Síndrome de Quilomicronemia Familiar (LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1)

Hiperlipoproteinemia recessiva por falência da lipólise intravascular dos quilomícrons, com hipertrigliceridemia extrema e persistente, pancreatite aguda recorrente e dependência vitalícia de uma dieta muito pobre em gordura; distinção obrigatória da quilomicronemia multifatorial, muito mais frequente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte resume as diferenças entre as cinco formas genéticas, com as proporções na SQF segundo três fontes de época e ascendência diferentes.

Fontes da tabela: [1, 2, 17, 18, 28, 29]. Abreviaturas: VLDL, lipoproteínas de muito baixa densidade; HDL, lipoproteínas de alta densidade; ANGPTL, proteína semelhante à angiopoietina; NLA, National Lipid Association.

1. Introdução

1.1. Descrição clínica inicial e identificação do defeito enzimático

A primeira descrição atribuída à doença é a de Bürger e Grütz, em 1932: um rapaz de 11 anos, filho de primos em primeiro grau, com xantomas cutâneos, hepatoesplenomegalia e plasma em jejum de aspeto cremoso [30, 31]. Em 1939, Holt e colaboradores descreveram dois irmãos com hiperlipemia acentuada, um deles com crises graves de dor abdominal; esse doente foi depois acompanhado por Knittle e Ahrens, e o trabalho de Fredrickson e colaboradores demonstrou nele atividade deficiente de lipoproteína lipase no plasma pós-heparina [31]. Em 1960, Havel e Gordon estudaram três irmãos com hiperquilomicronemia em jejum e localizaram o defeito na atividade lipolítica libertada pela heparina, estabelecendo o modelo de doença por falência da depuração intravascular dos quilomícrons [31, 32].

Em 1978, Breckenridge e colaboradores descreveram hipertrigliceridemia associada à ausência de apolipoproteína C-II: o doente não tinha atividade lipolítica eficaz, os TG desceram depois de uma transfusão de sangue efetuada por anemia, e o plasma não continha apoC-II, o que identificou o cofator como segunda causa do mesmo fenótipo [31, 33]. Em 1986, Baggio e colaboradores corrigiram a hipertrigliceridemia de dois irmãos com deficiência de apoC-II pela infusão de plasma normal e de um fragmento sintético da proteína [34].

1.2. Marcos moleculares

A clonagem do gene LPL e a identificação de variantes fundadoras definiram a base molecular da forma mais frequente. Em 1991, Ma e colaboradores mostraram que uma única substituição no exão 5 de LPL, historicamente designada P207L (= NM_000237.3:c.701C>T p.(Pro234Leu)), era a causa mais comum de quilomicronemia familiar nos franco-canadianos do Quebeque [35]. Em 2007, Beigneux e colaboradores demonstraram que a proteína endotelial GPIHBP1 é indispensável ao processamento lipolítico dos quilomícrons, e Wang e Hegele descreveram, no mesmo ano, dois irmãos homozigóticos para uma variante de GPIHBP1 com quilomicronemia em jejum [36, 37]. Também em 2007, Péterfy e colaboradores identificaram LMF1 a partir do ratinho cld (combined lipase deficiency) e confirmaram a deficiência combinada de lipases num doente homozigótico [10, 38]. A deficiência bialélica de apoA-V foi descrita em famílias consanguíneas em 2006 e 2008 (Calandra e colaboradores; Dorfmeister e colaboradores, citados pelo tratado de Saudubray) [29].

A terapêutica percorreu três fases. Até 2012, a dieta muito pobre em gordura foi a única intervenção com efeito consistente [31]. Em 25 de outubro de 2012, a Comissão Europeia concedeu a alipogene tiparvovec (Glybera®), vetor de vírus adeno-associado do serótipo 1 portador da variante de ganho de função LPL S447X (numeração histórica, = NM_000237.3:c.1421C>G p.(Ser474Ter)), a primeira autorização de introdução no mercado (AIM) de uma terapia génica no Ocidente, em circunstâncias excecionais; a autorização expirou em 28 de outubro de 2017, por decisão do titular de não pedir a renovação, por falta de procura [24, 29, 39]. A terceira fase é a inibição farmacológica da apoC-III: volanesorsen obteve AIM condicional na União Europeia (UE) em 3 de maio de 2019, depois de uma carta de resposta completa da Food and Drug Administration (FDA) em agosto de 2018; olezarsen foi aprovado pela FDA em 19 de dezembro de 2024 e na UE em 17 de setembro de 2025; plozasiran foi aprovado pela FDA em 18 de novembro de 2025 e na UE em 19 de junho de 2026 [7, 40–43].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A classificação de Fredrickson, baseada no padrão eletroforético e no aspeto do plasma refrigerado, designou como tipo I a acumulação isolada de quilomícrons e como tipo V a acumulação combinada de quilomícrons e VLDL [31]. O termo «síndrome de quilomicronemia familiar» foi recomendado pelo painel europeu de 2018 para abranger todas as formas monogénicas, independentemente do gene [18]. O adjetivo «familiar» é discutível, porque a doença é recessiva e a história familiar típica está muitas vezes ausente [5].

As definições usadas ao longo do artigo são as seguintes. Hipertrigliceridemia grave (sHTG, severe hypertriglyceridemia) designa TG ≥10 mmol/L (≥885 mg/dL) em algumas fontes europeias e canadianas, e ≥500 mg/dL (5,65 mmol/L) na indicação norte-americana de olezarsen e na classificação da NLA e da American Society for Preventive Cardiology (ASPC), que acrescenta a categoria de hipertrigliceridemia extrema (≥1000 mg/dL) [1, 5, 19]. A SQF «clássica» ou genética exige variantes bialélicas num dos cinco genes canónicos [4]. A SQF «funcional» ou «clínica» designa o fenótipo completo sem teste genético ou com teste inconclusivo, e a NLA recomenda avaliá-la e tratá-la como a forma geneticamente comprovada [1, 4]. A síndrome de quilomicronemia multifatorial (MCS, multifactorial chylomicronemia syndrome), antiga hiperlipoproteinemia tipo V, resulta da soma de suscetibilidade genética (heterozigotia rara ou risco poligénico) e de fatores secundários [1, 2]. A «quilomicronemia persistente» (PC) é a categoria fenotípica proposta pelo consenso NLA/ASPC de 2025: TG ≥1000 mg/dL em mais de metade das determinações, independentemente do genótipo [5]. A MCS refratária, com TG persistentemente >10 mmol/L apesar do tratamento convencional, corresponde a cerca de 8% das MCS numa coorte canadiana [44].

A hipertrigliceridemia familiar (antiga tipo IV, ORPHA:413), de base poligénica, com TG habitualmente entre 3 e 10 mmol/L, é entidade distinta, considerada no diagnóstico diferencial [39, 45]. A hipercolesterolemia familiar não é abordada, e a pancreatite hereditária por PRSS1 surge apenas como diagnóstico diferencial de pancreatite recorrente [46].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A maquinaria da lipólise intravascular

Os quilomícrons são partículas grandes ricas em TG formadas no enterócito após a ingestão de gordura de cadeia longa; normalmente são depurados em 3 a 4 horas e ficam indetetáveis após um jejum noturno [1, 2]. A sua depuração depende de um complexo multiproteico na superfície luminal do endotélio capilar dos tecidos extra-hepáticos: a LPL, sintetizada no tecido adiposo e no músculo cardíaco e esquelético, é dobrada e montada no retículo endoplasmático pela LMF1, transportada para o lúmen capilar e ancorada pela GPIHBP1, ativada pela apoC-II presente nas lipoproteínas ricas em TG e potenciada pela apoA-V [1, 2, 9, 10]. A apoC-III atua em sentido oposto, inibindo a hidrólise mediada pela LPL e a captação hepática dos remanescentes, e as proteínas ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8 são inibidores fisiológicos da LPL [1, 5, 47].

A perda de qualquer elemento obrigatório da via produz o mesmo fenótipo bioquímico: excesso primário de quilomícrons em jejum, com défice relativo das restantes classes. Como se formam poucos remanescentes, as VLDL ficam baixas ou normais, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) baixas e as HDL baixas, por escassez de partículas e por troca mediada pela proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) [1]. Na MCS, pelo contrário, há excesso de VLDL que satura uma lipólise parcialmente comprometida, com acumulação de VLDL, quilomícrons e remanescentes [1]. Esta diferença explica dois marcadores usados no diagnóstico: a razão TG/colesterol total elevada e a apoB baixa na SQF, porque cada quilomícron transporta uma única molécula de apoB-48 e muitos TG [18, 44].

O mecanismo proposto para a pancreatite combina fatores reológicos e tóxicos: os quilomícrons comprometeriam o fluxo capilar pancreático, com isquemia e acidose; a lipase pancreática libertada hidrolisaria localmente os TG, gerando ácidos gordos livres e radicais tóxicos para as células acinares [1]. A explicação proposta para a ausência de aterosclerose acelerada na SQF bialélica é o tamanho das partículas, que as impede de penetrar na íntima arterial [1, 29].

2.2. LPL

O gene LPL localiza-se em 8p21.3 (8p22 nas fontes históricas, segundo o mapeamento original), tem 10 exões em cerca de 30 kb e codifica uma glicoproteína de 448 aminoácidos na forma madura, precedida por um péptido-sinal de 27 aminoácidos [2, 11, 31]. A enzima funciona como homodímero de subunidades de 60 kDa; o domínio N-terminal, maior, contém o local catalítico, e o domínio C-terminal, ligado por uma região curta, determina a especificidade de substrato e a ligação à heparina [2, 31]. A LPL hidrolisa as ligações glicerol-éster dos TG circulantes, é inibida pela protamina e serve também de ponte para a captação de lipoproteínas mediada por recetores; o ARN mensageiro é expresso no músculo, rim, suprarrenal, intestino e fígado neonatal, mas não no fígado adulto [6, 31].

O mecanismo das variantes patogénicas é a perda de função. A maioria são variantes missense com atividade muito reduzida ou ausente, concentradas nos exões 4, 5 e 6, que codificam as regiões de homologia entre lipases; numa compilação citada pelo Atlas de Nyhan, 75% agrupavam-se nos exões 5 e 6 [31]. Muitos doentes têm proteína imunorreativa (CRM+, cross-reacting material); o primeiro caso CRM− combinava uma deleção de 6 kb (exões 3 a 5) num alelo e uma deleção de 2 kb no exão 6 no outro, sem ARN mensageiro no tecido adiposo [31]. Estão descritas mais de 300 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, e mais de 1500 pessoas com variantes bialélicas em LPL foram identificadas [1, 2, 48]. Na população japonesa foi descrita uma deleção-inserção complexa mediada por elementos Alu que elimina o exão 2 [31].

2.3. APOC2

APOC2 localiza-se em 19q13.32, próximo de APOE, tem 4 exões em 3,3 kb e codifica o cofator ativador da LPL [7, 31]. Na deficiência de apoC-II a enzima é normal, mas não funciona; a proteína está ausente ou é não funcional, com concentrações imunológicas indetetáveis ou muito reduzidas (0,12–0,13 mg/dL nos irmãos índice de Baggio) [7, 34, 49]. Os alelos clássicos receberam nomes de cidades (Padova, Paris, Hamburg, Nijmegen, Toronto, St Michael) e incluem variantes nonsense, uma no codão de iniciação, uma de splicing no dador do intrão 2 e quatro de deslocamento de grelha; a maioria dos doentes descritos é homozigótica e de famílias consanguíneas [31]. Um doente homozigótico para a variante historicamente designada Y63X teve encefalopatia com depósitos lipídicos na ressonância magnética, défice neurológico e atraso de desenvolvimento [31]. As fontes lidas não fornecem a notação HGVS destes alelos históricos, pelo que não são convertidos para a nomenclatura atual. A variante NM_000483.5:c.55+1G>C, classificada como patogénica no ClinVar, foi identificada em três lactentes de famílias consanguíneas [7, 50, 51].

2.4. APOA5

APOA5 localiza-se em 11q23.3, no agrupamento APOA1/APOC3/APOA4/APOA5; o transcrito MANE Select é NM_001371904.1, e não o NM_001166598 referido em algumas bases [8, 11]. A apoA-V é uma apolipoproteína minoritária das HDL, VLDL e quilomícrons que estimula a hidrólise dependente da apoC-II e inibe a produção hepática de TG-VLDL sem alterar a produção de apoB-VLDL [8]. Como é um coativador e não uma enzima, a doença tende a começar mais tarde e a ter gravidade mais variável do que a deficiência de LPL; a atividade da LPL pós-heparina é normal, e não existe doseamento clínico de apoA-V [8]. O OMIM regista duas relações: hiperquilomicronemia de início tardio (144650, recessiva) e suscetibilidade à hipertrigliceridemia (145750); no GenCC, a hipertrigliceridemia por APOA5 é classificada como dominante ou semidominante por diferentes submissores, e o ClinGen não tem asserções de validade nem de acionabilidade para o gene [8]. O alelo comum NM_001371904.1:c.56C>G p.(Ser19Trp) e os haplótipos APOA5*2 e *3 são fatores de risco da MCS, sem efeito causal isolado [18, 50].

2.5. GPIHBP1

GPIHBP1 localiza-se em 8q24.3 e codifica uma proteína endotelial da família Ly6 ancorada por glicosilfosfatidilinositol, que transporta a LPL do espaço subendotelial para a superfície luminal, a ancora, a estabiliza contra o desdobramento mediado pela ANGPTL4 e liga quilomícrons e partículas com apoA-V [9, 36]. Na deficiência, a LPL existe mas não é posicionada nem estabilizada, e a massa de LPL no plasma pós-heparina está reduzida em alguns doentes [9]. A variante p.(Gly56Arg), descrita em 2007 em dois irmãos com quilomicronemia, tem hoje classificação de significado incerto no ClinVar, enquanto p.(Gln115Pro) está classificada como patogénica [37, 50]. Autoanticorpos neutralizantes anti-GPIHBP1 reproduzem o fenótipo de forma adquirida (secção 6) [1, 4].

2.6. LMF1

LMF1 localiza-se em 16p13.3 e codifica um chaperone transmembranar do retículo endoplasmático que dobra e monta as lipases homodiméricas recém-sintetizadas; cada molécula acompanha pelo menos 50 moléculas de LPL [10]. É necessária às três lipases vasculares — LPL, lipase hepática e lipase endotelial —, pelo que a deficiência produz défice combinado: num doente com a variante p.(Trp464Ter) (no ClinVar, NM_022773.4:c.1391G>A p.(Trp464Ter), VCV000143993, patogénica) [50], a atividade fosfolipásica pós-heparina (lipase endotelial) estava reduzida em mais de 95% [10, 52]. Uma atividade de LPL baixa com lipase hepática normal torna improvável a causa LMF1 [10]. A descrição clássica inclui pancreatites repetidas, xantomas tuberosos e lipodistrofia, com penetrância variável e início habitual na idade adulta tardia; até 2026 estavam publicados 14 casos bialélicos com apresentação entre os 23 e os 65 anos, antes do primeiro lactente descrito [2, 10, 17]. Existe um ensaio celular quantitativo de função de LMF1 numa linha celular cld, usado em investigação para classificar variantes de significado incerto [10].

2.7. Padrão de herança, digenia e heterozigotos

A SQF é autossómica recessiva: homozigotia, heterozigotia composta no mesmo gene ou, mais raramente, combinação digénica de variantes em dois genes da via [1, 21]. No registo do Reino Unido, 1,7% das SQF genéticas eram digénicas, e na série de gravidez de Larouche 4 das 20 mulheres com SQF tinham combinações digénicas [28, 53].

Os heterozigotos para LPL têm cerca de 50% da atividade de LPL no tecido adiposo, mas essa redução nem sempre é demonstrável no plasma pós-heparina [31]. O fenótipo vai de TG normais a gravemente elevados, conforme os fatores secundários, e varia no mesmo indivíduo ao longo do tempo [1, 2, 54]. No heredograma alargado de um probando homozigótico para a variante historicamente designada G188E (= NM_000237.3:c.644G>A p.(Gly215Glu)), os heterozigotos tinham TG, colesterol-VLDL e apoB mais elevados e LDL e HDL mais baixas, mas só se distinguiam dos não portadores depois dos 40 anos [31, 55]. Cerca de 10% das pessoas com MCS são heterozigóticas para uma variante patogénica de LPL, e 15–20% são portadoras de uma variante rara heterozigótica em qualquer dos genes canónicos [1, 2]. Nas famílias com SQF, TG elevados não cossegregam de forma fiável com a heterozigotia, porque a hipertrigliceridemia de outras causas é frequente nos adultos [1, 31]. Um heterozigoto isolado não deve ser apresentado no relatório como explicação suficiente de uma hipertrigliceridemia grave [9].

2.8. Espectro de variantes e nomenclatura

A nomenclatura histórica de LPL numera a proteína madura, sem os 27 aminoácidos do péptido-sinal, pelo que os números históricos são inferiores em 27 aos da nomenclatura HGVS atual. As correspondências seguintes foram confirmadas no VariantValidator e no ClinVar, e não por conversão manual.

Fontes: [11, 31, 50, 56, 57].

Noutros genes, as variantes citadas no artigo têm a seguinte notação: APOC3 «R19X» corresponde a NM_000040.3:c.55C>T p.(Arg19Ter), já em numeração do precursor; o alelo ε2 de APOE, historicamente Arg158Cys, corresponde a NM_000041.4:c.526C>T p.(Arg176Cys); GPIHBP1 p.(Gly56Arg) é NM_178172.6:c.166G>C e p.(Gln115Pro) é c.344A>C; LMF1 p.(Arg233Ter) é NM_022773.4:c.697C>T (VCV001677881, patogénica/provavelmente patogénica) [11, 50]. A variante de LMF1 designada Y460X (c.1380C>G) não tem registo no ClinVar encontrado pelo nome [17, 50].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo e penetrância

A maioria das variantes de LPL foi descrita em casos isolados ou pequenas séries, o que dificulta correlações sistemáticas. Na análise de Zhang e colaboradores, a perda completa de atividade associou-se a início mais precoce, e uma atividade residual de 6–7% a início mais tardio e sintomas mais ligeiros [2, 58]. A gravidade clínica correlaciona-se com o grau de quilomicronemia, que depende da gordura ingerida [2]. O painel europeu atribuiu a cada gene um grau de variabilidade de expressão e de resistência terapêutica:

Fonte: Tabela 1 de Moulin 2018 [18].

A penetrância bioquímica da SQF bialélica é elevada, mas a penetrância clínica depende da dieta, da idade e de fatores como gravidez e álcool. A forma LMF1 tem penetrância variável segundo o GeneReviews [2].

2.10. Doenças alélicas, genes candidatos e modificadores

A variante comum LPL p.(Asn318Ser) tem efeito modesto nos lípidos e no risco coronário e associa-se a hipertrigliceridemia quando coexistem o alelo ε2 de APOE, diabetes, hiperlipidemia familiar combinada, deficiência de lipase hepática ou glicogenose Ib; isoladamente, não basta para causar hipertrigliceridemia grave [2]. LPL tem uma segunda relação no OMIM, a hiperlipidemia familiar combinada 3 (144250), de herança dominante, registada nas fontes apenas como identificador [6].

As variantes de perda de função de APOC3 produzem o fenótipo inverso: entre os Amish de Lancaster, cerca de 5% são heterozigóticos para p.(Arg19Ter), com apoC-III reduzida a metade, TG mais baixos e menos calcificação coronária [59]; no NHLBI Exome Sequencing Project, cerca de 1 em 150 pessoas tem uma de quatro variantes de perda de função, com TG 39% mais baixos e risco de doença coronária 40% menor (razão de probabilidades 0,60; intervalo de confiança [IC] 95% 0,47–0,75) [60]; em 75 725 dinamarqueses, a heterozigotia associou-se a TG não em jejum 44% mais baixos e a risco de doença vascular isquémica 41% menor [61]. Homozigotos nulos numa coorte paquistanesa consanguínea eram saudáveis e tinham subida pós-prandial de TG atenuada [62]. Estes dados genéticos fundamentam a inibição terapêutica da apoC-III.

CREB3L3 foi proposto como sexto gene, mas não cumpre critérios de causalidade para a SQF, porque não há homozigotos bialélicos descritos; os dados de exoma e genoma sugerem que podem não existir genes causais adicionais, e os métodos dirigidos podem falhar variantes não codificantes ou intrónicas profundas [1, 44]. O ensaio Balance incluiu GPD1 entre os genes elegíveis, e o painel europeu de 2018 também o mencionou, mas a deficiência de GPD1 é hoje uma entidade própria, a hipertrigliceridemia transitória infantil com esteatose (secção 6) [18, 21, 63]. O alelo ε2 de APOE está sobrerrepresentado na MCS [18].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Perfil bioquímico e aspeto do plasma

Na SQF não tratada, os TG situam-se habitualmente entre 1000 e 4000 mg/dL, podendo atingir 15 000 mg/dL; os TG constituem 80–95% da massa dos quilomícrons, e o colesterol é normal ou moderadamente elevado, só subindo com TG muito altos, pelo que a razão colesterol/TG é inferior a 0,2 e muitas vezes inferior a 0,1 [31]. A NLA situa o intervalo típico em 20–40 mmol/L (1770–3540 mg/dL), raramente abaixo de 10 mmol/L e nunca abaixo de 2 mmol/L [1]. O sangue tem aspeto descrito como «sopa de creme de tomate», e o plasma refrigerado forma uma camada cremosa sobre um infranadante límpido [31]. A quilomicronemia pode ser evidente desde o segundo dia de vida [31]. A eliminação da gordura da dieta faz desaparecer os quilomícrons em poucos dias, com descida dos TG para 200–400 mg/dL, resposta que apoia o diagnóstico; com dieta pobre em gordura e rica em hidratos de carbono, as LDL sobem para o normal, as VLDL aumentam e as HDL permanecem baixas [31].

Nos adultos com SQF, o padrão de Fredrickson é mais vezes tipo V do que tipo I; o tipo I é pouco sensível mas muito específico no adulto e mais frequente nas crianças, possivelmente por hidrólise eficiente das VLDL pela lipase hepática [18, 31].

3.2. Sistema digestivo e pancreatite

A dor abdominal recorrente ocorre em quase todos os doentes [2, 31]. Vai de ligeira a incapacitante, é habitualmente epigástrica com irradiação dorsal e pode ser difusa e simular um abdómen agudo, com febre, leucocitose, defesa e rigidez, o que levou a laparotomias exploradoras em que se encontrou apenas exsudado peritoneal leitoso e vísceras pálidas [2, 31]. Acompanham-na anorexia, distensão, vómitos e diarreia, e foi descrita dependência de opioides [31]. Provavelmente corresponde, em muitos episódios, a pancreatite subclínica por quilomicronemia [2]. Os desencadeantes descritos são a transgressão dietética, a retoma de dieta normal após um período de restrição, infeções intercorrentes, álcool, gravidez e contracetivos orais [31].

A pancreatite aguda é a complicação mais grave. A NLA estima um risco vitalício de 65–90% na SQF e de 20–40% na MCS, com um evento a cada 3 a 5 anos; o texto do mesmo documento dá 60–90% e 6–30%, divergência interna que se apresenta tal como publicada [1]. O risco aumenta com TG >10 mmol/L (>885 mg/dL), sobe de forma abrupta acima de 20 mmol/L (>1770 mg/dL) e cresce cerca de 4% por cada 100 mg/dL de TG [1, 18]. Fontes mais antigas situaram as crises acima de 1000 mg/dL e a morbilidade e mortalidade sobretudo acima de 2000 mg/dL [31]. A hipertrigliceridemia grave é a terceira causa de pancreatite aguda, depois da litíase e do álcool, com morte em 1–5% dos casos e pior evolução do que noutras etiologias; após o primeiro episódio, as recorrências ocorrem com limiares de TG mais baixos [5]. A mortalidade da pancreatite na SQF é estimada em 5–6% [39, 64]. Nas formas graves surgem necrose pancreática, pseudoquistos, abcessos, necrose gorda mesentérica e aderências; a necrose total do pâncreas e a morte são raras [1, 2, 31]. A pancreatite crónica, a insuficiência pancreática exócrina com esteatorreia e a diabetes tipo 3c resultam de episódios repetidos, são invulgares e raramente surgem antes da meia-idade [1, 2]. Um doente seguido durante 31 anos, com 22 episódios de pancreatite, manteve função endócrina preservada, sem pseudoquistos nem calcificação [31].

A amilase sérica pode ser normal em doentes com pancreatite confirmada em laparotomia, porque o plasma turvo interfere com o doseamento; a interferência ultrapassa-se por diluição seriada, por doseamento da amilase urinária ou pela razão de depuração amilase/creatinina, e, como também a lipase pode ser falseada pela lipemia ou não subir, a confirmação apoia-se na clínica e na imagem [1, 8, 31]. Num lactente de 37 dias com deficiência de apoC-II e pancreatite, a amilase estava baixa e não teve utilidade diagnóstica [7].

3.3. Pele, olho, fígado e baço

Os xantomas eruptivos surgem em cerca de metade dos doentes: pápulas amarelas de 1 a 5 mm, por vezes com halo eritematoso, nas nádegas, porções proximais dos membros, superfícies extensoras, tronco, face e mucosas (palato, amígdalas) [2, 31]. Resultam da fagocitose extravascular de quilomícrons por macrófagos, aparecem dias depois de os TG ultrapassarem 2000 mg/dL, são indolores e não pruriginosos (salvo em locais de abrasão) e regridem em semanas a meses com a descida dos TG; a persistência ou recorrência indica tratamento insuficiente [2, 31]. A SQF não causa xantomas tendinosos, tuberosos, planos nem xantelasma, com a exceção dos xantomas tuberosos descritos na deficiência de LMF1 [10, 31]. O painel europeu situa a frequência dos xantomas transitórios abaixo de 50% [18].

A lipemia retinal surge com TG >4000 mg/dL: fundo cor de salmão e vasos retinianos de aspeto branco-leitoso por dispersão da luz; é reversível, sem perda de visão, e raramente se acompanha de depósitos lipídicos, microaneurismas ou hemorragias [2, 31].

A hepatoesplenomegalia é frequente, mais proeminente nos lactentes e crianças, e resulta da captação de TG por macrófagos (células espumosas no baço e células de Kupffer); regride em 24 a 48 horas com dieta isenta de gordura e pode normalizar numa semana, embora persista algum aumento a longo prazo [2, 31]. Pode haver dor esplénica [31]. A esteatose hepática é frequente na SQF e na MCS, e o risco de esteato-hepatite ou cirrose é incerto; relatos isolados de trombose venosa hepática e esplénica não foram confirmados em séries ou registos [1].

3.4. Sistemas hematológico, neurológico e qualidade de vida

Há anemia em parte dos doentes, hemólise ligeira a moderada e, num caso, trombocitopenia e leucopenia; na deficiência de apoC-II, cerca de metade dos doentes descritos tinha anemia [31]. A variabilidade da contagem de plaquetas faz parte da história natural de alguns doentes, o que importa na interpretação da toxicidade plaquetária dos oligonucleótidos [21]. Foram atribuídos a embolia gorda convulsões, paralisia transitória e hemorragia digestiva, e em 5 doentes descreveu-se edema escrotal intermitente com efusão leitosa na túnica vaginal [31]. A hiperviscosidade é referida como manifestação rara [29].

A SQF associa-se a sintomas emocionais, cognitivos e psicossociais («nevoeiro mental», alterações da memória, irritabilidade, depressão), com impacto na qualidade de vida e possivelmente reversíveis [2, 18, 65]. No inquérito global IN-FOCUS (166 doentes de 10 países, 62% dos EUA), a idade mediana ao diagnóstico foi 9 anos, os doentes consultaram em média 5 médicos antes do diagnóstico, 40% tinham sido internados no último ano, os 40% com pancreatite referiam em média 13 episódios ao longo da vida, mais de 90% tinham dificuldade em gerir a gordura da dieta e 53% mantinham sintomas apesar da dieta; 94% referiam impacto no emprego [66]. A NLA cita uma mediana de 34 episódios de pancreatite na vida e 30 dias de trabalho perdidos por ano, números que não coincidem com os do IN-FOCUS e cuja fonte primária não foi identificada [1].

3.5. Sistema cardiovascular

As fontes divergem e a divergência reflete sobretudo diferenças de população. Na SQF bialélica, o Atlas de Nyhan não encontrou aterosclerose apreciável em autópsias de doentes entre os 24 e os 42 anos, e a NLA afirma que a SQF não aumenta, por si só, o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), com prevalência de DCVA de 0% na SQF e 17% na MCS num relato [1, 31]. Benlian e colaboradores descreveram aterosclerose prematura em doentes com quilomicronemia por variantes de LPL, e o GeneReviews atribui aos heterozigotos risco aumentado de DCVA prematura com TG ligeira ou moderadamente elevados [2, 67]. Na Tabela S3 da NLA, que reúne 14 adultos com deficiência de LPL confirmada geneticamente (33 a 73 anos), 4 tinham doença coronária ou estenoses coronárias documentadas, na maioria fumadores ou diabéticos [1]. No registo do Reino Unido, a DCVA foi mais prevalente na MCS, mas a diferença deixou de ser significativa após ajuste para idade, sexo e índice de massa corporal (IMC) [68]. O consenso NLA/ASPC admite que alguns doentes com SQF e fatores de risco acumulam remanescentes aterogénicos e têm eventos [5]. A deficiência de GPIHBP1 foi associada a doença coronária precoce numa tabela do tratado de Saudubray [29]. Na síntese da arquitetura genética da doença coronária do tratado Clinical Cardiogenetics, variantes codificantes raras de APOA5, identificadas por sequenciação do exoma em famílias afetadas, figuram entre as de grande efeito, com transmissão quase monogénica, e LPL e APOA5 constam também entre os mais de 160 loci de variantes comuns de efeito pequeno identificados por estudos de associação genómica [69].

3.6. Apresentação por idade

Na lactância, a apresentação inclui irritabilidade, cólicas, vómitos, má progressão ponderal, hepatoesplenomegalia, palidez e hemorragia digestiva baixa. Numa série de 14 lactentes com início antes de 1 ano, 7 tinham irritabilidade, 4 palidez ou anemia, 2 hemorragia intestinal baixa e 1 esplenomegalia; outro foi identificado pela história familiar e outro de forma fortuita; todos tinham plasma lactescente, e a hemorragia cessou com dieta pobre em gordura [31]. Um recém-nascido com TG de 38 000 mg/dL e insuficiência cardíaca congestiva normalizou a função cardíaca após plasmaférese [31]. Muitos casos são reconhecidos de forma fortuita por sangue lactescente colhido por outro motivo, como no caso descrito na secção 10 [17, 31].

Na infância e adolescência predominam a dor abdominal recorrente, a pancreatite e os xantomas; cerca de 25% dos doentes com deficiência de LPL têm sintomas antes de 1 ano e a maioria antes dos 10 anos [2]. A idade mediana ao diagnóstico situa-se entre 9 e 24 anos, e 20–30% dos doentes só são diagnosticados na idade adulta; algumas raparigas têm a primeira pancreatite na puberdade [1]. Na idade adulta, a doença pode revelar-se pela primeira vez numa gravidez, sob estrogénios ou com o álcool [2, 31]. Um homem de 70 anos homozigótico para LPL c.844G>T p.(Glu282Ter) foi diagnosticado tardiamente [56].

3.7. Comparação com a quilomicronemia multifatorial em coortes

Na Lipid Genetics Clinic de London (Ontário, Canadá), 193 adultos com TG ≥10 mmol/L seguidos entre 1997 e 2021 (2 a 23 anos de seguimento, 3 a 45 determinações) foram genotipados com um painel dos cinco genes e um escore poligénico de 16 polimorfismos; 11 tinham SQF bialélica e 182 MCS [44]. Os genótipos das SQF foram 6 LPL (3 homozigóticos e 3 heterozigóticos compostos), 4 APOC2 homozigóticos, 1 APOA5 homozigótico e 1 LMF1 heterozigótico composto, soma de 12 que o artigo não explica; 80 das 182 MCS tinham escore poligénico acima do percentil 90 [44].

Fonte: Tabela 1 de Spagnuolo 2025 [44]. Abreviaturas: CT, colesterol total; HDL-C, colesterol das HDL; NS, não significativo.

Na regressão multivariada, a razão TG/CT >3,52, o IMC, a idade e um TG mínimo >10 mmol/L associaram-se de forma independente à SQF [44]. No registo nacional do Reino Unido (154 doentes: 74 SQF e 80 MCS), a SQF foi mais frequente em pessoas de ascendência não europeia e com consanguinidade parental; a pancreatite ocorreu em 84% das SQF e 60% das MCS, a dor abdominal inexplicada em 84% e 52%, e a idade mediana de início dos sintomas foi 15,0 anos (intervalo interquartil 5,5–26,5) contra 34,0 anos; a primeira pancreatite ocorreu aos 24,0 e aos 33,5 anos, respetivamente, e os heterozigóticos com MCS tinham fenótipo intermédio [68].

3.8. Particularidades por gene

A deficiência de LPL é a forma de início mais precoce e mais frequente. A deficiência de apoC-II tem, em geral, início pós-adolescente, com dor abdominal e pancreatite, esplenomegalia em alguns doentes e anemia em cerca de metade; nenhum dos doentes da série clássica tinha xantomas nem hepatomegalia, embora o Saudubray descreva xantomas e hepatoesplenomegalia em adultos e casos graves na lactância [29, 31]. O GeneReviews dá um intervalo de início de 13 a 60 anos, mas há apresentações neonatais: três lactentes de famílias consanguíneas com TG de 3228 a 5802 mg/dL, vómitos, soro lactescente e xantomas eruptivos [2, 7, 51]. A deficiência de apoC-II pode associar-se a insuficiência pancreática crónica com esteatorreia e diabetes insulinodependente [2]. Nas deficiências de APOA5, GPIHBP1 e LMF1, o GeneReviews descreve quilomicronemia na idade adulta tardia, enquanto o Saudubray descreve dor abdominal, xantomas, hepatoesplenomegalia e má progressão ponderal na infância por APOA5 e pancreatite recidivante na infância tardia e idade adulta por GPIHBP1; a variação reflete o pequeno número de casos publicados [2, 29]. Numa série espanhola de 8 crianças com hipertrigliceridemia grave, 5 tinham SQF (2 GPIHBP1, 1 APOA5, 1 APOC2, 1 LPL), 1 quilomicronemia autoimune por anticorpos anti-GPIHBP1 e 2 causas secundárias [70].

3.9. Gravidez na história natural

A gravidez eleva os TG cerca de 2,5 vezes no fim da gestação, e os estrogénios e o lactogénio placentário podem reduzir a atividade da LPL até 85% [53]. Num estudo retrospetivo em três clínicas de lípidos (Chicoutimi e Québec, Canadá; Lyon, França) com 116 gestações de 49 mulheres com quilomicronemia (20 SQF com 51 gestações; 29 MCS com 65), 42% das mulheres com SQF e 10% das com MCS tiveram pelo menos uma pancreatite na gravidez (p=0,01), em 17% e 5% das gestações; 56% das pancreatites gestacionais ocorreram em primigestas com SQF [53]. O diagnóstico de quilomicronemia foi feito durante a gravidez em 25% das SQF e 17% das MCS [53]. A prematuridade foi de 19,6% contra 6,2% (p=0,05; o resumo indica valores diferentes da tabela), o parto induzido de 58,8% contra 26,2%, e o peso ao nascer de 2,97 ± 0,67 kg contra 3,29 ± 0,65 kg; houve 2 mortes fetais após pancreatite [53]. A frequência de pancreatite na gravidez foi estimada em 30 vezes (MCS) a 120 vezes (SQF) a da população obstétrica geral [2, 53]. A mortalidade da pancreatite gestacional em séries antigas foi descrita entre 21% e 37% para a mãe e entre 20% e 60% para o feto, números com origem em atribuição indireta e anteriores às práticas atuais [53, 71].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados de frequência de pancreatite, xantomas e hepatoesplenomegalia acima resultam sobretudo de doentes com acesso irregular à dieta e sem inibidores da apoC-III. Com dieta rigorosa iniciada cedo, os sintomas podem ser evitados e o crescimento é normal, mas a adesão é difícil e podem ocorrer sintomas mesmo com restrição precoce [2, 72]. Nos ensaios dos inibidores da apoC-III, a incidência de pancreatite nos grupos placebo foi de 20% a 30% em 12 meses, valores que descrevem doentes já tratados com dieta e selecionados por história de pancreatite (secção 7) [19, 20]. Num seguimento superior a 30 anos, o limiar de TG que desencadeia pancreatite pareceu diminuir com o tempo, e a resposta insulínica à glicose diminuiu progressivamente, sem glicemia nem hemoglobina glicada (HbA1c) diabéticas [31].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews propõe suspeitar de SQF, sobretudo antes dos 40 anos, perante dor abdominal recorrente, pancreatite aguda recorrente, xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, plasma lactescente ou TG >2000 mg/dL sem tratamento, independentemente do jejum, com história familiar compatível com herança recessiva (irmãos afetados, consanguinidade); a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, e a doença pode simular herança dominante quando um progenitor heterozigoto tem hipertrigliceridemia mantida por fatores secundários [2]. A NLA acrescenta que o primeiro sinal é frequentemente um plasma lipémico incidental e o primeiro sinal físico os xantomas eruptivos no tronco, dorso e nádegas, e recomenda avaliar a distribuição da gordura corporal para excluir lipodistrofia [1].

Na população de adultos com TG ≥10 mmol/L, a probabilidade de SQF aumenta com início dos sintomas na infância, IMC normal ou baixo, ausência de fatores secundários, razão TG/CT >3,5 (mmol/L) ou >8 (mg/dL), apoB baixa, TG que nunca descem abaixo de 10 mmol/L e ausência de resposta a fibratos e ómega-3 [1, 4, 44]. Só 0,1–1% dos doentes com quilomicronemia têm SQF [5].

4.2. Sinais de urgência

Dor epigástrica persistente com irradiação dorsal, vómitos, prostração, hipotensão, sudação ou choque num doente com quilomicronemia exigem avaliação imediata de pancreatite aguda, mesmo com amilase normal [1, 31]. A dor abdominal é, por vezes, sinal de deterioração para pancreatite [2]. TG >20 mmol/L marcam a subida abrupta do risco [1]. Na gravidez, a combinação de pancreatite, hiperviscosidade e pré-eclâmpsia e o risco de morte fetal justificam internamento quando os TG não são controlados [1, 53]. No recém-nascido, a quilomicronemia extrema pode acompanhar-se de insuficiência cardíaca [31].

4.3. Armadilhas laboratoriais

A lipemia interfere com vários doseamentos. Os TG reduzem a fração aquosa do plasma em cerca de 1% por cada 0,9 g/dL; com TG de 10 000 mg/dL, um sódio medido de 129 mEq/L pode corresponder a 145 mEq/L na água plasmática, uma pseudo-hiponatremia que não deve ser tratada [31]. A lipemia eleva espuriamente a hemoglobina e a bilirrubina, e a amilase pode ser falsamente normal [31]. A deficiência de glicerol-cinase produz pseudo-hipertrigliceridemia, porque o glicerol livre é medido como TG [5].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para a SQF. A identificação pré-sintomática resulta do rastreio dos irmãos de doentes conhecidos, idealmente na lactância, com teste das variantes familiares e doseamento de TG, para iniciar a restrição de gordura antes dos sintomas [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Colheita e avaliação inicial

O perfil lipídico deve ser colhido após jejum de 12 a 14 horas, com a dieta habitual, sem variação ponderal invulgar nas duas semanas anteriores e sem fármacos que alterem os lípidos; nos lactentes pequenos usa-se um jejum modificado [31]. Com TG >1000 mg/dL, o jejum deixa de ser necessário para o seguimento [2]. A NLA recomenda como painel de base perfis lipídicos em jejum repetidos, apoB, hormona estimulante da tiroide (TSH), HbA1c, transaminases, creatinina e análise de urina (glicose, proteína e/ou razão albumina/creatinina) [1]. TG ≥10 mmol/L ou ≥1000 mg/dL indicam a presença de quilomícrons [1].

O teste do frigorífico consiste em deixar o plasma 18 a 24 horas a 4 °C: na SQF tipo I forma-se uma camada cremosa sobre infranadante límpido; no tipo V a camada cremosa assenta sobre infranadante turvo [31]. O painel europeu recomenda deixar o plasma no frigorífico durante a noite quando a centrifugação de baixa velocidade não mostra a camada, e considera a eletroforese em agarose pouco fiável, porque os quilomícrons maiores não entram no gel [18].

Fonte: Tabela 86.1 do Atlas de Nyhan [31]. Os TG estão elevados nos tipos I, III, IV e V.

5.2. Marcadores bioquímicos discriminantes

A razão TG/CT é o marcador isolado mais prático: >3,5 em mmol/L ou >8 em mg/dL em 70–90% das SQF e em 0–10% das MCS segundo a NLA; na coorte canadiana, TG/CT >3,52 ocorreu em 72,7% das SQF e em nenhuma MCS, e os autores propõem-na como variável mais prática do que a apoB para um escore revisto [1, 44]. O painel europeu usa um corte de TG/CT >5 (mg/mg) ou >2,2 (mmol/mmol) com apoB <100 mg/dL na presença de TG >10 mmol/L [18]. A apoB é inferior a 0,7 g/L em 60–80% das SQF e em 10–20% das MCS; foi proposto um corte de 0,77 g/L, e o escore NAFCS usa <1,0 g/L [1, 4]. Para conversão, TG em mmol/L × 88,57 = mg/dL, e colesterol em mmol/L × 38,67 = mg/dL [29].

5.3. Escores clínicos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados para a deficiência de LPL, mas há dois sistemas de pontuação para a SQF, ambos avaliados contra o diagnóstico genético, com valor preditivo negativo superior a 90% e valor preditivo positivo entre 70% e 80% [2]. O escore europeu foi proposto por um painel reunido em Amesterdão em julho de 2017, com apoio da Akcea, e aplica-se a doentes com hipertrigliceridemia primária grave (TG em jejum >10 mmol/L), fora de contexto agudo [18].

Fonte: [18]. Se o diagnóstico for feito na gravidez, é necessária nova avaliação após o parto. A soma máxima dos itens da figura é 15, enquanto o GeneReviews refere 14 [2, 18].

O escore norte-americano (NAFCS) foi desenvolvido por um painel Delphi modificado RAND/UCLA (10 médicos dos EUA e do Canadá e 1 doente com SQF; 296 cenários; maio de 2023; patrocínio da Ionis, com o painel cego ao patrocinador) e pressupõe um doente ainda sem restrição grave de gordura, sem resposta sustentada (descida <20%) a fibratos e ómega-3 em dose alta, com avaliação das últimas 3 análises (adultos) ou 2 (crianças) [4]. A calculadora está disponível em linha [1].

Fonte: [2, 4]. Os fatores secundários incluem álcool elevado, dieta ultraprocessada, diabetes não induzida por pancreatite, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), antidepressivos e antirretrovirais [4].

Fontes: [4, 18, 74]. Abreviaturas: AUC, área sob a curva; VPP e VPN, valores preditivos positivo e negativo.

Os escores têm limites conhecidos. O NAFCS distingue mal a SQF funcional da MCS refratária, penaliza o início tardio (uma SQF confirmada teve 32 pontos, sem pancreatite e com um fator secundário), não se aplica a lactentes nem a grávidas, pode não dispor de apoB e só foi validado em 11 SQF clássicas [4]. Uma doente jovem com lúpus e anticorpos anti-GPIHBP1 teve NAFCS >60, o que mostra que o escore não distingue a quilomicronemia autoimune [4]. O escore europeu pode ter desempenho inferior nas SQF não LPL e nas populações europeias sem efeito fundador [18]. Os autores do escore europeu afirmam que ele é diagnóstico e não deve ser condição de acesso aos novos tratamentos; o GeneReviews regista que, na prática, os reguladores aceitam o diagnóstico genético ou o escore clínico [2, 18]. Na Hungria, a aplicação do escore a 1 342 124 registos hospitalares identificou 26 doentes com ≥10 pontos, uma estimativa de 19,4 por milhão sem confirmação genética de todos [75].

5.4. Classificação da quilomicronemia persistente (NLA/ASPC 2025)

O consenso NLA/ASPC propõe uma classificação fenotípica para orientar a terapêutica independentemente do genótipo. A PC define-se por TG ≥1000 mg/dL em mais de metade das determinações e, operacionalmente, por 3 medições ≥1000 mg/dL em 6 a 12 semanas após dieta e tratamento de primeira linha [5]. Distinguem-se quatro subtipos: (1) SQF genética; (2) SQF clínica (escore alto sem teste ou sem bialelismo); (3) PC com sinais de alarme; (4) PC sem sinais de alarme. São sinais de alarme a pancreatite aguda recorrente induzida por TG (não litiásica nem alcoólica), hospitalizações recorrentes por dor abdominal grave sem outra causa, pancreatite na infância, história familiar de pancreatite por hipertrigliceridemia e atividade de LPL pós-heparina <20% do normal. Os subtipos 1 a 3 têm risco muito alto e o subtipo 4 risco alto [5]. Estes critérios coincidem com os critérios clínicos de inclusão do PALISADE e com os critérios de seleção do resumo das características do medicamento (RCM) europeu do plozasiran [20, 22].

5.5. Testes funcionais

A atividade da LPL mede-se no plasma colhido após heparina intravenosa, num ensaio com plasma normal ou apoC-II e com exclusão da lipase hepática (inibição seletiva da LPL com protamina ou cloreto de sódio concentrado, anticorpo anti-lipase hepática ou separação cromatográfica) [2, 31]. As doses de heparina e os tempos variam entre fontes: 60 U/kg e colheita aos 10 minutos (GeneReviews), 60–100 U/kg e 10–15 minutos (Atlas de Nyhan), 50 UI/kg e 10 minutos (painel europeu); trata-se de um procedimento diagnóstico e não de dose terapêutica [2, 18, 31]. Na deficiência de LPL, a atividade é geralmente <10% do controlo e pode ser nula; a NLA situa a SQF tipicamente abaixo de 20% do normal, mas sublinha que o ensaio não está disponível comercialmente e é variável e pouco reprodutível [1, 31]. Na MCS, a atividade aos 10 minutos é normal e muitas vezes reduzida aos 60 minutos [18]. A atividade também pode ser medida em biópsia aspirativa de tecido adiposo, sem interferência da lipase hepática [2, 31].

Os testes funcionais orientam o gene. Na deficiência de apoC-II, a mistura do plasma do doente com plasma normal restaura a lipólise e os TG descem rapidamente, o que não acontece na deficiência de LPL; a apoC-II pode ser doseada por imunoensaio ou por eletroforese em gel de poliacrilamida das apoproteínas solúveis em tetrametilureia [7, 31, 39]. Na deficiência de APOA5, a atividade pós-heparina é normal [8]. Na deficiência de GPIHBP1, a massa de LPL plasmática pós-heparina está reduzida em alguns doentes [9]. Na deficiência de LMF1, estão diminuídas a LPL e a lipase hepática [10]. A pesquisa de autoanticorpos anti-LPL e anti-GPIHBP1 só está disponível em poucos laboratórios de investigação [1].

5.6. Teste genético

A NLA considera o teste genético o padrão de referência, com decisão partilhada e aconselhamento genético antes e depois do teste [1]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas (classes da ACMG/AMP, American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology, clinicamente equivalentes) [2, 76]. O GeneReviews descreve duas abordagens: teste de gene único ou painel multigénico (sequenciação seguida, se se encontrar 0 ou 1 variante, de análise dirigida de deleções e duplicações), ou exoma ou genoma quando o fenótipo não se distingue de outras hiperlipidemias [2]. O painel deve incluir os cinco genes canónicos e, idealmente, genes de lipodistrofia (AGPAT2, BSCL2, LMNA, PPARG) e a genotipagem de APOE [1].

Em LPL, cerca de 96% das variantes patogénicas conhecidas são detetáveis por sequenciação e cerca de 4% são deleções ou duplicações, detetáveis por PCR quantitativa, PCR longa, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou microarray dirigido; o exoma e o genoma detetam variação do número de cópias (CNV) com sensibilidade inferior [2]. O Atlas de Nyhan indica que a sequenciação da região codificante deteta cerca de 97% dos doentes com deficiência de LPL confirmada bioquimicamente [31]. Estas proporções descrevem a distribuição das variantes por método e não a sensibilidade clínica do teste para a SQF.

O rendimento depende da pré-seleção. Com NAFCS >45, a probabilidade de um resultado genético positivo é de 75–80% [1]. No Reino Unido, dos 880 doentes testados em dois laboratórios nacionais até dezembro de 2023 (idade média 42,5 ± 15,3 anos), 114 (12,9%) tiveram diagnóstico genético de SQF e 100 (11,4%) eram MCS com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica [28]. Mais de um terço dos doentes com SQF clínica não tem combinações bialélicas conhecidas [5].

Um teste negativo não exclui a SQF: podem ficar por detetar variantes intrónicas profundas, reguladoras ou estruturais, deleções de exões não cobertas pela sequenciação, ou genes ainda não reconhecidos [1, 2]. Quando o diagnóstico clínico é firme e só se encontra uma variante, o segundo alelo pode não ter sido detetado ou não ter sido reportado [2]. Uma aparente homozigotia deve fazer considerar uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (falsa homozigotia) ou isodissomia uniparental, o que justifica testar os pais [2]. Os resultados indeterminados (uma ou duas variantes de significado incerto [VUS], ou um único heterozigoto patogénico) não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1, 2]. O risco poligénico não tem teste clínico padronizado [1]. A segregação nos pais e irmãos ajuda a estabelecer a fase das variantes, e ensaios funcionais de investigação, como o ensaio celular de LMF1, podem apoiar a reclassificação de VUS [2, 10].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_000237.3 para LPL), a notação HGVS a nível de ADN codificante e de proteína, a zigosidade, a fase quando conhecida e a classe ACMG/AMP de cada variante [11, 76]. Nas variantes de LPL descritas em nomenclatura histórica, a correspondência com a numeração atual difere em 27 codões e deve ser confirmada em bases como o VariantValidator ou o ClinVar (secção 2.8) [11, 50]. O teste genético demora 6 a 8 semanas ou mais; um NAFCS ≥60 pode permitir iniciar uma terapêutica aprovada para a SQF sem esperar pelo resultado, nas jurisdições cuja indicação o admite [4].

5.7. Algoritmo prático

O percurso diagnóstico, construído a partir das recomendações da NLA, do consenso NLA/ASPC e do GeneReviews, ordena-se em seis passos [1, 2, 5, 39]:

Os autores do NAFCS recomendam testar geneticamente todas as grávidas com pancreatite ou TG muito elevados e os lactentes com menos de 1 ano com hipertrigliceridemia, porque os escores não se aplicam nesses grupos [4].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias [2]. As fontes consultadas não descrevem marcadores ecográficos fetais da SQF.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [1, 4–6, 18, 39, 44–46, 63, 77–80]. As fontes lidas não descrevem com pormenor a deficiência de lipase hepática nem a deficiência de glicerol-cinase, que figuram apenas como diferenciais a excluir [1, 2, 5].

6.2. Quilomicronemia multifatorial

A MCS é o principal diferencial e é 50 a 100 vezes mais frequente do que a SQF: cerca de 1:500 adultos norte-americanos (intervalo 1:400 a 1:600), e mais de 95% das hipertrigliceridemias graves [1, 44]. Resulta de suscetibilidade genética (variante rara heterozigótica em 15–20%, escore poligénico alto em 35–50%) somada a desencadeantes: 70–90% dos doentes têm pelo menos um fator secundário, contra 0–20% na SQF [1]. Os fatores não genéticos modulam a gravidade na SQF mas determinam a presença da quilomicronemia na MCS [5]. O critério clínico mais útil é a resposta ao controlo dos fatores secundários: na MCS os TG descem muitas vezes abaixo de 5 e até de 2 mmol/L, ao passo que 33% das MCS e nenhuma SQF tiveram TG mínimo <2 mmol/L na coorte canadiana [44]. Os heterozigotos de LPL podem desenvolver transitoriamente uma hipertrigliceridemia grave semelhante à deficiência genuína, mas respondem ao controlo dos fatores secundários e a fibratos [2].

A MCS refratária (TG nunca <10 mmol/L; 16 de 182 MCS, 8,8%, na coorte canadiana) aproxima-se da SQF: IMC médio 33,1 kg/m², TG mínimo 13,6 mmol/L, Moulin >10 em 37,5% e heterozigotia patogénica em 37,5% (contra 15,7% nas restantes MCS; p=0,04) [44]. Os autores concluem que a necessidade clínica, e não o genótipo, deve determinar o acesso aos inibidores da apoC-III [44]. A genotipagem não tem utilidade na maioria das MCS [44].

6.3. Disbetalipoproteinemia e hiperlipidemias familiares poligénicas

A disbetalipoproteinemia familiar resulta da depuração defeituosa de remanescentes de VLDL e quilomícrons; cerca de 0,5% da população mundial é ε2/ε2, mas só uma minoria desenvolve a doença (prevalência estimada 1–2:10 000), que exige fatores concomitantes como dieta hipercalórica, álcool, diabetes, obesidade, hipotiroidismo, doença renal ou défice de estrogénios [39]. Os xantomas palmares são patognomónicos, mas a sua ausência não exclui; o CT é habitualmente >8,0 mmol/L (300 mg/dL) e pode chegar a 26 mmol/L, com TG em intervalo semelhante; a DCV clínica surge em média aos 40 anos nos homens e aos 59 nas mulheres [39]. Os critérios bioquímicos incluem apoB/CT <0,15 g/mmol ou apoB <1,2 g/L com TG >1,5 mmol/L, TG/apoB <10 e CT/apoB >6,2, e a ausência de ε2/ε2 não exclui [39]. A distinção tem consequência prática: ao contrário da SQF, a disbetalipoproteinemia tem risco aterosclerótico alto e responde a estatinas; num estudo europeu transversal (305 doentes, 7 hospitais, 4 países), menos de metade estava adequadamente tratada [39]. A quilomicronemia é rara mesmo nos ε2/ε2, e a sua presença sugere MCS [18].

A hipertrigliceridemia familiar (antiga tipo IV) é poligénica, com sobreprodução hepática de VLDL e catabolismo diminuído de VLDL e quilomícrons; os TG situam-se entre 3 e 10 mmol/L, com associação a obesidade, resistência à insulina, hipertensão e hiperuricemia, e a sua associação com DCV é fraca comparada com a do colesterol LDL [39]. O diagnóstico é de exclusão, depois de afastadas a hiperlipidemia familiar combinada e a disbetalipoproteinemia, que têm maior risco cardiovascular [39]. A hipercolesterolemia familiar não entra no diferencial da quilomicronemia.

6.4. Lipodistrofias

Na lipodistrofia congénita generalizada de Berardinelli-Seip, a hiperinsulinemia e os TG elevados surgem na lactância, com quilomicronemia, xantomas eruptivos e pancreatite aguda; associam-se HDL baixo, diabetes na puberdade, hepatomegalia com esteatose e cirrose, e miocardiopatia hipertrófica em 25%; a restrição total de gordura mantém os TG normais, e a leptina controla a hipertrigliceridemia e a diabetes [77]. As lipodistrofias parciais familiares por LMNA ou PPARG são as formas monogénicas mais frequentes e reconhecem-se pela ausência de gordura subcutânea nas extremidades, com músculos e veias proeminentes [1]. A lipodistrofia parcial familiar tipo 2 por LMNA consta da lista de causas metabólicas de pancreatite do GeneReviews [46]. O volanesorsen foi estudado na lipodistrofia parcial familiar (ensaio BROADEN), terminado precocemente quando os dados acumulados permitiram uma decisão [81].

6.5. Quilomicronemia autoimune

Autoanticorpos anti-LPL ou anti-GPIHBP1 produzem uma quilomicronemia adquirida de início adulto, esporádica, com resistência terapêutica e fenótipo tipo I [18]. Devem ser procurados quando a hipertrigliceridemia grave surge com uma doença autoimune, como o lúpus eritematoso sistémico [1]. O caso de uma jovem com lúpus e anticorpos neutralizantes anti-GPIHBP1, com NAFCS >60, respondeu a imunomodulação [4], e uma das 8 crianças da série espanhola tinha quilomicronemia autoimune anti-GPIHBP1 [70]. O painel europeu estimou esta causa em menos de 1% dos casos com fenótipo de SQF [18].

6.6. Doenças metabólicas hereditárias com hipertrigliceridemia

Na glicogenose tipo I, há hiperlipidemia marcada com VLDL e LDL altas, plasma por vezes leitoso, xantomas nas nádegas, ancas, cotovelos e joelhos e lesões retinianas paramaculares; a pancreatite parece consequência da hipertrigliceridemia, e um doente morreu de pancreatite hemorrágica; a hipoglicemia, a acidemia láctica e a hiperuricemia orientam o diagnóstico [78]. Um relato de 2026 descreve uma criança com glicogenose Ia, hipertrigliceridemia refratária e pancreatite, em que um oligonucleótido antissentido anti-apoC-III baixou os TG de 4951 para 1643 mg/dL, em uso fora de indicação [80]. A deficiência de GPD1 (cerca de 20 doentes descritos) causa hipertrigliceridemia transitória da lactância com hepatomegalia e esteatose, e entra no diferencial com as glicogenoses I e III, a deficiência de citrina, a deficiência de lipase ácida lisossomal e a lipodistrofia parcial; uma dieta hipercalórica pobre em gordura e rica em hidratos de carbono com TCM pode melhorar o crescimento [63, 79]. A intolerância lisinúrica às proteínas, as acidúrias orgânicas e as doenças da cadeia respiratória podem apresentar-se com pancreatite aguda na criança, e a enteropatia perdedora de proteínas por PLVAP associa-se a hipertrigliceridemia [46, 73].

6.7. Pancreatite recorrente de causa genética não lipídica

A designação «pancreatite hereditária» reserva-se a variantes germinativas heterozigóticas de ganho de função altamente penetrantes em PRSS1, como NM_002769.5:c.86A>T p.(Asn29Ile) e c.365G>A p.(Arg122His); «pancreatite familiar» designa dois ou mais familiares até ao 2.º grau com causa desconhecida ou complexa, e CFTR, SPINK1 e CTRC são outros genes de suscetibilidade [46]. A avaliação de risco de pancreatite crónica começa no primeiro episódio de pancreatite aguda, depois de excluídas as causas comuns, incluindo a hipertrigliceridemia; o rendimento do teste genético na pancreatite varia entre 4,24% e 37% [46]. Na prática, o doseamento de TG na fase aguda e fora dela separa a pancreatite por quilomicronemia das formas por PRSS1 e genes afins, mas a coexistência de causas é possível.

6.8. Causas secundárias e fármacos

A Tabela S1 da NLA e a Tabela 2 do consenso NLA/ASPC listam os fatores secundários que devem ser procurados antes de concluir por SQF e que agravam também a doença genética:

Fontes: [1, 5]. Abreviaturas: RXR, recetor X dos retinoides; ISRS, inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos terapêuticos e organização dos cuidados

A SQF não tem cura. O objetivo é prevenir a pancreatite e os sintomas abdominais, mantendo o crescimento, o estado nutricional e a qualidade de vida. As metas de TG divergem por falta de ensaios que as validem: o GeneReviews indica que a morbilidade e a mortalidade são evitáveis com TG <2000 mg/dL e que <1000 mg/dL é um bom objetivo clínico; a NLA propõe <10 mmol/L (885 mg/dL), reconhecendo que não há alvo definitivo baseado na evidência; o painel europeu propõe TG <10 mmol/L; o Atlas de Nyhan regista recomendações de <1000 ou mesmo <750 mg/dL [1, 2, 18, 31, 82]. O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um especialista em lípidos ou em doenças metabólicas, com dietista com experiência em restrição de gordura; o consenso NLA/ASPC descreve uma equipa com lipidologista, dietista, diabetologista, pancreatologista, cardiologista, psicólogo, assistente social, farmacêutico e associações de doentes [2, 5, 29]. Os fatores secundários devem ser corrigidos em todos os doentes, porque agravam também a doença monogénica [1].

As avaliações recomendadas pelo GeneReviews após o diagnóstico incluem peso e comprimento ou estatura (atraso de crescimento), presença e frequência de dor abdominal (com avaliação de pancreatite quando grave), pesquisa de hepatoesplenomegalia (confirmada por ecografia), exame da pele para xantomas, avaliação de sintomas emocionais, cognitivos e psicossociais, consulta de genética e apoio familiar e social [2].

7.2. Dieta muito pobre em gordura

A restrição de gordura é a base do tratamento e tem efeito rápido: elimina a hiperquilomicronemia e as suas manifestações, e uma única refeição gorda pode elevar os TG de centenas para vários milhares de mg/dL [31]. As recomendações quantitativas variam entre fontes:

A dieta é bem tolerada do ponto de vista do crescimento: uma dieta muito restrita desde antes de 1 ano não teve efeito adverso no crescimento numa série de lactentes do Quebeque [31, 72]. A má absorção de gordura é muito rara [2]. A adesão é o principal obstáculo: mais de 90% dos doentes referem dificuldade em gerir a gordura, 55% referem desejos alimentares, pele seca e alterações do humor, e a adesão torna-se mais difícil na adolescência [1, 66]. Os TG devem ser medidos ao longo do dia e não só em jejum, porque uma colheita ao fim da tarde, pós-prandial, pode revelar valores muito superiores aos de um jejum aparentemente seguro [18, 31].

Nos lactentes usa-se fórmula pobre em gordura e rica em TCM; o leite materno desnatado e fortificado exige investigação adicional [1]. A composição das fórmulas citadas pela NLA, por 100 kcal, é a seguinte:

Fonte: Tabela 6 da NLA [1].

7.3. Fármacos hipolipemiantes convencionais

Os fármacos que atuam por vias dependentes da LPL têm eficácia mínima ou nula na SQF, ao contrário do que acontece na MCS [1, 2, 18, 39]. O texto do capítulo 36 do Saudubray afirma que as deficiências de LPL e de apoC-II não respondem a hipolipemiantes, mas a tabela 36.2 do mesmo capítulo lista os fibratos como «terapêutica primária» e a pioglitazona; prevalece o texto, concordante com as restantes fontes [29]. Na coorte canadiana, 90,9% das SQF tinham usado fibratos sem atingir TG <2 mmol/L [44].

Os agonistas do recetor do GLP-1 (péptido semelhante ao glucagom 1) não aumentaram a pancreatite em ensaios controlados de grande dimensão, segundo o consenso NLA/ASPC [5]. O pemafibrato não reduziu os eventos cardiovasculares no ensaio PROMINENT (10 497 doentes com diabetes tipo 2 e hipertrigliceridemia ligeira a moderada) e aumentou a apoB e o colesterol LDL; o STRENGTH (mistura de EPA e DHA) foi negativo e o REDUCE-IT (icosapento de etilo) positivo, com diferenças de população, composto e placebo discutidas pela ESC/EAS [83].

7.4. Inibidores da apoC-III: mecanismo comum

Os três fármacos autorizados reduzem a síntese hepática de apoC-III, removendo um inibidor da lipólise e da captação hepática das lipoproteínas ricas em TG. Na SQF, em que a LPL é ausente ou não funcional, o efeito é explicado por mecanismos independentes da LPL ou dependentes de atividade residual: maior depuração hepática das lipoproteínas ricas em TG, menor montagem e secreção de VLDL e, possivelmente, menor absorção intestinal [1, 5, 23]. A apoB-48, marcador dos quilomícrons, desceu entre 51% e 75% em relação ao basal nos ensaios pivotais, enquanto o colesterol LDL e a apoB total aumentaram, a partir de valores basais muito baixos [19, 20, 23]. Os rótulos não estratificam a eficácia por gene, pelo que o benefício nas formas APOA5, GPIHBP1, APOC2 e LMF1 é inferido do mecanismo e da inclusão destes doentes nos ensaios [8, 21].

7.5. Olezarsen (Tryngolza®)

O olezarsen é um oligonucleótido antissentido (ASO) dirigido ao ARN mensageiro da apoC-III, conjugado com N-acetilgalactosamina (GalNAc3) para captação hepatocitária; atinge a concentração máxima em cerca de 2 horas, liga-se a mais de 99% às proteínas, tem semivida terminal de cerca de 4 semanas e menos de 1% é excretado inalterado na urina em 24 horas; não inibe nem induz o citocromo P450 [19].

Nos EUA, está indicado como adjuvante da dieta para reduzir os TG em adultos com SQF (aprovação de 19 de dezembro de 2024) e, desde a extensão de 24 de junho de 2026, para reduzir os TG e o risco de pancreatite aguda em adultos com hipertrigliceridemia grave (TG ≥500 mg/dL) [19, 41]. Na UE, a AIM de 17 de setembro de 2025 limita a indicação a adultos com SQF geneticamente confirmada, e os dados da EMA consultados em outubro de 2026 não incluem a extensão para hipertrigliceridemia grave [21, 40].

A posologia na SQF é 80 mg por via SC uma vez por mês, com autoinjetor (EUA) ou caneta pré-cheia (UE) de 80 mg/0,8 mL; na hipertrigliceridemia grave (EUA), 50 mg mensal, com aumento para 80 mg se tolerado e se for necessária redução adicional; a dose de 50 mg não está aprovada para a SQF [19, 21]. A injeção faz-se no abdómen ou na face anterior da coxa, ou na face posterior do braço quando administrada por profissional ou cuidador, com o autoinjetor retirado do frigorífico 30 minutos antes; uma dose esquecida administra-se logo que possível, retomando o intervalo mensal a partir dessa data [19]. O efeito nos TG pode ser avaliado nos 3 meses seguintes ao início; o RCM europeu admite que alguns doentes não respondam ao fim de 6 meses e que, nesse caso, se pondere individualmente a suspensão [19, 21]. Não é necessário ajuste com idade ≥65 anos, insuficiência renal ligeira a moderada (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] ≥30 mL/min/1,73 m²) ou insuficiência hepática ligeira; não foi estudado na insuficiência renal grave nem na insuficiência hepática moderada a grave segundo o RCM europeu, enquanto o rótulo FDA não identificou diferenças até Child-Pugh B [19, 21]. A segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas [19, 21].

A única contraindicação é a hipersensibilidade grave ao olezarsen ou aos excipientes (broncospasmo, eritema difuso, edema facial, urticária, arrepios, mialgias) [19]. Na SQF, as reações adversas mais frequentes foram reações no local de injeção (19% contra 9% com placebo), diminuição das plaquetas (12% contra 4%) e artralgia (9% contra 0%); a descontinuação por efeitos adversos foi de 7%, sobretudo por hipersensibilidade [19]. A hiperglicemia em doentes sem diabetes prévia ocorreu em 52% com olezarsen e 35% com placebo, com subida média da glicemia em jejum ≤17 mg/dL e da HbA1c <0,2 pontos [19]. As plaquetas desceram em média 6% a 10% até à semana 53, sem hemorragias major associadas; o RCM europeu sublinha que alguns doentes com SQF têm variabilidade plaquetária própria da doença e que os dados com plaquetas <100 000/mm³ são limitados, e não exclui a trombocitopenia, a hepatotoxicidade e a nefrotoxicidade como efeitos de classe [19, 21]. Na hipertrigliceridemia grave, as elevações de aminotransferases ≥3× LSN ocorreram em 7% com 80 mg, 3% com 50 mg e 3% com placebo, e a fração de gordura hepática aumentou em média 2 pontos percentuais com 50 mg e 4 com 80 mg aos 12 meses, de significado clínico incerto; o rótulo recomenda considerar provas hepáticas antes do início ou de um aumento de dose e depois quando clinicamente indicado, ponderar interrupção ou redução perante elevação persistente ≥3× LSN e suspender perante lesão hepática com sintomas, hiperbilirrubinemia ou icterícia [19]. Em ratinhos machos, o ASO não conjugado aumentou adenomas e carcinomas hepatocelulares e hemangiomas e hemangiossarcomas, um dado não clínico do rótulo [19]. O olezarsen pode ser associado a estatinas e fibratos [21].

7.6. Plozasiran (Redemplo®)

O plozasiran é um ARN de interferência pequeno (siRNA) conjugado com GalNAc dirigido ao ARN mensageiro da apoC-III; tem semivida plasmática de 3 a 4 horas, mas efeito farmacodinâmico prolongado que justifica a administração trimestral; liga-se a 78% às proteínas, 16–19% são excretados na urina, e não é substrato, inibidor nem indutor do citocromo P450 [20]. Foi aprovado pela FDA em 18 de novembro de 2025 como adjuvante da dieta para reduzir os TG em adultos com SQF, e na UE em 19 de junho de 2026, com a mesma indicação [22, 40, 42]. O RCM europeu admite o diagnóstico por teste genético ou por critérios clínicos: TG em jejum ≥10 mmol/L (≥880 mg/dL) refratários ao tratamento hipolipemiante padrão e pelo menos um dos seguintes — pancreatite aguda prévia não causada por álcool nem litíase, hospitalizações recorrentes por dor abdominal grave sem outra explicação, pancreatite na infância ou história familiar de pancreatite induzida por hipertrigliceridemia [22].

A posologia é 25 mg por via SC de 3 em 3 meses, em seringa pré-cheia de 25 mg/0,5 mL, com dieta ≤20 g de gordura por dia; injeta-se na face anterior da coxa ou no abdómen (exceto 5 cm em torno do umbigo), ou no braço quando administrado por cuidador, evitando pele lesada, cicatrizes ou estrias; uma dose esquecida administra-se logo que possível e o intervalo trimestral recomeça a partir dessa data [20, 22]. A dose de 50 mg estudada no PALISADE não está aprovada [20]. Não há ajuste com idade ≥65 anos, insuficiência renal ligeira a moderada ou insuficiência hepática ligeira; não foi estudado com TFGe <30 mL/min/1,73 m² nem na insuficiência hepática moderada a grave; a segurança pediátrica não está estabelecida [20, 22].

O rótulo FDA não indica contraindicações, e o RCM europeu indica a hipersensibilidade [20, 22]. No PALISADE, as reações adversas mais frequentes foram hiperglicemia (20% contra 8% com placebo), cefaleia (16% contra 8%), náuseas (14% contra 8%) e reações no local de injeção (10% contra 4%); a descontinuação por efeitos adversos foi de 6,0% (hiperglicemia e urticária) [20]. A hiperglicemia em doentes sem diabetes prévia ocorreu em 40% com 25 mg e 20% com placebo, com HbA1c até +0,36% e glicemia em jejum até +9 mg/dL; o RCM europeu recomenda monitorização clínica e bioquímica nos diabéticos e nos doentes com risco aumentado [20, 22]. As aminotransferases aumentaram dentro do intervalo normal nos primeiros 3 meses e estabilizaram, e as plaquetas não se alteraram [1, 20]. Nos dados agrupados de três ensaios controlados com 25 mg, a hiperglicemia ocorreu em 12,8%, a cefaleia em 6,8%, as náuseas e as reações locais em 4,7% [22]. O plozasiran não foi carcinogénico em ratinhos RasH2Tg [20].

7.7. Volanesorsen (Waylivra®)

O volanesorsen é um ASO de segunda geração, não conjugado, que se liga à região 3′ não traduzida do ARN mensageiro de APOC3 [23]. Tem AIM condicional na UE desde 3 de maio de 2019 (parecer do CHMP de 28 de fevereiro de 2019), como medicamento órfão sob monitorização adicional, com renovação anual mais recente por decisão da Comissão de 11 de julho de 2025; não está aprovado nos EUA, onde a FDA emitiu uma carta de resposta completa em 27 de agosto de 2018 por preocupação com a segurança plaquetária [7, 40, 43]. Está indicado como adjuvante da dieta em adultos com SQF geneticamente confirmada e alto risco de pancreatite, com resposta inadequada à dieta e à terapêutica hipolipemiante [23].

Em adultos (segurança e eficácia abaixo dos 18 anos não estabelecidas; sem dose máxima distinta definida no RCM, que fixa a dose de 285 mg), a dose inicial é 285 mg em 1,5 mL por via SC uma vez por semana durante 3 meses, reduzindo depois para 285 mg de 2 em 2 semanas; a solução contém 200 mg/mL de volanesorsen sódico, equivalentes a 190 mg/mL de volanesorsen, pelo que os 300 mg/semana citados pela ESC/EAS correspondem ao sal sódico da mesma dose [23, 83]. O tratamento deve ser suspenso se, após 3 meses de 285 mg semanais, a redução dos TG for <25% ou os TG não descerem abaixo de 22,6 mmol/L; após 6 meses, pode voltar-se à administração semanal se a resposta for inadequada e as plaquetas normais, regressando à quinzenal se aos 9 meses não houver redução adicional significativa [23]. Uma dose esquecida administra-se se notada até 48 horas; caso contrário, salta-se [23]. Antes de iniciar, causas secundárias como diabetes não controlada e hipotiroidismo devem ser corrigidas [23].

Fonte: Tabela 1 do RCM de Waylivra® [23]. Antes do início, se as plaquetas forem <140×10⁹/L, repete-se a contagem cerca de uma semana depois e não se inicia se persistirem abaixo desse valor; a trombocitopenia crónica ou inexplicada é contraindicação [23]. Os doentes com peso <70 kg são mais propensos à trombocitopenia; antiagregantes, anti-inflamatórios não esteroides e anticoagulantes devem ser ponderados com plaquetas <75×10⁹/L e suspensos com <50×10⁹/L [23].

O RCM exige também tira-teste urinária trimestral (com creatinina e proteinúria de 24 horas se positiva), suspendendo perante proteinúria ≥500 mg/24 h, aumento da creatinina ≥0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) acima do LSN ou TFGe ≤30 mL/min/1,73 m²; enzimas hepáticas e bilirrubina trimestrais, suspendendo com ALT ou AST >8× LSN, >5× LSN persistente durante ≥2 semanas ou elevações menores com bilirrubina >2× LSN ou INR >1,5; e velocidade de sedimentação trimestral [23]. Nos estudos em SQF (N=87), a diminuição das plaquetas ocorreu em 29%, a trombocitopenia em 21% e as reações no local de injeção em 82%; no APPROACH, as plaquetas confirmadas <140×10⁹/L ocorreram em 75% com volanesorsen e 24% com placebo, e <100×10⁹/L em 47% contra 0%, com 5 descontinuações por plaquetas (2 com <25×10⁹/L) [23]. Na extensão aberta CS7, 79% tiveram plaquetas <140 e 50% <100×10⁹/L, com 11 descontinuações por eventos plaquetários, sem hemorragias major e com recuperação de todos após suspensão, com ou sem glucocorticoides [23]. Estão descritos púrpura trombocitopénica imune, reação semelhante à doença do soro, diabetes, proteinúria, hematúria e aumento da creatinina; os anticorpos antifármaco surgiram em 16% a 33% sem efeito aparente [23]. A AIM condicional impõe um estudo de segurança pós-autorização (PASS) baseado em registo para a trombocitopenia, a hemorragia e a adesão à monitorização, com prazo no quarto trimestre de 2028, e materiais educativos para profissionais e doentes [23]. A NLA prevê que o volanesorsen venha a ser substituído pelo olezarsen [1].

7.8. Estado regulamentar comparado

Fontes: [7, 19–24, 40–42, 81, 83, 89]. Todas as indicações aprovadas são para adultos. Segundo o promotor, o plozasiran também foi aprovado no Canadá, na China e na Austrália, datas que não foram confirmadas em fonte regulamentar oficial [89]. As fontes consultadas não contêm dados de comparticipação ou acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA).

7.9. Ensaios clínicos pivotais

Fontes: [5, 19–21, 23, 89–94].

A leitura destes ensaios tem limites. As populações não são comparáveis: o APPROACH e o Balance exigiam SQF definida geneticamente ou por atividade enzimática, o PALISADE incluiu 42% de doentes sem bialelismo, e os ensaios na hipertrigliceridemia grave estudaram sobretudo MCS com diabetes; por isso, as reduções percentuais não se comparam diretamente entre ensaios [19, 20, 23]. Duas comparações indiretas ajustadas por emparelhamento (MAIC), ambas de autores ligados ao promotor do olezarsen, não encontraram diferenças significativas entre olezarsen e plozasiran (TG −15,5%, IC95% −76,2 a 45,2; razão de risco de pancreatite 0,70, IC95% 0,07–6,66) nem entre olezarsen e volanesorsen (TG −27,4%, IC95% −69,4 a 14,5), com intervalos de confiança largos que não permitem concluir equivalência [95, 96]. O artigo do Balance e o rótulo FDA dão estimativas diferentes do efeito primário por métodos de imputação e estimadores distintos, e o artigo conta episódios enquanto o rótulo conta doentes [19, 91]. A pancreatite não foi desfecho primário na SQF, e os números de eventos são pequenos: no Balance, 1 de 22 doentes com 80 mg contra 7 de 23 com placebo; no PALISADE, 2 de 26 com 25 mg contra 5 de 25 [19, 20]. Na hipertrigliceridemia grave, a redução relativa de 85% corresponde a uma diferença absoluta de cerca de 4 pontos percentuais num ano (4,8% contra 0,7%), e o promotor do plozasiran estima um número necessário tratar de 24 num ano na população global e de 3 nos doentes com pancreatite prévia [19, 89]. Os resultados SHASTA provêm de comunicados de imprensa, sem publicação revista por pares nem avaliação regulamentar à data, e o comunicado de agosto apresenta as reduções de TG ora em relação ao basal, ora «em relação ao placebo» [89, 94]. A duração dos ensaios controlados é de cerca de um ano; os dados de extensão aberta mostram atenuação parcial do efeito do volanesorsen (reduções entre −35% e −60% nos meses 3 a 24 do CS7) [23]. O subestudo de angiotomografia do Essence-TIMI 73b (468 doentes com TG ≥150 mg/dL e risco cardiovascular) mostrou que o olezarsen reduziu os TG em 63,9%, mas não alterou o volume de placa coronária não calcificada aos 12 meses (diferença +2,98%; IC95% −3,4 a 9,3; p=0,36), um resultado negativo para a hipótese de benefício aterosclerótico na hipertrigliceridemia moderada [97].

A análise post hoc do PALISADE nos 67 participantes com pancreatite prévia mostrou pancreatite incidente em 5 de 22 com placebo e 2 de 45 com plozasiran (razão de riscos 0,17; IC95% 0,03–0,87), com menor gravidade e menos hospitalizações por dor abdominal [98]. No PALISADE, os subgrupos com e sem confirmação genética tiveram resposta semelhante, o que fundamenta a indicação europeia baseada em critérios clínicos [1, 5].

7.10. Terapia génica: alipogene tiparvovec

A alipogene tiparvovec é um vetor AAV1 com o ADN complementar da variante LPL S447X, administrado por múltiplas injeções intramusculares numa dose única de 1×10¹² cópias genómicas/kg [57]. No ensaio aberto CT-AMT-011-02, o pico pós-prandial de quilomícrons marcados desceu 79% e a área sob a curva 93% às 14 semanas, sem alterações de ácidos gordos não esterificados, glicerol, glicose ou insulina [57]. Nos estudos clínicos com 27 doentes, a redução dos TG manteve-se até às 26 semanas e, após 6 anos, foram descritas reduções da incidência de pancreatite e de dor abdominal aguda [39, 99]. A AIM europeia limitava a indicação a adultos com deficiência de LPL confirmada geneticamente, com proteína LPL detetável e pancreatites graves ou múltiplas apesar da restrição de gordura [24]. A autorização expirou em 28 de outubro de 2017, por o titular não ter pedido renovação, invocando falta de procura; o ensaio de fase 2 previsto foi retirado e o estudo da duração do efeito terminou por razões comerciais [24, 81]. Nos ensaios dos inibidores da apoC-III, 11% dos doentes do APPROACH tinham recebido alipogene tiparvovec em média 8 anos antes, e uma doente engravidou cerca de um ano depois sem subida dos TG [23, 53]. A terapia génica não é aplicável à deficiência de apoC-II, para a qual foram estudados péptidos miméticos: um fragmento sintético de apoC-II (aminoácidos 44–79) baixou os TG durante 13 a 20 dias após uma injeção única nos dois doentes índice [7, 34].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Estão também registados ensaios de extensão aberta do olezarsen na SQF (até 2028), do olezarsen em doentes previamente tratados com volanesorsen (desfechos primários de segurança plaquetária, renal e hepática), do plozasiran a longo prazo (SHASTA-10; n=710) e na hipertrigliceridemia grave com risco de pancreatite (SHASTA-5; n=288), um ensaio de fase 1/2 de RN0361 em hipertrigliceridemia e SQF, um ensaio de orlistate de longo prazo na hiperlipoproteinemia tipo 1 e um ensaio de plozasiran em doentes chineses com SQF, concluído em 2024 [81]. O MUIR-3 (plozasiran) foi concluído em junho de 2026, sem resultados divulgados nas fontes consultadas [81, 89]. A pegozafermina, análogo do FGF21 (fator de crescimento de fibroblastos 21), reduziu os TG em cerca de 60% e está em fase 3 na hipertrigliceridemia grave sem SQF genética [5]. O GeneReviews lista como terapias em desenvolvimento os inibidores da proteína microssomal de transferência de TG (MTP), da apoC-III e da ANGPTL3 [2, 100]; os inibidores da ANGPTL3, ANGPTL3/8 ou ANGPTL4 são estudados na quilomicronemia persistente com LPL residual [2, 5].

Os ensaios terminados, retirados ou negativos incluem a extensão do pradigastat (inibidor da DGAT1, diacilglicerol aciltransferase 1) na SQF, terminada porque a dimensão do benefício deixou de justificar a continuação; o ensaio de evinacumab na prevenção de pancreatite na hipertrigliceridemia grave, terminado por decisão do promotor; o BROADEN (volanesorsen na lipodistrofia parcial familiar), terminado precocemente; o ensaio de fase 2 da alipogene tiparvovec, retirado; o estudo da duração do efeito da alipogene, terminado por razões comerciais; e um ensaio de fase 2 do ASO anti-ANGPTL3 vupanorsen na SQF concluído com apenas 3 doentes [81]. O registo GENIALL de doentes tratados com Glybera® (n=16) foi concluído em 2023 [81]. A ausência de resultados publicados destes estudos nas fontes consultadas não equivale a ausência de dados.

7.12. Diretrizes e recomendações

Fontes: [1, 2, 4, 5, 18, 83].

As fontes divergem em pontos com consequência prática. A ESC/EAS 2025 recomenda formalmente apenas o volanesorsen, único inibidor autorizado na UE à data da redação, sem mencionar o olezarsen nem o plozasiran na tabela de recomendações, embora o texto refira que as terapias de ARN anti-apoC-III reduzem os TG até cerca de 80%; a NLA, posterior às aprovações norte-americanas, privilegia o olezarsen e o plozasiran e prevê a substituição do volanesorsen [1, 83]. Quanto ao diagnóstico necessário para tratar, a UE exige confirmação genética para olezarsen e volanesorsen e admite critérios clínicos para o plozasiran, os rótulos norte-americanos indicam «adultos com SQF» sem exigir genótipo, o painel europeu afirma que o escore não deve condicionar o acesso, e Spagnuolo e colaboradores defendem que a necessidade clínica e não o genótipo determine o acesso [18, 19, 21–23, 44]. Sobre os fibratos e os ómega-3, a NLA admite um ensaio empírico de eficácia mínima, o consenso NLA/ASPC considera-os primeira linha a testar em toda a quilomicronemia, e o painel europeu considera-os ineficazes na SQF [1, 5, 18]. O GeneReviews contraindica os suplementos de óleo de peixe e admite as preparações farmacêuticas de ómega-3 sem efeitos deletérios, ao passo que o Saudubray lista ómega-3 nas formas APOA5 e GPIHBP1 [2, 29]. Sobre a lomitapida, a NLA desaconselha o uso, enquanto a série italiana não identificou novos sinais de segurança em 33 meses [1, 87]. A recomendação da ESC/EAS apoia-se no APPROACH e numa meta-análise de dados individuais de três ensaios controlados do volanesorsen em doentes com TG >500 mg/dL (n=207), que mostrou redução significativa do risco de pancreatite aguda num seguimento mediano de 8,1 meses [83, 101]. Nenhum dos documentos sobre a SQF usa a metodologia GRADE.

7.13. Pancreatite aguda

O diagnóstico exige 2 de 3 critérios: dor epigástrica aguda persistente com irradiação dorsal, lipase ≥3× LSN e imagem característica; a lipase pode não subir, e os TG podem já estar a descer quando o doente chega ao hospital, pelo que a sua ausência de elevação marcada não exclui a etiologia [1]. A gestão segue o tratamento padrão da pancreatite, com particularidades [1, 2, 31]:

Na deficiência de apoC-II, a infusão de plasma normal fornece o cofator e foi usada para tratar a pancreatite e corrigir a hipertrigliceridemia [31, 34]. Em três lactentes com deficiência confirmada, o plasma fresco congelado na dose de 10 mL/kg duas vezes por dia durante 3 dias reduziu os TG até 98,3% em 72 horas e permitiu instituir a dieta; trata-se de uma série de casos e de uso fora de indicação, como ponte na crise e não como terapêutica crónica [7, 51].

7.14. Plasmaférese terapêutica

Uma sessão de plasmaférese reduz os TG entre 49% e 97%, mas o efeito é transitório, e não há evidência para sessões ambulatórias seriadas [1]. As complicações incluem hipocalcemia pelo citrato (o texto da NLA escreve «hipercalcemia», provável erro), reações alérgicas, instabilidade hemodinâmica, infeção, trombose e hemorragia, e raramente necrólise epidérmica tóxica e choque anafilático [1]. A NLA restringe o seu uso a doentes internados graves e à hipertrigliceridemia gestacional grave [1]. No recém-nascido com TG de 38 000 mg/dL e insuficiência cardíaca, a plasmaférese normalizou os TG e a função cardíaca [31]. O GeneReviews considera que a plasmaférese e os antioxidantes não parecem necessários na fase aguda nem a longo prazo [2].

7.15. Agentes a evitar

Devem evitar-se os agentes que aumentam os TG endógenos: álcool, estrogénios orais (incluindo contracetivos orais), diuréticos tiazídicos e outros, isotretinoína e outros retinoides, glucocorticoides, ISRS (a sertralina é citada), bloqueadores beta e antipsicóticos atípicos; os suplementos de óleo de peixe de venda livre estão contraindicados porque podem aumentar os TG e os quilomícrons [1, 2, 31]. Os contracetivos com estrogénios estão contraindicados na SQF, com relato de pancreatite e trombose da veia hepática no pós-parto [1]. Os sequestradores de ácidos biliares e a niacina podem agravar a hipertrigliceridemia [1]. A lista completa de fármacos que elevam os TG consta da secção 6.8.

7.16. Gravidez e lactação

A gravidez numa mulher com SQF é de alto risco e deve ser acompanhada por uma equipa com obstetrícia de alto risco, dietista com experiência em doenças lipídicas e lipidologista; o risco de pancreatite é máximo no terceiro trimestre, e a maternidade de substituição foi proposta como opção [1]. O planeamento pré-concecional inclui a revisão dos fármacos: os RCM europeus de olezarsen, plozasiran e volanesorsen recomendam, por precaução, evitar o seu uso na gravidez, e o de olezarsen recomenda contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil; os rótulos FDA indicam ausência de dados humanos e estudos animais sem efeitos adversos no desenvolvimento em doses múltiplas da dose humana, com menor peso ou sobrevivência das crias em doses elevadas [19–23].

Fontes: [1, 2, 53, 102–105].

O seguimento multidisciplinar estruturado associou-se a menos pancreatite: na série de Larouche, 7% das gestações de mulheres com SQF acompanhadas tiveram pancreatite, contra 39% das não acompanhadas (p=0,01) [53]. A Tabela S2 da NLA reúne 19 relatos de gravidez em mulheres com SQF ou quilomicronemia grave, com TG até 16 350 mg/dL, controlo por dieta de 1 a 4 g de gordura por dia, plasmaférese, nutrição parentérica ou fibratos, e desfechos que vão do parto de termo saudável à morte neonatal e a perdas fetais às 24–25 semanas [1]. Após inibidores da apoC-III, os dados são casuísticos: uma doente engravidou 8 semanas depois de uma única dose de plozasiran e não teve pancreatite (secção 10); no Reino Unido foram descritas duas gravidezes em mulheres tratadas com volanesorsen: numa, a gravidez foi descoberta às 38 semanas, após 3 anos de tratamento, com parto saudável às 39 semanas e sem pancreatite; na outra, o fármaco tinha sido suspenso 6 meses antes, ocorreu pancreatite às 22 semanas, o volanesorsen foi reintroduzido às 23 e o parto ocorreu às 35 semanas [53, 71, 106]. Estes casos não demonstram segurança fetal.

No pós-parto, sem amamentação, podem usar-se fibratos e/ou ómega-3 com a dieta; com amamentação, só a dieta, porque os fibratos passam para o leite [1]. O volanesorsen foi detetado em quantidades muito baixas no leite de ratinho, e o RCM recomenda decidir entre amamentar e tratar [23].

7.17. Crianças, adolescentes e transição

Na criança, a dieta é a única terapêutica com indicação; as indicações de olezarsen, plozasiran e volanesorsen são para adultos, e o ensaio pediátrico de olezarsen (2 a <18 anos) começou em julho de 2026 [6, 19, 23, 81]. Os fibratos e os ómega-3 têm evidência apenas em casos isolados, e o orlistate é uma opção [1]. O seguimento pediátrico inclui altura, peso, perímetro cefálico, rastreios de desenvolvimento, perfis lipídicos e vitaminas lipossolúveis regulares, e a educação da família sobre rótulos alimentares, refeições e sintomas de pancreatite [1]. A adesão é mais fácil até cerca dos 14 anos e torna-se difícil na adolescência, com o aumento das necessidades energéticas, a autonomia alimentar e o álcool; algumas raparigas têm a primeira pancreatite na puberdade [1]. A transição para a consulta de adultos deve antecipar estes riscos, a contraceção sem estrogénios e o acesso aos inibidores da apoC-III a partir dos 18 anos [1, 5].

7.18. Contexto perioperatório e hospitalar

As fontes consultadas não contêm recomendações perioperatórias específicas para a SQF. Os elementos aplicáveis ao internamento são a lista de fármacos que elevam os TG, que inclui o propofol, a nutrição parentérica total e os glucocorticoides, a advertência do GeneReviews sobre as emulsões lipídicas intravenosas e a necessidade de manter a restrição de gordura nas refeições hospitalares [1, 2, 5]. A heparina não deve ser usada para baixar os TG [1]. A pseudo-hiponatremia por lipemia pode induzir correções desnecessárias do sódio [31].

7.19. Cirurgia e transplante

Não há tratamento cirúrgico da SQF. A cirurgia abdominal entra na história da doença sobretudo como laparotomia exploradora desnecessária, quando a dor da quilomicronemia simula um abdómen agudo, e como tratamento das complicações da pancreatite necrosante [2, 31]. Um relato de 2026 descreve um transplante hepático de dador vivo numa criança de 8 anos com hipertrigliceridemia familiar e pancreatite aguda recorrente, com normalização dos TG em 6 semanas e TG de 75 mg/dL aos 11 meses; o resumo não indica o diagnóstico molecular, pelo que não é possível saber se se tratava de SQF, e trata-se de um caso único sem lugar na prática corrente [107].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A SQF tem herança autossómica recessiva, e os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos; o teste molecular dos pais é recomendado para confirmar a heterozigotia, estabelecer a fase das variantes e avaliar o risco de recorrência [1, 2]. Se apenas um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou uma variante pós-zigótica num progenitor mosaico, e, na aparente homozigotia, uma deleção exónica não detetada no outro alelo ou dissomia uniparental [1, 2, 108]. A consanguinidade aumenta a prevalência [1, 68].

8.2. Teste em cascata e heterozigotos

A deteção de heterozigotos exige o conhecimento das variantes familiares; o fenótipo lipídico dos heterozigotos não prediz o estado genético, e TG elevados num familiar não equivalem a heterozigotia, porque a hipertrigliceridemia de outras causas é frequente nos adultos [2, 31]. Para os heterozigotos de APOA5 e GPIHBP1, o fenótipo é muitas vezes normal na ausência de fatores secundários [2]. O aconselhamento dos heterozigotos inclui o controlo dos fatores secundários (álcool, peso, diabetes, estrogénios) e a vigilância do perfil lipídico, sem o rótulo de doença [1, 2].

8.3. Planeamento reprodutivo

A determinação do risco genético e a discussão do diagnóstico pré-natal e pré-implantação devem ocorrer idealmente antes da gravidez, com oferta de aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco [2]. Após identificação das variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [2]. Para uma mulher com SQF, o aconselhamento reprodutivo inclui o risco materno de pancreatite (cerca de 120 vezes superior ao da população obstétrica) e de complicações fetais, a contraceção sem estrogénios, a suspensão programada de fármacos sem dados de segurança na gravidez e a hipótese de maternidade de substituição [1, 2, 21, 53]. A fertilização in vitro com estrogénios orais agravou a hipertrigliceridemia numa doente com variantes em APOA5 e CREB3L3 [1].

8.4. Menores

O teste de irmãos menores tem benefício clínico direto, porque permite iniciar a dieta antes dos sintomas, e está por isso recomendado na lactância [2]. O teste de portador em menores assintomáticos sem risco de doença não tem consequência clínica imediata, e as fontes consultadas não emitem recomendação específica sobre esse cenário.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A dispersão destas estimativas resulta de medirem coisas diferentes: estimativas de peritos, registos regulamentares, escores clínicos e prevalências fenotípicas de quilomicronemia. Nenhuma das fontes consultadas apresenta uma prevalência genética populacional medida da SQF. Na rede norte-americana, a pancreatite ocorreu em 28–30% dos doentes com quilomicronemia persistente, e a idade jovem, a etnia hispânica, a pancreatite e TG mais altos predisseram a persistência [5].

9.2. Ascendência e efeito fundador

O Quebeque é a região com a prevalência mais alta descrita, pelo efeito fundador da variante LPL p.(Pro234Leu) (historicamente P207L), responsável pela maioria dos alelos na população franco-canadiana [2, 31, 35]. A variante p.(Gly215Glu) (G188E) é frequente na Europa [31]. A prevalência é também maior com efeitos fundadores ou consanguinidade no Médio Oriente, na África do Sul e no Sul da Ásia, segundo atribuição indireta do consenso NLA/ASPC [5].

A distribuição dos genes varia com a ascendência. No Reino Unido, entre 114 SQF genéticas, LPL foi o gene em 52,6% (60 doentes), os genes não LPL em 45,6% (GPIHBP1 22, APOA5 17, LMF1 7, APOC2 6) e a digenia em 1,7%; LPL representou 60,9% nos doentes de ascendência europeia e 47,1% nos de ascendência não europeia, nos quais GPIHBP1 chegou a 30,9% [28]. No registo britânico, a SQF associou-se a ascendência não europeia, sobretudo sul-asiática, e a consanguinidade, e o noroeste de Inglaterra concentrou mais casos por milhão [28, 68, 74]. Na coorte canadiana, só 45,5% das SQF eram de ascendência europeia, contra 94,0% das MCS [44]. O painel europeu advertiu que o escore pode ter desempenho inferior nos europeus, por menor efeito fundador do que nos canadianos [18].

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil. A única ligação portuguesa encontrada é a coautoria de uma investigadora da Unidade Local de Saúde de São João (Porto) numa comparação indireta entre olezarsen e volanesorsen [96]. Esta ausência nas fontes não demonstra ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

Na gravidez, a SQF multiplica o risco de pancreatite e de parto pré-termo, com dados de 116 gestações em clínicas do Canadá e de França (secção 3.9) [53]. Na criança, o escore NAFCS só se aplica a partir de 1 ano, e a NLA recomenda equipas com lipidologista, endocrinologista, dietista, geneticista e gastrenterologista [1, 4]. Os idosos podem ser diagnosticados tardiamente, como o homem de 70 anos homozigótico para LPL que respondeu ao volanesorsen com descida de 74% dos TG [56]. Na SQF com diabetes, a dieta deve privilegiar mais hidratos de carbono complexos em vez de aumentar a gordura, e os inibidores da apoC-III exigem vigilância da glicemia [1, 20]. Os doentes com peso <70 kg têm maior risco de trombocitopenia com volanesorsen [23].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na UE, a SQF integra a MetabERN, rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias, na subrede de doenças peroxissómicas e do metabolismo lipídico (grupo 2.02, doenças do metabolismo das lipoproteínas, incluindo 2.02.b, hipertrigliceridemias), com o registo europeu unificado U-IMD [25]. A FCS Foundation (EUA) e a Action FCS (Reino Unido, antiga LPLD Alliance) são as associações de doentes citadas nas fontes; a NLA refere também um grupo de doentes numa rede social e a calculadora do NAFCS [1, 18, 26, 27]. A AIM do volanesorsen associa-se a um registo de doentes com SQF [23]. O MedlinePlus mantém uma página sobre a deficiência familiar de lipoproteína lipase [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Lactente com deficiência homozigótica de LMF1 (Kumar et al., 2026)

Um lactente do sexo masculino de 5 meses, de Odisha (Índia), primeiro filho de pais não consanguíneos, nascido de termo por cesariana e em aleitamento materno exclusivo, foi levado à urgência pediátrica por suspeita de mordedura de serpente no dorso, sem sinais locais ou sistémicos de envenenamento e com teste de retração do coágulo normal [17]. O sangue colhido tinha aspeto branco-leitoso, com sobrenadante cremoso visível em minutos (Figura 1A do artigo), e o aspeto persistia numa colheita duas semanas depois da alta (Figura 1B) [17]. Não havia história de dor abdominal, vómitos, pancreatite, má progressão ponderal nem internamentos, e a história familiar era negativa para doença cardiovascular prematura, pancreatite e dislipidemias [17]. Aos 5 meses, o comprimento era 65 cm (+0,34 DP), o peso 6 kg (−1,15 DP) e o perímetro cefálico 42 cm; não havia xantomas, organomegalia nem sinais de lipodistrofia, e a fundoscopia mostrou lipemia retinal bilateral (Figura 2) [17].

Os TG eram 8014 mg/dL (o artigo indica 207,2 mmol/L, mas a conversão correta é cerca de 90,5 mmol/L), o colesterol total 640 mg/dL, o colesterol HDL 11 mg/dL e o colesterol LDL 10 mg/dL; a glicemia, a função tiroideia, hepática e renal eram normais, a amilase era 23 U/L e a lipase 30 U/L, a ecografia abdominal era normal e os perfis lipídicos dos pais eram normais [17]. Um painel genético dirigido identificou a variante LMF1 NM_022773.4:c.697C>T p.(Arg233Ter) em homozigotia, no exão 5 (chr16:g.893039G>A em GRCh38), classificada como patogénica no ClinVar [17, 50].

O aleitamento materno (cerca de 600 mL/dia, com cerca de 23 g de gordura, aproximadamente 50% das calorias) foi suspenso e substituído por uma fórmula de leite em pó desnatado com TCM (85 g/dia em 5 refeições, cerca de 410 kcal) e sacarose (10 g por refeição, cerca de 190 kcal), com a gordura reduzida a cerca de 20% das calorias; um mês depois, os TG eram 5040 mg/dL (56,9 mmol/L) e o soro continuava lipémico [17]. Aos 6 meses (7 kg), iniciou-se a diversificação com khichdi (arroz, lentilhas e legumes), 120 mL com 2 mL de óleo de TCM quatro vezes por dia, e fruta esmagada com 1 mL de óleo de TCM duas vezes por dia, num total de cerca de 700 kcal, com gordura a 11% das calorias [17]. Aos 10 meses, os TG em jejum eram 307 mg/dL (3,5 mmol/L) e o soro já não tinha camada lipémica (Figura 1C); aos 18 meses, o peso era 12 kg (+1,26 DP), os TG 225 mg/dL, sem episódios de pancreatite nem de dor abdominal, com crescimento e desenvolvimento adequados [17].

Os autores reviram 14 casos bialélicos de LMF1 publicados, todos com apresentação entre os 23 e os 65 anos, e consideram este o primeiro lactente descrito [17]. O caso ilustra três aspetos: a deteção fortuita por soro lactescente, a idade de apresentação muito inferior à descrita para LMF1 nas fontes de referência e a resposta da quilomicronemia a uma dieta com 11% de gordura e TCM. A conduta é coerente com as recomendações da NLA para lactentes (fórmula pobre em gordura e rica em TCM; <10–15% das calorias no desmame) [1]. As figuras consultadas são a Figura 1 (tubos de soro seriados com TG de 8014, 5040 e 307 mg/dL; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13634674/figure/luag164-F1/) e a Figura 2 (lipemia retinal bilateral; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13634674/figure/luag164-F2/) [17].

10.2. Gravidez depois de uma dose de plozasiran (Larouche et al., 2026)

Uma mulher de 34 anos do Quebeque, com SQF que cumpria os critérios genéticos e clínicos do PALISADE, era heterozigótica composta para LPL p.(Pro234Leu) (P207L) e p.(Asn318Ser) (N291S); tinha TG >10 mmol/L desde a adolescência, xantomas eruptivos prévios, dor abdominal recorrente, fadiga, duas pancreatites nos 5 anos anteriores e IMC de 30,5 kg/m² [71]. Na primeira gravidez (2020, aos 32 anos), com dieta estrita e insulina por diabetes gestacional, os TG atingiram 45 mmol/L (3986 mg/dL) no terceiro trimestre; o parto foi por cesariana às 39 semanas, e seis meses depois teve pancreatite necrosante com TG de 73 mmol/L (6636 mg/dL) [71]. No PALISADE, recebeu plozasiran 25 mg por via SC em 14 de setembro de 2022; os TG desceram de 24,4 mmol/L (2158 mg/dL) para 0,81 mmol/L (72 mg/dL) aos 30 dias (−97%; −92% ao dia 90) [71]. Sob contraceção transdérmica com estrogénios (adesivo Evra®), uma gravidez não planeada foi detetada 8 semanas depois da dose, e não recebeu mais doses [71]. Com dieta de <10–15% das calorias em gordura e insulina por diabetes gestacional no terceiro trimestre, os TG não ultrapassaram 10 mmol/L (880 mg/dL) durante toda a gravidez segundo os resultados (8 mmol/L segundo a discussão do mesmo artigo), sem pancreatite na gravidez nem no pós-parto; nasceu por cesariana às 39 semanas uma menina de 4,1 kg e 47,5 cm, com índice de Apgar 3, 8 e 7 ao 1.º, 5.º e 10.º minutos, amamentada sem problemas e com desenvolvimento normal a 1 ano [71]. A figura consultada mostra os TG desde o rastreio até ao fim do estudo, com a injeção no dia 1 e a gravidez confirmada 8 semanas depois (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12677934/figure/jmd270052-fig-0001/) [71].

Este segundo caso diverge da prática recomendada em dois pontos: a doente usava contraceção com estrogénios, que a NLA contraindica na SQF, e a exposição ao plozasiran ocorreu no início da gestação, situação que os RCM europeus recomendam evitar por falta de dados [1, 22]. Um caso isolado sem desfecho adverso não demonstra a segurança fetal do plozasiran.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida e a morbilidade dependem sobretudo da pancreatite. Sem tratamento eficaz, 65–90% dos doentes têm pancreatite ao longo da vida, com recorrências a cada 3 a 5 anos, mortalidade da pancreatite de 5–6% e risco de pancreatite crónica, insuficiência exócrina e diabetes tipo 3c [1, 39]. A SQF bialélica não parece aumentar, por si só, o risco aterosclerótico, embora alguns doentes com fatores de risco adicionais tenham eventos (secção 3.5) [1, 5]. Com dieta rigorosa, a hiperquilomicronemia e as manifestações desaparecem, e o GeneReviews considera evitáveis a morbilidade e a mortalidade com TG <2000 mg/dL [2, 31]. Nos ensaios dos inibidores da apoC-III, a pancreatite em 12 meses desceu de 30% para 5% com olezarsen e de 20% para 8% com plozasiran, em doentes com pancreatite prévia frequente [19, 20]. A eficácia e a segurança a longo prazo destes fármacos, a possibilidade de liberalizar a gordura da dieta e o seu uso em crianças permanecem desconhecidos, porque os dados controlados cobrem cerca de um ano [1]. O impacto psicossocial e laboral é elevado (secção 3.4) [66].

11.2. Vigilância

As fontes não definem intervalos para o rastreio da diabetes tipo 3c e da insuficiência pancreática exócrina, que devem ser considerados após pancreatites repetidas, nem para a imagem pancreática fora dos episódios agudos [1, 2]. Os outros componentes do perfil lipídico não precisam de medição de rotina [2].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de quilomicronemia familiar resulta de variantes bialélicas num dos cinco genes que asseguram a lipólise intravascular dos quilomícrons: LPL, responsável por metade a quatro quintos dos casos conforme a ascendência, GPIHBP1, APOA5, APOC2 e LMF1. A perda de qualquer elemento da via produz o mesmo fenótipo: TG de milhares de mg/dL que não normalizam, plasma lactescente em jejum, colesterol LDL e apoB baixos, razão TG/colesterol total elevada e pancreatite aguda recorrente, a que se associam xantomas eruptivos, lipemia retinal e hepatoesplenomegalia. A forma LPL começa geralmente na infância; as restantes têm início mais variável, por vezes na idade adulta tardia, embora existam formas neonatais por APOC2 e lactentes com LMF1.

O diagnóstico exige separar a SQF da quilomicronemia multifatorial, cerca de 50 a 100 vezes mais frequente, que surge em adultos com excesso de peso, diabetes, álcool ou fármacos e responde à correção desses fatores. A razão TG/CT, a apoB, a ausência de TG <2 mmol/L e os escores europeu (≥10 pontos) e norte-americano (≥45 ou ≥60 pontos) orientam a suspeita; o painel dos cinco genes com análise de CNV confirma o diagnóstico em cerca de três quartos dos doentes com escore elevado, e um resultado negativo não o exclui. A classificação NLA/ASPC de quilomicronemia persistente permite tratar segundo o risco, independentemente do genótipo. A lipodistrofia, a disbetalipoproteinemia, os autoanticorpos anti-LPL ou anti-GPIHBP1, a glicogenose Ia e a deficiência de GPD1 são os principais diferenciais monogénicos ou adquiridos.

A dieta com ≤20 g de gordura por dia, ou 10–15% da energia, com TCM e ácidos gordos essenciais, continua a ser a base do tratamento em todas as idades e é a única opção com indicação nas crianças. Os fibratos, o óleo de peixe e as estatinas têm eficácia mínima. Os inibidores da apoC-III mudaram a gestão dos adultos: o olezarsen (80 mg mensal) e o plozasiran (25 mg trimestral) estão aprovados nos EUA e na UE, e o volanesorsen apenas na UE, com monitorização plaquetária intensiva; reduzem os TG em cerca de 40% a 80% e a incidência de pancreatite nos ensaios de um ano. As indicações diferem entre jurisdições na exigência de confirmação genética, e as diretrizes europeias de 2025 recomendam formalmente só o volanesorsen. A alipogene tiparvovec deixou de estar disponível em 2017.

A gravidez é o período de maior risco, com pancreatite em cerca de 4 de cada 10 mulheres com SQF numa série canadiana e francesa, e beneficia de seguimento multidisciplinar estruturado com monitorização frequente dos TG. O aconselhamento genético segue o modelo recessivo, com teste dos irmãos na lactância para iniciar a dieta antes dos sintomas. Os dados de longo prazo dos inibidores da apoC-III, a sua utilização em crianças e grávidas, o efeito na liberalização da dieta, a epidemiologia genética fora da América do Norte e do Reino Unido, incluindo Portugal e o Brasil, e as diretrizes com metodologia GRADE são as principais lacunas.

13. Referências Bibliográficas

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