Síndrome de Treacher Collins

Disostose mandibulofacial bilateral e simétrica, de origem na crista neural craniana, causada por variantes em TCOF1, POLR1D, POLR1C ou POLR1B, genes da biogénese ribossómica; inclui a doença alélica de POLR1C (leucodistrofia hipomielinizante) e o diferencial das restantes disostoses faciais.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas fundadoras

A síndrome de Treacher Collins (TCS) é a disostose mandibulofacial mais frequente e a que serve de referência para todo o grupo das disostoses faciais [23]. O primeiro caso é atribuído a Thomson, em 1846, e Berry descreveu em 1889 dois casos com defeito congénito das pálpebras inferiores, incluindo mãe e filha, o que sugeriu pela primeira vez uma base hereditária [2, 24]; contudo, a doença ficou associada ao oftalmologista inglês Edward Treacher Collins, que em 1900 descreveu dois doentes com «entalhes congénitos simétricos na porção externa de cada pálpebra inferior e desenvolvimento deficiente dos ossos malares» [2, 4]. Nos anos 1940, Adolphe Franceschetti e David Klein reuniram descrições extensas, propuseram a designação de disostose mandibulofacial e publicaram em 1949 a monografia que fixou o quadro clínico, com uma classificação em cinco formas (completa, incompleta, abortiva, unilateral e atípica); daí os epónimos de síndrome de Franceschetti-Klein e de Franceschetti-Zwahlen-Klein, este mais usado na literatura europeia [1, 2, 24]. O texto original de Treacher Collins e a monografia de Franceschetti e Klein não estão indexados nas bases bibliográficas consultadas, e a sua citação faz-se através das revisões que os resumem [2, 4].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1996, o Treacher Collins Syndrome Collaborative Group localizou o gene da forma autossómica dominante em 5q32-q33.1, isolou por clonagem posicional um gene de função então desconhecida, a que chamou Treacle (atual TCOF1), e demonstrou mutações diferentes em cinco famílias não aparentadas, todas a criar um codão de terminação prematuro [25]. A coorte brasileira de Splendore et al. (2000), com 28 famílias, elevou a taxa de deteção de TCOF1 para 93% e mostrou o agrupamento das mutações em determinados exões, sem correlação entre genótipo e fenótipo [26]. Em 2011, Dauwerse et al. identificaram, num rapaz de 3 anos negativo para TCOF1, uma deleção de novo de 156 kb em 13q12.2 que abrangia todo o POLR1D e o exão 1 de LNX2 [7]. POLR1D é o gene de uma subunidade partilhada pelas RNA polimerases I e III. Os mesmos autores encontraram depois 20 mutações heterozigóticas de POLR1D em 252 indivíduos e mutações bialélicas de POLR1C em três, o que estabeleceu a heterogeneidade genética e reforçou a hipótese de ribossomopatia [27]. Em 2014, Schaefer et al. descreveram a primeira forma autossómica recessiva por POLR1D, com a variante homozigótica c.163C>G p.(Leu55Val) em duas famílias consanguíneas turcas, nas quais os pais e uma irmã não afetada eram heterozigóticos [7, 28]. Em 2020, Sanchez et al. identificaram por exoma variantes de POLR1B em doentes negativos para os genes conhecidos e definiram a TCS tipo 4 [13]. Mais recentemente, a sequenciação de leitura longa resolveu uma inserção de retrotransposão no intrão 17 de TCOF1 num caso que permanecera sem diagnóstico durante quase uma década [29].

1.3. Nomenclatura e classificação

O GeneReviews lista como sinónimos a disostose mandibulofacial e a síndrome de Treacher Collins-Franceschetti; a forma autossómica dominante recebeu também os nomes de síndrome de Franceschetti-Zwahlen-Klein e de displasia zigoauromandibular [1]. A Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto (revisão de 2023) coloca-a no grupo das disostoses craniofaciais com designações diádicas por gene, «disostose mandibulofacial relacionada com TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D» [1, 3]. O OMIM numera quatro entradas fenotípicas segundo o gene: TCS1 (154500, TCOF1), TCS2 (613717, POLR1D), TCS3 (248390, POLR1C) e TCS4 (618939, POLR1B); o Orphanet agrupa-as numa única entidade, ORPHA:861, classificada como síndrome malformativa e incluída no grupo das disostoses mandibulofaciais (ORPHA:155899) [1, 5, 14]. O consenso europeu da ERN CRANIO trata a TCS em conjunto com as síndromes de Nager e de Miller sob a designação de síndromes de disostose facial (FDS, facial dysostosis syndromes), porque partilham a abordagem multidisciplinar [20].

1.4. Definição das entidades do artigo

A TCS define-se por uma displasia oto-mandibular bilateral e simétrica, com hipoplasia malar, micrognatia, fendas palpebrais oblíquas para baixo, coloboma da pálpebra inferior, microtia e hipoacusia, sem anomalias dos membros e com inteligência normal [5]. A TCS1 corresponde à presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em TCOF1, ou de uma deleção 5q32-q33.1 que inclua TCOF1; a TCS2 a uma variante heterozigótica, ou mais raramente bialélica, em POLR1D; a TCS3 a variantes bialélicas em POLR1C; e a TCS4 a uma variante heterozigótica em POLR1B [1]. As deleções 5q32 que removem TCOF1 juntamente com CAMK2A e outros genes vizinhos produzem TCS com défice intelectual e integram-se na TCS1 como síndrome de genes contíguos [30, 31]. A leucodistrofia hipomielinizante por variantes bialélicas de POLR1C é uma doença alélica sem fenótipo craniofacial do tipo TCS e é tratada na secção 2 e no diagnóstico diferencial [15, 17]. As outras disostoses mandibulofaciais (síndrome de Nager, síndrome de Miller, disostose mandibulofacial com microcefalia, disostose acrofacial tipo Cincinnati) entram apenas como diagnóstico diferencial; as ribossomopatias hematológicas, como a anemia de Diamond-Blackfan, só se referem como contexto biológico [1, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Biogénese ribossómica e crista neural craniana

O esqueleto e o tecido conjuntivo da face derivam do mesênquima produzido pelas células da crista neural craniana, que migram para o primeiro e o segundo arcos faríngeos [1, 32]. Os quatro genes da TCS são expressos na crista neural, os seus produtos colocalizam no nucléolo e participam na transcrição do DNA ribossómico (rDNA) [1, 11]. A RNA polimerase I (Pol I) sintetiza o precursor dos RNA ribossómicos (rRNA) grandes, a Pol II os RNA mensageiros e a Pol III os RNA de transferência (tRNA) e o rRNA 5S [32]. O pré-rRNA 47S/45S transcrito pela Pol I é processado em rRNA 18S, 5.8S e 28S; a treacle interage com o fator de ligação a montante (UBF, upstream binding factor), recruta a Pol I, o UBF e a Nopp140 ao promotor do rDNA e participa na 2′-O-metilação do pré-rRNA [13, 33, 34]. A redução da função de qualquer destes componentes diminui a produção de ribossomas maduros no neuroepitélio e na crista neural [1, 27].

O modelo murino Tcof1+/− mostrou que a haploinsuficiência causa défice de células da crista neural migratórias e malformações craniofaciais graves, e que a treacle é necessária de forma autónoma celular para a formação e a proliferação da crista neural [35]. A apoptose está aumentada nas pregas neurais antes da sua fusão [36]. O défice de biogénese ribossómica estabiliza a proteína p53, que ativa a paragem do ciclo celular mediada pela ciclina G1 e a apoptose neuroepitelial; a inibição genética ou química de p53 previne a apoptose e corrige as anomalias craniofaciais no ratinho, sem restaurar a biogénese ribossómica [37]. O stress oxidativo contribui para o dano do DNA e para a morte das células neuroepiteliais, e a suplementação materna com antioxidantes atenua ou previne as anomalias craniofaciais no ratinho Tcof1+/− [38]. Estes dados explicam a natureza estrutural e não progressiva do fenótipo: trata-se de uma ribossomopatia que se expressa numa linhagem celular e numa janela de desenvolvimento específicas [31]. A treacle tem ainda uma segunda função, dependente da monoubiquitinação pelo complexo BCR(KBTBD8): associada à NOLC1, remodela o programa de tradução a favor do destino de crista neural [31].

Calo et al. (2018) mostraram que as perturbações genéticas associadas à TCS deslocam a helicase DDX21 do nucléolo para o nucleoplasma, inibem o processamento do rRNA e ativam p53; as células da crista neural craniana ficam sensibilizadas à apoptose, e impedir a perda nucleolar de DDX21 corrige a suscetibilidade à apoptose e o fenótipo craniofacial nos modelos estudados; o dano do rDNA tem efeitos seletivos por tecido e dependentes da dose, partilhados com perturbações ribossómicas da anemia de Diamond-Blackfan [6]. Uma pré-publicação de 2026, não revista por pares, propõe que as células da crista neural em transição para a especificação mesenquimatosa são extremamente sensíveis à dose de TCOF1, mas não à dose da própria Pol I, e que TCOF1 depende de potenciadores (enhancers) específicos da crista neural que tamponam as flutuações dos fatores do promotor; o modelo explicaria a origem celular da doença e a predominância de TCOF1 entre as causas [39].

2.2. TCOF1 e a treacle

TCOF1 situa-se em 5q32-q33.1 e tem 27 exões, incluindo os exões 6A (231 pb) e 16A (108 pb), identificados depois da clonagem inicial [33, 40]. A isoforma clássica da treacle é uma fosfoproteína nucleolar de 1411 aminoácidos e cerca de 144 kDa; o transcrito com o exão 6A codifica uma proteína 77 aminoácidos mais longa, e o Antal et al. referem 152 kDa, diferença que reflete a isoforma considerada [33, 40]. O transcrito MANE Select atual, NM_001371623.1, codifica a isoforma de 1489 aminoácidos (NP_001358552.1) [10, 41]. A proteína tem um domínio N-terminal com sinal de exportação nuclear e motivo LisH, um domínio central com 11 repetições ricas em locais de fosforilação pela caseína cinase 2 e pela proteína cinase C, e um domínio C-terminal com vários sinais de localização nuclear (NLS) nos exões 23, 24 e 25 [33, 40]. A treacle transita entre o nucléolo e o citoplasma; a sua diminuição desloca o UBF e inibe a síntese de rRNA; é também componente do complexo NBS1 e participa na resposta ao dano do DNA [33]. O mecanismo da doença é a perda de função por haploinsuficiência [1, 4].

2.3. POLR1D, POLR1C e POLR1B

POLR1D (13q12.2; 3 exões) codifica a RPAC2 (AC19), subunidade partilhada pelas Pol I e Pol III; a Pol III transcreve o rRNA 5S, os tRNA, pequenos RNA nucleares e microRNA [31, 33]. Em levedura, as mutações associadas à TCS desestabilizam a integridade dos complexos Pol I e Pol III [42]. A variante heterozigótica atua por haploinsuficiência (forma AD) e a perda de função bialélica produz a forma AR, num mecanismo dependente da dose; o ClinGen atribui a POLR1D a pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) [11, 31]. O doente índice com POLR1D homozigótico estudado por Schaefer et al. tinha redução de 50% do mRNA de TCOF1, sinal de interdependência entre os componentes da via [28].

POLR1C (6p21.1; 9 exões) codifica a RPAC1 (AC40), subunidade do núcleo partilhada pelas Pol I e Pol III, que forma com a RPAC2 um heterodímero e participa na estrutura que fecha a fenda de ligação ao DNA [31, 33]. Na TCS3, o mecanismo é a depleção funcional bialélica [27, 33]. A interface de heterodimerização entre POLR1D e POLR1C envolve os resíduos 39–112 de POLR1D [41].

POLR1B (2q14.1; 15 exões) codifica a RPA2, a segunda maior subunidade e subunidade exclusiva da Pol I [1, 33]. Os resíduos atingidos, Ser682 e Arg1003, formam pontes de hidrogénio que estabilizam a hélice α Ser682–Gln724, ligada à «hélice ponte» de POLR1A no centro catalítico; o mecanismo proposto é a perda de função [13]. O silenciamento de polr1b no peixe-zebra reproduz um fenótipo craniofacial semelhante à TCS, com défice de rRNA dependente da Pol I, apoptose maciça no neuroepitélio associada a p53 e redução dos derivados da crista neural [13]. Em levedura, as mutações homólogas da TCS4 reduzem o crescimento, acumulam a Pol I na região 5′ do rDNA e aumentam a sensibilidade ao inibidor da Pol I BMH-21 [43].

Fontes da tabela: [1, 12, 13, 26, 31, 33].

2.4. Espetro de variantes de TCOF1

Mais de 200 variantes patogénicas de TCOF1 estão publicadas, na maioria pequenas deleções de 1 a 40 nucleótidos que criam um codão de terminação prematuro e conduzem ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD) ou a uma proteína truncada [40]. Numa revisão sistemática agregada de 50 publicações de 19 países (2000–2025), com 303 entradas de variantes em 275 indivíduos, as variantes de mudança de grelha (frameshift) representaram 66,01%, as nonsense 10,56%, as missense 10,23%, as grandes deleções 2,64% e as variantes de splicing 2,31% [4]. A revisão de Ulhaq et al., com 338 casos de TCOF1 em 43 publicações, encontrou deleções em 66%, substituições em 23%, inserções em 6%, duplicações em 3% e indels em 2%; as grandes deleções corresponderam a 4,4% [40, 44]. Foram propostos hotspots nos exões 10, 15, 16, 23 e 24, que concentram mais de metade das mutações, mas o único hotspot verdadeiro é o exão 24, com 17,75% das variantes [40, 44].

A variante recorrente mais conhecida é uma deleção de 5 pb no exão 24. Na nomenclatura histórica, ainda usada pelo GeneReviews, escreve-se NM_001135243.2:c.4369_4373del p.(Lys1457GlufsTer12), e em descrições mais antigas «c.4135delGAAAA»; no transcrito MANE corresponde a NM_001371623.1:c.4372_4376del, NP_001358552.1:p.(Lys1458GlufsTer12), com a coordenada genómica NC_000005.10:g.150398380_150398384del, confirmada como idêntica nas duas descrições pelo VariantValidator [1, 10, 40]. A diferença de três nucleótidos e de um aminoácido resulta apenas da escolha do transcrito; o transcrito NM_000356.4, da isoforma de 1411 aminoácidos, não comporta a posição c.4369 [10]. A variante representa 25% das variantes do exão 24 na revisão de Ulhaq et al.; o Oxford Desk Reference indica que cerca de 17% dos doentes têm uma deleção de 5 nucleótidos na extremidade 3′ do gene, e Teber et al. não a encontraram em 28 mutações da sua série alemã [40, 45, 46]. A deleção foi descrita pela primeira vez numa família africana na coorte sul-africana de 2026 (registo ClinVar SCV000597428.1) [11].

As descrições proteicas publicadas em quatro artigos recentes divergem da normalização pelo VariantValidator, que prevalece na tabela; as variantes da série húngara foram descritas nos transcritos não MANE NM_001135243 (TCOF1) e NM_001374407 (POLR1D) e reproduzem-se com o transcrito do artigo: TCOF1 NM_001135243.2:c.1371_1372insT p.(Lys458*), NM_001135243.2:c.2103_2106del p.(Ser701Argfs*9) e NM_001135243.2:c.4369_4373del, e POLR1D NM_001374407.1:c.295G>C p.(Gly99Arg); no transcrito MANE correspondem a NM_001371623.1:c.1371_1372insT p.(Lys458Ter), NM_001371623.1:c.2103_2106del p.(Ser701ArgfsTer9), NM_001371623.1:c.4372_4376del p.(Lys1458GlufsTer12) e NM_015972.4:c.295G>C p.(Gly99Arg), esta classificada como variante de significado incerto (VUS) [10, 40].

2.5. Variantes de POLR1D, POLR1C e POLR1B

Os hotspots descritos situam-se no exão 3 de POLR1D, no exão 8 de POLR1C e no exão 15 de POLR1B [44]. Até 2019 estavam publicadas cinco famílias com herança AR por POLR1D ou POLR1C; Ghesh et al. acrescentaram duas irmãs com TCS ligeira e variantes heterozigóticas compostas de POLR1C [49]. Dauwerse et al. identificaram cinco variantes missense de POLR1C em três doentes com TCS [1, 27]. Em POLR1B, todas as variantes patogénicas relatadas até 2021 se agrupavam em dois resíduos, Ser682 e Arg1003; a p.(Arg1003Cys) é recorrente, e os quatro doentes com esta variante descritos por Enomoto et al. tinham atresia do canal auditivo externo e microtia [13, 48].

2.6. Deleções, variantes estruturais e variantes não codificantes

As deleções de TCOF1 vão de um único exão (exão 3, 3,367 kb) ao gene inteiro [1, 33]. Bowman et al. estudaram 182 doentes com diagnóstico clínico de TCS: 92 (50,5%) tinham variante de sequência de TCOF1 (57% de mudança de grelha ou do codão de iniciação, 23% nonsense, 16% de splicing e 4% missense) e 5,2% tinham uma deleção intragénica, o que sugere que a sua frequência está subestimada nas séries baseadas só em sequenciação [1, 6, 50]. Deleções 5q32 que englobam TCOF1 e CAMK2A, por vezes com SLC6A7, causam TCS com défice intelectual; na série francesa, 2 dos doentes atípicos com défice intelectual ou microcefalia tinham este tipo de deleção [12, 30, 31]. Foi descrita a maior inserção, c.484_668ins185bp no exão 5 (designação publicada, sem sequência inserida especificada), em gémeas [33]. Em 2026, a combinação de sequenciação de RNA de fibroblastos (análise de outliers de expressão), mapeamento ótico do genoma e sequenciação de leitura longa de DNA e RNA identificou uma inserção de 3396 pb no intrão 17 de TCOF1, um retrotransposão SVA (SINE-VNTR-Alu) híbrido dos subtipos C e E; o elemento é parcialmente exonizado (cerca de 750 pb), gera transcritos com mudança de grelha sujeitos a NMD e desvia a expressão para uma isoforma curta sem sinal de localização nucleolar, com razão entre isoformas longa e curta de 5:19 no alelo mutado e de 29:1 no alelo normal [29].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

A TCS por TCOF1 tende a ser mais grave do que a causada pelos genes POLR1, embora os dados sejam limitados; a atresia do canal auditivo externo, as fendas oblíquas para baixo e o coloboma da pálpebra inferior são mais frequentes na TCS por TCOF1 [1, 44]. Dentro de TCOF1, as duplicações associam-se a apresentações mais ligeiras, a deleção de 5 pb do exão 24 a maior gravidade do que outras variantes do mesmo exão, e as variantes do exão 15 a frequência significativamente menor de microtia, surdez de condução e atresia do canal [1, 44]. Ulhaq et al. descreveram maior gravidade em doentes asiáticos com variantes de TCOF1 do que com variantes POLR1 [44]. Na revisão agregada de 2026, as variantes truncantes concentraram-se nos exões 11 a 24, as mudanças de grelha dos exões 23–24 e as deleções dos exões 2–7 foram mais frequentes entre os casos graves, mas mudanças de grelha precoces e deleções 5′ também produziram fenótipos graves, pelo que a posição da variante não prediz a gravidade num indivíduo [4]. A série francesa de 146 doentes não encontrou correlação genótipo-fenótipo, tal como a coorte brasileira de 2000 [12, 26].

2.8. Penetrância, expressividade, mosaicismo e modificadores

A penetrância é elevada, mas há penetrância reduzida documentada em TCOF1 e em POLR1D, sobretudo com a deleção recorrente do exão 24 [1, 40, 51]. Numa família húngara, a variante c.4369_4373del (nomenclatura histórica) foi transmitida por várias portadoras assintomáticas a dois primos em segundo grau afetados, e a variante POLR1D c.295G>C foi herdada de uma mãe sem sinais [40]. A expressividade é muito variável, inclusive dentro da mesma família: alguns portadores têm traços tão discretos que não são diagnosticados, e outros têm obstrução da via aérea com risco de vida [1, 2, 52]. A aparente antecipação observada em famílias brasileiras deveu-se a viés de averiguação [26]. Duas irmãs huteritas com pais não afetados, descritas em 1985 como possível forma recessiva, tinham afinal uma deleção heterozigótica de 4 pb de TCOF1 também presente no pai não afetado, exemplo de penetrância incompleta [6].

O mosaicismo parental confirmou-se ou foi fortemente suspeito em 6 de 275 indivíduos (2,18%) da revisão agregada de 2026, sobretudo paterno; em todos, a descendência teve TCS moderada a grave [4]. Na família 2 desse estudo, o pai clinicamente não afetado tinha a variante c.3054_3060dup em cerca de 10,84% das leituras no sangue e 8,74% no sémen, detetada por NGS de alta profundidade [4]. Na TCS4, um pai com dismorfia ligeira tinha mosaicismo de cerca de 16% para POLR1B p.(Arg1003Ser) [13]. Em 10 casos esporádicos com origem parental determinada, a mutação era paterna em 7 e materna em 3, sem efeito detetável da idade parental; Li et al. citam que até 80% das mutações de novo surgem no haplótipo paterno [4, 6, 53].

A variabilidade é modulada por fatores para além da variante. Em ratinhos Tcof1+/− de diferentes fundos genéticos, a combinação dos níveis endógenos de treacle e de espécies reativas de oxigénio (ROS) correlaciona-se com a gravidade; o genótipo determina a forma craniofacial e o estado redox o tamanho dos ossos [54].

2.9. Doença alélica: leucodistrofia hipomielinizante por POLR1C

Variantes bialélicas diferentes de POLR1C causam uma doença distinta, a leucodistrofia hipomielinizante 11, do espetro da leucodistrofia relacionada com POLR3 [15, 31]. O quadro inclui ataxia cerebelosa, distonia, espasticidade, dentição anómala, hipogonadismo hipogonadotrófico, baixa estatura em cerca de metade dos doentes, por vezes com défice de hormona de crescimento, e miopia grave progressiva, com ressonância magnética (RM) de padrão hipomielinizante e preservação relativa de estruturas específicas [31, 32]. POLR1C responde por cerca de 5% dos casos de leucodistrofia relacionada com POLR3 e testa-se quando POLR3A e POLR3B são negativos [15]. Thiffault et al. descreveram oito casos e demonstraram que as variantes da leucodistrofia, como NM_203290.4:c.95A>T p.(Asn32Ile) e NM_203290.4:c.221A>G p.(Asn74Ser), comprometem a montagem e a importação nuclear da Pol III, mas não da Pol I, com menor ligação aos genes-alvo da Pol III; as variantes da TCS não têm este efeito [15, 17]. Os doentes com TCS3 não têm evidência de desmielinização [1]. Uma pré-publicação de 2026 descreveu no peixe-zebra mutante polr1c mielinização reduzida, ativação de Tp53 nos precursores de oligodendrócitos sem apoptose e menor transcrição de rRNA pela Pol I e de alguns tRNA pela Pol III; a inibição de tp53 reduziu a morte celular sem restaurar a mielinização [55]. O ClinGen classificou em 2 de fevereiro de 2026 a relação entre POLR1C e a doença relacionada com POLR1C como definitiva, com herança AR [31]. Não se conhecem outros fenótipos alélicos para variantes germinativas de TCOF1, POLR1B ou POLR1D [1].

2.10. Acionabilidade

O ClinGen não emitiu asserção de acionabilidade (adulto ou pediátrico) para TCOF1 nem para POLR1C; a gestão pediátrica, em particular o planeamento da via aérea neonatal e a habilitação auditiva, é acionável, mas os genes não passaram por esse processo [31].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro geral e variabilidade

A TCS caracteriza-se por hipoplasia bilateral e simétrica dos ossos zigomáticos, da maxila e da mandíbula, com fendas palpebrais oblíquas para baixo, perfil facial convexo e nariz proeminente, alterações palpebrais inferiores, orelhas ausentes, pequenas, malformadas ou rodadas posteriormente, e atresia ou estenose dos canais auditivos [1]. O deslocamento do cabelo para a região pré-auricular e a bochecha é um sinal característico [1, 2]. A gravidade vai de traços quase impercetíveis a hipoplasia mandibular profunda com compromisso ventilatório neonatal fatal, e a variabilidade é ampla dentro da mesma família [2, 4]. Mais de 5000 indivíduos com variante patogénica num dos quatro genes estão identificados [1]. A inteligência é tipicamente normal; o défice intelectual descreve-se em menos de 5% dos casos e deve fazer considerar uma deleção contígua ou outro diagnóstico [1, 2].

As frequências do GeneReviews derivam das séries de Splendore et al., Teber et al. e Vincent et al. A coluna de TCOF1 apresenta os intervalos compilados por Antal et al.

Fontes da tabela: [1, 40]. Nos 70 doentes com TCS1 da série francesa, as frequências foram: fendas descendentes 100%, hipoplasia malar 99%, surdez de condução 91%, hipoplasia mandibular 87%, atresia do canal auditivo externo 72%, microtia 71%, coloboma da pálpebra inferior 65%, assimetria 53%, projeção do cabelo para a bochecha 48%, fenda palatina 22%, estenose ou atresia coanal 14% e malformação cardíaca 12%; as anomalias cerebrais, renais e dos membros foram raras [6, 12]. O resumo do GeneReviews indica hipoacusia de condução em 40%–50%, valor também dado pelo Smith's, enquanto a tabela do mesmo GeneReviews a coloca acima de 75%; as séries com avaliação audiológica sistemática dão 83%–100%; as fontes não explicam a discrepância, que pode depender do método de avaliação e da definição de hipoacusia [1, 2, 19, 40].

3.2. Dados de coortes e o que medem

A revisão agregada de 2026 reuniu 275 indivíduos com variante de TCOF1 (32 fetos ou recém-nascidos; o adulto mais velho com 50 anos): 68 (24,73%) tinham doença grave (pontuação ≥9 nas escalas de Teber e de Vincent), 263 (95,64%) sobreviveram e 12 (4,36%) morreram pouco depois do nascimento por compromisso crítico da via aérea ou tiveram interrupção da gravidez; havia surdez de condução em 200 (72,73%), fenda palatina em 29 e défice intelectual ou do desenvolvimento em 39 [4]. Por resultar de relatos de caso, a amostra sobrerrepresenta fenótipos graves e não estima a história natural de uma população [4]. A coorte multicêntrica de quatro unidades craniofaciais (Roterdão, Londres, Boston e Toronto) estudou 248 doentes (240 confirmados), e a série francesa 146 doentes com estudo molecular [12, 56].

3.3. Olhos e anexos

Na coorte multicêntrica retrospetiva de 194 doentes (Roterdão, Londres, Boston e Toronto), as anomalias oculares primárias estavam presentes em 98,5%: fendas oblíquas para baixo em 93,8%, colobomas da pálpebra inferior em 69,6% e ausência total ou parcial das pestanas inferiores em 42,8%; as anomalias secundárias atingiram 34,5% (epífora 24,2%, queratopatia de exposição 14,4%), o estrabismo 27,3%, os erros refrativos 49,5% e o défice visual 4,6% [1, 57]. Só 49,5% dos doentes tinham sido observados por oftalmologista ou optometrista, e a primeira acuidade visual foi medida em média aos 6,96 anos; não houve associação entre a gravidade facial e o défice visual, e as anomalias oculares estavam presentes mesmo nos casos ligeiros [57]. O coloboma surge como um entalhe em V na junção dos dois terços mediais com o terço lateral da pálpebra inferior [23]. Na série de 24 doentes de Filadélfia (1980–1991), havia perda visual em 37%, ambliopia em 33%, erros refrativos significativos em 58%, anisometropia em 17% e estrabismo em 37%; a perda visual deve-se sobretudo à ambliopia secundária a erros refrativos, anisometropia, estrabismo ou ptose, e a ambliopia foi mais resistente ao tratamento do que o habitual [2, 58]. Outra série citada por Plomp et al. encontrou ausência bilateral dos pontos lacrimais inferiores em 36%, ausência de cílios em 50%, exposição escleral em 50%, erros refrativos em 86% e ausência do tendão cantal lateral em 64% [19]. Na coorte do Children's Hospital of Philadelphia (2009–2023; 50 crianças, seguimento médio de 10,5 anos), as fendas descendentes estavam presentes em 100%, a deficiência de pestanas em 70%, o coloboma em 54% e o erro refrativo significativo em 50%; o coloboma associou-se a queratopatia de exposição (30% contra 4%), e, nos 78 olhos de 39 doentes com acuidade registada, a visão foi boa em 90% [59]. São ocasionais o coloboma da pálpebra superior, a dacriostenose, a microftalmia, a catarata e a ptose [2].

3.4. Ouvido e audição

O ouvido externo e o médio são os mais atingidos e o ouvido interno está relativamente poupado, o que se explica pela origem embriológica dupla destas estruturas; os graus mais altos de microtia associam-se a malformações mais graves do canal e do ouvido médio [1, 60]. Segundo a revisão de Plomp et al., 93%–96% dos doentes têm hipoacusia de condução uni ou bilateral e 7% hipoacusia mista; o grau é moderado (41–55 dB) a moderadamente grave (56–70 dB), este último em até 65% [19]. Na tomografia computorizada (TC), o canal auditivo externo é normal em 0%–15%, estenótico em 28%–31% e atrésico em 54%–72%; os ossículos são hipoplásicos ou anquilosados em 33%–82% ou ausentes em 22%–67%, sobretudo o martelo e a bigorna; o ouvido interno é normal em 78%–100%, a mastoide raramente é pneumatizada e o nervo facial pode ter trajeto aberrante [2, 19]. Numa série chinesa de 14 doentes estudados por TC de alta resolução, havia deslocação do nervo facial em 92,31%, bolbo jugular alto em 61,54%, fossa média baixa em 53,85%, anomalias da janela vestibular em 76,92% e estenose do canal com colesteatoma em 30,77% [61]. A hipoacusia neurossensorial também deve ser rastreada; o Oxford Desk Reference descreve a surdez como mista ou neurossensorial numa das suas entradas, afirmação que contraria as séries com TC e audiometria, nas quais predomina a hipoacusia de condução [19, 23, 62]. Cerca de 95% dos doentes referem défice auditivo e cerca de metade dificuldades de comunicação [19].

3.5. Via aérea e sono

A obstrução da via aérea pode existir desde o parto, por atresia ou estenose coanal ou por micrognatia grave com glossoptose; 12% a 18% dos afetados têm problemas críticos da via aérea ao nascer que exigem intervenção cirúrgica, e a morte neonatal associa-se habitualmente a obstrução da via aérea [1, 2]. A hipoplasia mandibular medida por TC correlaciona-se com a intubação ou traqueostomia neonatal (r=0,519), com a necessidade de sonda nasogástrica ou gastrostomia (r=0,355) e com a fenda labial ou palatina (r=0,349) [63]. A obstrução é multinível, do septo nasal à traqueia, e mais marcada na orofaringe e hipofaringe [64]. Na coorte holandesa de 35 doentes estudados com polissonografia ambulatória, a prevalência de SAOS foi de 46% (54% nas crianças, 41% nos adultos) [64]. No estudo nacional norueguês, todos os indivíduos com 5 ou mais anos tinham respiração perturbada no sono e 18 de 19 cumpriam critérios de SAOS; o ressonar referido não previu a SAOS, e a gravidade fenotípica não se associou à gravidade da SAOS [65]. Os três estudos revistos por Plomp et al. deram prevalências de 25%, 95% e 46%, com SAOS grave em 25%–41% e sem evidência de diminuição com a idade [19]. Uma revisão narrativa de 2025 estimou a prevalência em cerca de 70% e descreveu agravamento com a idade associado à gravidade da hipoplasia mandibular [66]. A diferença entre estudos reflete critérios de diagnóstico, idades e métodos (ambulatório ou laboratorial). Em 15 adolescentes e adultos noruegueses, havia sono obstrutivo em 87%, e o tempo acordado após adormecer, o ressonar e a saturação média associaram-se a pior qualidade de vida relacionada com a saúde [67].

3.6. Alimentação, cavidade oral, glândulas salivares e dentes

A micro/retrognatia afeta as articulações temporomandibulares (ATM) e os músculos mastigadores; a fenda palatina é tipicamente em U, no contexto de sequência de Robin, e os problemas de mastigação e deglutição são frequentes [1]. A revisão de Plomp et al. reuniu abertura reduzida da boca em 63%, má oclusão em 94%, hipofaringe estreita em 84%, dificuldades alimentares referidas em 68% e mucosa oral seca em 42%; a fenda palatina ocorre em cerca de 23% [19]. Na série norueguesa de 21 doentes, a ecografia mostrou glândulas salivares patológicas em cerca de 48% (displasia 29%, aplasia 19%), e quase todos tinham secreção salivar baixa, sem correlação com a xerostomia referida [68]. Em 19 indivíduos dos 5 aos 74 anos, todos tinham disfunção orofacial em pelo menos dois domínios, correlacionada com a gravidade, e uma necessidade ortodôntica elevada [69]. No Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo (HRAC-USP, Bauru), 60% de 15 doentes não tratados ortodonticamente tinham anomalias dentárias (agenesia 33,3%, sobretudo dos segundos pré-molares inferiores; opacidades do esmalte 20%; erupção ectópica dos primeiros molares superiores 13,3%), e 66,7% tinham malformações orais associadas [70]. A má oclusão é de classe II de Angle com mordida aberta anterior [1]. No mesmo centro brasileiro, a força de mordida foi de 108,87 N nas crianças com TCS contra 343,97 N nos controlos e de 233,28 N nos adultos contra 412,07 N, e a capacidade de trituração estava comprometida nas crianças mas não nos adultos [71].

3.7. Nariz, crânio e outras estruturas craniofaciais

O nariz apresenta bossa dorsal (73%), desvio externo (até 55%), ponta bífida ou bulbosa (55%) e desvio septal (82%); a atresia das coanas foi descrita em 11% num estudo [19]. A craniossinostose não faz parte da TCS, mas o crânio pode ter braquicefalia com estreitamento bitemporal; descrevem-se também hipertelorismo, palato ogival e macrostomia [1]. A hipoplasia orbitozigomática correlaciona-se com a gravidade das fendas descendentes (r=0,461), do ectrópio, da ptose e das alterações das pestanas [63].

3.8. Manifestações extracraniofaciais

Na coorte de 248 doentes de quatro unidades craniofaciais, 61 (25,4%) tinham pelo menos uma anomalia extracraniofacial: vertebrais em 32, cardíacas em 13, do aparelho reprodutor em 11, do sistema nervoso central em 7 e dos membros em 7; a frequência tendeu a aumentar com a gravidade [56]. As anomalias da coluna atingem cerca de 10% (escoliose, espinha bífida oculta), e descrevem-se pectus excavatum ou carinatum e pé plano [1]. Na série francesa, 7 de 92 doentes com TCOF1 (8%) tinham cardiopatia congénita; os defeitos descritos são a comunicação interauricular (CIA), a comunicação interventricular (CIV), a persistência do canal arterial (PCA) e o foramen ovale patente, e raramente a miocardiopatia hipertrófica [1, 12]. Estão descritas estenose pilórica, atresia esofágica e um caso de pseudo-obstrução intestinal crónica com plexo mientérico aumentado [1, 72]. As anomalias renais são raras (hidronefrose bilateral congénita, sistema coletor duplicado); o Oxford Desk Reference afirma que não se encontram na TCS, mas a coorte de Beaumont et al. descreveu-as [1, 45, 56]. As anomalias dos membros (sindactilia dos dedos dos pés, polegares hipoplásicos, fusão do carpo) são raras e devem fazer reconsiderar o diagnóstico [1].

3.9. Desenvolvimento, fala e cognição

A fala é de má qualidade em cerca de 60% das crianças, pela hipoacusia e pelos defeitos estruturais [33]. Os erros de fala associam-se à má oclusão (cerca de 60%), à incompetência palatofaríngea (30%) e à hipoacusia (50%), com hipernasalidade, hiponasalidade ou ressonância mista [19]. O consenso europeu não encontrou associação causal direta entre a base genética e défices cognitivos, mas reconhece risco de défices adquiridos por défice visual e auditivo, problemas de fala, hipoxia episódica, fragmentação do sono e refluxo [20]. O défice intelectual sem microcefalia é pouco comum e ocorre sobretudo após compromisso neonatal da via aérea ou com microdeleções que englobam TCOF1 e genes vizinhos [12, 73]. Na série húngara, um doente com uma variante truncante de novo de TCOF1 e fenótipo craniofacial ligeiro tinha atraso do desenvolvimento, défice intelectual moderado e ausência de fala [40].

3.10. Particularidades por gene

O fenótipo craniofacial da TCS4 por POLR1B é semelhante ao dos outros genes, com hipoplasia malar e mandibular bilateral, microtia, coloboma e fendas descendentes, embora com poucos doentes descritos [13]. Nos 6 doentes de Sanchez et al., todos tinham fendas descendentes e hipoplasia malar, 3 tinham fenda palatina e 2 atresia coanal; no período neonatal, 5 precisaram de alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia e 3 de intubação ou traqueostomia [9]. Nos 7 doentes com TCS2 da série francesa, todos tinham hipoplasia mandibular, 6 fendas descendentes e/ou hipoplasia malar e 5 surdez de condução; 1 em 6 tinha fenda palatina e 1 em 6 malformação raquidiana, e nenhum tinha as anomalias raras descritas na TCS1, o que pode refletir o tamanho da amostra [7]. As formas AR por POLR1C ou POLR1D têm sido descritas com gravidade variável, incluindo fenótipos ligeiros em irmãs heterozigóticas compostas para POLR1C [28, 49]. Os heterozigotos para POLR1D c.163C>G não têm achados [1]. Na coorte sul-africana, a variante POLR1D homozigótica c.261del causou TCS, e uma família mexicana com POLR1D c.294_295del mostrou herança AD em três gerações [11, 41].

3.11. História natural e doença tratada

A gravidade das deformidades não aumenta com a idade, segundo Marszałek-Kruk et al., mas a SAOS pode agravar-se com o crescimento e recidivar após cirurgia [20, 33, 66]. Na base de dados neonatal dos hospitais pediátricos americanos (2010–2023), os 103 lactentes com TCS internados em unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) tiveram mais traqueostomias (54% contra 11%) e gastrostomias (67% contra 35%) e menos distração mandibular (9,7% contra 28,2%) do que 4210 lactentes com micrognatia de outras causas, com mortalidade hospitalar de 1,9% contra 7,2% e internamento médio de 47,5 dias [74]. Estes valores descrevem doentes tratados em centros terciários e não a história natural. Com gestão adequada da via aérea, a esperança de vida aproxima-se da população geral [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge perante micrognatia, anomalias auriculares (pavilhões pequenos ou hiperecogénicos), fenda palatina, osso nasal ausente ou hipoplásico, suspeita de glossoptose, deglutição fetal anómala e polidrâmnios, este último nos casos graves [1, 2, 4, 75]. A micrognatia muito grave pode ser visível a partir das 12–14 semanas [23]. Os fetos ligeiramente afetados podem não ser detetados: num caso da série de Li et al., as ecografias das 20 e das 30 semanas foram normais e o recém-nascido precisou de traqueostomia [1, 4]. A atresia do canal auditivo externo raramente é captada in utero [4]. A deteção pré-natal deve levar à referenciação para uma unidade obstétrica especializada, pelo risco respiratório no parto, e dos pais para consulta de genética e equipa multidisciplinar [20]. Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a TCS; o rastreio auditivo neonatal universal pode identificar a hipoacusia [1].

4.2. Recém-nascido e lactente

O recém-nascido com hipoplasia malar e mandibular simétrica, fendas palpebrais descendentes, coloboma ou entalhe da pálpebra inferior e microtia bilateral tem um fenótipo reconhecível [1]. Os sinais de urgência são a dificuldade respiratória por hipoplasia mandibular e glossoptose, por vezes com laringomalácia associada, a apneia, a cianose durante a alimentação e os episódios de engasgamento [47, 76]. Durante o exame da criança com compromisso respiratório não se deve alterar a posição da cabeça e do pescoço, e a oximetria deve ser contínua [23]. Na UCIN, mais de metade dos lactentes com TCS precisam de traqueostomia e dois terços de gastrostomia [74]. Quando o diagnóstico não foi feito antes do parto, a morte neonatal por compromisso respiratório pode ocorrer pouco depois do nascimento [4].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Na criança mais velha e no adulto, a suspeita apoia-se na combinação de hipoacusia de condução bilateral com malformação do pavilhão e do canal, hipoplasia malar, fendas descendentes e ausência de pestanas no terço lateral da pálpebra inferior [1, 45]. O ressonar, as pausas respiratórias no sono, a sonolência diurna e a má progressão ponderal sugerem SAOS, que deve ser procurada mesmo sem queixas, porque o ressonar referido não a prediz [20, 65]. Muitos adultos ligeiramente afetados só são identificados quando nasce um filho mais grave; os pais de um probando devem ser examinados com atenção a dismorfias subtis, incluindo hipoplasia zigomática visível apenas em radiografia [1, 4, 13].

4.4. Sinais que apontam para outro diagnóstico

Microcefalia, défice intelectual, anomalias dos membros, assimetria facial marcada, atresia esofágica ou anomalias renais devem levar a considerar outra doença ou uma deleção contígua: disostose mandibulofacial com microcefalia (EFTUD2), deleção 5q32 com CAMK2A, síndromes de Nager ou de Miller, ou microssomia craniofacial [1, 11, 12]. A hipoacusia neurossensorial congénita isolada, com alterações da pigmentação, orienta para outros grupos de surdez sindrómica, como as síndromes de Waardenburg [62]. A tríade de micrognatia, fenda palatina e obstrução da via aérea sem hipoplasia malar nem coloboma corresponde à sequência de Robin [23].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há critérios diagnósticos clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico clínico assenta em anomalias bilaterais e simétricas: fendas palpebrais oblíquas para baixo, hipoplasia zigomática e mandibular e hipoacusia de condução [1]. Os achados sugestivos são o coloboma ou entalhe da pálpebra inferior, as pestanas inferiores e os canalículos lacrimais escassos ou ausentes, a hipoplasia malar por hipoplasia do arco zigomático e dos rebordos orbitários laterais, a hipoplasia mandibular, o deslocamento pré-auricular do cabelo e a hipoacusia de condução por anquilose, hipoplasia ou ausência dos ossículos [1]. Membros anómalos, microcefalia e défice intelectual são raros na TCS e devem levar a considerar outras doenças [1]. O diagnóstico confirma-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em TCOF1, POLR1D ou POLR1B, de variantes bialélicas em POLR1C ou, raramente, em POLR1D, ou de uma deleção heterozigótica 5q32-q33.1 que inclua TCOF1; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1].

5.2. Imagem

A hipoplasia ou aplasia (descontinuidade) do arco zigomático vê-se na radiografia occipitomentoniana (incidência de Waters), e a retrognatia na ortopantomografia; antes do teste molecular, o exame clínico e radiológico bastava para o diagnóstico mesmo nos menos afetados [1, 2]. Quando se identifica hipoacusia de condução antes dos 6 meses, o GeneReviews recomenda TC craniofacial com cortes axiais e coronais para avaliar a anatomia da cabeça e do pescoço, do canal, do ouvido médio e do interno [1]. O consenso europeu recomenda análise tridimensional (fotogrametria 3D, RM ou TC) na avaliação craniofacial, TC 3D do arco zigomático e da ATM quando há limitação da abertura da boca ou se planeia reconstrução, e TC dos temporais antes de cirurgia do ouvido; Plomp et al. recomendam TC para avaliar as malformações do ouvido médio e a espessura do osso temporal antes de um implante osteoancorado [19, 20].

5.3. Teste genético

O consenso europeu recomenda referenciar todo o doente com suspeita a um geneticista clínico e escolher o teste conforme o fenótipo e a história familiar, com consentimento: painel dirigido por NGS com TCOF1, POLR1B, POLR1C, POLR1D, SF3B4 e DHODH, incluindo painel in silico em plataforma de exoma ou genoma, ou estudo de RNA em casos selecionados, quando o fenótipo é sugestivo; exoma ou genoma quando o fenótipo é atípico ou não houve confirmação com análises antigas; painel multigénico, exoma ou genoma quando existem outras características [20]. O GeneReviews propõe duas estratégias: testes seriados, começando pela sequenciação de TCOF1, seguida de POLR1B, POLR1C e POLR1D, e depois análise dirigida de deleções e duplicações de TCOF1 e POLR1D; ou, em alternativa, um painel multigénico que inclua os quatro genes e os genes do diferencial, o que maximiza o rendimento e limita as VUS e os achados sem relação com o fenótipo [1]. O CMA deve considerar-se se a TCS se acompanha de défice intelectual, para detetar deleções que incluam TCOF1 e genes vizinhos [1, 30]. Na série francesa, a estratégia incluiu TCOF1, POLR1D, POLR1C e EFTUD2, e os doentes atípicos com défice intelectual ou microcefalia tinham variantes de EFTUD2 ou deleções 5q32 [12].

Fonte da tabela: [1]. Estes valores são proporções das variantes publicadas detetáveis por cada método, calculadas a partir da Human Gene Mutation Database (HGMD), e não a sensibilidade clínica do teste; a série de Bowman et al., com 5% de grandes deleções de TCOF1, mostra que as deleções podem estar subestimadas [1, 50].

5.4. Rendimento diagnóstico

A coorte brasileira obteve variante de TCOF1 em 26 de 28 famílias (93%) [26]. Numa série de 182 doentes com diagnóstico clínico consistente com TCS, a sequenciação identificou variante de TCOF1 em 50,5% e uma deleção intragénica em 5,2% [6, 50]. Teber et al. identificaram variantes de TCOF1 em 28 de 36 doentes (78%) com diagnóstico clínico inequívoco, e quatro pais clinicamente não afetados eram heterozigóticos [6, 46]. Na série francesa de 146 doentes, o diagnóstico molecular foi de 63% para TCOF1, 6% para POLR1D e 0 para POLR1C; o exoma posterior identificou POLR1B em 2 de 146 doentes (1,3%), e 6 (4%) com fenótipo típico ficaram sem defeito molecular [12, 13]. Na coorte sul-africana de 10 doentes (2017–2021), um painel com TCOF1, POLR1C e POLR1D deu diagnóstico em 6 (60%), cinco deles com variantes novas; o painel não analisava CNV nem intrões profundos e não incluía POLR1B [11]. Em três famílias mexicanas, o exoma com cerca de 100× de cobertura deu diagnóstico em 10 de 11 doentes (90,9%) [41].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a TCS. A sequenciação de exoma e os painéis não detetam variantes estruturais em regiões reguladoras não codificantes, intrões profundos ou inserções de elementos transponíveis [29, 40]. A análise dirigida de deleções e duplicações pode não definir os pontos de quebra de grandes deleções nem detetar deleções de genes adjacentes [1]. A deteção de CNV a partir de dados de exoma é indireta: numa família mexicana, uma possível deleção heterozigótica dos exões 1–2 de POLR1C, inferida pela profundidade de leitura (cobertura normalizada de cerca de 0,46), não foi validada e seria insuficiente num gene de herança AR [41]. A sequenciação de Sanger não deteta o mosaicismo parental de baixo nível; a NGS de alta profundidade e a análise de outros tecidos, incluindo sémen, são necessárias quando se procura mosaicismo [4]. Nos casos típicos sem diagnóstico, a sequenciação de RNA, o mapeamento ótico e a sequenciação de leitura longa podem identificar variantes intrónicas profundas [29]. As validações por Sanger devem dirigir-se a regiões de baixa qualidade, como homopolímeros e zonas de baixa profundidade [11].

5.6. Interpretação e conteúdo do relatório

As variantes classificam-se segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência MANE Select: NM_001371623.1 para TCOF1, NM_015972.4 para POLR1D, NM_203290.4 para POLR1C, NM_019014.6 para POLR1B), a descrição segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) a nível de cDNA e de proteína, a zigosidade e a classe [10]. Como a nomenclatura histórica de TCOF1 usa NM_001135243, a mesma variante pode aparecer com números diferentes em relatórios e artigos, e a comparação deve fazer-se pela coordenada genómica [10]. Para POLR1D, a interpretação de uma variante heterozigótica exige ponderar a zigosidade, o tipo de variante, a segregação, a frequência populacional e a concordância fenotípica, porque a mesma via produz formas AD e AR [11]. Exemplos de aplicação dos critérios: TCOF1 c.3183G>C, último nucleótido de um exão, com ganho de dador previsto pelo SpliceAI de 0,89, foi classificada como provavelmente patogénica (PVS1_Supporting, PM6, PM2, PP3); TCOF1 c.1371_1372insT de novo como patogénica (PVS1, PM2, PS2); POLR1D c.295G>C, herdada de mãe assintomática, como VUS (PM2, PP3) [11, 40]. O estudo de segregação nos pais é essencial para distinguir variantes de novo, herdadas de um progenitor ligeiramente afetado ou com penetrância reduzida, e mosaicismo [1, 4].

5.7. Ferramentas de análise facial

O algoritmo de aprendizagem profunda Face2Gene, aplicado a 127 imagens públicas de TCS (81 de indivíduos brancos, 23 chineses e 23 indianos), atingiu exatidão diagnóstica de 93,7%, com menor confiança nos indivíduos asiáticos e menor prevalência de hipoplasia malar nos indianos; é um instrumento adjuvante [77].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o teste pré-natal dirigido em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis, mas a variante não prediz as malformações nem a gravidade, e a penetrância reduzida deve ser considerada, sobretudo com a deleção recorrente do exão 24 [1, 4]. O DNA fetal livre em circulação não é diagnóstico, e qualquer decisão exige teste invasivo confirmatório [4]. Sem diagnóstico molecular na família, o diagnóstico pré-natal e o PGT são impossíveis e a vigilância faz-se por ecografias detalhadas [20]. A ecografia 3D melhora a deteção da hipoplasia mandibular e das malformações auriculares e ajuda a distinguir a TCS da sequência de Robin e de outras disostoses acrofaciais, como no caso brasileiro diagnosticado às 33 semanas por Pereira et al., confirmado após o nascimento por TC e anatomia patológica [4, 78]. A avaliação quantitativa da micrognatia (ângulo facial inferior) não é uniforme entre centros [4]. Num feto chinês de pais não consanguíneos, a ecografia das 22+1 semanas mostrou micro-retrognatia com ângulo facial inferior de cerca de 45° e pavilhões em «C»; a RM fetal às 24+1 semanas confirmou micro-retrognatia, glossoptose e faringe estreita, com canais auditivos externos não visualizados e cavidade do ouvido médio pequena; o exoma em trio no líquido amniótico, às 26+5 semanas, identificou a variante de novo POLR1D NM_015972.4:c.294_295del p.(Gly99ProfsTer3), a mesma descrição normalizada da família mexicana com herança AD; a família optou pela interrupção, e o estudo do sémen paterno não mostrou mosaicismo [41, 79]. Na tabela de 15 casos com dados pré-natais compilada por Li et al. (2007–2025; China, EUA, Grécia e Taiwan), houve interrupção da gravidez em 6 (40%), e os achados incluíram polidrâmnios, micrognatia, microtia, pavilhões hiperecogénicos, fenda palatina, osso nasal ausente e suspeita de glossoptose; uma microdeleção 5q32 foi identificada por microarray às 28 semanas [4]. A suspeita ecográfica deve conduzir a teste molecular dirigido, de preferência em trio [4].

5.9. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [1, 15, 23, 30, 45, 62, 73, 80–86].

6.2. Disostose mandibulofacial com microcefalia

A MFDM é o principal diferencial molecular dos casos com défice intelectual. Combina hipoplasia malar e mandibular, microcefalia congénita ou pós-natal, défice intelectual ligeiro a grave, malformações do ouvido externo e hipoacusia tipicamente de condução; em 25%–35% há cardiopatia, anomalias do polegar, atresia esofágica, baixa estatura, anomalias vertebrais ou epilepsia [73]. O Smith's descreve hipoacusia de condução em 50%, neurossensorial em 10% e mista em 25%, atraso de mielinização em metade dos doentes, marcha e primeira palavra aos 26 meses em média e aquisição de fala em apenas 50% [80]. A atresia esofágica atinge 27% segundo o Oxford Desk Reference e cerca de 34% na tabela do GeneReviews [1, 45]. Ao contrário da TCS, as fendas palpebrais não são consistentemente descendentes, e a fenda palatina é mediana; a microcefalia pode recuperar na idade adulta, o que exige atenção ao perímetro cefálico registado na infância [45, 73]. Estão publicados pelo menos 126 casos com variante de EFTUD2; 75% são de novo, 19% herdados de um progenitor afetado e foi documentado mosaicismo germinativo em 6% [73, 80]. Na TCS, as malformações cardíacas e esofágicas não fazem parte do quadro clássico, e o perímetro cefálico é habitualmente normal [73].

6.3. Disostoses acrofaciais de Nager e de Miller

A síndrome de Nager tem a face mais próxima da TCS: hipoplasia malar em 97%, fendas descendentes em 92%, micrognatia em 89%, ausência parcial de pestanas inferiores em 81%, fenda palatina em 65%, anomalia auricular em 93% e surdez de condução geralmente bilateral em 88% [82]. O que a distingue são os defeitos dos membros superiores, presentes em todos os doentes, tipicamente pré-axiais [82, 87]. A gravidade neonatal é superior à da TCS: na base de dados neonatal americana, os 11 lactentes com Nager tiveram índice de Apgar mediano de 2 e 6, intubação ao nascer em 91%, traqueostomia em 72,7% e mortalidade de 27,3%, contra 1,9% na TCS [74]. A disostose acrofacial de Rodríguez representa o extremo grave do espetro, com aplasia do perónio nos casos letais [82, 83]. SF3B4, componente do spliceossoma, explica cerca de 60% dos casos; a prevalência ao nascer na Finlândia foi estimada em 0,3/100 000 [45, 85].

A síndrome de Miller associa a face de tipo TCS com coloboma inferior a deficiência pós-axial dos quatro membros, com ausência do 5.º dedo e hipoplasia cubital; a inteligência é geralmente normal, há défice auditivo em cerca de 20%, e o ectrópio e a assimetria facial agravam-se com a idade [45, 81]. É AR, por variantes bialélicas de DHODH, gene da di-hidro-orotato desidrogenase da síntese de novo de pirimidinas, e foi o primeiro exemplo de doença mendeliana rara cujo gene se identificou por sequenciação de exoma [45, 81]. O di-hidro-orotato acumula-se no plasma e na urina e é mensurável em gota de sangue seco por cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem, o que permite um rastreio bioquímico; num rapaz de 4 anos com di-hidro-orotato plasmático de 3,5 µmol/L (referência <0,5), a uridina oral (100 mg/kg/dia) durante 3 meses reduziu o di-hidro-orotato plasmático sem melhorar o comportamento, uso que não tem autorização para esta indicação [88]. A colestase neonatal pode evoluir para doença hepática persistente [81]. Estão descritos cerca de 30 a 40 casos [20, 86].

6.4. Outras ribossomopatias e a via da Pol I

A disostose acrofacial tipo Cincinnati, por variantes heterozigóticas de POLR1A, partilha a disostose mandibulofacial, a micrognatia, o coloboma palpebral, as fendas e a microtia, mas associa alterações do neurodesenvolvimento, cardiopatia e defeitos dos membros com fémures encurvados [1, 32, 89]. O modelo polr1a no peixe-zebra reproduz o fenótipo da TCS [13]. Um relato de 2025 com a variante POLR1A NM_015425.6:c.1488G>T p.(Met496Ile) e sobreposição com várias síndromes craniofaciais propôs um espetro de doenças relacionadas com a Pol I [90]. A anemia de Diamond-Blackfan com disostose mandibulofacial (RPS28, TSR2) distingue-se pela anemia macrocítica; cerca de um terço dos doentes com DBA tem anomalias craniofaciais [1, 73]. Uma análise transcriptómica no peixe-zebra encontrou 17 genes diferencialmente expressos partilhados entre os mutantes polr1c e sf3b4, maioritariamente no mesmo sentido, sugerindo vias a jusante comuns entre a TCS e a síndrome de Nager [91].

6.5. Microssomia craniofacial e sequência de Robin

A microssomia craniofacial (espetro óculo-aurículo-vertebral) é maioritariamente unilateral e, quando bilateral, assimétrica; o coloboma, quando existe, é da pálpebra superior, e o dermoide epibulbar e as anomalias vertebrais são sugestivos [23, 45, 92]. A assimetria facial está presente em cerca de 65% dos doentes com microssomia e em 58% dos com MFDM [73]. A simetria e o coloboma do terço lateral da pálpebra inferior apontam para a TCS [92]. Variantes de FOXI3 explicaram 3,1% de 670 indivíduos com microssomia, e SF3B2 cerca de 3% dos casos sem história familiar e 25% dos familiares [1].

A sequência de Robin define-se pela tríade de micrognatia, fenda palatina em U e obstrução da via aérea superior [23]. Na série de 74 doentes de van den Elzen et al., dois terços eram isolados, e entre os sindrómicos a síndrome de Stickler representou 34% e a deleção 22q11.2 11%; noutra série, menos de 20% eram isolados [23]. Na deformação, o crescimento mandibular normaliza por volta dos 2 anos, ao contrário das síndromes com anomalia intrínseca da mandíbula, como a TCS [1, 23]. Algumas formas isoladas resultam de disrupção de um elemento regulador cis de longo alcance com desregulação de SOX9 [1]. Singh e Bartlett identificaram TCS em 52 de 266 indivíduos com hipoplasia mandibular congénita, sem confirmação molecular [93]. A ecografia 3D ajuda a distinguir as duas situações no período pré-natal [4]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a TCS no quadro do diferencial da sequência de Pierre Robin, distinguindo-a pela inclinação antimongoloide das fissuras palpebrais, pelo coloboma da pálpebra inferior, pela hipoplasia das arcadas zigomáticas e pela microtia [94]. O Oxford Desk Reference inclui ainda no diferencial da micrognatia a síndrome associada a SATB2 (défice grave do neurodesenvolvimento e fenda palatina em cerca de 50%), a sequência de Potter e a hipogénese oromandibular-membros (hipoglossia, redução transversa dos membros, por vezes com sequência de Moebius) [23].

6.6. Diferencial auditivo

Perante uma criança com anomalia auricular e hipoacusia, a pesquisa de coloboma da pálpebra inferior (TCS), de dermoide epibulbar e coloboma da pálpebra superior (microssomia), de coloboma da íris ou da retina (CHARGE), de fossetas ou fístulas branquiais (síndrome brânquio-oto-renal), do perímetro cefálico (MFDM) e dos membros (raio radial na Nager, raio cubital na Miller, polegares trifalângicos na Townes-Brocks) orienta o diagnóstico [45]. Os defeitos palpebrais ocorrem também nas síndromes de fenda facial raras e, ocasionalmente, na sequência de bridas amnióticas [95]. A malformação da membrana timpânica quase sempre produz hipoacusia de condução; a componente neurossensorial deve fazer pensar noutras síndromes [45, 62]. As alterações pigmentares, como a madeixa branca ou o piebaldismo, com surdez neurossensorial, apontam para as síndromes de Waardenburg, que respondem por mais de 2% da surdez infantil [62]. A ecografia renal está indicada na criança com anomalia auricular, salvo diagnóstico claro de TCS segundo o Oxford Desk Reference; o GeneReviews, que descreve malformações renais raras, recomenda-a na avaliação inicial [1, 45].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações e organização dos cuidados

O GeneReviews declara que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a TCS e baseia as suas recomendações na experiência dos autores [1]. Os dois documentos de referência são o consenso clínico europeu da ERN CRANIO sobre síndromes de disostose facial (Van Roey, Irvine et al., 2024), obtido por método Delphi com 92 peritos de 13 centros em 9 países e 3 representantes de doentes, a partir de uma pesquisa bibliográfica de janeiro de 1985 a fevereiro de 2023, e a revisão sistemática de Plomp et al. (2016), com 63 estudos incluídos (pesquisa de 1985 a janeiro de 2014) e recomendações graduadas segundo a escala da American Society of Plastic Surgeons (ASPS: níveis de evidência I–V, graus de recomendação A–E) [19, 20]. Um consenso situa-se um nível de evidência abaixo de uma diretriz de prática clínica [22]. No consenso, considerou-se haver acordo quando a média na escala de Likert de 1 a 9 era ≥7,00, com no máximo um outlier e pelo menos cinco votos; nas três rondas obtiveram-se 92 de 196, 58 de 98 e 19 de 27 consensos [20]. Os números de afirmação do consenso indicam-se entre parênteses no texto. Segundo a tabela suplementar do consenso, das 168 afirmações consensuais 118 têm nível de evidência V (opinião de peritos), 30 nível IV, 19 nível III e 1 nível II (escala de Oxford); por exemplo, o rastreio de rotina da SAOS (90) e o rastreio de anomalias extracranianas (182) apoiam-se em nível III, e os intervalos da vigilância auditiva (146, 214) em nível V [20]. Os parâmetros da American Cleft Palate-Craniofacial Association (ACPA, 2018), genéricos para as diferenças craniofaciais, recomendam equipa interdisciplinar com volume suficiente de doentes, rastreio genético e dismorfológico com referenciação para avaliação genética completa, avaliação audiológica, instrução dos cuidadores sobre sinais de doença otológica, hipoacusia e apneia do sono, avaliação otorrinolaringológica, cirúrgica ou cardiopulmonar no lactente com risco de obstrução respiratória, consideração da distração mandibular na obstrução por micrognatia, cuidados intensivos disponíveis em qualquer procedimento que possa comprometer a via aérea e seguimento regular pelo menos até à adolescência [96].

Os cuidados são prestados por uma equipa multidisciplinar com competências em reconstrução craniofacial, via aérea, olhos e vias lacrimais, fala, alimentação e deglutição, dentária e ortodontia, audição, anomalias extracranianas, psicologia, cognição, genética e coordenação (2, 3); quando a perícia nacional é insuficiente, recorre-se à ERN CRANIO (18) [20]. O GeneReviews inclui na equipa o geneticista clínico, o cirurgião plástico, o cirurgião de cabeça e pescoço, o otorrinolaringologista, o cirurgião oral, o ortodontista, o audiologista, o terapeuta da fala e o psicólogo, e organiza os problemas em três grupos etários graduados por gravidade [1, 97, 98]. Os pais e os doentes devem receber informação sobre as consequências da doença, a organização dos cuidados e o plano individual antes de cada intervenção (5–9, 12), e contacto com associações de doentes (16) [20]. O tratamento cirúrgico não difere entre os quatro subtipos genéticos; as prioridades definem-se pela idade, pela localização e pela gravidade [33]. As FDS partilham a abordagem, com atenção adicional à síndrome de Nager e à de Miller, mais graves (23, 24) [20].

7.2. Via aérea no período neonatal

Quando há suspeita pré-natal, o GeneReviews recomenda ecografia fetal detalhada, consulta de obstetrícia de alto risco e de neonatologia, e alerta da equipa do parto para o risco de compromisso da via aérea; em fetos com obstrução prevista, pode planear-se um procedimento intraparto ex utero (EXIT, ex utero intrapartum treatment), em que a cabeça e o pescoço são exteriorizados por cesariana para intubação oral ou traqueostomia durante o nascimento [1]. O parto deve ocorrer num centro com capacidade de abordagem da via aérea neonatal [4, 20]. Os problemas respiratórios no primeiro ano exigem um exame completo da via aérea, e todos os níveis devem ser avaliados por uma equipa multidisciplinar antes de qualquer intervenção (78, 79) [20]. As intervenções cirúrgicas padrão incluem a restauração da permeabilidade das narinas e coanas e a distração mandibular [1].

No algoritmo suplementar de Plomp et al., o recém-nascido sem dificuldade respiratória aguda fica 24 horas em observação clínica e faz polissonografia (nível I, II ou III); sem SAOS ou com SAOS ligeira, considera-se o decúbito ventral, como na sequência de Robin; a SAOS moderada a grave com oxigénio, alto fluxo nasal, pressão positiva contínua (CPAP) ou de dois níveis (BiPAP) ou tubo nasofaríngeo; a dificuldade respiratória aguda grave com intubação endotraqueal, seguida de endoscopia da via aérea e, conforme o nível de obstrução, traqueotomia ou outra cirurgia; a dificuldade respiratória deve ser reavaliada a cada 3–6 meses (grau D); aos 9 meses, na criança com fenda palatina, faz-se polissonografia com encerramento simulado, e a reparação adia-se se houver dificuldade respiratória [19]. Os tubos nasofaríngeos são temporários e usam-se também em recém-nascidos com glossoptose grave [66].

7.3. Síndrome de apneia obstrutiva do sono

A polissonografia laboratorial é obrigatória em todos os doentes recém-referenciados, em qualquer idade (Plomp, grau B); o consenso considera-a o padrão de referência (83) e recomenda rastreio de rotina da SAOS em crianças e adultos (90), sem acordo sobre a frequência (92), com frequência elevada quando há sintomas como respiração anómala no sono ou curvas de crescimento anómalas (91) [19, 20]. A escala de Epworth nos adultos e a pontuação de Brouillette nas crianças não são fiáveis para o rastreio (85; Plomp, nível II) [19, 20]. A oximetria noturna, a telerradiografia cefalométrica, a RM da via aérea e os estudos de sono em vídeo nos lactentes são alternativas de rastreio quando o acesso à polissonografia é limitado [66].

Na SAOS grave, o nível de obstrução determina-se por laringoscopia flexível em consulta de otorrinolaringologia como primeira abordagem (Plomp, grau C), e nas crianças a endoscopia do sono é útil (grau C); o consenso recomenda endoscopia da via aérea ou endoscopia do sono induzida por fármacos (DISE) para avaliar a dinâmica (86, 88), de rotina nos traqueostomizados e na SAOS grave (207), associada a outros procedimentos para reduzir o número de anestesias (208) [19, 20]. A cirurgia deve ser ajustada ao nível de obstrução, e a cirurgia a um só nível não resolve a maioria dos casos, porque a obstrução é multinível [19, 64]. Na SAOS moderada ou grave multinível, a ventilação não invasiva (VNI; CPAP ou BiPAP) ou a traqueostomia precedem as intervenções resolutivas (94, 206); a avaliação otorrinolaringológica deve procurar hipertrofia adenoamigdalina (97) e tratá-la por adenoamigdalectomia (98); se esta falhar e a obstrução se dever à micrognatia, considera-se a distração mandibular (81); todos os níveis devem ser tratados (93) [20]. Na SAOS grave, a candidatura à distração exige endoscopia, videolaringoscopia e exame clínico (104) [20]. A SAOS pode recidivar após a distração, e o rastreio deve manter-se (95), com polissonografia pelo menos 6 semanas após a distração (89); nos traqueostomizados, a polissonografia faz-se com a cânula fechada (84) [20].

A CPAP é a primeira linha na SAOS ligeira a moderada, mas a adesão é limitada: na população geral, 8% abandonam após a primeira noite e 50% no primeiro ano [66]. Os dispositivos de avanço mandibular servem casos menos graves, e a mentoplastia de avanço é uma alternativa menos invasiva em casos ligeiros [66]. A estimulação do nervo hipoglosso, com taxa de sucesso estimada em cerca de 80% na população geral, foi usada pela primeira vez na TCS em 2023; para o colapso concêntrico completo velofaríngeo foi descrita a estimulação bilateral, e a combinação de estimulação bilateral com CPAP surge como alternativa à traqueostomia, com evidência limitada a relatos [66].

7.4. Distração mandibular e traqueostomia

A distração osteogénica mandibular (MDO) é mais eficaz quando há risco vital no primeiro ano por apneia noturna devida à hipoplasia mandibular e à glossoptose [33]. Plomp et al. consideram-na segura entre o 1.º e o 4.º ano para a via aérea e descrevem, quando falha, a mentoplastia de distração com avanço do hioide (n=5); a descanulação nem sempre é possível após a distração, pela obstrução multinível [19]. O consenso recomenda avaliar os resultados da MDO separadamente dos da sequência de Robin (39), porque o sucesso e as complicações são piores nas FDS durante o crescimento, e informar os pais de todas as consequências (44) [20]. Na base de dados neonatal americana, a distração foi usada em 9,7% dos lactentes com TCS e a traqueostomia em 54% [74]. Um relato australiano de distração precoce por obstrução estabelecida, revisto na maturidade esquelética e reavaliado mais de 30 anos depois, documenta o seguimento a muito longo prazo, mas o resumo não detalha os resultados [99]. A distração e a osteotomia sagital bilateral reduzem o índice de apneia-hipopneia (IAH), com risco de sobrecorreção extrapolado da sequência de Robin [66].

A traqueotomia é por vezes inevitável na SAOS grave (Plomp, grau C) e foi necessária em até 41% dos doentes nas séries revistas [19]. A duração é indeterminada (212), e a família deve ser informada de que a descanulação nem sempre é possível (210) [20]. A descanulação considera-se quando a cânula tolera ser tapada durante o dia, o estudo do sono hospitalar com a cânula tapada e a endoscopia não mostram obstrução significativa, e a reunião multidisciplinar discutiu a segurança da deglutição, os resultados do sono e da endoscopia, a facilidade de intubação e a preferência da família (108a, 108b); os critérios variam entre centros, em parte pela distância ao hospital [20]. A fenda palatina pode reduzir a probabilidade de traqueotomia, segundo um estudo em várias síndromes [19].

7.5. Anestesia e período perioperatório

A via aérea estreita dificulta a intubação, e a avaliação do nível de obstrução é essencial [2]. Antes de cada indução anestésica deve existir um plano de via aérea definido pela anestesia (99), com pessoal e equipamento competentes, técnicas além da laringoscopia direta (101), máscara laríngea quando a intubação não é necessária (102) e cartão de «intubação difícil» (103) [20, 100]. Após a palatoplastia deve estar disponível uma cama de cuidados intermédios para monitorizar a respiração (70) [20]. Agrupar procedimentos numa mesma anestesia reduz o número de induções (208) [20].

7.6. Alimentação, deglutição e crescimento

A sonda nasogástrica ou a gastrostomia usam-se conforme necessário, protegendo a via aérea [1]. O consenso reconhece risco de aspiração com desfechos fatais ou quase fatais e recomenda rastreio de rotina dos problemas alimentares (174), avaliação por terapeuta da fala se houver suspeita (175) e treino alimentar precoce, sobretudo com gastrostomia ou traqueostomia (141) [20]. O comprimento e o peso medem-se anualmente entre 1 e 6 anos (177), e o crescimento insuficiente deve levar a pesquisar SAOS e problemas alimentares (178) [20]. Plomp et al. consideram obrigatório o seguimento regular de altura e peso e, se houver dificuldades, a monitorização da alimentação com terapeuta da fala e dietista (grau C) [19].

7.7. Fenda palatina, fenda labial e fala

A fenda labial trata-se segundo as diretrizes de fenda labiopalatina (68), com reparação do lábio por volta dos 6 meses e da macrostomia antes de 1 ano [20, 33]. O GeneReviews coloca a reparação da fenda palatina aos 1–2 anos, e no resumo por volta de 1 ano [1, 101]. O consenso admite o encerramento se o IAH obstrutivo for ≤5 sem retenção significativa de CO2, ou se a polissonografia for normal com ou sem placa palatina (69), e recomenda informar que pode surgir problema respiratório após a cirurgia (71); não há evidência sobre a técnica nem sobre o momento ideal (72a, 72b) [20]. Plomp et al. não encontraram evidência de que o momento deva diferir do das fendas não sindrómicas, referem maior risco de fístula palatina e recomendam polissonografia com encerramento simulado antes da cirurgia, adiando-a se houver problemas respiratórios [19].

A pré-fala e o balbucio avaliam-se no diagnóstico (213), com rastreio aos 2 anos (135) e seguimento por terapeuta da fala como nas fendas não sindrómicas (136); a terapia faz-se perto da residência sob supervisão do centro (139) e pode ser necessária na idade adulta (140) [20]. Plomp et al. consideram obrigatório o terapeuta da fala a partir dos 2 anos (grau C) [19]. A insuficiência velofaríngea avalia-se por videofluoroscopia e nasoendoscopia (138) e corrige-se com duplo retalho miomucoso bucal (143) ou outras técnicas, ponderando o risco de SAOS (142) [20]. A terapia da fala deve começar antes e continuar depois da normalização estrutural, com atenção às crianças traqueostomizadas e uso de gestos e vocalizações [33].

7.8. Audição

O rastreio audiológico deve fazer-se logo após o nascimento (146), e a avaliação otológica e audiológica pelo menos a cada 3 anos, independentemente da gravidade das malformações (214), porque malformações menores podem acompanhar-se de hipoacusia grave e exigir prótese precoce (162) [20]. Plomp et al. recomendam rastreio otorrinolaringológico com otoscopia e audiometria a partir dos 3 meses (grau B), com próteses em banda se houver hipoacusia, e novo rastreio otorrinolaringológico aos 4 anos, idade em que o seu algoritmo coloca a prótese osteoancorada; o GeneReviews recomenda avaliação audiológica anual ou conforme necessário [1, 19]. Os parâmetros da ACPA, comuns às diferenças craniofaciais, pedem avaliação diagnóstica completa até aos 3 meses se o rastreio neonatal falhar, avaliação comportamental a partir dos 9 meses repetida pelo menos a cada 6–12 meses até aos 5 anos e depois anual até à adolescência se a audição for normal, e amplificação por condução óssea convencional na microtia ou atresia, com implante osteointegrado como opção [96]. As próteses de condução aérea são a primeira escolha se a anatomia o permitir e o resultado for aceitável (215); com malformação do ouvido médio ou externo e hipoacusia de condução ou mista usam-se dispositivos de condução óssea (151); os implantáveis reservam-se para quando os convencionais (retroauriculares, amplificação adesiva, banda elástica) estão contraindicados ou são insuficientes, ou quando a cirurgia reconstrutiva do ouvido médio é inviável (152) [20]. As opções incluem implantes ativos do ouvido médio e dispositivos de condução óssea percutâneos ou transcutâneos, passivos ou ativos (144, 153); a escolha é individualizada (216), e a família deve ser informada sobre o princípio, as vantagens, a longevidade, as atualizações e a compatibilidade com RM (145) [20]. A potência máxima de saída (MPO) serve para comparar dispositivos (149), e a audiometria faz-se antes e 4 semanas após a aclimatização (161, 220) [20].

Plomp et al. consideram que o implante de prótese auditiva osteoancorada (BAHA, bone-anchored hearing aid) melhora significativamente a audição (nível II) e que parece inevitável, precedendo a reconstrução auricular (grau B); no texto da revisão, a prótese em banda usa-se nos primeiros anos e o BAHA não antes dos 3 anos, ao passo que a tabela de recomendações indica «a partir dos 4 anos» [19]. O consenso diverge neste ponto: privilegia a condução aérea quando possível e não fixa idade para o implante [20]. Não há evidência conclusiva de benefício da cirurgia reconstrutiva do canal ou do ouvido médio (158), que é tecnicamente difícil (Plomp, nível IV) e frequentemente dececionante; preferem-se os dispositivos de condução óssea (159) [19, 20]. O GeneReviews reserva a reconstrução do canal e do ouvido médio para a microtia bilateral e os canais estreitos, depois da reconstrução do pavilhão [1]. Os planos cirúrgicos auditivos e os implantes devem ser coordenados com o cirurgião da reconstrução auricular (204) [20].

Fontes da tabela: [19, 61, 102]. A revisão sistemática de Marinac et al. reuniu apenas 9 estudos com dados extraíveis, de nível de evidência III–IV no máximo; o limiar médio pré-operatório foi de 55–70 dB e a melhoria média de cerca de 30 dB com dispositivos de condução óssea ou próteses convencionais, e os autores não emitem recomendações gerais por escassez de dados [102]. Uma otorrinolaringologista com TCS e implante Bonebridge bilateral descreveu osso temporal pouco espesso, ângulo sinodural baixo e a fixação do implante sobre a dura com placa maxilofacial [102].

7.9. Olhos e pálpebras

A avaliação oftalmológica deve ocorrer no diagnóstico, com pesquisa de colobomas e pseudocolobomas, lagoftalmo, anomalias da drenagem lacrimal, erros refrativos e estrabismo (127), e o seguimento deve vigiar erros refrativos, estrabismo, blefaroptose, epífora, queratopatia de exposição e ambliopia (128), com pelo menos uma avaliação após cirurgia craniofacial (130) [20]. Plomp et al. recomendam rastreio por volta de 1 ano e seguimento regular (grau C), e Ng et al. avaliação perinatal em todas as crianças [19, 59]. O lagoftalmo com risco de queratopatia de exposição trata-se com pomada protetora e penso ocular e, eventualmente, cirurgia (62); a queratite de exposição tem tratamento médico [1, 20]. A blefaroptose ou a fimose palpebral com risco visual exigem correção rápida e seguimento ortóptico (63, 64); sem consequência funcional, não há momento crítico (65), e a correção faz-se de preferência após a cirurgia craniofacial periorbitária, em sessão separada (66) [20]. A epífora ligeira trata-se de forma conservadora (132); a grave por punctoplastia, dacrioplastia com balão, dacriocistorrinostomia ou conjuntivodacriocistorrinostomia (133) [20].

A indicação para corrigir as deformidades palpebrais é a iminência de problemas funcionais (erosão corneana, desidratação, encerramento incompleto); as correções são muitas vezes múltiplas, e a família deve ser informada da deformidade residual (Plomp, grau B) [19]. Os colobomas com defeito superior a um terço da margem palpebral exigem cirurgia atempada; no algoritmo da mesma revisão, o coloboma grave com secura corneana no recém-nascido trata-se com pomada protetora e oclusão, seguidas de reconstrução palpebral no prazo de 3 meses [19]. Os colobomas são geridos sobretudo com lubrificação, mas os que ameaçam a córnea devem ser reparados na infância [59]. Para os (pseudo)colobomas inferiores, o consenso descreve o enxerto de gordura dérmica autóloga e a elevação malar subperióstea com retalhos pediculados musculares ou miocutâneos da pálpebra superior (59), mas a evidência sobre as técnicas é insuficiente (60) e as anomalias persistem com frequência após a cirurgia (61) [20]. As fendas descendentes corrigem-se a partir da idade pré-escolar com retalho miocutâneo da pálpebra superior para a inferior e cantopexia [1, 33]. Na coorte de Filadélfia, 40% das crianças fizeram 86 procedimentos periorbitários, e a cantopexia lateral com enxerto de gordura malar teve menos reoperações do que outras técnicas (0% contra 72%; P=0,004) [59]. O mesmo grupo propôs uma escala de risco de perda visual (58% de risco alto, 18% moderado, 24% baixo), associada à acuidade (P=0,050) [59].

7.10. Reconstrução craniofacial

O planeamento é feito em equipa (25), e o momento e a sequência das intervenções individualizam-se pela gravidade e pela função (abertura da boca, fala, alimentação, respiração no sono, encerramento palpebral, audição) (26) [20]. A reconstrução óssea precede a correção dos tecidos moles e pode prevenir a progressão da assimetria facial [1]. A evidência é insuficiente para definir um tratamento cirúrgico padrão, em particular para as regiões orbitozigomática e maxilar (Plomp; consenso, 55) [19, 20].

A reconstrução zigomática e orbitária faz-se quando o desenvolvimento ósseo crânio-órbito-zigomático está completo, por volta dos 5–7 anos segundo o GeneReviews, e não antes dos 5 anos, salvo exposição corneana grave, segundo Marszałek-Kruk et al. [1, 33]. O consenso recomenda ponderar o benefício psicológico de uma reconstrução orbitozigomática antes da maturidade contra a restrição do crescimento maxilar e a necessidade de correções posteriores (53); se for óssea, adiá-la para os 6–12 anos reduz a reabsorção (54) [20]. As técnicas descritas são as osteotomias, os enxertos de calote craniana (livres ou vascularizados), a cartilagem costal, os implantes (sobretudo em adultos) e a transferência de gordura (Plomp, grau D); os enxertos de calote reabsorvem-se em quase todos os doentes, e os implantes inorgânicos têm risco de infeção e deslocação [19]. O pavimento da órbita pode reconstruir-se com implantes alogénicos ou individualizados [33]. A ortognática pode combinar-se com transferência de gordura autóloga, incluindo enxertos dermoadiposos suborbitários para reduzir o ectrópio (29, 30) [20].

A correção anti-horária beneficia a hipoplasia maxilar ou mandibular, melhora a projeção e pode abrir a via aérea nasofaríngea posterior (27); a distração anti-horária pode dar mais rotação palatina (33); sem problema respiratório, a cirurgia ortognática definitiva faz-se na maturidade esquelética (28) [20]. O GeneReviews indica as terapias ortognáticas tipicamente antes dos 16 anos e escalona a reconstrução maxilomandibular pela gravidade, segundo a classificação de Kaban: tipo I (ligeiro) e IIA (moderado) aos 13–16 anos; tipo IIB (moderado a grave) na maturidade esquelética, por volta dos 16 anos; tipo III (grave) aos 6–10 anos [1, 33]. As indicações para tratar a hipoplasia maxilar grave são a má oclusão, a obstrução a esse nível, o perfil e o suporte da pálpebra inferior; a correção do andar médio faz-se por osteotomia Le Fort I (depois dos 16 anos) ou Le Fort II com enxertos cranianos (Plomp, grau D) [19]. As indicações para cirurgia mandibular são a obstrução grave na base da língua, a má oclusão e os problemas alimentares graves; nas deformidades ligeiras sem SAOS, a mentoplastia pode bastar (grau D) [19]. A rinoplastia, se necessária, faz-se depois da cirurgia ortognática [1]. Os sistemas de classificação (Hayashi, O.M.E.N.S., classificação orbitozigomática em quatro tipos) não têm valor preditivo [19]. A avaliação faz-se com análise 3D (34, 35), e a satisfação com a aparência deve ser medida por questionários de resultados relatados pelo doente (PROM) (38) [20].

A patologia da ATM refratária, como a anquilose, pode exigir prótese total da articulação (47) [20].

7.11. Orelha externa e nariz

A reconstrução do pavilhão faz-se depois dos 6 anos, segundo o GeneReviews, e com cartilagem autóloga a partir dos 9 anos, segundo o texto de Plomp et al., cujo algoritmo suplementar coloca a reconstrução auricular e a orbitozigomática (incluindo as pálpebras) entre os 8 e os 10 anos, a septo(rino)plastia aos 17 anos e a cirurgia mandibular e/ou maxilar e a cirurgia lacrimal aos 18 anos, sempre que indicadas [1, 19]. A reconstrução auricular é dificultada pela implantação capilar baixa e pela indisponibilidade do retalho temporal se este já tiver sido usado para o zigoma [19]. O consenso recomenda seguir os princípios da diretriz europeia de microssomia craniofacial (58), escolher entre implantes sintéticos e cartilagem costal (198) de forma individualizada, segundo a idade, os tecidos, a anatomia, as anomalias extracranianas e as preferências (199), e usar implantes osteointegrados para epítese após falência (203) [20]. O desvio septal significativo com obstrução corrige-se por septoplastia após o surto de crescimento pubertário (Plomp, grau C), e a septorrinoplastia faz-se a partir dos 17 anos [19].

7.12. Cuidados dentários e ortodônticos

A avaliação dentária deve ser semestral (164), porque a xerostomia por patologia salivar e respiração oral e a dieta mole favorecem o tártaro, as cáries e a doença periodontal; deve fazer-se pelo menos um rastreio clínico e radiológico de anomalias dentárias (168), o ortodontista da equipa monitoriza a dentição e os maxilares (165), e os cuidados dentários são vitalícios (167) [20, 69]. O GeneReviews recomenda igualmente exame dentário a cada 6 meses e ortodontia conforme necessário [1].

7.13. Anomalias extracranianas e psicologia

As anomalias extracranianas devem ser rastreadas no diagnóstico, com atenção às vertebrais e cardíacas (182): espinha bífida oculta, vértebras dismórficas, redução do espaço intervertebral, escoliose, pectus (183) e CIA, CIV ou PCA (184) [20]. O GeneReviews recomenda ecocardiograma, ecografia renal e avaliação da coluna e dos membros na avaliação inicial, e investigação de estenose pilórica, anomalias esofágicas ou pseudo-obstrução se os problemas alimentares persistirem [1]. O tratamento das anomalias cardíacas, gastrointestinais, renais e dos membros segue a prática habitual [1].

As consultas de psicologia com a família sobre motivações, expectativas e estratégias de coping devem preceder a reconstrução (187), com apoio psicológico ou pedagógico aos pais (193), avaliação cognitiva por (neuro)psicólogo se houver dúvidas (190), ludoterapia (195) e avaliação da ansiedade (191) e do trauma psicológico após situações de risco de vida (192); a cirurgia associada a apoio psicológico melhora o funcionamento a longo prazo (188) [20]. Plomp et al. recomendam criar expectativas realistas sobre os resultados (grau B), consulta de psicologia por volta dos 4 anos (grau C) e aconselhamento dos pais sobre assertividade e coping da criança (grau D) [19]. O funcionamento psicológico dos adultos com fendas faciais raras é globalmente normal, mas há estigmatização e evitamento, menor frequência de parceiro ou filhos e tendência a problemas internalizantes; a gravidade objetiva não prediz a aceitação, e a satisfação a longo prazo com as orelhas, o perfil e as pálpebras após cirurgia é menor [19].

7.14. Terapêutica farmacológica e estado regulamentar

Não existe tratamento farmacológico específico da TCS autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e a pesquisa no ClinicalTrials.gov (10 de outubro de 2026) não encontrou nenhum ensaio intervencional com a TCS como condição declarada [21]. Os medicamentos usados na TCS servem indicações gerais (lubrificantes oculares, anestesia, analgesia perioperatória) e não têm posologia própria nas fontes consultadas. A toxina botulínica tipo A foi usada num único doente (n=1): um homem de 21 anos com TCS e colobomas inferiores tinha, desde sempre, uma distorção inferolateral da pálpebra inferior direita com retração da pele da bochecha ao sorrir, que o levava a evitar sorrir em público; foram injetadas 18 unidades de onabotulinumtoxinA (Botox®) ao longo da linha de pele retraída, identificada pedindo ao doente que sorrisse, no músculo anómalo presumido [24]. Uma semana depois a distorção tinha desaparecido, o que confirmou a origem muscular, mantinha-se ausente aos 2 meses e reapareceu parcialmente aos 4 meses; o doente optou por cirurgia sob anestesia geral, com ressecção, por incisão palpebral inferior, de um músculo mal posicionado ou supranumerário, sem recidiva aos 2 meses de pós-operatório [24]. Os autores propõem a toxina como teste diagnóstico que distingue uma anomalia muscular de uma alteração ligamentar, fibrosa ou cicatricial, antes da correção cirúrgica definitiva [24]. Trata-se de uso fora de indicação, num relato de caso único, sem base para recomendação de rotina, e a toxina botulínica não trata o coloboma em si [1, 24]. A uridina pertence ao diferencial e não à TCS: num rapaz de 4 anos com síndrome de Miller, a uridina oral a 100 mg/kg/dia durante 3 meses, como suplemento e com aprovação de comissão de ética, reduziu o di-hidro-orotato plasmático de mais de 3 µmol/L para 0,6 µmol/L sem efeitos adversos nem alteração da bioquímica de rotina, mas não melhorou o comportamento e não reduziu a excreção urinária; trata-se de uso fora de indicação num único doente [88]. A N-acetilcisteína e outros antioxidantes, bem como a inibição de p53, têm apenas dados pré-clínicos, sem estudos em humanos nem dose definida para prevenção na gravidez [37, 38, 103].

Os dispositivos auditivos de condução óssea são os produtos regulados com maior relevância na TCS. Os rótulos americanos fixam idades mínimas: 5 anos para o BAHA pediátrico (1999) e para o Ponto, cuja colocação é contraindicada abaixo dessa idade; 12 anos para o Bonebridge e para o Osia na autorização de 2019, enquanto o rótulo do Osia de 2026 (K260902) indica 5 anos ou mais; todos se destinam a hipoacusia de condução ou mista com limiar ósseo médio até 45–65 dB HL conforme o processador, e a surdez unilateral [104]. Abaixo destas idades usam-se dispositivos não implantados, como a banda elástica [19, 20].

Fontes da tabela: [19, 20, 104, 105]. Na UE, os dispositivos médicos não passam pela EMA: são certificados por organismos notificados, e a base pública EUDAMED (consultada a 10 de outubro de 2026) mostra a classe de risco e o estado de comercialização registados pelo fabricante, mas não as indicações nem as idades; o registo na EUDAMED ainda não é exaustivo, pelo que a ausência do Bonebridge não significa ausência do mercado europeu [105].

7.15. Estudos clínicos de intervenção e respetivos limites

Fontes da tabela: [59, 61, 64, 65, 71, 74, 102]. Não existem ensaios aleatorizados na TCS; a base das recomendações são séries de centros craniofaciais e opinião de peritos [19, 31]. Os estudos são retrospetivos ou transversais, com amostras pequenas, critérios diferentes (por exemplo, polissonografia ambulatória ou laboratorial) e populações selecionadas por centros terciários, e não permitem comparação indireta entre técnicas. As diferenças entre a TCS e outras micrognatias na base neonatal americana refletem decisões de tratamento e gravidade, e não a eficácia relativa de cada intervenção [74]. Os ganhos auditivos medem-se em limiares de curta duração, sem dados genéricos de qualidade de vida [102].

7.16. Novidades e investigação (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Antecedentes pré-clínicos com relevância terapêutica são a prevenção das anomalias craniofaciais no ratinho Tcof1+/− por inibição de p53 e por antioxidantes maternos [37, 38]. Nenhuma destas abordagens foi testada em humanos [21]. Os ensaios registados com termos próximos tratam da microssomia craniofacial, de enxertos de gordura com células regenerativas derivadas do tecido adiposo (Universidade de São Paulo, NCT01674439; Hospital Sírio-Libanês, NCT03806361) ou de implantes de titânio impressos em 3D (NCT07654647), sem a TCS como condição; a ausência de resultados numa pesquisa não demonstra a inexistência de estudos [21].

7.17. Recomendações das fontes de referência: concordâncias e divergências

Fontes da tabela: [1, 19, 20]. A divergência mais relevante para a prática diz respeito à primeira escolha de reabilitação auditiva e ao intervalo da vigilância auditiva: o consenso, mais recente e com participação de doentes, privilegia a condução aérea e um intervalo mínimo de 3 anos, enquanto o GeneReviews mantém a avaliação anual [1, 20].

7.18. Agentes a evitar, gravidez, lactação e transição

Não há fármacos contraindicados especificamente na TCS nas fontes consultadas; os riscos decorrem da via aérea, e qualquer sedação ou anestesia exige o plano de via aérea descrito em 7.5 [20]. Os questionários de sonolência não substituem a polissonografia [19, 20].

A fertilidade é habitualmente normal [40]. A literatura sobre gravidez em mulheres com TCS limita-se a relatos: uma grávida com TCS confirmada por exoma e próteses valvulares mecânicas (por doença valvular reumática, sob varfarina) teve parto por cesariana às 35 semanas e 5 dias com abordagem multidisciplinar e recém-nascido saudável; a anticoagulação deveu-se às próteses e não à TCS [107]. Em mulheres afetadas, o plano anestésico da via aérea aplica-se ao parto, e o feto tem risco de 50% de herdar a variante, com gravidade imprevisível, o que justifica ecografia detalhada e parto em centro com capacidade de via aérea neonatal [1, 20]. As fontes consultadas não descrevem dados sobre a lactação em mulheres com TCS.

A transição para os cuidados de adultos inclui a cirurgia ortognática e nasal na maturidade esquelética, a vigilância da SAOS, que persiste nos adultos (41% de SAOS nos adultos holandeses; sono obstrutivo em 87% de adolescentes e adultos noruegueses), os cuidados dentários vitalícios, a terapia da fala quando necessária e o aconselhamento reprodutivo [1, 20, 64, 67]. A linha temporal do registo europeu prolonga-se para além dos 17 anos [106].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modos de herança

A TCS é autossómica dominante na maioria dos casos, por variantes de TCOF1 e, menos frequentemente, de POLR1B ou POLR1D; é autossómica recessiva numa minoria, por variantes bialélicas de POLR1C ou de POLR1D [1, 13, 27, 28]. Distinguir a forma AD da AR em POLR1D é crítico para o risco de recorrência, o teste de portadores e as decisões reprodutivas [11]. O consenso europeu recomenda aconselhamento genético aos pais que planeiam nova gravidez, com informação sobre o risco de recorrência, o diagnóstico pré-natal e o PGT (110, 111) [20].

8.2. Forma autossómica dominante

Entre 55% e 61% dos probandos com TCS AD têm uma variante de novo, e cerca de 40% têm um progenitor afetado [1, 12, 108]; o Oxford Desk Reference e outras fontes dão 60%–70% de novo [1, 40, 45]. A história familiar pode parecer negativa por expressão ligeira não reconhecida, por penetrância reduzida ou por mosaicismo parental [1]. Num caso simplex com variante conhecida, testam-se os pais; sem variante identificada, os pais fazem avaliação audiológica e radiografia occipitomentoniana, que pode revelar hipoplasia ligeira ou aplasia do arco zigomático [1, 109]. Se a variante não for detetada nos leucócitos dos pais, pode ser de novo ou resultar de mosaicismo germinativo ou gonadossomático parental; o progenitor mosaico pode ser não afetado ou ligeiramente afetado [1, 110].

8.3. Forma autossómica recessiva

Os pais são presumivelmente heterozigóticos e ambos devem ser testados [1]. Se só um for portador, a segunda variante pode ser de novo no probando ou pós-zigótica num progenitor mosaico; uma aparente homozigotia pode resultar de uma deleção exónica não detetada ou de isodissomia uniparental [1]. Os portadores são assintomáticos; os irmãos do probando têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores e 25% de não serem afetados nem portadores; os filhos de um afetado AR são portadores obrigatórios, e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. O teste de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. As formas AR foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas [28].

8.4. Mosaicismo parental

O mosaicismo foi documentado tanto materno como paterno [1, 110]. Na revisão agregada de 2026, 6 de 275 indivíduos (2,18%) tinham mosaicismo parental confirmado ou fortemente suspeito, provavelmente subestimado pelos limites da sequenciação de Sanger [4]. O caso de um pai não afetado com cerca de 10,84% de alelos variantes no sangue e 8,74% no sémen, que transmitiu TCS grave ao feto, levou os autores a recomendar testar primeiro o pai, em sangue e sémen, e a considerar o PGT-M quando há mosaicismo [4]. Na família de Ferraro et al., o pai saudável era portador gonadossomático em mosaico de uma inserção SVA transmitida a dois meios-irmãos de mães diferentes, com consequência direta para as escolhas reprodutivas dos outros filhos [29]. Na TCS4, um pai com dismorfia ligeira tinha cerca de 16% de alelos variantes no sangue e a variante presente na saliva [13]. O consenso recomenda considerar o mosaicismo somático e germinativo no aconselhamento (124) [20].

8.5. Teste em cascata e familiares assintomáticos

O consenso recomenda teste dirigido aos familiares de doentes confirmados mesmo sem traços faciais típicos (125), pela variabilidade intrafamiliar e pela penetrância reduzida [20]. A transmissão através de várias portadoras assintomáticas da deleção do exão 24 numa família húngara, e de uma mãe assintomática no caso clínico da secção 10, ilustra esta necessidade [40, 47]. A identificação de um portador assintomático não permite prever a gravidade nos descendentes, porque a mesma variante produz fenótipos ligeiros e graves na mesma família [1, 52]. O teste de menores assintomáticos faz-se no quadro de aconselhamento genético e com o consentimento previsto no consenso (112) [20].

8.6. Planeamento familiar, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A determinação do risco deve fazer-se idealmente antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco; quando o diagnóstico molecular não está confirmado, o armazenamento de DNA é recomendado [1]. Com a variante familiar identificada, são possíveis o teste pré-natal e o PGT-M; a variante não prediz as malformações nem a gravidade, e a penetrância reduzida, sobretudo da deleção recorrente do exão 24, deve ser discutida [1, 4]. Sem diagnóstico molecular, o diagnóstico pré-natal e o PGT não são possíveis e a vigilância faz-se por ecografia detalhada (121, 122), que pode não detetar formas ligeiras [1, 20]. Na compilação de Li et al., 6 de 15 gravidezes com dados pré-natais terminaram em interrupção, decisões influenciadas pela gravidade previsível e por valores sociais e culturais; os autores enquadram-nas nos princípios de autonomia reprodutiva, proporcionalidade e justiça [4]. As perspetivas sobre o teste pré-natal variam e a decisão é pessoal [1].

Um estudo qualitativo de 2026 com 18 pessoas com condições hereditárias visíveis, incluindo a TCS, identificou quatro temas nas decisões reprodutivas: coping e adaptação; estigma e sentido de responsabilidade na escolha entre conceção natural, fertilização in vitro com PGT e interrupção; gestão da incerteza através de testes pré-natais e reprodução assistida; e necessidade de aconselhamento genético imparcial, apoio psicossocial e contacto entre pares [111].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência específica de TCOF1 foi estimada pelo GeneGuidance em 0,8–1,1/100 000, por cálculo e não por medição direta; todas as estimativas tendem a subestimar a frequência real, porque os casos ligeiros e os portadores com penetrância reduzida não são diagnosticados [31]. Não há predileção de sexo nem de grupo étnico descrita [40]. As prevalências das síndromes de Nager e de Miller são desconhecidas, com cerca de 100 e de 30 a 40 casos publicados, respetivamente [20, 85, 86].

9.2. Dados por população

Nos EUA, os dois diagnósticos mais comuns entre os internamentos de crianças com TCS, depois do próprio diagnóstico, foram a traqueostomia e a SAOS, e os procedimentos mais frequentes foram os exames da via aérea [18]. A base de dados neonatal dos hospitais pediátricos americanos documenta 103 lactentes com TCS em UCIN entre 2010 e 2023 [74].

Na Europa, a série francesa de 146 doentes fornece as proporções por gene mais usadas (TCOF1 63%, POLR1D 6%, POLR1B 1,3%, sem diagnóstico 4%) [12, 13]. A coorte nacional norueguesa de indivíduos com 5 ou mais anos documentou SAOS em 18 de 19, e a coorte holandesa de Roterdão 46% em 35 [64, 65]. As coortes multicêntricas de Roterdão, Londres, Boston e Toronto descreveram as anomalias oculares (194 doentes) e extracraniofaciais (248 doentes) [56, 57]. Na Hungria, três de quatro variantes de cinco doentes foram herdadas de mães assintomáticas [40]. A série alemã de Teber et al. não encontrou a deleção recorrente do exão 24 [46].

No Brasil, a coorte de 28 famílias teve taxa de deteção de 93% em TCOF1, com mutações de origem paterna e materna e sem efeito da idade paterna [26, 53]. O HRAC-USP, em Bauru, descreveu anomalias dentárias em 60% de 15 doentes e a função mastigatória em 27 doentes [70, 71]. Um caso de diagnóstico pré-natal por ecografia 3D foi publicado por um grupo de São Paulo [78]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal, o que não demonstra a sua inexistência.

Na África do Sul, um painel NGS deu diagnóstico em 6 de 10 doentes, e a deleção recorrente do exão 24 foi descrita pela primeira vez numa família africana; os autores sublinham a sub-representação dos genomas africanos nas bases de referência, que dificulta a interpretação das variantes [11]. No México, o exoma deu diagnóstico em 10 de 11 doentes de três famílias, e os dados latino-americanos continuam escassos [41]. Na Ásia, a revisão de Ulhaq et al. sugeriu maior gravidade em doentes com variantes de TCOF1; o Face2Gene teve menor confiança em asiáticos e a hipoplasia malar foi menos prevalente em indianos; a maioria dos casos pré-natais compilados por Li et al. provém da China [4, 44, 77].

9.3. Populações especiais

Os recém-nascidos com diagnóstico pré-natal devem nascer em centro com capacidade de via aérea neonatal [4, 20]. As crianças traqueostomizadas precisam de atenção particular no desenvolvimento da fala e na alimentação [20, 33]. Os adultos mantêm risco de SAOS, xerostomia e necessidades dentárias, e a satisfação com os resultados cirúrgicos e a integração psicossocial são questões persistentes [19, 67, 69]. As mulheres afetadas grávidas precisam de plano anestésico de via aérea e de avaliação fetal dirigida [20, 107].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN CRANIO, coordenada a partir de Roterdão, publica na página Standards of care o consenso sobre disostoses faciais e as diretrizes europeias sobre microssomia craniofacial, sequência de Robin e fenda labiopalatina, e desenvolve um registo europeu das FDS [22, 106]. A associação neerlandesa Laposa participou no consenso [20, 112]. No Reino Unido, a Changing Faces disponibiliza informação específica sobre a TCS e o Treacher Collins Family Support Group é uma instituição de caridade registada (n.º 1006300) [113, 114]. Nos EUA, a Children's Craniofacial Association, a FACES: The National Craniofacial Association, a Foundation for Faces of Children e a NORD são recursos indicados pelo GeneReviews [1, 115]. O Oxford Desk Reference indica a CLAPA (Reino Unido), a ACPA, a Contact a Family e a Pierre Robin Network [23]. As fontes consultadas não identificaram associações portuguesas ou brasileiras específicas da TCS.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação

Zhang et al. (2025) descreveram um rapaz chinês, segundo filho de pais consanguíneos sem dismorfia, nascido de parto vaginal às 40 semanas, sem asfixia, com peso de 3,5 kg e comprimento de 50 cm [47]. A primeira gravidez do casal terminara em morte fetal súbita às 32 semanas, num feto com malformação auricular e hipoplasia mandibular, sem autópsia; a avó materna tinha deformidade auricular e hipoacusia [47]. O recém-nascido foi internado em neonatologia por episódios graves de engasgamento durante a alimentação oral [47]. Ao exame tinha pigmentação normal, fendas palpebrais oblíquas para baixo, ponte nasal deprimida, hipoplasia malar marcada, hipoplasia mandibular, microtia direita, atresia do canal auditivo externo esquerdo com pavilhão preservado e fenda palatina de grau I; um sopro contínuo no 2.º espaço intercostal esquerdo levou ao ecocardiograma, que mostrou persistência do canal arterial [47]. O hemograma e a bioquímica foram normais, e a criança teve alta a pedido dos pais com orientação alimentar [47]. O heredograma (Figura 1), o fenótipo facial com a microtia e as fendas descendentes (Figura 2) e a cronologia do caso (Figura 3) estão disponíveis na página do editor: Figura 1, Figura 2 e Figura 3 [47].

10.2. Evolução

Com 1 mês pesava 4,2 kg e media 54,5 cm [47]. Aos 6 meses, a escala de desenvolvimento de Gesell mostrou quocientes de 41,5 no motor grosseiro (défice moderado), 37,7 no motor fino (grave), 56,6 no adaptativo (ligeiro), 50,9 na linguagem e 50,9 no pessoal-social (moderados), sendo o atraso definido por quociente inferior a 75 [47]. Os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral mostraram limiares de 65 dB nHL à direita e 55 dB nHL à esquerda, e a criança iniciou próteses auditivas e reabilitação [47]. Com 1 ano e 8 meses, o canal arterial tinha encerrado, os quocientes motores, adaptativo e pessoal-social estavam em 77,7–80,5 (limítrofes) e a linguagem mantinha atraso (55,1) [47].

10.3. Diagnóstico molecular

A sequenciação de exoma identificou uma variante heterozigótica de mudança de grelha no exão 22 de TCOF1, descrita pelos autores como NM_001135243.2:c.3559delG p.(Ala1187GlufsTer21), classificada como provavelmente patogénica (PVS1 e PM2_Supporting) e ausente do ClinVar, da HGMD e do gnomAD [47]. A normalização pelo VariantValidator dá NM_001135243.2:c.3559del p.(Ala1187GlnfsTer21) e, no transcrito MANE, NM_001371623.1:c.3562del NP_001358552.1:p.(Ala1188GlnfsTer21) (NC_000005.10:g.150392749del); a diferença na descrição proteica do artigo corresponde a um erro de notação [10]. A sequenciação de Sanger confirmou a variante no doente e na mãe assintomática, o que indica penetrância incompleta; o pai e a avó materna não foram testados [47]. Os cromatogramas e o esquema dos domínios da treacle estão nas Figura 4 e Figura 5 [47]. Os autores propõem que a variante elimina os NLS C-terminais e o local de fosforilação S1199, alvo das cinases ATM/ATR necessário à localização nucleolar, com um efeito análogo ao das deleções do exão 24 [47].

10.4. Conduta e comentário

O plano descrito é faseado: palatoplastia depois dos 2 anos, reconstrução autóloga da microtia na infância, cirurgia ortognática na adolescência, apoio psicossocial e avaliações auditivo-verbais regulares [47]. O relato não refere polissonografia nem endoscopia da via aérea, que o consenso europeu e a revisão de Plomp et al. recomendam para todos os doentes, sobretudo com engasgamento e fenda palatina, e que o consenso exige antes do encerramento do palato (IAH ≤5) [19, 20]. O atraso do desenvolvimento aos 6 meses é mais acentuado do que o habitual na TCS; os autores admitem que a consanguinidade pode aumentar a probabilidade de outras variantes não detetadas, e a recuperação parcial aos 20 meses é compatível com o papel da hipoacusia e das dificuldades alimentares no atraso [20, 47]. O caso ilustra a expressividade variável (mãe portadora sem sinais, avó com fenótipo auricular e feto anterior grave), a importância do estudo dos pais e a necessidade de aconselhamento sobre o risco de 50% numa próxima gravidez, com gravidade imprevisível [1, 47].

Um segundo caso, publicado por Zhu et al. (2025), ilustra a TCS2: um rapaz Miao com a variante POLR1D NM_015972.4:c.220dup p.(His74ProfsTer8), herdada de um pai não afetado, teve obstrução neonatal grave por base da língua e laringomalácia, precisou de traqueostomia, foi descanulado por volta dos 10 meses e mantinha hipoacusia de condução aos 2 anos e 3 meses, com evolução favorável [76].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A mortalidade concentra-se no período neonatal e resulta da obstrução da via aérea [1]. Na revisão agregada de 275 indivíduos com variante de TCOF1, 12 (4,36%) morreram pouco depois do nascimento ou tiveram interrupção da gravidez, com sobrevida de 95,64%, numa amostra enviesada para casos graves [4]. Nos lactentes americanos internados em UCIN, a mortalidade hospitalar foi de 1,9% [74]. A morte tardia por aspiração também ocorre: um doente húngaro morreu aos 2 anos por aspiração aguda e um rapaz neerlandês traqueostomizado morreu aos 4 anos após engasgamento [29, 40]. Com gestão adequada da via aérea, a esperança de vida aproxima-se da população geral [1]. A inteligência e a fertilidade são habitualmente normais [1, 40].

O prognóstico funcional depende da audição, da fala, da visão e da via aérea. A SAOS persiste nos adultos e não há evidência de que diminua com a idade [19, 64]. A visão é boa em pelo menos um olho na maioria dos doentes, mas a ambliopia é mais resistente ao tratamento [58, 59]. A reabilitação auditiva com dispositivos de condução óssea melhora os limiares em cerca de 30 dB [102]. A satisfação com os resultados cirúrgicos é menor do que na população geral, e a aceitação depende mais da autoperceção do que da gravidade objetiva [19]. A SAOS associa-se a pior qualidade de vida relacionada com a saúde nos adolescentes e adultos [67].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.3. Vigilância

As duas recomendações sobre a audição são compatíveis: o intervalo de 3 anos do consenso é um mínimo, que a avaliação anual do GeneReviews cumpre, e a escolha depende da idade, da aquisição da linguagem e do uso de dispositivo auditivo [1, 20].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Treacher Collins é uma disostose mandibulofacial bilateral e simétrica que resulta da perturbação da biogénese ribossómica nas células da crista neural craniana durante uma janela restrita do desenvolvimento embrionário [1, 35, 37]. Quatro genes explicam cerca de 96% dos casos: TCOF1, em 60%–90%, com herança dominante e variantes truncantes por haploinsuficiência; POLR1D, em 6%–8%, dominante ou, raramente, recessivo; POLR1B, em 1%–2%, dominante; e POLR1C, em cerca de 1%, recessivo [1, 12, 13]. Variantes bialélicas diferentes de POLR1C, que comprometem a Pol III e não a Pol I, causam uma leucodistrofia hipomielinizante sem disostose facial [15, 17]. A prevalência ao nascer situa-se entre 1/80 000 nos dados de internamento americanos e 2,0/100 000 na estimativa europeia do Orphanet, com subestimação provável das formas ligeiras [5, 18].

O fenótipo combina fendas palpebrais descendentes, coloboma da pálpebra inferior, hipoplasia malar e mandibular, microtia com atresia do canal e hipoacusia de condução, com inteligência habitualmente normal; o défice intelectual, a microcefalia e as anomalias dos membros orientam para uma deleção 5q32 contígua, para a disostose mandibulofacial com microcefalia ou para as disostoses acrofaciais de Nager e de Miller [1, 30, 73]. A expressividade varia na mesma família, a penetrância é reduzida para algumas variantes e o mosaicismo parental, sobretudo paterno, foi documentado no sangue e no sémen, pelo que os pais de um probando devem ser examinados e testados com métodos adequados [1, 4, 40]. Um teste negativo não exclui o diagnóstico, porque as deleções, as variantes intrónicas profundas e as inserções de retrotransposões escapam à sequenciação de exoma e aos painéis convencionais [29, 50].

A gestão é multidisciplinar e assenta no consenso europeu da ERN CRANIO e na revisão sistemática de Plomp et al., na ausência de diretrizes formais e de ensaios aleatorizados [19, 20]. A via aérea é a prioridade desde o período pré-natal: a SAOS é frequente em todas as idades, multinível e muitas vezes grave, a polissonografia deve ser feita em todos os doentes, a distração mandibular tem resultados piores do que na sequência de Robin e a traqueostomia é necessária numa parte significativa dos lactentes [20, 64, 65, 74]. A reabilitação auditiva precoce com próteses de condução aérea ou óssea, a vigilância oftalmológica da exposição corneana e da ambliopia, o encerramento da fenda palatina condicionado pela função respiratória, a reconstrução craniofacial faseada até à maturidade esquelética, os cuidados dentários vitalícios e o apoio psicológico completam o plano [1, 19, 20]. Não existe terapêutica farmacológica específica; a inibição de p53 e os antioxidantes permanecem no plano pré-clínico [21, 37, 38]. Com gestão adequada da via aérea, a esperança de vida aproxima-se da população geral, e os desfechos dependem sobretudo da audição, da fala, da visão, do sono e da integração psicossocial [1, 67].

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