Síndrome SHORT e Síndrome de PI3Kδ Ativada (APDS1 e APDS2)

Doenças germinativas da via da fosfoinositídeo 3-cinase de classe IA: síndrome SHORT, APDS1, APDS2, défice autossómico recessivo de p110δ, défice autossómico recessivo de p85α (agamaglobulinemia 7) e formas alélicas menores e somáticas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As cinco entidades germinativas tratadas no artigo resultam de variantes em dois genes que codificam as duas subunidades da fosfoinositídeo 3-cinase (PI3K) de classe IA: PIK3CD, que codifica a subunidade catalítica p110δ, e PIK3R1, que codifica a subunidade reguladora p85α e as suas isoformas curtas. O sentido do efeito na sinalização (excesso de atividade de p110δ ou défice da sinalização dependente de p110α ou de p110δ) define o quadro clínico, mais do que o gene isoladamente [1–3].

TCPH: transplante de células progenitoras hematopoiéticas. ERN RITA: European Reference Network on Rare Primary Immunodeficiency, Autoinflammatory, Autoimmune and Pediatric Rheumatic Diseases; Endo-ERN: rede europeia de referência para doenças endócrinas raras.

1. Introdução

1.1. Uma classe definida pelo sentido da sinalização

A fosfoinositídeo 3-cinase (PI3K) de classe IA é um heterodímero formado por uma subunidade catalítica (p110α, p110β ou p110δ) e por uma subunidade reguladora, das quais a mais abundante é a p85α codificada por PIK3R1. A enzima fosforila o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2) na posição 3 do inositol e gera fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3), que recruta para a membrana as cinases AKT e PDPK1 e ativa o eixo AKT–mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos) [13, 35]. A isoforma p110δ é expressa sobretudo nos leucócitos e é necessária à sinalização dos recetores de antigénio dos linfócitos B e T; a p110α, ubíqua, transmite a sinalização da insulina e de fatores de crescimento [1, 13]. A p85α tem duas funções opostas: estabiliza a subunidade catalítica e, ao mesmo tempo, mantém-na inibida até à chegada do sinal do recetor. Por esta razão, variantes diferentes do mesmo gene deslocam a sinalização em sentidos contrários [1].

Desta organização decorre a lógica do artigo. Na síndrome de PI3Kδ ativada (APDS, activated PI3Kδ syndrome), a atividade de p110δ está aumentada, quer por ganho de função da própria subunidade catalítica (APDS1, PIK3CD), quer por perda da região inibitória de p85α (APDS2, PIK3R1); o resultado é uma imunodeficiência com desregulação imunitária e linfoproliferação [2]. Na síndrome SHORT, variantes do domínio SH2 C-terminal de p85α reduzem a sinalização dependente de p110α a jusante do recetor da insulina; o resultado é uma síndrome de restrição de crescimento, lipodistrofia parcial, resistência insulínica e anomalias oculares e dentárias, sem imunodeficiência demonstrada [3, 17]. Nos défices autossómicos recessivos (AR) de p110δ e de p85α, a perda bialélica produz sobretudo défice de linfócitos B e de anticorpos [5]. O Saudubray agrupa estas entidades entre os erros inatos da fosforilação de fosfoinositídeos, ao lado do espetro de sobrecrescimento relacionado com PIK3CA (PROS), da megalencefalia por PIK3R2 e da síndrome de hamartomas tumorais por PTEN, e assinala que os ensaios bioquímicos disponíveis não identificam estas doenças, cujo diagnóstico é molecular [35].

1.2. Síndrome SHORT: da descrição clínica ao gene

A síndrome foi descrita em 1975, de forma independente, por Gorlin e colaboradores e por Sensenbrenner e colaboradores; o acrónimo SHORT resume baixa estatura (Short stature), hiperextensibilidade articular ou hérnia (Hyperextensibility), olhos encovados (Ocular depression), anomalia de Rieger (Rieger anomaly) e atraso da dentição (Teething delay) [36, 37]. A figura do Smith reproduz dois irmãos do relato de Gorlin, com face triangular, olhos encovados, asas nasais hipoplásicas e micrognatia [36]. Outros quadros foram depois reconhecidos como a mesma doença: a «lipodistrofia parcial autossómica associada a anomalia de Rieger, baixa estatura e diabetes insulinopénica» de Aarskog (1983) e a «ausência de estroma iridiano, constituição estreita e ossos faciais pequenos» de Bankier (1995), ambas confirmadas mais tarde com variante de PIK3R1 [3]. O Oxford Desk Reference regista que a SHORT foi considerada autossómica recessiva e que relatos posteriores apontam para herança dominante [19]. A hipótese recessiva vinha do relato de Gorlin, em que os pais de um dos pares de irmãos seriam possivelmente consanguíneos; em 2003, Koenig e colaboradores, ao descreverem mãe e filho afetados e ao rever os casos publicados, reuniram cinco famílias com afetados em gerações sucessivas, proporção igual de homens e mulheres e transmissão de pai para filho, e propuseram herança dominante, com mosaicismo germinativo a explicar os irmãos afetados de pais saudáveis [9]. A família norueguesa de Aarskog (ilhas Lofoten, quatro afetados em três gerações) e a família alemã de Koenig vieram a ter a mesma variante p.(Arg649Trp) em haplótipos diferentes, o que indica dois eventos mutacionais independentes e não um efeito fundador [9, 17].

A causa molecular foi publicada em julho de 2013, em três artigos simultâneos no American Journal of Human Genetics. O consórcio canadiano FORGE identificou por sequenciação do exoma em trio uma inserção de novo em PIK3R1 e encontrou a variante c.1945C>T p.(Arg649Trp) de novo num doente e a segregar numa família não aparentada [38]. Um grupo norueguês descreveu a mesma variante em duas famílias com lipodistrofia parcial, baixo índice de massa corporal (IMC), baixa estatura, face progeroide e anomalia de Rieger, e demonstrou que compromete a interação de p85α com o substrato do recetor da insulina 1 (IRS-1) e reduz a sinalização da insulina mediada por AKT [17]. O grupo francês encontrou variantes de PIK3R1 em 9 afetados de 8 famílias com resistência insulínica sindrómica e lipoatrofia, com a p.(Arg649Trp) em 4 famílias [39]. Em 2016, a reavaliação de 32 doentes com variante confirmada mostrou que só 52% tinham pelo menos 4 das 5 características do acrónimo, o que deslocou o diagnóstico para a gestalt facial, a restrição de crescimento e a lipoatrofia [40].

1.3. APDS e défices recessivos: a descoberta de 2012–2014 e a classificação atual

O défice AR de p85α foi o primeiro defeito humano da PI3K de classe IA com causa molecular demonstrada: em 2012, Conley e colaboradores relataram uma mulher jovem com colite e ausência de linfócitos B, homozigótica para um codão de terminação prematuro no exão 6 de PIK3R1; a doente tinha sido descrita clinicamente em 1995, aos 6 meses, por de la Morena e colaboradores [15, 16]. A variante E1021K de PIK3CD já tinha sido encontrada em 2006 num rapaz de Taiwan com imunodeficiência B e hipogamaglobulinemia desde os 7 meses, o único portador entre 15 probandos estudados, mas sem estudo funcional que demonstrasse o efeito [11]. Em 2013, Angulo e colaboradores (Reino Unido e França) descreveram a variante dominante de ganho de função E1021K de PIK3CD em 17 doentes de 7 famílias com infeções respiratórias recorrentes e lesão progressiva das vias aéreas [41]. A variante não existia em 3346 controlos saudáveis, surgiu de novo numa das famílias e assentava em haplótipos diferentes nas restantes, o que aponta para uma mutação recorrente e não fundadora; parte dos doentes tinha o diagnóstico prévio de síndrome de hiper-IgM, e 3 dos 15 doentes franceses com hiper-IgM sem causa conhecida estudados por exoma eram portadores [11, 41]. Em 2014, Crank e colaboradores descreveram 3 doentes de 2 famílias com quadro de hiper-IgM e linfomas B não associados ao EBV [11]. Em 2014, o grupo dos National Institutes of Health (NIH) descreveu 14 doentes de 7 famílias com três variantes ativadoras de PIK3CD e designou a doença PASLI, pela senescência dos linfócitos T, linfadenopatia e imunodeficiência; no mesmo trabalho, a rapamicina restaurou parcialmente os linfócitos T naïve [42]. Ainda em 2014, dois grupos (Paris e NIH) identificaram variantes heterozigóticas de splicing de PIK3R1 que removem um exão e produzem uma p85α sem os resíduos 434–475 do domínio inter-SH2, com ativação de PI3K; esta forma passou a designar-se APDS2 [43, 44]. O défice AR de p110δ foi descrito entre 2018 e 2019 [24–26, 45].

A classificação de 2024 do comité de peritos da International Union of Immunological Societies (IUIS) coloca a APDS1, a APDS2, o défice de PTEN com perda de função, o défice AR de p110δ, o défice AR de p85 e o défice de PIK3CG na tabela dos défices predominantemente de anticorpos [5]. A atualização fenotípica correspondente foi publicada em paralelo [46]. A síndrome SHORT não consta da classificação IUIS e é classificada, na diretriz multissociedades de 2016 sobre lipodistrofias, entre as síndromes progeroides com perda parcial ou generalizada de tecido adiposo [47]. Em 2026, o European Consortium for Lipodystrophies (ECLip) publicou uma definição de consenso de lipodistrofia como «desenvolvimento deficiente e/ou manutenção inadequada do tecido adiposo não atribuível a privação nutricional ou estado catabólico sistémico», exigindo evidência de disfunção do tecido adiposo além da deficiência anatómica, e um quadro de classificação das lipodistrofias monogénicas que dá primazia à evidência fenotípica humana [48].

1.4. Classificações em vigor e tabela de todas as entidades da classe

As classificações aplicáveis são três, com finalidades diferentes: a IUIS 2024 para os erros inatos da imunidade [5]; o Orphanet, que agrupa a APDS (ORPHA:397596) com os subtipos APDS1 e APDS2 e inclui os défices AR de p110δ e de p85α na agamaglobulinemia não sindrómica autossómica (ORPHA:33110), sem código próprio [21, 22]; e a classificação metabólica dos erros da fosforilação de fosfoinositídeos [35]. O Orphanet regista a APDS2 como «ganho de função», enquanto o GeneReviews lhe chama perda de função de PIK3R1; as duas designações descrevem níveis diferentes (subunidade reguladora versus atividade resultante de p110δ) e um relatório que diga apenas «perda de função de PIK3R1» não distingue SHORT de APDS2 [1, 6].

As duas últimas linhas não pertencem à PI3K de classe IA, mas a IUIS coloca-as junto da APDS e o consenso espanhol inclui o défice de PTEN entre as formas «APDS-like», pelo que entram no diagnóstico diferencial [5, 23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os genes e as proteínas

PIK3CD (1p36.22; HGNC:8977; transcrito MANE NM_005026.5) codifica a p110δ, subunidade catalítica de classe I expressa predominantemente nos leucócitos, cujo nome oficial («phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta») indica o substrato, o PI(4,5)P2 [2, 13, 57]. A p110δ converte PI(4,5)P2 em PIP3, recruta AKT1 e PDPK1 à membrana e é necessária para a sinalização do recetor de células B (BCR) e do recetor de células T (TCR), para o desenvolvimento dos linfócitos B e a mudança de classe das imunoglobulinas, para a proliferação e migração dos linfócitos T, para a maturação das células NK (natural killer) e para a quimiotaxia dos neutrófilos; tanto o excesso como o défice de atividade causam doença imunitária [13]. O GeneReviews da SHORT descreve a reação como conversão de «phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate» em PIP3; o substrato fisiológico é o PI(4,5)P2, como indicam o nome oficial da proteína, o GeneGuidance e a figura da via no Saudubray, e a frase do GeneReviews corresponde a um erro de redação [2, 3, 35]. A p110δ humana tem 1044 aminoácidos e cerca de 58% de identidade com a p110β; como a p110α e a p110β, liga-se às subunidades p85 e ao Ras ativado, mas, ao contrário da p110α, autofosforila-se em vez de fosforilar a p85 [12]. A expressão concentra-se nos leucócitos; nas plaquetas, a proteína existe associada a p85α e p85β, mas degrada-se facilmente durante a preparação, o que explica não ter sido detetada nos primeiros estudos [12]. Em ratinhos, a inativação genética ou farmacológica de p110δ reduziu a proliferação e a desgranulação dos mastócitos desencadeada pela imunoglobulina E (IgE) e protegeu da anafilaxia, e a inativação nas células T reguladoras libertou a resposta citotóxica CD8+ contra vários tumores, incluindo tumores sólidos; estes dados pré-clínicos fundamentam o interesse dos inibidores de p110δ fora das imunodeficiências [12].

PIK3R1 (5q13.1; HGNC:8979; transcrito MANE NM_181523.3, proteína NP_852664.1) codifica a p85α e as isoformas curtas p55α e p50α [1, 39, 57]. Pelos domínios SH2 (Src homology 2), a p85α ancora a enzima aos recetores de tirosina-cinase e aos seus substratos fosforilados (como o IRS-1) e mantém a p110 inibida até ao sinal; é necessária à captação de glicose e à síntese de glicogénio estimuladas pela insulina e à sinalização a jusante de FGFR, KIT e PDGFR [1]. Do ponto de vista da patologia, a proteína tem três regiões funcionais relevantes: o SH2 N-terminal (nSH2), o domínio inter-SH2 (iSH2), que se liga à subunidade catalítica e contém a região inibitória, e o SH2 C-terminal (cSH2), onde se agrupam as variantes da SHORT [3, 44]. As três isoformas resultam de promotores alternativos: a p55α e a p50α têm primeiros exões próprios e partilham com a p85α os nove exões 3′, que codificam o nSH2, o iSH2 e o cSH2 [10]. A proporção das isoformas varia entre linhagens: os linfócitos T normais têm p85α e p50α em quantidades semelhantes, os linfócitos B só têm p85α detetável, e as células NK e os neutrófilos têm p85α com pouca p50α [10]. Esta distribuição explica que a perda isolada da p85α, com p55α e p50α preservadas, atinja sobretudo a linhagem B (secção 2.5) [10].

2.2. APDS1: ganho de função de p110δ

Na APDS1, a p110δ fica constitutivamente hiperativa e produz PIP3 sem controlo do recetor, com ativação da cascata AKT–mTOR [13]. A variante E1021K aumenta a associação de p110δ à membrana e a sua atividade cinase; os linfócitos dos doentes têm PIP3 e AKT fosforilado (pAKT) aumentados e propensão para a morte celular induzida por ativação, e os inibidores seletivos de p110δ reduziram esta atividade in vitro [41]. As consequências imunológicas são a hiperativação dos linfócitos T, que ficam exaustos e senescentes, o desvio dos CD8+ naïve para efetores, a expansão das células T auxiliares foliculares (Tfh), a maturação deficiente dos linfócitos B, com aumento dos B transicionais, e o defeito da mudança de classe, que explica a imunoglobulina M (IgM) elevada com imunoglobulinas G e A (IgG e IgA) baixas [2, 13, 42]. Este fundamento torna o inibidor de PI3Kδ uma terapêutica racional na APDS1 e a direção errada no défice bialélico de p110δ [13]. As variantes ativadoras descritas em 2014 situam-se em domínios diferentes: a p.(Glu1021Lys) no lobo C do domínio cinase, onde a análise estrutural sugere maior recrutamento à membrana; a p.(Asn334Lys) no domínio C2, numa posição que desfaz contactos inibitórios com a p85α; e a p.(Glu525Lys) no domínio helicoidal [12]. A p.(Cys416Arg), encontrada em dois membros de uma família com infeções recorrentes, adenopatias e IgM elevada, ambos com linfoma B, também aumenta a fosforilação de AKT [12]. Avery e colaboradores (2018) estudaram uma coorte de doentes e um ratinho heterozigótico para a variante ortóloga (E1020K, numeração murina, correspondente à humana NM_005026.5:c.3061G>A p.(Glu1021Lys) [57]): nas duas espécies, a hiperativação de PI3Kδ reduziu os linfócitos B maduros na medula óssea e na periferia e comprometeu a mudança de classe por diminuição intrínseca da desaminase induzida por ativação (AID) e por falha da diferenciação em plasmablastos, sem alterar a proliferação nem a maturação de afinidade; um inibidor específico de p110δ restaurou parcialmente, in vitro, a mudança de classe, a expressão de AID e a secreção de imunoglobulinas [12]. Nos linfócitos T dos doentes de 2014, a hiperfosforilação da via mTOR aumentava o consumo de glicose e favorecia a diferenciação terminal e a senescência, e num doente tratado com rapamicina os linfócitos T CD8+ normalizaram e os naïve aumentaram [12, 42].

2.3. APDS2: perda da inibição exercida por p85α

As variantes da APDS2 atingem os locais dador e aceitador de splicing do exão 11 de PIK3R1 e provocam o salto desse exão, com uma p85α que perde em fase os resíduos 434–475 do domínio iSH2 [18, 44]. Esta proteína mutante é expressa em níveis baixos e ativa a PI3K por alteração da ligação de p85α a p110δ e por falha da inibição pelo segmento C-terminal [44]. O estudo estrutural de Dornan e colaboradores mostrou que a p85α mutante da APDS2 causa ativação basal substancial de p110δ, enquanto a p110α é ativada só cerca de duas vezes, o que explica um fenótipo sobretudo imunitário apesar da expressão ubíqua de p85α [1, 58]. O trabalho de Tomlinson e colaboradores (2025) acrescentou um efeito paradoxal: em fibroblastos de um doente com APDS2 não havia aumento da sinalização PI3K e a expressão de p110δ estava muito reduzida, e em pré-adipócitos a variante APDS2 associava-se a IRS-1 e IRS-2 sem heterodimerizar com p110α, com efeito dominante-negativo sobre a sinalização de p110α [59]. Esta atenuação de p110α dá uma explicação para os traços tipo SHORT (baixa estatura, dismorfia facial ligeira, erupção dentária tardia) observados em alguns doentes com APDS2 [59, 60]. Em 11 doentes de 8 famílias com APDS2, Nguyen e colaboradores (2023) observaram que os linfócitos B naïve proliferavam mais in vitro, por excesso de sinalização de p110δ, mas tinham um defeito grave da mudança de classe, e que os linfócitos T CD4+ secretavam mais citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) e IL-22; o ratinho heterozigótico com salto do exão 11 de Pik3r1, construído por CRISPR/Cas9, reproduziu a maturação B deficiente, a IgM elevada com classes trocadas baixas e a disfunção CD4+, e teve viabilidade fetal e neonatal reduzida [7].

2.4. Síndrome SHORT: défice da sinalização insulínica

As variantes da SHORT agrupam-se no cSH2 de p85α [3]. Há exceções no iSH2: na série francesa de 2013, dois rapazes de 7 anos tinham variantes de novo neste domínio, a deleção em fase c.1615_1617del p.(Ile539del) e a substituição c.1465G>A p.(Glu489Lys), e os fibroblastos de ambos perdiam 70% a 90% do efeito da insulina sobre a ativação de AKT, a síntese de glicogénio e a captação de glicose [10, 57]. A recorrência da c.1945C>T p.(Arg649Trp) é compatível com a sua localização num dinucleótido CpG, um contexto de mutação frequente [10]. A p.(Arg649Trp) compromete a interação de p85α com o IRS-1 e reduz a sinalização da insulina mediada por AKT em fibroblastos e em pré-adipócitos sem Pik3r1 reconstituídos com a proteína mutante [17]. Os fibroblastos de doentes têm resistência insulínica grave, proximal e distal [39], e linfoblastos com a inserção c.1906_1907insC mostram fosforilação reduzida de S6, um marcador da via AKT–mTOR [38]. Com p85α reduzida, a p110α fica indisponível [3]. O GeneReviews considera o mecanismo uma haploinsuficiência presumida, admitindo que poucos estudos o investigaram [3]. Uma característica fisiopatológica com interesse clínico é a dissociação entre a resistência insulínica e a dislipidemia: nas variantes C-terminais de PIK3R1, a resistência insulínica grave não se acompanha da hipertrigliceridemia e da esteatose hepática típicas das lipodistrofias, à semelhança das recetoropatias da insulina [61, 62]. Os modelos murinos de ausência completa de p85α não reproduzem este fenótipo: o ratinho sem Pik3r1 tem maior sensibilidade à insulina e hipoglicemia, porque a isoforma p50α passa a mediar a atividade de PI3K associada aos substratos do recetor e aumenta a produção de PIP3 e a translocação do transportador GLUT4 nos adipócitos; a deleção seletiva no fígado aumenta a sensibilidade hepática e periférica à insulina, em parte por redução da atividade de PTEN [10]. No sentido oposto da via, a haploinsuficiência de PTEN aumenta a sinalização insulínica: em 15 portadores de variantes de PTEN comparados com 15 controlos emparelhados por idade, sexo e IMC, a sensibilidade à insulina medida por clampe hiperinsulinémico euglicémico era maior e a fosforilação de AKT estava aumentada, com mais adiposidade sem alteração da distribuição da gordura (Pal e colaboradores, 2012) [55].

2.5. Défices autossómicos recessivos

No défice AR de p85α, a variante homozigótica com codão de terminação prematuro no exão 6 elimina a isoforma p85α e preserva p55α e p50α [3, 15]. A doente de Conley tinha menos de 0,1% de células CD19+ na medula óssea com precursores TdT+VpreB+CD19− normais, o que indica um bloqueio precoce da linhagem B; a expressão de p110δ estava muito diminuída nos linfócitos T, neutrófilos e células dendríticas, e o crescimento, o desenvolvimento, a glicemia e a insulina em jejum eram normais [15]. A doente pertencia a uma família consanguínea de origem chinesa e peruana, os dois pais eram heterozigóticos, a variante abolia a p85α e mantinha a p55α e a p50α em níveis normais, e a pesquisa de PIK3R1 noutros 55 doentes com defeitos do desenvolvimento B não encontrou outras variantes [10]. Os ratinhos sem p85α reproduzem o bloqueio no estádio pró-B, com poucos linfócitos B maduros, respostas proliferativas reduzidas e ausência de produção de anticorpos independente de T, um quadro quase idêntico ao do défice de Btk; a maioria dos ratinhos sem as três isoformas morre nos primeiros dias de vida [10]. O segundo caso, com c.901C>T p.(Arg301Ter) em pais consanguíneos de origem sudanesa-turca e sudanesa-egípcia, apresentou-se aos 10 meses com petéquias e hemorragia oral, trombocitopenia, neutropenia e ausência de linfócitos B; não foram quantificadas as isoformas p85α, p55α e p50α [10, 29, 57]. Em 2024 foi descrita uma criança homozigótica para c.244dup p.(Ile82AsnfsTer24) com agamaglobulinemia e traços de SHORT [34, 57]. O GeneReviews da SHORT (2026) conta 6 pessoas com défice de p85α e corrige a contagem de 1 do GeneReviews da APDS (2025) [2, 3]. A variante de Conley (W298X na notação do artigo, = NM_181523.3:c.893G>A p.(Trp298Ter)) foi atribuída ao exão 6 sem contar o primeiro exão não codificante; com essa contagem, ela e a variante de 2018 (R301X, = NM_181523.3:c.901C>T p.(Arg301Ter)) ficam no mesmo exão, o 7, pelo que «exão 6» e «exão 7» designam a mesma região [16]. A variante de 2018 foi detetada por painel de imunodeficiências e classificada como patogénica pelos critérios ACMG sem estudos funcionais, e a de 2024 estava em heterozigotia nos dois pais, sem sinais de SHORT [16]. Em ratinhos, a abolição combinada de p85α e p85β nos linfócitos T elimina a PI3K de classe IA nessa linhagem e produz, entre os 3 e os 8 meses, autoimunidade de órgão semelhante à síndrome de Sjögren, com infiltração linfocitária das glândulas lacrimais e anticorpos antinucleares e anti-SSA, um argumento experimental para a autoimunidade dos defeitos de perda de função da via [10].

No défice AR de p110δ, a perda bialélica produz uma lesão oposta à da APDS1, com imunodeficiência predominantemente B [13]. Foram descritos um mutante p110δ sem atividade cinase, um quadro de imunodeficiência com trombocitopenia autoimune e enterocolite, uma perda combinada de p110δ e de SKAP (KNSTRN) com imunodeficiência combinada e traços sindrómicos, e irmãos homozigóticos com desregulação B e autoimunidade [25–27, 45]. Nos irmãos de 2018, os linfócitos T tinham fosforilação de AKT diminuída após estimulação por anti-CD3; na criança de 2019, a variante de deslocação de grelha produzia uma proteína truncada expressa mas sem atividade cinase, com fluxo de cálcio reduzido após estimulação CD3 [14]. Na notação MANE, estas variantes são c.1654del p.(Val552SerfsTer26), descrita no artigo como c.1653delG (a deleção de um G repetido desloca-se para a posição mais 3′), e c.2558_2559del p.(Asp853GlyfsTer20), que elimina a região de ligação ao ATP do domínio catalítico [12, 57]. Uma variante homozigótica hipomórfica, p.(Arg821His) na notação do artigo, com atividade cinase reduzida mas residual, foi encontrada num rapaz filho de pais consanguíneos paquistaneses que era também homozigótico para uma variante de perda de função de TNFRSF9 (CD137), tinha infeção crónica por EBV dos linfócitos T com hepatoesplenomegalia e adenopatias e morreu aos 14 anos de linfo-histiocitose hemofagocítica; a irmã, homozigótica só para a variante de TNFRSF9, tinha carga de EBV elevada sem sintomas. Os autores atribuíram a falha do controlo do EBV ao défice de CD137 e a persistência e a proliferação das células T infetadas à variante de PIK3CD, uma interpretação que assenta numa única família (Rodriguez e colaboradores, 2019) [12]. O ratinho com p110δ cataliticamente inativa (substituição D910A, numeração murina, introduzida por engenharia genética) tem sinalização dos recetores de antigénio B e T diminuída, que a p110α e a p110β não compensam, e desenvolve doença inflamatória intestinal, o que antecipa a colite descrita nos doentes [11, 12]. O GeneReviews da APDS lista os achados de infeções respiratórias recorrentes, linfoproliferação crónica, infeções por herpesvírus, IgM elevada, IgG baixa e linfócitos B reduzidos com plasmablastos e B transicionais aumentados [2]. O mesmo capítulo atribui a esta entidade o número OMIM 615214, que pertence à agamaglobulinemia 7; o número correto do défice de p110δ é 619281 (IMD14B), confirmado no MedGen e na entrada do OMIM [14]; a IUIS 2024 indica para esta linha o número 602839, que é o do gene [2, 5, 8].

2.6. Doenças alélicas, formas somáticas e entidades provisórias

Além da SHORT, da APDS2 e da AGM7, o PIK3R1 tem duas formas alélicas germinativas menores. A acantose nigricans com resistência insulínica grave, por substituições heterozigóticas no nSH2, foi descrita em 5 pessoas, uma delas no artigo de 2000 que caracterizou uma variante com atividade de cinase lipídica estimulada pela insulina diminuída e as restantes numa coorte brasileira de síndrome do ovário poliquístico pré-selecionada em São Paulo [3, 50, 63]. A síndrome de défice intelectual relacionada com PIK3R1, por variantes heterozigóticas do iSH2, associa atraso global e microcefalia sem a gestalt facial da SHORT [3]. As variantes somáticas em mosaico do iSH2 de PIK3R1 causam malformações vasculares e sobrecrescimento, e as variantes pós-zigóticas de PIK3CD foram descritas em malformações linfáticas [3, 51, 52]. Variantes somáticas de PIK3R1 ocorrem em tumores esporádicos (glioblastoma, mama, endométrio, bexiga, ovário, cólon, estômago), sem implicação hereditária [2, 3]. O OMIM lista a síndrome de Roifman-Chitayat (OMIM 613328) como entrada digénica recessiva com relação provisória (assinalada com «?») a PIK3CD e a KNSTRN, e o Orphanet regista-a como imunodeficiência combinada com anomalias facio-oculoesqueléticas (ORPHA:221139) [13, 53, 54]. A entrada assenta numa única família: duas irmãs, filhas de primos em segundo grau, com imunodeficiência combinada (infeções bacterianas, virais e fúngicas, ausência de resposta vacinal, resposta reduzida a mitogénios), dismorfia facial, atrofia ótica, anomalias esqueléticas distais, hipotonia, ataxia, convulsões mioclónicas numa delas e atraso global que persistia aos 14 e 20 anos; a sequenciação do genoma mostrou homozigotia para variantes de perda de função em PIK3CD e em KNSTRN (que codifica a SKAP), sem proteína detetável de nenhum dos dois genes [45, 54]. A ausência de fosforilação de AKT foi atribuída à perda de p110δ, e a agregação, migração e formação de contactos celulares defeituosas dos linfócitos à perda de SKAP; sem uma segunda família, a contribuição de cada gene para o fenótipo não está estabelecida [54].

2.7. Espetro de variantes e nomenclatura

As descrições abaixo foram validadas no VariantValidator sobre os transcritos MANE Select (GRCh38) e o número de exão ou intrão foi obtido no Ensembl VEP [57]. O GeneReviews da SHORT usa NM_181523.2 (versão anterior do mesmo transcrito); as posições c. coincidem com as do NM_181523.3 [3, 57].

A diferença de numeração dos exões entre artigos («exão 10» em Deau 2014, «exão 11» em Elkaim 2016; «exão 14» para a p.(Arg649Trp) em Dyment 2013 e exão 15 no MANE) resulta de contagens diferentes e não de variantes diferentes: o exão 1 de PIK3R1 não é codificante, e os artigos que contam só os exões codificantes atribuem a cada variante um número inferior em uma unidade ao do transcrito completo; o OMIM descreve o exão saltado na APDS2 como «exão 11 (exão codificante 10)», a mesma diferença que separa o «exão 6» de Conley do «exão 7» de Tang (secção 2.5) [10, 18, 38, 43, 57]. A deleção proteica p.434_475del da APDS2 provém dos artigos funcionais; o VariantValidator descreve as variantes de splicing como p.?, porque o efeito proteico não se deduz da sequência genómica [44, 57]. Na SHORT, o ClinVar contava em 2025 34 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (11 de deslocação de grelha, 10 de splicing, 6 sem sentido, 6 trocas de sentido e 1 deleção em fase), e na coorte de Avila a c.1945C>T estava presente em 16 famílias (23 indivíduos) [67]. As variantes de splicing c.1425+1G>C/A/T foram descritas em doentes com APDS2 e traços de SHORT [60]. Na coorte de Elkaim (36 doentes com APDS2), as substituições em c.1425+1 representavam 84% (G>A 42%, G>C 29%, G>T 13%); quatro doentes tinham variantes em c.1425+2 (T>A em dois, T>G num e deleção de TG num) e um tinha uma substituição G>C na posição −1 do local aceitador do exão 11; todas provocavam o salto do exão 11 no ARN dos doentes [7, 18]. A diferença em relação aos 79% da revisão de Jamee resulta dos denominadores diferentes (36 doentes com APDS2 numa coorte versus 64 doentes publicados) [18, 49].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e validade gene-doença

O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes na APDS nem na SHORT [2, 3]. No registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID), a heterogeneidade era grande mesmo entre portadores de p.(Glu1021Lys), e o genótipo previa mal o fenótipo [69]. A penetrância da APDS aproxima-se de 100%, com expressividade muito variável, desde alterações laboratoriais ligeiras em portadores quase assintomáticos até doença grave, e com variabilidade intrafamiliar marcada [2, 70]. Na criança com a variante c.1644_1648del, a mãe portadora era assintomática, o que configura penetrância incompleta [60]. Na SHORT, a penetrância parece completa: todos os progenitores heterozigóticos identificados tinham manifestações ao exame (baixa estatura, lipodistrofia, face) [3, 31]. A validade gene-doença do ClinGen é «definitiva» para PIK3CD–APDS1 e para PIK3CD–défice de p110δ (2022) [13].

A distinção de sentido do efeito tem consequência terapêutica direta. Nem o imunofenótipo nem o ensaio de fosforilação de AKT e S6 (pAKT/pS6) distinguem a APDS1 da APDS2, nem a APDS1 (ganho de função) do défice bialélico de p110δ (perda de função); essa distinção decide se o inibidor de PI3Kδ é a direção certa e exige o resultado molecular [13]. Na interface entre SHORT e APDS2 existem indivíduos com imunologia de APDS2 e dismorfia de SHORT, o que configura um espetro contínuo das variantes de PIK3R1 [1, 59, 60].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome SHORT

3.1.1. Frequência dos traços e fontes dos números

O GeneReviews de 2026 baseia a descrição em 61 indivíduos com variante patogénica de PIK3R1 publicados entre 2016 e 2025; as percentagens referem-se a esse conjunto de relatos, sem denominador próprio por traço, e não a uma coorte sistemática [3].

Na reavaliação de 32 doentes com variante confirmada, os traços mais frequentes foram a RCIU (abaixo do percentil 10), a restrição de crescimento pós-natal, a lipoatrofia e a gestalt facial; os defeitos da câmara anterior e a resistência insulínica ou diabetes foram menos prevalentes, e o atraso da dentição, a pele fina e enrugada, o atraso da fala, a surdez neurossensorial, a hiperextensibilidade e a hérnia inguinal foram classificados como traços minor; só 52% preenchiam pelo menos 4 dos 5 critérios do acrónimo [40]. Nessa série, a hiperextensibilidade articular ou a hérnia inguinal estavam presentes em 10 de 29 doentes, a anomalia de Rieger em 13 de 30 (outros tinham defeitos diferentes da câmara anterior), a resistência insulínica em 13 de 17 avaliados e a diabetes em 9 de 14; 3 tinham cardiopatia e 5 surdez neurossensorial [9, 40]. Uma revisão sistemática das publicações posteriores a agosto de 2015 (19 indivíduos de 11 famílias) confirmou a dismorfia facial como o traço mais constante, seguida da lipodistrofia, da resistência insulínica e da RCIU [71].

3.1.2. Face, crescimento e tecido adiposo

A face tem aspeto «envelhecido» ou progeroide desde o nascimento: fronte larga, olhos encovados, ponta nasal estreita, asas nasais finas, columela baixa ou pendente, comissuras labiais descaídas, queixo pequeno, por vezes com covinha, e orelhas proeminentes, em regra não de implantação baixa; o perímetro cefálico é proporcionado e a vasculatura do couro cabeludo é proeminente [3]. O Smith acrescenta telecanto, ponte nasal larga, lábios finos e micrognatia e, como achados ocasionais, megalocórnea, nistagmo, microcefalia, luxação da anca e atresia anal [36].

O nascimento ocorre a termo ou pouco antes, com RCIU típica [3]. Nos dois primeiros anos são frequentes os vómitos crónicos, a diarreia e as dificuldades alimentares, com internamentos por má progressão ponderal, apesar de um aporte calórico adequado [3, 36]. A diminuição da gordura facial é visível desde os 3 meses [36]. Na infância a baixa estatura é ligeira a moderada; a idade óssea pode estar atrasada ou não, e a radiografia mostra diáfises gráceis com epífises grandes e cónicas, metacarpos curtos e ossos wormianos [3, 36]. A altura adulta descrita é de 155–163 cm nos homens e 143–160 cm nas mulheres no GeneReviews e de 153,7–167 cm e 141–160 cm no Smith, diferença que resulta de conjuntos de doentes diferentes [3, 36]. A lipodistrofia atinge primeiro a face e depois o tórax e os membros superiores; as mãos não têm gordura subcutânea e a pele é envelhecida e translúcida, com veias visíveis. Todos os 6 homens adultos publicados tinham IMC entre 13,5 e 20,1 kg/m² e as mulheres adultas entre 15,2 e 22,5 kg/m² [3].

3.1.3. Metabolismo da glicose

A resistência insulínica pode tornar-se evidente a meio da infância ou na adolescência, e a diabetes surge em regra no início da idade adulta, com idade média de 17 anos (9–32 anos); houve um caso de diabetes neonatal transitória [3]. Nos japoneses descritos em 2025, a diabetes de início precoce e a RCIU estavam presentes em todos, e um doente tinha diabetes sem resistência insulínica demonstrável [65]. A diabetes da SHORT é muitas vezes confundida com diabetes tipo 1 (secção 10) ou diagnosticada tardiamente: um homem japonês recebeu o diagnóstico de SHORT 19 anos depois do início da diabetes, que exigia insulina em dose alta [62, 66]. O perfil metabólico é o de uma resistência insulínica com hiperinsulinemia acentuada sem a hipertrigliceridemia e a esteatose hepática das lipodistrofias clássicas [61, 62].

3.1.4. Olho, dentes, audição e outros sistemas

A maioria dos doentes tem erros refrativos (miopia, hipermetropia, astigmatismo), e metade tem anomalia de Axenfeld-Rieger ou disgenesia da câmara anterior; o glaucoma, congénito ou de início tardio, é atribuído a estruturas de drenagem do humor aquoso mal desenvolvidas e foi descrito em pelo menos 4 doentes pediátricos [3, 31]. Nos relatos anteriores à identificação do gene, o glaucoma congénito surgiu com córneas aumentadas e opacas e pressão intraocular elevada ao nascer, e foram descritas megalocórnea, microcórnea, nistagmo e, numa irmã de um doente, opacidades bilaterais do cristalino [9]. A dentição está atrasada em 94%, com hipodontia, microdontia, hipoplasia do esmalte e cáries [3, 71]. A surdez neurossensorial, com perdas de 80–90 dB, foi diagnosticada no primeiro ano de vida em 11 indivíduos publicados [3]. O atraso ligeiro da fala é descrito em cerca de metade no Smith, com início da fala até aos 36 meses; a cognição é normal segundo o GeneReviews, enquanto o Smith refere 3 de 32 doentes com atraso cognitivo [3, 36]. Foram descritas cardiopatias em 9 indivíduos, 7 deles com estenose valvular pulmonar, e também comunicação interauricular, foramen ovale patente e canal arterial patente [3]. Os quistos ováricos são frequentes nas mulheres e a fertilidade está geralmente preservada [3, 39]. Reardon e Temple descreveram nefrocalcinose em três doentes com diagnóstico clínico de SHORT: uma mãe, que a desenvolveu em adulta, e duas crianças, em quem surgiu no primeiro ano de vida com hipercalcemia e hipercalciúria e vitamina D e paratormona normais (no filho dessa mãe, aos 2 meses) [3, 9, 72]. Mãe e filho tinham depois a variante p.(Arg649Trp), mas a outra criança, reavaliada aos 10 anos por exoma com boa cobertura de PIK3R1, não tinha variante nem a gestalt facial dos doentes com variante, pelo que parte da evidência da nefrocalcinose vem de um doente sem confirmação molecular [9, 38]. Também foi descrito rim ectópico [36].

3.1.5. Sinais hematológicos e oncológicos

As infeções inespecíficas frequentes (4/7) não se acompanham de imunodeficiência demonstrada [3]. Foi publicado um doente com variante germinativa nova de PIK3R1, SHORT e leucemia linfoblástica aguda T do subtipo TAL/LMO [73]; um caso isolado não permite estimar risco oncológico.

3.2. APDS1 e APDS2

3.2.1. Coortes de referência

Os dados clínicos da APDS provêm de coortes retrospetivas e de registos, cada uma com o seu denominador e época. A revisão sistemática de Jamee (2020) reuniu 243 doentes publicados (179 com APDS1 e 64 com APDS2, de 55 artigos) [49]. A coorte internacional de Coulter (2017) incluiu 53 doentes com APDS1 [70], e a coorte francesa e internacional de Elkaim (2016), 36 doentes com APDS2 [18]. O registo ESID-APDS tinha 77 doentes em 2018, 170 em 2023 e 140 com dados de tempo até ao evento em 2026 [28, 69, 74]. Nos Estados Unidos, a coorte do USIDNET (United States Immunodeficiency Network) foi descrita em 2021 [75], e a coorte italiana de 2024 reuniu 28 doentes de 25 famílias em 15 centros (20 APDS1, 8 APDS2), com idade mediana ao diagnóstico de 15,5 anos e seguimento mediano de 74 meses [76]. O GeneReviews contabiliza mais de 250 indivíduos publicados [2].

Fontes: GeneReviews (Tabela 2) [2]; consenso espanhol (Tabela 2, compilação de cerca de 250 doentes publicados) [23]; coortes originais [18, 70]. IVRS: infeções das vias respiratórias superiores; TC: tomografia computorizada.

3.2.2. Sequência temporal

A doença começa em regra por infeções respiratórias recorrentes na primeira infância; seguem-se a linfoproliferação, a enteropatia, a autoimunidade e, por fim, a neoplasia, numa sequência ilustrada pelo consenso espanhol com dados do registo ESID numa janela de 0 a 25 anos [23, 28]. No registo ESID, a maioria das manifestações surgiu até aos 15 anos, mas há formas de início adulto e portadores assintomáticos; aos 20 anos, metade dos doentes tinha recebido pelo menos um imunossupressor [28]. A análise de tempo até ao evento de 2026 (140 doentes; idade média de 17,7 anos à entrada e 19,1 no último seguimento) mostrou acumulação de até 9 manifestações aos 10 anos, probabilidade de pelo menos um tratamento de 64% aos 10 anos e 13 mortes por complicações da APDS num seguimento médio de 2,6 anos [74]. Na coorte italiana, a apresentação foi por infeções respiratórias isoladas em 57% e por infeções com linfoproliferação em 17%; ao longo do seguimento, a linfoproliferação não clonal atingiu 86% no artigo original (89% na descrição do OMIM), as infeções respiratórias 79% e as complicações gastrointestinais 43% [11, 76]. A mesma síntese acrescenta, para a coorte italiana (idade mediana de 19,9 anos, início dos sintomas com mediana de 4,4 anos, de 3 meses a 28 anos), viremia crónica por EBV em 42,9% e por CMV em 6 doentes, autoimunidade em 21% (anemia hemolítica, hepatite autoimune, quadro tipo lúpus, trombocitopenia, doença renal, tiroidite com doença inflamatória intestinal), défice cognitivo ligeiro em 32%, um portador assintomático aos 57 anos (variante designada Y524D, em PIK3CD, publicada noutra coorte italiana como c.1570T>G p.(Tyr524Asp), com ativação demonstrada pela fosforilação de S6 [77]; NM_005026.5:c.1570T>G p.(Tyr524Asp) validada no VariantValidator [57]) e duas mortes, uma por infeção por SARS-CoV-2 com linfoma não Hodgkin e outra por enfarte do miocárdio sem relação com a doença [7, 11]. O início clínico precoce é um fator de risco de doença grave [23, 69].

3.2.3. Sistema respiratório

As infeções sinopulmonares (otite média, sinusite persistente, bronquite e pneumonia) começam na primeira infância; a otite pode causar surdez de condução e a pneumonia de repetição leva a bronquiectasias [2]. Na revisão de Jamee, a pneumonia ocorreu em 43,6%, a otite média em 28,8% e a sinusite em 25,9% [49]. Na coorte de Coulter, a TC do tórax mostrou atenuação em mosaico em 90% e bronquiectasias em 60% [70]. Na série original de Angulo (17 doentes com E1021K), 12 de 16 tinham bronquiectasias ou atenuação em mosaico na TC, todos tinham títulos baixos de anticorpos antipneumocócicos, 91% tinham IgG2 baixa ou intermitentemente baixa, 82% IgM elevada ou intermitentemente elevada, 14 de 16 linfócitos B transicionais aumentados e 10 de 17 esplenomegalia anterior às infeções recorrentes; 7 de 17 tiveram celulite ou abcessos [11, 41]. As bronquiectasias são típicas da APDS1: no registo ESID estavam presentes em 24 de 40 doentes com APDS1 com TC e em 4 de 15 com APDS2 [28, 69]. Manifestam-se por tosse produtiva crónica, dispneia, sibilância e hemoptises, e as complicações incluem insuficiência respiratória e hipertensão pulmonar do grupo 3 com cor pulmonale; a TC de alta resolução é a modalidade de escolha [2]. A hiperplasia linfoide nodular da mucosa brônquica, quando identificada em biópsia brônquica e do tubo digestivo, é considerada patognomónica pelo GeneReviews [2].

3.2.4. Linfoproliferação

A linfoproliferação benigna atinge até 90% dos doentes e é a marca da doença: adenopatias generalizadas e persistentes, esplenomegalia com desconforto e hiperesplenismo, hepatomegalia (por vezes com hipertensão portal), hipertrofia amigdalina e adenoideia com apneia obstrutiva do sono e hiperplasia linfoide nodular respiratória e gastrointestinal [2, 23]. As adenopatias e a esplenomegalia podem ser maciças, simular linfoma e captar fluorodesoxiglicose (FDG) na tomografia por emissão de positrões (PET), o que constitui uma armadilha diagnóstica [2, 23]. Na coorte de Elkaim, a linfoproliferação crónica atingiu 89% (adenopatias 75%, esplenomegalia 43%, hiperplasia linfoide das vias aéreas superiores 48%) [18].

3.2.5. Infeções virais crónicas

As infeções por herpesvírus (vírus de Epstein-Barr, EBV; citomegalovírus, CMV; vírus herpes simples, HSV; vírus varicela-zóster, VZV) atingem até 49% e são frequentemente persistentes, com viremia crónica que alimenta a linfoproliferação e o risco de neoplasia [2, 70]. O consenso espanhol considera a infeção viral crónica um fator prognóstico de linfoma [23].

3.2.6. Neoplasias

A neoplasia é a complicação mais grave. Na revisão de Jamee, 31 dos 243 doentes (12,8%) tiveram neoplasia, das quais 89% eram linfomas: linfoma difuso de grandes células B em 14/243 (5,7%), linfoma de Hodgkin clássico em 9/243 (3,7%) e linfoma da zona marginal em 5/243 (2,0%); a neoplasia foi mais frequente nos doentes com infeção viral crónica (19,5% versus 7,4%; p=0,006), segundo os dados reproduzidos por Conti e colaboradores [49, 78]. O GeneReviews dá uma incidência de linfoma de cerca de 12,8% na APDS1 e de até 28% na APDS2 [2, 18]. Na coorte italiana, 14% dos doentes tiveram neoplasias linfoproliferativas, todas positivas para EBER (RNA codificado pelo EBV), entre os 17 e os 19 anos, sobretudo linfoma difuso de grandes células B [76]. A ocorrência de linfomas B na APDS foi descrita em 2014 [79]. Os linfomas não são todos associados ao EBV: os 3 doentes de Crank (2014), com quadro de hiper-IgM, tiveram linfomas B sem EBV [11]. Na coorte de Elkaim (APDS2), 4 das 5 mortes deveram-se a linfoma [7, 18]. As fontes consultadas não fornecem uma curva de risco cumulativo de linfoma por idade.

3.2.7. Aparelho digestivo, autoimunidade e crescimento

A enteropatia atinge até metade dos doentes e manifesta-se por diarreia crónica, dor abdominal, colite de tipo doença de Crohn, hiperplasia linfoide nodular e invaginação intestinal; é mais frequente na APDS2 e contribui para a desnutrição [2, 69]. As citopenias autoimunes (anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia imune e neutropenia autoimune) ocorrem em 19–30%, tendem a surgir mais tarde, são difíceis de tratar e podem ser a apresentação inicial [2, 80]. Outras manifestações autoimunes ou autoinflamatórias incluem endocrinopatia autoimune, artrite, vasculite e colangite esclerosante primária [2, 23]. O atraso de crescimento atinge cerca de metade e é multifatorial (infeções crónicas, doença gastrointestinal, exigência metabólica da linfoproliferação), sendo mais marcado na APDS2 [2, 69]. O atraso do neurodesenvolvimento (défice cognitivo ligeiro, atraso da fala e motor, perturbação do espetro do autismo) atinge cerca de 19% na APDS1 e 31% na APDS2 [2, 70].

3.2.8. Diferenças entre APDS1 e APDS2

Na coorte italiana, os doentes com APDS2 tiveram mais autoimunidade, infeções respiratórias menos frequentes ou menos graves e mais traços sistémicos (baixa estatura, défice intelectual ligeiro ou dificuldades de aprendizagem, dismorfia facial) do que os doentes com APDS1 [7]. A sobreposição com a SHORT foi descrita desde os primeiros relatos: Lougaris e colaboradores (2015) registaram má progressão estaturo-ponderal em 6 de 8 doentes avaliados com variantes em c.1425+1; Petrovski e colaboradores (2016) encontraram a c.1425+1G>A em 4 doentes com diagnóstico clínico de hiper-IgM e baixa estatura, um deles com face dismórfica, erupção tardia dos dentes definitivos, surdez de condução, laxidão articular e pouca gordura subcutânea; e, na série de Nguyen (2023), a maioria dos 11 doentes tinha atraso de crescimento, baixa estatura, surdez, dismorfia facial e atraso do desenvolvimento, e três irmãos tinham também hipotonia, refluxo gastroesofágico, asma, rinite alérgica e resistência insulínica [7]. Em contraste, nos 4 doentes de Deau (2014) não havia alergia, autoimunidade, esplenomegalia nem adenopatias, o que ilustra a amplitude do espetro da APDS2 [7, 43]. Na mesma série de Nguyen, a variante intrónica c.1300-35_1302del, que também provoca o salto do exão 11, segregava numa mãe e nos seus três filhos, todos com traços de SHORT, e uma adolescente de 15 anos com c.1425+1G>T tinha hiper-IgM, doença linfoproliferativa associada ao EBV e linfoma de Hodgkin de esclerose nodular, e morreu de insuficiência respiratória [10].

3.3. Défices autossómicos recessivos de p85α e de p110δ

O défice AR de p85α apresenta-se no lactente com agamaglobulinemia e ausência de linfócitos B, infeções bacterianas graves e citopenias, com redução ou ausência de precursores pró-B; a primeira doente tinha colite [5, 15, 29]. Essa doente apresentou-se aos 3,5 meses com pneumonia intersticial, gastroenterite e neutropenia, com gânglios sem linfócitos B, plasmócitos nem centros germinativos; aos 19 anos tinha tido eritema nodoso, artrite idiopática juvenil, bacteriemias recorrentes por Campylobacter e doença inflamatória intestinal, e na família tinham morrido de infeções agudas entre os 9 e os 18 meses dois irmãos e dois tios maternos [16]. Nos irmãos descritos em 2018, a irmã apresentou-se aos 10 meses com úlceras da língua, hemorragia oral, púrpura, neutropenia e trombocitopenia tratada como trombocitopenia imune, além de diarreia prolongada, infeções respiratórias, candidíase oral, perda não traumática de unhas e infeção por CMV; o irmão tinha ausência de linfócitos B e neutropenia desde o primeiro dia de vida, ficou clinicamente estável com imunoglobulina e a neutropenia resolveu espontaneamente nos dois; a vacinação com BCG não teve complicações [16, 29]. A criança homozigótica para c.244dup associava agamaglobulinemia, atraso do desenvolvimento, infeções recorrentes desde os 12 meses e traços de SHORT, com atraso da fala e da dentição, e recebia imunoglobulina intravenosa regular [34]. Esta criança nasceu às 26 semanas, teve infeções respiratórias e gastroenterites com neutropenia febril a partir dos 6 meses e lesões cutâneas complexas (úlceras escrotais, pápulas, furúnculos, com infiltrado neutrofílico na biópsia) aos 12 meses; tinha face triangular, olhos encovados, lipodistrofia das bochechas, hiperextensibilidade e clinodactilia, sem anomalia de Rieger, e a altura estava no percentil 25 [16]. O défice AR de p110δ associa infeções bacterianas graves e complicações autoimunes, incluindo doença inflamatória intestinal e trombocitopenia autoimune [5, 25]. Nos dois irmãos de pais consanguíneos paquistaneses descritos em 2018, o mais velho apresentou-se aos 2 anos com infeções sinopulmonares e hipogamaglobulinemia, teve depois diarreia crónica com inflamação gastrointestinal e morreu de sépsis aos 13 anos; o mais novo teve osteomielite aos 2 meses, colite diagnosticada como doença de Crohn aos 8 anos e infeções respiratórias a partir dos 12; ambos tinham linfócitos B diminuídos, linfócitos T e NK em número normal e função NK e citotóxica reduzida [14, 24]. A criança de 2019, também filha de pais consanguíneos paquistaneses, esteve bem até aos 6 anos, apresentou depois diarreia crónica com colite e poliartrite, IgG e IgA baixas, e morreu aos 14 anos de pneumonia grave e sépsis; um irmão com quadro semelhante tinha morrido de sépsis aos 6 meses [14, 26]. O GeneReviews acrescenta linfoproliferação crónica e infeções por herpesvírus, com IgM elevada e IgG baixa, o que cria sobreposição laboratorial com a APDS1 [2]. Não há séries com dados de história natural destas formas recessivas; a informação provém de relatos de famílias isoladas.

3.4. Formas alélicas menores

A acantose nigricans com resistência insulínica grave por variantes nSH2 não se acompanha da gestalt facial nem da lipodistrofia típicas da SHORT [3, 50]. Parte destes casos foi identificada por sequenciação de alto débito numa coorte brasileira pré-selecionada de mulheres com síndrome do ovário poliquístico [3, 63]. A síndrome de défice intelectual com microcefalia por variantes iSH2 não tem a face da SHORT; o doente brasileiro com p.(Ala486Thr), descrito como SHORT com microcefalia e défice intelectual, ilustra a zona de transição entre os dois quadros e tinha recebido hormona de crescimento recombinante antes do diagnóstico [3, 68].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de síndrome SHORT

Não há critérios clínicos de consenso. O GeneReviews propõe a suspeita perante a combinação de face característica, atraso da dentição, lipodistrofia parcial, RCIU, baixa estatura, resistência insulínica ou diabetes e anomalia de Axenfeld-Rieger ou da câmara anterior, com história familiar compatível com herança dominante; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [3]. Os contextos de suspeita variam com a idade. No recém-nascido e no lactente, a RCIU com face triangular, olhos encovados e vasculatura proeminente do couro cabeludo, sobretudo com glaucoma congénito, anomalia da câmara anterior ou surdez neurossensorial, deve levar à avaliação dirigida [3, 36]. Na criança, o atraso da erupção dentária, a magreza com lipoatrofia facial e a má progressão ponderal persistente com aporte adequado são as pistas principais [3, 40]. Na adolescência e no adulto jovem, a diabetes não autoimune com doses altas de insulina, hiperinsulinemia, magreza e face progeroide é a apresentação mais frequente em endocrinologia; a diabetes classificada como tipo 1 com anticorpos negativos e necessidades insulínicas desproporcionadas é um sinal de alerta [62, 66]. Uma criança com quadro clínico de síndrome de Silver-Russell sem diagnóstico molecular deve ser reavaliada para SHORT, porque a face ajuda a distinguir as duas [3].

4.2. Quando suspeitar de APDS

O consenso espanhol recomenda considerar a APDS perante infeções, desregulação imunitária e/ou linfoproliferação, e lista as pistas: sinusite e infeções das vias respiratórias superiores na primeira infância, pneumonia, infeções por herpesvírus com viremia crónica por EBV ou CMV, bronquiectasias, abcessos cutâneos ou orais; adenopatias, hepatoesplenomegalia, hiperplasia linfoide nodular ou linfoma associado ao EBV; diarreia crónica com má absorção ou colite; citopenias autoimunes ou colangite esclerosante primária; e, na APDS2, atraso de crescimento e dismorfia facial [23]. Para o GeneReviews, a combinação fortemente sugestiva é a de infeções sinopulmonares desde a primeira infância, linfoproliferação sem outra explicação, autoimunidade e o padrão laboratorial de IgM elevada com IgG e IgA baixas e resposta vacinal fraca [2].

Há quatro contextos clínicos em que a APDS é frequentemente subdiagnosticada. O primeiro é a imunodeficiência comum variável (IDCV): a APDS foi diagnosticada em coortes de IDCV e de imunodeficiência combinada, e o consenso espanhol relata doentes retrospetivamente reclassificados a partir de diagnósticos de síndrome de hiper-IgM, IDCV ou linfoma [1, 23]. O segundo é a linfoproliferação com captação de FDG na PET, que pode ser interpretada como linfoma [2]. O terceiro é a criança com doença inflamatória intestinal de início precoce e infeções [2]. O quarto é o doente que recebeu rituximab antes do diagnóstico: a hipogamaglobulinemia é então atribuída à depleção B e o imunofenótipo característico (B naïve baixos, B transicionais aumentados) deixa de ser avaliável [2].

4.3. Sinais de urgência

Na APDS, os sinais que exigem avaliação imediata são a febre persistente com citopenia ou com aumento rápido de adenopatias ou do baço (linfoma, infeção invasiva), a obstrução da via aérea por hipertrofia amigdalina ou hiperplasia linfoide, a invaginação intestinal, a anemia hemolítica ou a trombocitopenia graves e a infeção bacteriana invasiva [2, 78]. Os fatores de mau prognóstico definidos no registo ESID (infeções invasivas graves, desregulação imunitária, doença pulmonar crónica ou neoplasia) assinalam os doentes que justificam discussão terapêutica precoce [81]. Na SHORT, as situações que exigem intervenção rápida são metabólicas (hiperglicemia grave com necessidades insulínicas muito elevadas, sobretudo após corticoterapia) e oftalmológicas (elevação da pressão intraocular por glaucoma) [3, 82]. Nos défices recessivos, a agamaglobulinemia do lactente com infeções bacterianas e hemorragia por trombocitopenia é uma urgência imunológica [29].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal dirigidos à APDS ou à SHORT, nem o desempenho do rastreio por KREC (kappa-deleting recombination excision circles), dirigido às agamaglobulinemias, nos défices recessivos de p85α e de p110δ. O rastreio por TREC (T-cell receptor excision circles), dirigido à imunodeficiência combinada grave, foi normal nos dois irmãos com défice de p85α descritos em 2018, um deles já com ausência de linfócitos B no primeiro dia de vida, o que é esperado num defeito que poupa a produção de linfócitos T [16]. O diagnóstico destas entidades continua a depender do reconhecimento clínico e do teste molecular.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Síndrome SHORT

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de PIK3R1; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. Há duas estratégias. Quando o fenótipo é reconhecível, a sequenciação do gene único (que deteta trocas de sentido, variantes sem sentido, de splicing e pequenas inserções e deleções) ou um painel multigénico com os genes do diferencial é a opção direta; quando o fenótipo é indistinguível de outras causas de baixa estatura ou lipodistrofia parcial, o exoma (a estratégia mais usada) ou o genoma são preferíveis [3]. A sequenciação identificou 100% das variantes patogénicas conhecidas, e até hoje não foram descritas deleções ou duplicações exónicas ou do gene inteiro como causa de SHORT; este valor é a proporção de variantes publicadas detetáveis pelo método, não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita [3]. PIK3R1 é o único gene conhecido: um doente com diagnóstico clínico sem variante, que sugeria heterogeneidade, não tinha retrospetivamente a gestalt facial clássica [3]. Uma variação do número de cópias (CNV) de PITX2 (4q25) ou de BMP4 (14q22.2) detetada por microarray causa anomalias sindrómicas da câmara anterior clinicamente distintas da SHORT [3]. Antes da identificação do gene, dois casos com diagnóstico clínico de SHORT foram atribuídos a alterações citogenéticas: uma translocação t(1;4)(q31.2;q25), na região de PITX2, num rapaz cuja mãe tinha síndrome de Rieger, e uma deleção de 2,26 Mb em 14q22.1-q22.2 que incluía BMP4 e mais 13 genes numa rapariga de 6 anos com o quadro completo [9]. Perante anomalia da câmara anterior com sequenciação de PIK3R1 negativa, o microarray identifica estas fenocópias [3, 9]. O OMIM regista ainda uma associação provisória com PRKCE, descrita num único doente [9].

A avaliação metabólica inicial inclui glicemia em jejum, insulinemia, hemoglobina glicada (HbA1c) e, a partir dos 10 anos, prova de tolerância à glicose oral (PTGO) [3]. No caso da secção 10, a PTGO mostrou glicemias de 104, 400, 432, 430 e 315 mg/dL aos 0, 60, 90, 120 e 180 minutos, com insulinemia de 7,75 a 212,6 µUI/mL, e os anticorpos anti-GAD65 e anti-IA2 eram negativos [62]. A leptina pode estar dentro do intervalo de referência apesar da lipodistrofia (4 ng/mL num homem com intervalo de 0,5–12,5 ng/mL) [62]; a diretriz de lipodistrofia usa o limiar de leptina abaixo de 4 ng/mL para considerar metreleptina na lipodistrofia parcial [47].

5.2. APDS: exames imunológicos

Nenhum marcador imunológico previu a gravidade na coorte de Coulter, onde a apresentação variou de assintomática a morte na primeira infância [70].

5.3. APDS: diagnóstico molecular

O consenso espanhol estabelece que o diagnóstico definitivo é genético e que, perante uma variante nova de PIK3CD ou de PIK3R1, se deve avaliar o seu impacto funcional [23]. O GeneReviews define o diagnóstico pela variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de ganho de função em PIK3CD (APDS1, cerca de 75%) ou de perda de função em PIK3R1 (APDS2, cerca de 25%) [2]. Há duas opções: sequenciação de PIK3CD e PIK3R1 ou painel de erros inatos da imunidade, doença inflamatória intestinal ou citopenias; e exoma ou genoma quando o fenótipo é atípico, uma vez que a maioria das variantes é codificante [2]. Não foram descritas deleções ou duplicações como causa de APDS [2]. As variantes de splicing mais frequentes da APDS2 (c.1425+1 e c.1425+2) ocupam posições canónicas do local dador e são detetadas pela sequenciação; os estudos originais demonstraram o salto do exão e a proteína encurtada nas células dos doentes [43, 44]. Um teste negativo não exclui uma doença da via quando o fenótipo é sugestivo, porque o diferencial genético é extenso (secção 6) e a cobertura dos painéis varia.

5.4. Variantes de significado incerto e testes funcionais

A interpretação das VUS é o problema prático principal da APDS. O titular da autorização do leniolisib declarou mais de 1800 doentes nos Estados Unidos com VUS em PIK3CD ou PIK3R1; após a publicação de dados funcionais em larga escala em 2025, os laboratórios consideraram necessária evidência complementar para as reclassificar [83]. Este número é um dado comercial e não uma estimativa de prevalência. O ensaio de pAKT/pS6 ajuda a avaliar o efeito de uma VUS, mas está disponível apenas em investigação e não indica o sentido da lesão quando a variante pode ser de ganho ou de perda de função [2, 13]. A segregação familiar tem valor limitado pela expressividade variável e pela penetrância incompleta [2, 60]. O autor do GeneReviews (G. Uzel, do National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) disponibiliza-se para rever VUS de PIK3R1 e PIK3CD [2]. Um estudo francês observacional (NCT06694363) avalia biomarcadores metabólicos, a atividade fora do alvo da citidina desaminase induzida por ativação (AID) e vírus entéricos para rastreio e monitorização da APDS [84].

5.5. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_005026.5 para PIK3CD; NM_181523.3 para PIK3R1), a descrição HGVS c. e p., a zigosidade e a classe ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [57]. Para PIK3R1, o relatório deve indicar a entidade compatível com a localização e o efeito da variante (cSH2 e SHORT; splicing do intrão 11 e APDS2; truncante bialélica e AGM7; nSH2 e resistência insulínica; iSH2 e défice intelectual), porque a expressão «perda de função de PIK3R1» não basta para distinguir SHORT de APDS2 [1, 3]. Para PIK3CD, a zigosidade e o sentido (ganho de função heterozigótico versus perda de função bialélica) determinam a terapêutica [13].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis em ambas as doenças; o aconselhamento deve ocorrer idealmente antes da gravidez [2, 3]. Para a APDS, o consenso espanhol recomenda discutir o diagnóstico pré-natal com as opções terapêuticas disponíveis e o GeneReviews sugere o armazenamento de ADN quando o diagnóstico molecular não está confirmado [2, 23].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial da APDS

O diferencial da APDS é o dos erros inatos da imunidade com hipogamaglobulinemia, autoimunidade e linfoproliferação. A distinção clínica é muitas vezes impossível e o teste molecular é decisivo; o imunofenótipo B (B transicionais), a fosforilação de AKT/S6, a expressão de CTLA-4 e a fosforilação de STAT3 orientam a interpretação [2].

HLH: linfo-histiocitose hemofagocítica.

O registo ESID comparou a APDS com o défice de CTLA4, o défice de NFKB1 e o STAT3 com ganho de função: a APDS teve penetrância mais alta e início mais precoce; as bronquiectasias foram típicas da APDS1, enquanto a doença pulmonar intersticial e a enteropatia foram mais comuns no STAT3 com ganho de função e no défice de CTLA4 [69]. A coexistência destes diagnósticos com linfoma torna obrigatória a biópsia perante uma adenopatia dominante ou de crescimento rápido, mesmo num doente com APDS conhecida [2, 78].

A síndrome de hiper-IgM é o diagnóstico prévio mais frequentemente revisto. Além dos doentes com E1021K identificados numa coorte francesa de hiper-IgM [41], a pesquisa de PIK3R1 em 102 doentes com fenótipo de hiper-IgM sem variante nos genes conhecidos encontrou variantes de novo de splicing em c.1425+1 em 3, e uma sequenciação de 50 doentes com imunodeficiência encontrou a c.1425+1G>A em 4 doentes com esse diagnóstico clínico [7]. Um quadro de hiper-IgM sem variante em CD40LG, AICDA, CD40 ou UNG, sobretudo com linfoproliferação, baixa estatura ou viremia por herpesvírus, deve por isso incluir PIK3CD e PIK3R1 no estudo molecular [2, 7].

No défice de PTEN, a imunodeficiência é inconstante. Driessen e colaboradores (2016) estudaram 9 portadores de variantes heterozigóticas de PTEN: só 3 tinham infeções recorrentes com hipogamaglobulinemia que preenchiam os critérios de IDCV (uma mãe e uma filha com síndrome de Cowden e um rapaz com macrocefalia), mas todos tinham menos linfócitos B de memória com mudança de classe do que os controlos, com redução maior nos hipogamaglobulinémicos, e menor mudança de classe e hipermutação somática; os autores atribuíram o defeito humoral ao excesso de sinalização PI3K/AKT, à semelhança da APDS1 [55]. Browning e colaboradores (2015) descreveram dois rapazes com síndrome de Cowden e infeções recorrentes com defeitos diferentes: um tinha hipogamaglobulinemia com défice funcional de anticorpos, com PTEN reduzida e fosforilação de AKT e S6 aumentada nos linfócitos T, e o outro linfopenia T CD4+ persistente com produção de anticorpos normal [55]. No diferencial com a APDS, a macrocefalia e os hamartomas da síndrome de hamartomas tumorais associada a PTEN orientam o estudo molecular [23, 55].

O défice de PIK3CG (imunodeficiência 97 com autoinflamação, IMD97) estava descrito, à data da última revisão da entrada do OMIM (2022), em duas doentes não aparentadas, ambas heterozigóticas compostas, com cada variante herdada de um progenitor saudável [56]. A primeira, de ascendência europeia e descrita aos 9 anos, teve anemia hemolítica e depois doença pulmonar obstrutiva com padrão de pneumonia organizativa criptogénica (infiltrado intersticial de linfócitos T CD3+, histiócitos espumosos e granulomas não caseosos) e, aos 16 anos, enterocolite com infiltrado T; tinha desde a infância infeções sinopulmonares, otológicas, cutâneas e urinárias, eczema, hipogamaglobulinemia, trombocitopenia, eosinofilia, adenopatias e esplenomegalia, com respostas vacinais protetoras, e recebeu rituximab e imunoglobulina; a p110γ estava quase ausente nos linfócitos T [56]. A segunda, austríaca, foi internada aos 14 anos com febre prolongada e hipotonia grave, ferritina muito elevada, hipertrigliceridemia, lactato desidrogenase elevada e hemofagocitose na medula óssea, sem adenopatias nem hepatoesplenomegalia e sem infeções significativas prévias, e respondeu à anacinra; as duas variantes de sentido trocado (R49S e N1085S na notação do artigo, = NM_001282426.2:c.145C>A p.(Arg49Ser) e c.3254A>G p.(Asn1085Ser), transcrito MANE de PIK3CG [57]) mantinham a expressão da proteína mas não corrigiam o defeito em ensaios de complementação [56]. Nas duas doentes, a ativação dos linfócitos T pelo TCR estava diminuída, com fosforilação de AKT reduzida, ao contrário do aumento observado na APDS, e havia alterações das células NK, dos monócitos e dos neutrófilos e marcadores inflamatórios elevados [56]. O teste discriminante é a sequenciação de PIK3CG [5, 56].

6.2. Diferencial da síndrome SHORT

A distinção com a síndrome de Silver-Russell é a mais frequente na prática pediátrica: o GeneReviews recomenda considerar a SHORT em todos os doentes com diagnóstico clínico de Silver-Russell sem confirmação molecular, e a indução de resistência insulínica pela hormona de crescimento é um argumento adicional para fazer o diagnóstico antes de iniciar esse tratamento [3, 68]. A distinção com as recetoropatias da insulina apoia-se na face, nas anomalias oculares e dentárias e na lipodistrofia, uma vez que o perfil bioquímico (hiperinsulinemia sem dislipidemia) é semelhante [61, 62].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Diretrizes e princípios gerais

Não existe diretriz de uma rede europeia de referência nem de uma sociedade internacional específica para a APDS ou para a SHORT. Para a APDS, o documento mais estruturado é o consenso espanhol de 2025, obtido por método Delphi em duas rondas (metodologia RAND/UCLA) com 34 afirmações, todas classificadas como apropriadas por pediatras, imunologistas, hematologistas, pneumologistas e internistas; a força das recomendações é a do consenso de peritos, sem graduação GRADE, e o texto é anterior à autorização europeia do leniolisib [23]. O GeneReviews da APDS (janeiro de 2025) declara não haver diretrizes publicadas e baseia as suas recomendações na experiência dos autores [2]. Para a SHORT, as fontes são o GeneReviews de 2026, o relatório de acionabilidade do ClinGen (AC1020, 2022) e, por extrapolação, a diretriz multissociedades de lipodistrofia de 2016 [3, 31, 47]. O tratamento das duas doenças segue lógicas opostas: na APDS procura-se reduzir a atividade excessiva da via PI3Kδ–AKT–mTOR e compensar a imunodeficiência; na SHORT trata-se a resistência insulínica e as manifestações de órgão, sem terapêutica que restaure a sinalização de p110α.

7.2. APDS: estratégia por manifestação

O algoritmo do consenso espanhol organiza o tratamento por manifestação: perante infeções sinopulmonares recorrentes ou persistentes, imunoglobulina G (IgG) de substituição (se houver hipogamaglobulinemia, infeções graves e/ou bronquiectasias) e profilaxia antibiótica; perante defeito T grave, profilaxia de Pneumocystis jirovecii; perante linfoproliferação benigna, rapamicina e, em caso de ineficácia ou efeitos adversos, rituximab; o leniolisib como medicina personalizada; o TCPH como terapêutica potencialmente curativa; e os corticosteroides só em ciclos curtos [23]. O GeneReviews coloca o leniolisib como primeira linha para a doença linfoproliferativa significativa e o sirolímus como alternativa quando o leniolisib não está disponível [2]. A diferença de ordem entre as duas fontes resulta sobretudo do acesso: à data do consenso, o leniolisib não estava autorizado em Espanha e só existia em programas de acesso precoce [23]. A prática real numa coorte nacional ilustra a sequência: entre os 28 doentes italianos, 19 receberam imunoglobulina (8 deles com hipogamaglobulinemia), 13 profilaxia antibiótica, 5 corticosteroides sem benefício persistente, 10 rapamicina (melhoria da linfoproliferação não clonal em 8), 9 leniolisib (resposta favorável em resultados preliminares) e 3 doentes com APDS1 TCPH, com quimerismo completo do dador e remissão [11, 76].

7.3. Leniolisib (Joenja®)

7.3.1. Farmacologia

O leniolisib é um inibidor oral seletivo da PI3Kδ, com seletividade em ensaio enzimático de 28 vezes sobre a PI3Kα, 43 vezes sobre a PI3Kβ e 257 vezes sobre a PI3Kγ; reduz a fosforilação de AKT e a proliferação e ativação dos linfócitos B e T [32]. Em seis adultos com APDS tratados com 10, 30 e 70 mg duas vezes por dia durante 4 semanas cada, a dose de 70 mg reduziu em cerca de 80% (média temporal, em estado estacionário) as células B positivas para pAKT [32]. O pico plasmático ocorre em cerca de 1 hora, a semivida efetiva é de cerca de 7 horas e a terminal de cerca de 10 horas, o estado estacionário atinge-se em 2–3 dias, a ligação às proteínas é de 94,5% e o CYP3A4 responde por 95,4% do metabolismo oxidativo; a eliminação é fecal (67,0%) e urinária (25,5%) [32]. Uma refeição rica em gordura atrasa o pico (de 0,64 para 3,51 horas) e reduz a concentração máxima em 41%, sem alterar a área sob a curva [33]. A hipótese dos investigadores é que, na APDS, a inibição reconduz a atividade de PI3Kδ ao intervalo fisiológico em vez de a suprimir [86].

7.3.2. Posologia

O consenso espanhol não indica dose de leniolisib, pelo que a posologia de referência é a dos rótulos [23].

Fontes: [32, 33]. O RCM em português, idêntico em toda a UE por se tratar de autorização centralizada, indica Joenja® «para o tratamento da síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase delta ativada (APDS) em adultos e adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos e com peso igual ou superior a 45 kg» [87]. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, sem partir, esmagar ou mastigar, e os antiácidos de ação local de uso crónico devem ser tomados 2 horas antes ou depois [33].

7.3.3. Efeitos adversos, contraindicações e interações

Na fase controlada de 12 semanas, as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2 doentes e mais do que com placebo foram cefaleia (24% versus 20%), sinusite (19% versus 0), dermatite atópica (14% versus 0), taquicardia, diarreia, pirexia, lombalgia, cervicalgia e alopecia (10% cada, versus 0) e fadiga (10% versus 10%) [32]. Com exposição mais longa (38 adolescentes e adultos; mediana de cerca de 4 anos; 10 doentes com mais de 5 anos), o RCM europeu classifica como muito frequentes a cefaleia (32%), os vómitos (16%), o aumento de peso (13%), a alopecia (11%) e a diminuição dos neutrófilos (33%) [33]. A neutropenia foi transitória, com contagens de 500–1500/µL em 33% dos doentes com 12 ou mais anos e em 63% das crianças de 4 a 11 anos, nenhuma abaixo de 500/µL e sem infeções associadas [32]. No ensaio, o nadir ocorreu ao dia 15 e houve recuperação ao dia 85 [86]. O aumento de peso, com evolução para excesso de peso ou obesidade nalguns doentes, ocorreu em 14% na fase aberta [32]. Foi acrescentado ao rótulo o aviso de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, notificada após a comercialização [32]. Os eventos imunomediados graves (infeções graves, reações cutâneas graves, pneumonite, colite, hepatotoxicidade) descritos com os inibidores de PI3Kδ usados em oncologia (idelalisib, duvelisib) não foram associados ao leniolisib na APDS [33, 78, 88].

Nos EUA não há contraindicações; na UE, a hipersensibilidade à substância ou aos excipientes é contraindicação [32, 33]. A gestão das interações é central. Os inibidores fortes do CYP3A4 duplicam a exposição (itraconazol); se forem indispensáveis, o RCM europeu manda suspender o leniolisib 2 dias antes e reiniciá-lo 7 dias depois de parar o inibidor; os exemplos incluem cobicistato, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir e lopinavir [32, 33]. Os indutores fortes e moderados devem ser evitados (redução prevista da área sob a curva de 78% com rifampicina e de 58% com efavirenz); os exemplos europeus incluem carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, hipericão, bosentano e modafinil [32, 33]. O leniolisib aumenta a exposição a substratos de BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 (rosuvastatina para o dobro; também pitavastatina e letermovir), e o RCM manda vigiar os substratos do OAT3 de margem terapêutica estreita, como o metotrexato, e evitar substratos da UGT1A1, como o irinotecano [32, 33]. A eritromicina, inibidor moderado, aumenta a exposição até 75% [32]. O etinilestradiol aumenta 25–30% e o levonorgestrel não se altera, sem compromisso da eficácia contracetiva; os inibidores da bomba de protões e os antagonistas H2 não têm efeito clinicamente relevante [32]. As vacinas vivas atenuadas podem ser menos eficazes durante o tratamento [32].

7.3.4. Ensaios clínicos

Na linha de base do ensaio aleatorizado, a idade mediana era de 20 anos (12–54), 38,7% tinham menos de 18 anos, 25 tinham APDS1 e 6 APDS2, 58,1% recebiam glucocorticoides, 67,7% IgG de substituição e 22,6% tinham recebido sirolímus [86]. Os gânglios-índice tiveram resolução completa em 26% e resposta parcial em 74% com leniolisib; com placebo, 45% tiveram resposta parcial e 44% ficaram estáveis [86]. A Figura 3 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10163280/figure/fig3/) mostra as curvas individuais da SPD e do volume esplénico entre o rastreio e o dia 85 e, em dois doentes tratados, a redução do volume do baço de 491 para 314 mL e de 628 para 424 mL nas reconstruções tridimensionais [86]. A IgM diminuiu 208,26 mg/dL com leniolisib e 10,00 mg/dL com placebo, os B transicionais, os plasmablastos e os CD8+ senescentes diminuíram e a razão CD4:CD8 passou de 0,73 para 1,05; 82% das citopenias melhoraram com leniolisib, contra 60% com placebo [86]. Não houve eventos adversos graves relacionados nem suspensões por eventos adversos; as reações relacionadas com o tratamento ocorreram em 23,8% com leniolisib e 30,0% com placebo [86]. Na extensão final, a SPD diminuiu 50% e o volume esplénico 36%, os subconjuntos B e a IgM entraram no intervalo de referência e os linfócitos T naïve mantiveram-se abaixo dele; houve 2 neoplasias em 37 doentes (um linfoma de Hodgkin estádio IV num doente com história de infeção por EBV e falhas de doses, considerado improvavelmente relacionado por um painel independente, e um carcinoma de células de transição suspeito num doente que entrou com 55 anos) e uma paragem cardíaca fatal num doente com comorbilidades graves [81, 95]. O SF-36 (questionário de estado de saúde) de saúde geral melhorou 8,5 pontos [81].

Estes resultados têm limites que condicionam a leitura. O ensaio aleatorizado incluiu 31 doentes durante 12 semanas, com análise por protocolo e não por intenção de tratar, desequilíbrio de bronquiectasias e doença gastrointestinal (mais frequentes no braço placebo) e duração insuficiente para avaliar infeções, hospitalizações e necessidade de IgG [86]. O desfecho de B naïve foi avaliado em apenas 13 doentes [86]. Os números dos coprimários diferem entre os rótulos FDA e EMA porque os modelos estatísticos são diferentes, e cada um deve ser citado com a sua fonte [32, 33]. Os efeitos sobre infeções e IgG provêm de uma extensão aberta, sem grupo de controlo, com redução relativa anual que deve ser lida a partir das taxas absolutas (por exemplo, 331,8 g por ano de IgG no ano 1 para 173,2 g no ano 5 nos 10 doentes com 5 anos de seguimento) [81]. As comparações com o registo ESID (incluindo a frequência de neoplasias, 2/37 em 4,1 anos de seguimento médio contra 6/80 em 2,6 anos no registo) são históricas e não controladas, e a comparação de respostas entre rapamicina e leniolisib no registo é retrospetiva e sujeita a viés de indicação [81, 94]. O estudo de vida real usou infeções autorrelatadas e foi financiado e coassinado pela indústria [93]. Os resultados pediátricos dos 4 aos 11 anos constam apenas do rótulo norte-americano (8 doentes) [32].

Dois outros inibidores de PI3Kδ foram estudados na APDS sem sucesso: o nemiralisib inalado (fase 2, 5 doentes, concentrações inadequadas, não prosseguido) e o seletalisib oral (fase 1b com eventos adversos graves em 3 de 7 doentes; fase 3 terminada prematuramente em 2020 por dificuldade de recrutamento; designação órfã europeia retirada em 2021) [23, 86, 96].

7.3.5. Situação regulamentar e acesso

Em Portugal, a autorização centralizada é válida desde 21 de maio de 2026 e o RCM em português é o da EMA [87]. No Infomed, a 27 de outubro de 2026, o Joenja® 70 mg constava como autorizado, órfão, sujeito a monitorização adicional e classificado como medicamento sujeito a receita médica restrita de uso exclusivo hospitalar, mas sem nenhuma apresentação registada nem preço válido, ou seja, ainda não comercializado [99]. Fora da comercialização, o acesso em Portugal depende dos mecanismos de utilização excecional hospitalar, sobre os quais as fontes consultadas não dão informação para este medicamento; Portugal participa no ensaio pediátrico dos 1 aos 6 anos [91]. Em Espanha, à data do consenso, o leniolisib só estava disponível por programas de acesso precoce, e foi publicada uma análise de decisão multicritério do seu valor [23, 100]. Na Alemanha, um painel de peritos projetou uma redução da mortalidade aos 40 anos de cerca de 16% (IC 95% 9–22%), estimativa de modelo e não observação de coorte [101]. No Brasil, o ficheiro de dados abertos da ANVISA consultado em outubro de 2026 não contém registo de leniolisib; a ausência no ficheiro não exclui um pedido em curso [102]. O titular refere autorizações também no Reino Unido, Austrália, Israel e Arábia Saudita, só documentadas por comunicado [103].

7.4. Sirolímus (rapamicina)

O sirolímus inibe o mTOR, a jusante da PI3Kδ, e é usado fora de indicação na APDS desde que, em 2014, a rapamicina restaurou parcialmente os linfócitos T naïve e melhorou o curso clínico dos primeiros doentes [2, 42]. No registo ESID (26 doentes tratados), a linfoproliferação (25 doentes) teve 8 remissões completas, 11 parciais, 5 ausências de resposta e 1 agravamento; a inflamação intestinal, 3 completas, 3 parciais e 9 sem remissão; as citopenias, 3 completas, 2 parciais e 9 sem remissão; 7 de 8 doentes conseguiram suspender os corticosteroides [23, 28]. As séries chinesa e coreana confirmaram a redução da linfoproliferação e a melhoria da hiperplasia linfoide nodular gastrointestinal [104, 105]. O consenso espanhol considera a rapamicina eficaz na linfoproliferação e menos eficaz nas citopenias, na prevenção de infeções e nas manifestações gastrointestinais [23]. Uma revisão sistemática de 2026 (79 registos, nenhum estudo prospetivo; financiada pela indústria do leniolisib) relatou ausência de melhoria da linfoproliferação em 35,7–43,8% dos regimes nas coortes, toxicidade renal ou hepática em 19,2–25,0% e suspensão por qualquer causa em 25,0–34,6% [106]. Os efeitos adversos que levaram à suspensão no registo ESID foram cefaleias graves, anorexia e toxicidade renal; as suspensões temporárias deveram-se a aftas, estomatite e toxicidade hepática ou renal com proteinúria [23].

O ensaio de fase 1/2 de rapamicina em APDS pediátrica de Xangai (NCT03383380, 30 doentes) foi concluído em 2023 sem resultados no registo [111].

7.5. Imunoglobulina, profilaxia anti-infeciosa e vacinação

A IgG de substituição está indicada perante hipogamaglobulinemia, infeções recorrentes e/ou bronquiectasias [23]. O consenso espanhol recomenda uma dose inicial de 0,4 g/kg/mês, por via subcutânea ou intravenosa, para manter a IgG de vale acima de 600 mg/dL, ou acima de 800 mg/dL se houver doença pulmonar [23]. O GeneReviews refere uma dose inicial típica de 0,5 g/kg a cada 4 semanas por via intravenosa, ou equivalente subcutâneo, e acrescenta doses suplementares na doença gastrointestinal aguda com perdas entéricas [2]. A diferença é de 0,1 g/kg por mês; a dose de referência é a do consenso, ajustada ao vale e à clínica, sem dose máxima definida nas fontes [2, 23].

A azitromicina reduziu as exacerbações respiratórias de 5,2 para 3,6 por doente-ano (p=0,02) e os cursos antibióticos adicionais de 3,6 para 2,3 por doente-ano (p=0,004) num ensaio aleatorizado de 2 anos em défices primários de anticorpos; Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae não suscetíveis a macrólidos foram isolados em 25% em ambos os braços [112]. A extrapolação para a APDS é razoável nos doentes com bronquiectasias, mas não foi testada. O consenso espanhol não recomenda antivírico prolongado para a viremia crónica por EBV ou CMV, enquanto o GeneReviews propõe aciclovir ou valganciclovir profilático para HSV ou VZV recorrentes; as duas posições referem-se a situações diferentes e não são contraditórias [2, 23]. Os doentes com bronquiectasias beneficiam de reabilitação respiratória e de cinesiterapia, broncodilatadores e corticosteroides inalados quando indicados [2, 23].

7.6. Corticosteroides, imunossupressores e rituximab

Os glucocorticoides são o pilar da inflamação gastrointestinal e melhoram a função intestinal e, possivelmente, a absorção de leniolisib e sirolímus [2]. Na diarreia persistente, os autores do GeneReviews usam fora de indicação metilprednisolona em dose alta, tipicamente 1–2 mg/kg/dia, ou pulsos únicos até 5 mg/kg (intravenosos, depois orais), com redução progressiva [2]. O consenso espanhol restringe os corticosteroides a ciclos curtos, como terapêutica adjuvante na recaída ou na fase inicial do tratamento imunomodulador [23]. No registo ESID até 2017, 31 de 77 doentes (42%) receberam corticosteroides, dos quais 27 (87%) com benefício pelo menos parcial e de curta duração [23]. A referência é a do consenso (ciclos curtos); a dose do GeneReviews é uma prática de centro para a enteropatia grave. Para a autoimunidade crónica, o GeneReviews refere a azatioprina e o micofenolato de mofetil, com doses segundo as diretrizes hematológicas da doença específica [2]. Na ausência de dose para a APDS, as doses de rótulo de condições análogas são, para a azatioprina (Imuran®), cerca de 1,0 mg/kg/dia (50–100 mg) inicialmente na artrite reumatoide, até 2,5 mg/kg/dia, com hemograma regular e estudo da TPMT [115], e, para o micofenolato de mofetil (CellCept®), 1 g duas vezes por dia no adulto e 600 mg/m² duas vezes por dia na criança (máximo 2 g/dia) na profilaxia da rejeição renal [116]; são extrapolações fora de indicação.

O rituximab reduz as citopenias autoimunes e a linfoproliferação não neoplásica, com benefício limitado na enteropatia, mas causa linfopenia B sustentada, potencialmente permanente, e hipogamaglobulinemia secundária [23, 70]. O consenso recomenda cautela e reserva-o para a citopenia autoimune e a linfoproliferação não neoplásica quando a rapamicina é ineficaz ou mal tolerada [23]. A dose de rótulo de uma condição análoga (granulomatose com poliangeíte, adultos e crianças ≥ 2 anos) é de 375 mg/m² uma vez por semana durante 4 semanas; o rótulo tem aviso em caixa para reações à perfusão fatais, reações mucocutâneas graves, reativação da hepatite B e leucoencefalopatia multifocal progressiva [117]. Nos doentes que receberam rituximab, a PCR do vírus JC é recomendada e o imunofenótipo B deixa de ser interpretável [2]. Os inibidores de PI3Kδ usados em oncologia (idelalisib, Zydelig®; duvelisib) não são opções para a APDS, pela toxicidade imunomediada [13, 88].

7.7. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH alogénico é a única terapêutica potencialmente curativa e é reservado para a doença grave ou refratária: infeções refratárias recorrentes, linfoproliferação grave, citopenias ou enteropatia com risco de vida, ausência de resposta ao sirolímus ou ao leniolisib e dano orgânico progressivo (bronquiectasias, fibrose hepática) [2, 23]. No estudo retrospetivo internacional de 57 doentes (idade mediana de 13 anos; 26% com neoplasia hematológica prévia), a sobrevivência global a 2 anos foi de 86% e a sobrevivência livre de falência do enxerto de 68%, sem diferença entre APDS1 e APDS2, tipo de dador ou intensidade do condicionamento [110]. A falência do enxerto a 2 anos foi de 17% no global, 42% quando se usaram inibidores de mTOR no primeiro ano após o transplante e 9% sem eles; a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda ocorreu em 39% e a crónica em 16%, e 9 doentes foram retransplantados [23, 110]. O fenótipo reverteu em 96% dos avaliáveis, mas as complicações renais persistiram, o que sugere um papel não imunológico da PI3K [110]. No Japão, 9 doentes com APDS1 receberam TCPH com condicionamento de intensidade reduzida com fludarabina e 7 sobreviveram [118]. O GeneReviews refere condicionamentos individualizados, frequentemente com fludarabina e treossulfano, e recomenda otimizar o estado do doente antes e depois do transplante com inibidores de mTOR ou de PI3Kδ [2]; esta recomendação deve ser lida em conjunto com a associação entre inibidores de mTOR pós-transplante e falência do enxerto [110]. O consenso espanhol considera por definir quando, como e em quem fazer o TCPH, e refere um estudo retrospetivo multicêntrico planeado pelo Inborn Errors Working Party da ESID e da EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) [23].

7.8. Tratamento de suporte por manifestação

7.9. Défices recessivos de p85α e de p110δ

Nos défices AR, o tratamento é o das agamaglobulinemias e das imunodeficiências humorais: IgG de substituição regular e tratamento das infeções e das complicações autoimunes [2, 34]. O inibidor de PI3Kδ é a direção terapêutica errada no défice bialélico de p110δ, porque a lesão é de perda de função [13]. As fontes consultadas não descrevem resultados de TCPH nestas formas.

7.10. Síndrome SHORT: avaliação inicial

7.11. Síndrome SHORT: resistência insulínica e diabetes

Não há ensaio terapêutico nem tratamento aprovado especificamente para a SHORT [3, 31]. O GeneReviews recomenda o tratamento padrão (dieta, estilo de vida, antidiabéticos orais e insulina) por um diabetologista [3]. A diretriz multissociedades de lipodistrofia, que inclui a SHORT entre as síndromes progeroides, recomenda uma dieta equilibrada com 50–60% de hidratos de carbono, 20–30% de gordura e cerca de 20% de proteína, com restrição de açúcares simples (classe IIa, nível C), aceita um IMC baixo se o crescimento linear se mantiver e encoraja o exercício (IIa, C) [47]. A mesma diretriz considera a metformina de primeira linha (IIa, C), a insulina eficaz mesmo quando são necessárias preparações concentradas e doses altas (IIa, C) e as tiazolidinedionas uma opção na lipodistrofia parcial (IIb, B), e alerta para a cinética alterada da glargina e da degludec injetadas em áreas lipodistróficas [47].

Na SHORT, esta recomendação geral tem uma divergência própria. A metformina agravou paradoxalmente a resistência insulínica em 3 doentes, e o GeneReviews e o ClinGen recomendam cautela [3, 31, 119]. Em sentido contrário, foram descritas respostas a metformina (750 mg/dia num relato), pioglitazona e dapagliflozina em casos isolados, e na rapariga da secção 10 a metformina 1000 mg/dia, associada a insulina, reduziu a glicemia em jejum de 310–410 para 250–270 mg/dL em 3 dias [62, 67]. O tratamento de um caso de resistência insulínica grave com inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) foi publicado em 2018 [120]. Perante estes dados contraditórios, a metformina pode ser usada com vigilância glicémica próxima e suspensa se a resistência insulínica se agravar, como recomenda o ClinGen ao pedir cautela [31]. As necessidades de insulina podem ser muito elevadas: até 1,7 U/kg/dia em 2 semanas sem controlo na rapariga vietnamita e até 766 U/dia na gravidez de uma mulher com SHORT após corticoterapia [67, 82]. A dislipidemia, menos frequente na SHORT do que nas lipodistrofias clássicas, trata-se com estatinas (I, C) e, se os triglicéridos ultrapassarem 500 mg/dL, com fibratos ou ácidos gordos ómega-3 (IIb, C) [47, 61].

7.12. Metreleptina (Myalepta®, Myalept®)

A metreleptina é um análogo recombinante da leptina humana indicado nas complicações do défice de leptina na lipodistrofia [30]. O seu uso na SHORT é uma extrapolação da lipodistrofia parcial, sem estudo específico: o ClinGen refere que pode ser útil nas complicações metabólicas, com base numa revisão sistemática de 12 estudos e 226 doentes com lipodistrofias diversas [31]. A diretriz de 2016 considera a metreleptina na lipodistrofia parcial em doentes hipoleptinémicos (leptina < 4 ng/mL) com alterações metabólicas graves (HbA1c > 8% e/ou triglicéridos > 500 mg/dL) (IIb, B), com resposta menos robusta do que na forma generalizada [47]. No caso grego da secção 10, a metreleptina reduziu a HbA1c de 8,7% para 6,3% aos 18 meses e a insulina basal de 22 para 6 U, com recaída após suspensão pelo doente [62].

Fontes: [30, 121, 122]. A SHORT só se enquadra na indicação europeia se a lipodistrofia for considerada parcial familiar confirmada, o doente tiver 12 ou mais anos e o tratamento habitual tiver falhado; nos EUA, o uso é fora da indicação [30, 122]. O doente grego, com cerca de 42 kg, recebeu 5 mg por dia, acima da dose inicial do RCM para homens com mais de 40 kg (2,5 mg) [30, 62]. A diretriz recomenda avaliação clínica e laboratorial a cada 3–6 meses e redução de cerca de 50% da insulina ao iniciar em doentes com diabetes controlada; os efeitos adversos ocorrem em cerca de 30% (hipoglicemia, reação no local de injeção) [47]. Em Portugal, o Myalepta® (3 mg, 5,8 mg e 11,3 mg; titular Chiesi Farmaceutici) está comercializado como medicamento órfão de receita médica restrita de uso exclusivo hospitalar, com comparticipação de 0% na dispensa em ambulatório (a dispensa é hospitalar) e com relatório de avaliação de financiamento público publicado pelo INFARMED; o fornecimento está sujeito a medidas adicionais de minimização do risco (materiais educacionais) [123].

7.13. Síndrome SHORT: agentes a evitar, outras manifestações e gravidez

A hormona de crescimento é considerada contraindicada pelo GeneReviews, pelo risco de agravar a resistência insulínica, enquanto o Smith e o ClinGen recomendam cautela [3, 31, 36]. A divergência é de grau; nenhuma das fontes apresenta benefício estatural demonstrado na SHORT, e o doente brasileiro tratado antes do diagnóstico teve antecipação ou agravamento do perfil glicémico [68]. Antes da primeira prescrição de contracetivo oral, a glicemia e os lípidos devem ser verificados se houver lipodistrofia ou resistência insulínica [31]. Os glucocorticoides sistémicos podem descompensar gravemente a glicemia [82].

Foram descritas gravidezes bem-sucedidas, com a diabetes gerida de forma apropriada [3]. O relato de 2025 de uma mulher de 25 anos com SHORT, lipodistrofia e resistência insulínica, cujas necessidades de insulina atingiram 766 U/dia após corticoterapia, foi apresentado pelos autores como o primeiro caso de SHORT na gravidez, em contraste com a afirmação do GeneReviews; a diferença pode refletir relatos não indexados como SHORT [3, 82]. Como a sensibilidade à insulina diminui na gravidez, as necessidades insulínicas aumentam nas doentes com resistência prévia, e o relato mostra que uma corticoterapia pode multiplicá-las; os autores sublinham a falta de dados para orientar a gestão [82].

7.14. APDS: gravidez, lactação, fertilidade e perioperatório

O leniolisib causou malformações (microftalmia, anoftalmia, redução da órbita) em ratos e coelhos com exposições 2 a 6 vezes a dose humana máxima; o estado de gravidez deve ser verificado antes do início e é necessária contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose [32, 33]. O RCM europeu não recomenda o uso na gravidez, e a amamentação deve ser suspensa durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose; no rato, a concentração no leite foi 2 a 3 vezes a plasmática [32, 87]. Não há dados humanos sobre fertilidade; em ratos machos, 90 mg/kg/dia (cerca de 2 vezes a exposição humana) reduziram as espermátides redondas e os espermatócitos [32, 87]. O sirolímus também não é recomendado na gravidez, e o GeneReviews recomenda suspender ambos se a gravidez for planeada [2]. Na extensão aberta, uma doente suspendeu o leniolisib antes de uma gravidez [81]. Nos estudos de toxicidade juvenil no rato houve mortes com 90 mg/kg/dia e alteração do início da puberdade com doses de 30 mg/kg/dia ou mais [32]. O consenso espanhol recomenda discutir as opções reprodutivas antes de tratamentos que afetem a fertilidade, como o condicionamento para TCPH [23]. As fontes consultadas não contêm recomendações perioperatórias específicas; a interrupção por vómitos, a absorção comprometida na inflamação gastrointestinal e as interações com azóis e macrólidos usados em profilaxia antifúngica ou antibiótica são os pontos práticos a planear [2, 32, 107].

7.15. Transição para a idade adulta

A maioria das manifestações da APDS surge antes dos 15 anos, mas o risco de neoplasia aumenta com a idade e com o tempo desde a primeira manifestação, o que torna a transição pediátrica-adulta um momento crítico para manter a vigilância de linfoma, a avaliação pulmonar e a adesão terapêutica [28, 81]. As interrupções de leniolisib e as falhas de doses precederam o linfoma no caso publicado e na extensão aberta [78, 81]. Na SHORT, a transição coincide com a idade de início da diabetes (média de 17 anos), e a passagem para a endocrinologia de adultos deve incluir a revisão do diagnóstico (muitas vezes erradamente classificado como diabetes tipo 1), do esquema insulínico e do aconselhamento reprodutivo [3, 62].

7.16. Novidades dos últimos 12 meses

O uso compassivo de leniolisib num adolescente com défice de PRKCD e a experiência de acesso expandido na IDCV apresentada em congresso são usos fora da indicação, documentados por relato de caso e comunicado, sem demonstração de eficácia [98, 126]. Um painel e-Delphi definiu limiares de melhoria intraindividual clinicamente significativa (medianas de 20–25% aos 3 meses e 25–30% aos 6 meses em adultos, para gânglios, B naïve, baço e hemograma), úteis para avaliar a resposta individual [127]. Na análise conjunta do ensaio e da extensão, cada aumento de 1% de B naïve associou-se a 2,3% menos infeções [128].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por entidade e cenário

Na SHORT, 70% dos probandos cujos pais foram testados têm variante de novo [3]. Na APDS, cerca de 80% dos doentes têm um progenitor afetado e cerca de 20% têm variante de novo [2, 18]. Um progenitor com fenótipo ligeiro pode passar despercebido nas duas doenças, pelo que o teste dos pais se recomenda em todos os casos aparentemente isolados [2, 3]. O par de irmãos de Gorlin, com pais não afetados, terá resultado de mosaicismo gonadal, sem confirmação molecular [3]. Uma variante ausente no ADN leucocitário dos pais não exclui mosaicismo somático ou germinativo [2, 3].

8.2. Teste em cascata e aconselhamento de menores

Na APDS, o teste de todos os familiares em risco justifica-se pelo início precoce do tratamento e da prevenção, com avaliação clínica e laboratorial detalhada dos portadores [2]. O consenso espanhol recomenda estudar os pais e os irmãos de cada caso novo, mesmo assintomáticos, segundo a regulamentação aplicável, e oferecer aconselhamento genético a todos os doentes e familiares [23]. Como a APDS se manifesta habitualmente na primeira infância e tem tratamento eficaz, o teste de irmãos menores tem benefício direto e não suscita as objeções do teste preditivo de doenças de início adulto sem intervenção [2, 23]. Um portador assintomático deve manter vigilância imunológica, porque as manifestações podem surgir na idade adulta e a penetrância incompleta foi documentada [28, 60]. Na SHORT, o diagnóstico de um irmão afetado tem utilidade pela vigilância oftalmológica, auditiva e metabólica e pela decisão de não usar hormona de crescimento [3, 31].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o aconselhamento deve ocorrer idealmente antes da gravidez e ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [2, 3]. O consenso espanhol recomenda discutir as opções reprodutivas para evitar a transmissão e o diagnóstico pré-natal com informação sobre as opções terapêuticas atuais [23]. A expressividade variável da APDS impede prever, a partir do genótipo, a gravidade num feto portador [2, 69]. Nos défices recessivos, o estudo de portadores do parceiro é relevante em casais consanguíneos [29].

8.4. Gravidez numa mulher afetada

Numa mulher com APDS a planear gravidez, o leniolisib e o sirolímus devem ser suspensos e a contraceção mantida até 1 semana após a última dose de leniolisib (secção 7.14) [2, 32]. A IgG de substituição mantém-se durante a gravidez segundo a prática das imunodeficiências humorais. Numa mulher com SHORT, a gravidez acrescenta resistência insulínica fisiológica a uma resistência prévia grave e exige planeamento endócrino antes da conceção [3, 82].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A APDS está provavelmente subdiagnosticada, porque muitos doentes são identificados em coortes de IDCV ou de imunodeficiência combinada e alguns foram reclassificados a partir de diagnósticos de hiper-IgM, IDCV ou linfoma [1, 23]. A SHORT também, pelas formas ligeiras e pelos fenótipos inespecíficos sem gestalt facial [31]. A ausência de dados numa região, nas fontes consultadas, não demonstra ausência de doentes.

9.2. Distribuição geográfica e populações estudadas

As coortes de APDS são sobretudo europeias, norte-americanas e asiáticas. Na Europa, os dados provêm do registo ESID (multinacional), das coortes britânica e internacional (APDS1) e francesa e internacional (APDS2), da coorte italiana de 15 centros, do inquérito aos centros alemães e do inquérito espanhol [18, 23, 69, 70, 76, 130]. Nos EUA, os dados vêm do NIH e do USIDNET [42, 75]. Na Ásia, há coortes do Japão (APDS1), da China (coorte pediátrica e modelo farmacocinético do sirolímus) e da Coreia [104, 105, 107, 118]. No ensaio aleatorizado, 86% dos doentes do braço leniolisib e 70% do braço placebo eram de raça branca, o que limita a generalização dos resultados [32]. Não foi descrita variante fundadora: a p.(Glu1021Lys) e as variantes c.1425+1 são pontos quentes mutacionais recorrentes em famílias não aparentadas de várias origens [41, 49].

Na SHORT, os casos publicados provêm da Europa (Noruega, França, Polónia, Grécia), do Canadá, do Japão, da China, da Coreia, de Taiwan, do Vietname e do Brasil, sem predileção étnica descrita [17, 31, 38, 39, 62, 65, 67, 68, 119]. A p.(Arg649Trp) é recorrente em famílias não aparentadas, compatível com ponto quente e não com efeito fundador [3, 39].

9.3. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas não há séries portuguesas de APDS nem de SHORT. Portugal participa no ensaio pediátrico de leniolisib dos 1 aos 6 anos (NCT05693129) [91]. O leniolisib está autorizado em Portugal desde 21 de maio de 2026 pela via centralizada, ainda sem apresentação comercializada em outubro de 2026, e a metreleptina está comercializada para uso exclusivo hospitalar [87, 99, 123]. No Brasil, foi descrito um adulto com SHORT, microcefalia e défice intelectual com a variante nova p.(Ala486Thr) [68], e a coorte de São Paulo de síndrome do ovário poliquístico pré-selecionada contribuiu com casos de resistência insulínica por variantes nSH2 [63]. O leniolisib não tem registo na ANVISA e a metreleptina (Myalept®) tem registo ativo [102].

9.4. Populações especiais

Nas crianças com menos de 12 anos, o leniolisib só tem indicação nos EUA e no Japão (≥ 4 anos), e na UE o seu uso é fora da indicação [32, 33, 97]. Nos idosos não há doentes com 65 ou mais anos nos estudos [32]. Nas mulheres em idade fértil, a contraceção é obrigatória durante o tratamento com leniolisib ou sirolímus [2, 32]. Na SHORT, a gravidez e a corticoterapia são situações de risco metabólico [82].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A ERN RITA (https://ern-rita.org/) é a rede europeia de referência para a APDS e os défices recessivos de p110δ e de p85α; a ESID mantém o registo ESID-APDS (https://esid.org/) e está em curso um segundo registo, o APDS-CHOIR [81]. O Anexo II da autorização europeia exige um estudo de segurança pós-autorização baseado em registo, com 10 anos de seguimento [33]. Para a SHORT, as redes pertinentes são a Endo-ERN (https://endo-ern.eu/) e o ECLip (https://www.eclip-web.org/) [48]. As associações de doentes incluem a IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies, https://ipopi.org/), a Immune Deficiency Foundation (EUA, https://primaryimmune.org/), a APDIP — Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (https://www.apdip.pt/), a Lipodystrophy United (https://www.lipodystrophyunited.org/), a Human Growth Foundation e a MAGIC Foundation [3]. Não foi possível confirmar uma associação brasileira de doentes com erros inatos da imunidade nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome SHORT revelada por diabetes numa rapariga de 12 anos

Huynh e colaboradores descreveram em 2025 uma rapariga de 12 anos observada num hospital pediátrico do Vietname por fadiga, perda de 2 kg em 3 semanas, polidipsia e poliúria [67]. A história revelava RCIU detetada aos 7 meses de gestação, cesariana às 39 semanas por oligoâmnios, peso ao nascer de 1600 g e erupção dentária só aos 24 meses, com dentes frágeis e perda precoce; os dois irmãos mais novos eram saudáveis [67]. Ao exame tinha fronte larga, olhos encovados, orelhas proeminentes e boca com comissuras descaídas, hiperextensibilidade dos cotovelos e desnutrição, com 21 kg (−5,37 desvios-padrão, DP), 130 cm (−3,55 DP) e IMC de −4,07 DP; o desenvolvimento pubertário era adequado (Tanner III) e não havia acantose nigricans [67]. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12376303/figure/ccr370820-fig-0001/) mostra a face triangular, com fronte larga, olhos encovados, orelhas proeminentes, queixo pequeno, comissuras descendentes e escasso tecido adiposo facial, o aspeto progeroide da lipoatrofia [67].

A glicemia ocasional era de 14,7 mmol/L e a HbA1c de 16,49%, com péptido C de 1,27 ng/mL e autoanticorpos negativos, um perfil incompatível com diabetes tipo 1; a razão albumina/creatinina urinária era de 45,14 mg/g [67]. A idade óssea era normal, as emissões otoacústicas normais e o exame oftalmológico não mostrou anomalia de Rieger. A ecografia abdominal revelou um quisto anecoico bem delimitado do ovário direito com 28 × 24 × 25 mm, interpretado como funcional e seguido de forma conservadora (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12376303/figure/ccr370820-fig-0002/) [67]. Um painel de sequenciação de nova geração identificou a variante heterozigótica NM_181523.3(PIK3R1):c.1948_1972dup p.(Ala658GlyfsTer4), uma duplicação de 25 nucleótidos no exão 15 que trunca a proteína, ausente no gnomAD e classificada com os critérios ACMG PVS1 (variante nula num gene em que a perda de função causa doença) e PM2 (ausência nas bases populacionais); foi confirmada por Sanger e os pais não foram testados [57, 67].

O tratamento começou com dieta e insulina subcutânea de ação curta e intermédia em dose total de 0,5 U/kg/dia, aumentada para 1,7 U/kg/dia em 2 semanas sem controlo glicémico (glicemia em jejum de 310–410 mg/dL); a introdução de metformina 1000 mg/dia reduziu a glicemia em jejum para 250–270 mg/dL ao terceiro dia [67]. O relato termina nesta fase, sem seguimento a longo prazo.

O caso reúne a RCIU grave, a gestalt facial, o atraso da dentição, a hiperextensibilidade e a resistência insulínica com hiperglicemia acentuada, sem anomalia de Axenfeld-Rieger, o que confirma que a ausência de um dos traços do acrónimo não exclui o diagnóstico [40]. Três aspetos merecem comentário face às recomendações. Primeiro, a diabetes foi a apresentação aos 12 anos, abaixo da idade média de 17 anos, o que reforça o rastreio glicémico a partir dos 10 anos [3]. Segundo, a resposta à metformina contrasta com o agravamento paradoxal descrito em 3 doentes, e uma resposta de 3 dias não informa sobre o efeito a longo prazo; o GeneReviews e o ClinGen continuam a recomendar cautela [3, 31]. Terceiro, o estudo dos pais, recomendado em todos os probandos aparentemente isolados para estimar o risco de recorrência, não foi feito [3].

10.2. Linfoma de Hodgkin numa jovem com APDS1 sob leniolisib

Conti e colaboradores descreveram uma jovem adulta de ascendência asiática com APDS1, linfoproliferação e infeções oto-sino-pulmonares desde a primeira infância, viremia persistente por EBV desde o fim da infância, obesidade desde a adolescência, citopenias autoimunes e história familiar materna de leucemia [78]. Recebeu placebo no ensaio aleatorizado e leniolisib 70 mg duas vezes por dia na extensão aberta desde meados de 2020, com redução de 71% da SPD dos gânglios, de 51% do baço e subida dos B naïve de 44% para 94% [78]. Seguiu-se uma interrupção de cerca de 2 meses no início de 2021 por restrições da pandemia, adesão irregular e interrupções por neutropenia e suspeita de COVID-19. A febre crónica com neutropenia levou ao estudo da medula óssea e ao diagnóstico de linfoma de Hodgkin clássico estádio IV, positivo para EBV, ao dia 750 da extensão, em meados de 2022 [78]. O leniolisib foi suspenso e, após o tratamento do linfoma, a doente fez TCPH [78]. Um painel de imunologia, patologia e hematologia considerou improvável a causalidade pelo leniolisib e identificou fatores de risco intrínsecos: idade, viremia por EBV, obesidade, autoimunidade e história familiar [78]. O artigo não inclui figuras clínicas. O caso mostra que a resposta da linfoproliferação ao leniolisib não elimina a necessidade de vigilância de linfoma, sobretudo nos doentes com viremia crónica por EBV, e que a adesão e as interrupções são parte da avaliação [78, 81].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da APDS

A história natural da APDS sem terapêutica dirigida é de acumulação progressiva de manifestações: no registo ESID, até 9 manifestações aos 10 anos, 64% dos doentes com pelo menos um tratamento aos 10 anos e 13 mortes por complicações em 2,6 anos de seguimento médio [74]. Na coorte japonesa de APDS1, a sobrevivência global aos 30 anos foi de 86,1% e a sobrevivência livre de eventos de 39,6%, com eventos graves (infeções, linfoproliferação) frequentes na infância e na adolescência [118]. Uma revisão de 256 casos citada por Conti e colaboradores indicou sobrevivência de 74% aos 30 anos, sendo o linfoma e o TCPH as causas de morte mais frequentes [78]. Os painelistas alemães estimaram que 65% dos doentes atingem atualmente os 40 anos; trata-se de uma estimativa de peritos e não de uma coorte [101]. Os fatores de mau prognóstico são o início precoce da linfoproliferação e das infeções, a infeção viral crónica (fator de risco de linfoma), as infeções invasivas graves, a desregulação imunitária, a doença pulmonar crónica e a neoplasia, com risco crescente com a idade e com os anos desde a primeira manifestação [23, 69, 81]. As complicações crónicas incluem bronquiectasias, hipertensão pulmonar do grupo 3, fibrose hepática e hipertensão portal [2].

Com tratamento, os dados disponíveis são de seguimento aberto: na extensão de longa duração do leniolisib, a taxa de infeções diminuiu 25% por cada ano de tratamento e 37% dos doentes com IgG de substituição suspenderam-na, mas os linfócitos T naïve não normalizaram [81]. Nos seis adultos seguidos até 6 anos, as bronquiectasias não progrediram e não houve recidiva dos três linfomas prévios; a Figura 7 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11222951/figure/fig7/) compara cortes de TC torácica de três doentes antes do ensaio e ao ano 6, sem novas áreas de bronquiectasia visíveis nos cortes apresentados (avaliação visual, não quantitativa) [64]. Após TCPH, a sobrevivência global a 2 anos foi de 86% e a falência do enxerto de 17% [110]. Não há dados comparativos de sobrevivência entre leniolisib, sirolímus e TCPH.

11.2. Prognóstico da SHORT

A penetrância é aparentemente completa e a cognição está habitualmente preservada [3]. A diabetes atinge 100% dos 9 adultos publicados com mais de 18 anos, e a morbilidade de longo prazo depende do controlo glicémico, do glaucoma e da surdez [3, 31]. As fontes consultadas não contêm dados de sobrevivência nem de complicações micro ou macrovasculares em séries de SHORT; a albuminúria aos 12 anos no caso da secção 10 indica que a lesão renal diabética pode surgir cedo [67].

11.3. Vigilância na APDS

O GeneReviews tem uma divergência interna: o resumo indica ecografia hepática basal e a cada 2–3 anos e várias análises anuais, enquanto a tabela de vigilância indica ecografia hepática basal e a cada 6–12 meses e TC do tórax a cada 3–5 anos [2]. A vigilância proposta combina a tabela do GeneReviews com o consenso espanhol, que é a referência quando os dois diferem.

DLCO: capacidade de difusão do monóxido de carbono; LDH: desidrogenase láctica; ANA: anticorpos antinucleares; TSH: tirotrofina; anti-TPO: anticorpos anti-peroxidase tiroideia. Para a resposta ao tratamento, o painel e-Delphi propõe como melhoria clinicamente significativa reduções intraindividuais de 20–25% aos 3 meses e 25–30% aos 6 meses no adulto [127].

11.4. Vigilância na SHORT

ADA: American Diabetes Association. A diretriz de lipodistrofia recomenda o rastreio anual da diabetes (classe IIa, nível C) por glicemia em jejum, PTGO ou HbA1c, o que coincide com o intervalo do GeneReviews [3, 47]. Avila e colaboradores recomendaram ainda ecocardiograma e avaliação oftalmológica e auditiva [40].

11.5. Seguimento nos défices recessivos

Nos défices AR de p85α e de p110δ, o seguimento é o das agamaglobulinemias e das imunodeficiências humorais, com IgG de vale, vigilância das infeções e das complicações autoimunes e, no défice de p85α, atenção às citopenias [5, 29]. As fontes consultadas não contêm protocolos de vigilância específicos para estas formas. O prognóstico é conhecido só por relatos: no défice de p110δ, dois dos três doentes descritos em famílias paquistanesas morreram de sépsis ou pneumonia aos 13 e aos 14 anos, e no défice de p85α a história familiar das duas primeiras famílias incluía várias mortes por infeção no primeiro ano e meio de vida, em parentes não genotipados [14, 16].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças germinativas da PI3K de classe IA são definidas pelo sentido do efeito na sinalização e não apenas pelo gene. O ganho de função de p110δ (APDS1, PIK3CD) e a perda da inibição exercida por p85α (APDS2, PIK3R1) produzem uma imunodeficiência com desregulação imunitária, cuja sequência típica vai das infeções sinopulmonares da primeira infância à linfoproliferação benigna, à enteropatia, às citopenias autoimunes e ao linfoma, com risco crescente com a idade e com a viremia crónica por EBV [2, 23, 69]. A IgM normal ou elevada com IgG e IgA baixas, os linfócitos B transicionais aumentados e as adenopatias com captação de FDG são as pistas laboratoriais e de imagem, mas o diagnóstico é molecular, e a interpretação das variantes de significado incerto continua a ser o principal obstáculo prático [2, 83].

As variantes do cSH2 de PIK3R1 causam a síndrome SHORT, uma síndrome de RCIU, gestalt facial progeroide, lipodistrofia parcial, atraso da dentição, anomalia de Axenfeld-Rieger e resistência insulínica, com diabetes em todos os adultos publicados e sem imunodeficiência demonstrada [3]. O mesmo gene causa, por perda bialélica, a agamaglobulinemia 7, e o mesmo PIK3CD causa, por perda bialélica, um défice de p110δ com imunodeficiência humoral; a fronteira entre SHORT e APDS2 é um espetro, explicado em parte pelo efeito dominante-negativo da proteína da APDS2 sobre p110α [13, 15, 59]. O relatório genético deve por isso indicar a entidade e o sentido do efeito, porque deles depende a terapêutica [1].

O leniolisib (Joenja®) é o primeiro tratamento dirigido à causa da APDS: reduz as adenopatias e o baço e normaliza os linfócitos B naïve num ensaio de 12 semanas, e o seguimento aberto até 7 anos mostra redução das infeções e da necessidade de IgG [81, 86]. Está autorizado nos EUA a partir dos 4 anos e 27 kg e na UE, incluindo Portugal, a partir dos 12 anos e 45 kg, em circunstâncias excecionais e com obrigação de registo [32, 33]. O sirolímus, a IgG de substituição, a profilaxia anti-infeciosa e o TCPH mantêm o seu lugar, este último com o cuidado de evitar inibidores de mTOR no primeiro ano após o transplante [23, 110]. Na SHORT não há tratamento específico: a vigilância anual da glicemia e da pressão intraocular, o tratamento da surdez e dos dentes, a cautela com a metformina e a evicção da hormona de crescimento são as medidas com fundamento, e a metreleptina é uma extrapolação da lipodistrofia parcial, dentro da indicação europeia só em situações definidas [3, 30, 31]. O aconselhamento genético segue a herança dominante, com elevada proporção de casos de novo na SHORT e de transmissão familiar com expressividade variável na APDS [2, 3].

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