Síndrome de Weill-Marchesani, Displasias Acromélicas e Ectopia Lentis Isolada (ADAMTSL4)

Doenças da rede de microfibrilas da matriz extracelular que partilham a fibrilina-1 como eixo comum: a síndrome de Weill-Marchesani (microesferofaquia, ectopia lentis, glaucoma, baixa estatura e braquidactilia), as displasias geleofísica e acromícrica (baixa estatura acromélica com doença valvular e da via aérea na primeira) e a ectopia lentis isolada autossómica recessiva por ADAMTSL4.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Uma classe definida pela microfibrila

A síndrome de Weill-Marchesani (WMS), as displasias geleofísica (GD) e acromícrica (DA) e a síndrome de Myhre formam o grupo das displasias acromélicas, assim designado porque o encurtamento esquelético atinge sobretudo os segmentos distais dos membros, as mãos e os pés [5, 9]. A revisão de 2023 da Nosologia das doenças genéticas do esqueleto mantém este conjunto como grupo 17 e enumera nele as formas de GD ligadas a ADAMTSL2, FBN1 e LTBP3, as formas de DA ligadas a FBN1 e LTBP3, as quatro formas de WMS (FBN1, ADAMTS10, ADAMTS17 e LTBP2), a displasia de Myhre (SMAD4), a displasia acrocapitofemoral (IHH) e as acrodisostoses (PDE4D e PRKAR1A); a displasia tricorrinofalângica foi retirada do grupo e passou para as braquidactilias sindrómicas [5]. O atlas de Spranger e colaboradores descreve a GD, a DA, a WMS e a síndrome de Myhre como membros patogeneticamente aparentados de uma família de doenças com alteração da sinalização do fator de crescimento transformante β (TGFβ) ou da sua interação com a fibrilina [29]. As proteínas codificadas pelos genes da classe — fibrilina-1, as proteínas de ligação ao TGFβ latente (LTBP2 e LTBP3) e as metaloproteases e proteínas semelhantes da família ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs) — participam na montagem e no funcionamento das microfibrilas, que formam as fibras zonulares que suspendem o cristalino e que regulam a biodisponibilidade do TGFβ na cartilagem de crescimento, nas válvulas cardíacas e na via aérea [9, 10]. A mesma proteína, a fibrilina-1, produz na síndrome de Marfan um fenótipo «alto», com ectopia lentis, dolicostenomelia e aneurisma da aorta, e nas displasias acromélicas um fenótipo «baixo», com baixa estatura, mãos curtas e rigidez articular, o que levou à expressão «imagem em espelho» do Marfan [30, 31].

Este artigo trata a classe por inteiro. Inclui ainda a ectopia lentis isolada autossómica recessiva por ADAMTSL4, que não é uma displasia esquelética mas pertence à mesma família proteica (as proteínas semelhantes a ADAMTS, sem atividade catalítica) e é, depois de FBN1, a causa genética mais frequente de ectopia lentis não sindrómica na Europa [7, 32]. A síndrome de Marfan e as aortopatias hereditárias e a síndrome de Myhre surgem aqui no diagnóstico diferencial. A homocistinúria clássica é outra causa de ectopia lentis.

1.2. Marcos históricos

Georges Weill descreveu em 1932 a associação de ectopia do cristalino com malformações gerais, e Oswald Marchesani publicou em 1939 a combinação de braquidactilia e cristalino esférico congénito como doença sistémica [1]. Meyer e Holstein relataram em 1941 quatro irmãos, filhos de pais consanguíneos, com baixa estatura, esferofaquia com glaucoma e braquidactilia, e Probert descreveu em 1953 uma família com transmissão vertical em que notou a semelhança com a síndrome de Marfan [1, 2]. A forma dominante recebeu de Verloes e colaboradores, em 1992, a designação de síndrome GEMSS (glaucoma, ectopia lentis, microesferofaquia, rigidez e baixa estatura), a partir de uma família com três gerações afetadas [2]. Os sinónimos históricos «síndrome de esferofaquia-braquimorfia» e «displasmodistrofia mesodérmica congénita» continuam a aparecer na literatura [9].

A base molecular foi esclarecida por etapas. Wirtz e colaboradores ligaram em 1996 a forma dominante ao locus de FBN1 e Faivre e colaboradores identificaram em 2003 uma deleção em fase de 24 pares de bases neste gene [2, 33]. A forma recessiva foi mapeada em 19p13 em famílias libanesa e saudita (pontuação lod 5,99) e atribuída a ADAMTS10 por Dagoneau e colaboradores em 2004 [1, 34]. Morales e colaboradores descreveram em 2009 variantes bialélicas de ADAMTS17 em famílias sauditas com um quadro a que chamaram «semelhante a Weill-Marchesani», porque os doentes não tinham braquidactilia nem rigidez articular [3, 35]. Haji-Seyed-Javadi e colaboradores associaram em 2012 LTBP2 a uma família iraniana consanguínea [36]. Shah e colaboradores propuseram em 2014 que a combinação de microesferofaquia e baixa estatura com variantes num gene da WMS basta para o diagnóstico de WMS, sem o qualificativo «semelhante» [3].

Spranger e colaboradores descreveram a GD em 1971 numa carta à Lancet, onde propuseram o nome a partir de dois termos gregos que significam «feliz» e «natureza» (physis), pelo aspeto facial «bem-disposto» das crianças, e sugeriram tratar-se de uma mucopolissacaridose «focal» [4, 37, 38]. A excreção urinária de mucopolissacarídeos era normal, e estudos posteriores mostraram inclusões tipo lisossómico com coloração de glicoproteína neutra na pele, no fígado, na traqueia, na cartilagem e nas válvulas [4, 38]. O primeiro doente de Spranger foi reavaliado aos 48 anos por Legare e colaboradores, que documentaram nele as variantes de ADAMTSL2 [4, 39]. Le Goff e colaboradores identificaram ADAMTSL2 em 2008, a partir de quatro famílias consanguíneas de origem polinésia francesa, marroquina, argelina e paquistanesa, e em 2011 mostraram que variantes heterozigóticas no domínio TB5 da fibrilina-1 causam tanto a GD como a DA [40, 41]. McInerney-Leo e colaboradores acrescentaram LTBP3 em 2016 [42].

Maroteaux e colaboradores deram nome em 1986 à DA, a partir de seis casos esporádicos com face pouco dismórfica, mãos e pés muito curtos e entalhes característicos dos metacárpicos; observaram depois a doença numa mãe e num filho [11]. A síndrome de Moore-Federman, publicada em 1965 como «nanismo familiar e articulações rígidas», é hoje considerada a mesma entidade [5, 6].

A ectopia lentis et pupillae foi reconhecida como doença recessiva por Siemens em 1920 e por Franceschetti em 1927 [16]. Al-Salem descreveu em 1990 duas famílias árabes com ectopia lentis isolada recessiva, e Ahram e colaboradores identificaram em 2009, numa dessas famílias, uma variante sem sentido homozigótica de ADAMTSL4 [15, 43]. Christensen e colaboradores mostraram em 2010 que a ectopia lentis et pupillae de cinco famílias norueguesas resultava da mesma deleção de 20 pares de bases, demonstrando que a forma isolada e a forma com deslocação pupilar são expressões do mesmo gene [16, 44].

1.3. Definições operacionais

A ectopia lentis define-se como a deslocação do cristalino da sua posição normal por estiramento ou rotura das fibras zonulares, com perturbação visual aguda ou crónica [15]. A microesferofaquia é um cristalino pequeno e esférico, com diâmetro anteroposterior aumentado e diâmetro equatorial reduzido, cujo equador se vê com a pupila em midríase máxima [45, 46]. Na WMS não existem critérios diagnósticos de consenso; o diagnóstico assenta nos achados clínicos sugestivos e é confirmado pela identificação de variantes bialélicas em ADAMTS10, ADAMTS17 ou LTBP2, ou de uma variante heterozigótica em FBN1 [9]. Na maior série reunida, as anomalias oftalmológicas foram descritas como obrigatórias para o diagnóstico [21]. A GD e a DA também não têm critérios de consenso publicados; o diagnóstico clínico assenta na combinação de achados clínicos e radiológicos e o diagnóstico molecular no achado de variantes em ADAMTSL2, FBN1 ou LTBP3 [10]. O atlas de Spranger recomenda reservar a designação «displasia geleofísica» para a forma recessiva originalmente descrita, embora o OMIM e a Nosologia usem o termo para as três formas genéticas [5, 29]. As doenças oculares relacionadas com ADAMTSL4 formam um contínuo que vai da ectopia lentis isolada à ectopia lentis et pupillae e a anomalias minor sem deslocação pupilar [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A microfibrila, a zónula e o TGFβ

A fibrilina-1 é uma glicoproteína de cerca de 350 kDa, expressa de forma ubíqua, que se agrega em microfibrilas com cerca de 10 nm de diâmetro [10]. Tem uma estrutura modular com 46 a 47 domínios semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF), dos quais 42 a 43 ligam cálcio, intercalados com sete módulos de oito cisteínas (domínios TB, de TGFβ-binding protein-like), que existem apenas nas fibrilinas e nas LTBP, e contém sequências de ligação às integrinas α5β1, αvβ3 e αvβ6 [10]. As microfibrilas são o esqueleto não colagénico das matrizes moles e duras e controlam o armazenamento, a distribuição, a libertação e a ativação do TGFβ e das proteínas morfogenéticas do osso (BMP) produzidos localmente [10]. A fibrilina abunda na parede da aorta proximal e nas zónulas do cristalino, o que explica a convergência de ectopia lentis e aortopatia na síndrome de Marfan [47].

Nas displasias acromélicas, a alteração da rede microfibrilar e o aumento da biodisponibilidade do TGFβ foram demonstrados em fibroblastos de doentes [10, 26]. No estudo original de ADAMTSL2, o TGFβ total no meio de cultura de fibroblastos de doentes com GD era dez vezes superior ao dos controlos, e a fração ativa representava 85% e 92% do total, contra 7% nos controlos [10, 40]. Marzin e colaboradores propuseram que o excesso de TGFβ induza inflamação e fibrose aberrantes nas válvulas e na via aérea, apoiando-se na análise histológica de uma válvula mitral removida cirurgicamente, que mostrou acumulação de colagénio com fibrose grave a englobar as cordas tendinosas e sem depósito de glicosaminoglicanos [26]. Esta hipótese foi posta em causa em 2026: em fibroblastos de doentes com GD a secreção basal de TGFβ1 estava reduzida, a análise transcriptómica não mostrou ativação da via e a fosforilação das proteínas SMAD não diferia da dos controlos [48]. O mecanismo exato permanece, por isso, em discussão; o que é consistente entre os estudos é a desorganização da rede microfibrilar [10, 48]. O PNDS francês de 2021 relaciona ainda a hipertensão pulmonar destas displasias com a via TGFβ/ALK1/endoglina, a partir de modelos animais de hipertensão pulmonar sem relação com as displasias acromélicas e sem demonstração nos doentes [22].

2.2. Genes da síndrome de Weill-Marchesani

ADAMTS10 (19p13.2) e ADAMTS17 (15q26.3) codificam metaloendopeptidases de zinco da superfamília ADAMTS, com funções na formação, remodelação e degradação da matriz extracelular [9]. A proteína ADAMTS10 interage diretamente com a fibrilina-1 e promove a sua deposição na matriz de fibroblastos em cultura [9]. ADAMTS10 exprime-se na pele, nos condrócitos fetais e no coração fetal e adulto [1]. Uma variante no péptido-sinal de ADAMTS10 compromete a secreção da enzima completa, um efeito à distância descrito por Kutz e colaboradores num doente de 86 anos [1]. Em ratinhos, a inativação combinada de Adamts10 e Adamts17 causa letalidade pós-natal e encurtamento ósseo mais grave, com estreitamento da zona hipertrófica da placa de crescimento; a fibronectina e o colagénio VI foram identificados como potenciais substratos de ADAMTS17, e nos fibroblastos deficientes a deposição de fibronectina estava comprometida e a fibrilina-1 acumulava-se no interior da célula [49]. ADAMTS17 parece regular a secreção ou a montagem pericelular da matriz, enquanto ADAMTS10 atuaria em fases mais tardias [49].

LTBP2 (14q24.3) codifica uma proteína da matriz que se associa às microfibrilas com fibrilina-1; nos fibroblastos de doentes com WMS por LTBP2, a rede microfibrilar estava desorganizada [9]. A associação a WMS assenta numa única família iraniana consanguínea, homozigótica para a variante de sentido trocado V1177M, e continua assinalada como provisória no OMIM [12, 36]. As variantes de LTBP2 causam com mais frequência glaucoma congénito primário, microesferofaquia isolada e a síndrome de microesferofaquia e/ou megalocórnea com ectopia lentis, com ou sem glaucoma secundário (#251750) [9, 50].

FBN1 (15q21.1) causa a forma dominante da WMS. A primeira variante identificada na forma dominante foi uma deleção em fase de 24 pares de bases, na família descrita por Gorlin [2, 33]. O GeneReviews contabilizava em 2020 nove probandos com WMS por FBN1, três deles com deleções ou duplicações detetáveis apenas por métodos de dosagem [9]. Na série de 61 doentes publicada em 2024, os doentes com variante de FBN1 no domínio TB5 eram significativamente mais baixos do que os que tinham variantes de FBN1 fora desse domínio (p = 0,0040) [21].

O mecanismo preciso das variantes da WMS não está esclarecido [9]. Os dados de ratinho para ADAMTS17 apontam para falha da sinalização BMP dependente das microfibrilas na placa de crescimento: no ratinho Adamts17-nulo a zona hipertrófica é mais curta, há mais fibrilina-2 e menos SMAD1 fosforilado, e a diferenciação terminal dos condrócitos é restaurada com BMP [51].

2.3. Genes das displasias geleofísica e acromícrica

ADAMTSL2 (9q34.2) codifica uma glicoproteína semelhante a ADAMTS, sem atividade enzimática, cuja parceira identificada é a LTBP1, proteína que armazena o TGFβ latente na matriz [10]. As proteínas mutadas são sintetizadas e mantêm níveis intracelulares normais, mas a sua concentração extracelular está reduzida, o que sugere enrolamento anómalo com secreção deficiente [10]. O mecanismo é de perda de função [10]. Nunca foi descrito um doente com dois alelos sem sentido, o que sugere letalidade embrionária; os doentes têm duas variantes de sentido trocado ou uma de sentido trocado e uma sem sentido, distribuídas por todo o gene [10, 26]. Uma deleção de 30 pares de bases no módulo rico em glicanos N-ligados foi descrita e é detetável por sequenciação [10]. Em ratinhos, a variante de doente p.D167N reproduz a sobrevida reduzida, a baixa estatura, o encurtamento da placa de crescimento, a displasia valvular aórtica e a obstrução brônquica da doença humana [52].

Na GD e na DA por FBN1, todas as variantes conhecidas são de sentido trocado e situam-se nos exões 41 e 42, que codificam o domínio TB5 [10, 11, 13]. Este domínio tem oito cisteínas unidas por quatro pontes dissulfureto, essenciais para o enrolamento da proteína [10]. Metade das variantes cria ou elimina uma cisteína [10]. O mecanismo é dominante negativo [10]. Os fibroblastos dos doentes têm menos microfibrilas e uma rede microfibrilar desorganizada [10]. O mesmo domínio pode dar o fenótipo oposto: num laboratório nacional francês que estudou mais de 5000 probandos com suspeita de Marfan desde 1996, cinco doentes com Marfan clássico tinham variantes em fase no domínio TB5, uma delas num aminoácido antes implicado em GD [30].

LTBP3 (11q13.1) codifica uma proteína da família LTBP, com 13 repetições semelhantes a EGF e quatro domínios TB, incorporada na matriz através da fibrilina-1 e envolvida na secreção, captura e ativação do TGFβ [10]. As variantes heterozigóticas associadas à GD desorganizam a rede microfibrilar, mas a sinalização do TGFβ não está aumentada [10]. LTBP3 tem duas doenças com heranças diferentes: a forma dominante (GD3 e DA) e a forma recessiva, com anomalias dentárias e baixa estatura (#601216), também designada braquiolmia com amelogénese imperfeita [10, 51]. Foram descritas dilatação da raiz da aorta e prolapso mitral em irmãos com a forma recessiva e variantes raras em coortes de aneurisma da aorta torácica; trata-se de uma associação proposta em séries pequenas, não curada nem incluída nas diretrizes de aortopatia [51].

2.4. ADAMTSL4 e a zónula

ADAMTSL4 (1q21.2) tem várias isoformas; o transcrito de referência MANE é NM_019032.6, cuja numeração coincide com a de NM_019032.4 usada no GeneReviews, e a isoforma mais longa tem 1097 aminoácidos (NP_061905.2) [7, 53]. A proteína não tem domínio de metaloprotease e é, portanto, cataliticamente inativa; contém sete repetições de trombospondina tipo 1, um módulo rico em cisteína, um domínio espaçador e um domínio PLAC, é secretada e glicosilada, co-localiza com a fibrilina-1 e aumenta a sua deposição [7]. No olho exprime-se na íris, no corpo ciliar e no epitélio pigmentar da retina; no ratinho, a expressão é intensa no equador do cristalino, onde se inserem as fibras zonulares [7]. O ratinho sem Adamtsl4 desenvolve desinserção zonular e desdiferenciação do epitélio pigmentar, e o modelo explica a doença humana pela montagem deficiente da fibrilina-1 em microfibrilas e, sobretudo, pela fixação deficiente das microfibrilas ao cristalino [7]. A maioria das variantes patogénicas introduz um codão de terminação prematuro; algumas são de sentido trocado em regiões críticas, como p.(Arg746His) na primeira repetição de trombospondina [7].

2.5. Espetro de variantes e variantes fundadoras

A deleção norueguesa de ADAMTSL4 tem um ancestral comum estimado em cerca de 150 gerações, isto é, cerca de 4000 anos [16]. Na Noruega ocidental, 3 de 190 dadores de sangue eram heterozigóticos, o que corresponde a uma frequência de homozigóticos de cerca de 1/16 000, com intervalo de confiança largo; num estudo alemão, 2 de 360 indivíduos eram portadores [7]. Nos judeus bucharianos a frequência de portadores de c.2594G>A de 1/48 prevê cerca de 1/9000 homozigóticos [7].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Na WMS, o GeneReviews de 2020 não reconhecia correlações genótipo-fenótipo, pela escassez de casos [9]. A série de 2024 mostrou que o domínio TB5 de FBN1 se associa a estatura mais baixa [21]. A revisão de 128 casos de Faivre e colaboradores encontrou diferenças de frequência entre formas recessivas e dominantes: microesferofaquia em 94% e 74%, ectopia lentis em 64% e 84%, limitação articular em 49% e 77% e anomalias cardíacas em 39% e 13%, respetivamente [1, 59]. Entre os doentes com ADAMTS17, a microesferofaquia e a baixa estatura foram constantes, enquanto a braquidactilia, a rigidez, o glaucoma, a catarata e as alterações cardíacas foram inconstantes [3]. Numa revisão de 19 doentes com ADAMTS10, a microesferofaquia e a miopia elevada estavam presentes em todos, o glaucoma em 47,4% e a cardiopatia em 55,6% dos 18 casos publicados antes [55].

Na GD e na DA, a coorte do Hospital Necker mostrou que a valvulopatia era mais provável com variantes de FBN1 que envolvem uma cisteína (43% contra 0%, p = 0,0072), que a displasia valvular mitral predominava com FBN1 e a estenose pulmonar com ADAMTSL2, e que os 13 doentes com desfecho cardiorrespiratório grave tinham variantes de ADAMTSL2, variantes de FBN1 com cisteína ou variantes de splicing ou de perda do codão de terminação de LTBP3; nenhum doente com bom desfecho tinha variante de FBN1 envolvendo cisteína [26]. Uma coorte chinesa de 14 doentes com variantes TB5, integrada com 52 publicados, estimou a mortalidade em 29,6% (IC 95% 15,9–48,5%) na GD2 e em 4,0% (0,7–19,5%) na DA (p = 0,038), e associou as substituições de cisteína ou de resíduos aromáticos a maior mortalidade (p < 0,001) [58]. Os doentes com ADAMTSL2 e com FBN1 não diferem clinicamente nos traços principais [10, 26]. Na série de Allali e colaboradores, a marcha em pontas dos pés foi registada em 88% dos doentes com ADAMTSL2 e em 18% dos que não tinham variantes neste gene, e a dismorfia facial foi mais frequente com ADAMTSL2, enquanto a baixa estatura era mais grave nos doentes sem ADAMTSL2 [4, 60]. Os doentes com GD por LTBP3 não tiveram valvulopatia até à data, mas dois morreram de insuficiência respiratória na primeira infância [10, 14].

Na doença por ADAMTSL4 não há correlações clinicamente úteis; a mesma variante causa ectopia lentis isolada ou ectopia lentis et pupillae, e o fenótipo varia na família e entre os dois olhos do mesmo doente [7]. Na série europeia de 2026, todos os casos de ectopia lentis et pupillae eram portadores de c.767_786del [23].

2.7. Herança, penetrância e doenças alélicas

A WMS por FBN1, a GD por FBN1 ou LTBP3 e a DA são autossómicas dominantes; a WMS por ADAMTS10, ADAMTS17 e LTBP2, a GD por ADAMTSL2 e a doença ocular por ADAMTSL4 são autossómicas recessivas [7, 9, 10]. A penetrância da WMS é considerada completa, com expressividade variável na família e entre famílias [9]. Na GD dominante não foi descrita penetrância reduzida [10]. Alguns heterozigóticos de formas recessivas da WMS foram descritos com manifestações ligeiras, mas os portadores são em regra assintomáticos [1, 9]. A ectopia lentis et pupillae teve em famílias isoladas uma aparente transmissão dominante, mais provavelmente explicada por pseudodominância [16].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Weill-Marchesani

Fontes de dados. O conhecimento clínico da WMS provém de três tipos de fontes: a revisão de 128 casos publicados até 2003 (57 recessivos, 50 dominantes e 21 esporádicos), a maioria sem confirmação molecular [1, 59]; o GeneReviews de 2020, que reúne a experiência clínica dos autores [9]; e a série francesa de 2024, com 18 doentes novos e 43 publicados, todos com variante patogénica identificada (21 ADAMTS17, 19 FBN1, 19 ADAMTS10 e 2 LTBP2) [21]. As frequências destas fontes não são comparáveis entre si, porque os critérios de inclusão e as épocas diferem.

Olhos. As anomalias oculares são a marca da síndrome e, na série de 2024, estavam presentes em todos os doentes, com esferofaquia em 42/61 e ectopia lentis em 39/61 [21]. O problema ocular é reconhecido, em média, aos 7,5 anos [9]. A microesferofaquia causa miopia lenticular, habitualmente o primeiro achado, que se distingue da miopia axial por o comprimento axial do olho ser normal ou curto [9, 51, 55]. A ectopia lentis desloca o cristalino em regra para baixo [9]. O glaucoma é a complicação mais grave e pode levar à cegueira; resulta sobretudo de bloqueio pupilar, por deslocação anterior do cristalino esférico ou por luxação para a câmara anterior [9]. Os mecanismos descritos incluem o deslocamento anterior da íris pelo cristalino esférico com sinéquias anteriores periféricas e encerramento do ângulo, o aumento do contacto iridocristaliniano com bloqueio pupilar, a disgenesia do ângulo e a hiperplasia do corpo ciliar [55]. Numa série indiana de 159 olhos de 80 doentes com microesferofaquia (18 com WMS e 3 com Marfan), o glaucoma estava presente em 51% dos olhos, a idade média era de 20 ± 13 anos, o erro refrativo médio de −13,5 ± 5,5 dioptrias e a pressão intraocular (PIO) média de 27,7 ± 11,1 mmHg; o ângulo estava fechado em 75% e aberto em 25%, havia subluxação em 53 olhos e luxação em 14, e cerca de 20% dos olhos estavam cegos por glaucoma à apresentação e 30% na última observação [62]. A perda de visão é mais precoce e mais grave do que noutras síndromes de luxação do cristalino, e um traumatismo contuso pode precipitar a luxação e o bloqueio pupilar [9]. A espessura corneana central está aumentada (622,07 ± 26,13 μm em 14 doentes, contra 549,97 ± 25,78 μm em 40 controlos), o que leva a sobrestimar a PIO medida por aplanação [9, 55]. Foram descritos, em casos isolados, liquefação vítrea pré-senil numa família dominante, tortuosidade vascular retiniana, retinopatia pigmentar numa adolescente de 14 anos e disfunção endotelial corneana com glaucoma avançado numa mulher de 30 anos [9]. Dois irmãos chineses de 32 e 42 anos com variantes de ADAMTS17 tinham miopia elevada, ectopia lentis e glaucoma secundário, além de baixa estatura e braquidactilia [63]. Em 2026 foram publicadas luxações posteriores do cristalino na WMS por LTBP2, uma delas espontânea e outra com descolamento de retina regmatogéneo [64, 65].

Crescimento. A baixa estatura foi descrita em todos os doentes no GeneReviews, com desaceleração do crescimento nos primeiros anos de vida, e a altura adulta situa-se entre 142 e 169 cm nos homens e entre 130 e 157 cm nas mulheres [9]. Na série molecular de 2024, a baixa estatura estava presente em 73% dos doentes, entre −2,2 e −5,5 desvios-padrão (DP), e era mais acentuada com variantes TB5 de FBN1 [21]. Em várias famílias com ADAMTS17 a estatura baixa foi o único achado sistémico [3]. Não há dados sobre a eficácia da hormona de crescimento na WMS [9].

Sistema músculo-esquelético. Os achados incluem braquidactilia, metacárpicos curtos, articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proeminentes, rigidez progressiva dos dedos, punhos, ombros, ancas, joelhos e tornozelos e uma constituição pseudomuscular [9]. A radiologia mostra ossos tubulares longos encurtados, idade óssea atrasada e falanges proximais largas [9]. Foi descrita osteoporose num homem de 28 anos com 130 cm [1].

Coração e vasos. As anomalias cardíacas são frequentes: canal arterial persistente, estenose pulmonar, estenose aórtica (incluindo estenose subvalvular fibromuscular) e prolapso mitral [1, 9]. Kojuri e colaboradores encontraram intervalo QTc superior a 0,46 s em 3 de 6 doentes e prolapso mitral em 3 [1]. Numa família de três gerações com WMS por FBN1 foram descritos aneurisma da aorta torácica e dissecção de artéria cervical [9]. Na série de 2024, 10 de 61 doentes tinham valvulopatia [21]. A revisão de 2003 registou anomalias cardíacas em 39% dos casos recessivos e em 13% dos dominantes [59].

Pele, desenvolvimento e outros. A pele é tensa, com pregas espessadas [9]. A deficiência intelectual foi registada em 11% a 17% dos doentes e é sempre ligeira [9]. O doente mais idoso documentado tinha 86 anos, com glaucoma grave que o deixou cego e intelecto normal [1]. Foram descritos casos de estenose traqueal na WMS; a hepatomegalia, frequente na GD, não faz parte do quadro [22].

3.2. Displasia geleofísica

Fontes de dados. Cerca de 100 doentes foram publicados: 51 em duas coortes francesas (Allali 2011 e Marzin 2021) e os restantes em relatos de caso [10]. A coorte do Hospital Necker de 2008 a 2018 incluiu 22 doentes com GD (12 ADAMTSL2, 8 FBN1, 2 LTBP3), com idade média de 12,3 anos, dos quais 8 tinham morrido [26]. A Tabela 3.1 resume as frequências do GeneReviews de 2024, que integram essa coorte.

Tabela 3.1. Frequência das manifestações da displasia geleofísica [10]

Período pré-natal e crescimento. Na coorte do Necker, 70% dos doentes com GD tinham sinais ecográficos pré-natais (polihidrâmnios em 10, ossos longos curtos em 8, restrição de crescimento em 6, em média às 31,5 semanas), mas nenhum diagnóstico foi feito antes do nascimento [26]. Rosser e colaboradores não viram encurtamento dos membros na ecografia antes das 28 semanas [4]. Cerca de 40% a 45% têm comprimento ao nascer abaixo do percentil 5 [10, 26]. A altura final fica 3 a 6 DP abaixo da média, com perímetro cefálico normal e macrocefalia relativa [10]; na coorte do Necker a estatura média era de −4,6 DP e os quatro adultos mediam 115 e 143 cm (homens) e 130 e 137 cm (mulheres) [26]. O atlas de Spranger indica alturas adultas entre 140 e 150 cm [29]. O PNDS, a partir da mesma coorte, refere peso e comprimento ao nascer normais em 60% dos doentes com GD ou DA, com peso ao nascer em torno do percentil 30 e comprimento em torno do percentil 15 na GD, e atraso de crescimento instalado no primeiro ano de vida em todos; o perímetro cefálico é sempre normal e a idade óssea está sempre atrasada [22].

Face e pele. A face é redonda e cheia, com nariz curto e narinas antevertidas, ponte nasal larga, fendas palpebrais oblíquas para cima, filtro longo e liso, lábio superior fino e boca larga com comissuras elevadas, e torna-se mais grosseira com a idade [10, 38]. A pele é espessa e tensa [10]. A voz pode ser aguda [29]. O PNDS acrescenta o hipertelorismo e descreve fendas palpebrais estreitas [22].

Sistema músculo-esquelético. As mãos e os pés são muito curtos desde o nascimento, e a limitação articular progressiva com o espessamento cutâneo leva a marcha em pontas dos pés, contraturas das grandes articulações e limitação dos punhos e das mãos [10]. A radiologia mostra ossos tubulares curtos e largos nas mãos e nos pés, falanges proximais largas, epífises em cone, epífises femorais pequenas ou displásicas, idade óssea muito atrasada, corpos vertebrais ovoides e, em alguns doentes, sela turca em J; os metacárpicos com ponta proximal e as falanges «em bala» lembram a disostose múltipla [29, 38]. A displasia da anca, a osteocondrite e a síndrome do túnel cárpico são complicações frequentes [10]; no conjunto da coorte do Necker (GD e DA), a displasia da anca atingiu 70%, a osteocondrite 43% e o túnel cárpico 35% [26]. A rigidez começa pelas extremidades, com perda progressiva da mobilidade dos dedos; segue-se a marcha em pontas dos pés, por tendão de Aquiles curto e infiltrado, e depois o envolvimento dos cotovelos e dos ombros; a síndrome do túnel cárpico surge sobretudo na idade adulta [22]. A estática da coluna pode mostrar hiperlordose lombar ou escoliose, que o PNDS manda interpretar com os parâmetros pélvicos (incidência pélvica e declive sagrado), porque a lordose pode compensar um flexo das ancas [22]. Entre os sinais radiológicos, o PNDS enumera ainda a coxa vara ou valga com displasia da anca, a cabeça femoral pequena, por vezes com entalhe interno, e uma platispondilia moderada [22].

Coração. O espessamento valvular é pós-natal e torna-se evidente no primeiro ano de vida [10]. Na coorte do Necker, 15 de 22 doentes (68%) tinham valvulopatia: estenose pulmonar em 8/15, insuficiência mitral em 5/15, estenose mitral em 5/15 e estenose aórtica em 4/15, com envolvimento multivalvular em 23% [26]. Distinguiram-se dois perfis: valvulopatia estável, detetada em média aos 2,8 anos (1 a 10 anos), e valvulopatia rapidamente progressiva, iniciada no primeiro ano e responsável por insuficiência cardíaca precoce; dos nove doentes com doença progressiva, seis fizeram substituição valvular (quatro no primeiro ano de vida), três foram considerados sem condições cirúrgicas e cinco morreram [26]. O defeito do septo auriculoventricular ocorreu em 3 de 22 [26]. Em séries mais antigas, todos os sobreviventes tinham envolvimento cardíaco, por vezes ligeiro [38]. A válvula aórtica bicúspide foi descrita em dois irmãos [4]. O PNDS ordena as lesões, por frequência decrescente, em mitral, pulmonar, aórtica e tricúspide, ordem retirada de uma série familiar saudita e diferente da distribuição da coorte do Necker, em que a estenose pulmonar foi a lesão mais frequente; descreve também obstrução intraventricular esquerda e disfunção diastólica ventricular, e indica que cerca de 30% a 40% das crianças com valvulopatia acabam por ser operadas [22, 26].

Pulmão e hipertensão pulmonar. A hipertensão pulmonar crónica ou aguda, multifatorial (valvulopatia mitral, doença intersticial e obstrução da via aérea), surgiu em 40% e pode flutuar, agravada por infeção ou pela cirurgia [10, 26]. Todos os doentes com valvulopatia progressiva tinham insuficiência respiratória grave com doença intersticial crónica na tomografia, e a capacidade pulmonar total era inferior a 50% nos dois em que foi medida; houve também doença restritiva sem explicação [26]. A asma ocorre em 30% a 40% [10].

Via aérea e ouvido. A obstrução multinível da via aérea (estenose laríngea ou traqueal, laringomalácia, traqueomalácia, broncomalácia) foi detetada em 30%, sobretudo no primeiro ano, muitas vezes na sequência de uma falha de extubação, e tende a progredir; na coorte do Necker causou quatro mortes apesar do tratamento endoscópico [10, 26]. As estenoses são lesões inflamatórias ativas que qualquer estímulo pode agravar [26]. A hipoacusia de condução intermitente resulta de otites recorrentes e de hipertrofia adenoideia; a apneia obstrutiva do sono acompanha a hipertrofia adenoideia [10, 26]. As estenoses são, no início, inflamatórias e granulomatosas; o aparecimento de uma lesão laringotraqueal evolutiva marca uma viragem no curso da doença e é um fator de mau prognóstico, e a evolução na idade adulta continua mal descrita [22]. A hipertrofia adenoamigdalina não é específica, mas tem maior repercussão nestas crianças pelo seu morfótipo, e a apneia do sono deve ser procurada cedo [22].

Olhos. Os erros refrativos (hipermetropia, miopia, astigmatismo) atingem cerca de 40% das crianças [10]. Foi descrito edema da papila sem hipertensão intracraniana (pseudopapiledema) em doentes assintomáticos; um doente da coorte do Necker tinha hipertensão intracraniana e precisou de derivação ventriculoperitoneal aos 10 anos [26]. Glaucoma, espessamento da córnea e do cristalino, paralisia do olhar vertical e microesferofaquia num adulto foram relatados de forma ocasional [29, 38]. Relatos de 2026 acrescentaram drusas do disco ótico com disfunção das células ganglionares numa criança de 3 anos com FBN1, e glaucoma bilateral com ectasia corneana semelhante a queratocone numa mulher de 29 anos com ADAMTSL2 [66, 67]. O PNDS refere também estrabismo e síndrome de Brown, considera o pseudo-edema papilar uma complicação rara da GD e da DA e cita uma criança de 9 anos com GD e glaucoma bilateral de ângulo fechado, tratada com iridotomia laser YAG bilateral e, por persistência da hipertensão ocular, com trabeculectomia com mitomicina C (0,2 mg/mL durante 2 minutos), estável 3 anos depois [22].

Fígado e outros órgãos. A hepatomegalia ocorre em cerca de 40%, não se acompanha de doença hepática e relaciona-se em parte com a insuficiência cardíaca direita [10]. Foi relatada cirrose com hipertensão portal num homem de 76 anos com GD por FBN1, sem outra causa identificada; os autores não puderam estabelecer relação causal [68]. Dois doentes tinham hipotiroidismo [10]. O intelecto é normal [10]. Não há perturbação do desenvolvimento pubertário; um atraso ligeiro da linguagem pode acompanhar a surdez de condução por otite seromucosa e recupera depois do tratamento da surdez [22].

Prognóstico natural. Cerca de um terço das crianças morre antes dos 5 anos, por uma combinação de doença cardíaca, da via aérea e pulmonar [10]. O doente vivo mais velho conhecido tem 62 anos [10]. O primeiro doente de Spranger, reavaliado aos 48 anos, tinha voz aguda, pele espessa, pectus excavatum, contraturas múltiplas que o obrigavam a usar andarilho, doença pulmonar restritiva grave e progressiva, cataratas precoces e hipoacusia moderada a grave; o seu quociente de inteligência de 74 na infância tinha dado lugar a uma função cognitiva quase normal na idade adulta [4, 39]. O PNDS francês dá um número próximo, com morte antes dos 6 anos em 30% dos casos [22].

3.3. Displasia acromícrica

A DA manifesta-se na primeira infância por baixa estatura, com comprimento ao nascer normal e queda progressiva dos percentis [6, 11]. A face é redonda, com sobrancelhas bem definidas, pestanas longas, fendas palpebrais estreitas, nariz curto e bulboso com narinas antevertidas, filtro longo e proeminente, lábios grossos e boca pequena; a dismorfia atenua-se no adulto [6, 11]. A voz é rouca e a constituição pseudomuscular [11]. As mãos e os pés são desproporcionadamente curtos, com limitação articular sobretudo dos dedos [6]. A radiologia mostra o entalhe interno do segundo metacárpico, o entalhe externo do quinto metacárpico e o entalhe interno da cabeça femoral, além de idade óssea atrasada e epífises femorais pequenas e arredondadas na infância [6, 11]. Na série de 22 doentes de Faivre e colaboradores, a altura adulta média era de 130 cm [11]; o atlas indica 115 a 140 cm [6]; na coorte do Necker a estatura média era de −5,2 DP e os adultos mediam 119, 122 e 134 cm (mulheres) e 140 cm (homem) [26]. Os entalhes metacárpicos resultam do espessamento dos tendões que aí se inserem e podem ver-se desde o primeiro ano; numa série de nove doentes com variantes de FBN1 (5 a 64 anos), as epífises em cone e o entalhe do 5.º metacárpico atenuaram-se com a idade, enquanto o entalhe interno da cabeça femoral persistiu no adulto [22].

O prognóstico vital é bom, mas a doença não se limita ao esqueleto [26]. São frequentes as otites, as complicações traqueais e respiratórias, a hipertrofia adenoideia, a apneia obstrutiva do sono e a síndrome do túnel cárpico, diagnosticada em média aos 30 anos [6, 26]. Numa série de 22 doentes de 15 famílias, 4 tinham cardiopatia não progressiva (2 com válvula aórtica bicúspide e 2 com comunicação interauricular) e 8 de 20 tinham miopia [10]. Na coorte do Necker, 2 de 16 tinham espessamento mitral não progressivo, detetado aos 6 e aos 40 anos; houve doença pulmonar restritiva sem explicação, episódios de insuficiência respiratória aguda com hipertensão pulmonar desencadeados por infeção aos 50 anos e uma morte aos 6 anos por edema pulmonar agudo com hipertensão pulmonar após endoscopia rígida [26]. Na série chinesa de variantes TB5, o envolvimento cardiopulmonar (50%) limitou-se aos doentes com GD2 [58]. Na mesma coorte, 7 dos 16 doentes com DA tinham perturbação obstrutiva de tipo asmático e 7 dos que fizeram provas funcionais tinham síndrome restritiva; houve dois episódios de hipertensão pulmonar, associados a edema pulmonar e a infeção viral, e podem existir comunicações interauriculares ou interventriculares [22].

3.4. Doença ocular por ADAMTSL4

A doença manifesta-se cedo: na série europeia de 41 doentes de 32 famílias, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 1,3 anos, e de 0,5 anos nos que tinham ectopia lentis et pupillae, que eram um terço [23]. Numa comparação britânica de 16 doentes com ectopia lentis isolada, a idade mediana ao diagnóstico foi de 2 anos com ADAMTSL4 e de 35 anos com FBN1 (p < 0,01) [32]. A luxação pode estar presente ao nascer; nas formas ligeiras só é reconhecida na idade adulta [7].

O cristalino desloca-se em qualquer direção por perda de fibras zonulares sem trauma prévio, pode ser esferofáquico ou ter coloboma, e acompanha-se de iridodonese [7]. Na série europeia, a subluxação foi sobretudo inferior (cerca de 33%) e as zónulas estavam ausentes na maioria dos olhos [23]. Quando a pupila se desloca, o cristalino vai em sentido oposto [7]. Os sinais irianos incluem processos irianos aumentados com ângulo anómalo, câmara anterior profunda, íris fina e plana sem criptas com transiluminação, fibrose peripupilar com má resposta aos midriáticos e membrana pupilar persistente [7, 16].

Os erros refrativos dominam o quadro. A hipermetropia (+5 a +15 dioptrias) surge quando o cristalino sai do eixo visual e o olho fica funcionalmente afáquico; a miopia (−5 a mais de −15 dioptrias) resulta do crescimento axial, da esferofaquia ou do coloboma; o astigmatismo é muitas vezes elevado [7]. O equivalente esférico médio na série europeia foi de −10,27 dioptrias, e o comprimento axial médio na série britânica foi de 27,54 mm com ADAMTSL4, contra 22,74 mm com FBN1 (p < 0,01) [23, 32]. A anisometropia e os erros não corrigidos levam a ambliopia, cujo risco é máximo quando o bordo do cristalino fica a 0,3–2,3 mm do centro da pupila [7].

A catarata é precoce: numa série norueguesa, todos os afetados com mais de 45 anos tinham sido operados [7, 16]. A PIO está elevada em 20% a 25% dos doentes, e a subluxação anterior pode provocar uma subida aguda; a espessura corneana central mediana de 589 μm (528–630) explica em parte que poucos doentes tenham lesão glaucomatosa do nervo ótico [7]. O descolamento da retina é mais frequente do que na população geral, por vezes como complicação da cirurgia do cristalino [7]. A deslocação do cristalino e a catarata progridem; a deslocação pupilar é estável [7]. A acuidade visual vai da perceção luminosa a 10/10, e alguns doentes com pupilas muito deslocadas veem normalmente [7].

A doença é em regra isolada; alguns doentes tiveram craniossinostose, pé plano, pectus carinatum, escoliose ou laxidez articular [7]. Na série norueguesa a estatura era normal, o ecocardiograma (em dois doentes) e a homocisteína plasmática (em dois) eram normais e não havia traços de Marfan nem de WMS [16].

3.5. Formas raras da classe

A deleção contígua de ADAMTS17 e CERS3 em 15q26.3 associa as manifestações da WMS (baixa estatura, braquidactilia com rigidez, microesferofaquia, ectopia lentis e displasia mitral) a membrana de colódio ao nascer e ictiose generalizada, esta atribuída à perda parcial de CERS3 [3, 61]. A WMS por LTBP2 inclui, na família iraniana original, irmãos com estenoses pulmonar e aórtica, braquidactilia e rigidez sem achados oculares, o que sugere expressividade variável [12]. Na GD por LTBP3, uma mãe precisou de traqueostomia de urgência após falha de intubação para cesariana, por estenose subglótica pré-existente [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. Polihidrâmnios, ossos longos curtos e restrição de crescimento no terceiro trimestre surgem em grande parte dos fetos com GD, mas não são específicos e não permitiram diagnóstico pré-natal em nenhum caso da coorte do Necker [26]. O encurtamento dos membros pode não ser visível antes das 28 semanas [4, 29]. Foi publicado em 2026 um diagnóstico pré-natal de GD1 numa família com translucência da nuca aumentada recorrente e hidrocefalia [69].

Recém-nascido e lactente. Mãos e pés pequenos ao nascer, face cheia, rigidez dos dedos, estridor, falha de extubação, sopro cardíaco ou insuficiência cardíaca no primeiro ano, hepatomegalia e otites recorrentes devem levar a considerar GD [10, 26]. A deslocação congénita da pupila, uma íris plana com transiluminação ou um cristalino deslocado ao nascer sugerem doença por ADAMTSL4 [7]. O PNDS resume o motivo de suspeita mais comum na GD e na DA: atraso de crescimento instalado no primeiro ano de vida, com perímetro cefálico conservado, mãos e pés curtos e a dismorfia própria de cada entidade; no período neonatal, as complicações cardiorrespiratórias podem ser o primeiro sinal da GD [22].

Idade pré-escolar e escolar. Na WMS, o sinal de apresentação é muitas vezes a miopia elevada e progressiva numa criança baixa com mãos curtas; isolada, esta miopia é facilmente mal interpretada, e alguns doentes com ADAMTS17 foram diagnosticados como miopia elevada isolada ou glaucoma primário de ângulo fechado [51, 55]. Uma criança com mãos e pés curtos, rigidez articular, estatura abaixo de −3 DP e voz rouca, sem doença valvular, sugere DA [6, 11]. A ectopia lentis sem trauma é sempre um sinal de doença sistémica até prova em contrário: a lâmpada de fenda é indispensável e a síndrome de Marfan e a homocistinúria devem ser consideradas sempre [70, 71].

Adolescente e adulto. O glaucoma agudo de ângulo fechado num jovem com miopia elevada e câmara anterior estreita deve fazer pensar em microesferofaquia [9, 62]. A dificuldade inesperada de intubação, a necessidade de traqueostomia após cirurgia ou uma síndrome do túnel cárpico precoce num adulto baixo com mãos curtas são formas tardias de apresentação das displasias acromélicas [14, 26].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma destas doenças é objeto de rastreio neonatal [7, 9, 10]. Perante uma ectopia lentis, a homocistinúria clássica exige investigação dirigida: com aminoácidos urinários normais e suspeita clínica forte, doseiam-se os aminoácidos plasmáticos e pede-se consulta de doenças metabólicas, e as formas que respondem à piridoxina apresentam-se mais tarde [47, 72].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Achados sugestivos e critérios

Não existem critérios diagnósticos de consenso para nenhuma das entidades do artigo [7, 9, 10]. Os achados que o GeneReviews considera sugestivos estão resumidos na Tabela 5.1.

Tabela 5.1. Achados sugestivos por entidade

A Tabela S1 da coorte do Necker usou critérios clínicos e radiológicos para separar a GD da DA: a GD distingue-se pela face «bem-disposta», a marcha em pontas, a valvulopatia progressiva, a estenose da via aérea e a hepatomegalia, e a DA pelos entalhes metacárpicos e femorais, a voz rouca e o bom prognóstico [26].

A nosologia de Ghent revista define a «síndrome de ectopia lentis» como ectopia lentis com ou sem traços sistémicos e com variante de FBN1 não associada a dilatação aórtica, ou sem variante de FBN1; num caso índice sem história familiar, ectopia lentis com uma variante de FBN1 já associada a dilatação da raiz da aorta configura síndrome de Marfan [47, 73]. Na síndrome de Loeys-Dietz não há ectopia lentis, e a presença de ectopia lentis exclui os fenótipos MASS e de prolapso mitral [47, 70].

5.2. Exame oftalmológico

O exame de base na suspeita de doença do cristalino inclui acuidade visual e refração, PIO (interpretada com a paquimetria, porque a córnea espessa sobrestima a pressão), lâmpada de fenda e fundoscopia com dilatação [7, 9]. Na doença por ADAMTSL4 acrescentam-se o exame ortóptico na criança, a biometria (comprimento axial), a tomografia de coerência ótica do segmento anterior e, em casos selecionados, a biomicroscopia por ultrassons, a topografia corneana com diâmetro e espessura e a gonioscopia [7]. Na microesferofaquia, o equador do cristalino é visível com a pupila em midríase máxima, a câmara anterior é estreita e o comprimento axial é normal ou curto, o que distingue a miopia lenticular da miopia axial [45, 55]. Na WMS a dilatação pupilar diagnóstica deve ser ponderada pelo risco de bloqueio pupilar [9, 55].

5.3. Testes moleculares

WMS. Na suspeita de forma dominante, sequencia-se FBN1 e, se o resultado for negativo, faz-se análise de deleções e duplicações de FBN1, porque três dos nove probandos com WMS por FBN1 tinham alterações deste tipo [9]. Na prática, um painel multigene com ADAMTS10, ADAMTS17, FBN1 e LTBP2 é a opção com maior rendimento; alguns painéis comerciais não incluem estes genes [9]. A sequenciação do exoma ou do genoma é preferível quando o fenótipo é inespecífico [9]. Variantes intrónicas profundas de ADAMTS17 podem escapar ao exoma e ser identificadas por sequenciação do genoma, com confirmação funcional por ensaio de minigene [57].

GD e DA. Se a herança parecer recessiva ou houver consanguinidade, sequencia-se primeiro ADAMTSL2, depois FBN1 e por fim LTBP3; em alternativa, um painel com os três genes ou o exoma [10]. A sequenciação deteta cerca de 99% das variantes conhecidas nos três genes, e as variantes de FBN1 concentram-se nos exões 41 e 42 [10]. Quando um doente parece homozigótico, deve excluir-se uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou uma isodissomia uniparental [10]. O PNDS recomenda a confirmação molecular em todos os doentes com suspeita clínica, em qualquer idade, porque o gene e o tipo de variante têm valor prognóstico e definem o modo de transmissão, e o encaminhamento para um centro de referência ou de competência [22].

Ectopia lentis isolada. A sequenciação de ADAMTSL4 deteta todas as variantes descritas até à data; não foram relatadas grandes deleções, mas a análise de dosagem pode considerar-se quando só se encontra um alelo [7]. A estratégia recomendada para a ectopia lentis congénita é um painel que inclua FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17, LTBP2, CBS, SUOX, ASPH, CPAMD8 e PAX6: numa coorte de 497 probandos chineses com ectopia lentis congénita, o rendimento diagnóstico foi de 93,36%, com FBN1 em 82,93% e outros genes em 10,44% [24]. A proporção de ADAMTSL4 varia com a população, de 0% em séries chinesas a 50% em séries europeias de ectopia lentis não sindrómica [7].

5.4. Limites dos testes e conteúdo do relatório

As proporções da Tabela 5.2 descrevem o que cada método deteta entre as variantes já conhecidas; não correspondem à sensibilidade clínica, que depende da probabilidade pré-teste e da composição do painel. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: escapam à sequenciação de exões as deleções e duplicações de FBN1, as variantes intrónicas profundas, os genes ainda desconhecidos (um doente de 70 anos e uma doente de 36 anos com WMS típica não tinham variantes em ADAMTS10, ADAMTS17 nem FBN1) e o mosaicismo parental de baixo nível [1, 3, 9, 57]. As variantes de significado incerto não confirmam nem excluem o diagnóstico; nas doenças recessivas, uma variante patogénica com uma variante de significado incerto também não [7, 9]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para ADAMTSL4, o MANE NM_019032.6), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, nas doenças recessivas, a confirmação da fase por estudo dos pais [7, 53, 55].

Tabela 5.2. Testes moleculares por gene [7, 9, 10]

As contagens de 2024 provêm da série de Marzin e colaboradores [3, 21].

5.5. Exames complementares não genéticos

Não há biomarcador bioquímico destas doenças. A GD imita uma doença de depósito lisossómico, mas os estudos de enzimas lisossómicas e de glicosaminoglicanos urinários não estabelecem o diagnóstico, e a excreção urinária de mucopolissacarídeos é normal [4, 51]. A homocisteína total plasmática e os aminoácidos devem ser doseados em qualquer ectopia lentis sem diagnóstico, para excluir a homocistinúria; os achados cardinais desta são homocistina, homocisteína total e metionina plasmáticas muito elevadas, homocistina urinária e atividade reduzida da cistationina β-sintase [9, 47]. A deficiência de sulfito-oxidase, isolada ou por deficiência de cofator de molibdénio, pode ser pesquisada com uma tira de sulfitos na urina [74]. As radiografias das mãos (idade óssea, entalhes metacárpicos), o ecocardiograma e o eletrocardiograma completam a avaliação sindrómica [9, 10]. As biópsias de fígado, pele ou traqueia são inúteis para o diagnóstico: mostram vacúolos lisossómicos e, no fígado, acumulação de heparano, e as válvulas exibem fibrose difusa com cordas englobadas em colagénio; na DA, a microscopia eletrónica da cartilagem de crescimento mostrou desorganização, distribuição anómala do colagénio em torno das lacunas e acumulação de glicogénio [22]. A idade óssea está sempre atrasada, mas a sua leitura pelos atlas habituais não é adequada na braquidactilia, e a maturação avalia-se sobretudo por comparação com o exame anterior [22].

5.6. Algoritmo prático

1. Ectopia lentis ou miopia lenticular sem trauma: exame oftalmológico completo (lâmpada de fenda, biometria, paquimetria, gonioscopia) e doseamento da homocisteína total [7, 47].
2. Avaliação sistémica: estatura e proporções, mãos (braquidactilia ou aracnodactilia), mobilidade articular, ecocardiograma com medição da raiz da aorta [9, 71].
3. Baixa estatura com braquidactilia e rigidez: WMS; estatura alta ou normal com traços sistémicos de Marfan: FBN1/Marfan; sem envolvimento sistémico, criança pequena, deslocação pupilar ou miopia elevada: ADAMTSL4 [9, 23, 32].
4. Painel de ectopia lentis (incluindo os genes da WMS e CBS), com análise de dosagem de FBN1; se negativo, exoma ou genoma [9, 24, 57].
5. Baixa estatura acromélica sem anomalia do cristalino: painel ADAMTSL2, FBN1, LTBP3 e SMAD4, com ecocardiograma e avaliação da via aérea desde o diagnóstico [10, 26].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante ou as variantes da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis em todas as entidades [7, 9, 10]. Sem diagnóstico molecular, a ecografia não permite o diagnóstico pré-natal da GD [4, 26].

5.8. Avaliação inicial na displasia geleofísica e na displasia acromícrica

O PNDS francês define uma avaliação inicial completa logo após a suspeita, orientada para os órgãos-alvo, que serve de ponto de partida ao seguimento; o prognóstico depende sobretudo das complicações cardiopulmonares [22]. A Tabela 5.3 resume-a.

Tabela 5.3. Avaliação inicial da GD e da DA segundo o PNDS [22]

A poligrafia do sono sistemática aos 2 anos é mais prescritiva do que o GeneReviews, que reserva a polissonografia para quando está indicada [10, 22].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em dois eixos: a ectopia lentis (com ou sem baixa estatura) e a baixa estatura acromélica com rigidez articular (com ou sem anomalia do cristalino). A Tabela 6.1 reúne as entidades principais.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial

6.1. Ectopia lentis: o que separa as causas principais

A primeira pergunta perante uma ectopia lentis é se o doente é alto, baixo ou de estatura normal. A síndrome de Marfan e a homocistinúria produzem hábito alto e magro, a WMS produz baixa estatura com braquidactilia, e a doença por ADAMTSL4 não altera a estatura [7, 9, 47]. A direção da luxação orienta mas não decide: no Marfan é bilateral, simétrica e sobretudo superior, mas pode ocorrer em qualquer direção; na homocistinúria e na WMS é habitualmente inferior; na doença por ADAMTSL4 é variável, com predomínio inferior numa série recente [9, 23, 31, 70, 75]. A idade de início também ajuda: na homocistinúria não tratada a luxação raramente surge antes dos 3 anos, está presente em geral aos 10 anos e aos 38 anos só 3% dos doentes conservam os dois cristalinos no lugar; na doença por ADAMTSL4 o diagnóstico faz-se em mediana antes dos 2 anos; na ectopia lentis isolada por FBN1 pode surgir na idade adulta [23, 32, 47, 75]. A miopia lenticular com comprimento axial normal ou curto e câmara anterior estreita sugere microesferofaquia (WMS ou LTBP2), enquanto a miopia com comprimento axial aumentado é típica do Marfan e da doença por ADAMTSL4 [32, 55, 70]. Na série de Xangai, os doentes sem variante de FBN1 tinham ectopia mais grave, curvatura corneana diferente e mais comorbilidades oculares e precisavam com mais frequência de fixações robustas da lente intraocular (LIO) [24]. A deslocação da pupila em sentido oposto ao cristalino, a íris plana com transiluminação e a membrana pupilar persistente são próprias da ectopia lentis et pupillae [7, 16]. A ectopia lentis traumática é a causa mais frequente de luxação em geral e só se aceita perante uma história clara [70]. Entre as doenças hereditárias do metabolismo, a tabela de sinais oftalmológicos de Saudubray enumera como causas de ectopia lentis a homocistinúria clássica e a deficiência de sulfito-oxidase, ao lado das síndromes de Marfan e de Marchesani [78].

6.2. Baixa estatura acromélica: separar as quatro displasias

O GeneReviews resume a sobreposição entre WMS, GD, DA e Myhre: todas partilham baixa estatura, braquidactilia, rigidez, idade óssea atrasada, pele espessa e, em graus diferentes, cardiopatia [9, 10]. A anomalia do cristalino é o único traço que identifica a WMS; a GD distingue-se pela hepatomegalia, pela valvulopatia progressiva, pela estenose da via aérea e pela face «bem-disposta»; a DA pelo prognóstico favorável, pela ausência de valvulopatia progressiva e pelos entalhes metacárpicos; e a síndrome de Myhre pela face com prognatismo, a calote espessa, as costelas largas, a surdez mista e o défice cognitivo [6, 9, 10, 29, 77]. Na tabela de braquidactilias do Oxford Desk Reference, a GD distingue-se pelo espessamento valvular, pela marcha em pontas e por atraso do desenvolvimento em alguns doentes [79]. A distinção não é absoluta: foram relatados doentes com sobreposição clínica entre GD e WMS, um adulto com GD e microesferofaquia, e doentes com GD e glaucoma [29, 38, 67]. Como o mesmo gene (FBN1) causa WMS, GD e DA, a classificação de um doente concreto assenta na combinação de fenótipo, gene e tipo de variante [10, 26]. O PNDS francês acrescenta, para a WMS, a possibilidade de estenose traqueal e a ausência de hepatomegalia e, para a síndrome de Myhre (caracterizada em 1981 e descrita em 1998 como síndrome LAPS, de estenose laringotraqueal, artropatia, prognatismo e baixa estatura), uma obstrução da via aérea alta em cerca de 13% dos doentes, multinível e inflamatória, que tende a agravar-se, além de hipertensão arterial, pericardite, puberdade precoce e restrição de crescimento pré-natal; as variantes recorrentes atingem o resíduo Ile500 do domínio MH2 de SMAD4 [22].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e fontes das recomendações

Nenhuma entidade deste artigo tem tratamento dirigido ao mecanismo da doença, e a gestão é de suporte, orientada por órgão [7, 9, 10]. Não existem diretrizes de sociedades científicas específicas para a WMS nem para a ectopia lentis por ADAMTSL4; as recomendações do GeneReviews resultam da opinião dos autores e de séries de casos, sem ensaios controlados [7, 9, 51]. Para a GD e a DA, Marzin e colaboradores publicaram em 2021, a partir da coorte do Necker, recomendações de gestão em material suplementar, que o GeneReviews de 2024 adotou na sua tabela de vigilância [10, 26]. A gestão é multidisciplinar, com genética clínica, pediatria, cardiologia, pneumologia, equipa de via aérea, otorrinolaringologia, ortopedia e oftalmologia [26]. Em França, o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé para a GD e a DA, de 2021, elaborado pelo centro de referência de doenças ósseas constitucionais a partir da mesma coorte e de uma pesquisa bibliográfica de 1960 a 2021, organiza a avaliação inicial, o tratamento sintomático e um calendário de seguimento por idade; não trata da WMS, remetida para um protocolo próprio [22].

7.2. Gestão oftalmológica da síndrome de Weill-Marchesani

Avaliação inicial. O GeneReviews recomenda um exame oftalmológico completo após o diagnóstico [9]. A medição da PIO deve ser corrigida pela espessura corneana, e a gonioscopia avalia o encerramento do ângulo e as sinéquias [9, 55].

Agentes a evitar. Os mióticos e os midriáticos oftálmicos devem ser evitados porque podem induzir bloqueio pupilar; o tratamento médico do glaucoma é difícil pela resposta paradoxal a estes fármacos [9]. No caso descrito na secção 10, a crise aguda foi desencadeada pela instilação inadvertida de atropina [55]. Os desportos de contacto e as atividades com risco de traumatismo ocular devem ser discutidos com o oftalmologista [9].

Cristalino. A deteção e a remoção precoces de um cristalino ectópico reduzem a probabilidade de bloqueio pupilar e de glaucoma [9]. A extração do cristalino controla a pressão e melhora a visão quando feita antes de lesão glaucomatosa avançada; no glaucoma avançado, combina-se com cirurgia filtrante [55]. A gestão das complicações oculares não é generalizável e é decidida caso a caso [9]. Em crianças com microesferofaquia e glaucoma, a implantação primária de LIO comporta risco de glaucoma maligno, e alguns cirurgiões adiam a LIO no primeiro olho operado [55]. Numa classificação de 99 olhos com microesferofaquia, uma câmara anterior pouco profunda e a presença de glaucoma previram pior resultado visual e tensional após a cirurgia, e os autores recomendaram cirurgia precoce nos doentes de alto risco com câmara anterior a estreitar [80].

Glaucoma. A iridectomia periférica previne ou alivia o bloqueio pupilar [9]. A extração do cristalino e/ou a trabeculectomia podem ser necessárias no glaucoma crónico de ângulo fechado avançado [9]. Na série de microesferofaquia de Senthil e colaboradores, só 9 de 51 olhos responderam à medicação e 2 de 16 à iridotomia laser [62]. A Tabela 7.1 resume os estudos de intervenção disponíveis.

Tabela 7.1. Estudos de intervenção cirúrgica na microesferofaquia e na ectopia lentis genética

Estes estudos são séries pequenas, não controladas, de centros únicos e com populações heterogéneas (microesferofaquia isolada e sindrómica, Marfan); os resultados não se comparam entre si e não estabelecem uma técnica de referência [24, 45, 46, 82]. A falta de controlo tensional sem medicação depois da lensectomia em mais de metade dos olhos e a necessidade de cirurgia adicional mostram que a extração do cristalino isolada não resolve o glaucoma estabelecido [46]. Na coorte de Xangai, os doentes sem variante de FBN1 precisaram com mais frequência de técnicas robustas de fixação da LIO, o que sugere que o genótipo pode orientar o planeamento cirúrgico [24].

7.3. Gestão oftalmológica da doença por ADAMTSL4

Na criança, o objetivo principal é prevenir a ambliopia com correção precoce dos erros refrativos, complementada por oclusão quando a correção não basta [7]. A cirurgia está indicada perante catarata, risco de complicações do cristalino luxado (contacto endotelial, bloqueio pupilar), ausência de melhoria com oclusão, bordo do cristalino no meio da pupila ou correção ótica insuficiente, sobretudo com astigmatismo elevado [7]. Raramente é necessária na criança pequena; a maioria dos operados são adolescentes ou adultos jovens, e a acuidade pode melhorar mesmo depois dos 7 anos [7]. A técnica clássica é a lensectomia com vitrectomia anterior e correção da afaquia com lentes de contacto ou LIO secundária; foram introduzidas técnicas com preservação capsular, como a LIO «bag-in-the-lens» com anéis capsulares ou sutura em laço, e, se esta falhar, a remoção da cápsula com implantação de LIO de três peças pela técnica de Yamane a partir dos 4–5 anos [7]. A decisão pesa a perda de acomodação e os riscos de glaucoma secundário e de descolamento da retina; antes dos 2 anos, o crescimento do olho provoca um desvio miópico [7, 82]. A esfincterotomia (alargamento da pupila por incisão do bordo pupilar) beneficia doentes com pupilas pequenas e muito deslocadas [7]. A PIO elevada controla-se em regra com medicação tópica antiglaucomatosa [7]. O descolamento da retina trata-se com vitrectomia e, se necessário, indentação escleral, e o olho adelfo deve ser examinado [7]. O boxe e as artes marciais devem ser evitados e os desportos de contacto praticados com cuidado [7].

7.4. Gestão sistémica da síndrome de Weill-Marchesani

A avaliação inicial inclui crescimento, amplitude articular por ortopedista ou fisioterapeuta, ecocardiograma (canal arterial, estenoses valvulares, estreitamento arterial) e eletrocardiograma (intervalo QT) [9]. A fisioterapia pode manter a mobilidade articular, embora a eficácia dos exercícios passivos não tenha sido estudada [9]. As cardiopatias tratam-se segundo a cardiologia; nas formas por FBN1, a descrição de aneurisma da aorta torácica e de dissecção cervical numa família justifica a avaliação vascular [9]. Não há dados sobre a hormona de crescimento na WMS [9].

7.5. Gestão da displasia geleofísica e da displasia acromícrica

Coração. A substituição valvular está indicada na estenose ou insuficiência graves; os defeitos septais tratam-se segundo a cardiologia e a cirurgia cardíaca [10]. Na coorte do Necker, quatro das seis substituições valvulares por doença progressiva foram feitas no primeiro ano de vida, e três doentes não tinham condições para cirurgia [26]. Num adulto de 48 anos com insuficiência aórtica grave e obstrução da câmara de saída do ventrículo esquerdo, a substituição valvular aórtica por via percutânea resolveu a insuficiência cardíaca no ano seguinte [4, 39]. A valvulopatia detetada depois do primeiro ano tende a manter-se estável e associa-se a melhor prognóstico [26]. O PNDS acrescenta que cerca de 30% a 40% das crianças com valvulopatia acabam por ser operadas, que qualquer indicação de cirurgia cardíaca se discute em reunião pluridisciplinar, que se prefere a técnica percutânea quando adequada e, quando não, a substituição ou a reparação valvular, e que o tipo de prótese depende da idade e do estado geral e se decide num centro de referência [22]. A prevenção das infeções é prioritária nos doentes com valvulopatia, que devem conhecer as precauções a tomar antes de gestos invasivos, como endoscopias e tratamentos dentários [22].

Via aérea e anestesia. A traqueostomia faz-se quando a estenose traqueal é grave, mas não deve ser considerada uma solução definitiva, porque podem formar-se estenoses secundárias abaixo dela [10, 26]. As estenoses inflamatórias da laringe e da traqueia são lesões ativas que qualquer estímulo agrava; depois da primeira estenose, a via aérea fica em risco elevado [26]. Vários doentes precisaram de traqueostomia após falha de extubação, e uma doente com LTBP3 precisou de traqueostomia de urgência numa cesariana [14, 26]. Os anestesistas devem ser avisados do risco antes de qualquer cirurgia, e deve usar-se um tubo endotraqueal de calibre inferior ao previsto para a idade [26]. Uma criança com DA morreu aos 6 anos de edema pulmonar agudo com hipertensão pulmonar depois de uma endoscopia rígida [26]. Na WMS, a anestesia é igualmente difícil pela rigidez articular, pelo mau alinhamento dentário e pela hipoplasia maxilar [9]. O PNDS recomenda que o tratamento das estenoses laringotraqueais seja o menos invasivo possível e que se evitem, sempre que possível, a intubação e sobretudo a traqueostomia, que agravam rapidamente a reação inflamatória e granulomatosa local; as opções incluem corticoides locais, em particular em aerossol, ventilação não invasiva por máscara e dilatações laringotraqueais suaves por balão [22]. No doente traqueostomizado com granulações, além dos corticoides locais e das dilatações, pode ser útil mudar o material, o diâmetro ou o comprimento da cânula [22]. Para limitar o risco de estenose, as intubações devem ter indicações restritas, fazer-se com tubos de pequeno diâmetro e durar o mínimo possível, e a consulta de otorrinolaringologia é obrigatória antes de qualquer intubação programada [22]. Num modelo de estenose traqueal em coelho, um antagonista do TGFβ reduziu só em parte a fibrose e não impediu o estreitamento do lúmen; não há estudos em doentes com displasias acromélicas [22].

Pulmão. A doença restritiva, a apneia obstrutiva do sono e a asma são tratadas pela pneumologia, com polissonografia quando indicada [10]. Na coorte do Necker, a asma foi controlada na maioria dos casos com corticoides e agonistas β2 e com cinesiterapia, e um doente precisou de pressão positiva contínua na via aérea [26]. A hipertensão pulmonar pode flutuar e agravar-se com infeções ou com a cirurgia [26]. Num rapaz com GD por FBN1 e hipertensão pulmonar grave, o treprostinil baixou a pressão arterial pulmonar, mas a estenose mitral progrediu e, após valvuloplastia mitral com septostomia auricular, não foi possível retirar a oxigenação por membrana extracorporal; trata-se de um relato isolado, sem dose publicada no resumo, que não fundamenta uma recomendação [83]. Segundo o PNDS, as infeções broncopulmonares recorrentes devem ser documentadas sempre que possível e tratadas com antibioterapia adaptada, a perturbação ventilatória obstrutiva trata-se com corticoterapia e agonistas β2 e a apneia obstrutiva grave justifica pressão positiva contínua [22]. Na hipertensão pulmonar com dispneia de esforço grave ou insuficiência cardíaca direita, sobretudo se associada a estenose da via aérea, o esforço físico e as situações que agravam a hipoxia (por exemplo, a permanência em altitude) passam a estar contraindicados; os diuréticos com dieta sem sal e a oxigenoterapia reduzem os sinais de sobrecarga ventricular direita quando não há fator agravante identificado [22]. A limitação ao esforço é difícil de quantificar, pela sobreposição das limitações ortopédicas e respiratórias [22]. O PNDS não indica doses; a Tabela 7.2 reúne as doses dos rótulos dos fármacos de uso corrente nestas indicações, aplicadas por extrapolação.

Tabela 7.2. Fármacos sintomáticos referidos no PNDS: doses do rótulo, por extrapolação de indicações análogas

O rótulo da budesonida não inclui a estenose laringotraqueal, e a dose da asma é a única referência regulamentar para o aerossol de corticoide proposto no PNDS; a oxigenoterapia ajusta-se à oximetria, sem alvo definido no PNDS. Fora das idades do rótulo (budesonida nebulizada depois dos 8 anos, salbutamol pressurizado antes dos 4 anos), estas doses não se aplicam diretamente.

Ouvido, nariz e garganta. A hipoacusia e as otites recorrentes tratam-se de forma convencional, com adenoidectomia e tubos de ventilação; a audiometria regular evita o atraso de linguagem secundário à surdez de condução [10, 26]. O PNDS indica aeradores transtimpânicos nas otites médias agudas de repetição e nas otites seromucosas crónicas, e adenoidectomia ou amigdalectomia na hipertrofia adenoamigdalina com apneia obstrutiva do sono; a avaliação e a reeducação em terapia da fala podem ser necessárias quando a surdez de condução atrasa a linguagem, atraso que recupera depois da colocação dos aeradores [22].

Ortopedia. A fisioterapia contínua procura manter a amplitude articular e evitar a cirurgia [10, 26]. A displasia da anca, a osteocondrite e a síndrome do túnel cárpico são tratadas pela ortopedia; na coorte do Necker houve duas osteotomias da anca e seis cirurgias do túnel cárpico [10, 26]. O seguimento clínico e radiográfico da anca a cada 2 a 3 anos permite tratamentos conservadores da articulação [26]. O PNDS prevê vigilância ortopédica ou reumatológica anual na criança e a cada 2 a 3 anos no adulto, com avaliação da dor em cada consulta e encaminhamento para uma consulta da dor quando as medidas habituais não bastam [22]. Foram observadas na criança osteonecroses da epífise femoral superior em ancas displásicas, com claudicação, dor e rigidez semelhantes às da osteocondrite primitiva da anca; o rastreio e o tratamento precoces procuram evitar a deformação progressiva da cabeça femoral (coxa magna e plana) e a displasia grave da anca [22]. O tratamento segue o da osteocondrite primitiva: descarga por imobilização gessada nas crianças mais novas, por vezes precedida de tração; como a revascularização epifisária é lenta, é muitas vezes necessária uma osteotomia pélvica para recentrar a cabeça femoral e, se as deformações forem importantes, uma acetabuloplastia de tipo Chiari, com o objetivo de melhorar a função da anca e adiar a artroplastia para a idade adulta [22]. Na síndrome do túnel cárpico, por vezes grave, começa-se por tala de repouso com ou sem infiltração, e a cirurgia fica para a falha ou para o défice motor, para evitar lesões irreversíveis; numa série de nove doentes com DA, três precisaram de cirurgia do túnel cárpico e dois da anca [22].

Reabilitação, apoio psicológico e educação terapêutica. A medicina física e de reabilitação coordena os cuidados de reabilitação, fixa com o doente e a família objetivos realistas e avalia os progressos [22]. A fisioterapia precoce e regular limita as retrações e melhora a capacidade funcional, com treino de esforço e de resistência adaptado; a avaliação incide nas amplitudes articulares, nas retrações musculares, na mobilidade global e na dor [22]. A terapia ocupacional identifica as dificuldades nas atividades diárias e propõe adaptações para a baixa estatura e para o uso das mãos (ortóteses, ajudas técnicas, adaptação do domicílio, com visita domiciliária se necessário), e a atividade física adaptada ajusta o exercício às possibilidades motoras, respeitando as limitações articulares e a dor [22]. O apoio psicológico é proposto desde o anúncio do diagnóstico e nas fases de agravamento, de complicação grave ou de infeções repetidas, e o sofrimento associado à baixa estatura deve ser procurado [22]. A educação terapêutica ensina o doente e a família a reconhecer os sinais de agravamento que exigem consulta urgente, como o aumento da dispneia numa valvulopatia até então estável [22].

Olhos e fígado. Os erros refrativos e o espessamento corneano tratam-se em oftalmologia; o edema da papila obriga a excluir hipertensão intracraniana [10, 26]. A dimensão do fígado avalia-se clinicamente e por ecografia [10]. O PNDS manda quantificar e corrigir os erros refrativos, encaminhar para um centro de referência qualquer aspeto de edema papilar e pesquisar glaucoma perante uma escavação papilar anómala [22]. Em dois doentes com pseudo-edema papilar, a acetazolamida foi pouco eficaz [22].

7.6. Hormona de crescimento: dados disponíveis

Não há indicação aprovada de hormona de crescimento recombinante (rhGH) para estas displasias, e o seu uso é fora de indicação. A única série publicada é retrospetiva e chinesa, com doentes com GD2 ou DA por variantes TB5 de FBN1 [58]. O PNDS considera o tratamento com hormona de crescimento não padronizado e de eficácia difícil de avaliar; perante uma quebra da curva de crescimento, recomenda o doseamento do IGF-1 e uma prova de estimulação da secreção de hormona de crescimento, e, nos doentes tratados, seguimento endocrinológico a cada 3 a 6 meses (pelo menos duas vezes por ano) [22].

Tabela 7.3. Terapêutica promotora do crescimento na displasia acromícrica e na geleofísica tipo 2 (uso fora de indicação) [58]

A série é pequena e tem doses, idades de início, durações e adesão heterogéneas (adesão fraca em três doentes), sem grupo de controlo; uma doente tratada na puberdade atingiu 127,5 cm (−6,13 DP) [58]. Estes dados não permitem recomendar a rhGH, e qualquer utilização deve ser discutida como uso experimental. O estanozolol é um esteroide anabolizante cuja utilização pediátrica é aqui descrita apenas como dado do estudo.

7.7. Situação regulamentar

A ausência de ensaios clínicos registados foi verificada no ClinicalTrials.gov [87]. As restantes afirmações sobre aprovações baseiam-se na ausência de qualquer referência a fármacos dirigidos nas fontes de referência consultadas [7, 9, 10].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

A proposta de que os inibidores do TGFβ pudessem travar a doença valvular e da via aérea, formulada em 2021, não foi apoiada pelos resultados com losartan no modelo animal [26, 48]. A betametasona continua em fase pré-clínica e não há dados humanos que sustentem o seu uso com intenção modificadora da doença [25].

7.9. Gravidez, perioperatório e transição

Na GD, a gravidez é complicada pela bacia pequena, pela cardiopatia e pela estenose traqueal; recomenda-se avaliação antes da conceção e seguimento num centro perinatal de alto risco [10]. A intubação para cesariana pode revelar uma estenose subglótica desconhecida [14]. Em todas as entidades, a cirurgia exige planeamento anestésico da via aérea [9, 26]. A transição para a medicina de adultos deve manter o seguimento cardíaco, respiratório, ortopédico (túnel cárpico) e oftalmológico, porque na DA surgem complicações tardias como valvulopatia, obstrução da via aérea e insuficiência respiratória aguda [26]. O PNDS manda discutir qualquer cirurgia num centro de referência ou de competência e fazer, em qualquer idade, uma avaliação pré-operatória com consulta de cardiologia (ecocardiograma e eletrocardiograma), de pneumologia e de otorrinolaringologia [22]. Na consulta de anestesia avalia-se a via aérea, com a ajuda da pneumologia e da otorrinolaringologia, pelas dificuldades previsíveis de ventilação por máscara, de intubação e de extubação: exame orofaríngeo com abaixador de língua e fibroscopia nasal, faríngea e laríngea supraglótica com o doente acordado; perante dúvida de lesão laringotraqueal, faz-se TC cervicotorácica com estimativa do calibre e pode fazer-se endoscopia laringotraqueal sob anestesia geral antes da cirurgia [22]. Na anestesia geral prefere-se a máscara laríngea, quando possível, e, se for necessária intubação, um tubo de calibre inferior ao previsto para a idade e o peso [22]. Entre os objetivos do seguimento, o PNDS inclui expressamente a preparação da passagem para a medicina de adultos [22].

7.10. Recomendações e divergências entre fontes

As fontes concordam na vigilância oftalmológica anual da WMS, na evicção de mióticos e midriáticos e na gestão multidisciplinar da GD [9, 10]. Divergem em dois pontos. O primeiro é o momento da cirurgia do cristalino na microesferofaquia: o GeneReviews recomenda remoção precoce do cristalino ectópico, e séries recentes sustentam a cirurgia precoce nos olhos com câmara anterior a estreitar, mas outras séries mostram controlo tensional sem medicação em apenas cerca de um terço dos olhos operados, o que não permite fixar um limiar [9, 46, 80]. O segundo é o significado do TGFβ na GD: os autores da diretriz de 2021 viam nele um alvo terapêutico, e os dados pré-clínicos de 2026 não o confirmam [26, 48]. Na ectopia lentis por ADAMTSL4, o GeneReviews reserva a cirurgia para indicações precisas e privilegia a correção ótica na criança, enquanto as séries pediátricas recentes descrevem implante de LIO de fixação escleral a partir dos 5 anos com bons resultados visuais e risco de subluxação da LIO a longo prazo [7, 82].

O PNDS francês de 2021 e o GeneReviews de 2024 partem da mesma coorte e coincidem na maior parte do calendário de seguimento da GD e da DA, mas divergem em vários pontos [10, 22]. A polissonografia é sistemática aos 2 anos no PNDS e fica para quando está indicada no GeneReviews; a TC torácica faz-se aos 6 anos em ambos, e o PNDS admite repeti-la perante sintomas; a eletromiografia do túnel cárpico faz-se a cada 2 anos a partir dos 11 anos no GeneReviews e só perante sintomas no PNDS; o seguimento ortopédico do adulto é a cada 2 anos no GeneReviews, a cada 2 a 3 anos no texto do PNDS e a cada 5 anos sem sintomas novos no calendário do mesmo PNDS; e a consulta de genética do adulto é a cada 2 a 3 anos na tabela do PNDS e a cada 2 anos no seu texto [10, 22]. Na mortalidade, o GeneReviews indica que cerca de um terço das crianças com GD morre antes dos 5 anos e o PNDS refere 30% de mortes antes dos 6 anos [10, 22]. A ordem de frequência das valvulopatias no PNDS (mitral, pulmonar, aórtica, tricúspide) provém de uma série familiar e não coincide com a da coorte do Necker, em que predominou a estenose pulmonar [22, 26]. Sobre a hormona de crescimento, o PNDS considera o tratamento não padronizado, mas propõe investigar a secreção de hormona de crescimento perante uma quebra da curva [22]. A Tabela 11.1 segue, em cada ponto, o intervalo mais frequente e indica a alternativa.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A determinação do gene é o que fixa o risco de recorrência, porque as formas recessiva e dominante da WMS não se distinguem clinicamente [9, 51]. O mesmo vale para a GD, em que a forma por ADAMTSL2 é recessiva e as formas por FBN1 e LTBP3 são dominantes e quase sempre de novo [10].

Na DA da coorte do Necker, 5 de 15 variantes de FBN1 eram de novo, 5 herdadas de um progenitor afetado e 5 de origem desconhecida [26]. Na série de 22 doentes de Faivre e colaboradores, 16 casos pareciam esporádicos e houve transmissão vertical em 3 famílias [11]. Um progenitor com mosaicismo somático e germinal para uma variante de FBN1 pode ter manifestações ligeiras ou mínimas, e o estudo do DNA leucocitário pode não o detetar [9]. O PNDS sublinha que, quando a variante dominante surgiu de novo no probando, os irmãos deste não têm, para a sua descendência, risco superior ao da população geral, e que, nas formas por ADAMTSL2, o risco para a descendência do probando e dos irmãos é baixo pela raridade dos heterozigóticos, salvo em união consanguínea, em que se pode pesquisar a variante familiar no cônjuge [22].

8.2. Teste em cascata e avaliação de familiares

Nos familiares em risco de WMS, o teste da variante familiar ou, na sua falta, um exame oftalmológico para microesferofaquia e uma avaliação por geneticista clínico identificam precocemente quem precisa de vigilância oftalmológica e cardiológica [9]. Na doença por ADAMTSL4, os irmãos devem ter um exame oftalmológico completo (acuidade, PIO, lâmpada de fenda, oftalmoscopia) para prevenir a ambliopia, e o teste molecular é mais informativo do que o exame dada a variabilidade intrafamiliar [7]. O teste de portadores em familiares só é possível depois de identificadas as variantes da família [7, 9, 10]. Nas populações com variante fundadora conhecida (europeus ocidentais, Maori, judeus bucharianos), o teste da variante fundadora é uma primeira etapa razoável [7].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por amostragem de vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis; as atitudes perante estes testes variam entre profissionais e famílias, e a discussão deve fazer-se antes da gravidez [7, 9, 10]. A ecografia morfológica não é fiável para o diagnóstico da GD sem informação molecular [4, 26].

8.4. Consanguinidade, aconselhamento de menores e banco de DNA

As formas recessivas concentram-se em famílias consanguíneas e em populações com variantes fundadoras; na coorte do Necker, quatro famílias com GD homozigótica por ADAMTSL2 eram consanguíneas [1, 26]. O aconselhamento sobre o risco para a descendência e as opções reprodutivas deve oferecer-se a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [9, 10]. O esclarecimento do estado genético de crianças em risco tem benefício direto nestas doenças, porque permite iniciar cedo a vigilância oftalmológica e cardiológica e prevenir a ambliopia [7, 9]. Nos probandos sem diagnóstico molecular deve considerar-se o armazenamento de DNA [9, 10].

8.5. Anúncio do diagnóstico e informação da família

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico de GD ou de DA seja comunicado numa consulta dedicada, pelo especialista que o suspeitou ou pelo médico que prescreveu o teste molecular confirmatório [22]. A informação abrange a natureza da doença e o modo de transmissão, os sintomas e sinais de alerta que exigem consulta rápida, os tratamentos, as complicações possíveis, o plano de seguimento e as medidas de apoio social (medicina escolar ou do trabalho), e pode incluir a gravidez [22]. Os médicos assistentes recebem uma carta com os pontos discutidos, uma segunda consulta algumas semanas depois retoma as questões pendentes e o apoio psicológico é recomendado; o centro de referência propõe, quando possível, um seguimento pluridisciplinar em hospital de dia, que concentra os exames [22].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Nenhuma das entidades tem estudos de prevalência populacional. A estimativa de 1/100 000 para a WMS, repetida pelo GeneReviews e pela Orphanet (classe 1–9/100 000), é uma estimativa de peritos e está assinalada pela Orphanet como não validada [9, 17]. Para a GD, o GeneReviews contava cerca de 100 doentes publicados em 2024 e a Orphanet regista a classe de prevalência inferior a 1/1 000 000 [10, 19]. A Orphanet regista 60 casos ou famílias de DA e 90 casos ou famílias de ectopia lentis isolada (formas FBN1 e ADAMTSL4 em conjunto), ambas na classe inferior a 1/1 000 000 [8, 20]. Estes valores são contagens de casos publicados ou estimativas de classe e não devem ser lidos como prevalências; a doença ocular por ADAMTSL4, em particular, é com certeza subdiagnosticada como ectopia lentis «idiopática» [7]. O PNDS francês estima a prevalência da GD e da DA em cerca de 1/1 000 000, com base numa revisão de 2009 que contava 55 casos publicados no mundo; trata-se igualmente de uma estimativa e não de um estudo populacional [22].

9.2. Geografia e populações fundadoras

A deleção c.767_786del de ADAMTSL4 é a variante predominante na Europa ocidental: foi encontrada na Noruega, na Alemanha, no Reino Unido e na Suécia, estava presente em 23 de 32 famílias de uma série de seis centros europeus e tem um ancestral comum estimado em cerca de 4000 anos [7, 16, 23]. Os Maori e os judeus bucharianos têm variantes fundadoras próprias [7]. Na comunidade Amish, uma deleção completa de ADAMTS10 é fundadora [9]. As formas recessivas da WMS e da GD foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas do Médio Oriente (Líbano, Arábia Saudita, Irão, Emirados Árabes Unidos), do Magrebe (Marrocos, Argélia, Tunísia), da Índia e do Paquistão, e as séries moleculares mais recentes provêm de França e da China [1, 3, 4, 12, 21, 58]. A deleção contígua ADAMTS17–CERS3 é fundadora numa região da Tunísia [3]. No Brasil foi descrita em 1984 uma família com recorrência de GD, cuja probanda, uma rapariga de 11 anos, tinha marcha em pontas, pé equinovaro bilateral, hepatomegalia e estenose aórtica, e uma irmã morta aos 3 anos por insuficiência cardíaca [4]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal.

9.3. Populações especiais

As crianças pequenas com GD e as grávidas com GD constituem os grupos de maior risco, pela via aérea e pela cardiopatia [10, 26]. Os idosos com DA ou GD podem ter complicações tardias (traqueomalácia aos 63 anos, insuficiência respiratória aguda aos 50 anos, cirrose aos 76 anos), o que sustenta o seguimento ao longo da vida [26, 68]. Os doentes com WMS sujeitos a exames oftalmológicos de rotina noutros contextos (por exemplo, fundoscopia com dilatação) estão em risco de crise de bloqueio pupilar se a doença não for conhecida [9, 55].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência para Doenças Ósseas Raras (ERN BOND) cobre as displasias acromélicas, e a Rede Europeia de Referência para Doenças Oculares Raras (ERN-EYE) cobre a WMS e a ectopia lentis [27, 28]. O Centro de Referência Francês de Displasias Esqueléticas do Hospital Necker-Enfants Malades, onde se reuniram as principais coortes de WMS e de GD, e o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles são indicados pelo GeneReviews como recursos [10]. As associações listadas pelo GeneReviews incluem a MAGIC Foundation, a Children's Glaucoma Foundation e a Human Growth Foundation, além do programa de baixa visão do National Eye Institute e do registo eyeGENE para doenças oculares [7, 9].

Em França, o seguimento organiza-se no centro de referência de doenças ósseas constitucionais (MOC), coordenado pelo Hospital Necker-Enfants Malades, com centros constitutivos nos hospitais Cochin e Lariboisière e, em 2021, 20 centros de competência distribuídos pelo território, integrados na fileira de saúde de doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem (OSCAR, www.filiere-oscar.fr) [22]. A GD e a DA não constam da lista das 30 afeções de longa duração (ALD), mas a cobertura como ALD fora da lista pode ser concedida após análise do processo, por doença grave ou por polipatologia que exijam cuidados contínuos durante mais de 6 meses (Código da Segurança Social, art. L. 322-3 e D. 322-1) [22]. A Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), criada pela lei n.º 2005-102, atribui compensações para ajudas técnicas e adaptação do domicílio e o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência, por decisão da sua comissão de direitos e autonomia (CDAPH); o projeto de acolhimento individualizado (PAI, circular n.º 2003-135) adapta a escolaridade, da creche ao liceu, com mobiliário e material de escrita adequados e com o calendário das intervenções de saúde [22]. O assistente social acompanha a família desde o diagnóstico, e o PNDS recomenda propor sempre o contacto com associações de doentes, em particular a Association des Personnes de Petite Taille (APPT, https://appt.asso.fr/) [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e colaboradores descreveram em 2026 uma rapariga chinesa de 8 anos, filha de pais consanguíneos, nascida prematuramente às 31 semanas e 5 dias com 2400 g [55]. Foi levada ao hospital por perda súbita de visão, dor ocular, náuseas e vómitos com três dias de evolução. Media 114,5 cm, abaixo do percentil 3 das curvas chinesas (118,5 cm), e pesava 23,7 kg; tinha face redonda, pescoço curto e largo, membros curtos e robustos, dedos das mãos e dos pés curtos e grossos e pele espessa, com inteligência e audição normais e sem doença cardiovascular. A radiografia das mãos mostrou núcleos de ossificação do carpo atrasados.

O exame oftalmológico revelou acuidade visual de contagem de dedos a 20 cm no olho direito e perceção luminosa com projeção correta no olho esquerdo, PIO superior a 30 mmHg em ambos os olhos, hiperemia conjuntival mista, edema corneano, câmara anterior muito estreita (cerca de 1,5 espessuras corneanas no centro), sinéquias posteriores, membrana exsudativa no bordo pupilar e pupilas fixas de cerca de 5 mm, com lenticone anterior. A espessura corneana era de 714 e 724 μm, o comprimento axial de 21,91 e 21,37 mm, a profundidade da câmara anterior de 1,70 e 1,80 mm e a espessura do cristalino de 5,12 e 5,34 mm. A gonioscopia mostrou contacto iridotrabecular em 151° (41,9%) no olho direito e 236° (65,6%) no esquerdo, e a tomografia de coerência ótica mostrou atrofia das camadas internas da retina e adelgaçamento da camada de fibras nervosas, mais acentuados à esquerda. Os autores atribuíram a crise de glaucoma agudo à instilação inadvertida de atropina sobre uma anatomia predisposta, com câmara anterior estreita e sinéquias anteriores periféricas.

A sequenciação do exoma identificou a variante NM_030957.4:c.1560_1575dup, p.(Ile526ValfsTer51), em homozigotia no exão 3 de ADAMTS10, confirmada por sequenciação clonal como duplicação em tandem verdadeira; os pais, fenotipicamente normais, eram heterozigóticos [53, 55]. A variante foi classificada como patogénica (critérios PVS1, PM3 e PM2) [55].

O olho esquerdo foi operado primeiro, com extração do cristalino, vitrectomia anterior, goniossinequiólise e reconstituição da câmara anterior, sem LIO, pelo risco de glaucoma maligno; quatro dias depois o olho direito foi operado da mesma forma, com implantação de uma LIO de +24,0 dioptrias. No primeiro dia a PIO era de 14 e 16 mmHg; a acuidade corrigida foi de 0,7 logMAR no olho direito e de 1,0 logMAR no olho esquerdo (afáquico, com +16,75 dioptrias) e, às 3 semanas, a PIO era de 16 e 19 mmHg, com córneas transparentes e câmaras anteriores profundas [55].

O caso reúne os elementos centrais da WMS recessiva: microesferofaquia com miopia lenticular e comprimento axial curto, córnea espessa, glaucoma de ângulo fechado na primeira década, baixa estatura com mãos curtas e pele espessa [9, 55]. Mostra também o risco iatrogénico dos midriáticos, que o GeneReviews manda evitar, e o atraso diagnóstico de uma criança cuja baixa estatura e mãos curtas não tinham levado a exame oftalmológico dirigido [9, 55]. A cirurgia bilateral em quatro dias e a decisão de não implantar LIO no primeiro olho refletem a opção da equipa perante um glaucoma agudo bilateral e não constituem uma conduta padronizada; o seguimento publicado é curto (três semanas) [55]. As fotografias do fenótipo e o heredograma estão na Figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12977423/figure/Fig1/) e as imagens do segmento anterior, da biometria, da gonioscopia e da tomografia de coerência ótica na Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12977423/figure/Fig2/) do artigo original [55].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

WMS. O prognóstico visual depende do glaucoma: na série indiana de microesferofaquia, cerca de 20% dos olhos estavam cegos por glaucoma à apresentação e 30% no último seguimento, e a perda de visão na WMS é mais precoce e mais grave do que noutras síndromes de luxação do cristalino [9, 62]. A deteção e a cirurgia precoces do cristalino deslocado procuram evitar esta evolução [9]. A esperança de vida não está documentada em estudos de coorte, mas há doentes descritos aos 70 e aos 86 anos [1]. A doença cardíaca (valvulopatia em 10 de 61 doentes na série de 2024) e, nas formas por FBN1, a possibilidade de aneurisma torácico justificam o seguimento cardiológico [9, 21].

GD. Cerca de um terço das crianças morre antes dos 5 anos [10]. Na coorte do Necker morreram 8 de 22 doentes com GD, e a valvulopatia e a obstrução da via aérea detetadas no primeiro ano de vida foram os marcadores de mau prognóstico [26]. A valvulopatia surgida depois do primeiro ano tende a ser estável [26]. Os doentes com ADAMTSL2, com variantes de FBN1 que envolvem cisteína ou com variantes de splicing ou de perda do codão de terminação de LTBP3 concentram os desfechos graves, e a mortalidade estimada é de 29,6% na GD2 [26, 58]. Os sobreviventes chegam à idade adulta (doente vivo mais velho com 62 anos) com estatura abaixo de −3 DP, contraturas progressivas, pele espessa e hipertensão pulmonar intermitente [10]. O PNDS refere mortalidade de 30% antes dos 6 anos [22].

DA. O prognóstico vital é bom, com mortalidade estimada de 4,0% numa revisão de variantes TB5, mas há complicações tardias (valvulopatia não progressiva, obstrução da via aérea, doença restritiva, insuficiência respiratória aguda com hipertensão pulmonar e túnel cárpico), e uma criança morreu após endoscopia rígida [26, 58]. Numa série de 22 doentes com DA dos 4,5 aos 53 anos, a dismorfia atenuou-se no adulto, o túnel cárpico foi frequente nos mais velhos, houve poucas complicações ortopédicas ou cardiovasculares e a esperança de vida não pareceu reduzida [22].

Doença por ADAMTSL4. A doença limita-se ao olho; o prognóstico depende da prevenção da ambliopia, da catarata precoce e do descolamento da retina, e a acuidade final vai da perceção luminosa à visão normal [7].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância por entidade

A vigilância da GD e da DA segue o mesmo calendário, porque a coorte que lhe deu origem incluiu as duas entidades e porque a DA também tem complicações cardiorrespiratórias tardias [10, 26]. O GeneReviews recomenda radiografia da anca anual até aos 18 anos e depois a cada 2 anos, enquanto o texto da coorte do Necker sugere seguimento clínico e radiográfico da anca a cada 2 a 3 anos; a tabela segue o calendário mais frequente [10, 26]. A vigilância hepática prolongada em adultos com variantes TB5 foi sugerida a partir de um único caso de cirrose e não é sustentada como medida universal [68].

O PNDS atribui ao médico assistente (pediatra ou médico de família) o seguimento clínico habitual e a vigilância do crescimento, a deteção de complicações (quebra da curva de crescimento, agravamento das retrações articulares, alterações da auscultação cardiopulmonar, dispneia invulgar, apneias do sono, infeções das vias aéreas superiores) e de dificuldades psicológicas, e o apoio à adesão ao seguimento, que deve manter-se mesmo sem complicações iniciais [22]. A avaliação neurológica inclui ressonância magnética cerebral conforme a clínica [22, 26].

12. Resumo e Considerações Finais

As displasias acromélicas e a ectopia lentis por ADAMTSL4 são doenças da microfibrila. A fibrilina-1, as LTBP e as proteínas da família ADAMTS cooperam na montagem das microfibrilas que suspendem o cristalino e que organizam a matriz da cartilagem de crescimento, das válvulas cardíacas e da via aérea [7, 9, 10]. A mesma fibrilina-1 que, alterada, causa o fenótipo alto do Marfan causa, com variantes no domínio TB5, o fenótipo baixo da GD e da DA, e com outras variantes a forma dominante da WMS [30, 33, 41].

A WMS identifica-se pela associação de microesferofaquia, miopia lenticular, ectopia lentis e glaucoma de ângulo fechado com baixa estatura, braquidactilia e rigidez articular; a anomalia ocular é obrigatória para o diagnóstico, e as formas recessivas (ADAMTS10, ADAMTS17, LTBP2) e dominante (FBN1) só se separam pelo teste genético [9, 21]. O risco principal é a cegueira por glaucoma, e as medidas que o reduzem são a vigilância oftalmológica anual, a evicção de mióticos e midriáticos e a cirurgia precoce do cristalino deslocado [9, 62]. A GD partilha o esqueleto acromélico, mas o seu prognóstico depende da doença valvular e da via aérea, que matam cerca de um terço das crianças antes dos 5 anos; as variantes de ADAMTSL2, as variantes de FBN1 que envolvem cisteína e certas variantes de LTBP3 identificam os doentes de maior risco [10, 26]. A DA tem bom prognóstico vital, mas não é uma doença apenas esquelética e exige seguimento respiratório, cardíaco e ortopédico ao longo da vida [26, 58]. A doença ocular por ADAMTSL4 é a forma recessiva da ectopia lentis isolada, manifesta-se mais cedo e com miopia mais elevada do que a forma por FBN1, não tem envolvimento sistémico e, na Europa, deve-se em grande parte a uma única deleção fundadora [7, 23, 32].

O diagnóstico de qualquer ectopia lentis exige exame oftalmológico completo, exclusão da homocistinúria e avaliação aórtica, e um painel genético que inclua os genes da WMS e ADAMTSL4 tem rendimento elevado [24, 47]. Não existe tratamento dirigido: a gestão assenta na cirurgia oftalmológica, na cirurgia valvular, na gestão especializada da via aérea e da anestesia e na fisioterapia [7, 9, 10]. A hormona de crescimento não mostrou ganho de estatura numa série pequena, o losartan não teve efeito no modelo animal de GD e a betametasona melhorou a sobrevida do mesmo modelo, sem dados humanos [25, 48, 58]. As lacunas principais são a falta de dados de prevalência, a ausência de diretrizes de sociedades para a WMS e para a ectopia lentis isolada, o pequeno número de doentes com LTBP2 e LTBP3 e a ausência de ensaios clínicos [7, 9, 87]. Em França, o PNDS de 2021 organiza a avaliação inicial e o seguimento da GD e da DA por idade, com poligrafia do sono aos 2 anos e TC torácica e provas funcionais respiratórias aos 6 anos [22].

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM. #277600 Weill-Marchesani syndrome 1; WMS1. Baltimore: Johns Hopkins University. https://www.omim.org/entry/277600
2. OMIM. #608328 Weill-Marchesani syndrome 2; WMS2. https://www.omim.org/entry/608328
3. OMIM. #613195 Weill-Marchesani syndrome 4; WMS4. https://www.omim.org/entry/613195
4. OMIM. #231050 Geleophysic dysplasia 1; GPHYSD1. https://www.omim.org/entry/231050
5. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132
6. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Acromicric dysplasia (MIM 102370). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 487–489.
7. Rødahl E, Christensen Mellgren AE, Boonstra NE, Knappskog PM. ADAMTSL4-Related Eye Disorders. 2012 Feb 16 [updated 2018 Jul 5; revised 2020 Jul 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84111/
8. Orphanet. Isolated ectopia lentis (ORPHA:1885). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1885
9. Marzin P, Cormier-Daire V, Tsilou E. Weill-Marchesani Syndrome. 2007 Nov 1 [updated 2020 Dec 10]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1114/
10. Marzin P, Cormier-Daire V. Geleophysic Dysplasia. 2009 Sep 22 [updated 2024 Mar 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11168/
11. OMIM. #102370 Acromicric dysplasia; ACMICD. https://www.omim.org/entry/102370
12. OMIM. #614819 Weill-Marchesani syndrome 3; WMS3. https://www.omim.org/entry/614819
13. OMIM. #614185 Geleophysic dysplasia 2; GPHYSD2. https://www.omim.org/entry/614185
14. OMIM. #617809 Geleophysic dysplasia 3; GPHYSD3. https://www.omim.org/entry/617809
15. OMIM. #225100 Ectopia lentis 2, isolated, autosomal recessive; ECTOL2. https://www.omim.org/entry/225100
16. OMIM. #225200 Ectopia lentis et pupillae. https://www.omim.org/entry/225200
17. Orphanet. Weill-Marchesani syndrome (ORPHA:3449). https://www.orpha.net/en/disease/detail/3449
18. Orphanet. Glaucoma-ectopia lentis-microspherophakia-stiff joints-short stature syndrome (ORPHA:2084). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2084
19. Orphanet. Geleophysic dysplasia (ORPHA:2623). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2623
20. Orphanet. Acromicric dysplasia (ORPHA:969). https://www.orpha.net/en/disease/detail/969
21. Marzin P, Rondeau S, Alessandri JL, Dieterich K, le Goff C, Mahaut C, et al. Weill-Marchesani syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations from 18 new cases and review of literature. J Med Genet. 2024;61(2):109-116. doi:10.1136/jmg-2023-109288
22. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Dysplasies géléophysiques et dysplasies acromicriques. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 Oct 14 (texto de setembro de 2021, Centre de Référence Maladies Osseuses Constitutionnelles). https://www.has-sante.fr/jcms/p_3289948
23. Williams KM, Berger W, Koller S, Pfiffner FK, Maspoli A, Gloggnitzer J, et al. The phenotypic and genotypic features of ADAMTSL4-related ocular disease. Clin Genet. 2026;109(4):730-741. doi:10.1111/cge.70109
24. Jia WN, Chen ZX, Shen X, Wang YL, Chen XY, Xiao YB, et al. Clinical and surgical implications of genotype-phenotype correlations in congenital ectopia lentis: a real-world cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2026;67(5):27. doi:10.1167/iovs.67.5.27
25. Morales AA, Camarena V, Walz K, Wang G, Tekin M. Glucocorticoid treatment rescues early lethality in a mouse model of geleophysic dysplasia. Commun Biol. 2025;8(1):1707. doi:10.1038/s42003-025-09148-8
26. Marzin P, Thierry B, Dancasius A, Cavau A, Michot C, Rondeau S, et al. Geleophysic and acromicric dysplasias: natural history, genotype-phenotype correlations, and management guidelines from 38 cases. Genet Med. 2021;23(2):331-340. doi:10.1038/s41436-020-00994-x
27. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE). https://www.ern-eye.eu/
28. European Reference Network on Rare Bone Diseases (ERN BOND). https://ernbond.eu/
29. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Geleophysic dysplasia (MIM 231050). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 484–486.
30. Arnaud P, Mougin Z, Baujat G, Drouin-Garraud V, El Chehadeh S, Gouya L, et al. Pathogenic variants affecting the TB5 domain of the fibrillin-1 protein: not only in geleophysic/acromicric dysplasias but also in Marfan syndrome. J Med Genet. 2024;61(5):469-476. doi:10.1136/jmg-2023-109646
31. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Marfan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 658–665.
32. Chandra A, Aragon-Martin JA, Hughes K, Gati S, Reddy MA, Deshpande C, et al. A genotype-phenotype comparison of ADAMTSL4 and FBN1 in isolated ectopia lentis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4889-96. doi:10.1167/iovs.12-9874
33. Faivre L, Gorlin RJ, Wirtz MK, Godfrey M, Dagoneau N, Samples JR, et al. In frame fibrillin-1 gene deletion in autosomal dominant Weill-Marchesani syndrome. J Med Genet. 2003;40(1):34-6. doi:10.1136/jmg.40.1.34
34. Dagoneau N, Benoist-Lasselin C, Huber C, Faivre L, Mégarbané A, Alswaid A, et al. ADAMTS10 mutations in autosomal recessive Weill-Marchesani syndrome. Am J Hum Genet. 2004;75(5):801-6. doi:10.1086/425231
35. Morales J, Al-Sharif L, Khalil DS, Shinwari JM, Bavi P, Al-Mahrouqi RA, et al. Homozygous mutations in ADAMTS10 and ADAMTS17 cause lenticular myopia, ectopia lentis, glaucoma, spherophakia, and short stature. Am J Hum Genet. 2009;85(5):558-68. doi:10.1016/j.ajhg.2009.09.011
36. Haji-Seyed-Javadi R, Jelodari-Mamaghani S, Paylakhi SH, Yazdani S, Nilforushan N, Fan JB, et al. LTBP2 mutations cause Weill-Marchesani and Weill-Marchesani-like syndrome and affect disruptions in the extracellular matrix. Hum Mutat. 2012;33(8):1182-7. doi:10.1002/humu.22105
37. Spranger JW, Gilbert EF, Tuffli GA, Rossiter FP, Opitz JM. Geleophysic dwarfism — a "focal" mucopolysaccharidosis? Lancet. 1971;2(7715):97-8. doi:10.1016/s0140-6736(71)92073-3
38. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Geleophysic dysplasia. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 516–517.
39. Legare JM, Modaff P, Strom SP, Pauli RM, Bartlett HL. Geleophysic dysplasia: 48 year clinical update with emphasis on cardiac care. Am J Med Genet A. 2018;176(11):2237-2242. doi:10.1002/ajmg.a.40377
40. Le Goff C, Morice-Picard F, Dagoneau N, Wang LW, Perrot C, Crow YJ, et al. ADAMTSL2 mutations in geleophysic dysplasia demonstrate a role for ADAMTS-like proteins in TGF-beta bioavailability regulation. Nat Genet. 2008;40(9):1119-23. doi:10.1038/ng.199
41. Le Goff C, Mahaut C, Wang LW, Allali S, Abhyankar A, Jensen S, et al. Mutations in the TGFβ binding-protein-like domain 5 of FBN1 are responsible for acromicric and geleophysic dysplasias. Am J Hum Genet. 2011;89(1):7-14. doi:10.1016/j.ajhg.2011.05.012
42. McInerney-Leo AM, Le Goff C, Leo PJ, Kenna TJ, Keith P, Harris JE, et al. Mutations in LTBP3 cause acromicric dysplasia and geleophysic dysplasia. J Med Genet. 2016;53(7):457-64. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103647
43. Ahram D, Sato TS, Kohilan A, Tayeh M, Chen S, Leal S, et al. A homozygous mutation in ADAMTSL4 causes autosomal-recessive isolated ectopia lentis. Am J Hum Genet. 2009;84(2):274-8. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.007
44. Christensen AE, Fiskerstrand T, Knappskog PM, Boman H, Rødahl E. A novel ADAMTSL4 mutation in autosomal recessive ectopia lentis et pupillae. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6369-73. doi:10.1167/iovs.10-5597
45. Senthil S, Rao HL, Babu JG, Mandal AK, Addepalli UK, Garudadri CS. Outcomes of trabeculectomy in microspherophakia. Indian J Ophthalmol. 2014;62(5):601-5. doi:10.4103/0301-4738.129785
46. Burugupally K, Senthil S, Parameshwarappa DC, Ali H, Balakrishnan D, Garudadri C. Outcomes of lensectomy with glued intraocular lens and factors associated with failure in eyes with spherophakia and glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(6):2487-2492. doi:10.4103/IJO.IJO_1866_22
47. Firth HV, Hurst JA. Marfan's syndrome. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 484–489.
48. Morales AA, Camarena V, Peart L, Smithson S, Walz K, Wang G, et al. Losartan shows limited benefit in preclinical models of geleophysic dysplasia. Sci Rep. 2026;16:. doi:10.1038/s41598-026-58527-6
49. Taye N, Karoulias SZ, Balic Z, Wang LW, Willard BB, Martin D, et al. Combined ADAMTS10 and ADAMTS17 inactivation exacerbates bone shortening and skin phenotypes. Life Sci Alliance. 2025;8(12):e202503232. doi:10.26508/lsa.202503232
50. Orphanet. Glaucoma secondary to spherophakia/ectopia lentis and megalocornea (ORPHA:238763). https://www.orpha.net/en/disease/detail/238763
51. GeneGuidance. Curadoria clínica dos genes ADAMTS10, ADAMTS17, LTBP2, ADAMTSL2, LTBP3, ADAMTSL4 e FBN1 (versão de 26 de setembro de 2026), com as fontes primárias aí citadas: Oichi T et al. Cell Mol Life Sci. 2019 (PMID 31201465); Zhu G et al. 2021 (PMID 34906192); Bicer BB et al. 2025 (PMID 40259772).
52. Lin C, Sivakumar DI, Alcocer AD, Gavalas ST, Taye N, Seifert DE, et al. The pathogenic ADAMTSL2 D167N variant causes geleophysic dysplasia-like connective tissue changes in mice. Am J Pathol. 2026;196(6):1297-1311. doi:10.1016/j.ajpath.2026.03.002
53. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348
54. Reinstein E, Smirin-Yosef P, Lagovsky I, Davidov B, Peretz Amit G, Neumann D, et al. A founder mutation in ADAMTSL4 causes early-onset bilateral ectopia lentis among Jews of Bukharian origin. Mol Genet Metab. 2016;117(1):38-41. doi:10.1016/j.ymgme.2015.11.011
55. Li M, Bai R, Lian Y, Shu C, Li H, Sheng X. A novel homozygous ADAMTS10 frameshift variant in Weill-Marchesani syndrome in a Chinese family. BMC Med Genomics. 2026;19:. doi:10.1186/s12920-026-02308-7
56. Radner FP, Marrakchi S, Kirchmeier P, Kim GJ, Ribierre F, Kamoun B, et al. Mutations in CERS3 cause autosomal recessive congenital ichthyosis in humans. PLoS Genet. 2013;9(6):e1003536. doi:10.1371/journal.pgen.1003536
57. Ku WJ, Xu YF, Jiao ST, Yu G, Liu JE, Wei TY, et al. Identification of 2 novel compound heterozygous ADAMTS17 variants associated with Weill-Marchesani syndrome 4. Lab Invest. 2026;106(11):106165. doi:10.1016/j.labinv.2026.106165
58. Zhang J, Huang MT, Wang B, Lin YY, Zheng RJ, Xiao HM, et al. FBN1 TB5 domain variants in acromelic dysplasia: multisystem manifestations, genotype-phenotype correlations, and partial responses to growth hormone therapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1883383. doi:10.3389/fendo.2026.1883383
59. Faivre L, Dollfus H, Lyonnet S, Alembik Y, Mégarbané A, Samples J, et al. Clinical homogeneity and genetic heterogeneity in Weill-Marchesani syndrome. Am J Med Genet A. 2003;123A(2):204-7. doi:10.1002/ajmg.a.20289
60. Allali S, Le Goff C, Pressac-Diebold I, Pfennig G, Mahaut C, Dagoneau N, et al. Molecular screening of ADAMTSL2 gene in 33 patients reveals the genetic heterogeneity of geleophysic dysplasia. J Med Genet. 2011;48(6):417-21. doi:10.1136/jmg.2010.087544
61. Orphanet. Ichthyosis-short stature-brachydactyly-microspherophakia syndrome (ORPHA:363992). https://www.orpha.net/en/disease/detail/363992
62. Senthil S, Rao HL, Hoang NT, Jonnadula GB, Addepalli UK, Mandal AK, et al. Glaucoma in microspherophakia: presenting features and treatment outcomes. J Glaucoma. 2014;23(4):262-7. doi:10.1097/IJG.0b013e3182707437
63. Wu HY, Liu SW, Liu Z, Pei C, Wu CR, Gao S. A novel compound heterozygous mutation in ADAMTS17 identified in a Chinese family with Weill-Marchesani syndrome. Int J Ophthalmol. 2026;19(2):239-246. doi:10.18240/ijo.2026.02.04
64. Bacq N, Robert M, Daruich A. Spontaneous posterior lens luxation in type 3 Weill-Marchesani syndrome. Ophthalmology. 2026. doi:10.1016/j.ophtha.2026.09.022
65. Perez Negron AP, Reyes AG, Lockward JS, Borden D, Zhang C, Negron C, et al. Bilateral opposing lens dislocation and retinal detachment in LTBP2-associated Weill-Marchesani syndrome: surgical sequencing and multidisciplinary pediatric management. Retin Cases Brief Rep. 2026. doi:10.1097/ICB.0000000000001941
66. Wójcik-Niklewska B, Oliwa Z, Sawuła P, Smędowski A. Ocular involvement in a pediatric patient with geleophysic dysplasia. Diagnostics (Basel). 2026;16(2):193. doi:10.3390/diagnostics16020193
67. Lee CL, Chuang CK, Chiu HC, Chang YH, Tu YR, Lo YT, et al. Case report: novel ADAMTSL2 compound heterozygous mutations in geleophysic dysplasia with bilateral glaucoma and keratoconus-like corneal ectasia. Front Genet. 2026;17:1751809. doi:10.3389/fgene.2026.1751809
68. Liu Y, Wang Y, Teng X, Wang X. Case report: late-onset liver cirrhosis in an elderly patient with FBN1-related geleophysic dysplasia. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1822591. doi:10.3389/fendo.2026.1822591
69. Liang XL, Pan JM, Li LB, Lu XM, Li DZ. Prenatal diagnosis of geleophysic dysplasia type 1 in a family presented with recurrent increased nuchal translucency and hydrocephalus. Prenat Diagn. 2026;46(3):451-453. doi:10.1002/pd.70090
70. Mulder BJM, van de Laar IMBH, De Backer J. Heritable thoracic aortic diseases: syndromal and isolated (F)TAAD. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 309–343. https://doi.org/10.1007/978-3-030-45457-9_19
71. Firth HV, Hurst JA. Glaucoma. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 428–429.
72. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 20, section 20.6 Cystathionine β-synthase deficiency.
73. Ribeiro EM, coord. Síndrome de Marfan. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 265–268.
74. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Molybdenum cofactor deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 548–552.
75. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Homocystinuria. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 153–161.
76. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Appendix: pattern of malformation differential diagnosis by anomalies (lens dislocation). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 1014.
77. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Myhre syndrome (MIM 139210). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 490–493.
78. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics, section 1.6.11 Ophthalmologic signs.
79. Firth HV, Hurst JA. Brachydactyly. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 78–81.
80. Sun Y, Chen Z, Liu Y, Huo Q, Jia WN, Zhao Z, et al. Novel classification for microspherophakia and its related surgical implications: a retrospective cohort study. BMJ Open Ophthalmol. 2025;10(1):e002063. doi:10.1136/bmjophth-2024-002063
81. Meshksar A, Masoumpour M, Nowroozzadeh MH, Razeghinejad R. Management of spherophakia- or microspherophakia-associated mild to moderate glaucoma with lensectomy, anterior vitrectomy, and iris-claw intraocular lens implantation. J Ophthalmic Vis Res. 2026;21. doi:10.18502/jovr.v21.17682
82. Vallotton K, Habra O, Frueh BE. Visual outcomes of scleral-fixated posterior chamber intraocular lenses in children with genetic ectopia lentis: long-term follow-up. BMC Ophthalmol. 2026;26. doi:10.1186/s12886-026-05001-6
83. Chen ZY, Cao Y, Yang J, He XH, Liu LP, Yuan YH. Case report: a case of severe pulmonary hypertension combined with FBN1 mutation associated geleophysic dysplasia. Front Pediatr. 2025;13:1642390. doi:10.3389/fped.2025.1642390
84. Validus Pharmaceuticals LLC. LASIX (furosemide) tablets [prescribing information]. Versão de 2025-09-30. DailyMed set id 2c9b4d8f-0770-482d-a9e6-9c616a440b1a. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2c9b4d8f-0770-482d-a9e6-9c616a440b1a
85. AstraZeneca Pharmaceuticals LP. PULMICORT RESPULES (budesonide inhalation suspension) [prescribing information]. Versão publicada no DailyMed em 2024-11-20. DailyMed set id 33cd9834-76df-4f26-3fa2-aab6b9eee8f2. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=33cd9834-76df-4f26-3fa2-aab6b9eee8f2
86. GlaxoSmithKline LLC. VENTOLIN HFA (albuterol sulfate) inhalation aerosol [prescribing information]. Versão publicada no DailyMed em 2026-04-06. DailyMed set id d92c5d6b-ff10-4087-36a2-1cfc464cb967. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d92c5d6b-ff10-4087-36a2-1cfc464cb967
87. ClinicalTrials.gov. Pesquisa por condição: Weill-Marchesani, geleophysic, acromicric, ectopia lentis, microspherophakia. https://clinicaltrials.gov/