Síndrome de Smith-Kingsmore e Perturbações por Ganho de Função de MTOR

Espetro de doenças causadas por variantes ativadoras do gene MTOR: forma constitucional (síndrome de Smith-Kingsmore), mosaicismo disseminado com mosaicismo pigmentar, megalencefalia assimétrica ou hemimegalencefalia, e mosaicismo restrito ao cérebro com displasia cortical focal do tipo II.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Entidades relacionadas

As doenças da via fosfoinositídeo 3-cinase (PI3K), proteína-cinase B (AKT) e alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) recebem aqui apenas o que as distingue do espetro de MTOR: complexo de esclerose tuberosa (CET), espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (PROS), síndrome do tumor hamartoma PTEN, síndromes de supercrescimento em abordagem diagnóstica, malformações do desenvolvimento cortical, incluindo DCF, HME e epilepsias do complexo GATOR1, e epilepsias genéticas.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A primeira variante patogénica descrita no gene MTOR em doença humana do desenvolvimento não foi germinativa. Em 2012, Lee e colaboradores sequenciaram o exoma de pares de ADN de cérebro e de sangue de 20 doentes com hemimegalencefalia (HME) submetidos a hemisferotomia e encontraram variantes somáticas de novo em PIK3CA, AKT3 ou MTOR em 30% dos casos, presentes em 8% a 40% dos alelos de várias regiões cerebrais e associadas a aumento da fosforilação neuronal da proteína ribossómica S6, marcador da ativação do complexo mTOR 1 (mTORC1) [22]. A variante de MTOR desse estudo, p.(Cys1483Tyr), estava presente no tecido afetado e ausente do cérebro não afetado e das células mononucleadas do sangue, e o doente ficou sem sintomas depois da hemisferotomia lateral [22, 23].

Em 2013, Smith e colaboradores, num trabalho de sequenciação de exoma coordenado por S. F. Kingsmore, descreveram uma rapariga com megalencefalia e crises intratáveis portadora da variante germinativa de novo p.(Cys1483Phe), no mesmo resíduo da variante somática de 2012 [1, 24]. A gravidez tinha sido complicada por hipotiroidismo materno e pré-eclâmpsia; a criança nasceu às 35 semanas, por cesariana, com macrocefalia, dificuldades alimentares, hipoglicemia, trombocitopenia e hipotonia, desenvolveu crises com apneia aos 2 meses, refratárias aos antiepiléticos, e tinha disgenesia do corpo caloso, fontanela anterior grande, bossa frontal, hipoplasia do andar médio da face, mento pequeno, hipertelorismo com fendas palpebrais descendentes, raiz nasal deprimida, filtro liso, lábio superior fino, tórax estreito, hérnia umbilical e encurtamento rizomélico; morreu de pneumonia aos 19 meses [1]. O epónimo junta os apelidos do primeiro autor (L. D. Smith) e do autor sénior (S. F. Kingsmore) desse relato [1, 24].

Em 2015 surgiram quatro marcos. Baynam e colaboradores descreveram três irmãos aborígenes australianos, de pais diferentes, com deficiência intelectual (DI), dismorfia, macrocefalia, convulsões, hérnia umbilical, manchas café com leite e tórax pequeno, portadores de p.(Glu1799Lys) ausente do sangue materno, o que apontou para mosaicismo gonadal materno; foi a primeira família com variante germinativa de MTOR, e o fenótipo deu origem à designação Orphanet MINDS [1, 2, 25]. Lim e colaboradores demonstraram que variantes somáticas cerebrais ativadoras de MTOR causam DCF do tipo II, em 12 de 77 doentes, e que a rapamicina suprime as crises e os neurónios citomegálicos num modelo murino [13]. Mroske e colaboradores identificaram a mesma p.(Glu1799Lys) em dois irmãos com megalencefalia e perturbação do espetro do autismo (PEA), com pais negativos no sangue, e confirmaram o mosaicismo gonadal como mecanismo de recorrência [23]. Nakashima e colaboradores encontraram variantes somáticas de MTOR em 6 de 13 DCF IIb (46%), com frações alélicas de 1,11% a 9,31% [5].

Em 2016, Mirzaa e colaboradores mostraram que o mesmo gene produz um contínuo de malformações, da DCF do tipo IIa à megalencefalia difusa, distinguidas pela variante e pelo nível de mosaicismo, e associaram pela primeira vez o mosaicismo de MTOR ao mosaicismo pigmentar cutâneo [3]. No mesmo ano, Møller e colaboradores alargaram o espetro germinativo a epilepsias focais sem malformação cortical e com cognição normal, incluindo uma transmissão de mãe para filha [14]. Gordo e colaboradores reviam em 2018 os 23 doentes então publicados, com quatro casos novos [26], e Poole e colaboradores juntaram em 2021 16 doentes com p.(Glu1799Lys) aos 14 já descritos e propuseram critérios clínicos [27]. Em 2021, Carmignac e colaboradores delimitaram a hipomelanose de Ito relacionada com MTOR como fenótipo neurocutâneo próprio [4].

A coorte de história natural de Cincinnati, publicada em 2024, juntou 28 doentes a 73 publicados (101 no total) e descreveu as alterações do ritmo circadiano e do sono como componente central da doença, com os primeiros dados sistematizados sobre o uso de sirolímus [10]. O GeneReviews publicou o primeiro texto dedicado a 20 de novembro de 2025 [8], e Raski e Prada atualizaram nesse mesmo mês a revisão da síndrome, com marcos do desenvolvimento de 14 doentes [28].

1.2. Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM regista a forma constitucional como síndrome de Smith-Kingsmore (SKS, #616638), com os títulos alternativos macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome, síndrome MINDS e síndrome de macrocefalia, convulsões, deficiência intelectual, hérnia umbilical e dismorfia facial, e a forma somática cerebral como DCF do tipo II (FCORD2, #607341), também chamada displasia cortical de Taylor, com MTOR, TSC1 e TSC2 como genes somáticos [1, 5]. A Orphanet usa o nome MINDS (ORPHA:457485) para a síndrome e classifica a HME (ORPHA:99802) e a DCF isolada (ORPHA:65683, com os subtipos histopatológicos IIa e IIb) como entidades distintas [2, 6, 11]. A Classificação Internacional de Doenças, 11.ª revisão (CID-11), codifica a SKS em LA05.51 [12].

A classificação de consenso da International League Against Epilepsy (ILAE) para a DCF, atualizada em 2022, mantém a distinção histopatológica entre o tipo IIa (neurónios dismórficos sem células em balão) e o tipo IIb (com células em balão), reconhece a via mTOR como base molecular do tipo II e propõe um diagnóstico integrado que combina histopatologia, genética e imagem [29]. O GeneReviews e a literatura recente agrupam as formas constitucionais e em mosaico sob o termo mTORopatias, perturbações do neurodesenvolvimento causadas por variantes em genes da via mTOR [10, 30].

1.3. Definições das entidades do âmbito

A SKS é a doença autossómica dominante causada por uma variante ativadora heterozigótica de MTOR, constitucional ou pós-zigótica precoce, presente em vários tecidos, que associa supercrescimento de grau variável, macrocefalia ou megalencefalia, atraso global do desenvolvimento e DI habitualmente moderada a grave, alterações do neurodesenvolvimento (traços autistas, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, PHDA) e anomalias congénitas [8]. O mosaicismo disseminado de MTOR corresponde a variantes pós-zigóticas detetáveis na pele e, por vezes, no sangue, com mosaicismo pigmentar Blaschko-linear, megalencefalia assimétrica ou HME e epilepsia; o GeneReviews inclui-o no diagnóstico de SKS quando a variante é pós-zigótica precoce (20% a 25% dos doentes), e a literatura descreve-o também como fenótipo próprio [4, 8]. O mosaicismo restrito ao cérebro produz DCF do tipo II ou HME aparentemente isoladas, com epilepsia focal farmacorresistente e sem manifestações sistémicas [3, 8]. As variantes somáticas de MTOR em tumores esporádicos (cólon, trompa de Falópio, glioblastoma, melanoma, carcinoma de células renais) não conferem predisposição hereditária e ficam fora do âmbito clínico do artigo [8].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O MTOR localiza-se em 1p36.22 e codifica a cinase de serina e treonina mTOR, também designada FRAP1 ou RAFT1, proteína de cerca de 300 kDa expressa em todos os tecidos e em nível elevado no cérebro [7, 12, 23]. A metade N-terminal contém até 20 repetições HEAT (huntingtin, elongation factor 3, protein phosphatase 2A, TOR1), cada uma com duas hélices alfa de cerca de 40 aminoácidos, implicadas em interações proteicas; a metade C-terminal contém o domínio FAT (FRAP, ATM, TRRAP), que interage com outros componentes do complexo e abraça o domínio cinase, o domínio FRB de ligação ao complexo FKBP12–rapamicina, o domínio catalítico, o pequeno domínio regulador negativo FIT (found in TOR, também designado PRD) e o domínio FATC, necessário à conformação ativa [7, 10]. A rapamicina, macrólido isolado nos anos 1970 de uma amostra de solo da ilha de Páscoa (Rapa Nui), liga-se à FKBP12 e o complexo inibe o mTOR pelo domínio FRB [7].

O mTOR é o núcleo catalítico de dois complexos. O mTORC1 (mTOR, RAPTOR e mLST8) estimula a síntese proteica, lipídica e nucleotídica e inibe a autofagia; os seus substratos centrais são a cinase S6K1, que fosforila a proteína ribossómica S6, e o fator 4E-BP1 [10, 31]. O mTORC2 regula o citoesqueleto de actina e a sobrevivência celular [12]. A proteína TSC2 do complexo da esclerose tuberosa, ativadora de GTPase, integra os sinais de glicose e de fatores de crescimento e controla a pequena GTPase RHEB, que estimula diretamente a cinase do mTOR; os aminoácidos ativam as GTPases RAG, e RHEB e RAG coordenam a ativação do mTORC1 na superfície lisossómica [10]. O complexo TSC é o regulador central do mTORC1 e recebe também sinais da cinase ativada por AMP (AMPK) [31]. O complexo GATOR1 (DEPDC5, NPRL2, NPRL3) reprime o mTORC1 no ramo sensível aos aminoácidos; a perda de função de DEPDC5 causa epilepsias focais autossómicas dominantes [14, 32].

No sistema nervoso central, o mTOR participa no neurodesenvolvimento, na plasticidade sináptica e na regulação do ritmo circadiano [8]. A ativação do mTOR encurta o período circadiano, e a inibição contínua alonga o período e reduz a amplitude; a deleção heterozigótica de Mtor no ratinho alonga o período dos ritmos locomotores [10]. A ausência homozigótica de Mtor é letal no embrião pouco depois da implantação, e os heterozigóticos são normais e férteis [7].

2.2. Mecanismo de doença: ganho de função

Todas as variantes causais descritas em MTOR são missense (ou pequenas deleções em grelha) ativadoras na região codificante, agrupadas sobretudo nos domínios FAT e cinase; não se descreveram deleções ou duplicações intragénicas, e a perda de função não é mecanismo conhecido do fenótipo mendeliano [8, 12]. Na base de dados ExAC, o MTOR tinha 438 variantes missense observadas para 930 esperadas (z = 7,89) e um índice RVIS (residual variation intolerance score) de 0,34%, entre os genes humanos mais restringidos [14]. A hiperativação do mTORC1 explicaria a megalencefalia, a epilepsia, as alterações do neurodesenvolvimento e do sono [8].

Os estudos funcionais confirmam o ganho de função com intensidade variável. Em neurónios corticais de rato, todas as variantes de MTOR identificadas por Mirzaa e colaboradores provocaram ativação constitutiva do mTORC1 em privação de nutrientes e aumento do tamanho neuronal, revertido por 7 dias de everolímus (RAD001); as variantes encontradas na megalencefalia e na HME com distribuição ampla de células mutadas (p.Glu1799Lys, p.Thr1977Ile, p.Cys1483Tyr) produziram ativação intermédia entre o tipo selvagem e as variantes de DCF (p.Ser2215Phe, p.Ser2215Tyr, p.Leu1460Pro) [3]. Os autores propuseram que as variantes mais fortes só são compatíveis com a vida quando restritas a um território pequeno, e que lesões pequenas com ativação intensa são epileptogénicas [3]. Em tecido cerebral, as amostras com variantes de PIK3CA, PTEN e AKT3 tinham aumento de p-AKT (treonina 308), ao contrário das com variantes de MTOR ou DEPDC5, enquanto a p-S6 estava aumentada em todas — padrão coerente com a posição de cada gene na cascata [3].

Em células U2OS em que o MTOR endógeno foi silenciado e substituído por expressão lentiviral em nível próximo do fisiológico, os cinco mutantes testados tiveram atividade basal superior à do tipo selvagem em privação de glicose, de soro ou de aminoácidos; a deleção em grelha Δ(R1480-C1483) e p.Cys1483Phe foram três a quatro vezes mais ativas, e p.Gly2464Val apenas ligeiramente [10]. Todos os mutantes se mantiveram ativáveis por nutrientes e inibíveis pela rapamicina, mas Δ(R1480-C1483), p.Ser2215Tyr e p.Val2406Met foram mais resistentes à rapamicina durante uma hora, e todos ficaram em nível basal com 5 a 10 nM após duas horas [10]. Os mutantes reduziram a amplitude do ritmo circadiano celular, e a rapamicina em dose baixa (1,25 a 5 nM) aumentou-a; numa linha com a deleção introduzida por edição CRISPR no locus endógeno, a atividade dependeu da dose génica (homozigótico > heterozigótico > selvagem), e o baixo teor de aminoácidos revelou a redução da amplitude circadiana, corrigida por rapamicina a 2,5 nM [10]. A atividade bioquímica acompanhou a gravidade clínica: o doente com Δ(R1480-C1483) tinha o quadro mais grave, e os portadores de p.Val2406Met tinham alterações do sono mais ligeiras [10]. Estes resultados são pré-clínicos.

A variante p.(Glu1799Lys) localiza-se no domínio FAT, que regula negativamente a cinase; a modelação estrutural sugere que a sua alteração desestabiliza essa regulação e desloca a proteína para um estado mais ativo [7, 23]. Em células HEK293, a variante aumenta seletivamente a atividade sobre AKT e 4E-BP1, com efeito mínimo sobre S6K, segundo os autores que a caracterizaram [23]. Nas células sanguíneas de um dos irmãos aborígenes, a resposta do mTOR à estimulação estava aumentada e foi inibida pela rapamicina [7].

2.3. Mosaicismo: momento da variante e extensão do fenótipo

O fenótipo depende do momento e da linhagem em que surge a variante. Mirzaa e colaboradores separaram três grupos: DCF IIa com mosaicismo de baixo nível só no cérebro (frações alélicas de 0,012 a 0,086), megalencefalia assimétrica com displasia cortical e mosaicismo pigmentar com mosaicismo intermédio de p.(Thr1977Ile) (0,23 a 0,55 na pele afetada; 0,07 a 0,20 no sangue ou saliva), e megalencefalia simétrica com DI e autismo por p.(Glu1799Lys) constitucional de novo (fração próxima de 50% na saliva ou no sangue) [3, 7]. Num doente com DCF IIa e dez amostras cerebrais, a fração alélica variou entre 0 e 0,086, com epicentro no lobo temporal posterior, a zona mais epileptogénica, e foi indetetável em seis de sete amostras da margem anterior, embora todas tivessem histologia de DCF IIa: frações abaixo do limiar de deteção da sequenciação de nova geração bastam para produzir a lesão [3].

Na coorte combinada de 81 doentes com SKS e origem conhecida, a variante era germinativa de novo em 53%, pós-zigótica (mosaicismo somático) em 33%, herdada por mosaicismo gonadal em 11% e herdada de um progenitor afetado em 3%; a soma das duas primeiras categorias corresponde aos cerca de 86% de novo do GeneReviews [8, 10]. Na hipomelanose de Ito relacionada com MTOR, a fração alélica na pele hipopigmentada variou entre 10% e 40% (mediana 21%), e no sangue entre 0% e 30% (mediana 0%), com variante ausente do sangue em metade dos casos [4]. Num rapaz com HME, hipomelanose de Ito e supercrescimento lateralizado, p.(Cys1483Tyr) estava em 32% das leituras na pele, 3% na saliva e 0,46% no sangue [16]. Szczałuba e colaboradores descreveram um fenótipo de SKS com hipoglicemia recorrente causado por mosaicismo de baixo nível restrito ao cérebro [33], e Karaca e colaboradores uma gémea monozigótica com hipomelanose de Ito subtil e DCF cuja variante complexa só foi detetada por sequenciação de ARN do tecido em parafina, com a gémea saudável [18].

A hipopigmentação tem base celular demonstrada: na pele hipopigmentada de doentes com variante de MTOR, o número de melanócitos por campo foi de 5,2 contra 15,8 nos controlos (p = 2,6 × 10⁻⁹), e os melanossomas maduros do estádio IV estavam reduzidos, o que sugere um defeito da melanogénese por ativação do mTORC1, análogo ao das máculas hipomelanóticas do CET [4].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura normalizada

A variante c.5395G>A p.(Glu1799Lys) representa quase metade dos doentes com SKS; em 2021 eram 14 de 30 doentes publicados (47%), e em 2024 a coorte combinada tinha 35 alelos únicos [8, 10, 27]. A distribuição por domínio na coorte combinada de 101 doentes foi: FAT 75%, cinase 15%, FIT 6%, HEAT 2%, FRB 1% e FATC 1% [10]. O resíduo Glu1799 é também um ponto quente somático em vários cancros, incluindo o do cólon, e quatro de cinco variantes de MTOR do estudo de Mirzaa estavam registadas no catálogo COSMIC de mutações somáticas em cancro [3, 34]. Na literatura usa-se frequentemente a notação abreviada de uma letra (E1799K, T1977I, C1483F, S2215F), que corresponde à HGVS proteica sem prefixo [10].

As conversões entre níveis c., p. e g. foram obtidas no VariantValidator com o transcrito MANE Select NM_004958.4, e as classificações no ClinVar [9, 35]. Alguns trabalhos usaram a versão anterior NM_004958.3 [14, 36]. A revisão da Orphanet Journal of Rare Diseases de 2025 escreve «p.(Gly1799Lys)» para c.5395G>A; a forma correta é p.(Glu1799Lys) [9, 30].

2.5. Correlações genótipo–fenótipo, penetrância e expressividade

As variantes do domínio cinase associaram-se a mais problemas auditivos e as do domínio FAT a mais comportamento autista (p ≤ 0,05 em ambas), e a dismorfia facial é mais consistente nas variantes destes dois domínios [8, 10]. Os portadores de p.(Glu1799Lys) têm um quadro neurodesenvolvimental mais uniforme, com atraso global, DI e comportamento autista; megalencefalia e DI estiveram presentes em todos os 30 doentes com esta variante reunidos por Poole e colaboradores [8, 27]. Um doente com variante no domínio FIT estava vivo aos 70 anos [8].

A expressividade germinativa é variável. Na série de Møller, oito doentes com variantes germinativas (incluindo gémeas monozigóticas e uma díade mãe–filha) tinham epilepsia focal (seis) ou generalizada (uma), com início entre os 8 meses e os 10 anos, cerca de metade com atraso ou DI, cinco com macrocefalia, nenhum com malformação cortical visível na ressonância magnética (RM) e pelo menos três com desenvolvimento cognitivo quase normal [1, 14]. A díade mãe–filha com p.(Ile2501Val) tinha epilepsia frontal noturna não lesional, compatível com epilepsia frontal noturna autossómica dominante, e desenvolvimento intelectual normal [14]. Numa coorte dinamarquesa diagnóstica de 245 crianças com epilepsia, as variantes germinativas de MTOR representaram cerca de 1% [14]. A penetrância das variantes clássicas da SKS não está quantificada, porque quase todos os casos são de novo.

2.6. Doenças alélicas e entidades da classe

Para além da SKS, não se conhecem fenótipos associados a variantes germinativas de MTOR; as variantes pós-zigóticas causam DCF do tipo II aparentemente isolada e HME, e as variantes somáticas tumorais não são hereditárias [8]. Na DCF tipo II, as séries iniciais deram taxas de deteção de 15,6% (12 de 77, Coreia; frações de cerca de 1% a 12%, ausentes do sangue), 46% (6 de 13 DCF IIb, Japão) e 37% (6 de 16 DCF II, França; frações de 1,1% a 6,3% no cérebro) [5, 13, 14]. Com sequenciação de profundidade superior a 2000 leituras, as variantes foram também detetadas no sangue, com cerca de metade da fração cerebral (0,1% a 3%) [14]. Na agregação de Mirzaa, os genes da via explicaram 19 de 53 HME (36%) e 23 de 116 DCF II (20%), com PIK3CA como gene mais frequente na HME (17%) e MTOR na DCF II (19%) [3]. O MTOR é o gene causal mais frequente das DCF IIa e IIb e o segundo mais frequente da HME [15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

A descrição clínica assenta em séries pequenas e heterogéneas: os relatos de caso e séries publicados antes de 2024, a série de 16 doentes com p.(Glu1799Lys) de Poole e colaboradores, e a coorte de história natural de Cincinnati, com 28 doentes (23 novos e 5 já publicados) recrutados através da Smith-Kingsmore Syndrome Foundation e de clínicos colaboradores, que somados aos publicados perfazem 101 indivíduos [10, 27]. Na coorte de Cincinnati, a idade mediana na última avaliação foi de 7 anos (1,5 a 31), a idade mediana ao diagnóstico de 3 anos (3 meses a 30 anos), e 61% eram do sexo masculino; nos doentes publicados, a idade mediana ao diagnóstico foi de 7 anos (1,5 a 70) [10]. Os denominadores variam entre manifestações, porque muitos relatos não descrevem todos os sistemas, e os dados de adolescentes e adultos são escassos [8]. A maioria dos dados descreve história natural; os doentes tratados com sirolímus estão identificados na secção 7.

Fonte: Liu et al. 2024, Tabela 1, reproduzida no GeneReviews [8, 10].

3.2. Crescimento e crânio

A macrocefalia (perímetro cefálico, PC, igual ou superior a +2 desvios-padrão, DP) é o sinal mais constante, presente em 90% dos doentes, e corresponde a megalencefalia verdadeira [8]. O crescimento do PC pode ser progressivo e seguir paralelo a valores muito altos: nos irmãos descritos por Mroske, o PC acompanhou +6 DP desde os 2 a 3 anos, e o irmão mais velho atingiu 65 cm em adulto; na família alemã descrita por Moosa, a macrocefalia progressiva chegou a +6 DP [1, 23]. O supercrescimento generalizado, ao nascimento ou nos primeiros meses, ocorre em 47% e atenua-se com a idade; a estatura pode normalizar no adulto, embora os dados de estatura final sejam escassos [8]. Muitos doentes nascem grandes para a idade gestacional (peso e/ou comprimento acima de +2 DP), e a macrocefalia fetal foi detetada em pelo menos uma gravidez [8]. A coorte de Cincinnati registou também atraso de crescimento em 16% e puberdade precoce em 13% [10].

3.3. Desenvolvimento e cognição

O atraso do desenvolvimento é habitualmente o primeiro sinal, antes dos 2 anos, e atinge os domínios motor grosso, motor fino e linguagem; alguns doentes têm atraso predominante da linguagem [8]. A marcha independente surge em média aos 2,5 anos (de cerca de 18 meses a 5 anos), e cerca de um terço não chega a andar sem apoio; praticamente todos têm atraso da fala, e cerca de 50% chegam a comunicação verbal [8]. A DI situa-se habitualmente nos graus moderado a grave [8]. Numa série de 14 doentes, gatinharam 8 de 12 (67%; média 23 meses), andaram 9 de 14 (64%; média 32 meses), adquiriram a pinça 5 de 9 (56%; 23 meses), usaram utensílios 8 de 12 (67%; 3,4 anos), palraram 10 de 13 (77%; 20 meses), disseram a primeira palavra 8 de 14 (57%; 34 meses) e usaram frases curtas 4 de 14 (29%; 4,6 anos) [28]. A regressão do desenvolvimento ocorre em cerca de 18%, quase sempre em doentes com autismo e, nalguns, com epilepsia [8]. A ausência de seguimento longitudinal impede conhecer a trajetória cognitiva no adulto [8].

3.4. Sistema neuromuscular, epilepsia e eletroencefalograma

Os problemas neuromusculares afetam 79% dos doentes; a hipotonia congénita está presente em 46%, é ligeira a moderada e não progride, e a hipertonia é menos comum [8]. Cerca de 60% dos doentes têm epilepsia, com início na infância em muitos, crises generalizadas ou focais, e estado de mal epilético aparentemente mais frequente nos doentes com malformações cerebrais [8]. Na coorte de Cincinnati, seis doentes tratados por epilepsia precisaram de vários antiepiléticos [10]. O eletroencefalograma (EEG) pode mostrar ondas rítmicas da linha média combinadas com descargas de ponta-onda assíncronas e atividade rápida anterior em vigília e sono, padrão proposto como possível marcador da síndrome numa série pequena [8]. Episódios semelhantes a catatonia foram registados em 4 de 25 doentes (16%) [10].

3.5. Neuroimagem

Cerca de 80% dos doentes estudados têm alterações na RM: megalencefalia, agenesia ou hipogenesia do corpo caloso, malformações corticais (polimicrogiria, DCF, HME), perda generalizada de substância branca com ventriculomegalia ex vacuo, alterações da substância branca e atrofia [8]. Num dos irmãos aborígenes, a RM aos 2 anos e 6 meses mostrou megalencefalia, polimicrogiria perisilviana, hipogenesia do corpo caloso, três pequenas heterotopias frontais e um quisto aracnoideu; noutro, perda de substância branca peritrigonal e tronco cerebral pequeno [1]. Na megalencefalia constitucional por p.(Glu1799Lys), a polimicrogiria é limitada ou ausente, e três de quatro doentes da série de Mirzaa tinham apenas áreas focais de displasia cortical [3].

3.6. Comportamento e saúde mental

A PEA ou comportamentos autistas ocorrem em 46%; na escala SRS-2 (Social Responsiveness Scale, 2.ª edição), aplicada a 18 crianças, a maioria pontuou nas faixas moderada (T superior a 66) a grave (superior a 76), com média de 77 [8, 10]. A PHDA ou hiperatividade e impulsividade ocorrem em 22%, mais de metade com PEA concomitante; a autoagressão ou a agressão a outros em 27%; e a ansiedade em cerca de 15%, por vezes desde a primeira infância [8].

3.7. Sono e ritmo circadiano

As alterações sono-vigília afetam cerca de 75% dos doentes e incluem insónia de início e, sobretudo, de manutenção, síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) e perturbações do ritmo circadiano [8]. Na coorte de Cincinnati, 11 doentes tinham insónia e 10 história de SAOS; alguns foram descritos pelos pais como cronótipo matutino, e o doente com Δ(R1480-C1483) tinha fase de sono avançada, adormecendo às 19 ou 20 horas, com dificuldade em adormecer e em manter o sono [10]. Os portadores de p.(Val2406Met) tinham sintomas ligeiros, sem dificuldade em adormecer nem fase avançada [10].

3.8. Face, pele e cabelo

A dismorfia facial inclui macrocefalia, fronte larga e alta com bossa frontal, olhos afastados, fendas palpebrais descendentes, filtro longo, vermelhão superior fino, boca larga e boca aberta; é mais evidente na primeira infância, mais subtil no adulto e não suficiente para o diagnóstico sem teste molecular [8, 10]. O cabelo pode ser ondulado ou encaracolado, a pele seca, e os nevos hiperpigmentados e o mosaicismo pigmentar são frequentes nos doentes com variante em mosaico [8]. A definição Orphanet inclui hérnia umbilical e manchas café com leite [2].

3.9. Olhos e audição

As alterações oftalmológicas ocorrem em 71%: défice visual cortical, estrabismo, erros refrativos, atrofia ótica, vasos retinianos alargados, coloboma da íris e pigmentação do tipo drusas [8]. Os colobomas da íris estavam presentes nos dois irmãos de Mroske [23]. A hipoacusia neurossensorial é pouco frequente segundo o GeneReviews, mas a coorte de Cincinnati registou problemas auditivos em 21%, mais frequentes com variantes do domínio cinase [8, 10].

3.10. Sistema cardiovascular e neurovascular

Cerca de 40% dos doentes que fizeram imagem cardíaca têm alterações: displasia e estenose mitral, defeitos septais, válvula aórtica bicúspide ou bicomissural e dilatação estável da raiz da aorta [8, 10]. Em 2026 foram descritos dois doentes com complicações neurovasculares e acidente vascular cerebral; o conteúdo do relato não foi acessível para além do título [37]. Uma doente espanhola com SKS por p.(Asp2412Val) tinha síndrome antifosfolipídica, associação única [36].

3.11. Aparelho digestivo, nutrição e endocrinologia

A hiperfagia, de início na primeira infância, foi descrita em 41%, e a obesidade numa adulta [8]. Há relatos de disfagia em dois doentes e de gastrostomia num doente, de obstipação, e de hérnias em 38% [8, 10]. Um adulto teve pólipos múltiplos no íleo, no cego e no cólon, e a irmã quistos renais com história paterna de doença renal poliquística por PKD1; a relação dos pólipos com a SKS não está estabelecida [1, 34]. A hipoglicemia infantil foi descrita em alguns doentes e resolve habitualmente depois da primeira infância; um dos irmãos de Mroske teve hiperinsulinemia tratada com refeições frequentes e diazóxido [8, 23].

3.12. Esqueleto, aparelho geniturinário e outros

As anomalias esqueléticas (64%) incluem marcha anómala, pé plano e escoliose; o tórax estreito ou pequeno, que deu nome à designação MINDS, e as falanges distais curtas foram descritas nas famílias iniciais [1, 8]. Nos rapazes, a criptorquidia e o hipospádias são as anomalias geniturinárias mais comuns [8].

3.13. Formas em mosaico disseminado

Na série francesa de 15 doentes com hipomelanose de Ito relacionada com MTOR (10 do sexo feminino, 1 a 30 anos, mediana 6 anos), 14 tinham hipopigmentação linear segundo as linhas de Blaschko, em S, em V ou em espiral, sobretudo no tronco e membros inferiores, mais visível com lâmpada de Wood, e um tinha uma mancha em bandeira no ombro, mecha de cabelo hipopigmentada e heterocromia da íris [4]. Doze tinham atraso psicomotor, de marcha aos 20 meses a sentar só aos 6 anos, todos depois com DI; quatro tinham PEA; oito tinham macrocefalia (PC igual ou superior a +3 DP), quatro deles com hemi-hipertrofia corporal; e dez tinham crises, dois sem DI [4]. Nos seis doentes com crises e RM, todos tinham HME, com aumento do volume da substância branca e, nalguns, espessamento cortical, estreitamento dos cornos frontais, aumento homolateral do tálamo, do caudado ou do hemisfério cerebeloso; nenhum tinha angiomiolipomas nem quistos renais [4]. Mirzaa descreveu três crianças com p.(Thr1977Ile) com megalencefalia assimétrica, polimicrogiria e estrias hipo e hiperpigmentadas, designadas cutis tricolor de tipo Blaschko-linear, e Handoko uma quarta, de 3 anos, com hidrocefalia obstrutiva por estenose do aqueduto, polimicrogiria assimétrica e disgenesia do corpo caloso [3, 38]. O supercrescimento lateralizado foi acrescentado ao espetro por Carli e colaboradores [16].

3.14. DCF tipo II e HME por variantes somáticas cerebrais

A DCF do tipo II manifesta-se por crises refratárias, habitualmente com início na primeira infância, e pode acompanhar-se de DI persistente; a maioria dos doentes precisa de ressecção cirúrgica [5]. Há também formas de início no adulto: numa série de 21 adultos operados, as crises começaram em geral na terceira década (18 a 55 anos), e 76% ficaram livres de crises após a cirurgia [5]. No ensaio japonês com sirolímus, uma doente com MTOR p.(Cys1483Tyr) a 4% no tecido teve a primeira crise aos 53 anos [15]. A DCF é a causa conhecida mais frequente de epilepsia focal intratável na criança, encontrada em quase metade das crianças referenciadas para cirurgia de epilepsia [3]. A HME isolada apresenta-se na primeira infância com hemiparesia progressiva, atraso psicomotor grave e crises intratáveis [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal e recém-nascido

A suspeita pré-natal é rara e assenta na macrocefalia fetal, descrita pelo menos uma vez, e no feto grande para a idade gestacional [8]. No recém-nascido, a combinação de macrocefalia com peso ou comprimento acima de +2 DP, hipotonia, dificuldades alimentares e hipoglicemia deve levar a considerar a SKS ao lado das outras síndromes de supercrescimento [1, 8]. O Oxford Desk Reference recomenda excluir causas de PC falsamente aumentado (penteado, craniossinostose, forma anómala do crânio), medir o PC dos pais e projetá-lo em relação à estatura, e lembra que a macrocefalia com atraso aumenta o risco de convulsões (razão de probabilidades de 7,7 num estudo comunitário israelita de mais de 4000 crianças com perturbação do neurodesenvolvimento) [39].

4.2. Lactente e criança

Na criança, a SKS deve ser considerada perante macrocefalia (PC igual ou superior a +2 DP) com atraso global ou DI moderada a grave, sobretudo se associada a PEA ou PHDA, epilepsia generalizada ou focal, alterações sono-vigília, hiperfagia, hipotonia, alterações oftalmológicas (estrabismo, erros refrativos, atrofia ótica) e dismorfia facial, e à RM com polimicrogiria, DCF, HME, corpo caloso atípico ou ventriculomegalia [8]. A história familiar é habitualmente de caso isolado; irmãos afetados com pais saudáveis sugerem mosaicismo gonadal, e a presença de afetados em gerações sucessivas sugere transmissão dominante [8]. A hiperfagia de início precoce com macrocefalia distingue a SKS da síndrome de Prader-Willi, em que não há macrocefalia [8].

4.3. Sinais que apontam para mosaicismo

Estrias de hipo ou hiperpigmentação segundo as linhas de Blaschko, por vezes só visíveis com lâmpada de Wood ou luz rasante, megalencefalia assimétrica, HME, hemi-hipertrofia corporal e discordância entre gémeos monozigóticos indicam mosaicismo pós-zigótico e a necessidade de estudar a pele afetada [4, 16, 18]. A hipomelanose de Ito está ausente nos doentes com variante constitucional heterozigótica [4].

4.4. Epilepsia focal farmacorresistente

Uma epilepsia focal que resiste a dois antiepiléticos, com DCF do tipo II na RM, leva habitualmente à ressecção cirúrgica [5]; o exame da pele (máculas hipomelanóticas, placa de chagrém) e da RM (outros focos, nódulos subependimários) separa o CET das formas somáticas de MTOR, e o tecido ressecado é a amostra que permite o diagnóstico molecular destas últimas [3, 13].

4.5. Sinais de alerta e de urgência

O estado de mal epilético é mais frequente nos doentes com malformações cerebrais, e o GeneReviews recomenda ensinar os cuidadores a reconhecer as apresentações das crises [8]. A regressão do desenvolvimento, as crises novas, a hipoglicemia na primeira infância, a disfagia com risco de aspiração e a dessaturação noturna por SAOS são motivos de avaliação dirigida [8]. Os sintomas neurológicos focais agudos merecem investigação vascular, à luz dos dois casos de complicações neurovasculares e acidente vascular cerebral descritos em 2026 [37]. Não existe rastreio neonatal para a SKS.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O GeneReviews afirma que não há critérios clínicos de consenso publicados; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante ativadora patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica, constitucional ou pós-zigótica precoce, em MTOR [8]. Poole e colaboradores propuseram que a associação de megalencefalia com PC igual ou superior a +3 DP, DI e uma variante missense de novo de MTOR ausente das bases de dados populacionais seja considerada diagnóstica na ausência de estudos funcionais [27]. As duas abordagens divergem no limiar do PC (+2 DP como achado sugestivo no GeneReviews, +3 DP no critério proposto) e no papel da DI, que não é obrigatória para o GeneReviews e que falta em alguns doentes com variantes germinativas ligeiras [8, 14, 27]. Uma variante de significado incerto (VUS) em MTOR não estabelece nem exclui o diagnóstico [8].

5.2. Testes moleculares e sua ordem

Quando o fenótipo e a RM sugerem SKS, um painel multigénico que inclua MTOR e os genes do diagnóstico diferencial identifica a causa limitando os achados incidentais; quando o fenótipo é indistinguível de outras doenças com macrocefalia, atraso e epilepsia, o exoma ou o genoma são preferíveis [8]. O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e a American Academy of Pediatrics (AAP) recomendam o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha nas crianças com atraso global do desenvolvimento, DI ou anomalias congénitas múltiplas [40, 41]. Como todas as variantes conhecidas são missense codificantes, a sequenciação deteta cerca de 100% das variantes patogénicas, e a análise dirigida de deleções e duplicações não tem rendimento descrito [8].

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 e considerações laboratoriais [8].

5.3. Mosaicismo: escolha do tecido e profundidade

Como 20% a 25% dos doentes com SKS têm variante pós-zigótica, pode ser necessário estudar mais de um tecido, de preferência ADN de biópsia dérmica colhida de fresco [8]. Na hipomelanose de Ito relacionada com MTOR, a sequenciação profunda dirigida em pele hipopigmentada encontrou variantes em 35% de 40 doentes selecionados, com sangue negativo em metade [4]. O gradiente tecidular pode ser acentuado: 32% na pele, 3% na saliva e 0,46% no sangue num doente [16]. No caso de Handoko, o exoma trio em sangue e um painel em fibroblastos da pele foram negativos, e só o exoma de fibroblastos da pele hiperpigmentada detetou p.(Thr1977Ile) a 32% [38]. O Oxford Desk Reference sugere sequenciação de profundidade muito elevada (mais de 1000 leituras) em ADN germinativo ou de tecido afetado quando há suspeita forte de doença da via PIK3CA/AKT [39].

Na DCF e na HME, o tecido de eleição é o cérebro ressecado: as frações alélicas são de cerca de 1% a 12%, e a variante pode faltar em fragmentos com histologia típica, pelo gradiente intralesional [3, 5, 13]. Com sequenciação de mais de 2000 leituras, a variante foi detetada no sangue de doentes com DCF a cerca de metade da fração cerebral (0,1% a 3%), mas não no sangue de doentes sem variante cerebral [14]. Quando o ADN do tecido em parafina é de má qualidade, a sequenciação de ARN pode revelar variantes complexas que os métodos de ADN não detetam [18]. A classificação ILAE de 2022 propõe o diagnóstico integrado, com histopatologia, imuno-histoquímica, imagem e genética do tecido [29].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. O exoma ou o genoma de profundidade padrão em sangue falham variantes de baixo nível; as variantes restritas ao cérebro não são detetáveis em tecidos periféricos com a sensibilidade habitual; e a sequenciação habitual pode não detetar variação estrutural complexa ou variantes intrónicas profundas [8, 30]. A proporção de variantes detetadas por sequenciação (cerca de 100%) descreve o espetro mutacional conhecido e não equivale à sensibilidade clínica num doente individual, que depende do tecido, da profundidade e da fração alélica [8]. Uma variante de MTOR herdada de um progenitor assintomático, como p.(Asp1376Glu) numa epilepsia focal não lesional, foi classificada como VUS [14].

5.5. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004958.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade ou a fração alélica e o tecido estudado, e a classe segundo as normas ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology), em que patogénica e provavelmente patogénica são clinicamente equivalentes [8, 9]. Para variantes novas, os elementos de patogenicidade usados na literatura incluem a ocorrência de novo confirmada, a ausência das bases populacionais, a conservação, a localização nos domínios FAT ou cinase e a demonstração funcional de ganho de função (fosforilação de S6, S6K ou 4E-BP1 em privação de nutrientes) [10, 14, 36]. Liu e colaboradores e o GeneReviews sugerem avaliar o impacto bioquímico e funcional da variante antes de iniciar um inibidor de mTOR, para ajustar a dose e o momento [8, 10].

5.6. Avaliação complementar não molecular

A RM cerebral identifica malformações; o EEG documenta a atividade epileptiforme; o ecocardiograma, a avaliação oftalmológica e audiológica, a polissonografia, a monitorização da glicemia na primeira infância, a medição do crescimento e do PC e a avaliação clínica e radiológica da escoliose completam o estudo [8, 12]. Não há testes bioquímicos ou não moleculares confirmatórios [12].

5.7. Algoritmo

1. Suspeita clínica (macrocefalia com atraso ou DI, mais um dos achados sugestivos) → avaliação clínica dirigida (pele com lâmpada de Wood, assimetria corporal, PC dos pais) e RM cerebral [8, 39].
2. Teste em sangue: painel com MTOR ou exoma/genoma [8, 40].
3. Negativo com suspeita forte, ou sinais de mosaicismo → sequenciação profunda em biópsia de pele afetada; considerar saliva [4, 8].
4. Epilepsia focal com DCF tipo II ou HME operadas → sequenciação profunda do tecido ressecado, em ADN ou ARN conforme a qualidade da amostra [13, 18].
5. Variante identificada → classificação ACMG/AMP, teste dos pais quando constitucional, aconselhamento genético [8].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: GeneReviews, Tabela 3 e texto; Oxford Desk Reference; Smith's Recognizable Patterns [3, 8, 14, 39, 42].

6.2. Síndromes de supercrescimento com macrocefalia

A distinção principal é com as síndromes de supercrescimento com DI, em que se incluem os reguladores epigenéticos (Sotos, Weaver, Tatton-Brown-Rahman) e os genes da via PI3K/AKT/mTOR, cujo conjunto o Oxford Desk Reference organiza em duas famílias e em que inclui PPP2R5D, MTOR, AKT3 e PIK3R2 entre os fenótipos autossómicos dominantes da via [43]. Na síndrome de Sotos, a dolicocefalia, o prognatismo e a idade óssea avançada orientam o diagnóstico [8].

6.3. Doenças da via PI3K–AKT–mTOR

A megalencefalia–malformação capilar–polimicrogiria (MCAP) por PIK3CA pós-zigótico partilha a megalencefalia, a polimicrogiria e a HME, mas associa supercrescimento de início pré-natal, macrocefalia progressiva sem hidrocefalia, nevo flâmeo da linha média (nariz e filtro), cutis marmorata, malformações capilares que esbatem com a idade, polidactilia pós-axial, sindactilia, assimetria, herniação amigdalina progressiva e Chiari I; a variante não se encontra no sangue e exige tecido afetado [39, 42]. A megalencefalia–polimicrogiria–polidactilia–hidrocefalia (MPPH) não tem malformação vascular nem sindactilia [39]. A PHTS associa macrocefalia frequentemente extrema a lesões mucocutâneas e risco oncológico, e o CET acrescenta lesões cutâneas, túberes, nódulos subependimários e tumores renais, cardíacos e pulmonares [8]. A ausência de angiomiolipomas e de quistos renais nos doentes com mosaico de MTOR e a natureza Blaschko-linear da dispigmentação, em vez das máculas em folha de freixo, ajudam a separá-los do CET [4]. No tecido cerebral, o aumento de p-AKT aponta para PIK3CA, PTEN ou AKT3, e a sua ausência com p-S6 aumentada para MTOR ou DEPDC5 [3].

6.4. Mosaicismo pigmentar

A hipomelanose de Ito é um marcador cutâneo de mosaicismo com causas múltiplas. Na coorte francesa de 31 doentes com hipopigmentação Blaschko-linear ou segmentar e manifestações extracutâneas estudados por exoma em pele e sangue, apenas um tinha variante de MTOR; sete tinham anomalias cromossómicas em mosaico, um uma variante germinativa ligada ao X em TFE3, dois variantes pós-zigóticas de RHOA, quatro outros candidatos e 16 ficaram sem diagnóstico [4]. As doenças mendelianas de pigmentação (Waardenburg, piebaldismo) e as bandas hipocrómicas inflamatórias (líquen estriado, nevo epidérmico verrucoso inflamatório linear) foram critérios de exclusão no estudo francês [4].

6.5. Epilepsia focal e DCF

Perante uma DCF do tipo II, o diferencial genético inclui o CET (variantes germinativas de TSC1 ou TSC2, com ou sem segundo golpe), as epilepsias do complexo GATOR1, que explicam uma parte das epilepsias focais familiares e podem associar-se a DCF, e as variantes somáticas de MTOR, PIK3CA, AKT3, RHEB, TSC1 e TSC2 [3, 5, 14, 32]. As DCF do tipo I e III não tiveram variantes de MTOR na série francesa [14]. Este diferencial inclui a malformação ligeira do desenvolvimento cortical com hiperplasia oligodendroglial (MOGHE) por SLC35A2.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes de recomendação

Não há diretrizes clínicas publicadas para a SKS; as recomendações do GeneReviews de 2025 baseiam-se na experiência dos autores e em séries de casos, não em ensaios [8, 12]. Poole e colaboradores propuseram em 2021 uma orientação de gestão baseada em 30 doentes com p.(Glu1799Lys), cujo texto integral não foi acessível [27]. Para a DCF do tipo II e a HME, a gestão da epilepsia segue os princípios da cirurgia de epilepsia, e os inibidores de mTOR foram estudados em dois ensaios de fase 2 com resultado primário negativo [15, 19]. Não existe cura nem tratamento dirigido autorizado para qualquer forma de doença por MTOR [8, 12].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Fonte: GeneReviews, Tabela 4 [8].

7.3. Tratamento das manifestações

Fonte: GeneReviews, Tabela 5 [8, 44].

A epilepsia trata-se com os antiepiléticos habituais, escolhidos pelo tipo de crise; muitos podem ser eficazes, mas nenhum foi estudado especificamente na SKS, e a coorte de Cincinnati incluiu doentes que precisaram de vários fármacos [8, 10]. Nas alterações do tónus (hipertonia, distonia), os especialistas podem recorrer ao baclofeno, à tizanidina, à toxina botulínica, a antiparkinsónicos ou a cirurgia ortopédica [8]. A disfunção oromotora avalia-se em cada consulta; a deglutição insegura justifica espessar ou arrefecer os alimentos e, se grave, sonda nasogástrica ou gastrostomia [8]. A comunicação aumentativa e alternativa, avaliada por terapeuta da fala, apoia a linguagem e não prejudica o desenvolvimento da fala [8]. As crianças com PEA podem beneficiar de análise comportamental aplicada; a PHDA pode justificar tratamento farmacológico orientado por pediatra do desenvolvimento, e a agressividade grave orienta-se para pedopsiquiatria [8]. O GeneReviews descreve a organização americana dos apoios (intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual) e nota que as recomendações variam de país para país [8].

Numa mulher de 22 anos com SKS em mosaico e obesidade grave (índice de massa corporal igual ou superior a 40 kg/m²), o semaglutido, agonista do recetor do peptídeo semelhante ao glucagom 1, produziu perda de 9 kg (7,44%) em 12 meses sem efeitos adversos [44]. O relato não justifica uso sistemático; a dose segue o rótulo da indicação de obesidade, e o resumo publicado não a descreve.

7.4. Cirurgia da epilepsia nas lesões focais

Na DCF do tipo II e na HME, a ressecção cirúrgica é o tratamento habitual da epilepsia farmacorresistente [5, 6]. Os dados das séries de MTOR ilustram as dificuldades: num doente com DCF IIa, a recidiva levou a hemisferotomia funcional seis meses após a lobectomia, e o mapeamento genético mostrou variante ausente na margem anterior com histologia ainda displásica; noutro, a epilepsia resolveu após uma segunda ressecção parietal guiada por elétrodos intracranianos, numa área com p-S6 elevada [3]. Na HME por p.(Cys1483Tyr) somática, o doente ficou sem sintomas após hemisferotomia lateral [22, 23]. Nos doentes do ensaio coreano com DCF II, 71% não tinham ficado livres de crises durante pelo menos um ano após a cirurgia [19].

7.5. Inibidores de mTOR: fundamento e evidência

O ganho de função de MTOR torna os inibidores de mTOR o tratamento dirigido plausível. Em modelos pré-clínicos, a rapamicina suprimiu as crises e os neurónios citomegálicos induzidos por MTOR mutante no ratinho, o everolímus reverteu a hipertrofia neuronal em cultura, e a rapamicina em dose baixa restaurou a amplitude circadiana de células com variantes da SKS [3, 10, 13]. Todas as variantes testadas se mantêm sensíveis à rapamicina, embora algumas exijam concentrações maiores ou exposição mais longa [10]. Os inibidores de primeira geração (rapamicina e análogos), de segunda geração (inibidores catalíticos) e de terceira geração têm mecanismos e efeitos fora do alvo distintos [8].

Fontes: [10, 15, 17–19, 45].

Os dados na SKS reduzem-se a observações não controladas e relatadas pelos pais em sete doentes, a um caso negativo e a um caso positivo, sem desfechos objetivos padronizados [10, 17, 18]. Liu e colaboradores sublinham que o seu estudo não é um ensaio clínico e que, no doente com melhoria do sono, o suvorexant (antagonista dos recetores da orexina) contribuiu para a normalização [10]. A revisão britânica de 2025 conclui que não há dados publicados que apoiem o uso generalizado de inibidores de mTOR na SKS, em parte pela raridade e pela dificuldade de medir a resposta cognitiva e comportamental, e Bonniaud e colaboradores questionam a implementação de ensaios à luz dos relatos negativos [17, 30].

Na DCF do tipo II, os dois ensaios não atingiram o desfecho principal. No FCDS-01, a frequência estimada de crises focais por 28 dias foi de 32,3 (intervalo de confiança a 90%, IC90%, 14,8 a 70,7) na linha de base e de 19,4 (IC90% 8,8 a 42,5) nas semanas 9 a 12; as concentrações mínimas médias ficaram em 4,6 a 5,0 ng/mL, abaixo do esperado, sem diferença entre respondedores (5,2 ± 1,6 ng/mL) e não respondedores (4,9 ± 2,1 ng/mL), e o controlo externo prospetivo (RES-FCD, 60 doentes) tinha características basais diferentes [15]. No ensaio coreano, os bons respondedores concentraram-se nos doentes com variante de MTOR no tecido (3 de 5, contra nenhum com DEPDC5, TSC1 ou TSC2) e em dois sem alteração genética, e na extensão aberta a frequência diária mediana desceu de 1,9 para 1,0 (p = 0,007), com significado às 28 e 40 semanas mas não às 52 [19]. São estudos pequenos, sem comparação direta entre fármacos, e a resposta por genótipo é uma análise exploratória.

7.6. Doses de sirolímus e everolímus: referência e comparação com os rótulos

Nenhum dos fármacos está autorizado para a SKS, a DCF ou a HME; qualquer uso é fora de indicação, à decisão do médico com o doente ou o cuidador [8]. A dose de referência na SKS é a da série de Cincinnati recolhida no GeneReviews; na DCF, a dos ensaios citados; as doses dos rótulos (FDA, EMA, INFARMED) servem de comparação e referem-se a outras indicações.

Os ajustes de dose de ambos os fármacos fazem-se por proporção simples (nova dose = dose atual × concentração-alvo / concentração atual), mantendo a nova dose pelo menos 7 a 14 dias antes de nova alteração no caso do sirolímus, pela semivida longa, e medindo a concentração do everolímus 1 a 2 semanas após cada alteração, com incremento máximo de 5 mg por titulação no rótulo americano e de 1 a 4 mg no europeu [46, 48, 49]. Os comprimidos de sirolímus não devem ser esmagados, mastigados ou partidos, e o Afinitor® e o Afinitor Disperz® não se combinam para atingir a dose [46, 48]. Com dose estável, o RCM do Rapamune® pede monitorização da concentração pelo menos a cada 3 meses, e o do Votubia® a cada 3 a 6 meses se a superfície corporal mudar ou a cada 6 a 12 meses se estável [47, 49].

7.7. Efeitos adversos e monitorização dos inibidores de mTOR

No FCDS-01, todos os doentes tiveram efeitos adversos; a estomatite foi o mais frequente, seguida das infeções, e houve um caso de pneumonite, um de proteinúria e um de anorexia com sonolência que obrigaram a ajustar a dose; o marcador de pneumonite KL-6 subiu progressivamente (mediana de 170,5 para 243 U/mL), e a testosterona foi monitorizada nos rapazes com mais de 9 anos pelo risco de infertilidade masculina [15]. No ensaio coreano, a mucosite e a ulceração cutânea foram mais frequentes com everolímus (19 de 21 contra 7 de 21; p < 0,001), todas resolvidas sem suspensão [19]. Na SKS, a toxicidade específica descrita foi a perturbação do ciclo sono-vigília quando a concentração mínima ultrapassou 3 ng/mL, com fragmentação do sono, despertares e locomoção noturna [10]. A rapamicina crónica em dose alta causa resistência à insulina [10].

O rótulo americano do everolímus descreve pneumonite não infecciosa em até 19% dos doentes (grau 3 até 4%, grau 4 até 0,2%, com mortes), infeções, reações de hipersensibilidade, angioedema (risco maior com inibidores da enzima de conversão da angiotensina), estomatite (colutório de dexametasona sem álcool desde o início), insuficiência renal, atraso da cicatrização, alterações da glicose e dos lípidos, mielossupressão, contraindicação das vacinas vivas e toxicidade embriofetal [48]. O rótulo do sirolímus tem aviso em caixa de imunossupressão, com maior suscetibilidade a infeções e possível desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias [46]. Antes do tratamento e periodicamente, o rótulo do everolímus pede função renal, glicemia, lípidos e hemograma; a pneumonite de grau 2 ou 3 obriga a suspender até grau 0 ou 1 e retomar a 50% da dose, e a de grau 4 a suspensão definitiva [48].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Em novembro de 2025, o GeneReviews publicou o primeiro texto dedicado à SKS, com recomendações de avaliação, tratamento e vigilância por consenso dos autores (documento de revisão, não diretriz) [8], e Raski e Prada publicaram a revisão «Syndrome of the Month» com os marcos do desenvolvimento de 14 doentes (série descritiva) [28]. Em junho de 2026, Karaca e colaboradores descreveram a deteção por sequenciação de ARN de uma variante somática complexa numa gémea monozigótica, com resposta parcial ao sirolímus (relato de caso) [18], e em julho de 2026 Donnellan e colaboradores relataram complicações neurovasculares e acidente vascular cerebral em dois doentes (relato de caso; conteúdo não acedido) [37].

No campo terapêutico, o ensaio NCT07287202, promovido pela Sovargen, começou a 14 de julho de 2026 na Austrália: estudo aberto de fase 1b/2a, aleatorizado entre dose baixa e dose alta de paxalisib (SVG103, inibidor de PI3K e mTOR) por via oral uma vez por dia, durante 3 meses mais 6 de extensão, em 12 adultos (18 a 65 anos) com DCF do tipo II, CET ou HME e pelo menos 8 crises por mês apesar de dois antiepiléticos; o desfecho principal é a segurança às 12 semanas, e a conclusão primária está prevista para fevereiro de 2027 (ensaio em recrutamento, sem resultados) [53]. O ensaio Astroscape (NCT06392009, GRIN Therapeutics), de fase 1/2 aberto com radiprodil em 30 doentes dos 6 meses aos 18 anos com CET ou DCF do tipo II, começou em julho de 2024 e estava ativo sem recrutamento, com conclusão primária estimada para junho de 2026 e sem resultados publicados nas fontes consultadas [54]. Não há ensaios de intervenção registados no ClinicalTrials.gov para a SKS; existem registos de doentes (CoRDS) e estudos diagnósticos do mosaicismo na DCF (NCT06053671, NCT02890641) [55, 56]. Não houve autorizações, pareceres ou alterações de rótulo dirigidas à SKS, à DCF ou à HME no período, segundo as fontes regulamentares consultadas [46, 48, 50, 52].

7.10. Populações especiais, perioperatório e transição

O sirolímus e o everolímus podem causar dano fetal; o sirolímus atravessa a placenta e é embriofetotóxico no rato em doses subterapêuticas, e o rótulo do everolímus pede contraceção eficaz nas pessoas com potencial reprodutivo [46, 48]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com SKS. No perioperatório, o everolímus deve ser suspenso pelo menos uma semana antes de cirurgia eletiva e não retomado durante pelo menos duas semanas após cirurgia major, até cicatrização adequada, o que se aplica à cirurgia de epilepsia em doentes tratados [48]. Antes de iniciar um inibidor de mTOR, o calendário vacinal da infância deve estar completo, e as vacinas vivas evitam-se durante o tratamento [48]. A transição para cuidados de adulto deve ser planeada a partir dos 10 anos, aproximadamente, com um plano realista para a vida adulta [8].

7.11. Registo de experiências fora de indicação

O GeneReviews refere o Rx-Matcher, plataforma gratuita da Universidade de Washington onde clínicos e investigadores partilham relatos de tratamentos fora de indicação em doenças genéticas, e lembra que a ausência de ensaios para a doença deve ser confirmada no ClinicalTrials.gov e no registo europeu de ensaios [8]. A plataforma britânica mTOR Pathway Diseases node propõe ensaios em cesto (vários diagnósticos da via no mesmo ensaio) e reutilização de fármacos aprovados para doenças mecanisticamente próximas [30].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e risco para os familiares

A SKS é autossómica dominante e surge, em regra, de novo: cerca de 86% dos doentes têm uma variante constitucional ou pós-zigótica precoce não herdada, cerca de 11% herdaram-na de um progenitor não afetado com mosaicismo gonadal e cerca de 3% de um progenitor afetado [8, 10]. As recorrências em irmãos com pais negativos no sangue foram documentadas em várias famílias: os três irmãos aborígenes, de pais diferentes, com mãe negativa no sangue; os dois irmãos americanos, com parentalidade confirmada por marcadores microssatélites; e os irmãos alemães, cuja variante estava no cromossoma paterno [1, 23, 25, 34].

O GeneReviews dá risco de 50% para cada filho de uma pessoa com SKS [8]. As fontes consultadas não descrevem transmissão a partir de um doente com variante em mosaico.

8.2. Teste dos pais e dos familiares

Num caso isolado com variante constitucional, recomenda-se testar os pais para avaliar o risco de recorrência; a ocorrência de novo só se confirma quando nenhum dos progenitores tem a variante e a parentalidade biológica foi confirmada [8]. O ADN de leucócitos não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente gonadal, e um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ser ligeira ou minimamente afetado [8]. A transmissão de mãe para filha de p.(Ile2501Val) com epilepsia frontal noturna e cognição normal mostra que uma expressão ligeira pode passar despercebida num progenitor [14]. O risco dos restantes familiares depende do estado dos pais [8].

8.3. Planeamento familiar, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento ideal para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento sobre riscos para a descendência e opções reprodutivas deve ser oferecido aos jovens adultos afetados [8]. Quando a variante familiar é conhecida, ambos os testes são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e entre famílias, e a decisão é pessoal [8]. Nos casais com um filho afetado e pais negativos no sangue, o risco de recorrência é superior ao da população, e a variante identificada no filho permite o teste pré-natal ou pré-implantação numa gravidez seguinte [8, 23].

8.4. Seguimento do aconselhamento e gémeos

O GeneReviews inclui na vigilância de cada consulta a avaliação da necessidade de novo aconselhamento genético quando surgem questões novas, como o planeamento familiar [8]. A discordância fenotípica entre gémeos monozigóticos indica mosaicismo pós-zigótico [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que medem os dados

A prevalência da SKS é desconhecida; até 2025 tinham sido identificados pelo menos 100 indivíduos, e a Orphanet atribui-lhe a classe inferior a 1 em 1 000 000, que é uma categoria de raridade e não uma estimativa medida [8, 12]. Os números disponíveis para as formas somáticas são taxas de deteção em séries cirúrgicas selecionadas: 15,6% das DCF do tipo II numa série coreana, 46% das DCF IIb numa série japonesa, 37% das DCF II numa série francesa e 19% das DCF II na agregação de Mirzaa; nenhum destes valores pode converter-se em prevalência populacional [3, 5, 12–14]. Na coorte francesa de mosaicismo pigmentar, a variante de MTOR foi encontrada em 1 de 31 doentes por exoma e em 14 de 40 selecionados para sequenciação dirigida [4]. Numa coorte dinamarquesa diagnóstica de 245 crianças com epilepsia, as variantes germinativas de MTOR representaram cerca de 1% [14]. É provável que os adultos estejam subdiagnosticados, porque muitos adultos com deficiência não fizeram testes genómicos [8].

9.2. Distribuição geográfica e populações

As descrições vêm de populações diversas: norte-americanas (coorte de Cincinnati; família com ascendência europeia e japonesa), de Seattle, Florença e Hong Kong (série de Mirzaa), aborígenes australianas, alemãs, francesas (dez centros, incluindo a ilha da Reunião), espanholas, italianas e dinamarquesas (séries de epilepsia), coreanas e japonesas (séries de DCF) [3, 4, 10, 14, 15, 19, 23, 25, 27, 34, 36]. Não há população fundadora descrita; a recorrência de p.(Glu1799Lys), de p.(Thr1977Ile) e de p.(Ser2215Phe/Tyr) em doentes não relacionados de várias origens reflete pontos quentes mutacionais e não efeito fundador [3, 4, 34]. No caso aborígene australiano, a falta de dados genómicos de referência para essa população dificultou a interpretação da variante [25]. As fontes consultadas não descrevem doentes de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

9.3. Acesso aos fármacos em Portugal e no Brasil

Em Portugal, o Rapamune® (sirolímus) e o Votubia® (everolímus) estão autorizados por procedimento centralizado e disponíveis no Infomed, com as indicações europeias [47, 49]. No Brasil, o Rapamune® e o Afinitor® têm registo ativo na ANVISA [51]. Em ambos os países, o uso na SKS ou na DCF é fora de indicação.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN ITHACA, para malformações congénitas e deficiência intelectual raras, e a ERN EpiCARE, para epilepsias raras e complexas, incluindo a avaliação pré-cirúrgica [20, 21]. As organizações de doentes e registos indicados pelo GeneReviews são a Smith-Kingsmore Syndrome Foundation (smithkingsmore.org), a National Organization for Rare Disorders (NORD), o registo CoRDS para a SKS e o Smith-Kingsmore Syndrome Global Patient Registry [8]. A coorte de Cincinnati funciona como biorrepositório em colaboração com a fundação [10], e no Reino Unido o mTOR Pathway Diseases node coordena a investigação das doenças da via [30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Mroske e colaboradores descreveram em 2015 dois irmãos seguidos nos Estados Unidos, filhos de pais saudáveis, não consanguíneos, com inteligência, PC e olhos normais; o pai tinha ascendência norueguesa, alemã e boémia, e a mãe europeia e japonesa; o casal tivera também um aborto por trissomia 18 [23]. O probando foi observado em consulta de genética aos 3 anos por macrocefalia, colobomas bilaterais da íris e atraso motor grosso; nascera às 35 semanas, grande para a idade gestacional (2950 g, percentil 97), a macrocefalia foi notada aos 6 meses, com ecografia craniana sem hidrocefalia, e a partir dos 3 anos o PC passou a seguir paralelo a +6 DP, com megalencefalia na RM [23]. Na primeira infância teve hiperinsulinemia, tratada com refeições frequentes e diazóxido; tinha asma e alergias alimentares persistentes, foi operado a criptorquidia e a hérnia inguinal, usava óculos por estrabismo e nunca teve crises [23]. Hipotónico, andou aos 18 meses; a linguagem inicial foi normal, mas surgiu atraso social interpretado como PEA ligeira, e aos 7 anos a capacidade cognitiva global estava ligeiramente diminuída; a sequenciação de PTEN e o microarray cromossómico tinham sido normais [23].

O irmão mais velho, com 23 anos à data do estudo, nascera às 36 semanas com 3400 g e PC de 36 cm (ambos acima do percentil 97); o PC seguiu paralelo a +6 DP desde os 2 anos e atingiu 65 cm no adulto, com megalencefalia isolada na RM, coloboma unilateral da íris, várias cirurgias de estrabismo, criptorquidia operada, hipotonia, atraso da fala e motor, DI ligeira a moderada e autismo diagnosticado na adolescência; o cariótipo e o teste do X frágil tinham sido normais, e também nunca teve crises [23]. O exoma em trio (probando, mãe e irmão; ADN de leucócitos; cobertura média de cerca de 66 leituras) identificou a variante NM_004958.4:c.5395G>A p.(Glu1799Lys) em heterozigotia nos dois irmãos, confirmada por sequenciação de Sanger e ausente das células mononucleadas de ambos os pais; a análise de marcadores microssatélites confirmou as relações de parentesco, pelo que a recorrência se explicou por mosaicismo gonadal num dos progenitores [9, 23]. Os dois irmãos eram também hemizigóticos para uma variante de significado incerto de OPHN1, herdada da mãe e não considerada causal [23]. A Figura 2 do artigo mostra os irmãos em várias idades e os cromatogramas da segregação: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4635597/figure/Fig2/ [23].

O caso reúne os elementos que orientam a prática: macrocefalia progressiva desproporcionada com crescimento linear normal, atraso com traços autistas, anomalias oculares e geniturinárias, ausência de epilepsia em alguns portadores de p.(Glu1799Lys), hipoglicemia hiperinsulinémica na primeira infância, e recorrência em irmãos com pais negativos no sangue, que obriga a não dar um risco de recorrência igual ao da população [8, 23]. O tratamento com diazóxido descrito foi a conduta do caso, e não uma recomendação geral; o GeneReviews remete a hipoglicemia para a endocrinologia [8, 23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A sobrevivência até à idade adulta é comum; há mortes precoces descritas, incluindo a da primeira doente, aos 19 meses, por pneumonia, e a de outro doente por insuficiência respiratória hipoxémica numa pneumonia viral, e um doente com variante no domínio FIT estava vivo aos 70 anos [1, 8]. O supercrescimento atenua-se e a estatura pode normalizar no adulto, mas a macrocefalia persiste [8, 23]. O prognóstico funcional depende sobretudo da DI, da epilepsia e da comunicação: cerca de um terço não adquire marcha independente e cerca de metade não chega a comunicação verbal [8]. A esperança e a qualidade de vida no adulto não foram estudadas, e os adultos estão provavelmente subdiagnosticados [8].

A revisão britânica de 2025 não encontrou evidência de risco aumentado de cancro na SKS e afirma que não há programas de rastreio oncológico específicos, embora os dados sejam limitados e p.(Glu1799Lys) seja uma variante condutora somática em vários cancros [30, 34]. Os pólipos intestinais de um adulto e as complicações neurovasculares de dois doentes são observações isoladas cuja relação com a síndrome falta estabelecer [34, 37]. Nas formas somáticas cerebrais, o prognóstico é o da epilepsia e da cirurgia.

11.2. Vigilância

As formas em mosaico disseminado seguem o mesmo esquema, acrescido da vigilância da assimetria corporal e da epilepsia; as séries publicadas não descreveram angiomiolipomas nem quistos renais, e as fontes consultadas não propõem vigilância renal específica [4].

12. Resumo e Considerações Finais

As variantes ativadoras de MTOR formam um espetro em que o momento da mutação define a doença: a variante constitucional ou pós-zigótica precoce causa a síndrome de Smith-Kingsmore, com megalencefalia, atraso global e DI moderada a grave, PEA, epilepsia, perturbação do sono e do ritmo circadiano, hiperfagia e anomalias oculares, cardíacas e geniturinárias; o mosaicismo disseminado acrescenta mosaicismo pigmentar Blaschko-linear, megalencefalia assimétrica, HME e supercrescimento lateralizado; e o mosaicismo restrito ao cérebro produz DCF do tipo II e HME com epilepsia focal farmacorresistente. Cerca de metade dos doentes com a síndrome tem a variante p.(Glu1799Lys), todas as variantes conhecidas são missense ou deleções em grelha detetáveis por sequenciação, e um em cada quatro ou cinco doentes tem uma variante em mosaico que pode faltar no sangue, o que obriga a estudar a pele ou o tecido cerebral quando a suspeita persiste. O risco de recorrência para irmãos é superior ao da população quando os pais são negativos no sangue, pelo mosaicismo gonadal documentado em cerca de 11% dos doentes, e é de 50% para a descendência de uma pessoa afetada.

A gestão é de suporte e multidisciplinar, segundo as tabelas de avaliação, tratamento e vigilância do GeneReviews de 2025, com atenção ao sono, à alimentação, à epilepsia, ao comportamento, à visão, ao coração e à hipoglicemia da primeira infância. Os inibidores de mTOR têm fundamento mecanístico e pré-clínico, mas a evidência clínica reduz-se, na síndrome, a observações não controladas em sete doentes e a casos contraditórios, com a particularidade de concentrações mínimas de sirolímus acima de 3 ng/mL perturbarem o sono; na DCF do tipo II, dois ensaios de fase 2 com sirolímus e everolímus não atingiram o desfecho principal, com sinal exploratório de resposta nos doentes com variante de MTOR no tecido. Nenhum fármaco está autorizado para estas indicações, e o paxalisib está em ensaio de fase inicial desde 2026. Faltam estudos de história natural no adulto, dados sobre gravidez e risco vascular, e ensaios controlados com desfechos objetivos, que os registos de doentes e as redes europeias ITHACA e EpiCARE podem tornar possíveis.

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