Síndrome de Wiskott-Aldrich e Trombocitopenia Ligada ao X

Doenças relacionadas com o gene WAS: espetro alélico ligado ao X que vai da síndrome de Wiskott-Aldrich clássica, com microtrombocitopenia, eczema, imunodeficiência combinada, autoimunidade e linfoma, à trombocitopenia ligada ao X e, por ganho de função, à neutropenia congénita ligada ao X.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica e demonstração da herança ligada ao X

A doença foi descrita pela primeira vez em 1937 como um traço familiar que se manifestava por trombocitopenia, eczema, infeções recorrentes e mortalidade precoce; esta descrição, atribuída a Wiskott, chega a este artigo através da revisão de Vallée, Albert e Pai, e não do texto original [8]. Em 1954, Aldrich, Steinberg e Campbell publicaram o heredograma de uma família com múltiplos rapazes afetados por otorreia, dermatite eczematoide e diarreia sanguinolenta, demonstrando a transmissão recessiva ligada ao sexo; o título do trabalho resume o fenótipo então reconhecido: «draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea» [21]. A tríade de trombocitopenia com plaquetas pequenas, infeções e eczema tornou-se a definição clínica da síndrome, embora o inquérito multi-institucional norte-americano de Sullivan e colaboradores, com 154 doentes não selecionados, tenha mostrado que apenas 27% apresentavam a tríade completa, que 20% tinham só manifestações hematológicas e 5% só manifestações infecciosas antes do diagnóstico [22].

1.2. Do locus ao gene e às doenças alélicas

O locus foi mapeado por análise de ligação em Xp11, primeiro entre os marcadores DXS7 e DXS14 e depois no intervalo entre TIMP e DXS255 (Xp11.22–Xp11.3); nessa fase anterior à identificação do gene, a ligação permitia o diagnóstico pré-natal e a deteção de portadoras com confiança superior a 98% em famílias informativas [23, 24]. Em 1994, Derry, Ochs e Francke isolaram o gene por clonagem posicional no intervalo Xp11.22–p11.23: o transcrito era expresso em linfócitos, baço e timo, estava ausente em dois doentes não aparentados (um deles com deleção de uma base que desviava a grelha de leitura) e dois outros doentes tinham substituições missense no mesmo resíduo de arginina; a proteína rica em prolina foi então descrita com 501 aminoácidos, numeração depois corrigida para 502 [6, 25]. Em 1995, Zhu e colaboradores demonstraram que a trombocitopenia ligada ao X é alélica da SWA: em 13 doentes não aparentados encontraram 12 mutações distintas, três dos quatro doentes com XLT tinham variantes missense no exão 2 e as formas clássicas tinham variantes de terminação ou de desvio de grelha [26]. Em 2001, Devriendt e colaboradores identificaram a neutropenia congénita grave ligada ao X numa família com a substituição p.Leu270Pro no domínio de ligação à GTPase, que liberta a proteína da autoinibição e a torna constitutivamente ativa, invertendo o mecanismo de perda de função das outras duas entidades [13]. Os diferenciais genéticos mais próximos foram descritos depois: a deficiência de WIP (WIPF1) em 2012 e a deficiência de ARPC1B em 2017 [27–29].

1.3. Nomenclatura e classificação

O GeneReviews agrupa a SWA, a XLT e a XLN sob a designação «doenças relacionadas com WAS» (WAS-related disorders), definidas como doenças das células hematopoiéticas com defeitos predominantes das plaquetas e dos linfócitos e com sobreposição considerável entre fenótipos [1]. O nome aprovado pelo HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) para a proteína é «actin nucleation-promoting factor WAS», mantendo-se WASP como designação tradicional; textos anteriores, como a segunda edição do Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics, ainda designam o gene por WASP e situam-no em Xp11 [1, 30]. Na classificação da IUIS (International Union of Immunological Societies) de 2024, que reúne 508 genes de EII e 17 fenocópias, as doenças causadas por variantes de ganho e de perda de função do mesmo gene constituem entradas distintas, o que separa formalmente a XLN da SWA e da XLT [31]. A abordagem geral dos erros inatos da imunidade, a classificação IUIS completa e os princípios gerais do TCPH nestas doenças surgem aqui apenas como enquadramento.

1.4. Definição das entidades do artigo

A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma doença ligada ao X caracterizada por trombocitopenia com plaquetas pequenas, eczema atípico e imunodeficiência, com suscetibilidade a infeções oportunistas e piogénicas, autoimunidade e doença linfoproliferativa ou neoplasia linfoide, muitas vezes associada ao EBV [2, 30]. A trombocitopenia ligada ao X designa, na terminologia clássica, os doentes com microtrombocitopenia congénita, por vezes intermitente, e eczema ou infeções ausentes, ligeiros ou infrequentes, correspondentes às pontuações 1–2 do escore clínico da SWA [1, 12]. Em 2025, Vallée, Albert e Pai propuseram abandonar o termo «XLT», porque sugere uma doença ligeira e sem complicações, e passar a descrever o espetro pela classe da variante, pela gravidade e pela evolução; trata-se de uma proposta de peritos e não de um consenso formal, pelo que o termo se mantém neste artigo com essa ressalva [8]. A neutropenia congénita ligada ao X é a forma alélica por ganho de função, com neutropenia congénita, monocitopenia, expressão normal de WASP e risco de mielodisplasia, sem a microtrombocitopenia das outras formas [1, 13, 32]. As definições do Orphanet para a XLN ainda descrevem uma única família de cinco homens em três gerações, o que está desatualizado face às séries posteriores [3, 32].

1.5. Evolução terapêutica

A SWA esteve entre as primeiras doenças tratadas com sucesso por transplante de medula de irmão compatível, com relatos de 1968 e 1973, e o bussulfano com ciclofosfamida foi o condicionamento padrão durante duas décadas a partir de 1981 [8]. A análise do registo IBMTR/NMDP de Filipovich e colaboradores (170 doentes, 1968–1996), citada por Vallée e colaboradores, mostrou sobrevivência superior com irmão compatível e equivalência do dador não aparentado em crianças com menos de 5 anos [8]. Em 2009, Ochs e colaboradores resumiam a sobrevivência após TCPH de irmão HLA-idêntico em 81–88% e a sobrevivência sem eventos com dador não aparentado compatível em cerca de 71%, melhor antes dos 5 anos, quando o TCPH era ainda a única terapêutica curativa [33]. A terapia génica seguiu duas gerações de vetores: um ensaio alemão com vetor γ-retroviral corrigiu a doença em nove de dez doentes, mas sete desenvolveram leucemia aguda por mutagénese insercional, o que levou ao desenvolvimento de vetores lentivirais autoinativantes [34]. Com estes vetores, ensaios em Milão, Paris, Londres e Boston conduziram à aprovação do etuvetidigene autotemcel pela FDA (Food and Drug Administration) em 9 de dezembro de 2025 e pela Comissão Europeia em 9 de janeiro de 2026, o primeiro produto de terapia celular ou génica aprovado pela FDA a um requerente sem fins lucrativos, a Fondazione Telethon [17, 35–37].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene WAS e a proteína WASP

O gene WAS localiza-se em Xp11.23 e codifica, a partir do transcrito MANE Select NM_000377.3, uma proteína de 502 aminoácidos (NP_000368.1) expressa exclusivamente nas células hematopoiéticas [1, 5, 6]. A WASP tem cinco domínios funcionais, entre os quais o domínio amino-terminal PH/EVH1 (homólogo da pleckstrina/Ena-VASP homology 1), codificado sobretudo pelos exões 1–3, o domínio de ligação à GTPase (GBD, GTPase-binding domain), que fixa a Cdc42 ativada, e uma região rica em prolina que se liga aos domínios SH3 de proteínas sinalizadoras como Fyn, Lck, fosfolipase C-γ e Grb2; como efetora das GTPases Rho, ativa o complexo Arp2/3, responsável pela nucleação de filamentos de actina [4, 38, 39]. A atividade da proteína, mantida em repouso por autoinibição, é regulada pela ligação da Cdc42 ativada (ligada a GTP) e por modificações pós-tradução como a fosforilação em tirosina, dependente da cinase Fyn e da fosfatase PTP-PEST [1, 13, 32]. A WASP intervém ainda na translocação nuclear do NF-κB, na maturação mieloide e linfoide e, no núcleo, na polimerização de actina que apoia a transcrição e a reparação do ADN por recombinação homóloga [4, 38].

A estabilidade da WASP depende da proteína de interação WIP (WASP-interacting protein, codificada por WIPF1), que a liga e protege da degradação: sem WIP, a WASP é degradada após a tradução apesar de gene e ARN mensageiro WAS normais, e a reintrodução de WIP em células T do doente restaura a proteína [27]. A ARPC1B é a subunidade do complexo Arp2/3 predominante nas células sanguíneas; a sua perda reduz o complexo Arp2/3 nas plaquetas, com aumento compensatório da isoforma ARPC1A que não recupera a função, e reduz a formação de pró-plaquetas [28]. WAS, WIPF1 e ARPC1B formam assim um mesmo eixo funcional da nucleação de actina, o que explica a sobreposição fenotípica entre a SWA e as deficiências autossómicas recessivas de WIP e de ARPC1B.

2.2. Fisiopatologia celular e tecidular

A ausência ou disfunção da WASP compromete a reorganização do citoesqueleto de actina em resposta a estímulos externos em todos os leucócitos. Os linfócitos T e B, os neutrófilos, os macrófagos e as células dendríticas dos doentes têm defeitos de migração dirigida, de ancoragem e de localização tecidular; a migração das células dendríticas para os gânglios e a quimiotaxia T ao SDF-1α estão diminuídas, e WIP e WASP desempenham papéis complementares no homing dos linfócitos T [1]. A fosforilação em tirosina da WASP, regulada por Fyn e PTP-PEST, é necessária para acoplar o recetor de células T à ativação do linfócito, e nas células NK (natural killer) normais a WASP concentra-se com a actina filamentosa na sinapse imunológica ativadora, condição para a citotoxicidade [1]. Estes defeitos traduzem-se numa imunodeficiência combinada progressiva, com diminuição de linfócitos T, sobretudo CD8+, função NK reduzida, resposta deficiente a antigénios polissacarídicos e perfil característico das imunoglobulinas (IgM baixa, IgA e IgE elevadas) [1]. A autoimunidade e os linfomas, estes muitas vezes após infeção por EBV, acompanham a imunodeficiência e aumentam de frequência com a idade [1]; nos doentes com autoimunidade prévia tratados por terapia génica, os surtos autoimunes associaram-se a recuperação deficiente das células T reguladoras e das células B reguladoras produtoras de IL-10 [40].

A trombocitopenia acompanha-se de plaquetas pequenas, com volume plaquetar médio reduzido; a ativação plaquetária, medida pela forma ativada da glicoproteína IIb-IIIa e pela P-selectina, é proporcional ao tamanho da plaqueta e está reduzida nos doentes [41]. A esplenectomia eleva a contagem de plaquetas na maioria dos doentes, muitas vezes acima de 150 × 10^9/L, mas não corrige o defeito imune [9, 42]. A trombocitopenia imune secundária, que se soma à trombocitopenia basal, é uma das principais causas de hemorragia espontânea grave [8].

2.3. Perda de função e ganho de função

A SWA e a XLT resultam de perda de função: a gravidade depende sobretudo da presença ou ausência de proteína, do seu nível de expressão e da sua estrutura [1]. A XLN resulta de variantes raras de ganho de função no GBD, que impedem a autoinibição e deixam a WASP numa conformação aberta constitutiva, fosforilada na tirosina 293, localizada na membrana e menos dependente da cinase PI3K [13, 32]. Nos doentes com XLN e em dois modelos murinos, a mielopoiese está reduzida e os neutrófilos circulantes são muito escassos, mas os neutrófilos são hiperativos, com maior dinâmica de actina e migração tecidular, e o seu número na saliva é normal; Keszei e colaboradores classificam por isso a XLN como uma neutropenia congénita atípica, na qual a ativação constitutiva compensa parcialmente a mielopoiese reduzida [32]. A WASP hiperativa provoca também divisão aberrante das células B e geração acelerada de plasmócitos [1]. Dois homens da família original com p.Leu270Pro evoluíram para SMD ou LMA com aquisição de mutações de CSF3R e monossomia 7 [43].

2.4. Espetro de variantes e normalização

Estão descritas mais de 300 variantes patogénicas distintas no GeneReviews e mais de 600 na revisão de Vallée e colaboradores, distribuídas por todo o gene, com seis pontos quentes mutacionais segundo o HGMD (Human Gene Mutation Database) [1, 8]. A série de Jin e colaboradores, com 141 mutações únicas (71 novas) em 227 famílias e 262 afetados, identificou cinco pontos quentes e uma associação forte entre genótipo e fenótipo [6]. Na série de 48 famílias de Zhu e colaboradores, as variantes missense (20) e nonsense (8) concentravam-se nos exões 1–4, e as variantes de splicing (7) e as pequenas deleções e inserções (13) nos exões 7–11 [39]. Por método, cerca de 95% das variantes patogénicas conhecidas são detetáveis por sequenciação e cerca de 5% correspondem a deleções ou duplicações, segundo os dados do HGMD resumidos pelo GeneReviews; esta é a proporção de variantes por tipo, não a sensibilidade clínica do teste [1]. Uma variante do promotor causou SWA em duas famílias, o que mostra que a análise restrita às regiões codificantes e às junções exão-intrão pode não detetar a causa [44].

A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) e confrontadas com o ClinVar em outubro de 2026 [5, 45].

Algumas notações publicadas não são normalizáveis sem a fonte original. A variante «C995T» de Davis e colaboradores usa uma numeração histórica de ADN complementar sem origem declarada e mantém-se nessa forma [48]. No caso de Stroescu e colaboradores, o texto e o resumo escrevem «c.599+5G>A» e «homozygous», mas c.599 é uma posição exónica no transcrito MANE (o VariantValidator rejeita a notação) e as tabelas de revisão do mesmo artigo usam c.559+5G>A; a variante corresponde ao ponto quente NM_000377.3:c.559+5G>A em hemizigotia, e a inconsistência é da fonte [5, 49]. A notação da variante do promotor descrita por Ober e colaboradores não foi obtida, pelo que não consta da tabela [44].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A classe da variante é o principal preditor genético conhecido. Na série de Zhu e colaboradores, as variantes missense nos exões 1–3 (domínio EVH1/PH) causavam doença ligeira em todas as famílias menos uma, com WASP expressa ainda que muitas vezes reduzida; as missense no exão 4 associavam-se a SWA clássica e WASP quase indetetável; as nonsense, as inserções, as deleções e as alterações de splicing causavam SWA clássica com proteína ausente, instável, truncada ou com splicing múltiplo [39]. Em 50 doentes japoneses, todos os portadores de missense eram WASP-positivos e todos os portadores de nonsense, deleções ou inserções eram WASP-negativos, enquanto as alterações de splicing podiam dar qualquer dos resultados; a ausência de WASP associou-se a infeções bacterianas, víricas, fúngicas e por Pneumocystis, eczema grave, hemorragia intestinal, morte por hemorragia intracraniana e neoplasia, e a menor sobrevivência global e sem complicações graves [50]. O GeneReviews resume o mesmo estudo japonês: 74,2% dos doentes que produziam WASP tinham XLT e 86,5% dos que não a produziam tinham SWA; numa série chinesa, 75% dos doentes com XLT tinham WASP detetável [1]. Os doentes que expressam WASP mutada de tamanho normal desenvolvem menos autoimunidade e neoplasia que os que não expressam proteína ou expressam proteína truncada [1].

A classificação atual, usada nas coortes de 2024–2026, divide as variantes em duas classes: a classe I reúne as missense nos exões 1 e 2 e a variante intrónica c.559+5G>A, que tendem a preservar alguma proteína; a classe II reúne todas as outras [8, 14, 46]. Na coorte internacional de 577 doentes, a classe I teve sobrevivência e idade de início das complicações significativamente mais favoráveis (secção 3.2), mas todos os doentes tiveram morbilidade relevante e a incidência de neoplasia não diferiu entre classes [14]. Os mesmos autores alertam que a previsão a partir do genótipo exige cautela num rapaz pequeno recém-diagnosticado, porque o fenótipo varia muito dentro da mesma família, mesmo entre gémeos monozigóticos, e alguns estudos não encontraram correlação consistente entre o tipo de variante e a evolução [1]. As variantes de splicing podem permitir a produção de proteína normalmente processada; a reversão somática para a sequência normal numa subpopulação de células e a segunda variante somática no mesmo alelo modificam o fenótipo e o resultado da citometria [1, 48]. No doente de Davis e colaboradores, 10–15% dos linfócitos circulantes eram revertentes e expressavam WASP, com mais de 30 genótipos revertentes distintos e 47,1% de 497 clones T aloespecíficos com sequência revertida, sem aumento da taxa global de mutação [48]. Fatores epigenéticos, variantes noutros genes (por exemplo, de atopia) e exposições como o EBV contribuem para a variabilidade [1].

2.6. Penetrância, expressividade e mulheres heterozigóticas

Nos homens hemizigóticos a penetrância é completa e a expressividade muito variável dentro da família: homens na sétima década podem ter apenas trombocitopenia crónica enquanto familiares com a mesma variante têm doença grave na infância [1]. As mulheres heterozigóticas são em geral assintomáticas e sem marcadores imunológicos ou bioquímicos; a inativação não aleatória do cromossoma X no sangue total constituiu a base histórica do teste de portadoras [1, 30]. Raramente, uma inativação extremamente enviesada a favor do alelo mutado produz o fenótipo típico; estão descritas uma mulher com variante de novo, uma mulher com XLT e padrão familiar complexo de inativação, uma rapariga cuja inativação enviesada se associou a isodissomia uniparental materna do cromossoma 6 e uma rapariga chinesa [1].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

Para além da SWA e da XLT, o gene WAS causa a XLN por ganho de função, distinta em mecanismo, fenótipo e tratamento [1, 13]. O compêndio de doenças metabólicas hereditárias de Saudubray classifica WAS entre as doenças do tráfego celular por defeito do citoesqueleto e lista-o nos capítulos de disfunção imune, anomalias plaquetares específicas, neutropenia congénita grave, erupções cutâneas, sinais gastrointestinais e doença renal crónica [51]. A WASP foi recentemente estudada como supressora tumoral em linfomas de células T, num trabalho translacional de 2026 de que só foi consultada a correção dos autores [52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e escore clínico

As doenças relacionadas com WAS começam habitualmente na primeira infância com contagem de plaquetas baixa, plaquetas pequenas e risco hemorrágico, a que se juntam, em proporção variável, eczema, infeções bacterianas, víricas e fúngicas graves, autoimunidade e linfoma; o fenótipo pode agravar-se com a idade e as complicações variam muito mesmo dentro da mesma família [1]. Para descrever a carga de doença usa-se o escore clínico introduzido no início da década de 2000 (escore de Zhu ou de Ochs), reproduzido no GeneReviews segundo Albert e colaboradores [1, 8].

Fonte: GeneReviews, Tabela 2 [1].

Um escore elevado nos primeiros dois anos associa-se a maior morbilidade e mortalidade, e doentes inicialmente classificados com escore 1–2 podem progredir para escore 5 por autoimunidade ou neoplasia [1]. Na base de dados nacional francesa de 160 doentes, 26 de 47 doentes de um subgrupo (55%) atingiram escore 5 antes dos 2 anos, com trombocitopenia refratária (n=13), anemia hemolítica autoimune (AHAI; n=15) e vasculite (n=6); as variantes previam ausência de WASP em 19 de 24 doentes e a proteína estava ausente nos 10 testados [53]. O escore descreve apenas o estado num dado momento e não prevê a progressão, pelo que os peritos propõem não o usar para decidir o tratamento (secção 7) [8, 46].

3.2. História natural na coorte internacional de 577 doentes

O estudo retrospetivo de Vallée e colaboradores reuniu 577 doentes com variante em WAS de 26 países, com seguimento mediano de 8,9 anos (0,3–71,1) e 6118 doentes-ano [14]. Com censura no momento do TCPH ou da terapia génica, isto é, descrevendo a evolução sem tratamento curativo, a sobrevivência global foi de 82% (intervalo de confiança (IC) 95% 78–87) aos 15 anos e de 70% (61–80) aos 30 anos; na classe I foi de 93% (89–98) e 91% (86–97), e na classe II de 71% (62–81) e 48% (34–68) (p<0,0001) [14]. A hemorragia grave (p=0,007), a infeção com risco de vida (p<0,0001) e a autoimunidade (p=0,004) surgiram significativamente mais tarde na classe I, mas a incidência cumulativa de neoplasia não diferiu entre as classes (p=0,6) [14]. O GeneReviews, citando o mesmo estudo, apresenta uma sobrevivência global de 78% (IC 95% 74–82) aos 15 anos e 65% (58–73) aos 30 anos, com mortes por infeção (27%), hemorragia (23%), eventos adversos relacionados com o TCPH (16%) e neoplasia (7%); por incluir mortes relacionadas com o transplante, estes números correspondem à coorte globalmente considerada e não apenas à história natural [1]. Os números absolutos de eventos por classe não constam do resumo publicado, o único acessível.

3.3. Hemorragia e trombocitopenia

A trombocitopenia está habitualmente presente ao nascimento; há recém-nascidos com contagem quase normal que desenvolvem depois trombocitopenia crónica [1]. As manifestações incluem petéquias e púrpura intermitentes ou crónicas, hemorragia mucosa, diarreia sanguinolenta e, como complicação precoce potencialmente fatal, hemorragia intracraniana [1]. Na coorte de 577 doentes, a incidência cumulativa de hemorragia grave foi de 33% aos 15 anos e de 49% aos 30 anos [1]. No inquérito de Sullivan e colaboradores, uma contagem inferior a 10 × 10^9/L ao diagnóstico identificou um grupo de alto risco hemorrágico [22]; ainda assim, a contagem de plaquetas não representa adequadamente o risco individual [1]. A revisão sistemática e meta-análise de Yang e colaboradores (40 estudos, 1865 doentes) estimou, no fim do seguimento, hemorragia multissistémica em 57% (IC 95% 41–72) e hemorragia grave em 19% (12–28); a mortalidade específica por hemorragia foi de 9,3% (6,1–13,8) nos doentes não tratados com intenção curativa e de 1,0% (0,4–2,4) nos tratados (risco relativo 0,07; 0,01–0,49); as mortes hemorrágicas concentraram-se na primeira infância (mediana 22 meses) e 76,1% foram por hemorragia intracraniana [54]. A trombocitopenia imune secundária soma-se à trombocitopenia basal e é uma das principais causas de hemorragia espontânea grave; suspeita-se perante hemorragia ou queda súbita das plaquetas, e a ausência de incremento após transfusão ajuda a reconhecê-la [8]. A trombocitopenia ligeira a moderada pode surgir mais tarde na infância e imitar uma PTI sem resposta aos corticoides orais [1].

O tamanho das plaquetas nem sempre está reduzido no laboratório clínico. No registo iraniano de 38 rapazes com SWA clássica, 34,4% tinham tamanho plaquetar normal, e numa série marroquina de 10 rapazes o VPM estava reduzido em apenas 2 de 9 [11, 55]. No caso descrito por Stroescu e colaboradores, o VPM era de 9,5 fL (secção 10) [49].

3.4. Pele

O eczema surge em cerca de 80% dos rapazes com SWA, com gravidade de ligeira a grave, e tende a ser pior quando há história familiar de alergia ou asma [1]. É descrito como atípico, pode infetar-se de forma crónica e agrava-se com essas infeções [1, 30]. O compêndio de Saudubray inclui a SWA, com a síndrome de Omenn e a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), entre as imunodeficiências primárias com envolvimento cutâneo no diagnóstico diferencial das hiperqueratoses e ictioses [56]. As alergias alimentares e a IgE elevada são frequentes; no registo iraniano, 100% dos doentes tinham manifestações alérgicas [11].

3.5. Infeções e imunodeficiência

São frequentes as infeções bacterianas, víricas, fúngicas e oportunistas recorrentes, sobretudo otites médias, e as infeções cutâneas como impetigo, celulite e abcessos; entre os oportunistas destacam-se citomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex, EBV e adenovírus, e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii é uma complicação precoce potencialmente fatal [1]. Há risco aumentado de sépsis por bactérias capsuladas, como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo b, sobretudo após esplenectomia [1]. Na coorte de 577 doentes, a incidência global de infeções graves foi de 0,11 por doente-ano (IC 0,10–0,13), cerca de metade dos doentes teve uma infeção grave até aos 15 anos e as infeções explicaram 27% da mortalidade [1]. No registo prospetivo italiano IPINet, apenas os doentes classificados como SWA tinham infeções invasivas à apresentação (sépsis, meningite, abcessos cerebrais, herpes, candidíase), nenhuma nos doentes com XLT [57]. Na coorte japonesa, a ausência de WASP associou-se a infeções bacterianas, víricas, fúngicas e por Pneumocystis [50].

3.6. Autoimunidade e autoinflamação

Entre 25% e 40% dos doentes que sobrevivem às complicações precoces desenvolvem pelo menos uma doença autoimune, cujo risco aumenta com a idade: AHAI, trombocitopenia imune, neutropenia imune, artrite, vasculite de pequenos e grandes vasos e lesão imune do rim e do fígado [1]. Na coorte do Hospital Necker (Paris) de 55 doentes seguidos entre 1980 e 2000, 40 (72%) tiveram pelo menos uma complicação autoimune ou inflamatória: AHAI em 20 (36%), sempre com início antes dos 5 anos, artrite em 29%, neutropenia em 25%, vasculite cutânea em 22%, doença inflamatória intestinal (DII) em 9%, vasculite cerebral em 7% e doença renal em 3%; a sobrevivência mediana foi de 14,5 anos, e a AHAI, a trombocitopenia grave recorrente após esplenectomia e a IgM sérica elevada antes da esplenectomia foram fatores de mau prognóstico [58]. O valor preditivo da IgM elevada para a AHAI não foi confirmado noutras séries [1]. No registo IPINet, a frequência foi de AHAI em 20%, vasculite em 9,3%, DII em 5%, artrite em 4%, nefropatia em 2% e doença celíaca em 1% [57]. Antes do TCPH, na série norte-americana de 308 doentes do PIDTC (Primary Immune Deficiency Treatment Consortium), 82 (26,6%) tinham tido autoimunidade e 55 (17,8%) tinham autoimunidade ativa no condicionamento, sobretudo citopenias [46]. A presença de autoimunidade aumenta significativamente o risco de linfoma [1, 22].

A autoinflamação é reconhecida com frequência crescente. Numa série multinacional de nove doentes com manifestações inflamatórias sistémicas, cutâneas, articulares e intestinais, três com síndrome inflamatória sistémica grave desde os primeiros meses, a resposta aos corticoides foi parcial ou nula e o bloqueio da interleucina 1 (IL-1) com anacinra ou canacinumab produziu respostas rápidas em todos; os autores estimam que até 70% dos doentes tenham manifestações autoimunes ou inflamatórias [59].

3.7. Rim

A nefropatia, presumivelmente nefropatia IgA e raramente confirmada por biópsia, pode progredir rapidamente, recorrer no rim transplantado e tornar o doente inelegível para TCPH ou terapia génica quando a insuficiência renal está avançada [8]. No caso 2 de Vallée e colaboradores, o irmão de 30 anos do probando, com a mesma variante de classe I e doença ligeira na infância, teve declínio da função renal e hipertensão aos 19 anos, iniciou diálise aos 27, não era elegível para transplante renal nem para TCPH e estava em cuidados paliativos [8]. O caso de Stroescu e colaboradores descreve nefropatia IgA com lesão renal aguda num rapaz de 10 anos com a variante c.559+5G>A (secção 10) [49]. O GeneReviews inclui a glomerulonefrite e a lesão renal imunomediada entre as manifestações autoimunes [1].

3.8. Vasos de grande calibre

Pellier e colaboradores descreveram aneurismas da aorta em 5 crianças com SWA (escore 4 em três, 5 em duas; autoimunidade só numa), diagnosticados entre os 10 e os 16 anos, na aorta torácica em quatro e abdominal numa, com 2–6 cm; quatro foram descobertas fortuitas em radiografia ou tomografia computorizada (TC) por outros motivos e uma apresentou-se com dor torácica e foi operada com sucesso; foram 5 de 38 doentes com imagem disponível, e os autores sugeriram a pesquisa sistemática de aneurismas [60]. Em Chandigarh (Índia), entre 80 doentes seguidos durante duas décadas, quatro crianças de 10–18 anos tiveram vasculopatia de grandes vasos com aneurismas da aorta e dos seus ramos (dor torácica, insuficiência cardíaca, dor abdominal, claudicação do membro superior, assimetria tensional), duas com SWA clássica e duas com fenótipo ligeiro que se apresentaram por esta complicação; três tinham viremia por EBV, todas receberam imunoglobulina e imunossupressão, nenhuma fez TCPH e três morreram [61].

3.9. Sistema nervoso central

A revisão sistemática de Raccagni e colaboradores reuniu 32 doentes de 26 publicações (78,1% em idade pediátrica): as manifestações neurológicas surgiram em mediana 3,0 anos após o diagnóstico de SWA e foram hemorrágicas em 8 (início mediano 1,2 anos), imunomediadas em 6 (3,8 anos), infecciosas em 6 (14,5 anos, sobretudo leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) por vírus JC) e neoplásicas em 12 (5,0 anos, linfoma do sistema nervoso central ou doença linfoproliferativa pós-transplante) [62]. A letalidade foi de 100% nas infecciosas, 75% nas neoplásicas, 62,5% nas hemorrágicas e 0% nas imunomediadas (59,4% no global; 63,6% sem TCPH e 50,0% com TCPH); a evidência provém de relatos de caso [62].

3.10. Neoplasias

Cerca de 15% dos doentes desenvolvem linfoma, com idade média de 30 anos, e o risco aumenta com a idade e com a autoimunidade [1]. Vallée e colaboradores estimam neoplasias em 10–20% dos doentes, sobretudo linfomas associados ao EBV e leucemias, tipicamente na adolescência e no início da idade adulta [8]. Os linfomas são predominantemente B, frequentemente extraganglionares (cérebro, pulmão, tubo digestivo), e estão descritos linfomas T associados ao EBV e linfoma de Hodgkin [1]. O prognóstico após quimioterapia convencional é pior que nos controlos da mesma idade, com risco de recidiva ou de segundo linfoma [1]. Foram publicadas apenas três neoplasias não hematológicas (glioma, neurinoma do acústico e carcinoma testicular) e desconhece-se se o seu risco está aumentado; a raridade dos relatos não permite concluir que o risco seja nulo [1].

3.11. Trombocitopenia ligada ao X

A XLT caracteriza-se por plaquetas pequenas e trombocitopenia, que pode ser intermitente, com eczema e infeções ausentes, ligeiros ou infrequentes [1]. O estudo retrospetivo multicêntrico de Albert e colaboradores, em 12 países, incluiu 173 doentes com mais de 2 anos, variante em WAS e eczema ligeiro a moderado ou infeções ligeiras e infrequentes (idade mediana 11,5 anos; 2830 doentes-ano): ocorreram hemorragia grave em 13,9%, infeções com risco de vida em 6,9%, autoimunidade em 12,1% e neoplasia em 5,2% [12]. A sobrevivência a longo prazo foi excelente e não dependeu do tipo de variante, da imunoglobulina nem da profilaxia antibiótica, mas a esplenectomia aumentou o risco de infeções graves [12]. O GeneReviews acrescenta que a sobrevivência sem evento grave relacionado com a doença foi de apenas 56% aos 30 anos, atribuindo o valor a uma publicação de 2022 que é uma série de transplante; o número não consta dos resumos de Albert 2010 nem de Albert 2022, únicos acessíveis, e é apresentado aqui como afirmação do GeneReviews [1]. As hemorragias graves concentram-se nos primeiros 30 anos, enquanto o risco de autoimunidade, neoplasia ou infeção grave é aproximadamente constante ao longo da vida [1]. No registo IPINet, os 25 doentes com XLT tiveram sobrevivência global de 83% aos 20 anos, e aos 15 anos a incidência cumulativa de infeções foi de 100% e a de autoimunidade de 19% [57]. O caso de Stroescu e colaboradores, classificado pelos autores como XLT, apresentou-se com nefropatia IgA e anemia hemolítica com Coombs positivo (secção 10) [49]. A coexistência destes dados com a designação «trombocitopenia ligada ao X» motivou a proposta de abandono do termo [8].

3.12. Neutropenia congénita ligada ao X

A XLN manifesta-se por neutropenia congénita persistente com paragem de maturação medular, monocitopenia e infeções bacterianas recorrentes, sem microtrombocitopenia nem outros achados de SWA e com expressão normal de WASP [1, 3]. Associa-se a mielodisplasia, neutrófilos hiperativos, apoptose mieloide aumentada e anomalias linfoides [1, 32]. Os doentes não têm, em geral, risco elevado de infeção e não necessitam de fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) permanente [1]. A evolução para SMD ou LMA foi documentada em dois homens da família original, com aquisição de mutações de CSF3R e monossomia 7, e uma revisão estima que 20–30% dos homens com XLN estejam em risco de SMD ou LMA [1, 43]. A XLN é uma causa rara de neutropenia congénita grave: no rastreio de 109 famílias no Reino Unido, WAS explicou 2 (2%), contra 33 (30%) para ELANE [63].

3.13. Mulheres heterozigóticas

As portadoras são raramente sintomáticas; uma pequena proporção tem trombocitopenia ligeira e, excecionalmente, o fenótipo típico resulta de inativação do X extremamente enviesada (secção 2.6) [1]. Num inquérito online autorreportado a 193 portadoras (idade mediana 39 anos, sobretudo mães de doentes, maioritariamente brancas), promovido pela Wiskott-Aldrich Foundation, pela Immune Deficiency Foundation e pelo PIDTC, 13% referiram trombocitopenia, 22% eczema, 33% infeções e 24% autoimunidade, sem neoplasias hematológicas; 91% referiram culpa, 41% ansiedade e 44% depressão [64]. Por se tratar de autorreporte com viés de seleção e sem confirmação laboratorial, estas proporções não são prevalências nas portadoras, e os autores pedem estudos clínicos e imunológicos para definir o rastreio [64]. No registo iraniano de 41 doentes com confirmação genética, 12,2% eram mulheres portadoras sintomáticas [65].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No recém-nascido e no lactente do sexo masculino, a suspeita de SWA surge perante trombocitopenia profunda (inferior a 70 000/mm³) com plaquetas pequenas (VPM mais de 2 desvios-padrão abaixo da média do laboratório), sobretudo se acompanhada de petéquias desde o nascimento, diarreia sanguinolenta, eczema, otites ou outras infeções recorrentes, doença autoimune ou história familiar de pelo menos um homem afetado na linha materna [1]. A suspeita de XLT surge perante trombocitopenia congénita de 5 000 a 50 000/mm³ com plaquetas pequenas (volume inferior a 7,5 fL), sem os restantes achados da SWA e com história familiar materna compatível; a expressão de WASP pode estar diminuída, ausente ou quase normal [1]. A XLN deve ser considerada num rapaz com neutropenia persistente, infeções bacterianas recorrentes e paragem de maturação medular, sem outros achados de SWA e com expressão de WASP normal [1].

A tríade clássica está presente em apenas 27% dos doentes, pelo que a ausência de eczema ou de infeções não afasta o diagnóstico [22]. O erro mais frequente é o diagnóstico de PTI: na PTI as plaquetas são grandes, a fração de plaquetas reticuladas está aumentada e a evolução costuma ser transitória, enquanto na doença relacionada com WAS as plaquetas são pequenas e a trombocitopenia é persistente ou recorrente, sem resposta aos corticoides orais [1]. O VPM normal não exclui o diagnóstico, como mostram as séries iraniana e marroquina e o caso de Stroescu e colaboradores, cujo doente foi inicialmente tratado como PTI aos 8 anos [11, 49, 55]. Em idades mais avançadas, a suspeita deve surgir perante trombocitopenia crónica com nefropatia, vasculite, aneurismas de grandes vasos, autoimunidade múltipla ou linfoma associado ao EBV, mesmo sem imunodeficiência evidente [8, 60, 61]. Na história familiar, a árvore de três gerações do lado materno deve procurar mortes infantis por infeção, hemorragia ou neoplasia, e o exame da pele deve procurar eczema, eritrodermia e infeções víricas cutâneas [30].

4.2. Sinais de urgência

São situações de urgência a hemorragia intracraniana (complicação precoce potencialmente fatal e principal causa de morte hemorrágica), a diarreia sanguinolenta ou outra hemorragia digestiva, a pneumonia por P. jirovecii no lactente, a febre num doente esplenectomizado (risco de sépsis fulminante por bactérias capsuladas) e qualquer suspeita de infeção grave, que exige avaliação e antibioterapia parentérica empírica imediatas [1, 54]. Uma queda súbita da contagem de plaquetas com hemorragia sugere trombocitopenia imune sobreposta [8]. Nos aneurismas da aorta, a dor torácica ou abdominal, a assimetria tensional ou a claudicação do membro superior exigem imagem vascular [60, 61]. Os sintomas neurológicos novos exigem a exclusão de hemorragia, LEMP e linfoma do sistema nervoso central [62].

4.3. Rapazes em risco e recém-nascidos

Os rapazes de uma família com variante conhecida devem ser avaliados logo após o nascimento, antes de qualquer procedimento eletivo como a circuncisão, por citometria de WASP como rastreio rápido e confirmação pela variante familiar [1]. Quando não foi feito diagnóstico pré-natal, o sangue do cordão pode ser colhido para imunofenotipagem ou outro teste adequado, desde que o procedimento esteja combinado previamente entre a obstetrícia e o laboratório de imunologia [30].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe programa populacional de rastreio neonatal dirigido à SWA nas fontes consultadas. O rastreio por TREC e KREC (T-cell receptor excision circles e kappa-deleting recombination excision circles), concebido para a imunodeficiência combinada grave, detetou valores marcadamente reduzidos em apenas 4 de 11 cartões de Guthrie de crianças com SWA na Suécia e na Alemanha, sem correlação com a variante nem com a gravidade [66]. Numa série saudita de 108 doentes com EII confirmados, o TREC estava baixo em 2 de 5 doentes com SWA [67]. Um TREC/KREC positivo num recém-nascido deve incluir a SWA no diferencial, mas um resultado normal não a exclui [66]. A proteómica em gota de sangue seco com quantificação de péptidos de WASP distinguiu doentes de controlos num estudo de validação (28 doentes de 5 EII, incluindo 2 portadoras), com normalização após transplante [68]. No estado de Washington (EUA), um ensaio multiplex por espetrometria de massa aplicado a 30 024 amostras neonatais entre 2022 e 2024 produziu 5 falsos positivos para SWA (todos prematuros ou de baixo peso) e nenhum caso verdadeiro; trata-se de um estudo-piloto, não de rastreio implementado [69].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews adota critérios modificados das recomendações da ESID (European Society for Immunodeficiencies). Num probando do sexo masculino, o diagnóstico exige trombocitopenia (inferior a 70 000/mm³, confirmada em repetição) e plaquetas pequenas (volume inferior a 7 fL ou VPM mais de 2 desvios-padrão abaixo da média), pelo menos um dos achados seguintes — eczema, infeções bacterianas, víricas e/ou fúngicas recorrentes, doença autoimune (incluindo vasculite), neoplasia, expressão reduzida de WASP numa amostra de sangue fresco, resposta anómala a antigénios polissacarídicos e/ou isohemaglutininas baixas, ou história familiar materna positiva — e a identificação de uma variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica em WAS, necessária para a confirmação [1]. O próprio GeneReviews usa dois limiares de volume plaquetar: inferior a 7 fL nos critérios de confirmação e inferior a 7,5 fL nos achados sugestivos de XLT, que orientam a suspeita [1]. Numa probanda, o diagnóstico estabelece-se pela variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica com clínica compatível, em geral com inativação do X gravemente enviesada e expressão preferencial do alelo mutado [1]. Os critérios de registo da ESID (versão de novembro de 2019) estão publicados em formato PDF no sítio da sociedade e não foram consultados no texto integral [70]. A pontuação clínica (secção 3.1) quantifica a gravidade, mas não é critério diagnóstico [1, 8].

5.2. Avaliação laboratorial

O hemograma mostra trombocitopenia com plaquetas pequenas no esfregaço e VPM reduzido, com as limitações referidas na secção 3.3 [1, 11]. Nos linfócitos, há diminuição das subpopulações T, sobretudo da proporção e do número absoluto de CD8+, e redução da função NK; as subpopulações, as respostas a mitogénios e os restantes testes de imunidade celular variam entre doentes e ao longo do tempo, e algumas crianças têm números e função normais [1]. As imunoglobulinas mostram tipicamente IgM diminuída, IgG normal ou diminuída e IgA e IgE aumentadas; as isohemaglutininas estão ausentes, embora o GeneReviews considere pouco fiável a interpretação dos seus títulos abaixo dos 18 anos, e as respostas a antigénios polissacarídicos (por exemplo, Pneumovax®) estão ausentes ou muito diminuídas [1]. Na nefropatia e na suspeita de autoimunidade, a proteinúria, a função renal, a lactato desidrogenase (LDH) e o teste de Coombs completam a avaliação [8, 49].

5.3. Citometria de fluxo da WASP

A quantificação intracelular de WASP por citometria de fluxo em sangue fresco é o teste funcional rápido que orienta o diagnóstico e distingue as entidades: proteína ausente ou muito diminuída na SWA, diminuída, ausente ou quase normal na XLT, e normal na XLN [1, 4]. Uma expressão normal não exclui uma doença relacionada com WAS, porque alguns doentes com XLT têm proteína quase normal e a reversão somática pode gerar uma população de linfócitos WASP-positivos [4, 48]. Uma WASP indetetável com gene e ARN mensageiro WAS normais aponta para deficiência de WIP [27]. Nas portadoras, a WASP pode estar diminuída nos monócitos mas não nos linfócitos, exceto nas variantes dos exões distais, e o teste molecular é o padrão de referência [1]. O Western blot é uma alternativa à citometria [1].

5.4. Testes moleculares e as suas limitações

Quando o fenótipo sugere a doença, o GeneReviews propõe o teste de gene único — sequenciação de WAS para variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções ou deleções, seguida, se negativa, de análise dirigida de deleções e duplicações por PCR (reação em cadeia da polimerase) quantitativa, PCR longa, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou microarray dirigido — ou um painel multigénico que inclua WAS e os genes do diagnóstico diferencial, cujo conteúdo e sensibilidade variam entre laboratórios [1]. Quando o fenótipo é atípico e a doença não foi considerada, o exoma (mais usado) ou o genoma podem identificar a causa; ambos detetam variantes do número de cópias com sensibilidade inferior à da análise dirigida [1].

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação limitada às regiões codificantes e às junções exão-intrão não deteta variantes do promotor nem variantes intrónicas profundas [44]. O mosaicismo somático, incluindo a reversão em linfócitos, pode tornar uma variante menos visível no ADN de sangue periférico [1, 48]. As variantes de significado incerto (VUS), hemizigóticas ou heterozigóticas, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; a expressão de WASP e a segregação na linha materna ajudam a enquadrá-las clinicamente, e para decisões clínicas, as classes patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes segundo o ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000377.3), a nomenclatura HGVS da variante ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classe ACMG/AMP e, quando pertinente, a classe genotípica I ou II usada nas coortes [5, 14].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Avaliação inicial após o diagnóstico

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis; no Reino Unido, o diagnóstico pré-natal da SWA estava disponível de rotina em 2017, a par de outras imunodeficiências ligadas ao X e da imunodeficiência combinada grave [1, 30]. Antes da identificação do gene, a análise de ligação com marcadores de Xp11 permitia o diagnóstico pré-natal com confiança superior a 98% em famílias informativas, abordagem hoje substituída pelo teste da variante [24]. Os aspetos reprodutivos são desenvolvidos na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

As trombocitopenias e plaquetopatias por MYH9, ACTN1, FLI1, RUNX1, CDC42 e pelos genes de Hermansky-Pudlak figuram na mesma tabela de doenças do tráfego celular e do citoesqueleto do compêndio de Saudubray; nas formas por MYH9 e CDC42, a macrotrombocitopenia opõe-se à microtrombocitopenia da SWA [51].

6.2. Púrpura trombocitopénica imune

A PTI é o diagnóstico com que a doença relacionada com WAS mais se confunde. Na PTI as plaquetas são grandes e a fração de plaquetas reticuladas está aumentada, e a trombocitopenia é habitualmente transitória e autolimitada; uma trombocitopenia persistente, com plaquetas pequenas ou sem resposta aos corticoides orais, num rapaz, deve levar à citometria de WASP e ao estudo de WAS [1]. Como a trombocitopenia imune também ocorre na SWA, a resposta transitória às imunoglobulinas e aos corticoides não exclui o diagnóstico, como no caso de Stroescu e colaboradores [8, 49].

6.3. Deficiência de WIP

A deficiência de WIP, herdada de forma autossómica recessiva, foi descrita numa rapariga filha de pais consanguíneos com infeções recorrentes, eczema, trombocitopenia, proliferação e quimiotaxia T defeituosas e função NK reduzida; a WASP era indetetável com sequência e ARN mensageiro de WAS normais, a WIP também, e a doente era homozigótica para NM_001375834.1:c.1301C>G, p.(Ser434Ter); a reintrodução de WIP restaurou a WASP nas células T [27]. Até 2018 estavam descritos seis doentes de três linhagens, com fenótipo laboratorial (subpopulações, tamanho e número de plaquetas, proliferação, IgE) muito variável, o que atrasa o diagnóstico; a apresentação inclui imunodeficiência combinada de início precoce com infeção por CMV perinatal [73]. O volume plaquetar normal é o principal traço distintivo, e o GeneReviews recomenda testar WIPF1 nos rapazes sintomáticos sem variante em WAS ou com VPM normal e nas raparigas sintomáticas [1]. O TCPH corrige a doença [74]; no caso detalhado por Schwinger e colaboradores, a infeção invasiva por CMV foi controlada com infusões seriadas não condicionadas de linfócitos maternos HLA-idênticos antes de um TCPH com células periféricas depletadas de linfócitos TCRαβ e CD19, condicionado com treossulfano e melfalano, com seguimento de um ano; esta abordagem é individual e não validada [73].

6.4. Deficiência de ARPC1B

A deficiência de ARPC1B, autossómica recessiva, foi descrita em 2017 numa criança com microtrombocitopenia, eosinofilia e doença inflamatória, homozigótica para NM_005720.4:c.268_269dup, p.(Val91TrpfsTer30), com ausência de ARPC1B nas plaquetas e redução do complexo Arp2/3; as plaquetas eram pequenas, como na SWA, com espraiamento anómalo [28]. Kuijpers e colaboradores descreveram no mesmo ano uma imunodeficiência combinada com inflamação grave e alergia, e Volpi e colaboradores uma série multicêntrica com infeções graves, inflamação e alergia [29, 75]. Numa série de 6 doentes de 4 famílias mexicanas, todos tinham infeções recorrentes e eosinofilia; 67% tinham eczema, alterações do tamanho plaquetar, anemia e linfócitos T diminuídos; 50% alergia alimentar, atraso de crescimento, hepatomegalia e hemorragia; 5 de 6 trombocitopenia; IgG, IgA e IgE muito elevadas com IgM normal ou baixa; uma deleção no exão 8 partilhada por três famílias não aparentadas sugere efeito fundador no México; a revisão de 28 doentes publicados mostrou eczema, infeções, atraso de crescimento, hemorragia, diarreia, alergias, vasculite, eosinofilia, alterações plaquetares, IgE e IgA elevadas, T baixos e B altos [71]. Na primeira série de TCPH (7 crianças homozigóticas, idade mediana 1,83 anos, condicionamento mieloablativo), houve enxerto em todos e quimerismo completo em 6 de 7, DECH aguda de grau 1–2 em dois e crónica de grau 1 em um, uma LEMP por vírus JC 13 meses após transplante haploidêntico tratada com linfócitos T vírus-específicos e uma morte por sépsis aos 3 meses após doença veno-oclusiva e microangiopatia; com seguimento mediano de 19 meses (3–110), 6 de 7 estavam vivos e sem doença [76]. A enterite hemorrágica neonatal (3 dos 7) e a síndrome de ativação macrofágica (2 dos 7) fazem parte do fenótipo [76].

6.5. Diferencial da neutropenia ligada ao X

A neutropenia persistente num rapaz com WASP normal tem um diferencial amplo que inclui a neutropenia autoimune, a neutropenia étnica benigna e várias neutropenias congénitas graves [1]. As neutropenias congénitas por ELANE, GFI1, HAX1, WAS e G6PC3 são todas condições pré-leucémicas, e a aquisição de mutações de CSF3R e de monossomia 7 acompanha a progressão independentemente do subtipo [72]. JAGN1 e VPS45 surgem com WAS na lista de genes de neutropenia congénita grave do compêndio de Saudubray [51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Documentos de referência e princípios

O GeneReviews declara que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para as doenças relacionadas com WAS e baseia as suas recomendações na experiência dos autores [1]. Os documentos que orientam a prática são três. A diretriz do grupo de trabalho de erros inatos (IEWP, Inborn Errors Working Party) da EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) e da ESID, publicada em 2026 também em nome da ERN-RITA, atualiza a de 2021 e classifica a SWA, para muitos doentes, na categoria «standard of care» de indicação para TCPH atempado e preventivo, a par da imunodeficiência combinada grave, da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar, da deficiência do recetor de IL-10 e de muitos casos de doença granulomatosa crónica; a força da recomendação assenta em consenso de peritos sobre estudos observacionais [15, 77]. A revisão «How I treat Wiskott-Aldrich syndrome» de Vallée, Albert e Pai (Blood, 2025), redigida com o contributo de um representante de doentes, reúne a opinião de peritos sobre o tratamento conservador, a vigilância, o TCPH e a terapia génica, sem constituir um consenso formal [8]. A revisão «How I manage» de Rivers e colaboradores (Londres, 2019) representa a posição anterior, mais conservadora quanto à XLT [78].

O princípio comum é que a SWA é curável por TCPH ou terapia génica e que a maioria dos doentes jovens deve receber uma abordagem potencialmente curativa a partir do diagnóstico; os doentes mais velhos com um pequeno subconjunto de variantes ligeiras podem ser tratados de forma conservadora, salvo complicações autoimunes ou malignas graves [8]. Até ao tratamento definitivo, o objetivo é prevenir as infeções e a hemorragia grave, controlar a autoimunidade e chegar ao TCPH sem lesão de órgão, porque as comorbilidades pré-transplante (pulmão, fígado, rim) estão entre os principais preditores do resultado [15, 46].

7.2. Tratamento de suporte e das manifestações

A tabela reúne as opções não definitivas recomendadas por Vallée e colaboradores e pelo GeneReviews. As doses só figuram quando a fonte as indica; quando a fonte remete para a «dose padrão do rótulo», a posologia de cada rótulo aplica-se apenas nas indicações rotuladas.

A transfusão profilática de plaquetas é desaconselhada, pelo que a contagem de rotina na ausência de hemorragia grave não está indicada; as hemorragias minor controlam-se com antifibrinolíticos tópicos ou sistémicos [8]. A proteção da cabeça faz parte da prevenção da hemorragia intracraniana: Vallée e colaboradores desencorajam o capacete no dia a dia, pela estigmatização, mas apoiam o seu uso nas atividades com risco de traumatismo craniano (bicicleta, equitação, esqui, patinagem no gelo); desaconselham os desportos de colisão (futebol americano, boxe, hóquei no gelo) e de contacto (basquetebol, futebol) segundo a classificação da Academia Americana de Pediatria, e incentivam o exercício com avaliação de risco individual segundo as recomendações da National Hemophilia Foundation [8]. Os doentes de classe I podem ter respostas imunes suficientes, sobretudo em idades jovens, e dispensar a profilaxia anti-infeciosa, mas a imunodeficiência pode agravar-se e justifica reavaliação imunológica anual na ausência de sintomas novos [8]. Os doentes esplenectomizados devem tomar antibióticos durante toda a vida [1].

7.3. Agonistas do recetor da trombopoetina

O eltrombopag (oral) e o romiplostim (subcutâneo) não estão autorizados para a SWA nem para a XLT em nenhuma jurisdição; o uso é fora de indicação, como ponte para o TCPH ou como parte do tratamento conservador [8, 79–82]. As doses abaixo são as dos rótulos FDA para a PTI, que Vallée e colaboradores recomendam seguir; os resumos das características do medicamento (RCM) europeus não foram consultados, pelo que as doses da União Europeia (UE) não se comparam aqui.

A evidência na SWA provém de estudos observacionais. Num estudo retrospetivo russo de 67 crianças (idade mediana 1,3 anos) tratadas com romiplostim, com seguimento mediano de 8 meses, houve resposta completa em 22 (33%) e parcial em 18 (27%), e mesmo nos não respondedores o risco de hemorragia caiu para 21% após o primeiro mês [83]. No estudo prospetivo do mesmo centro de Moscovo (28 doentes de 0–17 anos), a resposta global (completa ≥100 × 10^9/L; parcial com aumento ≥30 × 10^9/L) foi de 73% com romiplostim e 43% com eltrombopag; a troca de fármaco produziu resposta completa em 33% (para eltrombopag) e 43% (para romiplostim), com eficácia cumulativa de 87%; houve um evento adverso de grau 4 com eltrombopag, uma insuficiência hepática aguda reversível com acidose metabólica e encefalopatia [84]. Num estudo de 9 doentes com SWA ou XLT, o eltrombopag aumentou as plaquetas em 5 de 8, mas a ativação plaquetária não melhorou nos três respondedores avaliados [41]. Vallée e colaboradores sublinham a ausência de dados de segurança a longo prazo nesta condição [8].

7.4. Esplenectomia

A esplenectomia foi historicamente usada para elevar as plaquetas e prevenir a hemorragia fatal. Na série do NIH (National Institutes of Health) de 62 doentes (1966–1992), 39 esplenectomizados, na maioria sob antibioterapia profilática, tiveram quase todos plaquetas normais e redução de cerca de sete vezes da hemorragia grave, com sobrevivência mediana de 25 anos sem transplante, contra menos de 5 anos nos não esplenectomizados; estes dados antecedem os resultados atuais do TCPH com dadores alternativos [42]. A esplenectomia não corrige o defeito imune e aumenta o risco de infeção bacteriana fulminante, que persiste mesmo após TCPH ou terapia génica: na XLT aumentou o risco de infeções graves, na série ESID/EBMT de transplantados as complicações infecciosas relacionadas com a esplenectomia ocorreram em 6%, e num doente de Londres tratado por terapia génica a morte ocorreu três anos depois por sépsis pós-esplenectomia após gripe [8, 12, 85]. O benefício plaquetar é mais duradouro na XLT, enquanto na SWA clássica a recaída ocorre em até 56% no primeiro ano; numa experiência de centro único, a recaída com trombocitopenia imune após esplenectomia foi mais frequente na SWA que na XLT [1, 9, 86]. Na série PIDTC, a esplenectomia prévia ao TCPH (n=43) associou-se a sobrevivência a 5 anos de 78% contra 88%, diferença não significativa (p=0,088) [46].

Para Vallée e colaboradores, a esplenectomia é histórica, deixou de ser padrão e constitui uma «ultima ratio» apenas em doentes inelegíveis para TCPH ou terapia génica após falha de todas as outras opções; se for realizada, exige vacinação completa contra bactérias capsuladas, profilaxia com penicilina durante toda a vida e avaliação dos títulos vacinais, com forte consideração de imunoglobulina de substituição [8]. A revisão de Khanafer e colaboradores reserva-lhe três papéis: ponte para o TCPH na trombocitopenia grave, resgate quando as terapêuticas definitivas são inacessíveis (contexto de recursos limitados) e tratamento da trombocitopenia persistente por quimerismo misto após TCPH [9]. O GeneReviews admite que pode salvar a vida em doentes refratários com hemorragia grave e que pode ser considerada na XLT [1]. As fontes consultadas não indicam a dose de penicilina profilática. A embolização esplénica parcial como ponte para terapêutica curativa foi descrita em 2026 [87].

7.5. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas alogénico

Indicação e momento

O TCPH alogénico está indicado na SWA com ausência de WASP e variante compatível, mesmo antes de o fenótipo se tornar grave, e a diretriz EBMT/ESID de 2026 considera-o «standard of care», preventivo, em muitos doentes [1, 15]. O momento é o principal fator modificável: na série PIDTC de 308 doentes, a idade de 5 ou mais anos no transplante multiplicou o risco de morte por 7,15 (IC 95% 2,69–18,96) em relação à faixa de 1–1,99 anos, e a infeção grave antes do transplante por 3,66 (1,92–6,99) [46]. No período de 2010–2018, a sobrevivência a 5 anos foi de 94,1% (87,4–97,3) com transplante antes dos 5 anos e de 76% (48–90,3) a partir dessa idade [46]. Na série EBMT de 197 doentes, a idade inferior a 5 anos também se associou a melhor sobrevivência, e o risco de morte aumentou gradualmente com a idade [8, 88]. A autoimunidade prévia não piorou a sobrevivência na série PIDTC, mas as complicações autoimunes graves foram, na coorte do Necker, um argumento para transplantar o mais cedo possível com o melhor dador disponível [46, 58]. O TCPH é também a consolidação recomendada após remissão de um linfoma [1, 8]. Os adultos podem ser transplantados com sucesso, e a idade isolada não deve decidir; uma série do Reino Unido descreveu o TCPH em adultos, entre os mais velhos sobreviventes conhecidos com SWA, e recomenda considerá-lo sempre que clinicamente indicado, independentemente da idade [8, 89]. A diretriz exige que os doentes sejam transplantados em centros experientes que participem no IEWP e registados nos registos da EBMT e da ESID [15].

Dador e fonte de células

A diretriz recomenda tipagem HLA de alta resolução (A, B, C, DRB1, DQB1, com relevância crescente de DP); o irmão HLA-idêntico continua a ser a primeira escolha, e o dador não aparentado 10/10 é o padrão de referência dos dadores alternativos, com sobrevivência semelhante; a equivalência do dador 9/10 não está demonstrada nos EII [15]. Um dador familiar deve ser estudado para excluir que seja afetado ou portador do mesmo defeito; na SWA, isto implica estudar a expressão de WASP e, se necessário, a variante familiar nos irmãos e nas mulheres da linha materna antes de os aceitar como dadores [1, 15]. As doses recomendadas são de 2–4 × 10^8 células nucleadas totais/kg na medula não manipulada e de 5–8 × 10^6 células CD34+/kg nas células periféricas não depletadas, evitando doses de células T muito elevadas [15]. Com dadores haploidênticos ou não aparentados incompatíveis, a diretriz descreve duas plataformas: a depleção de linfócitos TCRαβ e CD19 (10–20 × 10^6 CD34+/kg, com globulina antitimocitária ATLG (Grafalon®) 4 mg/kg nos dias −4 a −2 e rituximab 200 mg/m² no dia −1, ou ATG (Thymoglobuline®) 3 mg/kg nos dias −12 a −10) e a ciclofosfamida pós-transplante (50 mg/kg nos dias +3 e +4, com alemtuzumab 0,2 mg/kg nos dias −10 e −9 ou ATG 2,5 mg/kg nos dias −10 a −8, seguidos de tacrolimus ou ciclosporina a partir do dia +5 até pelo menos ao dia +100 e micofenolato de mofetil dos dias +5 a +35); no estudo IEWP, a comorbilidade pré-transplante determinou o resultado mais do que a plataforma, com mais toxicidade e DECH aguda com ciclofosfamida pós-transplante e mais adenoviremia, falência primária do enxerto e segundos transplantes com a depleção TCRαβ [15]. No registo italiano IPINet, os doentes transplantados de dador haploidêntico com depleção αβTCR/CD19 tiveram sobrevivência de 100% aos 5 anos [57].

Condicionamento

A obtenção de quimerismo mieloide do dador elevado é essencial para corrigir a trombocitopenia, e por isso o condicionamento com bussulfano é preferido [1, 46, 90]. A monitorização farmacocinética do bussulfano é obrigatória e repete-se se o primeiro ajuste exceder 25% e nos lactentes [15].

As crianças com menos de 3 anos podem beneficiar de exposição ao bussulfano ≥75 mg·h/L, com risco de doença veno-oclusiva [15]. A serotherapia é recomendada com todos os dadores alternativos (com enxertos compatíveis não manipulados: ATG Thymoglobuline® 5–10 mg/kg total, ATG Grafalon® 15–30 mg/kg total ou alemtuzumab 0,6–1,0 mg/kg total, 0,2 mg/kg/dia), e a profilaxia da DECH faz-se com inibidor da calcineurina associado a metotrexato ou micofenolato de mofetil [15]. Vallée e colaboradores consideram o bussulfano-fludarabina mieloablativo o padrão atual, substituído apenas por intolerância (idade, lesão de órgão), e visam uma AUC cumulativa de 80–85 mg·h/L nas crianças com SWA sem lesão de órgão; as AUC típicas são de 60–80 mg·h/L com bussulfano-ciclofosfamida e, com bussulfano-fludarabina, de 85–95 mg·h/L no regime mieloablativo e 50–70 mg·h/L no de intensidade reduzida [8]. Na série EBMT de 197 doentes (bussulfano n=103; treossulfano n=94; ambos com fludarabina, com ou sem tiotepa), a sobrevivência não diferiu entre condicionamentos, mas o treossulfano associou-se a mais falência do enxerto, quimerismo misto e procedimentos secundários (segundo TCPH, boost, infusão de linfócitos do dador, esplenectomia) [88]. Na série PIDTC, os regimes de intensidade reduzida, sobretudo sem bussulfano, associaram-se a menor quimerismo T e mieloide do dador, e os regimes com bussulfano (mieloablativo ou de intensidade reduzida) a mais doentes com plaquetas acima de 100 × 10^3/µL nos anos 1 e 2 do que o melfalano em intensidade reduzida [46]. No Japão (108 doentes, 1985–2016), a ciclofosfamida em dose de 200 mg/kg no condicionamento mieloablativo associou-se a mais quimerismo completo, e a sobrevivência foi de 88,2% com quimerismo completo contra 66,7% com quimerismo misto [91].

Resultados

A correção da imunodeficiência é mais consistente que a das plaquetas, porque os linfócitos do dador têm vantagem seletiva; o quimerismo mieloide misto persiste com frequência e associa-se a reconstituição plaquetária deficiente [8]. Na série PIDTC, excluídos os 43 esplenectomizados, a mediana das plaquetas era normal (>150 × 10^3/µL) com quimerismo mieloide completo (>95%) ou alto (50–95%), mas ficava em 40, 106 e 73 × 10^3/µL nos anos 1, 2 e 3–5 com quimerismo baixo (5–49%); ao primeiro ano, as plaquetas eram ≤100 × 10^3/µL em 5,1% com quimerismo completo, 14,3% com alto e 63,6% com baixo, sem diferença por classe de variante [46]. A classe da variante não alterou a gravidade pré-transplante, a sobrevivência, a sobrevivência sem eventos nem a recuperação plaquetária, o que sustenta a consideração de transplante precoce também na classe I [46].

A autoimunidade ativa no condicionamento resolveu em 70% ao dia +100, 84% ao ano, 92% aos 2 anos e 94% aos 3 anos [46]. Surgiu autoimunidade nova após o transplante em 45 de 286 doentes (15,7%), sobretudo citopenias autoimunes (AHAI 24, trombocitopenia 11, neutropenia 8), 88% nos primeiros 2 anos e 64,4% com resolução; a incidência cumulativa foi de 15,2% aos 3 anos, maior com dador familiar incompatível (27,3%) e não aparentado compatível (22,4%) e com alemtuzumab, e associou-se ao quimerismo T misto ao dia +100 (23,5% contra 10,1%) e ao quimerismo B misto aos 6 meses, mas não ao quimerismo mieloide [46]. A associação entre quimerismo misto e autoimunidade pós-transplante foi encontrada nas séries de Ozsahin e Moratto e não na de Burroughs nem na de Shin, e os autores do PIDTC concluem que o quimerismo misto não deve causar preocupação indevida quanto à autoimunidade [8, 46, 85, 92, 93]. Quando o quimerismo mieloide baixo se acompanha de inflamação recorrente ou trombocitopenia, podem ser necessários segundo transplante, bloqueio de IL-1 prolongado ou, como último recurso, esplenectomia [9, 59].

7.6. Terapia génica com etuvetidigene autotemcel (Waskyra®)

Produto e indicação

O etuvetidigene autotemcel é uma suspensão de células CD34+ autólogas transduzidas ex vivo com um vetor lentiviral autoinativante derivado do VIH-1 que contém o ADN complementar de WAS sob o promotor humano de WAS; é desenvolvido pela Fondazione Telethon ETS (Roma) a partir de décadas de trabalho no SR-TIGET de Milão [10, 16]. Nos EUA está indicado em «doentes pediátricos com 6 ou mais meses e adultos com SWA que têm uma mutação no gene WAS e para quem o TCPH é apropriado e não existe dador aparentado HLA-compatível adequado»; a indicação na UE é equivalente, formulada para «doentes com 6 meses ou mais» [16, 17]. As contraindicações nos EUA são a hipersensibilidade ao produto ou aos excipientes (dimetilsulfóxido, DMSO, e albumina), o TCPH nos 6 meses anteriores ou com células residuais do dador, a terapia génica hematopoiética prévia e as contraindicações à mobilização ou ao condicionamento; na UE, o transplante prévio com células do dador ainda presentes e a terapia génica prévia [16, 17].

Preparação, condicionamento e administração

A colheita faz-se por mobilização com G-CSF associado a plerixafor e aférese (o comunicado do titular refere G-CSF «com ou sem plerixafor»), e antes do condicionamento criopreserva-se uma colheita de reserva de pelo menos 3 × 10^6 células CD34+/kg não manipuladas, para o caso de falha de fabrico, falência primária do enxerto ou aplasia prolongada [10, 16]. Os antirretrovirais interferem com o fabrico e suspendem-se pelo menos 1 mês antes da mobilização até pelo menos 7 dias após a infusão [16]. Nos estudos (27 doentes de 1–35 anos), o esquema foi rituximab 375 mg/m² em dose única no dia −22 (±1), sem dose máxima definida na fonte, para depletar células B autorreativas e prevenir a doença linfoproliferativa por EBV, bussulfano em 8 doses de 6 em 6 horas dos dias −4 a −2 ajustado por farmacocinética para uma AUC cumulativa-alvo de 48 000 ng·h/mL (48 mg·h/L) ±10%, e fludarabina 60 mg/m² total em 2 doses (dias −4 e −3) [16].

A dose mínima recomendada é de 7 × 10^6 células CD34+/kg, segundo o peso no momento da infusão; nos ensaios as doses variaram de 7 a 31 × 10^6/kg (mediana 16,90 × 10^6/kg) [16]. A infusão é intravenosa, única, por cateter venoso central com filtro de 200 µm, em 1–8 sacos de 10–20 mL (1,9–11,4 × 10^6 células CD34+/mL); cada saco infunde-se em 30 minutos ou menos, a um máximo de 5 mL/kg/h, até 2 horas após a descongelação, com volume total inferior a 20% do volume plasmático estimado e DMSO inferior a 1% desse volume; o produto não se irradia nem se recongela [16]. A pré-medicação faz-se 15–30 minutos antes com clorfeniramina intravenosa 0,2 mg/kg (máximo 10 mg) ou equivalente, e os sinais vitais registam-se antes, cerca de cada 10 minutos durante e de hora a hora nas 3 horas seguintes [16].

Eficácia

A evidência para a aprovação reúne 27 doentes, todos do sexo masculino: o estudo 1 (201228; NCT01515462), prospetivo, aberto, de braço único e centro único, com formulação fresca (n=8); o estudo 2 (OTL-103-4; NCT03837483), aberto, multicêntrico, em curso, com formulação criopreservada (n=10); e o acesso expandido por isenção hospitalar (n=3) e uso compassivo (n=6) [16]. A inclusão exigia SWA confirmada geneticamente e pelo menos um de escore de Zhu ≥3, variante grave ou WASP ausente, sem dador HLA-compatível; a idade mediana foi de 2,6 anos (1–35), 74% eram brancos, 15% asiáticos, 7% afro-americanos e 11% hispânicos, e um doente não foi tratado por falha de mobilização [16]. As infeções graves passaram de 2,0 (IC 95% 1,50–2,61) por doente-ano nos 12 meses anteriores para 0,2 (0,04–0,40) entre os 6 e os 18 meses após o tratamento, e as hemorragias moderadas ou graves de 2,0 (1,50–2,61) para 0,8 (0,49–1,22) nos primeiros 12 meses; o comunicado da FDA traduz estes valores numa redução de 93% e de 60%, e refere que a maioria dos doentes não tinha hemorragias moderadas ou graves quatro anos após o tratamento [16, 37]. A análise integrada publicada no New England Journal of Medicine em 2026 (seguimento mediano dos sobreviventes 5,7 anos, 2,3–13,3) dá sobrevivência global de 96% a 1 e a 5 anos (uma morte), infeções graves de 0,15 (0,04–0,39) por doente-ano e nenhuma evidência de oncogénese insercional [95]. A EMA (Agência Europeia de Medicamentos) resume os mesmos doentes com infeções graves de 2,0 por ano antes para 0,12 por ano aos 2–3 anos e hemorragias moderadas ou graves de 2,0 para 0,16 por ano no mesmo período [17]. Biologicamente, o enxerto de células corrigidas é visível desde o primeiro mês e manteve-se até 9 anos, com expressão de WASP em mais de 65% dos linfócitos a 1 ano e mais de 74% das plaquetas aos 30 dias [16]. As plaquetas aumentaram em todos os doentes de Milão mas, na maioria, não chegaram a 100 000/µL; a redução da hemorragia grave reflete a circulação de plaquetas WASP-positivas [8].

Segurança

Nenhuma reação adversa foi atribuída à terapia génica em si; os eventos refletem sobretudo o condicionamento, o rituximab e o cateter [16, 17]. Com seguimento mediano de 5,67 anos (0,37–13,26), houve 45 reações adversas graves em 21 doentes (infeções relacionadas com o cateter em 11, infeções bacterianas ou víricas em 10, febre em 3, neutropenia prolongada em 2, vómitos em 2, doença veno-oclusiva em 1, aspergilose em 1), uma morte cerca de 4,5 meses após a infusão por descompensação neurológica atribuída por Vallée e colaboradores à progressão de uma doença neurodegenerativa subjacente, e um carcinoma papilar da tiroide 5 anos após o tratamento, num doente com história familiar de doença de Graves, sem sequências do vetor nas células tumorais [8, 16].

Fonte: rótulo FDA, Tabela 1; eventos durante o condicionamento e no primeiro ano [16]. Entre as alterações laboratoriais, os neutrófilos diminuídos ocorreram em 10 (37%; grau 3–4 em 9), os eosinófilos aumentados em 7 (26%) e o desequilíbrio eletrolítico em 11 (41%; grau ≥3 em 6) [16].

As advertências do rótulo incluem reações de hipersensibilidade e de infusão (DMSO, incluindo anafilaxia); falência do enxerto, definida por neutrófilos que não ultrapassam 500/µL com medula hipocelular ao dia 60, a tratar com as células de reserva; citopenias graves durante semanas, com monitorização durante pelo menos 8 semanas e consideração das células de reserva se a neutropenia persistir além de 6–7 semanas apesar de G-CSF; infeções graves, com profilaxia antimicrobiana segundo as normas locais e IgG sérica mantida acima de 5 g/L; necessidade de hemoderivados irradiados; doença veno-oclusiva hepática, com provas hepáticas no primeiro mês; risco vitalício teórico de oncogénese insercional pelo vetor lentiviral; falsos positivos dos testes de VIH por PCR; e proibição de doar sangue, órgãos, tecidos ou células [16]. A vigilância de neoplasias hematológicas é anual durante pelo menos 15 anos, com análise dos locais de integração quando indicado, e a EMA impõe um estudo de segurança e eficácia a 15 anos e materiais educativos sobre o risco de cancro [16, 17]. As vacinas vivas não se recomendam até à reconstituição imune completa [16].

Ensaios precursores e experiência dos outros centros

O ensaio alemão com vetor γ-retroviral (10 doentes) obteve enxerto e correção sustentados em 9, com resolução parcial ou completa da imunodeficiência, da autoimunidade e da hemorragia, mas 7 doentes desenvolveram leucemia aguda (1 LMA, 4 leucemias linfoblásticas agudas T, 2 leucemias linfoblásticas T com LMA secundária) com clones dominantes com integração em LMO2, MDS1 ou MN1 [34]. Com vetores lentivirais, os três primeiros doentes de Milão mostraram enxerto estável de células WASP-positivas e hematopoiese policlonal multilinhagem sem expansão clonal aos 20–32 meses [35]. O ensaio de fase 1/2 de Milão (8 doentes tratados de 1,1–12,4 anos, seguimento mediano 3,6 anos) teve sobrevivência de 100%; os linfócitos WASP-positivos passaram de 3,9% para 66,7% aos 12 meses e as plaquetas WASP-positivas de 19,1% para 76,6%; a IgIV foi suspensa em 7 doentes com resposta vacinal; as infeções graves passaram de 2,38 (IC 95% 1,44–3,72) por doente-ano para 0,31 (0,04–1,11) no segundo ano e 0,17 (0,00–0,93) no terceiro; as plaquetas, inferiores a 20 × 10^9/L em 7 de 8 antes, ficaram entre 50 e 100 × 10^9/L em 5 e acima de 100 × 10^9/L em 2, com independência transfusional; 23 dos 27 eventos adversos graves foram infecciosos, sobretudo nos primeiros 6 meses [36]. Em França e Inglaterra, 7 doentes sem dador compatível (0,8–15,5 anos), com condicionamento mieloablativo, ficaram 6 vivos (uma morte aos 7 meses por herpesvírus resistente pré-existente), com resolução do eczema e da suscetibilidade a infeções, melhoria da autoimunidade em 5 de 5, ausência de hemorragias graves e independência de hemoderivados e de agonistas da trombopoetina [96]; com seguimento mediano de 7,6 anos, o enxerto manteve-se estável e as plaquetas corrigiram-se apenas parcialmente [97]. Em Boston, 5 doentes tratados com um vetor com promotor autólogo de 1,6 kb estão vivos com marcação multilinhagem sustentada (seguimento mediano 7,6 anos), e dois com autoimunidade prévia tiveram surtos após o tratamento [40].

Fonte: Vallée e colaboradores, Tabela 4, que inclui dados não publicados apresentados em novembro de 2024 [8].

O número de cópias do vetor (VCN) nas células transduzidas foi determinante para a reconstituição plaquetária: em Milão o VCN do produto foi superior a 2 (tipicamente 3–4 cópias/célula), enquanto em Londres, Paris e Boston variou entre 0,6 e 3,37, e o VCN mieloide periférico, fortemente correlacionado com as plaquetas, foi ≤0,3 na maioria; os autores concluem que o VCN não é compensado por um condicionamento mais intenso e que a ausência de autoimunidade grave em Milão apoia a depleção B no condicionamento [8]. Um doente de Londres fez esplenectomia 3 anos e TCPH alogénico 11 anos após a terapia génica, o que mostra que o transplante se mantém como opção de resgate [8].

7.7. Estado regulamentar comparado

A FDA declarou ter usado flexibilidade regulatória em quatro áreas (doença rara, desenho do ensaio, mecanismo de ação e fabrico), considerou dados dos programas de acesso expandido e aceitou dados de qualidade de um produto semelhante aprovado; o Waskyra é o primeiro produto de terapia celular ou génica aprovado pela FDA a um requerente sem fins lucrativos [37, 98]. A carta de aprovação, que especifica os requisitos pós-comercialização, não foi consultada no texto integral.

7.8. Ensaios e estudos principais

Estes estudos não se comparam entre si. Os ensaios de terapia génica são de braço único, com comparação de cada doente com o seu ano anterior ao tratamento, o que pode exagerar o efeito por regressão para a média e por melhoria dos cuidados de suporte; as séries de TCPH são retrospetivas, multicêntricas, com épocas, dadores e condicionamentos heterogéneos. A diretriz EBMT/ESID sublinha que, sem estudos comparativos, não é possível hierarquizar a terapia génica face ao TCPH e que comparar estudos prospetivos de um ou poucos centros com estudos retrospetivos multicêntricos não cumpre os padrões de evidência [15]. As reduções relativas (93% e 60%) devem ler-se com as taxas absolutas: de 2,0 para 0,2 infeções graves e de 2,0 para 0,8 hemorragias por doente-ano [16]. Os estudos de agonistas da trombopoetina não têm grupo de controlo nem desfechos hemorrágicos padronizados. O registo de ensaios consultado em outubro de 2026 (42 registos para «Wiskott-Aldrich») não identificou ensaios registados de edição génica; esta pesquisa negativa não demonstra a sua inexistência, e há trabalho pré-clínico de correção génica dirigida em células progenitoras [99].

7.9. Escolha entre TCPH e terapia génica

Com irmão HLA-idêntico ou outro familiar compatível, o TCPH é a primeira opção, com sobrevivência de 100% nesse grupo na série PIDTC [16, 46]. Sem dador aparentado compatível, as alternativas são o dador não aparentado compatível, o sangue do cordão, o dador haploidêntico com depleção TCRαβ ou ciclofosfamida pós-transplante e a terapia génica autóloga; a diretriz EBMT/ESID não estabelece hierarquia entre elas e considera a participação em estudos de terapia génica nos doentes sem dador familiar compatível com acesso a um centro do estudo [15]. As vantagens da terapia génica são a ausência de DECH e de imunossupressão pós-transplante e o condicionamento de intensidade reduzida; as limitações são a correção plaquetária muitas vezes parcial, a dependência do VCN, o risco teórico de mutagénese insercional e o quimerismo misto inerente ao procedimento, cujo potencial curativo nos EII não-SCID preocupa os autores da diretriz [8, 15]. No caso de dois irmãos adultos de Milão com a mesma variante, um tratado por terapia génica e outro por TCPH de irmão compatível, os resultados foram semelhantes aos 3 anos e os autores defendem uma escolha individualizada consoante o dador e o balanço de riscos (secção 10) [47].

7.10. Trombocitopenia ligada ao X: tratamento conservador ou definitivo

A gestão da XLT é o principal ponto de divergência. Rivers e colaboradores escreviam em 2019 que a XLT partilha o risco hemorrágico mas não se associa a outras manifestações significativas e é geralmente tratada de forma conservadora [78]. O GeneReviews descreve a questão como controversa: a sobrevivência a longo prazo com tratamento conservador é excelente, mas a sobrevivência sem eventos é reduzida; a morbilidade persistente favorece o TCPH, sobretudo com dador HLA-idêntico, e a alternativa é a vigilância («wait and watch») com limiar baixo para referenciar a TCPH perante progressão (por exemplo, autoimunidade); o TCPH antes da lesão de órgão autoimune e da neoplasia é desejável, a idade jovem associa-se a melhores resultados, e os riscos agudos e tardios (neoplasia secundária, infertilidade) devem ser ponderados numa decisão individual [1]. Vallée e colaboradores propõem discutir o tratamento definitivo com todas as famílias de crianças recém-diagnosticadas, porque o escore não prevê a progressão, e reservam o tratamento conservador aos doentes mais velhos com um pequeno subconjunto de variantes ligeiras sem complicações autoimunes ou malignas graves [8]. Os dados que sustentam esta mudança são as complicações graves frequentes na série de Albert de 2010, a sobrevivência de 48% aos 30 anos na classe II e a morbilidade tardia da classe I na coorte de 577 doentes, e a ausência de diferença de resultados do TCPH por classe no PIDTC [12, 14, 46]. O caso 2 de Vallée e colaboradores, um homem de 32 anos com variante de classe I que recusa o TCPH apesar de vários dadores 10/10, ilustra a decisão partilhada com vigilância estruturada [8].

7.11. Neutropenia ligada ao X

O GeneReviews propõe G-CSF, antibióticos profiláticos se necessário, vacinas não vivas, avaliação e antibioterapia parentérica empírica imediatas nas infeções e tratamento da SMD ou LMA por hemato-oncologia; refere também que, por compensação da função dos neutrófilos, a maioria dos doentes não tem risco infeccioso elevado e não necessita de G-CSF permanente [1, 32]. As fontes consultadas não indicam a dose de G-CSF na XLN. A vigilância hematológica justifica-se pelo risco de SMD e LMA, cuja progressão se associa à aquisição de mutações de CSF3R e de monossomia 7 [43, 72].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar, perioperatório e transição

O recém-nascido em risco com trombocitopenia não deve ser circuncidado, os medicamentos de venda livre devem ser discutidos com o médico porque alguns interferem com a função plaquetar, e os procedimentos eletivos devem adiar-se para depois do TCPH [1]. Para cirurgia ou procedimento invasivo indispensável, a transfusão de plaquetas está indicada, e os antifibrinolíticos podem complementar a hemostase [1, 8]. O GeneReviews recomenda apenas vacinas não vivas, e após a terapia génica as vacinas vivas não se recomendam até à reconstituição imune completa; nos doentes tratados com Waskyra®, os hemoderivados devem ser irradiados [1, 16]. Na transição para a idade adulta, a vigilância inclui provas de função respiratória, sobretudo nos adultos, além do rastreio renal e oncológico (secção 11), e a decisão sobre o tratamento definitivo deve ser reavaliada, porque os adultos podem ser transplantados com sucesso [8, 89].

7.13. Fertilidade, gravidez e contraceção

O condicionamento com bussulfano e fludarabina pode comprometer a fertilidade, e o rótulo do Waskyra recomenda discutir a criopreservação de tecido testicular ou ovárico antes do condicionamento; a segurança foi avaliada apenas em homens [16]. O produto não se administra na gravidez, por causa do condicionamento; exige-se teste de gravidez sérico antes da mobilização, do condicionamento e da infusão, e contraceção eficaz desde a mobilização até pelo menos 6 meses após a infusão [16]. A infertilidade é um dos riscos tardios do TCPH a ponderar na XLT [1].

7.14. Divergências entre fontes

7.15. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, o acontecimento principal foi a autorização do etuvetidigene autotemcel: parecer positivo do CHMP a 13-11-2025 (parecer), aprovação pela FDA a 9-12-2025 (autorização nos EUA), decisão da Comissão Europeia a 9-01-2026 (autorização na UE) e revisão do rótulo dos EUA em julho de 2026 [16, 17, 37]. Os resultados integrados dos 27 doentes foram publicados no New England Journal of Medicine em 2026 (resultado publicado de estudos de braço único), e um comentário editorial no Journal of Allergy and Clinical Immunology assinalou a aprovação [95, 100]. A diretriz EBMT/ESID IEWP foi atualizada em 2026 (diretriz) e o PIDTC publicou a série de 308 transplantados (estudo observacional) [15, 46]. Foram publicadas duas revisões sistemáticas, sobre hemorragia (40 estudos, 1865 doentes) e sobre manifestações neurológicas (32 doentes) [54, 62], o inquérito a 193 portadoras [64], uma série de vasculopatia de grandes vasos na Índia [61], uma revisão do papel atual da esplenectomia e um relato de embolização esplénica parcial como ponte [9, 87], um relato de exsanguinotransfusão total associada a bloqueio do recetor Fc neonatal (FcRn) numa trombocitopenia grave mediada por anticorpos (relato de caso, apenas metadados consultados) [101], uma variante do promotor de WAS em duas famílias (relato) [44] e um trabalho translacional sobre a WASP como supressora tumoral no linfoma T (pré-clínico) [52]. O 5.º Simpósio Internacional de Investigadores e Clínicos sobre a SWA está marcado para 19 de outubro de 2026 em Ferney-Voltaire (França) [102].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e riscos de recorrência

As doenças relacionadas com WAS transmitem-se de forma recessiva ligada ao X [1].

O mosaicismo germinativo foi demonstrado na SWA ainda antes da identificação do gene, quando simulou heterogeneidade genética numa família estudada por ligação [1]. No caso 2 de Vallée e colaboradores, o doente de 32 anos é pai de uma filha, portadora obrigatória [8].

8.2. Teste de portadoras e de familiares em risco

A deteção de portadoras exige a identificação prévia da variante familiar; a citometria de WASP é pouco sensível nas portadoras (a proteína pode estar diminuída nos monócitos mas não nos linfócitos, exceto nas variantes dos exões distais), e o teste molecular é o padrão de referência [1]. O estudo da inativação do X no sangue total foi historicamente usado como teste indireto [30]. O estado dos rapazes em risco deve ser esclarecido cedo, para diagnóstico e tratamento precoces: o recém-nascido em risco é avaliado antes de qualquer procedimento eletivo, com citometria de WASP como rastreio rápido e confirmação pela variante familiar [1]. Quando um familiar é considerado como dador de células progenitoras, faz-se citometria de WASP e, se necessário, teste molecular antes da decisão, porque um dador portador ou afetado não é adequado sem avaliação [1, 15]. O aconselhamento genético deve ser oferecido às jovens adultas afetadas, portadoras ou em risco, antes de decisões reprodutivas [1]; nas raparigas assintomáticas, o teste de portadora aplica-se segundo as normas gerais de teste em menores, exceto quando há sintomas ou quando a menor é candidata a dadora.

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis, e o risco e as opções devem ser discutidos antes da gravidez com as jovens adultas afetadas, portadoras ou em risco [1]. No Reino Unido, em 2017, o diagnóstico pré-natal da SWA por biópsia das vilosidades coriónicas estava disponível de rotina, desde que a variante do probando fosse conhecida [30]. Os profissionais e as famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o uso destes testes, e a discussão deve respeitar as escolhas informadas da família [1]. Não há evidência de que a cesariana reduza a morbilidade ou a mortalidade nos rapazes afetados [1]. Sem diagnóstico pré-natal, o sangue do cordão pode ser colhido para imunofenotipagem e teste genético, organizados previamente [30]. O sangue do cordão de irmãos não afetados e HLA-compatíveis pode servir de fonte de células para um irmão afetado, e o sangue do cordão de um lactente afetado pode ser guardado para eventual terapia génica, segundo uma prática descrita em 2017 [30].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento informa sobre a natureza da doença, a variabilidade intrafamiliar, a herança, os riscos para irmãos e descendentes, o teste das mulheres da linha materna, as opções reprodutivas e o acesso a tratamento curativo [1]. As mães portadoras referem com frequência culpa, ansiedade e depressão (91%, 41% e 44% no inquérito autorreportado de 2026), o que justifica apoio psicológico e o contacto com associações de doentes [64]. As portadoras com sintomas, sobretudo trombocitopenia ou autoimunidade, devem ser avaliadas, embora o rastreio clínico sistemático das portadoras ainda não esteja definido [1, 64].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da SWA divergem e nenhuma provém de um estudo populacional lido diretamente. O GeneReviews estima 1–4 por 1 000 000 de nados-vivos do sexo masculino, com base em revisões de 2014 e 2022 [1]; Vallée e colaboradores citam 1–9 por milhão de nados-vivos masculinos [8]; o comunicado da Fondazione Telethon refere 1 em 250 000 nados-vivos masculinos [10]; e uma revisão de 2026 refere cerca de 1 por 100 000 nados-vivos [9]. Estas estimativas usam como denominador os nados-vivos masculinos, pelo que a taxa na população total é cerca de metade, e resultam de apuramento clínico, não de rastreio [4]. Nos EUA, cerca de 1,2% dos doentes registados com imunodeficiência primária na rede de centros Jeffrey Modell têm SWA; é uma proporção num registo de centros, não uma prevalência populacional [1]. As formas ligeiras, as portadoras sintomáticas e os doentes com VPM normal, erradamente diagnosticados como PTI, tornam provável o subdiagnóstico, mas as fontes não o quantificam [11, 49]. A frequência da XLN é desconhecida: no Reino Unido, WAS explicou 2 de 109 famílias com neutropenia congénita grave [63].

9.2. Coortes por região

São coortes de centros ou registos e não prevalências nacionais. Não há efeito fundador descrito para WAS nas fontes consultadas; as variantes recorrentes descritas correspondem a pontos quentes mutacionais, e a deleção do exão 8 de ARPC1B partilhada por três famílias mexicanas não aparentadas é o único possível efeito fundador entre as entidades do artigo [6, 71].

9.3. Diversidade, acesso e disparidades

Nos EUA, entre 2006 e 2012, o grupo de crianças internadas com SWA que não fizeram TCPH incluía mais crianças mais velhas, mais raparigas e mais doentes afro-americanos, e os linfomas, a colite ulcerosa e as complicações autoimunes ocorreram apenas nesse grupo, o que os autores interpretam como disparidades raciais e socioeconómicas no acesso ao transplante [103]. Na série PIDTC, 46,1% dos doentes eram brancos não hispânicos, e os doentes negros não hispânicos receberam mais vezes sangue do cordão (59,1% contra 30,6%; p=0,0068) [46]. Nos ensaios do Waskyra, 74% dos doentes eram brancos, 15% asiáticos e 7% afro-americanos [16]. No Irão, a idade mediana de início foi de 3,5 meses e a de diagnóstico de 7,5 meses, e sem TCPH a mortalidade foi de 15 em 22 (68,2%), contra 6 mortes em 16 transplantados [11]; em Marrocos, apenas um de dez doentes foi transplantado, no estrangeiro, e os restantes mantinham imunoglobulina e profilaxia [55]. As variantes da série marroquina, na notação do artigo (não normalizada), incluíram p.Gly322*, p.Arg321*, c.735-2A>T, p.Pro330Leufs*115, p.Arg431Serfs*64, p.Val50Asp e p.Phe128Cys, com 80% de variantes truncantes ou de splicing [55].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência da SWA em Portugal nem no Brasil. Em Portugal, a ERN-RITA tem como membros o Centro Hospitalar Universitário de Santo António (Porto; imunodeficiências primárias e doenças autoinflamatórias) e o Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (Lisboa; imunodeficiências primárias, doenças autoinflamatórias, autoimunes e reumatologia pediátrica) [18]. No Brasil, o grupo colaborativo de transplante em EII reuniu 221 doentes transplantados em 11 centros entre julho de 1990 e dezembro de 2015 (123 num único centro), com idade mediana de 22 meses ao TCPH; a SWA (n=67) e a imunodeficiência combinada grave (n=67) foram as doenças mais frequentes; a sobrevivência a 5 anos foi de 71,6% para o conjunto das EII, melhor na SWA que nas outras doenças (valor específico não disponível no resumo), com mortes sobretudo no primeiro ano por infeção (55%) ou DECH (13%), e os autores apontam o diagnóstico e a referenciação tardios, as infeções graves pré-transplante e o pequeno número de centros como desafios [104]. Centros brasileiros de Curitiba contribuíram para a coorte internacional de 194 transplantados de Moratto e colaboradores, e investigadores brasileiros participaram na série de bloqueio da IL-1 [59, 92]. O acesso ao etuvetidigene autotemcel em Portugal e no Brasil não consta das fontes consultadas.

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RITA, coordenada pelo UMC Utrecht, com quatro áreas (imunodeficiências primárias, doenças autoinflamatórias, autoimunes e reumatologia pediátrica) e membros em 25 países [18]. Os registos e as sociedades científicas relevantes são a ESID (registo europeu de imunodeficiências), a EBMT com o seu grupo IEWP, o USIDNET (registo dos EUA) e o PIDTC [1, 46, 105, 106]. As associações de doentes incluem a IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies), a Wiskott-Aldrich Foundation (EUA), a Immune Deficiency Foundation (EUA), a Jeffrey Modell Foundation, a ImmUnity Canada e, em Portugal, a APDIP (Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias) [1, 107–110]. As fontes consultadas não permitiram confirmar uma associação brasileira de doentes específica. O GeneReviews lista ainda bases de variantes específicas do locus (base de mutações do CCHMC, base de dados de WAS, HGMD e ClinVar) [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. «Trombocitopenia ligada ao X» com nefropatia IgA e desregulação imune (Stroescu e colaboradores, 2026)

Um rapaz romeno foi internado aos 8 anos num hospital regional com o diagnóstico de PTI idiopática e tratado com corticoides e imunoglobulinas, com quase normalização das plaquetas [49]. Aos 10 anos apresentou sintomas gastrointestinais, adenite laterocervical e tosse seca persistente, com lesão renal aguda (estádio AKIN III), trombocitopenia grave de 10 000/mm³ com plaquetas de tamanho normal (VPM 9,5 fL), anemia (hemoglobina 7,3 g/dL), hematúria macroscópica e proteinúria [49]. A história familiar era sugestiva: a mãe tivera trombocitopenia na gravidez (48 000/mm³) e contagens intermitentemente inferiores a 100 000/mm³, e o irmão mais novo tinha plaquetas abaixo de 100 000/mm³ [49].

Na nefrologia pediátrica (Timișoara), a hemoglobina era de 6,9 g/dL com reticulócitos de 0,6% (anemia hiporregenerativa), o C3 de 0,74 g/L e o C4 de 0,04 g/L (ambos diminuídos), a IgG de 27,5 g/L, a IgM de 6,23 g/L e a IgA de 4,67 g/L (todas elevadas), e os testes de Coombs direto e indireto eram positivos, com dificuldade em encontrar concentrado eritrocitário compatível; a proteína C-reativa era de 64,5 e a proteinúria de 1500 mg/24 h, com 95% de acantócitos [49]. Os anticorpos antimembrana basal glomerular eram positivos, motivando plasmaferese e três pulsos de corticoide; os ANCA eram positivos (anti-MPO e anti-PR3 negativos, antilactoferrina e anti-BPI positivos), motivando pulsos de ciclofosfamida; os anticorpos antinucleares e antifosfolipídicos eram também positivos, e a TC pulmonar mostrava alterações ventilatórias póstero-basais [49]. O doente precisou de múltiplas transfusões de plaquetas, incluindo para a biópsia renal (Figura 1 do artigo: evolução das plaquetas, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13275448/figure/F1/), e iniciou eltrombopag ao fim de um mês; duas aspirações e uma biópsia da medula mostraram ausência quase completa da linhagem megacariocítica [49].

A biópsia renal mostrou nefropatia IgA (classificação de Oxford M0 E0 S0 T1 C0), sem crescentes, com 30% de fibrose intersticial (Figura 2 do artigo: imunofluorescência para IgA e hematoxilina-eosina com expansão mesangial mínima, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13275448/figure/F2/); os autores interpretaram os anticorpos antimembrana basal e os ANCA como marcadores não patogénicos da desregulação imune [49]. A sequenciação do exoma identificou, segundo a classificação ACMG de 2015, a variante hemizigótica do ponto quente intrónico de WAS, publicada no texto como «c.599+5G>A» e nas tabelas do mesmo artigo como c.559+5G>A, que corresponde a NM_000377.3:c.559+5G>A (secção 2.4); os autores interpretaram o quadro como XLT, e o doente e o irmão (com função renal normal e trombocitopenia ligeira) estavam em avaliação para TCPH [5, 49]. As legendas das figuras foram consultadas na página do artigo; as imagens não foram analisadas para este artigo.

O caso ilustra quatro pontos: o diagnóstico inicial de PTI, que a resposta aos corticoides e às imunoglobulinas não afasta; as plaquetas de tamanho normal; a nefropatia IgA e a desregulação imune numa variante de classe I, habitualmente associada a fenótipo ligeiro; e a trombocitopenia sintomática numa mãe portadora [8, 49]. A plasmaferese e a ciclofosfamida foram decisões individuais perante a sobreposição de anticorpos antimembrana basal e ANCA e não constituem tratamento de rotina da nefropatia da SWA, para a qual Vallée e colaboradores recomendam rastreio regular da proteinúria e tratamento definitivo precoce [8].

10.2. Dois irmãos adultos tratados por terapia génica e por TCPH (Consiglieri e colaboradores, 2022)

Dois irmãos seguidos no Hospital San Raffaele (Milão) com a variante p.(Leu39Pro), diagnosticados na infância, tinham diátese hemorrágica com plaquetas inferiores a 10 × 10^9/L antes da esplenectomia, eczema, trombocitopenia autoimune, linfadenopatia e vasculite, com escore 5A [47]. O primeiro, diagnosticado aos 8 anos e esplenectomizado, teve vasculite dos membros inferiores aos 22 anos e infeções herpética e fúngica; sem dador HLA-idêntico e com deterioração progressiva, recebeu aos 27 anos terapia génica em uso compassivo, após rituximab 375 mg/m², fludarabina 60 mg/m² e bussulfano 14,7 mg/kg (AUC total estimada 48 000 ng·h/mL), com 16,9 × 10^6 células CD34+/kg e VCN 2,3; o enxerto de neutrófilos ocorreu no dia +19 e o de plaquetas no dia +12, e a única complicação relevante foi uma mucosite de grau III [47]. Aos 3 anos, as plaquetas eram de 227 × 10^9/L, a WASP estava presente em 40,4% das plaquetas e 75,67% dos linfócitos, a imunoglobulina tinha sido suspensa aos 10 meses e a proliferação T era normal [47]. O segundo irmão, esplenectomizado aos 5 anos, recebeu aos 23 anos um TCPH de medula de irmão 10/10 não portador, com fludarabina, tiotepa e treossulfano; teve DECH aguda cutânea de grau I e lesões cutâneas córtico-dependentes, e uma IgE persistentemente superior a 5000 UI/mL levou ao diagnóstico de eczema atópico tratado com dupilumab (600 mg de indução e 300 mg a cada 15 dias), descrito pelos autores como o primeiro uso de dupilumab na SWA [47]. Aos 3 anos tinha quimerismo completo, plaquetas de 308 × 10^9/L e WASP em 74,2% das plaquetas e 97,2% dos linfócitos, com imunoglobulina suspensa aos 24 meses mas sem resposta vacinal à hepatite B e ao tétano [47]. Os autores concluíram que a eficácia e a segurança foram semelhantes e que a escolha deve ser individualizada [47]. O artigo não tem figuras no corpo do texto e as imagens do material suplementar não foram consultadas.

10.3. Vinhetas da revisão de Vallée e colaboradores

Num rapaz de 8 meses com petéquias desde o nascimento, otite média, eczema grave desde os 4 meses, microtrombocitopenia de 18 × 10^9/L, IgM baixa, CD8+ diminuídos e viremia de CMV de baixo nível, a variante de classe II NM_000377.3:c.397G>A, p.(Glu133Lys) levou a imunoglobulina 0,4 g/kg a cada 4 semanas, cotrimoxazol profilático, letermovir fora de indicação e eltrombopag como ponte (plaquetas 43 × 10^9/L); sem dador compatível, foi incluído aos 2 anos num ensaio de terapia génica e, um ano depois, não tinha eczema, hemorragias nem infeções [8]. O caso do homem de 32 anos com a variante de classe I c.256C>T, p.(Arg86Cys), com osteomielite, hemorragia pulmonar com ventilação, pneumonia e síndrome compartimental após traumatismo mínimo, que recusa o TCPH, e do irmão em diálise, mostra que a classe I não equivale a doença benigna [8].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico sem tratamento curativo

Na coorte internacional de 577 doentes, censurada no TCPH ou na terapia génica, a sobrevivência global foi de 82% aos 15 anos e 70% aos 30 anos, com forte dependência da classe da variante: 93% e 91% na classe I, 71% e 48% na classe II [14]. Considerada a coorte no seu conjunto, o GeneReviews indica 78% aos 15 anos e 65% aos 30 anos, com mortes por infeção (27%), hemorragia (23%), complicações do TCPH (16%) e neoplasia (7%) [1]. A coorte histórica do Necker teve sobrevivência mediana de 14,5 anos [58], e a série do NIH de 1966–1992 mostra a evolução anterior aos tratamentos atuais [42]. Na XLT, a esperança de vida do grupo não está significativamente reduzida, mas as complicações graves são frequentes (hemorragia grave 13,9%, autoimunidade 12,1%, infeções com risco de vida 6,9%, neoplasia 5,2%) e, segundo o GeneReviews, apenas 56% chegam aos 30 anos sem evento grave [1, 12]. Na XLN, 20–30% dos homens estarão em risco de SMD ou LMA, segundo uma estimativa de revisão [1].

11.2. Prognóstico com tratamento curativo

Após TCPH, a sobrevivência a 3 anos é superior a 85% nas grandes séries recentes [1]: 88,7% a 3 anos na série EBMT de 2006–2017, 91% a 5 anos na série PIDTC de 2005–2015 e 87,2% a 5 anos e 85,2% a 10 anos na série PIDTC de 1990–2018, com 100% nos transplantes de dador familiar compatível e 94,1% nos transplantes antes dos 5 anos no período de 2010–2018 [46, 88, 90]. A sobrevivência sem eventos (morte, falência do enxerto, segundo transplante, boost ou infusão de linfócitos não planeada) foi de 79,7% a 5 anos [46]. A autoimunidade prévia resolve na grande maioria após o transplante, e surge autoimunidade nova em cerca de 15% (secção 7.5) [46]. Após terapia génica, a sobrevivência global foi de 96% a 5 anos nos 27 doentes da análise integrada, com seguimento até 13 anos e sem oncogénese insercional observada [95]. As plaquetas normalizam após TCPH com quimerismo mieloide completo ou alto, mas a correção é muitas vezes parcial após terapia génica e com quimerismo mieloide baixo [8, 46]. A mortalidade hemorrágica cai de 9,3% nos doentes sem tratamento curativo para 1,0% nos tratados [54]. A esplenectomia mantém o risco de sépsis fulminante após o tratamento curativo [8].

11.3. Vigilância

O caso 2 de Vallée e colaboradores ilustra um plano negociado com um adulto que recusa o TCPH: imunofenotipagem e análise de urina a cada 3–6 meses, provas respiratórias anuais e TC quando indicada [8].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com WAS formam um espetro alélico ligado ao X. A perda de função da WASP, proteína hematopoiética que liga a sinalização da Cdc42 à nucleação de actina pelo complexo Arp2/3, causa a síndrome de Wiskott-Aldrich e a trombocitopenia ligada ao X; o ganho de função por variantes no domínio de ligação à GTPase causa a neutropenia congénita ligada ao X, com expressão normal de WASP e risco de mielodisplasia e leucemia [1, 13, 32]. A frequência estimada situa-se entre 1 e 4 por milhão de nados-vivos do sexo masculino, com estimativas citadas que chegam a 1 por 100 000, sem estudo populacional direto [1, 9].

A microtrombocitopenia é o achado constante na SWA e na XLT, mas o VPM pode ser normal no laboratório clínico, a tríade com eczema e infeções está presente apenas numa minoria e a confusão com a PTI atrasa o diagnóstico [11, 22, 49]. A citometria de WASP em sangue fresco e a sequenciação de WAS com análise de deleções e duplicações estabelecem o diagnóstico, com os limites conhecidos (variantes do promotor, reversão somática, VUS) [1, 44, 48]. As deficiências autossómicas recessivas de WIP e de ARPC1B, que atingem também raparigas, são os diferenciais genéticos mais próximos [27, 28].

Sem tratamento curativo, a sobrevivência aos 30 anos é de 91% na classe I e de 48% na classe II, e a hemorragia, as infeções, a autoimunidade, a nefropatia, a vasculopatia e o linfoma acumulam-se com a idade mesmo nas formas classificadas como ligeiras [8, 12, 14]. Por isso, a diretriz EBMT/ESID de 2026 considera o TCPH tratamento padrão, preventivo, em muitos doentes, e os peritos propõem discutir o tratamento definitivo com todas as famílias de crianças recém-diagnosticadas e abandonar o termo «XLT»; a posição anterior, de tratamento conservador da XLT, persiste na literatura e a decisão é partilhada e individual [1, 8, 15, 78]. O TCPH antes dos 5 anos e antes de infeção grave, com condicionamento baseado em bussulfano, atinge sobrevivências superiores a 90% [46, 90]. Sem dador aparentado compatível, a terapia génica com etuvetidigene autotemcel, aprovada pela FDA em dezembro de 2025 e pela Comissão Europeia em janeiro de 2026, reduziu as infeções graves e as hemorragias em 27 doentes, com sobrevivência de 96% a 5 anos e correção plaquetária muitas vezes parcial, sem estudos comparativos com o TCPH [15–17, 95].

Até ao tratamento definitivo, a gestão assenta na imunoglobulina de substituição, na profilaxia anti-infeciosa, nos antifibrinolíticos, na proteção contra traumatismos cranianos, na transfusão de plaquetas reservada à hemorragia e à cirurgia, nos agonistas da trombopoetina fora de indicação como ponte e no rastreio regular da proteinúria, da função renal, da imunidade e do linfoma; a esplenectomia ficou reservada a situações excecionais [1, 8]. O aconselhamento genético da linha materna, com teste das mulheres em risco, avaliação neonatal dos rapazes em risco e oferta de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, completa a abordagem [1]. Nos doentes europeus, incluindo os portugueses, a referenciação faz-se pela ERN-RITA; o acesso à terapia génica em Portugal e no Brasil não está documentado nas fontes consultadas [18].

13. Referências Bibliográficas

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