Síndrome de Schinzel-Giedion e Perturbação por Haploinsuficiência de SETBP1

Doenças relacionadas com SETBP1: síndrome de Schinzel-Giedion clássica e atípica (ganho de função), perturbação por haploinsuficiência de SETBP1 (perda de função, incluindo deleções 18q12.3), perturbações relacionadas com SETBP1 por variantes missense fora do degron e, para o diagnóstico diferencial, variantes somáticas de SETBP1 nas neoplasias mieloides

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delimitação clínica

Em 1978, Albert Schinzel e Andreas Giedion descreveram dois irmãos, um rapaz e uma rapariga, com retração grave do andar médio da face, múltiplas anomalias do crânio (base curta e esclerótica, numerosos ossos wormianos, suturas e fontanelas amplas), pé boto, cardiopatia congénita, hidronefrose e hipertricose; os ossos tubulares longos tinham densidade aumentada, e as crianças viveram 24 horas e 16 meses [1, 19]. Victor McKusick atribuiu o epónimo no catálogo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), assinalando a possibilidade de confusão com outra síndrome que tem o nome de Schinzel e com a síndrome de Langer-Giedion, uma forma da síndrome tricorrinofalângica [1]. Seguiram-se as observações de Donnai e Harris em 1979, que acrescentaram telangiectasias faciais, e de Kelley, Zackai e Charney em 1982, que resumiram o quadro na tríade de hidronefrose congénita, displasia esquelética e atraso grave do desenvolvimento [1, 20, 21].

A delineação do fenótipo fez-se por casos isolados e pequenas séries. Al-Gazali e colaboradores reviram dez doentes em 1990, notaram que a consanguinidade não tinha sido de facto documentada e admitiram, perante dois irmãos de sexo diferente, uma doença dominante com mosaicismo gonadal num progenitor [1, 22]. Robin e colaboradores descreveram em 1993 um teratoma sacrococcígeo maligno logo após o nascimento e propuseram que as neoplasias embrionárias fossem uma complicação recorrente; Rodriguez e colaboradores, em 1994, registaram um tumor neuroectodérmico primitivo lombossagrado e contaram três tumores embrionários entre 19 doentes publicados [1, 23, 24]. Shah e colaboradores documentaram em 1999, por ressonâncias magnéticas seriadas, um processo neurodegenerativo progressivo da substância cinzenta e branca, e Minn e colaboradores, em 2002, acrescentaram a megacalicose, a alacrimia com hipoestesia corneana e uma malformação do estribo em diapasão [1, 25, 26]. Em 2008, Lehman e colaboradores descreveram o 46.º doente publicado, com fusão esplenopancreática na autópsia, e propuseram os critérios clínicos de diagnóstico que ainda hoje servem de referência [27].

1.2. Identificação do gene e reconhecimento de um espetro alélico

Em 2010, Hoischen e colaboradores sequenciaram o exoma de quatro doentes não aparentados e encontraram variantes heterozigóticas de novo de SETBP1 em todos; por sequenciação de Sanger encontraram variantes do mesmo gene em oito de nove doentes adicionais, todas concentradas num intervalo de 11 pares de bases que codifica aminoácidos conservados, o que sugeriu um efeito dominante-negativo ou de ganho de função [10, 28]. Os 13 doentes cumpriam os critérios de Lehman e eram de ascendência europeia, provenientes da Europa (7), da Nova Zelândia (3), da Austrália (2) e dos Estados Unidos (1) [1].

No ano seguinte, Filges e colaboradores mostraram que deleções que reduzem a expressão de SETBP1 causam atraso do desenvolvimento e da linguagem expressiva, com um fenótipo distinto da SGS, e Marseglia e colaboradores descreveram uma microdeleção 18q12.3 de 372 kb com défice intelectual ligeiro e défice da fala expressiva [6, 29, 30]. Em 2014, Coe e colaboradores construíram um mapa de morbilidade de variações do número de cópias (CNV) em 29 085 crianças com atraso do desenvolvimento e 19 584 controlos, ressequenciaram 26 genes candidatos em 4716 casos e 2193 controlos e identificaram SETBP1 entre dez genes com enriquecimento de variantes de perda de função, associadas a défice intelectual e perda da linguagem expressiva; o OMIM criou então a entrada 616078 (MRD29) [6, 13].

Em 2017, Acuna-Hidalgo e colaboradores reuniram 47 doentes com SGS (26 novos) e quatro indivíduos com fenótipo mais ligeiro e variantes de novo adjacentes ao hot spot, p.(Glu862Lys), p.(Ser867Arg) e p.(Thr873Ile), mostraram que as variantes do hot spot desfazem um degron e acumulam a proteína, e estabeleceram a relação com as variantes somáticas recorrentes nas leucemias mieloides [4, 9]. Em 2021, duas séries com 34 e 31 indivíduos delinearam a perturbação por haploinsuficiência de SETBP1 (SETBP1-HD) e mostraram que a perturbação da fala e da linguagem é o seu traço central [17, 31]. Em 2025, Wong e colaboradores estudaram 18 indivíduos com variantes missense ou uma deleção em fase fora do degron e caracterizaram as perturbações relacionadas com SETBP1 como um terceiro grupo, com mecanismo próprio [9].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

Os dois capítulos GeneReviews dividem o espetro em quatro designações: SGS clássica (variantes de ganho de função no hot spot de 12 pares de bases do exão 4, com fenótipo grave que cumpre os critérios de Lehman); SGS atípica (variantes de ganho de função adjacentes, mas não dentro, do hot spot, com fenótipo parcialmente sobreposto e mais ligeiro); SETBP1-HD (variantes truncantes e deleções específicas de SETBP1); e perturbações relacionadas com SETBP1 (variantes missense de efeito funcional desconhecido, não adjacentes ao hot spot), designação que também tem sido usada para todo o espetro [5, 8]. O OMIM mantém dois fenótipos, 269150 e 616078, ambos com herança autossómica dominante e chave de mapeamento 3 [10]. O Orphanet usa ORPHA:798 para a SGS e ORPHA:436151, com o nome «síndrome de défice intelectual, afasia expressiva e dismorfia facial», para a SETBP1-HD [2, 7].

O painel Delphi internacional de 2025 tentou definir critérios diagnósticos novos para a SGS clássica («tipo I») e atípica, mas os peritos não aceitaram critérios definitivos; concordaram, para efeitos de cuidados, em usar um termo único, «SGS», para todo o espetro de ganho de função de SETBP1 (90% de concordância), e em aplicar as mesmas recomendações a quem tenha fenótipo sugestivo e uma variante de significado incerto de novo perto do degron (100%) [3]. A classificação por mecanismo (ganho versus perda de função) é a que orienta a gestão, porque só o ganho de função se associa a malformações viscerais e a risco tumoral [5, 8].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A SGS clássica define-se clinicamente pelos critérios de Lehman (secção 5) ou molecularmente por uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de ganho de função nos resíduos 868–871 de SETBP1 num doente com achados sugestivos [5]. A SGS atípica exige uma variante patogénica adjacente ao hot spot e achados sugestivos; uma variante p.(Asp874Val), adjacente ao degron, causou um quadro clássico completo, o que mostra que a fronteira entre as duas formas é molecularmente imprecisa [5, 32]. A SETBP1-HD é um diagnóstico molecular: não há critérios clínicos de consenso, e a doença estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica de perda de função ou de uma deleção que inclua SETBP1 [8]. As perturbações relacionadas com SETBP1 agrupam variantes missense ou em fase cuja patogenicidade e mecanismo se estabelecem com dados clínicos, de segregação e funcionais [9].

1.5. Entidades tratadas por remissão

As variantes somáticas de SETBP1 nas neoplasias mieloides não são hereditárias e não constituem predisposição germinativa; entram na secção 2 pela sua relação mecanística com a SGS e na secção 6 como diagnóstico diferencial, a par da predisposição hereditária às neoplasias mieloides [5, 33]. A perturbação do desenvolvimento intelectual relacionada com SET envolve o parceiro de ligação da proteína SETBP1, mas é outro gene; a síndrome de Ritscher-Schinzel ou 3C partilha um epónimo e é uma entidade distinta [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SETBP1 e a proteína SEB

O gene SETBP1 situa-se em 18q12.3 (GRCh38, cromossoma 18: 44 680 073–45 068 510); foi inicialmente mapeado em 18q21.1 por hibridação in situ fluorescente e reposicionado pelo alinhamento com o genoma de referência [10]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_015559.3, que codifica a isoforma A, NP_056374.2, de 1596 aminoácidos; a descrição original de Minakuchi e colaboradores indicava uma proteína de 1542 aminoácidos e 170 kD [9–11]. A proteína, chamada SEB (SET-binding protein), tem uma região central de homologia com SKI, um domínio C-terminal de ligação a SET (os aminoácidos 1238–1434 de SETBP1 ligam-se aos aminoácidos 182–223 de SET), três repetições PPLPPPPP, três sinais bipartidos de localização nuclear e seis sequências PEST; o transcrito principal de 5,8 kb é ubíquo e a proteína é sobretudo nuclear [10].

SET é um oncogene nuclear que inibe a fosfatase PP2A (proteína fosfatase 2A) e participa na replicação do ADN; a SEB foi associada à proliferação celular, à migração neuronal e à neurogénese, e regula a transcrição ligando-se a regiões promotoras, com expressão elevada no cérebro em desenvolvimento [5, 8]. Wong e colaboradores confirmaram que a SEB ativa a transcrição na proximidade de promotores mesmo sem ligação direta ao ADN, à maneira de um remodelador da cromatina, e identificaram FOXP2, gene cujas variantes causam apraxia do discurso na infância, como alvo transcricional direto [9]. Antonyan e colaboradores descreveram corpos nucleares de SETBP1 em contacto com a lâmina nuclear e propuseram um papel na organização da cromatina de ordem superior [34]. Na base de dados gnomAD (v2.1.1), SETBP1 está sob constrição para perda de função (razão observado/esperado 0,02; intervalo 0,01–0,11), mas não para missense (0,9; escore Z 1,1) [9].

2.2. Dois mecanismos opostos: excesso e défice de proteína

A SGS clássica resulta de variantes heterozigóticas de ganho de função num hot spot de 12 pares de bases do exão 4, que codifica os resíduos 868–871 no domínio SKI. Estes quatro resíduos integram um degron canónico, reconhecido por ubiquitina-ligases E3 que marcam a proteína para degradação; com a variante, a maquinaria de degradação liga-se de forma ineficiente, a degradação diminui e a SEB acumula-se [4, 5]. Na leucemia mieloide crónica atípica (aCML), a variante G870S abole um local de ubiquitinação e as células que a expressam têm mais SETBP1 e SET, menor atividade de PP2A e maior proliferação [10, 35].

A SETBP1-HD resulta do contrário: variantes nonsense e frameshift, que se presume serem eliminadas por decaimento mediado por codões sem sentido, e deleções do locus reduzem a dose de SEB para metade [8, 9]. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui à haploinsuficiência de SETBP1 a pontuação 3, de evidência suficiente (avaliação de 23 de maio de 2018), sem evidência de triplossensibilidade [36]. Em células progenitoras do prosencéfalo derivadas de doentes com SGS e com SETBP1-HD, comparadas com familiares de primeiro grau do mesmo sexo, os extremos de dose de SETBP1 alteram em sentidos opostos moléculas de sinalização como AKT, o que indica que a proteína funciona numa janela de dose estreita [34]. As duas doenças diferem por mecanismo e não são graus de um mesmo contínuo de gravidade [8, 34].

As variantes missense fora do degron têm um terceiro mecanismo. Em fibroblastos de doentes e em células HEK293T/17 transfetadas, várias acumulam SETBP1 e aumentam a proliferação sem alterar o eixo SET/PP2A, mas a ubiquitinação não está reduzida na maioria; o efeito comum é a perda de ligação ao ADN e da ativação transcricional, incluindo de FOXP2, com perda completa no caso de p.(Thr962del), e uma capacidade variável de diferenciação neuronal [9]. Os autores concluíram que estas variantes atuam por perda de função independente da abundância proteica, o que explica a sobreposição parcial com a SGS e com a SETBP1-HD [9].

2.3. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes do hot spot da SGS clássica, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE e o genoma GRCh38, estão na tabela seguinte; a numeração histórica dos artigos de 2010 (por exemplo, D868N, I871T, G870S) corresponde à mesma posição proteica, sem necessidade de conversão [5, 10, 11].

As variantes da SGS atípica descritas incluem p.(Glu862Lys), p.(Ser867Arg) e p.(Thr873Ile) [4, 9]. Na SETBP1-HD, as variantes são nonsense, frameshift e deleções; 88% das variantes patogénicas são detetadas por sequenciação e 12% por análise dirigida de deleções e duplicações, e não há correlação genótipo-fenótipo [8]. As variantes publicadas por Coe e colaboradores incluem p.(Arg143ValfsTer64), p.(Trp532Ter), p.(Arg625Ter), p.(Arg626Ter), p.(Ile822TyrfsTer13) e p.(Ser1011Ter), descritas pela notação do artigo original [10]. Rearranjos estruturais que interrompem o gene, equilibrados à resolução do microarray, são um mecanismo recorrente de SETBP1-HD que o microarray e o exoma podem não detetar [12, 38].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo

Dentro da SGS, as substituições do resíduo D868 aumentam mais a proteína, conferem maior proliferação celular in vitro e associaram-se a maior incidência de cancro do que as restantes variantes germinativas; as do resíduo I871 aumentam pouco a proteína e são mais frequentes na SGS do que nas leucemias [4]. O grupo da AACR (American Association for Cancer Research) considerou, em 2025, que estes dados ainda não permitem usar a correlação genótipo-fenótipo para orientar a vigilância tumoral [39]. A variante p.(Ile871Met), com efeito previsível semelhante ao de outras substituições do mesmo resíduo, associou-se a sobrevivência prolongada e a ausência de vários traços clássicos [37].

Nas variantes fora do degron, a gravidade segue a distância ao degron: cinco indivíduos com variantes nos resíduos 862–874 (excluindo 868–871) tinham défice intelectual grave ou profundo, quatro não falavam e nenhum andava sem apoio, mas não cumpriam os critérios de Lehman; sete com variantes nos resíduos 854–858 tinham défice intelectual ligeiro ou moderado e andavam todos a partir dos quatro anos; quatro fora do domínio SKI tinham fenótipo variável [9]. A variante p.(Asp874Val), adjacente ao degron, causou SGS canónica, o que demonstra que a proximidade ao degron não prediz por si só a gravidade [32].

2.5. Penetrância, expressividade e mosaicismo

A penetrância das variantes de ganho de função é completa nos doentes descritos, mas a expressividade varia, mesmo dentro da SGS clássica [5]. Na SGS atípica, uma variante missense foi transmitida por um progenitor não afetado, sem exclusão de mosaicismo; o mesmo p.(Glu858Lys) foi descrito noutra família como herdado de uma mãe assintomática em quem a variante era de novo [5, 9, 14]. Na SETBP1-HD, a transmissão materna de p.(Gln809Ter) por uma mãe com défice intelectual mostra que os adultos com a doença se podem reproduzir [15]. Foi descrita uma criança com leucemia mielomonocítica juvenil com variante PTPN11 e mosaicismo para SETBP1, e o painel Delphi recomenda estudar tecido excisado e, se negativo, biópsia de pele quando se suspeita de mosaicismo [3, 40].

2.6. Variantes somáticas nas neoplasias mieloides

Piazza e colaboradores encontraram variantes somáticas de SETBP1 em 17 de 70 aCML (24,3%; intervalo de confiança a 95% 16–35%); 92% situavam-se entre os codões 858 e 871 e eram idênticas às da SGS, e os doentes com a variante tinham leucocitose mais elevada (p=0,008) e pior prognóstico (p=0,01) [10, 35]. Makishima e colaboradores detetaram variantes em asp868, ser869, gly870, ile871 e asp880 em 17% das leucemias mieloides agudas secundárias e em 15% das leucemias mielomonocíticas crónicas (LMMC), associadas a idade avançada, monossomia 7 ou deleção 7q e mau prognóstico, adquiridas durante a evolução leucémica [10, 33]. Na leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), SETBP1 e JAK3 são alvos frequentes de mutações secundárias que se associam a pior desfecho [41]. A fusão NUP98::SETBP1, por t(11;18)(p15;q12), foi descrita numa leucemia linfoblástica aguda T pediátrica [42].

As variantes somáticas são mais disruptivas do degron do que as germinativas, e o limiar funcional para a transformação mieloide parece superior ao necessário para alterar o desenvolvimento pré-natal; isto explica que a LMMJ tenha sido descrita num único doente com SGS [4, 5]. As variantes somáticas limitam-se às células neoplásicas e não conferem predisposição hereditária, e as variantes germinativas de perda de função da SETBP1-HD não aumentam a tumorigénese [8]. As acetiltransferases da família MYST interagem com SETBP1 e foram propostas, em modelos pré-clínicos de 2026, como alvo terapêutico nas leucemias com SETBP1 mutado [43].

2.7. Fisiopatologia por órgão e modelos experimentais

A expressão de SETBP1 no trato urinário fetal humano, às 10 e 12 semanas, no urotélio do ureter e da pélvis renal, em troncos nervosos periureterais e do hilo renal e num subconjunto de túbulos corticais, é compatível com um papel na diferenciação funcional do ureter, e as anomalias da junção pieloureteral, da junção vesicoureteral e o megaureter são a expressão urológica dominante da SGS [37]. Em ratinhos com a variante atípica Setbp1 S858R (designação publicada, em numeração da proteína murina), há alterações da expressão génica e do splicing alternativo específicas do tipo celular no córtex cerebral e no rim (33 e 62 genes com uso alterado de junções, respetivamente) [44, 45]. Ratinhos que produzem SETBP1 humano mutante do degron desenvolvem hidrocefalia em mais de metade dos casos e vivem pouco [46]. O ratinho Setbp1+/- tem hiperatividade, menor interesse social, maior exploração olfativa e hipoexcitabilidade dos neurónios de projeção da camada 5 do córtex pré-frontal medial, um paralelo com a PHDA e a perturbação do espetro do autismo (PEA) da SETBP1-HD [47]. Modelos de células estaminais pluripotentes induzidas de SETBP1-HD mostram alterações da neurogénese e da escolha de destino dos progenitores neurais [48, 49].

2.8. Doenças alélicas e diferenças de herança entre fontes

Todas as fontes consultadas classificam a SGS e a SETBP1-HD como autossómicas dominantes [2, 5, 7, 10]. O Oxford Desk Reference refere a SGS como autossómica recessiva no capítulo da hipertricose, mas como dominante, por variantes de novo de SETBP1, no capítulo do aumento da densidade óssea; a indicação recessiva corresponde à hipótese histórica de consanguinidade, não confirmada [1, 50, 51]. O Orphanet acrescenta à herança dominante a menção «não aplicável», que reflete a ocorrência esporádica [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Natureza e limites dos dados

Os dados clínicos da SGS vêm de relatos de casos, de uma série de 47 doentes com confirmação molecular reunida em 2017, de revisões que cruzam a literatura anterior e posterior a 2010 e, desde 2025, de uma série de 16 crianças avaliadas com instrumentos padronizados [4, 5, 52]. As frequências do GeneReviews apresentam-se por intervalos (por exemplo, 75–100%) e as do Orphanet, de 2014, por percentagens pontuais de séries anteriores; ambas descrevem sobretudo doentes com cuidados intensivos de suporte e não constituem história natural sem tratamento [2, 5]. Os dados da SETBP1-HD provêm de 47 indivíduos publicados até 2024, de 31 participantes avaliados em fala e linguagem e de 22 participantes do registo Simons Searchlight, com viés de verificação para crianças referenciadas por atraso da fala ou do comportamento [8, 17, 53].

3.2. Síndrome de Schinzel-Giedion clássica

3.2.1. Frequência das manifestações

Fonte das colunas do GeneReviews: Hoischen e colaboradores (2010) e Acuna-Hidalgo e colaboradores (2017), reunidos por Duis e van Bon [5]. As diferenças entre os valores de risco tumoral (cerca de 10% a cerca de 25%) refletem denominadores, épocas e critérios de inclusão diferentes, e nenhum estudo mediu uma incidência cumulativa por idade [2, 5, 39].

3.2.2. Fácies e crescimento

O fenótipo facial reconhece-se ao nascer: fronte alta e proeminente, retrusão do andar médio que, nos casos marcados, desenha um «oito alargado», estreitamento bitemporal, nariz curto com raiz baixa e narinas antevertidas, órbitas pouco profundas com proptose aparente, sulco infraorbitário profundo, hipertelorismo, hélix aderente com lóbulos salientes e orelhas de implantação baixa; a fontanela anterior e as suturas são amplas, com a sutura metópica aberta até à raiz nasal, e o pescoço é curto com pele redundante [2, 5, 16]. Na SGS atípica, a fácies é semelhante mas menos grosseira [5]. O peso e o comprimento ao nascer são habitualmente normais; o défice de crescimento é pós-natal, e o perímetro cefálico, quase sempre abaixo do percentil 50 e muitas vezes perto do percentil 10 ao nascer, desacelera e dá microcefalia em cerca de 80% [5, 16].

3.2.3. Sistema nervoso

Todos os doentes têm atraso do desenvolvimento e défice intelectual moderado a profundo, e a maioria nunca fala nem anda de forma autónoma [5]. Na série de 16 crianças avaliadas com a escala Vineland-3 (mediana de idade 5 anos e 7 meses; intervalo 6 meses a 12,5 anos), a linguagem recetiva e expressiva correspondia em média a 0–1 mês, a motricidade global a cerca de 2 meses e a fina a cerca de 4 meses; 13 (81%) atendiam a uma voz, 15 (94%) produziam vocalizações de agrado e uma (6%) seguia instruções simples, com forças relativas individuais [52].

A epilepsia começa no período neonatal ou mais tarde, com crises tónicas, tónico-clónicas, mioclónicas ou motoras focais e síndrome de espasmos epiléticos infantis em cerca de 25%; o eletroencefalograma (EEG) mostra pontas multifocais ou hipsarritmia, e a maioria das epilepsias é refratária a fármacos antiepiléticos, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), corticoides e dieta cetogénica [5]. A hipotonia predomina ao nascer e a espasticidade aparece mais tarde e progride, com escoliose secundária [5]. As alterações estruturais mais frequentes são a agenesia parcial ou total do corpo caloso, a atrofia cortical progressiva, a ventriculomegalia e a hidrocefalia, as anomalias corticais, o atraso de mielinização e os quistos dos plexos coroideus [5]. Ressonâncias seriadas documentaram um processo neurodegenerativo progressivo da substância cinzenta e branca, com estudos metabólicos normais, e uma autópsia mostrou cérebro pequeno com menos substância branca, sem material de armazenamento [1, 25]. Uma rapariga portuguesa com malformação da fossa posterior, quistos aracnoideus e estiramento da haste hipofisária teve hipotiroidismo e diabetes insípida centrais [1, 54].

O défice visual cerebral, definido como défice visual bilateral de causa encefálica com reflexos pupilares normais, ocorre em 70–80%; há também discos óticos pequenos, fosseta do disco ótico, estrabismo e alacrimia com hipoestesia corneana, este último um sinal útil para o diagnóstico [1, 5, 26]. O défice auditivo afeta cerca de 90%, sobretudo neurossensorial bilateral, ligeiro a profundo e por vezes assimétrico; a surdez mista ou de condução pode dever-se a um estribo em diapasão ou a uma espira coclear achatada [5, 26, 55]. A perturbação grave do sono, o choro prolongado e a irritabilidade obrigam a procurar uma causa tratável, como infeção urinária, hidrocefalia ou teratoma sacrococcígeo [5].

3.2.4. Rim e vias urinárias

A hidronefrose uni ou bilateral, de pielectasia ligeira a hidronefrose grave, é o achado visceral mais constante; pode ver-se na ecografia pré-natal ou aparecer só no lactente [5]. Numa revisão, 31 de 35 doentes tinham hidronefrose por estenose proximal ou distal do ureter ou refluxo vesicoureteral [37]. Os mecanismos incluem estenose da junção pieloureteral, displasia da junção vesicoureteral, estenose ureteral, hidroureter, megaureter, refluxo vesicoureteral e megacálices (megacalicose, dilatação não obstrutiva dos cálices por subdesenvolvimento das pirâmides medulares) [1, 5, 16]. A atonia vesical favorece infeções urinárias persistentes, as pielonefrites recorrentes deixam cicatrizes renais, e foram descritos quistos renais, rim multiquístico displásico com degenerescência maligna e cálculos coraliformes bilaterais de oxalato e fosfato de cálcio [5, 55, 56]. Na SGS atípica, dois doentes tinham rins quísticos medulares, pielectasia e infeções urinárias crónicas [5].

3.2.5. Genitais, períneo e esqueleto

Nos rapazes há micropénis (que na ecografia pré-natal pode parecer genitais ambíguos), hipospádias, escroto hipoplásico e criptorquidia; nas raparigas, útero bífido ou hipoplásico, pequenos ou grandes lábios hipoplásicos, sulco interlabial profundo e atresia do hímen; em ambos o períneo é curto com ânus anteriorizado [5, 16, 27].

As radiografias mostram base do crânio curta, íngreme e esclerótica, sincondrose occipital larga (antes dos 12 meses, um hiato entre as duas partes do occipital), calote pouco mineralizada, ossos wormianos, pirâmides petrosas densas, primeiras costelas hipoplásicas, costelas largas, clavículas longas ou irregulares, púbis hipoplásico ou ausente com sínfise larga, falanges distais hipoplásicas, metacárpicos do polegar curtos, cortical espessa e densidade aumentada dos ossos longos, alargamento distal do fémur e encurvamento tibial [2, 5, 16]. Nos membros há braquimelia mesomélica, pé equinovaro ou valgo, pé em mata-borrão, pé plano grave, unhas hiperconvexas, cristas dérmicas hipoplásicas, prega palmar única, mão cerrada e, em 5–10%, polidactilia pós-axial, sobretudo das mãos; também se descreveram sindactilia, camptodactilia e sinostose radiocubital [1, 5, 16].

3.2.6. Coração, vias aéreas, tubo digestivo, pele e dentes

As cardiopatias mais frequentes são a comunicação interauricular, o foramen oval patente e a persistência do canal arterial; ocasionalmente há hipoplasia ventricular, displasias valvulares ou hipertrofia cardíaca [2, 5]. A estenose das coanas, a micrognatia, a traqueobroncomalácia, a hipoplasia pulmonar, a hipertrofia gengival progressiva e a produção excessiva de muco dificultam a respiração e a deglutição e aumentam o risco de aspiração e de pneumonia; foram descritas epiglote muito curta e paralisia das cordas vocais [5, 10]. A obstipação, o refluxo gastroesofágico e a aspiração são comuns, e podem ocorrer vómitos crónicos e gastroparesia; há casos de hipoplasia da cauda do pâncreas, pâncreas anular, fusão esplenopancreática e hepatosplenomegalia [5, 27]. Na autópsia de um recém-nascido de quatro dias, os ductos pancreáticos e as glândulas laríngeas e brônquicas estavam dilatados e cheios de muco, com aspeto semelhante ao da fibrose quística mas estudo de CFTR normal [5].

A hipertricose generalizada, presente ao nascer, pode regredir; há hemangiomas faciais em 25%, pele seca e eritematosa, cutis marmorata e mamilos hipoplásicos [5]. Os dentes mostram hipodontia, erupção tardia e gengiva espessada desde o nascimento, sem relação com antiepiléticos; num lactente, a hiperplasia gengival começou aos sete meses, duas semanas antes de qualquer antiepilético, e exigiu gengivectomias aos quatro e aos seis anos [5, 57].

3.2.7. Neoplasias

Cerca de 25% dos doentes com SGS clássica desenvolvem uma neoplasia, sobretudo de origem neuroepitelial, presente ao nascer, no primeiro ano ou mais tarde; não foram descritas neoplasias na SGS atípica [5]. O tumor mais frequente é o teratoma sacrococcígeo (benigno ou maligno); seguem-se o tumor neuroectodérmico primitivo lombossagrado, o teratoma lombossagrado, o hepatoblastoma, o tumor de Wilms, os ependimomas extradurais (incluindo um tumor ependimário anaplásico com diferenciação mixopapilar e ependimoblástica) e um tumor retroperitoneal maligno num rim multiquístico displásico [5, 39, 56]. Foi descrita leucemia mielomonocítica juvenil num doente [4]. Morreram por causa tumoral uma criança de 24 meses, por falência de órgãos devida a teratoma sacrococcígeo, e outra de cinco anos, por recidiva de tumor ependimário extradural [5]. Os tumores pélvicos podem causar obstrução urinária ou intestinal, e a intensificação da quimioterapia parece pouco exequível pelo risco de infeção [5].

3.2.8. Gravidez e período neonatal

A gravidez pode complicar-se com polidrâmnios, e a ecografia pode mostrar hidronefrose (entre as semanas 18 e 37, em cerca de 40% dos casos), genitais ambíguos, cardiopatia, dedos sobrepostos e o perfil facial típico [2, 5]. No recém-nascido predominam a hipotonia e a insuficiência respiratória [2]. Uma rapariga indiana nascida às 33 semanas de uma gravidez gemelar dizigótica teve hidrocefalia progressiva, hidronefrose bilateral com refluxo, comunicação interauricular, pé equinovaro e surdez neurossensorial bilateral, com o co-gémeo normal [58].

3.2.9. Sobrevivência

Na série original, as duas crianças viveram 24 horas e 16 meses [1]. Nos 13 doentes de 2010, as idades de morte conhecidas foram 3, 6 e 7 meses, o terceiro ano de vida (dois doentes) e 9,25 anos, um doente sobreviveu até aos 4,5 anos e quatro estavam vivos entre 1 e 3 anos à data da publicação; os autores escreveram que a maioria morre antes dos dez anos [10, 28]. O Smith refere morte habitual antes dos dois anos por insuficiência respiratória ou infeção e um sobrevivente adolescente como o mais longo; Beaman e colaboradores citam até metade das mortes antes dos dois anos, sobretudo por pneumonia ou epilepsia, e um doente vivo aos 15 anos [16, 37]. As causas de morte descritas são pneumonia (incluindo por aspiração), sépsis, hipoplasia pulmonar, epilepsia intratável, tumores e paragem cardíaca súbita, e a sobrevivência relaciona-se com o número e a gravidade das manifestações [3, 5]. Estes valores descrevem doentes publicados, muitos antes dos cuidados complexos atuais, e não permitem estimar uma mediana de sobrevivência [3].

3.3. Síndrome de Schinzel-Giedion atípica e variantes perto do degron

Os doentes com SGS atípica têm atraso do desenvolvimento ligeiro a grave, menos epilepsia, fácies menos grosseira e, em alguns, anomalias renais (rins quísticos medulares, pielectasia), défice visual cerebral e surdez [5]. Na série de 2025, os cinco indivíduos com variantes nos resíduos 862–874 tinham défice intelectual grave ou profundo, quatro não falavam, nenhum andava sem apoio, três tinham espasticidade, dois convulsões focais ou tónico-clónicas e dois anomalias renais [9]. A rapariga com p.(Ile871Met) estava em boa saúde geral aos 11 anos, com crescimento acima da média, primeiras palavras aos dois anos, marcha aos 30 meses e apenas algumas palavras aos 12 anos (secção 10) [37].

3.4. Perturbação por haploinsuficiência de SETBP1

Fonte: Leonardi e colaboradores (2020), Jansen e colaboradores (2021) e Morgan e colaboradores (2021), reunidos no GeneReviews [8].

3.4.1. Motricidade

Na série de fala, 94% tinham perturbação motora global ou fina; a motricidade global é melhor do que a fina [8, 17]. A hipotonia nota-se no lactente e persiste na infância; a idade de sentar sem apoio varia entre 6 e 15 meses, de gatinhar entre 9 e 19 meses e de andar entre 13 e 36 meses, e cerca de 70% têm atraso da motricidade fina, com dificuldade na escrita manual que agrava as dificuldades de literacia [8].

3.4.2. Fala e linguagem

A perturbação da comunicação é o traço central. Metade das crianças diz as primeiras palavras aos 18 meses, e 80% têm apraxia do discurso na infância (CAS, childhood apraxia of speech) grave, definida pela inconsistência dos erros em consoantes e vogais, pelas transições coarticulatórias alongadas e pela prosódia inadequada; com terapia, a apraxia atenua-se e a disartria torna-se mais evidente, e a perturbação fonológica associada aumenta o risco de dificuldades de leitura e escrita [8, 17]. Na série de 31 participantes (12 rapazes; 8 meses a 23 anos; 28 com variantes de perda de função e 3 com deleções 18q12.3), 68% tinham défice intelectual, 32% eram minimamente verbais e usavam língua gestual, gestos ou dispositivos digitais, a compreensão era melhor do que a expressão em apenas 29%, e a linguagem oral e a literacia eram inferiores às competências sociais, motoras e adaptativas, independentemente da capacidade motora ou intelectual [17]. As crianças são sociáveis e querem comunicar, mas a linguagem social é inferior à dos pares [8]. Num doente com QI 76, as primeiras palavras surgiram aos 18 meses, quase não falou até aos quatro anos e, aos 14, falava com ordem incorreta das palavras e dificuldade de evocação [10].

3.4.3. Cognição e comportamento

O défice intelectual, presente em cerca de 80% segundo o GeneReviews, varia entre ligeiro e grave; as crianças com QI entre 80 e 90 foram em geral diagnosticadas por perturbação grave da fala ou do comportamento [8]. Predominam o défice de atenção, a hiperatividade e a impulsividade, muitas vezes com diagnóstico de PHDA; há também ansiedade, PEA ou traços autistas, perturbação do sono, autoagressão e agressividade, interesses restritos e hipersensibilidade sensorial [8]. No registo Simons Searchlight (22 indivíduos com SETBP1-HD e 5 com SETBP1-RD), todos tinham défice intelectual ou atraso do desenvolvimento, PHDA, PEA ou convulsões, e atraso da fala; a motivação social era uma força relativa, e foram frequentes as perturbações do sono, da visão e gastrointestinais, a hipotonia e a tolerância elevada à dor [53].

3.4.4. Outros órgãos

Os erros refrativos (sobretudo hipermetropia, também astigmatismo e miopia) e o estrabismo afetam cerca de metade [8]. A sucção fraca e a alimentação lenta podem exigir sonda nasogástrica no lactente, e na idade pré-escolar há dificuldade com alimentos sólidos ou com grumos; a sialorreia pode irritar a pele; a anquiloglossia (3–5% na população geral) pode afetar a alimentação e a articulação, mas não causa o atraso da fala [8]. Os problemas digestivos incluem diarreia, obstipação, alergias alimentares e refluxo; a criptorquidia é a única anomalia urogenital descrita [8]. As convulsões (cerca de 20%) são sobretudo febris do lactente; houve epilepsia generalizada em três indivíduos, dois com início no lactente e um aos 22 anos, e num deles o antiepilético foi suspenso com êxito aos seis anos [8, 10]. Catorze indivíduos tinham alterações esqueléticas (displasia bilateral da anca, anomalias vertebrais, hipercifose, hiperlordose) e dez destes alterações ligeiras das extremidades (clinodactilia do quinto dedo, sindactilia 2–3, braquidactilia, pé cavo) [8].

As dismorfias são subtis e não formam um gestalt reconhecível: ptose, blefarofimose, raiz nasal larga, hipertelorismo, ponta nasal cheia e palato alto, e, na série de Coe, face longa, sobrancelhas características e, em alguns, manchas café com leite [6, 8, 31]. O crescimento é normal; a ressonância cerebral foi normal em 19 de 22 indivíduos, com atraso de mielinização em dois e corpo caloso fino com cauda do hipocampo rodada num [8]. A esperança de vida não parece reduzida, há vários adultos descritos, e os dados sobre a evolução comportamental e neurológica na idade adulta são escassos [8].

3.5. Perturbações relacionadas com SETBP1

Os indivíduos com variantes nos resíduos 854–858 têm défice intelectual ligeiro a moderado, atraso motor mais ligeiro, marcha autónoma a partir dos quatro anos, crescimento normal e, com p.(Glu858Lys), dois de quatro eram minimamente verbais; fora do domínio SKI, o quadro é variável, desde défice ligeiro até um fenótipo grave com p.(Thr962del) (sem marcha, convulsões tónico-clónicas, ptose bilateral) [9]. Nos sete indivíduos com avaliação de fala, o balbucio foi limitado e a linguagem baixa em todos os subdomínios [9]. Em comparação com a SETBP1-HD, os indivíduos com SETBP1-RD do registo Simons Searchlight relataram mais problemas cardíacos, ortopédicos e somáticos e mais dificuldade no controlo intestinal [53].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A combinação de polidrâmnios, hidronefrose, genitais ambíguos ou micropénis, cardiopatia, dedos sobrepostos e perfil com fronte proeminente e retrusão do andar médio deve levar a considerar a SGS; a hidronefrose só é visível em cerca de 40% dos casos, entre as semanas 18 e 37, e pode surgir apenas depois do nascimento [2, 5]. O painel Delphi recomenda amniocentese com estudo genético quando há anomalias pré-natais sugestivas de uma doença do neurodesenvolvimento e ecocardiograma fetal quando há anomalias estruturais [3]. Na SETBP1-HD, um feto com anomalias corticais e uma área quística subependimária às 25 semanas foi diagnosticado por estudo dirigido numa família com transmissão materna [15].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a SGS sugere-se pela fácies, pela fontanela ampla, pela hipertricose, pelas anomalias genitais, pelo pé equinovaro, pela hidronefrose e pela hipotonia com dificuldade respiratória ou alimentar [2, 5]. Os critérios de Lehman aceitam a hipotonia como equivalente do atraso do desenvolvimento no período neonatal [5]. Os capítulos de abordagem clínica do Oxford Desk Reference colocam a SGS no diagnóstico diferencial da hipertricose com anomalias genitais e do aumento da densidade óssea com fontanela ampla, estenose das coanas e hidronefrose, e SETBP1 entre os genes raros da encefalopatia mioclónica precoce [50, 51, 59]. O painel Delphi recomenda incluir SETBP1 no estudo molecular de lactentes até aos três anos com atraso grave ou epilepsia de causa desconhecida (100% de concordância) e de crianças mais velhas com défice intelectual grave (93%) ou epilepsia (77%) [3].

4.3. Criança com atraso da fala

A SETBP1-HD deve considerar-se numa criança com atraso motor ligeiro e hipotonia que fala tarde, tem erros inconsistentes da fala compatíveis com apraxia, perturbação da linguagem e comportamento do tipo PHDA, sobretudo se tiver erros refrativos ou estrabismo, sialorreia, anquiloglossia ou criptorquidia; o intelecto pode ser normal ou limítrofe [8]. Foram identificadas variantes de perda de função de SETBP1 em coortes independentes selecionadas por apraxia do discurso na infância, o que justifica o estudo genético destas crianças [17].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Na SGS, a irritabilidade grave, o choro inconsolável ou a perturbação súbita do sono exigem procurar infeção urinária, hidrocefalia ou teratoma sacrococcígeo; o aumento do perímetro cefálico e a alteração do estado de alerta, do humor ou do tónus justificam imagem cerebral ou medular [3, 5]. Uma massa de crescimento rápido, dor persistente ou sintomas inexplicados devem motivar avaliação imediata, e o aparecimento de hemorragias ou equimoses justifica hemograma [5, 39]. A febre com urossépsis, a dificuldade respiratória por secreções ou aspiração e as crises prolongadas são as principais urgências [3, 5].

4.5. Rastreio neonatal

Nenhuma das entidades é objeto de rastreio neonatal bioquímico; o diagnóstico depende do reconhecimento clínico e da sequenciação [5, 8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos da SGS clássica

Fonte: GeneReviews, adaptado de Lehman e colaboradores [5, 27]. Os 13 doentes do estudo de 2010 cumpriam estes critérios [1]. O painel Delphi de 2025 não propôs critérios alternativos, mas definiu as características nucleares que, com uma variante de ganho de função, permitem tratar o doente como SGS: atraso do desenvolvimento (93%), fronte proeminente (82%), retração do andar médio (82%), fontanelas grandes (80%), hidronefrose (79%) e hipertricose (77%), a que se juntam o nariz curto arrebitado e o hipertelorismo (75%); para a forma atípica, uma variante patogénica confirmada (90%), um fenótipo mais ligeiro com achados craniofaciais (80%) e atraso do desenvolvimento (70%) [3]. Não existem critérios clínicos para a SETBP1-HD [8].

5.2. Testes moleculares

Na suspeita de SGS, o painel Delphi recomenda procurar sempre o diagnóstico molecular (89%), com sequenciação rápida do genoma (93%) ou exoma ou sequenciação de SETBP1 (77%); exoma e genoma têm a vantagem de identificar outra causa se a SGS não se confirmar [3]. O GeneReviews prefere um painel multigénico que inclua SETBP1 e reserva o teste de gene único para recursos limitados ou para doentes que cumpram os critérios de Lehman [5]. A sequenciação deteta todas as variantes patogénicas da SGS descritas, e não se esperam deleções ou duplicações intragénicas [5].

Na SETBP1-HD, numa criança com atraso do desenvolvimento, pode começar-se pelo microarray cromossómico, que deteta as deleções 18q12.3, e seguir para um painel de défice intelectual ou exoma; alguns painéis não incluem SETBP1, e o teste de gene único raramente é útil [8]. Cerca de 88% das variantes patogénicas são detetadas por sequenciação e 12% por análise de deleções e duplicações [8].

5.3. Limites dos testes

A sequenciação de exoma e o microarray podem não detetar rearranjos equilibrados que interrompam o gene; dois de três doentes com rearranjos estruturais em SETBP1 tinham microarray normal, e a caracterização exigiu mapeamento ótico do genoma e sequenciação do genoma [12]. A análise de leucócitos parentais não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [5]. Um resultado negativo não exclui a doença, e um diagnóstico clínico de SGS sem variante identificada é possível: nem todos os doentes com quadro clínico compatível têm uma variante de SETBP1 detetada [37]. A proporção de variantes detetáveis por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste [8].

5.4. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE e a versão (NM_015559.3), a descrição HGVS c. e p., a zigosidade, a origem (de novo, herdada ou não determinada) e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology), em que patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes para a decisão clínica [5, 11]. A localização da variante define a entidade: dentro dos resíduos 868–871 (SGS clássica), adjacente (SGS atípica), truncante ou deleção (SETBP1-HD) ou missense distante (SETBP1-RD) [5, 8]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico; o painel Delphi recomenda tratar como SGS um doente com fenótipo sugestivo e uma variante de novo de significado incerto perto do degron [3, 5]. Para variantes fora do degron, a segregação, a ferramenta PhenoScore (que combina análise facial automatizada e termos da Human Phenotype Ontology) e os ensaios funcionais ajudam a classificar [9].

Nos doentes com neoplasia mieloide, as variantes de SETBP1 descritas em painéis de sangue ou de medula são somáticas, limitadas às células neoplásicas e adquiridas durante a evolução da doença, e não indicam predisposição hereditária [8, 33].

5.5. Exames complementares não moleculares

O inventário esquelético documenta a esclerose da base do crânio, as sincondroses largas, a densidade cortical e as costelas largas; a ecografia renal e vesical documenta a hidronefrose; o EEG e a ressonância cerebral e medular completam a avaliação neurológica, e a ecografia hepática e a alfafetoproteína (AFP) fazem parte da avaliação tumoral inicial [5]. Não existe biomarcador bioquímico diagnóstico [5, 8].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante num membro da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [5, 8]. Perante anomalias fetais sugestivas, a amniocentese com exoma ou genoma é a via recomendada pelo painel Delphi [3].

6. Diagnóstico Diferencial

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante.

Nos doentes com SGS clássica completa, a combinação da fácies, da hidronefrose e das alterações radiológicas costuma bastar para o reconhecimento clínico; o diagnóstico diferencial pesa sobretudo nas formas moderadas ou atípicas, sem hidronefrose, e nos lactentes com fácies grosseira, em que as doenças lisossómicas e peroxissomais devem ser excluídas [3, 5]. A osteodistrofia com fácies grosseira foi apontada pelos peritos como diagnóstico diferencial particularmente relevante [3]. Na SETBP1-HD, o fenótipo não tem traços distintivos, e o diagnóstico diferencial engloba todas as formas de défice intelectual com perturbação grave da fala, só resolúvel por estudo genético [8]. As variantes de SETBP1 descritas em doentes com neoplasias mieloides e sem fenótipo sindrómico são somáticas e não hereditárias [5, 8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações e princípios gerais

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo de nenhuma das doenças relacionadas com SETBP1, e a gestão é de suporte [5, 8]. Para a SGS, as referências são o capítulo GeneReviews de 2024, que reflete a experiência dos autores, o consenso Delphi internacional de 2025, com 81 recomendações aprovadas entre 94 propostas por um painel de 20 peritos dos Estados Unidos (15), do Reino Unido (4) e dos Países Baixos (1), com limiar de consenso superior a 70%, e a atualização de 2025 da AACR sobre vigilância tumoral [3, 5, 39]. Para a SETBP1-HD, a referência é o GeneReviews de 2021, revisto em 2024, com as recomendações de cuidados propostas na série de 2021 [8, 31]. Nenhuma destas fontes resulta de ensaios clínicos; o consenso Delphi teve uma revisão bibliográfica dirigida e não sistemática e amostragem por conveniência a partir da fundação de doentes, e várias recomendações assentam em poucas respostas (n entre 4 e 18) [3].

O painel Delphi definiu como princípios a decisão partilhada com os pais ou cuidadores, que devem ser envolvidos e informados tanto quanto possível (100%), a participação precoce e continuada de uma equipa multidisciplinar e a educação precoce, desde o diagnóstico, sobre o que os cuidados paliativos podem oferecer no dia a dia (100%) [3]. As recomendações aplicam-se a qualquer doente com SGS confirmada ou com fenótipo sugestivo e variante de ganho de função, incluindo variantes de significado incerto perto do degron, e a sua frequência deve adaptar-se à situação clínica, às orientações locais e aos objetivos de cuidados da família [3].

7.2. Síndrome de Schinzel-Giedion: avaliação inicial

O GeneReviews admite uma ressonância de corpo inteiro ao diagnóstico para estudar cérebro, pulmão, medula, pâncreas, fígado, baço e vias urinárias; na SGS atípica, o benefício de exames que exigem anestesia deve ponderar-se perante um risco tumoral que não foi descrito [5].

7.3. Síndrome de Schinzel-Giedion: tratamento por sistema

7.3.1. Epilepsia e plano de emergência

A epilepsia trata-se com antiepiléticos, ACTH ou corticoides segundo os protocolos habituais, por neurologista experiente; nenhum fármaco demonstrou eficácia específica na SGS, e as crises são muitas vezes refratárias, incluindo à dieta cetogénica [5]. O painel Delphi recomenda um plano de emergência escrito, com formação dos cuidadores na administração de benzodiazepinas de resgate: midazolam bucal ou nasal em primeira escolha e diazepam retal em segunda (100% de concordância, n=7) [3]. O painel não fixou doses; as doses de referência são as dos rótulos dos medicamentos, e a escolha da formulação depende da idade e da disponibilidade em cada país [3, 60, 61].

O consenso Delphi, de 2025, refere o diazepam nasal a partir dos 6 anos e o midazolam nasal a partir dos 12 nos Estados Unidos, e o clonazepam bucal como uso fora de indicação; o rótulo do diazepam nasal foi entretanto alargado aos 2 anos [3, 62]. As benzodiazepinas exigem atenção à depressão respiratória, sobretudo em doentes com hipotonia, aspiração ou apneia; os rótulos recomendam considerar uma primeira administração sob supervisão nos doentes com risco aumentado [60, 61]. Os peritos recomendaram também considerar tratamentos hormonais padronizados para crises, alterações do humor e irregularidade menstrual relacionadas com o ciclo (82%) [3].

7.3.2. Alimentação, refluxo e motilidade

A maioria das crianças precisa de alimentação por sonda; o painel Delphi recomenda usar sonda na aspiração, na má progressão ponderal e na intolerância digestiva (100%) e substituir a sonda nasogástrica por gastrostomia ou jejunostomia logo que possível (73%) [3, 5]. O refluxo gastroesofágico e a gastroparesia tratam-se com fármacos habituais, controlo postural e alimentação contínua lenta por bomba (91–100%); a fundoplicatura de Nissen pode considerar-se no refluxo grave com aspiração (91%), a alimentação jejunal quando a aspiração ou o refluxo persistem apesar da gastrostomia (87–91%), a gastrostomia de descompressão no meteorismo e distensão gástrica (100%) e a cirurgia, como a colostomia, na dismotilidade grave (90%) [3]. A obstipação trata-se com laxantes, irrigação cólica e enemas de glicerina ou de água morna (91%), a que o GeneReviews junta emolientes fecais, procinéticos e laxantes osmóticos, diariamente ou quando necessário [3, 5]. Se o doente puder alimentar-se por via oral, a terapia alimentar e o espessamento ou arrefecimento dos alimentos melhoram a segurança [5].

7.3.3. Rim e vias urinárias

A hidronefrose, a megacalicose, a nefrolitíase e o rim multiquístico displásico devem tratar-se ativamente (71–100%) [3]. O cateterismo intermitente limpo está indicado na atonia vesical (71%) e nas infeções recorrentes por bexiga neurogénica (86%); a antibioterapia profilática pode prevenir infeções recorrentes (71%), a vesicostomia pode considerar-se nas malformações urinárias e na bexiga neurogénica (71%), a injeção endoscópica (Deflux) trata o refluxo vesicoureteral (90%), e a nefrostomia e o cateterismo vesical tratam a recorrência da hidronefrose (90–91%) [3, 5]. A função renal deve vigiar-se de perto, porque as pielonefrites recorrentes e as anomalias estruturais causam cicatrizes renais e doença renal crónica [5].

7.3.4. Vias aéreas, pulmão e sono

As secreções acumuladas tratam-se com higiene pulmonar intensiva, incluindo nebulizações (100%), aspiração orofaríngea com sonda ou ponta de Yankauer (88%) e coletes de limpeza das vias aéreas (88%); as infeções frequentes, com cinesiterapia respiratória (100%); a pneumonia recorrente por refluxo, com inibidores da bomba de protões (75%); e a aspiração de saliva, com anticolinérgicos (100%) [3]. A apneia central do sono trata-se com pressão positiva (100%) ou oxigénio suplementar (75%) [3]. As infeções respiratórias graves tratam-se como na população geral (71%), embora estes doentes precisem com frequência de um nível de cuidados respiratórios superior; o GeneReviews admite antibioterapia profilática nas infeções recorrentes [3, 5].

7.3.5. Sialorreia

A sialorreia pode tratar-se com anticolinérgicos (100%), injeções de toxina botulínica nas glândulas salivares (100%) ou, se clinicamente indicado, excisão de glândulas salivares (75%) [3]. O glicopirrónio oral é o anticolinérgico com indicação aprovada na sialorreia crónica grave de crianças com doença neurológica, e a sua utilização na SGS e na SETBP1-HD cabe nessa indicação; o GeneReviews da SETBP1-HD remete para a avaliação do NICE (National Institute for Health and Care Excellence) sobre o brometo de glicopirrónio oral [8, 64, 65].

Os efeitos adversos anticolinérgicos (obstipação, retenção urinária, espessamento das secreções) pesam mais nesta população, que tem obstipação, atonia vesical e infeções respiratórias frequentes, e a função renal condiciona a dose do glicopirrónio no rótulo europeu [5, 64].

7.3.6. Tónus, ortopedia, pele e dentes

A fisioterapia previne contraturas, escoliose e luxação da anca, e as alterações do tónus podem ser uma fonte não reconhecida de dor e irritabilidade [5]. As contraturas tratam-se com toxina botulínica (100%); a escoliose e a luxação da anca com dispositivos de posicionamento, gessos ou talas e cirurgia (75–100%); o pé boto com ortóteses (100%) ou cirurgia (75%) [3]. As úlceras de pressão justificam referenciação a uma consulta de feridas (100%) [3]. Os cuidados dentários devem atender à hipertrofia gengival, ao apinhamento, à hipodontia e à erupção tardia, com conselhos de higiene oral (100%); a hiperplasia gengival grave pode exigir gengivectomia [3, 5, 57].

7.3.7. Visão, audição e défice multissensorial

O tratamento oftalmológico inclui a correção dos erros refrativos e do estrabismo e a lubrificação ocular na alacrimia; o défice visual cerebral não tem tratamento específico, mas a terapia visual (100%) e a referenciação a um especialista em défice visual cerebral para apoio educativo, quando o olho é estruturalmente normal ou quando o défice persiste após correção (100%), estão recomendadas [3, 5]. As próteses auditivas podem ajudar, e os especialistas em défice multissensorial (visão e audição) devem integrar a equipa (100%) [3, 5].

7.3.8. Desenvolvimento e comunicação

A referenciação precoce a um especialista em neurodeficiência e a um programa de intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, seguida de pré-escolar adaptado (100%), a fisioterapia e a terapia ocupacional (94%) e a terapia da fala intensiva (93%) são recomendadas [3]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), desde a troca de imagens até dispositivos geradores de voz, não impede a fala e deve avaliar-se cedo; a série de 2025 reforça a intervenção alimentar precoce e a CAA e a necessidade de instrumentos sensíveis a pequenas mudanças para futuros ensaios [5, 52].

7.3.9. Cuidados paliativos e apoio à família

A avaliação das necessidades da família fora do hospital, do âmbito dos cuidados paliativos ou de hospice, do serviço social e da enfermagem domiciliária deve fazer-se por rotina (78–94%) [3]. A coordenação de consultas, equipamentos e medicação e o descanso do cuidador fazem parte do plano [5].

7.4. Vigilância tumoral na síndrome de Schinzel-Giedion: posições divergentes

As três fontes concordam em informar a família do risco tumoral e em fazer uma avaliação de base, mas divergem na frequência: o GeneReviews propõe um esquema trimestral prolongado, a AACR limita a vigilância à avaliação de base nas formas graves e admite vigilância periódica nas mais ligeiras, e o consenso Delphi recomenda vigilância de rotina sem intervalos fixos [3, 5, 39]. Na prática, a decisão deve ser partilhada com a família, considerando a esperança de vida, a carga dos exames sob anestesia e os objetivos de cuidados; uma massa de crescimento rápido, dor persistente ou sintomas inexplicados exigem avaliação imediata em qualquer esquema [3, 39]. Perante um tumor, o painel recomenda reunião multidisciplinar com os pais desde o diagnóstico, para um plano personalizado que considere as comorbilidades (100%); o tratamento segue os protocolos do tumor em causa, com reserva quanto à intensificação da quimioterapia [3, 5]. A SETBP1-HD não exige vigilância tumoral, porque a perda de função não aumenta a tumorigénese [8].

7.5. Perturbação por haploinsuficiência de SETBP1

A terapia da apraxia do discurso tem base numa revisão Cochrane de intervenções para esta perturbação, citada pelos autores do GeneReviews, e não foi testada especificamente na SETBP1-HD [8, 66]. Os fármacos para a PHDA seguem as indicações e doses dos respetivos rótulos e diretrizes gerais; as fontes consultadas não descrevem resposta específica nesta doença [8].

7.6. Situação regulamentar

O BUCCOLAM® e o SIALANAR® são medicamentos de autorização centralizada pela Comissão Europeia, válidos em Portugal; as fontes consultadas não incluíram a ficha do Infomed nem o registo na ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) [60, 64].

7.7. Ensaios clínicos e novidades

Não há ensaios clínicos que permitam estimar o efeito de qualquer intervenção, nem comparação entre estudos; a evidência sobre oligonucleótidos antissentido é pré-clínica, os autores pediram uma patente e um dos coautores pertence a uma empresa de oligonucleótidos, o que não altera o nível de evidência [46]. Nos 12 meses anteriores a novembro de 2026, as novidades foram a caracterização das variantes fora do degron (2025), a série padronizada de comunicação, alimentação e motricidade na SGS (2025), modelos animais de SGS e de SETBP1-HD (2025–2026) e o trabalho pré-clínico com oligonucleótidos (2026); não houve comunicados, pedidos de autorização, pareceres ou decisões regulamentares específicos [9, 45–47, 52, 67].

7.8. Agentes a evitar, anestesia, gravidez e transição

Os fármacos nefrotóxicos, como os anti-inflamatórios não esteroides e a vancomicina, devem usar-se com cautela na SGS, pela frequência de cicatrizes renais por pielonefrite e anomalias estruturais [5]. A dose de glicopirrónio deve ajustar-se à função renal, e o midazolam exige cautela na insuficiência renal crónica [60, 64]. Os exames que exigem anestesia (ressonância de vigilância) devem ponderar-se perante o risco anestésico, a estenose das coanas, a traqueomalácia, a hipoplasia pulmonar e as secreções, e o benefício esperado [5, 39]. Não há dados sobre gravidez em doentes com SGS, que não são conhecidos por se reproduzir; na SETBP1-HD, há transmissão materna documentada, e a gravidez deve acompanhar-se de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal se desejado [5, 15]. Na transição para a idade adulta, os doentes com SETBP1-HD precisam de planos de apoio vocacional e social, e os raros sobreviventes adolescentes com SGS precisam de transferência coordenada para equipas de adultos de cuidados complexos [8, 37].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e risco de recorrência

Todas as entidades do espetro são autossómicas dominantes e quase sempre causadas por uma variante de novo [5, 8]. Na SGS clássica, houve recorrência em irmãos com diagnóstico clínico em duas famílias (os irmãos da descrição original e os irmãos descritos por Antich e colaboradores em 1995), atribuída a mosaicismo germinativo parental [5, 19, 68]. Na SGS atípica, uma variante missense foi transmitida por um progenitor não afetado, sem exclusão de mosaicismo, e numa família com SETBP1-HD a recorrência em irmãos foi atribuída a mosaicismo parental presumido [5, 8, 14]. Uma gravidez gemelar dizigótica com um gémeo afetado e outro normal ilustra o carácter esporádico habitual [58].

8.2. Estudo dos pais e teste em cascata

Identificada a variante no probando, recomenda-se testar os pais para fundamentar o risco de recorrência; o teste em leucócitos não deteta todos os casos de mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [5, 8]. Na SETBP1-HD, a variante pode estar presente num progenitor com défice intelectual ou com manifestações ligeiras, como numa família em que a mãe com défice intelectual, um filho e um feto tinham NM_015559.3:c.2425C>T p.(Gln809Ter) [15]. Os irmãos assintomáticos de um doente com variante de novo não precisam de teste para efeitos clínicos [37].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e podem considerar-se mesmo quando a variante é de novo, pelo risco residual de mosaicismo [5, 8]. A melhor altura para discutir as opções é antes de uma nova gravidez [5]. Na ausência de história familiar, as anomalias ecográficas sugestivas justificam amniocentese com sequenciação de exoma ou genoma e ecocardiograma fetal [3]. Na SETBP1-HD herdada, um diagnóstico pré-natal precedido de anomalias corticais fetais levou à interrupção da gravidez às 30 semanas [15]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [5].

8.4. Aconselhamento em síndromes com predisposição tumoral

A diretriz da ERN GENTURIS (European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes) de 2026, com 16 recomendações baseadas em 851 publicações e consenso, recomenda oferecer aconselhamento reprodutivo de forma proativa a todas as pessoas com síndrome de predisposição tumoral e aos familiares relevantes, com apoio psicológico e colaboração multidisciplinar; o Orphanet associa esta diretriz à SGS [2, 69]. Na SGS, o aconselhamento dirige-se sobretudo aos pais, porque os doentes não são conhecidos por se reproduzir; os jovens adultos com SETBP1-HD ligeira devem receber aconselhamento sobre o risco de 50% para a descendência [5, 8].

8.5. Menores

Quando a variante do probando é de novo, o risco para os restantes familiares é baixo, e os irmãos sem sinais da doença não foram testados no caso descrito na secção 10; o teste de uma criança com sinais clínicos integra a avaliação diagnóstica, e qualquer pedido de teste de um menor assintomático deve discutir-se em consulta de genética [5, 37].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O Orphanet classifica a SGS e a SETBP1-HD com prevalência inferior a 1 por 1 000 000; estas categorias não resultam de estudos populacionais [2, 7]. A prevalência ao nascer da SGS é desconhecida; os números publicados são contagens de casos: cerca de 80 doentes segundo o Smith (2022) e o consenso Delphi, cerca de 90 segundo Beaman e colaboradores, mais de 50 com confirmação molecular e mais de 40 com diagnóstico clínico anterior a 2010 segundo o GeneReviews, e cinco com SGS atípica [3, 5, 16, 37]. Para a SETBP1-HD, o GeneReviews contava 47 indivíduos publicados com dados clínicos em 2024, com outros registados em bases de dados sem informação clínica suficiente; a prevalência é desconhecida [8]. A haploinsuficiência de SETBP1 foi identificada numa grande coorte de crianças com atraso do desenvolvimento, mas esse estudo não mede prevalência populacional [13]. Contagens de casos publicados não se convertem em taxas populacionais [8].

9.2. Distribuição geográfica

As fontes consultadas não descrevem população fundadora nem variante fundadora; as mesmas variantes do hot spot repetem-se em doentes de origens diferentes, sempre de novo [5, 10]. Os 13 doentes do estudo de 2010 eram de ascendência europeia (Europa, Nova Zelândia, Austrália e Estados Unidos); há doentes publicados da Tailândia, do Japão, da Coreia, da China, da Turquia, de Espanha, de França, de Itália, do Reino Unido e da Índia [1, 5, 32, 37, 58, 70, 71]. O painel Delphi reuniu peritos dos Estados Unidos, do Reino Unido e dos Países Baixos [3].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, Santos, Cordeiro, Medeira, Mendonça, Lobo Antunes e Coelho Rosa publicaram em 1994 o caso de uma rapariga com SGS típica (face, alterações esqueléticas e hidronefrose) com hipotiroidismo e diabetes insípida centrais, secundários a malformação da fossa posterior com quistos aracnoideus e estiramento da haste hipofisária; a TSH neonatal era normal [1, 54]. No Brasil, Carvalho e colaboradores descreveram em 2015 dois doentes não aparentados com SGS, um com uma variante nova de SETBP1, e reviram a literatura, salientando o gestalt facial associado ao envolvimento neurológico como chave da suspeita; a série internacional de 2017 incluiu doentes acompanhados no Instituto Fernandes Figueira (Fiocruz, Rio de Janeiro) e em Ribeirão Preto (Universidade de São Paulo) [4, 72]. As fontes consultadas não fornecem dados de frequência para nenhum dos dois países.

9.4. Populações especiais

Os doentes com SGS são crianças com necessidades de cuidados complexos, e a sobrevivência até à adolescência é rara; não há dados sobre adultos com SGS clássica [5, 37]. Na SETBP1-HD, os adultos descritos têm esperança de vida normal, e a evolução comportamental e neurológica adulta está pouco documentada [8]. As crianças com défice visual e auditivo combinado precisam de especialistas em défice multissensorial [3].

9.5. Rede europeia, registos e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability) [18]. A Schinzel-Giedion Syndrome Foundation mantém um registo internacional de doentes e promoveu o consenso Delphi; a SETBP1 Society reúne famílias com SETBP1-HD e perturbações relacionadas; o registo Simons Searchlight recolhe dados de história natural de doenças raras do neurodesenvolvimento, incluindo SETBP1, e a Apraxia Kids apoia famílias de crianças com apraxia do discurso [5, 8, 67, 73, 74].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Beaman e colaboradores descreveram em 2025 uma rapariga com SGS e sobrevivência prolongada, diagnosticada a partir de uma anomalia urológica [37]. Filha de pais não consanguíneos, de origem irlandesa, com dois irmãos saudáveis, teve ecografia morfológica pré-natal normal e nasceu de termo com 3,88 kg (percentil 75). Aos seis meses, infeções urinárias febris recorrentes motivaram uma ecografia que mostrou dilatação de 9,7 mm do ureter distal esquerdo e hidronefrose esquerda; a cistografia miccional foi normal, sem refluxo, e o renograma com mercaptoacetiltriglicina mostrou 47% de função à esquerda. O diagnóstico foi de megaureter primário não refluxivo, e iniciou-se profilaxia antibiótica [37].

Aos quatro anos teve nova urossépsis, com detritos na pélvis renal esquerda e creatinina de 23 µmol/L; um estreitamento abrupto do ureter distal foi dilatado com balão de 5 French e colocou-se um stent através da junção vesicoureteral, retirado cinco meses depois. A hidronefrose não recorreu, e aos 11 anos os rins tinham 10,9 e 11,1 cm, com parênquima normal [37]. Aos 11 anos media 152 cm (percentil 86), pesava 53,4 kg (percentil 93) e tinha perímetro cefálico de 53 cm (percentil 61); tinha cabeça estreita com diâmetro bitemporal reduzido, fronte proeminente, bochechas cheias, fendas palpebrais estreitas e curvatura do segundo e quarto dedos da mão esquerda e dos quartos dedos dos pés. Disse as primeiras palavras aos dois anos e andou aos 30 meses; aos 12 anos comunicava com poucas palavras e tinha diagnóstico de perturbação do espetro do autismo; teve várias convulsões febris, estrabismo divergente direito e produção lacrimal reduzida, sem surdez, problemas alimentares ou intestinais [37].

A sequenciação do exoma identificou NM_015559.3:c.2613T>G p.(Ile871Met), confirmada por Sanger e ausente em ambos os pais; não havia variantes em 14 genes associados a anomalias do trato urinário inferior, e SETBP1 não estava alterado em oito outros doentes com megaureter [11, 37]. A imuno-histoquímica de tecido fetal humano mostrou SETBP1 no urotélio do ureter e da pélvis, em troncos nervosos periureterais e do hilo renal e num subconjunto de túbulos, o que sugere um papel na diferenciação do ureter [37]. Os autores atribuíram a sobrevivência e a ausência de traços clássicos (nariz curto, retração marcada do andar médio, microcefalia, surdez e epilepsia) à variante nova, sem excluir que a variabilidade reflita o viés histórico de publicar apenas doentes com o quadro completo [37].

O caso mostra que a SGS deve considerar-se perante uma anomalia do trato urinário com atraso do desenvolvimento e sinais dismórficos, mesmo sem o fenótipo completo, e que variantes do resíduo 871 podem associar-se a quadros mais ligeiros, em concordância com o efeito fraco destas substituições na estabilidade da proteína [4, 37]. A conduta urológica descrita (dilatação e stent) é a de um caso individual e não uma recomendação geral. As figuras foram consultadas na página do editor: Figura 1, com heredograma, fotografia aos 12 anos e eletroferogramas (https://www.frontiersin.org/files/Articles/1534192/xml-images/fped-13-1534192-g001.webp); Figura 2, com ecografias do ureter e do rim, ureterograma com stent e resolução da hidronefrose (https://www.frontiersin.org/files/Articles/1534192/xml-images/fped-13-1534192-g002.webp); e Figura 3, com a imuno-histoquímica fetal (https://www.frontiersin.org/files/Articles/1534192/xml-images/fped-13-1534192-g003.webp) [37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na SGS clássica, a esperança de vida está reduzida e relaciona-se com o número e a gravidade das manifestações; as séries antigas descrevem morte frequente antes dos dois anos e a maioria antes dos dez, por pneumonia, aspiração, sépsis, hipoplasia pulmonar, epilepsia intratável, tumores ou paragem cardíaca súbita, com raros sobreviventes adolescentes [5, 16, 28, 37]. Nos 13 doentes de 2010, as mortes conhecidas ocorreram entre os 3 meses e os 9,25 anos [10]. O consenso Delphi sublinha que os cuidados multidisciplinares complexos podem melhorar a qualidade e a duração da vida, mas não há dados de sobrevivência sob esses cuidados [3]. Os indivíduos com SGS atípica ou com variantes do resíduo 871 podem ter evolução mais favorável, com sobrevivência descrita até à adolescência [5, 37]. Na SETBP1-HD, a esperança de vida não parece reduzida, e o prognóstico funcional depende da gravidade da perturbação da fala, do défice intelectual e do comportamento [8].

11.2. Vigilância da síndrome de Schinzel-Giedion

Os intervalos de vigilância tumoral do GeneReviews derivam de protocolos de outras síndromes com risco de cancro infantil, e as três fontes divergem quanto à frequência (secção 7.4) [3, 5, 39].

11.3. Vigilância da perturbação por haploinsuficiência de SETBP1

A SETBP1-HD não requer vigilância tumoral nem renal [8].

12. Resumo e Considerações Finais

SETBP1, em 18q12.3, codifica uma proteína nuclear que liga o oncogene SET e regula a transcrição, e cuja quantidade é controlada por um degron no exão 4. As variantes que inativam esse degron acumulam a proteína e causam a síndrome de Schinzel-Giedion, uma doença multissistémica com fácies característica, défice intelectual profundo, epilepsia refratária, défice visual cerebral e surdez, hidronefrose e outras anomalias urinárias, anomalias genitais e esqueléticas e risco de tumores neuroepiteliais e embrionários, sobretudo teratoma sacrococcígeo; as variantes adjacentes ao degron dão formas atípicas mais ligeiras, embora algumas produzam o quadro completo. A perda de uma cópia do gene causa a perturbação por haploinsuficiência de SETBP1, centrada na apraxia do discurso e na perturbação da linguagem, com atraso motor ligeiro, défice intelectual variável e comportamento do tipo PHDA, sem malformações viscerais nem risco tumoral. As variantes missense fora do degron formam um terceiro grupo, com perda de função independente da abundância proteica e gravidade que decresce com a distância ao degron.

O diagnóstico assenta na sequenciação de exoma ou genoma (rápida no recém-nascido grave) e, na haploinsuficiência, também no microarray e, quando estes são negativos, na pesquisa de rearranjos estruturais. A localização da variante determina a entidade e, com ela, a gestão. Na síndrome de Schinzel-Giedion, o consenso Delphi de 2025 organiza os cuidados em torno da decisão partilhada, de uma equipa multidisciplinar e paliativa precoce, do plano de emergência para crises com midazolam bucal ou nasal, da alimentação por gastrostomia, do tratamento urológico ativo, da polissonografia e da vigilância tumoral, cuja frequência difere entre o GeneReviews, a AACR e o próprio consenso. Na haploinsuficiência, a terapia da fala intensiva, a comunicação aumentativa precoce e o tratamento da PHDA e da ansiedade são as intervenções principais. Não há terapêutica dirigida aprovada nem ensaios clínicos; os oligonucleótidos antissentido que reduzem SETBP1 preveniram a hidrocefalia num modelo murino de Schinzel-Giedion, um resultado ainda pré-clínico. O aconselhamento genético baseia-se na ocorrência de novo habitual, num risco residual de mosaicismo germinativo e no risco de 50% para a descendência dos adultos com haploinsuficiência.

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. #269150 Schinzel-Giedion midface retraction syndrome; SGS. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição 21 abr 2026. Disponível em: https://www.omim.org/entry/269150
2. Orphanet. Schinzel-Giedion syndrome (ORPHA:798). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/798
3. Duis J, Agresta L, Bennett WE Jr, Chambers H, Clarke A, Fairhurst C, et al. International Expert Opinion on Standard of Care for Patients With Schinzel-Giedion Syndrome: A Modified Delphi Study. Am J Med Genet A. 2025;197(6):e64015. doi:10.1002/ajmg.a.64015.
4. Acuna-Hidalgo R, Deriziotis P, Steehouwer M, Gilissen C, Graham SA, van Dam S, et al. Overlapping SETBP1 gain-of-function mutations in Schinzel-Giedion syndrome and hematologic malignancies. PLoS Genet. 2017;13(3):e1006683. doi:10.1371/journal.pgen.1006683.
5. Duis J, van Bon BWM. Schinzel-Giedion Syndrome. 2024 Mar 7. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK601394/
6. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. #616078 Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 29; MRD29. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição 6 abr 2022. Disponível em: https://www.omim.org/entry/616078
7. Orphanet. Intellectual disability-expressive aphasia-facial dysmorphism syndrome (ORPHA:436151). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/436151
8. Morgan A, Srivastava S, Duis J, van Bon B. SETBP1 Haploinsufficiency Disorder. 2021 Nov 18 [Updated 2024 May 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575336/
9. Wong MMK, Kampen RA, Braden RO, Alagöz G, Hildebrand MS, Dingemans AJM, et al. SETBP1 variants outside the degron disrupt DNA-binding, transcription and neuronal differentiation capacity to cause a heterogeneous neurodevelopmental disorder. Nat Commun. 2025;16(1):9021. doi:10.1038/s41467-025-64074-x.
10. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. *611060 SET-binding protein 1; SETBP1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição 6 abr 2022. Disponível em: https://www.omim.org/entry/611060
11. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Consultado em https://variantvalidator.org (GRCh38, MANE Select), 1 nov 2026.
12. Alesi V, Genovese S, Roberti MC, Sallicandro E, Di Tommaso S, Loddo S, et al. Structural rearrangements as a recurrent pathogenic mechanism for SETBP1 haploinsufficiency. Hum Genomics. 2024;18(1):29. doi:10.1186/s40246-024-00600-0.
13. Coe BP, Witherspoon K, Rosenfeld JA, van Bon BW, Vulto-van Silfhout AT, Bosco P, et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. Nat Genet. 2014;46(10):1063-71. doi:10.1038/ng.3092.
14. Leonardi E, Bettella E, Pelizza MF, Aspromonte MC, Polli R, Boniver C, et al. Identification of SETBP1 Mutations by Gene Panel Sequencing in Individuals With Intellectual Disability or With "Developmental and Epileptic Encephalopathy". Front Neurol. 2020;11:593446. doi:10.3389/fneur.2020.593446.
15. Wei Z, Yao L, Zhang L, Li S, Xu M, Wu D, et al. Prenatal diagnosis of intellectual disability, autosomal dominant 29 with a nonsense pathogenic variant in SETBP1: a case report and literature review. Front Genet. 2025;16:1463485. doi:10.3389/fgene.2025.1463485.
16. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 306–307 (Schinzel-Giedion syndrome).
17. Morgan A, Braden R, Wong MMK, Colin E, Amor D, Liégeois F, et al. Speech and language deficits are central to SETBP1 haploinsufficiency disorder. Eur J Hum Genet. 2021;29(8):1216-1225. doi:10.1038/s41431-021-00894-x.
18. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA). Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
19. Schinzel A, Giedion A. A syndrome of severe midface retraction, multiple skull anomalies, clubfeet, and cardiac and renal malformations in sibs. Am J Med Genet. 1978;1(4):361-75. doi:10.1002/ajmg.1320010402.
20. Donnai D, Harris R. A further case of a new syndrome including midface retraction, hypertrichosis, and skeletal anomalies. J Med Genet. 1979;16(6):483-6. doi:10.1136/jmg.16.6.483.
21. Kelley RI, Zackai EH, Charney EB. Congenital hydronephrosis, skeletal dysplasia, and severe developmental retardation: the Schinzel-Giedion syndrome. J Pediatr. 1982;100(6):943-6. doi:10.1016/s0022-3476(82)80524-6.
22. al-Gazali LI, Farndon P, Burn J, Flannery DB, Davison C, Mueller RF. The Schinzel-Giedion syndrome. J Med Genet. 1990;27(1):42-7. doi:10.1136/jmg.27.1.42.
23. Robin NH, Grace K, DeSouza TG, McDonald-McGinn D, Zackai EH. New finding of Schinzel-Giedion syndrome: a case with a malignant sacrococcygeal teratoma. Am J Med Genet. 1993;47(6):852-6. doi:10.1002/ajmg.1320470611.
24. Rodríguez JI, Jiménez-Heffernan JA, Leal J. Schinzel-Giedion syndrome: autopsy report and additional clinical manifestations. Am J Med Genet. 1994;53(4):374-7. doi:10.1002/ajmg.1320530414.
25. Shah AM, Smith MF, Griffiths PD, Quarrell OW. Schinzel-Giedion syndrome: evidence for a neurodegenerative process. Am J Med Genet. 1999;82(4):344-7. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19990212)82:4<344::aid-ajmg13>3.0.co;2-h.
26. Minn D, Christmann D, De Saint-Martin A, Alembik Y, Eliot M, Mack G, et al. Further clinical and sensorial delineation of Schinzel-Giedion syndrome: report of two cases. Am J Med Genet. 2002;109(3):211-7. doi:10.1002/ajmg.10348.
27. Lehman AM, McFadden D, Pugash D, Sangha K, Gibson WT, Patel MS. Schinzel-Giedion syndrome: report of splenopancreatic fusion and proposed diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2008;146A(10):1299-306. doi:10.1002/ajmg.a.32277.
28. Hoischen A, van Bon BW, Gilissen C, Arts P, van Lier B, Steehouwer M, et al. De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nat Genet. 2010;42(6):483-5. doi:10.1038/ng.581.
29. Filges I, Shimojima K, Okamoto N, Röthlisberger B, Weber P, Huber AR, et al. Reduced expression by SETBP1 haploinsufficiency causes developmental and expressive language delay indicating a phenotype distinct from Schinzel-Giedion syndrome. J Med Genet. 2011;48(2):117-22. doi:10.1136/jmg.2010.084582.
30. Marseglia G, Scordo MR, Pescucci C, Nannetti G, Biagini E, Scandurra V, et al. 372 kb microdeletion in 18q12.3 causing SETBP1 haploinsufficiency associated with mild mental retardation and expressive speech impairment. Eur J Med Genet. 2012;55(3):216-21. doi:10.1016/j.ejmg.2012.01.005.
31. Jansen NA, Braden RO, Srivastava S, Otness EF, Lesca G, Rossi M, et al. Clinical delineation of SETBP1 haploinsufficiency disorder. Eur J Hum Genet. 2021;29(8):1198-1205. doi:10.1038/s41431-021-00888-9.
32. Zheng J, Gu M, Xiao S, Li C, Mi H, Xu X. Novel SETBP1 D874V adjacent to the degron causes canonical schinzel-giedion syndrome: a case report and review of the literature. BMC Pediatr. 2024;24(1):309. doi:10.1186/s12887-024-04779-y.
33. Makishima H, Yoshida K, Nguyen N, Przychodzen B, Sanada M, Okuno Y, et al. Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. Nat Genet. 2013;45(8):942-6. doi:10.1038/ng.2696.
34. Antonyan L, Zhang X, Ni A, Peng H, Alsuwaidi S, Fleming P, et al. Reciprocal and non-reciprocal effects of clinically relevant SETBP1 protein dosage changes. Hum Mol Genet. 2025;34(8):651-667. doi:10.1093/hmg/ddaf003.
35. Piazza R, Valletta S, Winkelmann N, Redaelli S, Spinelli R, Pirola A, et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet. 2013;45(1):18-24. doi:10.1038/ng.2495.
36. ClinGen Dosage Sensitivity Curation. SETBP1 (HGNC:15573): Sufficient Evidence for Haploinsufficiency; No Evidence for Triplosensitivity. Avaliado em 23 maio 2018. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-dosage/HGNC:15573
37. Beaman GM, Jarvis BW, Goyal A, Keene DJB, Cervellione M, Lopes FM, et al. Case Report: Prolonged survival in Schinzel-Giedion syndrome featuring megaureter and de novo SETBP1 mutation. Front Pediatr. 2025;13:1534192. doi:10.3389/fped.2025.1534192.
38. Vrkić Boban I, Sekiguchi F, Lozić M, Miyake N, Matsumoto N, Lozić B. A Novel SETBP1 Gene Disruption by a De Novo Balanced Translocation in a Patient with Speech Impairment, Intellectual, and Behavioral Disorder. J Pediatr Genet. 2022;11(2):135-138. doi:10.1055/s-0040-1715639.
39. Michaeli O, Kim SY, Mitchell SG, Jongmans MCJ, Wasserman JD, Perrino MR, et al. Update on Cancer Screening in Children with Syndromes of Bone Lesions, Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome, and Other Rare Syndromes. Clin Cancer Res. 2025;31(3):457-465. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2171.
40. Tanriver U, Geppert M, Filges I, Menter T, Schmugge M, Güngör T, et al. Managing High-Risk PTPN11-Mutated Juvenile Myelomonocytic Leukemia in a Patient with SETBP1 Mosaicism. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(3):e31491. doi:10.1002/pbc.31491.
41. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, Yoshida K, Shiraishi Y, Takahashi M, et al. Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet. 2013;45(8):937-41. doi:10.1038/ng.2698.
42. Panagopoulos I, Kerndrup G, Carlsen N, Strömbeck B, Isaksson M, Johansson B. Fusion of NUP98 and the SET binding protein 1 (SETBP1) gene in a paediatric acute T cell lymphoblastic leukaemia with t(11;18)(p15;q12). Br J Haematol. 2007;136(2):294-6. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06410.x.
43. Carlson HL, Nguyen TT, Tauchmann S, Carratt SA, Kruer TL, Dankyi NA, et al. MYST Acetyltransferases Interact with SETBP1 and Are a Targetable Therapeutic Vulnerability in SETBP1-Mutant Leukemia. Blood Cancer Discov. 2026;7(4):606-623. doi:10.1158/2643-3230.BCD-25-0446.
44. Whitlock JH, Soelter TM, Howton TC, Wilk EJ, Oza VH, Lasseigne BN. Cell-type-specific gene expression and regulation in the cerebral cortex and kidney of atypical Setbp1(S858R) Schinzel Giedion Syndrome mice. J Cell Mol Med. 2023;27(22):3565-3577. doi:10.1111/jcmm.18001.
45. Soelter TM, Jones EF, Howton TC, Crumley AB, Wilk EJ, Lasseigne BN. Cell-type-specific alternative splicing in the brain and kidney of a Setbp1S858R Schinzel-Giedion syndrome mouse. Dis Model Mech. 2026;19(2):dmm052402. doi:10.1242/dmm.052402.
46. Antonyan L, Bossini L, Zhang X, Ni A, Hagel MD, Baronchelli E, et al. Prevention of hydrocephalus with a small oligonucleotide. Mol Ther. 2026;34(5):2944-2962. doi:10.1016/j.ymthe.2026.01.034.
47. Howard MA, Geist MA, Ordemann GJ, Kizimenko A, Balice DM, Guillén FI, et al. Behavioral and Prefrontal Circuit Deficits in a Newly Developed Setbp1 Haploinsufficiency Mouse Model. Biol Psychiatry Glob Open Sci. 2026;6(2):100666. doi:10.1016/j.bpsgos.2025.100666.
48. Cardo LF, de la Fuente DC, Li M. Impaired neurogenesis and neural progenitor fate choice in a human stem cell model of SETBP1 disorder. Mol Autism. 2023;14(1):8. doi:10.1186/s13229-023-00540-x.
49. Shaw NC, Chen K, Farley KO, Hedges M, Forbes C, Baynam G, et al. Identifying SETBP1 haploinsufficiency molecular pathways to improve patient diagnosis using induced pluripotent stem cells and neural disease modelling. Mol Autism. 2024;15(1):42. doi:10.1186/s13229-024-00625-1.
50. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 178–181 (Hypertrichosis).
51. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 198–201 (Increased bone density).
52. Morison LD, Summerfield N, Bradley D, van Bon BW, Morgan AT. Schinzel-Giedion syndrome: communication, feeding and motor skills in 16 individuals. Neurogenetics. 2025;26(1):64. doi:10.1007/s10048-025-00846-3.
53. Oyler HO, Hudac CM, Chung WK, Green Synder L, Robertson S, Srivastava S, et al. SETBP1 haploinsufficiency and related disorders clinical and neurobehavioral phenotype study. Clin Genet. 2024;106(4):448-461. doi:10.1111/cge.14579.
54. Santos H, Cordeiro I, Medeira A, Mendonça E, Antunes NL, Rosa FC. Schinzel-Giedion syndrome. A patient with hypothyroidism and diabetes insipidus. Genet Couns. 1994;5(2):187-9.
55. Herenger Y, Stoetzel C, Schaefer E, Scheidecker S, Manière MC, Pelletier V, et al. Long term follow up of two independent patients with Schinzel-Giedion carrying SETBP1 mutations. Eur J Med Genet. 2015;58(9):479-87. doi:10.1016/j.ejmg.2015.07.004.
56. Matsumoto F, Tohda A, Shimada K, Okamoto N. Malignant retroperitoneal tumor arising in a multicystic dysplastic kidney of a girl with Schinzel-Giedion syndrome. Int J Urol. 2005;12(12):1061-2. doi:10.1111/j.1442-2042.2005.01213.x.
57. Kondoh T, Kamimura N, Tsuru A, Matsumoto T, Matsuzaka T, Moriuchi H. A case of Schinzel-Giedion syndrome complicated with progressive severe gingival hyperplasia and progressive brain atrophy. Pediatr Int. 2001;43(2):181-4. doi:10.1046/j.1442-200x.2001.01348.x.
58. Thanugundla SR, Kothakapa SL, Ramireddy S, Chittireddy S, Krishna PV. Schinzel-Giedion Syndrome in One of Dizygotic Twins: Confirmation of a De Novo SET Binding Protein 1 (SETBP1) Variant and Classic Multisystem Phenotype. Cureus. 2026;18(5):e108270. doi:10.7759/cureus.108270.
59. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 410–415 (Epilepsy in infants and children).
60. European Medicines Agency. BUCCOLAM (midazolam oromucosal solution) — EPAR, Resumo das Características do Medicamento. Amesterdão: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/buccolam
61. U.S. Food and Drug Administration. NAYZILAM (midazolam nasal spray) — prescribing information (revisão de 19 jan 2023).
62. U.S. Food and Drug Administration. VALTOCO (diazepam nasal spray) — prescribing information (NDA 211635; revisão de 3 jun 2026).
63. U.S. Food and Drug Administration. Diazepam rectal gel — prescribing information (ANDA 217468; revisão de 30 abr 2026).
64. European Medicines Agency. SIALANAR (glycopyrronium bromide oral solution) — EPAR, Resumo das Características do Medicamento. Amesterdão: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sialanar
65. U.S. Food and Drug Administration. CUVPOSA (glycopyrrolate) oral solution — prescribing information (NDA 022571; revisão de 19 dez 2024). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/ (openFDA)
66. Morgan AT, Murray E, Liégeois FJ. Interventions for childhood apraxia of speech. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5):CD006278. doi:10.1002/14651858.CD006278.pub3.
67. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «Schinzel-Giedion» e «SETBP1» (API v2). Bethesda (MD): National Library of Medicine; consultado em 1 nov 2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
68. Antich J, Manzanares R, Camarasa F, Krauel X, Vila J, Cusi V. Schinzel-Giedion syndrome: report of two sibs. Am J Med Genet. 1995;59(1):96-9. doi:10.1002/ajmg.1320590119.
69. Farschtschi SC, Kumps C, Milagre TH, Makrythanasis P, Van Tongerloo A, Denayer E, et al. ERN GENTURIS guideline on counselling on reproductive options for individuals with a cancer predisposition syndrome (including genturis). Eur J Hum Genet. 2026;34(3):307-313. doi:10.1038/s41431-025-02007-4.
70. Suphapeetiporn K, Srichomthong C, Shotelersuk V. SETBP1 mutations in two Thai patients with Schinzel-Giedion syndrome. Clin Genet. 2011;79(4):391-3. doi:10.1111/j.1399-0004.2010.01552.x.
71. Okamoto N, Takeuchi M, Kitajima H, Hosokawa S. A patient with Schinzel-Giedion syndrome and a review of 20 patients. Jpn J Hum Genet. 1995;40(2):189-93. doi:10.1007/BF01883576.
72. Carvalho E, Honjo R, Magalhães M, Yamamoto G, Rocha K, Naslavsky M, et al. Schinzel-Giedion syndrome in two Brazilian patients: Report of a novel mutation in SETBP1 and literature review of the clinical features. Am J Med Genet A. 2015;167A(5):1039-46. doi:10.1002/ajmg.a.36789.
73. Schinzel-Giedion Syndrome Foundation. Disponível em: https://www.sgsfoundation.org/
74. SETBP1 Society. Disponível em: https://www.setbp1.org/