genes que os atravessam (FMR1 e AFF2) não têm semelhança detetável ao nível do ADN e as entidades clínicas são distintas [2, 3]. A abordagem da família em que apenas os homens têm deficiência intelectual, sem transmissão de homem para homem, inclui a confirmação do padrão ligado ao X, a separação entre formas sindrómicas e não sindrómicas e a exclusão de rearranjos cromossómicos desequilibrados que simulem hereditariedade ligada ao X; o teste do FMR1 está indicado em todos os casos [41].

6.2 FXTAS

O diagnóstico diferencial da FXTAS é amplo e inclui a doença de Parkinson e outros parkinsonismos, o tremor essencial, a atrofia multissistémica de tipo cerebeloso, as ataxias espinocerebelosas autossómicas dominantes (com antecipação mais marcada na SCA7), a atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, a doença de Huntington, a doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, a ataxia de Friedreich de início tardio, a ataxia com défice de vitamina E (tratável), a ataxia cerebelosa autossómica recessiva por SYNE1 ou ANO10, a xantomatose cerebrotendinosa, as ataxias mitocondriais (POLG, MERRF, NARP), a demência com corpos de Lewy, a esclerose múltipla e a doença vascular cerebral [2, 33, 51]. A doença de inclusões intranucleares neuronais, associada a uma expansão CGG no NOTCH2NLC, é semelhante à FXTAS na morfologia e na apresentação clínica, incluindo hiperintensidades da substância branca, e deve ser considerada em doentes com quadro compatível e teste do FMR1 normal, sobretudo de ascendência do Leste Asiático [2, 52].

6.3 FXPOI e outras causas genéticas de insuficiência ovárica prematura

Antes de estabelecer a insuficiência ovárica primária, devem excluir-se outras causas de irregularidade menstrual, como a síndrome do ovário poliquístico, a doença tiroideia e a hiperprolactinemia [2]. Estabelecida a insuficiência ovárica, cerca de um terço a metade dos casos permanece idiopática, e a probabilidade de causa genética, autoimune ou idiopática depende da idade de diagnóstico [9]. As entidades a considerar resumem-se no quadro seguinte.

Fontes: Oxford Desk Reference, p. 700–701 e 778–779; Smith's, p. 326–327; Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, p. 38; GeneReviews [2, 9, 53–55].

Na BPES, as mutações FOXL2 encontram-se em 67% a 72% dos doentes, os rearranjos genómicos maiores em 10% a 15%, as deleções fora da unidade de transcrição em 5% e as translocações ou deleções citogeneticamente visíveis em 3q22 em cerca de 2%, estas últimas frequentemente com deficiência intelectual, microcefalia e atraso de crescimento; o envolvimento ovárico é variável e não se prevê pelo genótipo, pelo que a divisão em tipos I e II tem valor histórico, e a criopreservação de oócitos pode ser considerada nas mulheres com tipo I [9, 54]. Nas translocações X;autossoma equilibradas, o X normal é habitualmente o inativado, e o fenótipo depende de o ponto de quebra interromper um gene, de existir uma mutação no X ativo ou de variação tecidular da inativação [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e estado regulatório

Não existe tratamento modificador da doença nem fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) com indicação para SXF, FXTAS ou FXPOI [2, 56]. O tratamento é sintomático e de suporte e, na SXF, combina tratamento psicofarmacológico de sintomas-alvo com intervenções terapêuticas — intervenção comportamental, terapia da fala e da linguagem, terapia ocupacional e apoio educativo individualizado — e com o tratamento de rotina dos problemas médicos associados [2]. Nos EUA, a Fragile X Clinical and Research Consortium (FXCRC), criada pela National Fragile X Foundation, reúne 32 clínicas especializadas e mantém documentos de consenso por idade e por domínio [2]. Os indivíduos com SXF são mais sensíveis aos efeitos adversos dos psicotrópicos, pelo que estes devem ser iniciados em doses baixas e titulados lentamente [2]. Os fármacos utilizados são os mesmos da população geral e, no contexto da SXF, são prescritos fora da indicação aprovada (off-label) para o diagnóstico genético, embora possam estar aprovados para o sintoma (por exemplo, PHDA ou irritabilidade associada à PEA).

7.2 Avaliações após o diagnóstico de SXF

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda: avaliação completa do desenvolvimento e educativa (motora, adaptativa, cognitiva e da linguagem) e avaliação de terapia ocupacional; avaliação comportamental e neuropsiquiátrica abrangente (atenção, ansiedade, perturbação obsessivo-compulsiva, agressividade, depressão e PEA); avaliação ortopédica e de fisioterapia (hiperextensibilidade, pé plano, escoliose, hipotonia); avaliação neurológica se houver episódios sugestivos de crises; avaliação gastrenterológica e nutricional se houver dificuldades alimentares ou refluxo; avaliação oftalmológica (estrabismo); avaliação otorrinolaringológica e audiológica; avaliação cardiológica com ecocardiograma (prolapso mitral, dilatação da raiz da aorta); e estudo do sono se houver sintomas de apneia; em todos os fenótipos recomenda-se consulta de genética médica [2, 57].

O PNDS francês define como objetivos da avaliação inicial reconhecer os sinais, confirmar o diagnóstico com consulta de aconselhamento genético, pesquisar e tratar as doenças somáticas associadas, avaliar o perfil cognitivo e afetivo, informar sobre a necessidade de seguimento multidisciplinar e pedir o reconhecimento como doença de longa duração (ALD) e os apoios da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) [1]. Os exames sistemáticos são a avaliação auditiva por otorrinolaringologista e o exame oftalmológico; os médicos habitualmente envolvidos são o pediatra ou o médico de família, o neuropediatra, o otorrinolaringologista, o oftalmologista e o psiquiatra, e, conforme as necessidades, o gastrenterologista, o fisiatra, o ortopedista, o cardiologista, o especialista de sono e o neurologista [1]. O PNDS diverge do GeneReviews e da Academia Americana de Pediatria em dois exames: não recomenda ecocardiograma sistemático, mas auscultação cardíaca cuidadosa a partir da adolescência, com ecocardiograma perante qualquer dúvida (clique mesossistólico, sopro), e discussão da profilaxia da endocardite nos cuidados dentários ou cirúrgicos se o prolapso mitral se confirmar; e não indica EEG sistemático, apenas perante suspeita clínica de crises [1, 2, 57].

7.3 Intervenções não farmacológicas na SXF

A intervenção precoce (0–3 anos) deve incluir terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação e apoio em saúde mental infantil; a partir dos três anos, a integração em ensino pré-escolar com plano educativo individual e, mais tarde, planos de transição para a vida adulta [2]. As crianças com SXF aprendem melhor quando as distrações auditivas e visuais são minimizadas e o trabalho é organizado em blocos curtos (no máximo 15 minutos), apresentados lado a lado em vez de frente a frente; a maioria pode frequentar o ensino regular com apoio, embora as dificuldades comportamentais possam tornar a educação especial adequada mais cedo do que noutras crianças com nível cognitivo semelhante [3]. Turmas pequenas, atenção individualizada e evitamento de mudanças súbitas são recomendados por pais e professores [2]. A comunicação aumentativa e alternativa não prejudica o desenvolvimento da fala e deve ser considerada quando a linguagem verbal é muito atrasada [2]. A análise comportamental aplicada pode beneficiar as crianças que cumprem critérios de PEA, e a terapia ocupacional orienta a autorregulação da hiperexcitação e as adaptações sensoriais [2]. Ambientes familiares e escolares estimulantes associam-se a melhor desempenho [4].

O PNDS francês detalha os princípios pedagógicos, que devem ser definidos por uma equipa multidisciplinar (professores, terapeuta da fala, psicomotricista, terapeuta ocupacional, neuropsicólogo, médicos, educadores) em parceria com a criança e os pais, regularmente reavaliados e não limitados às aprendizagens académicas [1]. A ordem e a regularidade diminuem a ansiedade, e as mudanças não antecipadas devem ser evitadas ou preparadas com explicação verbal, imagens, pictogramas ou frisos temporais [1]. Recomendam-se sessões de trabalho curtas, de 5 a 10 minutos, com objetivos alcançáveis apresentados previamente e um temporizador visual — valor inferior aos 15 minutos indicados pelo Oxford Desk Reference —, a colocação na primeira fila, longe de distrações e junto de uma criança calma, pausas para descarregar a agitação e auscultadores que atenuem os sons distratores [1, 3]. Não se deve forçar o contacto visual (desviar o olhar traduz angústia, não desatenção), deve deixar-se terminar uma atividade iniciada, ajudando a concluí-la mais depressa, e, quando a criança não consegue explicar algo, ajuda formular perguntas de resposta binária ou de completar [1]. A informação deve ser aprendida em contexto, repetida e ligada aos centros de interesse (por exemplo, contar pratos ao pôr a mesa); como a memória visual é superior à auditiva, as instruções verbais devem ser curtas e fracionadas e apoiadas em indícios visuais simples [1]. A dispraxia fina pode justificar lápis ergonómicos e o uso de computador, com treino por terapeuta ocupacional; a leitura beneficia de métodos multissensoriais (visual, auditivo, tátil) que reforcem a associação grafema-fonema [1].

O mesmo protocolo recomenda avaliações pluridisciplinares nos momentos de decisão escolar — entrada no pré-escolar e no ensino básico, adolescência e passagem à vida adulta —, com escalas de comportamento adaptativo (Vineland, VABS-2) e de comportamento (Nisonger), mantendo a utilidade dos testes de QI sobretudo nos rapazes com mosaicismo e nas raparigas [1]. O apoio paramédico combina terapia da fala, psicomotricidade, terapia ocupacional, fisioterapia (perturbações da estática ou atraso postural importante), psicoterapia (preferencialmente de grupo ou familiar) e ortóptica (perturbações neurovisuais) [1]. Em França, este apoio é prestado em consultório, no domicílio ou em estruturas próprias: centros de ação médico-social precoce (CAMSP, 0–6 anos), serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD, 6–16 anos), centros médico-psicopedagógicos (CMPP, 3–18 anos), centros médico-psicológicos (CMP) e, quando coexiste PEA, os Centres Ressources Autisme; a escolaridade pode ocorrer em escola regular com acompanhante, em unidades de inclusão (ULIS) ou em institutos médico-educativos (IME), conforme a idade, o nível cognitivo, as perturbações associadas e os recursos familiares [1]. Um ambiente familiar seguro, com atitude educativa firme e afetuosa que valorize os progressos, e o acesso a atividades artísticas e desportivas reforçam a autoestima, também nas raparigas com capacidades intelectuais preservadas [1].

A coordenação assenta, segundo o PNDS, num médico coordenador identificado desde o diagnóstico (pediatra, neuropediatra, psiquiatra, geneticista, médico de família ou neurologista, conforme o contexto), com conhecimento da síndrome e dos recursos sanitários, médico-sociais e educativos, e num referente de percurso não médico (educador especializado ou enfermeiro, por exemplo), figura que o próprio protocolo reconhece ainda ser rara [1]. O ginecologista (adolescentes e adultas) e o médico dentista com formação no cuidado a pessoas com deficiência intelectual integram a equipa de seguimento [1]. A transição para os cuidados de adulto deve ser antecipada no fim da adolescência: o pediatra passa o seguimento a um médico de família sensibilizado para a deficiência intelectual e, quando necessário, a neurologia (epilepsia persistente), psiquiatria (psicotrópicos em curso) ou ortopedia (escoliose evoluída); a idade ótima de transição não está determinada [1].

7.4 Tratamento farmacológico sintomático da SXF

Fontes: GeneReviews; PNDS da HAS (2021); Erickson et al., 2011; Greiss Hess et al., 2016; posologias dos rótulos oficiais citados em cada linha [1, 2, 66, 70]. Na SXF, o uso destes fármacos é sintomático e, em grande parte, fora das indicações aprovadas.

O aripiprazol associou-se a resposta clínica em 10 de 12 doentes (87%) com SXF num estudo aberto de 12 semanas, com descontinuação em dois por acatisia, sialorreia e cansaço [70]. No ensaio aleatorizado de sertralina em doses baixas em 52 crianças de 2 a 6 anos, não houve diferença em relação ao placebo nos objetivos primários (linguagem expressiva e impressão clínica global), mas houve melhoria em objetivos secundários motores, visuoperceptivos e de participação social, sem diferença de efeitos adversos [66]. As complicações médicas — estrabismo, otite média (com tubos de ventilação ou antibioterapia profilática se necessário), refluxo gastroesofágico, problemas cardíacos, musculoesqueléticos e crises epiléticas — são tratadas de forma convencional [2, 3]. Para a hipertonia ou a distonia, podem envolver-se especialistas para o uso de baclofeno, tizanidina, toxina botulínica (Botox®) ou fármacos antiparkinsónicos [2].

O PNDS francês considera que o tratamento das doenças correntes (infeções, hipertensão arterial, indução anestésica) não exige precauções específicas na SXF e que os psicotrópicos se reservam aos comportamentos com auto ou heteroagressividade, à hiperatividade com risco e às doenças psiquiátricas sobrepostas (ansiedade, depressão, perturbação obsessivo-compulsiva), sempre como complemento de acompanhamento psiquiátrico regular em parceria com a família e a equipa educativa [1]. As benzodiazepinas, embora indicadas na ansiedade, são frequentemente mal toleradas na SXF e devem limitar-se a episódios de ansiedade aguda, nunca como tratamento crónico [1]. Podem observar-se reações prolongadas ou exacerbadas a alguns fármacos; os neurolépticos exigem vigilância do peso, rastreio de dislipidemia e pesquisa de efeitos extrapiramidais (discinesias), e todos os psicotrópicos, exceto o metilfenidato, devem ser suspensos de forma gradual, reavaliando-se periodicamente a relação benefício-risco para manter a dose mínima eficaz, em monoterapia sempre que possível [1]. No lactente com refluxo gastroesofágico grave, que compromete o sono e o crescimento, o PNDS propõe espessantes do leite, antiácidos ou alginatos e, se os sintomas persistirem, inibidores da bomba de protões [1]. Quanto ao sono, a melatonina foi considerada relativamente ou muito eficaz por 60% dos pais no inquérito de Kronk e colaboradores, mas a evidência controlada limita-se a um ensaio cruzado em 12 doentes com SXF e/ou PEA (Wirojanan e colaboradores, 2009), dos quais 10 melhoraram mais com melatonina do que com placebo; na suspeita de apneia obstrutiva (roncopatia, sudação, pausas, despertar difícil, sonolência diurna), está indicada avaliação otorrinolaringológica e, se a suspeita for forte, poligrafia, podendo discutir-se amigdalectomia ou ventilação noturna com pressão positiva [1].

7.5 Terapêuticas dirigidas: ensaios clínicos e situação em 2026

A compreensão do papel da FMRP na síntese proteica sináptica dependente do mGluR5 motivou ensaios com moduladores negativos do mGluR5. Dois ensaios de fase 2b aleatorizados e controlados com mavoglurant (AFQ056), em 175 adultos e 139 adolescentes, não atingiram o objetivo primário de melhoria comportamental na Aberrant Behavior Checklist (versão específica para a SXF) após 12 semanas, nem confirmaram o estado de metilação como preditor de resposta [3, 77]. O mavoglurant foi depois estudado associado a intervenção intensiva de linguagem em crianças pequenas, e outros alvos (recetores GABA-B, entre outros) foram explorados em ensaios clínicos [2, 4].

O zatolmilast (BPN14770), inibidor alostérico da fosfodiesterase 4D (PDE4D), que aumenta a sinalização do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), deficitária na ausência de FMRP, mostrou num ensaio de fase 2 cruzado em 30 homens adultos (25 mg duas vezes por dia) boa tolerabilidade e melhoria de medidas cognitivas de linguagem (leitura oral, vocabulário por imagens e índice cognitivo cristalizado do NIH Toolbox) e de escalas dos cuidadores de linguagem e funcionamento diário [78]. Os ensaios de fase 3 EXPERIENCE em adultos (NCT05358886, 171 participantes, concluído em julho de 2025) e em adolescentes de 9 a 17 anos (NCT05163808, 163 participantes, concluído em setembro de 2025) não atingiram o objetivo primário (cognição medida pelo NIH Toolbox), segundo os resultados preliminares divulgados em maio de 2026; o ensaio em adultos mostrou melhoria estatisticamente significativa numa escala numérica do cuidador, que era um objetivo secundário [56, 79]. Em outubro de 2026, a empresa promotora suspendeu a extensão aberta para adolescentes por ausência de sinal de eficácia nesse grupo, sem novos achados de segurança, mantendo a extensão nos adultos e o diálogo com a FDA [80].

O canabidiol transdérmico (ZYN002), que num ensaio de fase 2/3 (CONNECT-FX) não tinha atingido o objetivo primário, mas mostrara benefício em análise ad hoc nos doentes com metilação completa [81], foi testado no ensaio de fase 3 RECONNECT, que não atingiu o objetivo primário de melhoria do evitamento social nos participantes com metilação completa (≥ 90%), devido a uma resposta ao placebo superior ao esperado (setembro de 2025) [82]. A metformina, que corrige défices em modelos murinos e de Drosophila, foi estudada num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, de seis meses em 34 crianças chinesas de 2 a 16 anos (250–1 000 mg/dia ajustados ao peso, doses de ensaio fora das condições do rótulo, porque a metformina não tem indicação na SXF): melhorou a hiperatividade e o sono, sem diferença na pontuação total da Aberrant Behavior Checklist nem nas medidas cognitivas, sociais ou de comportamento repetitivo; os efeitos adversos (diminuição transitória do apetite, acidose láctica ligeira autolimitada, redução do IGF-1) foram comparáveis aos do placebo [2, 83]. Em 2026, encontram-se em curso ou em preparação ensaios de um segundo inibidor da PDE4D (MRM-3379, fase 2), de moduladores dos canais BK (KER-0193, SPG601), de um antagonista do recetor V1a da vasopressina (SRX246) dirigido à agressividade, de reposicionamento de fármacos (etossuximida, tacrina) e de estratégias genéticas com oligonucleótidos antissentido para restaurar a produção de FMRP; a reativação transcricional do FMR1 continua a ser uma linha de investigação [4, 84]. Nenhum destes agentes está aprovado.

O registo do ClinicalTrials.gov, consultado em outubro de 2026, mostra o estado destes programas: o estudo de fase 2 do MRM-3379 em participantes do sexo masculino com SXF (BLOOM, NCT07209462; 60 participantes previstos) está em recrutamento; o SPG601, um ativador dos canais BK, tem registado um estudo de fases 2/3 (NCT07439510; 248 participantes previstos) ainda sem recrutamento; o SRX246 tem um estudo de fase 2 dirigido à agressividade (NCT07328529) por iniciar; e um ensaio de metformina da Universidade de Alberta (NCT03862950; 125 participantes) terminou em dezembro de 2025 sem resultados publicados no registo [85]. O único dado clínico publicado do SPG601 provém de um estudo cruzado de dose única (800 mg) em 10 homens adultos, financiado pelo promotor, cujo objetivo primário era a segurança: o fármaco foi bem tolerado e modificou medidas exploratórias do eletroencefalograma em repouso e um teste de controlo inibitório, o que constitui um sinal farmacodinâmico e não demonstração de eficácia clínica [86]. A extensão aberta do zatolmilast (NCT05367960) mantém-se ativa sem recrutamento [85].

O PNDS francês enquadra estes insucessos numa lista mais longa de estratégias que corrigiram o fenótipo do ratinho Fmr1 nulo sem benefício demonstrado em humanos: agonistas GABA-B (baclofeno, arbaclofeno) e o acamprosato (com ação GABA-A e GABA-B), a minociclina (normalização da metaloproteinase de matriz 9), o lítio (inibição da GSK3β), os inibidores da via Ras-ERK (lovastatina, metformina), o antagonista dos recetores canabinoides CB1 rimonabant, os moduladores dos canais de potássio ativados pelo cálcio (BKCa) e a pioglitazona (desregulação da diacilglicerol cinase kappa) [1]. Das revisões destes programas, o PNDS retira lições metodológicas: o ratinho nulo tem fenótipo variável e défice cognitivo ligeiro, pelo que os estudos pré-clínicos devem ser replicados em pelo menos dois laboratórios independentes e, se possível, em mais de um modelo; os desfechos devem ser transponíveis entre o animal e o doente e adaptados ao nível cognitivo, cobrindo as três prioridades das famílias (ansiedade, comportamento e aprendizagem); importa definir janelas de plasticidade, controlar o efeito placebo, maior nos ensaios abertos, e garantir potência estatística suficiente [1].

A terapia génica da SXF permanece em fase pré-clínica, como descreve o PNDS [1]; na consulta do ClinicalTrials.gov de 2 de novembro de 2026 não foi identificado nenhum ensaio humano registado com transferência génica ou edição do genoma, o que não exclui programas não registados. Distinguem-se três estratégias. A primeira é a substituição génica com vetores de vírus adenoassociado recombinante (rAAV) que transportam a sequência codificante do FMR1, administrados por via intracerebral: num ratinho Fmr1 nulo, a expressão hipocampal da isoforma principal da FMRP no sistema nervoso central normalizou a depressão de longo prazo exagerada nas sinapses CA3-CA1 (Zeier e colaboradores, 2009), e a revisão dos estudos murinos com AAV mostra resultados que vão da correção completa ao efeito parcial ou nulo, consoante o teste comportamental ou eletrofisiológico [87, 88]. Os problemas por resolver são a distribuição cerebral suficiente a partir de injeções locais, a percentagem de neurónios transduzidos necessária, o risco de sobre-expressão da FMRP (uma proteína reguladora cuja dosagem é crítica), a imunogenicidade do vetor e a janela de desenvolvimento em que a reposição ainda é eficaz [88]. A segunda estratégia é a reativação epigenética do gene endógeno: a desmetilação dirigida da repetição CGG com dCas9-Tet1 e um ARN-guia converteu o promotor do FMR1 de heterocromatina em cromatina ativa em células estaminais pluripotentes induzidas de doentes, restaurou de forma persistente a expressão do gene, corrigiu as alterações eletrofisiológicas dos neurónios derivados, manteve a expressão após enxerto no cérebro de ratinho e reativou o gene também em neurónios pós-mitóticos (Liu e colaboradores, 2018) [89]. Esta abordagem preserva a regulação fisiológica do gene, mas exige a entrega de um sistema de grandes dimensões ao cérebro e não está demonstrada in vivo em animais com a mutação humana. A terceira é a edição de genes moduladores a jusante: a injeção intracraniana de CRISPR-Cas9 em nanopartículas de ouro (CRISPR-Gold), dirigida ao gene do recetor mGluR5, reduziu os níveis locais do recetor no estriado e corrigiu os comportamentos repetitivos exagerados do ratinho Fmr1 nulo, sem toxicidade detetável nas doses usadas (Lee e colaboradores, 2018) [90]. Os riscos comuns às estratégias de edição incluem efeitos fora do alvo, mosaicismo da edição, respostas imunitárias à nuclease e a irreversibilidade; nenhuma das três tem, até à data, dados de eficácia ou de segurança em humanos.

7.6 Tratamento da FXTAS

O tratamento é sintomático, multidisciplinar e baseado em evidência anedótica e na extrapolação de doenças semelhantes; inclui neurologia com especialista em doenças do movimento, psiquiatria, aconselhamento psicológico, terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia e treino de marcha [2].

Fonte: GeneReviews, Tabela 9 [2].

Devem ser evitados os antipsicóticos típicos e atípicos com efeito antidopaminérgico significativo e a metoclopramida (agravam o parkinsonismo), os anticolinérgicos (agravam as queixas cognitivas), o consumo excessivo de álcool (agrava a disfunção cerebelosa e a instabilidade postural) e, com precaução, os agentes com toxicidade cerebelosa conhecida [2]. A alopregnanolona, um neuroesteroide natural, melhorou alterações neuronais em modelos animais de FXTAS e está em estudos iniciais em humanos [2].

O PNDS francês, à semelhança do que sucede na maioria das ataxias hereditárias, reconhece que nenhum ensaio demonstrou a eficácia de um fármaco na FXTAS e propõe medidas sintomáticas e empíricas orientadas pelos sinais dominantes [1]. Para o tremor enumera o propranolol, o levetiracetam, a primidona, o topiramato e a pregabalina (esta última também útil na dor neuropática associada); para a ataxia, fisioterapia e terapia da fala; para o parkinsonismo, levodopa e, na acinesia, amantadina; para a demência subcortical-frontal, um inibidor da acetilcolinesterase em dose baixa e como prova terapêutica; para a depressão e a ansiedade generalizada, antidepressivos (sobretudo inibidores seletivos da recaptação da serotonina) e acompanhamento psicológico ou psiquiátrico [1]. A memantina, o fármaco mais estudado na FXTAS, não foi superior ao placebo num ensaio aleatorizado em dupla ocultação, com benefício apenas num subgrupo [1]. Nas perturbações psiquiátricas graves, o PNDS admite um neuroléptico atípico em dose baixa, preferindo a clozapina quando há parkinsonismo, o que concorda com a recomendação de evitar os antipsicóticos com efeito antidopaminérgico significativo [1, 2]. Foram descritos dois casos de benefício duradouro sobre o tremor com estimulação cerebral profunda, um no núcleo ventral intermédio do tálamo (unilateral, de alta frequência) e outro na região VoP/zona incerta, evidência de nível de relato de caso [1]. O PNDS não indica doses para estas opções; as que constam da tabela foram retiradas dos rótulos e das revisões citadas em cada linha, e as restantes seguem a posologia da doença análoga (tremor essencial, doença de Parkinson, demência) no respetivo rótulo.

7.7 Tratamento da FXPOI

Não existe tratamento específico; a avaliação ginecológica ou de medicina da reprodução orienta a terapêutica hormonal e o aconselhamento reprodutivo [2]. Após o diagnóstico, recomenda-se avaliação ginecológica com marcadores hormonais de reserva ovárica e ecografia transvaginal, referenciação psicológica, densitometria óssea por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e avaliação da função tiroideia [2].

A terapêutica hormonal de substituição deve ser iniciada no diagnóstico e mantida pelo menos até à idade habitual da menopausa (cerca de 50 a 51 anos), para prevenir a osteoporose, os sintomas vasomotores e a doença cardiovascular precoce [2, 9, 10]. A diretriz de 2024 sugere uma dose diária de pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg de estradiol transdérmico, ou equivalente, para otimizar a densidade mineral óssea, e recomenda a associação de um progestagénio em todas as mulheres com útero, com aumento da dose de progestagénio quando se usam doses mais altas de estrogénio; o atraso no início e a não adesão devem ser evitados [10]. Os rótulos norte-americanos do estradiol incluem o hipoestrogenismo por insuficiência ovárica primária: por via oral, início com 1–2 mg/dia ajustados à resposta clínica, procurando a dose mínima eficaz de manutenção [97]; por via transdérmica (sistema semanal), início com 0,025 mg/dia ajustado à resposta clínica [98]; nenhum dos dois rótulos define dose máxima para esta indicação. No RCM português do estradiol oral (Zumenon® 2 mg), a indicação é a terapêutica hormonal de substituição pós-menopáusica, com 2 mg/dia contínuos e progestagénio 12–14 dias por ciclo de 28 dias na mulher com útero, na dose mínima eficaz [99]. A dose oral de 2 mg da diretriz cabe no intervalo rotulado nos EUA; o início com 100 µg/dia transdérmico excede a dose inicial rotulada, e na UE o uso na FXPOI é extrapolação da indicação pós-menopáusica, ambos fora das condições do rótulo. O estradiol transdérmico (por exemplo, Estradot®, Climara®, Oestrogel®) com progesterona cíclica ou com um sistema intrauterino libertador de levonorgestrel (Mirena®) reproduz níveis fisiológicos, é superior à contraceção combinada para a densidade óssea em ensaios de pequena dimensão e minimiza o risco tromboembólico [2]. A terapêutica hormonal é preferível à pílula contracetiva, que proporciona um ciclo artificial mas não permite a ovulação; a gravidez pode ocorrer durante a terapêutica hormonal [9]. Os efeitos adversos incluem mastalgia, hemorragia irregular, cefaleias e, com as formulações orais, aumento do risco tromboembólico; a enxaqueca não é contraindicação na insuficiência ovárica prematura [10]. Recomenda-se ingestão adequada de cálcio e de vitamina D e exercício com carga [2]. A vigilância inclui consulta ginecológica anual e DXA a cada dois anos se houver baixa densidade mineral óssea inicial ou terapêutica hormonal inadequada [2]. O PNDS francês indica densitometria óssea no diagnóstico de insuficiência ovárica, repetida conforme o resultado inicial, e avaliação anual do risco cardiovascular (tensão arterial, tabagismo, índice de massa corporal, perfil lipídico e glicemia em jejum); às mulheres com insuficiência ovárica estabelecida e projeto parental propõe a doação de oócitos [1].

Quanto à fertilidade, algumas mulheres têm ovulações esporádicas e possibilidade de conceção espontânea, sem tratamento conhecido que a aumente (o etinilestradiol mostrou resultados preliminares); a fertilização in vitro com oócitos ou embriões doados é a opção com maior probabilidade de êxito, enquanto a fertilização in vitro com oócitos próprios tem taxas de sucesso muito baixas [2]. As mulheres que não desejem engravidar necessitam de contraceção eficaz — dispositivos de longa duração, laqueação tubária ou vasectomia do parceiro —, porque a contraceção combinada pode ter maior taxa de falha nesta população [2]. As gravidezes de mulheres com FXPOI não têm mais complicações, mas as gravidezes por doação de oócitos têm maior risco de doença hipertensiva, prematuridade e restrição do crescimento [2].

7.8 Gestão de risco dos portadores de pré-mutação

As mulheres com pré-mutação devem evitar o tabaco, que diminui a reserva ovárica e antecipa a FXPOI [2, 39]. O PNDS francês recomenda, em todas as portadoras de pré-mutação, uma avaliação sistemática da função ovárica no momento do diagnóstico — ciclicidade menstrual, estradiol, FSH e HAM, e ecografia ovárica com contagem de folículos antrais — e o seu seguimento ao longo do tempo, para aconselhar sobre a fertilidade e discutir a preservação da fertilidade numa consulta especializada; a reserva ovárica condiciona também o acesso ao diagnóstico pré-implantação, que exige estimulação e fertilização in vitro [1]. Nos portadores mais velhos, recomenda-se controlo agressivo dos fatores de risco cardiovascular (tensão arterial e colesterol), dada a lesão difusa da substância branca na FXTAS, e avaliação anual da cognição (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) e do humor (Beck Depression Inventory ou equivalente) nos doentes com FXTAS [2]. Os portadores de pré-mutação devem ser informados sobre o risco de FXTAS e de FXPOI no momento do diagnóstico em cascata [3, 45]. Uma revisão multidisciplinar de 2026 propõe que os cuidados da FXTAS, na qual a perturbação neurocognitiva major de tipo frontossubcortical conduz a declínio funcional marcado (sobretudo nos homens), sejam coordenados pelo clínico de cuidados primários, com colaboração multiespecialidade e multidisciplinar, apoio aos cuidadores e planeamento de cuidados paliativos e de fim de vida; trata-se de uma revisão de peritos e não de uma diretriz com graduação da evidência [100].

7.9 Ensaios pivotais e ensaios negativos na SXF

Estes ensaios não permitem ordenar intervenções nem inferir eficácia a partir de desfechos secundários. Primeiro, os ensaios de fase 2 positivos (zatolmilast, a análise ad hoc do CONNECT-FX) não foram confirmados pelos ensaios de fase 3 com desfecho primário pré-especificado, e uma análise de subgrupo definida depois dos resultados — como a da metilação ≥ 90% — gera hipóteses, não provas; o RECONNECT, desenhado precisamente para a confirmar, foi negativo [81, 82]. Segundo, os desfechos primários diferem entre programas (escalas comportamentais preenchidas pelo cuidador, baterias cognitivas computorizadas, medidas de linguagem), e as escalas do cuidador mostram respostas ao placebo elevadas, o que torna enganadora a comparação indireta de diferenças entre ensaios. Terceiro, um efeito estatisticamente significativo num objetivo secundário de um ensaio cujo objetivo primário falhou não tem o valor confirmatório de um resultado primário. Uma revisão de âmbito de 2026 que reuniu 23 ensaios farmacológicos na SXF (14 aleatorizados e controlados por placebo, 9 abertos; 1 469 participantes) encontrou um tamanho de efeito mediano pequeno nos ensaios controlados (|d| = 0,22) e moderado nos ensaios abertos (|d| = 0,70), com grande heterogeneidade de desenho, de amostras e de instrumentos — diferença que ilustra o peso do efeito placebo e da ausência de ocultação [102]. Os resultados de fase 3 do zatolmilast e do RECONNECT conhecem-se, até outubro de 2026, apenas por comunicações do promotor divulgadas por fundações de doentes, sem publicação revista por pares, e devem ser lidos como resultados preliminares [56, 82].

7.10 Situação regulamentar comparada e hierarquia da evidência

Na hierarquia da evidência utilizada neste artigo distinguem-se a publicação revista por pares (por exemplo, os ensaios do mavoglurant, do arbaclofeno, do CONNECT-FX e da metformina), o comunicado do promotor ou resultado preliminar (os resultados de fase 3 do zatolmilast e do RECONNECT), o parecer de uma agência e a decisão de autorização; nenhum fármaco tem pedido de autorização para SXF, FXTAS ou FXPOI conhecido nas fontes consultadas. Uma autorização de introdução no mercado não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país. Os fármacos sintomáticos usados na SXF estão autorizados para sintomas ou perturbações (PHDA, irritabilidade associada à perturbação autística, insónia), não para a síndrome, e as indicações diferem entre jurisdições.

Fontes: Drugs@FDA, rótulos norte-americanos citados e ficheiro de dados de medicamentos da EMA, consultados em outubro de 2026.

Importa distinguir dois conceitos. O uso fora de indicação (off-label) depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição: o aripiprazol na irritabilidade de um rapaz de 8 anos com SXF e perturbação autística está dentro do rótulo norte-americano, mas fora do rótulo europeu; a guanfacina numa criança europeia com PHDA que não experimentou estimulantes, ou a atomoxetina numa criança de 4 anos, são usos fora de indicação mesmo para o sintoma correto. A extrapolação de evidência é diferente: consiste em aplicar à SXF resultados obtidos noutras populações (PHDA idiopática, perturbação autística, tremor essencial, insuficiência ovárica prematura de outras causas), porque os ensaios específicos da síndrome são escassos e, na sua maioria, negativos ou abertos [66, 70, 102]. Na FXTAS, todos os fármacos sintomáticos — primidona, propranolol, gabapentinoides, duloxetina — são usados por extrapolação do tremor essencial e da dor neuropática, e só estão dentro da indicação quando o rótulo cobre o sintoma tratado [2, 91].

7.11 Situações de urgência e internamento

O PNDS francês é a única das diretrizes consultadas que trata de forma estruturada as situações de urgência na SXF [1]. Perante uma primeira crise epilética, a abordagem é a habitual: procurar uma causa provocadora independente da síndrome (hipoglicemia, alteração iónica, causa tóxica, traumática ou infeciosa) pela anamnese, pelo exame e, se necessário, por análises, e realizar sistematicamente um EEG, idealmente com registo de sono; a maioria das crises cessa espontaneamente e requer apenas vigilância — repouso em ambiente calmo, decúbito lateral, permeabilização da via aérea, registo da duração, das características, da tolerância e do tempo de recuperação [1]. O tratamento de recurso com diazepam retal ou midazolam bucal reserva-se às crises com mais de 5 minutos ou com cianose e às crises repetidas e próximas (por exemplo, três numa hora), situação rara na SXF; por isso, a prescrição antecipada para administração pelos cuidadores limita-se aos doentes que já tiveram uma crise prolongada ou a indicação expressa do médico de referência [1]. O PNDS não indica doses; os rótulos oficiais definem-nas. O midazolam bucal (Buccolam®, autorizado na UE para crises convulsivas agudas prolongadas desde os 3 meses até à idade adulta, em doentes com epilepsia diagnosticada) administra-se em dose única por idade — 2,5 mg dos 3 meses ao primeiro ano (entre os 3 e os 6 meses apenas em meio hospitalar), 5 mg de 1 a menos de 5 anos, 7,5 mg de 5 a menos de 10 anos e 10 mg a partir dos 10 anos —, devendo procurar-se assistência médica se a crise não cessar em 10 minutos, sem segunda dose sem indicação médica [105]. O diazepam em gel retal (rótulo norte-americano, crises em salvas a partir dos 2 anos) usa 0,5 mg/kg dos 2 aos 5 anos, 0,3 mg/kg dos 6 aos 11 anos e 0,2 mg/kg a partir dos 12 anos, arredondados para a unidade disponível seguinte, com uma segunda dose possível 4 a 12 horas depois e no máximo cinco episódios por mês e um episódio a cada cinco dias [106]. Justificam internamento as crises prolongadas, mal toleradas do ponto de vista respiratório ou repetidas, sem resposta ao tratamento de recurso, ou seguidas de recuperação invulgar [1]. Na escola, a gestão das crises pode ser enquadrada num projeto de acolhimento individualizado (PAI) redigido pelo médico escolar com a equipa educativa, dispensável quando as crises ocorrem apenas no sono e não há indicação de tratamento de urgência [1].

A crise comportamental aguda — cólera violenta perante frustração ou dor não reconhecida, mais frequentemente com autoagressão (mordeduras, bater com a cabeça, bofetadas) do que com heteroagressão — gere-se em primeiro lugar sem fármacos: instalar a pessoa num local calmo até à acalmia, vigiando para evitar lesões, e depois, com o acompanhante, escutar e falar com palavras simples, sem tentar argumentar; podem usar-se técnicas de acalmia como um cobertor pesado [1]. Só em caso de necessidade absoluta se recorre a fármacos; no adulto, o PNDS propõe hidroxizina ou um neuroléptico sedativo e ansiolítico [1]. A hidroxizina não tem dose no PNDS; na UE, desde a reavaliação de 2015 pelo risco de prolongamento do intervalo QT e de torsade de pointes, a dose diária máxima é de 100 mg no adulto e de 50 mg no idoso (se o uso não puder ser evitado), e de 2 mg/kg/dia nas crianças até 40 kg, devendo usar-se a dose mínima eficaz durante o menor tempo possível e estando contraindicada no prolongamento do QT congénito ou adquirido e na presença de fatores de risco conhecidos [107]. Passado o episódio, procura-se a causa com o doente e o cuidador: doença somática sobreposta (sobretudo dolorosa ou infeciosa, ou epilepsia) ou doença psiquiátrica não reconhecida (ansiedade, depressão); dificuldades de comunicação, em que a frustração de não ser compreendido é a origem mais frequente; e fatores ambientais (mudanças, rutura de acompanhamento, conflitos, transições, estrutura de acolhimento inadequada) [1]. A resposta de primeira linha é compreender o desencadeante, ajustar o ambiente (espaços, tarefas, preparação das mudanças) e aplicar abordagens educativas e comportamentais (reforço positivo, competências sociais, comunicação alternativa); quando um fármaco é necessário, complementa estas medidas, em dose baixa, em monoterapia e com reavaliação regular [1].

O internamento urgente deve ser evitado por um seguimento regular e pela deteção precoce das doenças correntes [1]. Quando ocorre, o PNDS recomenda contactar primeiro o médico assistente ou o especialista que conhece o doente (ou o número de emergência médica), apresentar o cartão de urgência X frágil da fileira DéfiScience, manter atualizado um dossiê médico de ligação nos doentes com doenças crónicas ou institucionalizados, permitir a presença de um cuidador também no adulto — direito enquadrado na legislação francesa de compensação da deficiência e na recomendação da HAS de 2017 sobre o acesso das pessoas com deficiência aos estabelecimentos de saúde — e avaliar a dor com uma grelha comportamental validada, como a GED-DI modificada para a PEA, cuja cotação basal deve ser feita fora da crise e revista anualmente [1]. O cartão de urgência regista as pessoas a contactar, os médicos assistente e especialista e o centro de referência, as doenças associadas (otites de repetição, refluxo gastroesofágico, obstipação importante, epilepsia, enurese, encoprese, cardiopatia, hipertensão arterial, apneias do sono, hipoacusia, baixa visão, dificuldade na posição ortostática), o tratamento em curso com posologia, o modo de comunicação (expressão oral, compreensão de instruções simples, leitura, escrita, uso de imagens, língua gestual ou apontar) e a advertência de que a pessoa tem dificuldade em exprimir e descrever a dor [1].

Fonte: PNDS da HAS, secção 4.3.3 e anexo 5 [1].

7.12 Divergências entre o PNDS francês e as restantes diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Modo de transmissão e risco para os familiares

As doenças associadas ao FMR1 transmitem-se de forma ligada ao X, e a mutação completa só pode ser herdada da mãe [2, 3]. Todas as mães de indivíduos com mutação completa são heterozigóticas para uma pré-mutação ou para uma mutação completa; se o probando tiver uma pré-mutação, a mãe pode ter um alelo intermédio ou uma pré-mutação [2]. O pai de um probando do sexo masculino não tem uma expansão e não necessita de teste; numa probanda, a expansão pode provir da mãe ou de um pai com pré-mutação, pelo que se recomenda o estudo de ambos os progenitores [2]. Se a mãe tiver uma pré-mutação, o avô materno pode ser um «homem transmissor normal» em risco de FXTAS, ou a avó materna pode ter um alelo intermédio ou pré-mutado [2].

Uma mulher com pré-mutação ou mutação completa tem, em cada gravidez, 50% de probabilidade de transmitir o alelo expandido; o Oxford Desk Reference formula esta informação como quatro resultados igualmente prováveis em cada gravidez — rapaz não portador, rapariga não portadora, rapaz com pré-mutação ou mutação completa e rapariga com pré-mutação ou mutação completa —, sublinhando que a expansão não ocorre necessariamente em todas as gravidezes, mas que uma expansão maciça é possível a partir de qualquer pré-mutação [2, 3]. Para alelos acima de 100 repetições, a expansão para mutação completa na meiose feminina é praticamente constante, pelo que metade dos filhos terá SXF; com base na inativação aleatória do X, o risco de uma filha de uma mulher com pré-mutação ser clinicamente afetada é menor (cerca de 15% a 30%, conforme o tamanho do alelo) [4]. Um homem com pré-mutação transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho; a repetição mantém-se relativamente estável (são possíveis pequenas expansões e contrações), as filhas não terão SXF, mas ficam em risco de FXTAS, FXPOI e FXAND e de ter filhos com SXF [2, 3]. Os homens com mutação completa raramente se reproduzem; uma mulher com mutação completa, com ou sem manifestações, transmite-a a 50% dos filhos [2].

Fonte: GeneReviews, Tabela 14 [2].

8.2 Risco de expansão materna

O risco de uma pré-mutação materna se expandir para mutação completa depende do número de repetições e, abaixo de 100 repetições, do número de interrupções AGG [2, 27]. O quadro reproduz os valores apresentados no Oxford Desk Reference, que correspondem a mulheres com história familiar de X frágil; os riscos são inferiores nas mulheres sem essa história [3].

Fonte: Oxford Desk Reference, Tabela 3.16 [3].

A influência da história familiar foi quantificada por Nolin e colaboradores na análise de 1 112 amostras pré-natais: as pré-mutações maternas de 70 a 79 repetições tinham um risco de expansão de 54% quando havia história familiar de X frágil e de 18% na sua ausência [2, 108]. As contrações são raras e mais frequentes nas transmissões paternas, sobretudo na faixa de 70 a 90 repetições [2]. Na faixa de 45 a 90 repetições, a ausência de AGG é o principal marcador de instabilidade, e a genotipagem das AGG fornece estimativas mais precisas do risco de expansão para mutação completa nas mulheres com 45 a 90 repetições [26, 27]. Uma pré-mutação materna pode ter origem na mãe ou no pai da portadora, enquanto a mutação completa é sempre de origem materna [3].

8.3 Teste em cascata, teste de menores e rastreio

O teste em cascata dos familiares adultos está indicado [3, 45]. As tias maternas do probando e os seus filhos podem ser portadores ou afetados, e os irmãos aparentemente saudáveis de uma mãe portadora podem ser homens transmissores, devendo ser-lhes oferecido o teste pelo risco para os netos através das filhas e pelo risco de FXTAS [2, 3]. O teste de irmãs assintomáticas de rapazes afetados, sem problemas escolares, é habitualmente diferido até aos 16 anos ou mais tarde, quando podem desejar conhecer o seu estado antes de planear a família; se tiverem dificuldades escolares ligeiras, deve oferecer-se avaliação da visão e da audição e avaliação do desenvolvimento ou psicoeducacional, e o teste diagnóstico pode ser útil se se confirmar uma dificuldade de aprendizagem sem outra causa evidente [3]. O aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco, idealmente antes da gravidez [2].

O PNDS francês organiza a comunicação do diagnóstico em dois tempos [1]. O anúncio faz-se numa consulta dedicada, que explica que se trata de uma perturbação permanente do neurodesenvolvimento e não de um atraso recuperável, reconhece a incerteza sobre a expressão futura, a culpa associada ao modo de transmissão e a dificuldade de reter informação nesse momento, convida a repetir as perguntas quantas vezes forem necessárias, articula-se com o médico assistente e as equipas médico-sociais para apoio de proximidade nos dias seguintes e informa sobre as associações de doentes [1]. A consulta de genética, com geneticista ou conselheiro em genética e, se necessário, com psicólogo, deve ser separada do anúncio: retoma o modo de transmissão, reconstrói a genealogia à luz do diagnóstico, informa os pais sobre o risco de recorrência e as opções de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação e sobre o risco de FXTAS e de FXPOI nos familiares [1]. Em França, o doente (ou os pais, ou o tutor) tem a obrigação legal de informar os familiares potencialmente em risco, segundo o Decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013; se não o quiser fazer pessoalmente, pode pedir ao médico que comunique aos familiares a existência de uma informação que lhes diz respeito [1]. A consulta de genética pode ser útil aos irmãos dos doentes, sobretudo na adolescência, para os informar sobre o risco de transmissão e, nas raparigas, sobre o risco de insuficiência ovárica prematura; não deve ser proposta de forma sistemática, mas a equipa deve estar disponível [1]. O apoio psicológico, para o doente, os pais, o casal, os irmãos e os avós, e o apoio do serviço social completam o acompanhamento [1].

O diagnóstico do primeiro caso de uma família é frequentemente tardio: num inquérito, em cerca de metade das famílias o diagnóstico foi feito mais de um ano após as primeiras preocupações com o desenvolvimento, e metade das famílias teve gravidezes subsequentes antes do diagnóstico do primeiro filho afetado [2]. No inquérito de Bailey e colaboradores (2003), 55,5% das 274 famílias tiveram outro filho antes do diagnóstico do primeiro (61,2% quando o primeiro nascera antes de 1990 e 50% quando nascera em 1990 ou depois); nas 121 famílias com informação, nasceram 191 crianças nesse intervalo, das quais 109 (57%) com mutação completa, 7 com pré-mutação, 67 sem alteração do FMR1 e 8 sem teste [42]. Depois do diagnóstico, 59% dos pais disseram que este influenciou a decisão de ter mais filhos, quase sempre no sentido de não os ter; 21 famílias tiveram depois mais 31 filhos (5 com mutação completa, 1 com pré-mutação, 23 sem alteração e 2 sem resultado conhecido) [42]. Receberam aconselhamento genético 85% das famílias (33,9% no próprio momento do diagnóstico, 14,6% na semana seguinte, 25,8% entre uma semana e um mês e 21,5% mais de um mês depois), considerado muito útil por 39,5%, algo útil por 45,1% e inútil por 15,5%; a fonte de onde mais aprenderam sobre a doença foram materiais escritos (41,6%), conselheiros em genética (29,6%), a Internet (17,9%), outros pais (6,9%) e o médico de família (3,7%) [42]. Em 93,8% das famílias foi preciso avisar a família alargada do risco de ser portadora; em 91% desses casos foram os próprios pais a fazê-lo e em menos de 7% um profissional, a experiência foi muito stressante para 34,8% e, em 70,8%, pelo menos um familiar fez o teste, enquanto a negação e a recusa do teste foram as reações mais descritas nos restantes [42]. As vantagens mais referidas do diagnóstico foram compreender a criança e saber como ajudá-la (63,9%) e conhecer a causa (52,9%), seguidas de informar as decisões reprodutivas da família (13,9%) e encontrar apoio (10,9%); os desafios mais referidos foram reorganizar as expectativas para a criança e a família (37,6%), explicar a doença aos outros (17,9%), aceder a serviços e a profissionais conhecedores da SXF (15,7%) e a culpa de ser portadora (10,2%) [42]. No contexto norte-americano, 11% referiram alterações do seguro de saúde depois do diagnóstico (recusa, cancelamento ou exclusão das terapias) [42]. O rastreio neonatal da SXF foi testado em projetos-piloto, mas não é prática corrente [2]. O recurso de prática do ACMG de 2021 sobre rastreio de portadores na gravidez e na preconceção recomenda uma abordagem consistente e equitativa para todos os indivíduos, independentemente da ascendência; muitos bancos de gâmetas incluem o FMR1 no rastreio alargado de dadores, depois de ter sido documentada a transmissão de uma pré-mutação através de dador de esperma [2, 109].

8.4 Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Uma vez identificado um alelo expandido ou alterado na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) [2]. A biópsia das vilosidades coriónicas deteta a presença de pré-mutação ou mutação completa, exigindo amostra adequada e exclusão de contaminação por células maternas; como a metilação do FMR1 só se estabelece no tecido placentário entre as 10 e as 12 semanas, pode ser necessária amniocentese para confirmar o estado de metilação de uma mutação completa [2, 3]. Pode ser utilizada confirmação por ligação genética, disponível com rapidez, dadas as eventuais dificuldades técnicas do Southern blot [3]. O PNDS francês considera o diagnóstico pré-natal fiável, mas sublinha que, num feto feminino com mutação completa, não permite prever o grau de compromisso cognitivo nem a gravidade das perturbações associadas, sobretudo psiquiátricas; o diagnóstico pré-implantação pode ser proposto após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e só é realizado em alguns centros acreditados [1]. A informação sobre o sexo fetal é útil, porque os fetos femininos com mutação completa têm habitualmente fenótipo menos grave; contudo, o fenótipo de um feto feminino com mutação completa, ou de um feto com pré-mutação (pela expressividade variável da FXPOI e da FXTAS), não pode ser previsto, pelo que o aconselhamento prévio sobre estas incertezas é indispensável [2, 3].

O PGT exige fertilização in vitro com estimulação ovárica, difícil nas mulheres com FXPOI, que têm reserva ovárica muito baixa ou ausente: num caso publicado, uma mulher com FSH de 33 UI/l teve um filho não afetado após 20 colheitas de oócitos para acumular 15 embriões para biópsia [2]. Mesmo sem FXPOI, as mulheres com pré-mutação necessitam de doses mais altas de gonadotrofinas e obtêm menos oócitos, sobretudo na faixa intermédia de repetições (70–100), com menos embriões disponíveis e maior taxa de cancelamento [2]. O PGT não permite atualmente determinar se uma pré-mutação se expandiu para mutação completa e é considerado um teste de rastreio, dado o risco de mosaicismo e de discordância entre trofoectoderme e massa celular interna, pelo que deve ser oferecido diagnóstico pré-natal confirmatório [2]. A doação de oócitos elimina o risco de transmissão e é a opção com maior probabilidade de sucesso nas mulheres com FXPOI [2, 9].

8.5 Aspetos específicos do aconselhamento

O diagnóstico de FXPOI não elimina a possibilidade de conceção, e há relatos de mulheres com pré-mutação que tiveram filhos com SXF após o diagnóstico de FXPOI; as que não desejam engravidar devem ser informadas da necessidade de contraceção eficaz e as que podem engravidar devem ser referenciadas para aconselhamento genético [2]. A informação sobre o risco de FXPOI, maior na faixa de 80 a 100 repetições, pode ser útil para o planeamento reprodutivo, incluindo a decisão sobre PGT [3, 9]. Os familiares de mulheres com insuficiência ovárica prematura por pré-mutação ou por outra causa genética identificada devem receber aconselhamento genético e teste, e as irmãs e filhas de mulheres com insuficiência ovárica não iatrogénica devem ser informadas de que têm risco aumentado e de que não existem métodos estabelecidos para o prever ou prevenir [10]. A diretriz da NSGC de 2012 fornece orientação detalhada sobre aconselhamento e testes em cascata [45].

No aconselhamento dos pais de uma criança recém-diagnosticada com mutação completa, os dados funcionais do inquérito de Bailey e colaboradores (2009) permitem dar expectativas concretas: segundo os pais de 281 homens e 97 mulheres com mais de 20 anos, a maioria dos homens come, veste-se, usa a sanita e toma banho de forma independente e 91% comunicam pelo menos por palavras isoladas ou gestos, enquanto a conversa, a fala inteligível e a leitura de texto novo continuam limitadas em grande parte deles (59%, 55% e 19%), e as mulheres atingem proporções de 85% a 100% na maioria das competências [31]. Estas proporções descrevem uma amostra norte-americana de conveniência com escolaridade e rendimento elevados, de relato parental e transversal, e não preveem a evolução de uma criança concreta, que depende sobretudo da capacidade de aprendizagem, da adaptabilidade, da atenção e do número de condições coexistentes [31].

Na Europa, a referenciação de doentes com SXF e outras perturbações do neurodesenvolvimento de causa genética faz-se através da Rede Europeia de Referência para anomalias congénitas e deficiência intelectual rara (ERN ITHACA); a FXTAS integra o âmbito da rede para doenças neurológicas raras (ERN-RND) e a insuficiência ovárica prematura o da rede para doenças endócrinas raras (Endo-ERN) [110]. Entre as associações de doentes contam-se a National Fragile X Foundation e a FRAXA Research Foundation (EUA), que mantêm informação sobre a SXF, a pré-mutação, a FXTAS e a FXPOI, a Fragile X Society (Reino Unido) e, no Brasil, o programa «Eu Digo X» do Instituto Buko Kaesemodel [111].

Em França, o PNDS de 2021 foi elaborado pelo centro de referência das deficiências intelectuais de causa rara (CRDI), coordenado no Hospital Pitié-Salpêtrière (Paris), cujo sítio constitutivo de Lyon (Hôpital Femme Mère Enfant, Bron) é a referência para a SXF e as outras deficiências intelectuais ligadas ao X, no âmbito da fileira de saúde de doenças raras do neurodesenvolvimento DéfiScience [1]. À data do PNDS, a rede nacional incluía dez centros de referência constitutivos e treze centros de competência em deficiência intelectual de causa rara, além dos centros de referência e de competência de doenças raras de expressão psiquiátrica, que podem ser contactados pelo doente, pela família ou por qualquer profissional, em qualquer fase, para parecer sobre situações complexas, consulta inicial de síntese ou avaliação pluridisciplinar [1]. A SXF é reconhecida como doença de longa duração (ALD), com isenção da comparticipação do doente segundo um protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o especialista; a lista de atos e prestações anexa ao PNDS inclui as consultas de especialidade, o EEG, a poligrafia do sono, a terapia da fala, a fisioterapia e a ortóptica, enquanto a psicomotricidade, a terapia ocupacional e a avaliação neuropsicológica dependem de condições específicas (estruturas sanitárias como CAMSP, CMP ou CMPP, plataformas de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento, notificação da MDPH ou compensação pelo subsídio de educação da criança com deficiência, AEEH) [1]. As associações francesas de doentes são a Association Fragile X France e a Mosaïques — Association des «X fragile»; a nível europeu, o PNDS refere as redes associativas Fragile X networks e X fragile — Europe e, como recursos de informação, a Alliance Maladies Rares, a Orphanet e a linha Maladies Rares Info Services [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Epidemiologia global

As estimativas de prevalência da SXF foram revistas em baixa desde a identificação do FMR1: as estimativas citogenéticas de 80 por 100 000 homens foram substituídas por 16 a 25 por 100 000 (usando a deficiência intelectual como achado cardinal), por uma incidência de 19 por 100 000 recém-nascidos do sexo masculino no rastreio de metilação de 36 124 rapazes nos EUA e por uma prevalência de 14 por 100 000 numa meta-análise [2, 112, 113]. O Oxford Desk Reference indica cerca de 1 em 5 500 homens com mutação completa e o Smith's 1 em 5 000, calculado a partir de amostras de sangue neonatal [3, 4]. A prevalência feminina é estimada em metade da masculina, pela penetrância reduzida [2]. A FRAXE é mais rara, com cerca de 1 em 23 000 homens [3]. O PNDS francês usa estimativas mais antigas e mais altas — 1 em 4 000 rapazes e 1 em 8 000 raparigas (Crawford e colaboradores, 2001) — e estima em cerca de 10 000 o número total de portadores da anomalia em França, com ou sem manifestações, sem indicar o método de cálculo; considera também provável a subestimação do diagnóstico nas mulheres [1]. Para a pré-mutação indica uma prevalência de 1 em 260 na população geral, sem distinção de sexo, valor intermédio entre as estimativas por sexo descritas a seguir [1].

A pré-mutação é muito mais frequente do que a mutação completa: cerca de 0,5% da população tem um alelo pré-mutado [3]. A meta-análise de Hunter e colaboradores estimou 117 por 100 000 homens (≈ 1/855) e 344 por 100 000 mulheres (≈ 1/291), e uma amostra populacional de 19 996 adultos no Wisconsin (EUA) estimou 345 por 100 000 homens (≈ 1/290) e 677 por 100 000 mulheres (≈ 1/148); na mesma amostra, os alelos intermédios (45–54 repetições) foram encontrados em 1 de cada 33 mulheres e 1 de cada 62 homens [2, 114]. A partir da prevalência da pré-mutação e da penetrância, a prevalência de FXTAS nos homens dos EUA foi estimada em 1/4 848 e a de FXPOI nas mulheres em 1/3 560 [2, 115]. Assim, as manifestações da pré-mutação são, no conjunto, mais frequentes na população do que a própria SXF [2].

9.2 Variação populacional e efeito fundador

A distribuição dos tamanhos de repetição e dos padrões de interrupção AGG difere entre populações. Num estudo de 3 065 alelos normais de nove populações (Austrália, Chile, Emirados Árabes Unidos, Guatemala, Indonésia, Itália, México, Espanha e EUA), Yrigollen e colaboradores encontraram diferenças significativas na frequência de alelos longos, de segmentos longos de CGG não interrompidos e de alelos com mais de duas AGG, fatores que podem modular a prevalência das doenças associadas ao FMR1 em cada população [116]. A revisão de Peprah sintetiza a distribuição mundial da repetição CGG e os haplótipos associados à instabilidade [117].

O exemplo mais extremo de efeito fundador é o de Ricaurte, uma pequena localidade do sudoeste da Colômbia (Valle del Cauca), com uma prevalência de SXF de 1 em 38 homens e 1 em 100 mulheres — cerca de cem vezes superior à mundial —, o maior agregado conhecido de SXF; um haplótipo comum de 33 polimorfismos de nucleótido único que inclui o FMR1 foi encontrado em todos os homens portadores da expansão, demonstrando um efeito fundador [118].

9.3 Dados regionais: Portugal, América Latina, Ásia e África

Em Portugal, um estudo retrospetivo de 94 mulheres com insuficiência ovárica prematura num centro terciário encontrou anomalias cromossómicas em 16,5% (78,6% envolvendo o cromossoma X) e pré-mutação do FMR1 em 6,7% (6/90), sem diferença significativa entre casos familiares e esporádicos [119]. Num banco público português de gâmetas, uma de 63 candidatas a dadora era portadora de pré-mutação [120]. Na América Latina, uma revisão de âmbito de 25 estudos (5 531 participantes) identificou 38 casos de FXTAS e 386 portadores de pré-mutação sem FXTAS, com diagnóstico entre os 53 e os 85 anos, atrofia cerebral generalizada mais frequente do que o sinal MCP e apresentações atípicas (paraparesia espástica, quadros semelhantes à paralisia supranuclear progressiva) que atrasaram o diagnóstico; os autores concluem que a FXTAS está provavelmente subdiagnosticada na região e que faltam estudos prospetivos de prevalência e penetrância [121]. Uma revisão sistemática de 51 estudos asiáticos verificou que o fenótipo físico é semelhante ao descrito noutras populações — orelhas grandes e proeminentes em 72,6%, face alongada em 57,5% e macro-orquidia em 45,2% —, com deficiência intelectual em 99%, hiperatividade em 77% e retraimento social em 55%, e que os traços físicos não são fiáveis para o reconhecimento precoce [122].

Nas fontes consultadas não foram identificados estudos de prevalência populacional, de base nacional, da mutação completa ou da pré-mutação em Portugal ou no Brasil; os dados disponíveis provêm de séries clínicas selecionadas, que medem a proporção de portadores numa população referenciada e não a prevalência na população geral, e esta lacuna nas fontes não demonstra que tais estudos não existam. Para a África subsariana não existem dados nacionais: um estudo multicêntrico nigeriano de rastreio em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento (CHAMP-FX), com sequenciação de leitura longa, foi publicado como protocolo em 2026, precisamente pela ausência de dados [46]. São também escassos os dados sobre a prevalência de FXTAS em mulheres e não há estudos sobre a proporção de pré-mutações em mulheres com ataxia de início no adulto [2]. Estas estimativas não devem ser extrapoladas sem validação local.

9.4 Populações especiais

Nos dadores de gâmetas, o rastreio do FMR1 é cada vez mais incluído no rastreio alargado de portadores [2]. Nas mulheres com insuficiência ovárica prematura, a prevalência de pré-mutação é cerca de 3% nas formas isoladas e 11% a 14% nas familiares, justificando o teste universal [2, 9, 10]. Nos homens com ataxia de início tardio sem história familiar, 2% a 4% têm pré-mutação [2]. Nos indivíduos com PEA, a SXF representa 2% a 3% dos casos [2]. Nos sobreviventes de cancro infantil tratados com quimioterapia ou radioterapia, a falência ovárica prematura (um em cada seis) deve ser distinguida da FXPOI [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: insuficiência ovárica primária associada ao X frágil com odisseia diagnóstica

Fink e colaboradores descreveram em 2018 uma mulher seguida no Clinical Center dos National Institutes of Health (NIH) [38]. O teste em cascata, feito aos 4 anos depois do diagnóstico de SXF no irmão mais velho (identificado aos 9 anos), mostrara uma pré-mutação de 100 a 110 repetições CGG; a mãe e uma tia eram portadoras e ambas tinham tido «menopausa precoce» [38]. A menarca ocorreu aos 11 anos, sem ciclos regulares; tomou contracetivo oral dos 13 aos 16 anos por dismenorreia e menorragia, e depois teve apenas perdas hemáticas escassas a cada 3–4 meses, com suores noturnos a partir dos 17–18 anos [38]. Aos 18 anos desenvolveu depressão grave, que motivou a interrupção do primeiro ano da universidade e vários esquemas de psicotrópicos; foi-lhe prescrita levotiroxina com função tiroideia normal e, num centro de referência, chegou a ser investigada para síndrome de Cushing, por cortisol matinal e urinário elevados e prova de supressão com dexametasona anómala [38]. Na admissão no NIH, aos 20 anos (2006), o doseamento diurno do cortisol era normal; a ecografia transvaginal mostrou endométrio de 2 mm e um ovário esquerdo pequeno sem folículos visíveis, a FSH era de 46 UI/l, a LH de 26 UI/l e o estradiol de 23,3 pg/ml, os anticorpos anti-21-hidroxilase e antitiroideus eram negativos e a prolactina e a RM hipofisária eram normais, estabelecendo-se o diagnóstico de FXPOI [38]. Iniciou estradiol transdérmico 100 µg/dia com acetato de medroxiprogesterona 10 mg/dia nos primeiros 12 dias de cada mês, os psicotrópicos e a levotiroxina foram reduzidos e suspensos, os ciclos regularizaram e a ansiedade e a depressão resolveram-se; a doente descreveu cerca de três anos sem que alguém compreendesse o seu quadro [38]. Já sob terapêutica hormonal, e sem tratamento de fertilidade, engravidou em 2012; o diagnóstico pré-natal mostrou uma mutação completa no feto e a gravidez foi interrompida. Teve depois duas gravidezes espontâneas, em 2013 e em 2016 — antes desta última, uma clínica de fertilização in vitro tinha-lhe estimado uma probabilidade de conceção inferior a 0,1% e sugerido doação de oócitos —, que terminaram no nascimento de duas raparigas saudáveis [38].

Os autores acompanham o caso com uma revisão em que a Figura 2 mostra a variação da densidade mineral óssea no colo do fémur e na coluna lombar ao longo de três anos de terapêutica hormonal fisiológica em mulheres com insuficiência ovárica primária espontânea 46,XX (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6278244/figure/F2/), a Figura 1 a contagem de folículos em ratinhos com pré-mutação (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6278244/figure/F1/) e a Figura 4 o desenho proposto para um estudo internacional de história natural da FXPOI (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6278244/figure/F4/) [38]. O caso ilustra quatro pontos práticos: as manifestações psiquiátricas e vasomotoras do hipoestrogenismo podem ser tomadas por doença psiquiátrica primária ou endócrina de outra natureza, mesmo quando o estado de portadora é conhecido; a FXPOI não equivale a esterilidade, e as gravidezes espontâneas sob terapêutica hormonal exigem aconselhamento sobre contraceção e risco de transmissão; o risco de expansão de um alelo materno com cerca de 100 repetições concretizou-se na primeira gravidez; e o esquema hormonal usado neste relato coincide com as doses mínimas sugeridas pela diretriz de 2024 para a densidade óssea, mas a escolha do progestagénio deve seguir essa diretriz e não o relato isolado [2, 10, 38].

10.2 Caso didático integrado: uma família, três gerações

Este caso é composto, construído para ensino a partir dos dados das fontes citadas, e não corresponde a uma família real. Um rapaz de 4 anos é observado na consulta de genética por atraso da linguagem (primeiras palavras aos 26 meses, frases de duas palavras aos 4 anos), hiperatividade, evitamento do olhar e abanar das mãos quando excitado. Tem perímetro cefálico no percentil 85, face alongada, orelhas proeminentes de cartilagem mole, hiperlaxidez das metacarpofalângicas e pés planos; teve otites médias de repetição com colocação de tubos de ventilação. O microarray cromossómico é normal. A PCR do FMR1 com PCR de primer na repetição mostra um alelo com mais de 200 CGG, e a análise de metilação confirma metilação completa, estabelecendo o diagnóstico de SXF por mutação completa [2, 3].

A mãe, de 32 anos, tem 92 repetições CGG sem interrupções AGG; refere ciclos irregulares desde os 29 anos e a FSH é de 38 UI/l em duas determinações com um mês de intervalo, com HAM indetetável, preenchendo critérios de FXPOI [2, 10]. É referenciada a medicina da reprodução e inicia estradiol transdérmico 100 µg/dia com progestagénio cíclico, suplementação de cálcio e vitamina D e DXA; deixa de fumar [2, 10]. Recebe aconselhamento sobre o risco de 50% de transmitir o alelo expandido em cada gravidez, com risco de expansão para mutação completa superior a 80% para um alelo desta dimensão, e sobre as opções de diagnóstico pré-natal, PGT (com as limitações impostas pela reserva ovárica) e doação de oócitos [2, 3].

O avô materno, de 68 anos, seguido em neurologia por «tremor essencial» desde os 63 anos, tem agora instabilidade da marcha e dificuldades de planeamento. É portador de uma pré-mutação de 88 repetições; a RM mostra hiperintensidades em T2 nos pedúnculos cerebelosos médios e atrofia cerebral moderada. Com um sinal radiológico major (sinal MCP) e dois sinais clínicos major (tremor de intenção e ataxia da marcha), cumpre critérios de FXTAS definitiva [2, 17]. Inicia primidona em dose baixa, fisioterapia e treino de marcha; é revista a medicação, com suspensão de metoclopramida prescrita para dispepsia, e são corrigidos défices de vitamina B12 e de vitamina D [2]. A tia materna, de 28 anos, assintomática, opta pelo teste em cascata antes de planear uma gravidez [3, 45].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Síndrome do X frágil

A esperança de vida na SXF é normal [4]. O prognóstico funcional depende do grau de deficiência intelectual, da presença de PEA, da gravidade da ansiedade e das perturbações do comportamento, e do apoio educativo e familiar; ambientes familiares e escolares estimulantes associam-se a melhor desempenho [2, 4]. Os adultos mostram competências relativamente preservadas nas atividades da vida diária, mas a maioria dos homens necessita de algum apoio residencial, e as mulheres, com fenótipo mais ligeiro, podem alcançar maior independência [3, 4]. As crises epiléticas resolvem-se habitualmente na adolescência, mas o prolapso mitral pode surgir em cerca de metade dos adultos [3].

O inquérito de Bailey e colaboradores (2009) é a maior descrição transversal das competências funcionais ao longo da vida na mutação completa: 981 famílias norte-americanas recrutadas através da National Fragile X Foundation, da FRAXA Research Foundation, da Conquer Fragile X Foundation, de investigadores e de clínicos (1 250 inscritas, 1 075 com questionário completo, 86%), que classificaram 37 competências concretas de cada filho numa escala de quatro níveis; os autores consideraram adquirida uma competência executada «razoavelmente bem» ou «muito bem», e os grupos etários dos 0–5, 6–10, 11–15, 16–20 e mais de 20 anos tinham, segundo as figuras, 158, 260, 222, 168 e 281 indivíduos do sexo masculino e 53, 55, 55, 39 e 97 do feminino [31]. Nos homens com mais de 20 anos, as competências básicas da vida diária estavam presentes na maioria: 97% comiam com colher ou garfo e 77% usavam faca, 98% despiam-se e 95% vestiam-se sozinhos, 83% escolhiam a roupa adequada e 79% abotoavam-na, 93% usavam a sanita de forma independente, 89% pediam para ir à casa de banho e 83% tratavam da higiene íntima sem lembrete, 82% usavam a toalha sem ajuda e 75% tratavam do banho sem lembrete [31]. Ficavam abaixo de cerca de dois terços comer a um ritmo normal (59%), atar os sapatos (66%), limpar-se sozinho (66%), escovar os dentes (66%) e o cabelo (61%), manter uma conversa (59%), falar com clareza (55%) e a ritmo normal (62%) e ler livros com palavras ou conceitos novos (19%), competências que os autores propõem como objetivos explícitos de intervenção, notando que cerca de um terço dos homens adultos as executava [31]. Nos homens, as pontuações médias aumentavam de forma linear em todos os grupos etários na alimentação, vestir, higiene íntima, banho e higiene pessoal, comunicação e articulação (p < 0,01), com ganhos tardios em algumas competências — tratar do banho sem lembrete aumentava cerca de 25 pontos percentuais entre os 16–20 anos e a idade adulta, e usar a toalha sem ajuda passava de 49% aos 6–10 anos para 67% aos 16–20 anos —, ao passo que a leitura estabilizava depois dos 6–10 anos; pela leitura das figuras, as frases complexas passavam de cerca de 20% aos 0–5 anos para 41% aos 6–10, 49% aos 11–15, 55% aos 16–20 e 62% depois dos 20 anos, a conversa de cerca de 15% para 59%, e a leitura de histórias simples situava-se perto de 40% a 50% a partir dos 6–10 anos, sem progressão na idade adulta [31]. Nas mulheres, a aquisição era mais precoce e as proporções adultas superiores a 85% na maioria das competências, com exceção da leitura de livros com conteúdo novo (76%) e da quantidade de comida ingerida (76%) [31].

Nos filhos com 11 ou mais anos, idade em que todas as competências avaliadas estariam adquiridas sem deficiência intelectual, uma pontuação funcional total (0 a 21, soma das médias dos sete domínios) mais alta associava-se, nos homens e com ajuste para a idade, a melhor capacidade de raciocínio e aprendizagem, melhor humor, melhor adaptabilidade, melhor atenção e menos de cinco condições coexistentes (problemas de atenção, hiperatividade, agressividade, autoagressão, autismo, crises, ansiedade, depressão; p < 0,001 em cada modelo), mas não à escolaridade do respondente; nas mulheres repetiram-se as associações com o raciocínio, a adaptabilidade, a atenção e as condições coexistentes, e houve uma única interação significativa entre a escolaridade do respondente e a atenção (p < 0,05) [31]. Estes números têm limitações: o desenho é transversal e as diferenças entre grupos etários podem refletir experiências escolares e terapêuticas distintas entre gerações e não trajetórias individuais; os dados são relatados pelos pais numa escala não validada; a amostra de conveniência era 90% branca, com 58% de respondentes com licenciatura e 56% com rendimento anual de pelo menos 75 000 dólares, e 89% dos respondentes eram mães; as mulheres com melhor funcionamento, muitas vezes sem diagnóstico, estão provavelmente sub-representadas; e o agrupamento de todos os adultos acima dos 20 anos impede descrever a evolução na idade adulta [31]. O inquérito não avaliou o emprego, a vida independente nem o tipo de apoio residencial, pelo que não fornece estimativas para esses desfechos, e descreve uma geração norte-americana anterior às terapêuticas dirigidas em ensaio, servindo de termo de comparação para estudos de intervenção [31].

Fontes: GeneReviews, Tabela 11; supervisão de saúde da Academia Americana de Pediatria; PNDS da HAS, secção 4.3.1 [1, 2, 57].

11.2 FXTAS

A FXTAS é progressiva: a maioria dos doentes necessita de auxiliar de marcha nos dez anos seguintes ao diagnóstico, e quase metade evolui para demência [2]. A gravidade, o número de inclusões e as alterações na RM aumentam com o tamanho da repetição [2]. As manifestações psiquiátricas agravam-se com o estádio motor e têm valor prognóstico, justificando intervenção precoce mesmo nos estádios iniciais [34]. O seguimento inclui avaliação neurológica com especialista em doenças do movimento, fisioterapia e terapia ocupacional, controlo anual dos fatores de risco cardiovascular, MoCA e escala de depressão anuais, e revisão da medicação para evitar fármacos que agravem o parkinsonismo, a cognição ou a ataxia [2]. Segundo o PNDS francês, que cita Berry-Kravis e colaboradores (2007), a história natural, ainda mal conhecida, parece marcada pela perda da marcha por volta dos 75 anos e pela morte por volta dos 80, com o doente acamado, disártrico e incontinente; trata-se de uma estimativa de séries clínicas, não de uma curva de sobrevivência populacional [1].

11.3 FXPOI

A insuficiência ovárica prematura sem terapêutica hormonal associa-se a redução da esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular, o que fundamenta a terapêutica hormonal até à idade habitual da menopausa [10]. O seguimento inclui consulta ginecológica ou de medicina da reprodução anual (manutenção da terapêutica hormonal e opções de fertilidade), DXA a cada dois anos se houver baixa densidade mineral óssea ou terapêutica inadequada, função tiroideia e apoio psicológico [2]. A possibilidade de conceção espontânea, estimada em até 12,6%, deve ser lembrada em cada consulta [2, 37]. O PNDS acrescenta a densitometria no diagnóstico, repetida conforme o resultado, e a avaliação anual do risco cardiovascular [1].

11.4 Portadores de pré-mutação e de alelos intermédios

Os portadores de pré-mutação assintomáticos beneficiam de informação sobre os sinais precoces de FXTAS e de FXPOI, de evicção do tabaco e do álcool em excesso, de controlo dos fatores de risco vascular e de vigilância do humor e da ansiedade [2, 6]. Os portadores de alelos intermédios não têm risco pessoal estabelecido; o seguimento limita-se ao aconselhamento sobre o risco transgeracional [2].

12. Resumo e Considerações Finais

A repetição CGG do FMR1 origina um espetro de doenças determinado pelo número de repetições, pela metilação e pelo sexo. A mutação completa (> 200 CGG), metilada, silencia o gene e causa a SXF por perda da FMRP, um regulador da tradução sináptica; é a causa monogénica hereditária mais frequente de deficiência intelectual e de PEA, com incidência de cerca de 1 em 5 000 rapazes, deficiência intelectual em todos os homens com metilação completa e em cerca de metade das mulheres, e um fenótipo comportamental marcado por hiperexcitação, ansiedade, evitamento do olhar e PEA em 50% a 70% [2–4]. A pré-mutação (55–200 CGG), não metilada e com ARNm elevado, atua por toxicidade do ARN e tradução RAN e causa FXTAS em cerca de 40% a 45% dos homens e 16% a 20% das mulheres após os 50 anos, FXPOI em cerca de 20% das portadoras, e um espetro de manifestações neuropsiquiátricas (FXAND) [2, 24, 25]. Os alelos intermédios (45–54 CGG) não causam doença, mas podem expandir-se para pré-mutação [2].

O diagnóstico exige teste dirigido à repetição com análise de metilação, que nenhum exoma ou genoma substitui; o mosaicismo de tamanho e de metilação explica a variabilidade fenotípica e pode exigir o estudo de um segundo tecido [2, 20]. O risco de expansão materna para mutação completa cresce com o tamanho da pré-mutação — de cerca de 4% abaixo de 60 repetições até 100% acima de 140 — e é modulado pelas interrupções AGG abaixo de 100 repetições; a expansão para mutação completa nunca ocorre na transmissão paterna [2, 3, 27]. Não existe terapêutica aprovada: os ensaios de fase 3 de zatolmilast e de canabidiol transdérmico, concluídos entre 2025 e 2026, não atingiram os objetivos primários, e o tratamento continua a ser sintomático, multidisciplinar e educativo na SXF, sintomático na FXTAS, com evicção de neurolépticos, metoclopramida, anticolinérgicos e álcool, e hormonal na FXPOI [2, 10, 56, 82]. O diagnóstico de um único membro da família identifica três gerações em risco e torna o aconselhamento genético e o teste em cascata parte essencial do tratamento [2, 45]. Os programas em curso em outubro de 2026 — MRM-3379, SPG601, SRX246 — estão em fase 2 ou 2/3, e os únicos resultados de fase 3 conhecidos são negativos; os medicamentos sintomáticos usados na SXF estão autorizados para o sintoma e não para a síndrome, com diferenças relevantes entre os rótulos norte-americano e europeu [85, 102]. O protocolo nacional francês de 2021 acrescenta a esta síntese a organização dos cuidados em França (centros de referência DéfiScience, ALD, coordenação e transição), um esquema de vigilância por idade, a gestão das urgências epiléticas e comportamentais com cartão de urgência, doses de psicotrópicos mais baixas do que as dos rótulos e divergências explícitas em relação às fontes norte-americanas, sobretudo quanto ao ecocardiograma sistemático, à frequência de PEA e aos critérios radiológicos da FXTAS [1].

13. Referências Bibliográficas

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