Síndrome Ulnar-Mamária (TBX3)

Doença autossómica dominante do desenvolvimento causada por perda de função heterozigótica de TBX3: defeitos pós-axiais (cubitais) do membro superior, hipoplasia mamária, mamilar e apócrina, hipogonadismo hipogonadotrófico com hipoplasia hipofisária, défice de hormona de crescimento e defeitos de linha média, com expressividade muito variável e formas sem atingimento do membro ou da mama («doença relacionada com TBX3»). Inclui a abordagem diagnóstica e terapêutica da deficiência cubital longitudinal (mão bota cubital) de todas as causas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 7 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas iniciais

A associação entre ausência de dedos do lado cubital e hipoplasia mamária foi registada em 1882 por Gilly, numa mulher com hipoplasia das mamas, incapacidade de amamentar e ausência do cúbito e do terceiro, quarto e quinto dedos, segundo o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation, que cita a descrição original [15]. O mesmo livro atribui a Pallister e colaboradores, em 1976, a descrição de uma mutação dominante pleiotrópica que atingia o desenvolvimento esquelético, sexual e apócrino-mamário, e a Schinzel, em 1987, a consolidação da entidade [15]. A revisão de Halperin e Weiss situa a primeira descrição da síndrome por Albert Schinzel em 1973, numa família suíça com defeitos do raio cubital, micropénis, puberdade atrasada e obesidade, publicada em 1987 [4]. O OMIM data de 1973 a comunicação de Schinzel sobre uma família suíça em que o probando, o irmão, o pai e o sobrinho tinham defeitos do raio cubital, pénis pequeno, puberdade atrasada e obesidade, o probando e o pai também atresia anal, o probando estenose pilórica e o pai uma membrana laríngea subglótica congénita; Temtamy e McKusick incluíram esta família no seu compêndio de malformações hereditárias da mão, em 1978, com o nome de síndrome de Schinzel [10]. No mesmo período, Pallister e colaboradores (1976) descreveram oito afetados de três gerações, na maioria mulheres, com anomalias dos raios cubitais, das mamas, das glândulas apócrinas axilares, dos dentes, do palato, da coluna vertebral e do aparelho urogenital, e Gonzalez e colaboradores (1976) uma mãe e um filho com ausência de odor corporal e de sudação axilar, ausência de tecido mamário na mãe, agenesia renal unilateral e polidactilia pós-axial; Hecht e Scott (1984) descreveram uma mãe e uma filha com ausência dos raios cubitais 3 a 5, cúbito ausente, rádio curto e arqueado, estenose pilórica e hérnias inguinais bilaterais [10]. As duas atribuições de prioridade referem-se, assim, a acontecimentos distintos: o caso isolado de 1882 e a delimitação sindrómica familiar da década de 1970.

Em 1987, Schinzel, Illig e Prader descreveram quatro homens de três gerações com defeitos dos raios cubitais das mãos e fibulares dos pés, atraso do crescimento e da puberdade, obesidade, hipogenitalismo, diminuição da atividade sexual e hipoplasia dos mamilos e das glândulas apócrinas com diminuição da transpiração; em casos isolados havia estenose pilórica, anal e subglótica [7]. Os autores contavam então 12 doentes publicados noutras três famílias e propuseram herança autossómica dominante com penetrância completa e expressão variável [7]. No mesmo ano, Schinzel publicou no Journal of Medical Genetics a descrição com o nome «ulnar-mammary syndrome» [27].

Em 1996, Bamshad, Root e Carey descreveram 33 membros afetados de uma família de seis gerações do Utah, número superior à soma de todos os casos publicados até então [16]. Esta família definiu a amplitude da expressão: no membro, desde hipoplasia da falange terminal do quinto dedo até ausência completa do cúbito e dos dedos 3 a 5, ou duplicações digitais posteriores com ou sem deficiência contralateral; nas glândulas apócrinas, desde diminuição da sudação axilar com mamas e lactação normais até ausência das mamas e da sudação axilar; e ainda dentes ectópicos ou ausentes, puberdade atrasada nos homens afetados, pelo axilar reduzido em ambos os sexos e hímen imperfurado em algumas mulheres [16]. O locus foi mapeado em 12q23-q24.1 [16]; a análise de ligação deu uma pontuação LOD (logaritmo da razão de verosimilhança) de 6,21 com o marcador D12S79, numa região de 21 cM que se sobrepunha à do locus da síndrome de Holt-Oram, e foi depois identificado um antepassado comum entre esta família do Utah e a família de Pallister [10]. Franceschini e colaboradores (1992) descreveram caninos superiores ectópicos e uma mão fendida por ausência do quarto raio, e sugeriram, como Lenz em 1980, que a síndrome da mão fendida com aplasia do cúbito seria a mesma entidade [10].

1.2. Identificação de TBX3 e marcos moleculares

Em 1997, Bamshad e colaboradores identificaram variantes de TBX3, um gene da família T-box, em duas famílias (uma deleção de um nucleótido e uma variante de splicing), ambas com previsão de haploinsuficiência [28]. Os autores notaram que os defeitos da UMS atingem os elementos posteriores do membro, enquanto as variantes de TBX5, gene relacionado e ligado no mesmo cromossoma, causam os defeitos anteriores da síndrome de Holt-Oram, e propuseram que os dois genes adquiriram funções complementares no padrão do membro superior depois de divergirem de um gene ancestral comum [28]. Em 1999, o mesmo grupo completou a sequência codificante de TBX3, que codifica uma proteína de 723 resíduos, dos quais 255 provêm de exões então identificados, descreveu transcritos alternativos, um deles com interrupção do T-box, e encontrou variantes novas em todas as oito famílias estudadas, cinco delas a jusante do domínio T-box [6].

Os marcos seguintes foram a demonstração da haploinsuficiência numa família turca de 10 afetados com uma inserção que trunca a proteína junto ao início [29], a primeira deleção genómica de 1,28 Mb em 12q24.21 que inclui apenas TBX3 como gene conhecido [18], a descrição de anomalias hipofisárias e de condução cardíaca [30], a caracterização do hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico com hipoplasia hipofisária como traço recorrente [13], o primeiro diagnóstico pré-natal [14] e a descrição de famílias sem defeitos de membro nem de mama, identificadas a partir de hipogonadismo e anomalias vesicais [31].

1.3. Nomenclatura

O nome «síndrome ulnar-mamária» destaca os dois territórios mais atingidos, o raio cubital e a glândula mamária [32]. A designação «síndrome cúbito-mamário», usada pelo Orphanet em português, aplica a terminologia anatómica europeia («cúbito» em vez de «ulna») [2]. Halperin e Weiss propuseram em 2026 a designação «doença relacionada com TBX3», por o espetro incluir indivíduos com atingimento de um só sistema, como hipogonadismo isolado, e indivíduos sem sinais clínicos [4]. Usa-se aqui «síndrome ulnar-mamária» (UMS) para o quadro clínico e «doença relacionada com TBX3» quando se pretende incluir as formas atípicas.

1.4. Definição da entidade

A UMS define-se pela presença de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TBX3, ou de uma deleção que inclua TBX3, num indivíduo com uma ou mais das seguintes manifestações: defeitos pós-axiais do membro superior, hipoplasia mamária, mamilar ou apócrina, hipogonadismo, defeitos de linha média ou défice de hormona de crescimento [4, 13]. Não existem critérios clínicos formais publicados. As deleções e duplicações contíguas que englobam TBX3 e TBX5 dão um fenótipo combinado com a síndrome de Holt-Oram [33, 34].

1.5. Deficiência cubital longitudinal (mão bota cubital)

A deficiência cubital longitudinal, também chamada hemimelia cubital ou agenesia/displasia cubital, é um espetro de anomalias osteoarticulares, musculotendinosas e neurovasculares do lado cubital inteiro do membro superior, em regra com preservação das estruturas mais radiais (polegar e indicador) [26]. Nas formas graves, o antebraço, o punho e a mão desviam-se para o lado cubital e para trás («mão bota cubital»), com limitação parcial ou total da mobilidade do cotovelo, do antebraço e do punho, que pode chegar à anquilose. A hipoplasia estende-se ao membro inteiro: o cúbito vai da hipoplasia parcial à ausência completa com sinostose umerorradial, o rádio é muitas vezes curto e arqueado para trás, o úmero é curto e em rotação interna, o carpo desvia-se e translada para o lado cubital, e faltam ou são hipoplásicos os 4.º e 5.º raios, por vezes também o 3.º; os músculos flexores dos dedos e do punho e os hipotenares podem faltar, tal como o nervo e a artéria cubitais, e a pele da face anterior do cotovelo pode formar um pterígio [26]. A preservação da pinça entre o polegar e os dedos dá em regra uma função satisfatória à mão. A UMS é uma das causas, e a mais importante entre as sindrómicas; as restantes estão na secção 6.4. Na classificação internacional de Oberg, Manske e Tonkin (OMT), a deficiência cubital pertence às malformações por defeito de diferenciação do eixo radiocubital (pré-axial/pós-axial) do membro [26].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TBX3 e a proteína

TBX3 localiza-se em 12q24.21, imediatamente adjacente a TBX5 [2]. O transcrito MANE Select é NM_005996.4 (variante de transcrito 1), com 7 exões e uma proteína de 723 aminoácidos (NP_005987.3) [4, 5, 9]. Existe um exão alternativo, o exão 2a, cuja inclusão dá a variante de transcrito 2 (NM_016569), 60 nucleótidos e 20 aminoácidos mais longa; TBX3 e TBX3+2a são as isoformas predominantes, e parte da literatura numera as variantes no NM_016569 [3, 13, 14]. A proteína contém o domínio T-box de ligação ao DNA, codificado pelos exões 1 a 3 e parte do 4, um sinal de localização nuclear, dois domínios repressores (R1 e R2) e um domínio de ativação [3, 9, 14].

O domínio T-box liga um elemento parcialmente palindrómico, o elemento T, ou um meio-sítio, nas regiões reguladoras dos genes-alvo [2, 4]. TBX3 atua sobretudo como repressor transcricional, mas também interage com fatores de splicing, liga RNA com motivos TBX e regula o splicing alternativo; as variantes encontradas em doentes com UMS perturbam esta função em modelos experimentais [35]. TBX3 é expresso desde a mórula, participa na manutenção da pluripotência das células estaminais embrionárias e tem funções na determinação do destino celular e na organogénese [4].

2.2. Funções no desenvolvimento

No membro, TBX3 participa na especificação do mesoderme posterior e no eixo dorsoventral e é necessário para estabelecer o limite posterior do botão do membro [4, 13]. Na família de Bamshad, os elementos posteriores do antebraço, punho e mão estavam atingidos e os anteriores mantinham crescimento e desenvolvimento normais, com perturbação do padrão nos eixos proximodistal, anteroposterior e dorsoventral [16]. A dorsalização ou duplicação ventral da unha do quinto dedo, descrita em várias famílias, traduz o atingimento do eixo dorsoventral [9, 15, 32].

Na glândula mamária, TBX3 é expresso na parede ventrolateral do corpo, entre os botões dos membros anterior e posterior, onde se forma a linha mamária; induz e mantém o placódio mamário e, com TBX2, contribui para a ramificação da glândula mamária e do pulmão [2, 4]. É também necessário para a linhagem de células sensíveis a hormonas do epitélio mamário [13]. A interação epitélio-mesênquima que TBX3 regula no botão do membro repete-se no desenvolvimento da mama, dos dentes e dos genitais externos [13].

No eixo hipotálamo-hipófise, TBX3 é expresso no infundíbulo e na bolsa de Rathke; em ratinhos sem Tbx3, o infundíbulo não se forma, a bolsa de Rathke degenera e a hipófise fica hipoplásica, por desrepressão da via sonic hedgehog no diencéfalo ventral e défice de sinalização FGF do infundíbulo, segundo Galazzi e colaboradores, que citam o estudo de Trowe e colaboradores [13]. TBX3 participa ainda na diferenciação dos neurónios hipotalâmicos que regulam o início da puberdade e dos neurónios melanocortinérgicos que controlam o apetite e o gasto energético, segundo a revisão de Halperin e Weiss [4].

No coração, TBX3 é expresso no miocárdio do canal auriculoventricular, nos nós sinusal e auriculoventricular, no feixe de His e nos ramos proximais [3, 22]. Em ratinhos, a redução quantitativa de Tbx3 causa disfunção sinusal, bloqueio auriculoventricular de alto grau, alargamento do QRS e pré-excitação ventricular, e a deleção condicional no adulto causa disfunção sinusal e bloqueio auriculoventricular [22]. Estes dados são pré-clínicos e explicam a procura de alterações de condução nos doentes.

O ratinho sem Tbx3 morre a meio da gestação (entre E10,5 e E16,5), com ausência de indução da glândula mamária e anomalias dos membros anteriores e posteriores [4, 14].

Embriologia da deficiência cubital. A deficiência cubital surge entre a 4.ª e a 7.ª semana de gestação. A polarização pré-axial/pós-axial do botão do membro depende da zona de atividade polarizante (ZPA), no bordo pós-axial do botão, que segrega SHH num gradiente decrescente do 5.º para o 2.º raio e determina a identidade dos raios V a II; a remoção experimental da ZPA em embriões de ave ou de mamífero faz desaparecer os raios pós-axiais, e o seu transplante para o bordo pré-axial produz uma extremidade «em espelho» [26]. No ser humano, as variantes do próprio SHH não são conhecidas como causa de anomalias do cúbito; o que se associa a defeitos do cúbito são alterações de reguladores e fatores de transcrição da via que controla a expressão do SHH no membro, entre eles TBX3 e o agrupamento HOXD [26, 36]. A forma extrema é a aqueiropodia, em que a perda da ação do potenciador ZRS sobre o SHH deixa só o primeiro raio [26].

2.3. Mecanismo patogénico

A haploinsuficiência é o mecanismo principal [4, 12]. Sustentam-no a predominância de variantes truncantes distribuídas ao longo do gene, as deleções do gene inteiro [18, 33], a pontuação 3 de haploinsuficiência do ClinGen e a intolerância à perda de função no gnomAD (pLI 0,99; LOEUF 0,47) [4, 12]. Na família turca de Wollnik, uma inserção no codão 30 que trunca a proteína antes de quase todos os domínios funcionais produziu o fenótipo típico [29].

Há dados experimentais que sugerem mecanismos adicionais. Um alelo de ratinho com deleção dos exões 1 a 3 produz uma proteína truncada citoplasmática com fenótipo diferente do alelo nulo verdadeiro, o que indica que nem todas as variantes humanas serão funcionalmente nulas [37]. Tung e colaboradores referem evidência emergente de que variantes C-terminais exerceriam um efeito dominante negativo sobre a função de splicing do alelo normal [9]. Num modelo humanizado em Drosophila, as variantes missense do T-box reduziram mais a atividade da proteína do que as variantes fora deste domínio [14]. A falta de correspondência entre a expressão ubíqua de TBX3 e a restrição das malformações a alguns órgãos é atribuída a compensação parcial por TBX2 [4].

2.4. Espetro de variantes

As revisões publicadas descrevem o espetro em números diferentes, conforme a data e os critérios. Galazzi e colaboradores reuniram 19 variantes patogénicas: 16 truncantes (11 frameshift e 5 nonsense) distribuídas por todo o gene e 3 missense agrupadas no exão 2, no T-box [13]. Bottillo e colaboradores, incluindo o ClinVar, contaram 28 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 87 doentes pós-natais; cerca de 54% eram truncantes até ao penúltimo exão e cerca de 25% missense, todas no T-box, sobretudo na região R2, enquanto as missense benignas do ClinVar se concentravam nos domínios A e R1 [14]. Halperin e Weiss acrescentam duas variantes stop-loss no último exão, que poderão perturbar locais de fosforilação ou gerar uma proteína mais longa não funcional, e o constrangimento regional a variantes missense em torno do T-box no gnomAD [4]. Estão descritas variantes de splicing canónico [9, 19, 28] e deleções de todo o gene [18].

As variantes da tabela seguinte foram normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE; a descrição original mantém-se para permitir a pesquisa na literatura [5].

As variantes de Bamshad 1997 (deleção do nucleótido 227 e substituição G>C na primeira base do intrão 2) e a inserção c.1586_1587insC no exão 6 de Meneghini, que o OMIM descreve com desvio de leitura no codão 399 e terminação no codão 406, usam numerações que não coincidem com o transcrito MANE e citam-se apenas na forma original [11, 42].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida. Bamshad e colaboradores não encontraram diferenças óbvias entre doentes com variantes missense e com deleções ou frameshift [6]. Meneghini e colaboradores, combinando os dados publicados até 2006 (56 doentes com confirmação molecular em 13 famílias), associaram as variantes que rompem o domínio de ligação ao DNA a maior frequência de malformações graves do membro superior e de defeitos dentários, e propuseram que as proteínas que conservam o T-box mantêm atividade mínima [42]. No OMIM, os defeitos de membro tinham penetrância superior a 85%; o fenótipo grave do membro (atingimento do cúbito ou do úmero) associou-se de forma significativa às variantes que abolem ou rompem o T-box (p = 0,009), enquanto a associação com o atingimento mamário (p = 0,092) e dentário (p = 0,052) não atingiu significância [10]. O OMIM regista também a ausência de associação aparente entre o tipo ou a gravidade do defeito do membro e as anomalias apócrinas ou genitais [10]. Galazzi e colaboradores não encontraram segregação de fenótipos particulares entre variantes antes e depois do T-box, e 59% das variantes estavam associadas a puberdade atrasada [13]. A variabilidade dentro da mesma família, com portadores do mesmo alelo que vão de ausência de sinais a deficiência cubital grave, é a observação mais constante [9, 13, 14, 16].

2.6. Penetrância e expressividade

A expressividade é muito variável e frequentemente assimétrica [2, 15]. Schinzel descreveu penetrância completa [7], mas há portadores sem sinais detetáveis no exame inicial: um dos gémeos dizigóticos portadores da família de Tung tinha mão normal às três semanas [9], e mães portadoras foram consideradas não afetadas até à fenotipagem reversa [30, 31]. O Oxford Desk Reference refere penetrância variável [8]. Os sinais mamários e apócrinos só se reconhecem bem depois da puberdade, o que reduz a penetrância aparente em crianças [14]. Os sinais endócrinos são mais penetrantes no sexo masculino [13].

2.7. Variantes estruturais e fenótipos combinados

A deleção de 1,28 Mb descrita por Klopocki e colaboradores incluía só TBX3 entre os genes conhecidos e associou-se a fenótipo tipo UMS, dismorfia facial e deficiência intelectual; os autores atribuíram estes dois últimos traços ao envolvimento de genes vizinhos, sem demonstração [18]. Borozdin e colaboradores (2006) descreveram uma mãe e duas filhas checas com diagnóstico de síndrome de Holt-Oram e uma deleção contígua de 2,19 a 2,27 Mb que incluía TBX5, TBX3 e RBM19; o reexame revelou sinais de UMS antes não reconhecidos (agenesia mamária, ausência de pelo axilar e sudação reduzida na mãe, mamilos e aréolas hipoplásicos nas filhas, eminência hipotenar hipoplásica e fenda entre o quarto e o quinto dedos em todas) [10]. As deleções contíguas de TBX3 e TBX5 dão um fenótipo combinado de Holt-Oram e UMS, com variabilidade intrafamiliar e semelhança com a síndrome de Okihiro [33], e num doente associaram-se a malformações simétricas dos membros, cardiopatia congénita e doença de condução de progressão rápida [43]. Uma duplicação em tandem de 12q24.21 que inclui os dois genes segregou em pelo menos 17 indivíduos de seis gerações de uma família alemã, com anomalias dos raios radial e cubital, cardiopatias, canal arterial, estenose aórtica, mamilos supranumerários e cardiomiopatia [34]. O ClinGen não encontrou evidência de triplossensibilidade de TBX3 isolado [12].

2.8. Expressão somática em cancro

A sobre-expressão somática de TBX3 ocorre em vários carcinomas e sarcomas e associa-se a contorno da senescência e da apoptose e a proliferação e invasão [4]. Este mecanismo, de ganho de expressão em tecido tumoral, é distinto da perda de função germinativa da UMS [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes dos dados e limitações

Os dados clínicos provêm de relatos de caso e famílias e de três revisões agregadas. Galazzi e colaboradores reuniram 106 doentes com variante TBX3 (54 homens e 52 mulheres) de 17 famílias publicadas e de 2 famílias próprias [13]. Bottillo e colaboradores reuniram 87 doentes pós-natais com 28 variantes diferentes, das quais 19 (68%) em casos familiares [14]. Halperin e Weiss reviram 75 indivíduos de 25 famílias e notaram que a literatura está enviesada para a apresentação típica e que só os estudos recentes incluem avaliação de gonadotrofinas, de hormona de crescimento (GH) e imagem hipofisária [4]. As frequências que se seguem são proporções entre doentes publicados, não estimativas populacionais, e subestimam as manifestações que não eram procuradas.

3.2. Membro superior

Os defeitos atingem os elementos pós-axiais (cubitais) do membro superior e são frequentemente assimétricos [15, 16]. O espetro inclui hipoplasia das falanges do quinto dedo, fusão falângica parcial ou completa do quinto dedo com ausência de pregas interfalângicas, camptodactilia e clinodactilia do quinto dedo, polidactilia pós-axial, duplicação ventral parcial da unha do quinto dedo, ausência dos dedos 3 a 5 e dos metacarpos 3 a 5, aplasia ou hipoplasia do cúbito com rádio curto ou arqueado, ausência ou fusão de ossos do carpo do lado cubital, úmero hipoplásico e, raramente, ausência completa de antebraço e mão [4, 14, 15]. Podem coexistir uma deficiência num lado e uma duplicação posterior no outro [16]. O pterígio antecubital com cotovelo em flexão foi descrito numa recém-nascida com ausência dos dedos 3 a 5 e do cúbito [44].

A forma frustre, com hipoplasia isolada do quinto dedo ou dorsalização dos dedos mínimos, é frequente nos familiares e pode ser a única manifestação [25, 32]. Na revisão de Al-Qattan, a dimelia dorsal dos dedos cubitais, com unha na face palmar do dedo, é um dos defeitos associados à deficiência do raio cubital [25]. Os membros inferiores estão geralmente poupados; Schinzel descreveu defeitos dos raios fibulares dos pés [7] e o Smith refere falanges terminais curtas do quarto e quinto dedos dos pés [15], mas outros autores referem ausência de malformações dos membros inferiores [44].

3.3. Mama, mamilo e glândulas apócrinas

A hipoplasia mamária vai de mamas de volume reduzido a ausência completa, com mamilos e aréolas hipoplásicos e hipopigmentados, invertidos, retraídos ou ausentes, por vezes com mamilos afastados [3, 4, 15]. A lactação pode ser normal ou ausente [15, 16]. Na família A de Galazzi, a hipoplasia mamária bilateral da mãe impediu a lactação depois de duas gestações [13]; na família de Bottillo, a mãe fez mamoplastia de aumento por hipoplasia grave na idade adulta [14]. A atelia e a hipoplasia mamilar estão presentes em ambos os sexos, e em rapazes podem ser o sinal mais visível [3, 13]. Mamilos acessórios e invertidos são achados ocasionais [15].

O pelo axilar e a transpiração axilar estão diminuídos ou ausentes, com ausência de odor corporal; em alguns doentes há incapacidade completa de transpirar, o que pode afetar a termorregulação [4, 15]. Na família de Bamshad, o atingimento apócrino ia de diminuição da sudação axilar com mamas e lactação normais a ausência de mamas e de sudação axilar [16].

3.4. Eixo hipotálamo-hipófise-gónadas

O atingimento genital masculino inclui micropénis, criptorquidia uni ou bilateral, escroto em xaile ou bífido e puberdade atrasada [4, 15]. Nas mulheres há puberdade e menarca tardias, ciclos escassos, hímen imperfurado e útero bicorne [13, 14, 16, 39]. O Oxford Desk Reference refere fertilidade reduzida nos homens [8].

A origem central do hipogonadismo foi caracterizada por Galazzi e colaboradores em dois probandos com puberdade atrasada, normósmicos, com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado congénito (resposta pré-pubertária ao teste da hormona libertadora de gonadotrofinas, GnRH, depois dos 14 anos) e hipoplasia hipofisária, sem variantes nos genes conhecidos de hipogonadismo hipogonadotrófico e de hipopituitarismo [13]. Num deles, o hipogonadismo persistiu na idade adulta: atingiu Tanner P5G5 sob gonadotrofinas e voltou a ter testosterona baixa quando estas foram suspensas [13]. Em dois irmãos japoneses de 11 e 7 anos, as respostas da hormona luteinizante (LH) e da hormona foliculoestimulante (FSH) à GnRH foram baixas a normais-baixas, com resposta normal da testosterona à gonadotrofina coriónica humana (hCG), o que os autores interpretaram como défice ligeiro de gonadotrofinas [39]. Um dos gémeos de Tanteles, com FSH, LH e testosterona baixas e resposta subótima à GnRH, virilizou bem com testosterona [10]; Galazzi e colaboradores, que referem resposta pré-pubertária aos 15 anos e puberdade normal depois de priming, consideram o quadro mais compatível com atraso constitucional [13]. Osman e colaboradores descreveram uma mulher com hipogonadismo hipogonadotrófico e hipófise hipoplásica, sem defeitos de membro ou de mama, identificada pela fenotipagem reversa dos filhos gémeos com micropénis e hipogonadismo neonatal [31].

3.5. Crescimento, hormona de crescimento e outros eixos hipofisários

O peso ao nascer é habitualmente normal [4]. O Smith descreve atraso do crescimento e da maturação esquelética, com puberdade e crescimento de recuperação que ocorrem com um atraso frequente de 5 a 7 anos [15]. A baixa estatura é ligeira e afeta uma fração dos doentes, com ou sem défice de GH [4, 41]. Estão documentados défices de GH por testes de estimulação: numa rapariga, picos de 4,3 ng/mL com clonidina e 2,0 ng/mL na hipoglicemia insulínica [13]; num rapaz de 13 anos, pico de 6,4 ng/mL após clonidina e arginina, com adeno-hipófise pequena e quisto da bolsa de Rathke [3]; e num rapaz com hipoplasia da adeno-hipófise e neuro-hipófise ectópica [30]. Numa coorte checa de 34 crianças com défice combinado de hormonas hipofisárias, um rapaz com variante TBX3 tinha défice de GH (pico 1,8 µg/L), hipotiroidismo central e insuficiência suprarrenal central, com hipoplasia hipofisária, neuro-hipófise ectópica, hipoplasia do corpo caloso, micropénis, criptorquidia, hipoplasia escrotal e atresia anal [38]. Este caso único indica que o défice hipofisário pode estender-se às hormonas tirotrófica e corticotrófica.

Todos os quatro doentes com UMS que, até 2018, tinham feito neuroimagem apresentavam alguma malformação cerebral ou hipofisária: hipoplasia hipofisária, haste fina, neuro-hipófise ectópica, malformação de Arnold-Chiari tipo 1 ou descida das amígdalas cerebelosas [13].

A obesidade foi descrita em alguns doentes na adolescência ou na idade adulta [7, 13]; Halperin e Weiss consideram-na pouco frequente nos casos publicados, embora possivelmente sub-registada [4].

3.6. Face e linha média

A dismorfia é subtil mas reconhecível: ponta nasal larga, quadrada ou bífida, asas nasais pouco desenvolvidas, bochechas cheias com face média larga, mandíbula larga, queixo pontiagudo e proeminente e comissuras labiais descaídas [4, 15, 41]. Joss e colaboradores compararam as fotografias publicadas e propuseram que esta face comum pode alertar para TBX3 em doentes com sinais subtis [41]. Os defeitos de linha média incluem língua bilobada, freio lingual curto ou que chega à ponta da língua, úvula bífida ou larga, fenda palatina, palato alto e anomalias dentárias (caninos ausentes ou ectópicos, agenesia dentária, apinhamento) [4, 13, 15]. Galazzi e colaboradores classificaram como defeitos de linha média o conjunto de anomalias nasais, linguais e dentárias e as malformações hipofisárias, e consideram-nos a pista clínica mais útil em doentes com puberdade atrasada [13].

3.7. Coração

As cardiopatias estruturais são ocasionais: comunicação interventricular com estenose pulmonar [15, 42], comunicação interventricular com taquicardia supraventricular paroxística e padrão de Wolff-Parkinson-White [30], canal arterial patente e prolapso mitral [15]. Nguyen e colaboradores descreveram uma rapariga de 14 anos com variante de novo com pré-excitação ventricular por via acessória esquerda e bloqueio de ramo direito proximal, estudada por eletrofisiologia [22]. A maioria das séries não avaliou a condução, pelo que a frequência real das alterações eletrocardiográficas é desconhecida [22]. Halperin e Weiss consideram as alterações de condução raras em humanos [4].

3.8. Outras anomalias

A mãe portadora do rapaz de Linden tinha ausência congénita do olho esquerdo, pelo axilar ausente, sudação reduzida, mamas normais e mamilo esquerdo invertido, sem anomalias dos membros nem dos dentes [10]. Gay e colaboradores (1981) descreveram membrana laríngea, comunicação interventricular e baixa estatura numa família, citada pelo OMIM na entrada da UMS [10]. Foram descritos atresia ou estenose anal, ânus anteriorizado, estenose pilórica, estenose subglótica e membrana laríngea, agenesia ou hipoplasia renal, divertículos vesicais gigantes, escoliose, hérnia inguinal, apêndice xifoide ausente ou curto e anomalias oculares, incluindo anoftalmia [4, 7, 13, 15, 31]. A atresia anal parece ser a anomalia congénita isolada mais comum [4]. A malformação de Arnold-Chiari tipo 1 com siringomielia foi descrita num probando [13].

3.9. Desenvolvimento e cognição

TBX3 não se associa a atraso do desenvolvimento, e a maioria dos doentes tem inteligência normal [4]. A deficiência intelectual é ocasional [15] e foi descrita na deleção de novo de 1,28 Mb, numa rapariga de 3,5 anos com atresia anal, displasia mesomélica dos braços, oligodactilia, mamilos hipoplásicos, erupção dentária tardia e deficiência intelectual moderada, em que os autores admitem o envolvimento de elementos vizinhos [10, 18].

3.10. Mama e risco oncológico

Não existem, nas fontes consultadas, dados que estabeleçam risco aumentado de cancro da mama em portadores germinativos de variantes de TBX3. Um relato de caso de 2026 sobre atelia unilateral com doença de Paget afirma um risco muito aumentado na UMS, citando uma revisão sistemática que não foi possível localizar no Europe PMC e cujo identificador digital corresponde, no Crossref, a uma entrada de enciclopédia sem relação com a síndrome [45]. O papel oncogénico conhecido de TBX3 é o da sobre-expressão somática em tumores [4].

3.11. História natural e doença tratada

A informação sobre história natural é transversal e vem de famílias. O atraso pubertário masculino é «consistente» na família de Bamshad [16], e o Smith descreve recuperação espontânea com atraso de 5 a 7 anos [15]. A distinção entre atraso constitucional e hipogonadismo hipogonadotrófico permanente só foi feita nos doentes com avaliação hormonal: o probando de Galazzi seguido até aos 18 anos manteve hipogonadismo depois da indução com gonadotrofinas [13]. A deficiência do membro é estática; as manifestações mamárias e apócrinas tornam-se evidentes na puberdade [14]. Não há estudos de sobrevida; na família de Bottillo, o pai da mulher afetada, com sinais compatíveis nunca reconhecidos, morreu aos 58 anos de cancro do cólon, sem relação conhecida com a síndrome [14].

3.12. Deficiência cubital: classificações e correlações funcionais

Tabela 3.12a. Classificação de Bayne da deficiência cubital, com os tipos 0 e V acrescentados depois

Os tipos 0 e V resultam de séries posteriores: Havenhill e colaboradores definiram o tipo 0 em 11 doentes, com hipoplasia ou agenesia dos raios cubitais e do lado cubital do carpo, anomalias associadas dos raios radiais, deficiência cubital contralateral e quadros sindrómicos; Goldfarb e colaboradores, em 41 doentes com malformações «focomélicas», reinterpretaram-nas como deficiências longitudinais proximais graves (29 radiais, 20 cubitais e 11 combinadas) e definiram o tipo V [26]. Outras classificações descrevem aspetos complementares: a de Cole e Manske, numa série de 55 membros em 45 doentes, classifica o polegar e a primeira comissura (A normal; B atingimento ligeiro, com função de oponência; C hipoplasia moderada a grave da primeira comissura, até sindactilia polegar-indicador, malrotação e perda de oponência; D polegar ausente) e encontrou anomalias do polegar ou da primeira comissura em 73% das mãos, responsáveis por 28 das 53 cirurgias recomendadas [46]; a de Ogino e Kato classifica os dedos (A hipoplasia; B ausência do 5.º raio; C dos 4.º e 5.º; D dos três raios cubitais; E de todos os dedos), com correlação entre o grau de deficiência cubital, a gravidade digital e as anomalias do cotovelo; a de Miller e colaboradores (29 doentes) orienta o tratamento pela posição da mão (A ausência parcial do cúbito com mão bem posicionada; B ausência completa com cotovelo rígido em flexão e pterígio; C sinostose umerorradial em flexão e rotação interna, «mão no flanco»; D sinostose em extensão, mão bem posicionada); e a de Al-Qattan descreve separadamente o ombro, o cotovelo, o cúbito, os dedos, o polegar e os defeitos associados [25, 26].

Na série de Al-Qattan de 72 doentes, os tipos 0 e I foram as anomalias do cúbito mais frequentes, a ausência dos 4.º e 5.º raios a anomalia da mão mais frequente e a principal indicação cirúrgica, a sinostose umerorradial a anomalia do cotovelo mais rara, e a instabilidade do ombro rara e associada ao tipo V [26]. Numa série multicêntrica de 82 membros com deficiência cubital em 62 doentes, 55% tinham deficiência femoral, fibular ou combinada, e a presença de deficiência do membro inferior associou-se a deficiência cubital menos grave; a gravidade num nível (cotovelo, cúbito, dedos, polegar) correlacionou-se com a dos outros [47]. Em 8 doentes não operados, a amplitude ativa total do cotovelo, do antebraço e do punho foi de 46% do normal e a força de preensão de 27% da do lado oposto, sem limitação das atividades bimanuais; a função foi pior com sinostose umerorradial ou anomalias dos dedos, e a classificação radiográfica, na ausência de sinostose, correlacionou-se mal com a função [48].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, a suspeita surge perante defeitos de redução do antebraço e da mão, sobretudo pós-axiais e assimétricos; no caso de Bottillo, a ecografia das 15+5 semanas mostrou defeitos graves bilaterais dos antebraços e das mãos, sem outras anomalias estruturais [14]. A história familiar de anomalias minor do quinto dedo, hipoplasia mamária ou falta de pelo axilar num progenitor é o dado que aponta para TBX3 [14].

No recém-nascido e no lactente, os sinais são o defeito cubital ou a polidactilia pós-axial, a unha dupla ou ventral do quinto dedo, a hipoplasia ou atelia mamilar, o micropénis, a criptorquidia, a atresia anal e a fenda palatina [9, 15, 31, 38]. Bottillo e colaboradores recomendam procurar sinais genitais, mamários, mamilares e de anexos cutâneos em todas as anomalias pós-axiais aparentemente isoladas, também em crianças pré-púberes [14]. Na coorte de Montreal, nenhuma das três crianças com variante TBX3, todas com polidactilia pós-axial, tinha anomalia mamária ou apócrina aos 0,6 a 3,8 anos, o que mostra que a ausência destes sinais na infância não exclui o diagnóstico [19].

Na adolescência, a UMS deve ser considerada num rapaz com puberdade atrasada e defeitos de linha média (ponta nasal larga ou bífida, língua bilobada, freio lingual, anomalias dentárias), pelo axilar ausente e hipoplasia mamilar, mesmo sem malformação do membro, e quando há anomalias cubitais noutros familiares [2, 13]. Em raparigas, a hipoplasia ou ausência de uma ou ambas as mamas, a menarca tardia e a ausência de sudação axilar são os sinais habituais [13, 14].

Em crianças com baixa estatura e défice de GH ou défice combinado de hormonas hipofisárias, sobretudo com hipoplasia hipofisária, neuro-hipófise ectópica ou micropénis, TBX3 integra os genes a estudar [30, 38, 49]. Nos adultos, a suspeita surge em mulheres que não amamentam por hipoplasia mamária e em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico, sobretudo com anomalias minor das mãos [13, 31].

4.2. Sinais de alerta

4.3. Situações que exigem avaliação rápida

São situações de avaliação rápida as palpitações, síncope ou taquicardia em portadores, pelo risco de pré-excitação e de taquicardia supraventricular [22, 30]; a hipoglicemia, a hiponatremia ou a instabilidade hemodinâmica num recém-nascido com micropénis ou defeito de linha média, que obrigam a excluir insuficiência suprarrenal central e défice combinado de hormonas hipofisárias, descrito num doente com variante TBX3 [38]; a obstrução intestinal ou a ausência de emissão de mecónio por atresia anal [4]; o estridor por estenose subglótica ou membrana laríngea [15]; e a hipertermia em doentes com anidrose expostos ao calor [4].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a UMS. A deteção depende do exame clínico do recém-nascido e da ecografia pré-natal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de TBX3, ou de uma deleção que o inclua, num doente com manifestações compatíveis [2, 4]. Nenhum dos exames não moleculares é específico; o diagnóstico é molecular [2].

5.2. Avaliação clínica e estudo de malformações

A radiografia dos membros superiores e das mãos documenta a deficiência do raio cubital; o exame avalia o desenvolvimento do mamilo, da mama e das glândulas apócrinas, o pelo axilar, os genitais, os dentes e as estruturas de linha média [2]. A classificação da deficiência do raio cubital de Al-Qattan descreve separadamente o ombro, o cotovelo, o cúbito, os dedos, o polegar e os defeitos associados e é útil para registar a gravidade e planear a cirurgia [25]. Halperin e Weiss propõem, para todos os indivíduos com diagnóstico clínico ou variante patogénica, ecocardiograma, ecografia abdominal e ginecológica, avaliação endocrinológica e avaliação dentária [4]. Linden e colaboradores e Loyal e Laub recomendam imagem cerebral, teste de GH e rastreio de arritmias [30, 44].

Na mão bota cubital de qualquer causa, o PNDS francês detalha o exame ao nascimento: mobilidade ativa e passiva de todas as articulações do membro superior, incluindo o ombro (hipoplasia estendida à cintura escapular, com rigidez ou instabilidade); no cotovelo, a amplitude (défice de extensão ou de flexão, ou ausência de movimento), a presença de pterígio e a força dos flexores e extensores, que podem faltar; no antebraço e no punho, a pronossupinação, a flexão e extensão do punho, a angulação posterointerna do antebraço, o desvio cubital e a sua redutibilidade, a flexibilidade das partes moles da concavidade e o excesso de pele da convexidade, com retração dorsal frequente; na mão, a agenesia dos raios cubitais e as malformações dos raios radiais restantes (sindactilia, camptodactilia, simfalangismo, falanges delta), o comprimento, a abertura da primeira comissura, a função intrínseca e extrínseca e a posição da mão no espaço para as tarefas bimanuais [26]. O membro contralateral é examinado à procura de atingimento mínimo, porque uma simples inclinação cubital do punho, uma sindactilia ou uma hipoplasia ligeira do 5.º dedo tornam o quadro bilateral, e o exame geral procura anomalias musculosqueléticas (fíbula, mandíbula, fémur, ausência de rótula, escoliose, pé boto) [26]. O estudo radiográfico sistemático inclui os dois antebraços de face e de perfil com as articulações acima e abaixo, as duas mãos de face, os membros superiores e inferiores de face e de perfil, a coluna inteira de face e de perfil com as costelas e a bacia de face [26].

5.3. Avaliação endócrina

A avaliação endócrina inclui gonadotrofinas basais e estimuladas, esteroides sexuais, testes de estimulação de GH e ressonância magnética (RM) hipofisária [2, 13]. Galazzi e colaboradores usaram o teste da GnRH com 100 µg de gonadorrelina intravenosa e doseamento de LH e FSH aos 0, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos, a inibina B, a testosterona total, o teste de identificação de odores para excluir anosmia e a RM das estruturas olfativas e da hipófise [13]. A diretriz da Endo-ERN lista como sinais que favorecem hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, em vez de atraso constitucional, o micropénis, a criptorquidia bilateral, os defeitos de linha média, a hipo ou anosmia, a surdez e as anomalias renais [20]. Vários destes sinais pertencem ao espetro da UMS [13]. Os valores observados nos doentes publicados, incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) e a hormona antimülleriana (AMH), estão na tabela.

O diagnóstico do défice de GH na UMS segue as regras gerais do défice de GH pediátrico, porque não há critérios próprios da síndrome. A diretriz da Pediatric Endocrine Society (PES) de 2016, com graduação GRADE, dispensa os testes de estimulação quando coexistem três condições: critérios auxológicos, defeito hipotálamo-hipofisário (por exemplo, a malformação congénita com neuro-hipófise ectópica e hipoplasia hipofisária com haste anormal) e défice de pelo menos outra hormona hipofisária (recomendação condicional, evidência baixa); no recém-nascido com hipoglicemia, a GH sérica abaixo de 5 µg/L associada a outro défice hipofisário ou à tríade imagiológica também basta, mas uma GH baixa durante a hipoglicemia, isolada, não chega [50]. Fora destes cenários, o resultado dos testes de estimulação não deve ser o critério único (recomendação forte), e o diagnóstico exige resposta insuficiente a dois testes diferentes, que podem ser feitos em sequência no mesmo dia [50]. O limiar de 10 µg/L, usado para separar o défice parcial da normalidade, não tem padrão de referência controlado: fica pouco abaixo da média das crianças com crescimento normal, cujo percentil 5 é inferior a 5 µg/L na maioria dos testes, e nos registos pós-comercialização só os picos inferiores a 5 µg/L melhoraram de forma apreciável a previsão da resposta no primeiro ano (especificidade do limiar de 10 µg/L estimada em 25%) [50]. Os picos dependem do doseamento, pelo que a diretriz pede ensaios harmonizados com o padrão IRP IS 98/574, e são mais baixos na obesidade, sem limiares pediátricos corrigidos para o índice de massa corporal [50]. Na UMS, em que a puberdade atrasada é frequente, tem relevância a recomendação de impregnação com esteroides sexuais antes dos testes nos rapazes pré-púberes com mais de 11 anos e nas raparigas pré-púberes com mais de 10 anos cuja previsão de estatura adulta esteja dentro de −2 desvios-padrão, para não tratar com GH o atraso constitucional do crescimento e da puberdade (recomendação condicional); o esquema proposto é β-estradiol oral 2 mg (1 mg abaixo de 20 kg) nas duas noites antes do teste, ou, nos rapazes, 50–100 mg de testosterona depot intramuscular uma semana antes [50]. A diretriz desaconselha a medição da secreção espontânea de GH para o diagnóstico (recomendação forte) [50]. O doente checo com défice combinado e o rapaz chinês com pico de 6,4 ng/mL ilustram os dois percursos: o primeiro reunia os três critérios que dispensam os testes (embora tenha sido testado), o segundo, com adeno-hipófise pequena, foi diagnosticado por testes de estimulação [3, 38].

5.4. Teste molecular

As opções são a sequenciação de TBX3 isolado (Sanger), os painéis de anomalias de membros, de hipogonadismo hipogonadotrófico ou de baixa estatura que incluam TBX3, e a sequenciação do exoma ou do genoma [9, 13, 19, 49]. O microarray cromossómico deteta deleções e duplicações de 12q24.21 que incluem TBX3 e TBX5 [17, 18, 34]. Na coorte de Montreal de 132 doentes com anomalias de membros (2014–2024), o rendimento diagnóstico global foi de 36% (48/132): 7 diagnósticos por microarray, 30 por painel e 11 por exoma (25% dos 43 exomas), e TBX3 foi o gene mais frequente, com 3 casos [19]. Numa coorte de 233 crianças com défice de GH tratadas pelo menos 5 anos e estudadas com um painel de 398 genes, encontrou-se causa genética em 39 (17%), das quais 13 confirmavam o défice de GH, uma delas em TBX3 [49]. Galazzi e colaboradores propõem incluir TBX3 nos painéis de hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico congénito [13].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. A sequenciação de exões não deteta variantes intrónicas profundas nem rearranjos equilibrados, e as deleções de um ou mais exões exigem análise de número de cópias por sequenciação ou por métodos dirigidos [4, 18]. Na doente de Klopocki, a sequenciação de TBX3 e o cariótipo foram normais e a deleção só foi encontrada por hibridação genómica comparativa em microarray [18]. A falha técnica é possível em tecidos fetais: o exoma do tecido cutâneo fetal do caso de Bottillo não teve cobertura suficiente, e o diagnóstico foi feito na mãe [14]. Não foi descrito mosaicismo somático ou germinativo nas fontes consultadas, mas a possibilidade não pode ser excluída nos casos de novo. A nomenclatura das variantes varia entre NM_005996 e NM_016569; o relatório deve indicar o transcrito com versão [5, 38].

5.6. Relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE NM_005996.4), a notação da Human Genome Variation Society (HGVS) em c. e p., a zigosidade, a classe segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e os critérios aplicados [3, 14, 38]. Exemplos publicados: c.1061_1064del (descrita no NM_016569.3) classificada como patogénica com os critérios PVS1 e PS4 [3]; c.400C>T p.(Pro134Ser) como provavelmente patogénica (PM2, PM1, PP3, PP4) [14]. As variantes missense fora do T-box, onde se concentram as missense benignas do ClinVar, exigem cautela [14]. Na coorte de Montreal, a variante c.804G>C p.(Lys268Asn) foi classificada como de significado incerto em dois rapazes com polidactilia pós-axial [19]. Os estudos de segregação e a fenotipagem reversa dos familiares (exame das mãos, mamas, pelo axilar, língua e nariz, e avaliação endócrina) contribuem para a reclassificação [4, 14, 31].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A ecografia morfológica é o método principal para os defeitos de membro: os membros visualizam-se às 13 a 14 semanas e os dedos, em geral, só por volta das 20 semanas [8]. O rastreio pré-natal não invasivo de aneuploidias não deteta variantes de TBX3; no caso de Bottillo, tinha sido de baixo risco [14]. Com a variante familiar conhecida, é possível o teste em amostra das vilosidades coriónicas ou do líquido amniótico e o diagnóstico genético pré-implantação; a gravidade no feto não se prevê pela variante, dada a variabilidade intrafamiliar [4, 14].

Em França, a mão bota cubital fetal é detetada sobretudo na ecografia morfológica das 22 semanas de amenorreia, uma das três ecografias recomendadas (uma por trimestre) [26]. Perante um desvio cubital da mão, o PNDS propõe apresentar o caso numa reunião do CPDPN (obstetras, geneticistas, radiologistas e especialistas das malformações), completar a avaliação com uma ecografia de referência e, se a gravidez estiver avançada, uma imagem em corte por TC, e propor amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas se o diagnóstico for precoce, para separar as formas isoladas (só um antebraço) das sindrómicas, de prognóstico mais reservado; depois do anúncio pelo CPDPN, recomenda um intervalo de 10 a 15 dias antes de uma consulta pré-natal pluridisciplinar num centro com experiência (cirurgia ortopédica pediátrica, medicina física e de reabilitação, genética, ergoterapia e psicologia), longa, separada das consultas comuns, sem jargão e, se possível, em mesa-redonda e sem bata [26]. Nessa consulta recolhem-se os antecedentes dos pais, as gravidezes anteriores, os fármacos, os tóxicos e as hemorragias, revêem-se as ecografias, descreve-se a malformação, o prognóstico estético e funcional, as síndromes possíveis e o tratamento pós-natal, dão-se os contactos da equipa e da associação de doentes, propõe-se apoio psicológico e envia-se um relatório escrito aos pais, ao CPDPN e aos médicos do casal; quando a anomalia já existe na família, a experiência do familiar afetado orienta muitas vezes as decisões [26]. O microarray é o primeiro exame genético no feto com deficiência cubital, pelas regiões cromossómicas envolvidas (secção 5.9); com a variante familiar de TBX3 conhecida, aplica-se o teste dirigido [4, 26].

5.8. Algoritmo prático

5.9. Investigação etiológica da mão bota cubital

A deficiência cubital longitudinal é menos frequente do que a radial e é, segundo o PNDS francês, mais vezes sindrómica; perante uma deficiência cubital, sobretudo bilateral, mesmo assimétrica, a criança deve ser vista por um geneticista especializado em síndromes, que orienta a imagem e os estudos metabólicos e genéticos conforme o exame [26]. O algoritmo é o seguinte [4, 26]:

1. Exame clínico completo e estudo radiográfico sistemático (secção 5.2), com classificação de Bayne e exame do membro contralateral.
2. Sinais mamários, apócrinos, genitais, dentários ou de linha média, ou história familiar de defeito pós-axial → sequenciação de TBX3 com análise do número de cópias (síndrome ulnar-mamária).
3. Em todos os casos sem diagnóstico evidente → microarray cromossómico, pelas alterações descritas em 12q24 (TBX3), 2q31 (agrupamento HOXD, cujas duplicações causam a displasia mesomélica de tipo Kantaputra), Xp22.33 e Yp11.2 (SHOX), 4q32-q33 e 6q21 [36].
4. Deficiência cubital com sinais de displasia óssea constitucional (baixa estatura mesomélica, sinostoses, displasia epifisária) → painel de displasias esqueléticas ou exoma (Tabela 6.4a).
5. Desvio cubital da mão sem hipoplasia do cúbito (tipo 0 com antebraço normal) → excluir doença neurológica central, neuromuscular (artrogripose distal) ou metabólica: exame neurológico, imagem cerebral, eletromiografia, eventual biópsia muscular e estudos metabólicos dirigidos (Tabelas 6.4c e 6.4d).
6. Hipoplasia cubital isolada familiar de transmissão dominante sem causa identificada (MIM 191440) → aconselhamento com base no heredograma.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Enquadramento

Na classificação da rede europeia de vigilância de anomalias congénitas (EUROCAT), os defeitos da UMS são defeitos longitudinais (ausência ou hipoplasia grave da parte lateral do membro, como a aplasia cubital com ausência do quinto dedo), por vezes combinados com duplicações pós-axiais [8]. O diferencial organiza-se em três eixos: os outros defeitos do raio cubital e pós-axiais; as síndromes com hipoplasia mamária, mamilar ou apócrina; e as causas genéticas de hipogonadismo hipogonadotrófico, défice de GH e hipoplasia hipofisária. A deficiência do raio cubital, de todas as causas, ocorre em 1 por 50 000 a 100 000 nados-vivos e é frequentemente esporádica [25].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

A síndrome de Holt-Oram é o diferencial de referência por razões genéticas e clínicas. TBX5 e TBX3 são genes T-box ligados em 12q24.21, mas os defeitos da Holt-Oram são pré-axiais (radiais), bilaterais e acompanhados de cardiopatia em 95%, enquanto os da UMS são pós-axiais, muitas vezes unilaterais, e acompanhados de alterações mamárias, apócrinas e genitais [3, 17, 28]. Loyal e Laub recomendam que as malformações pré-axiais orientem para a Holt-Oram [44]. Quando há atingimento de ambos os raios e cardiopatia, impõe-se o microarray para excluir uma deleção ou duplicação contígua dos dois genes [33, 34].

As síndromes com hipoplasia mamilar e hipoidrose (Finlay-Marks, ADULT, EEC) partilham o atingimento ectodérmico, mas os defeitos do membro são digitais ou centrais e não do cúbito, e não incluem hipogonadismo hipogonadotrófico nem défice de GH [3, 8, 58]. A anomalia de Poland dá hipoplasia mamária unilateral com ausência do grande peitoral, que não faz parte da UMS [8].

A combinação de polidactilia pós-axial com hipopituitarismo ou hipogonadismo aproxima a UMS da síndrome de Pallister-Hall e da síndrome de Bardet-Biedl. A Pallister-Hall distingue-se pelo hamartoma hipotalâmico na RM, pela epiglote bífida e pelos freios orais múltiplos [56]; a Bardet-Biedl, pela distrofia retiniana presente em todos os doentes, pela obesidade precoce e pelas anomalias renais [57]. Na coorte de Montreal, os diagnósticos de Bardet-Biedl e de UMS surgiram ambos em crianças referenciadas por polidactilia pós-axial [19].

No hipogonadismo hipogonadotrófico isolado, a razão masculino:feminino da puberdade atrasada é de 3 a 5:1, inferior à observada na UMS (7:1), e as frequências de criptorquidia bilateral (17,7% numa coorte italiana e 7% na coorte de Pitteloud) e de micropénis (2,4% e 8%) são inferiores às da UMS (22% e 15%) [13]. A fenda orofacial ou a agenesia dentária (31% na UMS contra 9,8%) e as anomalias renais (6% contra 0,4%) também são mais frequentes na UMS do que na coorte italiana de hipogonadismo hipogonadotrófico de início pré-pubertário [13]. A ausência de pelo axilar e de sudação axilar após indução pubertária completa, observada no probando de Galazzi, é um sinal que distingue a UMS das outras formas de hipogonadismo [13].

6.4. Diagnóstico etiológico da mão bota cubital

As tabelas seguintes reúnem as causas da mão bota cubital listadas pelo PNDS francês, com os números MIM e os genes conferidos no OMIM/MedGen e na literatura primária [26, 61].

Tabela 6.4a. Displasias ósseas constitucionais com deficiência cubital

Tabela 6.4b. Síndromes polimalformativas com deficiência cubital

Tabela 6.4c. Causas neurológicas e neuromusculares de desvio cubital da mão

Tabela 6.4d. Doenças metabólicas com desvio cubital das mãos

Fontes das tabelas: PNDS da HAS [26]; números MIM e genes conferidos no MedGen (NCBI) [61]; Kantaputra [36]; agenesia cubital com fibroelastose [62]. O PNDS escreve o MIM do complexo fémur-fíbula-cúbito como 22820 (o número correto é 228200) e dá a displasia de tipo Kantaputra como de gene não identificado, quando a causa (duplicações do locus HOXD) foi descrita em 2010.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não há diretriz de sociedade científica específica da UMS nem tratamento dirigido ao gene; a gestão é sintomática e multidisciplinar [2, 4]. As recomendações mais recentes são as propostas pela revisão de Halperin e Weiss, sem graduação de evidência: cuidados por equipa que inclua genética clínica, ortopedia, endocrinologia e as especialidades necessárias; avaliação sistémica de anomalias congénitas com ecocardiograma, ecografia abdominal e ginecológica, avaliação endócrina e dentária em todos os indivíduos com diagnóstico clínico ou variante patogénica; tratamento dos défices hormonais com substituição; consideração de protocolos de preservação da fertilidade; cirurgia reconstrutiva mamária; evicção de exposição prolongada ao calor nos doentes com anidrose; abordagem da obesidade com nutricionista e mudança do estilo de vida; apoio social, vocacional e psicológico; e aconselhamento genético com estudo de segregação [4]. Linden e colaboradores e Loyal e Laub acrescentam a imagem cerebral, o teste de GH e o rastreio de arritmias [30, 44]. As doses de esteroides sexuais, gonadotrofinas e somatropina usadas na UMS seguem as das indicações gerais (hipogonadismo hipogonadotrófico congénito e défice de GH pediátrico), por não existirem estudos específicos; trata-se de uma extrapolação, declarada como tal em cada caso.

7.2. Membro superior

As intervenções no membro incluem talas ou fisioterapia para a amplitude de movimento e a motricidade, cirurgia corretiva ou reconstrutiva e próteses [4]. Loyal e Laub descrevem tala ou cirurgia para melhorar a amplitude do cotovelo, reconstrução para a função digital e excisão de dedos supranumerários [44]. Ao contrário da deficiência radial, a deficiência cubital costuma ter punho estável, embora uma banda fibrosa que substitui o cúbito distal possa causar desvio cubital; a maioria das cirurgias na deficiência cubital trata defeitos associados, como a sindactilia e a hipoplasia do polegar [25]. Na deformidade de «mão no flanco» com truncação do membro contralateral, Al-Qattan e colaboradores desaconselham a osteotomia do úmero para anteriorizar a mão, porque a posição posterior permitiu ao doente chegar à região anogenital, ao bolso e à boca [25]. Na família de Tung, a unha duplicada do quinto dedo foi excisada cirurgicamente [9]. A associação Reach apoia crianças com diferenças do membro superior no Reino Unido [8, 63].

Para a mão bota cubital de qualquer causa, o PNDS francês de 2023 é a recomendação nacional disponível. A gestão é pluridisciplinar, coordenada por cirurgia ortopédica pediátrica e/ou medicina física e de reabilitação, com genética, ergoterapia, cinesiterapia, psicologia, medicina escolar e serviço social; a ergoterapia e a reabilitação são pontuais, ligadas aos tempos cirúrgicos e às necessidades, porque a criança com atingimento unilateral é em regra autónoma [26]. A avaliação funcional regista amplitudes, força de preensão, coordenação bimanual e destreza, e o equilíbrio ocupacional medido pela Medida Canadiana de Desempenho Ocupacional (COPM) ajuda a pesar a indicação cirúrgica; se a cirurgia envolver dois locais (por exemplo, úmero e punho), faz-se uma avaliação de ergoterapia antes de cada intervenção [26]. As ortóteses posturais usam-se para ganhar amplitude (cotovelo, punho, dedos, realinhamento do punho), desde o nascimento ou nas fases de crescimento, ou para precisar uma indicação cirúrgica, e só se reduzirem a deformidade sem lesões cutâneas nem dor; renovam-se com o crescimento e podem associar-se a cinesiterapia contra as retrações das partes moles [26]. As ajudas técnicas, comerciais ou feitas à medida, servem as atividades diárias (garfo, régua), o desporto (punho de bicicleta, bastão de esqui, pá de canoa), a música (arco de violino, palheta) e a orientação profissional [26].

Tabela 7.2a. Cirurgia na mão bota cubital segundo o PNDS francês e as séries que o sustentam

As indicações discutem-se em reunião pluridisciplinar e explicam-se à criança e à família (objetivos, benefícios esperados e riscos); a melhoria estética é em regra alcançada, mas a funcional é menos previsível, porque a criança se adapta bem e porque as limitações dependem muitas vezes das anomalias da mão [26]. Na série do tipo IV de Elhassan e colaboradores (14 doentes), a cirurgia foi indicada em 6 de 11 casos unilaterais e em 2 de 3 bilaterais, sobretudo na mão (6 de 8 indicações), sem nenhuma osteotomia umeral, e as limitações nas atividades diárias e desportivas foram poucas [26].

7.3. Mama e glândulas apócrinas

A cirurgia reconstrutiva pode ser considerada na hipoplasia ou ausência da mama ou do mamilo [4]; na família de Bottillo, a mãe fez mamoplastia de aumento na idade adulta [14]. A capacidade de amamentar não se prevê pelo volume mamário: na família de Bamshad, houve mulheres com sudação axilar diminuída e lactação normal, e outras sem mamas nem lactação [16]. Nos doentes com anidrose, a termorregulação pode estar comprometida, e recomenda-se evitar a exposição prolongada ao calor [4].

7.4. Indução pubertária e substituição de esteroides sexuais

A diretriz da European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN), de 2022, é a referência para a indução pubertária no défice congénito hipofisário ou gonadal [20]. A sua revisão sistemática encontrou só quatro estudos em rapazes com hipogonadismo hipogonadotrófico e um estudo com 20 raparigas, pelo que a maior parte das recomendações tem nível de evidência baixo (+OOO ou ++OO) [20]. A aplicação à UMS é uma extrapolação. Recomenda-se equipa multidisciplinar [20].

Rapazes. A diretriz recomenda avaliação especializada se a pontuação de puberdade for inferior a −2 desvios-padrão, se não houver sinais aos 14 anos ou se a progressão for inadequada (o início é definido por volume testicular de pelo menos 4 mL), e avaliação pubertária desde os 9 anos nas condições com risco de hipogonadismo [20]. Todos os rapazes com hipogonadismo permanente devem fazer indução, que pode começar aos 12 anos se não houver sinais de puberdade, e recomenda-se testosterona [20]. O seguimento deve ser feito a cada 3 a 6 meses, com avaliação de efeitos adversos (reação local, ginecomastia, priapismo, hematócrito, função hepática e comportamento) [20]. A ginecomastia surge em até um terço dos doentes sob gonadotrofinas ou testosterona [20]. O undecanoato de testosterona injetável de ação prolongada não deve ser usado para iniciar a puberdade, por avançar a idade óssea [20].

A dose da diretriz para iniciar a puberdade é inferior à do rótulo FDA do enantato de testosterona e a sua escalada mais lenta; o rótulo não descreve a progressão gradual até à dose adulta [20, 65]. Em muitos países, as formulações de testosterona não estão autorizadas para a indução pubertária [20]. Nos doentes com diagnóstico tardio, a diretriz admite doses iniciais mais altas, de 200–250 mg de enantato por mês e depois a cada 2–3 semanas [20].

Gonadotrofinas no rapaz com hipogonadismo hipogonadotrófico. A diretriz sugere discutir com o doente e a família a testosterona ou as gonadotrofinas (+OOO) [20]. A testosterona não induz crescimento testicular nem espermatogénese; a combinação de FSH recombinante (rFSH) com hCG é mais eficaz do que a hCG isolada, o pré-tratamento com rFSH antes da hCG pode otimizar a maturação das células de Sertoli, e 6 a 24 meses de rFSH com hCG produzem crescimento testicular em quase todos os doentes e espermatogénese em 80% a 95% dos que não tinham criptorquidia [20]. Os protocolos publicados variam; exemplos citados pela diretriz incluem rFSH 1,5 UI/kg três vezes por semana, rFSH 75–150 UI três vezes por semana (máximo 150 UI) com hCG 250–500 UI duas vezes por semana aumentada a cada 6 meses até um máximo de 2500 UI três vezes por semana, e FSH 75 UI três vezes por semana com hCG 250–2000 UI duas vezes por semana [20]. Depois da indução, sugere-se passar a testosterona, com espermograma e criopreservação de esperma antes da mudança; como 5% a 20% dos doentes com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito recuperam a função do eixo, pode considerar-se uma suspensão de cerca de 4 meses antes de iniciar testosterona [20]. No probando de Galazzi, nove meses de enantato de testosterona não fizeram crescer os testículos (volume de −4,9 desvios-padrão aos 16 anos e 11 meses); seguiram-se priming com FSH 75 UI três vezes por semana durante 4 meses, FSH 150 UI três vezes por semana e hCG de 1000 a 2000 UI duas vezes por semana, com aumentos de 500 UI a cada 6 meses ajustados à testosterona; ao fim de 15 meses, os testículos tinham 20–25 mL e o pénis 9 cm, e a suspensão aos 18 anos foi seguida de testosterona baixa, fadiga e mau rendimento escolar, que melhoraram com testosterona transdérmica [13]. O probando da família B fez o mesmo protocolo aos 16,8 anos [13]. Num rapaz chinês de 5,5 anos com micropénis e hipogonadismo hipogonadotrófico, 6 meses de hCG melhoraram o micropénis [66].

Micropénis na infância. Em dois irmãos japoneses, duas doses de 25 mg de enantato de testosterona IM aumentaram o comprimento peniano cerca de 5 mm por dose, valor semelhante ao de 23 rapazes com micropénis idiopático (média 4,4 mm por dose; intervalo 2,5 a 7,5) [39].

Raparigas. A diretriz recomenda avaliação especializada se não houver sinais de puberdade aos 13 anos, se a pontuação de puberdade for inferior a −2 desvios-padrão, ou a partir dos 8 anos se houver condição de risco; recomenda iniciar indução individualizada aos 11 anos se o hipogonadismo estiver confirmado, ou aos 13 se se suspeitar de atraso constitucional, com 17β-estradiol e aumento gradual ao longo de 2 a 3 anos até à dose adulta [20]. Os contracetivos orais combinados não são recomendados para induzir a puberdade [20]. O progestativo acrescenta-se após a primeira hemorragia de privação ou ao fim de pelo menos 2 anos de estradiol, durante 10 dias por ciclo [20]. O seguimento faz-se a cada 3 a 6 meses (peso, altura, pressão arterial, estádio de Tanner, idade óssea, hormonas), com ecografia pélvica antes de iniciar e antes do progestativo [20]. As preparações de estradiol para adultos usadas em adolescentes são de uso fora das condições do rótulo [20].

7.5. Hormona de crescimento

A somatropina está indicada no défice de GH comprovado. Não há estudos específicos na UMS; a dose é a do défice de GH pediátrico, e a referência é a diretriz da PES de 2016 (extrapolação declarada do défice de GH pediátrico em geral) [50]. A diretriz recomenda dose por peso ou por superfície corporal (recomendação forte), com dose inicial de 0,16–0,24 mg/kg/semana (22–35 µg/kg/dia), por via subcutânea 6 a 7 dias por semana, e individualização posterior; alguns doentes precisam de doses mais altas [50]. A administração três vezes por semana não é sugerida, porque a administração diária deu maior ganho estatural com a mesma dose semanal [50]. Não se recomenda a titulação pelo IGF-1 como método de dosagem, por falta de dados de estatura adulta (num ensaio aleatorizado de 2 anos, o alvo de IGF-1 de +2 desvios-padrão deu mais ganho estatural do que o alvo de 0, mas exigiu doses médias de 91 contra 37 µg/kg/dia); o IGF-1 sérico serve para monitorizar a adesão e a resposta às mudanças de dose, e a dose deve baixar se o IGF-1 ultrapassar o intervalo normal do laboratório para a idade ou o estádio pubertário (recomendação condicional, evidência muito baixa) [50]. Na puberdade, a diretriz recomenda não subir por rotina a dose para 0,7 mg/kg/semana (recomendação forte), e a dose pediátrica não deve continuar depois de a velocidade de crescimento descer abaixo de 2–2,5 cm/ano, com decisão individual para interrupções mais precoces (recomendação forte) [50]. A diretriz recomenda ainda informação antecipada e vigilância clínica em todas as consultas de hipertensão intracraniana, epifisiólise da anca e progressão de escoliose, reavaliação dos eixos suprarrenal e tiroideu depois de iniciar a GH quando a causa do défice pode envolver outros eixos hipofisários (com ajuste da hidrocortisona e da levotiroxina nos já tratados), vigilância do metabolismo da glicose nos doentes com risco de diabetes, e informação sobre a incerteza do risco a longo prazo; desaconselha ecocardiograma, densitometria e perfil lipídico de rotina durante o tratamento (recomendação condicional) [50]. Os rótulos ficam como comparação. O RCM português do Genotropin® recomenda 0,025–0,035 mg/kg/dia ou 0,7–1,0 mg/m²/dia por via subcutânea, com rotação dos locais de injeção, e manutenção depois da adolescência até ao desenvolvimento somático completo, incluindo pico de massa óssea com pontuação T superior a −1 [21]; o limite inferior diário do RCM (25 µg/kg/dia) é ligeiramente superior ao da diretriz (22 µg/kg/dia), e o critério de continuação do RCM (desenvolvimento somático completo) é diferente do critério de paragem da dose pediátrica da diretriz (velocidade de crescimento abaixo de 2–2,5 cm/ano), que remete a continuação para a reavaliação da transição. O rótulo FDA da GENOTROPIN indica 0,16–0,24 mg/kg/semana divididos em 6 ou 7 injeções subcutâneas, intervalo igual ao inicial da diretriz [67]; a diretriz nota que alguns produtos nos EUA têm aprovação para até 0,3 mg/kg/semana na pré-puberdade e até 0,7 mg/kg/semana na puberdade, dose cuja utilização por rotina desaconselha [50]. As contraindicações do RCM incluem atividade tumoral, epífises fechadas (para promoção do crescimento) e doença crítica aguda; as advertências incluem redução da sensibilidade à insulina, revelação de hipotiroidismo central, hipertensão intracraniana benigna, epifisiólise da anca e progressão de escoliose [21]. A GH de ação prolongada é uma alternativa com menos injeções; o consenso internacional de 2025 nota que os dados de longo prazo e de vida real ainda são escassos [68].

Os resultados descritos na UMS são de casos isolados. Na família B de Galazzi, a irmã com défice de GH recebeu 0,2 mg/kg/semana, 7 dias por semana, durante 6 anos a partir dos 9,9 anos [13]. No doente da coorte checa com défice combinado, a estatura passou de −3,9 desvios-padrão ao início (3,5 anos) para −1,7 ao fim de um ano e +0,1 ao fim de três anos [38]. Num rapaz chinês, 3,5 anos de GH recombinante melhoraram a estatura [66].

7.6. Outros défices hipofisários

O défice combinado de hormonas hipofisárias, com hipotiroidismo central e insuficiência suprarrenal central, foi descrito num doente com variante TBX3 [38]. O rótulo FDA do enantato de testosterona lembra que, no hipogonadismo hipogonadotrófico, a substituição corticossuprarrenal e tiroideia, quando necessária, tem prioridade [65]. Os défices identificados tratam-se segundo a prática habitual do hipopituitarismo; antes de iniciar somatropina convém reavaliar a função tiroideia, que a GH pode desmascarar [21].

7.7. Condução cardíaca e cardiopatia

Linden e colaboradores recomendaram rastreio de arritmias em todos os doentes com UMS, depois de descreverem um rapaz com comunicação interventricular e padrão de Wolff-Parkinson-White [30]; o Smith propõe o mesmo rastreio [15]. Nguyen e colaboradores recomendam avaliar os portadores de variantes de TBX3 para bloqueio de condução e pré-excitação ventricular e segui-los pela possibilidade de doença de condução de início adulto, como disfunção sinusal e bloqueio auriculoventricular, hipótese baseada no modelo murino [22]. Na doente que descreveram, o estudo eletrofisiológico mostrou uma via acessória de baixo risco (período refratário efetivo anterógrado de 340 ms, retrógrado superior a 400 ms, taquicardia reentrante auriculoventricular não induzível), que foi eliminada por ablação com radiofrequência sem recorrência ao fim de 3 anos; o bloqueio de ramo direito proximal persistiu e o Holter de 24 horas aos 2 meses e aos 2 anos mostrou função sinusal normal [22]. A estratificação e o tratamento das vias acessórias e das cardiopatias estruturais seguem a prática habitual da cardiologia pediátrica. Halperin e Weiss incluem o ecocardiograma na avaliação inicial [4].

7.8. Outras malformações e obesidade

A atresia anal, a fenda palatina, a estenose pilórica, a estenose subglótica, as anomalias renais e vesicais e a malformação de Chiari tratam-se segundo as indicações cirúrgicas habituais; no probando de Galazzi, a descompressão da malformação de Chiari tipo 1 aos 15 anos melhorou a diurese [13]. As anomalias dentárias e do freio lingual exigem avaliação por medicina dentária; um probando foi operado aos 5 anos por freio lingual curto [4, 13]. O hímen imperfurado, descrito em mulheres com UMS, deve ser procurado em raparigas com dor pélvica ou amenorreia primária [16]. A obesidade aborda-se com nutricionista e intervenção no estilo de vida [4].

7.9. Fármacos e agentes a evitar

Não estão descritos fármacos contraindicados especificamente na UMS. As contraindicações e precauções aplicáveis são as de cada tratamento hormonal: a testosterona de ação prolongada não deve ser usada para iniciar a puberdade [20], os contracetivos orais combinados não devem ser usados para iniciar a puberdade feminina [20] e a somatropina não deve ser iniciada com evidência de atividade tumoral ou epífises fechadas [21].

7.10. Estado regulamentar

Não há fármacos autorizados especificamente para a UMS em nenhuma jurisdição, nem designações de medicamento órfão para esta indicação nas fontes consultadas.

7.11. Estudos clínicos

Não existem ensaios clínicos na UMS. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 29 de outubro de 2026 não devolveu estudos para «ulnar-mammary»; a pesquisa por TBX3 devolveu três estudos sem relação com a síndrome (sacos herniários inguinais, cancro da mama HER2-positivo e diferenciação de células estaminais, este retirado) [69]. Os dados de tratamento resumem-se a relatos de caso e coortes observacionais.

Estes dados não permitem comparações entre tratamentos: são doentes isolados, sem grupo de controlo, e a resposta à GH ou às gonadotrofinas pode refletir a gravidade do défice e não a etiologia TBX3.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

No período até 29 de outubro de 2026, os dados novos são publicações, sem processos regulatórios. A revisão de Halperin e Weiss (resultado publicado, opinião de peritos) propôs a designação de doença relacionada com TBX3 e as primeiras recomendações de gestão dirigidas à síndrome [4]. A coorte de Montreal identificou TBX3 como o gene mais frequente entre as anomalias de membros com diagnóstico molecular e descreveu crianças sem sinais mamários ou apócrinos [19]. Uma coorte checa identificou TBX3 entre as causas genéticas de défice de GH confirmado [49]. Os trabalhos em modelos animais e celulares sobre fatores T-box no membro e na condução cardíaca permanecem pré-clínicos.

7.13. Gravidez e lactação

Mulheres com UMS engravidaram sem tratamento de fertilidade descrito nas famílias de Galazzi e de Bottillo; nesta, a gravidez ocorreu após 2 anos de tentativas [13, 14]. A hipoplasia mamária pode impedir a lactação, como na mãe da família A de Galazzi depois de duas gestações [13]; a lactação normal com sudação axilar reduzida também está descrita [16]. O aconselhamento pré-concecional deve incluir a probabilidade de 50% de transmissão e a ecografia morfológica orientada para os membros [4, 8]. Nas mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico, a indução da ovulação com gonadotrofinas é tratamento habitual da infertilidade na idade adulta [20].

7.14. Perioperatório e anestesia

A estenose subglótica, a membrana laríngea, a fenda palatina e as anomalias da língua descritas na síndrome devem ser conhecidas pela equipa de anestesia antes da intubação [7, 15]. Nos doentes com hipopituitarismo, a substituição de glucocorticoide em situação de stresse cirúrgico depende do eixo corticotrófico, cujo défice foi descrito num doente [38]. A anidrose obriga a vigiar a temperatura [4].

7.15. Transição para a idade adulta

O hipogonadismo hipogonadotrófico pode persistir na idade adulta e exigir substituição continuada [2, 13]. A diretriz Endo-ERN recomenda a passagem da indução para substituição adulta permanente no fim da indução e a transferência planeada da endocrinologia pediátrica para a de adultos, e, no rapaz tratado com gonadotrofinas, espermograma e criopreservação de esperma antes da mudança para testosterona [20]. Para a GH, a diretriz da PES considera défice persistente, sem necessidade de novo teste, o défice de três ou mais hormonas hipofisárias ou o défice de GH com mutação causal documentada ou com defeito estrutural hipotálamo-hipofisário específico (exceto a neuro-hipófise ectópica isolada) (recomendação forte); recomenda reavaliar o eixo somatotrófico no défice de GH com apenas um outro défice hipofisário, no défice isolado idiopático e no défice isolado com hipófise pequena ou neuro-hipófise ectópica, depois de pelo menos 1 mês sem GH, começando pelo IGF-1 e fazendo teste de estimulação se este for baixo; e sugere oferecer GH na transição a quem mantém o défice, embora a dose e o momento ótimos não estejam definidos (recomendação condicional) [50]. A variante TBX3 é uma causa genética documentada, mas a diretriz não se refere a este gene e o défice de GH na UMS tem penetrância incompleta; a decisão entre continuar e reavaliar é individual. O RCM do Genotropin® prevê a continuação, se o défice persistir, até ao desenvolvimento somático completo [21]. A vigilância eletrocardiográfica mantém-se pela possibilidade teórica de doença de condução de início adulto [22].

Na mão bota cubital, a deformidade estabiliza depois da adolescência, o jovem adulto já integrou as suas limitações e compensações, e a cirurgia raramente se indica depois do fim do crescimento; o adulto é seguido, se necessário, num serviço de reabilitação ou de cirurgia da mão de adultos em rede com os centros pediátricos [26]. Para a condução automóvel, o PNDS francês indica uma avaliação por um médico acreditado pela prefeitura antes da inscrição, seguida da articulação entre o ergoterapeuta e uma escola de condução especializada com veículos adaptados, conforme o lado atingido e a função da mão [26].

7.16. Recomendações disponíveis e divergências

Tabela 7.16b. Divergências entre o PNDS francês da mão bota cubital e outras fontes

7.17. Apoio psicológico, escola e vida diária na mão bota cubital

O PNDS francês dá às consultas de anúncio, pré-natais e pós-natais, o papel de construir a confiança: informação clara e personalizada, documento escrito para os pais e para o médico assistente à saída da maternidade, resposta às perguntas habituais (causa, hereditariedade, outros filhos, descendência, repercussão escolar e profissional, deficiência, seguimento, tratamentos com prazos, riscos e benefícios), organização do estudo radiográfico, etiológico e genético e marcação do seguimento, pelo menos de 6 em 6 meses no início [26]. O apoio psicológico, no centro ou fora dele (centros médico-psicológicos, proteção materno-infantil), começa no período pré-natal, procura reduzir o risco de perturbação da relação precoce entre os pais e o bebé e pode prolongar-se até à transição, incluindo a condução e a integração social; a criança pode recusar ortóteses ou cirurgias que não compreende, e o sofrimento pela diferença visível existe mesmo sem incapacidade funcional [26]. Na escola, os profissionais ajudam a equipa pedagógica a falar da malformação e a fazer adaptações, sem impor um auxiliar que faça pela criança o que ela consegue fazer de outro modo; não há contraindicação teórica ao desporto, incluindo de alto nível, e cabe à criança medir os seus limites [26].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A UMS é autossómica dominante [12, 15]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente do sexo; a gravidade no filho não se prevê pela do progenitor, porque a expressividade varia muito dentro das famílias, desde a ausência de sinais até à ausência do antebraço e da mão [9, 14, 16]. A maioria dos casos é familiar: 19 das 28 variantes (68%) na revisão de Bottillo e a maioria das 25 famílias na revisão de Halperin e Weiss; os casos de novo são minoria [4, 14]. Nos pais de um caso aparentemente de novo com teste negativo, o risco de recorrência para irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, não documentado nas fontes consultadas.

Na mão bota cubital sem diagnóstico sindrómico, o risco de recorrência depende da causa encontrada: a hipoplasia cubital isolada pode ser esporádica ou transmitida de forma autossómica dominante sem gene identificado (MIM 191440), o complexo fémur-fíbula-cúbito é esporádico, e as causas sindrómicas, ósseas e neuromusculares seguem o modo de herança da doença (secção 6.4) [26]. O exame dos pais, incluindo as mãos e os punhos, procura formas mínimas antes de se considerar o caso esporádico [8, 26].

8.2. Teste em cascata e fenotipagem reversa

O estudo dos familiares tem valor diagnóstico e de aconselhamento. Halperin e Weiss recomendam aconselhamento genético e estudos de segregação para diagnosticar outros familiares e para o aconselhamento pré-natal [4]. O Oxford Desk Reference recomenda examinar as mãos e os pés dos pais à procura de anomalias subtis e considerar a penetrância incompleta e a expressividade variável [8]. Em várias famílias, um progenitor portador só foi reconhecido como afetado depois do diagnóstico no filho ou no feto: a mãe e o avô de Bottillo, com anomalias minor da mão, hipoplasia mamária e pelo axilar escasso [14]; a mãe de Osman, com hipogonadismo hipogonadotrófico e sem defeitos de membro ou mama [31]; a mãe de Linden, sem traços clássicos [30]. A avaliação do familiar portador inclui as mesmas investigações do probando: endócrina, cardíaca e ecográfica [4].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, pode oferecer-se o teste molecular em vilosidades coriónicas ou em líquido amniótico, ou o diagnóstico genético pré-implantação; o resultado positivo não prediz a gravidade [4, 14]. A ecografia morfológica deteta os defeitos graves do antebraço e da mão, visíveis no caso de Bottillo às 15+5 semanas, mas não as formas ligeiras de um dedo nem as manifestações mamárias, apócrinas ou endócrinas [8, 14]. No caso de Bottillo, o casal decidiu interromper a gravidez às 17+1 semanas, antes do resultado genético, e o diagnóstico foi estabelecido depois, na mãe [14].

8.4. Fertilidade

A fertilidade masculina pode estar reduzida [8]. No hipogonadismo hipogonadotrófico, a indução com rFSH e hCG permite espermatogénese em 80% a 95% dos doentes sem criptorquidia, e recomenda-se discutir a criopreservação de esperma [20]. Halperin e Weiss propõem considerar protocolos de preservação da fertilidade [4]. Há homens afetados com descendência afetada, como o avô da família A e o pai da família B de Galazzi e o pai da família de Tung [9, 13].

8.5. Menores

O teste de crianças em risco tem benefício clínico direto, porque os défices de GH e de gonadotrofinas, as alterações de condução e as anomalias renais e anais beneficiam de deteção [4, 22]. As crianças portadoras sem sinais devem ter avaliação pubertária desde os 9 anos (rapazes) ou 8 anos (raparigas), conforme a diretriz Endo-ERN para condições com risco de hipogonadismo [20]. A informação à criança deve ser progressiva e adaptada à idade, com apoio psicológico durante a puberdade [4, 20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

A prevalência da UMS é desconhecida; o Orphanet atribui-lhe a classe «desconhecida» e regista cerca de 128 casos ou famílias publicados em todo o mundo, número também usado por Zhang e colaboradores e por Tung e colaboradores [1, 3, 9]. O Smith refere mais de 80 doentes [15] e Loyal e Laub, em 2014, cerca de 117 [44]. Estes números contam doentes publicados e não medem a frequência na população. A expressividade ampla, as formas sem atingimento do membro ou da mama e o reconhecimento tardio dos familiares indicam subdiagnóstico [2, 4, 14]. A deficiência do raio cubital, de todas as causas, ocorre em 1 por 50 000 a 100 000 nados-vivos [25]. Na coorte de Montreal de anomalias de membros, TBX3 representou 3 dos 48 diagnósticos moleculares (cerca de 6%) [19].

A deficiência cubital longitudinal de todas as causas tem uma incidência estimada pelo PNDS francês em 1/100 000 nados-vivos e por Al-Qattan e colaboradores em 1/50 000 a 1/100 000; nenhuma das estimativas provém de um registo de base populacional [25, 26].

9.2. Distribuição geográfica

As famílias publicadas vêm de várias populações: Estados Unidos (Utah, com 33 afetados em seis gerações, e Iowa) [9, 16], Suíça [7], Turquia [29], Japão [39], França [42], Reino Unido [30, 41], Itália [13, 14], Chipre [40], Arábia Saudita [32], China [3, 66], Israel [31], República Checa [38], Alemanha [18] e Canadá (Quebeque, três crianças franco-canadianas) [19]. Até 2023 estavam descritos dois casos na China [3]. Cada família tem uma variante própria e não se descreveram variantes fundadoras [13]; a mesma variante de significado incerto em dois rapazes franco-canadianos não foi estudada quanto a origem comum [19]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil.

9.3. Populações especiais

As manifestações endócrinas são mais penetrantes no sexo masculino, e a puberdade atrasada tem razão masculino:feminino de 7:1 [13]. Nas raparigas, a hipoplasia mamária é muitas vezes o primeiro sinal reconhecido, na puberdade [14]. Nas crianças pequenas, a ausência de sinais mamários e apócrinos é habitual e não exclui o diagnóstico [19]. Nos adultos, a UMS pode apresentar-se como hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico persistente [13, 31].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability) abrange as malformações congénitas raras, e a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions) abrange o hipogonadismo e o hipopituitarismo [23, 24]. No Reino Unido, a associação Reach apoia crianças com diferenças do membro superior [8, 63]. O Orphanet mantém a entrada ORPHA:3138 [1].

Em França, a mão bota cubital é seguida nos centros de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas: o PNDS de 2023 foi promovido pelo centro da Île-de-France (coordenação no Hospital Robert-Debré), com os sítios associados do Hospital Armand-Trousseau e dos Hospitais de Saint-Maurice (CEREFAM) [26]. O cuidado pode ser reconhecido como afeção de longa duração fora da lista, com isenção da taxa moderadora, e o serviço social apoia os pedidos à MDPH, à ajuda social à infância e o financiamento de material; a associação ASSEDEA apoia as famílias de crianças com malformações dos membros, com informação em todas as etapas (escola, vida social, carta de condução, tratamentos) [26].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família A de Galazzi e colaboradores (Itália, 2018)

Um rapaz de 14 anos foi referenciado a um centro académico italiano para avaliação endócrina por puberdade atrasada, micropénis (3 cm de comprimento esticado), dislipidemia e obesidade (índice de massa corporal de 31,2 kg/m², acima do percentil 95) [13]. Tinha feito antes RM cerebral e medular por incontinência urinária, que mostrara siringomielia, hipoplasia hipofisária, haste hipofisária fina achatada contra a parede posterior da sela turca e dismorfia da base do crânio com horizontalização do clivus, compatível com malformação de Arnold-Chiari tipo 1; a RM abdominal mostrava hipoplasia renal direita e a do crânio uma arcada dentária superior direita apinhada [13]. O exame mostrava mamilo direito invertido e mamilo esquerdo hipoplásico; a radiografia do punho era normal [13].

As restantes funções hipofisárias eram normais (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 de 201 ng/mL, hormona tirostimulante de 1,85 mU/L, tiroxina livre de 15,9 pmol/L, prolactina de 6,1 ng/mL), mas o teste da GnRH deu resposta pré-pubertária (LH de 0,1 a 0,4 UI/L e FSH de 0,7 a 2,9 UI/L), com inibina B de 70 pg/mL e testosterona de 0,05 nmol/L [13]. O doente era normósmico no teste de identificação de odores e as estruturas olfativas eram normais na RM; o cariótipo era 46,XY [13]. Aos 15 anos fez descompressão cirúrgica da malformação de Chiari, com melhoria da diurese [13].

A história familiar orientou o diagnóstico. A mãe tinha tido menarca aos 14 anos, ausência do quarto e quinto dedos da mão esquerda com hipoplasia cubital ipsilateral, deformidade cubital assimétrica, hipoplasia mamária bilateral mais acentuada à esquerda que impediu a lactação depois de duas gestações, língua bilobada, ponta nasal larga, fendas palpebrais assimétricas e pelo axilar quase ausente sem transpiração axilar; o avô materno tinha tido estirão pubertário aos 17 anos, clinodactilia do quinto dedo direito, camptodactilia do quarto dedo esquerdo e hipoplasia da falange distal do quinto dedo esquerdo [13]. Um painel de genes de hipogonadismo hipogonadotrófico e hipopituitarismo foi negativo, e a sequenciação de TBX3 mostrou no probando, na mãe e no avô a variante heterozigótica c.857_858del, p.(Thr286ArgfsTer20) no transcrito MANE NM_005996.4, descrita no artigo como c.857-858delCT, p.T286RfsX19, no exão 4, com terminação prematura [5, 13]. Os restantes familiares estudados não tinham a variante [13].

O probando recebeu enantato de testosterona durante 9 meses, sem crescimento testicular (volume de −4,9 desvios-padrão aos 16 anos e 11 meses) [13]. Iniciou então priming com FSH 75 UI três vezes por semana durante 4 meses, seguido de FSH 150 UI três vezes por semana e hCG de 1000 a 2000 UI duas vezes por semana, com aumentos de 500 UI a cada 6 meses ajustados aos níveis de testosterona [13]. A testosterona e a inibina B subiram progressivamente; ao fim de 15 meses, os testículos tinham 20–25 mL e o pénis 9 cm de comprimento esticado [13]. Aos 18 anos, em estádio de Tanner P5G5A1, as gonadotrofinas foram suspensas; a testosterona voltou a descer (7,5 nmol/L) e surgiram fadiga e mau rendimento escolar, que melhoraram com testosterona transdérmica [13]. A ausência de pelo axilar e de transpiração axilar manteve-se depois da indução pubertária completa [13]. Os autores consideraram-no o primeiro adulto com UMS com os critérios clínicos e bioquímicos clássicos de hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico congénito [13].

As figuras do artigo mostram os mamilos do probando aos 14 anos, a radiografia do punho, o fenótipo aos 14 e 18 anos e a mão, as mamas e a língua da mãe (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6300862/figure/fig2/), as imagens de RM da hipófise, da malformação de Chiari e dos rins (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6300862/figure/fig3/) e as frequências de manifestações em 106 doentes publicados (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6300862/figure/fig4/) [13].

10.2. Leitura do caso

O caso reúne os elementos que levam ao diagnóstico na adolescência: puberdade atrasada com micropénis, defeitos de linha média (hipófise, dentes, língua na mãe), atingimento apócrino e anomalias cubitais apenas nos familiares. A conduta de indução com gonadotrofinas depois de testosterona é compatível com a diretriz Endo-ERN, que admite as duas opções no rapaz com hipogonadismo hipogonadotrófico e prefere o priming com rFSH quando se pretende crescimento testicular e espermatogénese [20]. A suspensão das gonadotrofinas aos 18 anos sem passagem planeada para testosterona difere da recomendação da diretriz, que sugere a mudança para testosterona depois da indução, eventualmente após uma pausa de cerca de 4 meses para avaliar a recuperação do eixo [20]; no doente, a pausa confirmou a persistência do hipogonadismo [13].

10.3. Caso complementar: diagnóstico pré-natal

Bottillo e colaboradores descreveram uma mulher de 33 anos cuja primeira gravidez mostrou, às 15+5 semanas, defeitos graves de redução dos antebraços e das mãos; o feto tinha ausência da mão esquerda, dois dedos ossificados à direita, um único osso longo em cada antebraço e estenose anal [14]. A mãe, considerada saudável, tinha hipoplasia ligeira do quinto dedo esquerdo com anomalias radiológicas dos ossos cubitais do carpo e dos metacarpos, ânus imperfurado operado, mamoplastia de aumento por hipoplasia grave, transpiração e odor corporal diminuídos, pelo axilar escasso e menarca aos 15 anos; o pai dela tinha hipoplasia do quinto dedo, pelo axilar escasso e hipoplasia mamilar [14]. A variante c.400C>T p.(Pro134Ser) no T-box foi identificada na mãe e no feto (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11649972/figure/jcp31440-fig-0001/) [14]. O caso mostra como uma forma ligeira pode passar despercebida até ao nascimento de um descendente gravemente afetado.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A inteligência é em geral normal e não há associação estabelecida a atraso do desenvolvimento [4]. O prognóstico funcional depende da gravidade do defeito do membro, que é estático [25]. O crescimento e a puberdade atrasam-se com frequência; o Smith descreve recuperação com 5 a 7 anos de atraso [15], mas os doentes com avaliação hormonal mostraram hipogonadismo hipogonadotrófico persistente na idade adulta, que exige substituição continuada [13]. A resposta à GH foi favorável nos doentes com défice comprovado descritos [38, 66]. O risco de arritmia não está quantificado; o único doente estudado por eletrofisiologia tinha uma via acessória de baixo risco [22]. Não há dados de esperança de vida nem de qualidade de vida específicos. Não há dados que estabeleçam risco aumentado de cancro da mama em portadores germinativos [4].

Na mão bota cubital, as crianças têm grande capacidade de adaptação e de integração; a função depende sobretudo do cotovelo, da sinostose umerorradial e da mão, mais do que do tipo radiográfico, e a deformidade estabiliza depois da adolescência [26, 48].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos seguintes resultam das recomendações da revisão de Halperin e Weiss, das recomendações de relatos de caso e da diretriz Endo-ERN para a indução pubertária e da prática da somatropina; não há protocolo de vigilância validado para a UMS.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome ulnar-mamária é uma doença autossómica dominante causada por haploinsuficiência de TBX3, um fator de transcrição T-box que organiza o limite posterior do membro superior, induz a glândula mamária e participa no desenvolvimento da hipófise, do hipotálamo, dos dentes, dos genitais e do sistema de condução cardíaca [4, 13, 28]. A relação gene-doença é definitiva e a haploinsuficiência está bem estabelecida [12].

O quadro clássico associa defeitos pós-axiais do membro superior, hipoplasia mamária e mamilar, ausência de pelo axilar e de transpiração, micropénis, criptorquidia e puberdade atrasada [15, 16]. Os estudos com avaliação hormonal e imagem mostraram que o hipogonadismo é central, associado a hipoplasia hipofisária, que pode persistir na idade adulta e que se acompanha por vezes de défice de GH e, num doente, de défice combinado de hormonas hipofisárias [13, 38]. A expressividade varia dentro das famílias, desde a ausência de sinais até à ausência do antebraço, e há formas sem defeito de membro nem de mama, reconhecidas por hipogonadismo, defeitos de linha média ou anomalias vesicais [9, 14, 31].

O diagnóstico é molecular e deve ser procurado num defeito pós-axial aparentemente isolado, sobretudo com sinais mamários, apócrinos ou genitais, num rapaz com puberdade atrasada e defeitos de linha média e numa criança com défice de GH e hipoplasia hipofisária [13, 14, 49]. O exame dos pais e a fenotipagem reversa identificam familiares afetados. As deleções contíguas de TBX3 e TBX5 exigem microarray e dão um fenótipo combinado com a síndrome de Holt-Oram [33, 34].

A gestão é multidisciplinar: cirurgia e reabilitação do membro, indução pubertária segundo a diretriz Endo-ERN, somatropina no défice de GH comprovado, avaliação cardíaca com ecocardiograma e eletrocardiograma, ecografia abdominal e ginecológica, cuidados dentários e aconselhamento genético [4, 20, 22]. Não existem ensaios clínicos nem terapêutica dirigida ao gene; a prevalência é desconhecida e a evidência sobre tratamento e prognóstico vem de relatos de caso.

Na mão bota cubital de qualquer causa, o PNDS da HAS (2023) pede avaliação genética sistemática, sobretudo nas formas bilaterais, microarray e pesquisa de displasias ósseas, síndromes, doenças neuromusculares e metabólicas, ortóteses e ergoterapia conforme as necessidades, cirurgia discutida caso a caso (resseção precoce do vestígio cubital, cirurgia da mão, osteotomias umerais e radiais, antebraço de um só osso no tipo II) e seguimento de 6 em 6 a 12 em 12 meses até ao fim do crescimento [26].

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