Síndrome de Turner: Diagnóstico, Genética Molecular, Tratamento e Seguimento ao Longo da Vida

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

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0. Tabela de Referência Inicial

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1. Introdução

A síndrome de Turner ocupa um lugar singular na história da genética médica por ter sido descrita clinicamente quase três décadas antes de se conhecer a sua base cromossómica. O primeiro relato ilustrado atribuído à condição partiu do cirurgião alemão Ernst Funke, que em 1902 descreveu uma adolescente de 15 anos com baixa estatura, linfedema congénito de mãos e pés, pregas cutâneas cervicais redundantes — o que mais tarde seria denominado pterígio do colo — orelhas grandes e de implantação baixa, hipoplasia mamária e fala anasalada associada a palato estreito e arqueado. Décadas depois, o pediatra alemão Otto Ullrich, discípulo de Meinhard von Pfaundler em Munique, retomou o caso de Funke e, em 1930, publicou a primeira descrição clínica completa e sistematizada do quadro em uma menina de oito anos, atribuindo a constelação de achados — pescoço alado, tórax largo, linfedema residual e infantilismo sexual — a uma possível obstrução linfática fetal, em analogia aos experimentos da embriologista norueguesa Kristine Bonnevie em ratinhos; por esse motivo, o epónimo Bonnevie-Ullrich chegou a ser empregado antes de cair em desuso [11].

A associação entre baixa estatura e desenvolvimento ovariano deficiente havia sido registada ainda antes, em 1922, pelo patologista alemão Robert Rössle, que classificou o quadro como "nanismo sexágeno" (sexagen dwarfism) na sua obra Wachstum und Altern [12].

Coube, contudo, ao endocrinologista americano Henry H. Turner, de Oklahoma, consolidar o reconhecimento internacional da síndrome. Em 1938, na revista Endocrinology, Turner publicou o artigo fundador da condição, descrevendo sete mulheres jovens que compartilhavam infantilismo sexual, pescoço alado congénito e cúbito valgo — a tríade que passou a nortear décadas de reconhecimento clínico antes da era citogenética [8]. Turner já notava, com notável perspicácia clínica, que essas pacientes não respondiam ao tratamento então disponível com extrato hipofisário, sugerindo uma causa gonadal primária e não hipofisária para o hipogonadismo observado.

A elucidação da base cromossómica da síndrome ocorreu apenas duas décadas depois, quando Charles E. Ford e colaboradores, no Lancet de 1959, demonstraram que uma paciente com o fenótipo de disgenesia gonadal de Turner possuía um cariótipo com 45 cromossomas e um único cromossoma X — a primeira monossomia descrita em humanos e, até hoje, a única monossomia completa compatível com sobrevida pós-natal [13]. Essa descoberta situou a síndrome de Turner na vanguarda da citogenética clínica nascente, ao lado da trissomia do 21 (síndrome de Down), descrita no mesmo ano por Lejeune e colaboradores, inaugurando a era em que anomalias cromossómicas numéricas passaram a ser correlacionadas sistematicamente a fenótipos clínicos reconhecíveis.

Do ponto de vista epidemiológico, a síndrome de Turner acomete entre 1 em 2.000 e 1 em 2.500 nascidos vivos do sexo feminino, o que corresponde a uma prevalência aproximada de 50 por 100.000 mulheres, segundo as diretrizes internacionais mais recentes [5]. Trata-se, no entanto, de um evento consideravelmente mais frequente entre as conceções do que entre os nascidos vivos: estima-se que mais de 99% dos conceptos com cariótipo 45,X sejam eliminados por aborto espontâneo, sobretudo no primeiro trimestre, de modo que a síndrome de Turner responde por cerca de 1 a 10% de todas as perdas gestacionais precoces reconhecidas citogeneticamente — uma das causas cromossómicas mais comuns de aborto espontâneo em humanos. Diferentemente da síndrome de Down, não há associação estabelecida entre a idade materna avançada e o risco de síndrome de Turner, tampouco fatores de risco ambientais identificados; a recorrência em gestações subsequentes da mesma família é rara, reforçando a natureza predominantemente esporádica do evento de não disjunção subjacente.

O presente texto tem como objetivo consolidar, em formato didático e clinicamente orientado, o conhecimento atual sobre a etiologia molecular, o espectro clínico multissistémico, os critérios diagnósticos, o diagnóstico diferencial, as estratégias terapêuticas baseadas nas diretrizes de consenso internacional mais recentes — notadamente a atualização de 2024 do International Turner Syndrome Consensus Group, publicada a partir do encontro de Aarhus de 2023 [5] —, as considerações reprodutivas e populacionais, e o prognóstico de longo prazo de mulheres e meninas com síndrome de Turner.

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2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Bases citogenéticas

A síndrome de Turner resulta da ausência total ou parcial de um dos dois cromossomas X em um indivíduo de fenótipo feminino. Cerca de 40 a 50% das pacientes apresentam o cariótipo 45,X em todas as células estudadas, decorrente da perda completa de um cromossoma sexual por não disjunção meiótica materna ou paterna, ou por perda mitótica pós-zigótica precoce. É digno de nota que, em cerca de dois terços dos casos de monossomia completa, o cromossoma X remanescente é de origem materna, o que sugere que o cromossoma X paterno é preferencialmente perdido — achado consistente com múltiplos estudos moleculares de origem parental [14]. Mais da metade das pacientes vivas com síndrome de Turner, contudo, não apresenta monossomia completa em todas as linhagens celulares, mas sim mosaicismo, sendo o padrão 45,X/46,XX o mais frequente, presente em 15 a 25% dos casos [15]. Outras anormalidades estruturais recorrentes incluem o isocromossoma do braço longo do X — 46,X,i(Xq), presente em cerca de 15 a 18% —, o cromossoma X em anel, deleções terminais dos braços curto (Xp) ou longo (Xq), e mosaicismo envolvendo material do cromossoma Y, encontrado em aproximadamente 8 a 12% das pacientes quando se empregam técnicas moleculares sensíveis como a reação em cadeia da polimerase (PCR) ou a FISH, em contraste com taxas mais baixas (cerca de 5%) quando apenas a cariotipagem convencional é utilizada [16,17].

A distribuição de cariótipos varia conforme a série, o método e o número de tecidos estudados. No estudo de Birkebaek e colaboradores (2002), que analisou 410 mulheres adultas dinamarquesas com síndrome de Turner, 49% apresentavam 45,X, 23% mosaicismo com anomalia estrutural do segundo X, 19% mosaicismo 45,X/46,XX e 9% um cariótipo 46,XX com anomalia estrutural do segundo X [3]; a série compilada no manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar apresenta valores próximos e associa a cada constituição o seu mecanismo de origem [4], resumidos na tabela seguinte.

Quanto à origem parental, as fontes divergem em grau, mas concordam no sentido: cerca de dois terços [14] a 80% [3] dos cromossomas X remanescentes em cariótipos 45,X são de origem materna. A maioria dos cariótipos de síndrome de Turner resultaria de erros meióticos paternos que geram cromossomas sexuais anómalos, sendo a linhagem 45,X produto da perda mitótica subsequente do cromossoma anómalo, enquanto o isocromossoma Xq e os cromossomas X em anel ou marcadores surgem de erros meióticos tanto maternos quanto paternos [3]. A maior frequência de não disjunção paterna é explicada pelo comportamento do par XY na meiose masculina: o pareamento de X e Y faz-se ponta a ponta, apenas pelas regiões pseudoautossómicas, o que torna este par mais suscetível à não disjunção, ao passo que na meiose feminina o par XX comporta-se como um par de autossomos [4]. Para a 45,X descreve-se uma relação inversa significativa com a idade materna, que poderá refletir a maior taxa de abortamento com o avanço da idade materna tanto de conceções aneuploides como euploides [3].

É importante ressaltar, do ponto de vista embriológico, que a distribuição de cariótipos observada em fetos abortados espontaneamente difere marcadamente da observada em nascidos vivos: entre os primeiros predomina de forma esmagadora a monossomia 45,X pura, ao passo que, entre os sobreviventes ao nascimento, o mosaicismo é proporcionalmente mais representado — o que sugere que a presença de uma segunda linhagem celular com complemento cromossómico mais completo (46,XX, por exemplo) confere vantagem seletiva para a sobrevivência intrauterina, mitigando a letalidade da monossomia X pura durante a embriogénese e a placentação.

Em termos quantitativos, a taxa de letalidade intrauterina entre as 12 e as 40 semanas de gestação é de cerca de 65%, e o mosaicismo, embora mais frequente nos nascidos vivos do que nos fetos 45,X abortados, não garante por si só a sobrevivência até ao termo [3,12].

2.2 Inativação do X, escape da inativação e o papel do gene XIST

Em condições normais, mulheres 46,XX inativam aleatoriamente um dos dois cromossomas X em cada célula somática durante os primeiros estádios da embriogénese, processo mediado pelo RNA longo não codificante transcrito a partir do gene XIST (X-inactive specific transcript), que recobre em cis o cromossoma a ser silenciado e recruta a maquinaria de remodelação da cromatina responsável pela heterocromatinização estável desse cromossoma. À primeira vista, esse mecanismo de compensação de dose tornaria paradoxal a existência de um fenótipo clínico associado à perda de um único X, uma vez que, em teoria, apenas um X permaneceria transcricionalmente ativo mesmo em mulheres 46,XX. A resolução desse aparente paradoxo reside no facto de que nem todos os genes localizados no cromossoma X inativado são de facto silenciados: um subconjunto de genes escapa à inativação do X, sendo transcrito a partir de ambas as cópias em mulheres normais. Estima-se que entre 15 e 25% dos genes do X humano escapem, ao menos parcialmente, ao silenciamento, e é precisamente a haploinsuficiência desses genes — que, em condições normais, são expressos a partir de dois alelos — que fundamenta a maior parte do fenótipo da síndrome de Turner [18,19]. Entre os candidatos mais estudados a esse mecanismo incluem-se genes localizados nas regiões pseudoautossómicas (PAR1 e PAR2), que possuem homólogos funcionais no cromossoma Y e por isso são naturalmente dosados de forma bialélica em ambos os sexos, além de genes não pseudoautossómicos que escapam à inativação por mecanismos epigenéticos próprios, como KDM6A e KDM5C, reguladores da metilação de histonas envolvidos em processos de neurodesenvolvimento e morfogénese cardiovascular [19].

2.3 O gene SHOX e a baixa estatura

O gene mais robustamente associado a um fenótipo específico da síndrome de Turner é o SHOX (short stature homeobox-containing gene, OMIM *312865), localizado na região pseudoautossómica 1 (PAR1) do braço curto de ambos os cromossomas sexuais, em Xp22.33/Yp11.3. Identificado em 1997 por Rao e colaboradores por meio do mapeamento de deleções pseudoautossómicas associadas a baixa estatura idiopática e à síndrome de Turner, o SHOX codifica um fator de transcrição homeodomínio que regula a apoptose e a proliferação de condrócitos na placa de crescimento epifisária, modulando a expressão de genes-alvo como FGFR3, BNP, AGC1 e CTGF [20]. A haploinsuficiência de SHOX, decorrente da perda de uma cópia funcional do gene, explica-se pelo seu escape à inativação do X e a sua consequente sensibilidade à dosagem génica: enquanto mulheres 46,XX dispõem de duas cópias transcricionalmente ativas, mulheres com síndrome de Turner dispõem de apenas uma, o que compromete cerca de dois terços da baixa estatura observada na síndrome [20,21]. A mesma haploinsuficiência de SHOX, quando ocorre isoladamente — por deleção ou mutação pontual em um dos alelos, em indivíduos 46,XX ou 46,XY sem outras alterações cromossómicas —, produz o espectro clínico da discondrostose de Léri-Weill (deformidade de Madelung, mesomielia, baixa estatura desproporcionada; OMIM #127300) [22], e formas ainda mais graves de perda bialélica de SHOX originam a displasia mesomélica de Langer. Estima-se que a haploinsuficiência de SHOX seja responsável por 2 a 15% dos casos de baixa estatura idiopática na população geral, o que reforça o seu papel como um dos principais genes de estatura humanos conhecidos [2,21].

Os dados do Oxford Desk Reference situam a insuficiência de SHOX em 2,4 a 7% das crianças com baixa estatura idiopática — prevalência semelhante à da deficiência de hormona de crescimento e da própria síndrome de Turner entre crianças com baixa estatura — e identificam deleções ou variantes de SHOX em cerca de 70% dos pacientes com discondrostose de Léri-Weill clássica; a baixa estatura da síndrome de Turner resulta da combinação da haploinsuficiência de SHOX com a ausência de surto de crescimento puberal [3,21].

2.4 Linfedema, disgenesia gonadal e o mecanismo dos demais estigmas fenotípicos

O linfedema congénito de mãos e pés, o pescoço alado e a implantação capilar posterior baixa — estigmas clássicos da síndrome — são atualmente atribuídos, ao menos em parte, a uma disfunção primária do desenvolvimento do sistema linfático fetal, com hipoplasia dos vasos linfáticos jugulares e consequente formação de higroma cístico nucal durante a vida intrauterina; a compressão mecânica exercida pelo edema e pela distensão linfática sobre os tecidos moles cervicais e sobre as estruturas esqueléticas em desenvolvimento contribuiria para deformidades associadas, como o próprio pescoço alado e certas alterações esqueléticas menores, conforme proposto originalmente por Ullrich e sustentado por achados posteriores de necropsia fetal [23].

O higroma cístico fetal é, ele próprio, uma anomalia do sistema linfático vascular, septada ou não septada, associada em particular à monossomia 45,X; mesmo quando o linfedema fetal regride, a distensão e o deslocamento teciduais ocorridos na vida fetal deixam sequelas dismórficas — pescoço alado, pregas cutâneas nucais redundantes, hipertelorismo, pregas epicânticas, orelhas de implantação baixa e mamilos afastados —, e algumas cardiopatias estruturais, como a coarctação da aorta e o coração esquerdo hipoplásico, poderão ser elas próprias sequelas do linfedema fetal [23]. Na tabela de genes de anomalias linfáticas reproduzida no mesmo manual, a monossomia X figura entre as síndromes com malformações linfáticas, com mais de 100 casos descritos e penetrância intermédia das anomalias linfáticas [24].

Já a disgenesia gonadal — achado praticamente universal, presente em mais de 90% das pacientes — decorre da aceleração acentuada da atresia folicular ovariana. Estudos em fetos abortados com cariótipo 45,X demonstraram que o desenvolvimento ovariano inicial é próximo do normal, com formação adequada de células germinativas primordiais e migração destas para a crista gonadal; entretanto, a partir da segunda metade da gestação, ocorre uma depleção acelerada e progressiva dos folículos primordiais, de modo que, ao nascimento ou pouco depois, a maioria das meninas já apresenta gónadas em fita (streak gonads), compostas essencialmente por estroma fibroso desprovido de folículos funcionais. Esse processo de atresia acelerada, e não uma falha primária na formação gonadal, explica por que uma minoria de pacientes — sobretudo aquelas com mosaicismo significativo de linhagem 46,XX — preserva função ovariana residual suficiente para desenvolvimento puberal espontâneo (10 a 30% dos casos) ou mesmo menstruação e, mais raramente, gravidez espontânea (2 a 5%) [1].

Como referência fisiológica, no ovário normal as células germinativas multiplicam-se por mitose até um máximo de cerca de 78 milhões por volta das 20 semanas de gestação e diminuem depois por atresia até cerca de 1 a 2 milhões ao nascimento [25]; nos fetos 45,X o desenvolvimento ovariano precoce é próximo do normal, mas os ovários raramente formam folículos primordiais e degeneram com rapidez, de modo que na adolescência raramente resta tecido ovariano funcional [12]. A série de Smith estima o desenvolvimento puberal espontâneo em 10 a 20% e a menstruação espontânea, em geral transitória, em 2 a 5% [12]. Os genes considerados necessários para a função ovariana localizam-se nos braços curto e longo do X [4]; a região Xq13–q26 é apontada como contendo genes de controlo da função ovariana [3], e Xq26.2–Xq28 como região crítica para a função ovariana normal [25].

2.5 Material do cromossoma Y e risco oncológico

Em cerca de 8 a 12% das pacientes com síndrome de Turner é possível identificar, por técnicas moleculares sensíveis, material críptico ou evidente do cromossoma Y, geralmente em mosaicismo com uma linhagem 45,X (cariótipo 45,X/46,XY) [17]. A presença desse material é clinicamente relevante porque o gene SRY (sex-determining region Y), quando presente e funcional, pode desencadear diferenciação testicular parcial das gónadas disgenéticas, e — mais importante do ponto de vista oncológico — a presença de sequências do gene TSPY (testis-specific protein, Y-linked) nas gónadas disgenéticas confere risco aumentado de gonadoblastoma (estimado em cerca de 10%, com variabilidade considerável entre estudos) [26], um tumor de células germinativas de comportamento in situ que pode evoluir para tumor invasivo: na série clássica de Scully (74 casos), cerca de metade dos gonadoblastomas estava associada a disgerminoma e cerca de 10% a outros tumores de células germinativas malignos, dados que estão na origem da estimativa, frequentemente citada, de progressão maligna em 50 a 60% dos casos [27,28]. As estimativas de risco de gonadoblastoma em pacientes com síndrome de Turner e material do Y variam amplamente na literatura, de 3 a 20%, a depender do método de deteção do material do Y, da idade da paciente e da extensão da amostra estudada em cada série, com estudos multicêntricos recentes situando a prevalência global em torno de 10 a 13% [16,17,29]. Esse achado fundamenta a recomendação, presente em praticamente todas as diretrizes de sociedades especializadas, de rastreio de material do cromossoma Y em toda paciente com síndrome de Turner e sinais de virilização, bem como a discussão individualizada sobre gonadectomia profilática, tema retomado na secção de tratamento.

No estudo populacional dinamarquês de Gravholt e colaboradores (2000), com material do Y detetado por cariótipo ou PCR, a ocorrência de gonadoblastoma entre as pacientes Y-positivas foi de 7 a 10%, admitindo-se que o tumor esteja presente desde o nascimento [29,30]. Na série multicêntrica francesa de Karila e colaboradores (2022), com 70 pacientes 45,X/46,XY sem ambiguidade genital, 58 foram gonadectomizadas (idade média de 15 ± 8 anos) e foi encontrado gonadoblastoma em nove (12,8%), dois dos quais malignos, diagnosticados aos 14 e aos 32 anos e sem metástases; nem a porcentagem de células 46,XY nem o número de cópias de TSPY diferiram entre pacientes com e sem gonadoblastoma, mas a presença de um cromossoma Y inteiro foi frequente nas pacientes com tumor (6/9), constituindo o principal fator de risco identificado [17]. Na série unicêntrica de Shuai e colaboradores (2026), o material do Y foi identificado em 11,6% (26/224) das pacientes, sete das quais com fragmentos crípticos apenas detetáveis por técnicas moleculares; foram confirmados tumores gonadais em 25,0% (4/16) das pacientes operadas, e a ecografia pélvica pré-operatória não detetou massas definidas em nenhum dos casos com tumor [16].

2.6 Nomenclatura e classificação

Por se tratar de uma cromossomopatia numérica e estrutural, e não de uma doença de gene único, a síndrome de Turner não é descrita por meio da nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) empregada para variantes de sequência, mas sim pela nomenclatura do Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN), que descreve o cariótipo em termos de número total de cromossomas, complemento sexual e eventuais anormalidades estruturais — por exemplo, 45,X; 45,X/46,XX; 46,X,i(Xq); ou 45,X/46,XY. O sistema de classificação de variantes em cinco categorias do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) — patogénica, provavelmente patogénica, de significado incerto, provavelmente benigna e benigna —, amplamente empregado para variantes de sequência em testes de painel génico e sequenciação de exoma, aplica-se à síndrome de Turner apenas de forma indireta, quando se investigam variantes pontuais no próprio gene SHOX em contextos de diagnóstico diferencial com baixa estatura idiopática ligada ao X ou discondrostose de Léri-Weill, e não à cromossomopatia em si, que é definida pela sua própria diretriz laboratorial específica de cariotipagem publicada pelo ACMG em 2010 [9].

2.7 Anomalias estruturais do X, cromossoma X em anel e perda do X relacionada à idade

As anomalias estruturais do X descritas na síndrome de Turner incluem deleções, duplicações, inversões, cromossomas isodicêntricos, translocações e anéis; a inativação preferencial do X anómalo é o mecanismo que assegura o fenótipo relativamente ligeiro destas formas [3]. O cromossoma X em anel pode, contudo, produzir um fenótipo mais grave, com deficiência intelectual, quando lhe falta o gene XIST, o que impede a sua inativação e conduz a dissomia funcional do X; em pacientes com mosaicismo 45,X/46,X,r(X), a proporção de células com dissomia funcional do X pode associar-se à gravidade da deficiência intelectual (Kubota et al., 2002) [3]. A deficiência intelectual é também mais frequente nas translocações X-autossomo e nos anéis X pequenos, pelo que, diante de deficiência intelectual numa paciente com síndrome de Turner, deve procurar-se uma anomalia cromossómica adicional à do cromossoma sexual [12]. A série SGRT acrescenta que pacientes com anel do X podem apresentar deficiência intelectual sem o fenótipo de Turner [4]. Por outro lado, ambos os cromossomas sexuais sofrem perda dependente da idade: Guttenbach e colaboradores (1995) descreveram uma frequência de perda do X de 1,5 a 2,5% das células em meninas pré-púberes, que sobe para cerca de 4,5 a 5% em mulheres com mais de 75 anos, de modo que a interpretação de um mosaicismo de baixo grau para uma linhagem 45,X depende da idade e do fenótipo da paciente [3,30]. Devi e colaboradores (1998) observaram, em mulheres com insuficiência ovariana prematura, uma porcentagem média de células com um único X de 5,50, contra 2,42 em controlos de idade semelhante, sugerindo que alguns casos de insuficiência ovariana prematura poderão dever-se a mosaicismo 45,X/46,XX de baixo grau [25] — dados que sustentam o critério de exclusão diagnóstica de mosaicismo inferior a 5% após os 50 anos.

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3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

A expressividade fenotípica da síndrome de Turner é heterogénea, variando de quadros com estigmas clássicos evidentes ao nascimento até formas oligossintomáticas identificadas apenas na vida adulta por investigação de infertilidade. Didaticamente, as manifestações organizam-se por sistema.

Sistema esquelético. A baixa estatura é o achado mais universal da síndrome, presente em praticamente 100% das pacientes não tratadas, com estatura final média em torno de 143 cm — cerca de 20 cm abaixo da média populacional feminina — na ausência de intervenção terapêutica [12]. Associam-se cúbito valgo (40 a 70% conforme a série), pescoço curto, encurtamento do quarto e quinto metacarpos e/ou metatarsos, deformidade de Madelung do punho — decorrente de angulação anómala do rádio distal com proeminência dorsal da ulna —, geno valgo, displasia óssea com padrão trabecular grosseiro nas metáfises dos ossos longos, escoliose (12 a 25%) e cifose. A relação segmento superior/segmento inferior do corpo encontra-se aumentada em até 97% das pacientes, refletindo desproporção de crescimento entre tronco e membros.

A história natural do crescimento descrita por Smith é a seguinte: a baixa estatura é frequentemente evidente ao nascimento, com peso médio ao nascer de 2.900 g; do nascimento aos 3 anos a velocidade de crescimento é normal, embora com atraso da maturação óssea; entre os 3 e os 12 anos a progressão da idade óssea é normal, mas a velocidade de crescimento diminui; após os 12 anos há redução da velocidade de crescimento, desaceleração da progressão da idade óssea e aumento relativo do peso, com tendência para a obesidade [12]. O Oxford Desk Reference indica uma estatura adulta média sem tratamento de 147 cm, valor que difere dos 143 cm de Smith e que reflete diferenças entre séries populacionais [3]; os marcos motores podem estar ligeiramente atrasados [3].

Sistema linfático. O linfedema congénito de mãos e pés, com edema residual do dorso das mãos e dos pés que pode reaparecer em qualquer idade — inclusive por ocasião do início da terapia com hormona de crescimento ou estrogénio —, acomete mais de 80% das pacientes com a forma clássica; associam-se pescoço alado (pterígio colli, 25 a 50%), implantação capilar posterior baixa (40 a 42%) e unhas hiperconvexas e displásicas (13 a 70%, conforme a série e a definição empregada) [12].

Sistema cardiovascular. Trata-se do sistema de maior relevância prognóstica. Aproximadamente 44 a 50% das pacientes apresentam alguma anomalia cardiovascular estrutural, sendo a válvula aórtica bicúspide a mais comum (23 a 50% conforme a série), seguida pela coarctação da aorta (10 a 30%) [12]. Descreve-se ainda dilatação da raiz e da aorta ascendente — cuja prevalência acumulada ao longo da vida adulta situa-se entre 8 e 42% — e, mais raramente, estenose valvar aórtica, prolapso da valva mitral, retorno venoso pulmonar anómalo parcial, coração esquerdo hipoplásico e persistência de veia cava superior esquerda. A complicação mais temida é a dissecção ou rutura aórtica, cujo risco absoluto, embora ainda relativamente baixo em termos populacionais, encontra-se acentuadamente elevado em relação a mulheres sem a síndrome: estudos de coorte relatam incidências que variam de 36 a cerca de 618 casos por 100.000 pacientes-ano, a depender da presença de fatores de risco associados (valva bicúspide, coarctação, hipertensão, dilatação aórtica prévia), com uma metanálise recente estimando uma incidência combinada de 164 casos por 100.000 pacientes-ano — ordem de grandeza que pode superar em 20 a 100 vezes o risco observado na população feminina geral [31–33]. Dados de registo sueco mais recentes sugerem que a incidência de dissecção/rutura aórtica e a mortalidade a ela associada têm vindo a diminuir desde a implementação das diretrizes de vigilância cardiovascular específicas para síndrome de Turner a partir de 2016, um dado que reforça o valor do rastreio estruturado [34].

O Oxford Desk Reference refere malformações cardiovasculares em 15 a 50% das pacientes, sobretudo coarctação da aorta e válvula aórtica bicúspide, mas incluindo também comunicação interauricular e comunicação interventricular, e assinala que o risco de coarctação é maior na monossomia 45,X completa do que nas formas em mosaico [3]; a série de Smith situa a coarctação em cerca de 10% [12]. Numa meta-análise de 21 estudos em mulheres adultas, a prevalência agregada de dilatação da aorta ascendente foi de 23% (intervalo de confiança de 95%, 19–26%), numa idade média agregada de 29 anos, e o crescimento aórtico ao longo do tempo foi limitado [33]. No estudo do National Institutes of Health com 166 mulheres adultas (idade média de 36,2 anos) avaliadas por ressonância magnética, as pacientes eram em média 20 cm mais baixas que os controlos mas tinham diâmetros aórticos absolutos idênticos; cerca de 32% apresentavam índice de tamanho aórtico acima do percentil 95 (2,0 cm/m²), e as três dissecções ocorridas em cerca de 3 anos de seguimento verificaram-se em mulheres com diâmetros ascendentes de 3,7 a 4,8 cm e índice de tamanho aórtico superior a 2,5 cm/m² [32].

Sistema renal. Malformações congénitas do trato urinário ocorrem em 30 a 40% das pacientes (cerca de um terço segundo o Oxford Desk Reference, que inclui também agenesia renal, e mais de 60% na compilação de Smith, que contabiliza alterações menores) [3,12], sendo as mais frequentes as anomalias do sistema coletor (pelve renal duplicada ou bífida, cerca de 20%) e o rim em ferradura (cerca de 10 a 11%), seguidas por malrotação renal e outras anomalias posicionais menores; a maioria dessas alterações não compromete a função renal, mas predispõe a infeção do trato urinário e a hipertensão.

Sistema endócrino-metabólico. Além da insuficiência ovariana primária, observam-se com frequência aumentada obesidade central, resistência insulínica, diabetes mellitus tipo 2 (e, com frequência inesperadamente elevada em relação à população geral, também diabetes tipo 1), dislipidemia com perfil aterogénico, e hipertensão arterial idiopática — presente mesmo na ausência de malformação renal ou cardíaca subjacente, e associada a um padrão anormal de queda noturna da pressão arterial em estudos de monitorização ambulatória de 24 horas.

Sistema autoimune. A tiroidite autoimune de Hashimoto constitui a comorbilidade autoimune mais prevalente, acometendo entre 30 e 50% das mulheres com síndrome de Turner ao longo da vida (prevalência agregada de doença tiroideia autoimune de 38,6%, intervalo de confiança de 95% 29,7–47,6%, numa meta-análise de 18 estudos transversais) [18,35]; no estudo prospetivo dos National Institutes of Health, a tiroidite de Hashimoto ocorreu em 37% das mulheres com síndrome de Turner, contra 15% das mulheres com insuficiência ovariana primária de cariótipo 46,XX e 5,8% na população feminina geral dos Estados Unidos [36]. A doença celíaca acomete cerca de 4 a 6% das pacientes, com positividade isolada de anticorpos antitransglutaminase/antiendomísio observada em proporção ainda maior — sendo que, entre as pacientes com sorologia positiva, apenas um terço apresenta sintomas gastrointestinais típicos. Descreve-se também risco aumentado de doença inflamatória intestinal, vitiligo e, mais raramente, diabetes tipo 1.

A meta-análise de Hwang e colaboradores (2025), que reuniu 45 estudos e 14.717 pacientes, estimou uma prevalência agregada de tiroidite autoimune de 21,61% (intervalo de confiança de 95%, 12,85–30,37%), inferior à faixa de 30 a 50% citada acima, e confirmou prevalências superiores às da população geral para diabetes tipo 1 (1,32%), doença celíaca (5,89%) e alopecia areata (0,84%); a prevalência de psoríase (1,14%) não diferiu da população geral e a de vitiligo (0,84%) foi significativamente inferior, dado que contraria a noção de risco aumentado de vitiligo [37]. A série de Smith situa o hipotiroidismo primário em 10 a 30% e regista colite ulcerosa, doença de Crohn e doença celíaca entre as anomalias ocasionais [12]; o Oxford Desk Reference refere diabetes mellitus em cerca de 15% das mulheres adultas e hemorragia digestiva por telangiectasias intestinais [3].

Sistema hepático. Elevações leves e persistentes de aminotransferases hepáticas, sem sintomas ou sinais de hepatopatia clínica, ocorrem em 20 a 40% das pacientes, mais comumente em mulheres adultas do que em meninas, e associam-se com frequência à infiltração gordurosa hepática à ecografia; a reposição estrogénica de longo prazo parece associar-se, paradoxalmente, à normalização progressiva dessas enzimas.

Sistema esquelético/densidade óssea. A osteoporose e o risco de fratura, sobretudo vertebral, encontram-se aumentados, refletindo tanto a insuficiência estrogénica prolongada quanto a possível haploinsuficiência intrínseca de genes relacionados à formação óssea localizados no cromossoma X.

Sistemas otológico e audiológico. A otite média recorrente, atribuída a alterações da relação anatómica entre a base do crânio e a tuba auditiva, é talvez a queixa médica mais recorrente ao longo da infância. Já na vida adulta, predomina a perda auditiva neurossensorial progressiva, presente em mais da metade das pacientes, com padrão característico de declínio nas frequências médias (curva em "entalhe" ou "cookie-bite" na audiometria), cuja fisiopatologia permanece desconhecida; discutem-se a deficiência estrogénica, a hipótese do atraso do ciclo celular, a deficiência de IGF-1 e o papel do gene KDM6A, sendo provável uma combinação de fatores genéticos modulados por efeitos epigenéticos e/ou hormonais [3,38].

A otite média recorrente afeta cerca de dois terços das meninas (Güngör et al., 2000), e foi observada uma queda neurossensorial da audição, progressiva, a partir dos 6 anos de idade (Hultcrantz, 2003); a perda auditiva neurossensorial de altas frequências é muito comum na mulher adulta e poderá constituir uma variante prematura de presbiacusia, sendo que apenas um terço das pacientes da série de Güngör tinha audiometria normal [3,38].

Sistema oftalmológico. Estrabismo (18–20%), ptose palpebral (11–16%), hipermetropia, epicanto e, mais raramente, catarata, ceratocone e alterações vasculares retinianas.

A série SGRT acrescenta ambliopia, coloboma, glaucoma congénito e iridociclite, e, no plano dentário, palato ogival, mandíbula pequena e má oclusão dentária [4]; Smith regista ptose em 16%, esclera azulada e catarata entre as anomalias ocasionais [12].

Pele e tecidos moles. Nevos pigmentados múltiplos, cuja frequência aumenta com o tratamento com hormona de crescimento, sem que se tenha observado aumento correspondente na incidência de melanoma; e o pilomatricoma, neoplasia cutânea benigna originada de células do folículo piloso, descrito com frequência aparentemente superior à da população geral.

Smith descreve ainda nevos pigmentados excessivos em mais de 50%, trirrádios palmares axiais distais em mais de 40%, pele laxa, sobretudo no pescoço durante a infância, e tendência para a formação de queloides [12]; o cancro da mama é muito raro em mulheres com síndrome de Turner, em contraste com o risco vitalício de cerca de 10% na população feminina geral [3].

Neurodesenvolvimento e cognição. O quociente de inteligência médio das pacientes com síndrome de Turner situa-se dentro da faixa normal, em torno de 90, com desempenho verbal tipicamente superior ao desempenho não verbal. Descrevem-se défices específicos de organização visuoespacial, cognição social — com dificuldade em reconhecer pistas sociais subtis —, resolução de problemas não verbais (incluindo matemática) e coordenação psicomotora, além de tendência a baixa autoestima e sintomas depressivos e ansiosos na adolescência e na vida adulta jovem [12].

O Oxford Desk Reference acrescenta que, embora a inteligência seja geralmente normal, o quociente de inteligência médio é em geral 10 a 15 pontos inferior ao dos irmãos; o atraso ligeiro da fala e da linguagem é comum, e há dificuldade relativa em tarefas espaciais e percetivas, integração visuomotora, memória visual e atenção (Ross et al., 2000), embora a maioria das meninas frequente o ensino regular [3]. As dificuldades de ajuste social são frequentes, incluindo dificuldade no reconhecimento de expressões faciais de afeto; McCauley e colaboradores (2001) descreveram mais problemas nas relações sociais e no progresso escolar do que num grupo de controlo. Skuse e colaboradores (1997) observaram que mulheres com X de origem paterna apresentavam melhor ajuste social e melhores capacidades verbais e executivas do que as com X de origem materna, o que sugere a existência de um locus de cognição social sujeito a imprinting e não expresso a partir do X materno [3]. No nível neuroanatómico, Smith regista, como achados ocasionais, agenesia ou redução da área do joelho do corpo caloso, da ponte e dos lóbulos VI e VII do vérmis cerebeloso, e aumento da área do quarto ventrículo [12].

A tabela a seguir sintetiza a frequência aproximada dos principais achados físicos, reunindo dados convergentes de séries clínicas clássicas e de revisões contemporâneas.

A compilação de Smith, referente à monossomia X completa, acrescenta as seguintes frequências não incluídas na tabela anterior, ou com valores divergentes [12]:

Entre as anomalias ocasionais, Smith enumera ainda falange média curta do quinto dedo, 3º a 5º metacarpos e/ou metatarsos curtos, espinha bífida, fusão vertebral, costela cervical, sela turca anómala, hemangiomas (raramente intestinais), pelos longos nos braços e agenesia do corpo caloso (dois casos) [12]. A série SGRT descreve a fácies típica como triangular, com nariz pequeno, hipertelorismo ocular, sobrancelhas espessas, retrognatia, micrognatia, palato alto e arqueado e orelhas rodadas e de implantação baixa, e regista efélides axilares, pectus carinatum, genu valgo e infeções urinárias de repetição com hipertensão de origem renovascular [4].

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4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento clínico da síndrome de Turner organiza-se, na prática, em três janelas etárias principais, cada qual com os seus próprios sinais de alerta característicos.

Período pré-natal e neonatal. Achados ecográficos sugestivos incluem edema fetal generalizado (hidropisia não imune), translucência nucal aumentada no primeiro trimestre, higroma cístico cervical, linfedema de mãos e pés, e cardiopatias congénitas do lado esquerdo — em particular coração esquerdo hipoplásico e coarctação da aorta —, cuja identificação em um feto de sexo feminino deve motivar avaliação genética direcionada, incluindo pesquisa de síndrome de Turner [5]. Ao nascimento, aproximadamente 20 a 30% das meninas afetadas são identificadas nesse período em razão de linfedema congénito visível e/ou pescoço alado; nas demais, o diagnóstico neonatal pode passar despercebido quando os estigmas são discretos.

Historicamente, Hall e colaboradores (1982) observaram que um terço dos casos era diagnosticado no período neonatal, um terço na infância e um terço na adolescência; atualmente, muitos fetos são identificados após a deteção de edema ou hidropisia na ecografia de translucência nucal das 12 semanas [3]. No recém-nascido com edema das extremidades, a impossibilidade de pinçar uma prega cutânea na base do segundo dedo do pé é patognomónica de linfedema, e os marcadores de edema intrauterino — pregas epicânticas mediais, orelhas de implantação baixa, pescoço largo ou alado com pregas nucais redundantes e mamilos afastados — devem conduzir a cariótipo, com pesquisa de mosaicismo se o cariótipo de rotina for normal e a clínica sugerir síndrome de Turner [24].

Infância. A baixa estatura constitui o motivo mais comum de investigação nessa faixa etária, respondendo por cerca de um terço a mais de um terço dos diagnósticos. Deve-se considerar cariotipagem em toda menina cuja estatura esteja mais de dois desvios-padrão abaixo da média para idade e sexo, sobretudo quando associada à desaceleração da velocidade de crescimento, discrepância entre a estatura observada e o alvo genético familiar, ou à presença concomitante de outros estigmas físicos discretos (implantação capilar baixa, cúbito valgo, unhas displásicas). A investigação também deve ser considerada em lactentes com cardiopatia esquerda congénita, mesmo na ausência de outros estigmas.

O Oxford Desk Reference recomenda cariótipo ou array em todas as meninas com baixa estatura, para excluir 45,X, com contagem de 30 células para pesquisa de mosaicismo quando indicado, e Smith recomenda estudo cromossómico em qualquer menina com baixa estatura de causa desconhecida cujo fenótipo não seja incompatível com a síndrome [12,21]. No exame físico, os pontos-chave são: estatura registada em curvas específicas para síndrome de Turner; pescoço curto, largo e alado, com implantação capilar posterior baixa; edema do dorso das mãos e dos pés, metacarpos e metatarsos curtos (sobretudo o quarto) e unhas pequenas; tórax em escudo com mamilos afastados; pulsos femorais diminuídos ou atrasados, sopros e hipertensão arterial; nevos pigmentados; e avaliação do desenvolvimento sexual secundário e dos genitais externos [3]. A presença de atraso de desenvolvimento significativo ou deficiência intelectual deve alertar para um X em anel, uma translocação X-autossomo ou outra anomalia estrutural do X que altere a inativação ou cause dissomia funcional [3].

Adolescência e vida adulta jovem. Nessa faixa etária, o sinal de alerta mais frequente é a ausência de desenvolvimento mamário espontâneo até aos 13 anos de idade, a interrupção da progressão puberal já iniciada (pubertal arrest), ou a amenorreia primária ou secundária associada a níveis elevados de hormona folículo-estimulante (FSH), configurando quadro de hipogonadismo hipergonadotrófico. Em séries de diagnóstico tardio, a amenorreia primária responde por até três quartos dos motivos de consulta que culminam no diagnóstico, com idade mediana de apresentação em torno dos 15 a 18 anos, podendo ocasionalmente estender-se, em casos de estigmas mínimos e mosaicismo de baixo grau, até à sétima ou oitava década de vida [39,40].

Na insuficiência ovariana prematura (cessação das menstruações por amenorreia hipergonadotrófica antes dos 40 anos, que afeta cerca de 1% das mulheres), concentrações de FSH superiores a 20 UI/L com estradiol baixo são características; na síndrome de Turner é típico que a "menopausa preceda a menarca", embora algumas pacientes possam menstruar por pouco tempo, e o geneticista deve procurar sinais físicos subtis (pescoço curto e alado, implantação capilar baixa, aumento do ângulo de carga, tórax em escudo, sopro cardíaco) e pedir cariótipo com pesquisa de mosaicismo de 30 células [25].

Um princípio central para o reconhecimento clínico é que a síndrome de Turner pode ser subtil e de difícil suspeição, já que os estigmas faciais e corporais característicos nem sempre estão presentes ou são discretos, particularmente em pacientes com mosaicismo. Por isso, as diretrizes atuais recomendam manter um limiar baixo para testar a condição em qualquer menina ou mulher com fenótipo feminino que apresente um ou mais dos seguintes sinais: baixa estatura inexplicada, atraso puberal, amenorreia primária ou secundária associada a FSH elevado, infertilidade inexplicada, ou a combinação de cardiopatia congénita esquerda com fenótipo feminino [5,41].

Indicações de estudo dos cromossomas sexuais no PNDS francês. O protocolo nacional francês de 2021 ordena as indicações de cariótipo ou de FISH dos cromossomas sexuais por idade. No período pré-natal, são os sinais ecográficos de alerta: nuca espessa, higroma quístico, hidropisia, coarctação ou outra anomalia do coração esquerdo, anomalias renais, braquicefalia, hidrâmnio ou oligoâmnio e restrição moderada do crescimento intrauterino. Na recém-nascida, são o linfedema das extremidades, a nuca espessa, uma anomalia do coração esquerdo (coarctação, válvula aórtica bicúspide, hipoplasia do coração esquerdo) ou um fenótipo sugestivo. Na lactente e na criança, são a estatura ≤ −2 DP, ou inferior em mais de 2 DP à estatura-alvo parental, qualquer que seja a velocidade de crescimento, a desaceleração estatural e o antecedente de coarctação, com ou sem estigmas. Na adolescente, são o défice estatural ≤ −2 DP, a ausência de desenvolvimento mamário depois dos 13 anos, a paragem da progressão puberal e a amenorreia primária ou secundária com gonadotrofinas elevadas, mesmo moderadamente. Na adulta, são a baixa estatura, o impuberismo, a amenorreia com gonadotrofinas elevadas, os abortamentos de repetição e a infertilidade [7]. A estatura relativa ao alvo parental e os abortamentos de repetição não constam das listas centradas na estatura absoluta e na amenorreia.

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5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critério diagnóstico central

Segundo a diretriz de consenso de 2024, deve-se considerar o diagnóstico de síndrome de Turner em qualquer indivíduo de fenótipo feminino cujo cariótipo demonstre um único cromossoma X associado à ausência completa ou parcial do segundo cromossoma sexual, na presença de uma ou mais manifestações clínicas típicas da síndrome [5,41]. Duas situações são explicitamente excluídas do diagnóstico pelas diretrizes atuais: mulheres com deleção do X distal ao ponto Xq24 no cromossoma homólogo — que devem ser classificadas como portadoras de insuficiência ovariana primária isolada, e não de síndrome de Turner propriamente dita, por não apresentarem baixa estatura nem os demais estigmas — e mulheres com mais de 50 anos de idade cujo mosaicismo 45,X seja inferior a 5% das células estudadas, achado que pode representar perda cromossómica relacionada à idade e não um evento constitucional [41].

5.2 Testes laboratoriais e citogenéticos

O exame confirmatório de escolha é a cariotipagem convencional em sangue periférico, coletado em tubo com heparina sódica e mantido em temperatura ambiente até ao processamento laboratorial, com contagem mínima recomendada de 30 metáfases — recomendação estabelecida pela diretriz laboratorial do ACMG de 2010 especificamente em razão da elevada frequência de mosaicismo na síndrome, que pode não ser detetado com contagens menores [9]. Quando um resultado rápido é necessário — por exemplo, diante de ansiedade familiar significativa ou de uma situação clínica aguda, como suspeita de cardiopatia crítica em recém-nascido —, métodos alternativos de primeira linha incluem FISH, array cromossómico ou PCR quantitativa, sempre seguidos de cariotipagem convencional como confirmação de segunda linha [5]. Quando a cariotipagem de 30 células em sangue resulta em um padrão 45,X não mosaico, mas há suspeita clínica relevante de mosaicismo com uma segunda linhagem, recomenda-se estudo citogenético de um segundo tecido — biópsia de pele para cultura de fibroblastos ou esfregaço de mucosa bucal para FISH — bem como FISH de 200 células dirigida aos centrómeros dos cromossomas X e Y, dada a relevância oncológica da deteção de material do Y mesmo em baixo grau de mosaicismo [9].

Segundo o Oxford Desk Reference, a investigação inicial inclui array genómico com cariótipo de 30 células para pesquisa de mosaicismo, FISH para XIST em meninas com X em anel, ecocardiograma, ecografia renal, audiograma e fotografias clínicas; o laboratório recomenda habitualmente cariótipo quando a investigação inicial foi feita apenas por array [3,30]. A interpretação de um mosaicismo 45,X de baixo grau deve ter em conta a perda do X relacionada à idade descrita na secção 2.7 [30].

Contagem celular e reavaliação segundo o PNDS francês. O protocolo francês segue o consenso de 2017 e recomenda a análise de pelo menos 20 células, em sangue, líquido amniótico ou esfregaço bucal, com pesquisa de mosaicismo em 100 a 200 núcleos por FISH quando indicado; afasta-se assim do mínimo de 30 metáfases da diretriz laboratorial do ACMG e do PCDT brasileiro [6,7,9,42]. Pede a pesquisa de material do Y (FISH ou PCR) ao diagnóstico em todas as doentes, e não apenas nas virilizadas ou com cromossoma marcador, porque o resultado condiciona a conduta gonadal. Perante um X em anel, recomenda array que documente a presença de XIST. Perante um Y identificado, a FISH com sondas adequadas esclarece se a região de suscetibilidade ao gonadoblastoma (locus GBY, no braço curto, junto ao centrómero) está presente num Y eventualmente rearranjado (isocromossoma, anel). Na mulher adulta cujo último cariótipo tenha mais de 20 anos, repetem-se o cariótipo com FISH dos cromossomas sexuais e a pesquisa de Y, em sangue e eventualmente em esfregaço bucal ou em células urinárias [7].

5.3 Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal pode ocorrer por meio de ecografia obstétrica que evidencie os achados descritos na secção anterior, por teste pré-natal não invasivo (NIPT, do inglês non-invasive prenatal testing) baseado em DNA fetal livre circulante no sangue materno — cujo desempenho para aneuploidias dos cromossomas sexuais é inferior ao observado para as trissomias autossómicas comuns, devendo essa limitação ser explicitamente discutida no aconselhamento genético —, ou por amostragem invasiva (biópsia de vilo corial ou amniocentese) com cariotipagem fetal. Diante de um resultado de NIPT de alto risco para síndrome de Turner, recomenda-se aconselhamento genético não diretivo aprofundado, ecografia morfológica detalhada e a oferta de confirmação por teste diagnóstico invasivo; quando a ecografia é normal e o teste invasivo não é realizado ou também é normal, deve-se considerar a possibilidade de mosaicismo confinado à placenta ou de aneuploidia do cromossoma sexual materno, oferecendo-se cariotipagem materna nesse contexto [41]. Toda gestação com diagnóstico pré-natal confirmado ou fortemente suspeito de síndrome de Turner deve ser encaminhada para ecocardiografia fetal, dada a prevalência elevada de cardiopatia estrutural associada, e o diagnóstico pré-natal deve sempre ser confirmado por cariotipagem pós-natal em sangue periférico do recém-nascido [5,41].

Os achados ecográficos de rastreio listados na série SGRT incluem higroma cístico, hidropisia fetal, edema subcutâneo, encurtamento do fémur, aumento da translucência nucal e malformações cardíacas e renais, sendo o cariótipo ou a FISH os exames de certeza no período pré-natal e o cariótipo o padrão-ouro pós-natal [4]. Em séries de higroma cístico fetal, Ganapathy e colaboradores (2004) encontraram aneuploidia em 47,6% de 42 casos, dos quais 55% eram síndrome de Turner, e Graesslin e colaboradores (2007) encontraram anomalia cromossómica em 52,7% de 72 casos; a regressão do higroma não teve valor diagnóstico [23]. As causas cromossómicas (45,X, trissomia 21, triploidia e rearranjos raros) respondem por 13,4% de 5.437 casos de hidropisia fetal não imune numa revisão sistemática (Bellini et al., 2009), e recomenda-se ecocardiografia fetal em todos os fetos com translucência nucal igual ou superior a 3,5 mm [23]. Quando a síndrome é detetada por edema ou hidropisia fetal, a probabilidade de perda espontânea da gravidez é elevada; nas gestações em curso deve pesquisar-se anomalia cardíaca e renal; quando a deteção é incidental, sem hidropisia, a sobrevida tende a ser maior e o fenótipo mais ligeiro, e nas formas em mosaico o prognóstico depende da proporção de células anómalas e da linhagem envolvida [3].

O mosaicismo 45,X/46,XY detetado no período pré-natal (incidência de 1,7 por 10.000 amniocenteses) merece aconselhamento específico, porque o viés de verificação das séries pós-natais não se aplica: em estudos prospetivos de casos com diagnóstico pré-natal, o desfecho mais provável é um menino fenotipicamente normal (cerca de 90%). Chang e colaboradores (1990) identificaram 76 casos de mosaicismo verdadeiro, dos quais 75 eram fenotipicamente masculinos (72 com genitais masculinos normais) e um feminino com clitoromegália, e o grau de mosaicismo no líquido amniótico não previu o grau de anomalia genital ou gonadal; Hsu (1989) descreveu fenótipo masculino grosseiramente normal em 89,4% de 47 casos e disgenesia gonadal mista em 6,4%; Telvi e colaboradores (1999) não encontraram correlação entre a proporção das linhagens no sangue ou fibroblastos e o fenótipo. A conduta inclui ecografia morfológica detalhada (genitais, higroma, coração), confirmação pós-natal e referenciação a endocrinologia pediátrica para avaliação do crescimento e do risco de gonadoblastoma [30].

Anúncio pré-natal segundo o PNDS francês. O protocolo recomenda organizar rapidamente uma consulta dos dois progenitores com um geneticista clínico ou citogeneticista e com um endocrinologista pediátrico, idealmente em conjunto e acompanhados por um psicólogo. A informação explica que, na maioria dos casos, o cariótipo não prediz o fenótipo nem as comorbilidades futuras, que o mosaicismo ou uma anomalia estrutural ligeira se pode associar a fenótipo menos marcado ou normal, e que os sinais ecográficos de gravidade (higroma quístico cervical, anasarca, cardiopatia grave) pesam no aconselhamento. Abrange a baixa estatura, a insuficiência ovárica e a infertilidade e os respetivos tratamentos, os riscos não constantes cardiovasculares, auditivos, autoimunes, hepáticos e metabólicos, um perfil neurocognitivo particular com inteligência habitualmente normal (dificuldades mais frequentes com alguns cromossomas X em anel), a ecografia fetal dirigida ao coração e aos rins, o acompanhamento psicológico, o contacto com associações de doentes e a necessidade de cariótipo pós-natal. Um pedido de interrupção da gravidez por motivo médico pode ser apreciado por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [7].

5.4 Algoritmo diagnóstico resumido

De forma sintética, o fluxo diagnóstico pode ser descrito da seguinte maneira: (1) suspeita clínica a partir de achados pré-natais, estigmas neonatais, baixa estatura, atraso puberal, amenorreia ou infertilidade inexplicadas; (2) solicitação de cariótipo em sangue periférico com contagem de ao menos 30 metáfases; (3) confirmação do padrão cromossómico e classificação segundo a nomenclatura ISCN; (4) rastreio de material do cromossoma Y por PCR ou FISH dirigida quando houver cariótipo 45,X não mosaico com sinais de virilização, ou quando houver marcador cromossómico não identificável pela citogenética convencional; (5) encaminhamento imediato para avaliação cardiológica (ecocardiograma transtorácico e, na maioria dos protocolos atuais, ressonância magnética cardíaca), renal (ecografia) e endocrinológica assim que o diagnóstico é confirmado, independentemente da idade da paciente [41].

5.5 Marcadores hormonais de apoio

Embora não substituam a cariotipagem como exame confirmatório, doseamentos hormonais fornecem informação complementar relevante: níveis elevados de FSH e hormona luteinizante (LH), associados a níveis baixos de hormona antimülleriana (AMH) e de inibina B, são compatíveis com insuficiência ovariana primária e reforçam a suspeita clínica em adolescentes com atraso puberal, além de orientarem o momento ideal para encaminhamento à preservação de fertilidade quando aplicável. As diretrizes atuais recomendam o doseamento seriado de LH, FSH e AMH entre os 8 e 9 anos de idade, repetida anualmente até aos 11 a 12 anos, justamente para permitir esse encaminhamento oportuno [41].

5.6 Limites dos testes citogenéticos e moleculares e conteúdo do relatório

Cobertura e sensibilidade de cada método. A capacidade do cariótipo para excluir mosaicismo depende do número de metáfases analisadas: com 95% de confiança, 20 células excluem mosaicismo igual ou superior a cerca de 14%, 30 células cerca de 10% e 50 células cerca de 6%, de modo que um cariótipo de 30 células não exclui uma linhagem minoritária abaixo desse limiar [42,43]. O cariótipo convencional analisa apenas células em divisão de um único tecido (habitualmente linfócitos), pelo que não informa sobre a proporção de linhagens noutros tecidos, incluindo as gónadas; a FISH interfásica em 200 ou mais núcleos, com sondas para os centrómeros de X e Y, aumenta a sensibilidade para mosaicismo de baixo grau, e a pesquisa de sequências do Y por PCR ou FISH (por exemplo SRY e centrómero do Y) é necessária perante cromossoma marcador ou anel não identificado, porque o material críptico do Y escapa ao cariótipo [9,42]. O array cromossómico deteta perdas e ganhos de cromossomas inteiros ou de segmentos e, nas plataformas com polimorfismos de nucleótido único (SNP), mosaicismo a partir de proporções que dependem da plataforma, mas não deteta rearranjos equilibrados, não caracteriza a estrutura de um anel ou de um isocromossoma e pode não distinguir uma linhagem minoritária de baixa proporção; por isso, o laboratório recomenda cariótipo quando a investigação inicial foi feita apenas por array [3,30]. O NIPT é um teste de rastreio, com as limitações descritas em 5.3, e um resultado negativo de qualquer destes testes não exclui a síndrome quando o fenótipo é convincente (por exemplo, mosaicismo confinado a outro tecido), situação em que se estuda um segundo tecido [9].

Conteúdo mínimo do relatório. O relatório citogenético deve usar a nomenclatura ISCN em vigor (ISCN 2024), indicar o número de metáfases contadas e analisadas, a resolução em bandas, a proporção de cada linhagem entre parênteses retos — por exemplo mos 45,X[18]/46,X,r(Y)[12] — a técnica complementar usada (FISH, PCR, array) e as limitações (tecido estudado, limiar de exclusão de mosaicismo) [9,44]. Quando o array identifica uma variação do número de cópias, o relatório indica as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência (GRCh38) e a classificação segundo as normas ACMG/ClinGen para variações do número de cópias [45]. No diagnóstico diferencial com deficiência de SHOX, cerca de 80 a 90% dos alelos causais são deleções (do gene ou apenas das regiões reguladoras a jusante na PAR1, com a sequência codificante intacta) e apenas 10 a 20% são variantes de sequência, pelo que a técnica tem de incluir MLPA ou array dirigido aos amplificadores da PAR1 e não apenas sequenciação [2]. Para variantes de sequência de SHOX, o relatório deve indicar o transcrito MANE Select com versão (NM_000451.4), a nomenclatura HGVS normalizada (indicando a numeração histórica apenas quando a literatura antiga a usa), a zigosidade (heterozigotia em ambos os sexos, por se tratar de um gene pseudoautossómico) e a classificação ACMG/AMP [46,47]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica pela resposta ao tratamento com hormona de crescimento nem por segregação parcial numa família pequena; o estudo de segregação descreve-se como investigação adicional e não como confirmação [47].

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6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da síndrome de Turner deve ser conduzido em dois eixos complementares: o eixo fenotípico, que reúne condições capazes de mimetizar total ou parcialmente o quadro clínico, e o eixo cromossómico, que abrange variantes relacionadas ao cromossoma X que não preenchem, por definição, os critérios diagnósticos da síndrome propriamente dita. O Orphanet elenca formalmente como principais diagnósticos diferenciais a síndrome de Noonan, a disgenesia gonadal 46,XX, a disgenesia gonadal completa 46,XY e a baixa estatura relacionada a SHOX isolada, além de deleções isoladas do braço longo do X distais ao ponto Xq24 [1].

Síndrome de Noonan. Constitui o diagnóstico diferencial clínico mais relevante, sobretudo em lactentes e crianças do sexo feminino com pescoço alado, tórax em escudo, baixa estatura e cardiopatia congénita. Trata-se, contudo, de uma condição geneticamente distinta, autossómica dominante, causada mais frequentemente por variantes patogénicas no gene PTPN11 (cerca de metade dos casos) e, em proporção menor, em outros genes da via de sinalização RAS-MAPK, como SOS1, RAF1, KRAS e BRAF — as chamadas "rasopatias". Diferentemente da síndrome de Turner, a síndrome de Noonan acomete ambos os sexos com igual frequência, tem cariótipo normal, e o defeito cardíaco predominante é a estenose valvar pulmonar (não a coarctação aórtica ou a válvula bicúspide), além de frequentemente cursar com cardiomiopatia hipertrófica, achado raro na síndrome de Turner [48]. A distinção definitiva é feita por cariotipagem normal associada a painel génico ou sequenciação dirigida às vias RAS-MAPK.

Disgenesia gonadal 46,XX isolada. Caracteriza-se por insuficiência ovariana primária e amenorreia primária em indivíduo com cariótipo normal 46,XX, tipicamente sem baixa estatura nem os demais estigmas somáticos da síndrome de Turner; pode ser causada por variantes em genes como FSHR, BMP15 ou NR5A1, entre outros, configurando quadro de insuficiência ovariana primária monogénica. A síndrome de Perrault associa disgenesia ovárica 46,XX a surdez neurossensorial.

Disgenesia gonadal completa 46,XY (síndrome de Swyer). Indivíduos com cariótipo masculino 46,XY, mas fenótipo externo feminino em razão de variantes patogénicas em genes determinantes do sexo, mais comumente SRY, mas também NR5A1, MAP3K1, entre outros. Diferem da síndrome de Turner por apresentarem cariótipo 46,XY completo (e não 45,X ou mosaico), estatura tipicamente normal ou até aumentada, e necessidade semelhante — porém por mecanismo distinto — de gonadectomia profilática pelo risco de gonadoblastoma.

Baixa estatura relacionada a SHOX isolada e discondrostose de Léri-Weill. Como discutido na secção de genética molecular, a haploinsuficiência isolada de SHOX, na ausência de qualquer anormalidade do número ou da estrutura global dos cromossomas sexuais, produz um espectro que vai da baixa estatura leve e isolada até à discondrostose de Léri-Weill com deformidade de Madelung e mesomielia. O cariótipo é normal (46,XX ou 46,XY) nesses casos, e o diagnóstico molecular é feito por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou array voltado especificamente para a região PAR1, ou por sequenciação do gene SHOX quando se suspeita de variante pontual [2,21]. Na discondrostose de Léri-Weill, a mesomelia pode se tornar evidente na idade escolar e aumenta em frequência e gravidade com a idade, e a deformidade de Madelung desenvolve-se tipicamente na segunda metade da infância, sendo mais frequente e mais grave no sexo feminino; a herança é pseudoautossómica dominante, podendo a variante situar-se no X ou no Y de um homem afetado, com risco de 50% para cada filho [2]. Como a síndrome de Turner também cursa com haploinsuficiência de SHOX, achados mesomélicos e deformidade de Madelung em uma menina com baixa estatura justificam cariótipo antes da pesquisa molecular dirigida a SHOX [2,20].

Deleções distais do braço longo do X (distais a Xq24). Mulheres com essa alteração apresentam tipicamente amenorreia secundária em contexto de estatura normal, sem os estigmas somáticos característicos da síndrome de Turner, devendo ser classificadas, segundo o consenso atual, como portadoras de insuficiência ovariana primária associada a deleção do X, e não como portadoras de síndrome de Turner [41].

Outras condições a considerar no contexto de baixa estatura ou atraso puberal isolados incluem o hipopituitarismo, o hipotiroidismo congénito ou adquirido não tratado, a doença celíaca não diagnosticada como causa de baixa estatura nutricional, e formas sindrómicas raras de baixa estatura esquelética. A anamnese dirigida, o exame físico minucioso em busca de estigmas discretos e, sobretudo, a cariotipagem continuam a ser as ferramentas centrais para a distinção definitiva entre essas condições.

A tabela seguinte reúne diagnósticos diferenciais adicionais descritos nas fontes de referência, organizados pelo sinal de apresentação.

Na avaliação do edema neonatal, o ecocardiograma ajuda a distinguir a síndrome de Noonan (estenose pulmonar, cardiomiopatia), cujas características dismórficas também resultam de edema que regride in utero [24].

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7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

O tratamento da síndrome de Turner é necessariamente multidisciplinar e organizado ao longo de todo o ciclo vital, com pilares farmacológicos bem definidos para promoção do crescimento estatural, indução e manutenção da puberdade, proteção cardiovascular, saúde óssea e preservação da fertilidade, além de vigilância estruturada para as comorbilidades associadas.

7.1 Hormona de crescimento (somatropina) e adjuvantes

Mecanismo de ação e apresentações. A somatropina é a hormona do crescimento humana recombinante, idêntico em sequência de aminoácidos à hormona hipofisária endógena, atuando via recetor de GH para estimular a produção hepática e periférica de IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile tipo 1), o principal mediador do crescimento linear na placa epifisária. Diversas apresentações comerciais de somatropina diária estão disponíveis internacionalmente, entre elas Genotropin®, Norditropin® (incluindo o dispositivo FlexPro®), Humatrope®, Nutropin AQ®, Omnitrope®, Saizen® e Zomacton®, todas administradas por via subcutânea diária [49].

Posologia. Segundo a diretriz internacional de 2024, a dose inicial recomendada de GH diário na síndrome de Turner é de 45–50 µg/kg/dia (1,3–1,5 mg/m²/dia), por via subcutânea, podendo ser progressivamente ajustada até um máximo de 68 µg/kg/dia (2,0 mg/m²/dia) perante resposta subótima ou comprometimento importante do potencial de estatura adulta [41]. Os rótulos servem de comparação: na União Europeia, 0,045–0,050 mg/kg/dia ou 1,4 mg/m²/dia (RCM do Omnitrope® e RCM português do Genotropin®) e até 0,05 mg/kg/dia (NutropinAq®), coincidentes com a dose inicial da diretriz; nos Estados Unidos, 0,33 mg/kg/semana (≈ 0,047 mg/kg/dia; Genotropin®, Omnitrope®), até 0,375 mg/kg/semana (≈ 0,054 mg/kg/dia; Humatrope®, Zomacton®) ou até 0,47 mg/kg/semana (≈ 0,067 mg/kg/dia; Norditropin®), com a dose semanal dividida em 6 ou 7 injeções [50–52]. O máximo de 68 µg/kg/dia da diretriz excede os rótulos europeus e a maioria dos americanos (apenas o Norditropin® admite ≈ 0,067 mg/kg/dia) e fica, nesses produtos, fora das condições do rótulo quanto à dose. O tratamento pode ser iniciado já a partir dos 2 anos de idade diante de evidência de falha de crescimento, baixa estatura estabelecida, ou probabilidade elevada de baixa estatura futura, podendo também ser iniciado mais tardiamente, desde que as epífises de crescimento permaneçam abertas. A monitorização inclui aferição da estatura a cada 6 meses, no mínimo, com registo em curva populacional de referência feminina e/ou em curva específica para síndrome de Turner, além do doseamento anual de IGF-1, cujo objetivo é mantê-lo dentro da faixa de normalidade para idade, estádio puberal e sexo — evitando-se elevações persistentes, que podem justificar redução de dose [41]. A terapia é habitualmente mantida até que reste pouco potencial de crescimento, definido por idade óssea igual ou superior a 14 anos e/ou velocidade de crescimento inferior a 2 cm por ano, não havendo fundamento fisiológico para a sua continuação após o encerramento epifisário.

Eficácia. Ensaios clínicos multicêntricos históricos demonstraram ganho médio de estatura adulta de aproximadamente 5 a 8 cm com o uso isolado de GH iniciado ao menos quatro anos antes da puberdade, sendo o ganho tanto maior quanto mais precoce o início do tratamento, menor a razão entre idade óssea e idade cronológica ao início, e maior a estatura basal da paciente [12]. A combinação de GH com doses ultrabaixas de etinilestradiol pré-puberal (da ordem de nanogramas por quilograma de peso por dia, ajustadas à idade, portanto muito abaixo da dose empregada em contracetivos orais de baixa dosagem) demonstrou, em estudos históricos, ganho adicional de estatura de cerca de 2 cm em relação ao uso isolado de GH [53], presumivelmente por um efeito promotor de crescimento de níveis muito baixos e não feminilizantes de estradiol sobre a placa de crescimento, em contraste com o efeito inibitório de crescimento — por indução de fusão epifisária precoce — observado com doses feminilizantes de estrogénio.

Uma expectativa razoável é um aumento de cerca de 1 cm por ano de tratamento, em períodos de 5,5 a 7,6 anos, e o menor peso basal também se associou a melhor resposta [12]; o Oxford Desk Reference, com base em Ross e colaboradores (2011), considera o ganho global de estatura relativamente pequeno (cerca de 5 cm) [3,53].

Protocolo francês (PNDS 2021). O retardo estatural afeta cerca de 95% das doentes, reduz a estatura adulta espontânea em cerca de 20 cm em relação às mulheres da mesma origem e a desaceleração começa, em média, a partir dos 18 meses; a curva de crescimento específica francesa deriva dos dados de Cabrol e colaboradores (1996) [7]. Em França, a somatropina é iniciada por médico hospitalar habilitado a prescrevê-la, quando a estatura é ≤ −2 DP ou perante desaceleração estatural marcada, em qualquer idade depois do diagnóstico; o protocolo considera debatida a idade mínima de início e discordantes os estudos sobre o efeito, na estatura adulta, de começar antes ou depois dos 4–6 anos. A posologia é a da autorização de introdução no mercado, 0,045–0,050 mg/kg/dia numa injeção subcutânea diária à noite, sem a titulação até 68 µg/kg/dia admitida pela diretriz de 2024 [7,41]. A avaliação prévia inclui HbA1c com ou sem glicemia em jejum (com prova de tolerância à glicose oral perante obesidade ou antecedentes familiares de diabetes), IGF-I e idade óssea. Sob tratamento, doseiam-se IGF-I e HbA1c uma vez por ano e repete-se a idade óssea a cada 2–3 anos; a dose reduz-se quando a IGF-I se mantém acima de +2,5 DP durante pelo menos 6 meses. Uma velocidade de crescimento insuficiente obriga a rever a técnica de injeção e a adesão e a excluir hipotiroidismo, doença celíaca, doença inflamatória intestinal e anemia de Biermer. O tratamento termina no fim da puberdade, quando a velocidade de crescimento é inferior a 2 cm/ano. A informação às famílias abrange dor no local de injeção, cefaleias com hipertensão intracraniana benigna transitória, edemas periféricos, artralgias, intolerância à glicose ou diabetes, epifisiólise da anca e agravamento de escoliose; o protocolo indica que a GH não aumenta o risco de tumor cerebral [7].

Deficiência de SHOX como indicação distinta. A baixa estatura por deficiência de SHOX sem síndrome de Turner constitui indicação regulatória separada da somatropina. No ensaio multicêntrico randomizado de Blum e colaboradores, 52 crianças pré-púberes com defeito molecular de SHOX foram randomizadas para GH (0,05 mg/kg/dia) ou ausência de tratamento durante 2 anos, com um terceiro braço de 26 meninas com síndrome de Turner tratadas com GH: a velocidade de crescimento no primeiro ano foi de 8,7 cm/ano no grupo SHOX tratado, 5,2 cm/ano no grupo não tratado e 8,9 cm/ano no grupo Turner [54]. Na extensão até à estatura final, o ganho de escore de desvio-padrão (SDS) de estatura foi semelhante entre os pacientes com deficiência de SHOX (1,34) e as pacientes com síndrome de Turner (1,32), e 57% e 32%, respetivamente, atingiram estatura final superior a −2 SDS [55]. Com base nesse ensaio (NCT00190658), o rótulo norte-americano do Humatrope® inclui, entre as indicações pediátricas, a baixa estatura associada à síndrome de Turner e, separadamente, a baixa estatura ou falha de crescimento na deficiência de SHOX [56]. O capítulo GeneReviews refere, para crianças pré-púberes com baixa estatura por deficiência de SHOX, dose de 50 µg/kg/dia (sem dose máxima definida na fonte) e ganho de estatura final de 7 a 10 cm, com medição do crescimento semestral [2]; o rótulo norte-americano do Humatrope® fixa, para a deficiência de SHOX em idade pediátrica, 0,35 mg/kg/semana (0,05 mg/kg/dia) divididos em 6 ou 7 administrações semanais, sem intervalo de titulação acima desse valor, ao passo que na síndrome de Turner admite até 0,375 mg/kg/semana [56].

Oxandrolona. Em meninas com diagnóstico tardio (após os 10 anos de idade) e comprometimento importante do potencial de estatura, pode-se associar a oxandrolona, um androgénio sintético não aromatizável, em uso fora de indicação: diretrizes anteriores, citadas pela diretriz internacional de 2024, propunham início por volta dos 10 anos com 0,03 mg/kg/dia, sem exceder 0,05 mg/kg/dia, com ganho adicional de estatura adulta de 2 a 4 cm, geralmente sem efeitos virilizantes relevantes nessa dosagem (sem rótulo em vigor nos Estados Unidos nem na União Europeia, pelo que a dose apresentada é a da diretriz); doses mais altas associam-se a virilização, redução do colesterol HDL e atraso do desenvolvimento mamário, devendo a oxandrolona ser descontinuada antes do início da terapia estrogénica de indução puberal. Note-se que o fármaco está indisponível em muitos países e que a FDA retirou a sua autorização de introdução no mercado em 2023 [5].

Segurança. Os principais eventos adversos associados ao tratamento prolongado com GH incluem hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral), escoliose incidente ou progressiva, epifisiólise (deslizamento epifisário), pancreatite, e uma frequência inesperadamente maior de diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 em estudos observacionais de longo prazo; não se demonstrou, até ao momento, efeito adverso relevante sobre as dimensões ventriculares ou aórticas a curto prazo, nem sobre a densidade mineral óssea [12].

Terapias de longa ação em desenvolvimento. Uma nova geração de preparações de hormona de crescimento de ação prolongada, administradas semanalmente em vez de diariamente, encontra-se em fase avançada de desenvolvimento clínico e regulamentar, com o objetivo de reduzir a carga do tratamento. A lonapegsomatropina (Skytrofa®), um pró-fármaco de somatropina com libertação sustentada, está autorizada nos Estados Unidos para a deficiência de hormona de crescimento pediátrica (a partir de 1 ano e 11,5 kg) e, desde 2025, para a deficiência de GH do adulto, e na União Europeia apenas para a deficiência de GH pediátrica (3 a 18 anos) [50,51,57]. Na síndrome de Turner, o ensaio de fase 2 New InsiGHTS (NCT05690386; 49 meninas pré-púberes de 1 a 10 anos aleatorizadas segundo o promotor, 48 no registo do ensaio, três doses semanais de lonapegsomatropina contra somatropina diária) teve resultados topline anunciados pelo promotor em dezembro de 2024, com velocidade de crescimento anualizada às 26 semanas semelhante à da somatropina diária, independentemente da dose inicial — dados ainda não publicados em revista com revisão por pares — e está em recrutamento um ensaio de fase 3 em cesto (NCT07221851; 186 participantes previstos de 2 a 17 anos com síndrome de Turner, deficiência de SHOX, criança pequena para a idade gestacional ou baixa estatura idiopática; desfecho primário: velocidade de crescimento anualizada às 52 semanas; conclusão primária estimada em fevereiro de 2028) [58,59]. O somatrogon (Ngenla®), uma proteína de fusão de ação prolongada, está autorizado nos Estados Unidos e na União Europeia apenas para a deficiência de GH pediátrica (a partir dos 3 anos nos EUA) [50,51]. O somapacitano (Sogroya®), que se liga reversivelmente à albumina endógena para prolongar a sua semivida, teve a indicação pediátrica alargada pela FDA em 27 de fevereiro de 2026 à baixa estatura idiopática, à criança pequena para a idade gestacional sem recuperação do crescimento e à síndrome de Noonan, com base nos ensaios de fase 3 REAL 8 e REAL 9 [50,60,61]. Para a síndrome de Turner, o braço Turner do REAL 8 foi publicado em 2026 (ver 7.7) e o pedido suplementar (submetido à FDA no final de 2025) aguarda decisão americana prevista pelo promotor para o quarto trimestre de 2026; na União Europeia, o pedido para a síndrome de Turner foi submetido no primeiro semestre de 2026, com decisão prevista para o primeiro semestre de 2027, e as indicações de criança pequena para a idade gestacional e de síndrome de Noonan receberam parecer favorável do CHMP segundo o relatório do promotor de agosto de 2026 — parecer que ainda não constava, a 4 de outubro de 2026, do ficheiro de dados de medicamentos da EMA, onde a indicação autorizada continua limitada à deficiência de GH [51,62,63]. Até à decisão, o uso de somapacitano, lonapegsomatropina ou somatrogon na síndrome de Turner é fora de indicação em ambas as jurisdições [50,51].

Quanto às datas regulatórias, a FDA aprovou o suplemento do Skytrofa® para deficiência de hormona de crescimento no adulto em 25 de julho de 2025 (comunicado pelo promotor a 28 de julho), com base no ensaio de fase 3 foresiGHt [50,57]; as três novas indicações pediátricas do Sogroya® (idade igual ou superior a 2,5 anos: baixa estatura idiopática, criança nascida pequena para a idade gestacional sem recuperação do crescimento aos 2 anos e síndrome de Noonan) foram aprovadas em 27 de fevereiro de 2026, e o pedido suplementar para a síndrome de Turner, já submetido nessa data, continuava pendente no último relatório do promotor (agosto de 2026) [60,61,63]. Segundo o relatório semestral de um concorrente entregue à SEC em agosto de 2026, a Eli Lilly decidiu descontinuar definitivamente o Humatrope® a 31 de dezembro de 2026; trata-se de informação de terceiros, pelo que a disponibilidade deve ser confirmada junto do titular e da autoridade nacional, e a descontinuação afetaria a única somatropina com indicação americana para deficiência de SHOX além do Zomacton® [50,56,58].

7.2 Indução puberal e terapia de reposição de estrogénio e progesterona

Momento de início. Recomenda-se iniciar a reposição de estrogénio em baixa dose entre os 11 e 12 anos de idade, quando o FSH estiver elevado em pelo menos dois doseamentos sequenciais, com aumento gradual até à dose de reposição adulta ao longo de 2 a 4 anos, mimetizando o ritmo da puberdade fisiológica [41]. Em meninas diagnosticadas tardiamente (após os 12 anos) e que ainda apresentem potencial de crescimento residual, sugere-se iniciar o estradiol em baixíssima dose simultaneamente ao GH, e não adiar a indução puberal em favor do ganho estatural isolado, já que o atraso puberal excessivo é atualmente reconhecido como prejudicial ao desenvolvimento ósseo, social e sexual [41].

Via de administração e apresentações. A via transdérmica de 17-beta-estradiol é preferida sempre que disponível, por evitar o efeito de primeira passagem hepática associado à via oral, apresentar menor impacto sobre fatores de coagulação hepáticos e, portanto, menor risco tromboembólico teórico, além de proporcionar acréscimo ósseo mais rápido na coluna, maior crescimento uterino e, em alguns estudos, maior estatura final [41,64]. Entre os adesivos transdérmicos comercialmente disponíveis empregados nesse contexto — habitualmente fracionados manualmente para permitir as doses ultrabaixas necessárias no início da indução puberal, prática reconhecidamente fora das indicações aprovadas, mas amplamente adotada na ausência de apresentações pediátricas específicas — incluem-se Climara® (de aplicação semanal; menor dosagem de 0,025 mg/24h no adesivo íntegro), Vivelle-Dot® e Minivelle® (de aplicação bissemanal; menor dosagem de 0,025 mg/24h) e Estradot®. O esquema de escalonamento proposto pela diretriz internacional de 2024 inicia o estradiol transdérmico com cerca de 7 microgramas/24h no primeiro ano (metade de um adesivo de 14 microgramas ou um quarto de um adesivo de 25 microgramas), passando a 12,5–14 microgramas/24h no segundo ano, 25–37,5 microgramas/24h no terceiro e 50–200 microgramas/24h (dose adulta) no quarto ano, com ajuste pelo estádio mamário e pelo estradiol sérico; a frequência de troca depende do adesivo (semanal ou bissemanal). Nos rótulos, o estradiol transdérmico para o hipoestrogenismo por hipogonadismo ou insuficiência ovárica primária inicia-se com 0,025 mg/dia aplicado uma vez por semana (Climara®) ou 0,0375 mg/dia aplicado duas vezes por semana (Vivelle-Dot®), com ajuste pela resposta clínica até à maior dosagem disponível de 0,1 mg/dia, e nenhum destes adesivos está indicado em doentes pediátricas [65,66]; as doses recomendadas pela diretriz (7 a 37,5 µg/24h na indução, com fracionamento dos adesivos, e até 200 µg/24h na dose adulta) ficam, como informação, fora das condições destes rótulos. A progesterona é acrescentada perante hemorragia espontânea após mais de 2 anos de estradiol ou espessura endometrial superior a 4–8 mm [5,53,64]. Quando a via transdérmica não está disponível, a via oral com 17-beta-estradiol micronizado constitui a segunda escolha; o etinilestradiol, embora associado a maior risco relativo em comparação às formas de estradiol bioidêntico, é considerado preferível à ausência completa de tratamento [41].

Progesterona. A progesterona cíclica deve ser introduzida quando ocorrer hemorragia de escape — o que costuma acontecer após aproximadamente 18 a 24 meses de exposição estrogénica não contraposta, podendo variar conforme o estádio puberal, os níveis séricos de estradiol e o crescimento uterino — sendo a progesterona micronizada oral na dose de 200 mg ao deitar, durante 10 a 12 dias do mês, a opção preferencial, tanto pela maior similaridade fisiológica quanto pelo efeito sedativo favorável à administração noturna [41]. Em comparação, os rótulos indicam 200 mg ao deitar durante 12 dias por ciclo de 28 dias (Prometrium®, rótulo americano, não indicado em crianças) ou 200 mg/dia durante 12 a 14 dias por mês (RCM português do Utrogestan®); o esquema da diretriz é um pouco mais curto do que o dos rótulos [67,68]. Progestágenos sintéticos mais androgénicos, como a medroxiprogesterona ou a noretindrona, embora eficazes na proteção endometrial, podem comprometer o desenvolvimento mamário e uterino ótimos e apresentar perfil metabólico menos favorável em algumas pacientes.

Objetivos terapêuticos e monitorização. O objetivo da reposição de estrogénio em dose plena adulta é atingir concentrações séricas de estradiol entre 100 e 150 pg/mL (350–500 pmol/L), avaliadas em conjunto com o desenvolvimento mamário, a estatura, o volume uterino à ecografia e a densidade mineral óssea [41]. A terapia combinada de estrogénio e progesterona deve, em regra, ser mantida até à idade habitual da menopausa (aproximadamente 50 a 55 anos), reavaliando-se então a possibilidade de manutenção em dose reduzida.

Protocolo francês de reposição estroprogestativa (PNDS 2021). O PNDS define insuficiência ovárica prematura como perturbação do ciclo (amenorreia ou espaniomenorreia marcada) com mais de 4 meses de evolução e FSH > 25 mUI/mL em dois doseamentos, antes dos 40 anos, como a diretriz da ESHRE de 2015; a atualização da ESHRE de 2024 passou a exigir um único doseamento de FSH > 25 UI/L, reservando a repetição da FSH e a AMH para os casos de dúvida diagnóstica [69]. Afeta mais de 95% das doentes, embora até 30% iniciem a puberdade espontaneamente (sobretudo com mosaicismo 45,X/46,XX), 10–20% tenham menstruações espontâneas e cerca de 7% engravidem espontaneamente, sobretudo com mosaicismo 45,X/46,XX; estas proporções diferem dos 2 a 5% de menstruação espontânea citados na secção 8 e dos valores por grupo cariotípico do PCDT brasileiro (secção 9.2), o que reflete diferenças de definição e de série [1,7,42]. As doentes com puberdade espontânea fazem vigilância clínica e doseamento anual de estradiol, FSH, LH e AMH para detetar a paragem da progressão. Nas restantes, a indução começa habitualmente aos 11–12 anos e/ou com idade óssea próxima dos 11 anos e FSH > 10 UI/L. A avaliação prévia pesquisa antecedentes tromboembólicos de primeiro grau (com estudo de trombofilia feito primeiro no familiar afetado, e na doente perante antecedente pessoal), doença hepática e dislipidemia, e inclui pressão arterial, estradiol, FSH, LH, AMH, perfil lipídico em jejum e provas hepáticas. A dose inicial corresponde a cerca de um décimo da dose adulta, de preferência com 17-beta-estradiol por via percutânea e não com etinilestradiol; a tabela resume o esquema [7].

Nas formas diagnosticadas tardiamente, alguns centros adiam o estrogénio um ano para otimizar o crescimento pré-puberal sob GH. O protocolo indica como equivalências aproximadas 25 µg de etinilestradiol, 2 mg de 17-beta-estradiol oral, 1,5 mg de gel percutâneo e 50–75 µg/24 h por via transdérmica. Prefere a progesterona natural ou a didrogesterona aos progestativos de síntese, pelo aumento do risco de cancro da mama e de meningioma com o uso prolongado de alguns destes (alerta da agência francesa do medicamento, ANSM, de 2021), e desaconselha as associações com acetato de ciproterona ou de medroxiprogesterona (Climène®, Divina®) [7]. Na mulher adulta, o esquema habitual é 17-beta-estradiol 2 mg/dia (ou equivalente percutâneo ou transdérmico) com progesterona, ou mais raramente um progestativo, durante pelo menos 12 dias por mês com estrogénio descontínuo e 14 dias com estrogénio contínuo; o RCM português do Utrogestan® (200 mg/dia durante 12 a 14 dias por mês) coincide com esta duração [7,68]. Uma associação com etinilestradiol pode ser prescrita respeitando as contraindicações da população geral, mas é menos favorável para a mineralização óssea e o metabolismo glicídico e lipídico, aumenta o risco arterial e venoso e deve ser substituída por 17-beta-estradiol, de preferência percutâneo, a partir dos 35–40 anos. A via transdérmica é a preferida perante risco tromboembólico venoso ou cardiovascular (hipertensão, obesidade, diabetes, enxaqueca com aura, tabagismo) e perante doença celíaca não controlada, pela malabsorção; a doença hepática não contraindica nenhuma das vias. A reposição mantém-se pelo menos até à idade fisiológica da menopausa (cerca de 50 anos), com reavaliação anual individual; o protocolo indica que o risco de cancro da mama não aumenta sob reposição e que o rastreio ginecológico é o da população geral. Propõe ainda consulta de ginecologia na adolescência, vacinação contra o vírus do papiloma humano e a hepatite B, como nas restantes jovens, e contraceção nas doentes com ciclos espontâneos, com discussão precoce do projeto de gravidez [7].

7.3 Vigilância e tratamento cardiovascular

A avaliação cardiovascular deve ser realizada já ao diagnóstico, com ecocardiograma transtorácico e eletrocardiograma de repouso, complementados por ressonância magnética cardíaca (ou tomografia computadorizada com sincronização eletrocardiográfica, quando a ressonância não for tolerada ou disponível) em todo adolescente ou adulto recém-diagnosticado, idealmente dentro de 12 meses do diagnóstico [41]. A avaliação deve incluir a visualização da origem e do trajeto proximal das artérias coronárias, dada a possibilidade de anomalias coronarianas associadas.

Estratificação de risco de dilatação aórtica. Em adultos e adolescentes acima de 15 anos, a dilatação aórtica pode ser categorizada pelo índice de altura aórtica (AHI), pelo índice de tamanho aórtico (ASI, aortic size index, que corrige o diâmetro aórtico pela superfície corporal) ou pelo escore-Z específico para síndrome de Turner ou populacional geral; em crianças menores de 15 anos, emprega-se o escore-Z específico para a síndrome. A diretriz de 2024 define dilatação aórtica moderada como AHI > 20 mm/m, ASI > 2,0 cm/m² ou escore-Z > 2,5, e dilatação grave como AHI > 25 mm/m, ASI > 2,5 cm/m² ou escore-Z > 4, valores que orientam decisões terapêuticas farmacológicas e cirúrgicas [41].

Tratamento farmacológico. Recomenda-se betabloqueador, bloqueador do recetor de angiotensina (BRA), ou a combinação de ambos, em pacientes com hipertensão associada à dilatação aórtica (AHI ≥ 20 mm/m, ASI > 2,0 cm/m² ou escore-Z ≥ 2,5), sendo essa mesma combinação considerada mesmo na ausência de hipertensão diante de dilatação aórtica confirmada [41]. Recomenda-se aferição anual da pressão arterial, preferencialmente por monitorização ambulatória de 24 horas, dada a elevada prevalência de perfil hipertensivo noturno mesmo em pacientes normotensas em aferições casuais.

Indicação cirúrgica. Em adultos, deve-se considerar avaliação individualizada para cirurgia aórtica eletiva diante de dilatação moderada (AHI > 23 mm/m, ASI > 2,3 cm/m² ou escore-Z > 3,5) associada a ao menos um fator de risco adicional — válvula aórtica bicúspide, coarctação da aorta, hipertensão ou crescimento aórtico rápido (> 3 mm/ano) —, sendo que a dilatação grave isolada (AHI > 25 mm/m, ASI > 2,5 cm/m² ou escore-Z > 4) já constitui, por si só, indicação para avaliação cirúrgica eletiva [41].

Restrição de atividade física e desportiva. Pacientes com aorta de tamanho normal podem, em geral, participar de qualquer modalidade desportiva; naquelas com dilatação leve a moderada, desportos estáticos e dinâmicos de baixa e moderada intensidade competitiva podem ser aceitáveis, evitando-se treino intenso de resistência com peso; já pacientes com dilatação moderada a grave devem ser orientadas a evitar desportos competitivos, treino intenso de força e atividades com risco de trauma torácico [41].

Protocolo cardiovascular francês (PNDS 2021). O PNDS atribui malformações cardíacas congénitas a cerca de 50% das doentes (válvula aórtica bicúspide em cerca de 30% e coarctação em cerca de 15%), descreve também malformações venosas e hipertensão em cerca de metade das adultas, e define como objetivo principal limitar a dilatação aórtica e o risco de dissecção. O ecocardiograma transtorácico é o exame de primeira linha, com medição em telediástole, no eixo longo paraesternal, do anel aórtico, dos seios de Valsalva, da junção sinotubular e da aorta ascendente 10 mm acima dos seios, e ainda da crossa, da aorta descendente e da aorta abdominal. Até aos 15 anos, o diâmetro exprime-se em escore-Z pelas normas específicas da síndrome (Quezada e colaboradores) e, a partir dos 16 anos, indexado à superfície corporal (índice aórtico). Há dilatação quando o escore-Z é ≥ 3 na criança e quando o índice da aorta ascendente excede 20 mm/m² depois dos 16 anos. Para uma superfície corporal de 1,6 m², um índice de 25 mm/m² corresponde a 40 mm, ou seja, a um escore-Z específico superior a 4; perante excesso de peso, a indexação perde validade e usa-se o diâmetro absoluto, e alguns autores consideram patológicos valores superiores a 33 mm nos seios de Valsalva e a 31 mm na aorta ascendente. A angio-RM (ou angio-TC) é recomendada no adulto ao diagnóstico e, na criança, perante visualização ecográfica incompleta, válvula bicúspide, coarctação ou seguimento de dilatação; depois de uma RM inicial normal no adulto, a RM aórtica repete-se a cada 10 anos [7].

Os fatores de risco são, na criança, a válvula bicúspide, a coarctação ou o seu equivalente (alongamento da crossa transversa) e a hipertensão e, na adulta, a válvula bicúspide, a dilatação e a hipertensão; o protocolo usa o mesmo limiar de 23 mm/m² nas duas últimas categorias do adulto, deixando a distinção ao cardiologista. Recomenda parecer médico-cirúrgico especializado, com ou sem fatores de risco, quando o calibre excede 40 mm, o índice excede 25 mm/m² (escore-Z > 4) ou a progressão excede 5 mm/ano (escore-Z > 1 por ano). A cirurgia profilática de substituição da raiz ou da aorta ascendente pode ser considerada antes dos 16 anos com escore-Z ≥ 4, com ou sem marcadores de risco de dissecção; a partir dos 16 anos, está indicada com índice ≥ 25 mm/m² associado a um marcador (válvula bicúspide, alongamento da crossa transversa, coarctação ou hipertensão) e pode ser considerada com o mesmo índice sem marcadores [7].

A hipertensão confirma-se por monitorização ambulatória de 24 horas, com objetivo de 130/80 mmHg; a pressão mede-se após 10 minutos de repouso, de preferência nos dois braços e, se não, no braço direito, sobretudo depois de coarctação. Por analogia com a síndrome de Marfan, usam-se betabloqueadores e antagonistas dos recetores da angiotensina II, e o protocolo manda evitar os antagonistas dos canais de cálcio, pela vasodilatação e pelo risco de linfedema. Perante dilatação aórtica ou válvula bicúspide, o cardiologista discute um betabloqueador qualquer que seja a pressão arterial. Na hipertensão pesquisa-se causa secundária por ecografia Doppler das artérias renais e, perante subida noturna da pressão, obesidade ou roncopatia, síndrome de apneia do sono. O eletrocardiograma ao diagnóstico mede o QT; um QTc > 460 ms (fórmula de Hodge) leva a consulta de cardiologia com Holter de 24 horas e prova de esforço, e a doente recebe a lista de fármacos contraindicados no QT longo; as outras alterações descritas são o desvio direito do eixo, as anomalias da onda T e a condução auriculoventricular acelerada. A atividade física é recomendada, mas com dilatação > 20 mm/m² evitam-se esforços com a glote fechada (por exemplo, halterofilia) e com dilatação > 23 mm/m² contraindica-se a competição; a lista de desportos autorizados é dada pelo cardiologista. O protocolo inclui ainda o controlo dos fatores de risco cardiovascular, o score de cálcio coronário quando necessário, a higiene oral e a profilaxia da endocardite nos procedimentos de risco segundo o cardiologista, e a instrução às adultas seguidas em cardiologia para consultarem rapidamente perante sintomas torácicos [7].

7.4 Saúde óssea

Recomenda-se aconselhamento sobre ingestão alimentar adequada de cálcio, segundo as recomendações dietéticas para a idade, e suplementação de vitamina D quando necessária, atividade física com sustentação de peso, e manutenção de reposição estrogénica adequada como pilares da prevenção da osteoporose, com rastreio de vitamina D sérica a partir dos 9–11 anos e absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) após a conclusão do crescimento, mas antes dos 21 anos, repetida a cada 5 a 10 anos na vida adulta, com maior frequência em pacientes de alto risco (história de fratura, reposição hormonal inadequada, doença celíaca associada) [41]. Em mulheres adultas com osteoporose estabelecida, sobretudo quando associada a fraturas por fragilidade, o tratamento com bisfosfonatos — como o alendronato semanal 70 mg, associado a colecalciferol — constitui opção terapêutica descrita em casos clínicos publicados, empregada de forma análoga à abordagem da osteoporose pós-menopausa da população geral [40].

Segundo o Oxford Desk Reference, a prevalência de osteoporose e de fraturas não está significativamente aumentada nas mulheres tratadas com reposição estrogénica padrão, e mulheres com menos de 150 cm tendem a ser erroneamente diagnosticadas com osteoporose quando se mede a densidade mineral óssea areal sem ajuste para o tamanho corporal (Bakalov et al., 2003) [3].

O PNDS francês fixa o aporte de cálcio em 1.000 mg/dia na pré-puberdade e 1.200–1.500 mg/dia durante a puberdade, com vitamina D adequada na adolescência e na idade adulta e doseamento de 25-OH-vitamina D a cada 2–3 anos na idade pediátrica. A densitometria (DXA, com densidade ajustada à estatura) faz-se no fim da idade pediátrica ou na primeira consulta de adulto e depois a cada 5 anos se for normal, com intervalo mais curto perante densidade diminuída e pesquisa de fatores agravantes (má adesão à reposição, álcool, tabaco, doença celíaca); a osteoporose é orientada para consulta especializada. A escoliose e a cifose (10–20% na adolescência) pesquisam-se clinicamente uma vez por ano a partir dos 8–10 anos e a cada 6 meses sob GH, com radiografia e parecer ortopédico perante alteração; o hallux valgus e o pé plano podem agravar-se com a idade e o quarto metatarso curto pode exigir calçado adaptado [7]. O intervalo de 5 anos entre densitometrias situa-se no limite inferior do intervalo de 5–10 anos da diretriz de 2024 [41].

7.5 Rastreio endocrinometabólico, autoimune e de outros sistemas

O rastreio de hipotiroidismo com doseamento de TSH deve ocorrer a cada 1 a 2 anos a partir dos 2 anos de idade e ao longo de toda a vida adulta; o rastreio de doença celíaca por meio de anticorpos antitransglutaminase tecidual IgA (com IgA total) deve iniciar-se aos 2 anos de idade em indivíduos assintomáticos, repetido a cada 2 a 5 anos, e imediatamente diante de sintomas sugestivos em qualquer idade. O rastreio de diabetes por hemoglobina glicada ou glicemia de jejum deve iniciar-se entre 10 e 12 anos, repetido a cada 1 a 2 anos, com determinação de autoanticorpos ao diagnóstico de diabetes para diferenciação entre os tipos 1 e 2, dada a dificuldade de distinção clínica nessa população [41]. Enzimas hepáticas devem ser doseadas a partir dos 10 anos, a cada 1 a 2 anos; avaliação renal por ecografia deve ocorrer ao diagnóstico; avaliação auditiva deve ocorrer ao diagnóstico e periodicamente ao longo da vida (a cada 2–3 anos na infância/adolescência, a cada 5 anos na vida adulta); e avaliação oftalmológica deve ocorrer entre 6 e 12 meses de idade, ou ao diagnóstico se posterior.

O esquema de vigilância do adulto proposto no Oxford Desk Reference (acompanhamento por endocrinologista ou, preferencialmente, por equipa multidisciplinar; Trolle et al., 2012) inclui avaliação anual do peso e da pressão arterial, testes de metabolismo glicídico e ósseo, provas hepáticas e função renal quando sintomático, função tiroideia basal e depois conforme indicado, perfil de risco cardiovascular, densitometria basal no adulto jovem e audiometria [3]. A série SGRT acrescenta a avaliação dentária ao diagnóstico, o exame cardiológico em todas as consultas e o tratamento das alterações tiroideias, renais e auditivas que surgirem [4]. Smith recomenda, em esquema anterior às diretrizes atuais, imagem aórtica a cada 5 anos nas pacientes com ecocardiograma normal e anual nas restantes, e considera a cirurgia plástica das pregas epicânticas, das orelhas proeminentes e sobretudo do pescoço alado antes da idade escolar, ponderando a incidência marcadamente aumentada de queloides [12].

Rastreio de comorbilidades segundo o PNDS francês. As doenças autoimunes mais frequentes são a tiroidite, a doença celíaca e a diabetes tipo 1 e, mais raramente, a doença de Graves e a anemia de Biermer; o risco de intolerância à glicose e de diabetes (tipos 1 e 2) está moderadamente aumentado, independentemente da GH ou dos estrogénios, e a GH pode induzir insulinorresistência, em geral reversível depois da paragem [7].

• Tiroide. Anticorpos anti-TPO e TSH (com ou sem T4 livre) ao diagnóstico a partir dos 4 anos e depois anualmente na criança; na adulta, anti-TPO a cada 1–2 anos se negativos e TSH anual se positivos ou sob levotiroxina. Ecografia tiroideia perante disfunção, nódulo ou bócio. Sob levotiroxina, TSH e T4 livre a cada 6 meses na criança e a cada 6–12 meses na adulta; na doença de Graves sob antitiroideus de síntese, controlo a cada 3–4 meses [7].
• Metabolismo glicídico. HbA1c com ou sem glicemia anual a partir dos 10 anos; diabetes com glicemia em jejum ≥ 7 mmol/L em duas ocasiões ou ≥ 11 mmol/L em qualquer momento, e hiperglicemia em jejum moderada entre 5,5 e 6,9 mmol/L; nos critérios da American Diabetes Association, a glicemia ao acaso ≥ 11,1 mmol/L só é diagnóstica com sintomas de hiperglicemia, a glicemia em jejum alterada vai de 5,6 a 6,9 mmol/L e a intolerância à glicose aos 120 minutos de 7,8 a 11,0 mmol/L, valores que o PNDS arredonda para 11, 5,5 e 7,7 mmol/L [70]. Prova de tolerância à glicose oral perante HbA1c entre 5,8 e 6,4% ou glicemia em jejum entre 5,5 e 6,9 mmol/L na criança, antes da GH perante fatores de risco e sistematicamente na gravidez; intolerância com glicemia aos 120 minutos entre 7,7 e 11 mmol/L no PNDS (7,8–11,0 mmol/L na ADA), tratada com medidas dietéticas e pelo menos 30 minutos diários de exercício moderado a intenso. Pesquisa sistemática de autoanticorpos (anticélulas dos ilhéus, anti-GAD65, anti-IA2, anti-ZnT8) perante intolerância ou diabetes, para escolher entre antidiabéticos orais e insulina; HbA1c a cada 3–4 meses na diabetes [7].
• Doença celíaca. IgA antitransglutaminase com IgA total ao diagnóstico a partir dos 2–3 anos, depois a cada 2 anos na criança e a cada 3 anos na adulta (2–3 anos no quadro-resumo do mesmo protocolo), ou antes perante perda de peso, dor abdominal, diarreia, crescimento insuficiente sob GH ou ferropenia. No défice de IgA usa-se a IgG antitransglutaminase. Segundo a ESPGHAN, o diagnóstico dispensa biópsia apenas quando coexistem sintomas, IgA antitransglutaminase acima de 10 vezes o limite superior e anticorpos antiendomísio positivos; nos restantes casos faz-se endoscopia com biópsias duodenais. A genotipagem HLA-DQ2/DQ8 pode ser discutida em caso de dúvida ou para decidir rastreios repetidos, desnecessários quando ambos os haplótipos estão ausentes [7].
• Fígado e tubo digestivo. Provas hepáticas (AST, ALT, GGT, fosfatase alcalina) a partir dos 6 anos, a cada 2 anos entre os 6 e os 10 anos e depois anualmente. Estão alteradas em 30–50% das doentes aos 35 anos, com citólise de predomínio ALT, colestase ou subida isolada da GGT; as lesões mais frequentes são, por ordem, esteatose e esteato-hepatite, lesões vasculares (hiperplasia nodular regenerativa; também hiperplasia nodular focal) e lesões biliares (colangite esclerosante primária, colangite biliar primária). Perante alteração, serologias das hepatites B e C e repetição a 6–12 meses; se persistir, ou perante hepatosplenomegalia ou sinais de hipertensão portal, ecografia Doppler hepatobiliar, elastografia e hepatologia, com endoscopia para a hipertensão portal (eventual betabloqueador) e ácido ursodesoxicólico discutido na colestase de origem biliar; a perda de peso trata a esteatose e a estrogenoterapia não precisa de ser suspensa. Nos primeiros anos há dificuldades alimentares e refluxo gastroesofágico; a partir da adolescência descrevem-se doença de Crohn e colite ulcerosa (mais frequentes no isocromossoma Xq) e telangiectasias ou hemangiomas gastrointestinais com hemorragia intermitente, que os estrogénios parecem estabilizar; perante hemorragia, cápsula endoscópica ou endoscopia e avaliação da repercussão (pressão arterial, hemograma, ferritina) [7].
• Lípidos, peso e rim. Perfil lipídico entre os 9 e os 11 anos perante excesso de peso ou antecedentes familiares, depois entre os 17 e os 21 anos e a cada 3–4 anos (anual perante fatores de risco cardiovascular; anual no quadro de seguimento da adulta), com prevenção precoce do excesso de peso, que surge sobretudo a partir da adolescência. As malformações renais (cerca de um terço: rim em ferradura, má rotação, ectopia, agenesia, duplicação) pesquisam-se por ecografia ao diagnóstico; creatinina e microalbuminúria perante malformação ou hipertensão; prevenção e tratamento das infeções urinárias e cirurgia urológica perante refluxo vesicoureteral ou complicação [7].

Órgãos dos sentidos, dentes e pele (PNDS). As otites médias agudas predominam entre 1 e 6 anos, com pico aos 3 anos, e mais de 50% das doentes têm hipoacusia entre os 15 e os 35 anos, agravada com a idade. A vigilância ORL inclui otoscopia e audiometria ao diagnóstico e depois a cada 2–5 anos (anual perante otites de repetição; a cada 2–3 anos na adulta), controlo otoscópico depois de cada otite, tubos de ventilação transtimpânicos, cirurgia do colesteatoma, terapia da fala perante perturbação da linguagem, prótese auditiva e pesquisa de apneia do sono (pressão positiva contínua, ortótese de avanço mandibular ou cirurgia maxilofacial). A observação oftalmológica faz-se aos 12–15 meses se o diagnóstico for precoce, ou ao diagnóstico, e aos 3–4 anos como na população geral, e depois apenas perante anomalia ou sinal de alerta (nistagmo, comportamento de má visão, reflexo pupilar anómalo, anisocoria, ptose, estrabismo), pelo risco de ambliopia na primeira década. Nos dentes descrevem-se palato ogival, raramente fenda palatina, agenesias, hipoplasia do esmalte, raízes curtas, erupção precoce, retrognatia com má oclusão e suscetibilidade à periodontite; a consulta dentária é anual ou semestral desde a primeira infância (higiene, flúor, selantes de fissuras), com ortopantomografia e avaliação ortodôntica a partir dos 7 anos quando o dentista o julgue necessário, ortodontia prudente pelo risco de perda de suporte dentário e vigilância periodontal anual na adulta. Na pele, os nevos examinam-se ao diagnóstico e depois anualmente, com autoexame e vigilância reforçada na adolescência; o protocolo indica que o risco de melanoma não parece aumentado, nem sob GH. A tendência para queloides obriga a ponderar qualquer cirurgia (incluindo a do pterígio do pescoço, cuja indicação é controversa por este motivo) e a prevenir as doentes quanto a piercings. O linfedema, que regride em geral antes dos 2 anos e pode recidivar ao iniciar GH ou estrogénios, trata-se com ligaduras de curta elasticidade à noite, aplicadas pela doente ou pelos pais depois de ensino por fisioterapeuta, meias de compressão de dia e drenagem linfática manual, evitando diuréticos e cirurgia vascular; a psoríase e a alopecia tratam-se como na população geral [7].

Neurodesenvolvimento e apoio social (PNDS). Cerca de 10% das doentes têm atraso das aquisições e cerca de 70% um perfil neuropsicológico com dificuldades específicas (cálculo e resolução de problemas, orientação visuoespacial, atenção, motricidade fina), por vezes com hiperatividade e défice de atenção; o isolamento, a ansiedade, a depressão e alguma imaturidade são frequentes na adolescência e na idade adulta. O risco de défice intelectual concentra-se nos cromossomas X em anel ou marcadores sem XIST, por ausência de inativação do material neles presente. O protocolo propõe testes psicométricos por volta dos 4–5 anos (antes perante sinais de alerta, ou ao diagnóstico), reavaliação a cada 5 anos ou segundo os sintomas, rastreio anual de perturbações do comportamento, consulta de psicologia sistemática ao diagnóstico e atenção às idades de transição escolar, com psicomotricidade, terapia da fala e assistente de vida escolar quando necessário. Em França, as maisons départementales des personnes handicapées (MDPH), criadas pela lei de 11 de fevereiro de 2005, avaliam as necessidades e propõem um plano personalizado de compensação [7].

Risco tumoral (PNDS). O protocolo descreve incidência de cancro da mama inferior à da população geral e risco aumentado de meningioma, de nevos e de cancro colorretal. Propõe o rastreio mamário e do colo do útero da população geral (exame clínico mamário anual a partir dos 25 anos, mamografia a cada 2 anos dos 50 aos 75 anos, teste de HPV e citologia dos 25 aos 65 anos nas mulheres sexualmente ativas, vacinação contra o HPV segundo o calendário da HAS), colonoscopia diagnóstica perante dor abdominal ou sangue nas fezes e uma colonoscopia de rastreio que pode ser proposta a partir dos 45 anos e a cada 5 anos; esta última é uma proposta do grupo de peritos, sem ensaio de rastreio específico na síndrome. A vigilância dermatológica é idealmente anual na adulta e, na criança, depende da quantidade de nevos [7].

7.6 Gonadectomia e material do cromossoma Y

Diante da identificação de material do cromossoma Y por cariotipagem ou FISH, recomenda-se tomada de decisão individualizada sobre gonadectomia/salpingo-ooforectomia, ponderando o risco de gonadoblastoma/disgerminoma contra o potencial benefício de função gonadal residual e fertilidade, discussão que deve envolver equipa multidisciplinar composta por geneticista, endocrinologista, especialista em fertilidade e, quando indicado, oncologista [16,41]. Essa recomendação representa uma evolução importante em relação à conduta histórica de gonadectomia profilática sistemática e imediata ao diagnóstico, refletindo o reconhecimento crescente de que uma parcela dessas pacientes preserva função gonadal residual, incluindo desenvolvimento mamário espontâneo e, mais raramente, menarca espontânea: numa série multicêntrica norte-americana de 44 pacientes com material do Y, 42% (8/19) das pacientes com 13 anos ou mais tiveram telarca espontânea e 11% (2/19) das pacientes com 15 anos ou mais tiveram menarca espontânea [71].

As séries recentes ilustram as duas faces desta decisão: na série francesa de Karila e colaboradores, o bom prognóstico dos tumores encontrados levou os autores a admitir que o adiamento da cirurgia possa ser discutido, embora a presença de um Y inteiro deva favorecer a gonadectomia precoce [17]; na série de Shuai e colaboradores, a frequência de tumores nas pacientes operadas (25%), a incapacidade da ecografia pré-operatória em detetá-los e a hormona antimülleriana depletada na quase totalidade das pacientes (apenas uma paciente pré-púbere, com menos de 10 anos, mantinha valores normais) levaram os autores a justificar a gonadectomia profilática precoce na maioria dos casos, reservando a discussão de preservação de fertilidade para pacientes pré-púberes selecionadas com atividade gonadal residual demonstrada [16]. Smith, com base em séries antigas que estimavam o mosaicismo 45,X/46,XY em cerca de 6% das pacientes, indicava laparotomia exploradora na infância para remoção do tecido gonadal residual [12]; no fenótipo masculino com testículos descidos o risco é baixo, mas é mais elevado se os testículos não forem palpáveis [30].

O PNDS francês estima em cerca de 10% o risco de gonadoblastoma na presença de material do Y, em geral benigno, com malignidade muito rara. Recomenda caracterizar o locus GBY, pesquisar gonadoblastoma por ecografia (ou RM) pélvica e discutir a gonadectomia profilática em reunião de concertação pluridisciplinar, com vigilância imagiológica regular perante recusa. Na jovem depois do fim da puberdade com reserva ovárica satisfatória, propõe-se sistematicamente consulta de preservação da fertilidade antes da gonadectomia, com o seu consentimento, e a congelação de tecido ovárico durante a cirurgia discute-se caso a caso conforme a função residual [7].

7.7 Ensaios pivotais e limites da comparação entre ensaios

A tabela seguinte reúne os ensaios que sustentam o tratamento promotor do crescimento na síndrome de Turner e as terapias semanais em avaliação regulamentar; os dados de comunicados do promotor estão identificados como tal.

Limites da comparação. Estes ensaios não permitem ordenar tratamentos por comparação indireta: diferem no desfecho (estatura adulta nos ensaios canadiano e do NIH, velocidade de crescimento ao fim de 52 ou 26 semanas nos ensaios das hormonas semanais, eventos adversos no REAL 9), na idade de início, na dose e na indução puberal. A velocidade de crescimento no primeiro ano é um desfecho intermédio, e não se conhece ainda o efeito das formulações semanais sobre a estatura adulta. No REAL 8, a não inferioridade foi demonstrada segundo a margem pré-especificada pelo protocolo, mas o intervalo de confiança da diferença exclui o zero a favor da somatropina diária (−0,8 cm/ano), o que deve ser dito às famílias em vez de se apresentar o resultado como equivalência. Os ganhos de 5 a 7 cm são médias de grupo, com grande variação individual (dependente da estatura dos pais, da estatura e da idade no início e da duração do tratamento), e não a expectativa de cada doente [42]; no ensaio canadiano, um terço das participantes abandonou o protocolo, sobretudo no grupo controlo (35 de 78), o que limita a comparação final. O ganho adicional de cerca de 2 cm com estrogénio ultrabaixo na infância (secção 7.1) não atingiu significância estatística no ensaio do NIH (p = 0,059) e foi obtido com etinilestradiol oral em doses ajustadas pela idade, não com as formulações hoje usadas [53]. O braço Turner do ensaio SHOX não foi aleatorizado, pelo que serve de referência e não de controlo. A meta-análise da oxandrolona tem imprecisão e notificação incompleta de efeitos adversos [73].

7.8 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

Na União Europeia, a EMA faz a avaliação científica e o parecer do CHMP é seguido pela decisão da Comissão Europeia, que é o ato de autorização; um parecer favorável ainda não é autorização, e uma submissão ou um parecer comunicados pelo promotor são informação de nível inferior a uma decisão publicada [51]. Uma autorização, europeia ou americana, também não garante comercialização, comparticipação nem acesso: em Portugal, a disponibilidade depende da comercialização pelo titular e da avaliação de financiamento pelo INFARMED; no Brasil, do registo na ANVISA e da incorporação no SUS por recomendação da CONITEC, sendo que o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Síndrome de Turner de 2025 inclui apenas somatropina diária, estrogénios conjugados orais e acetato de medroxiprogesterona (ver 9.2) [42]. As datas da tabela são as da primeira autorização do produto em cada jurisdição e não necessariamente as da indicação para a síndrome de Turner.

7.9 Extrapolação de evidência e uso fora de indicação

O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição, e não da qualidade da evidência. A somatropina diária na síndrome de Turner está dentro da indicação nos Estados Unidos e na União Europeia, mas uma dose acima da máxima do rótulo do produto usado é fora de indicação quanto à dose; a somatropina em meninas com deficiência isolada de SHOX está dentro da indicação apenas nos produtos que a incluem (nos Estados Unidos, Humatrope® e Zomacton®) [50]. O somapacitano dispõe de um ensaio de fase 3 publicado na síndrome de Turner, mas, até à decisão regulamentar, a sua prescrição para esta indicação é fora de indicação; inversamente, a lonapegsomatropina conta apenas com resultados de fase 2 comunicados pelo promotor, o que corresponde a evidência mais fraca e também a uso fora de indicação [58,74]. Na indução puberal, os adesivos de estradiol não estão indicados em doentes pediátricas e a dose de 7 µg/24 h obtém-se fracionando adesivos, prática recomendada pela diretriz mas fora do RCM; o PCDT brasileiro adota estrogénios conjugados orais por inexistirem formulações transdérmicas adequadas às doses baixas [41,42,65]. A extrapolação de resultados de outras populações (por exemplo, da deficiência de GH para a síndrome de Turner, ou de mulheres com menopausa natural para a reposição hormonal da jovem com insuficiência ovárica) deve ser identificada como tal no aconselhamento.

7.10 Divergências entre o PNDS francês de 2021 e as outras diretrizes citadas

O PNDS francês foi redigido antes da diretriz internacional de 2024 e apoia-se no consenso de 2017; a tabela compara as recomendações em que os textos diferem. Segundo a regra adotada, a dose de referência é a da diretriz e o rótulo serve de comparação; quando duas diretrizes divergem, ambas se apresentam [6,7,9,41,42].

O próprio PNDS tem incoerências internas que convém conhecer: a imagem cardioaórtica antes da gravidez deve ter menos de 2 anos numa passagem e ter sido feita no ano anterior noutra; o controlo aórtico pós-parto é indicado aos 8–15 dias numa secção e antes dos 8 dias e aos 2 meses noutra; o rastreio celíaco da adulta é trienal no texto e a cada 2–3 anos no quadro-resumo; e o perfil lipídico da adulta é feito a cada 3–4 anos no texto e anualmente no quadro de seguimento. O intervalo mais curto cumpre as duas passagens [7].

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8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A infertilidade constitui, segundo relatos das próprias pacientes, uma das principais fontes de impacto psicossocial da síndrome de Turner, superando com frequência a baixa estatura em importância subjetiva percebida [12]. Por esse motivo, as diretrizes atuais enfatizam que a discussão sobre fertilidade deve ser iniciada precocemente após o diagnóstico, de maneira apropriada ao estádio de desenvolvimento da paciente, e revisitada de forma intermitente ao longo do seguimento, e não reservada apenas ao momento em que a gravidez é ativamente desejada [41].

Probabilidade de conceção. Recomenda-se informar que a probabilidade de conceção — seja espontânea, seja assistida com óvulos próprios — associa-se primariamente à presença de uma linhagem celular 46,XX e à ocorrência de menarca espontânea; globalmente, entre 2 e 5% das mulheres com síndrome de Turner apresentam menstruação espontânea, ainda que frequentemente transitória, e uma minoria destas consegue engravidar espontaneamente, geralmente em associação a mosaicismo substancial com linhagem 46,XX [1].

No inquérito dinamarquês de Birkebaek e colaboradores (2002), 31 das 410 mulheres conseguiram pelo menos uma gravidez espontânea, mas apenas as que tinham mosaicismo 45,X/46,XX ou um cariótipo 46,XX com anomalia estrutural do segundo X tiveram filhos nascidos vivos após gravidez espontânea; a gravidez é possível quando a anomalia estrutural poupa a região Xq13–q26 ou quando existe uma linhagem 46,XX que preserva a função ovariana [3]. A gravidez na síndrome de Turner associa-se a morbimortalidade obstétrica e neonatal elevada [4].

Preservação de fertilidade. O doseamento de AMH deve ser oferecido a todas as pacientes desde o diagnóstico e monitorizada anualmente quando a preservação de fertilidade estiver a ser considerada, sempre acompanhada de aconselhamento pré e pós-teste [41]. Para pacientes pós-menarca com potencial de fertilidade preservado e maturidade psicológica apropriada, a estimulação ovariana controlada seguida de criopreservação de oócitos constitui a principal estratégia de preservação de fertilidade recomendada, devendo ser realizada em centros com experiência específica em síndrome de Turner e suporte psicossocial disponível; a criopreservação de tecido ovariano, por sua vez, permanece restrita ao contexto de protocolos de pesquisa aprovados por comitês de ética, dado o seu carácter ainda experimental nessa população, sobretudo em menores que não podem consentir de forma autónoma [41]. Em pacientes com material do cromossoma Y, a estimulação ovariana e a aspiração folicular levantam preocupação teórica quanto ao risco de disseminação de células de gonadoblastoma não diagnosticado, exigindo ponderação individualizada e criteriosa entre o risco oncológico e o benefício reprodutivo [16].

O PNDS francês discute a preservação da fertilidade a partir dos 10 anos, conforme a função ovárica residual. A criopreservação de tecido ovárico na criança pré-púbere com função preservada (sobretudo com mosaicismo) é considerada experimental, sem gravidez descrita depois de enxerto à data do protocolo, e não é recomendada antes dos 10 anos; a vitrificação de ovócitos depois de estimulação aplica-se após a puberdade, com poucos dados sobre a utilização posterior dos gâmetas. Perante ciclos espontâneos na adulta, a reserva ovárica (estradiol, FSH, LH, AMH) avalia-se anualmente, discute-se a preservação e lembra-se a necessidade de contraceção; a fertilidade e a sexualidade justificam consultas dedicadas, e uma consulta com o parceiro pode ser proposta [7].

Técnicas de reprodução assistida e doação de gametas. Para a maioria das mulheres com síndrome de Turner, que não dispõem de reserva ovariana funcional suficiente, a fertilização in vitro com doação de oócitos ou de embriões constitui a via reprodutiva assistida mais viável, devendo sempre ser precedida de avaliação cardiovascular completa por especialista em medicina materno-fetal e cardiologista com experiência em síndrome de Turner, dado que a gravidez alcançada por essa via tem sido associada a preocupação particular quanto ao risco de dissecção ou rutura aórtica [41]. Diante de dilatação aórtica grave (AHI > 25 mm/m, ASI > 2,5 cm/m² ou escore-Z > 4) ou de múltiplos fatores de risco adicionais associados — cirurgia aórtica prévia, dissecção prévia, crescimento aórtico rápido, válvula bicúspide, hipertensão ou coarctação —, as diretrizes atuais recomendam que a conceção assistida ou espontânea seja evitada, dada a magnitude do risco materno envolvido [41].

Num inquérito norte-americano, Karnis e colaboradores (2003) analisaram 146 pacientes tratadas com doação de ovócitos, com 101 gestações, e chamaram a atenção para um risco de cerca de 2% de morte por rutura ou dissecção aórtica na gravidez; achados semelhantes em França conduziram às recomendações de prática clínica de Cabanes e colaboradores (2010) [3,76].

Vigilância cardiovascular na gravidez. Toda gestante com síndrome de Turner de baixo risco cardiovascular deve realizar ao menos um ecocardiograma transtorácico durante a gestação, idealmente próximo da 20ª semana; nas gestantes com dilatação aórtica ou outros fatores de risco, recomenda-se ecocardiograma a cada 12 semanas ou com maior frequência conforme avaliação individualizada, com ressonância magnética cardíaca (sem contraste) indicada diante de suspeita de dilatação aórtica rápida ou de visualização inadequada por ecocardiografia [41]. O controlo rigoroso da pressão arterial durante o período periparto, com meta inferior a 130/80 mmHg, e a consideração de ácido acetilsalicílico em baixa dose para prevenção de pré-eclâmpsia, seguem as diretrizes obstétricas gerais adaptadas ao contexto de maior risco vascular dessa população [41]. A via de parto deve ser individualizada, priorizando-se medidas que reduzam o risco de dissecção — como analgesia peridural e abreviação do segundo período do trabalho de parto —, reservando-se a cesariana preferencialmente para os casos de dilatação aórtica grave ou história prévia de dissecção.

Gravidez segundo o PNDS francês. O protocolo considera de alto risco qualquer gravidez, espontânea (cerca de 7%, rara) ou por doação de ovócitos, e orienta-a para maternidade de nível 2 ou 3 com cirurgia cardiotorácica próxima. A avaliação pré-concecional inclui pressão arterial nos dois braços, eletrocardiograma, calibre aórtico indexado medido por ecografia especializada ou RM, anti-TPO, TSH, T4 livre, glicemia em jejum, HbA1c, creatinina, provas hepáticas e ecografia pélvica. São contraindicações à gravidez a substituição valvular aórtica ou a dissecção prévias, o índice da aorta ascendente > 25 mm/m², ou > 20 mm/m² com válvula bicúspide, coarctação ou alongamento da crossa transversa (contraindicação definitiva), a hipertensão não controlada (contraindicação temporária) e a hepatopatia não controlada com risco de colestase gravídica; cada caso discute-se em reunião pluridisciplinar. Na doação de ovócitos transfere-se um único embrião, para evitar a sobrecarga hemodinâmica de uma gravidez múltipla. O risco de (pré-)eclâmpsia pode justificar ácido acetilsalicílico 75 mg/dia a partir das 12 semanas de amenorreia; o objetivo tensional é < 135/85 mmHg, e a dilatação aórtica ou a hipertensão gravídica tratam-se com betabloqueadores. A glicemia em jejum avalia-se no 1.º trimestre e a prova de tolerância à glicose oral no 2.º, se a primeira for normal, com controlo precoce da tiroide e do fígado. A imagem aórtica (ecocardiograma e/ou RM sem contraste) faz-se no 1.º e no 2.º trimestres, mensalmente no 3.º e no pós-parto. O parto programa-se em centro com cirurgia torácica materna urgente, com anestesista, obstetra, cardiologista e endocrinologista: via vaginal se o índice for < 20 mm/m² e a bacia o permitir, via vaginal com analgesia epidural possível entre 20 e 25 mm/m², com informação sobre a eventual cesariana, e cesariana acima de 25 mm/m²; a ecocardiografia repete-se nos 2 meses seguintes. Uma dissecção antes da viabilidade fetal impõe aortoplastia materna urgente, com risco de perda fetal; com feto viável, a cirurgia aórtica materna continua a ser a urgência e o parto faz-se por cesariana. O protocolo informa ainda sobre maior risco de abortamento, prematuridade, restrição do crescimento intrauterino e cesariana e, na gravidez espontânea, de anomalias cromossómicas (sobretudo dos gonossomas), com possibilidade de diagnóstico pré-natal; este não se faz na gravidez por doação de ovócitos, que também não é indicação de diagnóstico genético pré-implantação [7].

Opções alternativas de constituição familiar. O aconselhamento reprodutivo deve contemplar, desde o início, a apresentação de todas as alternativas disponíveis para a constituição de família, incluindo adoção, acolhimento familiar (guarda temporária), gestação de substituição (barriga solidária/de aluguer, onde legalmente disponível), doação de óvulos ou embriões, e a escolha legítima e informada por permanecer sem filhos, sem que qualquer dessas opções deva ser apresentada como superior às demais, respeitando-se a autonomia e os valores pessoais, culturais e religiosos de cada paciente e família [41].

8.1 Risco de recorrência e risco para a descendência

Após o nascimento de uma criança (ou a perda de uma gestação) com 45,X ou com mosaicismo dos cromossomas sexuais, o risco de recorrência é muito baixo, e os cariótipos parentais não são pedidos perante uma monossomia 45,X não mosaica; o cariótipo materno está indicado quando a filha tem 46,XX com um segundo X estruturalmente anómalo, porque a mulher portadora de um rearranjo estrutural do X tem risco elevado de recorrência, com fenótipo que pode ser grave ou, mais frequentemente, letal na gestação se o feto for masculino [3,30]. O PNDS francês recomenda o cariótipo de ambos os progenitores, a título sistemático, perante qualquer anomalia estrutural do X, embora estas surjam em geral de novo, com aconselhamento genético quando necessário [7]. Pode ser oferecido diagnóstico pré-natal, ou, em alternativa, ecografia de translucência nucal às 10–14 semanas e posterior pesquisa de hidropisia (Baena et al., 2004), e o teste pré-natal não invasivo, se disponível [3]. Na descendência de mulheres com síndrome de Turner que engravidam naturalmente — quase sempre em mosaico —, deve considerar-se diagnóstico pré-natal (Tarani et al., 1998), por poder existir risco acrescido de trissomia 21 e de 45,X; as anomalias do X podem ser transmitidas à prole e aumentam o risco de abortamento, malformações congénitas e cromossomopatias [3,4]. No aconselhamento pré-natal de 45,X/46,XY, a decisão de interrupção é um cenário particularmente difícil, porque o desfecho é geralmente favorável quando a ecografia é normal (Jeon et al., 2012) [30]. Grupos de apoio citados incluem a Turner Syndrome Support Society (Reino Unido, http://www.tss.org.uk) [3]. Na União Europeia, a rede europeia de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), cujo grupo temático «Sex Development & Maturation» abrange a síndrome de Turner e que reúne mais de 100 centros de referência em 27 Estados-Membros e na Noruega, com consulta virtual entre centros; nos Estados Unidos, a Turner Syndrome Society of the United States é a principal associação de doentes [10,41].

Em França, o PNDS foi elaborado pelo centro de referência das doenças endócrinas raras do crescimento e do desenvolvimento (CRMERCD), coordenado no Hospital Robert-Debré (AP-HP, Paris), com sítios constitutivos nos hospitais Necker-Enfants Malades, Trousseau, Saint-Antoine e Pitié-Salpêtrière e 23 centros de competência, quase todos com um endocrinologista pediátrico e um de adultos. Estes centros integram a filière de saúde FIRENDO (doenças raras endócrinas), que reúne também os centros de referência das patologias ginecológicas raras (PGR) e do desenvolvimento genital (DEVGEN). O seguimento faz-se em centro de referência ou de competência, ou em articulação com eles, por equipa coordenada por um endocrinologista pediátrico, endocrinologista ou ginecologista e com psicólogo, psicomotricista, terapeuta da fala, assistente social e enfermeiro de educação terapêutica. O protocolo serve de base ao protocolo de cuidados estabelecido entre o médico assistente, o especialista e o médico-conselheiro do seguro de doença para pedir a isenção do copagamento a título de afeção de longa duração fora da lista (ALD). As associações francesas de doentes são a AGAT (Association des Groupes Amitié Turner) e a Turner et Vous; o protocolo refere também a Association Grandir, a Alliance Maladies Rares, o Maladies Rares Info Service, o programa Tous à l'École e o Orphanet [7].

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9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Epidemiologia global e distribuição geográfica

A síndrome de Turner acomete mulheres em todas as populações e grupos étnicos estudados, sem que se tenha identificado, até ao momento, um efeito fundador específico associado a uma população geograficamente isolada ou geneticamente homogénea — ao contrário do que se observa em diversas doenças monogénicas recessivas, a natureza esporádica e citogenética (e não hereditária) da síndrome de Turner é incompatível, por definição, com o conceito clássico de efeito fundador populacional. As estimativas de prevalência global situam-se consistentemente na faixa de 1 em 2.000 a 1 em 2.500 nascidos vivos do sexo feminino, com a diretriz europeia de 2024 adotando a cifra de 50 por 100.000 mulheres [5], e análises baseadas no estudo de Carga Global de Doença (Global Burden of Disease) estimando, para o ano de 2021, uma prevalência de aproximadamente 240.598 casos entre crianças de 0 a 14 anos em todo o mundo, com aumento de 12,8% na prevalência absoluta entre 1990 e 2021, atribuído sobretudo à melhoria dos métodos diagnósticos e ao aumento da sobrevida, e não a um aumento real da incidência subjacente [77]. Esse mesmo estudo identificou a Índia como o país com o maior número absoluto de casos pediátricos em 2021, refletindo primariamente o tamanho populacional, e observou as maiores taxas de variação percentual anual em regiões de alto índice sociodemográfico, provavelmente relacionadas a maior acesso a diagnóstico citogenético [77]. Importa destacar que estudos epidemiológicos populacionais de base ampla especificamente desenhados para a síndrome de Turner em países da América Latina, África Subsaariana e partes da Ásia são escassos, de modo que as estimativas de prevalência regionais nessas áreas derivam majoritariamente de extrapolações a partir de registos europeus, norte-americanos e do Leste Asiático, ou de modelagem estatística do estudo de Carga Global de Doença, e não de registos citogenéticos nacionais dedicados.

O mesmo estudo de Carga Global de Doença estimou 174.186,30 anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) em 2021, com redução de 66,13% entre 1990 e 2021; a Índia registou 45.941,86 casos pediátricos, a maior redução da taxa de prevalência ocorreu na América Latina Andina e o maior aumento nas Caribe [77]. A série SGRT estima uma incidência de 0,47 por 1.000 (1 em 2.130) nascidas vivas e cerca de 1,5 milhão de casos em todo o mundo [4]. O PNDS francês adota a prevalência de 1 em 2.500 recém-nascidas e uma proporção de 45,X de 40–50%, sem apresentar estimativa de registo francês [7].

9.2 Brasil e países de língua portuguesa

No Brasil, as diretrizes conjuntas da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e da Sociedade Brasileira de Genética Clínica, publicadas originalmente em 2006 pelo Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e do Conselho Federal de Medicina e posteriormente atualizadas, adotam estimativas de prevalência compatíveis com as internacionais, situando-as entre 1 em 1.800 e 1 em 3.000 nascidos vivos do sexo feminino [78]. Não há, até onde a literatura permite verificar, registo nacional brasileiro ou português dedicado especificamente à síndrome de Turner que permita estimativas de prevalência nacionalmente representativas e independentes das cifras internacionais — lacuna que se aplica igualmente à maior parte dos países lusófonos, cujos dados epidemiológicos sobre a condição são limitados a séries clínicas de centros de referência isolados, e não a levantamentos populacionais sistemáticos. Essa limitação deve ser explicitamente reconhecida ao se extrapolarem cifras de prevalência internacionais para o contexto assistencial brasileiro e português.

Entre as fontes regionais disponíveis contam-se séries clínicas e revisões citadas no manual SGRT, como o estudo de características clínicas e citogenéticas de Araújo e colaboradores na região Centro-Oeste do Brasil (Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, 2010) e, em Portugal, o artigo de atualização de Laranjeira, Cardoso e Borges (Acta Pediátrica Portuguesa, 2010) e a dissertação de Costa sobre fertilidade na síndrome de Turner (Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, 2015) — nenhuma delas um levantamento populacional [4].

No Brasil, o PCDT da Síndrome de Turner foi atualizado pela Portaria Conjunta SAES/SECTICS n.º 15, de 1 de agosto de 2025 (que revogou a portaria de 2018), com base no Relatório de Recomendação n.º 978/2025 da CONITEC; é um documento regulamentar de acesso no SUS e não uma estimativa de prevalência [42]. Define como critérios de inclusão para somatropina a confirmação por cariótipo e estatura abaixo do percentil 5 (curva da OMS entre os 2 e os 5 anos; curva NCHS/CDC acima dos 5 anos, com idade óssea inferior a 14 anos), recomenda cariótipo de pelo menos 30 células, pesquisa de material do Y por FISH ou PCR em mosaicos com marcador ou anel e nas pacientes 45,X com sinais de virilização, e somatropina 45 a 50 µg/kg/dia (até 68 µg/kg/dia quando o potencial de estatura final está muito comprometido), interrompida com idade óssea de 13,5 a 14 anos ou velocidade de crescimento inferior a 2 cm/ano [42]. Diverge da diretriz internacional de 2024 na indução puberal: considera fraca a evidência a favor da via transdérmica e, por inexistirem formulações transdérmicas para as doses baixas iniciais, preconiza estrogénios conjugados orais (0,3 mg em dias alternados nos primeiros meses, 0,3 mg/dia após 6 meses, 0,6 mg/dia entre os 12 e os 18 meses e 0,6 a 1,2 mg/dia como dose adulta), com acetato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg dos dias 20 a 30 do ciclo após a primeira hemorragia ou ao fim de 2 anos, e doseamento anual de LH e FSH a partir dos 11 anos [41,42]. Nos rótulos americanos, os estrogénios conjugados (Premarin®) usam-se no hipogonadismo feminino em 0,3 ou 0,625 mg/dia de forma cíclica (três semanas sim, uma não) e na insuficiência ovárica primária em 1,25 mg/dia cíclico, sem segurança estabelecida em idade pediátrica, e o acetato de medroxiprogesterona (Provera®) associado a estrogénio usa-se em 5 ou 10 mg/dia durante 12 a 14 dias consecutivos por mês [79,80]; em comparação com estes rótulos, o início com 0,3 mg em dias alternados e o esquema de 11 dias de progestagénio recomendados pelo PCDT ficam, como informação, fora das suas condições. O mesmo protocolo refere puberdade espontânea em cerca de 14% das pacientes com monossomia 45,X e em um terço das pacientes com mosaicismo — valores que se aplicam a cada grupo cariotípico e não ao conjunto das doentes [42].

9.3 Subgrupos de particular relevância clínica

Pacientes com material do cromossoma Y (TS+Y). Esse subgrupo, que representa entre 8 e 12% das pacientes, requer consideração especial tanto pelo risco oncológico gonadal já discutido quanto pela possibilidade de fenótipo mais próximo do masculino em graus variáveis de ambiguidade genital, o que pode implicar necessidades assistenciais psicossociais e de aconselhamento sobre identidade de género substancialmente diferenciadas em relação à maioria das pacientes com síndrome de Turner sem material do Y.

Turner syndrome em fenótipo masculino. Descrita como entidade extremamente rara, ocorrendo quase exclusivamente em indivíduos com mosaicismo 45,X/46,XY criados como do sexo masculino, cuja prevalência real é difícil de estabelecer, mas que compõe uma pequena fração de todos os casos de mosaicismo 45,X/46,XY identificados [81]. O PNDS francês exclui do seu âmbito os indivíduos de sexo masculino com 45,X/46,XY, mas indica que o rastreio de comorbilidades é semelhante ao das doentes [7].

Os dados do Oxford Desk Reference sobre diagnóstico pré-natal de 45,X/46,XY — fenótipo masculino normal em cerca de 90% — mostram que a maioria dos portadores deste mosaicismo é do sexo masculino e que a síndrome de Turner representa apenas uma parte do espectro, que inclui disgenesia gonadal mista e homens fenotipicamente normais; Telvi e colaboradores descreveram três meninos aparentemente normais ao nascimento que desenvolveram mais tarde testículos disgenéticos, infertilidade e traços de síndrome de Turner [30,81].

Um relato de caso do Panamá publicado em 2026 mostra o que um fenótipo masculino com monossomia X em mosaico pode esconder. Num rapaz com estenose valvular pulmonar, comunicação interventricular muscular, canal arterial persistente, microcefalia, dismorfias e atraso global do desenvolvimento, o cariótipo feito aos 2 anos e 11 meses foi 45,X,del(8)(p22)[43]/46,XY[57], de novo (cariótipos parentais normais). Aos 19 anos tinha deficiência intelectual moderada a grave, linguagem verbal quase ausente, epilepsia refratária desde os 17 anos com esclerose mesial temporal direita, estatura de 1,43 m, obesidade troncular, ginecomastia e hipogonadismo com testosterona baixa e FSH e LH normais. A sequenciação do genoma com análise de variações do número de cópias, confirmada por array, delimitou uma deleção terminal 8p23.3p21.1 de cerca de 27,9 Mb (mosaicismo estimado em 88,6%), responsável por grande parte do quadro neurológico e malformativo, e revelou uma perda de cerca de 15,3 Mb de Yq que abrange as regiões AZF (mosaicismo estimado em 69,7%). Dois cariótipos feitos com 16 anos de intervalo não tinham mostrado esta deleção, porque é intersticial (conserva a heterocromatina e o telómero) e está perto do limite de resolução do cariótipo, de 5–10 Mb. Em sentido inverso, só o novo cariótipo, mos 45,X,del(8)(p21-pter)[27]/46,XY[23], mostrou que a monossomia X e a deleção 8p coexistem na mesma linhagem, o que o array não consegue estabelecer; a constituição integrada tem três linhagens, 45,X,del(8p)/46,X,del(Yq)/46,XY. A ecografia testicular mostrou apenas um quisto do epidídimo esquerdo e um varicocelo ligeiro, e o doente mantém seguimento urológico. Daqui decorrem três consequências práticas: num homem 45,X/46,XY cujo quadro neurológico ou malformativo excede o esperado, justifica-se procurar uma segunda anomalia por array ou sequenciação do genoma; o cariótipo continua necessário para atribuir as anomalias às linhagens celulares; e uma deleção de Yq que inclua as regiões AZF acrescenta um prognóstico próprio de alteração da espermatogénese, que se soma à disgenesia gonadal e ao risco de gonadoblastoma que motivam a vigilância urológica regular [82].

Diagnóstico em idade adulta avançada. Uma proporção não desprezível de mulheres, sobretudo aquelas com estigmas somáticos discretos e/ou mosaicismo de baixo grau, permanece sem diagnóstico até à vida adulta avançada, por vezes até à sétima ou oitava década de vida, frequentemente sendo identificadas apenas no contexto de investigação de osteoporose grave, fraturas de fragilidade ou outras complicações tardias já estabelecidas — cenário que reforça a importância de manter um índice de suspeição elevado mesmo em pacientes idosas com história pregressa compatível de baixa estatura e amenorreia primária não investigada [40].

Acesso a cuidados especializados e equidade em saúde. A natureza multissistémica da síndrome de Turner exige acompanhamento por equipa multidisciplinar — envolvendo genética, endocrinologia, cardiologia, ginecologia/medicina reprodutiva, otorrinolaringologia/audiologia, oftalmologia e saúde mental —, cuja disponibilidade é acentuadamente desigual entre diferentes regiões e sistemas de saúde, mesmo dentro de um mesmo país. As diretrizes internacionais reconhecem essa limitação e sugerem que a telessaúde possa complementar o cuidado presencial quando disponível, ampliando o acesso a especialistas em síndrome de Turner para pacientes em regiões remotas ou com recursos assistenciais limitados [41].

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10. Caso Clínico Ilustrativo

Com o objetivo de consolidar os conceitos discutidos, apresenta-se um caso clínico publicado real — o relato de Kaur e O'Sullivan (Auckland, Nova Zelândia, 2024) —, resumido a partir do texto integral do artigo em acesso aberto (PMC11191650); o artigo não contém figuras clínicas, pelo que não há imagens a consultar, e os dados apresentados são os dos autores [40].

Identificação. Mulher de 76 anos é avaliada em ambulatório especializado em osteoporose após fratura de colo de fémur decorrente de queda da própria altura.

História pregressa. A paciente refere, quando questionada ativamente, amenorreia primária investigada por ginecologista aos 12 anos e tratada durante um ano com contracetivo oral combinado (com desenvolvimento mamário modesto, sem menstruação), e baixa estatura em relação aos familiares, nunca investigada. Ao longo da vida adulta, foram diagnosticadas perda auditiva neurossensorial bilateral e cataratas (aos 66 anos), doença celíaca por biópsia duodenal (aos 70 anos) e hipertensão arterial (aos 72 anos, durante avaliação como potencial dadora de rim), tratada desde então com candesartan 16 mg e bisoprolol 2,5 mg diários. Tinha osteoporose conhecida, com fraturas torácicas e lombares atraumáticas e densidade mineral óssea em faixa osteoporótica, e estava medicada com alendronato semanal 70 mg e colecalciferol mensal 1,25 mg [40].

Exame físico. Sem as características faciais da síndrome de Turner; estatura de 145,5 cm (estatura-alvo parental de 168 cm), peso de 67 kg (índice de massa corporal de 31,9 kg/m²), tórax largo, desenvolvimento mamário em estádio 3 de Tanner, pressão arterial de 180/80 mmHg com pressão de pulso alargada e auscultação cardíaca normal — ou seja, estigmas discretos que não tinham sido reconhecidos como conjunto sindrómico [40].

Investigação complementar. Perante a amenorreia primária e a baixa estatura, foi pedido cariótipo de 30 células em sangue periférico: mosaicismo com 18 de 30 metáfases 45,X e 12 de 30 metáfases 46,X,r(Y); a FISH confirmou o locus SRY e a região centromérica do Y [40]. Os autores indicam as proporções como 77,7% e 22,3%, valores que não correspondem à razão das contagens (18/30 = 60% e 12/30 = 40%); mantêm-se aqui as contagens absolutas, que são a forma ISCN de descrever o mosaicismo (mos 45,X[18]/46,X,r(Y)[12]).

Avaliação após o diagnóstico e conduta (dados do relato publicado). O ecocardiograma transtorácico revelou átrio esquerdo muito dilatado, ventrículo esquerdo de dimensões e função sistólica normais, válvula aórtica tricúspide com regurgitação trivial e seios aórticos e aorta ascendente proximal normais. A ressonância magnética pélvica mostrou gónadas em fita bilaterais e útero muito atrófico, sem evidência de gonadoblastoma; dada a idade e a baixa probabilidade de malignização, optou-se por vigilância por imagem em vez de gonadectomia profilática. A ecografia abdominal mostrou quistos renais simples bilaterais, sem rim em ferradura; a função tiroideia era normal, com anticorpos antiperoxidase negativos, a hemoglobina glicada e o perfil lipídico eram normais, e a taxa de filtração glomerular estimada era de 62 mL/min. Após dez anos de alendronato, a densidade mineral óssea lombar aumentara 21,4%, com T-scores de −2,6 em L1–L2, −1,8 no colo femoral direito e −1,7 na anca total direita, e a doente perdera 2,5 cm de altura em 11 anos. Atendendo à fratura recente e à doença celíaca, o alendronato oral foi substituído por ácido zoledrónico 5 mg por via intravenosa (nova perfusão planeada a 18 meses), manteve-se o colecalciferol mensal e o bisoprolol foi titulado para uma pressão arterial alvo inferior a 140/90 mmHg. Os autores atribuem a gravidade da osteoporose à ausência de estrogenoterapia oportuna decorrente do diagnóstico tardio [40].

Discussão do caso. Este caso ilustra de maneira exemplar dois princípios centrais discutidos ao longo deste texto. Em primeiro lugar, demonstra como a combinação de estigmas físicos discretos com mosaicismo cromossómico pode adiar o diagnóstico por décadas, mesmo diante de sinais clínicos clássicos — baixa estatura e amenorreia primária — presentes desde a juventude, mas não investigados sistematicamente na época em razão de limitações de acesso e de suspeição diagnóstica então vigentes. Em segundo lugar, evidencia as consequências cumulativas da ausência de vigilância estruturada ao longo da vida: a osteoporose grave com fraturas de fragilidade, a perda auditiva e a doença celíaca não diagnosticada precocemente representam complicações potencialmente mitigáveis por meio do rastreio sistemático preconizado pelas diretrizes atuais, incluindo suplementação adequada de cálcio e vitamina D, terapia de reposição hormonal apropriada e rastreio seriado de densidade óssea desde a juventude. O caso reforça a recomendação de manter um limiar diagnóstico baixo para cariotipagem em qualquer mulher, independentemente da idade, cuja história combine baixa estatura de início precoce com amenorreia primária ou secundária inexplicada, mesmo décadas após a apresentação inicial. As condutas do relato não se transformam em recomendação de rotina: a opção por vigilância imagiológica em vez de gonadectomia, perante material do Y com SRY, foi uma decisão individual dos autores numa doente de 76 anos e não se aplica a crianças, adolescentes ou adultas jovens, em quem a decisão segue o descrito em 7.6 [40,41].

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11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da síndrome de Turner transformou-se substancialmente ao longo das últimas décadas, em grande parte em razão da implementação de diretrizes de vigilância multissistémica estruturada, da disponibilidade de terapia com hormona de crescimento e de reposição hormonal adequada, e do reconhecimento progressivo da centralidade do risco cardiovascular no seguimento dessas pacientes.

Esperança de vida. Estudos populacionais de base nacional demonstram que mulheres com síndrome de Turner apresentam mortalidade global aumentada em relação à população geral, atribuída principalmente a complicações cardiovasculares — sobretudo dissecção aórtica —, mas também a maior mortalidade relacionada a diabetes, doença hepática e, em subgrupos específicos, a neoplasias associadas ao material do cromossoma Y. Dados de registos escandinavos recentes sugerem, contudo, uma tendência de redução na mortalidade relacionada à dissecção aórtica após a implementação das diretrizes de vigilância cardiovascular específicas a partir de 2016, com queda documentada tanto na incidência de eventos de dissecção/rutura quanto na mortalidade a eles associada entre os períodos de 2001–2016 e 2017–2023 [34], reforçando a hipótese de que o cuidado estruturado e multidisciplinar é capaz de modificar favoravelmente a história natural da doença.

As fontes de referência acrescentam que a esperança de vida reduzida deve-se sobretudo à doença cardiovascular, em especial à dissecção aórtica — mais comum na presença de coarctação prévia e de hipertensão —, e que há também aumento da cardiopatia isquémica (Mortensen et al., 2012) [3]; Smith documenta morbidade aumentada por diabetes mellitus, hipertensão, cardiopatia isquémica e acidente vascular cerebral, e risco crescente com a idade de osteoporose, doença tiroideia autoimune e doença hepática crónica [12]. A mortalidade na síndrome de Turner depende das malformações presentes [4]. No plano social, um estudo norte-americano de 240 mulheres com síndrome de Turner documentou níveis elevados de escolaridade e de emprego, independentemente da origem parental do X (Gould et al., 2013), e a maioria das mulheres leva uma vida adulta independente [3].

Estatura final. Sem tratamento, a estatura adulta média das mulheres com síndrome de Turner situa-se em torno de 143 cm; com a combinação atual de hormona de crescimento, iniciado precocemente e mantido pelo tempo apropriado, associado eventualmente à indução puberal com baixas doses de estrogénio e, quando indicado, à oxandrolona, a estatura média adulta pode aproximar-se de 150 a 152 cm — ganho clinicamente relevante, ainda que sem benefício médico ou psicossocial comprovado especificamente vinculado ao alcance de qualquer limiar estatural absoluto, motivo pelo qual a segurança do tratamento nunca deve ser comprometida em favor de ganhos estaturais marginais adicionais [12].

Saúde reprodutiva. A infertilidade permanece a norma para a grande maioria das mulheres com síndrome de Turner, mas os avanços em preservação de fertilidade — sobretudo a criopreservação de oócitos em pacientes com reserva ovariana residual — e em técnicas de reprodução assistida com doação de gametas têm ampliado progressivamente as possibilidades de maternidade biológica ou gestacional para essa população, sempre condicionadas a uma avaliação cardiovascular pré-concepcional rigorosa dado o risco aumentado de complicações vasculares graves durante a gestação.

Saúde óssea e metabólica. O seguimento de longo prazo deve permanecer atento à manutenção da adesão à terapia de reposição hormonal — cuja descontinuação precoce ou irregular associa-se a perda irreversível de massa óssea, sobretudo vertebral, com consequências funcionais relevantes, incluindo perda de estatura, cifose e dor crónica — bem como ao rastreio seriado de diabetes, dislipidemia e disfunção hepática, cuja prevalência tende a aumentar com a idade.

Qualidade de vida e bem-estar psicossocial. Estudos de qualidade de vida em mulheres adultas com síndrome de Turner identificam a infertilidade, a baixa estatura e as dificuldades relacionadas ao desenvolvimento sexual e à libido como as áreas de maior impacto subjetivo percebido, nessa ordem de importância relatada pelas próprias pacientes [12]. O acompanhamento neuropsicológico e psicossocial estruturado ao longo de toda a vida — e não restrito à infância ou à adolescência — é hoje reconhecido pelas diretrizes internacionais como componente essencial e não acessório do cuidado integral, devendo incluir avaliação psicoeducacional, suporte para dificuldades de aprendizagem específicas, aconselhamento sobre saúde e bem-estar sexual, e conexão com organizações de apoio e defesa de pacientes com síndrome de Turner, como a Sociedade da Síndrome de Turner dos Estados Unidos e organizações congéneres presentes em diversos outros países [41].

Perspetivas futuras. O desenvolvimento de terapias de hormona de crescimento de ação prolongada, os avanços contínuos em técnicas de preservação de fertilidade, o refinamento dos critérios de estratificação de risco cardiovascular individualizado por meio de índices aórticos específicos, e a crescente compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes ao escape da inativação do X — incluindo estudos recentes de perfil transcricional e de metilação do DNA em tecidos fetais e pós-natais 45,X — prometem continuar a refinar, nos próximos anos, tanto a precisão diagnóstica quanto a personalização terapêutica oferecida a meninas e mulheres com síndrome de Turner [18,19].

11.1 Calendário de vigilância

O PNDS francês fixa o ritmo das consultas em centro de referência ou de competência, ou em articulação com eles: na criança, anual sem GH (a cada 1–3 anos antes dos 6 anos sem GH) e semestral sob GH; na adulta, a cada 6–12 meses conforme as comorbilidades; e, quando a adulta é seguida fora do hospital, uma avaliação no centro a cada 1–5 anos. Em cada visita registam-se peso, estatura, perímetro abdominal, estádio puberal, índice de massa corporal e pressão arterial, pesquisam-se sopros vasculares e sintomas (tiroide, coração, aparelho digestivo, hemorragias sob reposição, ciclo, carência estrogénica, audição), verificam-se adesão e efeitos adversos e avaliam-se escolaridade, vida profissional e social, estado psicológico e conhecimento da doença [7]. A tabela reúne os exames periódicos; a fonte principal é o PNDS, com a diretriz de 2024 quando o intervalo difere.

Educação terapêutica e transição. A educação terapêutica, individual ou em grupo por idades (prevenção do excesso de peso, aspetos psicológicos, inserção profissional), aborda a vivência da doença, a heterogeneidade das formas clínicas, a GH, a reposição estroprogestativa, os efeitos adversos e a adesão, as possibilidades de gravidez, a dieta, a atividade física, o cálcio e a vitamina D e a integração escolar e profissional; na criança, a informação sobre a baixa estatura, a insuficiência ovárica e o rastreio das comorbilidades é dada de forma progressiva, sobretudo na pré-adolescência e na adolescência, e retoma-se o anúncio diagnóstico quando necessário. A transição para endocrinologia de adultos prepara-se no fim da adolescência e faz-se por volta dos 16–18 anos (a idade ótima não está determinada), com uma ficha-resumo do seguimento pediátrico; o pediatra confirma que a doente chegou ao serviço de adultos. A primeira consulta de adulto recolhe as circunstâncias e a idade do diagnóstico, o cariótipo, as idades de início e de fim da GH, o tipo de puberdade (induzida ou espontânea), as comorbilidades, os tratamentos e os últimos exames, avalia a qualidade de vida, a sexualidade, a escolaridade e a inserção profissional, discute a preservação da fertilidade e a doação de ovócitos e reforça a importância da reposição hormonal pelo menos até aos 50 anos [7].

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12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Turner constitui a única monossomia cromossómica completa compatível com sobrevida pós-natal em humanos, decorrente da ausência total ou parcial de um dos cromossomas X em indivíduos de fenótipo feminino, e acomete entre 1 em 2.000 e 1 em 2.500 nascidos vivos do sexo feminino. Descrita clinicamente por Ullrich em 1930 e consolidada como entidade nosológica por Turner em 1938, apenas duas décadas depois, em 1959, teve a sua base citogenética elucidada por Ford e colaboradores. A fisiopatologia central da condição reside na haploinsuficiência de genes que escapam à inativação do cromossoma X — com destaque para o gene SHOX, principal determinante conhecido da baixa estatura característica —, associada a disgenesia gonadal por atresia folicular acelerada, disfunção linfática fetal primária e suscetibilidade aumentada a malformações cardiovasculares e renais. O espectro clínico é heterogéneo, variando de formas com estigmas somáticos evidentes ao nascimento até apresentações oligossintomáticas reconhecidas apenas na vida adulta, por vezes tardiamente, no contexto de investigação de infertilidade ou de complicações já estabelecidas, como osteoporose grave. O diagnóstico definitivo permanece ancorado na cariotipagem convencional com contagem mínima de 30 metáfases, complementada, quando necessário, por técnicas moleculares dirigidas à deteção de mosaicismo e de material do cromossoma Y — este último de particular relevância pelo risco associado de gonadoblastoma. O tratamento contemporâneo, orientado pela atualização de 2024 das diretrizes do International Turner Syndrome Consensus Group, articula terapia com hormona de crescimento recombinante, indução e manutenção fisiológica da puberdade com estrogénio e progesterona, vigilância cardiovascular estruturada e estratificada por índices aórticos específicos, rastreio sistemático de comorbilidades autoimunes, metabólicas, auditivas e ósseas, e aconselhamento reprodutivo precoce e continuado — incluindo, quando pertinente, preservação de fertilidade. A implementação consistente desse modelo de cuidado multidisciplinar e vitalício tem se associado, em dados populacionais recentes, à redução da morbimortalidade cardiovascular, sobretudo daquela relacionada à dissecção aórtica, reforçando que a síndrome de Turner, embora permaneça uma condição crónica multissistémica sem cura etiológica disponível, é hoje compatível, na grande maioria dos casos adequadamente acompanhados, com expectativa e qualidade de vida substancialmente melhoradas em relação às décadas anteriores à sistematização do cuidado especializado. À data desta atualização (4 de outubro de 2026), a somatropina diária continua a ser a única hormona de crescimento autorizada para a síndrome de Turner nos Estados Unidos e na União Europeia; o somapacitano demonstrou não inferioridade na velocidade de crescimento a 52 semanas num ensaio de fase 3 publicado e aguarda decisão regulamentar, e a lonapegsomatropina está em ensaio de fase 3 [59,63,74]. Em França, o PNDS da HAS de 2021 organiza o mesmo modelo em centros de referência e de competência, mantém a somatropina na dose do RCM, usa 17-beta-estradiol percutâneo, transdérmico ou oral com progesterona natural ou didrogesterona, e fixa limiares aórticos indexados mais baixos para contraindicar a gravidez perante fatores de risco [7].

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13. Referências Bibliográficas

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Documento educativo elaborado para fins de ensino em genética médica e endocrinologia pediátrica/adulta. As doses, indicações regulatórias e recomendações de diretrizes citadas devem ser sempre confirmadas em bula vigente e nas versões mais atualizadas das diretrizes das sociedades especializadas antes da aplicação clínica direta, dado o caráter dinâmico de aprovações regulatórias (particularmente no que se refere às terapias de hormônio de crescimento de ação prolongada em avaliação para síndrome de Turner) e de atualizações de consenso.

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