Síndrome de Shwachman-Diamond

Ribossomopatia multissistémica de herança predominantemente autossómica recessiva, com insuficiência pancreática exócrina, citopenias de predomínio neutropénico, displasia esquelética metafisária e predisposição vitalícia a síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda; SBDS responde pela grande maioria dos casos e DNAJC21, EFL1 e SRP54 por formas raras.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e consolidação clínica

Em 1964, Shwachman, Diamond, Oski e Khaw publicaram no Journal of Pediatrics a descrição de referência de um quadro que designaram «síndrome de insuficiência pancreática e disfunção da medula óssea» (The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction) [13]. Nos anos seguintes, Pringle e colaboradores (1968) chamaram a atenção para a associação entre insuficiência pancreática, discrasia sanguínea e displasia metafisária, e a série de Aggett e colaboradores (1980) consolidou a tríade pancreática, hematológica e esquelética que passou a definir a entidade [2]. O epónimo de Bodian sobrevive no sinónimo síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond, e a literatura radiológica conservou designações descritivas como condrodisplasia metafisária tipo Shwachman ou lipomatose congénita do pâncreas [1, 2]. A SDS é hoje reconhecida como a segunda causa mais frequente de insuficiência pancreática exócrina hereditária, depois da fibrose quística [2].

1.2. Da ligação genética às ribossomopatias

O mapeamento por ligação, publicado por Goobie e colaboradores em 2001, situou o locus na região centromérica do cromossoma 7 [1]. Em 2003, Boocock e colaboradores identificaram mutações num gene até então sem função conhecida, situado num intervalo de 1,9 cM em 7q11, a que chamaram SBDS: o transcrito tem 1,6 kb, codifica uma proteína prevista de 250 aminoácidos e coexiste com um pseudogene (SBDSP1) com 97 % de identidade nucleotídica, contido numa duplicação genómica local de 305 kb [14]. Nesse estudo, 89 % dos indivíduos não aparentados (141/158) eram portadores de alterações recorrentes resultantes de conversão génica a partir do pseudogene, e 60 % (95/158) tinham os dois alelos convertidos [14]. A demonstração subsequente de que a proteína SBDS, em cooperação com a GTPase EFL1, retira o fator antiassociação eIF6 da subunidade ribossómica 60S, permitindo a formação do ribossoma 80S ativo, colocou a SDS no grupo das ribossomopatias, ao lado da anemia de Diamond-Blackfan e da síndrome de Treacher Collins [1, 15].

1.3. Novos genes e reclassificação

Entre 2016 e 2018 foram descritos três genes responsáveis por quadros com sobreposição clínica. Tummala e colaboradores (2016) associaram variantes bialélicas de DNAJC21 a uma síndrome de falência medular com predisposição a cancro e perturbação da maturação da subunidade 60S; Dhanraj e colaboradores (2017) documentaram que essas variantes causam um quadro de SDS [16, 17]. Stepensky e colaboradores (2017) descreveram variantes bialélicas de EFL1, o parceiro funcional de SBDS, em crianças com pancitopenia, insuficiência pancreática exócrina e anomalias esqueléticas [18]. Carapito e colaboradores (2017) e Bellanné-Chantelot e colaboradores (2018) identificaram variantes heterozigóticas de SRP54, maioritariamente de novo, numa neutropenia congénita grave com traços da SDS [4, 19]. O GeneReviews, na versão de 2024, define o diagnóstico molecular da SDS pela presença de variantes bialélicas em SBDS, DNAJC21 ou EFL1, ou de uma variante heterozigótica em SRP54 [1]. Outras classificações designam as formas não SBDS como «SDS-like»: a atualização de 2024 do American Association for Cancer Research (AACR) agrupa SBDS e EFL1 como SDS e DNAJC21 e SRP54 como SDS-like [20]. Uma tabela de um tratado de doenças metabólicas inclui EIF6 entre os genes da SDS [15]; essa inclusão não corresponde à genética germinativa da doença, porque as alterações de EIF6 descritas na SDS são somáticas, adquiridas pela hematopoiese e com significado compensatório, e o mesmo livro, noutra secção, enumera corretamente SBDS, DNAJC21, EFL1 e SRP54 [21, 22].

1.4. Definição das entidades do âmbito

Este artigo trata a SDS clássica relacionada com SBDS (SDS1) e as formas relacionadas com EFL1 (SDS2), DNAJC21 e SRP54, com subsecções próprias onde o fenótipo diverge. Inclui também a displasia espondilometafisária neonatal grave relacionada com SBDS, que o Orphanet individualiza como entidade (ORPHA:622934) e que corresponde ao extremo grave do espetro esquelético [7]. As restantes ribossomopatias, nomeadamente a anemia de Diamond-Blackfan e a síndrome de Treacher Collins, a anemia de Fanconi e a fibrose quística surgem aqui apenas como diagnóstico diferencial. O consenso internacional de 2011 (Dror e colaboradores), elaborado por peritos do Canadá, da Europa e dos Estados Unidos, foi o primeiro documento de diagnóstico e tratamento dedicado à SDS, e foi complementado por um consenso do European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sobre transplante (2022), pelas recomendações de vigilância hematológica do AACR (2024) e, em França, pelo Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (Protocole National de Diagnostic et de Soins, PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) dedicado à SDS (março de 2023) e pelo PNDS das neutropenias crónicas (maio de 2024) [9–11, 20, 23]. Os dois PNDS foram elaborados pelo centro de referência francês das neutropenias crónicas segundo o método da HAS de 2010, o primeiro com literatura até ao fim de 2022 e os dados do registo nacional; os autores sublinham que não existe nenhum ensaio terapêutico na SDS e que a maioria das recomendações tem grau C (baixo nível de prova), raramente B (presunção científica, sobretudo por estudos de coorte) [9, 23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética

A SDS é geneticamente heterogénea, mas fortemente concentrada num único gene. O GeneReviews atribui a SBDS cerca de 92 % dos casos, a DNAJC21, EFL1 e SRP54 menos de 1 % cada, e deixa sem causa identificada menos de 10 % dos doentes com diagnóstico clínico [1]. A proporção sem causa molecular depende do modo de definição da coorte: no estudo do National Cancer Institute (NCI) sobre síndromes de falência medular hereditária, apenas 32 de 47 doentes (68,1 %) com neutropenia e insuficiência pancreática tinham variantes de SBDS, e 15 doentes com SDS e 7 com quadro SDS-like permaneceram sem causa apesar de avaliação extensa [24]; no registo do Boston Children's Hospital (n=419, incluindo fenótipos clínicos), SBDS explicava 62 % dos casos, genes raros 4 % e 34 % ficavam sem causa, segundo a revisão de Yang e colaboradores [25]. Em coortes selecionadas por confirmação molecular, a proporção de SBDS aproxima-se dos 99 % [26].

Fontes: [1, 4, 5, 16, 18]. AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante.

A relação entre SBDS e a SDS tem validade classificada como definitiva pelo ClinGen (Clinical Genome Resource) desde 30 de julho de 2020, em herança autossómica recessiva; o ClinGen não emitiu asserção de acionabilidade para SBDS nem para DNAJC21 [5].

2.2. A proteína SBDS e a montagem do ribossoma 80S

A subunidade ribossómica 60S é montada no núcleo com o fator eIF6 (eukaryotic initiation factor 6) ligado à sua interface, onde impede a associação prematura com a subunidade 40S. No citoplasma, a proteína SBDS e a GTPase EFL1 (elongation factor-like 1) cooperam para deslocar eIF6, passo que licencia a junção das duas subunidades no ribossoma 80S ativo e recicla eIF6 para o núcleo [5, 18]. A SDS é, por isso, uma doença da etapa final da montagem do ribossoma, distinta das ribossomopatias que afetam a transcrição do precursor do rRNA (pré-rRNA; Treacher Collins), o processamento do pré-rRNA (disqueratose congénita, hipoplasia cartilagem-cabelo) ou a maturação das subunidades (Diamond-Blackfan) [15]. Finch e colaboradores (2011) mostraram que, na SDS, a hidrólise de GTP pela EFL1 se dissocia da libertação de eIF6, e os mutantes de EFL1 descritos por Stepensky e colaboradores mantêm a atividade GTPase mas não promovem a libertação do homólogo de eIF6 em levedura [1, 18]. SBDS associa-se também a múltiplas proteínas ribossómicas e foram-lhe atribuídos papéis na função mitocondrial (a sua diminuição reduz o potencial de membrana mitocondrial e aumenta as espécies reativas de oxigénio), na resposta ao dano no DNA, na estabilidade do fuso mitótico e no microambiente estromal [1, 5, 24]. Não existe ensaio enzimático clínico para a função de SBDS [5].

A perda completa de SBDS parece incompatível com a vida. O ratinho Sbds−/− morre na fase embrionária precoce, as larvas de peixe-zebra sem Sbds têm sobrevivência limitada e nunca foi descrito um doente homozigótico para o alelo nulo c.183_184delinsCT, apesar da sua frequência [1, 27]. Em contrapartida, existem homozigóticos para c.258+2T>C, uma variante de splicing hipomórfica que permite a produção de uma pequena quantidade de transcrito normal [24, 28]. No Registo Norte-Americano, 158 de 159 doentes com SBDS bialélico (99,4 %) tinham pelo menos uma cópia de c.258+2T>C; o único sem ela tinha um fenótipo de extrema gravidade, e os modelos murinos sem o alelo hipomórfico têm fenótipos fulminantes [28].

2.3. Ligação entre o defeito ribossómico e os tecidos

A síntese proteica insuficiente afeta preferencialmente tecidos com elevada exigência de tradução. No pâncreas, a doença manifesta-se por depleção das células acinares, com substituição gorda extensa e preservação dos ductos e dos ilhéus; a secreção ductular de água e eletrólitos é normal, enquanto a secreção de enzimas proteolíticas está muito reduzida [1, 10]. A disfunção acinar é generalizada e atinge também a parótida [1]. Num modelo murino com inativação condicional de Sbds no pâncreas, a atrofia acinar resultou de uma diminuição dependente de TP53 da síntese de enzimas digestivas e de senescência celular precoce; como a síntese proteica pancreática é máxima no período neonatal, este dado é coerente com o pico dos sintomas digestivos nessa fase [9]. Na medula, a acumulação de eIF6 na subunidade 60S ativa a via de TP53, e a redução da dose de eIF6 atenua essa ativação em modelos de peixe-zebra; neste modelo pré-clínico, a redução de Eif6 resgata parcialmente a sobrevivência mas não corrige a neutropenia [27]. Os neutrófilos têm, além do défice quantitativo, quimiotaxia e mobilidade alteradas, o que contribui para as infeções [1, 2]. Na cartilagem de crescimento, o defeito traduz-se numa condrodisplasia metafisária, e no fígado em lesão hepatocelular precoce e esteatose [1, 29].

2.4. Hematopoiese clonal: via compensatória e via pré-maligna

A pressão seletiva imposta pelo defeito ribossómico favorece clones hematopoiéticos que o atenuam. Kennedy e colaboradores (2021) estudaram 110 doentes com diagnóstico clínico de SDS e usaram sequenciação profunda com identificadores moleculares únicos em dupla cadeia, com sensibilidade de 0,1 a 1 % de fração alélica [22]. Encontraram 327 mutações somáticas em 74 de 98 doentes (76 %) com SBDS germinativo, e nenhuma nos doentes SDS-like sem variantes em SBDS, EFL1, DNAJC21 ou SRP54; os genes mais atingidos foram EIF6 (61 %), TP53 (45 %), PRPF8 (12 %) e CSNK1A1 (6 %), e a idade associou-se de forma independente à presença de mutação (razão de probabilidades de 1,1 por ano) [22]. A hematopoiese clonal detetável subiu de 59 % até aos 10 anos para 89 % entre os 11 e os 20 anos e 100 % a partir dos 21 anos [22].

As duas vias têm significado oposto. As mutações de EIF6 (recorrentes p.Asn106Ser em 20 % e p.Arg96Trp em 13 % dos doentes) rompem a ligação de eIF6 à 60S ou desestabilizam a proteína, aliviando o defeito ribossómico; a deleção intersticial del(20q), que inclui EIF6, atua pelo mesmo mecanismo, e nenhuma destas alterações se associou a neoplasia mieloide [22]. As mutações de TP53 foram mais frequentes nos doentes com neoplasia mieloide (73,3 % contra 39,8 %), mas a presença, o número, a persistência e a fração alélica de clones TP53 monoalélicos não previram leucemia iminente; a progressão associou-se à inativação bialélica de TP53, por segunda mutação, deleção de 17p ou perda de heterozigotia neutra para o número de cópias [22]. A análise de célula única de 33 426 células de 6 doentes mostrou que as mutações de EIF6 e TP53 ocorrem quase sempre em clones independentes [22]. A atualização do AACR estima a hematopoiese clonal em 70 % dos doentes aos 20 anos e considera a via TP53, sobretudo bialélica, a da progressão [20]. Reilly e Shimamura (2023) sublinham que a maioria das neoplasias mieloides da SDS tem perda bialélica de TP53 [30].

Outros estudos, sintetizados pelo PNDS francês, completam este quadro. Num estudo transversal de St. Louis com 27 doentes com SDS sem SMD nem LMA, 13 (48 %) tinham hematopoiese clonal com uma ou mais variantes de TP53, quase sempre com frações alélicas muito baixas (0,1 a 7 %), e nenhum dos doentes com neutropenia por ELANE do mesmo estudo as tinha; numa série de Boston de 1514 doentes transplantados por SMD sem diagnóstico prévio de SDS, os 7 mais jovens (menos de 35 anos) entre os 289 com mutação de TP53 tinham variantes de SBDS e evolução pós-transplante desfavorável [9]. No estudo francês publicado em resumo (80 doentes), cerca de 50 % tinham variantes de TP53, com frações alélicas acima de 20 % tanto na citopenia grave maligna como na citopenia grave sem clone citogenético, e frações intermédias (0,1 a 20 %) em fase estável; o seguimento seriado mostrou clones TP53 que se extinguem e outros que surgem, e os clones da transformação diferiam dos da fase crónica [9]. Em 12 doentes, a deteção dos clones e a fração alélica foram semelhantes no sangue e na medula, o que fundamenta a vigilância molecular em sangue periférico, menos invasiva [9]. O PNDS interpreta o isocromossoma i(7)(q10) também como compensação somática: a perda de 7p e a duplicação de 7q, onde se situa SBDS, duplicam o alelo de SBDS mais produtivo, com efeito protetor nas células que o transportam [9].

2.5. Espetro de variantes de SBDS e nomenclatura

O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) de SBDS é NM_016038.4; o GeneReviews usa a versão NM_016038.2, cujas coordenadas c. coincidem com as da versão .4 para as variantes aqui listadas [1, 31]. Mais de 90 % dos doentes têm pelo menos uma variante patogénica no exão 2 originada por conversão génica, isto é, pela substituição de um segmento de SBDS por sequência copiada de SBDSP1, que introduz variantes típicas do pseudogene [1]. As duas variantes recorrentes são pan-étnicas e resultam deste mecanismo, não de um efeito fundador clássico; c.183_184delinsCT surge frequentemente em cis com c.201A>G, no mesmo segmento convertido [31, 32].

Fontes: [1, 31, 33].

A frequência do genótipo composto c.258+2T>C/c.183_184delinsCT varia entre coortes: 65 % no registo europeu de neutropenias crónicas graves, 78,1 % na coorte do NCI, 61,4 % na coorte de crescimento do Registo Norte-Americano; no registo europeu, 96 % dos doentes com mutações tinham pelo menos uma cópia de c.258+2T>C [24, 26, 34]. Como c.183_184delinsCT e c.258+2T>C podem coexistir no mesmo alelo convertido, o alelo complexo c.[183_184delinsCT;258+2T>C] obriga ao estudo dos pais para estabelecer se as duas variantes estão em trans (doente afetado) ou em cis (portador) [1]. Variantes raras como c.297_300del parecem resultar também de conversão génica [1]. Segundo o PNDS francês, mais de 90 % dos doentes têm pelo menos uma das três formas recorrentes (c.183_184delinsCT, c.258+2T>C ou o alelo complexo) e cerca de dois terços têm duas; as duas variantes recorrentes representam cerca de 90 % dos alelos identificados, e o PNDS atribui-lhes frequências alélicas populacionais da ordem de 1/125 e 1/3125 [9]. Estes valores não são coerentes com a frequência de portadores de 1 em 205 estimada em Itália nem com o gnomAD v4.1, em que c.258+2T>C (NC_000007.14:g.66994210A>G) tem uma frequência alélica de cerca de 1 em 270 nos exomas, numa região em que o pseudogene dificulta o alinhamento das leituras curtas [9, 35].

As deleções e os rearranjos são minoritários mas clinicamente relevantes. O GeneReviews estima que menos de 2 % das variantes de SBDS sejam deleções de exões inteiros, conversões estendidas do exão 2 e dos intrões vizinhos ou rearranjos que envolvem o exão 2, e que cerca de 8 % das variantes patogénicas não sejam identificadas nem por sequenciação nem por pesquisa dirigida de deleções e duplicações [1]. Costa e colaboradores (2007), num doente português, descreveram uma deleção do exão 3 mediada por elementos AluSx [1]. No Registo Norte-Americano, um doente com uma única variante detetada por sequenciação tinha, por microarray, uma deleção heterozigótica de 4 kb que incluía todo o exão 5, de origem paterna e confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa [28]; na coorte do NCI, a sequenciação de leitura longa revelou uma deleção de 19 kb (parte do intrão 4, exão 5 e região 3' não traduzida) e uma deleção de 872 pb que inclui o exão 3 [24]. Steele e colaboradores (2014) descreveram uma variante fundadora de SBDS na população franco-canadiana, cuja identidade não é indicada nas fontes consultadas [1].

2.6. Variantes de SRP54, EFL1 e DNAJC21

A variante mais frequente de SRP54 é a deleção em fase p.Thr117del, presente em 14 dos 23 casos do registo francês de neutropenias congénitas; normalizada no transcrito MANE, corresponde a NM_003136.4:c.349_351del p.(Thr117del), NC_000014.9:g.35007376_35007378del, registada no ClinVar (VCV000430852, onde surge como c.343ACA[2]) como patogénica/provavelmente patogénica [4, 31, 33]. As restantes variantes de SRP54 descritas são missense de resíduos conservados do domínio GTPase, com redução da atividade GTPase; o mecanismo de doença admitido para os quatro genes é a perda de função [1, 19]. Para EFL1, os doentes de Stepensky e colaboradores eram homozigóticos para p.Arg1095Gln (4 doentes) ou p.Met882Lys (2 doentes), em famílias de Israel, da Palestina e de Chicago [18]. Para DNAJC21 e EFL1, as fontes consultadas apresentam as variantes apenas em nomenclatura proteica, sem transcrito de referência.

2.7. Fisiopatologia das formas não SBDS

DNAJC21 é um co-chaperone da família DNAJ/Hsp40, com duas repetições TPR N-terminais e um domínio DNAJ C-terminal, que se liga ao rRNA precursor 45S e participa na biogénese nuclear precoce do rRNA e na maturação citoplasmática tardia da 60S com PA2G4, HSPA8 e ZNF622 [5]. As proteínas mutantes interagem menos com estes cofatores; as linhas linfoblastoides dos doentes têm rRNA reduzido, perfis ribossómicos aberrantes, acumulação citoplasmática de PA2G4, maior morte celular e maior sensibilidade à actinomicina D [16]. SRP54 é a GTPase da partícula de reconhecimento de sinal, complexo de um RNA e seis polipéptidos (SRP9, SRP14, SRP19, SRP54, SRP68 e SRP72) que dirige as proteínas com péptido-sinal para o retículo endoplasmático [1]. A sua expressão sobe durante a diferenciação granulocítica; a mutação ou o silenciamento reduzem a proliferação granulocítica por apoptose dependente de p53, e a medula dos doentes mostra stress do retículo endoplasmático e autofagia [4, 5]. Na medula dos doentes com variante de SRP54, o mRNA de SRP54 estava 3,6 vezes abaixo do normal, e o peixe-zebra com silenciamento do gene reproduz a neutropenia, a quimiotaxia reduzida e um pâncreas exócrino pequeno [19].

2.8. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida para nenhum dos quatro genes, nem diferenças sistemáticas de fenótipo entre genes [1]. A coorte francesa de 102 doentes descreveu 15 variantes novas de SBDS sem valor prognóstico do genótipo, e o registo europeu e a coorte do NCI chegaram à mesma conclusão, esta última com um espetro genotípico estreito [24, 26, 36]. A expressividade é muito variável, mesmo entre irmãos afetados, e a SDS foi diagnosticada em irmãos assintomáticos de probandos [1, 37]. A exceção relativa é a ausência do alelo hipomórfico c.258+2T>C, observada no doente mais grave do Registo Norte-Americano [28].

2.9. Doenças alélicas e significado dos portadores

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas de DNAJC21, EFL1 ou SBDS; variantes heterozigóticas de SRP54 associam-se também a neutropenia congénita isolada, sem outras características da SDS [1, 4]. A displasia espondilometafisária neonatal grave relacionada com SBDS é tratada pelo Orphanet como entidade distinta, mas resulta das mesmas variantes bialélicas [7]. O Orphanet liga SBDS à anemia aplástica idiopática (ORPHA:88) como fator de suscetibilidade major, na sequência do trabalho de Calado e colaboradores (2007), que sugeriu um risco aumentado em portadores heterozigóticos [1, 6]. Esse dado não foi reproduzido: o Registo Norte-Americano não observou anemia aplástica em portadores de mais de 200 famílias (dados não publicados citados pelo GeneReviews), a sequenciação da medula de 77 doentes com LMA não revelou variantes de SBDS, e numa coorte de 160 crianças com LMA esporádica a frequência de variantes heterozigóticas foi semelhante à de dadores de sangue saudáveis, sem nenhum genótipo bialélico [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e fontes de dados

A descrição clínica atual assenta em mais de 500 indivíduos com diagnóstico molecular, reunidos na revisão sistemática de Han e colaboradores (2023) que o GeneReviews utiliza, e em registos nacionais e internacionais com seguimento longo: o Registo Norte-Americano de SDS (Boston e Cincinnati), o Registo Francês de Neutropenias Crónicas Graves, o Registo Italiano (RI-SDS, Verona), o Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) europeu, o Canadian Inherited Bone Marrow Failure Study e a coorte do NCI [1, 24, 26, 28, 36]. Os registos diferem no critério de inclusão (diagnóstico clínico ou confirmação molecular), na idade dos doentes e na época, e as frequências que se seguem devem ser lidas com o respetivo denominador. O PNDS francês resume as frequências globais estimadas: neutropenia 90 %, insuficiência pancreática exócrina 90 %, atraso do desenvolvimento ou dificuldades neuropsíquicas 70 %, displasia metafisária 30 %, anemia 20 %, citólise hepática 20 %, cardiopatia 10 % e diabetes tipo 1 3 %; são estimativas de peritos baseadas na literatura e no registo nacional, sem denominador único [9]. O mesmo documento estima que as complicações hematológicas atingem perto de 40 % dos doentes e causam a maioria das mortes precoces [9].

Fontes: [1, 24, 26]. LLA, leucemia linfoblástica aguda.

3.2. Apresentação e variabilidade

A maioria dos recém-nascidos não tem manifestações, e a doença revela-se habitualmente no lactente por fraco ganho ponderal e défice de crescimento secundários à insuficiência pancreática, por infeções recorrentes (vias respiratórias, ouvido médio, pele) ou pela descoberta de neutropenia [1, 2]. Uma minoria apresenta-se no período neonatal com infeções graves, falência medular grave ou anemia aplástica, distrofia torácica asfixiante por grelha costal restritiva ou displasia espondilometafisária grave [1]. No Registo Norte-Americano, entre 37 doentes com SBDS bialélico, a neutropenia foi a alteração hematológica mais comum à apresentação (30/37, 81 %), mas apenas 19 (51 %) tinham a combinação clássica de neutropenia e esteatorreia; 24 (65 %) tinham anomalias congénitas, e dois irmãos assintomáticos de probandos foram diagnosticados por rastreio familiar [37]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 1,78 anos na coorte do NCI (0,12 a 41,82 anos) e de 1,75 anos no registo europeu (0 a 23,62 anos) [24, 26]. A razão entre sexos é discordante: o consenso de 2011 refere 1,7 homens por mulher na literatura, enquanto a coorte do NCI encontrou 0,74:1 [10, 24].

3.3. Pâncreas exócrino e tubo digestivo

A disfunção pancreática resulta da depleção grave das células acinares e é mais evidente no primeiro ano de vida, frequentemente nos primeiros seis meses; o consenso de 2011 indica que é diagnosticada nos primeiros seis meses e em 90 % dos doentes no primeiro ano [1, 10]. A gravidade vai da forma assintomática à esteatorreia com má absorção e défice de vitaminas lipossolúveis. É necessária a perda de cerca de 98 % da reserva pancreática para que surja má digestão, pelo que a gordura fecal pode ser normal [10]. A histologia mostra poucas células acinares e infiltração gorda extensa; a ecografia e a tomografia computorizada (TC) mostram um pâncreas pequeno para a idade, e a ressonância magnética (RM) mostra infiltração gorda com componentes ductal e insular preservados, mas a imagem pode ser normal no início [1, 37].

A função pancreática melhora com a idade. Mack e colaboradores (1996) observaram que até 50 % dos doentes podem suspender as enzimas aos 4 anos com absorção de gordura normal, embora a secreção enzimática se mantenha inferior ao normal; o consenso de 2011 sublinha que o défice quantitativo de secreção persiste em todos [1, 10]. Revisões mais recentes estimam que 40 a 60 % dos doentes inicialmente insuficientes se tornam pancreático-suficientes [34, 38]. Na coorte de crescimento do Registo Norte-Americano (127 doentes), 94 % tinham insuficiência pancreática exócrina e 94 % recebiam terapêutica de substituição enzimática pancreática [34]. O PNDS francês considera que praticamente todos os doentes têm défice pancreático exócrino, mas que cerca de 30 % são clinicamente suficientes, e que a função residual se exprime sobretudo entre os 3 meses e os 5 anos; fora da primeira infância, os sintomas são em geral discretos (anorexia persistente, diarreia crónica com fezes volumosas, espumosas e gordas, dor abdominal, desaceleração da curva de crescimento) [9].

O envolvimento digestivo ultrapassa o pâncreas. Shah e colaboradores (2010) encontraram inflamação duodenal em mais de metade dos doentes sintomáticos biopsados, o que sugere um componente enteropático capaz de contribuir para défices vitamínicos persistentes apesar das enzimas [1]. Na coorte do NCI, 85,7 % tinham manifestações gastrointestinais, com má absorção em 86,2 %, refluxo gastroesofágico em 78,6 % e esteatorreia em 70,4 %; 12 doentes precisaram de nutrição por sonda e 3 de nutrição parentérica [24]. Uma série endoscópica do Registo Norte-Americano (45 doentes, 102 procedimentos) encontrou biópsias anormais em 44,4 % dos doentes com dados de sintomas, com maior rendimento perante disfagia ou dispepsia (80 %), hemorragia digestiva, proteína C reativa elevada, calprotectina fecal elevada ou enzimas hepáticas elevadas; antes do TCPH, as biópsias eram em geral normais ou com inflamação ligeira, e a inflamação duodenal foi menos frequente do que no estudo de Shah [39].

3.4. Hematologia: neutropenia, anemia, trombocitopenia e falência medular

A neutropenia persistente ou intermitente é a primeira alteração reconhecida em quase todos os doentes (88–100 %), muitas vezes antes do diagnóstico, e pode ser neonatal [1, 10]. A neutropenia e a quimiotaxia neutrofílica alterada são os principais contribuintes para as infeções da primeira infância; os doentes mantêm, ainda assim, capacidade de formar abcessos e empiema, e as infeções profundas podem ser fatais na criança pequena [1]. A anemia é hiporregenerativa em até 80 % dos doentes, normocítica ou macrocítica, com hemoglobina fetal (HbF) elevada em 80 %; a trombocitopenia (<150 × 10⁹/L) é variável, e uma minoria desenvolve aplasia grave [10]. A medula é geralmente hipocelular com aumento de gordura, com granulopoiese desviada à esquerda e displasia ligeira trilinhagem frequente e flutuante; displasia multilinhagem proeminente pode indicar transformação [10].

Os dados longitudinais mostram que as contagens não se deterioram de forma linear. No Registo Norte-Americano (153 doentes com SBDS bialélico, 143 famílias, idade mediana no último seguimento de 10,4 anos), a análise de 2146 hemogramas de 119 doentes, excluindo valores sob fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) ou transfusões, mostrou citopenia trilinhagem grave em 9 doentes (7,6 %), com idade mediana de 5,4 anos, e um hemograma normal em pelo menos uma ocasião em 56 (47,1 %) [28]. A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) aumentou com a idade, a hemoglobina subiu até aos 18 anos e desceu depois, e as plaquetas diminuíram, mais depressa antes dos 7 anos [28]. Em 547 medulas de 119 doentes, a celularidade mediana foi de 40 %; apenas 35,3 % das medulas antes de 1 ano eram normocelulares, todas as medulas depois dos 16 anos eram hipocelulares para a idade, e a celularidade correlacionou-se fracamente com a hemoglobina e as plaquetas e não com a CAN [28]. No registo europeu, o hemograma inicial (108 doentes, idade mediana de 1,45 anos) mostrou neutropenia em 81 % (grave, abaixo de 500/µL, em 35 % destes), bicitopenia em 25 % e contagens quase normais em 17 %; com a idade, os leucócitos e as plaquetas diminuíram e a hemoglobina e o volume globular médio (VGM) aumentaram, com uma CAN mediana estável acima de 800/µL e acima de 1000/µL nos adultos; a descida dos leucócitos deveu-se sobretudo aos linfócitos [26].

A falência medular grave concentra-se na primeira infância. No Registo Norte-Americano, 8 doentes (5 %) foram transplantados por falência medular grave, com idade mediana de 1,7 anos e 7 de 8 antes dos 8 anos, e nenhum deles tinha hematopoiese clonal [28]. Na coorte nacional francesa (102 doentes, seguimento mediano de 11,6 anos), a citopenia grave definitiva (hemoglobina <7 g/dL ou plaquetas <20 × 10⁹/L) ocorreu em 21 doentes (9 malignas, 9 não malignas e 3 malignas precedidas de fase não maligna), com risco cumulativo a 20 anos de 24,3 % (intervalo de confiança a 95 %, IC95 %, 15,3–38,5 %); 41 doentes (40 %) tiveram manifestações hematológicas significativas, incluindo citopenias graves intermitentes [1, 36]. O início dos sintomas antes dos 3 meses e parâmetros hematológicos baixos ao diagnóstico e no seguimento associaram-se a complicações graves, e as citopenias graves transitórias ou os clones citogenéticos indolentes não tiveram valor deletério [36]. No Registo Italiano (121 doentes com SBDS bialélico), a incidência cumulativa aos 30 anos foi de 59,9 % para neutropenia grave, 66,8 % para trombocitopenia e 20,2 % para anemia, segundo a revisão de Furutani [28].

A série francesa detalha a fase estável [9]. Ao diagnóstico, a CAN mediana era de 0,82 × 10⁹/L (intervalo interquartil 0,5–1,7), a hemoglobina de 11,4 g/dL (9,9–12,2) e as plaquetas de 217 × 10⁹/L (142–319); 38 dos 102 doentes tinham citopenia, 23 com CAN <0,5 × 10⁹/L, 11 com plaquetas <100 × 10⁹/L e 13 com hemoglobina <9 g/dL [9]. No seguimento em fase crónica (mediana de 17 hemogramas por doente), os valores flutuaram sem padrão regular, com CAN mediana de 0,75 × 10⁹/L, hemoglobina de 11,7 g/dL e plaquetas de 185 × 10⁹/L, e 28 doentes mantinham citopenia (19 com CAN mediana <0,5 × 10⁹/L, 11 com plaquetas <100 × 10⁹/L e 7 com hemoglobina <9 g/dL) [9]. Em 81 mielogramas ao diagnóstico, 20 (24,7 %) mostraram bloqueio de maturação granulocítica, e os esfregaços medulares tinham habitualmente neutrófilos com cromatina condensada e hipossegmentação em mais de 10 % das células, proporção que excedia 20 % quando havia citopenia grave [9]. Dois doentes com o mesmo genótipo composto, cujos neutrófilos o PNDS reproduz ao longo de 35 anos, tinham medianas de 0,51 e de 2 × 10⁹/L, o que ilustra a variabilidade com genótipo idêntico [9].

A classificação francesa das complicações hematológicas, adotada depois pelos registos norte-americano e italiano, distingue a fase estável, com citopenias moderadas pouco sintomáticas, das complicações com citopenia grave (CS), definida como anemia não regenerativa <7 g/dL ou trombocitopenia <20 × 10⁹/L somada à neutropenia, com necessidade transfusional [9]. Perante uma CS, a medula com citologia, citogenética e estudo molecular é obrigatória, e a recuperação espontânea em menos de 3 meses, com medula hipoplásica e sem clone maligno, define a forma transitória, típica após infeção [9].

Fonte: [9].

Na coorte francesa, as CS malignas surgiram em idade mediana de 11,1 anos e as não malignas de 0,13 anos; a CS não maligna nunca surgiu depois dos 15 anos, enquanto o risco de transformação maligna foi elevado antes de 1 ano, diminuiu até aos 15 anos e se manteve aproximadamente constante depois, inclusive após os 30 anos [9]. Três doentes com CS não maligna tratada com transfusões e G-CSF, todos diagnosticados no período neonatal e nenhum transplantado, evoluíram depois para SMD [9]. A CS definitiva foi responsável por 15 das 17 mortes da coorte, e os 6 sobreviventes com CS definitiva tinham sido todos transplantados [9]. Doze doentes tiveram CS transitória (idade mediana de 0,83 anos), com normalização em menos de 3 meses e estabilidade posterior, salvo um doente com nova CS não maligna definitiva 8 anos depois; o quadro era compatível com infeção viral, embora parvovírus, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus tivessem sido excluídos [9]. Nos registos francês e italiano, a probabilidade de CS a 20 anos, com ou sem clone, situa-se entre 20 e 35 % [9].

3.5. Alterações imunológicas para além dos neutrófilos

A imunodeficiência da SDS não se limita à neutropenia. No estudo de Gloude e colaboradores (98 doentes com SBDS bialélico, 409 pontos temporais antes de qualquer TCPH), os linfócitos B (CD19) estavam abaixo do intervalo de referência em 31 % das medições e em 41 % dos doentes pelo menos uma vez; a IgM estava baixa em cerca de 30 % das medições e em 50 % dos doentes pelo menos uma vez, e a IgG em 16 % dos doentes pelo menos uma vez [40]. A imunofenotipagem B foi anormal em 8 de 11 doentes estudados, e a proliferação linfocitária foi anormal ou mista em 6 de 18 [40]. Nos 18 doentes com linfócitos B baixos registaram-se 129 infeções sinopulmonares ou da pele e tecidos moles, e apenas 18 % das infeções ocorreram com CAN inferior a 500/µL, o que indica que a neutropenia não explica, por si, o risco infecioso [40]. Na coorte do NCI, 92 % dos doentes tinham infeções recorrentes (otite média em 94 %), 20,5 % precisaram de internamento com antibiótico intravenoso e 45,8 % receberam imunoglobulina intravenosa [24]. Na coorte francesa, 52 de 81 doentes com imunoglobulinas avaliáveis (65 %) tinham hipergamaglobulinemia policlonal [9]. Quarenta e três dos 102 doentes (42 %) tiveram pelo menos uma infeção grave, a primeira em idade mediana de 9,6 anos (intervalo interquartil 2,4–16,9), mais frequente na infância mas possível até à quarta década; das 72 infeções graves, 30 foram pneumonias, 26 celulites, 19 septicemias (8 associadas a outra infeção), 3 artrites, 1 meningite e 1 colite, e 13 doentes tiveram estomatite aguda [9]. Foram registadas três infeções virais graves (varicela maligna, sarampo fatal e gripe com miocardiopatia), e o PNDS das neutropenias crónicas sublinha que a gripe, a varicela e o vírus sincicial respiratório podem ser muito graves na SDS, ao contrário do que se observa na neutropenia por ELANE [9, 23]. A periodontopatia parece menos frequente do que nas neutropenias por ELANE, mas mais do que na população sem neutropenia [9].

3.6. Síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda

O risco de transformação mieloide é a principal determinante do prognóstico, mas as estimativas variam com a definição de SMD, a idade da coorte e a época. As séries publicadas apontam para taxas de transformação de 5 a 36 %, e a atualização do AACR estima uma incidência de SMD/LMA de 10 a 30 %, sobretudo nos doentes com SBDS, desde a primeira infância até à idade adulta [20, 41].

Fontes: [1, 26, 28].

A ausência de casos nas coortes israelita e do NCI de 2010 reflete amostras pequenas e jovens e não demonstra risco nulo [1]. No Registo Norte-Americano, a SMD surgiu com idade mediana de 12,3 anos (0,5 a 45,0) e a LMA de 28,4 anos (14,4 a 47,3), o que desloca a preocupação, depois da primeira infância, para o fim da infância e a idade adulta jovem [28]. O consenso de 2011, com base numa revisão da literatura, refere que cerca de metade dos doentes com anomalia citogenética clonal ou SMD na infância progrediu para leucemia em 1 a 37 anos, e que os homens representavam 68 % dos casos de anomalia clonal ou SMD e 92 % das leucemias; o atlas de displasias ósseas descreve neoplasias hematológicas em mais de 5 % dos casos, sobretudo em homens com mielodisplasia e anomalias clonais [2, 10]. As LMA descritas incluem os subtipos M0, M2, M4, M5 e M6 da classificação franco-americano-britânica (FAB), com a eritroleucemia M6 em cerca de 30 % das leucemias classificáveis; a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia mielomonocítica juvenil são raras [10]. Na coorte francesa, as 12 transformações malignas corresponderam a 8 LMA (M2 em 2, M4 em 2, M6 em 3 e M0 em 1) e a 4 SMD (3 citopenias refratárias com displasia multilinhagem e 1 anemia refratária com excesso de blastos, SMD-EB1 na classificação de 2016), e a monossomia 7 foi a anomalia mais frequente (6 dos 12), com i(7)(q10) isolado em 2 [9]. A tabela das aplasias medulares constitucionais do PNDS das aplasias medulares resume a SDS com uma incidência cumulativa de SMD/LMA entre 18 e 36 % aos 30 anos, predomínio masculino e uma regra de leitura da medula: como a displasia granulocítica é frequente sem SMD, o diagnóstico de SMD só se aceita com mais de 5 % de blastos; acrescenta que os pequenos clones TP53 são frequentes e sem significado, ao contrário das variantes TP53 com fração alélica elevada [3].

A coorte multicêntrica norte-americana de Myers e colaboradores (2020; 17 centros, 36 doentes com SDS e SMD ou LMA entre 2001 e 2017, idade mediana de 18 anos) descreve as características da transformação [41]. A medula basal da SDS é hipocelular, com dispoiese ligeira sobretudo mieloide (neutrófilos com segmentação nuclear incompleta e hipogranulação); na SMD surgem hipolobulação nuclear proeminente (formas pseudo-Pelger-Huët), hipogranulação marcada, aumento de precursores mieloides com citoplasma basófilo e diseritropoiese significativa [41]. A displasia eritroide é invulgar na SDS basal, pelo que diseritropoiese com aumento progressivo da celularidade sugere SMD mesmo sem alterações citogenéticas, e a leucemia pode surgir sem displasia ou citogenética anormal prévias [41]. A concordância entre o diagnóstico local e a revisão central foi de apenas 56 %, sobretudo pela dificuldade de contar blastos numa medula hipocelular com dismorfias basais, e o cariótipo complexo foi mais frequente na LMA (80 %) do que na SMD (36 %) [41]. Trinta e três dos 36 doentes já tinham o diagnóstico de SDS antes da neoplasia; a sobrevivência a 3 anos foi de 11 % na LMA (sobrevivência mediana de 0,99 anos) e de 51 % na SMD (mediana de 7,7 anos) [41].

3.7. Citogenética clonal

As alterações citogenéticas características são a deleção del(20q11) e o isocromossoma 7, i(7)(q10); podem persistir, flutuar ou desaparecer sem conduzir a SMD/LMA [1, 10]. No Registo Norte-Americano, 41 de 111 doentes com citogenética (36,9 %) tinham anomalias clonais por cariótipo ou hibridação in situ fluorescente (FISH): del(20q) em 19,8 % e i(7q) em 9,9 %; os clones desapareceram em 15 doentes, incluindo 3 dos 11 com i(7q) e 4 dos 22 com del(20q) [28]. A progressão para SMD/LMA foi observada em clones i(7q) persistentes e em clones del(20q) com evolução adicional (del(12p), monossomia 5 ou monossomia 7), bem como noutros rearranjos [28]. No registo europeu, a citogenética inicial (97 doentes, idade mediana de 4,73 anos) foi anormal em 11 % [26]. A coorte italiana de 91 doentes descreveu anomalias novas, incluindo alterações estruturais desequilibradas do cromossoma 7, rearranjos complexos de del(20q) e uma translocação desequilibrada com trissomia parcial 3q e monossomia parcial 6q, e a mesma coorte publicou em 2026 a monitorização citogenética de até 27 anos [1, 42]. Na coorte francesa, 9 doentes sem CS tinham clones detetados em medula de rotina, i(7)(q10) em 3 e del(20q) em 5, com citologia sobreponível à das medulas de rotina e sem consequência na sobrevivência; o PNDS considera estas duas anomalias, quando isoladas, sem valor de mau prognóstico e sem indicação de TCPH [9]. As anomalias do cromossoma 7 diferentes do i(7q), sobretudo a monossomia 7, têm mau prognóstico [10].

3.8. Neoplasias linfoides e tumores sólidos

O Registo Norte-Americano estimou um risco de neoplasia linfoide 38 vezes superior ao esperado na população, com toxicidade aumentada das terapêuticas convencionais; as fontes consultadas não indicam os denominadores [43]. O primeiro caso com SBDS bialélico confirmado foi um rapaz com c.258+2T>C/c.653G>A que desenvolveu aos 16,9 anos um linfoma B primário do mediastino; o tratamento com R-CHOP complicou-se de úlcera de pressão, neutropenia febril, trombose venosa profunda e diminuição da fração de ejeção, que obrigou a omitir a doxorrubicina, e o doente estava em remissão aos 15 meses [28]. Os tumores sólidos são raros e de idade tardia: cancro do ovário aos 41,8 anos e cancro da mama aos 69 anos na coorte do NCI, carcinoma pancreatoduodenal aos 24 anos noutro relato, e três tumores sólidos (mama, ovário e esófago) entre 155 doentes do Registo Francês, que o GeneReviews situa depois dos 50 anos [1, 24]. O GeneReviews refere também dermatofibrossarcoma, adenocarcinoma pancreático e linfoma do sistema nervoso central [1]. A série publicada pela própria equipa francesa, reproduzida nos dois PNDS, descreve estes três casos com idades inferiores: carcinoma epidermoide do esófago num homem de 48 anos e carcinoma papilar seroso do peritoneu numa mulher de 47 anos, ambos tratados com quimioterapia neoadjuvante e cirurgia e falecidos por choque séptico 13 e 6 meses depois do diagnóstico, e adenocarcinoma da mama numa mulher de 43 anos; a revisão da literatura acrescenta um dermatofibrossarcoma aos 17 anos, um adenocarcinoma da mama aos 31, um adenocarcinoma pancreático aos 38 e um cancro do ovário aos 43 [9, 23]. A discordância de idades com o GeneReviews resolve-se a favor da série primária francesa, e os autores consideram que o excesso de risco e o perfil tumoral ainda não estão confirmados [9]. Segundo análises anteriores da coorte do NCI citadas por Thompson e colaboradores, o risco global de cancro na SDS é 8,5 vezes o da população dos EUA, e a razão entre casos observados e esperados atinge 202 para as neoplasias hematológicas; não foi descrito osteossarcoma, ao contrário da anemia de Diamond-Blackfan [24].

3.9. Fígado

O envolvimento hepático é mais frequente e mais persistente do que a descrição clássica fazia supor. O GeneReviews, com base em estudos finlandeses, descreve hepatomegalia e aminotransferases elevadas na criança pequena com tendência para resolução até aos 5 anos, ácidos biliares elevados em 7 de 12 doentes (3 com elevação persistente ou intermitente) e alterações histológicas ligeiras que não pareciam progressivas, com complicações hepáticas em doentes mais velhos após transplante de medula, nomeadamente insuficiência hepática por esteato-hepatite [1]. O consenso de 2011 indicava elevação das enzimas hepáticas em até 75 % dos doentes, sobretudo lactentes, com pouca consequência a longo prazo [10]. Foram descritas alterações mitocondriais que mimetizam erros inatos do metabolismo e cirrose de início precoce [1]. O PNDS francês descreve hepatomegalia frequente na criança pequena e enzimas elevadas em até 75 % dos doentes, com tendência para normalização depois dos 5 anos, mas também formas graves na adolescência e no adulto jovem, incluindo cirrose; foram publicados uma insuficiência hepática revelada durante o condicionamento para TCPH e um transplante hepático atribuído a intoxicação crónica por vitamina A, atribuição que os autores do PNDS consideram pouco compatível com a exposição descrita [9]. O registo francês conta 2 hepatopatias tardias sem excesso de vitamina A, e a histologia, incluindo a de recém-nascidos, mostra inflamação crónica das vias biliares e infiltração gorda do fígado [9].

O estudo de Koo e colaboradores (2026), no Registo Norte-Americano (171 doentes avaliáveis com SBDS bialélico, 2009–2024), alterou esta leitura [29]. Definindo hepatite crónica como aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) acima do limite superior do normal (LSN) em pelo menos três colheitas separadas por um mês ou mais, encontrou hepatite crónica em 94 doentes (55 %), com início em idade mediana de 1,0 ano; nas crianças, a ALT inicial era pelo menos duas vezes o LSN em 71,3 %, com valor mediano de 183,5 U/L e máximo de 1630 U/L, enquanto os 5 adultos com início na idade adulta tinham apenas elevações de 1 a 2 vezes o LSN [29]. A duração mediana foi de 6,0 anos e a resolução bioquímica ocorreu em 36,2 %, em idade mediana de 8,9 anos; a colestase era rara (bilirrubina normal em 91,7 %) e a albumina normal em 89,5 % [29]. Em cerca de 17 % dos doentes, a elevação das enzimas precedeu o diagnóstico de SDS, o que faz da lesão hepatocelular inexplicada do lactente uma porta de entrada diagnóstica [29]. Em 30 biópsias, as crianças tinham inflamação portal ou lobular em 69,5 % e fibrose em 65,2 % (METAVIR F1 em 53,3 %, F2 em 20 % e F3 em 13,3 %, estes dois com menos de 2 anos), e os adultos esteatose universal, fibrose e, num caso, cirrose [29]. A normalização das enzimas não equivale a resolução histológica, e houve apenas duas mortes por doença hepática, ambas em doentes transplantados [29]. Numa série de 8 doentes com elastografia transitória, a rigidez hepática estava acima do estádio F0 em 3, dois deles com transaminases normais, o que aponta para doença hepática subclínica [38].

3.10. Crescimento e estatura adulta

O peso médio ao nascer situa-se no percentil 25, e ao primeiro aniversário mais de metade das crianças está abaixo do percentil 3 em peso e altura [10]. Com nutrição e enzimas adequadas, a velocidade de crescimento normaliza e o peso para a altura é adequado, mas cerca de 50 % das crianças permanece abaixo do percentil 3 [1]. O PNDS francês descreve restrição do crescimento intrauterino em cerca de um quarto dos doentes da série nacional (30 % na sua tabela de sinais de suspeita) e mais de metade das crianças abaixo do percentil 3 em peso e altura ao primeiro ano, e reproduz as curvas de crescimento do registo italiano dos 0 aos 8 anos [9]. As curvas específicas do Registo Norte-Americano (127 doentes, 2446 medições dos 0 aos 20 anos, antes de TCPH ou hormona de crescimento) situam o percentil 50 da altura da SDS próximo do percentil 5 das curvas do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), com índice de massa corporal comparável; a altura adulta mediana é cerca de 7 cm inferior à de referência nas mulheres e cerca de 11 cm nos homens (o mesmo artigo indica 12 cm na discussão) [34]. Existem curvas italianas dos 0 aos 18 anos [1]. O atlas de displasias ósseas refere alturas adultas de 140–150 cm nas mulheres e 145–170 cm nos homens [2]. Depois do TCPH, o declive do z-score da altura diminuiu (−0,26; p=0,0004) [34].

3.11. Esqueleto

A condrodisplasia metafisária é o componente esquelético característico. Mäkitie e colaboradores (2004), com dados transversais e longitudinais de doentes com confirmação molecular, descreveram aparecimento tardio dos centros de ossificação secundários (idade óssea atrasada), alargamento e irregularidade variáveis das metáfises na primeira infância, seguidos de espessamento e irregularidade progressivos das placas de crescimento, e osteopenia generalizada; os defeitos de maturação epifisária tenderam a normalizar com a idade, enquanto as alterações metafisárias tenderam a agravar-se [1]. Acrescem anomalias costais e articulares, estas por crescimento assimétrico, por vezes com indicação cirúrgica [1]. O consenso de 2011 organiza a evolução por idades: na lactância, ossificação secundária tardia, metáfises largas e irregulares (costelas, punho), osteopenia e ossos wormianos; na infância intermédia, irregularidade e esclerose metafisária do fémur; no fim da infância e na puberdade, crescimento assimétrico das metáfises, fraturas de stress e deformidade do fémur, e fraturas vertebrais por compressão, que persistem como risco na idade adulta [10]. O PNDS francês, que reproduz esta tabela evolutiva, atribui a doença óssea a uma anomalia dos condrócitos, sobretudo da síntese proteica no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi, e descreve as consequências funcionais: tórax estreito com repercussão respiratória possível desde o período neonatal; depois da idade da marcha, fragilidade das cartilagens com epifisiólises e más posições coxofemorais, desalinhamento dos membros inferiores pela displasia metafisária do fémur distal (alterações torsionais, genu valgum ou genu varum, com limitação do perímetro de marcha e dor crónica) e escoliose grave durante o crescimento, sobretudo no início da puberdade; na idade adulta, fraturas favorecidas também pela desmineralização por défice de vitamina D [9]. A altura adulta é por vezes muito inferior a 150 cm, e foram descritos dedos supranumerários e sindactilia [9].

As fontes divergem quanto à frequência e à evolução. O atlas de displasias ósseas afirma que os achados esqueléticos estão presentes apenas em cerca de metade dos doentes e que as lesões metafisárias são muitas vezes ligeiras, desaparecem com a idade ou nunca existem; o GeneReviews, com base em Mäkitie, considera que alterações características existem em todos os doentes com confirmação molecular, podendo ser subclínicas, e que as metafisárias progridem; a tabela de frequências do GeneReviews indica 60 %, e a coorte do NCI 80,6 % [1, 2, 24]. A diferença explica-se em grande parte pelo método: o estudo de Mäkitie aplicou avaliação radiológica sistemática e seriada a doentes com diagnóstico molecular, enquanto as frequências clínicas dependem de radiografias pedidas por sintomas. As próprias figuras do atlas documentam progressão num mesmo doente, com irregularidades mínimas do fémur proximal aos 8 meses, marcadas nos colos femorais aos 3 anos e colos femorais muito curtos em varo aos 9 anos [2]. Na coorte do NCI, as anomalias atingiam as extremidades (69 %), o tórax e as costelas (54,8 %), as metáfises (45,8 %) e a coluna sob a forma de escoliose (33,3 %) [24].

Radiologicamente, o atlas descreve irregularidade metafisária mínima a moderada dos ossos tubulares, sobretudo dos fémures proximais, ocasionalmente com coxa vara, tórax estreito por costelas curtas com extremidades alargadas na criança pequena, maturação óssea atrasada, pequenas anomalias dos dedos, cifoescoliose progressiva em alguns doentes e, raramente, alterações graves no lactente semelhantes às da displasia espondilometafisária tipo Sedaghatian ou mesmo da acondroplasia neonatal [2]. A osteoporose de baixo turnover é outra componente: num estudo finlandês, 10 de 11 doentes com confirmação molecular tinham anomalias ósseas, incluindo densidade mineral reduzida, 3 tinham fraturas vertebrais por compressão e 6 tinham défice de vitamina D e de vitamina K [1]. Nos adultos de baixa estatura, a densidade mineral óssea pode ser subestimada se não for ajustada à altura [1]. No conjunto das neutropenias congénitas do registo francês, 40 % dos doentes têm osteopenia ou osteoporose precoce, aparentemente independente do genótipo, e o papel agravante do G-CSF não está demonstrado [23].

3.12. Neurodesenvolvimento, comportamento e cérebro

As alterações cognitivas e comportamentais são frequentes e heterogéneas, com redução do volume cerebral e fossa posterior mais pequena em estudos de imagem e aumento dos transportadores estriatais de dopamina [1]. Kerr e colaboradores (2010) compararam 32 crianças com SDS com crianças com fibrose quística e com irmãos: o leque de capacidades foi muito mais amplo na SDS, do défice grave ao nível superior; cerca de 20 % tinham deficiência intelectual em pelo menos um domínio, sobretudo o raciocínio percetivo, a perturbação global do desenvolvimento ocorreu em 6 % (0,6 % na população geral) e os défices de atenção foram mais frequentes nas crianças com SDS e nos seus irmãos não afetados do que nas crianças com fibrose quística [1]. O consenso de 2011 refere atraso da linguagem em mais de 50 %, deficiência intelectual (QI abaixo do percentil 2) em cerca de 1 em 5, e, numa amostra de 32 crianças e adolescentes, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), perturbação pervasiva do desenvolvimento ou perturbação de oposição em 19 %, independentemente do envolvimento pancreático, da otite, da doença crónica, da família e da idade [10]. Na série francesa, cerca de 60 % das crianças dos 6 aos 11 anos tinham mais de 2 anos de atraso escolar ou frequentavam uma turma de inclusão escolar (ULIS); apenas uma minoria tinha défice cognitivo marcado (QI <60), e a maioria tinha capacidades cognitivas satisfatórias com limitação das funções executivas e das competências sociais [9]. O PNDS refere ainda dificuldades psicoafetivas precoces com traços autistas em alguns doentes e o peso psíquico da doença crónica e do risco hematológico para os pais e os irmãos, que justifica acesso a apoio psicológico ao longo de todo o seguimento [9].

No Registo Norte-Americano (240 indivíduos com SBDS bialélico), os 14 doentes com avaliação neuropsicológica formal (idade média de 10,66 anos) tinham QI total mediano com z-score de −0,47; 41,7 % tinham fraqueza ou défice intelectual e todos tinham défice do funcionamento adaptativo, com atingimento frequente das funções executivas, da integração visuomotora, da ortografia e da matemática e preservação da aprendizagem verbal imediata [44]. Nos dados educativos do registo, 73,9 % frequentavam programas especializados e 51,9 % tinham um plano educativo individualizado; 49 % tinham perturbações do neurodesenvolvimento (sobretudo PHDA) e 23,5 % diagnósticos de saúde mental, sobretudo ansiedade [44].

3.13. Endocrinologia e metabolismo

Estão descritos hipopituitarismo congénito, défice de hormona de crescimento, puberdade atrasada e diabetes [1]. No registo francês, a diabetes insulinodependente é excecional (2 doentes; 3 % na tabela de frequências do PNDS), e um défice verdadeiro de hormona de crescimento pode contribuir para a baixa estatura [9]. O Registo Italiano confirma um risco aumentado de diabetes, sobretudo tipo 1, sem que o resumo publicado indique a frequência [45]. Um estudo norte-americano de vigilância endócrina com prova de tolerância oral à glicose e refeição mista (NCT04275479) terminou com 11 participantes [46]. Na coorte de crescimento, 10 % dos doentes receberam hormona de crescimento [34].

3.14. Pele, dentes, órgãos dos sentidos e malformações

Ictiose e lesões eczematosas são frequentes; na coorte do NCI, 29 de 30 doentes tinham alterações cutâneas, com eczema em 62,5 %, manchas café-com-leite em 55 %, hipopigmentação em 46,7 % e hiperpigmentação em 21,4 % [1, 24]. A doença oral inclui atraso do desenvolvimento dentário, defeitos do esmalte, cáries aumentadas nas duas dentições, doença periodontal e úlceras orais recorrentes associadas à neutropenia [1, 10]. As anomalias congénitas cardíacas (defeitos septais, canal arterial patente), gastrointestinais, urinárias e renais, oculares e auditivas estão documentadas, e as cardiopatias são geralmente minor [1, 24]. A série francesa descreve um envolvimento cardíaco mais diverso, em cerca de 15 % dos doentes: 6 malformações (coarctação da aorta operada aos 10 anos, duplo arco aórtico operado no primeiro mês, duas comunicações interauriculares ostium secundum, uma comunicação interventricular e uma tetralogia de Fallot operada aos 6 meses) e 6 miocardiopatias dilatadas, diagnosticadas entre os 6 meses e os 19 anos, no contexto de gripe H1N1, de sarampo ou de sépsis, ou 5 anos após TCPH com irradiação corporal total e ciclofosfamida; dois doentes com miocardiopatia morreram no contexto de infeção e choque, e os restantes recuperaram ou estabilizaram com tratamento sintomático [9]. A coarctação da aorta parece particularmente frequente entre as malformações [9]. Estão ainda descritos síndrome miopático com ptose palpebral, fenda labiopalatina, anomalias dos polegares, síndrome inflamatória crónica e, ocasionalmente, doença inflamatória intestinal [9, 23]. Foram ainda descritas distrofia de bastonetes e cones, artrite idiopática juvenil, osteomielite multifocal crónica recorrente, esclerodermia, inflamação ocular, disfunção tubular renal ocasional com glicosúria, aminoacidúria ou acidose tubular, e microquistos hepáticos em RM [1, 2].

3.15. Forma neonatal grave relacionada com SBDS

O extremo grave do espetro esquelético é a displasia espondilometafisária neonatal grave relacionada com SBDS (ORPHA:622934), descrita por Nishimura e colaboradores (2007): tórax estreito, encurtamento rizomélico, platispondilia ligeira a grave, cristas ilíacas rendilhadas, ossificação tardia do ílio caudal, metáfises irregulares e em taça e ramos púbicos hipoplásicos, com insuficiência respiratória grave (alguns doentes com ventilação vitalícia), baixa estatura grave e atraso do desenvolvimento [1, 7]. Podem coexistir comunicação interauricular, convulsões, hipoplasia pulmonar, hipoplasia da vesícula biliar e fibrose hepática, e a neutropenia e a amilase baixa podem estar presentes [7]. As figuras do atlas mostram recém-nascidos com SBDS confirmado, costelas curtas e em taça anteriormente, ilíacos verticalmente curtos e sínfise púbica larga, e um doente com acetábulos horizontais, ramos púbicos subossificados e ossos longos curtos que poderiam ser confundidos com acondroplasia [2]. Foram publicados casos pré-natais: dois fetos em Bruxelas com anomalias esqueléticas graves sugestivas de displasia torácica de costelas curtas, cujo diagnóstico molecular foi atrasado pela interferência do pseudogene, e um feto na China com costelas apenas ligeiramente retificadas às 22 semanas [47, 48]. A distrofia torácica asfixiante foi causa de 2 das 20 mortes no Registo Norte-Americano [28].

3.16. Formas relacionadas com DNAJC21, EFL1 e SRP54

As formas relacionadas com DNAJC21 caracterizam-se por falência medular global ou pancitopenia na primeira infância, atraso de crescimento e do desenvolvimento, infeções recorrentes e alterações da pele, dos dentes ou do cabelo; alguns doentes têm anomalias retinianas, insuficiência pancreática exócrina, cirrose hepática, anomalias esqueléticas, displasia congénita da anca, hipermobilidade articular, criptorquidia ou microcefalia [5, 49]. O PNDS francês sublinha que estes doentes têm sobretudo anemia e trombocitopenia, mais do que neutropenia, associadas a insuficiência pancreática exócrina [9]. Uma criança da coorte original desenvolveu LMA na infância, e D'Amours e colaboradores propõem uma entidade com sobreposição entre SDS e disqueratose congénita, com possível risco de leucemia [16, 49]. Uma série de dois doentes de Bruxelas (2026) descreve heterogeneidade fenotípica, evolução clonal com TP53 e TCPH alogénico, e uma série de Birmingham (2026) alarga o espetro fenotípico; as fontes consultadas só permitiram ler os metadados destas séries [50, 51]. Vários doentes com DNAJC21 foram diagnosticados apenas por sequenciação do exoma [5].

Nas formas relacionadas com EFL1, os seis doentes de três famílias descritos por Stepensky e colaboradores tinham pancitopenia infantil, insuficiência pancreática exócrina e anomalias esqueléticas, num quadro sobreponível ao da SDS clássica [18]. A validação funcional das variantes de EFL1, ausente no primeiro relato, foi obtida em modelos celulares e animais a partir de doentes do registo francês, por equipas de Cambridge e do Instituto Imagine; segundo o PNDS, o fenótipo tem as mesmas componentes da SDS clássica, mas a anemia e a trombocitopenia são mais frequentes do que a neutropenia, sobretudo no período neonatal, a doença óssea é muito grave, com baixa estatura extrema (abaixo de −5 desvios-padrão), e foi descrita uma hepatopatia evolutiva para cirrose num doente [9]. O registo francês contava 4 doentes com EFL1 em junho de 2023 [23].

A doença relacionada com SRP54 é sobretudo uma neutropenia congénita grave. No registo francês de neutropenias congénitas, SRP54 foi a segunda causa mais frequente de neutropenia congénita com paragem de maturação: 23 casos (16 esporádicos e 7 familiares), com neutropenia crónica profunda desde os primeiros meses, paragem de maturação promielocítica e disgranulopoiese marcada, atraso grave do neurodesenvolvimento em 5 e insuficiência pancreática exócrina com necessidade de enzimas em 3 [4]. O espetro vai da neutropenia isolada a um quadro sobreponível à SDS, e foram descritas contagens episodicamente normais, pelo que uma contagem normal não exclui a doença [4, 5]. Quase todos os doentes precisaram de G-CSF prolongado, com resposta fraca [4]. O PNDS das neutropenias crónicas distingue duas expressões: em cerca de dois terços dos doentes, neutropenia crónica profunda dos primeiros meses com paragem promielocítica, infeções bacterianas graves ou recorrentes e gengivite, sem outro órgão atingido, com resposta ao G-CSF inferior à das neutropenias por ELANE e mais formas refratárias; em cerca de um terço, a mesma neutropenia com componentes da SDS (insuficiência pancreática exócrina, dificuldades neurocognitivas, de socialização e de aprendizagem) [23]. Apesar das doses elevadas de G-CSF, a transformação maligna é muito menos frequente do que na neutropenia por ELANE e do que na SDS por SBDS (risco estimado inferior a 5 %), e o bloqueio da maturação mieloide com anomalias dos promielócitos distingue-a da SDS clássica; o registo francês contava 27 doentes com SRP54, com 1 morte, em junho de 2023 [9, 23]. Até 2023 tinham sido publicados 38 doentes [52]. Na maior série (23 doentes, seguimento mediano de 15 anos) não houve neoplasias, mas foi descrito um rapaz de 15 anos com p.Thr117del que desenvolveu LMA com alterações relacionadas com mielodisplasia, detetada numa medula de rastreio, com mutações somáticas de CSF3R e RUNX1 [53].

O PNDS lembra que, em cerca de 5 % dos quadros de neutropenia com insuficiência pancreática exócrina, a causa não está em SBDS e que variantes de JAGN1, SRP54, SRPRA, G6PC3, EFL1, COX4I2, DNAJC21 e NDUFS2 (este habitualmente associado à síndrome de Leigh) foram descritas nesse contexto, cada uma com diferenças em relação ao quadro clássico; perante esta diversidade, recomenda sequenciação de alto débito de todos os genes conhecidos e, se negativa, exoma ou genoma [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A SDS deve ser considerada perante qualquer combinação de disfunção pancreática exócrina, disfunção medular e manifestações acessórias, sem exigir a tríade completa [1]. O registo norte-americano mostrou que apenas metade dos doentes tinha neutropenia e esteatorreia à apresentação, e que a ausência de lipomatose pancreática, uma elastase fecal normal ou um inventário esquelético normal não excluem o diagnóstico; os critérios clássicos falhariam ou atrasariam o diagnóstico numa fração significativa de doentes [37]. A ausência de um dos três componentes major (má absorção, alterações metafisárias, neutropenia) não exclui a SDS [2].

Fontes: [1, 24, 25, 29, 37, 54].

O PNDS francês organiza a suspeita por sinal e exige, para os sinais menos específicos, a associação com insuficiência pancreática exócrina e neutropenia [9]. A neutropenia típica é moderada, raramente com bloqueio de maturação e associada a atingimento de outros órgãos; a anemia é moderada (habitualmente acima de 9 g/dL) e a trombocitopenia situa-se entre 20 e 150 × 10⁹/L; a diarreia por insuficiência pancreática é uma esteatorreia (gordura fecal acima de 5 g/24 horas com dieta controlada) com carência de vitaminas lipossolúveis; a distrofia torácica completa neonatal com dificuldade respiratória atinge cerca de 5 % dos doentes, mas as formas moderadas de tórax em quilha são frequentes, com a síndrome de Jeune como diagnóstico diferencial; e uma SMD antes dos 40 anos, sobretudo com cariótipo complexo e variante de TP53, deve fazer considerar a SDS ao lado de outras predisposições, como o défice de GATA2 [9]. A restrição do crescimento intrauterino (30 %), a dermatose difusa precoce (ictiose), a baixa estatura com displasia metafisária, a carência vitamínica e o atraso do desenvolvimento ou a perturbação do espetro do autismo só têm valor quando associados à insuficiência pancreática e à neutropenia [9]. Nos familiares sintomáticos de um caso índice, qualquer sinal minor justifica o teste genético [9].

Para a criança com neutropenia crónica de causa não esclarecida, o PNDS das neutropenias crónicas propõe um score, validado na criança, que estima a probabilidade de neutropenia congénita e ajuda a distingui-la da neutropenia autoimune primária, profunda mas pouco sintomática [23].

Fonte: [23]. Soma dos pontos: −2 a 0, sem risco; 1 a 5, probabilidade de neutropenia congénita de 21 %; 6 a 9, de 62 %; 10 ou mais, de 100 %.

A suspeita em idade adulta merece referência própria. Num estudo do Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), 4 % dos jovens transplantados por SMD tinham SDS, e os autores da série norte-americana de transplante recomendam pensar em SDS críptica em doentes com SMD antes dos 40 anos e testar os dadores familiares antes da seleção [41, 54]. A atualização do AACR, citando a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), refere a recomendação de testar predisposição hereditária a neoplasia hematopoiética em todos os doentes com SMD e nos adultos com menos de 50 anos com LMA [20]. O caso de Yang e colaboradores, com confirmação molecular 29 anos após o diagnóstico clínico, ilustra a semelhança com a fibrose quística na consulta de pneumologia [25].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A febre num doente neutropénico, ou qualquer sintoma agudo, exige avaliação urgente; a neutropenia grave ou a infeção grave justificam internamento e antibiótico intravenoso de largo espetro [10]. A anemia abaixo de 7 g/dL ou sintomática e a trombocitopenia abaixo de 20 × 10⁹/L ou sintomática exigem avaliação hematológica rápida [10]. No seguimento, são sinais de alarme o agravamento das citopenias, a descida da CAN apesar do G-CSF, o aumento progressivo da celularidade com diseritropoiese, o aparecimento de anomalias citogenéticas diferentes do i(7q) e do del(20q) isolados (sobretudo monossomia 7 ou cariótipo complexo) e a deteção de alterações bialélicas de TP53 [10, 22, 41]. O volume globular médio não é um indicador consistente de transformação [41]. Na criança pequena, a dificuldade respiratória por tórax estreito requer referenciação precoce a pneumologia e ortopedia pediátricas [1].

O anexo de conduta urgente do PNDS francês considera situações de urgência a dor, a dificuldade respiratória, a febre, a síndrome hemorrágica e a síndrome anémica aguda: em ambulatório, recomenda contacto com a equipa hospitalar de proximidade; no hospital, os cuidados sintomáticos imediatos não têm particularidades, e o contacto com a equipa habitual ou com o centro de referência deve fazer-se num prazo de 2 dias [9]. O PNDS das neutropenias crónicas define como urgência a neutropenia associada a anemia, trombocitopenia ou síndrome tumoral, ou a infeção grave (pneumonia, septicemia, infeção profunda, celulite, incluindo a perineal, adenite ou fleimão amigdalino), com avaliação em menos de 24 horas e em menos de 6 horas no contexto infecioso agudo; a profundidade da neutropenia, por si, não é critério de urgência [23]. A conduta perante a febre está descrita em 7.4.

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido à SDS nas fontes consultadas. A tripsina imunorreativa, usada no rastreio da fibrose quística, pode estar alterada na SDS, como no caso de Yang e colaboradores, mas não foi avaliada como teste de rastreio desta doença [25]. Um estudo belga de rastreio neonatal genómico (Baby Detect, n=6824) surge na pesquisa de ensaios por SDS, mas as fontes consultadas não confirmam se o painel inclui os genes da SDS [46]. A elastase fecal é fisiologicamente baixa no mecónio e só atinge valores normais ao terceiro dia no recém-nascido de termo e às duas semanas nos nascidos antes das 28 semanas, o que limita a sua interpretação nos primeiros dias [55].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews considera que não existem critérios clínicos de consenso publicados e propõe achados sugestivos e uma definição operacional: o diagnóstico clínico exige disfunção pancreática exócrina (tripsinogénio sérico baixo abaixo dos 3 anos, isoamilase baixa acima dos 3 anos e/ou elastase fecal baixa) e disfunção medular (citopenia, macrocitose e/ou achados medulares característicos); o diagnóstico molecular exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em SBDS, DNAJC21 ou EFL1, ou uma variante heterozigótica em SRP54 [1]. Nenhum dos dois ramos clínicos basta isoladamente, e nenhum ensaio bioquímico é por si confirmatório [5]. O consenso de 2011 formalizou critérios mais detalhados, que continuam a ser a referência clínica [10].

Fonte: [10].

Os PNDS franceses definem neutropenia como CAN <1,5 × 10⁹/L, profunda abaixo de 0,5 × 10⁹/L e crónica quando persiste para lá de 3 meses, e reservam o termo «grave» para a neutropenia com infeções recorrentes ou que ameaçam a vida [23]. A confirmação diagnóstica da SDS exige variantes das classes 4 ou 5 do ACMG (provavelmente patogénica ou patogénica), em homozigotia ou heterozigotia composta em SBDS ou noutro gene associado; as variantes de significado incerto só constam do relatório quando há interesse identificado com o prescritor [9, 23].

Os achados sugestivos enumerados pelo GeneReviews são, no domínio medular, neutropenia (CAN <1500/mm³) em pelo menos duas ocasiões, anemia ou macrocitose sem explicação, trombocitopenia (<150 000/mm³) em pelo menos duas ocasiões, medula hipocelular para a idade, mielodisplasia, leucemia e anomalias citogenéticas características (del(20q11), monossomia 7, isocromossoma 7); no domínio pancreático, tripsinogénio ou isoamilase baixos para a idade, elastase fecal baixa, lipomatose pancreática ou balanço de gordura fecal anormal excluídas doença da mucosa e colestase; e, como achados acessórios, baixa estatura pós-natal proporcionada, anomalias esqueléticas, cardiopatia congénita, malformações do ouvido ou surdez, exantema eczematoso ou ictiose e hepatomegalia com ou sem elevação das aminotransferases [1].

5.2. Avaliação pancreática

A escolha do marcador depende da idade. O tripsinogénio catiónico sérico está abaixo de 6 µg/L nos doentes com insuficiência pancreática e é geralmente igual ou superior a 6 µg/L nos pancreático-suficientes, sendo normal em cerca de um quinto destes [10]. A isoamilase pancreática é uniformemente baixa na SDS em todas as idades, mas é fisiologicamente baixa no lactente até cerca dos 3 anos, pelo que não deve ser usada isolada nesta faixa; uma regra de árvore de classificação que combina tripsinogénio, isoamilase e idade distingue doentes de controlos exceto abaixo dos 3 anos [10]. Daí a regra prática de usar o tripsinogénio abaixo dos 3 anos e a isoamilase acima dos 3 anos [1]. A elastase fecal abaixo de 200 µg/g indica disfunção grave e abaixo de 100 µg/g sugere má digestão por insuficiência; é muito usada na Europa, mas não foi validada em grandes séries de SDS [10]. O PNDS francês considera a elastase fecal o exame mais fiável e o determinante do estado suficiente ou insuficiente, com valores abaixo de 200 µg/g significativos e abaixo de 50 µg/g sugestivos de insuficiência pancreática exócrina grave; refere que o tripsinogénio imunorreativo sérico é discriminativo mas raramente disponível, que a amilase e a lipase séricas são baixas em todas as idades mas também fisiologicamente baixas no lactente, e que a imagem (ecografia, TC ou RM) pode demonstrar a substituição gorda [9]. No recém-nascido, a elastase só atinge valores normais ao terceiro dia (termo) ou às duas semanas (menos de 28 semanas) [55]. Quando o tripsinogénio é baixo, o balanço de gordura fecal de 72 horas confirma a insuficiência; quando é igual ou superior a 6 µg/L, confirma a suficiência, com suspensão das enzimas pelo menos 24 horas antes [1, 10]. O teste de estimulação com secretina e colecistoquinina é de investigação, e a aspiração duodenal não é recomendada, por classificar mal cerca de 25 % dos pancreático-suficientes [10]. A prova do suor normal exclui a fibrose quística, e as imunoglobulinas são classicamente normais, embora estudos recentes mostrem IgM baixa num subgrupo [2, 40]. A ecografia abdominal faz parte da avaliação inicial [10].

5.3. Avaliação hematológica

O hemograma com diferencial, VGM, esfregaço, reticulócitos e HbF, o ferro, o folato e a vitamina B12, e as imunoglobulinas IgG, IgA e IgM integram a avaliação inicial [10]. O aspirado e a biópsia da medula, com celularidade, diferencial, coloração de ferro e citogenética, são essenciais ao diagnóstico, porque i(7q) e del(20q) se associam fortemente à SDS e porque alguns doentes têm SMD ou LMA logo na primeira biópsia [1, 10]. A atualização do AACR recomenda que a medula basal inclua aspirado, biópsia, citometria de fluxo e citogenética, revista idealmente num centro com experiência na SDS, dadas as dismorfias basais, e que se associe um painel somático de genes que inclua os genes da evolução clonal da SDS [20]. Os critérios de anomalia citogenética clonal adotados pelo consenso de 2011 são pelo menos 2 de 20 células com o mesmo ganho ou pelo menos 3 com a mesma perda em bandas G, ou FISH acima dos valores de referência; o SMD pediátrico define-se por 2 de 3 entre citopenia trilinhagem crónica ou bilinhagem proeminente, anomalia clonal e blastos de 5 a 29 %, e a LMA por pelo menos 20 % de blastos (Organização Mundial da Saúde) [10]. A anemia aplástica grave define-se por 2 de 3 critérios (reticulócitos <40 000/µL, plaquetas <20 000/µL, neutrófilos <500/µL) com biópsia hipocelular (<25 %, ou <50 % com menos de 30 % de células hematopoiéticas) sem fibrose significativa; a forma moderada, por pelo menos duas contagens baixas (reticulócitos <40 000, plaquetas <40 000, neutrófilos <1500) com medula hipocelular [10]. A avaliação sistemática da quimiotaxia não é necessária no seguimento habitual [10]. O PNDS francês acrescenta, ao diagnóstico, mielograma com citogenética medular (cariótipo e FISH), painel mieloide por sequenciação de nova geração (NGS) e congelação de células medulares, imunoglobulinas G, A e M, serologias vacinais, imunofenotipagem linfocitária T, B e NK, e testes de coagulação perante hemorragia [9].

O PNDS das aplasias medulares usa, para a gravidade, os critérios de Camitta numa versão modificada: aplasia grave com celularidade hematopoiética inferior a 30 % na biópsia e pelo menos 2 de 3 critérios periféricos (plaquetas <20 × 10⁹/L, neutrófilos <0,5 × 10⁹/L, reticulócitos <60 × 10⁹/L em contagem automática, limiar adotado no ensaio RACE em lugar dos 20 × 10⁹/L da contagem manual), e aplasia muito grave quando os neutrófilos são inferiores a 0,2 × 10⁹/L, segundo o EBMT [3]. Estes limiares não coincidem com os do consenso de 2011 (reticulócitos <40 000/µL, celularidade <25 %), e a diferença dos reticulócitos resulta sobretudo do método de contagem (ver 7.15) [3, 10]. O mesmo PNDS lembra três pontos de leitura do cariótipo medular: del(20q), trissomia 8 e perda do Y continuam compatíveis com aplasia; a pobreza da medula faz falhar o cariótipo com alguma frequência; e a FISH interfásica dos cromossomas 7 e 8 completa-o nessa situação [3]. A biópsia osteomedular é necessária para medir a celularidade e excluir mielofibrose ou infiltração, mas não é sistemática nas formas constitucionais da criança [3].

5.4. Estratégia molecular

O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Na primeira, um painel multigénico com DNAJC21, EFL1, SBDS, SRP54 e genes do diagnóstico diferencial; se for negativo, recorre-se a métodos para rearranjos complexos de SBDS/SBDSP1 (sequenciação dirigida, arrays de polimorfismos de nucleótido único, pesquisa dirigida de deleções e duplicações, microarray). Na segunda, usada quando o fenótipo é atípico, a sequenciação do exoma ou do genoma [1]. Em ambos os casos, o alelo complexo c.[183_184delinsCT;258+2T>C] exige estudo parental para definir a fase [1]. Quando não se encontram variantes bialélicas, a análise proteogenómica pode identificar expressão reduzida de SBDS [1]. O consenso de 2011 aconselhava o teste de SBDS em quase todos os casos suspeitos, incluindo os sem insuficiência pancreática clínica [10]. A coorte do NCI recomenda procurar variantes estruturais sempre que só se identifica uma variante [24]. O PNDS francês recomenda colher o caso suspeito e os dois progenitores, para confirmar que as duas variantes estão em alelos diferentes e precisar o risco perante uma variante de novo [9]. Os dois PNDS indicam o laboratório de referência do centro de neutropenias crónicas (Hospital Pitié-Salpêtrière) para o diagnóstico constitucional e um laboratório de referência (Hospital Saint-Antoine) para o seguimento molecular somático, recomendam que os resultados de laboratórios fora da rede sejam validados em RCP nacional e, se o estudo for inconclusivo, o prolongamento por estudo pangenómico no Plano França Medicina Genómica 2025 [9, 23].

5.5. Limites dos testes genéticos

O pseudogene SBDSP1 é a principal fonte de erro. Um painel não desenhado para a SDS ou um exoma podem não detetar as variantes comuns, porque as leituras curtas são mal mapeadas [1]. Yamada e colaboradores descreveram dois doentes japoneses compostos heterozigóticos em que o exoma detetou c.258+2T>C com uma fração alélica de cerca de 0,85, simulando homozigotia, e não detetou o alelo c.183_184delinsCT (com c.201A>G), atribuído ao pseudogene; a PCR com iniciadores específicos de SBDS ou a sequenciação de RNA resolveram o diagnóstico [32]. Nos dois casos pré-natais de Bruxelas, os testes iniciais foram inconclusivos pela mesma interferência [47]. A conceção de sondas de amplificação dependente de ligação multiplex (MLPA), de PCR quantitativa ou de microarray dirigido é complicada pela homologia [1]. As grandes deleções de SBDS escapam à sequenciação e podem exigir microarray, PCR quantitativa ou sequenciação de leitura longa [24, 28].

A tabela de deteção do GeneReviews (sequenciação >90 % e deleção/duplicação <2 % para SBDS; 100 % por sequenciação para EFL1 e SRP54; <90 % para DNAJC21) exprime a proporção de variantes conhecidas detetáveis por cada método, não a sensibilidade clínica do teste num doente [1]. Cerca de 8 % das variantes patogénicas de SBDS não são detetadas por nenhum dos dois métodos, e menos de 10 % dos doentes com diagnóstico clínico não têm causa identificada, pelo que um resultado negativo não exclui a SDS quando o fenótipo é compatível [1]. Na interpretação de uma aparente homozigotia, há que considerar uma deleção não detetada no outro alelo (falsa homozigotia) ou isodissomia uniparental [1]. Variantes de significado incerto não confirmam nem excluem o diagnóstico [1].

5.6. Conteúdo do relatório e reclassificação

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (para SBDS, NM_016038.4; para SRP54, NM_003136.4), a variante em nomenclatura HGVS com a designação histórica quando exista, a zigosidade e a fase (cis ou trans, estabelecida por estudo parental), a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método usado para contornar o pseudogene [1, 31]. A variante c.523C>T p.(Arg175Trp), presente no doente mais grave do Registo Norte-Americano, tem classificações conflituosas no ClinVar, o que ilustra a necessidade de reavaliação periódica [28, 33]. Perante uma variante de significado incerto, a segregação familiar e a avaliação fenotípica dos irmãos (função pancreática e hemograma) ajudam a interpretação [1].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. Nos fetos sem história familiar, os sinais ecográficos são esqueléticos e inespecíficos: tórax pequeno com costelas curtas sugestivo de displasia torácica, ou apenas costelas ligeiramente retificadas [47, 48]. Nesse contexto, o exoma fetal pode falhar o alelo convertido, e a reavaliação fenotípica com análise molecular dirigida ao pseudogene foi o que permitiu o diagnóstico nos casos de Bruxelas [47].

5.8. Algoritmo diagnóstico

Fontes: [1, 10, 20, 24].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [1–3, 9, 10, 15, 21, 23, 55–59].

6.2. Insuficiência pancreática: fibrose quística, Pearson, Johanson-Blizzard e formas isoladas

A fibrose quística é a causa mais comum de insuficiência pancreática hereditária e deve ser excluída em todos os doentes pela prova do suor [2, 10]. A confusão é real: Lozada-Muñoz e Aliaga descreveram a SDS como «o imitador clínico da fibrose quística» a propósito de uma autópsia em Porto Rico, e a doente de Yang e colaboradores teve uma prova do suor limítrofe (sódio de 43 e 48 mEq/L) e só foi geneticamente confirmada décadas depois [25, 60]. Na SDS, a secreção ductular de eletrólitos é normal, pelo que a prova do suor é normal, e a doença pulmonar crónica supurativa não é característica [10, 25]. A síndrome de Pearson associa insuficiência pancreática e citopenia, mas a medula mostra sideroblastos em anel e vacuolização dos precursores eritroides e mieloides, com celularidade em geral normal; tanto o tratado de doenças metabólicas como o GeneReviews a colocam ao lado da SDS no diferencial do lactente com insuficiência pancreática e neutropenia ou pancitopenia [1, 10, 21]. A síndrome de Johanson-Blizzard tem insuficiência pancreática sem alterações hematológicas, com hipoplasia das asas nasais, defeitos do couro cabeludo, cabelo espetado e dificuldades de aprendizagem frequentes [1, 55]. A insuficiência pancreática exócrina isolada por variantes bialélicas de SPINK1 não tem neutropenia [1].

6.3. Falência medular e neutropenias congénitas

As outras síndromes de falência medular hereditária partilham a hipocelularidade e o risco de SMD/LMA, mas não têm disfunção pancreática exócrina primária. O consenso de 2011 recomenda o estudo de quebras cromossómicas com diepoxibutano ou mitomicina C para excluir a anemia de Fanconi, salvo diagnóstico evidente, e a exclusão da disqueratose congénita e de outras falências medulares; a virologia (vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus B19) faz-se quando indicada [10]. A anemia de Diamond-Blackfan, a ribossomopatia mais frequente, é dominada pela aplasia eritroide macrocítica, com anomalias congénitas em 30 a 50 % e risco de osteossarcoma, que não está descrito na SDS [15, 24]. As neutropenias congénitas por ELANE e HAX1 não têm componente pancreático, e a neutropenia por SRP54 é discutida como forma da própria SDS, com espetro que vai da neutropenia isolada ao quadro sindromático [1, 4]. Na glicogenose tipo Ib, os neutrófilos mostram apoptose (ativação de caspases, núcleos condensados, mitocôndrias perinucleares), achado que não se observa na SDS [59]. A neutropenia associada a fármacos ou infeções é transitória [1]. O PNDS das neutropenias crónicas lembra que a neutropenia transitória (menos de 3 meses) é sobretudo pós-viral ou medicamentosa e que, perante uma neutropenia isolada sem infeção grave, se deve vigiar a evolução durante pelo menos 3 meses antes de exames invasivos; a neutropenia crónica benigna associada ao fenótipo eritrocitário Duffy-nulo, frequente em pessoas de origem africana ou do Médio Oriente, não tem infeções nem atingimento oral e não justifica investigação adicional [23]. Na criança, a primeira avaliação inclui imunoglobulinas, imunofenotipagem linfocitária e anticorpos antineutrófilos, para identificar défices imunitários e a neutropenia autoimune, e no adulto pesquisa-se ainda a proliferação de linfócitos grandes granulares e a autoimunidade [23].

A SDS também pode chegar ao diagnóstico pela via de uma aplasia medular. O PNDS francês das aplasias medulares estima que 15 a 20 % das aplasias são constitucionais, proporção maior na criança e no adolescente, para uma incidência global de cerca de 2 a 3 casos por milhão de habitantes por ano na Europa e nos EUA, e coloca a SDS entre as doenças constitucionais que só ocasionalmente se apresentam como aplasia, ao lado do défice de GATA2 e da anemia de Diamond-Blackfan [3]. As pistas que orientam para a SDS são o atraso de crescimento intrauterino e estaturoponderal, as alterações metafisárias, a diarreia gordurosa e as dores abdominais; um hemograma já anormal há mais de 6 meses, a macrocitose, a displasia ligeira e uma HbF acima de 5 % antes de qualquer transfusão favorecem uma forma constitucional, enquanto um hemograma recente normal, o agravamento muito rápido, uma hepatite recente ou um clone de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) igual ou superior a 1 % favorecem a forma adquirida [3]. Abaixo dos 18 anos, o estudo de quebras cromossómicas e a medição do comprimento dos telómeros nos linfócitos por FlowFISH são sistemáticos; os telómeros abaixo do percentil 1 sugerem telomeropatia, mas também se observam na SDS, na anemia de Fanconi, no défice de GATA2 e na aplasia idiopática, pelo que um telómero curto não exclui a SDS [3]. O painel de genes de falência medular constitucional, que inclui SBDS, SRP54 e DNAJC21, é recomendado sistematicamente antes dos 10 anos e caso a caso depois, de preferência em fibroblastos obtidos por biópsia cutânea, porque a reversão ou a evolução clonal na medula pode gerar falsos negativos em sangue; para a SDS acrescentam-se as vitaminas lipossolúveis, a lipase, a elastase fecal e, se houver dúvida, a ressonância magnética pancreática [3]. Sem argumentos para uma forma constitucional, o tratamento específico de uma aplasia da criança ou do adulto jovem não deve ser adiado mais de 6 semanas à espera destes resultados, e, se o estudo genético clássico for negativo com forte suspeita clínica ou falência da imunossupressão na criança, discute-se em RCP nacional a sequenciação do genoma em DNA de fibroblastos no Plano França Medicina Genómica [3]. Esta distinção tem consequências terapêuticas diretas, porque as aplasias constitucionais não têm indicação de imunossupressão (ver 7.4).

6.4. Displasias esqueléticas

Nas tabelas de displasias esqueléticas, a SDS figura como condrodisplasia metafisária com atraso da maturação óssea, insuficiência pancreática e citopenias, associada a SBDS [61]. Na hipoplasia cartilagem-cabelo (descrita sobretudo na população Amish), as lesões metafisárias são em geral mais graves, há cabelo fino, linfopenia e défice imunitário celular, e não há insuficiência pancreática [10, 57]. A displasia metafisária de Schmid tem alterações metafisárias mais graves e coxa vara característica, sem neutropenia nem má absorção, embora a coxa vara possa surgir ocasionalmente na SDS [2, 56]. No lactente, a displasia espondilometafisária tipo Sedaghatian (GPX4, letal nos primeiros dias) pode ter alterações semelhantes e exigir teste molecular [58]. A displasia metafisária tipo Spahr tem alterações mínimas sem os sinais clínicos da SDS; o défice de EXTL3 e a síndrome de Omenn têm imunodeficiência combinada sem insuficiência pancreática; a displasia torácica asfixiante e a acondroplasia podem confundir pelo tórax estreito, mas ambas têm acetábulo em tridente [2]. O atlas observa que a SDS clássica não se apresenta com platispondilia, ao contrário da displasia espondilometafisária axial, mas a forma neonatal grave relacionada com SBDS pode tê-la [7, 62].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

Não existe terapêutica dirigida autorizada para a SDS, e o tratamento é de suporte, preventivo e, nas complicações hematológicas graves, curativo pelo TCPH [1, 63]. O GeneReviews recomenda uma equipa multidisciplinar com hematologia, gastrenterologia, genética clínica, ortopedia, endocrinologia, imunologia, medicina dentária, desenvolvimento infantil, psicologia e serviço social [1]. A base das recomendações é o consenso de 2011, que os próprios autores reconhecem assentar em dados frequentemente anedóticos, completado pelo consenso do EBMT de 2022 para o transplante e pela atualização do AACR de 2024 para a vigilância hematológica [10, 11, 20]. O PNDS francês define o tratamento como um acompanhamento quotidiano multidisciplinar do doente e da família, com seis objetivos: compensar a insuficiência pancreática com extratos pancreáticos e vitaminas (sobretudo A, E e D), tratar rapidamente os episódios infeciosos, prevenir as infeções (antibióticos prolongados ou G-CSF, quando indicados, e vacinação alargada), assegurar a inserção escolar e profissional, detetar precocemente as complicações hematológicas por hemograma e NGS, e tratar estas complicações, que são indicações de TCPH, com decisão colegial em RCP [9]. A rede de cuidados inclui medicina geral, pediatria, hematologia e oncologia, gastrenterologia, hepatologia, endocrinologia, ortopedia, medicina física e de reabilitação, pneumologia, neurologia, pedopsiquiatria, dermatologia, otorrinolaringologia, estomatologia e medicina dentária, radiologia, enfermagem, fisioterapia, psicologia, serviço social e acompanhantes escolares, com recurso à RCP nacional para as decisões difíceis [9].

Fontes: [1, 10].

7.2. Terapêutica de substituição enzimática pancreática

As preparações de pancrelipase ou pancreatina (por exemplo, Creon® nos EUA e Kreon® na Europa) contêm lipase, protease e amilase de origem porcina em microesferas gastrorresistentes e substituem a secreção acinar em falta [64]. O consenso de 2011 reconhece que não há diretrizes de dose específicas para a SDS e recomenda seguir as da fibrose quística: dose inicial de 2000 unidades de lipase/kg de peso por dia, com máximo de 10 000 unidades de lipase/kg/dia, administrada com todas as refeições e lanches que contenham proteína, gordura ou hidratos de carbono complexos [10]. O rótulo norte-americano do Creon® (indicação genérica para insuficiência pancreática exócrina, sem estudos na SDS) define a dose por refeição e por idade [64]. O PNDS francês indica uma posologia de 5000 a 10 000 unidades de lipase/kg/dia com preparação gastrorresistente, tomada com os alimentos, e enumera como indicações da substituição o défice de ganho ponderal, a esteatorreia ou as dejeções frequentes, a dor abdominal e a anorexia persistente [9]. Esta faixa começa acima da dose inicial do consenso de 2011 (2000 unidades/kg/dia) e tem como limite o máximo diário do consenso e do rótulo (10 000 unidades/kg/dia); a diretriz é a referência e o rótulo serve de comparação (ver 7.15) [9, 10, 64].

Fonte: [64].

As cápsulas devem ser engolidas inteiras; quando isso não é possível, abrem-se e o conteúdo é polvilhado sobre um alimento ácido e mole (pH ≤4,5, como puré de maçã, banana ou iogurte natural) e consumido de imediato, sem triturar nem mastigar, para não destruir o revestimento entérico e irritar a mucosa oral; o consenso de 2011 admite misturar os grânulos com leite, sumo ou fruta em puré e recomenda evitar o calor [10, 64]. Os principais efeitos adversos são a colonopatia fibrosante, descrita com doses altas e prolongadas sobretudo em crianças com fibrose quística (estenose cólica com mais de 6000 unidades de lipase/kg/refeição antes dos 12 anos, o que obriga a vigiar quem recebe doses acima deste valor e a reduzi-las se possível), a hiperuricemia com doses altas, a hipersensibilidade a proteínas porcinas e o risco teórico de transmissão viral porcina [64]. Doses superiores aos máximos só se justificam se a eficácia for documentada pela gordura fecal ou pela melhoria da má absorção [64]. Na União Europeia, as pancreatinas são autorizadas por procedimentos nacionais, sem avaliação centralizada pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA); as fontes consultadas não incluem um resumo das características do medicamento nacional, pelo que as doses europeias de rótulo não constam deste artigo.

Se a má absorção persistir apesar de dose otimizada, pode associar-se um antagonista H2 ou um inibidor da bomba de protões, e necessidades elevadas devem levar a procurar enteropatia associada [10]. A resposta clínica é geralmente excelente, mas o crescimento pode continuar limitado por causas esqueléticas [10]. Como muitos doentes recuperam suficiência com a idade, o estado pancreático deve ser reavaliado periodicamente para decidir a suspensão das enzimas [10]. O PNDS situa esta possibilidade sobretudo a partir dos 10 anos, com a elastase fecal como exame-chave da reavaliação, e sublinha que a resposta às enzimas é em geral excelente, ao contrário da fibrose quística, onde podem coexistir fatores intestinais [9]. Bezzerri e colaboradores lembram que 10 a 20 % de glândula pancreática funcionante bastam para uma absorção suficiente de gordura e sugerem que a dose possa ser reduzida após avaliação da esteatorreia, o que é uma hipótese sem demonstração formal [63].

7.3. Nutrição e vitaminas lipossolúveis

A desnutrição presente ao diagnóstico deve estar corrigida até ao primeiro ano de idade com terapêutica adequada [10]. Peso e altura medem-se em todas as consultas, com avaliação por nutricionista; as dificuldades alimentares de origem comportamental justificam apoio de psicologia, e devem excluir-se refluxo, alergia alimentar e enteropatia; os suplementos orais usam-se se a ingestão for insuficiente, e a gastrostomia é o último recurso, com alimentação noturna e desmame quando estável [10]. As vitaminas A, D e E e o tempo de protrombina (indicador do défice de vitamina K) doseiam-se no início, repetem-se cerca de um mês após o início das enzimas e depois pelo menos uma a duas vezes por ano (a cada 6–12 meses na criança pequena), com suplementação se persistirem baixos [10]. O PNDS francês acrescenta que cerca de 15 % dos doentes, sobretudo nos primeiros meses, dependem de suporte nutricional, em particular de nutrição entérica contínua, pela anorexia persistente, e que 10 % dos doentes da série francesa tiveram gastrostomia [9]. Num estudo francês publicado em resumo (124 doentes com SDS comparados com 171 com fibrose quística; 807 colheitas em fase estável, todos sob enzimas e vitaminas A, D e E), as medianas foram de 250 µg/L para a vitamina A, 26,7 ng/mL para a 25-hidroxivitamina D e 8,15 mg/L para a vitamina E; com limiares de 400 µg/L, 10 ng/mL e 8 mg/L, havia carência de vitamina A em 95 %, de vitamina E em 49 % e de vitamina D em 24 % dos doentes, e as vitaminas A e E eram mais baixas do que na fibrose quística, apesar de uma ingestão mediana de vitamina A de 259 UI/kg/dia [9]. A vitamina A correlacionou-se com os neutrófilos e a vitamina E com a hemoglobina e as plaquetas; a proteína de ligação do retinol (RBP), medida em poucos doentes, tinha mediana de 21 mg/L e razão molar vitamina A/RBP de 0,98, o que não permitiu distinguir um défice do transportador de reservas hepáticas insuficientes [9]. Por isso, o PNDS recomenda dosear a vitamina A sempre com a RBP, considera que os esquemas de vitamina A da fibrose quística não se aplicam à SDS e remete para as recomendações gerais de aporte, de cerca de 350 µg de equivalentes de retinol por dia no lactente (cerca de 1100 UI, ou 120 UI/kg/dia) a 700 µg/dia no adulto (cerca de 2500 UI, ou 40 UI/kg/dia) [9]. Em 21 doentes franceses com suplementação analisada, a mediana foi de 459 UI/kg/dia (137,8 µg/kg/dia), o que num adulto de 60 kg corresponde a cerca de 8270 µg/dia, muito acima dos aportes recomendados, sem normalizar os valores; o risco de hipervitaminose A, com um caso de cirrose atribuído a esse mecanismo, obriga a ponderar a dose [9]. Para as vitaminas D, E e K, a suplementação não levanta dificuldades particulares e segue as recomendações gerais, iniciada se os valores forem baixos e acompanhada da verificação da adesão às enzimas, porque as carências são um marcador indireto da má absorção [9]. A 25-hidroxivitamina D e a hormona paratiroideia devem manter-se normais, com cálcio e vitamina D se a ingestão for insuficiente [10].

7.4. Complicações hematológicas não malignas

Fator estimulador de colónias de granulócitos. O filgrastim (G-CSF recombinante; Neupogen® nos EUA e biossimilares como Zarzio® na UE) estimula a proliferação e a diferenciação dos precursores neutrófilos. A maioria dos doentes com SDS não precisa de G-CSF, porque a incidência de infeções é baixa; o consenso de 2011 reserva o uso crónico para doentes com infeções bacterianas ou fúngicas invasivas recorrentes e neutropenia grave, admite esquemas intermitentes de baixa dose («por exemplo 2–3 µg/kg a cada 3 dias») ou doses contínuas mais altas, e define como objetivo a prevenção das infeções e não a normalização das contagens; o G-CSF pode ser considerado durante infeções [10]. O GeneReviews considera-o quando há infeções graves recorrentes com CAN persistentemente ≤500/mm³, e antes de procedimentos dentários complexos ou de cirurgia ortopédica [1]. Os rótulos definem doses para a neutropenia congénita grave em geral, que excedem largamente as usadas na SDS. O PNDS francês admite o G-CSF prolongado apenas perante infeções recorrentes ou estomatite crónica grave com neutropenia profunda (CAN <0,5 × 10⁹/L) e retoma o esquema intermitente de baixa dose do consenso (por exemplo, 2–3 µg/kg a cada 3 dias), com o objetivo de prevenir infeções e não de normalizar o hemograma [9]. O PNDS das neutropenias crónicas descreve o esquema geral das neutropenias congénitas, que serve de comparação: dose inicial de 5 µg/kg/dia durante 14 dias, ajuste por patamares de 3–5 µg/kg conforme a resposta clínica, avaliado após 2–3 semanas, espaçamento das injeções (por exemplo, em dias alternados) se não houver infeções nem aftas, e procura da menor dose eficaz em regime contínuo, a pedido (menos de 10 dias) ou intermitente; com a dose estabilizada, basta um hemograma a cada 6 meses [23]. Não fixa uma dose máxima, mas define como não respondedor o doente que não atinge 1 × 10⁹/L com mais de 50 µg/kg/dia e como respondedor de limiar alto o que precisa de 10 a 50 µg/kg/dia; a exposição prolongada a mais de 10 µg/kg/dia aumenta o risco leucémico, e o uso prolongado acima de 15 µg/kg/dia passou a ser, nas neutropenias por ELANE, indicação de TCPH [23]. O filgrastim e o lenograstim (Granocyte®) têm eficácia clínica equivalente; o pegfilgrastim (Neulasta®) não é recomendado, pela instabilidade do efeito e por efeitos adversos de grau 3–4; perante dor óssea, mialgias ou cefaleias, a dose deve ser reduzida [23].

Fontes: [10, 26, 65, 66].

A dose total diária inicial é idêntica nos dois rótulos (12 µg/kg/dia), com fracionamento diferente: duas administrações nos EUA, dose única ou dividida na UE [65, 66]. Nenhum dos rótulos fixa um teto: o norte-americano refere doentes com neutropenia congénita que precisaram raramente de ≥100 µg/kg/dia, e o europeu indica que 97 % dos respondedores tiveram resposta completa com ≤24 µg/kg/dia e que a segurança a longo prazo acima desse valor não está estabelecida [65, 66]. A consequência prática é que, na SDS, a dose deve ser titulada a partir de valores baixos para o objetivo clínico, como mostram os 25 doentes do registo europeu em terapêutica prolongada (início em idade mediana de 2,48 anos, duração mediana de 2,87 anos), todos respondedores com CAN mediana de 1394/µL [26]. Os efeitos adversos mais frequentes são febre, dor musculoesquelética (dor óssea, lombar, artralgias, mialgias), anemia, vómitos e náuseas; os graves incluem anafilaxia, síndrome de dificuldade respiratória aguda, síndrome de extravasamento capilar, esplenomegalia e rotura esplénica (dor no hipocôndrio esquerdo ou no ombro deve motivar avaliação; na neutropenia crónica grave, 3 % dos doentes precisaram de esplenectomia), glomerulonefrite, trombocitopenia e arterite de grandes vasos [65, 66]. Em terapêutica contínua por mais de 6 meses em doentes com osteoporose de base, o rótulo europeu sugere monitorizar a densidade óssea, o que é pertinente na SDS [66]. O G-CSF não deve ser administrado na presença de leucemia ou evolução leucémica [66].

Risco leucémico e G-CSF. O GeneReviews recomenda precaução no uso prolongado, por um possível contributo para a transformação leucémica, extrapolado dos dados da neutropenia congénita grave sob G-CSF prolongado [1]. Os rótulos indicam que a SMD e a LMA ocorrem na história natural da neutropenia congénita e em doentes tratados, com cerca de 3 % de SMD/leucemia nos ensaios e 12 % de anomalias citogenéticas novas em doentes com cariótipo basal normal, e que perante citogenética anormal ou mielodisplasia se devem ponderar riscos e benefícios de continuar [65, 66]. Os dados específicos da SDS não mostram associação: no registo europeu, só 2 dos 10 doentes com SMD, LMA ou LLA estavam sob G-CSF prolongado no diagnóstico e 7 nunca o tinham recebido, nenhum dos tratados desenvolveu mutações somáticas de CSF3R, e os autores concluem que o G-CSF não aumenta o risco, numa análise retrospetiva e observacional [26]. No Registo Norte-Americano, 45 % dos doentes com SBDS bialélico usavam G-CSF, e 35 % das SMD e 10 % das LMA surgiram sob G-CSF, num desenho que não permite avaliar o efeito sobre o risco [41]. O consenso de 2011 regista que a transformação sob G-CSF foi descrita sem causalidade demonstrada [10]. O PNDS das neutropenias crónicas confirma que o papel leucemogénico do G-CSF só foi demonstrado em doentes dependentes de doses altas e contínuas, sobretudo na neutropenia por ELANE, e não na SDS, em que o G-CSF raramente é necessário [23]. Na doença relacionada com SRP54, a resposta ao G-CSF é fraca, e um lactente com p.Thr117del manteve-se sem transformação sob G-CSF contínuo [4, 52].

Infeções. Febre ou sintomas agudos exigem avaliação urgente; alguns doentes podem ser tratados com antibiótico oral, mas a neutropenia grave ou a infeção grave justificam internamento e antibiótico intravenoso de largo espetro [10]. As imunoglobulinas e os anticorpos pós-vacinais avaliam-se perante infeções recorrentes, e a avaliação imunológica basal (subpopulações linfocitárias e imunoglobulinas) é recomendada por Gloude e colaboradores em todos os doentes [10, 40]. Cinco doentes do estudo de Gloude receberam substituição de imunoglobulinas, três deles com IgG baixa, e na coorte do NCI 45,8 % receberam imunoglobulina intravenosa, intermitente ou crónica [24, 40].

Os PNDS franceses detalham a conduta. A antibioterapia perante a febre não é sistemática e depende da clínica, mas os sinais de gravidade (alteração da consciência ou instabilidade hemodinâmica) ou um foco infecioso (celulite, pneumonia, colite) impõem internamento e antibioterapia intravenosa probabilística de largo espetro, como na neutropenia febril pós-quimioterapia, cobrindo cocos Gram-positivos (Staphylococcus aureus, estreptococos orais) e bacilos Gram-negativos incluindo Pseudomonas aeruginosa: um β-lactâmico antipseudomonas (cefepima ou piperacilina + tazobactam, esta preferida se houver foco oral ou digestivo), um aminoglicosídeo associado no choque séptico e adaptação se houver colonização por S. aureus resistente à meticilina ou por bactérias multirresistentes [23]. Durante o episódio, o G-CSF é prescrito na dose habitual do doente ou, na sua falta, a 5 µg/kg/dia; a transfusão de granulócitos discute-se na septicemia ou na infeção local agressiva não controlada; o isolamento protetor não tem interesse, e não se deve esperar pela normalização dos neutrófilos para dar alta ou suspender os antibióticos [23]. Evitam-se as injeções intramusculares e a medição retal da temperatura, e não há restrições alimentares nem de vida em coletividade [23].

Profilaxia antibiótica e vacinação. Sem estudos de eficácia, o PNDS das neutropenias crónicas admite, nos doentes de maior risco de infeção bacteriana, profilaxia com sulfametoxazol + trimetoprim (cotrimoxazol; Bactrim® em França) por via oral, 10–30 mg/kg/dia de sulfametoxazol em 1 ou 2 tomas na criança e 1 comprimido de 800 mg de sulfametoxazol por dia no adulto (grau C), sem efeito sobre as infeções bucodentárias; a posologia é extrapolada pelos autores da granulomatose séptica crónica, e não é recomendada profilaxia antifúngica nem antiviral fora da síndrome de WHIM e do défice de GATA2 [23]. Na SDS, a maioria dos doentes não precisa de antibioprofilaxia nem de G-CSF [9]. A vacinação deve ser alargada, porque a gripe, a varicela e o sarampo podem ser muito graves: calendário vacinal completo com reforços, vacinas contra a gripe e a COVID-19, e as vacinas vivas atenuadas não estão contraindicadas, salvo complicação hematológica grave [9]. O PNDS das neutropenias crónicas, seguindo o Alto Conselho de Saúde Pública francês, acrescenta uma dose suplementar de vacina pneumocócica conjugada nos doentes com risco de infeções bacterianas graves, as vacinas contra o SARS-CoV-2, o vírus sincicial respiratório e a varicela, e não contraindica o BCG (bacilo de Calmette-Guérin) nas neutropenias congénitas, todas com grau C [23]. O PNDS das aplasias medulares, para a fase de aplasia, define a febre como temperatura acima de 38,5 °C uma vez ou acima de 38 °C duas vezes com 4 horas de intervalo e impõe, com neutrófilos <0,5 × 10⁹/L, internamento urgente e antibioterapia intravenosa, com avaliação por medicina intensiva perante instabilidade hemodinâmica; fora da febre, o internamento não é necessário [3]. Nas formas constitucionais, em que o risco fúngico parece menor do que na aplasia adquirida, a profilaxia antifúngica (posaconazol, voriconazol ou itraconazol) decide-se caso a caso segundo a gravidade da neutropenia; recomenda as vacinas contra pneumococo, meningococo, Haemophilus influenzae e gripe se ainda não tiverem sido dadas; e considera o G-CSF útil apenas em cursos curtos na infeção grave ou para facilitar a alta, e a eritropoietina sem utilidade fora da insuficiência renal crónica [3].

Transfusões e hemorragia. As transfusões crónicas fazem-se com produtos irradiados, com quelação de ferro quando indicada [10]. O PNDS das aplasias medulares, que abrange as formas constitucionais, adapta o limiar eritrocitário (7 a 9 g/dL) à idade, à tolerância, às comorbilidades e à qualidade de vida, com transfusão sistemática abaixo de 7 g/dL; transfunde plaquetas perante hemorragia ou, de forma profilática, abaixo de 20 × 10⁹/L no adulto e de 10 a 20 × 10⁹/L na criança, limiar que pode descer para 10 × 10⁹/L em doentes transfundidos regularmente e pouco sintomáticos [3]. Os concentrados eritrocitários devem ser fenotipados (Rh e Kell) para prevenir a aloimunização e irradiados apenas depois de globulina antilinfocitária ou a partir do início do condicionamento de um TCPH; os concentrados de plaquetas já não são irradiados nem obrigatoriamente de aférese; e o número de transfusões de plaquetas deve ser limitado quando se prevê um TCPH, com pesquisa de anticorpos anti-HLA perante rendimento transfusional nulo ou em doentes de alto risco, como as mulheres multíparas [3]. Esta prática difere da irradiação sistemática dos produtos proposta pelo consenso de 2011 (ver 7.15) [3, 10]. Nas hemorragias ligeiras a moderadas usam-se medidas locais (por exemplo, xilometazolina nasal a 0,05 %), ácido tranexâmico ou ácido aminocaproico, vitamina K se houver défice, plaquetas na hemorragia grave e transfusão profilática de plaquetas abaixo de 10 × 10⁹/L ou com tendência hemorrágica; plasma ou concentrado de complexo protrombínico na coagulopatia, e supressão hormonal das perdas menstruais abundantes [10]. As fontes consultadas não indicam doses destes fármacos para a SDS.

Sobrecarga de ferro e quelação. As fontes específicas da SDS só mencionam a quelação quando indicada; o PNDS das aplasias medulares, aplicável às formas constitucionais transfundidas, define o rastreio e as doses, que aqui se aplicam por extrapolação [3, 10]. A sobrecarga de ferro prejudica a hematopoiese e, potencialmente, a morbimortalidade após TCPH; vigia-se com ferritina e saturação da transferrina a cada 2 a 3 meses conforme o ritmo transfusional (a cada 3 meses no anexo do mesmo PNDS), colhidas imediatamente antes de uma transfusão e de preferência em jejum, sabendo que uma saturação acima de 60 % indica ferro livre circulante, mais tóxico para os órgãos [3]. A quelação está indicada com ferritina acima de 500 µg/L ou depois de mais de 20 transfusões eritrocitárias, e a ressonância magnética hepática e cardíaca quantifica a sobrecarga tecidular quando a ferritina excede 1000 µg/L [3]. Nenhum quelante é ótimo na aplasia, e não há recomendação validada sobre a escolha: a desferrioxamina subcutânea é a primeira opção; o deferasirox expõe a toxicidade renal maior em associação com a ciclosporina, a raros casos de toxicidade medular e a toxicidade hepática; a deferiprona, pelo risco de agranulocitose e de neutropenia, deve ser evitada, o que pesa especialmente numa doença com neutropenia de base como a SDS [3]. Exigem-se vigilância da função renal e do hemograma, e, na sobrecarga maciça antes de um TCPH, admite-se a combinação de quelantes [3]. Depois da remissão ou do TCPH, as sangrias substituem os quelantes, pela eficácia e pela ausência de efeitos adversos [3].

Fontes: [3, 67, 68]. O limiar de início do PNDS (ferritina >500 µg/L ou mais de 20 transfusões) é mais precoce do que o do rótulo norte-americano do deferasirox (pelo menos 100 mL/kg de concentrado eritrocitário e ferritina persistentemente acima de 1000 µg/L); a diretriz é a referência, e o rótulo serve de comparação [3, 67].

Imunossupressão. A associação de globulina antilinfocitária e ciclosporina, com ou sem eltrombopag, é o tratamento da aplasia adquirida de mecanismo imunológico; nas aplasias constitucionais, incluindo a SDS, o PNDS das aplasias medulares considera que não há indicação de tratamento imunossupressor, e a falência medular grave segue a via do TCPH (ver 7.5) [3].

Androgénios. Os dados são escassos; não são recomendados em primeira linha, pela hepatotoxicidade possivelmente maior, e ficam reservados para falência medular sem dador [10]. O PNDS das aplasias medulares reserva o danazol à aplasia adquirida refratária ou recidivante, à anemia de Fanconi sem dador e às telomeropatias, e não o estende à SDS; quando usado, impõe imagem hepática anual após mais de um ano de tratamento, pelo risco de tumores hepáticos, que persiste depois da suspensão [3].

7.5. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas: indicações

O TCPH é a única terapêutica curativa da falência medular e da transformação maligna, e o consenso do grupo de trabalho de anemia aplástica grave (SAAWP) do EBMT estima que 10 a 20 % dos doentes com SDS venham a necessitar dele [11]. O consenso de 2011 define três indicações: citopenia grave (hemoglobina <7 g/dL, neutrófilos <0,5 × 10⁹/L com infeções recorrentes, plaquetas <20 × 10⁹/L), SMD com excesso de blastos e leucemia franca [10]. Como a aplasia pode ser transitória (menos de 3 meses), admite-se um período de observação até 3 meses enquanto decorrem a tipagem dos antigénios leucocitários humanos (HLA) e a procura de dador; na leucemia, a procura de dador inicia-se ao diagnóstico [10]. O GeneReviews acrescenta que as alterações medulares não se tratam com TCPH salvo aplasia grave, alterações mielodisplásicas ou transformação leucémica, e o Registo Norte-Americano mostra que a celularidade isolada não é indicação de transplante [1, 28]. O TCPH preventivo antes de qualquer complicação não é recomendado, porque só um subgrupo progride [54]. Qualquer dador familiar tem de ser avaliado para SDS, para não se escolher um irmão afetado assintomático [1, 54].

O PNDS francês, que reproduz as recomendações do consenso do EBMT (todas de grau B, salvo uma opinião de peritos), estima que o TCPH seja necessário em no máximo 30 a 40 % dos doentes e que o objetivo da vigilância é levá-los ao transplante na fase pré-leucémica, antes de aberrações citogenéticas de mau prognóstico [9]. Segundo esse consenso, a procura de dador deve ser ativada perante citopenia eritroide ou plaquetar progressiva, dependência transfusional, infeções recorrentes ou evolução clonal desfavorável; a CS sem clone constitui indicação formal de TCPH depois de algumas semanas de observação em que a citopenia pode recuperar espontaneamente; o TCPH deve preceder a leucemia ou a SMD franca; e o estudo de TP53 e EIF6 deve ser feito, embora o seu uso na decisão ainda não esteja validado [9]. Quanto ao dador, recomenda estudo genético e HLA dos pais e dos irmãos desde o diagnóstico; aceita como dador um familiar saudável, portador heterozigótico ou não; prefere a medula ao sangue periférico; escolhe em primeiro lugar um dador aparentado HLA-idêntico, depois um não aparentado 10/10 (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) e, em segundo plano, 9/10; admite sangue do cordão não aparentado com mais de 3,7 × 10⁷ células nucleadas/kg e compatibilidade 8/8 ou 7/8; e reserva o dador haploidêntico ou com duas ou mais incompatibilidades sobretudo para a urgência clínica [9].

7.6. Transplante: resultados, condicionamento e divergências

Fontes: [26, 41, 54, 69, 70]. DECH, doença do enxerto contra o hospedeiro.

Na série do CIBMTR, os doentes transplantados por falência medular (idade mediana de 7 anos) recuperaram neutrófilos em mediana de 15 dias e plaquetas em 26 dias; houve uma falência primária e duas secundárias do enxerto, todas fatais após segundo transplante, DECH aguda graus II–IV em 26 % e DECH crónica em 13 % aos 5 anos [54]. A DECH crónica a 5 anos foi de 14 % com medula contra 27 % com sangue periférico, e os autores recomendam evitar o sangue periférico como fonte [54]. Na meta-análise, nas neoplasias mieloides, a recaída agregada foi de 25,8 % e a mortalidade não relacionada com recaída a 3 anos de 52,6 % [70].

A toxicidade do condicionamento é o problema central. O GeneReviews refere que a ciclofosfamida e o bussulfano podem não ser adequados por possível toxicidade cardíaca, e que a substituição por fludarabina, treossulfano e melfalano, com mieloablação cautelosa ou intensidade reduzida, teve melhores resultados em pequenas coortes [1]. O consenso de 2011, revendo 36 doentes tratados com quimioterapia ou TCPH, encontrou 83 % de mortes por complicações (aplasia prolongada, infeções, cardiotoxicidade, complicações neurológicas e renais, doença veno-oclusiva, doença pulmonar, falência do enxerto, DECH), com sobrevivência de cerca de 80 % na anemia aplástica contra 30–40 % na SMD/LMA [10]. Os regimes usados no Registo Norte-Americano para falência medular grave foram alemtuzumab, fludarabina e melfalano (4 doentes), fludarabina e alemtuzumab (1) e treossulfano, fludarabina e globulina antitimocítica (1), com 2 mortes relacionadas com o transplante [28]. Na definição usada pelo CIBMTR, um regime é mieloablativo com bussulfano >8 mg/kg, melfalano >140 mg/m², tiotepa >10 mg/kg ou irradiação corporal total fracionada ≥1000 cGy [54]. Um ensaio de fase 2 com treossulfano e fludarabina antes de TCPH em síndromes de falência medular (NCT04965597, 40 doentes) está concluído, sem resultados publicados nas fontes consultadas [46].

O consenso do EBMT de 2022 recomenda seguimento hematológico regular e estruturado, condicionamento de intensidade reduzida para diminuir a mortalidade relacionada com o transplante, limitação da irradiação corporal total, sobretudo na citopenia grave e na falência medular não maligna, diagnóstico precoce da evolução clonal maligna e reconhecimento precoce da indicação de TCPH, e reconhece maus resultados na LMA independentemente da quimioterapia citorredutora prévia [11]. As recomendações detalhadas, reproduzidas no anexo do PNDS francês, distinguem as indicações: intensidade reduzida na CS não clonal (aplasia); condicionamento mieloablativo à base de quimioterapia na SMD/LMA; nenhum regime mieloablativo baseado em irradiação corporal total; citorredução antes do TCPH como opção de eficácia debatida; e, na SMD/LMA avançada com reserva de células estaminais reduzida, abordagens sequenciais com quimioterapia antileucémica moderadamente intensiva seguida de TCPH com intensidade reduzida [9]. Na prevenção da DECH, os inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolímus), isolados ou com metotrexato de curta duração ou micofenolato de mofetil, são o esquema de referência no enxerto não manipulado, e a depleção T in vivo com globulina antitimocítica ou alemtuzumab é a referência para reduzir a falência do enxerto e a DECH; com dador haploidêntico ou muito incompatível, a depleção T e a ciclofosfamida pós-transplante são consideradas experimentais (opinião de peritos) [9]. A posição do EBMT na doença transformada aproxima-se, assim, da de Myers e colaboradores, que na série do CIBMTR observaram que todos os doentes com SMD/LMA transplantados com intensidade reduzida morreram e sugerem preferir a mieloablação para melhor controlo leucémico [9, 54]. A divergência que subsiste é de grau: na SMD/LMA, a escolha do regime continua sem evidência comparativa, com séries pequenas e discrepância interna no número de regimes mieloablativos da própria série do CIBMTR (9 no texto, 8 no resumo) [54].

O PNDS francês acrescenta uma revisão de 229 TCPH publicados até junho de 2022: 77 doentes (33,6 %) morreram de infeção, falência de órgão ou falência do enxerto; a sobrevivência foi de 79 % (100/126) quando a indicação era CS sem clone e de cerca de 21 % na SMD ou leucemia aguda, diferença explicada em parte pela idade (aplasia na primeira década, SMD/LMA na segunda e terceira) e pelo tipo de dador (melhores resultados com irmão HLA-idêntico) [9]. As mortes por toxicidade atingiram 21 de 74 doentes (28 %) em 1988–2016 e 12 de 54 (23 %) em 2000–2017, valores muito superiores aos do TCPH pediátrico em geral (toxicidade cardíaca, hemorragia pulmonar, doença veno-oclusiva grave), e não se demonstrou diferença de sobrevivência entre regimes mieloablativos e de intensidade reduzida [9]. Na série do EBMT, embora 82 % das indicações fossem CS não clonal, 54 % dos transplantes usaram regime mieloablativo; na do CIBMTR, 13 de 39 doentes com CS não clonal tiveram regime mieloablativo; e, dos 13 doentes do EBMT com SMD (7) ou LMA (6), 4 estavam vivos, e os 4 condicionados com treossulfano e ciclofosfamida morreram [9]. O PNDS recomenda validar o condicionamento em RCP nacional e propõe esquemas por indicação:

Fonte: [9]. O texto do mesmo PNDS refere bons resultados, na CS não clonal, com condicionamento de toxicidade reduzida à base de treossulfano, fludarabina ou melfalano, evitando a ciclofosfamida, o que contrasta com a presença da ciclofosfamida na linha da aplasia da tabela; a escolha concreta, incluindo as doses, é validada em RCP [9].

O PNDS das aplasias medulares acrescenta dois pontos aplicáveis à SDS. Entre as aplasias constitucionais, só a anemia de Fanconi e as telomeropatias exigem o diagnóstico genético para escolher o condicionamento; nas restantes, incluindo a SDS, o diagnóstico genético serve sobretudo o aconselhamento, a escolha do dador familiar e a vigilância das manifestações extra-hematológicas e da evolução clonal [3]. No seguimento após TCPH por aplasia, mantêm-se concentrações residuais de ciclosporina de 200 a 250 ng/mL durante cerca de 9 a 12 meses, com redução progressiva em 6 a 12 meses se o quimerismo for predominantemente do dador e estável; o quimerismo misto (mais de 5 % de células do recetor), frequente com alemtuzumab, permite reduzir a imunossupressão a cada 3 meses se for estável e o hemograma satisfatório (hemoglobina >10 g/dL, neutrófilos >1 × 10⁹/L e plaquetas >100 × 10⁹/L), e obriga a reaumentar a ciclosporina se o quimerismo ou as contagens descerem [3]. A falência primária do enxerto nos primeiros 30 dias e a rejeição nos primeiros 6 meses não são raras nas aplasias, também pelas transfusões múltiplas prévias, e podem justificar um segundo transplante [3].

7.7. Tratamento da SMD e da LMA

No SMD secundário à SDS, a quimioterapia convencional não está indicada e o TCPH deve ser urgente; a quimioterapia de alta dose funciona essencialmente como condicionamento [10]. Na LMA, a quimioterapia convencional só controla a doença temporariamente; procura-se dador com urgência e usa-se quimioterapia mínima para controlo interino [10]. Na coorte norte-americana de SMD/LMA, dos 10 doentes com LMA tratados antes do TCPH (2 com hipometilantes e 8 com quimioterapia citorredutora), apenas 1 obteve remissão completa, e os outros 9 morreram, com sobrevivência mediana de 9 meses; a citorredução pré-transplante não preveniu a recidiva e teve toxicidade inaceitável [41]. Dos 4 doentes com SMD tratados inicialmente com quimioterapia, só 1 obteve remissão completa, e dois doentes com SMD com excesso de blastos progrediram para LMA aos 2,5 e 3,8 meses antes de qualquer terapêutica [41]. Os autores estabelecem uma analogia com a anemia de Fanconi e com as neoplasias com TP53 mutado, que respondem mal à quimioterapia citotóxica e alguma coisa aos hipometilantes, com ou sem venetoclax [41]. O GeneReviews refere o uso de azacitidina com venetoclax como ponte para o TCPH num caso com TP53 mutado, sem que isto constitua prática estabelecida [1]. O PNDS francês considera que a quimioterapia nunca obteve remissão completa prolongada nesta doença (grau B), que só se concebe como ponte para o TCPH e que a indução clássica de LMA com antraciclina e citarabina é muito tóxica e pouco eficaz; por analogia com os doentes idosos frágeis, propõe considerar hipometilantes (azacitidina ou decitabina) e inibidores de BCL-2, ou uma abordagem sequencial com o regime FLAMSA seguido de TCPH com intensidade reduzida [9]. Invoca também a experiência da anemia de Fanconi, em que o TCPH em remissão completa se associou a sobrevivência superior à do TCPH com doença ativa (71 % contra 37 %), com citorredução sobretudo por fludarabina e citarabina ou por azacitidina [9]. Para as neutropenias congénitas em geral, o PNDS de 2024 não considera indispensável obter remissão completa antes do TCPH, admite agentes desmetilantes para reduzir a blastose sem benefício demonstrado e lembra o risco elevado de infeção fúngica da quimioterapia [23]. O índice prognóstico internacional revisto (IPSS-R) e o sistema prognóstico da Organização Mundial da Saúde (WPSS) não estão validados na SMD das síndromes de falência medular hereditária [41].

7.8. Esqueleto e osso

A distrofia torácica asfixiante exige referenciação precoce a pneumologia e ortopedia pediátricas [1]. As deformidades da condrodisplasia metafisária, sobretudo das ancas e dos joelhos, podem exigir ortopedia ou cirurgia, como a hemiepifisiodese no genu valgum, e as radiografias avaliam deformidades e fraturas de stress [10]. A osteoporose de baixo turnover trata-se com nutrição, vitaminas lipossolúveis, exercício com carga e cálcio e vitamina D se a ingestão for insuficiente; a segurança e a eficácia dos bifosfonatos na SDS são desconhecidas [10]. O PNDS francês mantém estas posições, atribui a osteoporose a um defeito primário do metabolismo ósseo relacionado com a disfunção medular e a neutropenia e considera que o tratamento ótimo da osteoporose na SDS está por estabelecer [9]. A densitometria deve ser interpretada à luz da baixa estatura e do atraso pubertário [1, 10].

7.9. Fígado, tubo digestivo, dentes, neurodesenvolvimento e endocrinologia

A hepatite crónica do lactente não tem tratamento específico. O estudo de Koo e colaboradores recomenda vigilância hepática continuada mesmo após a normalização das enzimas, reserva a biópsia para hipertensão portal, declínio da função de síntese ou avaliação pré-transplante, e conclui que a hepatite crónica prévia não deve impedir um TCPH indicado, dada a baixa incidência de insuficiência hepática [29]. A endoscopia de rotina em doentes assintomáticos tem valor limitado e deve ser dirigida por sintomas ou alterações laboratoriais [39]. O PNDS francês confirma que não há tratamento específico da citólise hepática e acrescenta que a SDS não contraindica o transplante hepático na evolução para cirrose [9]. Os cuidados dentários começam cedo, com higiene oral intensiva e flúor tópico e revisões pelo menos anuais, idealmente com experiência em ortodontia e periodontologia [1, 10]. O PNDS francês inclui os cuidados dentários na cobertura a 100 % da doença e recomenda um hemograma recente antes de tratamentos repetidos: com plaquetas acima de 100 × 10⁹/L e neutrófilos acima de 1 × 10⁹/L não são necessárias precauções, e a trombocitopenia ou a neutropenia profunda justificam uma abordagem profilática decidida com o hematologista [9]. Os defeitos de mineralização do esmalte podem levar a cáries e perda dentária, e a acidez do refluxo gastroesofágico pode causar erosão [9]. O PNDS das neutropenias crónicas e o seu anexo dentário propõem seguimento desde os primeiros dentes ou, o mais tardar, desde os 3 anos, 2 a 4 consultas por ano conforme o estado oral, destartarização 1 a 2 vezes por ano, escovagem 2 vezes por dia com escova macia e dentífrico fluoretado, fio ou escovilhões interdentários a partir da adolescência e colutórios antissépticos no máximo uma semana por mês; desaconselham os implantes, pelo risco de infeção óssea maxilar, salvo decisão colegial, e lembram que a ortodontia exige uma saúde periodontal muitas vezes difícil de obter [23]. Para atos de cirurgia dentária com hemorragia, recomendam antibioprofilaxia em toma única na hora anterior: amoxicilina 50 mg/kg na criança e 2 g no adulto, ou, na alergia às penicilinas, clindamicina 20 mg/kg na criança e 600 mg no adulto, sem que a dose pediátrica ultrapasse a do adulto [23]. A alternativa com clindamicina corresponde a esquemas franceses anteriores: a diretriz europeia de 2023 sobre endocardite deixou de recomendar a clindamicina na profilaxia dentária, pelo risco de infeção por Clostridioides difficile, e propõe, na alergia à penicilina, cefalexina 2 g (criança 50 mg/kg, máximo 2 g), azitromicina ou claritromicina 500 mg (criança 15 mg/kg, máximo 500 mg) ou doxiciclina 100 mg (2,2 mg/kg abaixo de 45 kg), em dose única 30–60 minutos antes, evitando as cefalosporinas após anafilaxia, angioedema ou urticária com penicilina [71]. A diretriz foi escrita para a prevenção da endocardite, e não para a neutropenia; serve aqui de referência para a escolha do antibiótico na alergia, e o esquema do PNDS com clindamicina fica como posição francesa datada. As aftas tratam-se com medidas locais antissépticas ou analgésicas (clorexidina, iodopovidona, lidocaína em gel), de eficácia modesta, e as ulcerações profundas com repercussão geral podem justificar antibiótico e retoma ou intensificação do G-CSF [23]. No neurodesenvolvimento, o consenso de 2011 recomenda listas de verificação do desenvolvimento desde o diagnóstico até aos 4 anos, com referenciação precoce para terapia da fala, terapia ocupacional, pediatria do desenvolvimento e psicologia, e aconselhamento parental paralelo; os dados de 2026 reforçam a monitorização neuropsicológica de rotina e a intervenção precoce [10, 44]. O PNDS francês propõe avaliações neuropsicológicas por volta dos 6, dos 12 e dos 20–24 anos, ajustadas às exigências escolares e profissionais, que incluam capacidades intelectuais, atenção (amplitude, seletiva, sustentada e dividida), linguagem de ordem superior, perceção visual, funcionamento visuomotor, funções executivas, preparação e sucesso escolares, comportamento e independência funcional, com terapia da fala, terapia ocupacional e psicomotricidade conforme as necessidades, aconselhamento aos pais e apoio psicológico ao doente, aos pais e aos irmãos [9]. A hormona de crescimento está indicada no défice comprovado [1]; na coorte norte-americana, 12 doentes tratados (5 com défice confirmado e 5 por baixa estatura, início em idade mediana de 9,3 anos e duração mediana de 4 anos) não mostraram alteração do declive do z-score da altura, e nenhum caso de SMD/LMA foi atribuído ao tratamento, enquanto um estudo prévio de 6 doentes descreveu melhoria nos dois primeiros anos [34]. O PNDS francês, apoiado em estudos anteriores, considera que a hormona de crescimento pode melhorar a altura sem efeitos adversos e sem promoção leucémica aparente e que a SDS não é contraindicação por causa do risco de transformação maligna; recomenda avaliação endocrinológica por volta dos 5–6 anos e na pré-puberdade, com a indicação discutida com o endocrinologista segundo o prognóstico de altura final e, se necessário, em RCP, e sublinha que o surto pubertário é crítico para a altura final e que a idade óssea melhora a previsão [9]. Os dados norte-americanos mais recentes, sem ganho no declive da altura, divergem desta leitura favorável (ver 7.15). A puberdade atrasada e as restantes manifestações endócrinas são acompanhadas por endocrinologia [1].

7.10. Agentes a evitar e precauções

O uso prolongado de G-CSF faz-se com precaução e com vigilância medular anual (ver 7.4) [1, 10]. A ciclofosfamida e o bussulfano em doses convencionais de condicionamento podem não ser adequados pela toxicidade cardíaca, e a irradiação corporal total deve ser limitada [1, 11]. A quimioterapia citorredutora convencional antes do TCPH na LMA teve toxicidade inaceitável sem benefício demonstrado [41]. Os doentes com neoplasias linfoides têm toxicidade aumentada com os esquemas convencionais, como o caso de linfoma tratado com R-CHOP em que foi necessário omitir a doxorrubicina por disfunção ventricular [28, 43]. Os androgénios não são de primeira linha pela hepatotoxicidade [10]. Os PNDS franceses desaconselham o pegfilgrastim, as injeções intramusculares, a medição retal da temperatura e, salvo decisão colegial, os implantes dentários [23]. As fontes consultadas não identificam outros fármacos contraindicados especificamente na SDS.

7.11. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

A gravidez numa mulher com SDS deve ser acompanhada como de alto risco, com consulta de hematologia [1]. O GeneReviews refere risco aumentado de abortos recorrentes, com taxas de nados-vivos, abortos espontâneos e interrupções eletivas comparáveis às da população geral, citando um estudo de Giri e colaboradores (2018) cujo título se refere a mães de filhos com síndromes de falência medular, o que limita a leitura deste dado [1]. O registo europeu documenta duas gravidezes bem-sucedidas em mães com SDS de 25 anos, e a doente de Yang e colaboradores teve um aborto às 25 semanas e pré-eclâmpsia em duas gestações seguintes [25, 26]. O PNDS francês considera que a fertilidade não está diminuída, regista no registo nacional 8 filhos de pais com SDS (7 de mães e 1 de pai), sem transmissão vertical, e não identifica complicações específicas da gravidez, o que diverge da recomendação do GeneReviews de acompanhamento como gravidez de alto risco [1, 9]. O filgrastim não é recomendado na gravidez segundo o rótulo europeu, por dados humanos escassos, toxicidade reprodutiva em animais e passagem transplacentária descrita; desconhece-se a sua excreção no leite, e a decisão sobre a amamentação pondera o benefício para a criança e para a mãe [66]. O PNDS das neutropenias crónicas considera, pelo contrário, que o G-CSF pode ser usado durante toda a gravidez se necessário, adaptando a profilaxia anti-infeciosa da grávida neutropénica; a diretriz é a referência, e o rótulo europeu, mais restritivo, serve de comparação [23, 66]. Antes de procedimentos dentários complexos ou de cirurgia ortopédica, o G-CSF e a antibioterapia profilática podem ser úteis, e as citopenias devem ser corrigidas segundo os limiares de 7.4 [1, 10]. A transição para cuidados de adulto deve incluir a continuação da vigilância hematológica e hepática, dado que a LMA surge em idade mediana de 28 anos e a doença hepática histológica pode emergir na adolescência ou na idade adulta, e o aconselhamento genético sobre planeamento familiar [20, 28, 29]. Quando se prevê um TCPH, o PNDS das aplasias medulares recomenda uma consulta de medicina da reprodução antes do tratamento, mesmo com condicionamentos não mieloablativos de baixo risco gonadal, pesando o risco hemorrágico e infecioso dos procedimentos e o prejuízo do atraso do transplante: antes da puberdade só é possível criopreservar tecido gonádico (córtex ovárico na rapariga; tecido testicular no rapaz, técnica experimental), e depois da puberdade criopreservam-se espermatozoides ou ovócitos após estimulação, procedimentos que a trombocitopenia ou a neutropenia profundas podem contraindicar; a preservação pode ainda ser proposta depois do TCPH [3]. As fontes específicas da SDS não descrevem modelos estruturados de transição; o PNDS das aplasias medulares propõe um programa em três fases (preparação em pediatria, com autonomização do adolescente, parte da consulta sem os pais e designação precoce do médico de adultos; transferência flexível entre os 16 e os 20 anos, de preferência numa fase estável, com consulta conjunta e consultas alternadas no primeiro ano; e acolhimento no serviço de adultos com consulta prolongada), aplicável à SDS [3]. Em França, a SDS tem cobertura a 100 % como afeção de longa duração (ALD) e acesso aos dispositivos de deficiência (subsídio de educação da criança deficiente, AEEH, e subsídio de adulto deficiente, AAH) e, na escola, a auxiliar de vida escolar e ao guia de avaliação das necessidades de compensação em matéria de escolarização (GEVA-Sco); a vida em coletividade é autorizada sem restrições [9, 23]. A qualidade de vida é afetada pelas dificuldades psicocognitivas (progressão escolar, inserção profissional), pelas limitações motoras e pela insuficiência pancreática [9].

7.12. Estado regulamentar

Fontes: [63–66, 72].

Em França, segundo o PNDS das neutropenias crónicas (situação de abril de 2024), o sulfametoxazol + trimetoprim e o filgrastim têm autorização de introdução no mercado (AMM) para estas indicações, o lenograstim é uso fora da AMM aceitável com o mesmo grau de prova do filgrastim, e o pegfilgrastim não é recomendado; os cuidados dentários plurianuais e as próteses dentárias são recomendados, embora fora do cabaz de cuidados reembolsados [23].

Nenhuma terapêutica dirigida à SDS está autorizada pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela EMA, de acordo com as fontes consultadas; uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de processos em curso [46, 72].

7.13. Estudos de intervenção e de desfechos terapêuticos

Fontes: [26, 34, 54, 63, 69].

Não existem ensaios aleatorizados na SDS. Os dados são séries retrospetivas de registo com critérios de inclusão, épocas e definições diferentes, que não permitem comparações indiretas entre estudos; a série do atalureno tem 3 doentes sem grupo de controlo e com desfechos laboratoriais, o que a coloca no nível de série de casos; e as sobrevivências pós-transplante refletem o viés de seleção dos doentes que chegam ao transplante [63, 70]. No ClinicalTrials.gov (pesquisa pela condição «Shwachman-Diamond» a 10 de outubro de 2026) estão registados estudos observacionais (registo do Boston Children's Hospital, NCT06056908, em recrutamento desde 2016 com alvo de 5000 participantes; estudo de cancro nas síndromes de falência medular do NCI, NCT00027274; inquérito global da SDS Alliance, NCT06999954), o estudo de vigilância endócrina terminado (NCT04275479), ensaios de condicionamento com treossulfano concluídos (NCT04965597; NCT00919503, 98 doentes com doenças não malignas), um piloto antigo de G-CSF em síndromes de falência medular (NCT00004787, n=20) e um ensaio de fase 3 com mavorixafor em neutropenias crónicas (NCT06056297, n=176), cuja elegibilidade para a SDS as fontes não esclarecem; não há ensaio registado de atalureno nem de terapêutica dirigida à SDS, e o registo europeu de ensaios não foi pesquisado [46].

7.14. Novidades dos últimos 6–12 meses

A série do atalureno merece leitura cuidadosa: o fundamento é a leitura através do codão de terminação prematuro p.Lys62Ter, presente em mais de metade dos doentes dos registos, e o regime usado foi o do rótulo da distrofia de Duchenne (10 mg/kg de manhã, 10 mg/kg a meio do dia e 20 mg/kg à noite, em granulado oral) [63]. Além das melhorias descritas, a celularidade medular subiu nos três doentes, a maturação neutrofílica medular aumentou, a proteína SBDS normalizou nas células mononucleares medulares de dois doentes, e o estado de TP53 medular manteve-se inalterado aos 6 meses [63]. Com a não renovação da autorização europeia em 2025, o atalureno deixou de estar autorizado na UE para qualquer indicação, o que condiciona o acesso; trata-se de evidência de série de casos e não de recomendação terapêutica [63, 72]. Os inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR; everolímus, dactolisib) não melhoraram a granulopoiese in vitro no mesmo trabalho [63].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 3, 9–11, 20, 23, 26, 29, 34, 54, 64, 66, 67].

A divergência principal é a intensidade da vigilância medular. O consenso de 2011 admite medulas a cada 1 a 3 anos em doentes estáveis, enquanto a atualização do AACR recomenda medula e painel somático anuais desde o diagnóstico, apoiada nos dados posteriores sobre hematopoiese clonal e sobre a má sobrevivência após LMA [10, 20]. Na coorte norte-americana de SMD/LMA, a sobrevivência a 3 anos foi de 62 % nos doentes com vigilância medular seriada contra 28 % sem vigilância, diferença sem significado estatístico (p=0,13) e sujeita a viés de adesão, e a vigilância só por hemograma foi menos sensível do que a combinação com medula [41]. Este artigo adota as recomendações do AACR como atuais para a vigilância hematológica e assinala que a evidência de benefício de sobrevivência é observacional.

Os PNDS franceses introduzem três divergências de maior alcance. A primeira é a vigilância medular: em vez de medula anual, propõem medula ao diagnóstico e depois apenas por indicação clínica ou molecular, com painel NGS anual em sangue, apoiados na concordância entre sangue e medula observada em 12 doentes e na menor invasividade [9, 23]. A recomendação do AACR mantém-se como referência para a medula, por ser posterior e emitida por um painel internacional de predisposição, mas a opção francesa é uma alternativa fundamentada quando o painel sanguíneo é feito com regularidade; nenhuma das duas estratégias foi comparada em estudos de desfecho [9, 20]. A segunda é a dose de enzimas pancreáticas: o PNDS indica 5000–10 000 unidades de lipase/kg/dia, faixa que começa acima da dose inicial do consenso de 2011 e respeita o mesmo máximo diário; a escolha dentro da faixa depende do crescimento, da esteatorreia e da elastase, sem ultrapassar 10 000 unidades/kg/dia sem documentação de eficácia [9, 10, 64]. A terceira é o teste dos irmãos menores assintomáticos, que o PNDS não propõe fora dos sinais compatíveis ou da doação, enquanto o GeneReviews e o AACR o recomendam pelo benefício da vigilância hematológica precoce [1, 9, 20]. As restantes divergências (idades da avaliação neuropsicológica e das radiografias, hormona de crescimento, gravidez e G-CSF na gravidez, limiar de elastase) refletem consensos de peritos com grau de prova baixo (C) e não dispõem de dados comparativos [9, 23].

O PNDS das aplasias medulares acrescenta quatro divergências de alcance prático. A irradiação sistemática dos produtos proposta em 2011 dá lugar à irradiação dos concentrados eritrocitários apenas depois de globulina antilinfocitária ou desde o condicionamento, sem irradiação das plaquetas; como a SDS não recebe imunossupressão, a regra francesa limita a irradiação ao período do TCPH, e a escolha local depende das normas transfusionais de cada país [3, 10]. Os critérios de gravidade diferem nos limiares de reticulócitos (40 contra 60 × 10⁹/L, este para contagem automática) e de celularidade (25 contra 30 %) [3, 10]. A quelação passa a ter limiares e doses explícitos, mais precoces do que os do rótulo norte-americano do deferasirox [3, 67]. Quanto à profilaxia antifúngica, o PNDS das neutropenias crónicas não a recomenda, e o das aplasias admite-a caso a caso nas formas constitucionais com neutropenia profunda; as duas posições conciliam-se pela fase da doença, sendo a segunda aplicável apenas à fase de aplasia [3, 23]. A tabela de anexo do mesmo PNDS atribui herança autossómica recessiva a SRP54, o que contraria a herança dominante, quase sempre de novo, descrita no GeneReviews e nas séries originais, que é a sustentada pelos dados familiares [1, 3, 4].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas autossómicas recessivas (SBDS, DNAJC21, EFL1)

Os pais de uma criança afetada são habitualmente heterozigóticos assintomáticos. Ocasionalmente, só um dos pais é portador e o filho tem uma variante herdada e outra de novo: cerca de 10 % das variantes patogénicas de SBDS surgem de novo, e a frequência equivalente em EFL1 e DNAJC21 é desconhecida [1]. Por isso, o estudo dos dois progenitores é recomendado; se só um for portador e a maternidade e a paternidade biológicas estiverem confirmadas, uma das variantes do probando ocorreu de novo nele ou num progenitor com mosaicismo pós-zigótico [1]. Se o probando parecer homozigótico, deve considerar-se uma deleção não detetada no outro alelo ou isodissomia uniparental [1]. O estudo parental é ainda indispensável para estabelecer a fase do alelo complexo c.[183_184delinsCT;258+2T>C] [1].

Fonte: [1].

O espetro clínico varia entre irmãos afetados, e a ausência de sintomas não exclui a doença num irmão [1, 37]. Os portadores heterozigóticos de SBDS não têm, à luz dos dados disponíveis, risco demonstrado de anemia aplástica ou de LMA (ver 2.9) [1]. O teste de portadores nos familiares exige que as variantes do probando sejam conhecidas [1].

8.2. Forma autossómica dominante (SRP54)

A maioria dos doentes com variante de SRP54 tem uma variante de novo [1, 19]. Se a variante não for detetada nos leucócitos dos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1 %, pela possibilidade de mosaicismo germinativo; se um dos pais for portador, o risco é de 50 %; se os pais não tiverem sido testados mas forem clinicamente não afetados, o risco é baixo, mas superior ao da população, pela possibilidade de penetrância reduzida e de mosaicismo [1]. Cada filho de um doente tem 50 % de probabilidade de herdar a variante [1]. No registo francês, 7 dos 23 casos eram familiares, o que mostra que a transmissão dominante a partir de um progenitor com fenótipo ligeiro ou neutropenia isolada é possível [4].

O modo de transmissão dominante assenta nas duas séries fundadoras e nos registos de variantes. Carapito e colaboradores (2017) identificaram, por sequenciação do exoma em trio numa família com SDS sem variante de SBDS e por sequenciação dirigida noutros doentes, três doentes independentes, cada um com uma variante missense de novo no domínio GTPase de SRP54, e concluíram por mutações autossómicas dominantes [19]. Bellanné-Chantelot e colaboradores (2018) encontraram variantes heterozigóticas em três casos esporádicos e numa família com transmissão autossómica dominante e, no total do registo francês, em 23 casos (16 esporádicos e 7 familiares), com 7 variantes germinativas distintas [4]. O OMIM designa a entidade 618752 como neutropenia congénita grave 8, autossómica dominante, e a anotação de herança da Human Phenotype Ontology para essa entrada é autossómica dominante, com base em Carapito 2017 [76]. No ClinVar, consultado a 6 de novembro de 2026, as variantes pontuais classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas (entre elas p.(Thr117del), p.(Thr115Ala), p.(Gly226Glu), p.(Ala223Asp) e p.(Gly274Asp)) estão registadas como heterozigóticas de novo, com herança autossómica dominante quando o modo é declarado, e nenhuma submissão associa SRP54 a uma condição recessiva [77]. Os dois PNDS franceses que tratam a doença em pormenor, o da SDS (2023) e o das neutropenias crónicas (2024), descrevem-na também como autossómica dominante [9, 23]. A atribuição de herança AR a SRP54 no quadro do anexo 2 do PNDS das aplasias medulares (2023), que agrupa SBDS, SRP54 e EFL1 como recessivos, não tem correspondência nestes dados e mantém-se aqui como divergência da fonte, não como segundo padrão [3].

Na pesquisa no PubMed (6 de novembro de 2026) de SRP54 associado a variantes bialélicas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas, o único relato humano foi o de Rahmani e colaboradores (2021), numa coorte iraniana de 25 crianças com doença inflamatória intestinal de início infantil, em que 11 dos 14 doentes com defeito monogénico nasceram de uniões consanguíneas: uma variante nova de SRP54 em homozigotia num doente falecido e a variante em heterozigotia num irmão com fenótipo mais ligeiro [78]. O resumo não indica a variante, a sua classificação nem a presença de neutropenia ou de insuficiência pancreática, e o texto integral não foi obtido; um caso isolado, num contexto de consanguinidade e com um heterozigótico também afetado, não estabelece uma forma recessiva e é compatível com efeito de dosagem de uma variante de efeito dominante. Perante uma variante de SRP54 em homozigotia, o aconselhamento deve partir do modelo dominante (risco de 50 % para a descendência de cada portador) e avaliar clinicamente os pais heterozigóticos.

8.3. Avaliação dos familiares em risco

Os irmãos mais velhos e mais novos de um probando devem ser avaliados o mais cedo possível: por teste molecular, se as variantes familiares forem conhecidas, ou, na sua falta, por avaliação da função pancreática exócrina e hemograma [1]. Este rastreio tem dois objetivos: identificar irmãos afetados assintomáticos, que beneficiam da vigilância hematológica, e excluir a doença em potenciais dadores familiares de TCPH [1, 54]. A atualização do AACR recomenda o teste em cascata dos familiares na idade em que o risco aumenta e o teste germinativo dos dadores familiares, e inclui no aconselhamento a história natural, a herança, o planeamento familiar, a vigilância de órgãos e a transição para cuidados de adulto [20]. Nos menores, o teste de irmãos tem benefício clínico direto, porque a SDS pode ser assintomática e a vigilância hematológica deve começar ao diagnóstico [1, 20]; as fontes consultadas não abordam especificamente o teste do estado de portador em menores saudáveis.

O PNDS francês tem uma posição mais restritiva: o teste dos irmãos menores justifica-se perante sintomas, mesmo frustes, compatíveis com a doença, ou na perspetiva de doação de medula intrafamiliar, e o diagnóstico pré-sintomático não é proposto [9]. Para o cônjuge de um doente com projeto parental, propõe, em consulta de aconselhamento genético, a pesquisa dirigida das duas variantes recorrentes, que representam cerca de 90 % dos alelos; com uma frequência de portadores estimada em 1 em 205 na população italiana, a probabilidade de o cônjuge ser portador é baixa, o que explica a ausência de transmissão vertical observada [9]. O PNDS das neutropenias crónicas admite, para o mesmo fim, um estudo genético dirigido ao gene em causa [23]. O anúncio do diagnóstico faz-se em consulta individual por um médico experiente, com os dois pais no caso de uma criança, e aborda o modo de transmissão, a evolução, o risco de recorrência, os atingimentos associados, a organização do seguimento e da rede de cuidados, a estratégia de vigilância dependente do gene e o interesse do inquérito familiar [9].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O aconselhamento deve ocorrer antes da gravidez e ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Quando não há diagnóstico molecular, o armazenamento de DNA do probando permite estudos futuros [1]. Uma vez identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e o aconselhamento deve reconhecer que profissionais e famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o seu uso [1]. No diagnóstico pré-natal, o método laboratorial tem de contornar o pseudogene SBDSP1, como mostram os casos em que o exoma fetal foi inicialmente inconclusivo [47]. O PNDS francês considera indispensável a consulta de genética médica no período inicial do diagnóstico e para os jovens adultos com projeto de conceção, e considera justificados, dado o risco de 1 em 4 e a gravidade da doença, o diagnóstico pré-implantação e o diagnóstico pré-natal; o duplo diagnóstico pré-implantação, com seleção simultânea de um embrião HLA-compatível com o irmão afetado, é teoricamente justificado mas pouco exequível em França [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A estimativa mais citada, 1 em 77 000 nascimentos, provém do trabalho de mapeamento de Goobie e colaboradores (2001), que a deduziram da observação de que a SDS era cerca de 1/20 tão frequente como a fibrose quística na América do Norte; não é um estudo epidemiológico, e deve ser tratada como ordem de grandeza [1, 5]. Essa estimativa não se aplica às formas raras, cuja frequência nunca foi medida [5]. Outras cifras circulam por atribuição indireta: 1 em 76 000 no consenso de 2011, 1 em 160 000 e 1 em 168 000 em artigos de 2025, e 1 em 75 000 a 100 000 noutra revisão; nenhuma constitui uma estimativa validada única [10, 25, 34, 63].

Fontes: [1, 6, 9, 36, 60, 79].

A prevalência pontual de 0,28 por 100 000 que o Orphanet apresenta como mundial assenta na coorte nacional francesa de 102 doentes, e deve ser lida como uma estimativa francesa, não como prevalência mundial validada [6, 36]. O valor de Porto Rico remete para um relato de autópsia centrado no diagnóstico diferencial com a fibrose quística, cujo resumo não contém dados de prevalência, o que enfraquece essa estimativa [60]. O Orphanet contabiliza para a doença relacionada com SRP54 26 casos ou famílias nas duas séries fundadoras, com prevalência inferior a 1 por milhão; até 2023 estavam publicados 38 doentes [8, 52]. O GeneReviews contabiliza mais de 500 indivíduos com diagnóstico molecular nos quatro genes [1]. O PNDS francês, apoiado nos dois registos de base populacional com estimativas publicadas, dá para Itália uma incidência anual de 5,9 por milhão de nascimentos (1996–2000; cerca de 3 nascimentos por ano em 504 000) e uma frequência de portadores heterozigóticos de 1 em 205, e para França uma incidência de 5,1 por milhão (IC95 % 4,1–6,2; 1995–2017; cerca de 4,4 casos por ano em 800 000 nascimentos) e uma prevalência de 4,2 doentes por milhão de habitantes (grau B) [9]. Estes valores de registo são inferiores à estimativa indireta norte-americana de 1 em 77 000; a diferença pode refletir o método e o subdiagnóstico das formas ligeiras, que nenhum registo quantifica [1, 9]. Para o conjunto das neutropenias congénitas, o PNDS de 2024 estima uma prevalência de cerca de 1 em 100 000 e 20 a 30 casos em 850 000 nascimentos; em junho de 2023, o registo francês contava 170 doentes com SDS, a entidade genética mais numerosa, à frente das neutropenias por ELANE (155) e do défice de GATA2 (125) [23].

9.2. Ascendência, variantes recorrentes e populações fundadoras

A SDS foi descrita em populações de ascendência europeia, indiana, indígena americana, chinesa, japonesa e africana [1]. Ao contrário de muitas doenças recessivas, as variantes predominantes não refletem efeitos fundadores regionais, mas sim conversões génicas recorrentes a partir de SBDSP1, o que explica a semelhança dos espetros entre a América do Norte, a Europa e o Japão [14, 26, 32]. A frequência do genótipo composto c.258+2T>C/c.183_184delinsCT foi de 65 % no registo europeu (que inclui 55 doentes do registo russo), de 78,1 % na coorte do NCI nos EUA e de 61,4 % na coorte de crescimento do Registo Norte-Americano [24, 26, 34]. Foi descrita uma variante fundadora na população franco-canadiana, cuja identidade as fontes consultadas não indicam [1]. As variantes de EFL1 foram descritas em famílias de Israel e da Palestina, e as de SRP54 sobretudo na coorte francesa [4, 18].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para Portugal ou para o Brasil. O único dado português identificado é molecular: Costa e colaboradores (2007) descreveram num doente português uma deleção do exão 3 de SBDS mediada por elementos AluSx, um dos exemplos de deleção de exão inteiro que escapam à sequenciação [1]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.4. Populações especiais

Os adultos com SDS são uma população crescente: 20 % dos doentes do registo europeu e 25,5 % do Registo Norte-Americano eram adultos no último seguimento, e é na idade adulta jovem que se concentra o risco de LMA [26, 28]. A suspeita de SDS em adultos jovens com SMD ou LMA tem implicações para a escolha do condicionamento e do dador [20, 54]. As mulheres em idade fértil requerem aconselhamento sobre gravidez de alto risco (ver 7.11), e os doentes transplantados requerem vigilância endócrina, hepática e do crescimento após o TCPH [1, 29, 34].

9.5. Redes de referência, registos e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a ERN-EuroBloodNet, dedicada às doenças hematológicas raras, incluindo as síndromes de falência medular [12]. Em França, a SDS é acompanhada pelo centro de referência de doenças raras (CRMR) Neutropénies Chroniques, coordenado no Hospital Trousseau (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), com sítio constitutivo em Toulouse (dedicado ao défice de GATA2) e centros de competência no Hospital Saint-Louis (adultos e TCPH), em Rennes, no serviço de odontologia do Hospital Bretonneau, no Hospital Necker e em Angers; a RCP nacional reúne-se pelo menos uma vez por mês e é contactável através da filière de saúde MaRIH (doenças raras imuno-hematológicas) [9, 23]. Na fase de falência medular, o interlocutor francês é o CRMR Aplasies médullaires acquises et constitutionnelles, da mesma filière MaRIH, coordenado no Hospital Saint-Louis (adultos), com sítio pediátrico no Hospital Robert-Debré, e com uma RCP nacional que se reúne habitualmente na primeira e na terceira quarta-feira de cada mês; o observatório nacional RIME, criado no início de 2017, regista de forma anonimizada as insuficiências medulares adquiridas e constitucionais e associa-se a um biobanco de sangue, medula e fibroblastos, e o laboratório de biologia médica de referência das aplasias (Hospital Saint-Louis) recebe prioritariamente as amostras para o painel genético [3]. O centro distribui um cartão de urgência de aplasia medular, a entregar a todos os doentes, livros informativos para o doente e a família, e, para os transplantados, o caderno nacional de seguimento da Sociedade Francófona de Transplante de Medula e Terapia Celular (SFGM-TC); a educação terapêutica inclui consultas de enfermagem e de farmácia clínica e as jornadas de doentes das associações, entre as quais a HPN France–Aplasie médullaire [3]. O Registo Francês de Neutropenias Crónicas, com parecer favorável da Comissão Nacional de Informática e Liberdades desde 1997, incluía 1307 doentes (994 com neutropenia congénita) na última análise, inclui os doentes com consentimento escrito e transmite dados anonimizados ao registo europeu de neutropenias (Hanôver) e ao registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID, Friburgo); os relatórios anuais estão disponíveis no sítio do centro de referência (www.neutropenie.fr) [9, 23]. Os PNDS indicam como associações de doentes francesas a IRIS, a Association Césaire e a Association syndrome de Shwachman-Diamond e, para os cuidados dentários, os centros da filière O-Rares [9, 23]. Os registos ativos incluem o registo da SDS do Boston Children's Hospital (NCT06056908), o estudo do NCI sobre cancro nas síndromes de falência medular hereditária (NCT00027274), o Registo Italiano (RI-SDS, Verona), o Registo Francês de Neutropenias Crónicas Graves e o SCNIR europeu [26, 36, 42, 46]. As associações de doentes incluem a Shwachman-Diamond Syndrome Foundation e a Shwachman-Diamond Syndrome Alliance (EUA), a Associazione Italiana Sindrome di Shwachman (Itália), a Stichting Shwachman Syndroom Support (Países Baixos), que disponibiliza o consenso de 2011, e a SDS Deutschland (Alemanha) [1, 80–82]. A base de dados de variantes SBDSbase regista as mutações descritas [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Forma neonatal grave sem o alelo hipomórfico (Registo Norte-Americano)

Furutani e colaboradores descreveram, na análise do Registo Norte-Americano, a única doente da coorte de 159 indivíduos com SBDS bialélico que não tinha a variante hipomórfica c.258+2T>C [28]. O seu genótipo era composto por um alelo nulo e uma variante missense, NM_016038.4:c.183_184delinsCT p.(Lys62Ter) e c.523C>T p.(Arg175Trp), esta última com classificações conflituosas no ClinVar [28, 33]. Ao nascer, apresentava restrição do crescimento intrauterino e anemia aplástica grave neonatal, com dependência de transfusões de plaquetas e de eritrócitos e neutropenia grave sem resposta ao G-CSF [28]. Tinha clinodactilia, distrofia torácica grave e insuficiência pancreática exócrina com necessidade de substituição enzimática [28]. A biópsia da medula mostrou ilhas irregulares de cartilagem rodeadas de osteoide, com aumento da razão entre osso e espaço medular e uma rede fibroblástica laxa em torno das ilhas ósseas (Figura 1A, ampliação original ×40, e Figura 1B, ×200, coloração de hematoxilina e eosina; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8753194/figure/F1/) [28]. A descrição da figura baseia-se na legenda publicada no artigo. A doente foi submetida a TCPH de dador não aparentado com condicionamento de intensidade reduzida e morreu de infeção bacteriana avassaladora antes da pega do enxerto [28].

O caso tem três ensinamentos. Primeiro, reforça o papel do alelo c.258+2T>C, que permite uma produção residual de SBDS e está presente em 99,4 % dos doentes da coorte; a sua ausência associou-se ao fenótipo mais grave observado, em concordância com os modelos murinos sem alelo hipomórfico [28]. Segundo, mostra que a SDS pode apresentar-se no recém-nascido como falência medular completa e displasia torácica, sobrepondo-se à forma neonatal grave individualizada pelo Orphanet [7]. Terceiro, ilustra a gravidade das complicações infeciosas peritransplante em doentes com falência medular grave, coerente com as séries em que a infeção, a falência do enxerto e a toxicidade são as principais causas de morte precoce [54]. A conduta adotada (TCPH na falência medular grave refratária) corresponde às indicações do consenso de 2011 [10].

10.2. Apresentação semelhante à fibrose quística com 42 anos de seguimento

Yang e colaboradores relataram uma mulher acompanhada durante 42 anos numa consulta de pneumologia do Reino Unido [25]. Aos 6 anos, nascida às 41 semanas e sempre «mais pequena do que os pares», apresentou tosse produtiva há uma semana e esteatorreia crónica, com antecedentes de sinusite, eczema e infeções respiratórias, urinárias e cutâneas recorrentes, e anomalias ósseas ao exame [25]. A avaliação mostrou enzimas hepáticas (gama-glutamiltransferase, ALT, AST) e tripsina imunorreativa elevadas, Haemophilus influenzae na expetoração, alteração da locomoção e da quimiotaxia dos neutrófilos e função ciliar normal; a prova do suor foi limítrofe, com sódio de 43 e 48 mEq/L [25]. Foi feito um diagnóstico clínico presuntivo de SDS; cerca de 12 anos depois, o estudo de CFTR foi negativo, e a sequenciação de Sanger dos cinco exões de SBDS identificou c.258+2T>C e, em trans, a variante missense nova c.284T>A p.(Val95Glu), no mesmo codão de uma variante já descrita (p.Val95Gly), o que confirmou molecularmente a SDS 29 anos após o diagnóstico clínico [25]. Na idade adulta, teve um aborto às 25 semanas e pré-eclâmpsia nas duas gravidezes seguintes; aos 48 anos mantinha neutropenia intermitente, transaminases normais e insuficiência pancreática, com infeções respiratórias baixas frequentes, espirometria normal e espessamento das paredes brônquicas com rolhões mucosos sem bronquiectasias na TC [25].

O caso mostra que fenótipos ligeiros sobrevivem até à idade adulta e que a SDS deve ser considerada quando um quadro sugestivo de fibrose quística tem testes equívocos ou negativos [25]. O relato não descreve vigilância medular; as recomendações atuais preveem, para qualquer doente com SDS, hemograma a cada 3–4 meses e medula anual com painel somático [20]. A normalização das transaminases na idade adulta é compatível com a evolução bioquímica descrita no Registo Norte-Americano, mas não exclui doença hepática histológica [29].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é dominado pelas complicações hematológicas. No Registo Norte-Americano (153 doentes com SBDS bialélico, corte de 2020), a sobrevivência mediana estimada foi de 38,2 anos (IC95 % 29,5–48,5); das 20 mortes (12,6 %, idade mediana de 21,2 anos), 15 (75 %) deveram-se a neoplasia, 2 a falência medular, 2 a distrofia torácica asfixiante e 1 a insuficiência hepática, e nenhuma a infeção fora do contexto de neoplasia ou transplante [28]. Outros registos descrevem mortes por sépsis, meningite e outras infeções, sobretudo na primeira infância [1, 28]. No registo europeu, as 11 mortes (idade mediana de 14,45 anos) deveram-se a leucemia (2), mortalidade relacionada com o transplante (5), recidiva pós-transplante (2) e infeções (2) [26]. Na coorte norte-americana de SMD/LMA, a sobrevivência a 3 anos foi de 11 % na LMA e de 51 % na SMD, inferior à dos adultos jovens com LMA sem SDS (cerca de 50 % a 5 anos), e o cariótipo complexo associou-se a pior sobrevivência na SMD (15 % contra 64 % a 3 anos, p=0,15) [41]. Os fatores associados a complicações hematológicas graves na coorte francesa foram o início dos sintomas antes dos 3 meses e parâmetros hematológicos baixos [36]. O PNDS francês, com base nos registos francês e italiano, estima uma probabilidade de morte de cerca de 10 % aos 20 anos, aproximadamente estável entre os 20 e os 30 anos e em subida marcada depois dos 30, com sobrevivência de 85 % (França) e de 87 % (Itália) aos 20 anos (grau B); cerca de 80 % das mortes antes dos 40 anos devem-se à transformação leucémica, e as restantes a infeções, sobretudo virais (gripe), e a tumores sólidos [9]. Noutra passagem, o mesmo documento refere cerca de 30 % de mortalidade antes dos 30 anos por complicações hematológicas e infeciosas, valor que não concorda com as curvas de sobrevivência que apresenta; prevalecem os dados das curvas [9]. Em junho de 2023, o registo francês contava 26 mortes entre 170 doentes com SDS (15 %) [23]. A revisão de Yang e colaboradores cita uma esperança de vida de 38 a 41 anos, por atribuição indireta [25]. Estes valores provêm de coortes com seguimento de adultos ainda limitado e com épocas de transplante diferentes, e não devem ser lidos como esperança de vida individual.

Fora das complicações hematológicas, a história natural tratada é favorável em vários domínios: a função pancreática melhora em grande parte dos doentes, a velocidade de crescimento normaliza com enzimas e nutrição, e as contagens de neutrófilos tendem a subir com a idade, mas persistem a baixa estatura, a hepatopatia crónica num subgrupo, as alterações metafisárias progressivas e as necessidades educativas especiais [1, 28, 29, 44].

11.2. Avaliação após o diagnóstico

Fontes: [1, 9, 10, 20, 40].

11.3. Vigilância

A vigilância hematológica segue a atualização do AACR, mais intensiva do que o consenso de 2011 e do que o GeneReviews (hemograma a cada 3–6 meses e medula a cada 1–3 anos); as razões desta escolha e a natureza observacional da evidência estão discutidas em 7.15 [1, 10, 20]. Os resultados dos painéis somáticos devem ser interpretados com cautela, porque a presença, o número e a fração alélica de clones TP53 monoalélicos não previram leucemia iminente, e a sequenciação convencional não distingue o estado monoalélico do bialélico; a sequenciação de célula única permanece um instrumento de investigação [20, 22]. O caso SDS-048 do estudo de Kennedy ilustra o problema: uma LMA surgiu apesar de hemogramas estáveis e de medulas de vigilância sem neoplasia, com um clone TP53 p.Cys242Phe detetável a 0,17 % de fração alélica 4,5 anos antes da transformação e expansão do subclone bialélico nos quatro anos seguintes, enquanto outros clones TP53 se mantiveram monoalélicos durante 6,5 anos [22]. Para tumores sólidos, não existe diretriz de vigilância baseada em evidência [24]. Nas formas relacionadas com SRP54 e DNAJC21, o AACR aplica o mesmo esquema de vigilância hematológica [20]. O PNDS francês prefere o painel NGS anual em sangue e reserva a medula para indicações clínicas ou moleculares, divergência discutida em 7.15; a proteína C reativa e a função renal provêm do PNDS das neutropenias crónicas e aplicam-se ao conjunto das neutropenias congénitas [9, 23].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Shwachman-Diamond é uma ribossomopatia em que a falha da libertação de eIF6 da subunidade 60S, por défice de SBDS ou de EFL1, ou perturbações vizinhas da biogénese ribossómica e da síntese proteica por variantes de DNAJC21 e SRP54, compromete o pâncreas acinar, a hematopoiese, a cartilagem de crescimento, o fígado e o neurodesenvolvimento [1, 18]. Cerca de 92 % dos casos devem-se a variantes bialélicas de SBDS, quase sempre originadas por conversão génica a partir do pseudogene SBDSP1, com predomínio pan-étnico de c.258+2T>C e c.183_184delinsCT (NM_016038.4); o alelo hipomórfico c.258+2T>C está presente em praticamente todos os doentes [1, 14, 28].

O diagnóstico assenta na combinação de citopenia, sobretudo neutropenia, com disfunção pancreática exócrina avaliada por marcadores ajustados à idade, e é confirmado por teste molecular capaz de contornar o pseudogene; metade dos doentes não tem a apresentação clássica, e um exoma ou painel não desenhado para a SDS pode falhar o diagnóstico [10, 32, 37]. A insuficiência pancreática tende a melhorar com a idade, mas a baixa estatura, a condrodisplasia metafisária progressiva, a hepatite crónica do lactente com fibrose num subgrupo e as dificuldades neurocognitivas e adaptativas acompanham muitos doentes até à idade adulta [1, 29, 34, 44].

O risco vitalício de SMD e LMA, estimado entre 10 e 30 % e concentrado no fim da infância e na idade adulta jovem, é a principal causa de morte, e a sobrevivência após LMA é muito baixa [20, 28, 41]. A hematopoiese clonal é quase universal com a idade e segue duas vias: a compensatória, por EIF6 ou del(20q), e a pré-maligna, por inativação bialélica de TP53 [22]. Por isso, a vigilância atual combina hemograma a cada 3–4 meses com medula e painel somático anuais, de modo a identificar a evolução clonal e a indicar o TCPH antes da leucemia franca, embora o benefício de sobrevivência seja suportado apenas por dados observacionais [20, 41].

O tratamento continua a ser de suporte: substituição enzimática pancreática segundo as regras da fibrose quística, vitaminas lipossolúveis, filgrastim em doses baixas apenas na neutropenia grave com infeções, transfusões irradiadas e TCPH com condicionamento de intensidade reduzida na falência medular grave, com resultados muito inferiores na doença transformada [10, 11, 26, 70]. As terapêuticas dirigidas estão em fases iniciais, desde a série compassiva de três doentes tratados com atalureno, que perdeu a autorização europeia na sua indicação original, até à edição génica ex vivo em fase pré-clínica [63, 72, 74]. O aconselhamento genético deve incluir o estudo parental para a fase das variantes, o teste dos irmãos e dos dadores familiares e a discussão do diagnóstico pré-natal e pré-implantação com métodos adequados ao pseudogene [1, 20]. Em França, os PNDS da HAS de 2023 (SDS) e de 2024 (neutropenias crónicas) organizam estes cuidados em torno do centro de referência e da RCP nacional, retomam o consenso do EBMT para o transplante e propõem, em alternativa à medula anual, a vigilância molecular anual em sangue [9, 23].

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