Síndrome de Rubinstein-Taybi

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

Classe das perturbações da dosagem e da função de CBP/p300: síndrome de Rubinstein-Taybi tipo 1 (CREBBP) e tipo 2 (EP300), síndrome dos polegares e háluces largos; deleção contígua 16p13.3 («SRT grave»); duplicação 16p13.3 recíproca; síndromes alélicas de Menke-Hennekam 1 e 2 (missense e indels em grelha nos éxones 30–31)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) é uma doença do desenvolvimento de transmissão autossómica dominante que associa uma fácies característica, polegares e háluces largos e muitas vezes angulados, atraso de crescimento de início pós-natal, microcefalia e défice intelectual, com envolvimento potencial de quase todos os sistemas de órgãos [1, 2]. A condição é hoje entendida como uma cromatinopatia arquetípica: resulta da perda de uma cópia funcional de um de dois coativadores transcricionais parálogos com atividade de lisina-acetiltransferase, a proteína de ligação ao CREB (CREB-binding protein, CBP), codificada por CREBBP, e a proteína p300, codificada por EP300 [2]. O interesse da SRT para o geneticista ultrapassa a própria doença, porque a mesma família génica ilustra três princípios centrais da genética clínica contemporânea: a heterogeneidade de locus (dois genes para um fenótipo), a heterogeneidade alélica com fenótipos distintos (as síndromes de Menke-Hennekam, causadas por variantes missense numa região circunscrita dos mesmos genes) e a relação entre a dosagem de um modificador epigenético e uma assinatura de metilação do ADN mensurável no sangue [2, 14, 40].

A designação da síndrome homenageia o pediatra norte-americano Jack Rubinstein e o radiologista iraniano Hooshang Taybi, que em 1963 descreveram sete crianças com polegares e primeiros dedos dos pés largos, alterações faciais e atraso mental, num artigo intitulado «Broad thumbs and toes and facial abnormalities. A possible mental retardation syndrome» [2, 16, 41]. Nas décadas seguintes, a delimitação clínica foi refinada por séries nacionais, entre as quais se destacam a série neerlandesa de 45 doentes publicada por Hennekam e colaboradores em 1990, que acrescentou as almofadas digitais fetais persistentes, o escroto em xaile, a frequência elevada de fraturas e a colapsabilidade das paredes laríngeas como causa de problemas no sono e na anestesia, e o estudo de história natural de Stevens, Carey e Blackburn no mesmo ano, baseado em 50 doentes recrutados através de uma associação norte-americana de pais [29, 42]. As primeiras recomendações médicas formais para pessoas com SRT foram publicadas nos Estados Unidos em 2003 por Wiley e colaboradores, que as apresentaram como uma primeira tentativa de orientar a vigilância e as intervenções [35].

A base molecular foi identificada em 1995 por Petrij e colaboradores, que mostraram que os pontos de quebra e as microdeleções do cromossoma 16p13.3 já descritos em doentes com SRT se restringiam a uma região que contém o gene da CBP e que a síndrome também resultava de mutações pontuais nesse gene; por serem heterozigóticos, os autores propuseram que a perda de uma cópia funcional da CBP explicava as anomalias do desenvolvimento [43]. Dez anos depois, Roelfsema e colaboradores rastrearam o gene da CBP em 92 doentes, identificaram 36 mutações, incluindo deleções e a primeira duplicação intragénica, e demonstraram que mutações de EP300 também causam a doença, as primeiras descritas neste gene numa doença congénita [44]. A distinção entre SRT1 (CREBBP) e SRT2 (EP300) consolidou-se com a série de 52 doentes com variantes de EP300 comparados com 308 doentes com variantes de CREBBP, publicada por Fergelot e colaboradores em 2016 [33].

Em 2016, Menke e colaboradores descreveram 11 doentes com variantes missense de novo na parte final do exão 30 e no início do exão 31 de CREBBP que não tinham, ou tinham apenas de forma muito limitada, o fenótipo de SRT; em 2018 o mesmo grupo alargou a série a variantes homólogas de EP300, e em 2019 Banka e colaboradores propuseram o nome «síndrome de Menke-Hennekam» para estabelecer a entidade como distinta da SRT [8, 9, 45]. Em 2024 foram publicados dois marcos: o primeiro consenso internacional sobre diagnóstico e tratamento da SRT, elaborado no âmbito da Rede Europeia de Referência ERN ITHACA por 52 participantes de 41 instituições em 11 países, com representantes de associações de doentes, e a delimitação de pelo menos três subtipos de Menke-Hennekam definidos pelo domínio proteico atingido e não pelo gene [2, 14]. As fontes de base são o consenso, o GeneReviews, os livros de referência e a literatura publicada até outubro de 2026.

1.1. Classe CBP/p300: descrição comum e classificações

As entidades reunidas neste artigo partilham um mecanismo: a alteração da dosagem ou da função de um dos dois coativadores parálogos CBP e p300. A perda de uma cópia funcional, por variante intragénica de CREBBP ou EP300 ou por deleção que inclua o gene, produz a SRT; o ganho de uma cópia de CREBBP, por duplicação intersticial de 16p13.3, produz uma síndrome com fácies e mãos diferentes; e as variantes missense ou em grelha numa região circunscrita dos éxones 30 e 31 produzem as síndromes de Menke-Hennekam, sem a fácies nem os polegares da SRT [1, 2, 13, 14]. O denominador comum clínico é uma perturbação do neurodesenvolvimento com défice intelectual de grau variável, atraso da linguagem, anomalias das extremidades e malformações de vários órgãos, com expressão que vai da forma quase isolada à forma multissistémica grave, e o diagnóstico assenta, em todos os tipos, na caracterização molecular da alteração e não apenas no fenótipo [1, 2, 14].

A história das deleções precede a identificação do gene. Em 1993, Breuning e colaboradores localizaram em 16p13.3 os pontos de quebra de duas translocações recíprocas distintas em doentes com SRT e, por FISH bicolor, encontraram a perda do sinal de uma sonda da região num cromossoma 16 em 6 de 24 doentes, de novo nos 5 em que os pais foram estudados; a estimativa de que as deleções submicroscópicas explicariam cerca de 25% da SRT foi superior à das séries posteriores [17]. No mesmo número da revista, Hennekam e colaboradores excluíram a dissomia uniparental em 19 doentes e descreveram um quadro clínico essencialmente igual com e sem deleção, com a possível exceção da microcefalia, da angulação dos polegares e háluces e da duplicação parcial dos háluces [46]. A translocação recíproca de novo t(2;16)(p13.3;p13.3), a translocação aparentemente equilibrada de novo t(7;16)(q34;p13.3) e a inversão pericêntrica de novo inv(16)(p13.3;q13) contribuíram para a localização do gene (dados citados na OMIM) [20]. Em 2006, Bartsch e colaboradores propuseram a designação «síndrome de deleção 16p13.3, também dita SRT grave», para um subgrupo de deleções que incluem genes vizinhos de CREBBP [5]. A duplicação recíproca foi descrita em 2007 por Thienpont e colaboradores num rapaz com défice intelectual moderado e comunicação interauricular, sem polegares largos nem fácies de SRT, e delimitada pelo mesmo grupo em 2010 como síndrome reconhecível [13, 47].

As classificações em vigor diferem entre bases. A Orphanet trata a SRT (ORPHA:783) como uma entidade com três subtipos etiológicos, por variantes de CREBBP (ORPHA:353277), por microdeleção 16p13.3 (ORPHA:353281) e por variantes de EP300 (ORPHA:353284), e regista a duplicação 16p13.3 (ORPHA:96078) e a síndrome de Menke-Hennekam (ORPHA:592574) como entidades separadas [3, 6]. A OMIM tem entradas fenotípicas distintas para a SRT1 (180849), a SRT2 (613684), a deleção 16p13.3 (610543, de chave 4, síndrome de genes contíguos, sem sinopse clínica), a duplicação 16p13.3 (613458) e as síndromes de Menke-Hennekam 1 (618332) e 2 (618333) [4, 7, 20–22]. Na Classificação Internacional de Doenças, 11.ª revisão (CID-11), o mapeamento da Orphanet coloca a SRT em LD2F.1Y, entre as síndromes com anomalias estruturais múltiplas, e a deleção 16p13.3 em LD44.G1, entre as deleções do braço curto do cromossoma 16; os dois códigos são corretos para a respetiva entidade e a diferença traduz a natureza cromossómica da deleção contígua [24, 25]. As síndromes de Menke-Hennekam subdividem-se pelo domínio afetado (ZZ, TAZ2 e ID4), independentemente do gene [14].

Fontes: consenso de 2024, GeneReviews, Haghshenas 2024, Bartsch 2006, Thienpont 2010, OMIM e Orphanet [1–5, 7, 13, 14, 33]. Os tipos mais frequentes e com maior evidência clínica, a SRT1 e a SRT2, têm desenvolvimento nas secções 2 a 11; a deleção contígua e a duplicação são aprofundadas nas subsecções 2.4, 3.15 e 6.3, e as síndromes de Menke-Hennekam nas subsecções 2.5 e 6.1.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Genes, proteínas e função

CREBBP localiza-se em 16p13.3 e EP300 em 22q13.2; ambos têm 31 exões e codificam proteínas de 2442 (CBP) e 2414 (p300) aminoácidos [1, 2]. O GeneReviews indica uma homologia de 63% ao nível dos aminoácidos, enquanto o consenso de 2024 refere 58% de semelhança de sequência dentro dos domínios; as duas medidas não são equivalentes e ambas traduzem a elevada conservação entre os parálogos [1, 2]. A arquitetura das duas proteínas inclui, do terminal amino para o terminal carboxilo, um domínio de interação com recetores nucleares (NRID), a região rica em cisteína e histidina 1 com o dedo de zinco TAZ1, o domínio KIX que interage com o domínio indutível por cinase do CREB, um bromodomínio, a região C/H2 com um domínio PHD, o domínio catalítico de lisina-acetiltransferase (KAT, também designado HAT, histona-acetiltransferase), a região C/H3 com os dedos de zinco ZZ e TAZ2 e o domínio de ligação de transativação por interferão (IBiD) [2].

A CBP e a p300 atuam como coativadores de transcrição por três mecanismos complementares: facilitam fisicamente a interação entre fatores de transcrição, funcionam como plataforma que recruta fatores como o CREB fosforilado e transferem grupos acetilo para resíduos de lisina das caudas das histonas e de proteínas não histónicas, incluindo componentes do complexo da ARN-polimerase II [2]. A CBP acetila a histona H3 nas lisinas 18 e 27, marcas associadas a cromatina transcricionalmente ativa, e a p300 acetila as quatro histonas nucleares, incluindo H3K18, H3K27 e H3K122 [30]. A CBP regula genes envolvidos em controlo do crescimento celular, diferenciação, apoptose e supressão tumoral, e acetila a p53 [1]. Os modelos murinos mostram défices de memória de longo prazo com preservação da memória de curto prazo e défices mais ligeiros nos ratinhos com mutação de Ep300, o que acompanha a menor gravidade do défice intelectual na SRT2; a interação CBP-CREB é considerada central na consolidação da memória dependente de estímulos [2].

2.2. Mecanismo da doença e espectro mutacional

A SRT é uma doença de haploinsuficiência: as variantes patogénicas produzem uma CBP ou p300 truncada, uma proteína com substituição de aminoácido no domínio catalítico, ou ausência de expressão do alelo, com perda da atividade de acetiltransferase [1]. O ClinGen atribui a CREBBP e a EP300 a pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) e 0 de triplossensibilidade, e classifica como definitiva a relação de CREBBP com a SRT (2018) e de EP300 com a SRT por haploinsuficiência (2022) [26, 27].

O consenso de 2024 indica que variantes de CREBBP e de EP300 são identificadas em 55–75% e 8–11% das pessoas com SRT, respetivamente, das quais 2–3% têm deleção completa do gene, e que em 5–20% não se deteta qualquer anomalia molecular [2]. O GeneReviews atribui 55–60% a CREBBP e 8–10% a EP300, admite que até 30% dos casos clinicamente diagnosticados possam ter outra causa e quantifica a proporção de variantes detetáveis por cada método (tabela 2.1) [1]. Os livros de referência mais antigos apresentam valores próximos mas não idênticos: o Smith refere CREBBP em 60% e EP300 em 8–10% dos casos clinicamente diagnosticados, e o Oxford Desk Reference refere cerca de 10% de microdeleções heterozigóticas de CREBBP, 30–50% de mutações de CREBBP e 3% de mutações de EP300, ou menos de 5% para EP300 noutra secção [16, 48, 49]. As diferenças refletem épocas, coortes e métodos e não devem ser lidas como contradição biológica.

O consenso descreve mais de 500 variantes patogénicas de CREBBP e mais de 100 de EP300, distribuídas pelos 31 exões; entre 500 variantes de CREBBP referenciadas como causa de SRT1 contam-se 84 sem sentido, 192 com desvio da grelha de leitura, 46 de splicing, 84 missense, 75 deleções intragénicas, 14 deleções que incluem todo o gene, 2 duplicações intragénicas e 3 rearranjos complexos, e entre 118 variantes de EP300 contam-se 26 sem sentido, 56 com desvio da grelha, 6 de splicing, 16 missense, 11 deleções intragénicas e 3 deleções completas [2]. Cerca de metade das variantes missense de CREBBP localiza-se no domínio KAT, há variantes recorrentes e os rearranjos recorrentes entre os intrões 1 e 2 de CREBBP explicam-se pela abundância de sequências repetidas ou palindrómicas nessa região [2]. Na série de Fergelot e colaboradores, as variantes truncantes e os pequenos rearranjos representaram 86% das alterações de EP300 [33].

2.3. Correlações genótipo-fenótipo

O tipo e a localização das variantes de CREBBP e EP300 não se associam a características físicas, malformações, cognição ou comportamento específicos, e o consenso recomenda que as famílias sejam informadas disso (recomendação R5) [1, 2]. Para EP300, uma meta-análise de 74 doentes não encontrou correlação estatisticamente significativa entre a gravidade (défice intelectual e envolvimento de órgãos major) e o tipo ou a posição da variante relativamente ao domínio HAT ou ao exão 31 [50]. Para CREBBP, Stef (2007) e Pérez-Grijalba (2019) não observaram diferenças de fenótipo segundo o tamanho das deleções, e Rusconi (2015), em 14 doentes com deleções desde um exão até ao gene completo e regiões flanqueantes, verificou que deleções que ultrapassam CREBBP nem sempre se acompanham de fenótipo mais grave; Spena (2015) sugeriu que variantes fora do domínio HAT podem associar-se a fenótipo ligeiro, o que Pérez-Grijalba (2019) não confirmou (dados citados no GeneReviews) [1]. Em contrapartida, o Smith refere alguma evidência de que deleções grandes se associam a fenótipo mais grave e a maior mortalidade [16]. O mosaicismo somático, incluindo microdeleções em mosaico, associa-se a fenótipo mais ligeiro [1]. Um estudo de 2026 que integrou dados clínicos de 151 doentes com SRT e 36 com Menke-Hennekam observou que doentes com variantes de SRT situadas a jusante dos últimos 50 nucleótidos do penúltimo exão tinham malformação facial atípica e problemas médicos mais graves do que a SRT clássica por perda de função (dados do resumo) [51].

As diferenças entre os dois genes são de frequência e não de natureza: a SRT2 tem, em média, traços faciais menos marcados com exceção da columela baixa, polegares largos mas raramente angulados, menos queloides, défice intelectual habitualmente menos grave e ocasionalmente ausente, e mais microcefalia, restrição de crescimento intrauterino e pré-eclâmpsia materna [1, 2, 33]. A pré-eclâmpsia ocorreu em 12 de 52 mães de doentes com variante de EP300 e em 2 de 59 mães de doentes com variante de CREBBP, o que levou Fergelot e colaboradores a considerar a gravidez de um feto com variante de EP300 o preditor mais forte de pré-eclâmpsia então conhecido [33]. Variantes missense no domínio HAT de EP300 associaram-se ao fenótipo clássico de SRT [33].

2.4. Rearranjos de 16p13.3 que incluem CREBBP

2.4.1. Organização da região

Nas coordenadas do NCBI Gene na montagem GRCh38 (NC_000016.10), CREBBP ocupa as posições 3 725 053–3 880 712 na cadeia negativa, com a extremidade 5′ do lado centromérico e a extremidade 3′ do lado telomérico [12]. Do telómero para o centrómero sucedem-se HBA2 e HBA1 (cerca de 0,17–0,18 Mb), TSC2 e PKD1 (2,05–2,14 Mb), MEFV (3,24–3,26 Mb), SLX4 (3,58–3,61 Mb), DNASE1 (3,61–3,67 Mb), TRAP1 (3,66–3,72 Mb), CREBBP, ADCY9 (3,95–4,12 Mb) e SRL (4,19–4,24 Mb) [12]. Os genes que as deleções «graves» removem para lá da extremidade 3′ de CREBBP, TRAP1 e DNASE1, situam-se portanto do lado telomérico, e os genes centroméricos implicados nalgumas deleções são ADCY9 e SRL [5, 12, 52]. As fontes usam «proximal» e «distal» de forma inconsistente para os mesmos genes: a OMIM intitula a entrada 610543 «deleção 16p13.3 proximal», Bartsch e colaboradores chamam distais a TRAP1 e DNASE1, e Thienpont e colaboradores chamam proximal a TRAP1 e distal a ADCY9; a descrição pelo nome dos genes e pelo lado telomérico ou centromérico evita a ambiguidade [4, 5, 13].

A curadoria de região do ClinGen ISCA-37406 (16p13.3 com CREBBP; chr16:3 725 055–3 880 120 em GRCh38), avaliada em 2016, atribui à perda pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) e ao ganho pontuação 1 de triplossensibilidade (pouca evidência); a curadoria do gene CREBBP, de 2019, atribui triplossensibilidade 0 (sem evidência disponível), e DNASE1 tem pontuações 0 para os dois parâmetros [26, 28]. As curadorias são posteriores às séries de duplicação de 2010 e 2013 e nenhuma atinge triplossensibilidade 3; uma pontuação de 0 ou 1 traduz evidência insuficiente na grelha do ClinGen e não demonstra que a duplicação seja benigna, cuja patogenicidade assenta nas séries clínicas descritas em 2.4.4 [13, 28, 53].

2.4.2. Deleção 16p13.3 com genes contíguos

A deleção 16p13.3 que inclui CREBBP e um número variável de genes contíguos (OMIM 610543; ORPHA:353281) foi descrita como «SRT grave», com atraso de crescimento, anomalias do desenvolvimento cerebral, crises epilépticas e infeções intratáveis [1, 3, 5]. A OMIM justifica a entrada como síndrome de genes contíguos por deleção que atinge CREBBP, DNASE1 e TRAP1 [4]. Em 1999, Bartsch e colaboradores estudaram por FISH, com três cosmídeos de CREBBP, 45 doentes da Alemanha, da República Checa, da Áustria e da Turquia e encontraram 4 deleções intersticiais (8,9%); os doentes com deleção apresentaram-se em média aos 0,96 anos, contra 11,12 anos nos restantes, dois deles morreram na infância, dois tinham baços acessórios (polisplenia) e um tinha hipoplasia do coração esquerdo, lobulação pulmonar anómala e agenesia renal, o que levou os autores a propor um defeito do campo de lateralidade ou uma síndrome de genes contíguos [31]. Em 2006, o mesmo grupo identificou 9 deleções de CREBBP em 190 doentes não aparentados com diagnóstico definitivo ou provável de SRT e cariótipo normal; 6 tinham SRT típica e 3 uma forma grave, com malformações ameaçadoras da vida, atraso de crescimento ponderal e/ou infeções críticas, e os 3 morreram no primeiro ano de vida, às 5 semanas, aos 7 meses e aos 9 meses (este último por pneumonia) [4, 5]. A mortalidade foi de 3 em 9 nos doentes com deleção contra 0 em 181 nos restantes doentes da série, e de 3 em 9 contra 0 em 19 doentes com mutação de CREBBP comprovada da série de sequenciação de 2005 (teste exato de Fisher, P < 0,05) [5, 54].

A caracterização com 4 cosmídeos de CREBBP e 19 cromossomas artificiais bacterianos numa região de 4,2 Mb, em 6 dos 9 doentes, mostrou deleções intersticiais de 40 kb a 800 kb nos casos típicos e de 400 kb a mais de 3000 kb nos casos graves (2700 kb no doente 2), com pontos de quebra privados e o telómero de 16p sempre presente [5]. A região de DNASE1 e TRAP1, adjacente à extremidade 3′ de CREBBP, estava removida nos 3 doentes graves e presente nos 3 típicos; dois doentes típicos tinham deleção restrita a CREBBP e um terceiro tinha deleção de CREBBP e de pelo menos três outros genes, sem TRAP1 nem DNASE1 [5]. Os autores propuseram, como hipótese, que o défice de DNase I, nuclease associada ao lúpus eritematoso sistémico, reduziria a depuração de complexos ADN-proteína após a morte celular e contribuiria para o atraso ponderal, as infeções e a epilepsia; consideraram «equívoco» o papel de outros genes nas malformações do doente com coração esquerdo hipoplásico, e TRAP1 não tem doença humana associada [5]. Pelo risco de infeções críticas e de mortalidade elevada, recomendaram determinar a dimensão do intervalo deletado nos doentes com SRT e deleção de CREBBP, sobretudo em crianças pequenas; trata-se de uma recomendação de autores e não de uma diretriz [5].

As séries seguintes não confirmaram uma relação regular entre a dimensão da deleção e a gravidade. Stef e colaboradores, com um microarray de hibridação genómica comparativa de 2 Mb e PCR quantitativa fluorescente multiplex, encontraram deleções de 3,3 kb a 6,5 Mb em 6 de 21 doentes sem mutação pontual (28,6%), todos com SRT típica e sem correlação entre o tipo de deleção e o fenótipo; um doente com deleção de 6,5 Mb teve fenótipo grave e morreu aos 34 dias, e 2 doentes com deleção de CREBBP e DNASE1 tinham SRT grave sem défice intelectual particularmente grave nem propensão para infeções (dados citados na OMIM) [4, 34]. Gervasini e colaboradores encontraram 6 deleções em 42 doentes italianos, 3 delas em mosaico, primeira descrição de deleções em mosaico na SRT, com dimensões de 150 kb a 2,6 Mb; 4 de 5 pontos de quebra intragénicos agrupavam-se na extremidade 5′ (exão 2), numa região rica em elementos Alu e LINE sem repetições de baixo número de cópias, e o quadro era mais grave nos 3 doentes com deleção constitucional do que nos mosaicos [4, 18]. Bentivegna e colaboradores registaram 5 deleções em 31 doentes italianos (16%), 2 do gene inteiro e 3 em mosaico [55]. Na série de Cincinnati de 93 doentes recrutados em conferências internacionais de famílias, as 6 grandes deleções detetadas por FISH acompanharam-se da mesma dismorfia facial e dos polegares dos restantes grupos, com grau de défice intelectual semelhante e tendência para quociente de inteligência mais baixo e traços autistas [56].

Rusconi e colaboradores analisaram 171 doentes italianos com diagnóstico clínico de SRT, que incluem os das séries de Bentivegna e Gervasini: a FISH com cromossomas artificiais bacterianos detetou deleções em 11 de 122 doentes com metafases (9%) e a MLPA em 9 de 99 (9%), e as deleções representaram 23% das 86 alterações de CREBBP identificadas (20 deleções e 66 mutações pontuais) [11]. As 14 deleções novas iam de 930 pb a 1,35 Mb: uma de 194 kb só com CREBBP, uma do intrão 2 à extremidade 3′ (cerca de 394 kb), três do gene inteiro com extensão 5′ e 3′ (480 kb a 1,35 Mb) e, por MLPA, deleções de um ou vários exões, com parte de TRAP1 ou com TRAP1 e parte de SLX4; os pontos de quebra eram privados, a região entre os intrões 1 e 2 mostrou-se instável e não houve rearranjos recorrentes mediados por parálogos [11]. Nos 14 doentes, o défice intelectual foi ligeiro em 2, moderado em 7 e grave em 2 dos 11 avaliados, sem correlação com a dimensão da deleção nem com a perda do domínio de histona-acetiltransferase; houve um ligeiro aumento do atraso de crescimento nas deleções acima de 200 kb e cardiopatia possivelmente mais frequente nas maiores, e os autores concluíram que a extensão da deleção não prediz a gravidade e questionaram o conceito de síndrome de genes contíguos [11]. Al-Qattan e colaboradores descreveram uma deleção de 398,43 kb com SLX4, DNASE1, TRAP1 e a extremidade 3′ de CREBBP num rapaz com SRT relativamente ligeira, sem infeções graves nem epilepsia (secção 10.3), e identificaram no DECIPHER dois doentes com deleções semelhantes que preservam a extremidade 5′ de CREBBP, ambos aparentemente com SRT ligeira; a hipótese dos autores de que os doentes graves de Bartsch teriam deleção completa de CREBBP não foi demonstrada [57]. A «SRT grave» descreve, portanto, um fenótipo observado num subgrupo de deleções contíguas, e não uma consequência regular da perda dos genes teloméricos vizinhos.

Do lado centromérico, Wójcik e colaboradores descreveram uma menina de 2 anos com SRT, disgenesia do corpo caloso e malformação de Chiari tipo I operada, com deleção de cerca de 520,7 kb que incluía CREBBP, ADCY9 e SRL, e levantaram a hipótese de contributo destes dois genes [52]. Wu e colaboradores associaram uma deleção com ADCY9 a cardiopatia grave num doente com SRT e mostraram, em peixe-zebra com supressão de adcy9, malformação e apoptose cardíacas, o que constitui evidência pré-clínica de um gene candidato e não uma causa estabelecida no ser humano [58]. Na série de Rusconi, ADCY9 e SRL estavam deletados em dois doentes, mas só um tinha agenesia do corpo caloso, e a dismorfia do corpo caloso ocorreu também em dois doentes sem deleção destes genes, o que põe em dúvida a sua contribuição [11]. As translocações e inversões que interrompem CREBBP foram descritas em menos de dez casos [11].

2.4.3. Deleção do gene EP300 inteiro

Do lado de EP300, Negri e colaboradores estudaram 22 doentes italianos sem variante de CREBBP e descreveram 6 variantes novas de EP300, entre as quais a primeira deleção de 376 kb com todo o gene; até então estavam publicadas 28 alterações de EP300 em 29 doentes, todos com SRT ligeira e gestose materna, nevos ou queloides, malformações dorsais e ansiedade, e a deleção completa de EP300 não produziu um quadro marcadamente mais grave [10].

2.4.4. Duplicação 16p13.3 com CREBBP

A duplicação intersticial recíproca de 16p13.3 que inclui CREBBP causa uma entidade diferente, sem fácies de SRT: défice intelectual variável, crescimento habitualmente normal, hipoplasia do andar médio da face, nariz proeminente com ponta bulbosa, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima, lábio superior fino, orelhas proeminentes, polegares curtos de implantação proximal, camptodactilia e pé boto, com tetralogia de Fallot, comunicação interauricular, fusões vertebrais e fenda palatina descritas [1, 13, 16, 53]. O primeiro caso, de 2007, foi um rapaz com microduplicação de novo de 345–480 kb que continha apenas CREBBP e TRAP1, com anomalias minor, défice intelectual moderado e comunicação interauricular [47]. Em 2010, Thienpont e colaboradores descreveram 9 duplicações novas, analisaram 12 probandos não aparentados com 12 duplicações diferentes e definiram uma menor região de sobreposição de 186–260 kb que contém um único gene, CREBBP; três doentes com fenótipo típico tinham duplicações muito pequenas (no máximo 356, 480 e 639 kb), ADCY9 não estava duplicado num deles e TRAP1 só estava parcialmente duplicado noutro [7, 13]. Nenhum ponto de quebra era recorrente; os segmentos duplicados de baixo número de cópias cobrem 7,7% da região entre 1800 e 6500 kb, mas só 2 de 22 regiões de ponto de quebra (9%) incluíam um, o que exclui a recombinação homóloga não alélica (NAHR) e deixa como mecanismos possíveis a junção de extremidades não homólogas ou a paragem da forquilha com troca de molde [13]. As duplicações de CREBBP nunca foram encontradas em mais de 4000 controlos de estudos populacionais de CNV, e a ocorrência de novo em 10 de 12 probandos foi interpretada como sinal de aptidão reprodutiva reduzida [13].

As séries e relatos posteriores alargaram o espetro. Marangi e colaboradores descreveram uma rapariga de 16 anos com duplicação em tandem de 1,7 Mb, défice intelectual moderado (quociente de inteligência 45), fala muito limitada, estatura alta com microcefalia relativa e fácies com olhos encovados, fendas estreitas, filtro longo, ponta nasal arredondada e mandíbula proeminente [59]. Mattina e colaboradores descreveram uma duplicação de novo de 0,4 Mb com CREBBP e ADCY9, com miopia, microcefalia e atraso de crescimento, primeiro caso intersticial com microcefalia e défice de crescimento, e confirmaram que a menor região comum a todos os doentes então publicados continha só CREBBP [60]. Li e colaboradores contaram pelo menos 25 indivíduos publicados até 2013 e descreveram um rapaz de 5 anos com duplicação de novo de 1,5 Mb, atraso de crescimento, microcefalia e alterações estruturais na ressonância, cuja análise de marcadores indicou formação antes da segunda divisão meiótica materna [61]. Demeer e colaboradores, em 9 doentes, incluindo a menor duplicação 16p13.3 descrita até então, confirmaram o fenótipo e acrescentaram problemas marcados de fala, envolvimento da região ocular (fendas oblíquas para cima e estreitas, ptose, estrabismo), implantação proximal dos polegares, fenda palatina ou úvula bífida e hérnia inguinal, concluindo que CREBBP é o gene crítico da duplicação [53]. Lee e colaboradores descreveram uma duplicação de cerca de 1 Mb herdada da mãe, que tinha défice intelectual ligeiro, crescimento normal, camptodactilia, polegares pequenos de implantação proximal e fácies distintiva; os autores afirmam que os casos anteriores eram de novo, o que não coincide com os 2 casos herdados da série de Thienpont [13, 19].

As duplicações intersticiais com CREBBP distinguem-se das trissomias terminais maiores de 16p. Na revisão de Socha e colaboradores, as duplicações 16p13.3 puras são habitualmente de novo, enquanto as que coexistem com monossomia parcial de outro cromossoma resultam de translocações parentais equilibradas, e muitas, pelo tamanho, foram detetadas por cariótipo; em todos os casos publicados antes do seu, a menor região causal continha CREBBP [62]. O caso dos autores, uma menina de 2,5 anos com duplicação terminal de novo arr[GRCh37] 16p13.3(100359_3074565)×3 (2,974 Mb) com amplificação sobreposta de 477 kb e deleção adjacente de cerca de 74 kb, sem CREBBP, tinha hipoplasia femoral com encurvamento e fraturas, comunicação interventricular, fenda labiopalatina e atraso psicomotor [62]. Erickson e colaboradores descreveram uma duplicação subtelomérica de cerca de 560 kb com GNG13, a montante de SOX8, sem CREBBP, com agonadismo 46,XY, anomalias esqueléticas e válvula aórtica bicúspide, exemplo de CNV distal de 16p13.3 sem relação com CREBBP [63]. O GeneReviews atribui à duplicação com CREBBP, citando Kang e colaboradores (2023), defeitos cardíacos e renais, fenda palatina e disgenesia do corpo caloso; no artigo de Kang, essas manifestações referem-se a uma duplicação fetal de 1,03 Mb sem CREBBP e à síndrome de Beaulieu-Boycott-Innes (THOC6, autossómica recessiva), pelo que não descrevem o fenótipo da duplicação com CREBBP [1, 64].

Thienpont e colaboradores propuseram, como hipótese, fenótipos «recíprocos» da deleção e da duplicação: ponta nasal bulbosa contra columela longa, polegares curtos de implantação proximal contra polegares largos, traços artrogripóticos contra hipermobilidade [13]. A semelhança tridimensional das faces da duplicação com as de alguns doentes com Menke-Hennekam sugeriu um possível ganho de função nesta última (secção 2.5) [8].

2.5. Doenças alélicas: síndromes de Menke-Hennekam

As síndromes de Menke-Hennekam (MKHK1, CREBBP, OMIM 618332; MKHK2, EP300, OMIM 618333) são causadas por variantes missense e indels em grelha na parte final do exão 30 e no início do exão 31 de CREBBP, ou nas regiões homólogas de EP300; nenhum doente partilha a fácies típica da SRT nem os polegares ou háluces largos/angulados [1, 2]. A série original situou as variantes entre os pares de bases 5128 e 5614 do ADN complementar (codões 1710 a 1872), numeração reportada pelos autores no transcrito NM_004380.2 [14, 45]. Em 2024, Haghshenas e colaboradores reviram 82 doentes (71 com CREBBP e 11 com EP300) e redefiniram a região como os resíduos 1705–1875 da CBP (NP_004371.2) e 1668–1833 da p300 (NP_001420.2), que abrangem o dedo de zinco ZZ (CBP 1705–1745), o dedo de zinco TAZ2 (CBP 1772–1840) e a primeira hélice α do quarto segmento intrinsecamente desordenado (ID4; CBP 1852–1875) [14]. As variantes agrupam-se em torno dos resíduos que coordenam o zinco nos domínios ZZ e TAZ2 e, em ID4, de resíduos que formam pontes de hidrogénio com o domínio HAT [14]. O consenso de 2024 refere a hipótese de que estas variantes alteram a ligação dos domínios ZZ e TAZ2 a parceiros da CBP por perturbação do enrolamento; a semelhança tridimensional das faces com a duplicação 16p13.3 sugeriu a Menke e colaboradores um possível ganho de função, e Haghshenas e colaboradores mantêm essa hipótese para ID4, cuja episinatura mostra hipermetilação global média, ao contrário das episinaturas de SRT1 e SRT2 [2, 8, 14]. A distinção depende inteiramente da posição da variante e tem consequências para o prognóstico e o aconselhamento [30]. O fenótipo e os subtipos são descritos na secção 6.

2.6. Mosaicismo e vertente somática

O mosaicismo somático e germinal parental está documentado na SRT [1]. Numa família descrita por Bartsch e colaboradores, a variante de splicing NM_004380.3:c.4134G>T de CREBBP (sinónima ao nível proteico, p.(Arg1378=), segundo o VariantValidator) foi transmitida por um pai muito ligeiramente afetado, com mosaicismo somático (38% de alelos mutados no sangue e 31% na mucosa oral), a três filhas com SRT clássica [65]. Na vertente somática, CREBBP e EP300 são modificadores da cromatina incluídos nos painéis de neoplasias linfoides [66]; mutações somáticas de CREBBP são um evento precoce frequente no linfoma folicular e no linfoma difuso de grandes células B, e uma translocação envolvendo CREBBP define um tipo de leucemia mieloide aguda [67]. Estas alterações somáticas não equivalem ao risco tumoral constitucional, analisado na secção 3.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência das manifestações por gene

O conjunto de dados mais extenso sobre pessoas com confirmação molecular reúne 308 doentes com variantes de CREBBP e 52 com variantes de EP300; foi com base nele que o consenso de 2024 calculou a sensibilidade dos sinais usados nos critérios diagnósticos [2, 33]. A tabela seguinte reproduz essas frequências, acompanhadas dos valores do Smith (séries clínicas sem confirmação molecular sistemática) e do GeneReviews, quando existem para o mesmo item. Os denominadores variam por sinal, porque nem todos os doentes foram avaliados para todas as características [2].

Fontes: colunas CREBBP e EP300 [2]; coluna Smith [16]; coluna GeneReviews, Tabela 2, que agrega Wiley 2003, Schorry 2008, Stevens 2011, Milani 2015, Fergelot 2016, Boot 2018 e Douzgou 2022 [1]. O GeneReviews acrescenta perda auditiva em 30%, alterações na ressonância magnética cerebral em 74%, infeções recorrentes em 17%, ansiedade em 27–64% e tumores benignos e malignos em 30% [1].

3.2. Crescimento

O crescimento pré-natal é habitualmente normal e, nos primeiros meses de vida, o comprimento, o peso e o perímetro cefálico descem para valores próximos de −2 desvios-padrão (DP); a ausência de surto de crescimento pubertário em ambos os sexos contribui para uma estatura final média de cerca de −3 DP [1, 2]. As curvas específicas de Beets e colaboradores, construídas com 92 doentes com confirmação molecular de várias ancestralidades e corrigidas para a referência neerlandesa de 2009, indicam estatura final média de 162,6 cm (−2,99 DP) no sexo masculino e 151,0 cm (−3,01 DP) no feminino, perímetro cefálico de −1,89 e −2,71 DP e índice de massa corporal de −0,06 e +1,40 DP, respetivamente [68]. O Smith, com dados mais antigos, refere estaturas adultas médias de 153 cm nos homens e 147 cm nas mulheres e maturação óssea atrasada em 74% [16]. Na infância pré-pubertária pode surgir uma distribuição de gordura abdominal e nas ancas que desaparece na puberdade nos rapazes e persiste muitas vezes nas raparigas; o índice de massa corporal é normal nos homens aos 21 anos e aumentado nas mulheres, e muitos adultos desenvolvem obesidade de causa não esclarecida [1, 2]. A microcefalia e a restrição de crescimento são mais frequentes na SRT2, possivelmente em relação com a pré-eclâmpsia [1, 2]. O défice de hormona de crescimento é infrequente, mas foi descrito em poucos doentes, nos quais o tratamento aumentou a estatura em DP [2].

3.3. Período neonatal e alimentação

Num inquérito internacional a 311 famílias de 25 países, 86% das crianças apresentaram sinais no período neonatal, 69% destas nas primeiras 24 horas, e 61% tiveram internamento prolongado após o nascimento [32]. O consenso, citando o mesmo estudo, refere 70% no primeiro dia [2]. A fácies evolui com a idade: no recém-nascido predominam fronte proeminente com hemangioma da glabela («mancha de cegonha»), hipertelorismo aparente, epicanto, fendas palpebrais por vezes oblíquas para cima, nariz de dorso reto com ponta curta e arrebitada e columela que pouco ou nada ultrapassa as asas nasais, além de boca pequena, palato alto, mandíbula pequena, cabelo espesso e escuro, fontanela anterior grande e pestanas longas; as anomalias distais dos membros são, nesta idade, o sinal mais característico, e a criptorquidia é comum [2]. O Smith acrescenta que as fendas palpebrais oblíquas para baixo só estão presentes em metade das crianças com menos de 5 anos [16]. As dificuldades alimentares neonatais afetam 71–80% e resultam de incoordenação da deglutição, má pega, hipotonia e refluxo gastroesofágico; 40% necessitam de suplementação, incluindo alimentação por sonda gástrica, mas a maioria das dificuldades resolve-se no primeiro ano, e metade das mães refere sucção suficiente e uma experiência de amamentação satisfatória [2]. Hipoglicemia transitória ocorre com baixa frequência e responde ao tratamento habitual; o hiperinsulinismo hipoglicémico é muito raro, pode surgir após o nascimento ou nos primeiros anos, por vezes desencadeado por doença intercorrente, e foi descrito sobretudo com variantes de EP300 [2, 69]. O PNDS francês acrescenta que foram descritas nesidioblastose e diabetes, que o risco de hipoglicemia deve ser prevenido de forma sistemática no recém-nascido e que, a partir da infância ou da adolescência, pode instalar-se obesidade [36]. Na série de Welters e colaboradores, quatro crianças com variantes de EP300 ou CREBBP tiveram o diagnóstico de hiperinsulinismo entre o primeiro dia e os 18 meses, três tinham atresia ou estenose das coanas e todas necessitaram de gastrostomia [69]. A SRT figura entre as síndromes associadas a hiperinsulinismo congénito na obra de Saudubray [70].

3.4. Aparelho digestivo

A obstipação é muito prevalente em todas as idades e mantém-se ao longo da vida, sem que a doença de Hirschsprung ou outras causas identificáveis sejam mais frequentes do que na população geral [2]. O refluxo gastroesofágico pode manifestar-se por problemas alimentares, erosão do esmalte, pneumonias recorrentes, inquietação e sono perturbado; a esofagite eosinofílica é muito rara e o esófago de Barrett é raro, sem casos descritos de cancro do esófago [2]. Malformações como membrana duodenal e má rotação intestinal ocorrem com baixa frequência, embora a má rotação possa ser mais frequente do que na população geral; o GeneReviews recomenda suspeitar de má rotação perante vómitos biliosos, dor abdominal recorrente, ausência de emissão de fezes ou fezes com sangue, e foram descritas malformações anorretais [1, 2]. Numa série norte-americana de 85 crianças seguidas num centro terciário entre 2013 e 2023, 46 (54%) referiram sintomas gastrointestinais, frequentemente anteriores ao diagnóstico genético; a obstipação foi o mais comum, seguida de refluxo, disfagia, vómitos e intolerância alimentar ou má progressão ponderal, e quase metade dos doentes avaliados em gastroenterologia necessitou de gastrostomia, habitualmente na infância tardia, com melhoria subsequente dos z-scores de peso e de índice de massa corporal [71]. A disfagia por anomalia anatómica, como uma membrana subglótica ou pós-cricoide, é rara [36].

3.5. Aparelhos cardiovascular e respiratório

As cardiopatias congénitas ocorrem em cerca de 30% dos casos, sem correlação genótipo-fenótipo; as mais típicas são o canal arterial persistente, o foramen oval patente e as comunicações interauricular e interventricular, e o GeneReviews acrescenta coartação da aorta, estenose pulmonar, válvula aórtica bicúspide, pseudotruncus, estenose aórtica, anel vascular e alterações da condução [1, 2]. A cirurgia é necessária em 15–22% dos doentes, as cardiopatias não causam complicações inesperadas na idade adulta e a presença de cardiopatia não se associa a mais malformações nem a pior função cognitiva [2]. Os problemas cardiovasculares típicos do adulto são menos frequentes do que na população geral; a hipertensão arterial é referida em 10% dos adultos [2]. Diferenças de incidência de cardiopatia entre grupos étnicos são explicadas, segundo o consenso, por viés de averiguação e de metodologia [2].

No recém-nascido é comum dificuldade respiratória ligeira nas primeiras horas. As infeções das vias aéreas superiores são frequentes, enquanto as infeções das vias aéreas inferiores são pouco comuns e explicam-se sobretudo por problemas alimentares, microaspiração e refluxo; a frequência mais elevada de infeções respiratórias baixas descrita em alguns estudos resultou de viés [2]. A doença pulmonar intersticial, de início na infância ou na idade adulta, é pouco comum mas potencialmente grave, diagnostica-se pelas características na tomografia computorizada e pode ser confirmada por biópsia [1, 2]. A função pulmonar pode também ser comprometida por doença restritiva associada a escoliose e por hipertensão pulmonar secundária a apneia obstrutiva do sono crónica [2]. A apneia obstrutiva do sono resulta da combinação de palato estreito, micrognatia, hipotonia, obesidade e colapsabilidade das paredes laríngeas [1, 29]; as perturbações do sono são frequentes nas crianças e afetam 62% dos adultos, e a apneia obstrutiva afeta 25% dos adultos [2].

3.6. Olhos e audição

As anomalias oculares e/ou a redução da visão são referidas em 20–80% das pessoas com SRT [2]. A obstrução congénita do canal lacrimonasal, habitualmente unilateral, tem incidência de 11–47%; o glaucoma congénito, uni ou bilateral, 4–11%; a catarata, habitualmente congénita mas também de aparecimento tardio, 6–25%; o coloboma da íris, coroide, retina ou nervo ótico, 10% [2]. As alterações retinianas são frequentes mas subtis, com distribuição anómala de pigmento macular, eletrorretinograma subnormal e, nalguns doentes, hipoplasia foveal; a perda visual grave só ocorre na degenerescência macular secundária a miopia elevada [2]. O défice visual (acuidade binocular melhor corrigida inferior a 6/18) ocorre em 20%, os erros refrativos e o estrabismo em 50–75% e podem mudar rapidamente antes dos 5 anos, e a fotofobia é comum [2]. O PNDS francês indica anomalias oftalmológicas em 80% das crianças, inclui entre elas opacidades da córnea, anomalias da câmara anterior e hipoplasia do nervo ótico, e estima em 38–47% o risco de conjuntivites de repetição por obstrução das vias lacrimais, que pode exigir cirurgia quando o tratamento médico falha [36]. As anomalias oculares parecem mais comuns em doentes da Ásia e da América Latina do que de África e do Médio Oriente, com possível viés [2]. A otite média recorrente, favorecida pela cavidade oral e pelo mento pequenos e pelo refluxo, pode causar hipoacusia de condução, e também se descrevem hipoacusia neurossensorial e mista; o GeneReviews indica perda auditiva em 30% [1, 2], e o PNDS francês hipoacusia moderada em 24% das crianças [36].

3.7. Pele e anexos: queloides e pilomatricomas

A SRT é a síndrome considerada de maior risco de queloides, crescimentos fibrosos não malignos que ultrapassam os limites da lesão original [2]. No estudo clínico de van de Kar e colaboradores, havia dados fiáveis para 62 dos 83 neerlandeses com SRT, dos quais 15 (24%) tinham queloides; entre os 15 neerlandeses e 12 britânicos com queloides, 82% tinham mais de um e 30% mais de cinco, a idade média de início foi 11,9 anos, a maioria localizava-se nos ombros e no tórax, a lesão maior media em média 7,1 × 2,8 cm com 0,7 cm de espessura, todos os doentes referiam prurido e os resultados terapêuticos foram, em geral, dececionantes [72]. Os queloides surgem espontaneamente ou após traumatismo mínimo, como a fricção da roupa, aparecem mais cedo do que na população geral e aumentam com a idade, até 60% numa coorte de adultos; já se registaram até 100 queloides no mesmo indivíduo, e a sua presença não se associa a outros traços do fenótipo nem ao risco de cancro [2, 73]. Cerca de 10% das pessoas com SRT2 desenvolvem queloides [2]. Para além do aspeto estético, causam dor, prurido e limitação da mobilidade da região afetada [2].

Os pilomatricomas, tumores benignos da matriz pilosa que frequentemente transportam mutações ativadoras da β-catenina, ocorreram em 17% de uma série neerlandesa com confirmação molecular; surgem habitualmente na cabeça e pescoço de crianças e adolescentes, calcificam e podem ser múltiplos e coexistir com queloides, e a puberdade pode funcionar como desencadeante [2, 67]. As unhas encravadas, sobretudo nos polegares e háluces parcialmente duplicados, causam dor e infeção [1, 2]. Outras alterações incluem hipertricose generalizada congénita (aparentemente mais frequente em doentes da América Latina e do Médio Oriente e menos em africanos, e que tende a atenuar-se com a idade), angiomas, nevos melanocíticos, pápulas brancas no tronco e membros, mamilos supranumerários, lentigos e manchas café com leite [2].

3.8. Risco tumoral

As primeiras séries sugeriram excesso de neoplasias. Siraganian, Rubinstein e Miller encontraram, em 574 pessoas com SRT, 28 com queloides e 19 com uma ou mais neoplasias (22 tumores, 9 malignos), incluindo quatro leucemias [67, 73]. Miller e Rubinstein somaram 14 tumores aos 22 anteriores e identificaram um padrão de tumores neurais e do desenvolvimento, sobretudo da cabeça: oligodendroglioma, meduloblastoma, neuroblastoma e meningioma benigno (dois de cada), feocromocitoma, rabdomiossarcoma nasofaríngeo (dois), leiomiossarcoma, seminoma, carcinoma embrionário, odontoma, coristoma, quisto dermoide e pilomatricomas [74]. Estas séries baseavam-se em relatos publicados e em casos comunicados a Jack Rubinstein, sem confirmação molecular [67].

O estudo populacional neerlandês de Boot e colaboradores (2018) identificou todas as 87 pessoas diagnosticadas com SRT nos Países Baixos entre 1986 e 2015 (mediana de idade 31 anos, 2–69) e cruzou-as com o registo nacional de histopatologia (PALGA) e com o registo oncológico nacional [67]. Foram encontrados 35 tumores em 26 dos 87 indivíduos; cinco tumores malignos em quatro pessoas (meduloblastoma, linfoma difuso de grandes células B, carcinoma da mama, carcinoma pulmonar de não pequenas células e carcinoma do cólon), duas lesões intraepiteliais escamosas de alto grau do colo do útero, cinco meningiomas em quatro pessoas e 23 outros tumores benignos, quase todos cutâneos [67]. Os meningiomas estavam presentes em 8,3% dos doentes com confirmação molecular (4,6% de todos), contra menos de 0,1% na população neerlandesa, e os pilomatricomas em 16,7% dos doentes com confirmação molecular (9,2% de todos), contra 0,16% dos diagnósticos histopatológicos da população geral [67]. A frequência global de neoplasias malignas (8,3% nos doentes com variante comprovada, 4,6% no total) foi superior às séries antigas, mas os números foram demasiado pequenos para uma comparação fiável por grupo etário; os autores concluíram que não há evidência de risco aumentado de neoplasias malignas, sem o poderem excluir totalmente [67]. Os tumores foram mais frequentes no grupo com grandes deleções ou duplicações (19 tumores em 10 de 18 doentes), contra 5 tumores em 4 de 14 doentes com variantes sem sentido ou com desvio da grelha, 3 em 3 de 5 com variantes de splicing e 1 tumor em 4 doentes com variantes missense, mas sem correlação genótipo-fenótipo conclusiva [67]. Entre 28 doentes da literatura com tumor e genótipo conhecido, 10 tinham variantes missense, 9 truncantes, 7 grandes deleções, 1 de splicing e 1 uma translocação; os autores admitiram que os tumores possam ser algo mais comuns nas grandes deleções, que ocorrem em cerca de 10% da SRT, sem conclusão firme e sem indicação de vigilância tumoral específica para esse grupo [67]. No doente com linfoma difuso de grandes células B, o alelo com a variante constitucional c.4837delG estava perdido no tumor e havia uma mutação somática p.His1438Asp no outro alelo, achado sugestivo de um modelo de supressor tumoral para CREBBP no linfoma [67]. A revisão da literatura feita no mesmo trabalho somou 132 tumores em 115 indivíduos, com cinco meduloblastomas entre os 4 e os 9 anos e 11 neoplasias hematológicas entre os 0 e os 58 anos, mas o viés de seleção dos relatos impede estimar frequências verdadeiras [67]. Em 2026 foi publicado um neuroblastoma multifocal diagnosticado aos 4 meses numa criança com a variante de novo NM_004380.3:c.4862T>A, p.(Leu1621Gln), no domínio HAT, sem outras variantes constitucionais ou somáticas contributivas na sequenciação de genoma tumor-normal; os autores referem cinco casos anteriores de SRT com neuroblastoma [75].

O consenso de 2024 sintetiza esta evidência: um estudo populacional não encontrou risco aumentado de neoplasias malignas antes dos 40 anos, os dados para idades superiores são demasiado limitados, e os tumores benignos (meningioma 8% e pilomatricoma 17% nos doentes com confirmação molecular) são mais comuns [2]. O GeneReviews conclui igualmente que o estudo neerlandês não confirmou risco aumentado de neoplasias malignas e que não há recomendação de vigilância adicional antes dos 40 anos, e o Smith refere risco aumentado de vários tumores benignos e malignos sem protocolo de rastreio recomendado [1, 16]. A ausência de excesso demonstrado numa coorte de 87 pessoas não equivale a risco vitalício nulo. O PNDS francês de 2017, publicado antes do estudo neerlandês, descreve um risco tumoral «um pouco mais elevado» do que o da população geral, com predomínio, entre os tumores malignos, dos tumores que agrupa como cerebrais (meduloblastoma, glioma, meningioma e, na mesma lista, o neuroblastoma, que é um tumor da crista neural do sistema nervoso simpático periférico e não do encéfalo, e que o GeneReviews enumera à parte), das leucemias agudas linfoblásticas ou mieloblásticas e dos linfomas, e não propõe rastreio sistemático: recomenda investigação dirigida (análises, imagiologia) perante sinais sugestivos [36]. A divergência é de formulação do risco e não de conduta, porque nenhuma das fontes recomenda vigilância oncológica adicional.

3.9. Aparelho urogenital, puberdade e reprodução

As anomalias das vias urinárias ocorrem em 23% (rim em ferradura, duplicação renal, agenesia, displasia, hidronefrose, nefrolitíase e refluxo vesicoureteral), com igual frequência nas duas formas genéticas [2]. O PNDS francês refere anomalias geniturinárias em 52% dos doentes, sobretudo hidronefrose, duplicação do aparelho urinário e refluxo vesicoureteral; o valor refere-se ao conjunto geniturinário e não é diretamente comparável com os 23% de anomalias das vias urinárias do consenso [2, 36]. A criptorquidia uni ou bilateral ocorre em 59% dos homens segundo o consenso e em 78–100% segundo o GeneReviews e o Smith; hipospádias, fusão dos pequenos lábios e escroto em xaile são outras alterações, e foram raramente descritas malformações uterinas [1, 2, 16]. A puberdade inicia-se em média aos 12,2 anos e a menarca aos 13,6 anos; não há indicação de redução da fertilidade, embora faltem estudos formais, e cerca de 25% dos adultos são sexualmente ativos [2]. Num inquérito das associações de França, Itália, Países Baixos e Espanha a familiares de 76 mulheres, 10 ainda não menstruavam ou já não menstruavam, 21 das 66 restantes (32%) usavam medicação, habitualmente contracetivos hormonais, por problemas menstruais, e entre as 45 sem essa medicação 19 (42%) tinham metrorragia e 10 (22%) menorragia; os contracetivos foram eficazes em todas as que os usavam [2].

3.10. Aparelho músculo-esquelético e cavidade oral

Em várias séries, os polegares largos ocorreram em 95% (343/360) com CREBBP e 63% (51/81) com EP300, os polegares com desvio radial em 53% (183/343) e 7% (5/71) e os háluces largos em 96% (278/290) e 68% (55/81) [2]. A largura dos polegares raramente causa problemas, enquanto a dos háluces, sobretudo se desviados medialmente, pode dificultar a marcha e o calçado; outros achados são a limitação da mobilidade interfalângica do polegar, falanges distais largas, sindactilias limitadas e, raramente, camptodactilia [2]. No polegar, o Bone Dysplasias assinala que a falange proximal é habitualmente curta na SRT, ao contrário da braquidactilia de Christian [76]. A hipermobilidade (anca, cotovelo, dedos, joelho e rótula) é comum e, com outros fatores, pode explicar a rigidez e a marcha bamboleante de alguns adolescentes e adultos [2]. A luxação da rótula pode levar a geno valgo, contraturas do joelho e uso de cadeira de rodas; uma inflamação asséptica da anca semelhante à doença de Perthes ocorre em 3%, pode demorar 2–3 anos a resolver espontaneamente e deve ser distinguida da epifisiólise femoral [2]. A escoliose foi descrita em 18% (34/184) com CREBBP e 19% (15/78) com EP300 e surge na infância tardia e puberdade; a cifose torácica e a lordose lombar significativas, a instabilidade C1–C2, a hipoplasia do odontoide, as fusões vertebrais cervicais e a espinha bífida oculta também ocorrem [2]. O PNDS francês quantifica a luxação congénita da anca em 1,4% e a instabilidade femoropatelar em 3,4%, acrescenta a luxação da cabeça do rádio e pede que a vigilância ortopédica rastreie estas alterações e a escoliose, considerando a ressonância medular perante suspeita de estreitamento do cone terminal [36]. Há aumento do risco de fraturas e 8% dos adultos têm osteoporose [2].

O palato estreito e muito arqueado é a principal característica oral não dentária e pode raramente apresentar fenda completa, submucosa, do palato mole ou da úvula [2]. As alterações dentárias são quase universais: número (15–30%; hiperdontia, hipodontia, mesiodente), estrutura (23–29%; hipoplasia do esmalte, descoloração), erupção (5%; dentes neonatais, persistência de dentes decíduos, erupção tardia), posição (62–64%; má oclusão, apinhamento, mordida cruzada) e forma, com cúspides em garra, acessórias na face lingual dos incisivos, em 27% dos incisivos decíduos e 70–92% dos incisivos definitivos superiores [2]. O PNDS descreve ainda incisivos superiores definitivos de forma pré-conoide, com perda do abaulamento mesiodistal, e bifidez de alguns incisivos decíduos, e considera as cúspides em garra dos incisivos centrais superiores definitivos um sinal quase patognomónico [36]. A cárie, a doença periodontal e a desmineralização por refluxo são alterações secundárias [2].

3.11. Imunologia e infeções

Com exceção das infeções respiratórias, que afetam 70% das crianças e menos de 20% dos adultos, incluindo otite média, as infeções recorrentes de órgãos não são típicas da SRT [2]. Numa coorte internacional de 97 doentes, foram descritas infeções recorrentes ou graves em 72,1%, complicações autoimunes ou autoinflamatórias em 12,3% e linfoproliferação em 8,2%; foi diagnosticada imunodeficiência sindrómica em 46,4% e defeitos de anticorpos em 11,3%, com hipogamaglobulinemia, linfócitos B baixos e redução dos linfócitos B de memória com mudança de classe [77]. O consenso sublinha que não foram descritas imunodeficiências combinadas com infeções víricas ou oportunistas e que as bronquiectasias só ocorreram em doentes com disfunção imunitária grave [2]. O PNDS francês menciona raros casos de défice imunitário misto com infeções recorrentes, com base em relatos de caso; esta formulação diverge da síntese do consenso, mais recente e assente em coortes, sem alterar a conduta, que nas duas fontes é o estudo imunitário dirigido perante infeções recorrentes [2, 36]. As infeções críticas e intratáveis descritas na deleção contígua 16p13.3 com DNASE1 e TRAP1 correspondem a três lactentes de uma série alemã e não foram reproduzidas noutras séries de deleções (secção 3.15) [5, 11, 34].

3.12. Sistema nervoso

As malformações intracranianas mais comuns envolvem o corpo caloso (74%), com alterações da substância branca periventricular posterior (63%), malformações do vermis cerebeloso (58%) e bolbos olfativos pequenos ou ausentes (32%); malformação de Arnold-Chiari, hipoplasia hipofisária e malformação de Dandy-Walker são infrequentes, e foram descritos medula ancorada, siringomielia, lipomas e espinha bífida [1, 2]. O Smith descreve marcha rígida e instável em 85%, hipotonia em 67% e hiper-reflexia em 40% [16]. O consenso indica alterações inespecíficas do eletroencefalograma (EEG) em cerca de 58–76% e manifestações epilépticas clínicas em 9–33% das séries publicadas, com epilepsia em 0–10% na SRT2; o enunciado do consenso atribui o primeiro intervalo à SRT2, mas no mesmo parágrafo indica a frequência de epilepsia nessa forma, pelo que a leitura conservadora é que os 58–76% se referem ao conjunto das séries [2]. O PNDS francês indica convulsões em 28% e EEG anómalo em 57–66%, valores dentro dos intervalos do consenso, e inclui o estreitamento do cone terminal da medula entre as anomalias descritas [36]. Uma comunicação de 2026 descreveu crises de ausência com bocejo ictal na SRT [78].

3.13. Desenvolvimento, cognição e comportamento

O atraso do desenvolvimento é praticamente universal; as primeiras palavras surgem em média aos 24 meses e as frases de duas ou três palavras aos 4 anos ou mais tarde [2]. O quociente de inteligência (QI) varia entre 25 e 79, com QI de realização habitualmente superior ao verbal; os estudos de Stevens (1990) e Hennekam (1992) obtiveram médias de 51 e 36, respetivamente [1, 2]. As pessoas com variante de CREBBP têm tipicamente défice intelectual moderado a grave, e as com variante de EP300 sobretudo ligeiro, raramente grave, e por vezes inteligência normal [1, 2]. O Smith refere QI médio de 51 com 52% abaixo de 50 e dificuldades de fala em 90% [16]. O PNDS francês situa o QI médio em cerca de 50 (24–80); as séries de origem deram médias de 51 (Stevens 1990) e de 36 (Hennekam 1992), com valores entre 25 e 79, pelo que a média única de 50 só reproduz a primeira série [1]. O mesmo documento descreve um perfil em que a expressão é mais fraca do que a compreensão, com boa apetência para comunicar, praxias bucofaciais satisfatórias, compreensão contextual e capacidade de imitação; associa ao temperamento simpático e jovial a hiperatividade, a labilidade emocional, as estereotipias e a inabilidade visuoespacial e visuomotora, e assinala mudanças bruscas de humor, sobretudo na idade adulta [36]. A memória de trabalho verbal e visuoespacial está comprometida [1].

Fonte: Tabela 3 do consenso de 2024 (população geral segundo Dowman 2012, citado no consenso) [2]. O GeneReviews cita, de Stevens 1990, marcha aos 30 meses, primeiras palavras aos 25 meses e controlo de esfíncteres aos 62 meses [1].

No comportamento, a motivação social está tipicamente preservada ou aumentada e a simpatia excessiva («over-friendliness») foi descrita em mais de 70%, mas a compreensão social é uma fraqueza relativa e os pais referem vulnerabilidade a exploração social [2]. A atenção curta ocorre em 76–90%, independentemente do nível cognitivo [2]. O autismo, em instrumentos de rastreio padronizados, afeta 37–44% (49% com CREBBP e 25% com EP300); os questionários podem ultrapassar o ponto de corte apenas por causa dos comportamentos repetitivos [2]. A ansiedade marcada foi descrita em 64,5% dos maiores de 13 anos e 27,5% dos mais novos, sem correlação com o genótipo; foram também descritas crises de pânico, agorafobia e perturbação obsessivo-compulsiva [1, 2]. A autoagressão e a agressividade (7–48% e 10–16%) têm prevalências semelhantes às de outras pessoas com défice intelectual e autismo, e a agressividade e as explosões emocionais podem aumentar com a idade; os comportamentos repetitivos incluem estereotipias, adesão a rotinas, frases e perguntas repetitivas, associadas a dificuldades de controlo inibitório e memória de trabalho [2]. Muitos pais referem ausência de sinais de dor após quedas, fraturas, queimaduras ou litíase biliar, o que obriga a valorizar mudanças subtis de comportamento [2]. Num estudo de adultos, 32% das famílias referiram declínio de capacidades ao longo do tempo, com menos interação social, fala mais limitada e pior resistência e mobilidade [1, 79].

3.14. Gravidez de um feto afetado

A pré-eclâmpsia ocorreu em 12/52 mães de fetos com SRT2 e 2/59 com SRT1; noutra série, 4 de 12 gravidezes de fetos com SRT2 complicaram-se com pré-eclâmpsia ou anomalias placentárias, incluindo um caso de má perfusão uteroplacentária, e houve polihidrâmnios em duas [1, 33, 50]. Não há aumento do risco de parto pré-termo [2].

3.15. Deleção contígua e duplicação 16p13.3

Na série alemã de 2006, o fenótipo grave das deleções contíguas teve expressões diferentes em cada doente: o primeiro tinha hipoplasia do coração esquerdo, polisplenia e outros defeitos de lateralidade e enterocolite necrosante; o segundo, epilepsia neonatal e infeções graves; o terceiro, atraso de crescimento ponderal e numerosas infeções respiratórias graves, com morte por pneumonia aos 9 meses [5]. Um doente com SRT típica e deleção de CREBBP com outros genes, mas sem TRAP1 nem DNASE1, tinha ânus anteriorizado, agenesia parcial do corpo caloso, hidronefrose com duplicação do sistema coletor, canal arterial operado, colobomas retinianos e hipoacusia unilateral, e aos 13 meses crescia bem, com comprimento e peso abaixo do percentil 3 [5]. Os autores recordaram que, antes de 1970, muitos doentes com SRT morriam de cardiopatia e de infeções respiratórias, e conheciam duas mortes recentes sem estudo dirigido de deleção contígua: um rapaz japonês descrito por Kimura em 1993, com SRT, ausência de timo e infeções respiratórias intratáveis, falecido aos 20 meses, e um recém-nascido com coração esquerdo hipoplásico falecido ao 5.º dia durante cirurgia paliativa, com FISH normal para uma única sonda [5]. Os três doentes graves pertencem a um conjunto de 9 deleções em 190 doentes; não existe estimativa de mortalidade ou de taxa de infeções da deleção contígua com denominador populacional, e as séries de Stef, Gervasini, Rusconi e Al-Qattan incluem deleções com DNASE1 sem infeções fatais [5, 11, 18, 34, 57].

Nos 14 doentes com deleção de CREBBP da série de Rusconi, as malformações dos membros ocorreram em 14 de 14, as cardíacas em 8 de 11, as oculares em 7 de 13, as genitais em 3 de 12 e as renais em 1 de 11; houve dificuldades alimentares em 7 de 12, baixa estatura em 8 de 10 (altura abaixo do percentil 3 em 5) e microcefalia em 11 de 12, e a comparação de 10 doentes com as curvas de crescimento próprias da SRT não mostrou défice adicional importante [11]. A polidactilia só ocorreu num doente com deleção de 480 kb que incluía mais sete genes [11]. Os tumores da coorte neerlandesa foram mais frequentes no grupo de grandes deleções ou duplicações (3.8), e o fenótipo geral das deleções detetadas por microarray coincide, nas séries citadas, com o da SRT por variante intragénica [11, 56, 67].

O fenótipo da duplicação com CREBBP foi descrito sobretudo nos 12 doentes de Thienpont: desenvolvimento normal a moderadamente atrasado, com problemas de fala e, nalguns, inteligência normal-baixa; perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), agressividade e perturbação do espetro do autismo ocasionais; gravidezes sem complicações na maioria (oligoâmnios ligeiro num caso e restrição de crescimento intrauterino noutro), nascimento de termo em todos e crescimento normal em todos, exceto um doente com puberdade precoce [13]. A face mostra hipoplasia do andar médio na infância, que se torna mais longa com a idade, nariz proeminente com ponta bulbosa e lábio superior fino; nas mãos há polegares curtos de implantação proximal, dedos longos e afilados, 5.º dedo curto, camptodactilia ou sindactilia cutânea ligeira, e nos pés pé boto, camptodactilia e sindactilia [7, 13]. Menos frequentes foram a luxação congénita da anca (2 doentes), a fusão vertebral (1), a blefarofimose, o epicanto inverso, o estrabismo, o astigmatismo e a ptose (esta só em 3 doentes com duplicação mais telomérica), a comunicação interauricular e a tetralogia de Fallot, com cardiopatia congénita em 5 dos 12; ocasionalmente, hérnia inguinal, criptorquidia, fenda palatina submucosa e heterotopia periventricular ligeira na ressonância [7, 13]. O conjunto de pé boto, camptodactilia, luxação da anca e extensão incompleta dos cotovelos foi interpretado como artrogripose ligeira [13]. A sinopse clínica da OMIM acrescenta face longa, orelhas baixas ou proeminentes, nariz curto e bulboso, pectus excavatum, pé cavo e perturbação do espetro do autismo como achados menos comuns, e a definição da Orphanet descreve défice intelectual ligeiro a moderado com atraso sobretudo da fala, crescimento normal, polegares curtos de implantação proximal, camptodactilia, sindactilia, pé boto, artrogripose ligeira, fendas palpebrais oblíquas para cima e estreitas, hipertelorismo, hipoplasia do andar médio, ponta nasal bulbosa, orelhas baixas, criptorquidia, hérnia inguinal e problemas de comportamento [6, 7].

Todos os doentes de Thienpont foram selecionados por défice intelectual e/ou anomalias congénitas, o que desvia a descrição para o polo mais grave [13]. Ao contrário das duplicações que chegam ao subtelómero, as intersticiais não se associaram a microcefalia nem a atraso de crescimento nessa série, mas relatos posteriores de duplicações de 0,4 Mb e de 1,5 Mb descreveram microcefalia e défice de crescimento [13, 60, 61]. Numa compilação de 36 doentes da literatura com duplicação de 16p13.3, que inclui duplicações terminais e intersticiais, a comunicação interauricular ocorreu em 11, a comunicação interventricular em 8 e a valvulopatia em 4 (dados de Duarte-Bueno 2020 citados por Socha 2023) [62].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento é frequentemente possível ao nascimento ou nos primeiros meses, pela combinação da fácies com as alterações das mãos e dos pés [1, 32]. O Oxford Desk Reference recomenda, perante polegares largos, documentar a estrutura e a função do polegar e do hálux, examinar os restantes dedos, a forma do crânio, o nariz (proeminente na SRT), a presença de sopros cardíacos e os progenitores, e radiografar mãos e pés, exceto quando a causa sindrómica é evidente, como na SRT [49]. A SRT figura também nas abordagens clínicas da hipertricose, da microcefalia, das anomalias nasais (columela abaixo das asas nasais, nariz em bico) e da baixa estatura com défice intelectual moderado [48, 80–82].

Os sinais de alerta clínico que exigem ação imediata incluem a hipoglicemia sintomática (rastreio de hiperinsulinismo), o lacrimejo, blefarospasmo, fotofobia ou aumento do globo ocular (glaucoma congénito), a leucocoria ou ausência de reflexo vermelho (catarata, que exige tratamento nos dois primeiros meses), vómitos biliosos ou fezes com sangue (má rotação), pneumonias recorrentes com sibilância, rouquidão ou estridor (microaspiração e refluxo antes de imunodeficiência), alteração da marcha (luxação da rótula, inflamação da anca), sinais neurológicos medulares (medula ancorada) e qualquer mudança subtil de comportamento, dado o limiar de dor elevado [1, 2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Por que ainda são necessários critérios clínicos

O consenso de 2024 defende que a definição clínica da SRT continua necessária por quatro razões: há pessoas com fenótipo clássico sem anomalia citogenética ou molecular detetável; há pessoas com variantes genuínas de CREBBP ou EP300 com fenótipo diferente (Menke-Hennekam), com consequências no aconselhamento; há variantes de significado incerto em doentes cujo fenótipo só parcialmente lembra a SRT; e em muitos países o acesso a estudos moleculares é limitado [2]. A recomendação R1 (força A+++) estabelece que o diagnóstico clínico, baseado numa combinação de sinais, pode ser definitivo, provável, possível ou improvável, e que o diagnóstico definitivo é alcançado independentemente da presença de variante causal, enquanto os diagnósticos provável e possível exigem confirmação molecular [2]. A gradação de força do consenso (A+++ ≥70% dos votos; B++ 50–69%; C+ 26–49%; D <26%) traduz o grau de concordância de 46 votantes num processo Delphi modificado, não a qualidade de ensaios clínicos [2].

5.2. Critérios clínicos ponderados do consenso internacional

Os sinais presentes em pelo menos 75% de um dos grupos (CREBBP ou EP300) foram aceites como característicos; acrescentaram-se três sinais menos frequentes mas muito específicos (polegares com desvio radial, queloides e pré-eclâmpsia materna), excluíram-se as pestanas longas (sem contributo para a sensibilidade e com baixa fiabilidade) e as cúspides em garra (ausentes na idade em que habitualmente surge a questão diagnóstica), e deu-se maior peso aos sinais mais específicos [2]. A ilustração dos sinais cardinais faciais e dos membros está disponível na Figura 1 do consenso [2].

Fonte: Tabela 2 do consenso [2]. O texto do consenso descreve a categoria 5–7 «com ou sem sinal cardinal», enquanto a tabela indica «pontuação cardinal negativa» [2].

Na validação, 100 pessoas com SRT confirmada molecularmente (81 com variante ou microdeleção de CREBBP e 19 com variante de EP300), não incluídas na construção dos critérios, pontuaram todas 5 ou mais (sensibilidade completa para a categoria «possível»): 55 como definitivas, 38 como prováveis e 7 como possíveis [2]. Das 45 pessoas com síndrome de Menke-Hennekam, nenhuma pontuou como definitiva ou provável, 9 como possíveis e 36 como improváveis [2]. Quanto à especificidade, nenhuma das 45 pessoas com síndrome de Floating-Harbor nem das 100 com síndrome de Cornelia de Lange atingiu o critério definitivo; uma das 46 pessoas com síndrome de Wiedemann-Steiner atingiu-o e oito pontuaram como prováveis, tal como uma pessoa com Cornelia de Lange [2]. A especificidade é, portanto, elevada mas não completa, e os autores sublinham que são necessários estudos prospetivos e que a validade em pessoas de ascendência não europeia ainda não foi avaliada [2]. Devem também ser considerados: a ascendência, porque em algumas populações a columela baixa é uma variante comum; a semelhança familiar (R2); a presença de sinais invulgares, que deve levantar a hipótese de uma segunda doença coexistente; e a idade, porque nos primeiros meses o atraso do desenvolvimento e do crescimento podem ainda não ser evidentes [2].

Fonte: Tabela S2 do suplemento do consenso [2].

5.3. Estratégia molecular

O consenso recomenda a confirmação molecular, obtida em 75–80% das pessoas em quem o diagnóstico é clinicamente esperado (R4) [2]. O algoritmo (disponível na Figura 4 do consenso) distingue duas portas de entrada: perante um fenótipo clássico, a primeira linha é a análise dirigida de CREBBP e EP300 por sequenciação de Sanger e amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA), ou a análise de alto débito por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) e sequenciação do exoma (WES) quando acessível; perante défice intelectual e/ou malformações sem suspeita de SRT, a primeira linha é aCGH e WES ou sequenciação do genoma (WGS) [2]. As variantes devem ser classificadas segundo o sistema do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG); variantes de splicing de efeito desconhecido exigem estudos de ARN; a suspeita de mosaicismo somático deve ser confirmada em mais de um tecido (zaragatoa bucal, células epiteliais vesicais urinárias, biópsia cutânea); e o fenótipo deve ser reavaliado depois de identificada uma variante, para confirmar que é compatível [2]. Quando o diagnóstico clínico não é confirmado, quando se identifica uma variante de significado incerto ou quando fenótipo e genótipo não coincidem, pode recorrer-se ao padrão de metilação do ADN genómico (episinatura) [2]. Se todos os estudos forem negativos e os critérios clínicos forem cumpridos, o diagnóstico clínico de SRT mantém-se como base para a gestão [2].

O GeneReviews descreve abordagens equivalentes: painel multigénico que inclua CREBBP, EP300 e os genes do diagnóstico diferencial, com microarray cromossómico (CMA) em algumas situações, ou testes genómicos abrangentes (exoma, mais usado, ou genoma); como uma proporção significativa das variantes de CREBBP são grandes deleções, a SRT pode ser diagnosticada por CMA pedido sem suspeita clínica prévia, e a maioria das variantes conhecidas é codificante e detetável por exoma [1]. Uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de CREBBP ou EP300 foi encontrada em 65–70% dos afetados e uma deleção de 16p13.3 ou 22q13.2 em 10% [1]. O PNDS francês de 2017 indica uma alteração de CREBBP ou EP300 em pelo menos 60% dos casos, com deleções de CREBBP em 10–20%, variantes pontuais de CREBBP em 30–50% e variantes de EP300 em cerca de 3%; estes valores refletem séries anteriores à generalização do exoma e subestimam a fração de EP300 face aos 8–11% do consenso e do GeneReviews [1, 2, 36].

Quando a análise dirigida (MLPA, PCR quantitativa ou FISH) mostra uma deleção de CREBBP, o GeneReviews lembra que estes métodos podem não detetar os pontos de quebra nem a deleção de genes adjacentes, que só o CMA, o exoma ou o genoma com análise de número de cópias delimitam [1]. Bartsch e colaboradores recomendaram essa delimitação em todos os doentes com deleção de CREBBP, sobretudo em crianças pequenas, pelo risco de infeções críticas que observaram quando a deleção incluía DNASE1 e TRAP1; a recomendação é dos autores e não foi retomada pelo consenso de 2024 [2, 5]. Rusconi e colaboradores propuseram um fluxograma em que a FISH e a MLPA, por qualquer ordem, são validadas por hibridação genómica comparativa em microarray, ou em que o microarray dirigido é feito primeiro e confirmado por FISH ou MLPA [11]. Os resultados de FISH antigos devem ser lidos com o limite da época: na série de Petrij (2000), metade das deleções detetadas com cinco cosmídeos (4 de 8) não removia as sondas mais usadas, pelo que uma FISH com uma única sonda falhava parte das deleções (dados citados na OMIM) [20]. O relatório de uma CNV deve indicar a montagem do genoma, as coordenadas, a dimensão, os genes incluídos (em particular TRAP1, DNASE1, SLX4, ADCY9 e SRL), a nomenclatura da International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN) e a classificação, porque a comparação com as séries publicadas depende destes dados [1, 5, 11].

A duplicação 16p13.3 identifica-se por CMA e confirma-se por FISH, MLPA ou PCR quantitativa, que servem também para o estudo dos pais; na série de Thienpont, o kit de MLPA P245 detetou uma das duplicações [13]. Perante um ganho de 16p13.3, a distinção entre duplicação intersticial com CREBBP e trissomia terminal maior, com ou sem perda de outro segmento cromossómico, é necessária, porque o ganho e a perda terminais simultâneos sugerem um derivado de translocação parental equilibrada [62]. Nas síndromes de Menke-Hennekam, o CMA e a MLPA não têm utilidade, porque as variantes são missense ou indels em grelha [1].

5.4. Limites dos testes e conteúdo do relatório

A sequenciação deteta variantes missense, sem sentido, de splicing e pequenas deleções ou inserções intragénicas, mas habitualmente não deteta deleções ou duplicações de exões ou do gene completo; a análise dirigida de deleção/duplicação (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA, microarray dirigido) deteta desde um exão até ao gene inteiro, mas pode não delimitar os pontos de quebra nem a deleção de genes adjacentes; o exoma e o genoma podem detetar deleções/duplicações por leitura de profundidade, com sensibilidade possivelmente inferior [1]. Assim, um resultado negativo por sequenciação isolada não exclui a SRT, porque cerca de 12% das variantes de CREBBP e 7% das de EP300 são alterações de número de cópias [1, 30]. As percentagens de 88% e 12% descrevem a proporção de variantes patogénicas detetadas por cada método, não a sensibilidade clínica do teste para a síndrome, que depende também dos casos sem causa identificada [1]. O ADN de leucócitos parentais pode não detetar todo o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente germinal [1]. As deleções de CREBBP em mosaico descritas por Gervasini e colaboradores estavam presentes em menos de 30% dos linfócitos e menos de 20% das células epiteliais, pelo que um resultado normal num único tecido não exclui um mosaico de baixo nível (dados citados na OMIM) [4, 18]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para CREBBP, NM_004380.3, MANE Select, com proteína NP_004371.2; para EP300, NM_001429.4, MANE Select, com proteína NP_001420.2), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) nos níveis c. e p., a zigosidade, a classificação ACMG/AMP de cinco classes e as limitações do método [2, 15]. Parte da literatura usa versões anteriores dos transcritos (por exemplo NM_004380.2 na série original de Menke-Hennekam ou NM_001429.3 num relato de 2026); para as variantes citadas neste artigo, a numeração c. e p. foi confirmada no VariantValidator, que para a variante de EP300 desse relato devolve a mesma descrição em NM_001429.4 [15, 45, 86]. No relato português descrito na secção 10, a demonstração da origem de novo de uma variante de significado incerto de EP300, em conjunto com a correlação fenotípica, permitiu reclassificá-la como provavelmente patogénica segundo os princípios ACMG/AMP [86]; a origem de novo é um elemento de evidência que se integra com os restantes e com a concordância fenotípica, e o GeneReviews lembra que a hipótese de novo pressupõe a confirmação da maternidade e da paternidade biológicas [1].

5.5. Episinaturas de metilação do ADN

A SRT tem uma episinatura específica no ADN do sangue periférico, incluída no estudo de Aref-Eshghi e colaboradores, que mapeou episinaturas em 42 síndromes e identificou 34 robustas, úteis para resolver resultados genéticos ambíguos e para o diagnóstico por rastreio de grandes coortes [2, 40]. As síndromes de Menke-Hennekam têm perfis próprios: a episinatura do subtipo ID4 foi refinada e detetada em 21 de 21 indivíduos, com especificidade completa no modelo, enquanto os perfis dos subtipos ZZ (9 de 10) e TAZ2 (14 de 20) ainda não cumprem os critérios de biomarcador clínico; nenhum dos doentes de Menke-Hennekam sem perfil próprio mostrou a episinatura de SRT [14]. Entre as novidades dos últimos 12 meses contam-se a demonstração, num estudo de 2025, de que a análise quantitativa por bissulfito da metilação num único locus reproduz a episinatura de SRT1 com exatidão (resultado de investigação, não validado como teste clínico de rotina), a publicação de dados individuais de metilação de doentes japoneses para apoiar a classificação de variantes de significado incerto, e a descrição, em 2026, de episinaturas específicas de região em 9 doentes com SRT e 8 com Menke-Hennekam, com uma episinatura MKHK_IDR a que não obedecem as variantes de Menke-Hennekam situadas fora da região intrinsecamente desordenada [51, 87, 88]. Em 2026, Bawa e colaboradores aplicaram a análise EPIC v2 com o EpiSign™ METRIC v5 a uma criança com apresentação atípica e a variante missense de significado incerto de CREBBP c.3503A>G p.(Asn1168Ser) (transcrito não indicado no resumo; a mesma descrição é válida no transcrito MANE NM_004380.3, NP_004371.2, no VariantValidator): a pontuação METRIC de 1 indicou concordância de alta confiança com a episinatura de CREBBP, e os autores propõem esta pontuação como evidência funcional, notando que ainda não há orientação formal para a sua ponderação no enquadramento bayesiano de classificação de variantes; um dos autores declarou ser acionista da EpiSign Inc. [89]. A notação desta variante reproduz o resumo e não foi normalizada no VariantValidator.

5.6. Diagnóstico pré-natal

Sem história familiar, o diagnóstico pré-natal da SRT é raro, porque há poucos sinais ecográficos fiáveis; a morfologia das extremidades, e sobretudo os polegares com desvio radial, são o principal indício, e a restrição de crescimento, o polihidrâmnios, a hipoplasia cerebelosa e as anomalias da vesícula biliar podem ajudar [2]. Em nove fetos com variantes de CREBBP, a vesícula biliar grande foi detetada em dois e malformações cerebrais em quatro (sobretudo hipoplasia cerebelosa), sem que a SRT tenha sido sugerida durante a gravidez; na autópsia, todos tinham polegares largos e/ou dismorfia facial sugestiva [83]. Numa série chinesa de 12 fetos publicada em 2025, nenhum teve alterações dos membros na ecografia do primeiro trimestre; sete tiveram alterações no segundo trimestre (três cardiopatias, duas alterações dos membros, uma disgenesia do corpo caloso e uma restrição de crescimento) e cinco no terceiro; seis tinham variantes de CREBBP, quatro de EP300 e dois deleções de CREBBP, todas de novo, e os autores concluíram que mesmo sinais ecográficos inespecíficos podem justificar a sequenciação do exoma [90]. Em 2026 foram descritos quatro fetos com SRT2 e variantes de EP300 não descritas, com crescimento abaixo de −2 DP no segundo trimestre em dois, postura anómala do pé com espessamento plantar, exencefalia no primeiro trimestre e rabdomioma cardíaco [91]. O consenso não recomenda o rastreio pré-natal não invasivo por ADN fetal livre em famílias sem filho afetado com variante conhecida, pela dificuldade de interpretar a patogenicidade das variantes assim detetadas [2]. Numa coorte de Taiwan de 15 051 grávidas com CMA pré-natal entre julho de 2012 e dezembro de 2017, 34 fetos tinham CNV de 16p, 4 delas em 16p13.3 (0,03%) e nenhuma com CREBBP: uma duplicação de novo de 1,03 Mb sem CREBBP, duas deleções homozigóticas de 14–16 kb com HBA1 e HBA2 (α-talassemia major, com pais portadores da deleção do Sudeste Asiático) e uma deleção de novo de 0,54 Mb com TBC1D24; 22 fetos (0,14%) tinham CNV de 16p13.11 [64]. O relatório de uma CNV pré-natal de 16p13.3 deve por isso indicar os genes incluídos, porque a mesma banda abrange entidades sem relação com a SRT [64]. Em outubro de 2026 foi publicado um relato búlgaro de diagnóstico pré-natal confirmado de MKHK1; à data da consulta, o PubMed só disponibilizava o título, os autores e as afiliações, sem resumo [92].

5.7. Exames complementares na avaliação inicial

A avaliação de um recém-nascido com suspeita ou confirmação de SRT deve incluir, em poucos dias, exame oftalmológico (glaucoma, coloboma), avaliação cardíaca com ecocardiograma e ecografia renal (R10, R17, R20, R31), além do rastreio auditivo neonatal e da vacinação como na população geral [2]. A ressonância magnética cerebral de rotina não é recomendada e deve limitar-se a indicações neurológicas (R45); a ressonância medular está indicada perante sinais ou sintomas neurológicos [2]. O GeneReviews sugere considerar ecografia do canal medular no período neonatal para rastreio de medula ancorada e ressonância nos mais velhos se sintomáticos, e EEG se houver suspeita de crises [1]. O consenso não recomenda EEG de rotina (R46) [2].

O PNDS francês define um balanço inicial mais extenso, ajustado à idade do diagnóstico: ecocardiograma com eletrocardiograma, ecografia renal, exame oftalmológico completo com biomicroscopia (lâmpada de fenda) e fundo do olho, audiograma, consulta de ortopedia para as anomalias dos polegares e dos háluces com repercussão funcional e estudo do metabolismo glicídico (glicemia e hemoglobina glicada, HbA1c), pela hipoglicemia neonatal e pela diabetes e nesidioblastose em idades posteriores [36]. O exame clínico procura ainda refluxo gastroesofágico (trânsito esofagogastroduodenal ou pHmetria se necessário), criptorquidia (consulta de cirurgia), canal medular estreito (ressonância medular em caso de dúvida) e obstipação grave; conforme a idade e o exame, acrescentam-se consultas de medicina dentária, de dietética e de endocrinologia (eventual tratamento com hormona de crescimento), análises sanguíneas dirigidas a hemopatia, avaliações psicológica e de terapia da fala e consulta de ginecologia depois da puberdade [36]. Face ao consenso, o PNDS acrescenta por rotina o eletrocardiograma, a HbA1c e o audiograma, enquanto o consenso limita o rastreio da hipoglicemia aos recém-nascidos com sintomas (R11) e não fixa a modalidade da avaliação auditiva inicial além do rastreio neonatal; o PNDS também não inclui a ressonância cerebral no balanço inicial [2, 36].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Síndromes de Menke-Hennekam

A distinção mais importante, por envolver os mesmos genes, é com as síndromes de Menke-Hennekam (MKHK). Na série inicial de 11 doentes com variantes missense de novo de CREBBP, nenhum tinha a combinação facial típica da SRT nem polegares largos, apenas três tinham háluces ligeiramente largos, todos tinham atraso do desenvolvimento, cinco baixa estatura, sete microcefalia, seis comportamento autista, sete problemas alimentares e sete défice auditivo [45]. Na série seguinte (11 doentes com CREBBP e dois com EP300), as frequências foram: atraso do desenvolvimento 90%, comportamento autista 65%, baixa estatura 42%, microcefalia 43%, problemas alimentares 75%, défice visual 50%, défice auditivo 54%, infeções recorrentes das vias aéreas superiores 42%, epilepsia 21%, criptorquidia 46% dos rapazes e anomalias cerebrais 70%; as variantes entre os pares de bases 5595 e 5614 de CREBBP associavam-se a um fenótipo facial específico (ptose, telecanto, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima, ponte nasal deprimida, nariz curto, narinas antevertidas, columela curta e filtro longo) [8]. Banka e colaboradores acrescentaram ventriculomegalia, agenesia do corpo caloso, estafiloma, malformações cocleares e onfalocelo e notaram que a variante de CREBBP p.(Arg1868Trp) (NP_004371.2; designação publicada ao nível proteico) tinha sido descrita em cinco indivíduos com fenótipo muito semelhante, e que doentes com p.(Arg1786His) (NP_004371.2) poderiam ser reconhecidos como SRT ligeira [9]. A Orphanet define a entidade como uma síndrome rara de anomalias congénitas múltiplas com défice intelectual variável, autismo, baixa estatura e microcefalia [3].

Fonte: Haghshenas e colaboradores, 82 doentes (71 CREBBP, 11 EP300), mediana de idade 7 anos [14]. Os autores concluíram que existem pelo menos três subtipos definidos pelo domínio e não pelo gene; foram registados problemas de intubação em dois doentes com MKHK-ID4 e uma irmandade com a mesma deleção em grelha de novo sugeriu mosaicismo germinal [14]. Em 2026, um estudo que reuniu 36 doentes com MKHK confirmou que os doentes com variantes na região intrinsecamente desordenada partilham traços, e um relato turco de dois doentes com variantes do exão 31 de CREBBP e EP300 (uma delas descrita como variante de desvio da grelha de leitura de EP300) reforçou a importância do exoma para o reconhecimento da entidade [51, 93]. A tabela do suplemento do consenso mostra a separação fenotípica: polegares angulados em 0% e polegares largos em 0% na MKHK (n=24), contra 49% e 96% na SRT1; pré-eclâmpsia materna, queloides e polegares angulados ausentes na MKHK; autismo em 65% [2].

6.2. Outras cromatinopatias e síndromes com polegares largos

A SRT sobrepõe-se a outras doenças que afetam a estrutura da cromatina, as cromatinopatias, entre as quais as síndromes de Floating-Harbor, Cornelia de Lange, Wiedemann-Steiner, Kabuki, genitopatelar, Biesecker-Young-Simpson e Gabriele-de Vries [2]. A síndrome de Floating-Harbor resulta de variantes de SRCAP, que codifica um fator de remodelação da cromatina coativador da CBP, o que explica a semelhança fenotípica [1, 94]. Os polegares largos ou angulados ocorrem também nas craniossinostoses associadas a FGFR, na síndrome de Saethre-Chotzen e na cefalopolissindactilia de Greig, que se distinguem pela craniossinostose ou pela polidactilia e pela fácies [1, 49].

Na hipertricose, o Oxford Desk Reference inclui a SRT ao lado das síndromes de Wiedemann-Steiner, Cornelia de Lange, Coffin-Siris, Cantú, Schinzel-Giedion e das mucopolissacaridoses, e na microcefalia e na baixa estatura com défice intelectual moderado coloca-a ao lado das síndromes de Angelman e Cornelia de Lange [48, 80, 82].

6.3. Rearranjos de 16p13.3 sem CREBBP e CNV de 16p13.11

Uma CNV de 16p13.3 não equivale a um rearranjo de CREBBP. A banda contém, do lado telomérico, os genes das globinas α (HBA2 e HBA1) e o par TSC2/PKD1, e as maiores deleções terminais da ATR-16 chegam a cerca de 2,0 Mb do telómero, sem atingir CREBBP (3,73–3,88 Mb em GRCh38), embora possam incluir TSC2 e PKD1 (cerca de 2,05–2,14 Mb) [12, 84]. A síndrome de α-talassemia com défice intelectual ligada ao cromossoma 16 (ATR-16; OMIM 141750) resulta de uma deleção terminal contígua de 16p13.3; nos poucos doentes com deleção simples de 16p, a microcefalia e a baixa estatura foram variáveis e o quociente de inteligência foi de 53 a 76, com fácies distintiva, pé boto e, nos rapazes, hipospadias e criptorquidia, e os achados hematológicos são os do traço α-talassémico por deleção de HBA1 e HBA2 no mesmo cromossoma (--/αα) [95]. Em 41 doentes com deleções simples de cerca de 177 a 2000 kb, Babbs e colaboradores observaram anemia microcítica em todos, atraso da fala e do desenvolvimento, dismorfia variável e, nos mais graves, anomalias do esqueleto axial, com risco de alterações do desenvolvimento a partir de deleções de cerca de 400 kb, gravidade crescente com o tamanho sem região crítica, influência do fundo genético e deleções herdadas ou de novo [84]. Foi descrito declínio cognitivo com movimentos discinéticos no fim da terceira década num homem com ATR-16 por translocação desequilibrada de novo entre 11p15.5 e 16p13.3 [95, 96]. Na CID-11, a síndrome de α-talassemia com défice intelectual codifica-se em 3A50.1, fora da categoria LD44.G1 das deleções de 16p [25].

A síndrome de deleção contígua TSC2/PKD1 associa o complexo de esclerose tuberosa (CET) a doença renal poliquística autossómica dominante (DRPAD) grave, habitualmente evidente in utero ou diagnosticada na primeira infância, com risco das complicações da DRPAD, e o mosaicismo pode atenuar o fenótipo [97, 98]. Um lactente de 3 meses com crises focais, máculas hipopigmentadas, hipertensão a tratar, ressonância típica de CET e rins aumentados com quistos teve uma deleção submicroscópica detetada por FISH com uma sonda das extremidades 3′ adjacentes de TSC2 e PKD1 [85]. Entre as duas regiões, Nelson e colaboradores descreveram uma deleção de novo de 555 kb, a 444 kb do lado telomérico de CREBBP e a 623 kb do lado centromérico de PKD1, com 25 genes, num rapaz com traqueobroncomalácia, craniossinostose metópica, hipospadias com chordee, torcicolo, esotropia, clinodactilia e atraso global [99]. Os ganhos de 16p13.3 sem CREBBP incluem a duplicação terminal de 2,974 Mb com hipoplasia femoral descrita por Socha, a duplicação subtelomérica de cerca de 560 kb com GNG13 e agonadismo descrita por Erickson e a duplicação fetal de 1,03 Mb de Kang [62–64].

A região 16p13.11, onde se situa MYH11, é diferente e não deve ser confundida com 16p13.3. As deleções e duplicações de 16p13.11 são CNV recorrentes de suscetibilidade a défice intelectual e epilepsia; o Oxford Desk Reference regista para a deleção (chr16:14,9–16,4 Mb em hg18) uma frequência de 0,15% nos casos contra 0,05% nos controlos, 22% de casos de novo e penetrância de 13% [100]. O mesmo livro refere microdeleções recorrentes de 15q11.2, 15q13.3 e «16p13.3» em 3% das pessoas com epilepsia generalizada primária numa secção, e 15q13.3, 15q11.2 e 16p13.11 noutra, sendo a segunda a correta para a CNV recorrente de epilepsia [100–102]. O Smith inclui 16p13.3 numa lista de deleções e duplicações recíprocas (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2) associadas a risco aumentado de défice intelectual, autismo, epilepsia e cardiopatia, com penetrância baixa na transmissão vertical; essa lista corresponde às CNV recorrentes, entre as quais está a 16p13.11, e não às CNV de CREBBP [13, 103]. As próprias entradas OMIM 610543 e 613458 contêm parágrafos de Sahoo (2011) e de Kaminsky (2011) sobre a 16p13.11, com remissões cruzadas: na série de Sahoo, a deleção 16p13.11 ocorreu em 32 de 23 250 casos referenciados (0,14%) contra 0 de 5674 controlos, com 3 casos de novo, 5 de herança materna, 6 de herança paterna e 18 de origem desconhecida, e a duplicação em 74 indivíduos; na de Kaminsky, a deleção ocorreu em 22 casos e 3 controlos (1 em 716 casos); nenhum destes dados se refere à região de CREBBP [4, 7]. As deleções e duplicações com CREBBP têm pontos de quebra variáveis, sem mediação por NAHR, e não são recorrentes, ao contrário das CNV de 16p13.11 [11, 13]. Na coorte pré-natal de Kang, a herança de um progenitor fenotipicamente normal ocorreu em 8 de 9 duplicações e 5 de 13 deleções de 16p13.11 [64].

Fontes: GeneReviews da α-talassemia, do CET e da DRPAD, Babbs 2020, Laass 2004, Nelson 2011, Socha 2023, Erickson 2011, Kang 2023, Thienpont 2010, Oxford Desk Reference e OMIM [4, 13, 62–64, 84, 85, 95, 97–100].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes de recomendação

Não existe cura nem terapêutica modificadora da doença para a SRT ou para as síndromes de Menke-Hennekam; os pais e cuidadores devem ser informados de que as anomalias congénitas não podem ser completamente corrigidas após o nascimento (R55) e o objetivo é melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir as complicações através de cuidados multidisciplinares [1, 2]. As recomendações disponíveis são de consenso de peritos, sem ensaios aleatorizados para qualquer intervenção, à exceção de um ensaio de fase 2 negativo [2, 30]. As três fontes de recomendação são as diretrizes médicas norte-americanas de Wiley e colaboradores (2003), nas quais se baseiam as tabelas de avaliação inicial e vigilância do GeneReviews (atualização de novembro de 2023), e o primeiro consenso internacional (2024), com 56 recomendações votadas [1, 2, 35]. Para as síndromes de Menke-Hennekam não foi identificada diretriz específica; a gestão baseia-se nas manifestações individuais descritas nas séries [14].

Em França, o PNDS da HAS de 2017, redigido pelo centro de referência de Bordéus com um grupo multidisciplinar de geneticistas, especialistas de órgão, psicólogas, terapeuta da fala, conselheira genética, médico de família e uma representante da associação de doentes, descreve o percurso de cuidados e é acompanhado de uma lista de atos e prestações; é anterior ao consenso, coincide com ele no princípio de tratar as complicações como na população geral e diverge em pontos assinalados nas secções 5.7, 7.2, 7.5, 7.10.2 e 11 [36].

7.2. Recomendações por sistema

Fontes: recomendações R1–R56 do suplemento 2 e texto do consenso [2]; Tabelas 4, 5 e 6 do GeneReviews [1].

As duas fontes divergem em pontos concretos. O GeneReviews indica intervalos fixos (oftalmologia e audiologia anuais, dentista a partir de 1 ano e de 6 em 6 meses) e sugere considerar ecografia medular neonatal, enquanto o consenso usa «avaliação regular» e não recomenda ressonância nem EEG de rotina [1, 2]. Quanto à hipertensão, o GeneReviews afirma que a frequência não está aumentada nos adultos e o consenso refere 10% de adultos hipertensos e hipertensão rara na criança, por vezes por estenose da artéria renal; ambos recomendam a gestão habitual [1, 2]. Na prática, os intervalos do GeneReviews podem servir de calendário mínimo, dentro do enquadramento do consenso, que é mais recente e internacional. O PNDS francês fixa intervalos anuais para o exame oftalmológico com lâmpada de fenda e fundo do olho, para a medição da pressão arterial e para o exame dentário (contra os 6 meses do GeneReviews para o dentista), propõe ecocardiograma e eletrocardiograma anuais quando há cardiopatia congénita e defende o tratamento precoce da hipertensão para proteger a função renal, enquanto o consenso recomenda a vigilância da pressão arterial do adulto como na população geral (R18) [1, 2, 36]. Para a hipoglicemia, o PNDS pede prevenção sistemática no recém-nascido, e o consenso rastreio dirigido pelos sintomas (R11) [2, 36]. O PNDS inclui também medidas que as outras fontes não detalham: ortodontia na má oclusão ou no apinhamento, com cirurgia se o tratamento ortodôntico falhar; cirurgia da otite média crónica; profilaxia antibiótica no refluxo vesicoureteral e nos procedimentos cirúrgicos de doentes com cardiopatia (secção 7.5); prótese auditiva na hipoacusia; e aparelhagem ventilatória na apneia do sono [36].

7.3. Aparelho digestivo e nutrição

A alimentação oral é preferida quando segura; a alimentação por sonda e a gastrostomia de longa duração podem ser necessárias [2]. Dada a ausência de evidência específica, a doença de refluxo gastroesofágico gere-se como na população geral: espessamento dos alimentos e tranquilização dos pais como primeiro passo, depois um ensaio com inibidor da bomba de protões se os sintomas persistirem; a melhoria com o inibidor não prova que o refluxo seja ácido, e, porque o uso prolongado tem efeitos adversos, recomendam-se tentativas regulares de suspensão (por exemplo, aos 6 meses e depois anualmente) com redução gradual para atenuar o efeito de ressalto; pH-impedância e/ou endoscopia ficam para sintomas persistentes ou recorrentes [2]. A fundoplicatura e outras cirurgias anti-refluxo não são recomendadas numa fase precoce, pela taxa de falência relativamente elevada, pelas complicações e pela disfagia que podem induzir, e ficam reservadas para doença comprovada refratária ao tratamento nutricional e médico ótimo [2]. A obstipação trata-se a longo prazo com aumento de fibra e líquidos e laxantes osmóticos orais, aos quais se podem juntar laxantes estimulantes nos casos graves; só se investiga outra causa se os sintomas o sugerirem [2]. As fontes de recomendação não indicam doses específicas para a SRT; as doses de rótulo do omeprazol, do macrogol, da lactulose, dos senósidos e do bisacodilo estão na secção 7.10.1.

O PNDS francês sublinha a tendência para o excesso de peso, sobretudo a partir da segunda década, e recomenda conselhos de higiene alimentar dados precocemente aos pais e intervenção de dietista nas crianças mais velhas para adaptar e limitar os aportes; a atividade física regular, escolhida em função da cardiopatia e das limitações ortopédicas, previne o ganho ponderal e favorece a socialização [36].

7.4. Hiperinsulinismo e hipoglicemia

O diagnóstico e tratamento precoces do hiperinsulinismo são cruciais para evitar lesão cerebral permanente; o tratamento é o da população geral (alimentação entérica frequente, perfusão contínua de glicose e diazóxido), habitualmente com apoio especializado [2]. Na série de Welters e colaboradores, um doente não respondeu ao diazóxido, ao octreotido nem à nifedipina e respondeu ao sirolímus; trata-se de experiência individual, não de recomendação [69]. O consenso não indica doses; nenhum destes fármacos tem indicação aprovada para a SRT, e as doses do rótulo e da diretriz internacional de hiperinsulinismo de 2024, que desaconselha a nifedipina e o sirolímus fora de protocolo de investigação, estão na secção 7.10.1 [104].

7.5. Anestesia e cirurgia

Cerca de 48% dos adultos com SRT são operados pelo menos uma vez e metade destes duas ou mais vezes, e as crianças recebem mais anestesias do que os pares da mesma idade [2]. A anatomia facial (boca pequena, micrognatia, palato estreito) pode dificultar a ventilação por máscara, a laringoscopia e a intubação, e, combinada com limitações de posicionamento por escoliose, cifose, hipermobilidade e obesidade, pode justificar videolaringoscopia ou intubação por fibroscopia; raramente, coanas estreitas ou atrésicas impedem a colocação de uma cânula nasofaríngea ou de uma sonda nasogástrica [2]. A laringotraqueomalácia e a reatividade aumentada das vias aéreas complicam a ventilação intraoperatória e o período após a extubação; os opioides não estão contraindicados, mas devem usar-se com prudência para não agravar a obstrução e as apneias, e o consenso encoraja adjuvantes analgésicos e ansiolíticos como anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol e dexmedetomidina, se não contraindicados, bem como pressão positiva não invasiva transitória [2]. A pré-medicação e o apoio comportamental podem ser úteis antes da cirurgia, e antes de uma intervenção major deve considerar-se polissonografia [2]. Uma série de casos descreveu arritmias cardíacas associadas à atropina e à succinilcolina, mas outros estudos e a experiência dos autores do consenso mostram uso seguro destes fármacos [2]. O PNDS francês, que inclui também a neostigmina entre os fármacos cardioativos associados a raras arritmias, atribui o risco anestésico acrescido às anomalias esqueléticas, à cardiopatia associada e a uma laringe relativamente estreita [36]. O Smith refere reações invulgares à anestesia (dificuldade respiratória e arritmias) e colapso traqueal após relaxantes musculares, e a série neerlandesa de 1990 já apontava a colapsabilidade das paredes laríngeas como causa de problemas no sono e na anestesia [16, 29]. Num relato brasileiro, uma criança de 9 anos e 28 kg submetida a extração dentária foi induzida e mantida com sevoflurano por máscara facial e depois intubada, sem complicações e em regime de ambulatório; os autores sublinharam a avaliação pré-anestésica de malformações associadas, incluindo cardiopatia, e a atenção à via aérea difícil [105]. Pela morbilidade associada à anestesia e à manipulação da via aérea, os procedimentos não urgentes devem ser agrupados num único ato anestésico (R27) [2]. Também na síndrome de Menke-Hennekam do subtipo ID4 foram registados problemas de intubação [14].

O PNDS recomenda profilaxia antibiótica nos procedimentos cirúrgicos de doentes com malformação cardíaca, sem distinguir o tipo de cardiopatia [36]. As recomendações atuais de prevenção da endocardite infeciosa são mais restritivas. A declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2021 sugere a profilaxia apenas antes de procedimentos dentários com manipulação do tecido gengival ou da região periapical, ou com perfuração da mucosa oral, e apenas em doentes com prótese valvular ou material protésico de reparação valvular, endocardite prévia, determinadas cardiopatias congénitas (cianóticas não reparadas, incluindo shunts e condutos paliativos) e transplante cardíaco com valvulopatia [106]. A diretriz da European Society of Cardiology (ESC) de 2023 considera de alto risco a cardiopatia congénita cianótica não reparada e a cardiopatia congénita reparada com material protésico durante os 6 meses seguintes, ou por toda a vida se persistir shunt residual ou regurgitação valvular; admite a profilaxia em procedimentos invasivos não dentários só nestes doentes (classe IIb); e classifica as anomalias valvulares congénitas, incluindo a válvula aórtica bicúspide, como risco intermédio, sem profilaxia de rotina [107]. As cardiopatias mais frequentes na SRT (canal arterial, comunicações interauricular e interventricular) não cumprem estes critérios quando isoladas e sem material protésico recente; os regimes e as doses estão na secção 7.10.2 [106, 107].

7.6. Queloides, pilomatricomas e unhas

Não há protocolos padronizados para tratar queloides na SRT; as opções incluem injeções intralesionais repetidas de corticoide, laser, compressão, radioterapia local, crioterapia e cirurgia, isoladas ou combinadas, mas nenhuma é plenamente satisfatória e a taxa de recidiva é elevada [1, 2]. A prevenção é difícil e os queloides podem ser inevitáveis, porque traumatismos mínimos, como a fricção da roupa, podem bastar para os desencadear [2]. Para os pilomatricomas, uma revisão recomendou excisão cirúrgica completa e outros autores sugeriram remoção apenas em caso de desconforto, que é a formulação adotada pelo consenso (R29) [2]. As unhas encravadas previnem-se com instruções de cuidado das unhas e calçado não apertado e tratam-se como na população geral (R30) [2].

7.7. Cirurgia das mãos e dos pés

A cirurgia é necessária numa minoria; vários métodos foram descritos, mas os polegares desviados têm frequentemente boa função e a recidiva do desvio após cirurgia é comum, pelo que a decisão deve aguardar a avaliação fiável da função da mão, por volta dos 3–4 anos, e a cirurgia deve ser feita por cirurgião familiarizado com a SRT [1, 2]. O PNDS francês indica cirurgia nas duplicações dos primeiros raios, para prevenir complicações funcionais e a dificuldade em calçar, e na unha encravada [36]. O Smith refere que a cirurgia da mão e/ou do pé melhora com frequência a preensão, a oposição e o conforto [16]. A luxação recorrente da rótula pode exigir fisioterapia, ortóteses ou correção cirúrgica, nem sempre bem-sucedida; a inflamação asséptica da anca é tratada sintomaticamente; a escoliose segue as normas gerais [2].

7.8. Imunologia

Perante infeções recorrentes inexplicadas, a investigação basal inclui hemograma com contagem diferencial, imunoglobulinas G, A e M, títulos vacinais e subpopulações linfocitárias com fenotipagem de linfócitos B; não está indicada profilaxia antiviral ou antifúngica [2]. Na coorte de 97 doentes de Saettini e colaboradores, 16,4% receberam substituição de imunoglobulinas, 8,2% profilaxia antibiótica e 9,8% tratamento imunossupressor [77]. Nos lactentes com deleção contígua que inclui DNASE1 e TRAP1, Bartsch e colaboradores recomendaram atenção ao risco de infeções críticas; não há diretriz nem protocolo de profilaxia próprio para este grupo, e a investigação imunitária segue o algoritmo do consenso [2, 5].

7.9. Desenvolvimento, comunicação e comportamento

Não existem intervenções comportamentais, cognitivas ou emocionais específicas para a SRT; aplicam-se as estratégias desenhadas para pessoas com défice intelectual e para pessoas com autismo [2]. O suplemento do consenso propõe: informação psicoeducativa sobre o desenvolvimento dos comportamentos desafiantes; intervenção comportamental baseada em avaliação funcional; avaliação de saúde quando se suspeita de dor; abordagens comportamentais para a ansiedade e terapia cognitivo-comportamental adaptada nas pessoas com défice ligeiro; horários visuais, agendamento flexível e aviso prévio das mudanças para a adesão a rotinas; avaliação das funções executivas quando os comportamentos desafiantes se relacionam com mudanças; educação dos pais sobre os mecanismos do questionamento repetitivo; programas de proteção contra abuso; e a construção, com a família, de uma «assinatura de dor» individual partilhada com todos os profissionais [2]. A comunicação aumentativa e alternativa deve ser priorizada desde a fase pré-verbal e não prejudica o desenvolvimento da fala [1, 2]. O GeneReviews acrescenta a análise comportamental aplicada, a medicação para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção prescrita pelo pediatra do desenvolvimento quando necessária, a fisioterapia e a terapia ocupacional, e o envolvimento de especialistas para a hipertonia ou distonia [1]. A reavaliação neuropsicológica deve repetir-se nas fases sensíveis (entrada na escola, puberdade, acontecimentos traumáticos, idade adulta e envelhecimento) [2]. Nenhuma das fontes de recomendação indica psicofármacos ou doses específicos para a SRT; a farmacoterapia segue a prática geral para pessoas com défice intelectual [1, 2], e as doses de rótulo do metilfenidato estão na secção 7.10.2. O PNDS francês acrescenta objetivos concretos para algumas intervenções: a psicomotricidade reforça o tónus muscular, facilita as aquisições motoras e trata as perturbações da coordenação; a terapia da fala começa logo após o anúncio do diagnóstico, com avaliação completa e periódica da esfera orofacial, da deglutição e da comunicação verbal e não verbal, acompanhamento parental e sistemas aumentativos baseados em gestos e pictogramas; e o acompanhamento psicológico rastreia ansiedade, perturbações do humor, depressão, comportamentos obsessivo-compulsivos e manifestações psicossomáticas, com referenciação psiquiátrica quando necessário e extensão aos pais e à fratria [36]. O projeto educativo é individual e decorre com frequência em meio especializado, e a integração em coletividades (creche, escola, centros de lazer) e a atividade física adaptada são encorajadas [36].

7.10. Posologia dos fármacos sintomáticos

Nenhum dos fármacos usados no tratamento sintomático da SRT ou das síndromes de Menke-Hennekam tem indicação aprovada para estas doenças, e as fontes de recomendação próprias (GeneReviews e consenso de 2024) remetem para a prática da população geral sem indicar doses, tal como o PNDS francês [1, 2, 36]. As doses das tabelas seguintes provêm, por isso, do rótulo norte-americano (FDA, consultado no openFDA ou no DailyMed), do resumo das características do medicamento (RCM) português do INFARMED ou europeu da EMA, ou de uma diretriz da condição análoga tratada com o mesmo fármaco (hiperinsulinismo, queloides); a aplicação à SRT é uma extrapolação, e o uso fora das idades ou das indicações do rótulo é uso fora de indicação. Os nomes comerciais indicados são exemplos dos produtos cujos rótulos se consultaram em 18 de outubro de 2026, não uma lista completa. Não se identificaram doses próprias do Brasil nas fontes consultadas.

7.10.1. Aparelho digestivo e hiperinsulinismo

7.10.2. Perioperatório, pele, crescimento, comportamento, imunologia, contraceção, profilaxia antibiótica e criptorquidia

Fontes: rótulos FDA e RCM do INFARMED e da EMA indicados em cada linha; diretriz internacional de hiperinsulinismo de 2024 e consenso japonês de 2018 para as condições análogas [104, 131]; declaração da AHA de 2021 e diretriz da ESC de 2023 para a profilaxia da endocardite, ensaio RIVUR para a profilaxia urinária e diretriz da AUA de 2014 para a criptorquidia [106, 107, 141, 142].

Estas doses são as aprovadas para outras indicações ou as de diretrizes de condições análogas, e nenhuma foi estudada em doentes com SRT. As duas jurisdições divergem sobretudo nos limites de idade (omeprazol abaixo de 1 ano, senósidos abaixo de 12 anos, macrogol e lactulose sem indicação pediátrica nos EUA, dexmedetomidina em toda a idade pediátrica na UE) e na dose intravenosa de paracetamol abaixo de 10 kg, e nestes pontos o rótulo de cada país condiciona o uso fora de indicação. O valproato de sódio na dose de 30 mg/kg/dia pertence apenas ao protocolo do ensaio RUBIVAL (secção 7.12) [37].

7.11. Situação regulamentar

Fontes: registo de designações órfãs da EMA e pesquisa de rótulos no openFDA consultados a 6 de outubro de 2026; consenso de 2024 e GeneReviews [1, 2, 30, 144]. A ausência de designação órfã ou de rótulo nas bases consultadas não exclui programas pré-clínicos não divulgados.

7.12. Ensaios clínicos e investigação

Fontes: registos ClinicalTrials.gov e descrição dos resultados no consenso [2, 37, 145, 146]. Não foi localizada publicação primária do RUBIVAL; o resultado provém do consenso, cujos autores incluem investigadores do centro promotor, e do registo, que não tem resultados publicados [2, 37]. A dose de 30 mg/kg/dia corresponde ao protocolo do ensaio e não constitui recomendação clínica.

O RUBIVAL é o único ensaio terapêutico controlado na SRT, com amostra pequena, desfecho primário de memória medido por subtestes e resultado negativo; a observação de melhoria motora é exploratória e não deve ser interpretada como eficácia. Os estudos GENEPI e RID são diagnósticos ou mecanísticos e não testam tratamentos. No plano pré-clínico, os inibidores de desacetilases de histonas (ácido hidroxâmico suberoilanilida e tricostatina A) melhoraram a função neurológica e a memória de longo prazo em ratinhos, e o inibidor da fosfodiesterase 4 rolipram aboliu os défices de memória de longo prazo dos ratinhos cbp+/−, sendo apontado como candidato se for eficaz noutras doenças [2]. Para os queloides, o consenso enumera alvos ainda pré-clínicos: inibição da via do TGF-β (LY2109761 em fibroblastos de queloide), inibidores de HDAC2 tópicos, o inibidor de HDAC e da via PI3K/AKT/mTOR CUDC-907, o inibidor do stress do retículo endoplasmático ácido tauroursodesoxicólico (redução de cicatrizes na orelha de coelho) e a inibição de TWIST1 [2]. Nenhum destes alvos tem dados em doentes com SRT. Para a duplicação 16p13.3, Thienpont e colaboradores especularam que a sensibilidade à dose de CREBBP limitaria o intervalo útil dos inibidores de desacetilases na SRT e apontaram os inibidores de acetiltransferases, como a curcumina, como linha de investigação na duplicação; trata-se de uma hipótese sem dados experimentais nem humanos [13]. O registo observacional Simons Searchlight (NCT01238250), em recrutamento e com última atualização em julho de 2026, recolhe online dados de história natural de pessoas com alterações genéticas e traços de autismo, e inclui na lista de condições as alterações de CREBBP e a deleção 16p13.3 [147].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não se identificaram, nas fontes consultadas, novos ensaios registados, comunicados de promotores, pareceres ou autorizações regulamentares para a SRT ou para as síndromes de Menke-Hennekam [37, 144]. A produção científica do período é diagnóstica e descritiva: episinaturas por região e de locus único, séries pré-natais, uma coorte polaca de 17 doentes com 76% de variantes não descritas, uma série norte-americana sobre manifestações gastrointestinais e relatos de casos, incluindo neuroblastoma, e casos de Portugal e do Brasil [51, 71, 75, 86, 87, 90, 148, 149]. Na consulta do ClinicalTrials.gov de 18 de outubro de 2026 (termos Rubinstein-Taybi, Menke-Hennekam, CREBBP e 16p13.3) não surgiram ensaios de intervenção novos [37, 147]. Para as restantes entidades da classe, o período trouxe apenas relatos de caso, sem ensaios, pareceres nem autorizações: uma menina de 16 meses com síndrome de microduplicação 16p13.3 tratada em urgência pediátrica por laringotraqueíte, pneumonia e otite média com epinefrina racémica, corticoides e salbutamol, com atenção ao risco de crises (outubro de 2025); um rapaz de 2 meses com craniossinostose sagital, dismorfia, cardiopatia e criptorquidia e duplicação 16p13.3 por CMA, operado aos 23 meses e com atraso ligeiro do desenvolvimento no seguimento, associação não descrita antes, sem indicação no resumo de que a duplicação inclua CREBBP (janeiro de 2026); a reclassificação de uma variante de significado incerto de CREBBP com a pontuação EpiSign METRIC (maio de 2026); e um diagnóstico pré-natal confirmado de MKHK1 na Bulgária (outubro de 2026), de que só os metadados estavam disponíveis [89, 92, 150, 151]. São resultados publicados de casos isolados, com o nível de evidência correspondente.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A SRT transmite-se de forma autossómica dominante e ocorre de novo em mais de 99% dos doentes [2, 16]. A ocorrência familiar existe quando um progenitor é ligeiramente afetado ou por mosaicismo somático ou germinal: até à publicação do consenso, tinham sido descritos oito casos de mosaicismo somático ou germinal e sete de transmissão de progenitor para filho entre mais de 2000 afetados, o que fundamenta um risco empírico de recorrência de 0,5–1% para os irmãos (R6, A+++) [2]. Bartsch e colaboradores tinham já proposto este intervalo, superior à estimativa anterior de cerca de 0,1% para irmãos, e o Smith refere o mesmo valor com base no mosaicismo somático e na expressão variável em algumas famílias [16, 65]. O GeneReviews formula o risco empírico para os irmãos como inferior a 1% quando os progenitores não foram testados e parecem assintomáticos [1]. No estudo de história natural de 1990, nenhum dos 91 irmãos dos 50 probandos estava afetado [42].

A avaliação dos progenitores inclui exame físico dirigido aos sinais de SRT e, se a variante do probando for conhecida, a sua pesquisa nos pais [1]. Pela expressão variável, existe uma pequena probabilidade de um progenitor com inteligência normal ser heterozigótico, e essa suspeita deve ser maior para EP300, cujo fenótipo é mais ligeiro [1]. Se a variante não for encontrada nos leucócitos de nenhum dos progenitores, após confirmação da maternidade e paternidade biológicas, a explicação mais provável é uma variante de novo, mas o risco para os irmãos continua superior ao da população geral, porque o ADN leucocitário não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinal [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser confirmada depois de estabelecido o diagnóstico molecular no probando e excluída a variante nos progenitores [1]. Na síndrome de Menke-Hennekam, a mesma deleção em grelha considerada de novo, com paternidade confirmada, em três irmãos sugeriu mosaicismo germinal [14].

Cada filho de uma pessoa com SRT tem 50% de probabilidade de herdar a variante, embora o risco efetivo possa ser menor por aborto espontâneo; não há indicação de redução da fertilidade, faltam estudos formais e cerca de 25% dos adultos são sexualmente ativos [1, 2]. Por isso, a educação sexual adaptada ao nível de desenvolvimento, a discussão da contraceção e o aconselhamento familiar devem ser oferecidos ao longo da vida, em particular na transição para a idade adulta (R13, R54) [2]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos que tiveram um filho com SRT [1].

O PNDS francês formula o risco de recorrência para os irmãos como próximo de 1% na secção de aconselhamento genético e inferior a 1% na de diagnóstico pré-natal, em ambos os casos atribuído ao mosaicismo germinal, valores compatíveis com os 0,5–1% do consenso; recomenda o cariótipo dos dois progenitores quando o probando tem uma microdeleção, para excluir um rearranjo equilibrado, e, quando não se faz diagnóstico pré-natal molecular, admite a ecografia morfológica fetal por um ecografista de referência como elemento tranquilizador para os pais [2, 36]. O mesmo documento estrutura o anúncio do diagnóstico: consulta dedicada com o geneticista que evocou ou confirmou o diagnóstico, presença recomendada de um psicólogo, explicação das características da síndrome, do seguimento, do modo de transmissão e do aconselhamento genético, retomada mais tarde em pormenor sem a criança presente, entrega do contacto da associação de doentes, apoio psicológico aos pais e à fratria e carta aos médicos correspondentes com os pontos discutidos [36].

Identificada a variante causal num membro afetado, o diagnóstico pré-natal fiável é possível em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, assim como o diagnóstico genético pré-implantação em embriões obtidos por fertilização in vitro (R7, A+++) [1, 2]. O rastreio por ADN fetal livre em famílias sem filho afetado e sem variante conhecida não é defendido pelo consenso, pela dificuldade de interpretar a patogenicidade das variantes detetadas, que limita o valor informativo e pode colocar problemas éticos na decisão de continuar a gravidez; qualquer teste pré-natal deve ser discutido com o casal, respeitando diferentes perspetivas e a legislação nacional [2]. Em gravidezes de baixo risco, a ecografia pode revelar restrição de crescimento, polihidrâmnios, polegares largos e anomalias cerebrais que levantam a hipótese [1]; o Oxford Desk Reference recomenda usar marcadores ecográficos adicionais aos polegares largos para apoiar o diagnóstico [49]. Numa gravidez com feto afetado, sobretudo com SRT2, a pré-eclâmpsia e as anomalias placentárias justificam atenção obstétrica [1, 33]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN, dada a evolução previsível das metodologias [1].

Nos rearranjos de 16p13.3, o aconselhamento depende do tipo de CNV. As deleções que incluem CREBBP são habitualmente de novo: na série de Breuning, os pais de 5 dos 6 doentes com deleção estudados não a tinham, e a dissomia uniparental foi excluída em 19 doentes [17, 46]. Translocações recíprocas e uma inversão pericêntrica de novo de 16p13.3 foram descritas em doentes, e as translocações e inversões que interrompem CREBBP somam menos de dez casos; um rearranjo parental equilibrado não é a regra, mas o estudo dos pais por cariótipo, FISH ou CMA é a forma de o excluir, e as fontes consultadas não fornecem uma taxa de rearranjo parental para a deleção contígua [11, 20]. Três de seis deleções da série de Gervasini estavam em mosaico somático, o que pode explicar fenótipos mais ligeiros e subdiagnóstico, e o risco de recorrência para os irmãos segue o raciocínio do mosaicismo já exposto [18]. A duplicação 16p13.3 com CREBBP foi de novo em 10 de 12 probandos e herdada de um progenitor clinicamente normal em 2 (uma de origem materna e outra paterna), com escolaridade e funcionamento social normais e sem a fácies típica, e Lee e colaboradores descreveram transmissão de uma mãe com défice intelectual ligeiro [13, 19]. O portador de uma duplicação transmite-a a cada filho com probabilidade de 50%, segundo o modo autossómico dominante indicado pela OMIM, com penetrância incompleta e expressividade variável; as fontes consultadas não publicam uma estimativa de penetrância [7, 13]. Quando o CMA mostra um ganho terminal de 16p13.3 associado a perda de outro segmento cromossómico, a hipótese de translocação equilibrada num progenitor indica cariótipo ou FISH dos pais [62]. A penetrância baixa descrita para CNV recorrentes como a 16p13.11 não se aplica por extensão à duplicação com CREBBP (secção 6.3) [13, 100].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Epidemiologia

A prevalência ao nascimento da SRT nos Países Baixos foi estimada entre 1:100 000 e 1:125 000 a partir da série nacional de 1990 [1, 29]. O PNDS francês adota a incidência de 1 em 125 000 nados-vivos e refere mais de 600 casos publicados, sem dado epidemiológico francês próprio [36]. A Orphanet regista, com estatuto validado, uma prevalência ao nascimento de 0,9 por 100 000 nos Países Baixos (mesma fonte) e de 0,7 por 100 000 na Europa, segundo a vigilância EUROCAT de anomalias congénitas de 2005–2012, e uma prevalência pontual na classe 1–9 por 100 000 [3]. Estes valores referem-se à SRT no seu conjunto e não a cada gene; a fração atribuível a EP300 é da ordem de um décimo, sem estimativa populacional direta, e a Orphanet não tem dado epidemiológico para a síndrome de Menke-Hennekam além do número de casos publicados [3, 30]. O GeneReviews observa que muitos adultos com deficiência não fizeram testes genéticos atuais e que os adultos com SRT estão provavelmente subdiagnosticados [1]. O estudo neerlandês de Boot e colaboradores ilustra uma coorte populacional quase completa num país com laboratório e consulta de referência únicos durante décadas, mas os seus 87 doentes medem a experiência dessa população e não uma prevalência nacional [67].

Para a deleção contígua 16p13.3 não há estimativa populacional, e a Orphanet não regista dados epidemiológicos próprios para a ORPHA:353281 [23]. As séries clínicas medem outra grandeza, a proporção de doentes com diagnóstico clínico de SRT em que se encontra uma deleção de CREBBP, e essa proporção depende do método e da época:

As séries usam denominadores e métodos diferentes (FISH com uma ou várias sondas, MLPA, microarray) e não podem ser agregadas como prevalência; o GeneReviews resume que as deleções de 16p13.3 ou 22q13.2 explicam cerca de 10% da SRT, e o consenso indica deleção completa do gene em 2–3% [1, 2]. Para a duplicação 16p13.3 com CREBBP, Thienpont e colaboradores encontraram 11 duplicações em cerca de 25 700 doentes com défice intelectual e/ou anomalias congénitas analisados nos seus centros (0,043%) e, assumindo que 2–3% dos nados-vivos têm esse quadro e que 80% eram idiopáticos antes do cariótipo molecular, estimaram uma frequência de 1 em 97 000 a 1 em 146 000 nados-vivos; trata-se de um cálculo e não de uma contagem populacional [13]. A Orphanet regista 27 casos ou famílias publicados e uma classe de prevalência inferior a 1/1 000 000, com base em casos publicados (fonte: Lee 2016); as duas grandezas medem coisas diferentes e não se contradizem por si [6, 19]. Na coorte pré-natal de Taiwan, as CNV de 16p13.3 ocorreram em 4 de 15 051 gestações com CMA (0,03%), nenhuma com CREBBP [64]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal ou do Brasil para a deleção contígua ou para a duplicação.

9.2. Dados por região e população

Os dados norte-americanos provêm sobretudo de estudos por questionário através de associações de pais (50 doentes em 1990; adultos em 2011), das diretrizes de 2003, do programa de Cincinnati referido no GeneReviews e de uma série recente de 85 crianças num centro terciário [1, 35, 42, 71, 79]. Os dados europeus incluem as séries neerlandesas (clínica de 1990, tumores de 2018, queloides com doentes do Reino Unido em 2014), a série francesa e europeia de SRT2, o inquérito sobre menstruação das associações de França, Itália, Países Baixos e Espanha, o estudo de adultos com associações europeias e o próprio consenso, cujos clínicos exercem na América do Norte e na Europa [2, 29, 33, 67, 72, 152]. Em 2025, a primeira coorte polaca (17 doentes) encontrou CREBBP em 76% e EP300 em 24%, deleções grandes em 12% e variantes não descritas em 76%, o que os autores interpretam como possível diferença populacional [148]. Não foram descritas variantes fundadoras nas fontes consultadas.

O estudo de Tekendo-Ngongang e colaboradores avaliou 38 pessoas de 14 países e encontrou polegares e/ou háluces largos em 97%, dorso nasal convexo em 94% e sobrancelhas arqueadas em 92%; a análise facial automatizada de 82 doentes contra 82 controlos emparelhados teve área sob a curva de 0,99, mas apenas 0,79 (p=0,145) no grupo africano, e discriminou melhor os doentes com EP300 (0,95) do que com CREBBP (0,93) [153]. O consenso refere que as anomalias oculares parecem mais comuns em doentes da Ásia e da América Latina, que a hipertricose parece mais frequente na América Latina e no Médio Oriente e menos em africanos, que as diferenças étnicas na frequência de cardiopatia se explicam por viés de averiguação e metodologia, que a columela baixa pode ser uma variante comum em algumas etnias e que os critérios diagnósticos ainda não foram validados em pessoas de ascendência não europeia [2].

Para Portugal e o Brasil, as fontes consultadas não contêm estimativas epidemiológicas. Existem relatos clínicos: um adolescente com SRT2 descrito por autores de serviços dos Açores, de Vila Nova de Gaia e do Porto (secção 10.2), uma adolescente de Goiânia com SRT1 diagnosticada por sequenciação do exoma (secção 10.1) e um relato brasileiro de anestesia para cirurgia dentária [86, 105, 149].

9.3. Redes de referência e associações

A ERN ITHACA, rede europeia de referência para síndromes malformativas raras e perturbações raras do desenvolvimento intelectual e do neurodesenvolvimento, apoiou e cofinanciou o consenso de 2024 [2, 38]. Participaram no consenso ou no estudo de adultos o Rubinstein-Taybi Syndrome Support Group (Reino Unido), a Associazione Rubinstein-Taybi Syndrome – Una Vita Speciale (Itália), a Asociación Española para el Síndrome de Rubinstein-Taybi (AESRT, Espanha) e a associação francesa (Association Française du Syndrome de Rubinstein-Taybi, AFSRT L'Olivier) [2, 152]. Nos Países Baixos, a maioria das famílias pertence à associação dedicada (Stichting RSTS) [67]. O GeneReviews indica os recursos da MedlinePlus e da National Organization for Rare Disorders (NORD) [1], e a Fondation Syndrome de Rubinstein-Taybi colaborou no ensaio RUBIVAL [37]. Para as perturbações cromossómicas da classe, a associação Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group, Reino Unido) disponibiliza informação para famílias, incluindo um folheto em francês sobre duplicações distais de 16p; nas pesquisas feitas não se encontrou um folheto inglês específico de 16p13.3 [39].

Em França, a SRT é seguida na rede de centros de referência «Anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas» (centros CLAD), federada na FeCLAD e integrada na fileira de saúde de doenças raras AnDDI-Rares, em cujo sítio se encontra o argumentário científico do PNDS; em 2017 o PNDS listava oito centros coordenadores regionais (Île-de-France, Sudoeste, Norte, Oeste, Sul-PACA, Languedoc-Roussillon, Este e Auvergne-Rhône-Alpes), vários com centros associados [36]. O PNDS serve de referência ao protocolo de cuidados estabelecido entre o médico assistente, o médico consultor do seguro de doença e o doente para a isenção da comparticipação do doente (ticket modérateur) como afeção fora da lista, e é acompanhado de uma lista de atos e prestações [36]. O seguimento é coordenado pelo geneticista, em articulação com o pediatra ou o médico assistente e com estruturas médico-sociais como os centros de ação médico-social precoce (CAMSP), os serviços de educação especial e cuidados domiciliários (SESSAD) e os institutos médico-educativos (IME) [36]. A associação francesa AFSRT L'Olivier, sediada em Caen, participou no grupo de trabalho e acompanha as famílias na aceitação do diagnóstico e na organização dos cuidados [36].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Adolescente brasileira com SRT1 por variante missense no domínio KAT de CREBBP

Santos e colaboradores descreveram, em 2025, uma adolescente de 15 anos de Goiânia, segunda filha de pais saudáveis não consanguíneos (30 e 41 anos à conceção), referenciada ao serviço de aconselhamento genético do Centro Estadual de Reabilitação e Readaptação Dr. Henrique Santillo por doença rara sem diagnóstico [149]. A gravidez decorreu com ecografias sem achados relevantes, um episódio de hemorragia materna e sem hipertensão materna; nasceu às 39 semanas por cesariana, com comprimento de 47 cm (−1,72 DP), peso de 3100 g (−0,67 DP), perímetro cefálico de 35 cm (+0,37 DP) e Apgar 9/10 [149]. Teve atraso em todos os marcos, otites, amigdalites e pneumonias recorrentes que diminuíram com a idade, menarca aos 10 anos e supressão menstrual com implante contracetivo [149]. Os autores registaram hipertelorismo, estrabismo, base nasal larga com ponte deprimida, palato alto, orelhas baixas, boca pequena, sobrancelhas proeminentes, fácies inexpressiva, nevos melanocíticos, manchas café com leite, cicatrização atípica e formação de queloides, pectus carinatum, hiperflexibilidade, dedos largos, micrognatia, clinodactilia bilateral do 5.º dedo e dedos dos pés curtos e largos, além de bruxismo, irritabilidade, ansiedade, défice de atenção, hiperatividade, impulsividade, medos irracionais, instabilidade do humor, perguntas repetitivas, agorafobia e perturbação obsessivo-compulsiva; em 2022 foi classificada com autismo ligeiro a moderado (CARS2 30,5) [149]. A ressonância mostrou corpo caloso hipotrófico, hipotrofia cortical difusa e atraso ligeiro da mielinização [149]. Aos 16 anos pesava 71 kg (+1,60 DP), media 160 cm (−0,53 DP) e tinha perímetro cefálico de 55 cm (−0,2 DP), depois de tratamento endocrinológico na infância para atrasar a puberdade e promover o crescimento [149].

Cariótipo, FISH para Pallister-Killian, análise de FMR1, microarray cromossómico e sequenciação de ZNF148 e KALRN foram normais; a sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica de novo NM_004380.3:c.4393G>C, p.(Gly1465Arg), classificada pelo laboratório como provavelmente patogénica, numa posição em que outra substituição com a mesma consequência proteica estava registada como patogénica no ClinVar [149]. A descrição foi confirmada no VariantValidator (NC_000016.10:g.3738560C>G em GRCh38; NM_004380.3 é o transcrito MANE Select) [15]. A família, sem interesse reprodutivo, foi informada do risco de 50% para a descendência da doente e do risco inferior a 1% para irmãos por possível mosaicismo germinal [149]. A doente mantém psicologia e psicopedagogia semanais e, segundo o relato, fluoxetina 20 mg e sertralina 50 mg diárias para ansiedade e irritabilidade [149]. A Figura 1 do artigo é uma sinopse esquemática dos termos da Human Phenotype Ontology observados, não uma fotografia da doente [149].

O caso ilustra a odisseia diagnóstica de 15 anos e o valor do exoma quando o microarray é normal, mas tem aspetos atípicos que o leitor deve notar. A estatura aos 16 anos (−0,53 DP) e o perímetro cefálico normal contrastam com a estatura final média de cerca de −3 DP e a microcefalia frequente da SRT1, e o relato não descreve polegares angulados nem a columela abaixo das asas nasais [2, 68, 149]. O próprio artigo é internamente inconsistente quanto aos queloides, descritos no texto clínico mas indicados como ausentes na tabela comparativa, e atribui à síndrome o número OMIM do gene (600140) [149]. Perante um fenótipo menos típico com uma variante missense, o consenso recomenda reavaliar o fenótipo e, se houver discordância, recorrer à episinatura de metilação [2]. A afirmação dos autores de que, com seguimento adequado, a esperança de vida pode ser comparável à da população geral não está documentada nas fontes de referência, que consideram a duração da vida desconhecida [1]. A associação de dois inibidores seletivos da recaptação da serotonina descrita é uma conduta individual e não uma recomendação das diretrizes, que não especificam psicofármacos para a SRT [1, 2].

10.2. Adolescente português com SRT2 e sepse com rotura do sistema excretor renal

Pinheiro e colaboradores, de serviços de pediatria, medicina geral e familiar e genética de Angra do Heroísmo (Açores), Vila Nova de Gaia e Porto, descreveram em 2026 um adolescente de 17 anos com perturbação do desenvolvimento intelectual e perturbação do espetro do autismo [86]. Tinha braquicefalia, angioma frontal, orelhas pequenas, sinofris, prega palmar única, clinodactilia do 5.º dedo e hiperlaxidez articular, sem alterações dos polegares ou háluces [86]. O microarray e o estudo de FMR1 foram negativos; aos 11 anos, um painel multigénico de défice intelectual identificou duas variantes de significado incerto, uma em TFAP2B e outra em EP300, NM_001429.3:c.4331_4332delinsGA, p.(Asp1444Gly) [86]. Esta última, confirmada no VariantValidator com a mesma descrição no transcrito MANE NM_001429.4 (NC_000022.11:g.41170450_41170451delinsGA), foi demonstrada de novo e reclassificada como provavelmente patogénica, estabelecendo o diagnóstico de SRT2; a variante de TFAP2B não foi estudada nos pais e foi considerada sem relevância por discordância fenotípica [15, 86].

Aos 12 anos, o doente teve pneumonia grave com insuficiência respiratória, derrame pleural bilateral e sepse com hemoculturas positivas para Staphylococcus capitis; por dor abdominal persistente e agravamento inflamatório, a tomografia computorizada com fase excretora mostrou um urinoma perirrenal esquerdo contido na fáscia de Gerota, sugestivo de rotura do sistema coletor (ver a Figura 1 do artigo), e a pielografia retrógrada confirmou extravasamento do cálice inferior, tratado com cateter duplo J [86]. A evolução foi favorável, com função renal preservada e ecografia de seguimento sem anomalias estruturais, sem novas infeções graves; a ecocardiografia e o estudo imunitário (subpopulações T, B e NK e imunoglobulinas G, A, M e E) foram normais [86]. Os autores não estabelecem relação causal entre a SRT2 e a rotura, que admitem poder resultar de obstrução transitória por edema ou detritos inflamatórios [86].

O caso ilustra três pontos: a SRT2 pode apresentar-se sem alterações dos polegares, o que é coerente com a menor frequência de polegares largos (63–69%) e a raridade da angulação na SRT2; o estudo de segregação de uma variante de significado incerto num gene compatível com o fenótipo pode ser decisivo; e a investigação de infeções graves deve seguir o algoritmo do consenso (avaliação imunitária basal, que aqui foi normal) [2, 86]. A pontuação clínica do consenso não é reportada no artigo; dada a ausência de sinais esqueléticos, o diagnóstico assenta sobretudo no resultado molecular, situação em que o consenso recomenda reavaliar o ajuste fenotípico e admite a episinatura como recurso [2].

10.3. Rapaz saudita com deleção contígua 16p13.3 e SRT relativamente ligeira

Al-Qattan e colaboradores, de serviços de cirurgia plástica e de genética médica de Riade, descreveram em 2020 um rapaz saudita de 7 anos, filho único, observado na consulta de mão por deformidade bilateral dos polegares [57]. Os polegares eram largos e com angulação radial, os háluces largos, o défice intelectual ligeiro e a dismorfia facial ligeira, com sobrancelhas ligeiramente arqueadas, nariz largo de ponta bulbosa, columela abaixo das asas nasais, lábio inferior evertido com duas elevações paramedianas do vermelhão e ponta da língua bífida; tinha antecedentes de hidronefrose direita ligeira, obstrução nasolacrimal esquerda tratada por sondagem e intubação e cirurgia de correção de drenagem venosa pulmonar anómala total, e o diagnóstico clínico foi de SRT1 clássica [57]. Um microarray de polimorfismos de nucleótido único (CytoScan HD, GRCh37/hg19) mostrou uma deleção patogénica de 398,43 kb em 16p13.3, entre as posições 3 358 012 e 3 796 442, com SLX4, DNASE1, TRAP1 e a parte 3′ de CREBBP; a MLPA e a sequenciação confirmaram a deleção heterozigótica dos exões 22 a 31 de CREBBP, com preservação da extremidade 5′, ausente nos dois progenitores e sem sinais de mosaicismo à resolução da plataforma [57]. O doente não tinha infeções graves nem epilepsia [57].

O caso mostra que uma deleção com DNASE1 e TRAP1, os genes cuja perda distinguiu os doentes graves da série de Bartsch, pode acompanhar-se de uma SRT relativamente ligeira [5, 57]. Os autores atribuem a menor gravidade à preservação da extremidade 5′ de CREBBP e encontraram no DECIPHER dois doentes com deleções semelhantes e SRT aparentemente ligeira, mas essa explicação é uma hipótese, e as séries de Stef e de Rusconi mostram, no conjunto, ausência de correlação entre a extensão da deleção e a gravidade [11, 34, 57]. O mesmo artigo afirma que os doentes com duplicação 16p13.3 têm todos os traços faciais clássicos da SRT1, o que contradiz as séries de Thienpont e de Demeer e o GeneReviews, que descrevem uma fácies diferente [1, 13, 53, 57]. A conduta seguida no caso, que inclui a avaliação na consulta de mão e a cirurgia cardíaca, decorre das manifestações individuais; a delimitação da deleção por microarray coincide com a recomendação de Bartsch e colaboradores e com as indicações do GeneReviews sobre os limites dos métodos dirigidos [1, 5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Mais de 90% das pessoas com SRT sobrevivem até à idade adulta; não se sabe se a duração da vida é reduzida, havendo uma pessoa descrita viva aos 67 anos [1, 2]. Na coorte neerlandesa, 15 das 87 pessoas tinham falecido à data do estudo, com mediana de idade de 47,7 anos (10,4–69,7); o estudo não analisou as causas de morte e não constitui uma estimativa de sobrevida [67]. Num estudo por questionário de 87 adultos (43 com confirmação molecular) recrutados através das associações, a história natural adulta foi dominada por problemas comportamentais ou psiquiátricos (83%), gastrointestinais, sobretudo obstipação (73%), cutâneos e dos anexos (65%) e do sono (62%), com padrão de apneia, dificuldade em manter o sono e maior necessidade de sono; metade recebia seguimento multidisciplinar e tinha sido operada pelo menos uma vez na idade adulta, e os autores notaram que os cuidados eram menos coordenados do que na idade pediátrica [152]. O consenso, com base no mesmo estudo, acrescenta limiar de dor elevado, diminuição da mobilidade, hipersensibilidade ao ruído e a locais com muita gente e dificuldades ou perda visual em cerca de metade, queloides e unhas encravadas progressivos, má cicatrização, displasia retiniana que aumenta com a idade sem perda visual grave e menor frequência de hipertensão, excesso de peso, diabetes e doença cardiovascular do que na população geral; não há dados fiáveis sobre demência [2]. Os adultos têm habitualmente défice intelectual moderado, a maioria alcança alguma autonomia nos autocuidados e na comunicação e muitos participam em trabalho apoiado, mas cerca de um terço tem perda de capacidades com o tempo e poucos são seguidos por geneticistas [79]. O Smith refere que obesidade, problemas alimentares, apneia do sono e queloides são problemas comuns no adulto [16].

Fontes: Tabela 6 do GeneReviews e recomendações do consenso [1, 2].

Os intervalos explícitos das três fontes de recomendação resumem-se na tabela seguinte; quando divergem, indicam-se todos.

A transição para a idade adulta exige atenção particular, porque os cuidados pediátricos multidisciplinares tendem a fragmentar-se e o comportamento, o sono, a pele e a obstipação ganham peso relativo [2, 152]. O PNDS francês inclui a transição entre os objetivos do seguimento e pede que, no fim da adolescência, se organize a passagem para os serviços de adultos de forma a evitar a interrupção do acompanhamento [36]. O consenso recomenda continuar a avaliação do desenvolvimento ao longo da vida e gerir as doenças comuns do adulto como na população geral [2]. Para as síndromes de Menke-Hennekam, os dados de seguimento são limitados a séries com mediana de idade de 7 anos, e não existe história natural adulta publicada nas fontes consultadas [14].

Nos rearranjos de 16p13.3, o prognóstico assenta em séries pequenas. Na deleção contígua, a única medida de mortalidade com denominador é a da série alemã de 2006, com 3 mortes no primeiro ano em 9 doentes com deleção de CREBBP, contra nenhuma em 181 doentes sem deleção detetada; as restantes séries descrevem deleções de dimensão semelhante com SRT típica e sem infeções fatais, e não existe estimativa de sobrevida populacional [5, 11, 34]. Na duplicação com CREBBP, o crescimento foi normal e o desenvolvimento variou de normal a moderadamente atrasado, e os dois progenitores portadores da série de Thienpont tinham escolaridade e funcionamento social normais; as fontes lidas não descrevem a evolução de adultos com duplicação diagnosticados na infância [13]. Nenhuma diretriz ou consenso define vigilância específica para a deleção contígua ou para a duplicação: o consenso de 2024 não distingue a deleção contígua, e a única indicação própria é a recomendação de Bartsch e colaboradores de delimitar a deleção e atender ao risco de infeções em crianças pequenas [2, 5]. As linhas da duplicação na tabela seguinte são inferências clínicas a partir das frequências descritas, sem protocolo publicado.

12. Resumo e Considerações Finais

A SRT é uma cromatinopatia autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por haploinsuficiência de CREBBP (SRT1, 55–75%) ou EP300 (SRT2, 8–11%), sem causa identificada em 5–20% dos casos segundo o consenso e em até 30% segundo o GeneReviews, e com uma prevalência ao nascimento de 1:100 000–1:125 000 nos Países Baixos e de 0,7 por 100 000 na Europa (EUROCAT) [1–3]. O consenso internacional de 2024 trouxe critérios clínicos ponderados, validados com sensibilidade completa para a categoria possível e especificidade elevada mas incompleta face às síndromes de Wiedemann-Steiner e Cornelia de Lange, e 56 recomendações de diagnóstico e seguimento [2]. A confirmação molecular exige métodos que detetem variantes de sequência e alterações de número de cópias, e a episinatura de metilação ajuda nos casos ambíguos [1, 2, 40].

As síndromes de Menke-Hennekam, alélicas, resultam de variantes missense ou em grelha na região ZZ–TAZ2–ID4 codificada pelos éxones 30 e 31, não têm a fácies nem os polegares da SRT e incluem pelo menos três subtipos dependentes do domínio, com episinatura própria para ID4 [8, 14, 45]. Esta distinção depende da posição da variante e muda o prognóstico e o aconselhamento [30].

Na mesma classe incluem-se dois rearranjos de 16p13.3. A deleção de CREBBP com genes contíguos (OMIM 610543; ORPHA:353281; CID-11 LD44.G1) produz SRT e, num subgrupo descrito em 2006 com TRAP1 e DNASE1 deletados, malformações graves, crises neonatais e infeções críticas, com 3 mortes no primeiro ano em 9 doentes com deleção contra nenhuma em 181 sem deleção; as séries seguintes não confirmaram uma relação regular entre a extensão da deleção e a gravidade, e o CMA com lista dos genes incluídos é o teste que caracteriza a alteração [5, 11, 34]. A duplicação recíproca com CREBBP (OMIM 613458; ORPHA:96078), com menor região comum de 186–260 kb, não tem fácies de SRT e associa crescimento normal, atraso da fala, polegares curtos de implantação proximal e artrogripose ligeira; é de novo na maioria, mas pode ser herdada de um progenitor sem sinais [13]. Estas CNV não são recorrentes e devem distinguir-se da ATR-16, da deleção TSC2/PKD1 e das CNV recorrentes de 16p13.11, cujos dados de penetrância não se aplicam à região de CREBBP [4, 84, 97].

Na prática clínica, os pontos com maior impacto são: avaliação ocular, cardíaca e renal nos primeiros dias; vigilância da hipoglicemia, sobretudo na SRT2; curvas de crescimento específicas; gestão ativa do refluxo e da obstipação; preparação anestésica para via aérea difícil e obstrução pós-extubação, com agrupamento de procedimentos; reconhecimento de que os queloides são frequentes, progressivos e difíceis de tratar; e informação de que, segundo os dados populacionais disponíveis, não há excesso demonstrado de neoplasias malignas antes dos 40 anos, mas há excesso de meningiomas e pilomatricomas, sem indicação de vigilância oncológica adicional [2, 67, 72]. O risco de recorrência para os irmãos é de 0,5–1% e para a descendência de 50% [2]. O PNDS francês de 2017 converge nos princípios e acrescenta intervalos anuais para os exames oftalmológico e dentário e para a pressão arterial, mas diverge das fontes atuais na terapêutica hormonal da criptorquidia e na amplitude da profilaxia antibiótica da endocardite [36, 107, 142]. Não há terapêutica modificadora; o único ensaio controlado (valproato de sódio) foi negativo e os alvos de investigação (inibidores de desacetilases, inibidores da fosfodiesterase 4, vias fibróticas dos queloides) permanecem pré-clínicos [2, 37]. A validação dos critérios em populações não europeias, a história natural do adulto mais velho e o risco tumoral após os 40 anos são as principais lacunas de evidência identificadas pelas próprias fontes [2, 67].

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