Síndrome de Wiedemann-Steiner

Perturbação do neurodesenvolvimento com fácies característica, hipertricose e défice de crescimento, causada por variantes heterozigóticas de perda de função ou missense no gene KMT2A, que codifica uma metiltransferase da lisina 4 da histona H3.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas fundadoras

A história da síndrome de Wiedemann-Steiner (WSS) começa com uma observação anterior ao epónimo. Em 1970, Beighton descreveu um pai e dois dos seus cinco filhos com hipertricose cubital familiar, a que chamou «hairy elbows syndrome» [1, 21]. Em 1989, Wiedemann e colaboradores incluíram no Atlas of Clinical Syndromes um rapaz com défice de crescimento, atraso do desenvolvimento, estrabismo, dilatação calicial renal e uma fácies particular, com face redonda e plana, nariz curto, hipertelorismo, filtro longo, fendas palpebrais curtas e orelhas de implantação baixa [1, 8, 22]. Em 2000, Steiner e Marques, de Campinas (Brasil), descreveram uma rapariga de 8 anos com défice de crescimento, deficiência intelectual, fácies invulgar e hipertricose, compararam-na com o doente do Atlas e sugeriram que ambos partilhavam o mesmo diagnóstico [23]. O sexo desta doente é por vezes referido de forma errada: o resumo original descreve «an 8-year-old girl», em concordância com o GeneReviews, enquanto o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (8.ª edição) refere um rapaz [1, 23, 24].

Em 2010, Koenig e colaboradores descreveram três doentes adicionais com sobrancelhas espessas e arqueadas, hipertelorismo, fendas palpebrais estreitas, raiz e ponta nasais largas, filtro longo, lábio superior fino, mãos e pés curtos e grossos, hirsutismo e atraso psicomotor, e delinearam a entidade sob o nome de síndrome de Wiedemann-Steiner [25]. Até 2012, o número de casos publicados era reduzido [26].

1.2. Descoberta molecular

Em 2012, Wendy Jones e colaboradores, em Inglaterra, estudaram por sequenciação do exoma seis indivíduos com hipertricose cubital, baixa estatura, deficiência intelectual e fácies distintiva. Identificaram variantes de novo no gene MLL (hoje KMT2A) em cinco dos seis; todas eram truncantes e os transcritos mutantes estavam sujeitos a decaimento mediado por nonsense (NMD, nonsense-mediated decay), o que estabeleceu a haploinsuficiência de uma enzima modificadora de histonas como mecanismo [27]. Em 2014, Mendelsohn e colaboradores descreveram a primeira WSS causada por uma deleção intragénica de novo dos exões 2 a 10, e Strom e colaboradores mostraram, por exoma clínico em trio, que variantes de novo em KMT2A podiam causar apresentações atípicas em que a hipertricose cubital não tinha sido reconhecida [28, 29]. A série francesa de 33 casos de Baer et al. (2018) apresentou a WSS como uma causa major de deficiência intelectual sindrómica, e a coorte multicêntrica de 104 indivíduos de Sheppard et al. (2021), com cerca de 40% de participantes negros, indígenas ou de outras minorias étnicas (BIPOC, Black, Indigenous and People of Color), duplicou o número de casos conhecidos e serviu de base às recomendações de cuidados clínicos atualmente usadas [8, 9].

O número de casos publicados aumentou de cerca de 30, contagem do Smith baseada em literatura até meados da década de 2010, para quase 250 em 2022, 260 numa revisão até agosto de 2023 e 333 numa revisão de 2025 [1, 13, 14, 24]. A WSS Foundation refere uma comunidade de mais de 1 000 pessoas diagnosticadas no mundo, número que é uma contagem associativa e não uma estimativa epidemiológica [20].

1.3. Nomenclatura

O nome «síndrome de Wiedemann-Steiner» é o de uso corrente; a abreviatura WSS predomina na literatura clínica, enquanto WDSTS é usada na nomenclatura OMIM e em vários artigos, e WSTS surge esporadicamente [1, 16, 30, 31]. O GeneReviews propõe como alternativa «KMT2A-related neurodevelopmental disorder», de acordo com o sistema de nomenclatura diádica (gene e fenótipo) proposto por Biesecker et al. (2021) [1, 32]. O termo «hairy elbows syndrome» foi aplicado à WSS nalguns artigos, mas a Orphanet mantém a hipertricose cubital (ORPHA:2220; OMIM 139600) como entidade separada, que pode ser isolada ou acompanhar-se de baixa estatura e de outras anomalias [1, 33]. A WSS integra o grupo das doenças mendelianas da maquinaria epigenética, ao lado das síndromes de Kabuki, Rubinstein-Taybi e Rett [34].

1.4. Definição

A WSS define-se pela combinação de atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, fácies característica e, com frequência variável, anomalias congénitas adicionais, em indivíduos com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KMT2A [1]. A hipertricose cubital, considerada patognomónica nas primeiras descrições, está presente em cerca de 57% a 61% dos doentes nas séries com denominador conhecido, pelo que a sua ausência não exclui o diagnóstico [1, 8, 9]. Não existem critérios clínicos de consenso; o diagnóstico é molecular [1]. As fusões somáticas de KMT2A em leucemias agudas são uma entidade distinta, adquirida, que não faz parte desta doença e só se menciona como contraste [1, 5].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene KMT2A e a proteína

O gene KMT2A situa-se em 11q23.3 (chr11:118 436 492–118 526 832 em GRCh38) e codifica a histona-lisina N-metiltransferase 2A, homóloga da proteína Trithorax de Drosophila, que regula genes Hox [1, 35]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001197104.2, que codifica NP_001184033.1 (isoforma Q03164-3 do UniProt); a isoforma canónica do UniProt (Q03164-1, 3 969 aminoácidos) corresponde a NM_005933.4/NP_005924.2 [6, 7]. A proteína é a subunidade catalítica do complexo MLL1 e metila a lisina 4 da histona H3 (mono-, di- e trimetilação, H3K4me1/2/3), marcas associadas a expressão génica ativa em promotores e potenciadores; medeia também a acetilação da lisina 16 da histona H4, liga elementos CpG não metilados nos promotores e mantém-nos não metilados, é necessária para a ativação de HOXA9 e tem atividade catalítica plena apenas no complexo [5, 34]. Os ratinhos com inativação homozigótica de Kmt2a morrem ao nascer e os heterozigóticos têm atraso de crescimento, defeitos esqueléticos, alterações hematopoiéticas, défices de memória visuoespacial e associativa e agressividade aumentada; os embriões Mll-nulos têm defeitos da hematopoiese do saco vitelino [34, 36].

A proteína tem vários domínios funcionais. Na numeração da isoforma canónica do UniProt, o dedo de zinco do tipo CXXC, que liga dinucleótidos CpG não metilados, ocupa os aminoácidos 1147–1195; seguem-se quatro dedos PHD (1431–1482, 1479–1533, 1566–1627 e 1931–1978), um bromodomínio (1635–1765), os domínios FYRN (2018–2074) e FYRC (3666–3747) e o domínio catalítico SET (3829–3945), seguido do domínio pós-SET (3953–3969) [7]. A numeração das duas isoformas coincide até à região do domínio CXXC, pelo que os limites 1147–1195 valem também para o transcrito MANE; a jusante, as posições diferem em três aminoácidos (nove nucleótidos) na região do codão 2355, e as restantes conversões não se fazem à mão [6, 7]. Poulou et al. (2026) usam uma definição mais extensa do domínio CXXC (aminoácidos 1147–1242) [37]. O domínio de transativação (TAD) intervém na ativação transcricional [1].

2.2. Mecanismo molecular

O mecanismo principal é a haploinsuficiência. As variantes nonsense e frameshift conduzem a NMD e à perda de um alelo funcional [1, 27]. O ClinGen atribui a KMT2A pontuação 3 de haploinsuficiência («evidência suficiente de patogenicidade por dosagem»; avaliação de 23 de maio de 2018) e pontuação 0 de triplossensibilidade («sem evidência disponível») [35]. As variantes missense têm efeitos que dependem da localização. Lebrun et al. (2018), ao estudar 200 doentes com deficiência intelectual inexplicada, identificaram quatro variantes; em fibroblastos, a missense do domínio CXXC NM_001197104.2:c.3460C>T p.(Arg1154Trp) aumentou a expressão do transcrito KMT2A, reduziu a de SIX2 e MEIS1 e alterou a distribuição subcelular da proteína, o que é compatível com ligação ao ADN comprometida; a missense do domínio de transativação NM_001197104.2:c.8558T>G p.(Met2853Arg) não alterou o transcrito KMT2A mas reduziu SIX2 e MEIS1, o que sugere ativação transcricional comprometida; a variante de splicing NM_001197104.2:c.11322-1G>A levou à deleção de um nucleótido e à perda da porção C-terminal [1, 6, 38]. O GeneReviews escreve a segunda variante como «p.Met2853Trp», notação incompatível com a troca de ATG para AGG; o resumo de Lebrun e o VariantValidator confirmam p.(Met2853Arg) no transcrito NM_001197104.2 [6, 38].

A distribuição das missense aponta para funções não catalíticas. Na análise dos 15 domínios de KMT2A por Reynisdottir et al. (2022), as missense causadoras de WSS estavam 61,9 vezes sobrerrepresentadas no domínio CXXC em relação a controlos saudáveis, sem sobrerrepresentação no domínio catalítico SET; em neurónios do hipocampo de ratinhos deficientes em Kmt2a, as marcas H3K4me1 e H3K4me3 estavam perturbadas sobretudo em regiões ricas em CpG, sem impacto sistemático na expressão génica [30]. Os ratinhos homozigóticos para uma mutação que altera especificamente o domínio SET são viáveis e férteis, e a inativação conjunta de KMT2A e da desmetilase KDM5C corrige fenótipos de ambos os modelos, o que indica que o equilíbrio entre as enzimas que escrevem e apagam a marca H3K4 também contribui para a doença [34].

2.3. Do mecanismo ao fenótipo

A WSS é uma doença mendeliana da maquinaria epigenética. Na perda de função germinativa, a redução de H3K4me em genes de desenvolvimento afeta a neurogénese pós-natal, a proliferação e a diferenciação de progenitores neurais, o padrão do esqueleto axial e a hematopoiese, o que corresponde às manifestações neurológicas, vertebrais e imunológicas da síndrome [1, 8, 34]. O ratinho Kmt2a+/LSL, com uma cassete loxP-stop-loxP no intrão 1 que inativa um alelo, reproduz o atraso de crescimento, as anomalias craniofaciais, a hipertricose (com maior densidade folicular), a hipotonia e os défices de memória hipocampal [34]. A assinatura de metilação do ADN no sangue periférico, com hipometilação global que inclui promotores de genes homeobox, é específica de KMT2A e tem utilidade diagnóstica [16]. Um estudo exploratório chinês em 16 crianças com WSS e 10 controlos (2016–2024) encontrou 2 652 posições diferencialmente metiladas em 1 262 genes (66% hipermetiladas) e 2 627 genes diferencialmente expressos (71% com expressão diminuída), com 93 genes alterados nos dois níveis, envolvidos em matriz extracelular, ligação ao cálcio, neurodesenvolvimento e adesão, e propôs LAMB1, LAMB2 e NID1 como candidatos [39]. Um mecanismo hormonal foi sugerido para a idade óssea avançada e a hipertricose: concentrações elevadas de 11-cetotestosterona e de outros androgénios 11-oxigenados foram descritas em casos isolados [40, 41].

2.4. Espetro de variantes

As variantes estão distribuídas ao longo de todo o gene. Na coorte de 104 indivíduos, 82 variantes (69 novas, 84%) mapeadas em NM_001197104 não se agrupavam num domínio; 37,8% eram frameshift, 29,3% nonsense, 20,7% missense, cerca de 11% de splicing e houve uma deleção em fase, c.4426_4428del p.(Cys1476del) na notação dos autores; oito participantes tinham uma variante de significado incerto (VUS, seis variantes), classificada assim por falta de estudo parental ou por ter sido herdada de um progenitor afetado [8]. Numa revisão de 54 artigos e 260 doentes até agosto de 2023, com 229 variantes diferentes, a distribuição foi frameshift 37,7% (98/260), nonsense 29,2% (76/260), missense 21,5% (56/260), splicing 9,6% (25/260), variações do número de cópias (CNV) 1,2% (3/260) e em fase 0,8% (2/260); os exões mais atingidos foram o 27 (23,1%), o 3 (19,6%) e o 5 (13,8%) [13]. Uma revisão de 2025 somou 333 casos com 269 tipos de variantes [14]. A base HGMD Professional, consultada pelos autores a 1 de março de 2026, continha 342 variantes associadas a WSS, 100 das quais missense e 37 entre os aminoácidos 1147 e 1195 [37]. Até 2017, as variantes truncantes descritas situavam-se a montante do domínio FYRC [42].

As CNV são raras mas relevantes para a escolha do teste. Além da deleção intragénica dos exões 2 a 10 [28], foram descritas deleções de KMT2A detetadas por hibridação genómica comparativa em microarray, uma deleção intragénica de 5 kb [40] e uma microdeleção 11q23.3 que inclui parte de KMT2A, diagnosticada por microarray num de 10 doentes coreanos [43]. Na revisão da literatura feita para o PNDS francês (287 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas), 80,5% (231/287) eram truncantes — frameshift 40,5% (116/287), nonsense 29,5% (85/287) e de splicing 10% (29/287) — e 19,5% (56/287) missense, sem ponto quente; o PNDS registava três deleções intragénicas na base DECIPHER e nenhuma deleção grande nem translocação envolvendo KMT2A, situação que a microdeleção 11q23.3 da série coreana, publicada depois, veio alterar [15, 43].

A tabela seguinte reúne as variantes citadas neste artigo, normalizadas no VariantValidator em GRCh38. A conversão entre transcritos foi feita apenas pela ferramenta; para c.173dup, c.3241C>T e c.3335-1G>A, cujo transcrito não constava dos resumos, a validação assumiu NM_001197104.2 e a ferramenta aceitou-as sem avisos [6].

Outras variantes citadas mantêm a notação das fontes, porque o transcrito não foi indicado ou porque a nomenclatura é histórica: a variante c.6158+1del, nova na série brasileira [45]; as variantes c.4342T>C (missense de novo) e uma variante de splicing descrita de forma incompleta por Strom et al. [29]; e a variante «MLL 5533C>A (His1845Asn)» de Saarinen et al. (2013), em nomenclatura anterior às normas atuais [48].

2.5. Variantes fundadoras e recorrência

Não foram descritas variantes fundadoras. As variantes são quase todas privadas: 84% eram novas na coorte de 104, 9 de 10 eram novas na série coreana, 8 de 15 na primeira série turca e 9 de 15 na segunda [8, 43, 49, 50]. As recorrências observadas na coorte de 104 foram sobretudo familiares [8].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações descritas são de grupo e não permitem prever o fenótipo individual. Na coorte de 104 indivíduos, a hipotonia foi mais frequente com variantes de perda de função (LoF; p = 0,045) e as crises epiléticas foram mais frequentes com variantes que não são de perda de função (não-LoF; teste do qui-quadrado com correção de Bonferroni, p = 0,0012) [8]. O PNDS francês descreve o mesmo contraste atribuindo as crises às variantes de «ganho de função», termo que não define funcionalmente e que corresponde, na prática, ao grupo não-LoF de Sheppard et al. [8, 15]. As missense do dedo de zinco CXXC associaram-se a problemas de neurodesenvolvimento mais graves em séries chinesas e francesas [1, 38, 51, 52]. A macrocefalia, rara, foi observada com as variantes p.(Arg1067Trp), p.(Lys1751Ter) e p.(Lys1219ValfsTer2), na numeração dos autores [8]. Numa série turca de 16 indivíduos não houve correlação estatisticamente significativa, embora as variantes truncantes tendessem a associar-se a maior atingimento neurocomportamental [50]. Um caso de 2026 descreveu uma variante nonsense truncante com microcefalia e epilepsia estrutural por heterotopia neuronal, combinação mais típica das variantes não-LoF [53]. A heterotopia nodular periventricular já tinha sido associada a variantes situadas a poucos pares de bases umas das outras [8, 9].

2.7. Penetrância e expressividade

As fontes consultadas não fornecem uma estimativa formal de penetrância; nas famílias descritas, os portadores tinham manifestações, por vezes ligeiras, e a expressividade variava dentro da mesma família. Na coorte de 104, oito famílias tinham transmissão vertical (seis pares progenitor-filho, um pai com dois filhos e uma mãe com seis filhos afetados); os filhos tinham atraso semelhante ou ligeiramente maior do que os progenitores e mais anomalias congénitas (média de 1,8 contra 0,6), diferença sem significado estatístico (p = 0,50) [8]. Duas variantes de indivíduos com WSS clássica estavam presentes no gnomAD: a de splicing c.10835+1G>C em cinco europeus não finlandeses (frequência alélica 1,99 × 10⁻⁵) e a missense c.6563C>G p.(Ser2188Cys), herdada de um pai ligeiramente afetado que só referiu dificuldades escolares quando questionado diretamente; os autores admitem formas ligeiras não reconhecidas na base de dados ou hematopoiese clonal relacionada com a idade [8]. Na família ilustrada no Smith, o pai e os dois filhos tinham a mesma variante, com ptose e hipoplasia do andar médio mais marcadas no pai e hipertricose limitada ao dorso no pai e no filho mais novo [24].

2.8. Doenças alélicas e contraste com as alterações somáticas

Não se conhece outro fenótipo germinativo associado a KMT2A [1]. As fusões somáticas de KMT2A, com mais de 90 parceiros, estão presentes em cerca de 10% das leucemias agudas pediátricas e do adulto; resultam de translocações adquiridas, muitas vezes in utero nas leucemias do lactente, ou secundárias a quimioterapia com inibidores da topoisomerase II, e produzem proteínas de fusão oncogénicas com mecanismo diferente da perda de função germinativa [1, 8, 54, 55]. Tumores esporádicos isolados (leucemia aguda, timoma, cancro da mama) podem ter variantes somáticas em KMT2A ausentes da linha germinativa, sem implicação hereditária [1]. A identificação de uma variante germinativa em KMT2A significa WSS e não predisposição a leucemia com rearranjo de KMT2A [5]. A KMT2A é processada pela protease taspase 1, codificada por TASP1; as variantes bialélicas de perda de função neste gene causam uma doença recessiva distinta, a síndrome de Suleiman-El-Hattab, que partilha parte do fenótipo da WSS e se descreve na secção 6.5 [4, 56]. Um relato único descreveu uma família finlandesa com três irmãos com linfoma B primário do mediastino e um primo com linfoma B difuso de grandes células, portadores da variante «MLL 5533C>A (His1845Asn)», também presente em três familiares saudáveis e ausente em 86 controlos, 92 linfomas não Hodgkin esporádicos e 14 familiares; trata-se de um gene candidato sem confirmação posterior [1, 48]. O PNDS francês resume esta família como tendo linfoma B difuso em todos os afetados, o que simplifica a descrição original, e conclui que a ausência de leucemias descritas na WSS não justifica vigilância hematológica sistemática, propondo apenas um hemograma com plaquetas no diagnóstico e perante sinais de alerta [15, 48]. O PNDS assinala também variantes de KMT2A em doentes de coortes de deficiência intelectual com perturbação do neurodesenvolvimento inespecífica, por vezes com alguns traços da WSS mas sem fenótipo evocador, o que alarga o espetro clínico associado ao gene [15].

2.9. Diagnósticos duplos e modificadores

Não foram identificados modificadores genéticos. Foram descritos diagnósticos duplos: uma CNV e uma variante materna em NF1 na coorte de 104, e uma variante de novo em CSNK2A1 (síndrome de Okur-Chung) numa série turca, situações em que o fenótipo combina as duas doenças [8, 49].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes dos dados e o que medem

Os dados de história natural vêm de séries de casos e de revisões da literatura, todas sujeitas a viés de verificação: são diagnosticados sobretudo os doentes com deficiência intelectual e dismorfia, e as frequências dependem de quantos foram avaliados para cada sistema. A coorte de Sheppard et al. (2021) reuniu, de forma retrospetiva e a partir dos registos clínicos, 104 indivíduos de oito regiões (Estados Unidos, Austrália, México, Canadá, Hong Kong, Arábia Saudita, Índias Ocidentais e Israel), com distribuição equilibrada entre sexos, idades de 4 meses a 43 anos (mediana de 8,5 anos na última avaliação) e 77,9% com menos de 18 anos; a ancestralidade foi autodeclarada [8]. Nessa coorte, as frequências de manifestações neurológicas foram superiores às de uma meta-análise anterior de 127 indivíduos publicados, que registava deficiência intelectual em 59,1%, atraso do desenvolvimento em 48,8% e hipotonia em 30,7%; os autores atribuem a diferença à informação mais completa dos registos primários face aos relatos publicados [8, 57]. A Tabela 2 do GeneReviews agrega a literatura até 2021, com base sobretudo nesta coorte, sem denominadores [1]. As revisões de 2025 (260 e 333 casos) somam relatos heterogéneos e apresentam denominadores variáveis por característica [13, 14]. A recolha do registo RARE-X, resumida por Reynisdottir et al. (2025) sem indicação do número de participantes, refere manifestações neurológicas em 93,8%, atraso de crescimento em 95,4%, problemas comportamentais ou psiquiátricos em 75,8%, problemas dentários ou orais em 79,4%, problemas digestivos (sobretudo obstipação) em 76,9%, hipotonia em 60,0% e hipertricose cubital em 57% [34]. Todos os dados seguintes descrevem a história natural de doentes que receberam os cuidados habituais da sua época; não existe tratamento modificador cuja influência seja preciso separar, com a exceção da somatropina no crescimento. O PNDS francês (2022) apresenta frequências próprias, calculadas numa revisão exaustiva da literatura feita para a sua redação, com denominadores que variam entre algumas dezenas e cerca de 300 doentes; como somam em grande parte os mesmos doentes publicados que as outras revisões, não são uma amostra independente [15].

3.2. Fácies e tegumento

A fácies é o elemento clínico mais útil para o reconhecimento, embora não seja exclusiva. Na coorte de 104, as fendas palpebrais verticalmente estreitas estavam presentes em 70/101 (69,3%), o hipertelorismo em 63/94 (67,0%), a raiz nasal larga em 64/101 (63,4%), a ponta nasal larga ou bulbosa em 63/99 (63,6%), as fendas oblíquas para baixo em 51/103 (49,5%), o prolongamento lateral das sobrancelhas (lateral flare) em 42/88 (47,7%), a ptose em 40/93 (43,0%), o vermelhão do lábio superior fino em 47/96, as orelhas rodadas posteriormente em 28/99, o arco de Cupido exagerado em 21/97 (21,6%) e a úvula bífida em 7/89 [8]. O lábio superior fino e a úvula bífida foram mais frequentes em indivíduos brancos e o arco de Cupido exagerado em indivíduos BIPOC [8]. O Smith acrescenta o filtro longo e liso, as mãos e pés pequenos e carnudos e a clinodactilia do quinto dedo [24]. Na revisão do PNDS, as frequências foram mais altas: hipertelorismo 75,7% (212/280), fendas palpebrais estreitas 76,1% (207/272), oblíquas para baixo 62,1% (133/214), epicanto 45,5% (20/44), ptose 35,4% (74/209), sobrancelhas espessas 76,7% (168/219), pestanas longas 79,1% (159/201), nariz bulboso 76,6% (164/214), raiz nasal larga 78% (206/264), lábio superior fino 66,5% (187/281), micrognatia ou retrognatia 66,7% (32/48) e orelhas de implantação baixa 41,8% (79/189), por vezes pequenas [15]. Nas mãos, o PNDS regista dedos afilados em 37,4% (65/174), braquidactilia em 54,7% (52/95), clinodactilia do quinto dedo em 55,9% (57/102), sindactilia em 15,5% (22/142) e persistência das almofadas digitais fetais, e nos pés háluxes largos em 17 de 19 doentes com essa informação [15].

A hipertricose afeta sobrancelhas (77/102, 75,5%), pestanas (72/101, 71,3%), dorso (68/101, 67,3%), cotovelos (57/100, 57%) e membros inferiores (44/97, 45,4%), e o cabelo é espesso [8]. A hipertricose cubital estava presente em 61% dos 33 doentes franceses [9]. A frequência da hipertricose foi menor nos participantes de ascendência africana e maior nos de ascendência asiática, com a limitação de a ancestralidade ser autodeclarada [8]. Em dois rapazes chineses sem hipertricose cubital, a hipertricose era generalizada e o dorso piloso foi tão frequente como os cotovelos pilosos [42]. Na série coreana de 10 doentes, a hipertricose estava presente em todos [43]. Na revisão do PNDS, a hipertricose esteve presente em 79,7% (173/217), no dorso em 66,2% (186/281), nos cotovelos em 58,7% (179/305) e nos membros inferiores em 49,4% (134/271); surge sobretudo na infância, não tem causa endócrina, pode ter repercussão estética e a ausência de hipertricose cubital não afasta o diagnóstico [15].

3.3. Crescimento e alimentação

O défice de crescimento começa antes do nascimento. A maioria dos doentes nasce com peso inferior ao percentil 25; no último exame da coorte de 104, o peso estava abaixo do percentil 5 em 37,9%, a altura em 57,4% e o perímetro cefálico em 34,6%, e acima do percentil 95 em 5,3%, 1,0% e 3,7%, respetivamente [8]. A microcefalia, definida por perímetro cefálico inferior ao percentil 5, afeta portanto cerca de um terço dos doentes; o GeneReviews escreve por lapso «superior ao percentil 5» [1, 8]. Na série coreana, 9 de 10 tinham atraso de crescimento ponderal e 7 de 10 baixa estatura [43]. A idade óssea é anormal em cerca de dois terços: nos 29 avaliados por baixa estatura na coorte de 104, era normal em 55,2%, avançada em 24,1%, atrasada em 13,8% e desarmónica nos restantes [1, 8]. O PNDS refere hipotrofia ao nascer em 27,3% (54/198), atraso ponderal pós-natal em 44,3% (104/235) e atraso estatural em 61,7% (158/256; o PNDS arredonda para 60%), por défice neonatal não recuperado ou de aparecimento secundário; as dificuldades alimentares agravam o atraso, mas raramente o explicam por inteiro, a idade óssea varia de doente para doente sem relação com um eventual défice de GH, e os adultos parecem ter risco de excesso de peso [15].

O atraso de crescimento ponderal (67,7%) e as dificuldades alimentares (66,3%) dominam os primeiros anos; 25,5% precisaram de alimentação por sonda e a obstipação (63,8%) associou-se ao atraso ponderal [8]. As dificuldades alimentares são em geral limitadas à infância, a sonda nasogástrica pode ser necessária apenas de forma transitória, e alguns doentes mantêm nutrição suplementar por gastrostomia [1]. A hipotonia pode estar presente ao nascer e motivar a alimentação por sonda [1]. O Smith descreve também alongamento intestinal com má rotação como achado ocasional e infeções urinárias mais frequentes do que na população geral [24]. Segundo o PNDS, as dificuldades alimentares da primeira infância (66,1%; 195/295) incluem recusa alimentar e rituais rígidos às refeições, a alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia foi necessária em 28,4% (63/222), o refluxo gastroesofágico (RGE) foi registado em 30,8% (32/104) e é provavelmente subdiagnosticado, e a obstipação (59,3%) é muitas vezes intensa, com fecalomas e episódios de oclusão, persiste ao longo da vida e atenua-se com a idade; foram descritos episódios oclusivos operados, e o cartão de urgência francês menciona o risco de volvo grave [15].

3.4. Desenvolvimento, cognição e comportamento

O atraso do desenvolvimento ou a deficiência intelectual estão presentes em 97% [8]. As medianas dos marcos motores e da linguagem na coorte de 104 foram 10 meses para sentar (intervalo 6–36), 17 meses para ficar de pé (8–60), 20 meses para andar (11–60) e 18 meses para as primeiras palavras (8–60); seis participantes entre 1,25 e 21 anos não ficavam de pé (dois com anomalias vertebrais) e nove na mesma faixa etária não andavam [1, 8]. Alguns doentes permanecem sem linguagem verbal e sem marcha [1]. Nos doentes testados, o quociente de inteligência situou-se entre 40 e 85 (mediana 65) [1, 58]. A deficiência intelectual é sobretudo ligeira a moderada segundo a Orphanet [2]. Na revisão do PNDS, o atraso motor esteve presente em 98% (295/301) e 6% não adquiriram a marcha; o PNDS indica como médias a idade de 10 meses (6–36) para sentar e de 24 meses (11–60) para a marcha autónoma, mas estes intervalos são os da coorte de 104, em que os valores são medianas e a mediana da marcha é de 20 meses [8]; o atraso da linguagem afetou 72%, com primeiras palavras numa mediana de 18 meses (8–60), linguagem dentro da norma em 38%, simplificada em 35%, limitada a frases curtas ou associações de palavras em 23% e ausente ou limitada a poucas palavras em 4%, em geral proporcional à eficiência intelectual [15]. A inteligência estava dentro da norma em 2,8% (8/286) e havia deficiência intelectual em 97,2% (278/286); nos 153 com grau conhecido, era ligeira em 42,5%, moderada em 42,5%, grave em 12,4% e profunda em 2,6%, números que o PNDS considera frágeis porque poucos doentes tiveram avaliação psicométrica formal [15].

O perfil neuropsicológico é desigual. Em 10 doentes pediátricos, a maioria tinha resultados abaixo da média em raciocínio não verbal, perceção visuoespacial, visuoconstrução, memória visual, atenção, memória de trabalho e cálculo, enquanto mais de metade tinha resultados dentro da norma em vocabulário recetivo, memória verbal e leitura de palavras (raciocínio não verbal inferior ao verbal, p = 0,005) [59]. Num questionário a 25 pais (idade média dos filhos 12,85 anos), as pontuações Z médias foram −3,08 em matemática, −2,52 no domínio espacial e −1,31 em leitura, com matemática e domínio espacial piores do que leitura (P < 0,001) [60]. As dificuldades académicas são partilhadas, com nuances, com as síndromes de Kabuki e ODLURO, causadas por outros genes da família KMT2 [61].

Os problemas de comportamento são frequentes. Na coorte de 104, a perturbação do sono sem causa anatómica afetou 46,2%, a hiperatividade 44,3%, a agressividade 33,0% e a perturbação do espetro do autismo (PEA) 21,3% [8]. Num estudo de 24 famílias, 83% das crianças tinham dificuldades comportamentais no intervalo limítrofe ou clínico do questionário SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire), com hiperatividade em 83%, problemas emocionais em 63% e de conduta em 50%, e mais de 80% ultrapassavam o limiar de risco de perturbação do sono (sono agitado, rituais rígidos, relutância em deitar, respiração oral), com correlação entre sono e comportamento [62]. A ansiedade estava no intervalo clínico em cerca de um terço dos casos segundo os pais e em 65% segundo os próprios participantes, com ansiedade de separação em 72% e 82%, respetivamente, e tendência a aumentar com a idade [63]. Quase metade de 24 participantes tinha diagnóstico de PEA e 70% deficiência intelectual; mais de 70% tinham dificuldades moderadas ou graves em cognição social, comunicação e comportamentos restritos e repetitivos, mas a motivação social e o comportamento pró-social estavam em geral preservados [64]. A disfunção executiva clínica afetou 63% de 24 participantes, e a flexibilidade cognitiva explicou 33,5% da variância dos problemas emocionais [65]. Entrevistas a 25 pais dos EUA e do Reino Unido descreveram sociabilidade intensa, relações intensas, desregulação executiva, sensibilidades sensoriais e um padrão de memória irregular com compreensão fraca [66]. Num estudo francês, a PEA foi menos frequente na WSS (5/21, 24%) do que na síndrome DYRK1A (8/14, 57%), e a WSS mostrou maior heterogeneidade adaptativa, ansiedade e sinais de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [67]. Muitas famílias descrevem as crianças como afáveis e alegres, observação que não foi medida formalmente [1, 8]. Num estudo preliminar em 20 indivíduos, o cortisol capilar das crianças não diferiu dos valores normativos, mas valores mais altos associaram-se a pior flexibilidade cognitiva [68]. O PNDS acrescenta, a partir da literatura, instabilidade psicomotora em 28% (60/214), muitas vezes ligada à ansiedade e paroxística, PEA em 19% (37/195), provavelmente subestimada por falta de instrumentos padronizados, com traços autísticos em cerca de um terço, ansiedade em 27,6% (27/98), por vezes com perturbação obsessivo-compulsiva, e agressividade em 37,4% (55/147), mais autoagressiva do que heteroagressiva; no estudo francês de 21 doentes, a PHDA (escala de Conners) e a perturbação de ansiedade (questionário SCARED, Screen for Child Anxiety-Related Emotional Disorders) afetaram 38% cada [15, 67]. Os comportamentos-desafio associam-se a dificuldades de comunicação (frustração, dor, necessidades básicas, cansaço) ou à ansiedade, são desencadeados ou agravados por mudanças de rotina e pela puberdade, e podem ser favorecidos por hipersensibilidade ao ruído [15]. As perturbações do sono (46%) são sobretudo dificuldades de adormecimento e terrores noturnos, mas podem dever-se a SAOS, registada em 19,8% (17/86), ou a epilepsia; foram descritas apneias centrais [15].

3.5. Sistema nervoso

As crises epiléticas afetaram 20,0% da coorte de 104 e associaram-se às variantes não-LoF [8]. Os tipos descritos incluem ausências, crises focais, mioclonias palpebrais, crises tónico-clónicas, crises febris e espasmos infantis [1, 69]. Numa série de cinco doentes, todos tinham encefalopatia epilética e do desenvolvimento: síndrome de Lennox-Gastaut em dois, síndrome de espasmos epiléticos infantis, e encefalopatia com ativação de ponta-onda no sono; até essa publicação, a epilepsia tinha sido descrita em apenas 33 indivíduos [31]. Foi descrita multirresistência aos fármacos, resposta à lamotrigina e doentes que não precisaram de tratamento [1, 25, 26]. A apneia central também foi relatada [1]. O PNDS estima a epilepsia em cerca de 18% (46/256), com espetro que vai das crises febris à encefalopatia epilética; refere, por experiência dos autores, crises focais que se manifestam por dor abdominal, de diagnóstico difícil nos doentes não verbais, e recomenda EEG-vídeo, de preferência com registo de sono, perante essa dúvida, regressão ou alteração do comportamento [15].

A ressonância magnética (RM) cerebral foi anormal em 57,5% dos 52 participantes estudados, com anomalias do corpo caloso em 13,5% e da mielinização em 13,5% [8]. O espetro inclui alterações da substância branca, espetro de Chiari tipo 1 (foramen magnum estreito, platibasia), heterotopia nodular periventricular, quistos dos plexos coroideus, anomalias hipofisárias (neuro-hipófise ectópica ou ausente, sela turca anormal, hipoplasia hipofisária), polimicrogiria frontal bilateral, hipoplasia dos nervos óticos, estenose do aqueduto com dilatação do terceiro ventrículo, atrofia cerebral, hipoplasia do vermis e atrofia cerebelosa [1, 70–73]. Foi descrita agenesia completa do corpo caloso com uma variante que elimina o domínio SET [47] e heterotopia neuronal com uma variante truncante [53]. Na revisão do PNDS, a microcefalia moderada (−2 a −3 desvios-padrão) afetou 39,2% (102/260), com desaceleração pós-natal num quarto dos doentes, a RM foi anormal em 51,8% (58/112) e o corpo caloso estava alterado (curto, fino ou ausente) em 17,8% (19/107); a lista do PNDS inclui ainda hipoplasia dos nervos olfativos, hipoplasia ou ausência da hipófise e quistos dos plexos coroideus, e os achados são variáveis e pouco específicos [15].

A anomalia sagrada, sobretudo fosseta, foi registada em 50,5%; um participante tinha espinha bífida oculta e três tiveram medula presa operada [8]. O PNDS regista a fosseta sacrococcígea em 49,7% (83/167), descrita desde a publicação de Steiner, e recomenda pesquisar lipoma ou quisto subjacente [15].

3.6. Esqueleto e junção craniovertebral

As anomalias vertebrais afetaram 46,9% da coorte de 104, sobretudo fusões cervicais, em particular de C2–C3 [1, 8]. Numa série italiana de 11 indivíduos com variantes LoF de novo, 10 tinham anomalias da junção craniovertebral e um uma anomalia de C7: fusões cervicais, anomalias de C1–C2, foramen magnum pequeno e malformação de Chiari tipo I [73]. As anomalias costais (menos pares, costelas hipoplásicas, costelas cervicais) afetaram 33,9%, os primeiros dedos largos 22,4% e os dedos afilados 27,7%; houve escoliose em 21,3% (uma cirurgia), pectus excavatum em quatro, displasia da anca em cinco (nenhum com apresentação pélvica; quatro operados, um tratado com arnês de Pavlik) e uma craniossinostose metópica [8]. A frequência de displasia da anca (4,8%) foi superior à da população geral (0,6%) [8]. Persistência das almofadas digitais fetais, braquidactilia, clinodactilia, polidactilia pré-axial e sindactilia 2–3 dos pés foram descritas [1, 24]. A osteopenia foi registada como achado novo [8]. A revisão do PNDS encontrou blocos vertebrais cervicais em 63,8% (44/69) e escoliose ou atitude escoliótica em 53,7% (44/82), mais do dobro da frequência da coorte de 104, diferença que pode refletir o pequeno denominador e a inclusão da atitude escoliótica; o texto do PNDS destaca a fusão C1–C2, ao passo que Sheppard et al., o GeneReviews e o próprio cartão de urgência francês assinalam a fusão C2–C3, e descreve compressão medular ocasional com junção craniocervical estreita [1, 8, 15]. Acrescenta ausência das 12.ªs costelas, costelas hipoplásicas ou cervicais sem repercussão respiratória, hiperlaxidez articular rara, generalizada ou distal, uma escafocefalia e duas craniossinostoses metópicas [15].

3.7. Coração

Na coorte de 104, 29 dos 81 avaliados (35,8%) tinham anomalia cardíaca; as estruturais (28,4%) incluíam canal arterial persistente, foramen oval patente, comunicação interauricular (CIA), comunicação interventricular (CIV), válvula aórtica bicúspide, arco aórtico à direita, tetralogia de Fallot, artéria subclávia direita aberrante, prolapso e insuficiência mitral, insuficiência tricúspide e dextrocardia [1, 8]. Dois participantes tinham arritmia, um deles com bloqueio auriculoventricular de terceiro grau e pacemaker, e dois tinham hipertensão pulmonar; foram descritos episódios sincopais [1, 8, 51, 74]. A frequência de arritmia na coorte (1,9%) foi superior à da população geral (0,02%) [8]. Na revisão do PNDS, as malformações cardíacas afetaram 24,3% (61/251), a persistência do canal arterial foi de longe a mais frequente, e foram descritos, além do bloqueio auriculoventricular, episódios vagais atípicos e um doente com hipertensão arterial pulmonar [15].

3.8. Aparelho geniturinário

As anomalias geniturinárias afetaram 46,8%: renais em 28,6% (refluxo vesicoureteral com hidronefrose), uterinas ou testiculares em 16,9% (ausência de útero em dois, criptorquidia) e dos genitais externos em 11,7% (clitóris proeminente, escroto pouco desenvolvido, hipospádias), com macrogenitália em três [1, 8]. Numa série turca, um doente tinha glomerulosclerose segmentar e focal, outro colelitíase e outro teratoma sacrococcígeo, achados ainda isolados [49]. O PNDS refere anomalias renais em «cerca de um quarto» dos doentes, 53 de 224 (23,7%; o documento imprime 27,3%, a percentagem da restrição de crescimento intrauterino, 54/198) — rim em ferradura, displasia, hipoplasia e rim pélvico —, refluxo vesicoureteral com hidronefrose em cerca de 25%, um caso de válvulas da uretra posterior com diagnóstico pré-natal e o risco de pielonefrite e, a prazo, de insuficiência renal; as anomalias genitais (17,5%; 34/194) incluem hipospádias e criptorquidia nos rapazes, que deve ser procurada e operada se persistir, e aplasia uterina e hipertrofia do clitóris nas raparigas [15].

3.9. Olhos, ouvidos, nariz, garganta e dentes

O estrabismo afetou 37,5% (três operados) e o astigmatismo 20,5%; houve três correções cirúrgicas de ptose [8]. Hipermetropia, miopia, ambliopia e anomalias das vias lacrimais são frequentes, e catarata, coloboma e glaucoma são raros [1]. Os problemas pulmonares ou otorrinolaringológicos afetaram 63,0%; a síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) atingiu 24,7% e 17,3% foram submetidos a amigdalectomia ou adenoidectomia [8]. Hipoacusia e fenda palatina submucosa surgem em cerca de 3% noutras coortes [1], e na série brasileira dois de três doentes tinham insuficiência velofaríngea, achado não descrito antes na WSS [45]. O PNDS regista erros refrativos em 29,1% (43/148), sobretudo miopia ligeira, hipermetropia ou astigmatismo, estrabismo em 37,5%, ptose raramente operada (com duas frequências no mesmo documento, 35,4% e 27,3%) e obstrução das vias lacrimais com alacrimia; a SAOS afeta cerca de 25% (valor próximo dos 24,7% da coorte de 104), embora outro parágrafo do mesmo documento indique 19,8% (17/86), 20% fizeram amigdalectomia ou adenoidectomia e alguns precisaram de ventilação não invasiva noturna; a fenda palatina e a surdez foram descritas num único doente cada, mas o rastreio auditivo mantém-se sistemático perante atraso da linguagem [15].

Os problemas dentários afetaram 57,7%; a idade dentária avançada (perda precoce dos dentes decíduos e erupção precoce dos definitivos) foi registada em 21,8% [8]. Má oclusão, dentes dismórficos, hipodontia, dentes supranumerários, esmalte deficiente, cáries, palato ogival com necessidade de expansor e problemas gengivais também foram descritos [1, 75]. Numa série turca descreveu-se, pelo contrário, atraso de erupção dentária [50]. O PNDS estima as anomalias dentárias em cerca de metade dos doentes; o achado mais frequente é a erupção precoce, com primeiros dentes antes dos 6 meses e, em alguns, perda dos decíduos antes dos 6 anos, sem consequência funcional conhecida [15].

3.10. Sistema endócrino

Dos 32 participantes com avaliação endócrina na coorte de 104, 34,4% tinham pubarca prematura e 18,8% défice de hormona de crescimento (GH), documentado por GH sérica baixa, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) baixo ou prova de estimulação; a RM hipofisária foi anormal em 7 de 11 (63,6%) [8]. A frequência do défice de GH varia com a seleção: 1 de 7 crianças no centro de Manchester, 41,0% (25/61) dos testados na revisão de 260 casos e cerca de metade dos testados numa série turca [13, 44, 50]. Em dois doentes chineses, a altura da hipófise (3,0 e 3,8 mm) era inferior à de referência para a idade [13]. Foram descritos adrenarca precoce, puberdade precoce, menorragia, síndrome do ovário poliquístico, menstruações irregulares, hipotiroidismo (incluindo congénito e tiroidite de Hashimoto), hipoparatiroidismo e osteopenia [1, 8]. Numa rapariga de 3 anos e 11 meses com deleção de KMT2A e idade óssea avançada desde os 2 anos e 11 meses, a 11-cetotestosterona foi de 26,3 ng/dL e 33,8 ng/dL em duas determinações (referência normal 7,3–10,9 ng/dL; adrenarca prematura 12,3–22,9 ng/dL) [40]. Numa rapariga japonesa com menarca aos 9 anos e 4 meses, idade óssea avançada e hipertricose, os androgénios 11-oxigenados, a androstenediona e a desidroepiandrosterona estavam muito elevados, com estrogénio e testosterona normais [41]. Uma mulher de 26 anos tinha oligomenorreia, hiperprolactinemia, hiperandrogenemia, intolerância à glicose, insulinorresistência, hiperuricemia e um microadenoma hipofisário não funcionante (secção 7.6) [46]. A revisão do PNDS encontrou défice de GH em 38% (19/50) dos explorados; a puberdade decorre na maioria em idade e ritmo habituais, mas foram descritos avanços pubertários, e o hipotiroidismo pode ser central ou autoimune; há poucos dados sobre fertilidade, embora vários doentes tenham tido filhos [15].

3.11. Sistema imunitário

Dos 13 participantes da coorte de 104 com avaliação imunológica, 7 (53,8%) tinham imunoglobulinas anormais e 4 (30,8%) resposta insuficiente à vacina pneumocócica; as infeções recorrentes foram registadas em 18 participantes (25,7% dos avaliados) e dois tinham febres recorrentes de origem desconhecida [8]. Foram descritos imunodeficiência congénita com imunoglobulinas baixas num rapaz com missense no domínio de ligação ao ADN, imunodeficiência de anticorpos de início precoce semelhante à imunodeficiência comum variável (CVID) em dois pares de irmãos, em que os traços extraimunológicos só foram reconhecidos mais tarde, e eosinofilia [26, 74, 76]. Um rapaz com infeções pulmonares recorrentes morreu de sépsis [1, 77]. A imunidade é normal em parte dos doentes, como num lactente com imunoglobulinas normais e linfocitose ligeira [37].

3.12. Manifestações neonatais

As manifestações neonatais incluem restrição de crescimento intrauterino, hipotonia, dificuldades de sucção e deglutição e anomalias congénitas. Um lactente grego com a missense c.3464G>A p.(Cys1155Tyr), nascido de pais consanguíneos, teve doença pulmonar intersticial e estenose hipertrófica do piloro; os autores consideram estes achados hipóteses que exigem replicação [37]. Na série francesa, os fetos afetados nasceram com idade gestacional média de 36 a 38 semanas [1, 9]. Na revisão do PNDS, a restrição de crescimento intrauterino foi observada em 27,3% (54/198) das gestações, em geral no terceiro trimestre, e a hipotonia axial neonatal em 65% (173/266); a gravidez decorre habitualmente sem particularidades e a morfologia craniofacial raramente é evocadora ao nascer [15].

3.13. Adultos

O conhecimento da idade adulta é limitado, porque a maioria dos doentes descritos tem menos de 20 anos [58]. Dos 23 adultos da coorte de 104 (o mais velho com 43 anos), 17 dos 18 com informação escolar completaram o ensino secundário, muitos com apoio e oito com currículo modificado ou educação especial; alguns trabalhavam (reposição em lojas, correio interno, uma empresa de construção própria) e dez não tinham emprego [1, 8]. Um adulto frequentava um programa de reabilitação diurno e outro a universidade sem apoio académico [1]. Na idade adulta foram descritos problemas endócrinos e efeitos adversos de psicofármacos [46], e foi descrita uma depressão grave com sintomas psicóticos e catatónicos num jovem adulto (secção 7.6) [78]. Vários adultos foram diagnosticados durante a avaliação de um filho [1]. O PNDS descreve, a partir da literatura, da experiência dos centros e das redes sociais, adultos com emprego em meio ordinário, outros em meio protegido e outros em estruturas de acolhimento, com autonomia proporcional ao grau de deficiência intelectual [15].

3.14. Séries por país

As séries nacionais mostram um fenótipo nuclear comum e diferenças de frequência. Na China (14 doentes novos e 2 prévios), houve 13 variantes de novo (10 truncantes, 2 missense, 1 de splicing), um doente em mosaico e seis achados novos (microcefalia, prega palmar profunda, deformidade do pavilhão auricular, atraso epifisário do carpo, dislipidemia e glossoptose) [51]. No Japão, alguns doentes tinham sido diagnosticados como síndrome de Kabuki atípica [79]. Na Coreia, com 10 doentes (4 do sexo masculino, mediana de idade ao diagnóstico de 6,76 anos), a queixa principal foi o atraso do desenvolvimento em 8 [43]. Na Turquia, duas séries de 15 e 16 doentes confirmaram a segregação, descreveram achados novos e um diagnóstico duplo [49, 50]. Os dados de Portugal e do Brasil estão na secção 9.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews indica como achados sugestivos a fácies característica (sobrancelhas espessas com prolongamento lateral, fendas palpebrais verticalmente estreitas e oblíquas para baixo, hipertelorismo, pestanas longas, raiz e ponta nasais largas, vermelhão superior fino), a hipertricose dos cotovelos, do dorso ou dos membros inferiores, a fosseta sagrada, o atraso do desenvolvimento ou a deficiência intelectual, a hipotonia, as dificuldades alimentares, o atraso de crescimento ponderal, a baixa estatura e a obstipação; na imagem, a RM cerebral anormal (corpo caloso ou mielinização), a cardiopatia congénita, as anomalias geniturinárias (refluxo vesicoureteral com hidronefrose, criptorquidia, ausência de útero) e as anomalias vertebrais (fusão cervical) [1]. A história familiar é em geral negativa e raramente mostra transmissão dominante em várias gerações [1]. Nenhum destes sinais é patognomónico: a hipertricose cubital falta em cerca de 40% dos doentes e muitos casos só se identificam por análise molecular [9, 43].

A suspeita varia com a idade. No recém-nascido e no lactente, os sinais são a restrição de crescimento intrauterino, a hipotonia, as dificuldades de sucção e deglutição, o atraso de crescimento ponderal, as anomalias congénitas e, por vezes, a hipertricose cubital [1, 37]. Na criança pequena acrescentam-se o atraso dos marcos, a baixa estatura com idade óssea avançada ou desarmónica, a obstipação, as infeções recorrentes e a perda precoce dos dentes decíduos [1, 8]. Na criança em idade escolar e no adolescente, o quadro é dominado pela deficiência intelectual, pela hiperatividade, pela ansiedade e pelos traços autísticos com motivação social preservada, pela pubarca ou puberdade precoces e pelas dificuldades em matemática e no domínio visuoespacial [8, 41, 60, 64]. No adulto, a suspeita surge muitas vezes quando um filho é diagnosticado [1].

4.2. Contextos clínicos de entrada

Vários contextos clínicos conduzem ao diagnóstico. Na consulta de endocrinologia pediátrica, uma criança com baixa estatura, idade óssea avançada e hipertricose, ou com défice de GH e hipoplasia hipofisária, deve fazer considerar a WSS [28, 40, 44]. Na consulta de imunologia, uma deficiência de anticorpos de início precoce semelhante a CVID com dismorfia ou atraso do desenvolvimento justifica o teste genético [74]. A suspeita de síndrome de deleção 22q11.2 com teste negativo, sobretudo com insuficiência velofaríngea e perturbações neuropsiquiátricas, a suspeita de síndrome de Rubinstein-Taybi sem variante em CREBBP ou EP300, a suspeita de síndrome de Kabuki atípica e a suspeita de síndrome de Dubowitz também conduziram ao diagnóstico [8, 45, 72, 79]. Em coortes de perturbações do neurodesenvolvimento e de PEA, as variantes de novo em KMT2A são mais frequentes do que o previsto e correspondem em parte a WSS não reconhecida [57]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar a WSS perante hipertricose cubital, sobretudo com baixa estatura [80].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Alguns sinais exigem avaliação dirigida ou urgente. Os sinais clínicos de compressão medular obrigam a imagem da coluna cervical, dadas as fusões vertebrais, as anomalias da junção craniovertebral e o Chiari tipo I [1, 73]. A síncope e outros sintomas de arritmia exigem eletrocardiograma, pela possibilidade de bloqueio auriculoventricular [1]. As infeções graves ou recorrentes exigem avaliação imunológica, porque já houve morte por sépsis [1, 77]. As crises epiléticas frequentes ou com regressão sugerem encefalopatia epilética e do desenvolvimento [31]. A hiperamoniemia com valproato foi descrita num doente [1]. A ausência de menarca no fim da puberdade deve fazer procurar a ausência de útero [1]. Os sinais de perturbação do sono, incluindo a respiração oral, justificam a pesquisa de SAOS [1, 62].

O cartão de urgência do PNDS francês resume os riscos de primeira urgência: compressão medular, volvo grave, epilepsia, malformações cardíacas e renais e perturbação do neurodesenvolvimento; num doente com artrodese cervical prevê intubação difícil, e regista a fusão vertebral, a displasia da anca, a suscetibilidade a infeções otorrinolaringológicas e respiratórias, o défice imunitário e os meios de comunicação do doente [15]. O PNDS acrescenta outros sinais que exigem atuação: uma crise epilética com mais de 5 minutos ou crises repetidas (tratamento de resgate, secção 7.2); a distensão abdominal recorrente, as náuseas e os vómitos numa obstipação grave refratária (parecer médico-cirúrgico); e uma alteração súbita do comportamento, que obriga a procurar primeiro uma causa somática, como dor por RGE ou obstipação, crises epiléticas ou problemas sensoriais [15].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a WSS, por não haver marcador bioquímico nem tratamento modificador [1, 5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KMT2A, classificada segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 81]. Uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Nenhum teste bioquímico ou funcional estabelece o diagnóstico; os exames não moleculares definem a extensão da doença [5].

5.2. Testes por ordem e algoritmo

O GeneReviews propõe duas vias [1]. Na primeira, quando o fenótipo sugere WSS, faz-se a sequenciação de KMT2A seguida, se negativa, de pesquisa dirigida de deleções e duplicações, ou um painel multigénico de autismo ou deficiência intelectual que inclua KMT2A; os genes incluídos, a sensibilidade por gene e os métodos variam entre laboratórios. Na segunda, quando o fenótipo é o de uma deficiência intelectual inespecífica, faz-se a sequenciação do exoma (a via mais usada) ou do genoma; se a análise de variantes de nucleótido único for normal e a suspeita persistir, pode recorrer-se à análise de metilação. A maioria das variantes da coorte de 104 foi detetada por sequenciação do exoma [8], e na série coreana 9 de 10 diagnósticos foram feitos por exoma e 1 por microarray [43]. O PNDS francês considera a sequenciação dirigida de KMT2A cada vez menos usada, por ser cara, demorada e não estudar os diferenciais, e privilegia o painel multigénico e o exoma ou genoma, que diagnosticam mesmo quando a WSS não foi suspeitada; lembra que os algoritmos do genoma, e em menor grau do exoma, detetam rearranjos estruturais e CNV intragénicas abaixo da resolução do microarray, que o microarray só deteta deleções que incluam KMT2A e que o cariótipo (sangue heparinizado) só teria utilidade num rearranjo de 11q23.3, sem que tenha alguma vez levado a um diagnóstico de WSS; a escolha depende da experiência do prescritor e da disponibilidade local [15].

A tabela resume as vias do GeneReviews e os dados de desempenho publicados [1, 16, 28, 30, 38].

5.3. Desempenho e limites dos testes

A sequenciação de KMT2A deteta cerca de 99% das variantes patogénicas identificadas em probandos e a pesquisa dirigida de deleções e duplicações menos de 1% [1, 8, 57]. Estas percentagens são a proporção de variantes conhecidas detetáveis por cada método, não a sensibilidade clínica do teste em doentes com suspeita de WSS, que não foi estimada [1]. A sequenciação deteta pequenas deleções e inserções, variantes missense, nonsense e de splicing, mas não deteta de forma fiável deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro; a pesquisa dirigida (PCR quantitativa, PCR longa, amplificação de sondas dependente de ligação multiplex [MLPA] ou microarray dirigido) não define os pontos de quebra nem a deleção de genes adjacentes [1]. Uma deleção intragénica dos exões 2 a 10 escapou ao relatório inicial de microarray, porque só duas sondas tinham número de cópias reduzido e a alteração ficava abaixo do limiar de tamanho reportado; foi depois detetada por exoma [28]. O mosaicismo somático foi descrito num doente chinês e num progenitor francês, e o ADN leucocitário pode não detetar todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [1, 9, 51]. Um resultado negativo não exclui a WSS.

Os testes somáticos usados em leucemia (citogenética, hibridação in situ por fluorescência de 11q23, painéis de fusão de ARN) detetam fusões de KMT2A em material tumoral e não substituem o teste germinativo, nem são por ele substituídos [5].

5.4. Episignatura de metilação e outras ferramentas de interpretação

A episignatura de metilação do ADN em todo o genoma específica de KMT2A, desenvolvida a partir de 60 doentes com diagnóstico clínico de WSS ou de síndrome de Kabuki, teve sensibilidade e especificidade elevadas, permitiu reclassificar VUS em KMT2A e confirmou o diagnóstico em doentes com clínica de WSS sem variante conhecida [16]. O GeneReviews e Sheppard et al. recomendam-na para variantes missense e outras de significado incerto [1, 8]. Para missense no domínio CXXC, um classificador baseado na estrutura prevista pelo AlphaFold2 teve valor preditivo positivo de 92,6% e valor preditivo negativo de 92,9% num conjunto de teste e classificou 445 variantes por mutagénese de saturação in silico; trata-se de uma ferramenta de investigação [30]. Os estudos funcionais (expressão de genes-alvo como SIX2 e MEIS1, localização subcelular, análise de transcritos para variantes de splicing) apoiaram a patogenicidade de missense e de variantes de splicing em contexto de investigação [38]. A presença de uma variante no gnomAD não exclui patogenicidade, dadas as formas ligeiras e a hematopoiese clonal [8]. Na síndrome de Suleiman-El-Hattab, o perfil de metilação de dois doentes foi intermédio entre o de controlos e o da síndrome de Kabuki tipo 1, sem episignatura própria validada (secção 6.5.5) [4]. O PNDS francês acrescenta, para as variantes que podem alterar o splicing, o estudo do ARN mensageiro em sangue ou em biópsia cutânea, e reproduz a separação entre 41 amostras de doentes e os controlos obtida com a episignatura; o objetivo destas investigações é reclassificar as VUS como provavelmente patogénicas ou provavelmente benignas segundo os critérios ACMG [15, 16].

5.5. Conteúdo do relatório e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_001197104.2, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a coordenada genómica e a versão do genoma, a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e a recomendação de estudo parental [6, 81]. Os laboratórios que usam NM_005933 obtêm numerações diferentes a jusante do domínio CXXC (por exemplo, c.7062del em NM_005933.4 corresponde a c.7071del em NM_001197104.2), pelo que a comparação entre relatórios exige conversão por ferramenta [6, 44]. O estudo dos pais tem dupla função: confirma o carácter de novo, que é um critério de patogenicidade, e identifica progenitores ligeiramente afetados [1, 8]. Na coorte de 104, seis das oito VUS permaneceram por classificar por falta de estudo parental ou por herança de um progenitor afetado [8]. O PNDS recomenda que a patogenicidade de cada variante seja discutida entre o biólogo molecular e o clínico prescritor antes da entrega do resultado ao doente e à família [15].

5.6. Exames complementares após o diagnóstico

Os exames que definem a extensão da doença (RM cerebral, imagem da coluna, ecocardiograma, eletrocardiograma, ecografia renal e pélvica, avaliação endócrina e imunológica, polissonografia) estão na secção 7.1 [1, 8].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A restrição de crescimento intrauterino foi documentada na ecografia pré-natal [44], mas as fontes consultadas não descrevem marcadores ecográficos específicos da WSS nem o rendimento do exoma fetal nesta síndrome. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) são possíveis (secção 8) [1]. Segundo o PNDS, a restrição de crescimento intrauterino (27,3% das gestações, sobretudo no terceiro trimestre) e as malformações cardíacas, cerebrais ou renais detetáveis na ecografia não são específicas, pelo que a WSS só é diagnosticada antes do nascimento por análise genética motivada por esses sinais; o microarray tem pouca probabilidade de a detetar, ao contrário da sequenciação de espetro largo (painel extenso, exoma ou genoma), e o diagnóstico é mais fácil quando um progenitor está afetado [15].

5.8. Comunicação do diagnóstico

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada, com ambos os pais quando o doente é menor, num ambiente reservado, com tempo e sem antecipar perguntas que a família ainda não colocou, pelo médico que pediu o teste e, se possível, com um geneticista quando este não foi o prescritor [15]. A comunicação faz-se em geral em vários tempos e inclui a explicação do diagnóstico e dos resultados, a informação sobre a doença e as suas complicações, a necessidade de seguimento regular e multidisciplinar, o plano de cuidados, o modo de transmissão e o risco para futuras gestações e para o próprio doente, e os contactos de associações ou de outras estruturas de apoio; no fim, deve ser proposta uma consulta de psicologia [15].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diagnóstico diferencial inclui sobretudo outras doenças da maquinaria epigenética que combinam baixa estatura sindrómica, hipertricose, deficiência intelectual e anomalias congénitas múltiplas [1, 8]. Na coorte de 104, os diagnósticos mais considerados antes do teste molecular foram a própria WSS, uma CNV, a síndrome de Cornelia de Lange e a síndrome de Noonan [8]. O PNDS francês enumera, como diferenciais a considerar quando não há variante em KMT2A, as síndromes de Coffin-Siris, Kabuki, Rubinstein-Taybi, Cornelia de Lange, Pierpont, Noonan, Dubowitz e Suleiman-El-Hattab, numa lista que declara não exaustiva [15].

6.2. Cromatinopatias

A síndrome de Kabuki é o diferencial mais frequente. Alguns doentes japoneses com WSS foram inicialmente diagnosticados como Kabuki atípica, e a comparação clínica mostrou sobreposição na baixa estatura, nas anomalias congénitas e na hipertricose [79]. O perfil académico, com maior dificuldade em matemática e no domínio visuoespacial, é partilhado pelas síndromes de Kabuki, WSS e ODLURO, causadas por genes da família KMT2 [61, 83]. A episignatura de metilação de KMT2A foi desenvolvida em doentes com diagnóstico clínico de WSS ou de Kabuki e ajuda a separar as duas entidades quando o teste de sequência é inconclusivo [16]. O GeneReviews cita o hiperinsulinismo como traço distintivo da síndrome de Kabuki [1].

A síndrome de Rubinstein-Taybi distingue-se pelos polegares e háluxes largos, pelo peso ao nascer normal com baixa estatura pós-natal e pela microcefalia; as variantes em CREBBP explicam 30% a 50% dos casos, as microdeleções de CREBBP cerca de 10% e as variantes em EP300 cerca de 3% [80]. A tabela 3 do GeneReviews atribui o hiperinsulinismo como traço distintivo também à síndrome de Rubinstein-Taybi, o que parece reproduzir a linha da síndrome de Kabuki e não se reproduz aqui como característica de Rubinstein-Taybi [1, 80]. Seis doentes com fenótipo semelhante ao de Rubinstein-Taybi, sem variantes em CREBBP ou EP300, tinham variantes novas em KMT2A, de novo em pelo menos quatro [72]. As síndromes de Coffin-Siris e de Nicolaides-Baraitser foram outro ponto de partida para diagnósticos inesperados de WSS por exoma [77]. A síndrome de Cornelia de Lange distingue-se pelos defeitos dos membros e pelo sinofris [1, 80].

6.3. Diferenciais não epigenéticos

Na Base de Dados Brasileira de Anomalias Craniofaciais, de 2 568 doentes registados, 43 com suspeita de síndrome de deleção 22q11.2 e teste negativo fizeram exoma, e três (6,7% segundo os autores) tinham variantes patogénicas em KMT2A; os traços partilhados eram as perturbações neuropsiquiátricas e a dismorfia periocular e nasal, e dois tinham insuficiência velofaríngea [45]. Os autores recomendam incluir cada uma das síndromes no diferencial da outra [45]. A deficiência de anticorpos semelhante a CVID levou a considerar a síndrome de Roifman em dois pares de irmãos antes do diagnóstico de WSS num deles [74]. A síndrome de Suleiman-El-Hattab, recessiva, deve ser considerada porque TASP1 cliva e ativa KMT2A, o que explica a sobreposição clínica; é tratada na secção 6.5 [4, 8]. Dois participantes da coorte de 104 tinham sido diagnosticados provisoriamente com síndrome de Dubowitz, entidade clinicamente heterogénea, e os autores propõem incluir KMT2A no estudo desses doentes [8].

6.4. Abordagem à hipertricose

A abordagem da hipertricose exige distinguir hipertricose, excesso de pelo terminal, velo ou lanugo para além do normal para a idade, sexo e etnia, de hirsutismo, que é androgénio-dependente e de padrão masculino [80]. A história deve incluir um heredograma de três gerações, consanguinidade, idade de início, marcos do desenvolvimento (atraso nas formas sindrómicas, regressão nas mucopolissacaridoses) e fármacos como minoxidil ou fenitoína; o exame avalia o crescimento, a distribuição do pelo, a lipodistrofia, as mãos (contraturas nas doenças de sobrecarga, hipoplasia ungueal na Coffin-Siris, polegares largos na Rubinstein-Taybi), os olhos (fendas palpebrais estreitas na WSS, opacidade corneana nas mucopolissacaridoses), a fácies, a coluna e os genitais [80]. A hipertricose sobre a coluna obriga a excluir disrafismo por RM medular, o que tem relevância na WSS pela frequência de anomalias sagradas [8, 80]. As causas adquiridas incluem porfíria hepática, anorexia, hipotiroidismo juvenil, dermatomiosite juvenil, infeção por VIH e hipertricose lanuginosa paraneoplásica [80]. A WSS também integra o diferencial de ptose e blefarofimose, pelas fendas palpebrais curtas e estreitas [84].

6.5. Síndrome de Suleiman-El-Hattab (TASP1)

6.5.1. Definição, história e nomenclatura

A síndrome de Suleiman-El-Hattab (SULEHS; OMIM #618950) é uma doença autossómica recessiva do neurodesenvolvimento com anomalias congénitas múltiplas, causada por variantes bialélicas de perda de função em TASP1, o gene da taspase 1 (treonina aspartase 1), a protease que cliva a KMT2A [3, 4]. Integra-se no diferencial da WSS por partilhar a via molecular e uma parte do fenótipo, e não por ser uma forma alélica: as variantes germinativas em KMT2A causam WSS e as variantes bialélicas em TASP1 causam SULEHS [4, 85]. A primeira descrição, em 2018, foi a de um lactente com deleção homozigótica em 20p12.1 que abrangia os exões 5 a 10 de TASP1, atraso do desenvolvimento, microcefalia adquirida, fácies distintiva e anomalias esqueléticas, cardíacas e renais; os autores notaram desde logo a semelhança com a WSS [85]. Em 2019, Suleiman, El-Hattab e colaboradores reuniram quatro crianças não aparentadas com variantes homozigóticas de perda de função e definiram a síndrome pela combinação de atraso do desenvolvimento, temperamento alegre, fácies distintiva e anomalias congénitas [3]. A coorte de Riedhammer et al. (2022), de seis indivíduos de cinco famílias, com dados atualizados de três já publicados, consolidou o fenótipo e acrescentou dados funcionais, de metilação e de um modelo em peixe-zebra; o nome epónimo foi adotado pelo OMIM [4]. A entidade tem identificador MONDO:0033532 e, na nomenclatura Orphanet consultada em 2026, não tem código próprio [12]. Um artigo de 2026 cita o número OMIM #618674, que pertence a outra entrada; o número correto da síndrome é #618950 [4, 11].

6.5.2. Gene, proteína e mecanismo

TASP1 localiza-se em 20p12.1, tem como transcrito MANE Select NM_017714.3 (NP_060184.2) e codifica uma pró-enzima de cerca de 50 kDa que se cliva a si própria em duas subunidades, alfa (28 kDa) e beta (22 kDa), que formam o heterodímero ativo [4, 6, 86]. A treonina N-terminal da subunidade beta, na posição 234 da proteína, é o nucleófilo do centro ativo, e a enzima corta os substratos depois de um resíduo de aspartato, daí o nome treonina aspartase [4, 56]. A taspase 1 foi identificada como a protease responsável pelo processamento da KMT2A (então MLL): o silenciamento de TASP1 em células HeLa deixa a KMT2A por clivar e altera a expressão dos genes HOX [56]. Outros substratos são a KMT2B, a KMT2D e o fator geral de transcrição TFIIA (codificado por GTF2A1 e GTF2A2), cuja clivagem pela taspase 1 o torna suscetível à degradação no proteassoma [4, 87].

Os modelos animais sustentam a causalidade. Os ratinhos Tasp1−/−, obtidos por deleção do exão que contém a treonina 234, nasciam sem sofrimento respiratório aparente, mas 87% morriam até ao segundo dia de vida; eram mais pequenos, tinham transformações homeóticas das vértebras e costelas, crânio encurtado, redução das células estaminais hematopoiéticas e dos timócitos e um defeito de proliferação ligado à desregulação das ciclinas, ao passo que os heterozigóticos não tinham anomalias [86, 88]. No fundo genético C57BL/6, a deficiência de Tasp1 causou anoftalmia, microftalmia, agnatia, etmocefalia e acefalia; os embriões tinham aumento de duas a três vezes do ARN mensageiro de p16INK4A, ARF e p21CIP1, e a inativação simultânea de Cdkn2a corrigiu o fenótipo craniofacial, o que coloca a acumulação de TFIIA não clivado e a ativação do locus Cdkn2a a jusante da perda de taspase 1 [86, 87]. No peixe-zebra, larvas homozigóticas para uma variante de perda de função de tasp1 tinham área cerebral média menor (diferença sem significado estatístico) e hipoplasia das cartilagens craniofaciais, com mandíbula mais curta [4].

Em fibroblastos de doentes, a proteína TASP1 (subunidade alfa) estava ausente no Western blot em dois indivíduos, um homozigótico para p.(Arg67Ter) e outro heterozigótico composto para duas variantes de mudança de grelha [4]. A sequenciação de ARN num desses doentes identificou 20 genes com expressão alterada, com diminuição de HOXA4, HOXA7, HOXA1 e HOXB2 e aumento de GTF2A1; na proteómica, a subunidade TFIIAγ (GTF2A2) estava aumentada, o que é compatível com um complexo TFIIA estabilizado por falta de clivagem [4]. O nível global da marca H3K4me3 não diferiu do controlo, o que indica que a atividade metiltransferase da KMT2A não depende totalmente da clivagem pela taspase 1; os autores admitem que a clivagem regule sobretudo a degradação da KMT2A, ou que outras metiltransferases da família compensem a perda [4]. Estes dados funcionais vêm de um ou dois indivíduos e precisam de replicação [4].

6.5.3. Espetro de variantes

Até 2026 foram publicadas seis variantes em nove indivíduos com diagnóstico molecular, todas confirmadas no transcrito MANE pelo VariantValidator [4, 6, 10, 11]. A deleção intragénica homozigótica de 149,4 kb, que remove os exões 5 a 11 (chr20:g.13 448 380–13 597 783 em GRCh37), foi encontrada em quatro indivíduos de três famílias da Península Arábica, com o mesmo ponto de quebra e o mesmo haplótipo envolvente, e é uma deleção fundadora; elimina o centro ativo e prevê mudança de grelha [3, 4]. Na descrição de 2018 a deleção foi referida como abrangendo os exões 5 a 10; o mapeamento posterior dos pontos de quebra estabeleceu os exões 5 a 11 [4, 85]. As restantes variantes são NM_017714.3:c.199C>T p.(Arg67Ter), em homozigotia num doente turco, com um único heterozigótico no gnomAD v2.1.1 (frequência alélica de 4 × 10⁻⁶); NM_017714.3:c.701C>T p.(Thr234Met), em homozigotia, que atinge a treonina catalítica; NM_017714.3:c.81del p.(Glu29SerfsTer79) e NM_017714.3:c.598_599del p.(Lys200GlufsTer24), em heterozigotia composta numa doente norte-africana, ambas ausentes do gnomAD; e NM_017714.3:c.404-2A>G, em homozigotia, que altera o dinucleótido aceitador canónico de splicing [3, 4, 6, 10]. A variante NM_017714.3:c.358A>G p.(Met120Val), homozigótica num doente iraniano, com os pais heterozigóticos, foi classificada como de significado incerto; os autores consideram o fenótipo concordante, mas o diagnóstico fica dependente de validação funcional [6, 11].

Uma variante heterozigótica de novo, NM_017714.3:c.1027G>A p.(Val343Met), foi descrita numa rapariga com disgenesia do segmento anterior, glaucoma congénito, hipo-ossificação da abóbada e da base do crânio, alopecia, imunodeficiência combinada detetada pelo rastreio neonatal (círculos de excisão do recetor de células T baixos, ausência de linfócitos B) e aplasia eritroide macrocítica; a doente tinha também uma variante materna de significado incerto em COL4A2 [6, 86]. O laboratório classificou ambas as variantes como de significado incerto, o fenótipo é diferente do da SULEHS e a herança não é recessiva, pelo que este caso não se conta entre os doentes com a síndrome e a associação de variantes heterozigóticas em TASP1 a doença permanece sem confirmação [4, 86]. Na tabela de variantes do artigo, a proteína está escrita «p.Val1343Met», gralha corrigida no texto do mesmo artigo para p.(Val343Met) [86].

Não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas; a deleção fundadora, as variantes sem sentido e as de mudança de grelha levam à ausência de proteína, e o fenótipo nuclear é semelhante entre elas [4]. Os progenitores heterozigóticos descritos não tinham doença [3, 4].

6.5.4. Manifestações clínicas

A tabela seguinte reúne as frequências na série de sete indivíduos de Riedhammer et al., que inclui os seis da coorte (idades entre 9 meses e 10 anos) e o caso 3 de Suleiman et al. 2019 (3 anos), todos com variantes bialélicas de perda de função [4]. São dados de história natural em idade pediátrica, numa série pequena e com viés de seleção para os casos mais reconhecíveis.

A fácies é o elemento de maior valor para o reconhecimento clínico. Em todos os sete havia sobrancelhas espessas e arqueadas com sinofris, epicanto, hipertelorismo, pálpebras espessas com plenitude periorbitária, raiz nasal larga, lábio superior fino e inferior espesso e orelhas displásicas de implantação baixa; o filtro longo e liso e a boca larga estavam presentes em 6/7, a glabela proeminente em 4/7 e a micrognatia em 3/7 [4]. O algoritmo de análise facial DeepGestalt distinguiu a fácies da SULEHS das de mais de 300 síndromes da sua base de dados, com área sob a curva de 0,975 [4]. As fotografias e as imagens de RM estão nas Figuras 1 e 2 do artigo de Riedhammer et al. (Figura 1; Figura 2) [4].

Os casos posteriores alargaram o espetro. Um doente homozigótico para c.404-2A>G, com seguimento de longa duração, tinha higroma quístico e translucência da nuca aumentada na gravidez, coartação da aorta, estenose pulmonar, sequestro pulmonar, obstipação crónica, encefalomalácia e comportamento agressivo; antes do teste molecular a hipótese principal era a síndrome de Baraitser-Winter [10]. O doente iraniano tinha microcefalia, atraso ponderal, infeções pulmonares recorrentes, anomalias cardíacas e geniturinárias, hipoacusia, convulsões, temperamento alegre com sialorreia e ventriculomegalia com malformação da fossa posterior do tipo variante de Dandy-Walker, mas não tinha epicanto, pálpebras espessas, lábio inferior espesso, hirsutismo lombossagrado, dificuldades alimentares nem hipotonia [11]. A comparação de nove casos publicada em 2026 aponta como núcleo do fenótipo a microcefalia, o atraso ponderal, a fácies, as infeções respiratórias recorrentes, as anomalias cardiovasculares, o atraso do desenvolvimento ou a deficiência intelectual, o temperamento alegre e a sialorreia [11].

6.5.5. Diagnóstico

Não há critérios clínicos formais nem biomarcador bioquímico. O diagnóstico é molecular e exige duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em TASP1 em trans [4]. A deleção fundadora dos exões 5 a 11 foi detetada por microarray cromossómico em quatro doentes e confirmada por PCR dos pontos de quebra; as variantes pontuais foram identificadas por exoma, de trio num dos casos [4]. Por isso, a sequenciação do exoma tem de incluir a análise de CNV, ou ser complementada por microarray, sobretudo em famílias da Península Arábica; um exoma interpretado apenas para variantes de nucleótido único pode não detetar a deleção homozigótica [4]. Uma região de homozigotia em 20p12 num microarray de polimorfismos de nucleótido único, num filho de pais consanguíneos com este fenótipo, justifica a análise dirigida de TASP1 [3, 4]. O cariótipo e o microarray de hibridização genómica comparativa sem polimorfismos foram normais no doente iraniano, cujo diagnóstico dependeu do exoma [11].

Não existe episignatura de metilação validada. Em dois doentes, o perfil de metilação do ADN do sangue, analisado nos 114 locais CpG da episignatura da síndrome de Kabuki tipo 1, foi intermédio entre o de 65 controlos e o de cinco doentes com Kabuki tipo 1; o número de amostras não permitiu definir uma assinatura própria, e o resultado só apoia a inclusão da SULEHS entre as doenças da modificação das histonas [4]. A ausência de proteína TASP1 no Western blot de fibroblastos e a análise de ARN foram usadas como estudos de investigação e não estão disponíveis como testes clínicos de rotina [4]. Para variantes missense, como p.(Met120Val), a classificação depende da segregação, da raridade e de dados funcionais; a localização em p.Thr234 apoia a patogenicidade de p.(Thr234Met) por atingir o centro catalítico [4, 11]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando as duas variantes da família estão identificadas [4].

6.5.6. Distinção entre WSS, SULEHS e síndrome de Kabuki tipo 1

As três síndromes partilham deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento sindrómico, sobrancelhas espessas e arqueadas, excesso de pelo, défice de crescimento e anomalias congénitas múltiplas, e os três genes pertencem à via das metiltransferases da lisina 4 da histona H3 da família KMT2 (complexo COMPASS) [4]. A herança é o primeiro elemento discriminante: a WSS e a síndrome de Kabuki tipo 1 são dominantes, quase sempre de novo, e a SULEHS é recessiva, com homozigotia em oito dos nove doentes publicados e irmãos afetados [1, 4]. A síndrome de Baraitser-Winter, causada por variantes heterozigóticas em ACTB ou ACTG1, foi considerada antes do diagnóstico num dos doentes pela semelhança da fácies, do crescimento e do quadro neurológico [10].

6.5.7. Gestão, tratamento e investigação

Não há tratamento específico, ensaio clínico registado nem terapia génica em desenvolvimento para a SULEHS; uma pesquisa no ClinicalTrials.gov por TASP1 em novembro de 2026 não devolveu estudos, o que não exclui estudos não registados [89]. A gestão é sintomática e segue os princípios aplicados à WSS e a outras perturbações do neurodesenvolvimento com anomalias múltiplas (secção 7), com a diferença de que a avaliação inicial tem de incluir sistematicamente o sistema nervoso central e o coração [1, 4]. A RM cerebral no diagnóstico identifica malformações da fossa posterior e hidrocefalia, que na malformação de Dandy-Walker podem exigir avaliação neurocirúrgica; o ecocardiograma deteta as comunicações septais, que na maioria encerram espontaneamente, e as cardiopatias que exigem cirurgia, como a tetralogia de Fallot e a coartação da aorta [4, 10]. As dificuldades alimentares, presentes em todos os doentes da série de Riedhammer, e o atraso ponderal pedem avaliação nutricional e da deglutição; as infeções respiratórias recorrentes justificam avaliação imunológica básica, por extrapolação do que se recomenda na WSS, já que não há estudos imunológicos publicados na SULEHS [1, 4]. A intervenção precoce em fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala, com comunicação aumentativa e alternativa dada a ausência de linguagem verbal na maioria, segue as recomendações gerais do neurodesenvolvimento; as convulsões tratam-se com antiepiléticos escolhidos pelo tipo de crise, sem fármaco preferencial descrito para a síndrome [1, 4]. A criptorquidia segue a orientação cirúrgica habitual, e a hipoacusia, a hipermetropia e o estrabismo seguem os tratamentos habituais [4].

No plano da investigação, a correção do fenótipo craniofacial dos ratinhos deficientes em Tasp1 pela inativação de Cdkn2a identificou o eixo TFIIA–Cdkn2a como alvo a jusante, mas esse resultado é pré-clínico e genético, sem fármaco associado [87]. Também não há dados sobre a resposta à somatropina, pelo que a sua utilização se rege pelas indicações gerais, como o défice de hormona de crescimento documentado (secção 7.4) [4, 17].

6.5.8. Aconselhamento genético

A SULEHS transmite-se de forma autossómica recessiva [3, 4]. Os pais de um probando são heterozigóticos obrigatórios, o que foi confirmado em todas as famílias testadas, e não têm manifestações; cada irmão tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador, e um irmão não afetado tem probabilidade de 2/3 de ser portador [4]. Numa família com dois irmãos afetados, os irmãos saudáveis testados não eram homozigóticos para a deleção [4]. Oito dos nove doentes publicados eram homozigóticos, o que indica ascendência comum, e a deleção fundadora, com o mesmo haplótipo, foi encontrada em três famílias da Península Arábica, pelo que o teste dirigido à deleção (PCR dos pontos de quebra ou método quantitativo) é útil para o teste em cascata e de portadores na família alargada e na comunidade de origem [3, 4]. Não há descrição de doentes que tenham tido filhos. A heterozigotia isolada em TASP1 não tem fenótipo estabelecido: os progenitores portadores são saudáveis e os ratinhos heterozigóticos não têm anomalias; o caso com variante heterozigótica de novo não confirma doença dominante [4, 86, 88]. Com as duas variantes conhecidas, podem oferecer-se diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e diagnóstico genético pré-implantação; os achados ecográficos possíveis (higroma quístico, translucência da nuca aumentada, cardiopatia, malformação da fossa posterior) não são específicos [4, 10].

6.5.9. Epidemiologia e populações

A prevalência é desconhecida. Os nove indivíduos com diagnóstico molecular publicados até 2026 vêm da Península Arábica (cinco, quatro deles com a deleção fundadora), da Turquia (dois), do Norte de África (uma doente estudada em França) e do Irão (um) [4, 10, 11]. A concentração em populações com consanguinidade frequente é compatível com a herança recessiva, mas o número de casos é pequeno e não permite estimar frequências de portadores. A raridade de p.(Arg67Ter) no gnomAD (um heterozigótico) e a ausência das duas variantes de mudança de grelha nessa base indicam que as variantes são privadas ou de famílias isoladas [4]. As fontes consultadas não contêm casos de Portugal, do Brasil ou das Américas. O doente turco e a doente norte-africana foram estudados em centros alemão e francês, e a rede europeia pertinente é a ERN ITHACA [4, 19]. Não foi identificada associação de doentes específica; as famílias podem recorrer às organizações de doenças raras e às de perturbações do neurodesenvolvimento.

6.5.10. Caso publicado

O primeiro doente descrito, que é o indivíduo 1 da coorte de 2022, era um lactente do sexo masculino com atraso do desenvolvimento, microcefalia adquirida e anomalias congénitas múltiplas [4, 85]. Tinha excesso de pelo na fronte, sobrancelhas espessas e arqueadas com sinofris, raiz nasal larga, fendas palpebrais oblíquas para baixo, hipertelorismo, epicanto, orelhas de implantação baixa com hélix direito sobredobrado, micrognatia, lábio superior fino, comissuras labiais descaídas, apêndice cutâneo pré-auricular esquerdo, pescoço alado, polidactilia pré-axial da mão direita e pregas palmares únicas bilaterais; o ecocardiograma mostrou foramen oval patente pequeno e comunicação interventricular, e a ecografia renal mostrou hidronefrose esquerda ligeira [85, 86]. O microarray cromossómico identificou uma deleção homozigótica em 20p12.1 que incluía parte de TASP1; o mapeamento dos pontos de quebra definiu uma deleção de 149,4 kb com os exões 5 a 11, e os pais eram heterozigóticos [4, 85]. Aos 7 anos tinha atraso global do desenvolvimento, hipotonia, microcefalia, dificuldades alimentares com sialorreia e atraso ponderal, temperamento alegre, comunicação interauricular e interventricular, criptorquidia, hirsutismo, infeções respiratórias recorrentes, braquidactilia, clinodactilia e hipoacusia; a fotografia aos 7 anos mostra glabela proeminente, excesso de pelo na fronte, sinofris, plenitude periorbitária com pálpebras espessas, filtro longo e liso, boca larga com lábio inferior espesso e orelhas displásicas (Figura 1A) [4]. O irmão (indivíduo 2), com a mesma deleção, tinha aos 8 meses uma malformação de Dandy-Walker com hidrocefalia supratentorial (Figura 2A) e uma tetralogia de Fallot operada, o que ilustra a variabilidade intrafamiliar das malformações [4].

6.5.11. Prognóstico e vigilância

O indivíduo mais velho publicado tinha 10 anos, e não há dados sobre a idade adulta, a esperança de vida ou a autonomia final [4]. Nas idades descritas, a marcha surgiu entre os 2 e os 4 anos e a maioria dos indivíduos em idade pré-escolar e escolar não tinha linguagem verbal; as cardiopatias septais tiveram em geral resolução espontânea [4]. Não há diretriz de vigilância; a tabela seguinte aplica o fenótipo publicado ao esquema de vigilância da WSS, como extrapolação declarada.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações e avaliação inicial

Não existe diretriz formal de sociedade científica internacional para a WSS, nem documento de consenso da ERN ITHACA identificado nas pesquisas realizadas; esta ausência nas fontes consultadas não prova que não exista nenhum documento [19]. O único protocolo nacional identificado é o PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soins) da Haute Autorité de Santé (HAS), publicado em dezembro de 2022 e coordenado pelos centros de referência de Estrasburgo e Amiens (filières AnDDI-Rares e DéfiScience), com um grupo de trabalho multidisciplinar que incluiu pais e um grupo de leitura nacional; segue o método da HAS de 2012 e, perante a escassez de estudos com nível de evidência elevado, assenta numa revisão da literatura e em consenso de peritos, incluindo os ritmos de vigilância [15]. As recomendações disponíveis são de especialistas: a Tabela 1 de Sheppard et al. (2021), «recomendações de cuidados clínicos a considerar», que modifica propostas anteriores de Baer et al. (2018), e as tabelas de avaliação, tratamento e vigilância do GeneReviews, redigido pela mesma primeira autora [1, 8, 9]. Não existe tratamento modificador; a gestão é multidisciplinar e dirigida às manifestações [1, 5].

A avaliação inicial após o diagnóstico procura as manifestações que alteram a conduta. A tabela combina as recomendações do GeneReviews e de Sheppard et al., que são concordantes no conteúdo [1, 8].

O PNDS separa os exames sistemáticos no diagnóstico (avaliação do crescimento, neuropediatria, avaliação do desenvolvimento, ecografia abdominorrenal e pélvica, ecocardiograma e ECG, oftalmologia, otorrinolaringologia, imagem cervical, exame dentário, análises e consulta de genética) dos exames orientados pela clínica e pelo resultado inicial (RM, EEG e pareceres de endocrinologia, gastrenterologia, pedopsiquiatria, neurocirurgia, ortopedia, medicina física e reabilitação, imunologia, medicina do sono, dermatologia, nefrologia ou urologia e ginecologia) [15].

7.2. Tratamento das manifestações

O tratamento das manifestações segue os protocolos habituais de cada especialidade; nenhuma intervenção foi estudada especificamente na WSS, com exceção de dados observacionais sobre a somatropina [1, 5].

As fontes consultadas não indicam doses de levotiroxina, vitamina D, IgIV, antibióticos profiláticos, laxantes ou antiepiléticos específicas da WSS; essas doses seguem os protocolos pediátricos gerais de cada indicação, que não foram objeto deste artigo [1]. Na reposição de hormona tiroideia, a dose de levotiroxina depende da idade. No hipotiroidismo congénito, o consenso europeu recomenda iniciar levotiroxina oral uma vez por dia com até 15 µg/kg/dia: 10 a 15 µg/kg/dia nas formas graves e cerca de 10 µg/kg/dia nas ligeiras [93]. O rótulo norte-americano indica doses iniciais de 10 a 15 µg/kg/dia dos 0 aos 3 meses, 8 a 10 µg/kg/dia dos 3 aos 6 meses, 6 a 8 µg/kg/dia dos 6 aos 12 meses, 5 a 6 µg/kg/dia dos 1 aos 5 anos, 4 a 5 µg/kg/dia dos 6 aos 12 anos, 2 a 3 µg/kg/dia acima dos 12 anos com crescimento e puberdade incompletos e 1,6 µg/kg/dia quando estão completos, com titulação pela TSH e pela T4 livre; na criança com risco de hiperatividade começa-se com um quarto da dose de substituição e sobe-se um quarto por semana [94]. A aplicação destas doses à WSS é uma extrapolação, porque nenhuma fonte as estudou nesta síndrome.

O PNDS francês também não indica doses para os fármacos que cita. A tabela seguinte apresenta, para os que o PNDS designa pelo nome, a posologia dos rótulos oficiais nas indicações aprovadas mais próximas; trata-se de extrapolação, porque nenhum destes rótulos tem a WSS como indicação, e a dose é ajustada pelo especialista à idade, ao peso e às comorbilidades [15]. Para a benzodiazepina da agitação, os antipsicóticos além da risperidona, os laxantes e as hormonas sexuais, o PNDS não designa um fármaco, pelo que não se propõe uma dose.

Fontes da tabela: resumos das características do medicamento da EMA e rótulos da FDA [90–92, 95–98].

7.3. Neurodesenvolvimento, reabilitação, comunicação e comportamento

A intervenção no neurodesenvolvimento é o eixo da gestão. Dos 0 aos 3 anos recomenda-se intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil e educadores especializados; dos 3 aos 5 anos, pré-escola de desenvolvimento com plano educativo individual; em todas as idades, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento, revisão anual do plano educativo e consultores de visão e audição, e planeamento da transição na adolescência [1]. Estas recomendações refletem a organização dos serviços nos EUA e devem ser transpostas para os sistemas educativos e de saúde de cada país [1].

A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir complicações ortopédicas tardias, como escoliose e luxação da anca; um relato descreve o programa de fisioterapia de uma criança com WSS do nascimento aos 3 anos [1, 99]. A terapia ocupacional trabalha a motricidade fina. A disfunção oromotora deve ser reavaliada em cada consulta; o engasgamento, o mau ganho ponderal, as infeções respiratórias frequentes ou a recusa alimentar justificam avaliação clínica da deglutição ou videofluoroscopia, com adaptação da consistência dos alimentos e, se grave, sonda ou gastrostomia [1]. Na comunicação, a comunicação aumentativa e alternativa (CAA), dos pictogramas aos dispositivos de voz, não prejudica o desenvolvimento da fala e pode apoiá-lo [1].

No comportamento, as intervenções para PEA incluem a análise aplicada do comportamento (ABA); o pediatra do desenvolvimento orienta estratégias comportamentais ou medicação, por exemplo para PHDA, e a agressividade grave ou o comportamento destrutivo justificam pedopsiquiatria [1]. Os estudos neuropsicológicos sugerem intervenção precoce dirigida à regulação emocional, à flexibilidade cognitiva e ao sono, dada a correlação entre perturbação do sono e problemas comportamentais e o peso da flexibilidade cognitiva nos problemas emocionais e adaptativos [62, 65]. A ansiedade, sobretudo de separação, deve ser procurada ativamente [63]. No ensino, o perfil com relativa preservação verbal e défices em matemática e no domínio visuoespacial orienta o apoio escolar [59, 60]. As entrevistas a pais sugerem que as medidas de resultado de futuros ensaios incluam sociabilidade, regulação executiva, sensibilidade sensorial e compreensão [66].

O PNDS francês descreve a mesma abordagem global, médica, social, educativa e reeducativa. Recomenda psicomotricidade e/ou fisioterapia regulares desde a deteção da hipotonia ou do atraso motor, terapia ocupacional numa segunda fase (funções adaptativas, perfil sensorial, competências de jogo e interação), terapia da fala precoce centrada na oralidade, na motricidade orofacial e na comunicação, e CAA quando o atraso da linguagem é grave [15]. Para a PEA, propõe observação comportamental cuidadosa e instrumentos específicos (ADOS-2, ADI-R) e, nos casos com perturbações associadas (deficiência intelectual com PEA, PEA com PHDA), avaliação especializada de terceiro nível em plataformas dedicadas ou nos Centres Ressources Autisme; alguns pais relataram benefício da ABA e de terapias cognitivo-comportamentais, sem estudos específicos na WSS [15]. Perante um comportamento invulgar ou uma alteração brusca, procura-se primeiro uma causa somática; a ansiedade beneficia de psicoterapia, de orientação parental e de parecer psiquiátrico; os comportamentos-desafio exigem análise funcional, ferramenta de comunicação adaptada e adaptação do ambiente às particularidades sensoriais; os fármacos só entram depois das intervenções educativas ou terapêuticas e sem causa orgânica, em monoterapia, e uma associação exige consulta de psiquiatria [15]. O acompanhamento psicológico apoia a família e o desenvolvimento de competências, e a reabilitação deve prosseguir na idade adulta, porque as competências continuam a evoluir e a sua manutenção reduz o aparecimento de problemas de comportamento [15]. Para o rastreio e a orientação das perturbações do neurodesenvolvimento, para a deficiência intelectual e para a polideficiência, o PNDS remete para as recomendações da HAS, para a expertise coletiva do Inserm (2016) e para o PNDS genérico de polideficiência (2020) [15].

7.4. Crescimento e endocrinologia: somatropina e outros tratamentos hormonais

A baixa estatura da WSS tem várias causas possíveis: o défice de GH, as dificuldades alimentares e, segundo Sheppard et al., talvez um mecanismo próprio, à semelhança da síndrome de Kabuki [8]. Stoyle et al. recomendam investigar a função hipofisária nas crianças com WSS e baixa estatura, fazer RM hipofisária se houver evidência bioquímica de défice de GH e considerar somatropina nesse caso [44]. Sheppard et al. recomendam avaliar a GH, a tiroide e a doença óssea metabólica [8].

A somatropina (hormona de crescimento humana recombinante, rhGH) não está aprovada para a WSS. No rótulo da FDA (Food and Drug Administration) de Genotropin® (somatropina, Pfizer; versão de 4 de agosto de 2026), a indicação pediátrica relevante é o atraso de crescimento por secreção inadequada de GH endógena; a indicação de baixa estatura idiopática exige altura ≤ −2,25 desvios-padrão (SDS) e exclusão de outras causas, condição que um diagnóstico sindrómico não cumpre [17]. O uso de somatropina numa criança com WSS sem défice de GH documentado é, por isso, fora da indicação aprovada [17].

Fontes da tabela: rótulo FDA e frequências da coorte de 104 [8, 17].

Os dados de resposta na WSS são observacionais. No caso de Stoyle et al., um rapaz com défice de GH tratado com 25 µg/kg/dia (0,175 mg/kg/semana, dentro do intervalo do rótulo) e depois 25–30 µg/kg/dia aumentou a velocidade de crescimento de 4,5 para 13,3 cm/ano no primeiro ano e atingiu 124,3 cm aos 8,1 anos (−0,8 SDS), sem efeitos adversos em seis anos (secção 10) [44]. Num centro chinês (Zhengzhou, 2017–2023), quatro de cinco doentes foram tratados com doses iniciais de 0,043 a 0,053 mg/kg/dia ao deitar, equivalentes a cerca de 0,30 a 0,37 mg/kg/semana, acima do intervalo do rótulo FDA para o défice de GH; o seguimento era trimestral, com ajuste pela velocidade de crescimento e pelo IGF-1, e o tratamento parava com velocidade inferior a 1 cm/ano ou idade óssea superior a 15 anos nas raparigas e a 16 anos nos rapazes [13]. Numa revisão com três doentes novos, 14 crianças tratadas passaram de uma altura de −3,3 ± 1,2 SDS para −1,8 ± 1,0 SDS (p < 0,001) após 25,7 ± 23,1 meses, com ganho correlacionado com a duração (r = 0,899) e sem diferença entre os 7 com défice de GH e os 5 sem défice [14]. A ausência de diferença em grupos tão pequenos não demonstra eficácia sem défice de GH.

O análogo de GnRH leuprorrelina foi usado na puberdade precoce, isolado ou com somatropina, e numa rapariga japonesa com progressão pubertária precoce; os resumos lidos não indicam doses [13, 41]. A idade óssea avançada e a pubarca precoce, possivelmente ligadas aos androgénios 11-oxigenados, podem limitar a altura final e justificam vigilância endócrina [40, 41].

O PNDS francês recomenda vigiar o crescimento como na população geral, pesquisar défice de GH perante atraso de crescimento pós-natal e propor somatropina se o défice for confirmado; admite também discutir a somatropina, sem défice demonstrado, numa criança com altura igual ou inferior a −2 desvios-padrão, sobretudo se houver restrição de crescimento intrauterino não recuperada, com base em dados publicados e na experiência dos autores, que sugerem aceleração do crescimento sob tratamento [15]. Pede vigilância regular da idade óssea durante o tratamento, porque a idade óssea avançada, invulgar após restrição de crescimento intrauterino, pode levar a sobrestimar a altura final, atenção ao excesso de peso e à obesidade com a idade, apoio dietético se necessário e educação terapêutica sobre a gestão da somatropina [15]. A via sem défice corresponde, na União Europeia, à indicação «pequeno para a idade gestacional» dos rótulos de somatropina: o resumo das características de Omnitrope® exige peso e/ou comprimento ao nascer abaixo de −2 desvios-padrão, ausência de recuperação aos 4 anos ou mais (velocidade de crescimento com SDS inferior a 0 no último ano), altura atual com SDS inferior a −2,5 e altura ajustada aos pais com SDS inferior a −1; a dose habitual é de 0,035 mg/kg/dia (1 mg/m²/dia), mantida até à altura final e sem máximo definido para esta indicação, com insulina e glicemia em jejum antes do início e anualmente, IGF-1 antes e de 6 em 6 meses, e suspensão se a velocidade de crescimento tiver SDS inferior a +1 no fim do primeiro ano [100]. Uma criança com WSS só cumpre esta indicação se preencher todos os critérios, e o limiar de −2 desvios-padrão do PNDS é menos exigente do que o do rótulo. No défice de GH, a dose europeia de Omnitrope® é de 0,025 a 0,035 mg/kg/dia (0,175 a 0,245 mg/kg/semana), praticamente sobreponível ao intervalo de 0,16–0,24 mg/kg/semana do rótulo FDA de Genotropin® [17, 100].

Quanto à puberdade, o PNDS pede o estadiamento pubertário em cada exame clínico, por haver avanços pubertários descritos, e menciona menstruações irregulares, menorragia e síndrome do ovário poliquístico; propõe educação sexual adaptada ao nível afetivo e cognitivo, opções contracetivas para ambos os sexos e, nas adolescentes e mulheres com dificuldade em gerir as menstruações, tratamento progestativo ou estroprogestativo para as suprimir; o hipotiroidismo e o hipoparatiroidismo devem ser rastreados [15].

7.5. Estado regulamentar

Fontes da tabela: rótulo FDA de Genotropin®, ClinicalTrials.gov e GeneReviews [1, 17, 18].

7.6. Saúde mental e psicofármacos

Os psicofármacos usados na WSS seguem as indicações gerais, sem estudos específicos [1]. Uma mulher chinesa de 26 anos, com a variante c.173dup p.(Ala59GlyfsTer88), estava medicada há dois anos com risperidona e tri-hexifenidilo quando foi avaliada por oligomenorreia; tinha prolactina de 1 062,96 mUI/L (referência 59–619), hiperandrogenemia, intolerância à glicose, insulinorresistência, hiperuricemia e um microadenoma hipofisário não funcionante [46]. Após a troca para aripiprazol, a prolactina desceu para 124,32 mUI/L em 15 dias e manteve-se em 129,73 mUI/L aos 6 meses, o que aponta para hiperprolactinemia induzida pelo antipsicótico; o resumo não indica doses [46]. A vigilância da prolactina e do metabolismo nos adultos medicados com antipsicóticos decorre deste relato. Um jovem adulto com WSS e depressão grave com sintomas psicóticos e catatónicos obteve remissão completa e duradoura após 16 sessões de eletroconvulsivoterapia; o eletroencefalograma prévio mostrava um ritmo dominante posterior de menor amplitude, menos flutuante e mais simétrico, que normalizou parcialmente, e a comparação foi feita com o seu gémeo monozigótico [78]. Trata-se de um caso único, que mostra que a eletroconvulsivoterapia foi possível e eficaz neste doente, sem permitir generalização.

7.7. Estudos clínicos e registos

Não há ensaios clínicos intervencionais na WSS. A pesquisa no ClinicalTrials.gov por «Wiedemann-Steiner» (interface de programação v2, 10 de outubro de 2026) devolveu apenas o registo observacional CoRDS (Coordination of Rare Diseases at Sanford; NCT01793168, recrutamento desde julho de 2010, alvo de 20 000 participantes, várias doenças), e KMT2A figura como condição no registo observacional Simons Searchlight (NCT01238250, alvo de 100 000 participantes) [18]. O GeneReviews remete para os registos de ensaios e admite que pode não haver ensaios para esta doença [1]. A WSS Foundation mantém um programa de recolha de dados [20]. A tabela reúne os estudos com dados de tratamento, todos observacionais.

Fontes da tabela: [13, 14, 18, 44, 78].

Estes dados têm limites que impedem conclusões de eficácia. Não há grupo de controlo, as séries são retrospetivas e pequenas, os doentes foram selecionados pela resposta ou pela disponibilidade de dados, e a altura final só é conhecida em poucos casos. As doses chinesas foram superiores às do rótulo FDA para o défice de GH, os testes de estimulação de GH têm baixa especificidade e os limiares de défice diferem entre centros (10 µg/L em Zhengzhou, 7 µg/L noutros centros), o que tornou incerta a classificação de um doente [13]. Não é possível comparar indiretamente estas séries entre si. A ausência de efeitos adversos em menos de 20 doentes tratados não estabelece segurança, sobretudo perante a frequência de escoliose e de anomalias vertebrais e a associação somática de KMT2A a leucemias; na coorte de 104, com 23 adultos, não foram registados cancros, o que também não equivale a risco nulo [8, 17].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados um estudo pré-clínico de terapêutica, séries clínicas e relatos de casos; não houve comunicados, pareceres regulatórios nem autorizações para a WSS nas fontes consultadas, e as pesquisas de pré-publicações no Europe PMC não identificaram trabalhos dedicados à WSS [18].

O estudo pré-clínico sugere uma janela de oportunidade que se estende pelo menos até meio do desenvolvimento intrauterino, pelo menos para os fenótipos neurológicos no modelo murino [34]. Não existe ainda uma estratégia de restauro de KMT2A aplicável a humanos, e o resgate genético por recombinação num ratinho não equivale a uma terapêutica. Noutras doenças da maquinaria epigenética (Rubinstein-Taybi, Rett, Kabuki), estudos em ratinhos mostraram melhoria pós-natal de fenótipos [34].

7.9. Agentes a evitar, gravidez, lactação, perioperatório e transição

Os autores do GeneReviews conhecem um doente com WSS que desenvolveu hiperamoniemia sob valproato; o efeito não é específico da WSS, mas recomenda-se usar o valproato com precaução [1]. A somatropina exige vigilância da escoliose e da anca [17]. Os antipsicóticos que elevam a prolactina devem ser vigiados [46].

Na mulher com WSS e epilepsia, a epilepsia na gravidez aumenta a mortalidade materna e os antiepiléticos reduzem esse risco; a exposição fetal pode aumentar desfechos adversos, conforme o fármaco, a dose e a fase da gestação, mas o risco é muitas vezes menor do que o da epilepsia não tratada; a discussão de riscos e benefícios deve ser feita antes da conceção, com eventual transição para um fármaco de menor risco [1, 101]. Os fetos com WSS podem nascer prematuros tardios, com idade gestacional média de 36 a 38 semanas na série francesa [1, 9]. As fontes consultadas não tratam especificamente a lactação na WSS. Uma mulher com WSS tem 50% de probabilidade de transmitir a variante a cada filho (secção 8) [1].

No perioperatório, as anomalias da coluna cervical podem causar imobilidade ou instabilidade e dificultar a abordagem da via aérea, e as anomalias vertebrais ou a escoliose torácica ou lombar podem complicar a anestesia espinhal ou epidural [1]. A imagem prévia da coluna cervical e da junção craniovertebral orienta a anestesia [1, 73]. A SAOS e a cardiopatia, incluindo a arritmia, devem ser conhecidas antes da cirurgia [1, 8]. O cartão de urgência do PNDS francês assinala o risco de intubação difícil nos doentes com artrodese cervical [15].

A transição para a medicina de adultos deve ser planeada na adolescência, com plano de transição educativa e de serviços [1]. Os problemas do adulto descritos incluem dificuldades de emprego, perturbações endócrinas e efeitos adversos de psicofármacos, e alguns adultos têm filhos afetados [1, 8, 46]. O PNDS considera a transição uma fase crítica, com risco de interrupção do seguimento, a antecipar e planear com o doente e a família; a partir dos 18 anos pode ser necessária uma medida de proteção jurídica (em França, habilitação familiar, curatela ou tutela), que abrange os bens e as decisões médicas, e a transição é a ocasião para retomar o aconselhamento genético com o próprio doente e discutir a contraceção [15].

7.10. Concordância e divergências entre as recomendações

As recomendações de Sheppard et al. (2021) e do GeneReviews (2022) coincidem quanto à avaliação neurológica, oftalmológica, otorrinolaringológica, imunológica, cardíaca, endócrina, gastrenterológica, ortopédica, dentária e geniturinária [1, 8]. Sheppard et al. acrescentam às recomendações de Baer et al. (2018) a imagem dedicada da coluna cervical, a avaliação da anca, a RM para medula presa, o ECG para arritmia e a ecografia pélvica, por terem encontrado arritmia, displasia da anca, medula presa e ausência de útero com frequência superior à esperada [8]. A divergência material diz respeito ao EEG: Sheppard et al. recomendam EEG nos doentes com variantes não-LoF, grupo em que as crises foram mais frequentes, ao passo que a tabela de avaliação do GeneReviews menciona os doentes com variante LoF [1, 8]. Como a associação estatística publicada é com as variantes não-LoF, este artigo segue Sheppard et al. e recomenda baixo limiar para EEG perante qualquer suspeita de crise, independentemente do tipo de variante. A recomendação de Stoyle et al. de investigar a função hipofisária na baixa estatura é compatível com as anteriores [44]. Nenhuma das fontes define intervalos para ecocardiograma, ECG ou imagem da coluna depois da avaliação inicial; a vigilância posterior é clínica (secção 11).

O PNDS francês (2022) concorda com as fontes anteriores no essencial e diverge em vários pontos [1, 8, 15]. Na somatropina, admite discuti-la sem défice de GH quando a altura é igual ou inferior a −2 desvios-padrão, sobretudo após restrição de crescimento intrauterino não recuperada, ao passo que Stoyle et al. e este artigo a ligam ao défice documentado e o rótulo europeu para crianças pequenas para a idade gestacional exige altura com SDS inferior a −2,5 aos 4 anos ou mais (secção 7.4) [15, 44, 100]. Na imagem da coluna, o PNDS prefere a TC cervical com reconstrução 3D às radiografias, enquanto Sheppard et al. falam apenas de imagem dedicada [8, 15]. Na epilepsia, o PNDS associa as crises às variantes de «ganho de função», terminologia distinta do grupo não-LoF de Sheppard et al. e oposta à linha «LoF» da tabela do GeneReviews [1, 8, 15]. Na vigilância dentária, o PNDS pede consulta pelo menos anual e o GeneReviews semestral; na ginecologia, o PNDS torna a avaliação ginecológica sistemática nas raparigas depois da puberdade, e Sheppard et al. e o GeneReviews indicam ecografia pélvica em recém-nascidas ou a partir da puberdade [1, 8, 15]. O PNDS acrescenta à avaliação inicial o hemograma, a função tiroideia e as serologias vacinais sistemáticos, e um seguimento pelo geneticista ou neuropediatra anual e depois de 2 em 3 anos, que as outras fontes não definem [15]. Nos dados clínicos, a escoliose (53,7% contra 21,3%) e a fusão cervical destacada (C1–C2 no texto do PNDS, C2–C3 em Sheppard et al., no GeneReviews e no cartão de urgência francês) diferem, e a afirmação do PNDS de que não havia deleções grandes de KMT2A foi entretanto ultrapassada pela microdeleção 11q23.3 da série coreana [1, 8, 15, 43]. No aconselhamento, o PNDS quantifica o risco empírico de recorrência para irmãos em cerca de 1%, onde o GeneReviews refere apenas um risco ligeiramente superior ao da população (secção 8.1) [1, 15]. O PNDS não fixa doses; as posologias de referência são as dos rótulos indicados na secção 7.2.

7.11. Educação terapêutica e organização dos cuidados em França

O PNDS francês define como objetivos detetar e confirmar a doença, informar a família, fazer a avaliação inicial e identificar as comorbilidades, organizar os cuidados e o seguimento, apoiar os pais, pedir a isenção das taxas moderadoras e as prestações sociais, pôr a família em contacto com associações e precisar o aconselhamento genético [15]. O diagnóstico cabe ao especialista, em geral hospitalar (geneticista ou neuropediatra), idealmente num centro de referência ou de competência, e o seguimento é coordenado pelo geneticista e/ou pelo neuropediatra ou neurologista, com seguimento de proximidade pelo pediatra ou médico de família, informado das modalidades do seguimento especializado; o PNDS enumera uma lista extensa de especialidades médicas e de profissões paramédicas (fisioterapia, psicologia, psicomotricidade, terapia ocupacional, terapia da fala, dietética, ortóptica, serviço social, educação especializada, neuropsicologia, enfermagem de educação terapêutica e podologia) [15].

A educação terapêutica, parte da atividade de cuidados, visa que o doente e os próximos conheçam a doença, os sintomas e os cuidados, saibam gerir os problemas de comportamento e evitar complicações, ganhem autonomia na vida diária, nos cuidados e nos procedimentos administrativos, e saibam gerir a medicação e a somatropina; o programa «En route vers l'autonomie», da filière AnDDI-Rares, é proposto aos doentes com deficiência intelectual ligeira na transição para a idade adulta [15].

Em França, a WSS dá direito à isenção das taxas moderadoras como afeção de longa duração fora da lista, pedida pelo médico assistente, pelo pediatra ou por outro especialista na criança e pelo médico assistente no adulto, e a família pode recorrer à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) para adaptar a escolaridade e os apoios médico-sociais e para obter prestações (AEEH na criança, AAH no adulto, PCH) e o cartão de mobilidade inclusão, com ajuda do serviço social [15]. Na infância, os recursos incluem os centros de ação médico-social precoce (até aos 6 anos), os centros médico-psicopedagógicos e médico-psicológicos e os serviços de educação especial e cuidados ao domicílio; a integração em creche ou ama é possível mesmo com gastrostomia, e a escolaridade vai do ensino regular com adaptações (planos individualizados e acompanhante de alunos com deficiência) às turmas de inclusão (ULIS) e aos institutos médico-educativos, em internato ou externato [15]. Na idade adulta, as soluções vão do emprego em meio ordinário, com ou sem reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência, ao meio protegido (ESAT, empresas adaptadas) e às estruturas de acolhimento (FAM, MAS, centros de dia), com serviços de apoio à vida social e médico-social (SAVS, SAMSAH) para quem vive em casa ou em lar [15]. Estas estruturas são próprias do sistema francês; noutros países recorre-se aos equivalentes nacionais.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A WSS transmite-se de forma autossómica dominante [1]. Na coorte de 104, 55,8% dos participantes tinham variante de novo confirmada, 12 tinham herdado a variante de um progenitor afetado, 10 tinham um progenitor negativo e o outro indisponível, e cerca de um quarto tinha herança indeterminada por indisponibilidade dos pais, adoção, morte, falta de cobertura do seguro ou outros motivos [8]. Na série francesa houve transmissão dominante em três famílias e mosaicismo numa família [9], e foi descrito um doente chinês em mosaico [51]. O diferencial recessivo com a síndrome de Suleiman-El-Hattab muda o risco de recorrência para 25% em cada gravidez dos mesmos pais, o que torna a confirmação molecular indispensável antes do aconselhamento (secção 6.5.8) [4]. O PNDS francês estima empiricamente o risco de recorrência para irmãos de um caso de novo em cerca de 1%, atribuível a mosaicismo germinativo ou somático parental, ambos já descritos, e sublinha que a expressividade pode variar dentro da mesma família [15].

8.2. Teste dos pais e em cascata

Num caso aparentemente esporádico recomenda-se o teste dos pais [1]. Uma história familiar negativa não é conclusiva sem avaliação clínica e teste dos pais, porque há familiares ligeiramente afetados não reconhecidos [1]. Na coorte de 104, uma variante missense foi herdada de um pai que só referiu dificuldades escolares quando questionado diretamente, e vários adultos foram diagnosticados durante a avaliação dos filhos [1, 8]. O DNA leucocitário pode não detetar todo o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo [1]. Foi descrito mosaicismo parental num progenitor clinicamente não afetado [1, 9]. Quando um progenitor é portador, os irmãos do probando podem ser testados; o teste de familiares adultos com dificuldades escolares ou dismorfia ligeira esclarece o risco reprodutivo.

8.3. Variabilidade intrafamiliar

A variabilidade intrafamiliar é a regra. Numa família da coorte de 104, uma mãe tinha seis filhos afetados, todos com atraso ponderal e dificuldades alimentares, com atraso do desenvolvimento variável e malformações estruturais apenas em alguns [1, 8]. Na família do Smith, o pai tinha ptose e hipoplasia do andar médio mais marcadas do que os filhos, e o pai e o filho mais novo tinham hipertricose apenas no dorso [24]. Em dois pares de irmãos com imunodeficiência de anticorpos, a mãe de um dos pares também tinha WSS [74]. Estes dados impedem prever a gravidade num filho a partir do fenótipo do progenitor.

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o DGPI são possíveis [1, 80]. O GeneReviews recomenda determinar o risco e discutir estas opções antes da gravidez, e oferecer aconselhamento aos jovens adultos afetados ou em risco; as perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Quando a variante surgiu de novo, o risco para uma nova gravidez dos pais é baixo mas não nulo, pelo mosaicismo germinativo, e o aconselhamento deve explicar esta possibilidade [1]. O PNDS francês propõe o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas aos casais com um filho afetado, mesmo com este risco baixo, conforme a idade gestacional, as práticas do centro e o desejo dos pais; para o adulto afetado, recomenda consulta de aconselhamento genético antes de qualquer projeto parental, que explique o risco de 50% e a incerteza sobre o fenótipo da criança, sobretudo neurológico, e, se o casal o desejar e o centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal concordar, diagnóstico pré-natal, com o DGPI, a doação de gâmetas e a adoção como alternativas [15].

8.5. Aconselhamento de menores e de adultos com deficiência intelectual

As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de menores; como o diagnóstico orienta a vigilância do crescimento, do coração, da coluna e do sistema imunitário (secção 11), o teste de um irmão com sinais ligeiros tem implicação clínica direta. Os adultos com WSS podem ter filhos afetados, e o aconselhamento reprodutivo deve ser adaptado ao seu nível de compreensão, com o apoio da família quando necessário [1, 8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência da WSS é desconhecida [1]. A Orphanet atribui a classe de prevalência «<1/1 000 000», validada, com base num estudo de casos coreano (Min Ko et al. 2017) e numa contagem de 84 casos mundiais; esta classe reflete casos publicados e não um estudo populacional [2, 52]. As contagens publicadas cresceram de cerca de 30 casos (literatura até meados da década de 2010) para quase 250 em 2022, 260 numa revisão até agosto de 2023 e 333 numa revisão de 2025 [1, 13, 14, 24]; a WSS Foundation refere uma comunidade de mais de 1 000 pessoas diagnosticadas [20]. O PNDS francês contava mais de 300 doentes publicados em 2022 e, citando o estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders) de 2017, situava KMT2A como o terceiro gene mais frequentemente atingido numa coorte de mais de 1 000 doentes com deficiência intelectual [15]. O estudo citado sequenciou o exoma de 4 293 famílias com perturbações graves do desenvolvimento, não restritas à deficiência intelectual, com meta-análise de mais 3 287 indivíduos, e KMT2A figurou entre os genes com mais variantes de novo patogénicas, a seguir a ANKRD11 e ARID1B; o dado mede a proporção de diagnósticos numa coorte selecionada e não a prevalência [102]. Estas contagens medem o diagnóstico e a publicação, não a frequência na população. A série francesa de Baer et al. mostrou que a WSS é mais frequente entre os doentes com deficiência intelectual do que se esperava [9], e as variantes de novo em KMT2A são mais frequentes do que o previsto em coortes de perturbações do neurodesenvolvimento [57]. A frequência das variantes em KMT2A numa coorte brasileira com suspeita de síndrome de deleção 22q11.2 e teste negativo (3 de 43) mede o rendimento do exoma num grupo selecionado, não a prevalência [45]. O subdiagnóstico em adultos é provável [1, 8].

9.2. Dados por região

Não foram descritas populações fundadoras nem variantes recorrentes por ascendência [8]. Em Portugal, Grangeia et al. (2020) descreveram dois doentes não aparentados, de 11 e 17 anos, com variantes frameshift novas, e salientaram que a hipertricose cubital numa criança com atraso de crescimento e do desenvolvimento deve fazer considerar a WSS; o GeneReviews cita este trabalho a propósito da polimicrogiria frontal bilateral [1, 70]. No Brasil, além do relato fundador de Steiner e Marques, o Projeto Crânio-Face Brasil identificou três doentes com variantes em KMT2A (c.6158+1del, nova; c.173dup e c.3241C>T, já descritas) entre 43 com suspeita de síndrome de deleção 22q11.2 e teste negativo; os três tinham perturbações do neurodesenvolvimento e dismorfia facial, dois tinham hiperatividade e ansiedade, dois sobrancelhas espessas e hipertricose dos membros inferiores, dois insuficiência velofaríngea, um cardiopatia congénita e um baixa estatura [23, 45]. A ausência de outros dados portugueses ou brasileiros nas fontes consultadas não demonstra que não existam.

9.3. Ascendência e fenótipo

A ascendência modifica a expressão de alguns traços. Na coorte de 104, a hipertricose foi menos frequente em indivíduos de ascendência africana e mais frequente nos de ascendência asiática; o lábio superior fino e a úvula bífida foram mais frequentes em indivíduos brancos e o arco de Cupido exagerado em indivíduos BIPOC; a ancestralidade foi autodeclarada, o que limita as conclusões [8]. As fotografias de doentes de várias origens publicadas nessa coorte e reproduzidas no GeneReviews (15 indivíduos de frente e perfil, grupos familiares e evolução com a idade) apoiam o reconhecimento clínico em populações diversas [1, 8]. As frequências de alguns traços na série chinesa diferiram das da série francesa [51].

9.4. Populações especiais

Nos recém-nascidos, as dificuldades alimentares e a hipotonia podem exigir sonda nasogástrica, e foram descritas complicações neonatais pouco habituais [1, 37]. Nos adultos, a informação é escassa e a maioria dos doentes descritos tem menos de 20 anos [58]. Na gravidez de uma mulher com WSS, aplica-se o que foi descrito na secção 7.9 [1]. Nos doentes com diagnóstico duplo, o fenótipo combina as duas doenças [8, 49].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability) [19]. A Wiedemann-Steiner Syndrome Foundation, com sede em Sacramento (EUA), dedica-se à educação, à comunidade e à investigação e mantém um programa de recolha de dados [1, 20]. O GeneReviews lista ainda a American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD), a Face Equality International (Reino Unido), o MedlinePlus e o registo CoRDS [1]. O Oxford Desk Reference indica a associação britânica Contact a Family para famílias com crianças com hipertricose sindrómica [80]. O registo Simons Searchlight inclui KMT2A [18].

Em França, o PNDS identifica como estruturas de referência os centros de referência e de competência «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» (filière AnDDI-Rares), organizados em seis regiões com centros coordenadores em Paris, Bordéus, Lille, Rennes, Dijon e Lyon, entre cujos sítios constitutivos estão Estrasburgo e Amiens, que redigiram o protocolo, e os centros «Déficiences intellectuelles de causes rares» (filière DéfiScience) [15]. Não existe associação francesa específica da WSS; o PNDS remete para um grupo de famílias em rede social («Syndrome Wiedemann-Steiner France»), para dois grupos americanos (um reservado a doentes e famílias, outro aberto a profissionais), para a WSS Foundation e para as organizações gerais UNAPEI, Fondation Maladies Rares, Alliance Maladies Rares e o fórum Maladies Rares Info Services, além do portal Orphanet [15]. O cartão de urgência «maladies rares» da WSS, do Ministério da Saúde francês e das filières, preenchido com o médico que segue o doente e transportado por ele, identifica a doença (ORPHA:319182), os contactos, as diretivas antecipadas, os riscos de primeira urgência e as particularidades do doente (secção 4.3) [15].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Stoyle et al. (2018), do Royal Manchester Children's Hospital, descreveram um rapaz de origem europeia branca, filho de pais não consanguíneos, nascido de parto normal às 39 semanas com 2,6 kg (−1,8 SDS), após restrição de crescimento intrauterino documentada na ecografia pré-natal [44]. Nos primeiros meses foram identificados refluxo vesicoureteral, hidronefrose e hidroureter ligeiros. Aos 2,2 anos foi avaliado por baixa estatura (75,5 cm, −4,1 SDS), desaceleração do crescimento e mau ganho ponderal (6,8 kg, abaixo de −6,3 SDS); aos 3,0 anos media 79,1 cm (−4,5 SDS) e pesava 9 kg (−4,6 SDS), muito abaixo da altura-alvo parental (174,0 cm, −0,4 SDS) [44].

A investigação excluiu má absorção; havia alergias à soja e ao ovo cru, e o rastreio de doença celíaca foi normal [44]. O IGF-1 estava baixo (20 µg/L; referência 28–247 µg/L para a idade), o que foi inicialmente atribuído ao baixo peso, e as restantes funções hipofisárias eram normais. A prova de estimulação com glucagon mostrou GH basal de 1,8 µg/L e pico de 3,3 µg/L (esperado acima de 7 µg/L). A RM mostrou uma adeno-hipófise hipoplásica e uma neuro-hipófise alongada até ao pedúnculo (ectopia minor), compatível com uma anomalia do desenvolvimento hipofisário. Segundo o protocolo local, não foi feita uma segunda prova de estimulação, porque a resposta anormal se associava a alterações radiológicas [44]. A Figura 1 do artigo mostra a curva de crescimento antes e depois da somatropina (A) e a RM hipofisária (B) (Figura 1 de Stoyle et al. 2018) [44].

O doente iniciou somatropina na dose de 25 µg/kg/dia, ajustada depois entre 25 e 30 µg/kg/dia. A velocidade de crescimento passou de 4,5 cm/ano antes do tratamento para 13,3 cm/ano no primeiro ano, e aos 8,1 anos media 124,3 cm (−0,8 SDS); o défice de GH manteve-se isolado [44]. Aos 7,5 anos tinham sido identificadas deficiência intelectual e PEA, e o exame revelou pestanas longas, sobrancelhas espessas e arqueadas, fendas palpebrais oblíquas para baixo e verticalmente estreitas, hipertelorismo, orelhas de implantação baixa, ptose e assimetria facial ligeira. Um painel de sequenciação de nova geração com 206 genes de deficiência intelectual identificou a variante heterozigótica NM_005933.4:c.7062del p.(Ser2355LeufsTer18), que corresponde no transcrito MANE a NM_001197104.2:c.7071del p.(Ser2358LeufsTer18) (NC_000011.10:g.118502963del); o estudo dirigido dos pais mostrou que era de novo, e a fenotipagem reversa confirmou a WSS [6, 44]. Em seis anos de seguimento, o IGF-1 e a proteína de ligação 3 do IGF (IGFBP-3) mantiveram-se na faixa normal, não houve efeitos adversos e o fenótipo da WSS não se alterou; à data da publicação, a altura final, o surto pubertário e a eventual evolução para défice hipofisário mais amplo eram desconhecidos [44].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, o diagnóstico da WSS só surgiu aos 7,5 anos, depois de anos de seguimento endócrino, porque a baixa estatura foi o sinal dominante, e o relato não menciona hipertricose. Segundo, a baixa estatura pode resultar de um défice de GH demonstrável por critérios auxológicos, bioquímicos e radiológicos, e responder à somatropina em dose de défice de GH (25 µg/kg/dia equivalem a 0,175 mg/kg/semana, dentro do intervalo de 0,16–0,24 mg/kg/semana do rótulo FDA para crianças com défice de GH, cujo máximo é 0,24 mg/kg/semana) [17, 44]. Terceiro, a relação entre défice de GH e WSS não está esclarecida: os próprios autores registam que, no seu centro, só 1 de 7 crianças com WSS tinha défice de GH confirmado, e que as provas de estimulação têm uma taxa elevada de falsos positivos [44]. A conduta do relato, com uma única prova de estimulação, seguiu o protocolo local; a recomendação dos autores de investigar a função hipofisária em todas as crianças com WSS e baixa estatura é mais ampla do que a de Sheppard et al., que recomendam avaliação do eixo da GH sem especificar o método [8, 44].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Desconhece-se se a esperança de vida está reduzida [1]. A coorte de 104 incluía 23 adultos, o mais velho com 43 anos, e o adulto mais velho descrito numa revisão tinha 45 anos [8, 13]. A mortalidade descrita relaciona-se com infeções, como num rapaz com infeções pulmonares recorrentes que morreu de sépsis [1, 77]. O prognóstico funcional depende sobretudo da deficiência intelectual, que é em geral ligeira a moderada: 17 dos 18 adultos com informação escolar completaram o ensino secundário, muitos com apoio, e alguns trabalham, ao passo que outros não adquiriram marcha ou linguagem [1, 2, 8]. As dificuldades alimentares melhoram em geral depois da infância e a hipotonia melhora com o tempo em alguns doentes [1]. Não foram registados cancros na coorte de 104, mas a dimensão e a idade da coorte não permitem excluir um risco aumentado; não há vigilância oncológica estabelecida e ela não deve ser inferida da literatura das leucemias com rearranjo somático de KMT2A [5, 8]. A altura final com e sem somatropina só é conhecida em poucos doentes [13, 44]. A ansiedade tende a aumentar com a idade [63]. O prognóstico a longo prazo continua mal definido, porque a maioria dos doentes descritos tem menos de 20 anos [58].

11.2. Vigilância

A vigilância baseia-se na Tabela 6 do GeneReviews, que indica intervalos, nas recomendações de Sheppard et al., que não indicam intervalos, e na Tabela 2 do PNDS francês, que fixa o ritmo das consultas médicas [1, 8, 15]. A frequência das consultas é individual, mas em geral semestral na primeira infância e anual a partir da idade escolar [1]. A vigilância da síndrome de Suleiman-El-Hattab, que acrescenta a RM cerebral e o ecocardiograma no diagnóstico, está na secção 6.5.11 [4].

A ecocardiografia, o ECG, a ecografia renal e pélvica e a imagem da coluna fazem-se na avaliação inicial (secção 7.1) e depois conforme a clínica, porque nenhuma das fontes define intervalos de repetição [1, 8]. O PNDS francês segue a mesma regra para o ecocardiograma e o ECG, que só repete perante sinais de alerta [15].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Wiedemann-Steiner é uma doença autossómica dominante do neurodesenvolvimento, causada por variantes heterozigóticas em KMT2A, gene que codifica uma metiltransferase da lisina 4 da histona H3 e cuja haploinsuficiência perturba a regulação epigenética de genes do desenvolvimento. A maioria das variantes surge de novo e é privada; as truncantes predominam e as missense concentram-se no domínio CXXC de ligação ao ADN. O quadro clínico combina atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual (97%), hipotonia, dificuldades alimentares e atraso ponderal na infância, baixa estatura, obstipação, hipertricose dos cotovelos, do dorso e da face, fácies com sobrancelhas espessas, pestanas longas e fendas palpebrais verticalmente estreitas, anomalias vertebrais cervicais, e com menor frequência cardiopatia, arritmia, anomalias geniturinárias, epilepsia, défice de GH e disfunção imunitária. A hipertricose cubital falta em cerca de 40% dos doentes, pelo que a sua ausência não exclui o diagnóstico.

O diagnóstico é molecular. O exoma com análise de CNV é a via mais usada; a episignatura de metilação ajuda a interpretar VUS e a investigar doentes com clínica sugestiva sem variante. O diferencial inclui sobretudo as síndromes de Kabuki, Rubinstein-Taybi, Cornelia de Lange e Coffin-Siris, a síndrome de deleção 22q11.2 e outras perturbações do neurodesenvolvimento com hipertricose. A síndrome de Suleiman-El-Hattab, recessiva e causada pela perda da taspase 1 que processa a KMT2A, distingue-se pela herança, pelas malformações da fossa posterior, pela cardiopatia septal frequente, pelo temperamento alegre e pela fácies com sinofris e plenitude periorbitária; não tem tratamento específico e os nove casos publicados não permitem conhecer a evolução na idade adulta.

Não existe tratamento modificador nem diretriz formal de sociedade científica internacional; o PNDS francês de 2022 é o único protocolo nacional e acrescenta um calendário de consultas, o hemograma inicial, o cartão de urgência e uma organização de cuidados centrada nos centros de referência. A gestão assenta numa avaliação inicial multissistémica (neurologia, coluna cervical, coração, rim e pelve, endocrinologia, imunologia, oftalmologia, sono e dentes), na intervenção precoce no desenvolvimento e no comportamento, e numa vigilância clínica em cada consulta, semestral na primeira infância e anual depois. A somatropina tem lugar no défice de GH documentado, com dados observacionais de resposta e vigilância da escoliose. O aconselhamento genético deve considerar o mosaicismo parental e os progenitores ligeiramente afetados. O resgate in utero dos fenótipos neurológicos num modelo murino indica uma possível janela terapêutica, ainda sem tradução clínica. O conhecimento da idade adulta, da altura final e do risco a longo prazo continua limitado pela juventude das coortes publicadas.

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