Síndrome de Smith-Magenis e Síndrome de Potocki-Lupski (17p11.2)

Perturbações recíprocas da dosagem de RAI1: deleção 17p11.2 ou variante intragénica de perda de função (Smith-Magenis) e duplicação 17p11.2 (Potocki-Lupski).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A região 17p11.2 é um dos exemplos que tornaram compreensível a noção de doença genómica: a arquitetura local do cromossoma, rica em repetições de baixo número de cópias, favorece rearranjos recorrentes, e a perda ou o ganho do mesmo segmento produzem quadros clínicos distintos. A síndrome de Smith-Magenis resulta da redução para metade da dose funcional de RAI1, por deleção ou por variante intragénica; a síndrome de Potocki-Lupski resulta do excesso de dose do mesmo gene, na maioria dos casos pela duplicação recíproca da deleção comum. Estudar as duas entidades em conjunto permite compreender a sensibilidade à dosagem génica, o significado clínico do produto recíproco de uma recombinação e as diferenças práticas entre um fenótipo comportamental muito característico e outro de reconhecimento clínico difícil [2, 3, 20].

A descrição inicial da SMS deve-se a Ann C. M. Smith e colaboradores, que em 1982 apresentaram, num resumo do encontro da American Society of Human Genetics, dois doentes com fendas faciais, cardiopatia congénita e deleção do braço curto do cromossoma 17 [1]. Em 1986 o grupo, que incluía a citogeneticista R. Ellen Magenis, publicou nove doentes não aparentados, com idades entre 3 meses e 65 anos, com deleção intersticial de parte da banda 17p11.2; oito partilhavam braquicefalia, hipoplasia do andar médio da face, prognatismo, voz rouca, atraso da fala com ou sem hipoacusia, atraso psicomotor e de crescimento e alterações do comportamento, e o único doente com deleção de toda a banda tinha malformações cardíacas, esqueléticas e geniturinárias e morreu aos 6 meses [28]. Patil e Bartley tinham descrito em 1984 uma criança com deleção intersticial do braço curto do cromossoma 17, e Colley e colaboradores, em 1990, sublinharam em cinco crianças australianas que o comportamento podia preceder e ofuscar o défice cognitivo, usando já a designação de síndrome de Smith-Magenis [29, 30].

A fase molecular começou com Greenberg e colaboradores (1991), que estudaram clinicamente 32 doentes e molecularmente 31, confirmaram a deleção de 17p11.2 como síndrome de genes contíguos, encontraram sinais clínicos de neuropatia periférica em 55% (com velocidades de condução normais) e estimaram a incidência em 1:25 000 nascimentos [31]. Em 1997, Chen e colaboradores identificaram três cópias de uma repetição de baixo número de cópias, as SMS-REP, a flanquear a região comum, e demonstraram que a recombinação homóloga entre elas origina a deleção; no mesmo trabalho foi detetado um fragmento de junção de tamanho diferente num doente com duplicação 17p11.2 [32]. Em 2003, Slager e colaboradores encontraram variantes truncantes de RAI1 em três pessoas com fenótipo de SMS sem deleção detetável por hibridação in situ por fluorescência (FISH), estabelecendo RAI1 como o gene responsável pela maior parte do fenótipo [33].

A duplicação recíproca foi prevista pelo modelo de recombinação e confirmada em 2000 por Lorraine Potocki, James R. Lupski e colaboradores, que descreveram sete doentes não aparentados com duplicação de novo da mesma região deletada na SMS, com fragmento de junção do mesmo tamanho, origem preferencialmente paterna e fenótipo mais ligeiro do que o da deleção [34]. Em 2007 o mesmo grupo caracterizou 35 doentes, definiu uma região crítica de 1,3 Mb contendo RAI1 e descreveu hipotonia infantil, atraso de crescimento, défice intelectual, traços autistas, apneia do sono e anomalias cardiovasculares estruturais; a entidade passou a ser designada síndrome de Potocki-Lupski [1, 20]. O modelo murino Dp(11)17 com um alelo nulo de Rai1 demonstrou que a normalização da dose de Rai1 basta para corrigir o fenótipo da duplicação, apesar da trissomia dos restantes genes da região [35].

Em 2025 e 2026 o conhecimento foi atualizado em vários eixos: o GeneReviews da SMS foi revisto integralmente em maio de 2025 e em abril de 2026 passou a incluir curvas de crescimento específicas; foram publicadas uma série francesa de 56 doentes com PTLS, uma episignatura de metilação em espelho para as duas síndromes, estudos sobre perfis neuropsiquiátricos por genótipo e sobre os níveis de melatonina em 89 doentes, e recomendações pediátricas para as perturbações do sono [2, 14, 36–40]. Em outubro de 2026, a Haute Autorité de Santé publicou o primeiro Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês dedicado à PTLS, elaborado pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento do Oeste (CHU de Angers) na rede AnDDI-Rares, que acrescenta ao GeneReviews de 2017 um calendário de vigilância por idade, precauções anestésicas e vacinais e a organização francesa dos cuidados [19]. No plano terapêutico, a única indicação regulamentar específica continua a ser a do tasimelteon nos Estados Unidos, aprovada em dezembro de 2020 [22].

O âmbito inclui ainda a perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com TCF20 (TAND, do inglês TCF20-associated neurodevelopmental disorder), causada por haploinsuficiência do parálogo de RAI1 em 22q13.2. Babbs e colaboradores propuseram TCF20 como gene de PEA em 2014, a partir de dois irmãos com autismo, défice intelectual ligeiro e inversão pericêntrica do cromossoma 22 que interrompia o gene; em 2016, Schäfgen e colaboradores associaram variantes truncantes de novo a défice intelectual com crescimento excessivo pós-natal; em 2019, duas coortes independentes, de Vetrini e colaboradores (32 doentes e quatro progenitores afetados) e de Torti e colaboradores (27 doentes), definiram a entidade, designada no OMIM como atraso do desenvolvimento com défice intelectual variável e alterações do comportamento (OMIM 618430) [5, 6, 11, 41, 42]. A semelhança com a SMS, sublinhada no título do trabalho de Vetrini, justifica o seu tratamento conjunto: algumas pessoas com TAND têm lábio superior em tenda, braquicefalia, hipoplasia do andar médio, procura de alimento e perturbação do sono [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genómica de 17p11.2 e mecanismos de rearranjo

O braço curto proximal do cromossoma 17 contém repetições de baixo número de cópias (LCR, low-copy repeats, também chamadas duplicações segmentares), entre as quais as SMS-REP proximal, média e distal. A recombinação homóloga não alélica (NAHR, non-allelic homologous recombination) entre LCR diretamente orientadas, por troca desigual, gera reciprocamente a deleção de cerca de 3,7 Mb da SMS e a duplicação de cerca de 3,7 Mb da PTLS [3, 32, 34]. A recombinação entre outras LCR origina uma deleção recorrente incomum de cerca de 5 Mb e a duplicação recíproca correspondente, identificada em dois de 74 doentes com PTLS estudados por Zhang e colaboradores [10]. Rearranjos não recorrentes, de dimensões variáveis, resultam sobretudo de mecanismos baseados na replicação, como a paragem de forquilha com troca de molde e a replicação induzida por quebra mediada por micro-homologia (FoSTeS/MMBIR); estes mecanismos podem gerar ganhos que abrangem simultaneamente RAI1 e PMP22 (17p12) [3, 43].

A vizinhança de 17p12 tem consequências diagnósticas. A duplicação de 1,5 Mb que inclui PMP22 causa a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A) e a deleção recíproca causa a neuropatia hereditária com suscetibilidade a paralisias de pressão (HNPP), por NAHR entre as CMT1A-REP [34]. O Oxford Desk Reference refere esta duplicação como sendo de «17p11.2»; a localização correta de PMP22 é 17p12, e a confusão de nomenclatura deve ser evitada no relatório [34, 44, 45]. Deleções de SMS que se estendem a 17p12 e incluem PMP22 acrescentam risco de HNPP; duplicações que incluem RAI1 e PMP22 causam a síndrome de Yuan-Harel-Lupski (YUHAL; OMIM 616652; ORPHA:477817), com atraso do desenvolvimento e neuropatia periférica de início precoce [2, 43, 46].

2.2. Proporção dos mecanismos

As proporções dependem da época e do método de averiguação. O GeneReviews de 2025 atribui cerca de 80–90% dos casos de SMS a deleções detetáveis por CMA e cerca de 10–20% a variantes de sequência de RAI1; a deleção comum de cerca de 3,7 Mb corresponde a cerca de 70% dos doentes e deleções maiores ou menores a cerca de 20% [2]. O Smith's Recognizable Patterns indica 90% de deleções e 10% de variantes; o livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar indica 95% e 5%; o PNDS francês refere cerca de 90% e 10% e acrescenta que 20% das deleções atípicas excedem 9 Mb [1, 25, 47]. Boot e colaboradores sugeriram subnotificação de variantes de RAI1, o que é coerente com a subida da proporção atribuída a variantes intragénicas depois da generalização do exoma [2].

Na PTLS, o GeneReviews indica cerca de dois terços de duplicações recorrentes de 3,7 Mb e um terço de duplicações não recorrentes, de 0,41 a 19,7 Mb, todas incluindo RAI1 [3]. Potocki e colaboradores tinham encontrado 22 duplicações recorrentes em 35 doentes (cerca de 63%) e 13 não recorrentes de 1,3 a 15,2 Mb [20]. Na série francesa de 2026, 46 de 54 duplicações caracterizadas (85%) eram recorrentes, cinco (9%) maiores e três (6%) menores [14]. A menor região de sobreposição de 74 duplicações associadas à PTLS tem 125 kb e contém apenas RAI1 [10].

2.3. RAI1: estrutura, função e consequências da dosagem

RAI1 codifica uma proteína nuclear enriquecida em neurónios que funciona como regulador transcricional associado à cromatina; em modelos murinos liga-se preferencialmente a promotores de genes neuronais, regula positivamente genes do relógio circadiano, incluindo CLOCK, e controla a expressão de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) em neurónios hipotalâmicos, com efeitos na saciedade, na ingestão e na distribuição da gordura [2, 9]. Ratinhos sem Rai1 exibem comportamentos de vigília exagerados induzidos pela luz e perturbação do ritmo circadiano, e a haploinsuficiência reproduz hiperfagia e obesidade [2]. O Smith's Recognizable Patterns resume que RAI1 regula a transcrição de CLOCK, componente principal do oscilador circadiano dos mamíferos [1].

No SMS, o mecanismo é perda de função. A base de dados ClinGen atribui pontuação 3 (evidência suficiente) à haploinsuficiência do gene RAI1 e da região recorrente ISCA-37418 (GRCh38 chr17:16906714-20309889); a mesma região tem triplossensibilidade 3, ligada à PTLS, com avaliação de 10 de outubro de 2025 [16]. A curadoria ao nível do gene RAI1, avaliada em 2020, ainda regista triplossensibilidade 0 («sem evidência disponível»), o que reflete o âmbito e a data dessa curadoria e não contradiz a evidência de que a duplicação de RAI1 é suficiente para o fenótipo [10, 16, 35].

Nas deleções, a perda de outros genes modifica o fenótipo. Cerca de 25 genes estão na região crítica segundo o Smith's Recognizable Patterns, e a duplicação recorrente abrange cerca de 70 genes [1, 3]. Girirajan e colaboradores atribuíram 21 de 30 características à haploinsuficiência de RAI1, sendo as cardiopatias, o atraso da fala e motor, a hipotonia, a baixa estatura e a hipoacusia mais frequentes em deleções grandes ou atípicas [48]. Entre os genes candidatos citados pelas fontes estão SREBF1, regulador do recetor de lipoproteínas de baixa densidade, discutido a propósito da hipercolesterolemia, MYO15A, gene de surdez autossómica recessiva (DFNB3), referido pelo PNDS a propósito da surdez, e FLCN, gene supressor tumoral da síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHDS) incluído na maioria das deleções [2, 25, 49]. A origem parental da deleção não altera o fenótipo, o que exclui um papel relevante do imprinting [2].

2.4. Variantes intragénicas de RAI1 e nomenclatura

O transcrito MANE Select de RAI1 é NM_030665.4 (ENST00000353383.6), que codifica NP_109590.3, com 1906 aminoácidos [12]. Mais de 99% das variantes patogénicas e provavelmente patogénicas conhecidas localizam-se no exão 3, sobretudo variantes truncantes (sem sentido e de deslocamento de quadro de leitura) e algumas missense [2]. Truong e colaboradores descreveram um ponto quente num trato de sete citosinas do exão 3, com uma deleção e uma inserção de citosina designadas na publicação como c.3103delC e c.3103insC [50]. No ClinVar, com o transcrito NM_030665.4, estas alterações estão registadas como NM_030665.4(RAI1):c.3103dup p.(Gln1035fs) (VCV003907775, patogénica, vários submissores sem conflito, avaliação de 5 de dezembro de 2025) e c.3103del p.(Gln1035fs) (VCV003252423, patogénica, um submissor) [51]. Outros exemplos com classificação concordante entre submissores são c.3265C>T p.(Arg1089Ter) (VCV001459297) e c.5296C>T p.(Gln1766Ter) (VCV003312557) [51]. Ao ler literatura anterior a 2010 é necessário converter a designação histórica para HGVS na versão de transcrito indicada, recorrendo ao ClinVar ou a um validador, sem recalcular manualmente posições.

Variantes missense de significado incerto exigem prudência: Vieira e colaboradores encontraram duas variantes não sinónimas de significado incerto em doentes com suspeita de SMS sem alteração do peso molecular, da localização subcelular ou da atividade transcricional da proteína [52]. O GeneReviews sublinha que uma variante de significado incerto em RAI1 não estabelece nem exclui o diagnóstico [2]. Na SMS por variante intragénica, a melatonina também tem perfil invertido, pelo que este achado não discrimina entre deleção e variante [2, 53].

2.5. Episignatura de metilação e outros rearranjos em 17p11.2

Van der Laan e colaboradores analisaram metilação do ADN genómico por microarray Infinium EPIC em 26 pessoas com SMS e 27 com PTLS por variação do número de cópias e definiram classificadores de elevada sensibilidade e especificidade; a SMS mostrou hipometilação predominante e a PTLS hipermetilação nos mesmos loci, um padrão em espelho, com sobreposição com episignaturas de doenças relacionadas com MEF2C [37]. As pessoas com variantes de sequência de RAI1 não apresentaram o mesmo padrão, pelo que a episignatura parece depender da alteração do número de cópias e não pode ser usada para classificar variantes missense de RAI1 [37]. Grochowski e colaboradores descreveram 15 indivíduos de 11 famílias com ganhos em 17p11.2 que não incluem RAI1, com atraso do desenvolvimento, défice intelectual e problemas de comportamento; quatro famílias tinham ganhos herdados, e estes rearranjos não devem ser interpretados como PTLS [54].

2.6. Fisiopatologia por sistema

A perturbação do sono resulta de um desajuste do relógio central e não apenas da síntese de melatonina. De Leersnyder e colaboradores mediram em oito crianças o início da secreção de melatonina às 6 h ± 2, o pico ao meio-dia ± 1 e o fim às 20 h ± 1, contra 21 h, 3h30 e 6 h nos controlos, e correlacionaram os problemas de comportamento com a inversão [55]. Boudreau e colaboradores documentaram o padrão invertido em cerca de 96% de duas coortes, dos Estados Unidos e de França, e descreveram secreção normal num doente com deleção intersticial atípica [53]. O ritmo de temperatura corporal não está invertido, mas avançado cerca de três horas, o que reforça a hipótese de disfunção do relógio central [2]. A hiperatividade diurna pode representar o esforço para resistir ao sono durante a fase de melatonina elevada [1].

A obesidade abdominal, a hiperfagia e a fixação em alimentos relacionam-se com a redução de BDNF hipotalâmico; a falta de resposta ao agonista do recetor da melanocortina 4 (MC4R) setmelanotide sugere que a via proximal do MC4R não é o mecanismo principal [2, 56]. A neuropatia periférica (hiporreflexia, insensibilidade relativa à dor, pés cavos ou planos) ocorre com qualquer tamanho de deleção e com velocidades de condução habitualmente normais; quando a deleção inclui PMP22, junta-se a vulnerabilidade da HNPP [2, 25, 31]. A haploinsuficiência de FLCN cria um «primeiro acontecimento» para tumores do espectro BHDS; em tumores renais de doentes com SMS documentou-se um segundo acontecimento somático em FLCN [57, 58].

Na PTLS, o excesso de RAI1 parece alterar a expressão de genes circadianos e associar-se a dissonia, embora as perturbações clínicas do sono sejam sobretudo respiratórias [1, 3]. Nas duplicações com fenótipo renal, FLCN foi proposto como contribuinte para as anomalias renais, por comparação com o modelo murino [3].

2.7. Perturbação relacionada com TCF20: o parálogo de RAI1

TCF20 localiza-se em 22q13.2, a montante da região crítica da síndrome de Phelan-McDermid (22q13.3, SHANK3), e codifica um corregulador transcricional nuclear identificado inicialmente pela ligação ao elemento de resposta ao fator de crescimento derivado das plaquetas do promotor de MMP3 (estromelisina 1), daí o nome SPBP (SPRE-binding protein) [6, 11]. A proteína potencia a atividade de vários fatores de transcrição (JUN, SP1, PAX6, ETS1) e de recetores de esteroides (androgénios e estrogénios), e tem um domínio N-terminal de transativação, três sinais de localização nuclear, três domínios PEST, um domínio mínimo de ligação ao ADN, um dedo de zinco e um domínio C-terminal PHD/ADD (plant homeodomain/ATRX-DNMT3-DNMT3L) que se liga a nucleossomas de forma dependente das caudas das histonas [6, 11]. Expressa-se no cérebro em desenvolvimento, com pico entre as 7 semanas pós-conceção e os 2 anos, e no ratinho concentra-se no hipocampo e no cerebelo [6, 18].

A relação com RAI1 é estrutural e funcional. Os dois genes terão resultado de uma duplicação ancestral no início da evolução dos vertebrados, partilham a organização do domínio de transativação, dos sinais de localização nuclear e do domínio PHD/ADD (posições 1690–1930 da TCF20), e as proteínas interagem num ensaio de duplo híbrido em levedura [6, 11]. Zhou e colaboradores identificaram, por biotinilação de proximidade, um complexo TCF20 que inclui PHF14, RAI1 e HMG20A e que se liga à MeCP2 na cromatina; variantes de MECP2 causadoras de síndrome de Rett desfazem a interação, os dois genes co-regulam genes neuronais, a redução de Tcf20 corrigiu parcialmente os défices comportamentais do ratinho com excesso de MeCP2 e uma variante missense de PHF14 que anula a ligação foi encontrada numa pessoa com quadro semelhante a Rett [24, 59]. Este modelo de complexo comum explica a sobreposição clínica entre TAND, SMS e perturbações relacionadas com MECP2, mas a via que liga a perda de TCF20 à perturbação do sono continua hipotética: Vetrini e colaboradores propuseram a modulação de recetores de esteroides e do BDNF no núcleo supraquiasmático, por analogia com o ratinho Rai1+/−, sem demonstração experimental [6].

O mecanismo estabelecido é a haploinsuficiência. O gene é muito intolerante à perda de função (pLI 1; LOEUF 0,05), o ClinGen atribui-lhe haploinsuficiência 3 (evidência suficiente, 2019) e triplossensibilidade 0, e classificou como definitiva a relação gene-doença em 2020 [6, 17, 24]. Na coorte de Vetrini, as 25 variantes pontuais distintas eram 18 de deslocação da grelha de leitura, cinco sem sentido, uma de local canónico de splicing e uma missense, a que se somavam quatro deleções de 128 kb a 2,64 Mb; na de Torti, 23 variantes truncantes e uma missense de novo, nenhuma recorrente [6, 11]. Em novembro de 2025, o ClinVar listava 131 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, 128 delas truncantes ou pequenas delins [24]. Quase todas se concentram no grande primeiro exão codificante, que tem cerca de 5,7 kb [6, 60]. Os estudos de ARN de Vetrini mostraram que os alelos com codão de terminação prematuro escapavam ao decaimento mediado por mutações sem sentido, o que aponta para a perda de domínios C-terminais ou para a acumulação citoplasmática de proteína truncada, e não para a ausência de ARN, como mecanismo provável [6]. Também se descreveram inversão pericêntrica com interrupção do gene, cromoanagénese do cromossoma 22 e uma inserção de retrotransposão SVA no exão 2 [18, 41, 61].

Exemplos de variantes, todas normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE NM_001378418.1, cuja numeração codificante coincide com a do NM_005650.3 usado em 2019: c.5719C>T p.(Arg1907Ter) e c.3027T>A p.(Tyr1009Ter), recorrentes em famílias não aparentadas da coorte de Vetrini sem ocorrerem em dinucleótidos CpG; c.5129A>G p.(Lys1710Arg), missense de novo no domínio PHD/ADD, num doente com traços de SMS que tinha também uma variante de novo de ZBTB18; c.4737del p.(Lys1579AsnfsTer36), transmitida por mosaicismo germinativo paterno; c.932_933del p.(Gln311ArgfsTer22) (ClinVar VCV000599637, patogénica), descrita em três mulheres não aparentadas; e c.5009dup p.(Thr1671AspfsTer5) [6, 13, 18, 24, 60]. Não há variantes fundadoras.

Não se identificou correlação genótipo-fenótipo: variantes truncantes distais, a missense e deleções que incluem vários genes produziram quadros semelhantes [6]. A variabilidade é grande mesmo dentro das famílias, e progenitores portadores tinham fenótipos mais ligeiros (uma mãe apenas com dismorfia facial ligeira, outra com défice intelectual e lábio superior em tenda) [6]. Em cerca de um quinto dos doentes de Torti havia outra variante patogénica que podia contribuir para o fenótipo (FLG, TNFRSF13B, DNM2), e na coorte de Vetrini dois doentes tinham um segundo diagnóstico (SLC6A1, ZBTB18), o que obriga a ler as frequências com cautela [6, 11]. As deleções de 22q13.2 que incluem TCF20 e TNFRSF13C (recetor do BAFF) associam-se a imunodeficiência, como na criança de 13 meses com deleção de novo de 1,16 Mb descrita por Upadia e colaboradores [62].

O ganho de dose tem significado menos claro do que na PTLS. Lévy e colaboradores descreveram três doentes com duplicações de novo de 22q13.2 que incluíam TCF20 e propuseram uma síndrome de microduplicação de penetrância elevada; Bizot e colaboradores acrescentaram seis portadores, com a primeira triplicação (440 kb, de novo) e a menor duplicação (82,5 kb, herdada da mãe, abrangendo os exões 2 e 3), mas a co-segregação mostrou expressividade variável e a penetrância completa ficou em dúvida [15, 63]. Na avaliação do ClinGen não há evidência de triplossensibilidade, pelo que uma duplicação de TCF20 se interpreta caso a caso e não tem a mesma força diagnóstica que a duplicação de RAI1 [15, 17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Smith-Magenis: frequências de referência

O GeneReviews baseia a descrição em mais de 400 pessoas com deleção ou variante patogénica de RAI1. O fenótipo é discreto no lactente e torna-se mais reconhecível na idade escolar, quando a fácies e o comportamento se tornam evidentes; as frequências variam entre estudos, consoante o modo de averiguação e a proporção de deleções [2].

Fonte: GeneReviews, Tabela 2, com base em várias coortes de 1996 a 2021 [2].

3.2. Fácies e morfologia

A fácies da SMS caracteriza-se por face larga e quadrada, braquicefalia, fronte proeminente, sinofris, fendas palpebrais ligeiramente oblíquas para cima, olhos encovados, ponte nasal larga, retrusão do andar médio da face, nariz curto de ponta cheia, micrognatia no lactente que evolui para prognatismo relativo e lábio superior carnudo e evertido, com aspeto em tenda [2, 64]. No recém-nascido e no lactente a face pode lembrar a da síndrome de Down; com a idade tornam-se aparentes a proeminência frontal, o prognatismo, a braquidactilia, a voz grave e rouca e o aspeto mais grosseiro, ilustrados nas figuras 1 e 2 do Smith's Recognizable Patterns e nas figuras 1–3 do GeneReviews [1, 2]. O quadro do livro brasileiro inclui «hipertelorismo» e, na mesma linha, «distância entre os olhos diminuída»; o estudo antropométrico de Allanson e colaboradores, em 55 doentes, descreve olhos que parecem próximos e encovados, e o PNDS refere hipertelorismo, pelo que a distância intercantal deve ser medida e não inferida da impressão gestáltica [25, 47, 64].

Outros achados são mãos e pés pequenos, braquidactilia, clinodactilia do quinto dedo, sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, limitação da extensão dos cotovelos, pés planos ou varos, pele seca com prurito, queratose pilar e hiperqueratose, cabelo e sobrancelhas espessos e, por vezes, polidactilia pós-axial [1, 25, 47]. Achados ocasionais referidos pelo Smith's Recognizable Patterns incluem microcefalia, craniossinostose, manchas de Brushfield, fenda labial e/ou palatina, coloboma da íris, costela bífida, hemivértebras, linfedema das mãos e dos pés, cúbito curto ou arqueado, criptorquidia, atresia jejunal, extrofia vesical e hérnia diafragmática [1].

3.3. Neurodesenvolvimento e cognição

A maioria das pessoas com SMS funciona no intervalo de défice intelectual ligeiro a moderado; os quocientes medidos variam entre 20 e 78, com a maioria no intervalo moderado [1, 2]. As deleções associam-se a maior défice cognitivo do que as variantes intragénicas: numa clínica neerlandesa, a mediana do quociente de inteligência total foi 56,0 nas deleções e 73,5 nas variantes de RAI1 (n=66), e numa série francesa de 52 doentes avaliados num centro de referência de psiquiatria genética, havia défice intelectual em 37 de 43 portadores de deleção (86,0%) e em nenhum dos nove portadores de variantes [38, 65]. Estas séries têm averiguação hospitalar e não estimam a distribuição populacional do quociente de inteligência.

O perfil cognitivo mostra fragilidade no processamento sequencial e na memória de curto prazo e pontos relativamente fortes na memória de longo prazo e no fecho percetivo [2]. Num estudo de crianças e adultos do Sul da Europa, coordenado na Universidade do Minho, com escalas de Wechsler, Osório e colaboradores confirmaram défice intelectual predominantemente moderado, compreensão verbal como força relativa, memória de trabalho como fraqueza relativa e ausência de declínio cognitivo global com a idade [66]. O comportamento e o sono podem levar a subestimar a capacidade real nas avaliações formais [2].

A linguagem expressiva está mais atrasada do que a recetiva; o choro do lactente é escasso e rouco e o balbucio reduzido [1, 2]. No registo internacional de doentes da PRISMS (Parents and Researchers Interested in Smith-Magenis Syndrome), 60% comunicavam verbalmente, 79% disseram as primeiras palavras aos 24 meses ou depois, 92% combinaram palavras aos 36 meses ou depois e 41% usaram linguagem gestual antes da fala; 50–80% têm voz rouca [2, 67]. O PNDS indica emergência da linguagem por volta dos 4–5 anos e inteligibilidade por vezes só aos 8–9 anos, e marcha autónoma por volta dos 24 meses [25]. O livro brasileiro descreve maior dificuldade nas capacidades recetivas do que nas expressivas, em sentido oposto ao das restantes fontes; a convergência do GeneReviews, do Smith's Recognizable Patterns e do PNDS favorece o predomínio do atraso expressivo [1, 2, 25, 47].

Numa revisão sistemática de 14 estudos (451 doentes), a prevalência de traços de PEA variou entre 14% e 95%, com médias de 43% nas deleções e 80% nas variantes de RAI1; a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) foi avaliada com critérios clínicos padronizados num único estudo, que reportou 100%, e a heterogeneidade dos métodos impediu meta-análise [68]. Uma revisão de âmbito sobre adultos mostrou persistência, na vida adulta, do défice intelectual, de traços de PEA e/ou PHDA (40%), de autoagressão e agressividade (>50%), do auto-abraço, da perturbação circadiana e de crises epiléticas (20%) [2, 69].

3.4. Fenótipo comportamental

As manifestações comportamentais raramente são reconhecidas antes dos 18 meses e intensificam-se em fases previsíveis: 18–24 meses, idade escolar e puberdade [2]. O PNDS observa picos de crise ao fim da manhã, durante a sonolência, e ao fim da tarde, em relação com o avanço de fase do sono, e menos crises em situação a dois do que em grupo [25]. Existe uma assincronia de desenvolvimento: a maturidade emocional fica abaixo do nível intelectual, e adultos com aquisições escolares de 6–8 anos podem ter reações emocionais de 1–3 anos, a chamada «criança pequena interior» [2].

A autoagressão está presente na maioria após os 2 anos e aumenta em prevalência e em número de tipos com a idade: bater em si próprio (71%), morder-se (77%) e arrancar pele (65%) [2]. Três comportamentos distintivos são a onicotilomania (arrancar unhas das mãos e dos pés), o arrancamento de pele e a polembolocoilomania (inserção de objetos em orifícios corporais), com prevalências de 25% a 90% conforme a idade e a amostra [2]. A inserção nos ouvidos é a mais frequente; a inserção no nariz, vagina ou reto é habitualmente descrita apenas no fim da adolescência ou na idade adulta [2]. O bater com a cabeça e o morder o punho podem começar no segundo ano de vida, ao passo que a onicotilomania é rara antes dos 5–6 anos e pode relacionar-se com a insensibilidade relativa à dor [1, 2]. O capítulo do Atlas sobre Lesch-Nyhan descreve a autoagressão na SMS como quase universal, com predomínio de morder as mãos [70].

Entre as estereotipias, o «auto-abraço» (contração espasmódica do tronco superior) pode servir de marcador diagnóstico; acrescem levar mãos e objetos à boca, bruxismo, vocalizações estereotipadas, balancear o corpo, rodar objetos e o comportamento de lamber o dedo e virar páginas («lick and flip») [2, 47]. Outros comportamentos frequentes são birras, procura de atenção (sobretudo de adultos e da figura de vinculação), impulsividade que pode aumentar com a idade nas raparigas, desatenção, oposição, agressividade, mudanças rápidas de humor, ansiedade crescente na adolescência e dificuldades no controlo esfincteriano [2, 25]. Numa amostra de 4 a 18 anos, 90% tinham défice social significativo na Social Responsiveness Scale, e numa comparação com outras seis síndromes a SMS teve a pontuação mais alta em interesses restritos e comportamentos repetitivos [2]. Na puberdade pode surgir desinibição sexual [25].

A perturbação do sono é um dos preditores mais fortes do comportamento disruptivo [2]. A elevada frequência de autoagressão e de inserção de objetos em orifícios corporais obriga a cautela na avaliação de suspeitas de maus-tratos: o risco de maus-tratos é real em pessoas com défice intelectual, mas a suspeita pode ser incorreta quando o comportamento é autoinfligido [2]. As séries por genótipo sugerem duas trajetórias parcialmente diferentes: nas deleções, maior carga de desenvolvimento e de desregulação externalizante (autoagressão 34/43; heteroagressividade 28/43); nas variantes de RAI1, cognição mais preservada e mais ansiedade (5/9 contra 5/43) e retraimento social (4/9 contra 4/43) [38, 65].

3.5. Sono e ritmo circadiano

O padrão invertido da melatonina, com secreção diurna, é considerado patognomónico e foi documentado em mais de 90% das pessoas estudadas [2, 53]. O sono é fragmentado e encurtado, com despertares noturnos frequentes e precoces e sonolência diurna excessiva; os pais raramente reconhecem o problema antes dos 12–18 meses, embora a redução do tempo total de sono tenha sido documentada aos 6 meses [2]. As crianças adormecem cedo, por volta das 19–20 h, acordam às 1–2 h com períodos agitados e despertam definitivamente entre as 4 e as 6 h, com sestas ou sonolência após o almoço e incapacidade de se manterem acordadas ao início da noite [1, 25]. Por actigrafia, o sono é cerca de uma hora mais curto do que o esperado em todas as idades, com eficiência menor e mais vigília após o início do sono; o sono REM esteve reduzido em mais de metade das polissonografias [2]. Numa coorte francesa de 20 crianças de 5–13 anos, 95% tomavam melatonina, 55% psicoestimulantes e 20% bloqueadores beta; ainda assim, a actigrafia mostrou tempo total de sono reduzido em 71%, eficiência reduzida em 88% e vigília após o início do sono superior a 60 minutos em 59% [71]. O aumento de peso favorece a apneia obstrutiva do sono, que se soma à perturbação circadiana [2]. A privação de sono dos cuidadores é intensa, e a vigilância noturna para evitar deambulação, procura de comida e autoagressão leva ao uso de camas fechadas, adaptações do quarto e cadeados nos armários [2].

3.6. Neurologia

A hipotonia está presente em praticamente todos os lactentes, com hiporreflexia (84%) e letargia, e cerca de 75% têm sinais clínicos de neuropatia periférica independentemente do tamanho da deleção: insensibilidade relativa à dor, tremor de intenção ligeiro (6–8 Hz), pernas em «garrafa de champanhe invertida», pés cavos ou planos e marcha de base alargada [2]. A marcha em pontas ocorre em cerca de 60% sem encurtamento do tendão de Aquiles [2]. Deleções grandes que incluem PMP22 podem originar paralisias focais indolores em locais de compressão [2]. O perímetro cefálico é habitualmente normal ao nascer, com microcefalia que se pode desenvolver mais tarde [2].

Ocorrem crises epiléticas em 11–30% e EEG anómalo sem crises em cerca de 25%; o PNDS refere EEG intercrítico anómalo em 25–50% e tipos de crise variados, incluindo síndrome de West [2, 25]. Foram descritos acidentes vasculares cerebrais em três doentes (um com doença de moyamoya e deleção grande, uma adulta com aterosclerose intracraniana grave após cirurgia cardíaca repetida, e uma criança com fenda e cardiopatia) e, em 2026, uma criança com arteriopatia sistémica multifocal progressiva e enfartes de hipoperfusão recorrentes [2, 72]. A neuroimagem mostra alterações inespecíficas em mais de 50%, sobretudo ventriculomegalia e atrofia cortical; foram descritas heterotopias periventriculares, corpo caloso fino, fossa posterior alargada e redução de substância cinzenta insular e lenticular [2, 25].

3.7. Crescimento, alimentação, metabolismo e endocrinologia

O peso, o comprimento e o perímetro cefálico ao nascer são habitualmente normais; as dificuldades de alimentação do lactente (sucção e deglutição fracas, aversão a texturas) levam a atraso de crescimento, e a baixa estatura (<percentil 5) é frequente (67%), sobretudo em idades precoces, podendo não persistir na idade adulta [2]. O PNDS descreve a curva de estatura entre −2 e −3 desvios-padrão na infância e estatura adulta entre os percentis 3 e 10 [25]. Em 2026 foram publicadas curvas de crescimento específicas por sexo (percentis 5, 50 e 95) para comprimento, peso e perímetro cefálico de 0 a 36 meses e de 2 a 15 anos, incorporadas no GeneReviews [2, 36].

A obesidade, de predomínio abdominal, começa habitualmente entre os 6 e os 9 anos e depende da hiperfagia, da procura noturna de comida, do sedentarismo e dos efeitos de psicofármacos; a fixação em alimentos não é explicada apenas pela fome [2]. A hipercolesterolemia não relacionada com a dieta nem com o índice de massa corporal foi encontrada em mais de 50%: em 49 crianças com deleção, um terço tinha colesterol total ou LDL limítrofe, mais de um terço valores altos e menos de um terço tinha os três parâmetros normais [2, 49]. Numa coorte italiana com idade média de 13,9 anos, 20% tinham colesterol total e LDL altos e 63% HDL baixo; não foi documentada dislipidemia em portadores de variantes de RAI1 [2]. O PNDS refere hipercolesterolemia até 70% e risco de diabetes tipo 2 e apneia associados à obesidade [25].

Cerca de 25% têm hipotiroidismo ligeiro; a puberdade ocorre habitualmente na idade normal, com descrições de adrenarca precoce, insuficiência ovárica prematura e atraso pubertário [2]. Há um único caso publicado de défice isolado de hormona de crescimento, e foi descrita aplasia ou hipoplasia suprarrenal num lactente que morreu após palatoplastia; por isso, recomenda-se rastreio da função suprarrenal nas deleções que se estendem a 17p12 [2, 25]. O refluxo gastroesofágico e a obstipação são frequentes (obstipação crónica em mais de metade, segundo o PNDS) [2, 25].

3.8. Órgãos dos sentidos, via aérea e boca

Cerca de 85% têm alterações oftalmológicas (estrabismo, miopia progressiva, anomalias da íris, microcórnea); cerca de 20% dos maiores de 10 anos sofrem descolamento da retina, a que contribuem a miopia elevada e o trauma autoinfligido, e no adulto surgem queratocone e glaucoma [2]. Um relato de 2026 descreveu descolamentos regmatogénicos bilaterais numa adolescente [73]. A otite média é frequente (≥3 episódios por ano), com colocação de tubos de ventilação em 85%; a hipoacusia atinge mais de 79%, de condução antes dos 10 anos e neurossensorial (48%) após os 11, e a hiperacusia cerca de 74% [2, 74]. O livro brasileiro refere surdez em 60% e disfunção vestibular; o PNDS refere dois terços com surdez e vertigens posicionais [25, 47]. Pólipos, nódulos, edema e paresia parcial das cordas vocais, a insuficiência velofaríngea e a voz rouca contribuem para o atraso expressivo [2].

Na boca, são frequentes a fraqueza e assimetria linguais, o encerramento labial fraco (64%), as alterações do palato (64%; fenda em menos de 25%), a boca aberta com protrusão lingual e sialorreia; as anomalias dentárias (agenesia de pré-molares e taurodontismo) atingem cerca de 90%, com aumento de cáries e gengivite na adolescência [2, 47].

3.9. Imunidade, coração, rim e pele

Mais de metade tem imunoglobulinas baixas. Numa coorte de 76 doentes com deleção, 74 referiam infeções recorrentes, incluindo otite (88%), pneumonia (47%), sinusite (42%) e gastroenterite (34%); nos 25 estudados em pormenor havia défice de linfócitos B de memória com mudança de isótipo e, em muitos, ausência de anticorpos protetores antipneumocócicos, sem aumento de autoimunidade, atopia ou neoplasia, e as infeções agravavam o comportamento [2, 75].

Há cardiopatia congénita em menos de 50% dos doentes com deleção (37–47% segundo o PNDS) e apenas num caso com variante de RAI1: insuficiência ou estenose tricúspide ou mitral, comunicações interauriculares ou interventriculares, estenose aórtica ou pulmonar supravalvular, tetralogia de Fallot e retorno venoso pulmonar anómalo total [2, 25]. O Oxford Desk Reference inclui a SMS entre os diagnósticos sindrómicos a considerar perante um defeito do septo auriculoventricular, a par da síndrome de Down (60% destes defeitos), da síndrome de Smith-Lemli-Opitz, da síndrome de Ellis-van Creveld e da síndrome CHARGE [76]. As anomalias geniturinárias (15–35% nas deleções, não descritas nas variantes) incluem duplicação do sistema coletor, agenesia renal unilateral, rim ectópico e anomalias da junção ureterovesical; a maioria tem enurese noturna, e foram descritos criptorquidia, escroto pouco desenvolvido e hipoplasia uterina [1, 2].

Na pele, a xerose é mais frequente nas variantes de RAI1 (100%) do que nas deleções (44%); cerca de 20% têm hiperqueratose, e o cabelo e a pele são frequentemente mais claros do que os dos familiares [2]. Podem surgir fibrofoliculomas a partir do fim da infância nas deleções que incluem FLCN [2].

3.10. Manifestações de Birt-Hogg-Dubé nas deleções que incluem FLCN

A maioria das deleções de SMS inclui FLCN. O risco de cancro parece não exceder o da população geral para a maioria dos doentes, mas a haploinsuficiência de FLCN confere risco de manifestações de BHDS — fibrofoliculomas, quistos pulmonares, pneumotórax espontâneo e tumores renais —, e o diagnóstico de BHDS não deve ser atribuído a quem não tem manifestações [2]. Em quatro doentes com deleção, os pneumotórax ocorreram entre os 2 e os 22 anos, mais cedo do que o habitual na BHDS (antes dos 40 anos); num inquérito a 117 famílias houve cinco pneumotórax (quatro com deleção), dois casos de fibrofoliculoma e nenhum cancro renal referido [2, 77]. Foram também descritos pneumotórax em duas crianças com variante de RAI1, sem perda de FLCN [2].

Vocke e colaboradores descreveram quatro adultos com deleção e manifestações de BHDS: três com tumores renais histologicamente característicos (tumores oncocíticos híbridos, neoplasia com aspetos de carcinoma cromófobo, oncocitoma), dois deles com segundo acontecimento em FLCN no tumor, e uma com fibrofoliculomas confirmados; com um homem com tumores bilaterais aos 57 anos, o GeneReviews contabiliza quatro adultos com tumores renais [2, 57]. Em 2026 foi descrito um homem de 35 anos com SMS e dois tumores renais, um deles com variante somática de FLCN [58].

3.11. Síndrome de Potocki-Lupski

A PTLS manifesta-se de dois modos: no lactente, por hipotonia, disfagia orofaríngea com atraso de crescimento, cardiopatia congénita e hipoglicemia associada a défice de hormona de crescimento; nas formas mais ligeiras, apenas por alterações cognitivas e comportamentais, reconhecidas mais tarde na infância [3]. Entre 24 doentes seguidos do nascimento aos 5 anos, os índices de peso para a idade e para o comprimento eram inferiores aos de referência e os estudos de deglutição documentaram disfagia orofaríngea [78]. O atraso motor grosseiro é quase constante, mas a maioria anda até aos 2 anos (raramente apenas aos 4) [3].

O défice cognitivo é uma das características mais frequentes, habitualmente moderado; o atraso da fala é universal, com perturbação expressiva e recetiva, alterações da entoação e da prosódia e, em alguns, apraxia verbal [3]. Treadwell-Deering e colaboradores encontraram défice intelectual em 13 de 15 doentes e critérios de PEA em 10 dos 15 avaliados (autismo ou perturbação global do desenvolvimento sem outra especificação), com desatenção, isolamento, ansiedade e atipicidade [3, 79]. O Oxford Desk Reference inclui a PTLS entre as síndromes associadas à PEA [80].

Foram encontradas anomalias cardiovasculares em 10 de 25 doentes (40%): raiz aórtica dilatada (20%), válvula aórtica bicomissural (2/25), comunicações interauriculares (3/25) e interventriculares (2/25) e foramen oval patente (4/25), além de alterações eletrocardiográficas [81]. Estão descritos casos de síndrome do coração esquerdo hipoplásico, incluindo fatais [1, 3]. Na descrição original, cinco de sete tinham baixa estatura e um défice de hormona de crescimento; em 2007, um de dez tinha baixa estatura; casos posteriores incluem hipoglicemia neonatal e baixa estatura precoce [3].

As perturbações do sono são sobretudo respiratórias (apneia central e/ou obstrutiva ligeira) e movimentos periódicos dos membros, frequentemente reconhecidas só na polissonografia; o EEG de sono pode mostrar ritmo occipital lento e atividade epileptiforme sem crises clínicas [3]. Outros achados incluem hipermetropia, hipoacusia neurossensorial ligeira para frequências altas, má oclusão e apinhamento dentário, pé boto bilateral, hipermobilidade articular, cifoescoliose, pés planos, dedos longos (por vezes simulando doença do tecido conjuntivo) e anomalias renais (rins hipoplásicos ou multiquísticos displásicos, hidronefrose) [3]. A dismorfia é ligeira: fronte larga, fendas palpebrais ligeiramente descendentes, ponte nasal larga, pregas epicânticas, ponta nasal relativamente longa, face triangular com micrognatia na criança e face oval com mento maior no adulto, falanges distais largas e espaço aumentado entre o primeiro e o segundo dedos dos pés [1, 3].

A série francesa de 2026 (56 portadores) confirmou estes sinais e acrescentou atraso de crescimento intrauterino ou baixo peso ao nascer, anomalias musculoesqueléticas e oftalmológicas e alterações dos anexos cutâneos; registou perturbações do comportamento em 23% e, inesperadamente, auto e heteroagressividade, típicas da SMS, num pequeno número [14]. A penetrância é descrita como completa com expressividade variável [3].

O PNDS francês de 2026 reúne as frequências publicadas, que provêm de séries pequenas, de relatos de casos e da série francesa, com denominadores heterogéneos; servem como ordem de grandeza e não como prevalências na população com PTLS [19].

O PNDS acrescenta vários achados à descrição do GeneReviews. A neuroimagem é habitualmente normal, mas estão descritos malformação de Chiari tipo 1, um caso de holoprosencefalia e alterações inespecíficas da substância branca; o EEG mostra com frequência excesso de atividade rítmica difusa no adormecer e no sono, e não há epilepsia caracteristicamente associada à PTLS, também nos modelos murinos. As funções executivas (iniciação e realização de atividades, memória de trabalho) estão comprometidas, e alguns doentes têm quociente de inteligência no intervalo normal. Numa comparação entre síndromes citada pelo PNDS, os comportamentos compulsivos eram mais acentuados na PTLS do que na SMS e na PEA idiopática. Nos olhos, além da hipermetropia, descrevem-se estrabismo, anisocoria e glaucoma; na boca, a dificuldade de higiene associada às perturbações do neurodesenvolvimento aumenta o risco de placa, gengivite crónica e cárie. A gravidade pode relacionar-se com a dimensão da duplicação (fenótipo mais ligeiro numa microduplicação de 0,25 Mb que inclui RAI1), mas a correlação não é sistemática [19]. Duas diferenças numéricas em relação a outras fontes merecem nota: o PNDS indica 25% de baixa estatura na descrição inicial, atribuindo o valor a uma referência que não é a descrição original, enquanto o GeneReviews refere cinco de sete doentes; e dá a duplicação recorrente de 3,7 Mb ora em 60% ora em cerca de dois terços dos casos, dentro do intervalo de dois terços a 85% das outras séries [3, 14, 19].

3.12. Comparação entre as síndromes recíprocas

3.13. Perturbação relacionada com TCF20

As duas coortes de 2019 resultaram de averiguação genotípica — doentes identificados por exoma ou microarray em laboratórios clínicos e no estudo britânico DDD (Deciphering Developmental Disorders) — e não clínica, o que reduz o viés de seleção por fenótipo mas deixa dados incompletos, porque cada característica não foi pesquisada sistematicamente em todos [6, 11]. A coorte de Vetrini (Estados Unidos, Reino Unido, Israel e outros centros; 20 rapazes e 12 raparigas, quase todos em idade pediátrica) e a de Torti (laboratório GeneDx e GeneMatcher; 15 homens e 12 mulheres de 2 a 68 anos, mediana 10 anos, com sete adultos) são as maiores descritas [6, 11].

Fonte: [6, 11].

O atraso do desenvolvimento é constante, mas a gravidade cognitiva varia. Nos sete doentes de Torti com quociente de inteligência medido, os valores iam do limite inferior a 60 até à normalidade, com média e mediana de 69; os marcos médios foram sentar aos 10 meses, andar aos 20 meses e primeiras palavras aos 23 meses, e 11 doentes não tinham queixas de fala [11]. Na coorte de Vetrini predominou o défice moderado a grave [6]. As alterações do comportamento são o domínio mais frequente depois da cognição: PEA, PHDA, ansiedade (10 de 27 doentes de Torti), dificuldades de aprendizagem, perturbação do processamento sensorial, depressão, traços obsessivos, estereotipias, agressividade e birras; a procura de alimento e a obesidade precoce (16% na coorte de Vetrini) e a autoagressão, descritas em alguns doentes, aproximam-se da SMS [6, 11].

As manifestações neurológicas não cognitivas diferenciam a TAND de muitas outras perturbações do neurodesenvolvimento. Além da hipotonia, descrevem-se ataxia e alteração da coordenação, dispraxia (incluindo dispraxia oculomotora), tremor, hiper-reflexia, fraqueza muscular e, em poucos doentes, hipertonia dos membros inferiores [6, 11, 24]. A distonia foi reconhecida mais tarde: Svorenova e colaboradores descreveram dois doentes, um com síndrome espástico-atáxico-distónica progressiva com distonia generalizada e mioclonias sem resposta à levodopa, outro com marcha em pontas na infância seguida de distonia generalizada; Prasun e colaboradores descreveram uma adolescente diagnosticada inicialmente com paralisia cerebral distónica; Magistrelli e colaboradores, um homem de 70 anos com mioclonias dos membros superiores e distonia craniocervical desde os 40 anos, ataxia ligeira desde a infância e défice intelectual (QI 51), num quadro de mioclonia-distonia «plus»; e Kilic e colaboradores, uma mulher de 23 anos com distonia generalizada de predomínio cervical (secção 10.3) [60, 82–84]. A distonia pode, portanto, ser progressiva, flutuante ou de início tardio, e pode passar despercebida em coortes caracterizadas por questionário [60]. As crises são infrequentes e de início na infância, com evolução variável, de epilepsia focal que remitiu a epilepsia generalizada refratária [11].

A ressonância magnética é normal na maioria. As alterações descritas são inespecíficas: espessamento ou adelgaçamento do corpo caloso, atrofia cerebelosa ligeira, atraso de mielinização, heterotopias subependimárias, gliose e malformação de Chiari tipo I (descida amigdalina de 6 mm num rapaz de 11 anos, sem compressão do tronco cerebral) [6, 11, 24]. Num caso, o mapeamento quantitativo de suscetibilidade mostrou valores numericamente mais elevados e volume menor dos globos pálidos, sem permitir inferência estatística [60].

O crescimento é normal na maioria (20 de 27 doentes de Torti) [11]. O crescimento excessivo pós-natal com macrocefalia, descrito nos dois doentes de Schäfgen, surgiu em minoria nas coortes seguintes; na de Vetrini, o crescimento excessivo, a obesidade ou a estatura alta afetaram 8 dos 11 doentes com mais de 9,5 anos e só 1 dos 15 mais novos, o que sugere uma manifestação dependente da idade, não confirmada longitudinalmente [6, 11, 42]. A craniossinostose (metópica e coronal no probando de Babbs) não voltou a ser descrita nas coortes de 2019 e pode ser coincidente [11, 41].

Fora do sistema nervoso, as queixas mais frequentes são gastrointestinais (obstipação, refluxo, gastroparesia) e há um caso de doença de Hirschsprung confirmada por biópsia num homem de 40 anos com inserção SVA, que os autores interpretam como extensão rara do envolvimento da motilidade [11, 61]. As alterações oculares (estrabismo, miopia, queratocone, catarata num adulto), esqueléticas (pé plano, escoliose, pectus, hipermobilidade articular), cutâneas (eczema, queratose pilar, ictiose, quatro de seis doentes com variante de FLG), malformações isoladas (estenose hipertrófica do piloro em dois, hipospádias em um), mamilos invertidos e problemas cardiovasculares (prolapso da válvula mitral, bloqueio de ramo, pré-excitação) são ocasionais [6, 11]. Os problemas imunitários são raros nas variantes pontuais (hepatite autoimune e síndrome de hiper-IgE, um doente cada) e mais esperados nas deleções que incluem TNFRSF13C [11, 62].

Na idade adulta, os sete adultos de Torti (19 a 68 anos) acrescentaram diverticulose, suspeita de doença de Crohn, catarata, prolapso mitral, hipertensão arterial limítrofe e, num homem na casa dos 60 anos, avaliação de possível declínio cognitivo; três irmãos adultos viviam em residência apoiada com emprego protegido [11]. Os progenitores portadores identificados após o diagnóstico do filho tinham quadros ligeiros, o que mostra que a expressividade inclui adultos autónomos [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

No período neonatal e no lactente, nenhum sinal permite o diagnóstico clínico de SMS: a gravidez costuma ser normal, alguns pais referem retrospetivamente diminuição dos movimentos fetais, e o diagnóstico é quase sempre fortuito, por CMA pedido para hipotonia, dificuldade alimentar ou malformação [25]. Um lactente «demasiado calmo», que precisa de ser acordado para mamar, com hipotonia, hiporreflexia, choro rouco e escasso, pouca vocalização e atraso de crescimento, deve levar a considerar a SMS [2, 25].

Na idade pré-escolar e escolar, o conjunto mais sugestivo é a perturbação do sono com adormecer cedo e despertar entre as 4 e as 6 h, sonolência diurna, birras e procura intensa de atenção, autoagressão com morder mãos e punhos, auto-abraço, comportamento de lamber o dedo e virar páginas e fácies de face quadrada com lábio superior em tenda [1, 2]. O Oxford Desk Reference recomenda pensar em SMS perante baixa estatura com obesidade, mãos e pés pequenos, fácies quadrada e pesada, hipotonia infantil, atraso, alterações do comportamento (sobretudo do sono) e procura de comida, e propõe estudo de 17p quando o estudo de Prader-Willi é negativo e há perturbação do sono [85, 86]. Uma criança com neuropatia hereditária e défice cognitivo deve ser estudada por microarray e não apenas por testes de PMP22 [45].

Sinais de alerta clínicos exigem resposta imediata ou vigilância específica. Uma mudança brusca do comportamento deve levar a procurar dor não verbalizada — otite, infeção urinária (a disúria pode passar despercebida), dor dentária, crise epilética ou fratura —, porque a insensibilidade relativa à dor e a dificuldade de comunicação ocultam a causa [25, 87]. Diminuição súbita da visão, alteração do reflexo pupilar ou trauma ocular repetido sugerem descolamento da retina [2, 25]. Dispneia ou dor torácica súbitas num portador de deleção que inclua FLCN sugerem pneumotórax, também na criança [77]. Défice neurológico focal, marcha alterada, perda de controlo esfincteriano ou deformidade progressiva dos pés justificam ressonância lombar por suspeita de medula presa, descrita em três doentes [2]. Lesões por autoagressão ou inserção de objetos devem ser interpretadas no contexto da síndrome antes de se presumir maus-tratos [2].

Na PTLS, os sinais mais úteis são a hipotonia com disfagia orofaríngea e atraso de crescimento no lactente, o atraso da linguagem com traços de autismo e a presença de cardiopatia do trato de saída esquerdo ou de dilatação da raiz aórtica; a fácies raramente orienta, pelo que o diagnóstico surge quase sempre do CMA [3, 20]. Em adultos com défice intelectual ou perturbações psiquiátricas não diagnosticadas, a PTLS pode ser identificada apenas depois do nascimento de um filho afetado [3, 88]. O PNDS organiza as circunstâncias de diagnóstico por idade: no período pré-natal, CMA fetal pedido por restrição do crescimento intrauterino ou por malformação cardíaca ou renal; ao nascimento, hipotonia, dificuldade de alimentação oral ou malformações; na primeira infância, perturbação do neurodesenvolvimento ou malformação cardíaca ou renal; na criança mais velha e no adulto, achado fortuito ou estudo dirigido perante perturbação do neurodesenvolvimento, baixa estatura ou neuropatia periférica associada a outros sinais, que sugere uma duplicação que abrange também PMP22 [19].

A TAND não tem sinais clínicos que permitam o diagnóstico sem teste molecular [6]. Deve ser considerada perante atraso do desenvolvimento com PEA ou PHDA e hipotonia quando o CMA e o teste de RAI1 são normais, sobretudo se houver traços de SMS (lábio superior em tenda, procura de alimento, perturbação do sono), ataxia, tremor ou dispraxia de causa não esclarecida, ou distonia generalizada em criança ou adulto com défice intelectual, incluindo pessoas com diagnóstico prévio de paralisia cerebral distónica sem lesão perinatal que a explique [6, 24, 60, 83]. Não existe rastreio neonatal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos consensuais publicados para a SMS. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma deleção heterozigótica de 17p11.2 que inclua RAI1 ou uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de RAI1; na prática clínica, «patogénica» e «provavelmente patogénica» têm o mesmo valor para decisão, segundo o American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e a Association for Molecular Pathology (AMP) [2]. O diagnóstico de PTLS estabelece-se pela deteção de uma duplicação heterozigótica de 17p11.2 que inclua RAI1 [3].

5.2. Testes genéticos e respetivas limitações

O relatório deve identificar a alteração com coordenadas genómicas e versão do genoma (por exemplo, arr[hg19] 17p11.2(16,757,111-20,219,651)x3 para a duplicação recorrente, ou a região ClinGen ISCA-37418 em GRCh38), os genes de interesse incluídos (RAI1, FLCN, PMP22 quando abrangido), a zigosidade, a classificação segundo as normas ACMG/ClinGen para CNV e as limitações do método; para variantes de sequência, gene, transcrito com versão (NM_030665.4), nomenclatura HGVS c. e p., zigosidade, classificação ACMG/AMP e limitações de cobertura [2, 3, 16]. A inclusão de FLCN e PMP22 tem consequências de vigilância e de aconselhamento e deve constar explicitamente.

A proporção de alterações detetadas por cada método não é a sensibilidade clínica do teste: os 80–90% do CMA descrevem a distribuição de mecanismos entre doentes com diagnóstico, não a probabilidade de detetar SMS num doente com suspeita clínica. Um CMA normal não exclui SMS perante fenótipo convincente, porque cerca de 10–20% dos casos são intragénicos; uma sequenciação negativa não exclui variante em região mal coberta, nem mosaicismo de baixo nível [2, 25]. A SMS em mosaico pode ser assintomático ou atenuado [25].

Para a PTLS, o PNDS francês descreve três vias de diagnóstico: FISH com sonda específica, reservada à suspeita clínica, porque a duplicação comum não é visível no cariótipo convencional; CMA (hibridação genómica comparativa ou SNP), durante anos a primeira linha no estudo das perturbações do neurodesenvolvimento; e, atualmente em França, a sequenciação do genoma em primeira linha nas anomalias do desenvolvimento e no défice intelectual, segundo o Plano França Medicina Genómica 2025, com deteção da duplicação pela análise de variação do número de cópias [19]. O GeneReviews, anterior à generalização do genoma, mantém o CMA como primeira linha [3].

5.3. Testes não moleculares de apoio

O perfil de melatonina de 24 horas, ou a melatonina salivar diurna, documenta a inversão circadiana e apoia o diagnóstico, mas não o confirma, e há exceções com secreção normal [2, 53]. Uma determinação isolada tem valor limitado: no caso descrito na secção 10, uma melatonina sérica de 57 pg/mL às 7 h foi interpretada como compatível, mas um único ponto não define o perfil [87]. Braam e Smith, numa análise retrospetiva de 89 doentes, mostraram que os níveis eram mais altos nos que tomavam melatonina exógena, desceram após a suspensão em nove doentes com níveis muito altos e subiram após o início do tratamento em 12; recomendaram medir a melatonina antes de tratar e durante o tratamento, e observaram que a genotipagem de CYP1A2 não prediz a atividade enzimática [39]. A hipercolesterolemia em crianças com deleção foi proposta como marcador bioquímico precoce [49]. O questionário de sono, o diário e a actigrafia são os instrumentos de primeira linha, e a polissonografia é indicada perante suspeita de apneia [2, 25].

5.4. Algoritmo diagnóstico

5.5. Avaliação de extensão após o diagnóstico

Na SMS, o GeneReviews recomenda: EEG se houver crises ou suspeita; neuroimagem conforme os achados; avaliação do desenvolvimento e neuropsicológica (a partir de 12 meses, rastreio de perturbação do sono, PHDA, ansiedade e PEA); história do sono, diário ou actigrafia e polissonografia se houver suspeita de apneia; curvas de crescimento específicas; perfil lipídico em jejum; avaliação de refluxo, obstipação e ingestão; avaliação do palato e dos dentes; radiografia da coluna; exame oftalmológico; audiograma; ecocardiograma; ecografia renal; imunoglobulinas quantitativas (IgG, IgA, IgM) e títulos vacinais, incluindo pneumococo; TSH e tiroxina livre; observação da pele; e avaliação dos riscos para a segurança [2]. Nas deleções que incluem FLCN, o exame dermatológico detalhado com biópsia de lesões suspeitas, a radiografia ou tomografia torácica perante sintomas e a ressonância abdominal a partir dos 21 anos [2]. O PNDS detalha a avaliação inicial por idade: no recém-nascido e lactente, exame completo, ecocardiograma e ecografia renal, radiografia da coluna, avaliação otorrinolaringológica com audiometria, exame oftalmológico, imunoglobulinas e função tiroideia; na criança mais velha, acrescentam-se perfil lipídico, avaliação do desenvolvimento e agenda de sono, IGF-1 e idade óssea se houver baixa estatura, polissonografia se houver suspeita de apneia; e, em qualquer idade, rastreio suprarrenal (cortisol basal e prova de estimulação) nas deleções que se estendem a 17p12 e informação sobre HNPP se PMP22 estiver incluído [25].

Na PTLS, a avaliação inicial inclui crescimento (avaliação da deglutição se houver atraso de crescimento; idade óssea, IGF-1 e IGFBP-3 e endocrinologia se houver baixa estatura), exame oftalmológico (estrabismo, refração), audiometria, estudo do sono se houver suspeita de apneia, avaliação dentária, eletrocardiograma e ecocardiograma com medição da raiz aórtica, ecografia renal, avaliação de hipermobilidade, escoliose, pé boto e pés planos, história de hipoglicemia, rastreio do desenvolvimento e do comportamento com ADOS se houver suspeita de PEA, e consulta de genética [3]. O PNDS segue esta lista e acrescenta: consulta num centro do sono ou de neuropediatria, com polissonografia se a anamnese dirigida o justificar; ressonância cerebral se necessário; avaliação psicológica ou pedopsiquiátrica; avaliação nutricional e da oralidade (terapia da fala, fisioterapia, nutricionista e, se necessário, psicólogo); pesquisa de hipertrofia adenoamigdalina como causa tratável de apneia; e densitometria óssea a partir dos 16 anos, repetida a cada 2 anos [19]. O anúncio do diagnóstico faz-se num ambiente reservado, com tempo, na presença dos dois progenitores ou de uma pessoa de confiança, com apoio psicológico durante ou após a consulta, atenção aos irmãos, nova consulta à distância e informação sobre associações de doentes [19].

5.6. Diagnóstico da perturbação relacionada com TCF20

Não há critérios clínicos nem biomarcador bioquímico; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de TCF20 ou de uma deleção que inclua o gene [6, 11]. A sequenciação do exoma ou do genoma em trio é o teste de primeira linha, porque a TAND não se distingue clinicamente de outras perturbações do neurodesenvolvimento e porque o exoma deteta também variantes do número de cópias pequenas; o CMA identifica as deleções maiores, mas não as variantes pontuais, que são a maioria [6, 11]. Os painéis de neurodesenvolvimento, de ataxia e de distonia devem incluir o gene: no rapaz descrito por Ziveri e colaboradores, um painel de ataxias espinocerebelosas foi negativo antes de o exoma em trio identificar a variante [24, 60].

Os limites dos testes condicionam a interpretação de um resultado negativo. A sequenciação de leituras curtas com os algoritmos habituais pode não detetar inserções de elementos móveis, como a inserção SVA identificada num doente com doença de Hirschsprung [61]. A sequenciação de Sanger no sangue dos pais não exclui mosaicismo de baixo nível: na família de Poquérusse, a variante não foi visível por Sanger, sequenciação dirigida de leituras curtas nem sequenciação por nanoporos no sangue paterno, e só a PCR digital em gotas a detetou em 3,2% das células uroteliais do pai [18]. As variantes missense são raras, não dispõem de ensaio funcional validado e classificam-se habitualmente como de significado incerto, salvo evidência de ocorrência de novo com fenótipo compatível [6, 24]. A interpretação das duplicações de 22q13.2 que incluem TCF20 é discutível, dada a triplossensibilidade 0 do ClinGen e a penetrância incompleta na série de Bizot [15, 17]. Como cinco dos 27 doentes de Torti e dois dos 32 de Vetrini tinham uma segunda variante relevante, um resultado positivo de TCF20 não dispensa a análise do restante exoma [6, 11].

O relatório deve indicar o transcrito MANE NM_001378418.1 e a versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a origem (de novo com parentalidade confirmada ou não) e a classe segundo os critérios ACMG/AMP; na prática, as variantes truncantes ausentes das bases populacionais e de novo reúnem habitualmente os critérios PVS1, PM2 e PS2 (ou PM6 quando a parentalidade não foi confirmada) [18, 24, 60]. Após o diagnóstico, a avaliação inicial inclui avaliação do desenvolvimento, do comportamento (PEA, PHDA, ansiedade) e do sono, exame neurológico dirigido às perturbações do movimento, exame oftalmológico com refração, avaliação gastrointestinal (obstipação, refluxo), exame da coluna e dos pés, EEG se houver suspeita de crises e ressonância cerebral perante sinais neurológicos; nas deleções que incluem TNFRSF13C, imunoglobulinas e resposta vacinal [6, 11, 62]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da SMS inclui todas as causas de défice intelectual sem sinais distintivos, mas a combinação de perturbação circadiana, autoagressão e fácies evolutiva reduz as hipóteses. A síndrome de Down é o diferencial clássico no lactente, pela braquicefalia, face plana e hipotonia [1, 2]. O GeneReviews, o PNDS, o livro brasileiro e o Oxford Desk Reference indicam as seguintes entidades [2, 25, 47, 85, 86].

A lista de achados que justificam considerar SMS perante fácies grosseira inclui face quadrada e pesada, baixa estatura, obesidade e mãos pequenas; no Oxford Desk Reference, a SMS figura também entre as causas de mãos pequenas mas estruturalmente normais, a distinguir da verdadeira braquidactilia [86, 89].

O diferencial da PTLS é amplo, porque cada manifestação (atraso, PEA, hipotonia, cardiopatia) pode surgir isoladamente noutras doenças genómicas; na prática, o diagnóstico é molecular [3]. Dois diferenciais moleculares merecem destaque: ganhos de 17p11.2 que poupam RAI1, com fenótipos de neurodesenvolvimento menos definidos e frequentemente herdados, e a síndrome YUHAL, em que a duplicação inclui RAI1 e PMP22 e a criança tem também neuropatia desmielinizante de tipo CMT1A [43, 54]. Na YUHAL, os dois loci distam cerca de 2,5 Mb, a neuropatia periférica começa particularmente cedo e o quadro pode ser mais grave do que a soma das duas doenças, com envolvimento simultâneo dos sistemas nervosos central e periférico [19, 43]. A microduplicação 17p12 isolada (região CMT1A) causa neuropatia sem o fenótipo de PTLS [34].

A TAND é o diferencial molecular mais próximo da SMS e o teste discriminante é a sequenciação: perante um quadro sugestivo de SMS com CMA e sequenciação de RAI1 normais, o exoma ou o genoma deve incluir TCF20 [2, 6]. Clinicamente, a TAND tem menos inversão circadiana documentada, menos autoagressão estereotipada (onicotilomania, polembolocoilomania) e mais perturbações do movimento (ataxia, tremor, distonia) do que a SMS, e não tem fácies constante [6, 11]. O diferencial próprio da TAND inclui:

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento curativo para nenhuma das duas síndromes. Os objetivos são melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e prevenir complicações, através de cuidados multidisciplinares coordenados por um geneticista clínico, um pediatra ou um neuropediatra ligado a um centro de referência [2, 3, 25]. O PNDS francês define o papel de cada especialidade (genética, neuropediatria, pedopsiquiatria, gastroenterologia, endocrinologia, cirurgia e urologia, ortopedia, otorrinolaringologia, oftalmologia, nefrologia, medicina dentária e ortodontia, medicina física e de reabilitação) e de terapeutas (fisioterapia, psicomotricidade, terapia da fala, terapia ocupacional, psicologia, dietética, ortóptica, educação especializada e serviço social) [25]. A intervenção precoce, a educação individualizada com estrutura e rotinas, a comunicação aumentativa e alternativa (que não prejudica a fala), a análise aplicada do comportamento quando há traços de PEA e a formação profissional são comuns às duas entidades [2, 3].

7.2. Perturbação do sono na SMS: medidas não farmacológicas

O PNDS considera que não existe consenso sobre o tratamento e recomenda começar por agenda de sono e actigrafia, avaliação num centro de sono e polissonografia se houver suspeita de apneia obstrutiva, tratada da forma habitual (incluindo amigdalectomia e adenoidectomia quando indicadas) [25]. A higiene do ritmo sono-vigília inclui sestas curtas, horários regulares, limitação de ecrãs à noite e evitar a partilha da cama com os pais; a segurança noturna inclui quarto sem objetos perigosos, porta fechada para evitar deambulação, cama fechada (tipo tenda ou «espaço seguro») e cadeados nos armários de alimentos [2, 25]. Wiater e colaboradores publicaram em 2026 recomendações para pediatras, com um anexo de aconselhamento aos pais sobre as vias diagnósticas e terapêuticas, partindo da disfunção do ritmo sono-vigília e da secreção diurna de melatonina [40].

7.3. Perturbação do sono na SMS: fármacos

O tasimelteon é um agonista dos recetores de melatonina MT1 e MT2 com maior afinidade para MT2. Nos Estados Unidos, as cápsulas Hetlioz® (20 mg) estão indicadas para perturbações do sono noturno na SMS a partir dos 16 anos, e a suspensão oral Hetlioz LQ® (4 mg/mL) entre os 3 e os 15 anos [21]. A estratégia baseada em melatonina procura repor um sinal noturno; o bloqueador beta-1 visa suprimir o pico diurno inadequado de melatonina [2, 25].

As doses de melatonina em uso fora de indicação dependem da formulação e do produto. A recomendação de doses baixas do GeneReviews e da PRISMS (<3 mg) diverge da prática francesa de 2021 com melatonina de libertação prolongada até 6 mg; o PNDS é anterior à extensão da indicação do Slenyto às doenças neurogenéticas e o regime de RTU tinha duração limitada, pelo que a posologia europeia autorizada atual é a do Resumo das Características do Medicamento do Slenyto [2, 25, 90]. A observação de Braam e Smith de que a melatonina exógena pode elevar ainda mais os níveis diurnos e agravar o sono fundamenta a medição dos níveis antes e durante o tratamento; trata-se de uma análise retrospetiva, sem grupo de controlo aleatorizado [39].

7.4. Situação regulamentar comparada

A autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; não foram identificadas nas fontes consultadas decisões específicas de comparticipação em Portugal ou no Brasil para estas indicações.

7.5. Ensaios e estudos de intervenção

Estes estudos não permitem ordenar as opções por comparação indireta: a população, a formulação, os desfechos (diário parental nas piores noites, actigrafia, tempo total de sono) e a duração são diferentes. No ensaio do tasimelteon, a diferença de 0,4 pontos numa escala de 5 refere-se à média das piores noites e não à resposta de cada doente, e a melhoria do tempo de sono não atingiu significância no desfecho primário. O estudo do Slenyto incluiu poucas crianças com SMS, e os estudos de acebutolol são abertos e de pequena dimensão.

7.6. Comportamento, saúde mental e psicofármacos

O plano de apoio comportamental para casa e escola deve começar quando surgem os comportamentos disruptivos, habitualmente no início da escolaridade, com programa estruturado, apoio individual, currículo adequado ao perfil cognitivo e comportamental e atenção ao processamento sensorial [2]. Perante uma mudança de comportamento, procura-se uma causa subjacente (dor, infeção, sono, crise epilética) antes de alterar a medicação [2, 25]. A PRISMS publicou em 2024 estratégias para dificuldades emocionais e comportamentais, citadas pelo GeneReviews [2]. O PNDS dá prioridade à terapia da fala e à comunicação, à orientação parental e, em casos selecionados, a internato; medidas de contenção (capacete, fecho das saídas, cadeado no frigorífico) podem ser necessárias [25].

Nenhum regime farmacológico demonstrou eficácia consistente. Num inquérito retrospetivo a cuidadores de 62 pessoas, nenhuma das sete classes estudadas (estimulantes, antidepressivos, antipsicóticos, hipnóticos, estabilizadores do humor, agonistas alfa-2 e benzodiazepinas) se afastou de forma relevante do «sem alteração», e as benzodiazepinas tiveram efeito ligeiramente prejudicial; o uso começou em média aos 5 anos, e a polimedicação e os ensaios sucessivos de baixa eficácia foram frequentes [2, 93]. Na ausência de ensaios controlados, cada novo fármaco exige registo do sono e do comportamento durante dias a semanas e vigilância de aumento do apetite e do peso; os testes farmacogenéticos podem ajudar a prever interações [2].

O PNDS propõe, como opinião de peritos e em monoterapia: hidroxizina em doses baixas fracionadas (1 mg/kg/dia; 10–50 mg/dia), utilizável antes dos 6 anos, com vigilância de sonolência diurna; risperidona a partir dos 6 anos, iniciando com 0,25–0,5 mg/dia e aumentando por patamares de 0,25–0,5 mg até ao controlo dos sintomas, habitualmente eficaz entre 0,25 e 0,75 mg/dia na criança, com posologia habitual de 2–6 mg/dia no adulto (sem dose máxima definida na fonte), com ECG prévio e vigilância do peso, glicemia e lípidos; clozapina no adulto em doses moderadas (25–200 mg), com vigilância hematológica semanal durante 19 semanas e depois mensal durante todo o tratamento (esquema do PNDS); metilfenidato após tratamento da ansiedade, com possível retraimento reversível; e tratamento antiandrogénico, discutido com endocrinologia, para comportamentos sexuais desadequados [25]. O esquema hematológico da clozapina indicado no PNDS não coincide com o RCM em vigor: a contagem absoluta de neutrófilos faz-se semanalmente durante as primeiras 18 semanas e mensalmente nas 34 semanas seguintes; após 12 meses sem neutropenia passa a cada 12 semanas e, após 24 meses sem neutropenia nos dois anos anteriores, a anual, com início exigindo contagem basal ≥1500/mm³ [94]. Estas indicações correspondem a uso fora de indicação na SMS e devem ser confrontadas com o rótulo de cada país, a idade e a comorbilidade; o PNDS recomenda avaliação cardiológica antes de neurolépticos, bloqueadores beta ou metilfenidato [25]. Os antipsicóticos agravam o risco de aumento de peso [2]. Nos rótulos, a hidroxizina tem, na União Europeia, desde a arbitragem do artigo 31.º de 2015, dose máxima diária de 2 mg/kg/dia nas crianças até 40 kg, de 100 mg/dia nos adultos e nas crianças com mais de 40 kg e de 50 mg/dia no idoso, deve usar-se na menor dose eficaz e durante o menor tempo possível e está contraindicada no prolongamento do intervalo QT congénito ou adquirido e na presença de fatores de risco para esse prolongamento [95]. O rótulo norte-americano do Risperdal® indica a risperidona na irritabilidade associada à perturbação autista dos 5 aos 17 anos: início com 0,25 mg/dia abaixo de 20 kg ou 0,5 mg/dia a partir de 20 kg; ao fim de pelo menos 4 dias, 0,5 mg/dia ou 1 mg/dia, respetivamente, mantidos pelo menos 14 dias; depois, aumentos de 0,25 mg/dia ou 0,5 mg/dia com intervalos de 2 semanas ou mais; intervalo eficaz de 0,5 a 3 mg/dia, sem dados posológicos abaixo de 15 kg [96]. As doses pediátricas do PNDS não ultrapassam estes limites superiores [25, 95, 96]. Na UE, a risperidona está autorizada a partir dos 5 anos só para o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento, em crianças e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou défice intelectual, com dose inicial de 0,25 mg/dia abaixo de 50 kg (ótimo de 0,5 mg/dia; máximo de 0,75 mg/dia) e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg (ótimo de 1 mg/dia; máximo de 1,5 mg/dia); a perturbação do espetro do autismo não é indicação europeia [97]. Assim, o limiar dos 6 anos do PNDS é mais restritivo do que o RCM europeu, e o intervalo pediátrico de 0,25 a 0,75 mg/dia coincide com o do RCM abaixo de 50 kg.

7.7. Epilepsia

As crises tratam-se com antiepilépticos escolhidos pelo tipo de crise; nenhum demonstrou eficácia específica na SMS [2]. O GeneReviews recomenda ter em conta a sonolência e a hora da toma, dada a perturbação circadiana, e evitar fármacos associados a aumento de peso, como o ácido valproico [2]. O PNDS recomenda prudência com levetiracetam, topiramato, lamotrigina e zonisamida, pelo potencial de agravar o comportamento, e enumera os fármacos com maior incidência de agressividade (topiramato, tiagabina, clobazam, levetiracetam, vigabatrina, perampanel) e de hiperatividade (fenobarbital, clobazam, vigabatrina), sem estudos específicos na SMS [25]. Uma alteração do humor ou do comportamento sem causa aparente deve levar a reavaliar a possibilidade de crises [25].

7.8. Alimentação, obesidade, lípidos e endocrinologia

No lactente, a disfunção oromotora exige avaliação da deglutição, terapia da alimentação e, se grave, sonda nasogástrica ou gastrostomia [2]. Na obesidade, o GeneReviews recomenda controlo das porções, aconselhamento nutricional, atividade física, redução do sedentarismo e da ingestão noturna, e estratégias para limitar o acesso a alimentos, dada a intensidade biológica do comportamento alimentar [2]. O setmelanotide não reduziu o peso na SMS [56]. Em 2026 foram publicados dois relatos individuais de perda de peso com agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagon tipo 1 (liraglutido) e com tirzepatida (agonista duplo GIP/GLP-1), este último numa mulher de 31 anos com deleção; são observações isoladas, sem controlo, que não estabelecem eficácia nem segurança nesta população; a SMS não é uma indicação autorizada destes fármacos, e o uso depende dos critérios de obesidade e de idade de cada rótulo [98, 99].

A hipercolesterolemia trata-se com dieta e, se necessário, fármacos segundo as recomendações gerais; o PNDS sugere glicemia em jejum e hemoglobina glicada se houver excesso de peso e reduzir neurolépticos quando possível [2, 25]. O hipotiroidismo trata-se com levotiroxina; o tratamento com hormona de crescimento foi descrito em casos de défice comprovado, sem estudos controlados [2].

7.9. Órgãos dos sentidos, boca, imunidade, coração, rim, coluna e pele

As otites recorrentes tratam-se da forma habitual, com tubos de ventilação quando indicados; as próteses auditivas podem ser úteis; a insuficiência velofaríngea e as anomalias do palato beneficiam de equipa de fendas [2]. O PNDS recomenda exame oftalmológico com cicloplegia na primeira semana, aos 12 meses, 3, 6 e 10 anos, capacete para reduzir traumatismos oculares e cranianos, e cuidados dentários desde a primeira dentição, com escovagem supervisionada, flúor, 2–4 consultas por ano e sedação consciente ou anestesia geral quando necessário [25]. Perante infeções recorrentes, a imunologia pode propor profilaxia antibiótica ou substituição de imunoglobulinas; a prevenção das infeções pode beneficiar também o comportamento [2, 75]. As cardiopatias e as anomalias renais tratam-se segundo a prática habitual, com profilaxia de endocardite quando indicada; uma febre sem foco deve levar a análise de urina [2, 25]. A escoliose é vigiada clinicamente; o PNDS indica referenciação à ortopedia para curvas progressivas ou >20°, colete noturno antes da adolescência e cirurgia, habitualmente no fim do crescimento, para curvas >45° [25]. Na pele, emolientes, mangas compridas e cuidados das unhas limitam as consequências da autoagressão [25].

7.10. Vigilância da síndrome de Birt-Hogg-Dubé nas deleções que incluem FLCN

As fontes concordam em iniciar a vigilância renal na idade adulta, mas divergem no intervalo e no método.

A diferença explica-se pela população: a orientação europeia destina-se a pessoas com BHDS por variante de FLCN, ao passo que o GeneReviews da SMS adapta essas recomendações a uma população com défice intelectual, em que a ressonância pode exigir sedação e em que só alguns casos de tumor renal foram documentados [2, 27]. Na prática, a escolha do intervalo deve ser individual e explícita, ponderando o risco de BHDS (inclusão de FLCN confirmada), a viabilidade da ressonância e as preferências do doente e da família.

7.11. Situações perioperatórias, gravidez e transição

Antes de cirurgia cardíaca aberta na adolescência ou na idade adulta, recomenda-se avaliação de doença cerebrovascular prematura, pelo AVC pós-operatório descrito numa adulta com aterosclerose intracraniana grave [2, 25]. A morte súbita após palatoplastia num lactente com hipoplasia suprarrenal fundamenta o rastreio suprarrenal nas deleções que se estendem a 17p12 antes de procedimentos [2, 25]. O PNDS recomenda consulta de anestesia antes de qualquer cirurgia no adulto [25].

A fertilidade na SMS não foi estudada; há mulheres com SMS que tiveram filhos afetados, e a avaliação ginecológica (contraceção, eventual terapêutica hormonal) integra o seguimento do adulto [2, 25]. Na gravidez, os dados de tasimelteon são insuficientes para avaliar o risco, e para a melatonina de libertação prolongada não existem dados humanos; nenhuma destas utilizações está autorizada na gravidez [21, 90]. A transição para cuidados de adultos deve ser discutida a partir dos 12–14 anos na SMS e dos 12 anos na PTLS, incluindo tutela, financiamento, emprego e organização dos cuidados [2, 3]. O PNDS da PTLS recomenda, perante défice intelectual, preparar uma medida de proteção jurídica à maioridade, ajustada à gravidade (em França, salvaguarda de justiça, curatela, tutela ou habilitação familiar), e orientar o adulto para estruturas adaptadas (lar médico-social, acolhimento de dia) ou, no défice ligeiro a moderado, para trabalho protegido ou em meio ordinário com reconhecimento da condição de trabalhador com deficiência; as precauções anestésicas da PTLS descrevem-se na secção 7.12 [19].

7.12. Síndrome de Potocki-Lupski

A gestão da PTLS segue a prática habitual de cada manifestação, coordenada por equipa que pode incluir audiologia, cardiologia, medicina dentária, pediatria do desenvolvimento, endocrinologia, alimentação, gastroenterologia, genética, oftalmologia, ortopedia, otorrinolaringologia, medicina física e de reabilitação, psiquiatria, medicina do sono, terapia da fala e urologia [3].

O PNDS francês de 2026 não identifica tratamento farmacológico específico nem consensual e organiza a gestão por problema [19].

No neurodesenvolvimento, o rastreio e a orientação seguem as recomendações gerais da HAS para crianças com risco de perturbação do neurodesenvolvimento. No momento do diagnóstico, a criança é orientada para uma estrutura de acompanhamento global (em França, centro de ação médico-social precoce até aos 6 anos e serviço de educação especial e cuidados ao domicílio a partir dos 3 anos), com recurso, havendo lista de espera, à plataforma departamental de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento. A fisioterapia de reforço muscular procura maximizar força e mobilidade e reduzir o risco de escoliose; hidroterapia, musicoterapia e hipoterapia são opções; a terapia ocupacional trata a motricidade fina (alimentação, higiene, vestir, escrita); a reabilitação da oralidade, por fisioterapeuta ou terapeuta da fala, aplica-se quando a alimentação oral é segura; e a terapia da fala, iniciada cedo e associada a comunicação aumentativa e alternativa (sinais, pictogramas, dispositivos com saída de voz, ferramentas de compreensão e de expressão), trata a apraxia verbal e os défices recetivos e expressivos. A melhoria das capacidades verbais com a idade e com a terapia é uma observação clínica, sem estudos formais em adolescentes e adultos. Um balanço neuropsicológico completo orienta a escolaridade e as adaptações pedagógicas, com reavaliação regular [19]. O seguimento neurológico (neuropediatria na infância) procura hipotonia ou hipertonia e sinais de epilepsia, sem vigilância adicional à recomendada para qualquer criança; a avaliação em medicina física e de reabilitação e o equipamento de apoio (ortóteses, carrinhos adaptados) decidem-se caso a caso [19].

No comportamento, a avaliação faz-se ao diagnóstico e repete-se periodicamente, com avaliação formal de PEA, intervenções baseadas na análise aplicada do comportamento e acompanhamento pedopsiquiátrico. Perante uma alteração do comportamento, procura-se primeiro uma causa somática (dor, obstipação, infeção). Na agressividade e impulsividade graves, o PNDS admite antipsicóticos, eventualmente associados a psicoestimulantes, com base num relato de caso, e chama a atenção para os efeitos adversos e metabólicos na criança [19]. O diagnóstico e as intervenções na PEA seguem as recomendações gerais da HAS para a criança, o adolescente e o adulto, com os centros de recursos para o autismo como referência diagnóstica em França [19]. O PNDS não indica doses para a PTLS; por extrapolação, as referências são as dos rótulos em condições análogas: risperidona na irritabilidade associada à perturbação autista dos 5 aos 17 anos (0,25 mg/dia abaixo de 20 kg ou 0,5 mg/dia a partir de 20 kg, aumento para 0,5 ou 1 mg/dia após pelo menos 4 dias, mantido pelo menos 14 dias, e depois aumentos de 0,25 ou 0,5 mg/dia com intervalos de pelo menos 2 semanas, até ao máximo do intervalo eficaz de 0,5 a 3 mg/dia; sem dados abaixo de 15 kg) e metilfenidato de libertação imediata na PHDA a partir dos 6 anos (5 mg duas vezes por dia, antes do pequeno-almoço e do almoço, com aumentos semanais de 5 a 10 mg, sem ultrapassar 60 mg/dia; no adulto, 20 a 30 mg/dia em 2 ou 3 tomas, máximo de 60 mg/dia), com avaliação cardiovascular prévia [96, 100]. Estes regimes são fora de indicação na PTLS, e a escolha deve ter em conta a cardiopatia, frequente nesta síndrome.

No sono, a pesquisa de causa obstrutiva por otorrinolaringologia precede o tratamento; a apneia trata-se segundo as normas habituais, e os movimentos periódicos dos membros excessivos levam a pesquisar ferropenia. Excluída a causa orgânica, os rituais de adormecimento e a melatonina podem ser eficazes; em França, a melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) é comparticipada a 100% dos 2 aos 18 anos nas pessoas com PEA abrangidas pelo regime de doença de longa duração, e o acesso no adulto estava em avaliação à data do PNDS [19]. Na ausência de dose específica da PTLS, aplica-se a posologia do Resumo das Características do Medicamento do Slenyto (início com 2 mg, aumento para 5 mg e máximo de 10 mg, uma vez por dia, 0,5–1 hora antes de deitar), cuja indicação europeia abrange a insónia na PEA e em doenças neurogenéticas dos 2 aos 18 anos (secção 7.3) [90].

Na cardiologia, o PNDS recomenda ecocardiograma e ECG ao diagnóstico e tratamento segundo as recomendações habituais, dada a variedade de apresentações (malformação, dilatação da raiz aórtica ou aortopatia, alteração do ECG). Na ortopedia, a posição dos pés e a estática da coluna examinam-se em cada consulta, com telerradiografia da coluna perante suspeita de escoliose; a conduta é a da população geral, salvo hiperlaxidez marcada. Na alimentação, o tratamento da má progressão ponderal combina terapia da deglutição e da fala, suporte nutricional e, se necessário, gastrostomia, com diário alimentar e contagem calórica; contudo, na série de 24 doentes de Soler-Alfonso, a sonda nasogástrica ou a gastrostomia não corrigiram o défice ponderal a longo prazo. A obstipação trata-se com amolecedores das fezes, procinéticos, laxantes osmóticos ou outros laxantes. Não há alterações do cálcio descritas na PTLS; corrigir a carência de vitamina D, assegurar aporte de cálcio e promover atividade física seguem as recomendações pediátricas gerais, sobretudo na mobilidade reduzida. A audiometria repete-se para tratar cedo a perda auditiva, e o estrabismo pode exigir cirurgia. A higiene oral começa com a erupção dos primeiros dentes, e os cuidados dentários podem exigir sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, em consultórios habilitados ou em centros hospitalares para pessoas com deficiência [19, 78].

A anestesia exige preparação específica pela possível micrognatia e palato em ogiva, pela cardiopatia, pela apneia do sono, pela hipotonia e pela disfagia. O PNDS recomenda consulta de cardiologia com ecocardiograma e ECG na avaliação pré-anestésica; preparação para intubação difícil com videolaringoscopia, segundo as recomendações da Société Française d'Anesthésie et de Réanimation (SFAR) para a via aérea pediátrica; rastreio da apneia do sono, que contraindica a anestesia em regime de ambulatório; escolha do modo de indução (inalatória ou em sequência rápida) e do dispositivo de via aérea em função do risco de aspiração; monitorização do bloqueio neuromuscular e reversão obrigatória da curarização no fim da intervenção; e vigilância pós-operatória próxima de obstrução da via aérea superior e de aspiração. A hipotonia da PTLS é de origem central e não há associação conhecida com hipertermia maligna, pelo que, sem antecedentes pessoais ou familiares, podem usar-se anestésicos halogenados; não há dados sobre o suxametónio; uma neuropatia associada (duplicação que inclui PMP22) deve ser considerada, embora pouco altere a técnica [19].

A vacinação segue o calendário geral, sem contraindicações. Na cardiopatia congénita, o PNDS indica, depois dos 2 anos, a vacina pneumocócica polissacárida 23-valente em complemento da conjugada [19]. Esta posição foi ultrapassada pela recomendação da HAS validada a 23 de julho de 2026, que prevê o VPC20 nos lactentes (esquema 3+1) e em dose única nas crianças e adolescentes de risco dos 15 meses aos 18 anos, abandonando o VPC13, o VPC15 e o VPP23, e o VPC21 preferencial, em dose única, nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais [101]; nos EUA, o CDC recomenda PCV15 ou PCV20 nas crianças de risco dos 2 aos 18 anos, com PCV20 ou PPSV23 pelo menos 8 semanas depois se a série tiver sido completada sem PCV20 [102]. O PNDS indica ainda a vacinação contra a gripe (a partir dos 6 meses, duas doses com um mês de intervalo na primovacinação e depois uma dose anual) e contra a COVID-19 nos lactentes com mais de 6 meses com cardiopatia, nos conviventes de lactentes de risco com menos de 6 meses e nas pessoas institucionalizadas; e, à data do documento, primovacinação contra a COVID-19 com três doses da formulação pediátrica de 3 µg dos 6 meses aos 4 anos (10 µg por dose dos 5 aos 11 anos) [19]. As duas doses da primovacinação antigripal aplicam-se apenas às crianças dos 6 meses aos 8 anos sem vacinação anterior, e as vacinas sazonais disponíveis desde a época 2024–2025 são trivalentes, e não as tetravalentes referidas pelo PNDS [103]. Nas crianças com cardiopatia congénita, o PNDS propõe profilaxia da bronquiolite por vírus sincicial respiratório com palivizumab (Synagis®) [19]; o Resumo das Características do Medicamento reserva-o, neste contexto, a crianças com menos de 2 anos com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa, numa dose única mensal de 15 mg/kg por via intramuscular (volume em mililitros igual ao peso em quilogramas multiplicado por 0,15), sem posologia superior, durante o período de risco e, se possível, com a primeira dose antes do início da época, com dose adicional logo que a criança esteja estável após circulação extracorporal [104]. O PNDS não menciona o nirsevimab (Beyfortus®), autorizado na União Europeia desde 31 de outubro de 2022 para todos os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR (dose única intramuscular de 50 mg abaixo de 5 kg e de 100 mg a partir de 5 kg) e para crianças até 24 meses que permaneçam vulneráveis a doença grave na segunda época (200 mg, em duas injeções de 100 mg), com dose adicional após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal; nos países que o adotaram, substitui o palivizumab como imunização de referência, segundo as recomendações nacionais; a extensão à segunda época data da decisão de 1 de agosto de 2024 [105]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose fixa única de 105 mg IM, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época, com 105 mg adicionais após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal na UE [106, 107]. Os calendários vacinais e as opções de imunização contra o vírus sincicial respiratório diferem entre países e mudam com frequência, pelo que prevalece o programa nacional em vigor.

O PNDS inclui um cartão de urgência (Orphanet ORPHA:1713) que regista epilepsia, cardiopatia, hipotonia, apneia do sono, espasmo laringofaríngeo, obstipação, perturbações alimentares (refluxo, gastrostomia, sonda nasogástrica), atingimento cerebral ou neuropatia periférica (incluindo CMT1A), atingimento ortopédico, perturbações do comportamento (PEA, défice de atenção, automutilação), o modo de comunicação (nível de compreensão e de expressão; oral, gestual, pictogramas ou tablet), os défices sensoriais, as alergias e os tratamentos; o atingimento ortopédico discrimina escoliose, hérnia e artrodese, e o cartão destaca, como informação prioritária para a equipa de urgência, epilepsia, cardiopatia, gastrostomia, espasmo laringofaríngeo, neuropatia periférica, perturbações do comportamento e PEA. A educação terapêutica começa no anúncio do diagnóstico e visa que a família compreenda a doença e os tratamentos, saiba reagir a crises epiléticas, desconforto ou dor, previna complicações e domine os gestos técnicos (alimentação por sonda, higiene oral); numa coorte citada pelo PNDS, o impacto psicossocial nos pais associou-se à gravidade das dificuldades alimentares e das anomalias cardiovasculares [19].

7.13. Atualizações dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a evidência nova foi sobretudo observacional: curvas de crescimento específicas da SMS (publicadas em outubro de 2025 e integradas no GeneReviews em abril de 2026), estudos franceses de perfis neuropsiquiátricos por genótipo e de sono por actigrafia, a revisão sistemática da prevalência de perturbações do neurodesenvolvimento, a análise de melatonina em 89 doentes, as recomendações pediátricas para o sono, a série francesa de PTLS, a episignatura em espelho e a descrição de ganhos em 17p11.2 que poupam RAI1 [2, 14, 36–40, 54, 68, 71]. No plano regulamentar, não houve alteração da indicação do tasimelteon na SMS; o rótulo norte-americano em vigor tem data de 4 de agosto de 2026, a designação órfã europeia do Hetlioz foi retirada em julho de 2025 após a exclusividade de mercado, e a extensão europeia do Slenyto à PHDA ocorreu em março de 2025 [21, 23, 91]. A 29 de setembro de 2026, o titular do tasimelteon divulgou resultados preliminares (comunicado, não publicação revista) de um ensaio de fase III na perturbação de fase atrasada do sono (NCT04652882; 20 doentes por braço), com avanço do início do sono de 37,1 minutos face ao placebo; estes dados não se referem à SMS [108].

A investigação terapêutica dirigida a RAI1 permanece pré-clínica. A ativação transcricional do alelo intacto por CRISPRa veiculada por vírus adenoassociado no núcleo paraventricular do hipotálamo reduziu o comportamento repetitivo, atrasou a obesidade e reduziu parcialmente a hiperfagia em ratinhos haploinsuficientes [109]. Em 2026, um rastreio CRISPR em células humanas identificou a TRIM27 como desestabilizadora da proteína RAI1, sugerindo a estabilização proteica como alvo [110]. Uma revisão de 2025 sintetiza as estratégias propostas, incluindo a via do BDNF [111]. Na pesquisa do ClinicalTrials.gov de 6 de outubro de 2026 não foram encontrados ensaios terapêuticos ativos para SMS ou PTLS; estão registados um estudo de biomarcadores clínicos e moleculares em doenças relacionadas com RAI1 (NCT06274164, Baylor College of Medicine, recrutamento, 90 participantes, conclusão prevista em 2027), um estudo de história natural do National Human Genome Research Institute (NCT00013559, concluído, 593 participantes) e uma base de dados de sono patrocinada pelo titular do tasimelteon (NCT03154697) [112]. A ausência de ensaios ativos nesta pesquisa não prova a inexistência de programas não registados.

7.14. Perturbação relacionada com TCF20

Não há tratamento dirigido nem diretriz clínica, e o GeneReviews não tem capítulo sobre a TAND; a gestão é sintomática e segue as normas de cada manifestação, com a organização multidisciplinar descrita para a SMS [2, 11]. Os pilares são a intervenção precoce no desenvolvimento, a terapia da fala (incluindo dispraxia verbal), a terapia ocupacional e a fisioterapia para a coordenação e a dispraxia, a educação especial e o apoio comportamental [11, 24]. A PEA e a PHDA tratam-se segundo as normas gerais; na irmã mais velha da família de Poquérusse, a PHDA respondeu ao metilfenidato [18]. As posologias do metilfenidato e de outros psicofármacos não foram estudadas na TAND e seguem o rótulo e as normas da PHDA, com a avaliação cardiológica prévia referida na secção 7.6 [25].

A perturbação do sono pode responder à melatonina, como na mesma doente, cuja perturbação do ritmo circadiano ficou controlada [18]. Não há estudos de dose na TAND nem demonstração de inversão da secreção de melatonina, ao contrário da SMS. Na União Europeia, a melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) está autorizada dos 2 aos 18 anos para insónia na PEA e/ou em doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina e/ou despertares noturnos, após falha das medidas de higiene do sono; a posologia do Resumo das Características do Medicamento — 2 mg, subindo para 5 mg se a resposta for insuficiente, até ao máximo de 10 mg, uma vez por dia 0,5 a 1 hora antes de deitar, com reavaliação aos 3 meses e depois pelo menos de 6 em 6 meses — é a referência para crianças com TAND e PEA, por extrapolação do rótulo e sem diretriz específica (secção 7.3) [90]. Acima dos 18 anos, o uso é fora de indicação.

As perturbações do movimento exigem avaliação por neurologia do movimento. Os relatos publicados mostram resposta limitada aos fármacos de primeira linha da distonia: na doente de Kilic, a levodopa até 250 mg/dia durante 3 meses e o tri-hexifenidilo até 18 mg/dia não tiveram benefício, e as injeções periódicas de toxina botulínica deram alívio parcial da distonia cervical e mandibular; num dos doentes de Svorenova, a distonia não respondeu à levodopa [82]; no homem de Magistrelli, o clonazepam, o piracetam e o levetiracetam não melhoraram as mioclonias [60, 84]. Estes dados provêm de casos isolados e não constituem recomendação, mas justificam uma prova terapêutica de levodopa antes de excluir distonia sensível à dopamina, porque a ausência de resposta numa pessoa não prevê a resposta noutra. A estimulação cerebral profunda não foi descrita na TAND.

As crises tratam-se com antiepilépticos escolhidos pelo tipo de crise, com as cautelas comportamentais referidas na secção 7.7 [11, 25]. A obstipação, o refluxo e as dificuldades alimentares tratam-se pelas normas pediátricas, e uma obstipação grave desde o período neonatal justifica considerar doença de Hirschsprung [11, 61]. A correção de erros refrativos e do estrabismo, a vigilância do queratocone na adolescência, o tratamento ortopédico do pé plano e da escoliose e a gestão do eczema completam o plano [11].

No ClinicalTrials.gov não há ensaios terapêuticos registados para a TAND; o gene consta do registo de história natural Simons Searchlight (NCT01238250, em recrutamento), que recolhe dados de pessoas com alterações genéticas associadas a autismo [113]. Não há terapia génica ou molecular em desenvolvimento clínico; a evidência sobre a reversibilidade da perda de Tcf20 é apenas indireta, a partir de modelos murinos em que a redução de Tcf20 modificou o fenótipo do excesso de MeCP2 [59]. Entre 2025 e 2026, as publicações foram descrições de casos que alargaram o fenótipo (distonia de predomínio cervical, malformação de Chiari tipo I, doença de Hirschsprung), séries de duplicações e a confirmação de mosaicismo germinativo paterno [15, 18, 24, 60, 61].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Smith-Magenis

A SMS é autossómica dominante e resulta quase sempre de uma alteração de novo [2]. Raramente resulta de deleção ou variante herdada de um progenitor em mosaico com fenótipo ausente ou ligeiro, de um rearranjo estrutural parental (por exemplo, uma inversão paracêntrica de 17p) ou de variante de RAI1 herdada de um progenitor afetado [2, 114]. Recomenda-se testar os pais com o método que detetou a alteração do probando e, em todos os casos de deleção, cariótipo parental [1, 2]. Se nenhum dos pais tiver a alteração, o cariótipo for normal e a filiação estiver confirmada, o risco para irmãos é provavelmente inferior a 1%, atribuído a mosaicismo gonadal; se um progenitor tiver um rearranjo equilibrado, o risco depende do rearranjo; se um progenitor tiver a alteração, o risco é de 50% [2, 47]. O mosaicismo somático parental é subreconhecido nas doenças genómicas e o ADN leucocitário não deteta mosaicismo confinado às gónadas [2, 115]. Está descrita a recorrência em dois irmãos por mosaicismo materno (62% em linfócitos) e a transmissão de mãe para filha de uma variante de RAI1 [2, 114]. Progenitores com a alteração devem ser avaliados quanto a manifestações neuropsiquiátricas [2].

A descendência de uma pessoa com SMS tem risco de 50% [2]. O PNDS propõe diagnóstico pré-natal em todas as gravidezes subsequentes do casal, mesmo com pais normais, por vilosidades coriónicas às 11–13 semanas ou amniocentese a partir das 16 semanas [25]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a alteração familiar é conhecida; na deteção pré-natal deve usar-se CMA e sequenciação, porque o cariótipo de bandas G falha com frequência a deleção [2]. Em gravidezes de baixo risco, a deleção pode ser detetada de forma inesperada: numa série chinesa, 10 fetos afetados em 455 121 estudos citogenéticos pré-natais consecutivos, e houve diagnósticos após amniocentese motivada por alfafetoproteína sérica materna baixa [2]. Não há sinais ecográficos específicos; cardiopatia ou anomalia renal podem levar a CMA fetal [25].

8.2. Síndrome de Potocki-Lupski

A PTLS é autossómica dominante; a maioria das duplicações é de novo, mas há transmissão de progenitor para filho, e progenitores com apenas manifestações cognitivas e comportamentais podem só ser diagnosticados após o nascimento de um filho afetado [3, 88]. Na série francesa não se encontraram duplicações herdadas entre os 43 doentes com informação parental; uma família com mãe e dois filhos afetados ilustra a variabilidade intrafamiliar [14, 116]. Se a duplicação não estiver presente em nenhum dos pais, o risco empírico para irmãos é de cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinal; se um progenitor for portador, o risco é de 50%, e o fenótipo dos portadores não é previsível; a descendência de um portador tem risco de 50% [3]. O diagnóstico pré-natal e pré-implantação por CMA estão disponíveis quando a duplicação é conhecida, sem capacidade de prever o fenótipo; a duplicação pode ser detetada em CMA pré-natal sem risco prévio [3]. O texto do GeneReviews refere por lapso «17q11.2» nestes parágrafos; a região é 17p11.2 [3]. O PNDS recomenda propor a consulta de genética desde a suspeita e de novo após a confirmação; testar os pais no sangue para excluir rearranjo equilibrado ou mosaicismo, que alteram o risco (no máximo 50%); com pais normais, considera o risco de recorrência da ordem de 1%, pelo mosaicismo germinal, e propõe diagnóstico pré-natal em todas as gravidezes seguintes que o casal deseje, por biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 11 semanas de amenorreia (preferida, entre as 11 semanas e as 14 semanas e 6 dias, quando um progenitor tem rearranjo equilibrado ou mosaicismo) ou por amniocentese a partir das 16 semanas. Não há sinais ecográficos específicos: restrição do crescimento intrauterino ou anomalias cardíacas ou renais podem levar ao CMA fetal. Os irmãos só se estudam se tiverem sintomas ou se houver um rearranjo parental [19].

8.3. Aspetos comuns

O momento adequado para discutir risco e opções reprodutivas é antes da gravidez, incluindo jovens adultos de famílias com rearranjos cromossómicos [2, 3]. O armazenamento de ADN do probando pode ser útil, dada a evolução dos métodos [3]. As opiniões sobre o uso de diagnóstico pré-natal e pré-implantação variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [2, 3]. Nos ganhos de 17p11.2 que poupam RAI1, quatro de 11 famílias tinham variantes herdadas, e o aconselhamento deve basear-se na alteração concreta e não no modelo da PTLS [54].

8.4. Perturbação relacionada com TCF20

A TAND é autossómica dominante e o risco para a descendência de uma pessoa afetada é de 50% [6, 11]. A maioria das variantes é de novo (20 das 25 famílias com estudo parental na coorte de Vetrini e 17 variantes comprovadamente de novo na de Torti), mas a variante foi herdada de um progenitor sintomático em quatro famílias da coorte de Vetrini, o que torna obrigatório testar os pais e examinar clinicamente os portadores [6, 11]. O mosaicismo germinativo está documentado: irmãos afetados com pais não portadores no sangue (Babbs, inversão pericêntrica; Torti, dois irmãos), confirmação de mosaicismo materno por Schneeweiss e colaboradores e deteção de 3,2% de alelo variante nas células uroteliais de um pai cujo sangue era negativo por três métodos de sequenciação [11, 18, 41]. Assim, mesmo com pais negativos no sangue, o risco de recorrência é superior ao da população e não deve ser apresentado como nulo; as fontes não fornecem uma estimativa empírica, e o valor de cerca de 1% usado noutras doenças de novo é apenas uma aproximação [18]. O diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são opções nas gravidezes seguintes. Nas duplicações de 22q13.2, a transmissão a partir de mães com fenótipo ligeiro ou ausente e a penetrância incerta tornam o aconselhamento pré-natal mais difícil e exigem explicar essa incerteza [15]. O teste de irmãos menores assintomáticos não tem benefício médico imediato e só se justifica perante sinais de atraso do desenvolvimento.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e qualidade das estimativas

A incidência da SMS de 1:25 000 nascimentos, proposta por Greenberg e colaboradores em 1991, é a estimativa mais citada; Smith e colaboradores sugeriram que a prevalência real pode aproximar-se de 1:15 000, admitindo subdiagnóstico [2, 31, 117]. O Smith's Recognizable Patterns e o livro brasileiro reproduzem a ordem de grandeza de 1:25 000, e o PNDS indica 1:15 000 a 1:25 000 [1, 25, 47]. O Orphanet regista, para a Europa, uma prevalência pontual de 5,35 por 100 000 (estimativa de peritos validada) e, para o nível mundial e para os Estados Unidos, a classe de 1–9 por 100 000 com fontes por validar [7]. A base GeneGuidance usa 6,7 por 100 000, correspondente à estimativa de 1:15 000, e sublinha que a frequência não inclui a PTLS [9]. Uma série chinesa encontrou 10 fetos afetados em 455 121 estudos citogenéticos pré-natais consecutivos; este número mede a deteção por cariótipo numa população de diagnóstico pré-natal e não deve ser convertido em prevalência ao nascimento [2].

Para a PTLS, a frequência de cerca de 1:25 000 resulta do raciocínio de que a duplicação recíproca deveria ocorrer a uma taxa semelhante à da deleção; o Orphanet classifica a prevalência como desconhecida e regista 170 casos ou famílias [3, 4]. O PNDS francês de 2026 apresenta 1:25 000 como incidência, citando um relato de diagnóstico pré-natal, o que não altera a natureza teórica da estimativa [19]. A desproporção entre a frequência teórica e o número de casos descritos sugere subdiagnóstico de um fenótipo menos distintivo, tal como a identificação tardia de progenitores portadores [3, 88]. Para a síndrome YUHAL, o Orphanet regista 23 casos e prevalência inferior a 1 por milhão [46].

9.2. Distribuição populacional e ausência de efeito fundador

A SMS ocorre em todos os grupos étnicos, sem predomínio de sexo, ascendência ou região [47]. Como as deleções e duplicações recorrentes resultam de NAHR de novo condicionada pela arquitetura genómica, não há efeito fundador descrito para nenhuma das duas síndromes; a raridade da transmissão vertical impede a concentração familiar em populações isoladas [2, 3]. Na meta-análise de 105 casos de Edelman e colaboradores houve diferenças por sexo: as raparigas apresentavam mais frequentemente miopia, problemas alimentares e de apetite, mãos e pés frios e frustração relacionada com a comunicação [118]. A impulsividade pode aumentar com a idade, sobretudo nas raparigas [2].

9.3. Dados americanos e europeus

As grandes coortes norte-americanas — os protocolos multidisciplinares do Baylor College of Medicine (58 doentes com SMS entre 1990 e 1999; 35 e depois 74 doentes com PTLS) e do National Human Genome Research Institute (estudo de história natural com 593 participantes) — e o registo internacional PRISMS sustentam a maior parte das frequências clínicas [10, 20, 67, 112, 119]. Na Europa, as séries mais recentes provêm de França (PNDS nacional; 52 doentes com SMS avaliados no centro de referência GénoPsy de Lyon; 20 crianças estudadas por actigrafia; 56 portadores de PTLS reunidos por centros de genética franceses), dos Países Baixos (66 doentes numa clínica especializada), de Itália (coorte metabólica citada pelo GeneReviews) e do Sul da Europa [2, 14, 25, 38, 65, 66, 71].

9.4. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas, o principal contributo português é o estudo cognitivo de Osório e colaboradores, da Universidade do Minho, com crianças e adultos do Sul da Europa avaliados com escalas de Wechsler, apresentado pelos autores como o primeiro estudo sistemático do perfil cognitivo da SMS nessa região [66]. No Brasil, o livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, publicado em Fortaleza, dedica uma secção à SMS, com quadro clínico por sistema, métodos diagnósticos (FISH, MLPA, PCR quantitativa e sequenciação de RAI1) e aconselhamento genético [47]. Numa coorte do Sul do Brasil de 1012 doentes, sobretudo crianças com perturbações do neurodesenvolvimento e/ou anomalias congénitas estudadas por CMA, identificou-se um doente com deleção 17p11.2 de 3,07 Mb compatível com SMS (com comunicação interventricular e microtia) e uma doente com duplicação 17p11.2 de 3,88 Mb compatível com PTLS (com PEA e défice intelectual moderado) [120]. Estes números descrevem rendimento diagnóstico numa série hospitalar e não estimam prevalência populacional. Não foram encontradas nas fontes consultadas estimativas populacionais portuguesas ou brasileiras.

9.5. Populações especiais

Os adultos constituem uma população subdiagnosticada e pouco estudada: muitas manifestações neuropsiquiátricas persistem, e a avaliação deve incluir sono, ansiedade, agressividade e epilepsia [69]. Na PTLS, a descrição de progenitores diagnosticados apenas após o nascimento de um filho afetado mostra que o fenótipo adulto pode resumir-se a dificuldades cognitivas e comportamentais [88, 116]. Nas famílias, a privação de sono, a depressão e a ansiedade parentais e o stress familiar são mais elevados do que em famílias de crianças com outras deficiências do desenvolvimento, e os irmãos devem ser incluídos no apoio [2, 25].

9.6. Perturbação relacionada com TCF20

Não existe estimativa de prevalência ou incidência da TAND: os casos provêm de coortes de exoma e não de estudos de base populacional, pelo que o número de pessoas publicadas (91 de 83 famílias até 2025, e mais de 100 segundo Ziveri e colaboradores) mede a atividade de diagnóstico e não a frequência [18, 24]. A meta-análise de 2104 trios com deficiência intelectual de Lelieveld e colaboradores e o estudo DDD incluíam, respetivamente, quatro e sete pessoas com variantes de TCF20, o que mostra que a TAND surge de forma recorrente nas grandes séries de sequenciação de perturbações do neurodesenvolvimento [6, 11]. Os doentes publicados vêm sobretudo dos Estados Unidos e do Reino Unido, com contributos de França, Itália, Israel, Turquia e Nova Zelândia (uma família de ascendência polinésia), sem efeito fundador [6, 11, 15, 18, 24, 60]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil. Na Europa, o seguimento enquadra-se na ERN ITHACA [24, 26].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Adolescente com SMS por deleção, polissonografia e EEG com pontas de tipo rolândico

Shevchenko descreveu, em 2026, uma rapariga de 16 anos seguida num centro alemão de pediatria [87]. A gravidez e o parto foram normais, com nascimento às 41 semanas, peso 3800 g (percentil 70) e comprimento 52 cm, circular cervical sem asfixia e alta precoce; deu os primeiros passos aos 11 meses, com dificuldades de motricidade fina. Aos 16 anos pesava 49,6 kg (percentil 16), media 163,5 cm (percentil 35), tinha perímetro cefálico de 55 cm e índice de massa corporal de 18,6 kg/m² (percentil 21), com hábito magro. Apresentava prognatismo, oligodontia, nariz largo e má oclusão, com extrações dentárias, dedos curtos e largos e sindactilia bilateral dos segundo e terceiro dedos dos pés. Tinha escoliose idiopática da adolescência acentuada, operada com espondilodese toracolombar em 2022 e espondilodese longa de T2 a L5 em 2024, infeções pulmonares recorrentes atribuídas à restrição respiratória, hipertensão arterial de grau 1 tratada com valsartan desde 2024 (40 mg de manhã e 20 mg à noite) e antecedentes de hipertensão pulmonar; o ecocardiograma mostrava função biventricular e valvular normais, sem hipertensão pulmonar atual. Tinha ambliopia esquerda (acuidade de 30%) e audição normal (orientação a 35–40 dB, emissões otoacústicas presentes). O quociente de inteligência total era 60, com perturbação da linguagem expressiva e recetiva, disartria e formação de frases limitada; frequentava ensino especial e não apresentava, segundo o relato, alterações do comportamento [87].

A doente acordava muito cedo (4–5 h), sem crises epiléticas. O índice de qualidade de sono de Pittsburgh foi 10 (qualidade má) e o questionário pediátrico de respiração não sugeriu apneia (0,25). A polissonografia mostrou tempo total de sono de 330 minutos, latência de 65 minutos, vigília após o início do sono de 95 minutos, eficiência de 69%, latência REM de 150 minutos, REM 16%, N3 14%, três ciclos incompletos e índice de despertares de 22/h, com parâmetros respiratórios normais. A melatonina sérica às 7 h era 57 pg/mL (referência diurna <30 pg/mL) e o sulfato de melatonina urinário 18 µg/L. O EEG de vigília mostrou complexos ponta-onda pentafásicos de tipo rolândico nas regiões temporais posteriores e centrais bilaterais, sem correlato clínico em vídeo (figura 1 do artigo: EEG da doente) [87]. O exoma, o microarray e o cariótipo identificaram uma deleção heterozigótica de novo de 3,2 Mb descrita como 17p12–p11.2; os pais e os dois irmãos eram saudáveis. Foram dadas regras de higiene do sono e prescrita melatonina de libertação prolongada (Mellozzan®) 2 mg cerca de 30 minutos antes de deitar, com reavaliação; manteve-se o valsartan, a fisioterapia, a terapia da fala e o apoio social aos pais [87].

O caso ilustra vários pontos do artigo e algumas cautelas. Mostra que o fenótipo adolescente pode incluir escoliose cirúrgica, alterações dentárias, sindactilia dos pés e despertar precoce, mas sem obesidade e sem autoagressão referida, o que confirma a variabilidade descrita nas séries [2, 25]. A polissonografia documenta fragmentação do sono sem apneia, de acordo com as descrições de redução do REM e da eficiência do sono [2]. A interpretação do EEG como expressão de imaturidade cerebral e a afirmação de que se trata da primeira descrição destes complexos na SMS são do autor e baseiam-se num único doente; o GeneReviews regista EEG anómalo sem crises em cerca de 25% [2, 87]. A melatonina foi medida num único ponto, insuficiente para definir o perfil circadiano, e foi prescrita melatonina exógena sem determinação prévia do perfil, o que Braam e Smith recomendaram evitar [39]. A designação 17p12–p11.2 torna decisivo o conteúdo génico da deleção, que deve constar do relatório: a inclusão de PMP22 implica risco de HNPP, a de FLCN vigilância de BHDS a partir dos 20 anos, e a extensão a 17p12 o rastreio suprarrenal recomendado; o artigo não descreve o conteúdo génico nem estas avaliações [2, 25]. A dose de 2 mg corresponde à dose inicial do Slenyto na UE para a faixa etária, embora o produto prescrito tenha outra marca [90].

10.2. Família com PTLS herdada

Kolbasin e colaboradores descreveram, na região de Iugra, na Rússia, uma mãe e os seus dois filhos com PTLS [116]. As crianças tinham atraso da fala, défice intelectual ligeiro, alterações motoras e dismorfia craniofacial (microcefalia, dolicocefalia, face triangular, fronte larga e saliente, mento longo, fendas palpebrais descendentes e pavilhões auriculares de tipo «élfico»); um dos filhos, encaminhado para reabilitação aos 20 meses, tinha aos 4 anos um vocabulário de 8 a 10 palavras e dificuldades de interação; a mãe, diagnosticada aos 28 anos, tinha défice cognitivo e alterações do comportamento. O MLPA mostrou duplicação de DRC3, LLGL1 e RAI1, e o microarray uma duplicação de 2,9 Mb, arr[GRCh37] 17p11.2(17019267_19947934)x3, nos três; o cariótipo de 450 bandas mostrou dup(17)(p11.2) (figura 5 do artigo: resultados citogenéticos e moleculares) [116]. O caso documenta a transmissão autossómica dominante com risco de 50% por gravidez, a variabilidade entre gerações e o diagnóstico do progenitor só após a avaliação dos filhos [3, 88]. A duplicação de 2,9 Mb é menor do que a recorrente de 3,7 Mb, o que não altera o diagnóstico porque inclui RAI1 [10].

10.3. Mulher com distonia generalizada e variante de novo de TCF20

Kilic e colaboradores descreveram, em 2026, uma mulher turca de 23 anos, filha de pais não consanguíneos e sem história familiar [60]. Tinha fala pouco clara desde a primeira infância; aos 8 anos surgiu postura em semiflexão do punho e do cotovelo direitos e arrasto do pé direito, e a avaliação por dificuldades de aprendizagem mostrou défice intelectual ligeiro; aos 9 anos o lado esquerdo foi afetado; a partir dos 15 anos precisou de apoio para andar e desenvolveu distonia cervical; aos 17 anos a distonia mandibular impedia mastigar sólidos; e desde os 19 anos a fala deteriorou-se até se tornar incompreensível [60]. O exame mostrou disartria grave, hipofonia, distonia de predomínio cervical (anterocolo e laterocolo direito), distonia do tronco e mandibular, tremor de repouso e postural, bradicinesia, espasticidade dos membros inferiores com clónus, rigidez em roda dentada nos membros superiores e dismetria ligeira; a avaliação cognitiva mostrou défices de atenção sustentada, executivos e de memória de trabalho, com 23/30 no Mini-Mental State Examination [60]. Análises, líquor, EEG, eletromiografia, fundoscopia e tomografia de coerência ótica foram normais; a ressonância a 3 tesla mostrou hipointensidade relativa dos globos pálidos em T2 e em suscetibilidade, e a análise quantitativa comparada com cinco controlos mostrou suscetibilidade numericamente maior e volume menor, sem inferência estatística [60].

A sequenciação do genoma, em investigação e com filtro para genes associados a distonia, identificou NM_001378418.1:c.932_933del p.(Gln311ArgfsTer22), ausente dos pais por Sanger (parentalidade não confirmada formalmente), classificada como patogénica e já descrita em duas mulheres não aparentadas, numa das quais a distonia não fora registada por a informação ter sido recolhida por questionário [11, 60]. A levodopa até 250 mg/dia durante 3 meses e o tri-hexifenidilo até 18 mg/dia não tiveram benefício; a toxina botulínica deu alívio parcial [60]. O caso ilustra três pontos: a TAND pode apresentar-se em adultos como distonia progressiva e não apenas como perturbação do neurodesenvolvimento; a caracterização por questionário subestima as perturbações do movimento; e a imagem dos globos pálidos não permite, por si, admitir um mecanismo de acumulação de ferro. As condutas terapêuticas do relato correspondem a provas individuais, não a um protocolo validado.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural e prognóstico

Não há dados longitudinais suficientes para estimar a esperança de vida na SMS; na ausência de envolvimento orgânico grave, espera-se que não difira da das pessoas com défice intelectual em geral, e o PNDS considera-a normal sem complicações cardíacas [2, 25]. A pessoa mais velha conhecida com SMS viveu até aos 88 anos (dado anedótico) [2]. Não há evidência de declínio cognitivo global com a idade, embora as alterações do comportamento mudem até à idade adulta e a ansiedade aumente na adolescência [1, 2, 66]. O prognóstico funcional depende da idade ao diagnóstico, da gravidade, das complicações, do tipo de deleção e da qualidade da intervenção multidisciplinar [47]. Os riscos tardios a vigiar são a obesidade e as suas complicações metabólicas, o descolamento da retina, a hipoacusia neurossensorial progressiva, a escoliose, as manifestações de BHDS nas deleções com FLCN e as complicações vasculares descritas em casos isolados [2, 72].

Na PTLS, a penetrância é completa com expressividade variável; a linguagem e a articulação melhoram com a idade e com a terapia, mas os adultos avaliados mantêm dificuldades cognitivas, e há poucos dados sobre a evolução cardiovascular, nomeadamente da raiz aórtica [3, 81].

11.2. Vigilância na síndrome de Smith-Magenis

11.3. Vigilância na síndrome de Potocki-Lupski

11.4. Redes e recursos

Na Europa, os doentes com SMS e PTLS enquadram-se na Rede Europeia de Referência ERN ITHACA, dedicada a deficiência intelectual, perturbações do neurodesenvolvimento e anomalias congénitas raras, e as manifestações de BHDS na ERN GENTURIS; em França, o seguimento organiza-se pelos centros de referência das redes AnDDI-Rares e DéfiScience [25–27]. Entre as associações de doentes citadas pelas fontes estão a PRISMS (Estados Unidos, com clínicas multidisciplinares de SMS e registo internacional), a Association Smith-Magenis France (ASM17), a SIRIUS e.V. (Alemanha), a SMS Foundation UK e a Smith-Magenis Syndrome Australia; para a PTLS, a Potocki-Lupski Syndrome Outreach Foundation e a PTLS Hope Research Foundation [2, 3, 25]. Para a PTLS, o PNDS foi coordenado pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas do Oeste (CLAD-Ouest, CHU de Angers), e o seguimento faz-se nos centros de referência e de competência das filières AnDDI-Rares e DéfiScience, com apoio das plataformas regionais de peritagem em doenças raras e das equipas de articulação para deficiências raras. Em França, a PTLS dá acesso a cobertura a 100% como doença de longa duração fora da lista, mediante protocolo de cuidados, e ao reconhecimento da deficiência pela casa departamental das pessoas com deficiência, que abre prestações (subsídio de educação da criança com deficiência, prestação de compensação, subsídio diário de presença parental e, a partir dos 20 anos, subsídio de adulto com deficiência). À data do PNDS não existia associação francesa específica da PTLS; as associações de referência eram a Valentin APAC (anomalias cromossómicas) e a Mon Chromosome à moi, c'est toi, e o PNDS indica os recursos colaborativos europeus GenIDA e Human Disease Genes [19]. As prestações francesas combinam-se segundo regras próprias: até aos 20 anos, o subsídio diário de presença parental acumula com o subsídio de educação de base, mas não com os seus complementos, e a família escolhe entre o complemento deste subsídio e a prestação de compensação, salvo a parte destinada à adaptação da habitação e do veículo e aos custos de transporte; a plataforma de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento financia avaliações até aos 12 anos, sem substituir o processo junto da casa departamental; no adulto, pode pedir-se o cartão de mobilidade inclusão perante limitação das deslocações, e a prestação de compensação inclui, desde 1 de janeiro de 2023, horas de vigilância por deficiência psíquica ou cognitiva, mesmo com subsídio de adulto com deficiência. O PNDS lista ainda os dispositivos de apoio à coordenação, os polos de competências e prestações externalizadas, o número nacional gratuito Communautés 360, as equipas relais para deficiências raras (dirigidas a combinações raras de défices numa população com prevalência inferior a 1 por 10 000), as redes de cuidados dentários adaptados e as associações de apoio à alimentação por gastrostomia (La vie par un fil, Réseau Lucioles) [19].

11.5. Perturbação relacionada com TCF20: prognóstico e vigilância

Os dados de evolução da TAND são transversais. O atraso do desenvolvimento persiste, mas o espetro vai de adultos com vida autónoma e filhos afetados a adultos em residência apoiada; o adulto mais velho publicado tinha 70 anos, com mioclonia-distonia estável durante décadas, e um homem na casa dos 60 anos estava a ser avaliado por possível declínio cognitivo, sem dados para atribuir esse declínio à doença [6, 11, 84]. A distonia pode progredir na adolescência e no início da idade adulta, como no caso da secção 10.3 [60]. Não há dados sobre a esperança de vida. Na ausência de diretriz, a vigilância seguinte resulta das manifestações descritas nas coortes e aplica as normas pediátricas gerais.

12. Resumo e Considerações Finais

A SMS e a PTLS são as consequências opostas da alteração da dose de RAI1, um regulador transcricional que controla genes do relógio circadiano e da saciedade. A deleção recorrente de cerca de 3,7 Mb e a duplicação recíproca nascem do mesmo mecanismo de recombinação entre repetições de baixo número de cópias, e o CMA deteta ambas; na SMS, cerca de 10–20% dos casos devem-se a variantes intragénicas, quase todas no exão 3, que só a sequenciação identifica, pelo que um microarray normal não exclui o diagnóstico [2, 3, 32].

A SMS reconhece-se pelo conjunto de inversão circadiana da melatonina, autoagressão com onicotilomania e polembolocoilomania, auto-abraço, procura de atenção, voz rouca, fácies quadrada que se torna mais grosseira e obesidade abdominal a partir da idade escolar; as deleções acrescentam mais défice cognitivo, baixa estatura, hipoacusia, cardiopatia, anomalias renais e, quando incluem FLCN, risco de manifestações de Birt-Hogg-Dubé no adulto [2, 38, 57]. A PTLS tem fenótipo menos distintivo — hipotonia com disfagia e atraso de crescimento, défice intelectual moderado, traços de autismo, cardiopatia e dilatação da raiz aórtica — e é diagnosticada quase sempre por CMA [3, 20, 81].

A gestão é de suporte e multidisciplinar. Nos Estados Unidos, o tasimelteon é o único fármaco aprovado especificamente para a SMS (perturbações do sono noturno, a partir dos 3 anos), com efeito modesto na qualidade do sono das piores noites; na União Europeia não tem essa indicação, e a melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) está autorizada até aos 18 anos para doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina [21, 23, 90, 92]. O acebutolol, as doses de melatonina acima das autorizadas e os psicofármacos usados no comportamento correspondem a uso fora de indicação apoiado em estudos não controlados ou em opinião de peritos, e a melatonina exógena deve ser monitorizada [2, 25, 39]. O setmelanotide não reduziu o peso, e as terapêuticas dirigidas a RAI1 permanecem pré-clínicas [56, 109, 110].

Para a PTLS, o PNDS francês de 2026 acrescenta um calendário de vigilância por idade que diverge do GeneReviews em vários intervalos, precauções anestésicas (via aérea difícil, apneia, aspiração, reversão da curarização) e a proposta de diagnóstico pré-natal em todas as gravidezes seguintes de um casal com um filho afetado [19].

O aconselhamento genético parte de um risco de recorrência habitualmente inferior a 1% (SMS) ou de cerca de 1% (PTLS) quando os pais são normais, de 50% para a descendência dos afetados e da possibilidade de mosaicismo parental e de portadores adultos não diagnosticados [2, 3, 115]. A vigilância deve cobrir o sono, o comportamento, a audição, a visão, os dentes, a coluna, os lípidos, a tiroide e, na deleção com FLCN, o rim, o pulmão e a pele a partir dos 20 anos, com intervalos que diferem entre as recomendações para a SMS e para a BHDS [2, 25, 27]. O apoio às famílias, sujeitas a privação de sono e a stress elevado, é parte integrante do tratamento [2].

A perturbação relacionada com TCF20 completa o quadro das alterações da dose de reguladores transcricionais da família de RAI1. A haploinsuficiência do parálogo em 22q13.2, quase sempre por variante truncante de novo, causa atraso do desenvolvimento com défice intelectual variável, PEA, PHDA, hipotonia e perturbações do movimento que vão da ataxia à distonia generalizada, com traços de SMS num subgrupo e sem fácies reconhecível; o diagnóstico depende do exoma ou do genoma, a gestão é sintomática e o aconselhamento deve considerar a transmissão a partir de progenitores ligeiramente afetados e o mosaicismo germinativo [6, 11, 18, 60].

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