Síndrome Relacionada com o TAB2

Síndrome de anomalias cardíacas, baixa estatura e hipermobilidade articular por haploinsuficiência de TAB2, incluindo as microdeleções 6q25.1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A síndrome relacionada com o TAB2 é uma doença genética de transmissão autossómica dominante causada pela perda de função de um dos dois alelos do gene TAB2, que codifica a proteína de ligação 2 da quinase TAK1 (do inglês TGF-β-activated kinase 1 binding protein 2). A perda de função resulta de variantes intragénicas truncantes ou, mais raramente, hipomórficas, ou de microdeleções da banda cromossómica 6q25.1 que removem o gene inteiro. O quadro associa, em proporções variáveis, cardiopatia (valvulopatia, frequentemente polivalvular e mixomatosa, malformações congénitas, cardiomiopatia dilatada, perturbações do ritmo e dilatação vascular), baixa estatura de início pré-natal ou pós-natal, hipermobilidade articular generalizada e traços faciais que lembram a síndrome de Noonan [1, 2]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) francesa em janeiro de 2026 adota a designação descritiva «síndrome de anomalias cardíacas – baixa estatura – hipermobilidade articular ligada às variantes do gene TAB2» e aplica-se também às formas que se exprimem apenas por cardiopatia [1].

1.2. Panorama histórico

As primeiras deleções intersticiais do braço longo do cromossoma 6 que incluem a região 6q25 foram descritas a partir de 1998–1999, em crianças com restrição de crescimento, cardiopatia, dismorfia facial e atraso do desenvolvimento; a região passou a ser tratada como síndrome de deleção de genes contíguos 6q24-q25 (OMIM #612863), com relatos de Pirola em 1998, Kumar em 1999, Bisgaard em 2006, Caselli em 2007, Nowaczyk em 2008 e Nagamani em 2009 [7]. Em 2010, Thienpont e colaboradores, na Universidade Católica de Lovaina, compararam 12 doentes com deleções 6q e delimitaram uma região crítica de 850 kb para cardiopatia congénita em 6q25.1, com cinco genes; a priorização bioinformática destacou TAB2, cuja expressão foi demonstrada no coração embrionário humano e do peixe-zebra; o knockdown titulado de tab2 no peixe-zebra produziu defeitos cardíacos a partir de reduções de expressão de 41% a 58%, a sequenciação de 402 doentes com cardiopatia congénita revelou duas variantes missense conservadas, e uma translocação equilibrada t(2;6)(q21;q25) que interrompia o gene segregava numa família com estenose aórtica e arritmias [10, 21]. O OMIM descreveu a entidade como cardiopatia congénita «não sindrómica» tipo 2 [4].

Entre 2015 e 2018 multiplicaram-se os relatos de famílias com deleções pequenas e com variantes truncantes, que mostraram a componente valvular mixomatosa, a cardiomiopatia e os sinais extracardíacos: a deleção familiar de 281 kb de Weiss em 2015, a menor então descrita a segregar com cardiopatia [13]; a série de Cheng em 2017, com 40 doentes portadores de microdeleção 6q25.1, que estabeleceu a predisposição para cardiomiopatia com função sistólica reduzida mesmo sem malformação [6]; o primeiro variante truncante (p.(Tyr497Ter)) identificado por exoma trio numa criança com síndrome polivalvular, por Ackerman em 2016 [22]; e a descrição, por Ritelli em 2018, de um fenótipo semelhante à síndrome de Ehlers-Danlos com polivalvulopatia grave [23]. Em 2021, Engwerda e colaboradores reuniram 25 doentes próprios e 45 da literatura e mostraram que deleções e variantes intragénicas produzem o mesmo fenótipo, propondo o nome TAB2-related syndrome [2]. Seguiram-se as séries de Hanson (39 portadores de variantes pontuais), Micale (que propôs a designação de síndrome cardio-facio-cutâneo-articular), Westphal e Woods em 2022 [3, 12, 24, 25], e o ensaio funcional de Xu em 2023 para classificação de variantes missense [26]. O OMIM alterou o título para «defeitos cardíacos congénitos de tipos múltiplos 2», mantendo o nome antigo na tabela fenótipo-gene [4]. A curadoria ClinGen classificou a associação de TAB2 com esta doença como definitiva, de herança autossómica dominante, em janeiro de 2026 [27].

1.3. Nomenclatura, classificação e entidades do âmbito

A Orphanet distingue dois subtipos etiológicos sob o mesmo quadro clínico: ORPHA:664401, a forma por variante de perda de função, e ORPHA:664404, a síndrome de microdeleção 6q25.1, ambos classificados como subtipos de doença e ligados ao fenótipo OMIM #614980 [5, 16]. As deleções grandes de 6q24-q25 que incluem TAB2 e outros genes formam um contínuo com a microdeleção 6q25.1; acrescentam manifestações atribuídas a genes vizinhos (restrição de crescimento intrauterino mais grave, atraso do desenvolvimento mais acentuado e, nas deleções mais extensas, agenesia do corpo caloso ou microcefalia) [2, 7]. Uma terceira entidade, alélica mas fenotipicamente distinta, é a displasia frontometafisária associada a variantes missense de TAB2, proposta por Wade em 2016 como «FMD tipo 3»; essas variantes não são de perda de função, os doentes não têm cardiopatia, e o OMIM mantém a associação como pendente de confirmação [8, 10, 24]. Este artigo trata a síndrome por haploinsuficiência como entidade principal, com subsecções onde as duas formas divergem, e descreve a displasia frontometafisária associada a TAB2 no diferencial e na genética molecular.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O gene TAB2 situa-se em 6q25.1 (coordenadas GRCh38 6:149 217 926–149 411 607) e codifica uma proteína de 693 aminoácidos, com cerca de 77 kD, que contém um domínio CUE N-terminal (de ligação à ubiquitina), uma região capaz de formar uma hélice anfipática em espiral enrolada (resíduos 535 a 609), um domínio de ligação à TAK1 e um dedo de zinco C-terminal do tipo Npl4/RanBP2 (NZF) que reconhece cadeias de poliubiquitina ligadas pela lisina 63 [10, 28, 29]. O transcrito MANE Select é o NM_001292034.3 (proteína NP_001278963.1); a literatura clínica usa sobretudo o NM_015093.5, cuja numeração codificante coincidiu com a do transcrito MANE em todas as variantes validadas para este artigo [11]. Em embriões humanos de 5,5 e 7,5 semanas, a proteína expressa-se no citoplasma das células das trabéculas ventriculares, no endotélio dos coxins conotruncais da câmara de saída e no endotélio das válvulas aórticas em formação; no peixe-zebra, a expressão torna-se restrita à câmara de saída cardíaca, à aorta dorsal e à veia cardinal posterior [10, 21].

2.2. A via TAK1–TAB e o mecanismo da doença

A TAB2 é um adaptador que liga a quinase TAK1 (codificada por MAP3K7, em 6q15) ao fator TRAF6 e a sinais de recetores como o TNFR1, os recetores da interleucina 1, os recetores do tipo Toll e o RANK. Ao ligar cadeias de poliubiquitina Lys63, a TAB2 promove a autofosforilação e ativação da TAK1, que ativa o complexo IKK (via NF-κB) e as cascatas MKK/JNK e p38 [10, 29]. A TAK1 também transmite sinais não canónicos do TGF-β e das BMP. Em 2026, Doganli e colaboradores mostraram que a TAK1 é ativada no cílio primário, através da TAB2 e da subunidade catalítica α da proteína quinase A, durante a diferenciação dos cardiomiócitos; a inativação da TAK1 inibiu a sinalização ciliar e a diferenciação, e mutantes tak1 e tab2 de peixe-zebra tiveram defeitos cardíacos e extracardíacos [30]. A doença humana resulta de haploinsuficiência: o alelo restante é funcional, mas a quantidade de proteína é insuficiente para o desenvolvimento cardíaco e do tecido conjuntivo, como demonstrado pela dependência de dose no peixe-zebra [1, 21]. Nos fibroblastos de doentes, Micale e colaboradores observaram menor ativação transcricional mediada por NF-κB, redução da fosforilação da TAK1, compromisso da diferenciação osteoblástica e desregulação transcriptómica das redes TGF-β, Ras-MAPK e Wnt, o que oferece uma explicação para a sobreposição clínica com as RASopatias e com as doenças do tecido conjuntivo [3].

A cardiomiopatia dilatada tem um mecanismo específico, estudado em modelos. No ratinho, a deleção de Tab2 restrita aos cardiomiócitos induziu remodelação cardíaca e insuficiência cardíaca; a falta de TAB2 aumentou a apoptose e a necroptose induzidas pelo TNF-α, porque a TAB2, através da TAK1, fosforila a RIPK1 na serina 321 e impede a formação dos complexos RIPK1–FADD–caspase-8 e RIPK1–RIPK3; a ativação forçada da TAK1 ou a inibição da atividade quinase da RIPK1 corrigiram o fenótipo, e a inativação genética da RIPK1 resgatou a remodelação e a disfunção cardíacas [10, 31]. Em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas com TAB2 inativado, Sun e colaboradores observaram, ao dia 30 de diferenciação, desorganização do sarcómero, menor contractilidade, menor produção de energia e lesão mitocondrial; a sobrecarga de cálcio mitocondrial surgiu desde o dia 25, por aumento da expressão do uniportador mitocondrial de cálcio dependente da RIPK1, e foi prevenida pelo inibidor da RIPK1 Nec-1s [32]. O ratinho com perda completa de Tab2 morre no período embrionário por degenerescência hepática [10].

2.3. Espetro de variantes

A grande maioria das variantes intragénicas descritas é truncante (sem sentido ou de alteração da grelha de leitura), com algumas variantes de splicing, deleções intragénicas e raras missense hipomórficas. Na série de Hanson, 73% (11/15) eram sem sentido, duas de splicing, uma de alteração da grelha e uma missense; 75% (18/24) das variantes patogénicas então conhecidas situavam-se entre os aminoácidos 35 e 535, codificados pelo maior exão codificante; algumas variantes recorreram em famílias não relacionadas, como c.679C>T p.(Arg227Ter), c.1491T>A p.(Tyr497Ter), c.1636C>T p.(Arg546Ter) e c.1764+1G>A [24]. Micale e colaboradores descreveram a concentração das variantes de perda de função numa região de ligação (linker) restrita, a que chamaram exão 4 segundo a sua numeração, e uma microdeleção intragénica de 52 kb que removia os exões 1 a 3 [3]. A Tabela 2.1 reúne variantes ilustrativas normalizadas no VariantValidator.

As primeiras variantes missense descritas por Thienpont, NM_015093.5:c.622C>T p.(Pro208Ser) e c.688C>A p.(Gln230Lys), associaram-se a obstrução da câmara de saída do ventrículo esquerdo com estenose subaórtica e fibrilhação auricular numa mulher que morreu de insuficiência cardíaca aos 61 anos, e a válvula aórtica bicúspide com dilatação aórtica num homem; não houve estudo familiar [10, 21]. Xu e colaboradores mostraram que, entre as variantes não sinónimas de TAB2, as missense representam 295 de 576 no gnomAD e 16 de 73 no ClinVar, na maioria de significado incerto; o ensaio de luciferase que desenvolveram mede a atividade transcricional do AP-1 (e não a do NF-κB, que não discriminou), deteta perda e ganho de função e permitiu reclassificar 22 de 32 variantes de significado incerto; as variantes com perda parcial de função associaram-se menos a cardiopatia e mais a atraso do desenvolvimento, hipotonia e dismorfia, e a estabilidade do domínio NZF mostrou-se crucial para a ativação do AP-1 [26].

2.4. Microdeleções 6q25.1

As deleções variam de 0,12 a 14,31 Mb; na série de Engwerda, a mediana foi de 8,67 Mb nos 11 doentes recrutados por redes sociais e de 1,76 Mb nos 25 da literatura, e a região mínima comum de sobreposição continha apenas TAB2 [2]. Cheng descreveu um doente com a menor deleção então conhecida, limitada a TAB2 [6]; a deleção familiar de Weiss tinha 281 kb (chr6:149 580 983–149 861 981, GRCh37) e incluía TAB2, SUMO4, ZC3H12D e PPIL4 [4, 13]. Um único doente da série de Engwerda tinha deletado também CITED2, outro gene cardíaco conhecido [2]. As deleções maiores explicam a gradação do fenótipo: o atraso do desenvolvimento moderado a grave só ocorreu em deleções superiores a 6,47 Mb, a restrição de crescimento intrauterino é quase exclusiva das deleções e a apneia obstrutiva do sono só foi descrita nelas [1, 2]. A patogenicidade das microdeleções que incluem TAB2 é dada, num texto de referência de cardiogenética, como exemplo de variante do número de cópias com papel estabelecido em cardiopatia congénita dominante [34].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Engwerda e colaboradores não encontraram diferença fenotípica substancial entre deleções e variantes intragénicas quanto ao núcleo cardíaco, estatural, facial e articular [2]. As diferenças estão nos sinais neurológicos e de crescimento fetal, mais frequentes nas deleções, sobretudo grandes, e nas variantes missense hipomórficas, que se associam menos à cardiopatia [1, 26]. A expressividade intrafamiliar é muito variável: numa família britânica de cinco portadores da mesma variante, os fenótipos cardíacos incluíram estenose subaórtica hipertrófica, comunicação interauricular e valvulopatia mitral em quatro dos cinco [25]. O PNDS considera a penetrância completa com base nos casos com descrição fenotípica detalhada [1]; Westphal descreveu um pai portador saudável e sugeriu penetrância reduzida da cardiopatia, possivelmente aparente por doença subclínica [12]. As duas leituras são compatíveis se se aceitar que a doença valvular e miocárdica pode surgir tarde e passar despercebida sem ecocardiograma.

2.6. Doenças alélicas e interação com MAP3K7

As variantes missense de TAB2 associadas a displasia frontometafisária comportam-se de forma diferente das variantes de perda de função. A variante de novo c.1705G>A p.(Glu569Lys), situada cinco resíduos a montante da interface de ligação à TAK1, aumentou a ativação de repórteres de ERK, p38 e JNK e a fosforilação da p38, o que sugere ganho ou alteração de função [8, 10]. Wade descreveu dois doentes com FMD e variantes missense de TAB2 numa coorte de 20 com FMD autossómica dominante [35], e Hori relatou um terceiro, uma criança japonesa com NM_001292034.3:c.1448C>T p.(Pro483Leu) de novo, classificada como provavelmente patogénica, com contraturas, deformidades ósseas, pé boto, canal arterial persistente e comunicação interauricular operados, ptose e estrabismo [15]. O GeneReviews estima que cerca de 10% dos doentes com FMD têm variante em TAB2, contra 50% em FLNA e 40% em MAP3K7 [9]; os livros de displasias ósseas e de genética clínica dão TAB2 como um dos genes da FMD autossómica dominante [36, 37]. A interação é coerente com o paralelo de MAP3K7, onde variantes que alteram sem abolir a atividade da TAK1 causam FMD tipo 2 e variantes de perda de função causam a síndrome cardioespondilocarpofacial, com cardiopatia, hipermobilidade e fusões vertebrais e carpotársicas [8, 38, 39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e frequência global dos sinais

Os dados clínicos provêm de relatos de casos, séries familiares e quatro coortes multicêntricas, todas sujeitas a viés de averiguação (doentes referenciados por cardiopatia, por atraso do desenvolvimento ou recrutados por redes sociais); nenhuma estimativa provém de rastreio populacional. A revisão feita para o PNDS reuniu 145 doentes de 91 famílias com confirmação molecular publicados entre 1999 e junho de 2025, e é a base de frequências mais ampla disponível [1]. A Tabela 3.1 compara essas frequências com as das principais séries, cada uma com o seu denominador.

Fontes: [1, 2, 24, 25]. CIA, comunicação interauricular; CIV, comunicação interventricular; PCA, persistência do canal arterial; CMD, cardiomiopatia dilatada; TSV, taquicardia supraventricular; FTT, atraso de crescimento ponderal (failure to thrive); DDD, estudo Deciphering Developmental Disorders.

Só 22% (32/145) dos doentes revistos pelo PNDS apresentam a associação completa de cardiopatia, baixa estatura, face e hiperlaxidão, e 15,9% (23/145) têm cardiopatia isolada [1]. Na série integrada de Hanson, 64% (25/39) tinham cardiopatia com pelo menos um sinal extracardíaco e 31% (12/39) cardiopatia não sindrómica [24].

3.2. Sistema cardiovascular

A cardiopatia é o sinal de apresentação mais frequente e o principal determinante do prognóstico. A valvulopatia surge em qualquer idade, mais vezes no jovem; a válvula mitral é a mais atingida, seguida da tricúspide, da aórtica e da pulmonar; a lesão típica é a displasia mixomatosa com prolapso e insuficiência, mais do que estenose, e a atingimento de pelo menos duas válvulas (polivalvulopatia), observado em cerca de 45% dos doentes revistos, caracteriza a síndrome [1]. Descreveram-se também válvula aórtica bicúspide (15%, 6/39, na série de Hanson), estenose pulmonar e folhetos acessórios [1, 24]. A degenerescência mixomatosa pode ser visível no feto: Karmegaraj descreveu um feto de 23 semanas com cardiomegalia, folhetos tricúspides e mitrais mixomatosos e redundantes, válvula pulmonar espessada e válvula aórtica bicúspide, portador de deleção 6q25.1 [40]. Nos adultos, a valvulopatia evolui e pode exigir cirurgia: na série de Engwerda houve substituições mitrais aos 22 e aos 75 anos, substituição mitral e aórtica aos 51 anos, reparação da raiz aórtica e substituição valvular aórtica aos 51, e substituição aórtica aos 39 anos num doente que morreu aos 46 [2]; Permanyer descreveu um homem de 51 anos com degenerescência mixomatosa das quatro válvulas e insuficiência mitral e aórtica graves por prolapso, em cuja família seis de nove membros tinham doença valvular em fases diferentes [41].

As malformações congénitas foram observadas em 42,1% (61/145): cardiopatias com shunt esquerdo-direito (comunicação interauricular, comunicação interventricular, canal arterial) em 29,7% (43/145), que se manifestam como insuficiência cardíaca de débito elevado, com sopro, dificuldades alimentares e pouco ganho ponderal; e obstruções esquerdas em 7,6% (11/145), da estenose valvular e coarctação até à síndrome de hipoplasia do coração esquerdo; dois doentes tiveram tetralogia de Fallot [1]. Na família de quatro gerações descrita por Cheng, dois membros tiveram hipoplasia do coração esquerdo, o mais recente diagnosticado no pré-natal com ossos longos curtos e restrição de crescimento intrauterino, e os autores propuseram a deleção de TAB2 como fator de risco para esta cardiopatia [42]. Na família de Weiss, a probanda nasceu com tetralogia de Fallot, atresia pulmonar de segmento curto, comunicação interventricular grande e válvulas mitral e tricúspide mixomatosas, a mãe tinha válvula aórtica bicúspide e comunicação interventricular, e a avó foi operada aos 22 anos a uma insuficiência mitral mixomatosa [4, 13]. A primeira gravidez dessa avó terminou em nado-morto com válvula aórtica bicúspide, estenose aórtica e hidrópsia [4].

A cardiomiopatia, sobretudo dilatada, foi observada em 20% (29/145) dos doentes revistos pelo PNDS, com mediana de idade ao diagnóstico de 8 meses (22 doentes), e em 46% (18/39) dos portadores de variante pontual da série de Hanson [1, 24]. Cheng mostrou que a cardiomiopatia com função sistólica reduzida pode ocorrer sem malformação estrutural [6]. A forma infantil pode ser grave: na série de Engwerda, dois doentes com deleção morreram de cardiomiopatia dilatada aos 8 meses e aos 4 anos, e uma criança com variante teve cardiomiopatia dilatada aos 7 meses, transplante cardíaco aos 9 meses e morte aos 2,5 anos [2]; numa coorte finlandesa de 66 cardiomiopatias graves da infância, com mediana de idade ao diagnóstico de 0,33 anos e 17 transplantes, uma tinha variante de TAB2 [43]. A cardiomiopatia também surge no adulto, isolada ou combinada com valvulopatia [24, 33]. Koene descreveu uma família neerlandesa em que a cardiomiopatia foi detetada no pré-natal e mudou de características ao longo do tempo [44]. Raramente se descreveram cardiomiopatia hipertrófica e não compactação do miocárdio [4, 24].

As perturbações do ritmo e da condução (18,6%, 27/145) associam-se às malformações e à cardiomiopatia, podem revelar-se no feto e exigir tratamento antiarrítmico fetal [1]. Descreveram-se fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular e morte súbita arrítmica: na série de Engwerda, um homem de 60 anos morreu de arritmia súbita e uma mulher de 61 anos de insuficiência cardíaca; na família italiana de Ritelli, um irmão com cardiomiopatia dilatada e arritmias morreu subitamente aos 60 anos [2, 4]. As dilatações vasculares (9,7%, 14/145) são sobretudo dilatação aórtica associada a válvula aórtica malformada e aneurisma do septo interauricular; não foi descrita dissecção aórtica [1]. Na série de Engwerda, três doentes de duas famílias com variante tinham aneurisma da aorta torácica [2]. Caulfield descreveu um aneurisma da artéria pulmonar de 5,7 cm com regurgitação pulmonar grave [33], e Woods relatou estenose do tronco celíaco, estenose congénita da árvore arterial femoral e uma hemorragia subaracnoideia sem causa precipitante [25].

3.3. Crescimento

A baixa estatura afeta 57,2% (83/145) dos doentes revistos, com início pré-natal ou pós-natal; a altura média esperada é de −2,3 desvios-padrão (DP), podendo ser inferior, e é por vezes desproporcionada, com encurtamento rizomélico ou mesomélico [1]. Na série de Engwerda, a mediana da altura foi de −2,5 DP nas duas coortes próprias, e a baixa estatura (< −2 DP) atingiu 73% (8/11) dos doentes com deleção e 71% (10/14) dos portadores de variante, nestes sobretudo desproporcionada [2]. A restrição de crescimento intrauterino é quase exclusiva das deleções 6q25 e não recupera depois do nascimento [1]. Salpietro descreveu uma menina com deleção de novo de 0,63 Mb e atraso grave do crescimento pré-natal e pós-natal, com razão segmento superior/segmento inferior de 1,34 (acima de 3 DP) [45], e Deng uma criança com restrição de crescimento e cardiopatia por uma variante de alteração da grelha de leitura de novo, NM_015093.5:c.1056del p.(Ser353fsTer8), cujo produto não foi detetado por western blot após expressão em células 293T [46]. As dificuldades alimentares no lactente (36%, 5/14, na série de Woods) contribuem para o atraso ponderal [25].

3.4. Sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo

A hipermobilidade articular generalizada (42,1%) é avaliada pela pontuação de Beighton; 11,5% dos doentes hiperlaxos tiveram luxações [1]. As outras anomalias musculoesqueléticas (31%) incluem encurtamento mesomélico, braquidactilia, extremidades pequenas, pés planos, pectus excavatum e escoliose [1]. Na coorte de variantes de Engwerda, as alterações do conjuntivo atingiram 93% (13/14): hipermobilidade em 11, pé plano em 10 e pectus excavatum em 6 [2]. Ritelli descreveu pele suave, aveludada e hiperextensível, membros curtos e complicações musculoesqueléticas da hipermobilidade, num quadro que lembrava a síndrome de Ehlers-Danlos [23]. A pele pode ser suave e de textura anormal, com pregas palmares e plantares acentuadas e equimoses fáceis (18%), e as hérnias inguinais e umbilicais parecem mais frequentes do que na população geral [1]. Na família de Koene, o espetro incluiu apêndice caudal, fossetas sagradas profundas, hipoplasia das asas ilíacas e das omoplatas, fusão dos ossos do carpo, estenose do canal vertebral e aumento das pregas cutâneas, o que levou a um diagnóstico clínico prévio de disostose escapuloilíaca [44]. Woods registou também atraso da idade óssea, clinodactilia, cúbito valgo, displasia congénita da anca, doença de Perthes, hiperlordose lombar, anomalias das vértebras C3 e C4 e coalescência do tarso [25].

3.5. Face, olhos, cavidade oral e audição

Os traços faciais (71%) incluem fronte larga, hipertelorismo, fendas palpebrais pequenas e oblíquas para baixo e para fora com aspeto encapuchado da pálpebra, ptose, orelhas de implantação baixa em rotação posterior, face alongada e hipoplasia do andar médio; podem ser discretos e sugerir uma RASopatia [1]. Na coorte de deleções de Engwerda, a fronte larga existia em todos e o hipertelorismo, a ptose e as orelhas baixas em 91%; 6 de 11 doentes com deleção e 7 de 14 com variante preenchiam os critérios de van der Burgt para síndrome de Noonan definitiva [2]. As anomalias oftalmológicas (31%) são, por ordem, ptose (22%, 32/145), erros refrativos e estrabismo [1]; Woods descreveu um doente com distrofia de bastonetes e cones, cuja relação com a síndrome é incerta [25]. Na cavidade oral (20,7%), o apinhamento ou má posição dentária e o palato ogival afetam cerca de 10% cada; descreveram-se três fendas palatinas, uma delas com sequência de Pierre Robin [1], e úvula bífida [25]. Em 2026, De Rosa e colaboradores apresentaram como «primeiro caso» uma síndrome relacionada com TAB2 com fenda palatina [47]; o PNDS já contabilizava casos anteriores. A hipoacusia (13,8%) pode ser pré-lingual ou pós-lingual, unilateral ou bilateral, de condução, neurossensorial ou mista, com poucas descrições pormenorizadas [1].

3.6. Desenvolvimento e comportamento

O atraso motor (31%) e da linguagem (27,6%) relacionam-se frequentemente com a hipotonia e a hiperlaxidão; é mais frequente nas deleções, sobretudo grandes, e o PNDS não identifica aumento do risco de perturbação do desenvolvimento intelectual em relação à população geral [1]. As séries não são homogéneas: Woods observou atraso em 43% (6/14), e todos os doentes com atraso global evoluíram para défice intelectual, com dificuldades de comunicação social, educativas e comportamentais e um caso de comportamento autolesivo [25]; Engwerda só observou atraso moderado a grave em deleções superiores a 6,47 Mb [2]; um rapaz turco de 16 anos com deleção de 6,7 Mb (6q25.1-q25.3) tinha hidrocefalia, paralisia cerebral, perturbação do espetro do autismo e perturbação de hiperatividade com défice de atenção [48]. Woods identificou, num doente, uma segunda variante provavelmente patogénica em KMT2E, que contribuía para a hipotonia, o atraso e a microcefalia [25], o que recorda que um fenótipo neurológico desproporcionado justifica procurar outro diagnóstico.

3.7. Outros sistemas

As anomalias genito-urinárias (7,6%) são criptorquidia e hipospádias, só descritas em rapazes, estas talvez relacionadas com a restrição de crescimento intrauterino [1, 25]. A apneia obstrutiva do sono (3,4%) foi observada apenas em deleções [1]. Descreveram-se ainda baço errante [25], vermis cerebeloso hipoplásico [45] e, num relato de 2025, malformação pancreática com heterotaxia associadas a haploinsuficiência 6q25.1 [49]; na série fetal francesa de Liu, uma variante sem sentido de TAB2 foi a causa de cardiopatia complexa numa família com quatro afetados [50].

3.8. Forma alélica: displasia frontometafisária associada a TAB2

Os doentes com FMD e variante missense de TAB2 têm um quadro esquelético muito semelhante ao da FMD por FLNA, com mais fenda palatina, escoliose, fusões cervicais, hipoacusia e queloides, e os dois doentes revistos por Hanson não tinham cardiopatia [9, 24]; a criança japonesa descrita por Hori, com a variante NM_001292034.3:c.1448C>T p.(Pro483Leu), tinha porém canal arterial persistente e comunicação interauricular operados aos 15 meses, o que mostra que a separação entre as duas formas alélicas não é absoluta [15]. A FMD caracteriza-se por hiperostose supraorbitária em torus, escafocefalia, aracnodactilia com contraturas em flexão e desvio cubital, mobilidade articular reduzida, hipoacusia mista, costelas irregulares em cabide, asas ilíacas abertas e subtubulação metafisária dos ossos longos, com altura normal [36].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Princípio geral

Nenhuma manifestação é específica da síndrome, e o diagnóstico assenta na associação de vários sinais, eventualmente num contexto familiar [1]. O PNDS francês organiza a suspeita clínica em sinais maiores, presentes em mais de 40% dos doentes publicados (cardiopatia, sobretudo quando há várias lesões; baixa estatura de início pré-natal ou pós-natal; particularidades faciais evocadoras; hiperlaxidão articular generalizada), e sinais menores, presentes em menos de 40% (anomalias musculoesqueléticas, atraso inicial do desenvolvimento psicomotor ou perturbação do neurodesenvolvimento, anomalias oftalmológicas, hipotonia, anomalias da cavidade oral, anomalias cutâneas, surdez, hérnias inguinais ou umbilicais e anomalias genito-urinárias) [1]. Esta lista não é um conjunto de critérios validados com sensibilidade e especificidade conhecidas; é uma ordenação por frequência numa revisão de 145 doentes publicados, sujeita a viés de averiguação. Como só 22% dos doentes têm a associação completa e 15,9% têm cardiopatia isolada, a suspeita deve surgir também perante uma cardiopatia familiar sem sinais extracardíacos [1]. Na síntese dirigida ao médico assistente, o PNDS resume a indicação de pensar no diagnóstico, na criança ou no adulto, perante a associação de atingimento de uma ou várias válvulas, malformação cardíaca congénita, cardiomiopatia dilatada (sobretudo se precoce) ou perturbações do ritmo, com baixa estatura, hiperlaxidão articular, hipotonia ou anomalias ortopédicas, e particularidades faciais que podem ser discretas (fronte alta e larga, hipertelorismo, ptose, fendas palpebrais oblíquas, orelhas baixas em rotação posterior, hipoplasia do andar médio) [1].

4.2. Período pré-natal

O atingimento pré-natal foi descrito em 30% (43/145) dos doentes, sobretudo restrição de crescimento intrauterino e malformação cardíaca congénita; o PNDS antecipa que a proporção aumente com a melhoria da ecografia e da ecocardiografia fetal [1]. A restrição de crescimento intrauterino define-se por biometrias fetais abaixo do percentil 3 das curvas de referência; na síndrome é habitualmente proporcionada (peso, comprimento e eventualmente perímetro cefálico) e associa-se mais às deleções 6q25 (82,6%, 19/23 fetos) do que às variantes pontuais [1]. Podem ser detetadas no feto a síndrome de hipoplasia do coração esquerdo, a tetralogia de Fallot e a comunicação interventricular; a valvulopatia pré-natal é de diagnóstico difícil, mas a degenerescência mixomatosa foi documentada às 23 semanas, e as perturbações do ritmo podem surgir na monitorização do fim da gravidez [1, 40]. Na ausência de história familiar, a baixa especificidade destes sinais faz com que o diagnóstico pré-natal da síndrome tenha sido raro (um caso publicado na revisão do PNDS); o acesso crescente ao exoma pré-natal deverá alterar este quadro [1]. Numa série francesa de 80 fetos com cardiopatia complexa ou heterotaxia estudados por painel alargado, houve diagnóstico em 10, um deles por variante sem sentido de TAB2 [50].

4.3. Recém-nascido e lactente

Ao nascimento podem estar presentes a cardiopatia congénita e a hipotonia, e o exame deve procurar hérnia inguinal ou umbilical, criptorquidia ou hipospádias no rapaz e as particularidades faciais [1]. As cardiopatias com shunt esquerdo-direito manifestam-se por insuficiência cardíaca de débito elevado, com sopro, dificuldades alimentares e pouco ganho ponderal [1]. A cardiomiopatia dilatada é diagnosticada com mediana de 8 meses e pode descompensar sem diagnóstico prévio, o que justifica a vigilância ecocardiográfica intensiva nos primeiros anos mesmo com ecocardiograma inicial normal [1, 6]. As dificuldades alimentares, relacionadas com a hipotonia e as particularidades orofaciais, afetaram 36% (5/14) dos doentes da série de Woods [1, 25].

4.4. Criança, adolescente e adulto

Na criança, a combinação de baixa estatura (por vezes desproporcionada), hiperlaxidão, ptose e face que lembra a síndrome de Noonan, com sopro ou valvulopatia, é o quadro mais evocador [1, 2]. Vários doentes foram primeiro rotulados como síndrome de Noonan, síndrome de Williams, síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Loeys-Dietz ou disostose escapuloilíaca antes do diagnóstico molecular [22, 25, 33, 44]. No adulto, o diagnóstico é sugerido por valvulopatia mixomatosa de várias válvulas, prolapso mitral familiar, cardiomiopatia dilatada familiar, aneurisma do septo interauricular, dilatação aórtica associada a válvula aórtica malformada ou morte súbita na família, eventualmente com estatura baixa e hipermobilidade [1, 28, 41]. Engwerda recomenda incluir TAB2 nos painéis usados na cardiopatia congénita, na cardiomiopatia, na baixa estatura, nas doenças do tecido conjuntivo e na suspeita de síndrome de Noonan, bem como nos painéis de sequenciação rápida neonatal, e procurar deleções que incluam o gene [2].

4.5. Sinais de alerta e de urgência

O PNDS pede ao médico assistente que reconheça os sinais cardiológicos de alerta mesmo em quem não tem cardiopatia conhecida [1]. A Tabela 4.1 reúne as situações que exigem avaliação cardiológica rápida ou urgente.

O rastreio neonatal não inclui esta doença, que não tem marcador bioquímico [29].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de confirmação

Não existem critérios clínicos validados. O PNDS define o diagnóstico como confirmado num indivíduo sintomático pela identificação de uma variante patogénica (classe 5) ou provavelmente patogénica (classe 4) responsável pela haploinsuficiência de TAB2: uma deleção heterozigótica (variante do número de cópias, CNV), que pode incluir vários genes, ou uma variante intragénica, como pequenas inserções ou deleções ou variantes de um só nucleótido [1]. A curadoria ClinGen considera definitiva a relação entre TAB2 e a cardiopatia congénita de herança autossómica dominante, o que permite aplicar a classificação ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) com a regra de perda de função (PVS1) às variantes nulas [27, 28]. Não há biomarcador bioquímico [29].

5.2. Estratégia de testes

A estratégia recomendada pelo PNDS associa a análise cromossómica por microarray (CGH-array ou SNP-array) e/ou a sequenciação do exoma ou do genoma [1]. A ordem prática depende da apresentação, como resume a Tabela 5.1.

Os livros de referência em genética clínica recomendam a análise genómica (array, painel, exoma ou genoma) nas cardiopatias complexas ou acompanhadas de dificuldades de aprendizagem ou de outra anomalia congénita, o exame clínico de ambos os progenitores (com ECG e ecocardiograma se houver anomalia) e a colheita de DNA antes da cirurgia cardíaca ou da oxigenação por membrana extracorporal [53]. Numa série de 150 doentes com cardiopatia sindrómica estudados por CGH-array de alta resolução, Breckpot identificou 26 desequilíbrios causais, e a dismorfia foi o único preditor de resultado positivo [52]. A microdeleção que inclui TAB2 é dada como exemplo de CNV patogénica detetável por MLPA (amplificação múltipla de sondas dependente de ligação), array ou chamada de CNV a partir de dados de sequenciação [34].

5.3. Interpretação das variantes e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select NM_001292034.3; a literatura usa também o NM_015093.5, com numeração codificante coincidente nas variantes validadas), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) codificante e proteica, a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e, nas CNV, os limites, o tamanho e os genes incluídos [1, 11]. As variantes nulas (sem sentido, alteração da grelha de leitura, splicing canónico, deleção do gene) são a regra; as variantes missense são na maioria de significado incerto, e algumas causam perda parcial de função, ao passo que outras, raras e de novo, se associam à displasia frontometafisária por um mecanismo diferente [8, 26]. O ensaio funcional de luciferase com repórter AP-1 descrito por Xu permitiu reclassificar 22 de 32 variantes de significado incerto, mas é um teste de investigação e não um exame clínico de rotina [26]. Na família chinesa de Chen, a classificação como patogénica combinou PVS1, PM2 (ausência nas bases populacionais e em 531 controlos), PP1 (cossegregação com a doença em cinco afetados e ausência em oito não afetados), PP3 e PP4 [28]. A segregação familiar exige cuidado: a doença valvular e miocárdica pode surgir tarde ou ser subclínica, e um progenitor portador com ecocardiograma normal não exclui patogenicidade [1, 12].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação de exoma ou de painel pode não detetar deleções de um ou poucos exões se não houver chamada de CNV validada; o array de baixa resolução pode não detetar deleções intragénicas pequenas, como a de 52 kb que removia os exões 1 a 3 descrita por Micale [3]. As variantes intrónicas profundas, os rearranjos equilibrados que interrompem o gene (como a translocação t(2;6)(q21;q25) descrita por Thienpont) e o mosaicismo de baixa fração não são detetados pelos métodos de rotina; o cariótipo e a FISH (hibridação in situ fluorescente) dos progenitores são necessários para identificar inserções equilibradas, como a inserção paterna 6q→8q13 que explicou a recorrência em dois irmãos brasileiros [10, 14, 21]. O OMIM ainda indexa a entidade, na tabela fenótipo-gene, como cardiopatia congénita não sindrómica, e alguns painéis de cardiomiopatia não incluem TAB2, pelo que convém confirmar a presença do gene no painel pedido [2, 4].

5.5. Avaliação inicial depois do diagnóstico

O PNDS define os exames a fazer no momento do diagnóstico e os que se adaptam às manifestações (Tabela 5.2) [1].

Quando há baixa estatura, a avaliação geral descrita nos livros de genética clínica inclui o cálculo da altura-alvo parental (raparigas: [(altura do pai − 13 cm) + altura da mãe]/2 ± 9 cm; rapazes: [(altura da mãe + 13 cm) + altura do pai]/2 ± 10 cm), a medição dos segmentos se houver desproporção, a bioquímica de base, os anticorpos da doença celíaca e a idade óssea [54]. A hiperlaxidão avalia-se pela pontuação de Beighton (máximo de 9 pontos), considerada generalizada com 6 ou mais pontos na criança pré-púbere e no adolescente, 5 ou mais entre a puberdade e os 50 anos e 4 ou mais depois dos 50 anos [55].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Em França, a prescrição de análises genéticas pré-natais decide-se em comissão pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, segundo os sinais ecográficos e a história pessoal e familiar; podem ser cromossómicas (microarray) ou génicas (exoma ou genoma) [1]. Quando um progenitor é portador, o diagnóstico pré-natal ou o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, com elegibilidade avaliada pelo centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, mas o PNDS não recomenda o diagnóstico pré-natal molecular precoce de forma sistemática, porque o resultado molecular não prevê a gravidade [1]. As condições de acesso e as decisões subsequentes são tratadas na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Os diferenciais variam com a apresentação: RASopatias quando dominam a face, a estatura e a cardiopatia; doenças do tecido conjuntivo quando dominam a hiperlaxidão, a pele e a valvulopatia ou a vasculopatia; doenças do complexo TAK1 e das filaminas quando há atingimento esquelético; cardiomiopatias e valvulopatias familiares não sindrómicas quando a doença é só cardíaca [1]. A Tabela 6.1 compara as entidades principais.

Abreviaturas: AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; FMD, displasia frontometafisária.

6.2. Síndrome de Noonan

A síndrome de Noonan é o diferencial principal, porque partilha a cardiopatia, a baixa estatura, a face, a ptose e o atraso inicial em proporções semelhantes, o que torna a distinção clínica difícil e obriga a exploração molecular [1]. Na série de Engwerda, 80% dos doentes tinham face sugestiva de Noonan, e mais de metade preenchia, retrospetivamente, os critérios de van der Burgt para Noonan definitiva (6 de 11 com deleção e 7 de 14 com variante) [2]. Os mesmos autores consideram, contudo, que a «gestalt» é diferente, sobretudo nos olhos, com fendas palpebrais estreitas, e que a hipermobilidade e o aumento das pregas cutâneas não são próprios da síndrome de Noonan; na síndrome por TAB2 a válvula mitral é a mais atingida e as lesões parecem mais graves, enquanto na síndrome de Noonan predomina a válvula pulmonar [2]. Nos livros de genética clínica, a estenose pulmonar valvular, displásica, afeta 20% a 50% dos doentes com síndrome de Noonan, e 7% das crianças com estenose pulmonar têm esta síndrome [53]. Uma polivalvulopatia mixomatosa num doente com fenótipo de Noonan e painel de RASopatias negativo é o contexto clássico para pedir TAB2 [1, 22].

6.3. Doenças do tecido conjuntivo

Quando a hiperlaxidão e a pele estão em primeiro plano, a primeira hipótese é frequentemente a síndrome de Ehlers-Danlos; o atingimento cutâneo é mais grave no tipo clássico do que na síndrome por TAB2, e a cardiopatia não é habitual na síndrome de Ehlers-Danlos [1]. Ritelli descreveu na síndrome por TAB2 pele suave e aveludada, hiperextensível, com polivalvulopatia grave, um quadro que levou ao diagnóstico inicial de doença do tecido conjuntivo hereditária [23]. O doente de Caulfield tinha pontuação de Beighton de 7 em 9, luxações digitais e rotulianas desde a adolescência e um aneurisma da artéria pulmonar, e fora rotulado como síndrome de Ehlers-Danlos ou de Loeys-Dietz [33]. A síndrome de Loeys-Dietz é evocada pela valvulopatia ou vasculopatia com anomalias musculoesqueléticas e fenda palatina, mas não costuma ter atraso de crescimento, dismorfia ou atraso do desenvolvimento [1]. Os livros de genética clínica lembram que 5% a 10% das crianças em idade escolar são hipermóveis, que a hipermobilidade se distingue da hipotonia e que o exame deve procurar alterações da pele, cicatrizes, equimoses, prolapso mitral, dilatação da raiz aórtica e hérnias recidivantes, com ecocardiograma se houver sopro ou suspeita de síndrome de Marfan [55].

6.4. Doenças do complexo TAK1 e das filaminas

A síndrome cardioespondilocarpofacial, causada por variantes de perda de função de MAP3K7, o parceiro molecular de TAB2, combina restrição de crescimento de início pré-natal, hiperlaxidão, defeitos septais ou displasia valvular, braquidactilia, fusão do carpo e do tarso, anomalias vertebrais, surdez de condução e face sugestiva, e é o diferencial mais próximo no plano mecanístico [1, 38]. Com a displasia frontometafisária tipo 2, forma o espetro das perturbações por MAP3K7. A distinção é radiológica (fusões carpotársicas e vertebrais cervicais extensas) e molecular; a cardiomiopatia grave e a dilatação aórtica também foram descritas com MAP3K7, e van Woerden sugeriu vigilância seriada por ECG e ecocardiograma nesses doentes [39, 56, 62]. A displasia frontometafisária, causada por FLNA (ligada ao X), por MAP3K7 ou por missense de TAB2, distingue-se pela hiperostose supraorbitária, pela subtubulação metafisária e pelas contraturas, com estatura normal [9, 36]. A filaminopatia A por perda de função pode dar displasia polivalvular mixomatosa progressiva, isolada ou sindrómica, mas segue herança ligada ao X, e a transmissão de pai para filho elimina-a [1].

6.5. Formas só cardíacas

Nas famílias com valvulopatia, cardiomiopatia dilatada ou morte súbita sem sinais extracardíacos, o diagnóstico diferencial é o das cardiomiopatias e valvulopatias familiares não sindrómicas. Na família de Chen, cinco portadores tinham só cardiopatia, sem anomalias do tecido conjuntivo [28]. O PNDS inclui expressamente estas formas no seu âmbito [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existe tratamento etiológico para a síndrome por haploinsuficiência de TAB2 [1]. O PNDS francês de 2026, elaborado pelo Centro de Referência de Doenças Raras «Anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas» do Noroeste (Centro Hospitalar Universitário de Lille) segundo o método da HAS de 2012, é a única diretriz dedicada; baseia-se numa revisão de 44 estudos identificados entre 2006 e 1 de julho de 2025, dos quais 26 foram retidos (relatos de casos, séries familiares e coortes descritivas), e em consenso de peritos, sem ensaios clínicos [1]. O PNDS sublinha que o diagnóstico e o tratamento de cada manifestação não diferem dos que se aplicam quando a mesma manifestação surge isolada, e que se apoiou noutros PNDS franceses (tetralogia de Fallot, cardiopatias univentriculares, cuidados orais dos doentes com risco de endocardite, perturbações do ritmo nas cardiopatias congénitas complexas do adulto) [1]. As doses que se seguem provêm, por isso, das diretrizes europeias das manifestações (insuficiência cardíaca, endocardite) e dos rótulos oficiais dos fármacos, com a extrapolação declarada. Os objetivos definidos pelo PNDS são coordenar o cuidado num centro de referência ou de competência, detetar e tratar precocemente as manifestações cardíacas, a baixa estatura, o atraso psicomotor e da linguagem, a surdez, as consequências da hiperlaxidão e a ambliopia [1].

7.2. Organização dos cuidados

Na criança, os intervenientes principais são o cardiologista pediátrico, o geneticista clínico e o pediatra; no adulto, o cardiologista e o médico de família, que coordena os restantes especialistas (fisiatra, terapeuta da fala, psicólogo) [1]. Em França, o seguimento faz-se em ligação com uma equipa de referência ou de competência das redes (filières) CARDIOGEN, das doenças cardíacas hereditárias ou raras, ou AnDDI-Rares, das anomalias do desenvolvimento [1]. As equipas envolvidas incluem cardiologia pediátrica e de adultos, cirurgia cardíaca pediátrica, genética clínica e laboratorial, citogenética, obstetrícia, medicina física e de reabilitação, neuropediatria, oftalmologia, otorrinolaringologia, endocrinologia pediátrica, medicina dentária e ortodontia, ortopedia, terapia da fala, psicomotricidade, terapia ocupacional, atividade física adaptada e psicologia [1].

7.3. Cardiologia

7.3.1. Vigilância de todos os doentes

A valvulopatia, a cardiomiopatia dilatada, as perturbações do ritmo e a dilatação aórtica podem aparecer ou progredir com a idade. O PNDS recomenda exame clínico com ECG e ecocardiograma de 3 em 3 meses no primeiro ano, de 6 em 6 meses até aos 3 anos e depois anualmente por toda a vida, justificando o ritmo inicial pela incidência de cardiomiopatia dilatada precoce [1]. A secção 4.6 do PNDS indica um bilanço cardiológico anual na infância, que corresponde à fase posterior aos 3 anos do mesmo calendário [1]. Engwerda e Cheng recomendam também vigilância regular da cardiomiopatia e do aneurisma torácico, mesmo com ecocardiograma inicial normal, porque a doença valvular, o aneurisma e a cardiomiopatia podem surgir tarde [2, 6].

7.3.2. Malformações cardíacas congénitas

O tratamento das malformações (comunicações interauriculares e interventriculares, canal arterial, coarctação, tetralogia de Fallot, hipoplasia do coração esquerdo) não difere do habitual [1]. A abordagem geral das cardiopatias congénitas inclui, na comunicação interventricular pequena, vigilância e prevenção da endocardite e, na comunicação moderada ou grande, diuréticos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) com encerramento cirúrgico se houver sobrecarga de volume [63]. A coexistência de cardiomiopatia modifica o risco cirúrgico: Ugaki descreveu dois rapazes japoneses com comunicação interventricular e ventrículo dilatado com função reduzida; o primeiro, de 7 meses, com síndrome de Klinefelter e variante de TAB2, tinha insuficiência cardíaca grave e hipertensão pulmonar e foi operado com encerramento por patch, óxido nítrico e inotrópicos, extubado ao 7.º dia e em classe I da NYHA (New York Heart Association) aos 2 anos; o segundo, de 16 meses, com deleção 6q24.3-q25.1 e cardiomiopatia tratada com carvedilol e enalapril desde os 3 meses, teve falência biventricular pós-operatória com oxigenação por membrana extracorporal durante 7 dias e mediastinite por Pseudomonas, foi extubado ao 45.º dia e estava em classe I aos 15 meses de seguimento [64]. Os autores concluíram que a cirurgia pode ser feita, mas que o pós-operatório destes doentes exige preparação para disfunção ventricular [64].

7.3.3. Valvulopatia e polivalvulopatia

A decisão sobre uma valvulopatia grave e com repercussão, ou sobre uma polivalvulopatia, cabe à equipa de cardiologia e cirurgia cardíaca, ponderando as características da lesão, a possibilidade de reparação que conserve a válvula nativa face à substituição e as comorbilidades; o seguimento adapta-se à lesão e ao procedimento [1]. As cirurgias publicadas incluem substituições mitrais aos 22 e aos 75 anos, substituição mitral e aórtica aos 51, reparação da raiz e substituição valvular aórtica aos 51 e substituição aórtica aos 39 anos, e, no doente de Caulfield, resseção de um aneurisma da artéria pulmonar com implantação de homoenxerto valvular pulmonar de 27 mm aos 35 anos, com melhoria da fração de ejeção de 22% para 45%; a válvula pulmonar tinha degenerescência mixoide [2, 33]. Na série combinada de Engwerda, 13 de 70 doentes (19%) tiveram cirurgia cardíaca [2]. A natureza mixomatosa e multivalvular da doença deve ser considerada na escolha entre reparação e substituição, porque outras válvulas podem vir a exigir intervenção [1, 41].

7.3.4. Cardiomiopatia dilatada

O PNDS remete para o consenso francês de peritos sobre doenças cardíacas hereditárias (fevereiro de 2018): a cardiomiopatia dilatada não exige tratamento diferente do das outras causas de insuficiência cardíaca; discute-se o tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e a avaliação do risco rítmico, incluindo a implantação de cardioversor-desfibrilhador em prevenção primária, tratam-se as comorbilidades e os outros fatores de risco cardiovascular, e o seguimento faz-se de 6 em 6 a 12 em 12 meses, com exame clínico, ECG e ecocardiograma [1]. Vários doentes tiveram evolução favorável com o tratamento da insuficiência cardíaca, que pôde depois ser suspenso; em contrapartida, houve mortes precoces por cardiomiopatia descompensada não diagnosticada e um transplante aos 9 meses [1, 2]. A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2021 para o adulto assenta em quatro classes de fármacos: IECA ou inibidor do recetor da angiotensina e da neprilisina (ARNI), bloqueador beta, antagonista do recetor dos mineralocorticoides e inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) [65]. A Tabela 7.1 reúne as doses de adulto da ESC, ao lado do rótulo americano quando lido.

As doses da Tabela 7.1 são de adulto. Na criança, o uso destes fármacos na insuficiência cardíaca é fora de indicação e extrapolado; o rótulo americano do carvedilol relata um ensaio em dupla ocultação com 161 crianças (idade média de 6 anos; 2 meses a 17 anos; 45% com menos de 2 anos) com insuficiência cardíaca crónica, sem efeito significativo no desfecho clínico composto aos 8 meses, e com dor torácica (17% contra 6%), tonturas (13% contra 2%) e dispneia (11% contra 0%) mais frequentes do que com placebo [68]. A criança de Ugaki recebeu carvedilol e enalapril desde os 3 meses, mas o relato não indica as doses [64]. Os rótulos americanos descrevem a hipotensão sintomática após a primeira dose de enalapril em doentes sob diurético, o que leva a suspender o diurético dois a três dias antes de iniciar o IECA quando possível, e, na titulação do carvedilol, tonturas e retenção hídrica, geridas com aumento do diurético sem suspensão obrigatória, e bradicardia, que obriga a reduzir a dose [66, 68].

7.3.5. Perturbações do ritmo

O antiarrítmico escolhe-se segundo o tipo e o mecanismo da perturbação e as comorbilidades cardíacas, e o PNDS remete para o PNDS francês das perturbações do ritmo e da condução nas cardiopatias congénitas complexas do adulto [1]. As arritmias de revelação fetal podem exigir tratamento farmacológico fetal [1]. A morte súbita arrítmica está descrita no adulto e numa criança de 2 anos com dilatação biventricular, o que justifica a avaliação do risco rítmico nas famílias [2, 28].

7.3.6. Dilatação aórtica

A dilatação aórtica exige vigilância regular do diâmetro e da sua cinética. Por falta de dados sobre a sua evolução e porque não foi descrita dissecção aórtica, o PNDS não recomenda bloqueador beta preventivo de forma sistemática; a decisão é individual, e o tratamento da hipertensão arterial faz parte da prevenção [1]. Esta posição difere da prática nas aortopatias sindrómicas do tecido conjuntivo, onde a dissecção é um risco documentado. Os três aneurismas da aorta torácica de duas famílias da série de Engwerda e o aneurisma da artéria pulmonar de Caulfield mostram que a vigilância deve incluir a aorta ascendente e a artéria pulmonar [2, 33].

7.3.7. Prevenção da endocardite infecciosa

O PNDS classifica os doentes em alto risco ou risco intermédio de endocardite infecciosa segundo a cardiopatia [1]. São de alto risco os doentes com endocardite prévia; com prótese valvular mecânica ou biológica, qualquer que seja a técnica, ou material protésico de reparação valvular; com cardiopatia congénita cianótica, com material protésico como tubos valvulados, shunts sistémico-pulmonares ou material de encerramento de comunicação interauricular ou interventricular (até 6 meses após a intervenção); e com assistência ventricular [1]. São de risco intermédio os doentes com anomalia morfológica ou disfunção (insuficiência ou estenose) de uma ou mais das quatro válvulas, com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, com cardiopatia congénita de alto risco e com dispositivos de estimulação intracardíaca [1]. Como a valvulopatia afeta 68,3% dos doentes, a maioria pertence pelo menos à categoria intermédia [1]. As medidas gerais aplicam-se a todos: higiene oral perfeita, higiene cutânea estrita, desinfeção das feridas, antibioterapia das infeções bacterianas focais e desincentivo da automedicação antibiótica [1]. A profilaxia antibiótica considera-se segundo o risco e o procedimento dentário (extração, manipulação gengival ou da região periapical); no risco intermédio, a decisão discute-se com o cardiologista [1]. A diretriz da ESC de 2023 é concordante: recomenda profilaxia nos doentes de alto risco submetidos a procedimentos dentários de risco e considera os doentes com doença valvular degenerativa ou anomalias valvulares congénitas, incluindo a válvula aórtica bicúspide, de risco intermédio, sem profilaxia por rotina; nesta diretriz, as anomalias valvulares congénitas isoladas não contam como cardiopatia congénita de alto risco [51]. A Tabela 7.2 indica as doses da ESC de 2023.

As cefalosporinas não se usam após anafilaxia, angioedema ou urticária com penicilina, e a clindamicina deixou de ser recomendada pelo risco de infeção por Clostridioides difficile [51].

7.4. Crescimento e nutrição

7.4.1. Vigilância e investigação

O peso e a altura medem-se de 3 em 3 meses até aos 2 anos e depois de 6 em 6 meses, nas curvas da população geral; perante desaceleração da velocidade de crescimento, altura inferior a −2 DP ou inferior a −1,5 DP da altura-alvo, o PNDS recomenda consulta de endocrinologia pediátrica, e a avaliação do desenvolvimento pubertário procura avanço ou atraso [1]. A investigação da baixa estatura inclui a medição dos segmentos (envergadura e altura sentada), um bilanço endócrino (TSH, T4 livre, ACTH, cortisol às 8 horas, IGF-1, IGFBP3 e, segundo o estádio pubertário, FSH, LH e testosterona ou estrogénios), um bilanço geral (hemograma, ionograma, função renal e hepática, IgA total e anticorpos antitransglutaminase, pesquisa de proteinúria) e a idade óssea; se o atraso de crescimento se confirmar, faz-se uma prova de estimulação da hormona de crescimento para despistar défice [1]. Uma restrição de crescimento intrauterino obriga a vigiar a recuperação; o PNDS indica que 95% das crianças nascidas com restrição recuperam e 5% ficam baixas sem tratamento, mas os dados de referência são menos favoráveis: na coorte sueca de Göteborg (3650 recém-nascidos de termo seguidos até cerca dos 18 anos), 13,4% das crianças nascidas com comprimento inferior a −2 DP continuavam abaixo de −2 DP com 1 ano e 7,9% na idade adulta, e o consenso internacional de 2007 estima em cerca de 10% as crianças pequenas para a idade gestacional sem recuperação [1, 69, 70]. Na síndrome, a restrição das deleções não costuma recuperar [1]. As perturbações da oralidade com hipotrofia, associadas à hipotonia e à dismorfia orofacial, justificam avaliação gastrenterológica e de terapia da fala, incluindo a deglutição [1].

7.4.2. Hormona de crescimento

Poucos doentes publicados receberam hormona de crescimento (somatropina), e a sua eficácia não está estabelecida [1]. Engwerda refere um doente da literatura, com deleção 6q24.2-q25.2 e défice de hormona de crescimento, tratado com bons resultados, e um doente da sua coorte elegível para tratamento [2]. Em França, a hormona de crescimento está indicada no défice de hormona de crescimento e, sem défice, em situações como a criança pequena para a idade gestacional (≤ −2 DP) sem recuperação aos 4 anos e com altura ≤ −3 DP, situação frequente nesta síndrome; o PNDS recomenda avaliar a eficácia ao fim de 1 ano e suspender se não houver benefício, com vigilância clínica pelo menos semestral e biológica anual (IGF-1, glicemia em jejum, T4 livre, hemoglobina glicada) e educação para a autoinjeção [1]. O PNDS não indica doses; a Tabela 7.3 dá as doses dos rótulos para a indicação «pequeno para a idade gestacional», que é a análoga aplicável, e as do défice de hormona de crescimento.

A dose europeia de 0,035 mg/kg/dia corresponde a cerca de 0,245 mg/kg/semana, metade do máximo americano [71, 73]. As contraindicações do RCM incluem tumor ativo, epífises fechadas e doença aguda crítica com complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda; em dois ensaios com 522 adultos nestas condições, a mortalidade foi de 42% com 5,3 ou 8 mg/dia de somatropina contra 19% com placebo [71]. Esta contraindicação tem relevância direta numa síndrome em que a cirurgia cardíaca é frequente: o tratamento não deve decorrer durante o pós-operatório complicado de cirurgia cardíaca [71]. O RCM manda vigiar a escoliose, que pode progredir com o crescimento rápido, examinar a anca em criança que coxeia (epifisiólise femoral proximal), procurar papiledema perante cefaleias intensas, alterações visuais ou vómitos (hipertensão intracraniana benigna) e considerar pancreatite perante dor abdominal [71]. A escoliose já faz parte da síndrome, o que reforça esta vigilância [1]. Não há dados publicados sobre o efeito da hormona de crescimento na cardiomiopatia ou nas válvulas destes doentes.

7.5. Ortopedia, medicina física e hiperlaxidão

O seguimento ortopédico anual é suficiente, com atenção à estática da coluna no início da puberdade [1]. A dor associada à hiperlaxidão, com luxações recidivantes das grandes e pequenas articulações, trata-se com analgésicos adaptados à intensidade e frequência; segundo a articulação, usam-se fisioterapia (trabalho propriocetivo, reforço muscular), vestuário compressivo e ortóteses, e na criança pode ser necessária uma equipa com medicina da dor, medicina física e de reabilitação, psicomotricidade e terapia ocupacional [1]. A escoliose trata-se primeiro com cinesiterapia (flexibilidade e correção postural); uma curva evolutiva superior a 20° pode exigir colete noturno ou diurno, e a progressão excessiva leva à discussão cirúrgica com o ortopedista pediátrico [1]. O pé plano assintomático, bilateral e redutível na marcha em pontas não precisa de tratamento; o sintomático é visto em consulta de ortopedia e tratado, na maioria, com palmilhas [1]. O pectus excavatum corrige-se se houver repercussão funcional, eventualmente por motivo estético, com tomografia computorizada torácica e provas funcionais respiratórias pré-operatórias [1].

7.6. Desenvolvimento e escolaridade

A trajetória do desenvolvimento não está bem caracterizada e os perfis são diversos, pelo que o acompanhamento é individualizado: cinesiterapia e psicomotricidade se houver hipotonia nos primeiros anos, terapia ocupacional se o impacto prejudicar a aprendizagem da escrita, e terapia da fala no atraso da linguagem oral ou escrita [1]. Em França, a criança com menos de 4 anos com atraso pode ser orientada para um centro de ação médico-social precoce (CAMSP) até aos 6 anos, ou, sem vaga, para uma plataforma de coordenação e orientação que financia o acompanhamento em consultório; a avaliação psicométrica é desejável quando há atraso das aquisições, para definir pontos fortes e fracos e adaptar a escolaridade [1]. A escolaridade é ordinária em primeira intenção quando não há perturbação do desenvolvimento intelectual, com acompanhante de alunos em situação de deficiência se necessário; a perturbação ligeira pode justificar unidades localizadas de inclusão escolar, e as dificuldades cognitivas maiores um instituto médico-educativo, com reavaliação regular [1].

7.7. Olhos, dentes e audição

O rastreio oftalmológico da população geral (primeira semana de vida, 9 meses, 2 anos e meio e 6 anos) deteta os erros refrativos e o estrabismo; perante sinais, o exame faz-se rapidamente em qualquer idade, porque o risco é a ambliopia, que pode levar à cegueira monocular [1]. A ptose, presente em cerca de 20% dos doentes, corrige-se cirurgicamente quando obstrui o eixo visual [1]. A higiene oral é importante, sobretudo nos doentes com risco de endocardite, com consultas pelo menos semestrais; as malposições e más oclusões podem exigir ortodontia, e os doentes com perturbação do desenvolvimento intelectual podem beneficiar da rede francesa Handident [1]. A deteção precoce da surdez é indispensável pelo seu impacto na linguagem e no comportamento; o tratamento é o habitual em otorrinolaringologia, com tratamento eficaz das infeções para evitar a otite seromucosa e, se necessário, tubos transtimpânicos, amigdalectomia, adenoidectomia ou próteses auditivas [1].

7.8. Educação terapêutica e associações

Não há programa de educação terapêutica específico; nos doentes com valvulopatia, insuficiência cardíaca ou arritmia, a educação incide nos sinais de alerta, nos fatores desencadeantes de eventos agudos, na prática de atividade física adaptada e na vigilância da pressão arterial e do ritmo sob tratamento; nos tratados com hormona de crescimento, na autoinjeção [1]. O recurso às associações de doentes deve ser sempre proposto; em França não há associação específica, mas existem associações de doenças raras [1]. O anúncio do diagnóstico, o apoio psicológico e os direitos sociais (incluindo o regime francês de afeção de longa duração fora da lista) descrevem-se na secção 8.

7.9. Gravidez, parto e perioperatório

A mulher com variante patogénica deve ter consulta de cardiologia pré-concecional, para avaliar se existe contraindicação à gravidez, adaptar a terapêutica e antecipar complicações; durante a gravidez, o seguimento cardiológico é regular se houver cardiopatia [1]. As valvulopatias com insuficiência são em geral bem toleradas, ao passo que as estenoses mitral ou tricúspide podem agravar-se com o aumento do débito cardíaco do 2.º trimestre e a taquicardia materna [1]. O parto vaginal é geralmente possível com cardiopatia estável; a cesariana pode recomendar-se na estenose mitral ou tricúspide apertada não tratada ou na cardiopatia grave mal tolerada [1]. A revisão pré-concecional inclui os fármacos cardiovasculares em curso, tal como a orientação geral para a mulher com cardiopatia congénita [1, 53]. As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas; no perioperatório, a função ventricular e as válvulas devem ser avaliadas antes de qualquer cirurgia, à luz da disfunção pós-operatória descrita por Ugaki, e a profilaxia da endocardite segue a Tabela 7.2 quando o procedimento o justificar [51, 64].

7.10. Transição para a idade adulta

O seguimento cardiológico anual continua por toda a vida, e a avaliação passa a incidir na repercussão funcional e socioprofissional da hiperlaxidão [1]. A transição deve assegurar que o cardiologista de adultos conhece o risco de progressão valvular, de cardiomiopatia e de aneurisma em idade adulta, e que o aconselhamento reprodutivo é refeito [1, 2].

7.11. Agentes e práticas a evitar

A automedicação antibiótica deve ser desencorajada [1]. A clindamicina não se usa na profilaxia da endocardite, e as cefalosporinas não se usam após reação imediata grave à penicilina [51]. A somatropina é contraindicada na doença aguda crítica após cirurgia cardíaca aberta [71]. O bloqueador beta não se usa por rotina na dilatação aórtica isolada, segundo o PNDS [1].

7.12. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem autorização para a síndrome; os fármacos usados são os das manifestações. A Tabela 7.4 resume a situação dos principais.

7.13. Estudos de referência e limites da evidência

Não há ensaios clínicos registados para a síndrome; a pesquisa no ClinicalTrials.gov pelos termos TAB2 e 6q25 devolveu apenas estudos não pertinentes [74]. A evidência sobre a história natural e a resposta ao tratamento provém das séries descritivas da Tabela 7.5.

Nenhum destes estudos compara tratamentos. As frequências provêm de populações averiguadas por doença, com viés para os casos graves e para a cardiopatia, e com seguimento curto nas crianças; a menor idade mediana das coortes próprias de Engwerda (4 anos nas deleções e 11,5 anos nas variantes, contra 9,5 e 30 anos na literatura) pode ter subestimado a cardiomiopatia de início tardio [2]. Os ensaios do carvedilol e da somatropina não incluíram doentes com esta síndrome, e os seus resultados não podem ser transpostos sem reserva [68, 72].

7.14. Novidades e investigação

Nos 12 meses anteriores a novembro de 2026, as novidades foram observacionais ou pré-clínicas. No plano regulamentar e de diretrizes, a publicação do PNDS pela HAS em 26 de janeiro de 2026 e a classificação ClinGen como definitiva em janeiro de 2026 [1, 27]. No plano clínico, relatos de reparação de comunicação interventricular em crianças com cardiomiopatia (Ugaki, 2026), de displasia polivalvular em crianças indianas com função ventricular normal e Beighton de 7 em 9 (Krishna, 2025), de fenda palatina apresentada como primeira descrição (De Rosa, 2026) e de autismo e défice de atenção numa deleção 6q25.1-q25.3 (Sezgin, 2026), neste último com estabilização sob olanzapina 5 mg/dia, um relato que não constitui recomendação [47, 48, 64, 75]. No plano experimental, Doganli mostrou, em estudos de associação (carga cerca de duas vezes maior de variantes raras que alteram a proteína em TAK1, TAB2 e PRKACA em 1471 doentes com cardiopatia sindrómica, face a 2405 com cardiopatia não sindrómica e 45 082 controlos) e em peixe-zebra, que a TAK1 atua no cílio primário na sinalização não canónica TGF-β/BMP durante o desenvolvimento cardíaco [30]. Sun mostrou em cardiomiócitos humanos derivados de células estaminais que a sobrecarga de cálcio mitocondrial dependente da RIPK1 contribui para a cardiomiopatia e que o inibidor da RIPK1 Nec-1s a previne in vitro [32]; com o trabalho de Yin no ratinho, estes dados apontam a RIPK1 como alvo terapêutico hipotético da cardiomiopatia dilatada por défice de TAB2, sem qualquer estudo em humanos [31, 32].

Não existe terapia génica nem tratamento dirigido em desenvolvimento clínico para esta doença. Numa doença de haploinsuficiência, as estratégias teoricamente aplicáveis seriam o aumento da expressão do alelo normal (por ativação transcricional dirigida ou por oligonucleótidos que atuam em elementos reguladores do RNA) ou a reposição do gene por vetor viral no miocárdio; nenhuma foi testada para TAB2 nas fontes consultadas, nem em modelos animais, e a dependência estrita de dose demonstrada no peixe-zebra, em que reduções de 41% a 58% da expressão bastam para causar defeitos cardíacos, implicaria que um excesso de expressão também tivesse de ser avaliado como risco, à semelhança do que sugerem as variantes com ganho de função associadas à displasia frontometafisária [8, 10, 21]. A intervenção em estudo mais próxima da clínica é farmacológica e pré-clínica (inibição da RIPK1), e nenhuma terapia dirigida ultrapassou a fase pré-clínica [31, 32].

7.15. Divergências entre fontes

As fontes divergem em quatro pontos. Primeiro, no calendário cardiológico: a síntese e a secção 5.3.1 do PNDS dão um ritmo trimestral no 1.º ano e semestral até aos 3 anos, enquanto a secção 4.6 refere um bilanço anual na infância; o calendário mais intenso é o que figura na síntese e na tabela de seguimento do mesmo PNDS, e é o da Tabela 11.1 [1]. Segundo, na dilatação aórtica: o PNDS não recomenda bloqueador beta sistemático, ao contrário da prática nas aortopatias sindrómicas do tecido conjuntivo [1]. Terceiro, na hormona de crescimento: o PNDS aplica o critério francês (≤ −3 DP), o RCM europeu exige < −2,5 DP aos 4 anos e o rótulo americano admite o tratamento desde os 2 anos, com uma dose máxima semanal cerca de duas vezes superior [1, 71, 73]. Quarto, na vigilância fetal: o PNDS propõe ecocardiografia fetal especializada desde as 18 semanas de amenorreia e de controlo no 3.º trimestre quando um progenitor é portador, ao passo que a orientação geral para cardiopatias familiares complexas num livro de genética clínica sugere ecocardiogramas às 14, 19 e 22 semanas [1, 53]. A penetrância é também descrita como completa pelo PNDS e como possivelmente reduzida por Westphal (secção 2.5) [1, 12]. Na prevenção da endocardite, o PNDS e a ESC de 2023 concordam na estratificação, e o PNDS deixa a profilaxia de risco intermédio à discussão com o cardiologista [1, 51]. Na recuperação do crescimento após restrição intrauterina, a proporção de 95% indicada pelo PNDS é superior à dos dados de coorte e do consenso internacional (cerca de 90%, com 7,9% de baixa estatura na idade adulta numa coorte sueca), que servem de referência (secção 7.4.1) [1, 69, 70].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Anúncio do diagnóstico e apoio

O PNDS recomenda que o anúncio se faça num ambiente adequado e num tempo dedicado, se possível com os dois progenitores, podendo associar quem prescreveu o exame molecular, um médico que conheça a doença e, consoante o contexto, um psicólogo ou um enfermeiro, apoiando-se no guia da HAS para o anúncio de doença crónica [1]. Antes do anúncio, convém conhecer a história pessoal e familiar, as crenças religiosas e culturais e o nível socioeconómico, que podem tornar a notícia mais traumática; durante o anúncio explicam-se as características da síndrome e as modalidades de vigilância, com ênfase no seguimento cardiológico por toda a vida [1]. Uma consulta pós-anúncio permite rever o diagnóstico, responder às perguntas que surgiram e explicar a transmissão; deve ser entregue ao doente e aos profissionais um relatório escrito, e o acompanhamento psicológico deve ser sempre proposto [1]. Em França, pode pedir-se a cobertura a 100% como afeção de longa duração fora da lista e um certificado para a Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), a estrutura departamental que reconhece a deficiência e os direitos associados [1].

8.2. Riscos de recorrência

A doença é autossómica dominante, com expressividade variável e, segundo o PNDS, penetrância aparentemente completa nos casos com descrição fenotípica detalhada [1]. A Tabela 8.1 resume os riscos por cenário.

Os riscos empíricos de recorrência usados na cardiopatia congénita isolada (por exemplo, cerca de 1,4% para o mesmo defeito num irmão, segundo uma coorte dinamarquesa de mais de 18 000 doentes) não se aplicam quando há uma causa mendeliana identificada, caso em que o aconselhamento segue o modo de herança [53].

8.3. Informação à família e teste em cascata

Numa forma familiar, a informação aos familiares em risco é obrigatória, porque existem medidas preventivas (rastreio das anomalias cardíacas, prevenção das perturbações paroxísticas do ritmo); pode ser feita pelo próprio doente ou pelo geneticista, a pedido do doente, com os contactos que este fornece [1]. O teste dirigido à variante familiar pode ser proposto a menores e a adultos em risco, porque a cardiopatia é evolutiva e a cardiomiopatia dilatada ou a valvulopatia exigem cuidado precoce e seguimento adaptado [1]. Esta indicação em menores é justificada pelo benefício médico direto, ao contrário das doenças de início adulto sem medidas preventivas. Na família de Chen, o teste de 13 familiares identificou cinco portadores, todos com alguma alteração ecocardiográfica, e oito não portadores sem cardiopatia, o que permitiu dispensar a vigilância destes últimos [28]. A ausência de cardiopatia num familiar adulto não exclui ser portador [12].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando um membro do casal pode transmitir a doença, o diagnóstico pré-natal ou o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, com elegibilidade avaliada pelo centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [1]. O PNDS não recomenda o diagnóstico pré-natal molecular precoce de forma sistemática; pode discutir-se caso a caso, só a pedido dos pais, após informação sobre os limites da avaliação prognóstica [1]. O seguimento pré-natal habitual, que deteta a restrição de crescimento e as anomalias morfológicas, é completado por ecocardiografia fetal especializada desde as 18 semanas de amenorreia, por ecocardiografia de controlo no 3.º trimestre e por vigilância do ritmo cardíaco fetal [1]. As decisões de interrupção médica da gravidez assentam sobretudo na presença de cardiopatia grave documentada por ecografia e discutida colegialmente [1]. Quando uma variante de novo é descoberta depois de um sinal ecográfico, o prognóstico depende da gravidade da cardiopatia e não do resultado molecular isolado; sem malformação cardíaca grave, as outras manifestações são em geral compatíveis com evolução favorável com cuidados pós-natais adequados [1]. Na família de Chen, a amniocentese às 19 semanas identificou a variante familiar num feto com ecocardiograma normal às 15 semanas; o relato não descreve o desfecho da gravidez [28].

8.5. Conteúdos da consulta de aconselhamento

A consulta deve explicar o risco de 50% por gravidez para o portador, a imprevisibilidade da gravidade, a possibilidade de cardiopatia de início tardio, o risco de cerca de 1% nos casos de novo, a indicação de estudar os progenitores (incluindo o ecocardiograma, mesmo assintomáticos) e as opções reprodutivas disponíveis [1, 53]. Para as deleções, o relatório do microarray deve permitir dizer se a deleção inclui outros genes, o que modifica a expectativa quanto ao desenvolvimento e ao crescimento fetal [1, 2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

A prevalência é desconhecida; a Orphanet não publica estimativa, e o PNDS contabilizou 145 doentes de 91 famílias com confirmação molecular publicados entre 1999 e junho de 2025 [1, 16]. Este número é uma contagem de casos publicados e não uma prevalência. A frequência de TAB2 nas coortes de cardiopatia congénita dá uma ordem de grandeza da contribuição do gene: duas variantes missense em 402 doentes com cardiopatia congénita na série original de Thienpont, uma variante sem sentido em 80 fetos com cardiopatia complexa na série francesa de Liu e uma variante em 66 crianças com cardiomiopatia grave na coorte finlandesa de Vasilescu [21, 43, 50]. Doganli observou carga de variantes raras em TAB2 e TAK1 cerca de duas vezes maior em 1471 doentes com cardiopatia sindrómica do que nos controlos [30]. Nos livros de referência, a cardiopatia congénita estrutural afeta 7 a 8 por 1000 nados-vivos, o que coloca a síndrome por TAB2 como uma causa rara entre muitas [53, 63].

9.2. Distribuição geográfica e populações estudadas

Os relatos provêm sobretudo da Europa e da América do Norte: Bélgica (série fundadora de Lovaina), Países Baixos (Engwerda; Koene), Reino Unido (Woods; Salpietro), Itália (Ritelli; Micale), Alemanha (Westphal), Espanha (Permanyer; Sufrate-Vergara), França (Liu; PNDS) e Finlândia (Vasilescu); Estados Unidos (Cheng, Hanson, Weiss, Ackerman, Caulfield, Xu); e, na Ásia, China (Chen, Deng), Japão (Hori, Ugaki) e Índia (Krishna) [2, 3, 6, 12, 13, 15, 21–26, 28, 33, 41, 43–46, 49, 50, 64, 75]. Não foram descritas variantes fundadoras nem agregação em populações isoladas; algumas variantes, como p.(Arg546Ter) e p.(Tyr497Ter), recorreram em famílias não relacionadas, o que indica mutação recorrente independente e não um efeito fundador demonstrado [24]. No Brasil, a equipa da Universidade Federal de São Paulo descreveu dois irmãos com deleção intersticial de 8,5 Mb em 6q24.2-q25.2, herdada de uma inserção paterna equilibrada para 8q13 detetada por FISH, com 10 anos de seguimento: atraso do desenvolvimento, microcefalia, baixa estatura, dismorfia, anomalias múltiplas e défice intelectual, e estenose do ramo descendente da aorta num deles [14]. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal. Os dados por etnia e ascendência são insuficientes para comparar a expressão entre populações.

9.3. Populações especiais

Na gravidez, o risco depende da lesão valvular (as estenoses agravam-se no 2.º trimestre) e da cardiomiopatia, como descrito na secção 7.9 [1]. Nos doentes com deleções grandes e défice intelectual, os cuidados dentários podem exigir redes especializadas e a comunicação adaptada da dor e dos sintomas cardíacos [1]. Nos adolescentes e adultos com hipermobilidade e valvulopatia, a prescrição de atividade física adaptada faz parte da educação terapêutica [1]. A coexistência de outra doença genética (síndrome de Klinefelter num doente de Ugaki; variante em KMT2E num doente de Woods) foi descrita e deve ser considerada quando o fenótipo é atípico [25, 64].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN ITHACA (deficiência intelectual, telessaúde, autismo e anomalias congénitas), para as síndromes malformativas, a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras e de baixa prevalência), para a cardiopatia e a cardiomiopatia, e a ERN BOND (doenças ósseas raras), para a forma alélica de displasia frontometafisária [18–20]. Em França, os doentes são seguidos nas redes AnDDI-Rares (com os centros de referência e competência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas) e CARDIOGEN (centros das cardiomiopatias, perturbações do ritmo e doenças cardíacas hereditárias ou raras), sendo o centro coordenador do PNDS o Centro de Referência das Anomalias do Desenvolvimento e Síndromes Malformativas do Noroeste, no Hospital Jeanne de Flandre do CHU de Lille; a Fondation Maladies Rares e a Orphanet são indicadas como recursos [1]. Não há associação específica em França; o Chromosome 6 Project, projeto internacional baseado nas redes sociais, reúne famílias com alterações do cromossoma 6 e permitiu recrutar a coorte de deleções de Engwerda [1, 2, 76].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Chen e colaboradores, do Hospital de Saúde Materno-Infantil de Jiangxi (Nanchang, China), descreveram em 2020 uma família de três gerações com 25 membros (11 homens, 12 mulheres e dois fetos) [28]. A probanda (II:5), de 31 anos, foi observada pela primeira vez às 15 semanas de gravidez; tinha taquipneia ligeira e fadiga ocasional desde os 25 anos, e um ecocardiograma transtorácico aos 30 anos mostrara estenose aórtica ligeira com insuficiência mitral, tricúspide e aórtica ligeiras; nunca fora operada nem medicada [28]. A primeira filha (III:7) tinha dilatação dos dois ventrículos e morreu subitamente aos 2 anos; a segunda gravidez (III:8) foi interrompida após ausência de batimentos cardíacos às 9 semanas; a terceira filha (III:9), de 2 anos, não tinha sintomas nem alterações ecocardiográficas [28]. A mãe da probanda (I:2) morreu de arritmia súbita no fim da quinta década. Três irmãs tinham aneurisma do septo interauricular; uma (II:1, diagnosticada aos 39 anos) tinha também dilatação da artéria coronária esquerda, confirmada por coronariografia, e insuficiência aórtica ligeira; outra (II:7) tinha prolapso mitral ligeiro com insuficiência mitral e pulmonar; a terceira (II:9) tinha dilatação da aurícula e do ventrículo esquerdos; um sobrinho de 3 anos (III:11) tinha dilatação ligeira do ventrículo esquerdo e da aurícula direita e prolapso mitral com insuficiência [28]. Nenhum familiar tinha anomalias do tecido conjuntivo ou outros sinais extracardíacos descritos [1, 28].

A sequenciação do exoma da probanda (profundidade média de 186,76×, alinhamento com hg19) identificou a variante heterozigótica NM_015093.5:c.446C>G p.(Ser149Ter), que corresponde, no transcrito MANE, a NM_001292034.3:c.446C>G p.(Ser149Ter) (NC_000006.12:g.149378361C>G) [11, 28]. A variante cria um codão de terminação prematuro que elimina a maior parte da proteína, incluindo o domínio de ligação à TAK1; foi confirmada por Sanger nos cinco afetados vivos (II:1, II:5, II:7, II:9 e III:11), estava ausente nos oito não afetados testados e em 531 controlos, e foi classificada como patogénica (PVS1, PM2, PP1, PP3 e PP4) [28]. As figuras do artigo, consultadas nas legendas do texto integral, mostram o heredograma com o cromatograma da variante (Figura 1, cuja legenda refere por lapso o nucleótido 466), o esquema dos domínios da TAB2 com o domínio CUE N-terminal e o domínio de ligação à TAK1 C-terminal (Figura 2) e os critérios ACMG/AMP aplicados (Figura 3) [28]. O ecocardiograma fetal às 15 semanas foi normal; com o consentimento do casal, a amniocentese às 19 semanas identificou a variante no feto (III:10), considerado de alto risco de cardiopatia; o artigo não descreve o desfecho da gravidez [28].

O caso mostra a forma só cardíaca da síndrome, a expressividade intrafamiliar entre lesões ligeiras no adulto e morte súbita na infância, e o valor do teste em cascata para separar os familiares que exigem vigilância. Duas condutas do relato diferem do PNDS de 2026: o diagnóstico pré-natal molecular foi recomendado à probanda, ao passo que o PNDS não o recomenda por rotina e o admite só a pedido dos pais após informação sobre os limites prognósticos; e a vigilância do feto portador não é descrita, enquanto o PNDS recomenda ecocardiografia fetal especializada desde as 18 semanas, controlo no 3.º trimestre e vigilância do ritmo fetal [1, 28]. Segundo o PNDS, a probanda, com várias válvulas atingidas, teria indicação para seguimento cardiológico regular na gravidez, e os portadores pediátricos, para ecocardiograma e ECG de 3 em 3 meses no 1.º ano e de 6 em 6 meses até aos 3 anos [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital depende sobretudo da gravidade e da evolução da cardiopatia [1]. No período neonatal, os determinantes são as malformações complexas, a cardiomiopatia dilatada e as perturbações do ritmo; o PNDS contabiliza quatro mortes precoces na literatura, devidas a malformações complexas ou a cardiomiopatia dilatada descompensada não diagnosticada, e vários doentes com boa evolução depois do tratamento da insuficiência cardíaca, que pôde ser suspenso [1]. Fora destas situações, a evolução após tratamento adequado é na maioria favorável, mas exige seguimento cardiológico por toda a vida [1]. Na série combinada de Engwerda (n = 70), 19% dos doentes tiveram cirurgia cardíaca, quatro morreram de efeitos tardios de cardiopatia estrutural e três de cardiomiopatia dilatada na infância; os desfechos tardios publicados incluem cirurgias valvulares entre os 22 e os 75 anos, um doente em lista para transplante, morte súbita arrítmica aos 60 anos e morte por insuficiência cardíaca aos 61 [2]. Estes números provêm de populações com viés de gravidade e de seguimento curto nas crianças; não são taxas de sobrevivência. A estatura final, o desenvolvimento e a autonomia variam com o tipo de alteração: as deleções grandes associam-se a atraso mais acentuado e a restrição de crescimento sem recuperação, e o PNDS não identifica aumento do risco de perturbação do desenvolvimento intelectual nas formas por variante [1, 2]. Não há dados sobre a esperança de vida nem sobre a qualidade de vida.

11.2. Calendário de vigilância

A Tabela 11.1 reúne o calendário do PNDS e os exames dirigidos.

A tabela de seguimento do PNDS indica, para o exame dentário dos doentes com risco de endocardite, um ritmo «anual ou bianual», e a secção de estomatologia precisa que o seguimento deve ser pelo menos duas vezes por ano, o que corresponde ao intervalo semestral da Tabela 11.1 [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome relacionada com o TAB2 resulta da haploinsuficiência do gene que liga a quinase TAK1 ao sinal das citocinas e do TGF-β, por variantes de perda de função ou por microdeleções 6q25.1, e é uma doença autossómica dominante de expressividade muito variável. O seu núcleo é cardíaco: valvulopatia mixomatosa, muitas vezes de várias válvulas e de início em qualquer idade, malformações congénitas, cardiomiopatia dilatada que pode surgir no lactente, perturbações do ritmo e dilatação aórtica; em proporções menores, junta baixa estatura, hipermobilidade articular e uma face que lembra a síndrome de Noonan, e, nas deleções extensas, restrição de crescimento intrauterino e atraso do desenvolvimento mais acentuado. Só um quinto dos doentes publicados tem o quadro completo, e cerca de um em seis tem só cardiopatia, pelo que o diagnóstico depende de incluir TAB2 e a análise de CNV nos testes pedidos para cardiopatias, cardiomiopatias, baixa estatura, doenças do tecido conjuntivo e suspeitas de Noonan com painel negativo. O PNDS francês de 2026 é a primeira diretriz dedicada e assenta em séries descritivas e no consenso: vigilância por ecocardiograma e ECG de 3 em 3 meses no 1.º ano, de 6 em 6 meses até aos 3 anos e depois anual por toda a vida; tratamento habitual de cada lesão; ausência de bloqueador beta sistemático na dilatação aórtica; profilaxia da endocardite segundo o risco; hormona de crescimento possível nos critérios do pequeno para a idade gestacional, com eficácia não demonstrada; reabilitação da hiperlaxidão; e vigilância fetal especializada nas famílias. O aconselhamento assenta num risco de 50% por gravidez para os portadores, de cerca de 1% nos casos de novo e superior quando há rearranjo equilibrado parental, e no teste em cascata, que se justifica também em menores. As lacunas principais são a ausência de estimativas de prevalência e de penetrância por rastreio populacional, o seguimento curto das crianças, a falta de dados sobre a hormona de crescimento e a inexistência de tratamento dirigido, apesar dos dados pré-clínicos que apontam a via RIPK1 na cardiomiopatia.

13. Referências Bibliográficas

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