Síndrome de Silver-Russell (incluindo o fenótipo Silver-Russell-like)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Silver-Russell (síndrome de Russell-Silver; nanismo de Silver-Russell), doença de imprinting do crescimento associada à perda de metilação de H19/IGF2:IG-DMR em 11p15.5 ou à dissomia uniparental materna do cromossoma 7, e condições de crescimento restrito com fenótipo sobreponível (variantes em IGF2, CDKN1C, HMGA2 e PLAG1, upd(20)mat e síndrome de Temple)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Silver-Russell (SRS) é uma doença de imprinting genómico caracterizada por restrição do crescimento de início pré-natal sem recuperação pós-natal, com preservação relativa do crescimento cefálico, fronte proeminente na primeira infância, assimetria corporal e dificuldades alimentares que dominam os primeiros anos de vida [1, 4]. Quase todos os doentes nascem pequenos para a idade gestacional (SGA, small for gestational age), definido como peso e/ou comprimento ao nascimento inferiores a −2 desvios-padrão (DP) para a idade gestacional, mas a SRS distingue-se do conjunto heterogéneo de crianças SGA por um padrão próprio de sinais e por problemas de gestão específicos, entre os quais a hipoglicemia de jejum, a adrenarca precoce e agressiva, a puberdade relativamente precoce e rápida e a resistência à insulina [3].

A condição foi descrita de forma independente por Silver e colaboradores em 1953 e por Russell em 1954 [13]. Silver, Kiyasu, George e Deamer publicaram na Pediatrics a «síndrome de hemi-hipertrofia congénita, baixa estatura e gonadotrofinas urinárias elevadas», e Silver deu ênfase à assimetria esquelética como característica do quadro [13, 14]. Russell descreveu nos Proceedings of the Royal Society of Medicine cinco crianças com «nanismo intrauterino» reconhecível ao nascimento, com disostose craniofacial e braços desproporcionadamente curtos; nos seus doentes a assimetria era um achado variável [13, 15]. A designação combinada, com a ordem dos epónimos invertida nos Estados Unidos («Russell-Silver»), perdurou, e o consenso de 2026 mantém ambas as formas como sinónimos [1].

A primeira causa molecular identificada foi a dissomia uniparental materna do cromossoma 7. Em 1995, Kotzot e colaboradores estudaram 35 doentes com SRS ou atraso de crescimento primordial e os respetivos progenitores com marcadores polimórficos e identificaram upd(7)mat em quatro, três com isodisomia e um com heterodisomia, propondo a existência de um ou mais genes com imprinting materno no cromossoma 7 [16]. Em 2005, Gicquel e colaboradores, em Paris, descreveram a desmetilação da região de controlo de imprinting telomérica ICR1 de 11p15 em vários doentes com SRS típica, associada a expressão bialélica de H19 e diminuição de IGF2 [17]. Em 2007, o mesmo grupo analisou 127 crianças SGA, das quais 58 tinham SRS; 37 destas (63,8%) apresentavam perda parcial de metilação de ICR1 e três (5,2%) upd(7)mat, sem qualquer alteração nas 69 crianças SGA sem SRS, e propôs o sistema de pontuação clínica que daria origem ao atual sistema de Netchine-Harbison [18].

A validação prospetiva desse sistema por Azzi e colaboradores em 2015 levou à sua adoção no primeiro consenso internacional, publicado em linha em setembro de 2016 e na Nature Reviews Endocrinology em 2017 em nome da COST Action BM1208, da European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), da Pediatric Endocrine Society (PES), da Asian Pacific Paediatric Endocrine Society (APPES) e da Sociedad Latino-Americana de Endocrinología Pediátrica (SLEP), com 41 participantes de 16 países [3, 19]. Esse documento definiu a SRS como diagnóstico primariamente clínico, admitindo o diagnóstico de «SRS clínica» com estudo molecular negativo [3]. A 23 de setembro de 2026, o segundo consenso internacional, elaborado por 39 peritos de 11 países com representantes de seis sociedades internacionais de endocrinologia pediátrica, inverteu este princípio: o diagnóstico de SRS passa a ser molecular, reservado a upd(7)mat e à LoM de H19/IGF2:IG-DMR, e os doentes com quadro típico mas estudo negativo passam a designar-se «SRS suspeita» [1]. A mudança decorreu do número crescente de diagnósticos alternativos encontrados por sequenciação de nova geração em doentes que preenchiam os critérios clínicos anteriores [1].

A SRS é o modelo de doença de imprinting do crescimento e a imagem em espelho da síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) no mesmo domínio de 11p15: a perda de metilação de ICR1 no alelo paterno reduz a expressão de IGF2 e restringe o crescimento, enquanto o ganho de metilação de ICR1 no alelo materno ou a dissomia paterna de 11p15 aumentam a expressão de IGF2 e produzem sobrecrescimento [4, 20]. O texto que se segue reúne a SRS molecularmente definida, a «SRS suspeita» e as condições com fenótipo Silver-Russell-like que o consenso de 2026 manda gerir pelo mesmo percurso, e trata a síndrome de Temple (upd(14)mat) como principal diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Imprinting genómico e doenças de imprinting

O imprinting genómico é o mecanismo pelo qual determinados genes são silenciados no homólogo materno ou paterno, de forma que apenas um alelo é expresso consoante a origem parental; a marca resulta sobretudo de metilação do DNA estabelecida durante a gametogénese, mantém-se em praticamente todos os tecidos ao longo da vida e é apagada e reposta nas células germinativas para transmissão à descendência [21]. Estão reconhecidos cerca de 30 centros de imprinting que controlam a expressão dependente da origem parental de genes vizinhos com funções no crescimento, desenvolvimento, metabolismo e comportamento [21]. As doenças de imprinting caracterizam-se por crescimento perturbado desde a vida fetal, sobrecrescimento ou restrição, com possível má alimentação, alteração do momento da puberdade e risco de síndrome metabólica na idade adulta, e podem resultar de variantes nos genes expressos, deleções ou duplicações, dissomia uniparental (UPD) ou erros epigenéticos nos centros de imprinting, com ou sem causa genética subjacente; os erros de imprinting podem ser em mosaico e originar assimetria corporal [21]. Em regra, os erros puramente epigenéticos são repostos na geração seguinte e a UPD é um acidente reprodutivo com risco de recorrência semelhante ao populacional, enquanto variantes codificantes e alterações do número de cópias podem ser herdadas e causar ou não doença consoante o sexo do progenitor que as transmite [21]. A tabela de genes com imprinting do Oxford Desk Reference associa à SRS os genes GRB10 (7p21, de expressão materna na nomenclatura do livro), PEG1/MEST (7q32.2, expressão paterna) e o domínio H19/IGF2 de 11p15.5 [21].

2.2 O domínio 11p15.5 e a perda de metilação de H19/IGF2:IG-DMR

A região 11p15.5 contém dois domínios com imprinting. O domínio telomérico inclui o RNA não codificante H19, de expressão materna, e o fator de crescimento IGF2, de expressão paterna; o seu imprinting é controlado pela região de controlo de imprinting metilada no alelo paterno, designada na nomenclatura atual H19/IGF2:IG-DMR (região intergénica diferencialmente metilada, anteriormente IC1, ICR1 ou H19 DMR) [1, 3]. O domínio centromérico inclui o inibidor do ciclo celular CDKN1C (p57KIP2), de expressão materna, e o seu imprinting é controlado pela região metilada no alelo materno KCNQ1OT1:TSS-DMR (anteriormente IC2, ICR2, LIT1 ou KvDMR1) [3]. A H19/IGF2:IG-DMR contém blocos repetitivos e sete locais de ligação da proteína de dedos de zinco CTCF; potenciadores distais a H19 são partilhados por H19 e IGF2. No alelo materno não metilado, a CTCF liga-se à DMR e funciona como isolador, bloqueando a interação do promotor de IGF2 com os potenciadores e permitindo a expressão de H19; no alelo paterno metilado a CTCF não se liga, o promotor de IGF2 acede aos potenciadores e IGF2 é expresso [1]. A perda de metilação da DMR no alelo paterno torna-o funcionalmente «materno», com expressão bialélica de H19 e silenciamento bialélico de IGF2, o que restringe o crescimento [4, 17].

A IGF2 é o principal fator de crescimento fetal: o crescimento embrionário inicial depende sobretudo de IGF1 e IGF2, o crescimento fetal e neonatal de IGF1 e o crescimento da infância tardia da hormona de crescimento (GH) e de IGF1 [22]. A LoM de 11p15 é habitualmente um acontecimento pós-zigótico e, por isso, em mosaico; níveis baixos de mosaicismo podem escapar à deteção em sangue e ser detetados em mucosa oral ou fibroblastos [1, 4]. Cerca de 1% dos doentes com hipometilação de ICR1 tem uma pequena deleção junto aos limites da ICR1 no alelo paterno, com risco de recorrência elevado, e um pequeno número tem hipometilação seletiva apenas de H19 ou apenas de IGF2 [4]. Menos frequentemente, duplicações maternas que envolvem o domínio centromérico, isoladamente ou com o telomérico, causam restrição de crescimento por aumento da expressão de CDKN1C; variantes do número de cópias menores devem ser classificadas com cautela pela complexidade da regulação da região [1]. Estão descritos quatro doentes com SRS e upd(11)mat, três de cromossoma inteiro e um segmentar, todos em mosaico, nos quais a sobre-expressão de H19 e CDKN1C de expressão materna explica o fenótipo [1]. A frequência atribuída à LoM de 11p15 varia entre fontes: 35–67% no GeneReviews, 30–60% no primeiro consenso e 40–60% nas recomendações laboratoriais da European Molecular Genetics Quality Network (EMQN), diferenças que refletem critérios de inclusão, métodos e época das coortes [3, 4, 10].

2.3 Cromossoma 7

A upd(7)mat é encontrada em 7–10% dos doentes com SRS segundo o GeneReviews e em 4–10% segundo a EMQN; pode ser isodisomia ou heterodisomia, total ou segmentar (por exemplo 7q31-qter ou 7q11.2-qter), e em mosaico, incluindo mosaicismo com trissomia 7 [4, 10]. A maioria resulta de resgate de uma trissomia, pelo que o único fator predisponente conhecido é a idade materna avançada; foram descritos dois casos de upd(7)mat secundária a translocação cromossómica familiar [10]. O fenótipo é atribuído à expressão alterada de um ou mais genes com imprinting do cromossoma 7, sendo os candidatos principais GRB10 (7p12.1) e MEST (7q32) [1]. Estão descritas deleções de 7q32.2 que incluem o alelo paterno de MEST, entre elas uma deleção de 79 kb herdada do pai, e uma duplicação materna de novo de 7p11.2-p13 que incluía GRB10 [4]. Em dezembro de 2025, Vimercati e colaboradores descreveram dois irmãos com diagnóstico clínico de SRS portadores de uma deleção de 109 kb que incluía PEG10 e SGCE, herdada do pai não afetado, com diminuição da expressão de PEG10 e aumento da de CDKN1C, propondo PEG10 como gene de SRS através de um efeito de ganho de função sobre CDKN1C; trata-se de uma única família [23]. A isodisomia pode revelar doenças autossómicas recessivas por homozigotia de variantes patogénicas maternas, como a fibrose quística, mesmo quando só a mãe é heterozigótica; o PNDS francês cita ainda, entre os relatos, a diarreia congénita de cloretos (por upd(7)mat segmentar de 7q) e a síndrome de Pendred associadas a SRS [11]. A mioclonia-distonia observada em alguns doentes com upd(7)mat atribui-se à alteração da expressão de SGCE (7q21), gene de expressão paterna [1, 3]. A dispraxia verbal na upd(7)mat foi associada à ausência de expressão paterna de FOXP2 [1].

2.4 Genes da via HMGA2–PLAG1–IGF2 e CDKN1C

Para além das alterações de metilação, foram identificadas variantes pontuais em quatro genes. As variantes de perda de função de IGF2 só causam doença quando transmitidas pelo pai, em concordância com o imprinting materno do gene: Begemann e colaboradores descreveram em 2015 uma família multigeracional com quatro afetados, todos por transmissão paterna, portadores da variante sem sentido historicamente descrita como c.191C>A (p.Ser64Ter) em NM_001127598.2 (numeração histórica, = NM_000612.6:c.23C>A p.(Ser8Ter)) [6, 24]. As variantes de ganho de função de CDKN1C, de transmissão materna e localizadas no domínio de ligação ao PCNA, causam SRS familiar; Brioude e colaboradores identificaram em 2013 a variante historicamente designada c.836G>T (p.Arg279Leu), que corresponde a NM_000076.2:c.836G>T p.(Arg279Leu), numa família com SRS sem sinais de síndrome IMAGe, transmitida sempre pela mãe, enquanto a substituição do mesmo aminoácido p.Arg279Pro tinha sido associada à síndrome IMAGe [25]. Nos casos familiares de SRS por CDKN1C descritos até à revisão do GeneReviews, todas as variantes eram substituições maternas do arginina 279 [4]. A HMGA2 (12q14.3) e a PLAG1 (8q12.1) não têm imprinting e atuam a montante de IGF2: a HMGA2 regula PLAG1, cujo alvo transcricional principal é IGF2, e a haploinsuficiência de qualquer nó do eixo reduz a sinalização de IGF2 [1, 4]. Estão descritas deleções de HMGA2, incluindo uma de 7,3 kb com os exões 1 e 2, variantes de perda de função e uma variante homozigótica NM_003483.6:c.239C>T p.(Pro80Leu) em dois irmãos filhos de primos em primeiro grau, e em PLAG1 uma deleção de 77 kb que incluía PLAG1 e CHCHD7 e as variantes NM_002655.3:c.551del p.(Lys184SerfsTer45) (publicada como c.551delA), numa família de três gerações com cinco afetados, e NM_002655.3:c.131del p.(Asn44ThrfsTer6) [4].

O consenso de 2026 introduziu uma distinção conceptual: embora PLAG1 e HMGA2 constem do OMIM sob a designação de SRS e a maioria dos doentes pontue ≥4 no sistema de Netchine-Harbison, os peritos consideram-nas condições distintas, porque nenhuma se associa de forma consistente a macrocefalia relativa e o perímetro cefálico pós-natal é frequentemente inferior a −2 DP; quanto a IGF2 e CDKN1C, a informação fenotípica foi considerada insuficiente para os incluir na definição molecular de SRS [1]. Os doentes com estas variantes, bem como com upd(20)mat e síndrome de Temple, devem no entanto seguir o percurso de gestão da SRS [1].

2.5 Nomenclatura das variantes e transcritos de referência

As variantes de CDKN1C e IGF2 mais citadas na literatura usam transcritos que não são os atuais transcritos MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select, pelo que a numeração histórica difere da normalizada. A conversão foi feita no VariantValidator (GRCh38) e confirmada nos registos ClinVar [6, 26, 27]. A tabela resume a correspondência.

A diferença de 11 posições de aminoácido na CDKN1C e de 56 na IGF2 resulta apenas do transcrito de referência utilizado; um relatório que use o transcrito MANE pode não ser reconhecido como a «variante p.Arg279» da literatura se a correspondência não for indicada [26]. Nos registos ClinVar, o nome da condição é o atribuído pelo submissor e não substitui a correlação fenotípica: a mesma variante c.803G>T de CDKN1C, descrita em SRS familiar, aparece associada pelo submissor a BWS [25, 27].

2.6 Distúrbio de imprinting multilocus

Parte dos doentes com LoM de 11p15 apresenta alterações de metilação noutros loci com imprinting, situação designada distúrbio de imprinting multilocus (MLID, multi-locus imprinting disturbance). A frequência estimada variou com os métodos e a época: 15–38% no primeiro consenso, 7–10% na EMQN e cerca de 5% no consenso de 2026, que remete para a declaração conjunta de 2024 sobre MLID [1, 3, 10, 28]. Numa série de 11 doentes com SRS e MLID, os loci mais envolvidos para além de ICR1 foram ICR2 e MEST, e quando ambas as DMR de 11p15 apresentavam LoM o fenótipo dependia do locus mais afetado [4]. Em algumas famílias, sobretudo com história materna de perdas gestacionais recorrentes ou gravidez molar, encontram-se variantes em genes de efeito materno que codificam proteínas do complexo subcortical materno (NLRP2, NLRP5, NLRP7, PADI6 e KHDC3L); 20–30% das mães de crianças com MLID e problemas reprodutivos significativos poderão ser portadoras de variantes bialélicas ou em heterozigotia composta nestes genes [4].

2.7 Fisiopatologia sistémica

A redução de IGF2 compromete o crescimento placentário e fetal, e a preservação relativa do crescimento cefálico produz a desproporção característica entre cabeça e corpo, com macrocefalia relativa ao nascimento [1]. A baixa massa muscular e hepática, o cérebro desproporcionadamente grande para o tamanho corporal e as dificuldades alimentares explicam a suscetibilidade à hipoglicemia de jejum, sobretudo antes dos 5 anos, com reservas de glicogénio pobres e capacidade limitada de gliconeogénese [3]. As crianças com LoM de 11p15 têm níveis de IGF1 significativamente mais elevados do que as com upd(7)mat ou outras crianças SGA, bem como IGFBP3 elevada, o que sugere um grau de resistência a IGF1; pensa-se que esta resistência, associada à baixa massa muscular, contribua para um risco metabólico superior no subtipo 11p15 [1, 4]. A composição corporal anormal, com massa magra baixa e massa gorda relativa elevada, persiste na idade adulta mesmo com índice de massa corporal (IMC) normal [1, 29].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Crescimento

A manifestação mais precoce é o crescimento anormal. A maioria das crianças nasce com peso e/ou comprimento ≤−2 DP; embora a velocidade de crescimento possa estar dentro do intervalo normal, raramente há recuperação significativa, e aos 2 anos a maioria permanece ≤−2 DP em comprimento, salvo se os pais forem altos [4]. O recém-nascido típico tem o comprimento em DP abaixo do peso em DP; depois do nascimento, a falta de apetite, as dificuldades alimentares e os problemas gastrointestinais fazem cair o peso abaixo do comprimento, e a desnutrição progressiva pode acrescentar um défice de comprimento de origem calórica [3]. Exceto na assimetria dos membros, a restrição é proporcionada e o crescimento cefálico é normal [4]. A estatura adulta média sem tratamento é de cerca de −3,1 ± 1,4 DP; em duas séries europeias de adultos não tratados, a estatura variou entre −3,7 e −3,5 DP nos homens e entre −4,2 e −2,5 DP nas mulheres [4]. O Smith refere estatura final até cerca de 5 pés (152 cm) [13]. Crianças diagnosticadas clinicamente como SRS que recuperam o crescimento na infância tardia tinham, na maioria, outras condições [4]. Existem curvas de crescimento europeias específicas e curvas norte-americanas da MAGIC Foundation com os dados de Wollmann sobrepostos [4].

3.2 Face, crânio e cavidade oral

A face é pequena e triangular, com fronte proeminente, encerramento tardio da fontanela anterior, comissuras labiais descaídas, assimetria facial, escleróticas azuladas na primeira infância, orelhas de implantação baixa e rodadas posteriormente e micrognatia [13]. A cabeça parece grande em relação à face pequena e, com as fontanelas amplas, pode sugerir falsamente hidrocefalia [13]. A fronte proeminente é avaliada de perfil entre 1 e 3 anos e pode desaparecer em idades mais avançadas; a face torna-se menos característica com a idade, e o adulto parece menos atípico do que a criança [4, 7, 13]. A cavidade oral apresenta micrognatia, palato ogival, microdontia, dentes irregulares e apinhados, erupção dentária tardia, ausência de dentes definitivos, côndilos rombos e mordida cruzada nos doentes com assimetria facial; a sobremordida e o apinhamento são as manifestações orofaciais mais comuns [1, 4, 7]. Fenda palatina ou úvula bífida, frequentemente associada a fenda submucosa, ocorreram em 7% dos doentes com defeitos de metilação de 11p15 e em nenhum com upd(7)mat; a insuficiência velofaríngea é relativamente comum na LoM de 11p15 [3, 4]. A sequência de Pierre Robin exige vigilância de apneia obstrutiva [4].

3.3 Membros, esqueleto e assimetria

A assimetria dos membros resulta de hipoplasia ou hemi-hipoplasia, com menor crescimento do lado afetado, e pode atingir braços, pernas ou ambos; foi descrita em 68% dos doentes (membros e/ou face) [4]. A clinodactilia do 5.º dedo e a braquidactilia estão entre as alterações esqueléticas mais frequentes; outras são a sindactilia do 2.º e 3.º dedos dos pés, camptodactilia, hipoplasia radial, supinação limitada do cotovelo, deformidade de Sprengel, displasia da anca e pé boto [4, 13]. A escoliose foi descrita em 9–36% dos doentes no primeiro consenso e em 14–36% no segundo, podendo relacionar-se com a discrepância dos membros inferiores e/ou a hipotonia; numa série, 21% tinham escoliose ou cifose e 18% necessitaram de correção cirúrgica [1, 3, 4].

3.4 Alimentação, aparelho digestivo e composição corporal

As dificuldades alimentares ocorrem em 84–100% dos doentes (ou IMC ≤−2 DP aos 24 meses, ou uso de sonda ou de ciproheptadina) e incluem sucção fraca, ausência de fome, refluxo gastroesofágico e aversão alimentar; o Smith refere uma frequência de 86% [4, 13]. Os problemas gastrointestinais funcionais ou estruturais ocorrem em 70–90% dos doentes; numa grande série, 77% tinham perturbações alimentares e/ou desnutrição e 55% refluxo gastroesofágico grave, por vezes de apresentação atípica sem vómitos, que pode causar vómitos persistentes após o primeiro ano; a obstipação é comum sobretudo depois dos 2 anos [1, 4]. Deve suspeitar-se de esofagite de refluxo perante aversão oral ou aspiração, e foi descrita má rotação intestinal [4]. As crianças têm pouco tecido adiposo subcutâneo e massa muscular baixa (56%), e são leves para o comprimento ou altura [3, 4]. A maioria das crianças em idade escolar come normalmente [13].

3.5 Hipoglicemia e sudorese

A hipoglicemia de jejum é frequente em crianças pequenas: cerca de 27% no primeiro consenso, 24–29% no GeneReviews e 24,3% (25 de 103) no conjunto de doentes com confirmação molecular reunido pelo segundo consenso (21,7% na LoM de 11p15 e 29,0% na upd(7)mat), com episódios noturnos espontâneos e assintomáticos [1, 3, 4]. É tipicamente cetótica; o Smith situa o período de maior suscetibilidade entre cerca dos 10 meses e os 2–3 anos, e recomenda refeições frequentes e aporte de glicose durante a doença dos 6 meses aos 3 anos [13]. Os fatores contributivos incluem ingestão calórica reduzida, massa corporal baixa e, em algumas crianças, défice de GH; a maioria tem sintomas, mas alguns episódios são assintomáticos [4]. A sudorese excessiva, sobretudo na cabeça e tronco superior durante a primeira infância, ocorre com ou sem hipoglicemia em até 67% dos doentes [4, 13]. A hipoglicemia grave não cetótica ou não relacionada com o jejum é atípica e deve ser investigada [1].

3.6 Endocrinologia: adrenarca, puberdade e metabolismo

A idade óssea está atrasada na primeira infância e avança depois rapidamente, em regra a partir dos 8–9 anos, por vezes mais cedo, sobretudo em crianças sobrealimentadas de forma não volitiva [1, 3]. A adrenarca pode ser precoce e agressiva, em particular na LoM de 11p15, e associa-se ao ganho de peso [1, 3]. A puberdade central começa dentro do intervalo normal, mas na extremidade precoce (8–13 anos nas raparigas e 9–14 nos rapazes) e precoce em relação à estatura; num estudo neerlandês, a puberdade começou aos 10,2 anos nas raparigas com SRS contra 11,2 nas raparigas SGA sem SRS, e aos 11,4 contra 12,0 anos nos rapazes, com perda mais acentuada de DP de estatura entre o início da puberdade e a estatura final [3]. Dados não publicados citados pelo primeiro consenso apontam para início médio da puberdade central aos 9,1 anos nas raparigas com SRS e, na upd(7)mat, aos 8,5 anos nas raparigas e 9,5 nos rapazes [3]. Foram descritos níveis elevados de estradiol em rapazes com SRS vários anos antes da puberdade, e alguns homens com LoM de 11p15 têm testículos pequenos e inibina B baixa [1]. O PNDS francês atribui este achado a provável insuficiência das células de Sertoli e retira daí uma consequência prática: um rapaz pode estar em puberdade central evolutiva com volume testicular ainda pequeno, situação que pode persistir na idade adulta, pelo que o diagnóstico de puberdade deve ser confirmado biologicamente e não apenas pelo volume testicular [11]. A resistência à insulina pode ser atípica e difícil de detetar em jejum na criança pré-púbere, tornando-se mais clássica na puberdade [3]. O défice clássico de GH não é frequente nem relevante como causa da baixa estatura na SRS [3].

3.7 Neurodesenvolvimento

O atraso motor e o atraso da linguagem são comuns, o primeiro relacionado com a massa muscular reduzida e a macrocefalia relativa [1]. No GeneReviews, o atraso global ocorre em 20–65% e o da fala em 39–50% [4]. Numa grande coorte, o atraso de desenvolvimento, na maioria ligeiro, ocorreu em 34%, mais frequente na upd(7)mat do que nos defeitos de metilação de 11p15 (65% contra 20%) [4]. A dispraxia verbal e as dificuldades de aprendizagem, habitualmente ligeiras, concentram-se na upd(7)mat, em que podem estar comprometidas a compreensão verbal, o raciocínio percetivo, a memória de trabalho e a velocidade de processamento; a perturbação do espetro do autismo é mais frequente na upd(7)mat do que na LoM de 11p15 (28% contra 5%) [1]. Num estudo de funções executivas em adolescentes e adultos, o quociente de inteligência médio foi de 101,75 na LoM de 11p15 e de 101,00 na upd(7)mat, semelhante ao dos controlos [4]. Num inquérito a adultos, 64,5% referiam atraso motor e 38,7% atraso da linguagem; 21,2% tinham recebido apoio de educação especial segundo o GeneReviews (o resumo do estudo original refere 9 de 33, cerca de 27%) e 40% dos maiores de 21 anos tinham concluído um curso universitário [4, 30]. A mioclonia-distonia deve ser procurada na upd(7)mat [1].

3.8 Outras anomalias congénitas

As anomalias congénitas ocorrem numa minoria e são mais frequentes na LoM de 11p15 [1]. Nos rapazes, as anomalias genitais (hipospádias, criptorquidia, micropénis) atingem cerca de 40%; nas raparigas foi descrita a síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, com hipoplasia ou aplasia do útero e da porção superior da vagina [3, 4]. As anomalias renais (rim em ferradura, displasia renal) ocorrem em cerca de 10%, sobretudo na upd(7)mat segundo o GeneReviews, e as cardiopatias congénitas em cerca de 9% (comunicação interventricular, comunicação interauricular, canal arterial persistente, tetralogia de Fallot, retorno venoso pulmonar anómalo total) [4]. Outras alterações ocasionais incluem craniossinostose metópica, coloboma da íris, hérnia inguinal, valvas da uretra posterior, manchas café com leite, erros refrativos, estrabismo e vasos retinianos tortuosos [13]. A otite média é frequente em crianças em idade pré-escolar e a perturbação respiratória do sono foi documentada em mais de 70% dos doentes, sobretudo ligeira e não agravada pela GH [1]. Estão descritas neoplasias isoladas (craniofaringioma, seminoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilms) [13], mas o primeiro e o segundo consensos não incluem vigilância oncológica na SRS [1, 3].

3.9 Frequência dos sinais por subtipo molecular

Fonte: tabela suplementar 1 do consenso de 2026, com o número de doentes avaliados entre parênteses; os denominadores provêm de séries hospitalares heterogéneas e não representam prevalências populacionais [1]. Os valores são reproduzidos tal como publicados; em algumas linhas (face triangular, atraso da fala, anomalias genitais masculinas) a percentagem ou o denominador da coluna total não coincidem com a combinação das duas colunas de subtipo. Numa compilação de 610 doentes com LoM de H19/IGF2:IG-DMR, 95,7% dos 368 avaliados (352) tinham pontuação ≥4 e a assimetria estava presente em 79,1% (453/573); entre 203 doentes com upd(7)mat, 92,8% dos 139 avaliados (129) pontuavam ≥4 e a assimetria ocorria em 26,2% (48/183) [1]. No mesmo levantamento, a média de peso ao nascimento foi de −3,1 DP na LoM e de −2,4 DP na upd(7)mat [1]. Uma série de Taiwan com LoM e upd(7)mat registou assimetria em 76% contra 50%, face triangular em 89% contra 50%, clinodactilia em 68% contra 20% e anomalias genitais em 19% contra 0% [4]. O anexo 4 do PNDS francês de 2021 apresenta uma tabela da mesma natureza, sem denominadores, com valores próximos na maioria das linhas mas não idênticos: face triangular em 93,9% do total (98,7% na LoM de 11p15 e 50,0% na upd(7)mat), clinodactilia do 5.º dedo em 74,6% (80,7% e 56,3%), anomalias genitais masculinas em 40,0% (44,4% e 21,4%), atraso da linguagem em 39,7% do total e escoliose em 17,6% do total; acrescenta uma linha de perturbação global do desenvolvimento (designação francesa para o espetro do autismo), presente em 18,0% do total, 5,7% na LoM de 11p15 e 58,3% na upd(7)mat [11]. Este último valor é muito superior aos 28% atribuídos à upd(7)mat pelo consenso de 2026; a diferença reflete séries mais pequenas e anteriores e não deve ser lida como frequência populacional [1, 11].

3.10 Evolução por fases da vida

O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar sintetiza a apresentação por idades: restrição do crescimento intrauterino no período pré-natal; na infância, macrocefalia relativa, atraso do crescimento, micrognatia, dificuldade alimentar, clinodactilia do 5.º dedo, fronte proeminente, assimetria corporal, atraso da fala e motor, hipotonia, face triangular, orelhas de implantação baixa e comissuras labiais descaídas; na adolescência, puberdade e adrenarca precoces e baixa estatura; e, no adulto, baixa estatura [7]. O crescimento, o peso e a aparência tendem a melhorar ao longo da infância e sobretudo na adolescência [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A SRS deve ser considerada em qualquer recém-nascido ou lactente pequeno para a idade gestacional cuja cabeça seja proporcionalmente grande, sobretudo se houver fronte proeminente, assimetria corporal e falta de interesse pela alimentação [1, 22]. O Oxford Desk Reference descreve o perímetro cefálico como proporcionalmente grande, mas habitualmente entre os percentis 3 e 25, a face triangular com a boca descaída, a assimetria como sinal diagnóstico-chave e as crianças como «notoriamente difíceis para comer», com sudorese excessiva referida pelos pais [22]. A anamnese deve incluir árvore genealógica de três gerações com estaturas e pesos ao nascimento dos pais e irmãos e consanguinidade, a idade gestacional em que a ecografia detetou a restrição do crescimento, o volume de líquido amniótico (oligoâmnio na insuficiência placentar, poli-hidrâmnio nas síndromes cardiofaciocutânea, de Costello e de Bartter), as medidas ao nascimento e a curva de crescimento [22]. No exame, devem medir-se com rigor peso, comprimento e perímetro cefálico, comparar comprimento e perímetro dos membros (alinhando polegares e pés), procurar manchas café com leite, escleróticas azuis e clinodactilia do 5.º dedo, e notar telangiectasias, acantose nigricans, pele laxa, pólipos periorais ou feições grosseiras, que sugerem outros diagnósticos [22]. Antes dos 3 anos, a criança pode ter atraso motor ligeiro pela desproporção entre a cabeça e a força corporal [22].

Vários sinais deslocam a suspeita para outros diagnósticos: microcefalia relativa (perímetro cefálico em DP inferior ao da estatura e do peso), atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual marcados sem explicação como hipoglicemia documentada, ausência de dificuldades alimentares graves, anomalias congénitas adicionais ou dismorfias atípicas, baixa estatura desproporcionada (displasia esquelética), erupção cutânea fotossensível ou infeções broncopulmonares de repetição (instabilidade cromossómica), história familiar de atraso de crescimento ou consanguinidade [3, 4]. O consenso de 2026 acrescenta como pistas a estatura inferior a −2 DP num progenitor, o perímetro cefálico inferior a −2 DP (IGF1R, PLAG1, HMGA2, upd(20)mat, instabilidade cromossómica), a hipotonia neonatal com mãos e pés pequenos, ganho rápido de peso e puberdade precoce (síndrome de Temple) e a insuficiência suprarrenal (síndromes IMAGe e MIRAGE) [1].

Na criança com diagnóstico estabelecido, os sinais de alerta clínicos são a cetonúria ou hipoglicemia durante jejum, febre ou doença intercorrente, a estagnação ponderal, os vómitos persistentes, a curva de peso que sobe rapidamente durante alimentação por sonda, a adrenarca com avanço da idade óssea, o início da puberdade central e o aparecimento de escoliose antes ou durante o tratamento com GH [1]. Em adultos com diagnóstico histórico de SRS, a pontuação clínica é dificultada pela falta de dados precoces, e o consenso recomenda procurar fotografias de perfil entre 1 e 3 anos e medidas ao nascimento e aos 2 anos [1, 3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Sistema de pontuação clínica de Netchine-Harbison

O sistema de pontuação clínica de Netchine-Harbison (NH-CSS, Netchine-Harbison clinical scoring system) atribui um ponto a cada um de seis critérios e foi o único sistema desenvolvido com dados prospetivos; na coorte de validação, teve sensibilidade de 98% e o maior valor preditivo negativo (89%) entre os sistemas comparados, mas especificidade de apenas 36% [3, 19]. A macrocefalia relativa ao nascimento e a fronte proeminente são os dois critérios que melhor distinguem a SRS das crianças SGA sem SRS [1, 3].

Fonte: tabela 1 dos consensos de 2017 e 2026 [1, 3]. O sistema só pode ser plenamente pontuado a partir dos 2 anos [1].

5.2 Evolução dos critérios: 2017 e 2026

No algoritmo de 2017 (leitura visual da figura 1), uma pontuação ≥4/6, ou de 3/6 com suspeita clínica persistente, levava ao estudo de 11p15 e upd(7)mat; um resultado positivo confirmava a SRS; perante resultado negativo, a microcefalia relativa remetia para a tabela de diagnósticos diferenciais com microcefalia, e a sua ausência para a tabela com normocefalia ou macrocefalia, seguindo-se, se nenhum diferencial se confirmasse, análise de variantes do número de cópias e/ou de 14q32 e depois de upd(16)mat, upd(20)mat, CDKN1C e IGF2, e de outro tecido; com tudo negativo, uma pontuação ≥5/6, ou de 4/6 com macrocefalia relativa e fronte proeminente, permitia o diagnóstico de «SRS clínica» [3]. O teste não era recomendado com pontuação inferior a 3/6, porque nenhum doente com menos de três critérios teve diagnóstico molecular na coorte de Azzi, mas o limiar de 3/6 justificava-se porque um dos nove doentes com três critérios tinha upd(7)mat [3].

O algoritmo de 2026 (leitura visual da figura 1) parte das características clínicas sugestivas guiadas pelo NH-CSS e realiza em simultâneo a metilação de 11p15, do cromossoma 7 e de 14q32. A LoM de MEG3 confirma síndrome de Temple; a LoM de ICR1 ou a upd(7)mat confirmam SRS e exigem definição do defeito molecular para o relatório final; achados invulgares (MLID, variantes do número de cópias) exigem gestão individualizada; um resultado negativo conduz a pesquisa de variantes de nucleótido único, variantes do número de cópias e UPD, que pode revelar IGF2, CDKN1C, HMGA2, PLAG1 ou upd(20)mat (percurso de gestão da SRS) ou outro diagnóstico diferencial confirmado; se tudo for negativo e o doente cumprir os critérios de «SRS suspeita», o diagnóstico mantém-se sob revisão regular e segue o percurso de gestão da SRS [1]. As notas da figura indicam que pontuações ≥4 têm elevada probabilidade de teste positivo, que pontuações ≤2 raramente são positivas, e que com 3 pontos se deve considerar o teste perante forte suspeita, sobretudo se a pontuação estiver incompleta (menos de 2 anos, adolescentes, adultos) ou se houver sinais de síndrome de Temple; se houver suspeita de mosaicismo, pode considerar-se testar outro tecido [1].

O PNDS francês de 2021, elaborado pelo Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du Développement (CRMERCD) e publicado pela HAS em novembro de 2021, adota o algoritmo de 2017 e explicita três pontos nas notas da sua árvore de decisão (anexo 3) [11]. Primeiro, a pesquisa de variantes do número de cópias deve ser feita logo de início, antes da metilação, se a criança tiver atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual ou microcefalia relativa. Segundo, a restrição de crescimento intrauterino isolada, sem recuperação pós-natal, não justifica o estudo: nas séries citadas não se encontrou LoM de 11p15 nem upd(7)mat nesta situação, embora doentes com upd(7)mat ou com menos de 2 anos possam pontuar apenas 3/6. Terceiro, com testes negativos, a «SRS clínica» exige ≥5/6 ou 4/6 com macrocefalia relativa e fronte proeminente, salvo se tiver havido recuperação estatural antes dos 2 anos. Na primeira linha laboratorial o PNDS mantém apenas 11p15 e upd(7)mat, deixando 14q32, as variantes do número de cópias, upd(16)mat e upd(20)mat, CDKN1C, IGF2 e o estudo de outro tecido para a segunda linha [11]. São duas as divergências com o consenso de 2026: este coloca a metilação de 14q32 na primeira linha e substitui a «SRS clínica» pela «SRS suspeita», sob revisão regular [1]. A categoria francesa corresponde, por isso, à definição de 2017, e um doente com esse rótulo deve ser reavaliado à luz da classificação de 2026.

A justificação da mudança foi o rendimento de diagnósticos alternativos: numa série de 39 crianças com diagnóstico clínico ou suspeita de SRS num centro terciário de São Paulo, 43,5% tinham LoM de 11p15, 5,1% upd(7)mat, 5,1% duplicações maternas de 11p15 e 7,7% alterações de IGF2 ou HMGA2, mas outras tinham upd(14)mat, upd(20)mat, variantes do número de cópias e variantes em IGF1R, BLM, YY1, NAA15 e ZNF292 [31]. Num conjunto italiano de 132 doentes com NH-CSS ≥4 sem alteração (epi)genética, 9,1% tinham variantes patogénicas, 3% em IGF2, PLAG1 e HMGA2 e 3% em IGF1R, gene da resistência a IGF1 [5].

5.3 Métodos laboratoriais e as suas limitações

A análise de metilação deve medir com robustez a metilação dos dinucleótidos CpG das DMR; os métodos incluem técnicas com bissulfito e métodos enzimáticos como a MS-MLPA (methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification) ou o Southern blot (este último sobretudo histórico) [3, 4]. A MS-MLPA é o teste mais usado (mais de 80% dos laboratórios no esquema-piloto da EMQN de 2014), económica em DNA e capaz de avaliar em paralelo metilação e número de cópias [10]. O kit para 11p15.5 inclui mais de 20 sondas da região, das quais dez sensíveis à metilação (quatro para H19/IGF2:IG-DMR e quatro para KCNQ1OT1:TSS-DMR), o que reduz o risco de falsos resultados por polimorfismos de nucleótido único; o padrão de metilação oposto das duas DMR permite distinguir epimutações, UPD e variantes do número de cópias [10]. O kit para os cromossomas 7 e 14 identifica a upd(7)mat mas não distingue UPD de epimutação sem estudo adicional, e inclui loci de 14q32 e 6q que permitem detetar alterações da síndrome de Temple e alguns padrões de MLID [10]. O PNDS francês exige uma análise quantitativa da metilação de H19/IGF2:IG-DMR num laboratório de biologia molecular com experiência; à data da sua redação, em França, apenas o laboratório do Hospital Armand Trousseau (Paris) realizava esta análise [11].

As limitações principais são o mosaicismo, a natureza dos testes e a interpretação dos achados. A hipometilação de H19/IGF2:IG-DMR é frequentemente incompleta e níveis baixos podem escapar à deteção; o padrão pode diferir entre leucócitos, mucosa oral e fibroblastos, o que explica alguns resultados negativos em sangue [3, 10]. A análise de microssatélites (STR) exige DNA de pelo menos um progenitor, não deteta epimutações e pode não distinguir UPD em mosaico de deleções ou duplicações; a não paternidade deve ser considerada [3, 10]. O microarray de polimorfismos de nucleótido único deteta upd(7)mat apenas quando há isodisomia, o que corresponde a 28,8% das upd(7)mat (2–3% de todos os doentes com SRS); a heterodisomia exige comparação com os progenitores [4]. A sequenciação deteta variantes de nucleótido único e pequenas inserções ou deleções, mas não as deleções e duplicações de exões inteiros, que exigem métodos dirigidos [4]. A interpretação da metilação deve considerar o número de cópias, porque uma duplicação que altere a dosagem parental modifica o padrão de metilação [4]. Um resultado negativo não exclui a SRS, e cerca de 40% dos doentes com pelo menos quatro critérios de Netchine-Harbison tinham estudos não diagnósticos com os testes clássicos [1, 4].

5.4 Conteúdo do relatório laboratorial

O consenso de 2026 recomenda que os relatórios sigam as normas internacionais, descrevam com precisão o resultado e todas as DMR analisadas (positivas e negativas), especifiquem os loci e as doenças associadas perante padrões de metilação invulgares, indiquem se é necessário estudo adicional, mencionem que o mosaicismo não pode ser excluído para determinados subtipos quando 11p15, 7 e 14q32 são normais, afirmem que um resultado negativo não exclui a SRS e descrevam o risco de recorrência com a maior precisão possível (recomendação 4.9, A+++) [1]. Perante LoM de ICR1 ou ganho de metilação de GRB10 e MEST, o subtipo molecular (UPD, variante do número de cópias ou epimutação) tem de ser definido; perante upd(14)mat, o relatório deve mencionar o risco de translocação envolvendo o cromossoma 14 [1]. A nomenclatura das regiões testadas deve ser consistente; para variantes de sequência, o relatório deve indicar gene, transcrito com versão, nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação segundo o sistema de cinco classes ACMG/AMP e origem parental quando determinada, porque nesta doença a origem parental altera o significado clínico [1, 4].

5.5 Outros exames

A radiografia do punho para idade óssea é útil, mas o atraso da idade óssea é inespecífico em crianças com restrição do crescimento de várias causas, e a baixa estatura desproporcionada deve motivar estudo esquelético para excluir displasia [4, 32]. A medição da hormona de crescimento por provas de estimulação com jejum está contraindicada pelo risco de hipoglicemia, e o consenso de 2026 desaconselha as provas de estimulação porque o défice de GH não é uma característica da SRS [1, 4]. O IGF1 basal situa-se habitualmente no quartil superior do intervalo de referência ou acima dele, sobretudo na LoM de 11p15, pelo que um IGF1 normal ou elevado não afasta o diagnóstico [1]. No doente com suspeita de osteogénese imperfeita sobreposta (restrição do crescimento de início pré-natal, macrocefalia relativa, fontanela ampla, escleróticas azuis e assimetria), recomenda-se estudo esquelético e eventual teste de COL1A1/COL1A2 [3]. Na LoM de 11p15, o consenso de 2026 sugere considerar ecografia cardíaca e renal ao diagnóstico [1]. No lactente hipotónico com atraso de crescimento, o Oxford Desk Reference sugere considerar o estudo de metilação de Prader-Willi, e o consenso de 2026 recomenda estudar 14q32 em doentes com quadro de Prader-Willi e metilação de 15q11.2 normal [1, 22].

6. Diagnóstico Diferencial

A lista de causas de restrição do crescimento pré e pós-natal é extensa, e a distinção tem consequências terapêuticas: a GH só deve ser usada com precaução, após discussão com a equipa de hemato-oncologia, em doenças de instabilidade cromossómica como a síndrome de Bloom, e na síndrome SHORT foi descrita precipitação de resistência à insulina e diabetes tipo 2 sob GH [1, 3]. O primeiro consenso organizou os diferenciais segundo o perímetro cefálico relativo, organização que o segundo mantém por remissão para essas tabelas e que o PNDS francês reproduz no seu anexo 5 [1, 3, 11]. O PNDS resume os sinais atípicos que devem fazer procurar outro diagnóstico: microcefalia relativa (perímetro cefálico em DP inferior ao peso e ao comprimento ao nascimento), atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual, anomalias congénitas adicionais, dismorfia facial e ausência completa de dificuldades alimentares; o défice de GH é o diferencial frequente a excluir antes de manter um diagnóstico clínico com estudo molecular negativo [11].

6.1 Síndrome de Temple

A síndrome de Temple (TS14) resulta da perda de expressão dos genes de expressão paterna do locus 14q32 (DLK1 e RTL1) por upd(14)mat (cerca de 50–60%), epimutação com hipometilação da MEG3/DLK1:IG-DMR e da MEG3:TSS-DMR paternas (30–40%) ou deleção paterna de 14q32 que inclui DLK1 (cerca de 10%) [9]. Partilha com a SRS o nascimento SGA (82%), a macrocefalia relativa (cerca de metade), as dificuldades alimentares precoces, o défice de crescimento e a clinodactilia, mas a assimetria é rara (16%) e acrescentam-se hipotonia neonatal (81%), mãos e pés pequenos (77%), ganho de peso rápido com obesidade troncular e massa gorda elevada a partir dos 4–6 anos, puberdade precoce (86%, em média aos 7 anos) e risco cardiometabólico precoce, com diabetes tipo 2 desde os 9 anos em 13% [9]. As feições faciais diferem das da SRS e atenuam-se com a idade [9]. Muitos doentes pontuam ≥4 no NH-CSS (57,3% dos 82 avaliados para este parâmetro, entre 139 doentes com upd(14)mat compilados pelo consenso de 2026), razão pela qual a metilação de 14q32 passou à primeira linha [1]. O PNDS francês de 2021, com base em séries anteriores mais pequenas, referia mais de 70% de doentes com síndrome de Temple e NH-CSS ≥4/6; a compilação mais ampla do consenso de 2026 dá um valor inferior [1, 11]. O mesmo PNDS manda pedir parecer ao centro de referência nas causas raras por deleção paterna de 14q32 e atribui-lhes risco aumentado de carcinoma da tiroide [11]; o GeneReviews da síndrome de Temple (2026) descreve dois doentes com deleção paterna de 14q32, disfunção tiroideia e carcinoma papilar da tiroide, mas considera os dados insuficientes para afirmar uma associação, e recomenda função tiroideia anual ou conforme a clínica [9]. Nas séries de SRS anteriores a 2017, a síndrome de Temple foi encontrada em 1 de 127, 2 de 85 e 1 de 26 doentes [3]. A upd(14)mat pode surgir de translocação robertsoniana envolvendo o 14, cujo risco de UPD após diagnóstico pré-natal de translocação robertsoniana equilibrada não homóloga foi estimado em 0,65% (2 de 315 casos); um isocromossoma ou translocação homóloga envolvendo o 14 implica risco de UPD de 100% [33]. A distinção é clínica e molecular, e o consenso de 2026 recomenda gerir a síndrome de Temple segundo o percurso da SRS até haver diretrizes próprias, com vigilância da puberdade precoce de 6 em 6 meses a partir dos cerca de 4 anos e da idade óssea anual a partir dos 5 [1].

6.2 Diferenciais com microcefalia relativa

Fonte: tabela 3 do primeiro consenso [3]; AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; DI, deficiência intelectual. O GeneReviews acrescenta a anemia de Fanconi (manchas café com leite, hipoplasia do polegar, anomalias radiais, quebras cromossómicas), a síndrome de Warsaw (DDX11; surdez, quebras cromossómicas) e, na tabela de doenças cromossómicas, a mixoploidia diploide/triploide (assimetria, atraso global e microcefalia) e a upd(20)mat ou deleção de 20q13.2 com perda de GNAS paterno (sem macrocefalia relativa nem assimetria, com hipotonia) [4]. A mixoploidia pode exigir cultura de fibroblastos, porque a linha triploide pode desaparecer dos leucócitos, e o grau de assimetria não corresponde à proporção de células triploides [34]. A síndrome alcoólica fetal partilha o nascimento SGA, o défice de crescimento e a clinodactilia, mas associa microcefalia, filtro hipoplásico, fendas palpebrais curtas e exposição ao álcool [4, 22]. O Oxford Desk Reference refere também a síndrome de Dubowitz e as síndromes de Donohue (leprechaunismo, com insulina muito elevada) e de Johanson-Blizzard [22].

6.3 Diferenciais com normocefalia ou macrocefalia relativa

As tabelas de diagnóstico diferencial reproduzem os dados das fontes citadas e não são exaustivas [1]. A síndrome 3M já foi confundida com SRS autossómica recessiva em famílias com variantes nos seus genes, e as alterações dos calcanhares são o sinal mais útil para a distinguir [37]. No nanismo primordial osteodisplásico tipo II, o perímetro cefálico normal e a assimetria da SRS ajudam a separar as duas condições [38]. O livro brasileiro inclui ainda no quadro diferencial a variante ou deleção de IGF1 (baixa estatura, face triangular, micrognatia e clinodactilia, com alterações cognitivas numa parte dos casos) [7].

6.4 Síndrome de Beckwith-Wiedemann e assimetria isolada

A BWS é o diferencial «em espelho» e não um diferencial clínico verdadeiro: é uma síndrome de sobrecrescimento com macroglossia, defeitos da parede abdominal, hemi-hiperplasia e risco de tumores embrionários, associada a perda de metilação de KCNQ1OT1:TSS-DMR (cerca de 50%), dissomia paterna de 11p15 (cerca de 20%), ganho de metilação de H19/IGF2:IG-DMR (5–10%) e variantes de perda de função de CDKN1C de transmissão materna (5–10%) [20]. Uma duplicação de toda a região 11p15.5 produz SRS se for materna e BWS se for paterna, pelo que ambos os fenótipos podem coexistir numa família [10]. A hemi-hipoplasia isolada pode resultar de mosaicismo somático para LoM de ICR1 paterno; doentes com assimetria e LoM sem restrição de crescimento pontuam menos de 3/6 e não recebem o diagnóstico de SRS [3, 4]. Perante hemi-hipotrofia, o Oxford recomenda cariótipo com pesquisa de mosaicismo e array genómico na maior resolução disponível e, se houver atraso do desenvolvimento (sobretudo com sindactilia ou hipomelanose de Ito) e cariótipo normal no sangue, estudo cromossómico em biópsia de pele; na assimetria facial, a hemiatrofia é menos frequente do que a hiperplasia e deve fazer considerar mosaicismo para doenças monogénicas e cromossómicas e, em crianças mais velhas, a hemiatrofia progressiva de Parry-Romberg [39, 40]. Na hemi-hipertrofia isolada, cerca de 20% têm uma alteração de 11p15 como a da BWS, e no estudo multicêntrico de Hoyme (1998) surgiram tumores embrionários em 9 de 168 doentes (5,9%) [39].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Organização dos cuidados

Não existe terapêutica curativa nem dirigida ao defeito de imprinting; o tratamento é de suporte e multidisciplinar [4]. O consenso de 2026 recomenda cuidados num centro de referência em coordenação com uma equipa multidisciplinar coordenada pelo endocrinologista pediátrico e composta por gastrenterologista, dietista, enfermeiro de endocrinologia, geneticista clínico, equipa craniofacial, otorrinolaringologista, especialista em medicina do sono, ortopedista, neurologista, urologista, terapeuta da alimentação, terapeuta da fala, fisioterapeuta e psicólogo, a utilização de um gestor de caso e/ou associação de doentes, a informação rotineira sobre associações e a adaptação aos recursos de cada país (recomendações 5.1–5.5, A+++) [1]. O livro brasileiro descreve os objetivos de cada especialidade (estimulação essencial, fonoaudiologia, psicologia, odontologia, endocrinologia, ortopedia e nutrição) [7]. Em contextos de poucos recursos, o consenso propõe usar o NH-CSS para orientar a suspeita, procurar a metilação de primeira linha em laboratórios de referência, gerir segundo as diretrizes de SGA quando a primeira linha é negativa e não há sinais atípicos, priorizar a prevenção da desnutrição, recomendar aleitamento materno exclusivo nos primeiros 6 meses, considerar um ensaio de ciproheptadina e, se a GH não estiver disponível ou comparticipada, considerar inibidores da aromatase em rapazes e/ou análogos de GnRH em ambos os sexos para proteger contra o avanço rápido da idade óssea [1].

Organização em França (PNDS de 2021). O PNDS descreve uma equipa mais larga do que a do consenso, que inclui o médico assistente, o neonatologista, a assistente social, o terapeuta ocupacional (ergoterapeuta), o psicomotricista, o fisioterapeuta, o cirurgião visceral, o estomaterapeuta, o anestesista e o médico de urgência [11]. Atribui ao médico assistente duas funções: garantir que o doente obtém confirmação diagnóstica e um plano de seguimento num centro especializado e ser o primeiro recurso perante complicações, em coordenação com a equipa de referência. Os pareceres do centro de referência são exigidos em várias decisões: GH antes dos 4 anos, nutrição entérica, associação de GnRHa e uso excecional de inibidores da aromatase [11]. No plano social, a SRS justifica, desde o diagnóstico, cobertura a 100% pelo seguro de doença como afeção de longa duração fora da lista. As adaptações escolares passam por um plano de acolhimento individualizado (PAI), centrado sobretudo na frequência e qualidade das refeições e nos lanches, e, quando necessário, por um acompanhante de alunos em situação de deficiência (AESH), pedido à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) com certificado médico; a MDPH pode também reconhecer a deficiência e financiar palmilhas ortopédicas não reembolsadas [11]. A psicomotricidade não é reembolsada fora de centros de ação médico-social precoce e centros médico-psicopedagógicos, mas pode ser coberta pela Allocation d'Éducation de l'Enfant Handicapé [11]. O PNDS não contraindica o desporto nem a creche e recomenda a socialização com crianças da mesma idade e não da mesma estatura; recomenda também informar os profissionais da escola sobre os sinais de hipoglicemia e de desidratação e oferecer consulta de psicologia no momento do diagnóstico [11]. Os fármacos usados fora da autorização de introdução no mercado (AIM) (assinalados no PNDS: ciproheptadina, hormona de crescimento e associação de GnRHa) seguem as regras francesas: o doente deve ser informado, a receita deve mencionar o uso fora da AIM e a justificação deve ficar registada no processo (anexo 9) [11]. Estas regras administrativas são próprias da França e não se transpõem para Portugal ou para o Brasil.

7.2 Nutrição e aparelho digestivo

Os objetivos nutricionais mudam ao longo da vida. Nos primeiros 3 meses recomenda-se repleção nutricional com consciência dos riscos da recuperação ponderal rápida; após os 3 meses, a vigilância do ganho de peso excessivo é essencial para evitar sobrenutrição e risco metabólico ulterior (recomendação 6.2, A+++) [1]. Como a massa muscular é baixa, os alvos habituais de IMC são excessivos; os centros usam um índice de Waterlow de 75–85%, peso para o comprimento entre −2 e −1 DP no primeiro ano e IMC entre −2 e −1 DP depois do primeiro ano [1]. Os alvos sugeridos pelos peritos são uma relação peso/estatura de 75–85% do percentil 50 antes dos 2 anos ou IMC acima de −2 DP depois dos 2 anos; depois dos 4 anos, um IMC inferior pode bastar na LoM de 11p15 com massa muscular muito baixa e assimetria, e um IMC superior pode ser aceitável na upd(7)mat com massa muscular quase normal [1]. O primeiro consenso indicava, para crianças de 2–4 anos a preparar GH, peso de 75–85% do peso no percentil 50 para a estatura e/ou IMC de 12–14 kg/m², IMC de 11–12 kg/m² na LoM com massa muscular muito baixa e de 14–15 kg/m² na upd(7)mat, e referia que um peso inferior a 70% do ideal compromete a velocidade de crescimento apesar da GH; um peso superior a 90% do ideal pode aumentar rapidamente a massa gorda [1, 3]. O PNDS francês mantém estes alvos de 2017 (75–85% do peso ideal para a estatura e/ou IMC de 12–14 kg/m² dos 2 aos 4 anos; depois dos 4 anos, 11–12 kg/m² na LoM de 11p15 e 14–15 kg/m² na upd(7)mat). Define o peso ideal para a estatura como o peso médio da idade em que a estatura da criança corresponderia à média, segundo Waterlow, e recomenda acompanhamento regular por dietista com formação na doença [11]. A divergência com 2026 é de formulação mais do que de substância: o segundo consenso exprime os alvos em DP (peso para o comprimento ou IMC entre −2 e −1 DP) e acrescenta a meta para o primeiro ano [1].

A alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia deve ser evitada na criança capaz de comer com repleção adequada; nos casos extremos, sobretudo com hipoglicemia, pode considerar-se gastrostomia com ou sem fundoplicatura ou jejunostomia transgástrica de baixo perfil como último recurso, evitando ganho ponderal excessivo (recomendações 6.3–6.4, A+++) [1]. Devem diagnosticar-se e tratar-se os problemas oromotores e sensoriais com terapeuta da alimentação e da fala, rastrear precocemente a dismotilidade (refluxo, esvaziamento gástrico lento, obstipação) por anamnese e, se indicado, por exames objetivos, e excluir má rotação nos doentes com falência alimentar grave refratária (recomendações 6.5–6.7, A+++) [1]. O GeneReviews recomenda, perante suspeita de refluxo, avaliação de esofagite com estudos de deglutição vídeo, esvaziamento gástrico, pH-metria e endoscopia [4]. O PNDS francês limita a nutrição entérica fora do período neonatal a menos de 10% dos doentes, com hipotrofia grave e persistente, quase sempre por anorexia grave. Considera-a injustificada, e metabolicamente prejudicial, na criança que come espontaneamente e em que basta enriquecer ou fracionar as refeições, e exige parecer do centro de referência antes de a iniciar [11].

Refluxo gastroesofágico e obstipação. O PNDS refere refluxo em 55% dos doentes, frequentemente grave e de apresentação atípica (vómitos persistentes depois de 1 ano, refluxo persistente na infância, refluxo não exteriorizado), por vezes associado a esvaziamento gástrico lento ou a anomalias anatómicas. Manda procurá-lo sistematicamente pela anamnese e/ou pH-metria e tratá-lo com inibidor da bomba de protões, em regra eficaz, porque o controlo do refluxo melhora a ingestão [11]. Para a obstipação, frequente depois dos 2 anos e agravante da recusa alimentar, recomenda fibras e hidratação e, se necessário, laxante osmótico do tipo macrogol [11]. Nem o PNDS nem os consensos indicam doses específicas para a SRS; as doses seguintes são extrapoladas de diretrizes pediátricas gerais, que não se dirigem a crianças com síndromes. A diretriz conjunta NASPGHAN/ESPGHAN de 2018 sobre refluxo propõe omeprazol 1–4 mg/kg/dia (máximo 40 mg/dia, derivado da dose do adulto), observando que a cicatrização da esofagite nos ensaios pediátricos ocorreu com 1–1,7 mg/kg/dia, e cursos de 4–8 semanas para os sintomas típicos, com reavaliação [41]. A diretriz ESPGHAN/NASPGHAN de 2026 sobre obstipação funcional, que exclui a obstipação orgânica, indica o polietilenoglicol (macrogol 3350/4000, com ou sem eletrólitos) em 1–1,5 g/kg/dia durante no máximo 6 dias na desimpactação e em 0,4–0,8 g/kg/dia na manutenção, numa ou várias tomas [42].

Ciproheptadina. O consenso de 2026 passou a admitir um ensaio de ciproheptadina como estimulante do apetite nas crianças com estagnação ponderal e desinteresse pela alimentação, antes ou durante a GH, a suspender após 3 meses na dose máxima se não houver resposta ou se houver ganho excessivo de IMC (recomendação 6.8, A++); o primeiro consenso considerava que eram necessários estudos antes de a recomendar [1, 3]. Segundo o suplemento do consenso, pode iniciar-se depois dos 18 meses, na dose de 0,25 a 0,4 mg/kg/dia em duas tomas cerca de 30 minutos antes do pequeno-almoço e do jantar, com introdução gradual: na primeira semana 50% da dose da noite, na segunda 100% da dose da noite, na terceira acrescenta-se 50% da dose da manhã e na quarta 100% de ambas; a eficácia avalia-se de 3 em 3 meses pelo ganho ponderal e ingestão calórica, e o tratamento interrompe-se temporariamente durante febre ou infeção aguda; pode causar sonolência ou irritabilidade no início [1]. Num estudo retrospetivo francês de 23 crianças com estagnação ponderal tratadas apenas com ciproheptadina, 91% melhoraram o peso em pelo menos +0,5 DP e 52% em pelo menos +1 DP, com melhoria da relação peso/estatura de 74,9% para 79,3% aos 3 meses [43]. O PNDS francês, anterior ao segundo consenso, já admitia a ciproheptadina com as regras habituais de prescrição (aumento progressivo da dose e suspensão durante doença aguda ou febre), como uso fora da AIM, mas não indicava dose; a dose de referência é a do suplemento do consenso de 2026 [1, 11]. Esta utilização é fora de indicação: o rótulo norte-americano de ciproheptadina indica-a para afeções alérgicas, calcula a dose pediátrica em cerca de 0,25 mg/kg/dia, com máximo de 12 mg/dia dos 2 aos 6 anos e de 16 mg/dia dos 7 aos 14 anos e, nos adultos, de 0,5 mg/kg/dia, contraindica-a em recém-nascidos, prematuros e mães lactantes e afirma que a segurança e eficácia abaixo dos 2 anos não estão estabelecidas; os efeitos adversos incluem sedação, tonturas, excitação paradoxal, secura da boca e retenção urinária [44].

7.3 Prevenção e tratamento da hipoglicemia

O consenso de 2026 recomenda ensinar os pais a reconhecer a hipoglicemia, a medir cetonas na urina e a determinar o «tempo de jejum seguro» noturno do filho quando está bem, a prevenir a hipoglicemia com hidratos de carbono complexos e a evitar o jejum fora de ambiente controlado; monitorizar a cetonúria no domicílio; fornecer um plano de emergência para doenças; acordar com o pediatra local e o serviço de urgência a admissão rápida e a dextrose intravenosa; internar precocemente perante cetonúria ou hipoglicemia e não dar alta antes da estabilidade metabólica e alimentação adequada; promover todas as vacinas do programa nacional; não usar glucagon, pela escassez de reservas de glicogénio e a capacidade limitada de gliconeogénese; e, na hipoglicemia de jejum grave sem outra causa e sem resposta a alternativas, considerar o início precoce de GH diária (recomendações 7.1–7.8) [1]. A hipoglicemia noturna previne-se acrescentando à última refeição polímero de glicose de alto peso molecular (lactentes com menos de 10 meses) ou amido de milho cru (lactentes mais velhos), com atenção à higiene oral; antes da alta deve verificar-se ausência de cetonúria após pelo menos 12 horas de alimentação sem suporte intravenoso [1]. As crianças com história de hipoglicemia sem resposta cetótica adequada necessitam de provas de jejum formais [1]. O GeneReviews recomenda intervalos sem alimentação de no máximo 4 horas em lactentes e monitorização de cetonas quando a criança começa a dormir a noite inteira, durante atividade física intensa ou doença [4].

Fonte: figura suplementar 1 do consenso de 2026, que não define dose máxima para os bólus [1].

O PNDS francês acrescenta pormenores sobre a fisiopatologia e a conduta. Às reservas baixas soma-se provavelmente um fígado de pequeno volume, e a macrocefalia relativa aumenta as necessidades de glicose; a hipoglicemia pode ter consequências neurocognitivas. A cetonúria em tira reativa serve para antecipar o risco durante o jejum, a atividade física ou a doença aguda e para determinar pontualmente o tempo de jejum seguro [11]. Qualquer situação que reduza a ingestão (jejum, doença febril, vómitos, diarreia) expõe a hipoglicemia e a desidratação. O PNDS recomenda perfundir soro glicosado ao menor sinal de hipoglicemia, sem esperar por ela: a perfusão deve começar logo que a ingestão caia mais de 50%. Pode ser necessário um período de repouso intestinal antes de retomar a via oral ou entérica, pela dismotilidade [11]. O protocolo do anexo 7, que admite substituição por protocolo local, difere em alguns valores do plano do consenso:

Fonte: anexo 7 do PNDS [11]. Nenhuma das duas fontes indica dose máxima para os bólus. Onde há diferença (glicose a 10% 2 ou 3 ml/kg; cristaloide 10 ou 20 ml/kg), a referência internacional é o consenso de 2026, e o protocolo francês é uma alternativa nacional explicitamente substituível por protocolos locais [1, 11].

Cartão de urgência. O PNDS recomenda entregar a todos os doentes, com ou sem causa molecular identificada, um cartão de urgência, obtido no centro de referência e atualizado regularmente (anexo 8) [11]. O modelo bilingue indica três riscos, cada um com a sua causa. A restrição do crescimento com perímetro cefálico normal implica risco de hipoglicemia. A desnutrição crónica implica risco de desidratação rápida. A micrognatia e a hipomaxilia implicam intubação difícil. Pede prioridade nas urgências pediátricas e vigilância em qualquer situação aguda com risco de hipoglicemia ou desidratação (febre, vómitos, recusa alimentar), com perfusão imediata de soro glicosado se houver cetonúria ou desidratação. Afirma que o glucagon é inútil e que o doente nunca deve ficar em jejum sem perfusão intravenosa [11].

7.4 Cirurgia e anestesia

As cirurgias eletivas devem ser adiadas até a criança estar adequadamente nutrida; os problemas da SRS devem ser revistos antecipadamente com anestesista e cirurgião; deve considerar-se internamento na véspera para iniciar dextrose intravenosa logo que comece o jejum; o doente deve ser o primeiro da lista operatória; a glicemia deve ser monitorizada com dextrose a 5% intravenosa durante e após a cirurgia, sem alta enquanto houver cetonúria ou o doente não se sustentar por via oral ou entérica; o protocolo de temperatura intraoperatória deve corresponder ao tamanho e não à idade; e o risco de desnutrição pós-operatória deve ser antecipado (recomendações 8.1–8.7, A+++) [1]. As anomalias dentárias e a micrognatia podem dificultar a intubação em qualquer idade [1]. O PNDS francês concorda e acrescenta quatro pontos. A cirurgia e a anestesia devem decorrer num centro pediátrico especializado. A cirurgia não urgente deve ser adiada sempre que possível nas crianças mais novas. A desnutrição expõe também a má cicatrização, o que exige aporte nutricional otimizado e controlo glicémico regular antes e depois da intervenção. A intubação difícil deve ser preparada com o material adequado e, se necessário, com um otorrinolaringologista presente [11]. Um relato japonês descreveu uma mulher de 33 anos com diagnóstico clínico de SRS, 16,8 kg e 131 cm, com insuficiência respiratória crónica hipercápnica e síndrome da artéria mesentérica superior, que perdeu a consciência por narcose de CO₂ durante endoscopia para gastrostomia sob anestesia epidural e teve de ser intubada de urgência; os autores sublinham a preparação para via aérea difícil e o risco respiratório no adulto, e a glicemia manteve-se em 100 mg/dl [45].

7.5 Hormona de crescimento

Fundamento e evidência. A SRS foi a única síndrome incluída nos ensaios de GH em crianças SGA que levaram às indicações de SGA da Food and Drug Administration (FDA) em 2001 e da European Medicines Agency (EMA) em 2003, e a GH é prescrita ao abrigo dessa indicação, não de uma indicação específica de SRS [1, 3]. Num estudo longitudinal neerlandês com 62 crianças com SRS (31 com alterações de 11p15, 11 com upd(7)mat e 20 idiopáticas) e 227 crianças SGA sem SRS tratadas com 1 mg/m²/dia, a estatura no início era mais baixa na SRS (−3,67 contra −2,92 DP) e a estatura adulta também (−2,17 contra −1,65 DP), mas o ganho estatural total foi semelhante, com tendência para maior ganho na upd(7)mat [46]. Num estudo polaco citado pelo consenso de 2026, o ganho nos primeiros 3 anos foi maior na SRS confirmada molecularmente do que num grupo SGA de controlo (1,5 contra 1,3 DP), com redução da percentagem de tecido adiposo [1]. Num estudo retrospetivo monocêntrico francês de 77 crianças pré-púberes com SRS confirmada, publicado em 2026, a GH iniciada em média aos 3,7 anos aumentou a estatura em 0,8 DP no primeiro ano e 1,3 DP em 2 anos e a relação peso/estatura de 81% para 86%; a proporção abaixo de 75% caiu de 22,1% para 7,8%, e o início antes dos 4 anos associou-se a maior ganho (1,5 contra 1,1 DP) [47]. Os preditores mais fortes da resposta são a idade e a estatura em DP no início, ambos inversamente relacionados [1]. O GeneReviews nota que a GH melhora a estatura sem alterar a assimetria corporal ou dos membros [4]. O PNDS francês resume a evidência da mesma forma. A resposta da SRS é semelhante à das crianças SGA sem SRS, com ganho médio de cerca de +1,3 DP na estatura final, e a tolerância também é equivalente, sem precauções específicas. Os benefícios não estaturais são a redução das hipoglicemias, o aumento do apetite, o ganho de massa magra e de força muscular e a melhoria da motricidade global [11].

Recomendações do consenso. Adiar a GH até corrigir o défice calórico (9.1, A++); evitar provas de estimulação (9.2, A+++); os objetivos são melhorar a composição corporal, o desenvolvimento psicomotor e o apetite, reduzir a hipoglicemia e otimizar o crescimento linear (9.3, A+++); tratar tão cedo quanto possível, sendo adequado começar entre os 2 e os 4 anos, com exceções usadas em alguns centros abaixo dos 2 anos, mesmo com estatura acima de −2 DP, em hipoglicemia de jejum grave, desnutrição grave que levaria a gastrostomia ou hipotonia muscular grave (9.4, A+++); considerar GH pelo efeito na composição corporal e no risco metabólico mesmo com estatura normal, prognóstico comprometido por avanço da idade óssea ou estatura muito abaixo do alvo parental (9.5, A+++); iniciar com cerca de 33 µg/kg/dia e usar a menor dose que produza aumento mínimo de +0,5 DP no primeiro ano, (9.6, A+++), admitindo o texto de apoio, com base no consenso sobre SGA, aumento da dose até 67 µg/kg/dia; reavaliar diagnóstico, dose, IGF1, adesão e problemas sistémicos se a resposta for fraca (9.7); suspender após encerramento epifisário, com idade óssea superior a 14 anos nas raparigas e 16 nos rapazes (9.8, A+++); medir IGF1 antes, aos 6 meses e pelo menos anualmente (9.9, A+++); e, se o crescimento ótimo só for alcançável com IGF1 acima de +2 DP por insensibilidade a IGF1, ponderar manter a dose em decisão partilhada (9.10, A+++) [1]. O primeiro consenso recomendava dose inicial de cerca de 35 µg/kg/dia (sem dose máxima definida na fonte), resposta mínima de ≥3 cm/ano de aumento da velocidade e paragem com velocidade <2 cm/ano em 6 meses e idade óssea superior a 14 anos (raparigas) ou 17 anos (rapazes); o segundo consenso substitui estes valores [1, 3]. Não há limite superior de IGF1 associado a problemas de segurança da GH, mas os dados de longo prazo são escassos e o tema deve ser discutido com os cuidadores [1].

PNDS francês e divergências. O PNDS de 2021 recomenda iniciar a GH precocemente, em regra por volta dos 2 anos, depois de corrigida a parte calórica do défice estatural. Em França, a SRS beneficia da AIM da GH na indicação europeia de restrição de crescimento intrauterino sem recuperação, mas o início antes dos 4 anos fica fora da AIM e exige parecer do centro de referência [11]. O PNDS não indica dose; a dose da AIM na indicação SGA é de 0,035 mg/kg/dia no RCM europeu consultado [11, 48]. Quanto ao IGF1, admite que o basal está frequentemente acima de +2 DP, sobretudo na LoM de 11p15, apesar da desnutrição, e o mesmo acontece com a IGFBP3. Sob GH, o IGF1 sobe muitas vezes bem acima do intervalo de referência. O PNDS admite medi-lo, mas desaconselha ajustar a dose para o manter dentro do intervalo e manda ajustá-la à velocidade de crescimento [11]. É a mesma orientação que o consenso de 2026 formaliza na recomendação 9.10. Quanto às divergências: o consenso de 2026 propõe uma dose inicial de cerca de 33 µg/kg/dia (aumento admitido até 67 µg/kg/dia), com início admitido entre os 2 e os 4 anos; o PNDS e o RCM europeu exigem justificação fora da AIM antes dos 4 anos; e o PNDS não define critérios de resposta nem de paragem próprios [1, 11, 48]. Antes de iniciar a GH, o PNDS recomenda pelo menos uma consulta de otorrinolaringologia, para procurar hipertrofia amigdalina e/ou adenoideia, e, se possível, polissonografia. Estas avaliações permitem decidir uma adenoidectomia e/ou amigdalectomia antes do tratamento e devem ser repetidas durante a infância e sob GH (ver secção 7.8) [11].

Segurança. Os dados de segurança específicos da SRS são limitados, mas os de SGA são tranquilizadores: crianças SGA tratadas tinham saúde metabólica e cardiovascular semelhante à de controlos 12 anos depois de parar a GH, e não houve diferença na prevalência de alterações cerebrovasculares entre adultos com recuperação induzida pela GH e espontânea [1]. Os doentes com escoliose devem ser referenciados à ortopedia antes da GH e vigiados durante o tratamento (13.4, A+++); a discrepância dos membros não parece agravar-se com a GH, e os dados de outras coortes sobre escoliose são tranquilizadores [1]. O resumo das características do medicamento europeu de Omnitrope® recomenda, em crianças SGA, glicemia e insulina em jejum antes do tratamento e anualmente, prova de tolerância à glicose oral se houver risco de diabetes, IGF1 antes e duas vezes por ano, não iniciar perto do início da puberdade, e refere que a experiência na síndrome de Silver-Russell é limitada; a somatropina está contraindicada perante tumor ativo, epífises fechadas para promoção do crescimento e doença crítica aguda, e as advertências incluem epifisiólise da cabeça do fémur, hipertensão intracraniana benigna, pancreatite, progressão de escoliose e hipotiroidismo; edema periférico e artralgias são muito frequentes [48].

A dose europeia de 0,035 mg/kg/dia corresponde à dose inicial dos consensos (35 µg/kg/dia em 2017; cerca de 33 µg/kg/dia em 2026), enquanto os rótulos norte-americanos permitem até 0,47–0,48 mg/kg/semana, e o rótulo do Sogroya® refere 0,067 mg/kg/dia como dose máxima de somatropina diária aprovada para SGA nos Estados Unidos, valor igual ao máximo de 67 µg/kg/dia admitido pelo consenso [1, 50, 55]. As fontes consultadas não contêm informação sobre autorização nacional ou comparticipação em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.6 Puberdade, adrenarca e idade óssea

O consenso de 2026 recomenda vigiar a adrenarca prematura e a puberdade central precoce e acelerada (10.1, A+++); antecipar a aceleração da idade óssea com vigilância apertada a partir dos 5 anos (10.2, A+++); confirmar o início da puberdade com LH, FSH e estradiol (raparigas) ou testosterona (rapazes) (10.3, A+++); considerar tratamento personalizado com agonista de GnRH (GnRHa), após discussão com doente e família, durante pelo menos 2 anos em crianças com início de puberdade central, para preservar o potencial de estatura adulta e visar estatura adulta normal (10.4, A+++), não o iniciando depois dos 12 anos nas raparigas e dos 13 nos rapazes (10.5, A+++); considerar inibidores da aromatase quando o prognóstico estatural está gravemente comprometido, em rapazes, em raparigas pré-púberes ou em raparigas com puberdade central suprimida por GnRHa (10.6, A++); e prevenir o ganho de peso excessivo ou rápido para reduzir a resistência à insulina (10.7, A+++) [1]. A combinação de GH e GnRHa tem sido usada em crianças SGA e/ou com SRS e estatura adulta prevista inferior a −2,5 DP no início da puberdade; numa coorte francesa de 39 crianças com SRS confirmada (17 raparigas, 22 rapazes) que iniciaram GH aos 3,9 anos (mediana) e GnRHa aos 10,0 anos, 30 atingiram a estatura adulta, com mediana de −1,8 DP (−2,1 nas raparigas e −1,4 nos rapazes), ganho pubertário de 26 cm nas raparigas e 30 cm nos rapazes e boa tolerância [58]. Um estudo retrospetivo anterior, em que o GnRHa foi usado de forma não padronizada em 16 de 37 doentes, não detetou efeito na estatura adulta [3]. O PNDS francês de 2021 baseia-se em dados de crianças SGA, incluindo SRS: a associação de GnRHa à GH no início da puberdade melhorou a estatura final quando a estatura era inferior a 140 cm e o GnRHa foi mantido pelo menos 2 anos. Considera, no entanto, que faltam estudos específicos da SRS e exige decisão colegial do serviço de endocrinologia pediátrica do centro hospitalar universitário de referência [11]. Refere ainda que, nas crianças com SRS e adrenarca, a puberdade central surge mais cedo e progride mais depressa, e que o aumento rápido do IMC reforça esta tendência [11]. O limiar de 140 cm não figura nas recomendações 10.4–10.5 de 2026, que fixam a duração mínima de 2 anos e limites de idade para o início (12 anos nas raparigas e 13 nos rapazes) [1].

Os GnRHa estão autorizados nos Estados Unidos para puberdade precoce central, situação que nem sempre corresponde à da SRS, em que a puberdade começa frequentemente dentro da idade normal; nessa circunstância o uso para preservar estatura é fora de indicação [1, 59]. A título de referência posológica dos rótulos para puberdade precoce central: Lupron Depot-PED® (leuprorrelina) intramuscular mensal de 7,5, 11,25 ou 15 mg consoante o peso, trimestral de 11,25 ou 30 mg, ou semestral de 45 mg [59]; Fensolvi® (leuprorrelina) 45 mg subcutâneo semestral a partir dos 2 anos [60]; Triptodur® (triptorrelina) 22,5 mg intramuscular de 24 em 24 semanas a partir dos 2 anos [61]. Estes rótulos recomendam confirmar a supressão com LH (estimulada ou basal) ou esteroides sexuais 1–2 meses após o início, medir a estatura de 3 em 3 a 6 em 6 meses e vigiar a idade óssea [60, 61]. Na UE, os GnRHa pediátricos não constam da lista de medicamentos de autorização centralizada consultada, pelo que a indicação depende dos RCM nacionais [53].

Inibidores da aromatase. A aromatase converte androstenediona em estrona e testosterona em estradiol; os inibidores de terceira geração, como o anastrozol, têm sido usados fora de indicação para atrasar a maturação óssea [1]. O ensaio francês NCT01520467, aleatorizado e com ocultação quádrupla, comparou anastrozol 1 mg/dia com placebo durante 18 meses em crianças com SRS ou Prader-Willi geneticamente confirmadas, sob GH, com adrenarca e idade óssea avançada ≥6 meses sem puberdade central (idades de 5 a 10 anos nas raparigas e até 12 anos nos rapazes), com sucesso definido como diferença de pelo menos 9 meses na progressão da idade óssea [62]. Segundo o consenso de 2026, que cita um resumo de congresso de 2022, em 25 crianças o tratamento foi bem tolerado e atrasou a maturação óssea; o efeito sobre a densidade mineral óssea é menor se o tratamento durar menos de 3 anos; o registo no ClinicalTrials.gov mantém o estado «desconhecido» sem resultados publicados [1, 62]. Nesta questão o PNDS francês de 2021 diverge do consenso de 2026. Admite que os inibidores da aromatase de terceira geração, como o anastrozol, poderiam ser úteis na adrenarca com avanço da maturação óssea sem puberdade central. Contudo, por falta de autorização nas perturbações do crescimento, não os recomendava, salvo situações excecionais discutidas com o centro de referência [11]. O consenso de 2026 passou a recomendar que sejam considerados (10.6, A++), citando o resumo de congresso do ensaio francês, ainda não publicado na íntegra [1]. O rótulo norte-americano do Arimidex® (1 mg/dia) é oncológico e refere que a eficácia na ginecomastia pubertária e na puberdade precoce da síndrome de McCune-Albright não foi demonstrada [63].

7.7 Metabolismo

Recomenda-se sensibilizar gastrenterologistas, dietistas, neonatologistas, pediatras e cuidados primários para não sobrealimentar estas crianças; informar pais, avós e cuidadores sobre o risco de resistência à insulina associado ao ganho de peso excessivo, à sobrealimentação e aos hidratos de carbono refinados; rastrear anualmente na infância indicadores clínicos e bioquímicos de resistência à insulina, incluindo durante a GH; perante sinais clínicos ou razão perímetro abdominal/estatura elevada, avaliar a sensibilidade à insulina com glicemia em jejum, HbA1c e/ou prova de tolerância oral à glicose de 2 horas com insulina; considerar a composição corporal de 3 em 3 anos e na transição; considerar apoio ao estilo de vida e metformina ou outras intervenções farmacológicas se o IMC ou a resistência à insulina estiverem elevados; e, na transição para cuidados de adultos, vigilância anual de pressão arterial, lípidos, resistência à insulina e diabetes (recomendações 11.1–11.8, A+++) [1]. O consenso não indica doses de metformina para esta população.

7.8 Ortopedia, maxilofacial, sono, urologia e neurodesenvolvimento

A discrepância dos membros inferiores superior a 2 cm exige intervenção; o tratamento inicial pode ser uma compensação no calçado, e nas crianças mais velhas o alongamento por distração osteogénica é o procedimento mais usado, com distratores femorais internos perto do fim do crescimento quando basta um segmento e fixadores externos tibiais em crianças pequenas com discrepância superior a 4 cm; a escoliose e a cifose devem ser vigiadas, com ortótese precoce, e muitos doentes necessitam de cirurgia [4]. Todos os doentes devem ser examinados para escoliose em cada consulta, sentados se houver discrepância dos membros, e as medições de estatura devem fazer-se do lado mais longo [1]. Recomenda-se referenciação a equipa maxilofacial ou ortodontista com experiência após a erupção da dentição decídua, intervenção ortodôntica precoce (técnicas como a expansão palatina rápida), rastreio de perturbação respiratória do sono e referenciação para avaliação de apneia obstrutiva (recomendações 14.1–14.5) [1, 3]. As crianças com hipospádias ou criptorquidia devem ser referenciadas à urologia, e o micropénis ou as anomalias genitais internas femininas a centros multidisciplinares de diferenciação sexual; as raparigas com amenorreia primária devem ser estudadas para síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (15.3, A+++) [1, 4]. A avaliação do desenvolvimento deve ser precoce, com vigilância de dispraxia verbal ou oromotora e de perturbação do espetro do autismo, seguimento escolar e pesquisa de mioclonia-distonia em cada consulta na upd(7)mat (recomendações 12.1–12.4, A+++) [1]. O GeneReviews descreve a intervenção precoce, a fisioterapia, a terapia ocupacional e da fala e a comunicação aumentativa e alternativa quando necessária [4].

O PNDS francês concretiza várias destas medidas [11]. Ortopedia: a discrepância dos membros inferiores é em geral moderada, inferior a 3 cm. Acima de 2 cm pode justificar o alongamento do membro mais curto por equipa pediátrica com experiência, hoje sobretudo com cavilha centromedular telescópica, ou, mais raramente, a epifisiodese do membro mais longo. Até lá, compensa-se com palmilhas que cobrem o pé inteiro, de preferência no exterior do calçado, feitas por podologista. A escoliose deve ser rastreada clinicamente uma vez por ano pela procura de gibosidade na flexão anterior do tronco, com a bacia previamente equilibrada por uma tábua de compensação sob o membro mais curto. A displasia da anca, o encurtamento do 5.º raio e a rigidez das articulações interfalângicas exigem tratamento ortopédico precoce, que não difere do habitual. Maxilofacial: são frequentes a sobremordida, o aumento do overjet e as arcadas estreitas, sobretudo a mandibular, com apinhamento por vezes grave na dentição definitiva. A insuficiência velofaríngea, com ou sem fenda submucosa, é relativamente frequente na LoM de 11p15. A avaliação ortodôntica e maxilofacial deve fazer-se idealmente à entrada no ensino primário. Otorrinolaringologia: as otites médias agudas são frequentes nas crianças pequenas e podem prevenir-se com tubos transtimpânicos. Os registos noturnos encontraram perturbação respiratória do sono ligeira a moderada em cerca de 74% dos doentes, e a avaliação ORL e polissonográfica antes da GH foi descrita na secção 7.5. Urologia e ginecologia: as anomalias urogenitais devem ser referenciadas a um centro de referência antes dos 9 meses nos rapazes e logo após o diagnóstico nas raparigas. Neurodesenvolvimento: conforme a situação, recomenda-se avaliação da eficiência intelectual e neuropsicológica (atenção, motricidade fina, funções executivas) aos 3–4, 6–7, 11–12 e 15–16 anos e na idade adulta. A terapia da fala deve ser precoce, feita por profissional formado nas perturbações da oralidade, e estende-se às perturbações da linguagem. A fisioterapia e/ou psicomotricidade estão indicadas na hipotonia grave. A ergoterapia ou a psicomotricidade ajudam na dispraxia e na mioclonia-distonia da upd(7)mat [11].

7.9 Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se o jejum prolongado em lactentes e crianças pequenas, as provas de estimulação de GH com jejum, as cirurgias eletivas desnecessárias, o glucagon para corrigir hipoglicemia e a sobrealimentação, sobretudo não volitiva [1, 4].

7.10 Novidades dos últimos 12 meses e ensaios

Os limites destes dados devem ser explícitos. Não existe nenhum ensaio aleatorizado de GH específico da SRS; a evidência provém de ensaios em SGA em que a SRS foi incluída e de coortes retrospetivas de centros de referência, com viés de seleção e sem controlo concorrente [1, 3]. O REAL8 excluiu explicitamente a síndrome de Russell-Silver, pelo que os seus resultados não podem ser transpostos para estes doentes, e a superioridade sobre a GH diária de 0,035 mg/kg/dia não se manteve contra a dose de 0,067 mg/kg/dia [57, 64]. O resultado do anastrozol provém de um resumo de congresso citado no consenso e não de publicação integral, e o desfecho foi a idade óssea, não a estatura adulta [1]. As coortes de GnRHa e de ciproheptadina são retrospetivas e sem grupo de comparação, e os ganhos medianos não equivalem ao benefício esperado num doente individual [43, 58]. As recomendações do consenso resultam de votação Delphi; a classificação «A+++» exprime concordância (≥70% dos votos com «acordo total») e não a qualidade da evidência [1]. O GeneReviews não identificou terapias em investigação específicas da SRS, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de outubro de 2026 encontrou apenas registos observacionais ativos (coorte francesa RaDiCo-IDMet e estudo de fertilidade parental e reprodução assistida NCT06878716), o ensaio de anastrozol de 2012–2016 e um estudo chinês de diagnóstico genético e GH em crianças SGA (2021–2022) com estado desconhecido [4, 65].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Princípios

O aconselhamento genético deve ser feito por profissional com experiência em doenças de imprinting, e o risco depende do mecanismo molecular, pelo que a definição do subtipo (epimutação, UPD ou variante do número de cópias) é indispensável (recomendações 4.4 e 17.1, A+++) [1]. Na maioria das famílias, o probando é um caso isolado por alteração epigenética ou genética aparentemente de novo, com risco de recorrência muito baixo, mas alguns mecanismos acarretam risco de até 50% consoante a natureza da alteração e o sexo do progenitor transmissor [4]. Uma história familiar aparentemente negativa não exclui um progenitor portador quando a penetrância depende do sexo, como nas variantes de IGF2 e CDKN1C [4]. Recomenda-se considerar o armazenamento de DNA do probando sem diagnóstico molecular [4]. O PNDS francês define o conteúdo da comunicação do diagnóstico: as características principais da doença, sublinhando a grande variabilidade de expressão entre indivíduos; os mecanismos genéticos; as possibilidades de tratamento; a existência de associações de doentes; e a proposta de apoio psicológico aos pais [11]. Classifica o aconselhamento como tranquilizador na maioria dos casos (LoM de 11p15 sem deleção, upd(7)mat e SRS clínica sem causa identificada). Admite risco de recorrência até 50% nas raras famílias com variante do número de cópias de 11p15 ou variante de IGF2, CDKN1C, HMGA2 ou PLAG1, conforme o tipo de variante e o sexo do progenitor transmissor, e exige uma investigação genética aprofundada por médico com experiência em doenças de imprinting [11].

O consenso de 2026 sublinha que a pesquisa de variantes de IGF2, CDKN1C, PLAG1 e HMGA2 é particularmente importante quando há história familiar de restrição do crescimento, porque o estudo dos progenitores permite estimar riscos que podem chegar a 50% [1]. Numa série britânica de 33 adultos com SRS confirmada, 9 de 25 eram pais e nenhum dos 17 filhos tinha SRS [30].

8.2 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal fiável da perda de metilação paterna de ICR1 não é possível, porque as regiões diferencialmente metiladas ainda não estão firmemente estabelecidas na idade gestacional da biópsia de vilosidades coriónicas (10–12 semanas), não há estudos validados em amniócitos e a maioria das epimutações é em mosaico [4]. O consenso de 2026 acrescenta que a metilação pré-natal de 11p15 deve ser interpretada com cautela pelo tipo de amostra, cultura, idade fetal e mosaicismo, que um diagnóstico pré-natal não prediz a evolução clínica e que, na prática, quando a SRS é suspeitada em ecografia, o teste pré-natal raramente é realizado [1]. A upd(7)mat pode ser diagnosticada no período pré-natal: a isodisomia por microarray de SNP fetal e a heterodisomia por comparação com o microarray dos progenitores [4]. Quando uma alteração cromossómica causal (translocação desequilibrada de 11p15.5, deleção paterna ou duplicação materna que inclua CDKN1C, duplicação materna ou deleção paterna de 7q32.2 com MEST) ou uma variante intragénica de CDKN1C, IGF2, HMGA2 ou PLAG1 foi identificada na família, é possível o diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [4]. A descoberta de trissomia 7 em mosaico na amniocentese levanta a possibilidade de origem meiótica com resgate da trissomia e UPD com fenótipo de SRS, enquanto a trissomia 7 detetada nas vilosidades é geralmente confinada à placenta [66]. A restrição do crescimento fetal raramente é detetável antes das 28 semanas [22]. Na síndrome de Temple, a metilação em DNA fetal não é recomendada; perante translocação robertsoniana ou deleção de 14q32 na família, o teste genómico pré-natal e pré-implantação é possível [9]. O PNDS francês concorda que a análise da metilação dos cromossomas 7, 11 e 14 em líquido amniótico não está validada. Nota que a restrição de crescimento intrauterino precoce e grave leva por vezes a diagnóstico pré-natal para procurar doenças graves, que pode identificar variantes pontuais, dissomias uniparentais maternas ou microrrearranjos cromossómicos [11]. As decisões sobre teste pré-natal e pré-implantação são pessoais, e a variabilidade da resposta à GH e do desenvolvimento impede prever a evolução a partir de um resultado positivo [4].

8.3 Reprodução assistida

A SRS foi associada às técnicas de reprodução assistida, sem mecanismo esclarecido [13]. O Oxford Desk Reference refere para a BWS um aumento de 4,2 vezes do risco após fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozoides [20]. Em 2025 foi registado em Paris um estudo de coorte retrospetivo sobre fertilidade parental e reprodução assistida nos pais de crianças com SRS (NCT06878716), ainda sem recrutamento à data do último registo; o registo descreve a SRS como afetando cerca de 1 em 16 000 [67]. O PNDS francês refere que as doenças de imprinting são mais frequentes nas gestações múltiplas monozigóticas e após procriação medicamente assistida. Não se sabe se o fator responsável é a causa da infertilidade, as próprias técnicas (que podem interferir com o estabelecimento das marcas epigenéticas) ou ambos [11]. As fontes consultadas não fornecem um risco absoluto de SRS após reprodução assistida.

8.4 O adulto com SRS e a reprodução

O segundo consenso recomenda que o endocrinologista de adultos coordene a vigilância da função gonadal e reprodutiva e o aconselhamento sobre fertilidade, e inclui entre as prioridades de investigação a função gonadal, a fertilidade, a menopausa e o curso e resultado da gravidez [1]. Na síndrome de Temple, recomenda-se vigilância de diabetes gestacional em mulheres afetadas grávidas [9]. O PNDS francês lembra que a gravidez na SRS está pouco documentada. Para além do aconselhamento genético, a baixa estatura materna expõe a prematuridade e a complicações obstétricas, porque o feto tem habitualmente tamanho e peso normais; por isso, o seguimento deve fazer-se em maternidade com cuidados intensivos neonatais, no mínimo de nível IIb [11]. Quanto à fertilidade, as mulheres com agenesia uterina devem ser identificadas o mais cedo possível e acompanhadas num centro de referência multidisciplinar. Nos homens, os genitais externos podem permanecer anormais, com testículos pequenos e/ou micropénis, e foi descrita insuficiência gonádica; recomenda-se explorar precocemente o eixo gonadotrófico, à procura de insuficiência testicular exócrina [11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A frequência da SRS permanece desconhecida. As estimativas globais históricas de incidência variam entre 1:30 000 e 1:100 000, a mesma faixa citada pelo livro brasileiro [3, 7]. O primeiro consenso citava um estudo estónio de 2015 com incidência de 1:70 000 limitada a casos com confirmação molecular, e o estudo retrospetivo e prospetivo da Estónia publicado em 2019 identificou 87 doentes com doenças de imprinting entre 1998 e 2016, dos quais 15 (17%) com SRS, estimando a prevalência mínima ao nascimento de SRS em 1:15 886 [3, 4, 8]. A Orphanet regista uma prevalência pontual validada de 1/100 000 no Reino Unido, uma prevalência ao nascimento de 0,7 por 100 000 (7 por milhão, classe 1–9/1 000 000) na vigilância europeia EUROCAT de 2005–2012 e uma estimativa de peritos de incidência anual na Europa de 15,5 por 100 000; a disparidade entre estas fontes reflete métodos de verificação diferentes, e os registos de anomalias congénitas não estão desenhados para captar doenças de imprinting sem malformação major [68]. O consenso de 2017 conclui que a SRS é provavelmente mais comum do que algumas estimativas sugerem [3]. O PNDS francês de 2021 retoma a faixa internacional de 1:30 000 a 1:100 000 crianças e declara desconhecida a prevalência em França, onde o diagnóstico é feito sobretudo em idade pediátrica [11].

9.2 Coortes e distribuição dos mecanismos por população

As séries hospitalares medem a distribuição dos mecanismos entre doentes referenciados e não prevalências populacionais [1]. As fontes consultadas incluem séries japonesas (138 doentes, e um estudo de 2022 baseado no NH-CSS), de Taiwan e de Hong Kong citadas nos suplementos do consenso, que não foram lidas na íntegra [1]. Não se identificou efeito fundador para a SRS, o que é coerente com a origem predominantemente pós-zigótica da LoM e com a UPD por resgate de trissomia; os efeitos fundadores relevantes surgem nos diferenciais, como a síndrome de Bloom nos judeus asquenazes, a síndrome de Nijmegen nas populações eslavas e o nanismo Mulibrey na Finlândia [3]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal; para o Brasil existem a série de São Paulo acima referida, uma série de três rapazes de Bauru com caracterização do neurodesenvolvimento e da comunicação e o capítulo do livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar [7, 31, 69]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.3 Populações especiais

Nos contextos de baixos recursos, o consenso de 2026 assinala a falta de testes, de clínicos e de cuidados de suporte, a indisponibilidade ou não comparticipação da GH, a maior prevalência de desnutrição e de infeções e outros fatores socioeconómicos, e propõe as estratégias já descritas na secção 7.1, incluindo o aleitamento materno exclusivo recomendado pela Organização Mundial da Saúde para crianças SGA [1]. A criança prematura exige correção da idade gestacional nas medidas, e os prematuros e recém-nascidos não podem receber ciproheptadina segundo o rótulo norte-americano [32, 44]. Na transição para a idade adulta, o consenso recomenda apoio psicossocial sistemático, integração de psicologia nas equipas e gestor de caso nos serviços de adultos (recomendações 16.4–16.6) [1].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a SRS integra o grupo temático 5 (crescimento e síndromes genéticas de obesidade) da rede europeia de referência Endo-ERN, que lista os consensos e as recomendações laboratoriais da EMQN para a SRS [12]. O segundo consenso inclui representantes de associações de doentes como a MAGIC Foundation (Estados Unidos) e a Child Growth Foundation (Reino Unido) [1]. O GeneReviews lista a Associazione Italiana Sindrome di Russell-Silver, a associação belga ALICE, a Association Française des Familles touchées par le syndrome de Silver Russell, a MAGIC Foundation, a Silver Russell Syndrome Global Alliance, a Bundesverband Kleinwüchsige Menschen (Alemanha), a Child Growth Foundation, a Human Growth Foundation, a Little People of America, a NORD e o GARD [4]. O livro brasileiro não refere associações brasileiras específicas [7]. Em França, o PNDS identifica a rede de cuidados (anexo 2) [11]. O centro de diagnóstico molecular é o serviço de endocrinologia molecular e doenças de imprinting do Hospital Armand Trousseau (AP-HP, Paris). O centro de referência nacional é o CRMERCD (Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du Développement, http://crmerc.aphp.fr/), e os centros de competência pertencem à filière de doenças raras endócrinas FIRENDO (http://www.firendo.fr). As associações de doentes são a AFIF-SSR-PAG, que reúne famílias com SRS e pessoas nascidas pequenas para a idade gestacional (http://silver-russell.fr/), e a Grandir, de pais de crianças com problemas de crescimento (http://www.grandir.asso.fr/) [11].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Rapaz brasileiro com perda de metilação de ICR1 (Bauru, São Paulo)

Ribeiro e colaboradores, da Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo, descreveram três rapazes com diagnóstico clínico e genético de SRS avaliados em fonoaudiologia [69]. O primeiro (P1) era o segundo filho de um casal não consanguíneo, avaliado aos 16 meses. A ecografia pré-natal tinha mostrado dificuldade de crescimento fetal, e nasceu por cesariana às 37 semanas com 45 cm, 2270 g, perímetro cefálico de 32 cm e índice de Apgar 10/10. Não teve crescimento nem ganho ponderal normais e manteve medidas abaixo do desvio-padrão para a idade. Fez terapia da fala nos primeiros 6 meses por dificuldade de sucção e era seguido por nutricionista; à avaliação tinha falta de apetite, agitação às refeições e alimentação lenta. Controlou a cabeça por volta dos 3 meses, sentou-se sem apoio aos 8, gatinhou aos 10, pôs-se de pé aos 12 e deu os primeiros passos aos 16 meses; disse a primeira palavra («mamã») aos 12 meses, mas aos 16 meses mantinha essa única palavra e comunicava por gestos. Durante a avaliação fonoaudiológica foi referenciado à genética; a história clínica reunia as características principais para o diagnóstico clínico, e o teste genético mostrou SRS por perda de metilação da região de controlo de imprinting ICR1 de 11p15 [69]. O segundo rapaz (P2), com 18 meses, nascera às 38 semanas com 1860 g, 45 cm e perímetro cefálico de 35 cm, tinha refluxo gastroesofágico e também LoM de 11p15; o terceiro (P3), com 44 meses, tinha escoliose lombar e diagnóstico clínico sem teste molecular realizado [69]. O artigo não contém figuras clínicas.

Este caso ilustra a sequência mais frequente: restrição de crescimento fetal, perímetro cefálico relativamente preservado em relação ao peso, dificuldades alimentares desde a sucção, atraso motor e da linguagem expressiva, e diagnóstico desencadeado por um profissional fora da genética. No quadro do consenso de 2026, a LoM de ICR1 confirma a SRS, e a definição do subtipo (epimutação, variante do número de cópias ou UPD) é necessária para o aconselhamento; o terceiro irmão do relato, sem teste, seria hoje classificado no máximo como «SRS suspeita» até realizar a metilação de 11p15, 7 e 14q32 [1].

10.2 Variante paterna de IGF2 e resposta prolongada à GH (Roma, Itália)

Ventresca e colaboradores descreveram um rapaz italiano referenciado aos 2 anos por suspeita de SRS, filho de pais não consanguíneos com 179 e 167 cm [70]. Nasceu por cesariana às 37 semanas por restrição grave do crescimento, com peso de −2,9 DP e comprimento de −4 DP, e tinha défice de crescimento pré e pós-natal, fronte muito proeminente, dificuldades alimentares e IMC baixo (NH-CSS de 4). O microarray de SNP e a MS-MLPA excluíram alterações dos cromossomas 7 e 11, e a sequenciação de um painel identificou em heterozigotia a variante de splicing de IGF2 c.[-6-2A>G] (descrita sobre «NM_000612», sem versão), que os autores classificaram como «possivelmente patogénica» segundo a ACMG; a variante foi herdada do pai assintomático, que por sua vez a herdara da mãe, o que é coerente com o imprinting materno de IGF2 [70]. A descrição é válida no transcrito MANE NM_000612.6:c.-6-2A>G (NC_000011.10:g.2135531T>C) segundo o VariantValidator [26]. A GH foi iniciada aos 3 anos (estatura −3 DP) com 0,33 mg/kg/semana; a velocidade de crescimento subiu de 5 para 8 cm/ano no primeiro ano, a estatura passou de −3,50 DP para −1,29 DP aos 8 anos, sem efeitos adversos, e o desenvolvimento psicomotor foi normal [70]. O IGF1 manteve-se normal durante 1,5 anos e depois acima de +2 DP (último valor +3,17 DP), com doses reduzidas progressivamente para 0,23 mg/kg/semana; a idade óssea foi de 7,8 anos aos 7,7 anos de idade e de 9,6 anos aos 8,8 anos [70]. A curva de crescimento sobre as tabelas italianas, com a estatura-alvo e o início da GH, está na figura 2 do artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11002242/figure/f2/), e o estudo de segregação em três gerações na figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11002242/figure/f1/) [70].

O caso ilustra três pontos do consenso de 2026: as variantes de IGF2 são procuradas em segunda linha após metilação normal e são particularmente relevantes com história familiar; a sua transmissão paterna implica risco de 50% para os filhos do pai portador e nenhum risco de doença nos filhos de uma mulher portadora; e a manutenção de IGF1 acima de +2 DP para obter crescimento ótimo é admitida em decisão partilhada [1]. A classificação «possivelmente patogénica» atribuída pelos autores, com segregação numa só família, não equivale a classificação patogénica; o consenso de 2026 não inclui IGF2 na definição molecular de SRS, mas manda seguir o mesmo percurso de gestão [1, 70]. A dose de GH usada pelos autores (0,33 mg/kg/semana) é a sua escolha clínica, não uma recomendação de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 História natural e evolução tratada

Sem tratamento, a estatura adulta situa-se em média cerca de 3 DP abaixo da média [1, 4]. Com GH em regime histórico, a estatura adulta média foi de −2,17 DP na coorte neerlandesa, e numa série britânica de 33 doentes com confirmação molecular e mediana de idade de 29,6 anos, 60,6% tinham estatura ≤−2 DP apesar de 70% terem recebido GH [30, 46]. Com GH iniciada precocemente e GnRHa no início da puberdade, a estatura adulta mediana alcançou −1,8 DP numa coorte francesa [58]. Estes números provêm de épocas e protocolos diferentes e não são diretamente comparáveis. O crescimento, o peso e a aparência melhoram ao longo da infância e adolescência, e a maioria das crianças em idade escolar come normalmente [13]. Na idade adulta, a macrocefalia relativa, as dificuldades alimentares e a face típica deixam de ser discriminativas, e o diagnóstico exige confirmação molecular [30]. A qualidade de vida não se correlacionou com a estatura nessa série, e muitos adultos completaram formação universitária e tiveram filhos [30]. O livro brasileiro refere bom prognóstico com diagnóstico precoce e tratamento adequado e maior risco de doença coronária, hipertensão, dislipidemia, diabetes e obesidade [7].

11.2 Risco metabólico e composição corporal no adulto

O baixo peso ao nascimento associa-se a doença coronária e síndrome metabólica, com risco particular quando há recuperação ponderal rápida nos primeiros meses, e as alterações metabólicas na SRS são evidentes já em crianças pré-púberes, aumentando na puberdade e na idade adulta [1]. Na série britânica de adultos, entre os maiores de 18 anos, 25% tinham intolerância à glicose, 33% hipertensão e 52% hipercolesterolemia [30]. Num estudo de 25 adultos com SRS confirmada (mediana de 32,9 anos), comparados com uma coorte populacional de Southampton, a percentagem de gordura foi de 44,1% contra 30,3%, o índice de massa magra e a densidade mineral óssea foram inferiores, o colesterol total foi ≥5 mmol/l em 52,0%, os triglicerídeos ≥1,7 mmol/l em 20,8%, a glicemia em jejum ≥6,1 mmol/l em 25,0% e havia hipertensão em 33,3% [29]. Durante a GH, as crianças com SRS mantiveram pressão arterial, lípidos e sensibilidade à insulina normais, e dois anos após a paragem os parâmetros cardiometabólicos permaneciam normais, embora a massa gorda aumentasse [1]. Os adultos referem também problemas respiratórios, gastrointestinais e episódios inexplicados de queda ou tonturas, e os adolescentes descrevem dor, incapacidade, fadiga, sentimento de diferença, pensamento obsessivo e preocupação com o estigma [1]. Foram relatados hipertensão, miocardiopatia dilatada, diabetes tipo 2, hipercolesterolemia e esteatose hepática em adultos com LoM de 11p15 [3]. O PNDS francês sublinha que estes relatos são poucos e talvez não representativos. Propõe, enquanto não houver evidência de nível mais alto, uma vigilância clínica (peso, IMC, pressão arterial e auscultação) e laboratorial (glicemia, insulinemia, perfil lipídico, provas hepáticas e estratificação do risco vascular) [11]. Descreve ainda queixas de adultos sem relação fisiopatológica estabelecida: perturbações vasomotoras (rubores, hipotensão ortostática, mal-estar) e dores difusas crónicas por vezes incapacitantes. Os estudos de funções cognitivas e qualidade de vida em adultos mostraram desempenho normal, mas baixa autoestima, ansiedade ou depressão em parte dos inquiridos, o que pode justificar apoio psicológico [11]. A transição é um período sensível, porque coincide muitas vezes com a paragem da GH e com a atenuação das dificuldades nutricionais [11].

11.3 Plano de seguimento

Fontes: tabela 2 do consenso de 2026 e anexo 6 e texto do PNDS francês de 2021 (que não tem coluna para o adulto); R, avaliação recomendada; C, considerar consoante a clínica [1, 11]. Para além desta lista, o consenso recomenda medir o IGF1 antes da GH, aos 6 meses e pelo menos anualmente; vigiar a idade óssea a partir dos 5 anos; rastrear anualmente a resistência à insulina; considerar a composição corporal de 3 em 3 anos e na transição; e, no adulto, vigiar anualmente pressão arterial, lípidos, resistência à insulina e diabetes e periodicamente a densidade mineral óssea e a composição corporal, com o endocrinologista de adultos a coordenar a vigilância cardiometabólica, digestiva, gonadal e reprodutiva [1]. O GeneReviews acrescenta a medição dos parâmetros de crescimento em cada consulta, a medição das pernas em ambos os lados com registo do membro mais longo na curva, o uso de uma compensação sob o pé do membro mais curto para medir a estatura, a pesquisa de criptorquidia em cada consulta na primeira infância e a avaliação da necessidade de apoio social [4]. O consenso pede ainda que não se perca o contacto com os adultos, para que possam participar em investigação futura [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Silver-Russell é uma doença de imprinting do crescimento descrita por Silver em 1953 e por Russell em 1954, cuja base molecular foi estabelecida com a upd(7)mat em 1995 e com a perda de metilação de H19/IGF2:IG-DMR em 2005 [13, 16, 17]. A perda de metilação paterna desta região, frequentemente em mosaico, silencia IGF2 e restringe o crescimento fetal e pós-natal com preservação relativa do crescimento cefálico; a upd(7)mat atua por genes ainda não definidos, com GRB10 e MEST como candidatos principais [1]. A transição do primeiro consenso (2017) para o segundo (setembro de 2026) mudou a definição: o diagnóstico de SRS é agora molecular, restrito à LoM de 11p15 e à upd(7)mat, e o quadro clínico típico com estudo negativo passa a «SRS suspeita», com revisão regular, enquanto as alterações de IGF2, CDKN1C, HMGA2, PLAG1, upd(20)mat e a síndrome de Temple são condições distintas geridas pelo mesmo percurso [1]. A primeira linha laboratorial inclui a metilação de 11p15, do cromossoma 7 e de 14q32, e os relatórios devem definir o subtipo, mencionar o limite imposto pelo mosaicismo e normalizar as variantes de sequência no transcrito MANE, porque as variantes de CDKN1C e IGF2 mais citadas usam numerações históricas diferentes [1, 26].

A gestão centra-se nos primeiros anos na nutrição sem sobrealimentação, na prevenção da hipoglicemia cetótica com monitorização de cetonúria, planos de emergência e ausência de glucagon, e na preparação cuidadosa de qualquer cirurgia [1]. A GH diária, prescrita ao abrigo da indicação SGA, deve começar entre os 2 e os 4 anos com cerca de 33 µg/kg/dia (aumento admitido até 67 µg/kg/dia) e tem como objetivos a composição corporal, o apetite, o desenvolvimento psicomotor, a prevenção da hipoglicemia e a estatura; a GH semanal recentemente aprovada nos Estados Unidos para SGA não foi estudada na SRS [1, 55, 57]. A puberdade e a adrenarca precoces e rápidas exigem vigilância a partir dos 5 anos, GnRHa durante pelo menos 2 anos se a puberdade central começar (até aos 12 anos nas raparigas e 13 nos rapazes) e, em casos selecionados, inibidores da aromatase fora de indicação [1]. A evidência que sustenta estas recomendações provém sobretudo de coortes retrospetivas e de ensaios em crianças SGA, sem ensaios aleatorizados específicos da SRS [1]. A vida adulta traz composição corporal desfavorável e risco cardiometabólico, que justificam vigilância anual e transição estruturada para a endocrinologia de adultos, no quadro de redes como a Endo-ERN [1, 12, 29]. O aconselhamento genético depende do mecanismo: baixo risco nas epimutações e na upd(7)mat sem rearranjo, até 50% nas variantes do número de cópias de 11p15 e nas variantes génicas com transmissão dependente do sexo do progenitor [1, 4]. O PNDS francês de 2021, anterior ao segundo consenso, mantém a «SRS clínica», a primeira linha limitada a 11p15 e ao cromossoma 7 e a reserva quanto aos inibidores da aromatase. Acrescenta um protocolo de urgência e um cartão de urgência próprios, um calendário de avaliação neuropsicológica, a avaliação ORL e polissonográfica antes da GH e a organização francesa dos cuidados em torno do CRMERCD e da FIRENDO [11].

13. Referências Bibliográficas

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