Síndrome de Quebra de Nijmegen e Défices das Vias MRN e NHEJ

Síndrome de quebra de Nijmegen (NBN), doença semelhante à síndrome de Nijmegen (RAD50), doença semelhante à ataxia-telangiectasia (MRE11), síndrome LIG4, défice de Cernunnos-XLF (NHEJ1) e défice de XRCC4: radiossensibilidade, instabilidade cromossómica, imunodeficiência e predisposição a neoplasias

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as entidades da classe de defeitos do reconhecimento e da reparação das quebras de dupla cadeia do DNA (double-strand breaks, DSB) que partilham microcefalia, atraso de crescimento e sensibilidade celular à radiação ionizante. A ataxia-telangiectasia, a anemia de Fanconi, a síndrome de Bloom e a imunodeficiência combinada grave por défice de Artemis ou de DNA-PKcs entram apenas no diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1. Descrição original

Em 1979 foi descrito um rapaz neerlandês com microcefalia, atraso do crescimento e do desenvolvimento, défice de imunoglobulina A (IgA) e rearranjos cromossómicos semelhantes aos da ataxia-telangiectasia (A-T), envolvendo os cromossomas 7 e 14 com pontos de quebra em 7p13, 7q35, 14q11 e 14q32 [1]. A verificação de que um irmão falecido tivera um quadro semelhante levou investigadores da Universidade de Nijmegen, nos Países Baixos, a publicar em 1981 a descrição formal de uma nova doença de instabilidade cromossómica, a que deram o nome da cidade: síndrome de quebra de Nijmegen (Nijmegen breakage syndrome, NBS) [1, 28]. Em 1985, Seemanová e colaboradores descreveram na então Checoslováquia famílias com microcefalia, inteligência normal, imunodeficiência e uma predisposição a neoplasias linforreticulares sem paralelo, que designaram como nova doença autossómica recessiva; estas famílias foram depois reconhecidas como portadoras da mesma síndrome [9, 29].

1.2. Da variante da ataxia-telangiectasia à clonagem do gene

As células dos doentes partilham com as da A-T a sensibilidade à radiação ionizante e a síntese de DNA radiorresistente, pelo que a NBS foi durante anos considerada uma variante da A-T, embora não tenha ataxia nem telangiectasias [1]. Estudos de complementação dividiram os doentes em dois grupos, a ataxia-telangiectasia variante 1 (AT-V1, ou NBS) e a variante 2 (AT-V2, ou síndrome de quebra de Berlim) [1, 2]. Em 1998, o gene foi clonado e designado NBS1, hoje NBN; o produto, a nibrina, revelou-se uma proteína nova de reparação das quebras de dupla cadeia, mutada nos dois grupos de complementação, e a maior parte dos doentes era homozigótica para uma deleção de cinco pares de bases [1, 30]. No mesmo número da revista, Carney e colaboradores mostraram que a nibrina forma um complexo com as proteínas hMre11 e hRad50, ligando a reparação das quebras de dupla cadeia à resposta celular ao dano do DNA [31].

1.3. Alargamento da classe

A identificação do complexo MRE11-RAD50-NBN (MRN) e da via de junção de extremidades não homólogas (non-homologous end joining, NHEJ) permitiu reconhecer outras doenças com sobreposição clínica. Em 1999, variantes de MRE11 foram identificadas em doentes com um quadro neurológico semelhante ao da A-T, a doença semelhante à ataxia-telangiectasia (ataxia-telangiectasia-like disorder, ATLD) [4, 32]. Em 2001, O'Driscoll e colaboradores descreveram variantes de LIG4 em doentes com atraso de desenvolvimento, imunodeficiência e um fenótipo próximo da NBS, a síndrome LIG4 [10, 33]. Em 2006 foi descrito o défice de Cernunnos-XLF (NHEJ1), uma imunodeficiência combinada grave (severe combined immunodeficiency, SCID) radiossensível com microcefalia [6, 22]. Em 2009, Waltes e colaboradores identificaram variantes bialélicas de RAD50 numa doente seguida desde o nascimento por instabilidade cromossómica, criando a doença semelhante à NBS (NBS-like disorder, NBSLD) [3, 34]. A partir de 2015 foram descritos doentes com variantes de XRCC4, com nanismo primordial microcefálico e disfunção endócrina sem imunodeficiência clínica [7].

1.4. Nomenclatura e classificação

A designação de NBS mantém-se; o símbolo do gene mudou de NBS1 para NBN, e o termo «microcefalia não sindrómica» que aparece entre os títulos alternativos do OMIM é considerado enganador pelos autores da principal revisão clínica [1, 2]. A classificação de 2024 dos erros inatos da imunidade da União Internacional das Sociedades de Imunologia (International Union of Immunological Societies, IUIS) coloca a NBS entre as imunodeficiências combinadas com traços sindrómicos, no subgrupo dos defeitos de reparação do DNA, junto da A-T, da síndrome de Bloom, da síndrome de imunodeficiência com instabilidade centromérica e anomalias faciais (ICF) e da síndrome RIDDLE; os défices de LIG4 e de Cernunnos-XLF ficam na SCID T−B−NK+ ao lado dos défices de RAG, Artemis e DNA-PKcs; a NBSLD figura entre as síndromes de falência medular [19]. A ATLD e o défice de XRCC4 não constam desta classificação, coerente com a ausência de imunodeficiência clínica [19]. A ATLD tem heterogeneidade genética: a ATLD2 (OMIM 615919) resulta de variantes em PCNA [4].

1.5. Definição das entidades

A NBS é uma doença autossómica recessiva de instabilidade cromossómica causada por variantes bialélicas hipomórficas de NBN, que se apresenta ao nascimento com microcefalia, se acompanha de imunodeficiência combinada celular e humoral, de radiossensibilidade, de insuficiência ovárica prematura nas mulheres e de um risco de neoplasia, sobretudo linfoide, que ultrapassa 60% aos 25 anos [1, 9]. A NBSLD é a doença por variantes bialélicas de RAD50, com microcefalia e restrição grave do crescimento, sem imunodeficiência na maior parte dos doentes publicados [3]. A ATLD1 é uma ataxia cerebelosa autossómica recessiva lentamente progressiva por variantes hipomórficas de MRE11, com sensibilidade celular à radiação mas sem telangiectasias nem imunodeficiência [4]. A síndrome LIG4, o défice de Cernunnos-XLF e o défice de XRCC4 são defeitos do passo de ligação da NHEJ; os dois primeiros causam imunodeficiência combinada de gravidade variável com microcefalia e falência medular, e o terceiro causa nanismo primordial microcefálico com disfunção endócrina, sem imunodeficiência clínica [5–7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Duas vias de reparação das quebras de dupla cadeia

As quebras de dupla cadeia são reparadas por duas vias. A recombinação homóloga usa o cromatídio-irmão como molde e só está disponível nas fases S e G2 do ciclo celular; a NHEJ une as extremidades diretamente, está ativa em todo o ciclo e predomina em G0 e G1 [5, 35]. Estima-se que cada célula de mamífero sofra 10 a 50 quebras de dupla cadeia por dia, sobretudo por espécies reativas de oxigénio [5]. A mesma maquinaria repara as quebras programadas que as recombinases RAG1 e RAG2 introduzem nos segmentos variáveis (V), de diversidade (D) e de junção (J) dos genes dos recetores de células T e das imunoglobulinas durante a recombinação V(D)J, e participa na recombinação de troca de classe das imunoglobulinas; esta dupla função explica a associação entre radiossensibilidade, imunodeficiência e linfomas na classe [5, 35, 36]. O Oxford Desk Reference separa os defeitos do reconhecimento e da sinalização do dano (A-T, ATLD, NBS, NBSLD e síndrome RIDDLE) dos defeitos da NHEJ (défices de ligase IV, Artemis, DNA-PKcs e Cernunnos), todos radiossensíveis, e considera o grupo provavelmente subdiagnosticado [35].

2.2. O complexo MRN e a nibrina

A nibrina (p95), codificada por NBN em 8q21.3 [37, 38], é de expressão ubíqua e não tem homologia com outras proteínas conhecidas; contém na região aminoterminal um domínio associado a forkhead (FHA) e dois domínios carboxiterminais do tipo BRCA1 (BRCT), e na região carboxiterminal os domínios de ligação a MRE11 e de interação com a cinase ATM [1, 9]. Em conjunto com MRE11 (nuclease com atividade exo e endonuclease) e RAD50 (ATPase com domínios coiled-coil e zinc-hook que mantêm as extremidades próximas), forma o complexo MRN, um dos primeiros sensores das quebras de dupla cadeia [39, 40]. Após radiação ionizante, o complexo forma focos nucleares nos locais de quebra; a nibrina é necessária para esta translocação, interage com MDC1 através do domínio FHA, é necessária para a monomerização e autofosforilação da ATM e também para a sinalização pela cinase ATR [1, 9]. O MRN deteta, processa e sinaliza a quebra, inicia a ressecção das extremidades que abre caminho à recombinação homóloga, participa na degradação de forquilhas de replicação bloqueadas e na manutenção dos telómeros [39, 41]. A ausência de nibrina impede o recrutamento da ATM e do fator de ressecção CtIP às quebras, comprometendo a NHEJ e a recombinação homóloga [36].

Os modelos celulares e murinos explicam parte do fenótipo. Fibroblastos Nbn-nulos condicionais perdem por completo o checkpoint G2/M após bleomicina, e linfócitos B nulos têm defeitos G2/M e intra-S comparáveis aos de células sem ATM, sem fosforilação de SMC1, CHK2 e BRCA1 [1]. A apoptose induzida pela radiação está diminuída quando a nibrina falta, o que reduz a eliminação de células gravemente lesadas; os defeitos de checkpoint e de proliferação, a apoptose dependente de p53 nos neurónios em desenvolvimento e a sinalização ATR deficiente são mecanismos propostos para o atraso de crescimento e a microcefalia [1]. Não há um defeito grosseiro da recombinação V(D)J, mas há perturbação subtil na resolução das quebras induzidas pelas RAG no locus das cadeias pesadas das imunoglobulinas (IGH) e um defeito da troca de classe (menos de 50% dos linfócitos B nulos trocam de IgM para IgG1 ou IgG3 in vitro) [1]. Fusões telómero-telómero e encurtamento acelerado dos telómeros ocorrem na A-T e na NBS [1].

2.3. A variante fundadora e o produto p70

A variante fundadora eslava, NM_002485.5:c.657_661del, p.(Lys219AsnfsTer16), designada historicamente 657del5, c.657_661delACAAA ou p.K219fsX19, situa-se no exão 6 e é hipomórfica [1, 9, 12]. Origina dois fragmentos: um aminoterminal de 26 kDa (p26) e um carboxiterminal de 70 kDa (p70), produzido por iniciação alternativa da tradução num codão críptico a montante [1, 42]. A nulidade de Nbn é letal no embrião de ratinho, mas a expressão de p70 resgata células e animais nulos; nos doentes, níveis de p70 acima da média associam-se a menor ocorrência de cancro, um efeito de dosagem que reflete diferenças na degradação proteolítica [1]. Todas as variantes associadas à NBS conhecidas no GeneReviews estão nos exões 6 a 10, provavelmente porque a doença exige a produção de um fragmento carboxiterminal por reiniciação da tradução na mesma grelha de leitura, o que limita as variantes capazes de causar a síndrome [9]. Variantes truncantes precoces descritas em doentes oncológicos (p.L19* e p.N71fs) produzem um fragmento de 45 kDa por iniciação alternativa que mantém a ligação a MRE11 [43]. O mecanismo da doença é a perda de função parcial [9].

2.4. Espetro de variantes de NBN

A Tabela 2.1 reúne as variantes com significado clínico descritas nas fontes, normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE Select, e a classificação no ClinVar à data da consulta.

Não foram descritas deleções ou duplicações de um ou mais exões de NBN causadoras de NBS [9].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e doenças alélicas

A variante fundadora e a maioria das variantes de perda de função produzem o quadro típico, com penetrância completa em homozigotia ou heterozigotia composta [9, 35]. Há exceções documentadas. Uma mulher de 53 anos homozigótica para c.741_742dup tinha microcefalia, instabilidade cromossómica, imunodeficiência e amenorreia primária, mas um fenótipo global mais ligeiro, porque as suas células produziam em abundância um transcrito alternativo sem os exões 6 e 7, que codifica uma nibrina de 73 kDa com deleção interna; a irmã, com quadro semelhante, morrera aos 20 anos de linfoma [9, 46]. Dois irmãos adultos com variantes truncantes bialélicas (NM_002485.5:c.330T>G p.(Tyr110Ter) e NM_002485.5:c.1125G>A p.(Trp375Ter)) tinham estatura, perímetro cefálico e fácies normais e foram referenciados apenas por insuficiência ovárica prematura e oligo-terato-astenozoospermia, mas as suas células tinham instabilidade cromossómica, hipersensibilidade à radiação e checkpoints alterados [44]. Em 2025 foi descrito o doente mais velho com variante bialélica patogénica, um homem com cancro da próstata homozigótico para c.2140C>T, sem traços sindrómicos; os autores contam sete doentes com NBS ligeira publicados e propõem uma forma atenuada por variantes hipomórficas [49]. Em 2026, gémeas monozigóticas espanholas de 21 anos, heterozigóticas compostas para duas variantes novas, foram diagnosticadas na idade adulta com apresentação de défice de anticorpos, disfunção ovárica e, numa delas, linfoma T periférico [50]. Gémeos monozigóticos heterozigóticos compostos para c.657_661del e c.643C>T tinham microcefalia congénita profunda, pobre girificação cerebral e epilepsia grave, mas sem instabilidade cromossómica nem sensibilidade celular à radiação [1, 45].

Fora da NBS clássica, o GeneReviews não reconhece outros fenótipos germinativos de NBN [9], mas o OMIM associa a variante c.511A>G à anemia aplástica e à suscetibilidade à leucemia linfoblástica aguda (LLA): uma rapariga japonesa com anemia aplástica, sem traços de NBS, era homozigótica para esta variante e tinha aumento marcado de aberrações cromossómicas espontâneas [38, 48]. A idade e o estado de mosaicismo deste caso divergem entre as fontes secundárias (11 anos e homozigotia no OMIM; 9 anos e mosaicismo com predomínio de células homozigóticas na revisão de 2012) [1, 48]. O risco oncológico dos heterozigotos para variantes de NBN trata-se na secção 8.

2.6. NBSLD: RAD50

RAD50 (5q31.1) [51] codifica a ATPase do complexo MRN, que liga e mantém próximas as extremidades partidas, regula a atividade de nuclease de MRE11 e é necessária para a ressecção, a ativação eficiente da ATM, a recombinação homóloga e meiótica e a manutenção dos telómeros [40]. Nas células dos doentes faltam os focos MRN induzidos pela radiação, a ativação da ATM está muito reduzida, o checkpoint G1/S falha e a síntese de DNA é radiorresistente; o fenótipo é corrigido pela proteína selvagem [34, 40, 52, 53]. A primeira doente era heterozigótica composta para uma variante sem sentido de origem materna e uma variante paterna que estende a proteína em 66 aminoácidos; a segunda, homozigótica para uma variante que provoca salto do exão 15 com transcrito minoritário p.(Val842Ala) [3]. Em 2026 foram descritas mais duas crianças chinesas, uma heterozigótica composta para NM_005732.4:c.2165_2166insT, p.(Lys722AsnfsTer6), e para uma variante de splicing intrónica com retenção parcial do intrão confirmada por minigene, e outra com p.His1269ArgfsTer2 e p.Ser844Asn [12, 21, 54]. O Orphanet inclui também MRE11 entre os genes da NBSLD, com base em perda de função [14].

2.7. ATLD: MRE11

MRE11 (11q21) [55] codifica a nuclease do complexo MRN. A ATLD1 resulta de variantes bialélicas hipomórficas; as linhas linfoblastoides dos doentes têm redução marcada e constante da proteína MRE11 [4, 24]. A ativação dos alvos canónicos da ATM (KAP1, CHK2) pode estar preservada, e o defeito reprodutível é a falha da ativação do checkpoint de fase S após camptotecina, proposto como ensaio funcional para avaliar a patogenicidade das variantes [24, 56]. Uma doente japonesa com uma variante missense homozigótica (NM_005591.4:c.140C>T p.(Ala47Val)) tinha níveis apenas ligeiramente reduzidos de MRE11, RAD50 e nibrina e um fenótipo ligeiro de ataxia mioclónica [4]. Stewart e colaboradores estimaram, a partir do comprimento das sequências codificantes, que cerca de 6% dos casos clinicamente classificados como A-T poderiam ter variantes de MRE11 [4].

2.8. Defeitos da ligação na NHEJ: LIG4, NHEJ1 e XRCC4

Na NHEJ clássica, o heterodímero Ku70/80 liga-se à quebra e recruta a subunidade catalítica da proteína cinase dependente de DNA (DNA-PKcs); esta fosforila Artemis, nuclease que abre os grampos (hairpins) das extremidades codificantes da recombinação V(D)J; o complexo formado pela DNA ligase IV, XRCC4 e Cernunnos-XLF faz a ligação final, com a polimerase μ a preencher lacunas e a desoxinucleotidiltransferase terminal (TdT) a acrescentar nucleótidos nas junções [5]. Quando a via clássica falha, uma via alternativa dependente de PARP1 usa micro-homologias e gera deleções, o que explica que a recombinação V(D)J não se perca totalmente [5].

A DNA ligase IV, codificada por LIG4 (13q33.3) [57], é a ligase dependente de ATP que sela as quebras [11]. O knockout completo é letal no ratinho e todas as variantes humanas são hipomórficas: as missense próximas do local catalítico preservam 5% a 10% da atividade de adenilação e de junção, e outras alteram a folha β e a bolsa de ATP do domínio aminoterminal [5, 39]. A gravidade correlaciona-se com a atividade residual: as variantes missense associam-se a imunodeficiência combinada, e as truncantes precoces, que produzem as proteínas mais curtas, aos fenótipos de SCID [5, 58]. A variante NM_206937.2:c.833G>A, p.(Arg278His), descrita como ligeira, é classificada como patogénica no ClinVar; dois polimorfismos ligados (p.Ala3Val e p.Thr9Ile) reduzem a atividade da ligase para metade e, combinados com p.Arg278His, baixam-na ao nível dos doentes com imunodeficiência [10, 12]. Os ratinhos homozigóticos para esta variante têm atraso de crescimento, menor longevidade e fertilidade, radiossensibilidade, bloqueio incompleto do desenvolvimento B e T, autoanticorpos e timomas, um fenótipo semelhante à SCID leaky humana [10]. As células dos doentes têm reparação deficiente das quebras com checkpoints normais, ao contrário das células de NBS [10, 11].

Cernunnos-XLF, codificado por NHEJ1 (2q35) [59], é uma proteína de 299 aminoácidos que interage com XRCC4 e estabiliza e ativa o complexo da ligase IV, favorecendo a ligação de extremidades não complementares [22]. As variantes situam-se na cabeça globular, que interage com XRCC4, e no domínio coiled-coil; predominam as sem sentido, seguidas de missense, de splicing, frameshift e grandes deleções (10,2% de deleções, inserções e duplicações), sem correlação clara entre tipo ou localização e gravidade [22, 39]. A variante NM_024782.3:c.532C>T, p.(Arg178Ter), que elimina cerca de um terço carboxiterminal, é patogénica no ClinVar e foi descrita em 18 doentes, sobretudo turcos [12, 22]. Dois doentes não aparentados homozigóticos para a mesma variante sem sentido tiveram apresentações e perfis imunológicos opostos, pelo que o genótipo não prevê a gravidade [60]. As células têm telómeros encurtados, telomerase indetetável e senescência prematura das células estaminais hematopoiéticas, o que contribui para a aplasia medular [6]. O OMIM associa também a NHEJ1 uma microftalmia/coloboma autossómica recessiva (MCOPCB13), mas o mecanismo é diferente: a variante homozigótica, encontrada em duas famílias judaicas iranianas consanguíneas, situa-se num intrão de NHEJ1, num intensificador (enhancer) do gene IHH, e os doentes têm microftalmia, anoftalmia ou coloboma do nervo ótico sem outros traços da classe [61].

XRCC4, codificado por XRCC4 em 5q14 [62], estabiliza a ligase IV na ligação final. Os doentes com variantes bialélicas não têm imunodeficiência clínica e a recombinação V(D)J parece normal, embora estudos funcionais mostrem repertório de recetores T comprometido [5, 36]. Variantes de NHEJ1, LIG4 e XRCC4 enviesam o repertório de recetores T mesmo sem linfopenia profunda, o que sugere que a diversidade dos recetores, mais do que a contagem de linfócitos, determina a proteção imunitária [36]. A NHEJ participa também na formação do córtex cerebral, o que explica a microcefalia dos défices de DNA-PKcs, ligase IV e XLF, geralmente ausente no défice de Artemis [22].

2.9. Heterozigotia e haploinsuficiência

Ratinhos heterozigóticos para uma variante nula de Nbn têm incidência significativamente maior de tumores sem perda do alelo selvagem, o que levou a considerar NBN um supressor tumoral haploinsuficiente [1]. Variantes missense monoalélicas de LIG4 com haploinsuficiência foram associadas a desregulação imunitária (pneumonite, citopenias autoimunes, parotidite granulomatosa e linfoproliferação, com células T reguladoras reduzidas e ativadas) [39], e uma variante frameshift heterozigótica de LIG4 co-segregou com insuficiência ovárica prematura não sindrómica numa família chinesa de três gerações, com estudos celulares a favor de haploinsuficiência [63]. Estas observações vêm de famílias isoladas e estudos funcionais e ainda não definem uma segunda doença com herança dominante.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. NBS: frequência dos traços

A Tabela 3.1 resume a frequência das manifestações principais da NBS segundo o GeneReviews.

Fonte: GeneReviews [9].

3.2. Crescimento e crânio

A microcefalia, definida por perímetro cefálico inferior a −2 desvios-padrão (DP), está presente ao nascer e deve alertar o neonatologista; progride com a idade e pode atingir −9 DP em crianças mais velhas [1]. A fontanela anterior é pouco palpável e encerra nas primeiras semanas; a microcefalia pode ser mascarada por hidrocefalia, até à colocação de derivação ventrículo-peritoneal, ou por quistos subaracnoideus volumosos, e foi descrita macrocefalia com esquizencefalia e grandes espaços de líquido cefalorraquidiano [1, 9]. O seguimento de mais de 70 doentes polacos mostrou peso, comprimento, perímetro cefálico e perímetro torácico ao nascer inferiores aos da população; o défice de crescimento persiste até aos 2–3 anos, depois há algum ganho de estatura e peso mas não de perímetro cefálico, o surto pubertário é fraco nos rapazes e ausente nas raparigas, e a estatura adulta média de mais de metade dos doentes fica no limite inferior do normal [1]. A função tiroideia e suprarrenal e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) eram normais e a malnutrição foi excluída [1]. Não há recuperação do crescimento (catch-up), pelo que a desproporção entre cabeça e corpo se acentua [9].

3.3. Face, pele e esqueleto

A fácies é semelhante entre os doentes e acentua-se com a idade: fronte fugidia e mandíbula recuada, que realçam o terço médio, fendas palpebrais oblíquas para cima, nariz proeminente (longo e em bico ou arrebitado) e orelhas relativamente grandes; fenda labiopalatina e atresia das coanas ocorreram em casos isolados [1, 9]. Manchas café-com-leite e/ou vitiligo existem em cerca de 50% a 70% dos doentes; três doentes polacos tiveram despigmentação progressiva generalizada; nevos pigmentados múltiplos são frequentes; o cabelo é fino e escasso na infância e pode encanecer na segunda ou terceira década [1]. Granulomas cutâneos semelhantes a sarcoidose, refratários ao tratamento, precederam em 1 a 6 anos o diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B em três doentes [1]. Clinodactilia do quinto dedo e sindactilia parcial do segundo e terceiro dedos dos pés ocorrem em cerca de metade dos doentes; polidactilia, sobretudo pré-axial, polegar hipoplásico ou ausente, displasia da anca e agenesia de uma costela ou do sacro foram descritos [1, 9].

3.4. Sistema nervoso central e neurodesenvolvimento

O cérebro é pequeno, com subdesenvolvimento dos lobos frontais e peso igual ou inferior a metade do esperado; hidrocefalia comunicante, agenesia ou hipoplasia do corpo caloso com colpocefalia, heterotopias neuronais (esquizencefalia, paquigiria, lisencefalia parcial) e quistos aracnoides foram descritos [1]. Apesar da microcefalia grave, a maioria das crianças atinge os marcos motores no tempo habitual e tem boa compreensão; o atraso da fala é comum e exige terapia da articulação [1]. O seguimento de 48 doentes polacos mostrou cognição próxima da média ou limítrofe na primeira infância, com hiperatividade, e deterioração gradual na idade escolar, até défice intelectual ligeiro a moderado; a personalidade é descrita como alegre e tímida, com boas competências interpessoais [1, 9]. A ataxia não faz parte do quadro [1]. Gémeos monozigóticos com microcefalia profunda, pobre girificação e epilepsia grave e um doente com esquizencefalia são exceções [1].

3.5. Imunidade e infeções

A imunodeficiência é combinada, variável entre doentes e no mesmo doente ao longo do tempo, com tendência para progredir [1]. Na série do registo da Sociedade Europeia de Imunodeficiências (European Society for Immunodeficiencies, ESID) analisada por Wolska-Kuśnierz e colaboradores, o défice de IgG existia em 62% dos doentes e o de IgA em 57%; os défices de subclasses (IgG4, IgG2 e IgG3, por ordem decrescente) são frequentes mesmo com IgG total normal; os linfócitos B (CD19+/CD20+), T CD3+ e T CD4+ estavam reduzidos em 80% a 89%; e a proliferação in vitro a antigénios e mitogénios estava moderada ou gravemente reduzida na maioria [9, 64]. Nos estudos polacos, os linfócitos T CD4+ estão reduzidos em cerca de 90%, os CD4+CD45RA+ naïve quase ausentes e a razão CD4/CD8 abaixo de 1,0 em mais de 70%, com células NK normais ou aumentadas; os linfócitos B estão reduzidos em 72% a 75% e normais em 12% a 18%, por vezes aumentados com défice de imunoglobulinas, o que indica um defeito intrínseco da troca de classe [1]. Hipogamaglobulinemia grave (IgG <2,0 g/L, IgM baixa e IgA muito baixa ou indetetável) existe em 20% a 24%; as imunoglobulinas totais são normais em cerca de 20%; só 25% têm anticorpos naturais contra três polissacáridos pneumocócicos, e a maioria não produz anti-HBs protetor após vacinação contra a hepatite B [1, 65]. Em 46 doentes, os emigrantes tímicos recentes e as células naïve estavam muito diminuídos e as populações senescentes e exaustas (CD57, KLRG1, PD-1) aumentadas [66].

As infeções mais comuns são respiratórias (sinusite, pneumonia, bronquite), com evolução para bronquiectasias, insuficiência respiratória e morte em alguns doentes; seguem-se otite média, mastoidite e infeções urinárias e gastrointestinais, e a amiloidose secundária causou insuficiência renal fatal em doentes com infeções persistentes [1, 9]. As infeções oportunistas são raras (cerca de 5% na série ESID), mas a antibioterapia prolongada favorece a colonização por Pseudomonas aeruginosa e a candidíase oral atinge cerca de um terço dos doentes; a tuberculose foi descrita em três [1, 9]. Vírus linfotrópicos e hepatotrópicos (vírus Epstein-Barr, EBV; citomegalovírus, CMV; vírus das hepatites B e C) podem ter curso crónico grave, com adenomegalias, hepatoesplenomegalia e pancitopenia que simulam linfoma; na coorte polaca, 68% tinham material genético de vírus linfotrópicos (EBV em 63%), geralmente com gamapatia monoclonal [1]. Cerca de 38% dos doentes polacos têm gamapatia monoclonal persistente IgM e/ou IgG, e cerca de 73% sem linfoma têm rearranjos clonais persistentes dos genes dos recetores B e T, que progridem com a carga viral e precederam o linfoma até 3 anos [1]. Alguns doentes com imunodeficiência laboratorial não têm infeções frequentes nem precisam de imunoglobulina até à idade adulta [1]. Numa coorte russa prospetiva de 35 doentes, 80% tinham sinais laboratoriais de imunodeficiência mas só 51% infeções significativas [67].

3.6. Autoimunidade e granulomas

Complicações autoimunes, incluindo doença pulmonar intersticial linfocítica e granulomas cutâneos, atingiram 34% da coorte russa [67]. Após vacinação contra a rubéola, doentes com NBS desenvolveram granulomas cutâneos e viscerais com vírus da rubéola, uma complicação partilhada com outras imunodeficiências [9, 68]. Foram descritos granulomas pulmonares sem agente infeccioso, granulomas necrobióticos cutâneos, anemia hemolítica autoimune e défice de fator V associados a leucemia prolinfocítica T [1, 9].

3.7. Hematologia

A anemia aplástica, típica da anemia de Fanconi, foi descrita em pelo menos três doentes eslavos com NBS, um deles com linfoma B associado ao EBV [1].

3.8. Puberdade, gónadas e reprodução

Nas raparigas com NBS, homozigóticas para a variante fundadora, o estudo longitudinal polaco documentou ausência de surto pubertário e desenvolvimento pobre dos caracteres sexuais secundários, estradiol baixo e gonadotrofinas elevadas, com padrão bifásico: a hormona folículo-estimulante (FSH) só era normal entre os 4 e os 9 anos, e nos restantes grupos etários cumpria critérios de insuficiência ovárica prematura; a ecografia mostrava ovários pequenos ou em fita e útero hipoplásico [1, 9]. Nos rapazes, a puberdade inicia-se espontaneamente e progride como nos pares, embora a fertilidade masculina não tenha sido estudada em pormenor; criptorquidia e outras anomalias genitourinárias foram descritas [1, 9]. Não há relatos de doentes com NBS com descendência [1, 9]. Um tumor de células germinativas bilateral do ovário foi descrito numa mulher 46,XX com NBS e hipogonadismo hipergonadotrófico [9].

3.9. Rim, vias urinárias e outras malformações

Hipoplasia ou aplasia renal, rim em ferradura ou duplo, ectopia renal, duplicação pielo-ureteral e hidronefrose são relativamente frequentes e favorecem infeções urinárias; hipospádias, fístula uretro-anal e atresia ou hipoplasia anal (pelo menos seis doentes) também foram descritas [1]. Outras malformações isoladas incluem hipoplasia traqueal e displasia congénita da anca [9].

3.10. Neoplasias

A NBS tem uma das incidências de cancro mais altas entre as síndromes de instabilidade cromossómica, e a neoplasia é a principal causa de morte [1]. As principais séries estão na Tabela 3.2.

Os LNH predominam: no registo polaco, cerca de 45% de origem B e 55% de origem T, sobretudo linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e linfoma linfoblástico T, com elevada frequência de linfomas consecutivos; Burkitt e Burkitt-like, Hodgkin, leucemia prolinfocítica, LLA B e T e leucemia mieloide aguda (LMA) também ocorrem [1, 9, 70, 71]. Na coorte eslava oriental, os LDGCB foram 38,1% dos LNH e os linfomas linfoblásticos T 31,0%, seguidos dos linfomas T periféricos (11,9%), raros em crianças sem síndrome; 75% dos LDGCB tinham envolvimento pulmonar e quase todos os LNH estavam em estádio avançado; das 12 LLA, só uma era B [20, 39]. O Hodgkin é raro (3,3% na coorte eslava), com localização gástrica extranodal descrita [20, 39]. A neoplasia foi mais frequente nos rapazes (55,2% vs 34,2%; p=0,017), mas as raparigas com cancro tiveram pior sobrevivência livre de eventos (16,6% vs 46,8%; p=0,036), sobretudo após os 14 anos [20]. Em 27 dos 136 doentes eslavos, a NBS só foi diagnosticada depois da neoplasia, com idade média de 8 anos [20].

Os tumores sólidos são minoritários: meduloblastoma, glioma, rabdomiossarcoma com associação forte à localização perianal, neuroblastoma, carcinoma papilar da tiroide, gonadoblastoma, meningioma, sarcoma de Ewing e carcinoma gástrico [1, 39, 72]. Em 2025 foram descritas duas crianças sérvias com NBS e neuroblastoma de alto risco [73]. A radioterapia de tumores do sistema nervoso central causou complicações graves e morte em três doentes com NBS ainda não diagnosticada [9, 74, 75]. As segundas neoplasias, sobretudo linfomas de novo confirmados por clonalidade, atingem até 33% dos doentes tratados por linfoma B [1, 39]. Contribuem para a linfomagénese a resolução deficiente das quebras induzidas pelas RAG no locus IGH (com translocações complexas nos linfomas), a disfunção telomérica, a infeção por EBV e a IgM elevada nos LNH B, e o stress oxidativo [39]. Probandos homozigóticos da República Checa e da Eslováquia nascidos até 1989 desenvolveram cancro mais cedo do que os da Polónia, diferença atribuída pelos autores à exposição natural e médica à radiação, embora dentro dos limites permitidos [76].

3.11. Sobrevivência e qualidade de vida

Na série ESID, 61% dos 149 doentes estavam vivos (mediana de idade 14,3 anos), e as probabilidades de sobrevivência aos 5, 10, 20 e 30 anos eram de 95%, 85%, 50% e 35%, menores nos doentes com neoplasia [64]. Na coorte internacional de 241 doentes, a sobrevivência global aos 20 anos foi de 44,6% ± 4,5%, de 29,6% nos doentes com cancro e de 86,2% nos restantes (p <10⁻⁵) [69]. Na coorte eslava oriental, só 12 doentes (8,9%) sobreviveram além dos 18 anos, e a sobrevivência aos 20 anos foi de 23,9% com cancro e de 30,4% sem cancro, valores inferiores aos polacos, que os autores atribuem a uma coorte mais jovem e a cuidados deficientes na idade adulta [20]. Os 11 adultos inquiridos (mediana 24,6 anos) tinham concluído o ensino básico com os pares, seis estavam empregados, uma mulher tinha formação universitária e família própria, e o questionário SF-36 mostrou qualidade de vida muito reduzida nos domínios físico e mental [20]. Estas séries refletem doentes tratados em épocas e sistemas de saúde diferentes e não são diretamente comparáveis.

3.12. NBSLD

Os doentes publicados têm restrição grave do crescimento pré-natal e pós-natal, microcefalia congénita, défice intelectual limítrofe a ligeiro e desenvolvimento sexual normal, sem imunodeficiência, mielodisplasia nem neurodegenerescência precoce [3]. A doente índice, seguida desde o nascimento, tinha aos 23 anos atraso psicomotor ligeiro a moderado, espasticidade e ataxia ligeiras não progressivas, face «de pássaro», peso, estatura e perímetro cefálico abaixo do percentil 3, puberdade normal, hiper e hipopigmentação, hipermetropia grave, sem infeções, com subclasses de imunoglobulinas normais e sem neoplasia, e vivia num apartamento em residência assistida; a alfafetoproteína (AFP) estivera elevada aos 5 meses e normalizara aos 2 anos [3, 34]. Uma rapariga turca tinha também surdez neurossensorial bilateral, forame magno estreito com herniação ligeira das amígdalas cerebelosas, padrão de Wolff-Parkinson-White e manchas café-com-leite [3, 52]. Uma terceira criança alargou o quadro à falência medular e à imunodeficiência B, pelo que a ausência de imunodeficiência não é regra [40, 53]. Os casos chineses de 2026 incluíram criptorquidia bilateral, braquidactilia, manchas café-com-leite, linfopenia limítrofe sem imunodeficiência e uma estatura final de 151,5 cm aos 15 anos após hormona de crescimento [21, 54].

3.13. ATLD

A ATLD1 começa na primeira infância com ataxia cerebelosa lentamente progressiva, atrofia cerebelosa na ressonância magnética (RM), apraxia oculomotora, disartria e muitas vezes distonia ou discinesia facial, com cognição normal ou ligeiramente afetada [24]. O curso é mais lento do que o da A-T: dois primos de uma família consanguínea ainda andavam aos 25 e 20 anos, dois irmãos italianos não tinham telangiectasias nem neoplasias na quarta década, e dez doentes sauditas homozigóticos para a mesma variante, o mais velho com 37 anos, não tinham tumores, telangiectasias, AFP elevada nem imunoglobulinas baixas [4]. O fenótipo é mais amplo do que a descrição clássica: uma doente japonesa apresentou-se aos 9 anos com mioclonia subcortical progressiva e só aos 40 com ataxia ligeira, sem apraxia oculomotora nem atrofia cerebelosa, e outra doente com distonia cervical e facial dominante foi diagnosticada por exoma na quinta década; hipogonadismo hipergonadotrófico e neutrófilos hipersegmentados foram apontados como pistas [4, 24]. A instabilidade cromossómica no cariótipo só existe numa minoria [24].

3.14. Síndrome LIG4

Dos 28 doentes publicados até 2016, 26 tinham microcefalia congénita não progressiva, frequentemente com restrição grave do crescimento de início intrauterino; quatro tinham fácies «de pássaro» ou de tipo Seckel (nariz em bico, terço médio proeminente, fronte fugidia e micrognatia) e 13 pregas epicânticas bilaterais e alterações nasais; oito tinham anomalias ósseas (hipoplasia, sindactilia, polidactilia, displasia da anca), três hipogonadismo e dez alterações cutâneas (fotossensibilidade, psoríase, eczema, eritrodermia, equimoses, hipopigmentação, verrugas plantares extensas) [5]. O neurodesenvolvimento varia de normal a défice profundo [5]. Doze doentes foram identificados por imunodeficiência combinada com linfopenia T e B profunda e hipogamaglobulinemia variável, muitas vezes com IgM elevada; quatro tinham SCID e um SCID com traços de síndrome de Omenn [5]. Infeções por P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Pneumocystis jirovecii e vírus, com bronquiectasias precoces, e falência medular progressiva com trombocitopenia, neutropenia e pancitopenia estão descritas, e a maioria dos doentes não cumpre os critérios IUIS de SCID [39]. Numa série de 11 doentes identificados entre 138 com nanismo primordial microcefálico, o perímetro cefálico médio era de −10,1 DP e a estatura de −5,1 DP; nove desenvolveram citopenia com necessidade de transfusão, nenhum tinha imunodeficiência combinada diagnosticada antes do rastreio, seis tinham sinais retrospetivos de imunodeficiência, quatro precisaram de TCH e nenhum tinha neoplasia [5, 11, 58]. Numa família, dois de três irmãos afetados a nível celular eram assintomáticos [5, 77]. Seis doentes publicados até 2016 tiveram neoplasias, sobretudo linfomas (dois associados ao EBV), além de leucemias e de um carcinoma espinocelular [5, 39]. O primeiro doente, clinicamente normal, desenvolveu LLA e morreu de encefalopatia rádica oito meses após irradiação craniana profilática [5]. Em 2026 foi descrito um homem de 18 anos com verrugas virais extensas por HPV α e β, bronquiectasias, diarreia crónica, linfócitos B ausentes e células naïve quase indetetáveis, heterozigótico composto para NM_206937.2:c.833G>T, p.(Arg278Leu), e c.833G>A, p.(Arg278His) [12, 78].

3.15. Défice de Cernunnos-XLF

O défice de XLF apresenta-se nos primeiros meses ou anos com infeções recorrentes bacterianas, virais e parasitárias, linfopenia T e B, hipogamaglobulinemia com IgM aumentada, células NK normais, atraso de crescimento e microcefalia, fácies «de pássaro» e malformações [6, 22]. A evolução para aplasia medular e pancitopenia é frequente e associa-se a telómeros curtos e senescência das células estaminais; citopenias autoimunes ocorrem em cerca de 23%, sobretudo nas formas leaky [6, 22]. Nos 17 doentes publicados com a variante p.(Arg178Ter), o atraso de crescimento estava presente em todos, a microcefalia em 88,2%, as infeções em 70,6%, as citopenias em 35,3%, a dismorfia facial em 29,4%, o atraso de desenvolvimento em 17,6% e a neoplasia em 5,9% [22]. Complicações da vacina BCG foram descritas em seis doentes, e um LDGCB cerebral numa criança [22, 39]. A sobrevivência sem TCH é rara: um doente morreu aos 16 anos de varicela grave e reativação de CMV, dois doentes morreram de choque séptico aos 4 e aos 18 anos, e as variantes missense ou de splicing, que permitem proteína parcialmente funcional, predominam nos sobreviventes de mais de 8 anos, incluindo um homem que viveu 30 anos sem transplante [6, 22]. Um homem paquistanês de 26 anos sem TCH teve citopenia refratária com monossomia 7 que desapareceu, substituída por um clone com deleção de 20q [6].

3.16. Défice de XRCC4

Em seis doentes de cinco famílias, identificados entre 208 com nanismo primordial microcefálico, o perímetro cefálico mediano era de −3,59 DP ao nascer e de −8,15 DP depois, e a estatura de −4,94 DP ao nascer e de −4,6 DP depois, sem imunodeficiência clínica nem falência medular na maioria [7]. Nos adultos surgem hipogonadismo hipergonadotrófico, bócio multinodular e diabetes mellitus ou síndrome metabólica precoce; ataxia progressiva com início entre a segunda e a quinta década foi descrita, um doente foi inicialmente diagnosticado como síndrome de Cockayne, gémeos monozigóticos tinham miocardiopatia dilatada e alguns doentes tiveram tumores [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de NBS

A revisão clínica de referência propõe como sintomas principais a microcefalia, habitualmente presente ao nascer, as infeções respiratórias recorrentes e as neoplasias, sobretudo hematológicas (LNH, LLA), mas também tumores sólidos; como critérios adicionais, a fácies característica, que se torna mais evidente com a idade, o atraso de crescimento ligeiro, a insuficiência ovárica prematura, a ausência de sinais neurológicos com bom desenvolvimento psicomotor e a cognição melhor na primeira infância com declínio gradual [1]. A genealogia apoia a suspeita quando há irmãos com microcefalia ou hidrocefalia, mortes precoces de irmãos por infeções graves ou neoplasia, ou familiares com neoplasias [1]. O GeneReviews acrescenta a fronte fugidia, as fendas palpebrais oblíquas, o nariz proeminente, as orelhas grandes e a retrognatia, e o défice de crescimento mais marcado do nascimento aos 2 anos [9].

Apesar de a microcefalia estar presente ao nascer ou pouco depois em 80% dos doentes russos, o atraso médio do diagnóstico foi de 6,5 anos [67]; na coorte eslava oriental, a mediana da idade ao diagnóstico foi de 3,5 a 5 anos, mais tardia em cidades pequenas e meio rural, e em 27 de 136 doentes o diagnóstico só foi feito após a neoplasia [20]. O diagnóstico precoce evita infeções graves, exposição desnecessária à radiação diagnóstica e reações adversas à radioterapia [1].

4.2. Contextos de alerta

4.3. Sinais de alerta em doentes já diagnosticados

Os sintomas de linfoma num doente imunodeficiente podem ser confundidos com infeção: febre, adenomegalias, anorexia e emagrecimento, perda de peso, fraqueza, dispneia, tosse e hepatoesplenomegalia exigem investigação de neoplasia [1, 9]. O atraso do diagnóstico de linfoma por sintomas inespecíficos explica a frequência de estádios avançados com envolvimento multiorgânico [39]. Infeções virais crónicas por EBV ou CMV com adenomegalias e pancitopenia podem simular linfoma [1]. A gamapatia monoclonal e os rearranjos clonais persistentes dos recetores B e T, com carga crescente de EBV, precederam o linfoma até três anos na coorte polaca, mas o valor preditivo destes marcadores não está estabelecido [1].

4.4. Rastreio neonatal

Os círculos de excisão do recetor de células T (T-cell receptor excision circles, TREC) e do recetor kappa (kappa-deleting recombination excision circles, KREC) estavam baixos na maioria dos doentes russos com NBS, independentemente da idade, o que torna o rastreio neonatal de SCID potencialmente útil para os detetar; o KREC baixo associou-se a complicações autoimunes e oncológicas [67]. A IUIS regista que a NBS pode ter TREC e linfócitos T baixos no rastreio neonatal [19], e a diretriz EBMT/ESID refere que os défices de LIG4, Cernunnos-XLF e a NBS podem ser detetados pelo rastreio neonatal de SCID [23]. No défice de XLF, a linfopenia está presente desde o período neonatal [22]. As fontes consultadas não descrevem a sensibilidade do rastreio por TREC especificamente para a NBS.

4.5. ATLD, NBSLD, LIG4, XLF e XRCC4

A ATLD deve ser considerada numa criança com ataxia cerebelosa lentamente progressiva, apraxia oculomotora e distonia, sem telangiectasias, com AFP e imunoglobulinas normais [24]. A NBSLD e o défice de XRCC4 entram no estudo do nanismo primordial microcefálico com radiossensibilidade, e o défice de XRCC4 também na disfunção endócrina do adulto com baixa estatura extrema [3, 7]. A síndrome LIG4 deve ser procurada perante microcefalia pré-natal com restrição de crescimento, hipoplasia medular, infeções recorrentes com linfopenia e hipogamaglobulinemia com IgM elevada [5]. O défice de XLF deve ser considerado em lactentes com SCID T−B−NK+, microcefalia e complicações de vacinas vivas, como a BCG [22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico da NBS

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em NBN, e/ou com ausência de nibrina em imunotransferência (western blot) [9]. A revisão de 2012 enumera os elementos do diagnóstico: manifestações clínicas características, instabilidade cromossómica espontânea e induzida, sensibilidade celular aumentada à radiação ionizante in vitro, imunodeficiência combinada celular e humoral, variantes nos dois alelos de NBN e ausência completa de nibrina de comprimento total [1]. O imunoblot é o único teste não molecular com valor confirmatório; a instabilidade cromossómica e a radiossensibilidade são sugestivas [41].

5.2. Testes moleculares e estratégia

Fonte: GeneReviews [9].

Quase todos os doentes da Polónia, da República Checa e da Ucrânia são homozigóticos para a variante fundadora; num estudo de oito doentes russos não aparentados, 15 dos 16 alelos eram c.657_661del; nos EUA, cerca de 70% dos doentes são homozigóticos, 15% heterozigóticos compostos com uma segunda variante e 15% homozigóticos para outra variante, e quase todos os portadores americanos da variante fundadora têm ascendência da Europa de Leste [9]. Na coorte eslava oriental de 136 doentes, todos eram homozigóticos para a variante fundadora exceto uma doente russa com c.657_661del/c.681del [20]. Nas populações eslavas, a sequenciação do exão 6 (ou a pesquisa da variante fundadora em cartão de Guthrie ou sangue em EDTA) é o primeiro passo; noutras populações, ou sem acesso a estudo molecular, o cariótipo pode ser o primeiro exame, e a hibridização genómica comparativa não serve para este fim [1]. Fora das populações fundadoras, um painel multigénico com NBN e os genes do diferencial é uma alternativa, com a ressalva de que os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios e que painéis largos aumentam as variantes de significado incerto (VUS) [9]. A análise genómica (array, painel, exoma ou genoma) é útil dada a heterogeneidade das doenças de reparação [35].

5.3. Citogenética

O cariótipo constitucional é normal, mas 10% a 60% das células de linfócitos estimulados por fito-hemaglutinina (PHA) têm anomalias (quebras cromatídicas e cromossómicas, aneuploidias, marcadores, endorreduplicação parcial e rearranjos) [1]. As inversões e translocações entre os cromossomas 7 e 14, com pontos de quebra em 7p13, 7q35, 14q11 e 14q32 (loci dos recetores de células T e da cadeia pesada das imunoglobulinas), ocorrem na grande maioria dos doentes; o GeneReviews indica 10% a 50% das metafases e a revisão de 2012 10% a 35% [1, 9]. A aberração mais frequente é a inv(7)(p13q35), seguida de t(7;14)(p13;q11), t(7;14)(q35;q11), t(7;7)(p13;q35) e t(14;14)(q11;q32) [1]. A frequência destes rearranjos distingue parcialmente as entidades: 10% a 35% das metafases na NBS, 5% a 10% na A-T, 1% a 8% na ATLD e 1,5% a 4% na NBSLD [1]. A resposta pobre dos linfócitos à PHA pode impedir o estudo; as trocas entre cromatídios-irmãos não estão aumentadas, o que distingue a NBS da síndrome de Bloom; as linhas linfoblastoides e os fibroblastos têm aberrações diferentes [1]. Gémeos monozigóticos com NBS sem instabilidade cromossómica foram descritos [1, 45].

5.4. Radiossensibilidade e ensaios funcionais

A capacidade de formar colónias das linhas linfoblastoides após radiação ionizante ou radiomiméticos é comparável à da A-T e duas a quatro vezes inferior à dos controlos, e a síntese de DNA radiorresistente, que reflete o defeito do checkpoint S, existe na grande maioria [1]. Estes ensaios exigem uma linha linfoblastoide e são realizados sobretudo em laboratórios de investigação, com disponibilidade clínica limitada; o Oxford Desk Reference indica 5 mL de sangue em heparina de lítio para o ensaio de radiossensibilidade e 6 semanas para a imunotransferência da nibrina [9, 35]. Um ensaio mais simples em células mononucleadas do sangue periférico (irradiação crescente, ativação por CD3/CD28 e proliferação a 6 dias com interleucina 2) separa os controlos, que mantêm cerca de 70% de viabilidade relativa após 2 Gy, dos doentes com défice de ATM, LIG4, Artemis ou Cernunnos, que descem para 10% ou menos; os portadores obrigatórios de ATM não têm radiossensibilidade aumentada, e um resultado normal com suspeita clínica forte justifica repetir em fibroblastos [82]. O biomarcador PROMIDIS-α (PROximal-MIddle-DIStal), que analisa por sequenciação de nova geração a utilização dos segmentos proximais e distais do recetor α das células T, deteta assinaturas de défice de reparação [36, 82]. Os resultados de radiossensibilidade demoram semanas e devem ser pedidos em paralelo com o estudo molecular quando se planeia um transplante [36].

A resposta às substâncias alquilantes é equívoca na NBS (insensibilidade ou hipersensibilidade moderada), e um teste DEB positivo contribuiu para um diagnóstico errado de anemia de Fanconi seguido de transplante [1, 47]. Excluídas variantes de NBN, a hipersensibilidade à radiação confirmada por sobrevivência de colónias ou síntese de DNA radiorresistente orienta para síndrome LIG4, défice de NHEJ1, NBSLD ou ATLD [1]. A presença de nibrina de comprimento total com sequência normal exclui a NBS [1].

5.5. Avaliação imunológica

O perfil inicial inclui contagens absolutas de linfócitos T (CD3+, CD4+, CD8+), subpopulações T naïve e de memória (CD45RA, CD45RO), linfócitos B (CD19+, CD20+) e NK (CD16+CD56+), proliferação a mitogénios ou antigénios (PHA, anti-CD3, anti-TCR), IgG, IgA, IgM e subclasses de IgG, frações C3 e C4 do complemento, proteínas monoclonais, carga de DNA de EBV, antigénio HBs (ou DNA do vírus da hepatite B) e RNA do vírus da hepatite C, e rearranjos dos recetores B e T no sangue periférico; a serologia não serve para diagnosticar infeções virais nestes doentes [1, 9].

5.6. Diagnóstico das outras entidades

Na NBSLD não há marcador bioquímico; os ensaios de instabilidade, radiossensibilidade, síntese de DNA radiorresistente, imunoblot de RAD50 e focos MRN são de investigação, partilhados com a NBS e a ATLD, e o diagnóstico exige variantes bialélicas de RAD50 [40]. Na ATLD, a imunotransferência de MRE11 em linhas linfoblastoides e o defeito do checkpoint S após camptotecina apoiam o diagnóstico; a AFP e as imunoglobulinas normais distinguem-na da A-T, mas um resultado normal não a exclui, e a ativação normal de KAP1 e CHK2 também não [24, 56]. Na síndrome LIG4, a imunofenotipagem, o hemograma com pancitopenia e a radiossensibilidade orientam; uso aumentado de micro-homologias nas junções e restrição do comprimento do CDR3 são achados de investigação; translocações 7;14 aumentadas existem em muitos doentes; e nenhum doente com variantes de LIG4 foi descrito sem sensibilidade à radiação [5]. No défice de XLF, os TREC, a imunofenotipagem, o repertório de recetores e o teste direto de radiossensibilidade confirmam um defeito de reparação, mas não o gene, que se distingue de DCLRE1C, PRKDC, LIG4 e NBN por estudo molecular [82, 83].

5.7. Algoritmo

O fluxograma original da revisão de 2012 está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3314554/figure/F5/ [1].

5.8. Limites dos testes e relatório

A pesquisa dirigida da variante fundadora não deteta as restantes variantes; a sequenciação deteta as variantes pontuais e pequenas inserções/deleções mas não as deleções exónicas, que não foram descritas na NBS [9]. Variantes intrónicas profundas ou de splicing exigem estudos de RNA, como mostram a variante de splicing intrónica de RAD50 confirmada por minigene e a deleção c.1064_1124+9del de NBN nas gémeas espanholas [50, 54]. A proporção de variantes detetadas por um método não equivale à sensibilidade clínica do diagnóstico. Se só um progenitor for portador, a explicação pode ser uma variante de novo, mosaicismo parental ou isodissomia uniparental — um doente homozigótico para a variante fundadora tinha isodissomia materna do cromossoma 8 [1, 9]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão (NM_002485.5 para NBN), a variante em nomenclatura HGVS com a designação histórica quando exista (c.657_661del, 657del5), a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), para os quais patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes na decisão clínica, e as limitações técnicas [9, 12]. As variantes c.643C>T e c.511A>G têm classificações conflituosas no ClinVar e exigem interpretação cautelosa [12]. Um resultado negativo num painel não exclui o diagnóstico se a clínica e os ensaios funcionais forem sugestivos.

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as duas variantes patogénicas na família, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (habitualmente às 11 semanas) ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; o planeamento deve ser feito com um laboratório especializado [1, 9, 35].

6. Diagnóstico Diferencial

A microcefalia, o atraso de crescimento, a imunodeficiência e a falência medular são comuns a várias doenças da deteção, do processamento e da reparação das quebras de dupla cadeia; o défice de crescimento precoce da NBS pode sugerir défice de hormona tiroideia ou de crescimento ou displasias esqueléticas [9]. As condições mais frequentemente confundidas com a NBS são a anemia de Fanconi e a síndrome LIG4 [1]. Do ponto de vista da combinação de instabilidade cromossómica e imunodeficiência, a doença mais próxima é a A-T, que difere pelas manifestações neurológicas [1]. A Tabela 6.1 resume as entidades a considerar; o GeneReviews inclui também a síndrome de Rubinstein-Taybi (CREBBP, EP300), com infeções recorrentes e microcefalia mas sem sensibilidade celular nem instabilidade cromossómica [9].

6.1. NBS e A-T

A NBS e a A-T partilham a imunodeficiência, a radiossensibilidade, a síntese de DNA radiorresistente, as translocações 7;14 e o risco de linfoma, porque a nibrina é necessária para ativar a ATM [1]. Distinguem-se pela clínica: a NBS tem microcefalia desde o nascimento e não tem ataxia nem telangiectasias, ao passo que a A-T tem ataxia progressiva, telangiectasias e AFP elevada, com microcefalia apenas excecional; a combinação de AFP, imunoglobulinas, perímetro cefálico e telangiectasias costuma bastar, mas a confirmação é molecular [1, 35]. A revisão de novembro de 2023 do GeneReviews retirou o ATM da tabela do diagnóstico diferencial da NBS, sem alterar esta comparação clínica [9].

6.2. NBS e anemia de Fanconi

A sobreposição é real: alguns doentes com NBS têm sensibilidade moderada a alquilantes, anemia aplástica e anomalias do polegar, e uma família homozigótica para p.(Tyr363Ter) foi diagnosticada e transplantada como anemia de Fanconi antes da revisão do diagnóstico [1, 47]. Na anemia de Fanconi predominam a falência medular progressiva e as anomalias radiais, e as quebras induzidas por DEB e mitomicina C são o marcador diagnóstico; o Oxford Desk Reference refere, num laboratório de referência, quebras induzidas por DEB de 0,00–0,23 por célula nos controlos e de 0,48–18,40 nos doentes com anemia de Fanconi [35]. A revisão de 2016 sobre a síndrome LIG4 afirma que a microcefalia não é um traço da anemia de Fanconi, enquanto o GeneReviews e o Oxford Desk Reference a registam em cerca de um terço dos doentes [5, 9, 35].

6.3. NBS e defeitos da NHEJ

A síndrome LIG4 reproduz a fácies, a microcefalia e o atraso da NBS, mas tem falência medular mais frequente, radiossensibilidade mais intensa e checkpoints normais nas células [5, 10]. O fenótipo clínico da síndrome de Dubowitz (restrição de crescimento pré e pós-natal, eczema, telecanto, pregas epicânticas, blefarofimose, ptose e nariz de dorso e ponta largos) é um complexo de doenças geneticamente distintas que inclui a disqueratose congénita e o défice de LIG4, pelo que estes diagnósticos devem ser procurados numa criança com esse quadro [84]. O défice de XLF tem habitualmente apresentação de SCID no lactente, com quebras cromossómicas elevadas mas sem rearranjos 7;14 [9]. O défice de XRCC4 tem microcefalia e nanismo mais extremos e disfunção endócrina, sem imunodeficiência clínica [7]. A síndrome de Seckel por ATR partilha a microcefalia e a fácies «de pássaro», mas não tem radiossensibilidade nem imunodeficiência [5].

6.4. NBSLD e ATLD

A NBSLD distingue-se da NBS pela imunidade habitualmente normal, pela puberdade normal e pelos sinais neurológicos ligeiros (espasticidade, ataxia não progressiva); a ATLD distingue-se da A-T pela ausência de telangiectasias, pelo curso mais lento e pela AFP e imunoglobulinas normais [1, 4]. Os riscos oncológicos dos heterozigotos não se transferem de um gene do complexo MRN para outro (secção 8) [85].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Base de evidência

Não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a NBS; as recomendações de gestão vêm do GeneReviews e da revisão de peritos de 2012, e as do transplante da diretriz conjunta de 2021 da European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e da ESID, assente em estudos observacionais retrospetivos [1, 9, 23]. Não há ensaios aleatorizados para nenhum elemento da gestão destas doenças, nem medicamento autorizado nos EUA ou na União Europeia (UE) com indicação dirigida ao defeito de reparação [41]. Os doentes devem ter um médico assistente (pediatra ou médico de família) conhecedor da doença, supervisão sistemática por imunologista e oncologista, endocrinologista e ginecologista a partir da puberdade nas raparigas, e apoio psicológico, social e educativo [1].

7.2. Avaliação após o diagnóstico de NBS

Fonte principal: GeneReviews, Tabela 4 [9].

7.3. Imunodeficiência

As infeções tratam-se com antimicrobianos dirigidos ao agente; o espetro de infeções da NBS não é oportunista, e a profilaxia antibiótica, antiviral ou antifúngica de longa duração não é recomendada por rotina [9]. A substituição de imunoglobulina, intravenosa (IVIg) ou subcutânea (SCIg), considera-se na hipogamaglobulinemia grave com infeções frequentes; a maioria dos doentes com défice de IgG acaba por precisar dela, e o consenso referido na revisão de 2012 é uma dose que mantenha a IgG sérica acima de 5,0 g/L (pelo menos 4–6 g/L), com a SCIg domiciliária como alternativa eficaz e bem tolerada [1, 9]. As bronquiectasias tratam-se como habitualmente [9]. Recomendam-se vacinas inativadas ou acelulares e não se administram vacinas vivas (BCG, sarampo, papeira, rubéola, varicela) [1, 9]. A resposta vacinal pode ser fraca, como mostra a baixa frequência de anti-HBs protetor após vacinação contra a hepatite B [9, 65]. Na síndrome LIG4 e no défice de XLF, mais próximos da SCID, a revisão da síndrome LIG4 e o caso de 2025 descrevem profilaxia antibiótica (cotrimoxazol), antifúngica (fluconazol) e por vezes antiviral de longa duração, substituição de imunoglobulina, fator estimulador de colónias de granulócitos (filgrastim) na neutropenia, hemoderivados irradiados e isolamento protetor até ao transplante [5, 22, 39, 83]. Na oncologia, a revisão I-BFM recomenda profilaxia com imunoglobulina, antifúngica e antibacteriana nos doentes com NBS e imunodeficiência grave durante a quimioterapia (secção 7.4) [86].

A Tabela 7.1 apresenta a posologia da imunoglobulina humana normal, com o consenso específico como referência e os rótulos europeus como comparação.

O alvo do consenso específico (>5 g/L) é inferior ao mínimo de 6 g/L dos rótulos europeus; a referência é o consenso, e o ajuste faz-se pela frequência das infeções e não apenas pelo vale. Os rótulos lembram que, após a imunoglobulina, as vacinas vivas atenuadas perdem eficácia durante 3 meses (no sarampo, até 1 ano) [87]. Ambos os produtos têm autorização centralizada na UE, válida em Portugal, onde a denominação comum é imunoglobulina humana normal.

7.4. Neoplasias

Os sintomas de linfoma num doente imunodeficiente podem enganar, o diagnóstico exige patologista experiente e, em casos duvidosos, citogenética molecular, e os doentes devem ser tratados segundo os protocolos gerais, porque não há protocolos dedicados [1, 9]. A toxicidade relacionada com o tratamento é maior: as mortes devem-se sobretudo a sépsis, e foi descrita cardiomiopatia precoce por antraciclinas; na coorte eslava oriental, 9 de 49 doentes tratados (18,4%) morreram antes da remissão ou da recidiva, 7 deles na indução, e 5 morreram em remissão de infeção, hemorragia ou falência multiorgânica [1, 20].

A intensidade da quimioterapia é o principal ponto de divergência entre fontes. O GeneReviews afirma que as doses reduzidas não diminuíram os efeitos adversos e contribuíram para mais recidivas e pior sobrevivência [9]; a revisão de 2012 regista a prática de limitar a ciclofosfamida e a ifosfamida e de evitar as epipodofilotoxinas, mas considera que a redução provavelmente prejudica os resultados e que doses superiores a 80% das prescritas são exequíveis, sendo a recidiva do LNH a principal causa de falência [1]. A revisão do grupo internacional Berlin-Frankfurt-Münster (I-BFM), com a base de dados polaca, resume no resumo que é razoável reduzir a quimioterapia até 50% nos doentes com imunodeficiência grave clinicamente comprovada, sobretudo antraciclinas, metotrexato, alquilantes e epipodofilotoxinas, e omitir a bleomicina e a radioterapia [86]. No texto, as recomendações numeradas são mais precisas: pesquisar a variante fundadora antes de qualquer tratamento oncológico se houver um traço sugestivo de NBS; administrar doses standard aos doentes sem história de infeções graves nem suplementação de imunoglobulina; nos doentes gravemente imunodeficientes, profilaxia oral curta com fluoroquinolona pelo menos na indução e reindução da LLA ou do linfoma linfoblástico T e em todos os ciclos do LNH B, e profilaxia antifúngica com posaconazol durante todo o tratamento exceto a manutenção, suspendendo o azol antes da vincristina; RM ou ecografia em vez de TC; e TCH ou terapêutica dirigida quando foram omitidos fármacos importantes ou a radioterapia e nas segundas neoplasias [86]. Os mesmos autores lembram que foi descrita cardiotoxicidade aguda com uma dose total de antraciclinas de 190 mg/m², muito inferior ao limiar habitual de 400–450 mg/m², que os inibidores da topoisomerase devem ser limitados, que as anomalias renais e urinárias devem entrar nos ajustes de dose, que o rituximab é o único anticorpo testado especificamente na NBS e que o blinatumomab e as células CAR-T podem ser menos eficazes pela imunodeficiência intrínseca [86]. Numa série alemã de 38 crianças com A-T ou NBS tratadas com protocolos BFM ou CoALL, 22 com intensidade reduzida, a sobrevivência global aos 10 anos foi de 58%, sem desvantagem aparente da redução, mas com segundas neoplasias em 10 doentes (incidência a 10 anos de 25%) [89]. A revisão de 2022 sobre defeitos da resposta ao dano do DNA descreve como opções a dose inicial reduzida com escalada, a dose plena com intervalos maiores e a substituição de citotóxicos, e aponta a imunoterapia (anti-CD30, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD38) como alternativa [82]. Na coorte eslava, a remissão completa foi obtida em 71,4% dos 49 doentes tratados (12 de 13 linfomas linfoblásticos T, 10 de 12 LLA, 10 de 15 LDGCB e nenhum dos 4 linfomas T periféricos); 24,5% recidivaram ou progrediram, com mediana de 8 meses, e nenhum destes atingiu segunda remissão [20].

Os tumores sólidos tratam-se segundo o tipo, com protocolos adaptados à tolerância, evitando a radioterapia e os quimioterápicos radiomiméticos; os tumores cerebrais devem ser tratados só com quimioterapia, porque a irradiação do sistema nervoso central causou três mortes [1, 9]. Em 2025 foi descrito o tratamento bem-sucedido de uma LLA recidivada numa criança polaca com NBS com imunoterapia anti-CD19 combinada, e o caso de Hodgkin gástrico da secção 10 foi tratado com pembrolizumab após recidiva [90, 91]. Na síndrome LIG4, a irradiação craniana profilática de uma LLA foi fatal no primeiro doente descrito [5].

7.5. Transplante de células hematopoiéticas

Indicações. O GeneReviews recomenda considerar o TCH após a primeira remissão de uma neoplasia hematológica [9]. A diretriz EBMT/ESID considera que os dados são insuficientes para recomendar o TCH como tratamento de rotina nas doenças radiossensíveis (défices de LIG4 e XLF e NBS) e que a indicação deve ser decidida caso a caso, ponderando riscos e benefícios e, se possível, em consulta com centros com experiência [23]. Segundo a coorte eslava, as diretrizes do grupo de trabalho de erros inatos da EBMT recomendam o TCH em todos os doentes com NBS na primeira remissão completa de linfoma ou leucemia, e não há dados suficientes para o recomendar a todos os doentes com défice celular sem sintomas [20]. Na síndrome LIG4 e no défice de XLF com fenótipo de SCID ou falência medular, o TCH é o único tratamento curativo da imunodeficiência e da falência medular; não melhora a microcefalia nem o neurodesenvolvimento [5, 22, 92]. Na A-T, a diretriz não vê lugar para o TCH de rotina [23].

Resultados. As principais séries estão na Tabela 7.2.

Estas séries são retrospetivas, com indicações, épocas, dadores e regimes heterogéneos, viés de seleção (doentes que chegam vivos ao transplante) e seguimento curto para as segundas neoplasias; a superioridade do condicionamento de intensidade reduzida assenta em comparações não aleatorizadas, e as taxas relativas devem ler-se com as absolutas.

Condicionamento. A radioterapia deve ser evitada pela toxicidade catastrófica, e as doses convencionais de alquilantes são mal toleradas, com falência multiorgânica e mortalidade precoce [23]. A diretriz recomenda o protocolo F, um regime modificado do usado na anemia de Fanconi, nos doentes com doenças de reparação do DNA e radiossensibilidade, exceto o défice de Artemis [23]. A Tabela 7.3 reúne as doses publicadas.

O regime de bussulfano em dose baixa associou-se a falência do enxerto e a baixo quimerismo mieloide na NBS, e o maior grupo russo relatou que o RIC causou falência do enxerto e quimerismo misto [20, 93]. Na série de 87 doentes, os doentes com RIC tiveram menos mucosite grave, doença veno-oclusiva ou doença linfoproliferativa pós-transplante (7/59 vs 8/22; p=0,0215); a causa de morte mais frequente foi a falência multiorgânica (45%), seguida da infeção (38%), e as viremias por adenovírus, CMV ou EBV atingiram 30% [92]. A radiossensibilidade deve ser avaliada antes do condicionamento quando o diagnóstico molecular não está disponível [36, 82]. O raciocínio do défice de Artemis não se transpõe: nesse défice, a ciclofosfamida em dose alta sozinha não restaura com fiabilidade a imunidade B, e a gestão segue a da SCID [94]. O uso destes fármacos no condicionamento segue as diretrizes de transplante e não as doses dos respetivos rótulos.

Seguimento pós-transplante. O atraso de crescimento e de desenvolvimento persiste após o TCH; a predisposição a infeções e as citopenias desaparecem; foram descritas autoimunidade tiroideia e citopenias autoimunes; e a vigilância de segundas neoplasias deve ser prolongada [23, 92].

7.6. Hipogonadismo, puberdade e crescimento

A terapêutica hormonal de substituição está recomendada nas raparigas com hipogonadismo hipergonadotrófico, na idade apropriada, para induzir os caracteres sexuais secundários e prevenir a osteoporose e as sequelas metabólicas, cardiovasculares e psicossociais, com vigilância dos caracteres sexuais e do desenvolvimento uterino [1, 9]. Nem o GeneReviews nem a revisão de 2012 indicam doses; a posologia que se segue é extrapolada de condições análogas tratadas com os mesmos fármacos, a insuficiência ovárica prematura (diretriz da European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE, com ASRM, CREWHIRL e IMS, 2024) e a síndrome de Turner (diretriz internacional de 2024).

Durante a terapêutica hormonal, o GeneReviews recomenda autoexame mamário mensal [9]; a diretriz da insuficiência ovárica prematura informa que a terapêutica hormonal não aumenta o risco de cancro da mama em relação a mulheres da mesma idade sem insuficiência ovárica [95]. Os rapazes iniciam a puberdade espontaneamente e precisam apenas de vigilância periódica [1]. A hormona de crescimento não faz parte da gestão recomendada: num rapaz com NBSLD, tratado com hormona de crescimento recombinante sem estudo genético prévio, a estatura passou de −3,35 para −1,28 DP, e os autores alertam para o risco teórico de tumor em doenças de instabilidade cromossómica [21].

7.7. Neurodesenvolvimento, ATLD e cuidados de suporte

A terapia da fala corrige os problemas de articulação, e a avaliação psicológica antes da escolaridade e de poucos em poucos anos orienta o apoio educativo [1]. Na ATLD não há tratamento modificador da doença; o suporte inclui fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, ajudas à mobilidade e tratamento sintomático da distonia, e não existe política publicada de exposição à radiação, embora as células sejam radiossensíveis [24]. Na síndrome LIG4 e no défice de XLF, o suporte hematológico (transfusões de hemoderivados irradiados) e o filgrastim na neutropenia fazem parte da ponte para o transplante [5, 22].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

As células de NBS são tão radiossensíveis in vitro como as da A-T, e doses convencionais de radioterapia podem ser letais; a família deve conhecer este risco para poder discutir opções se surgir uma neoplasia [9]. A exposição desnecessária à radiação ionizante deve ser evitada, preferindo a RM e a ecografia à radiografia e à tomografia computorizada (TC); a radiografia da mão para a idade óssea deve ser evitada [1, 9]. Não se administram vacinas vivas (BCG, sarampo, papeira, rubéola, varicela) [9]; a vacina da rubéola causou granulomas com vírus vacinal em doentes com NBS e a BCG causou BCGite no défice de XLF [22, 68]. Nos países em que a BCG é universal, os autores do caso de 2025 sugerem um hemograma antes das vacinas vivas para detetar linfopenia [22]. No condicionamento e na quimioterapia, os alquilantes em dose convencional e a radioterapia devem ser evitados ou reduzidos, como descrito em 7.4 e 7.5 [23, 86]. Os mesmos cuidados com a radiação aplicam-se às outras entidades da classe, embora a ATLD não tenha recomendação formal [5, 24].

7.9. Estado regulamentar

Para os heterozigotos com cancro da próstata metastático resistente à castração, o rótulo da FDA do talazoparib inclui NBN entre os genes de reparação que definem a indicação, o que não acontece na UE.

7.10. Ensaios clínicos registados

Não há resultados publicados destes ensaios, todos de braço único e do mesmo promotor. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou ensaios terapêuticos dirigidos à síndrome LIG4, ao défice de XLF ou à ATLD, o que não prova a sua inexistência noutros registos.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Nenhum pedido regulatório, parecer ou autorização relativo a estas doenças foi identificado nas fontes consultadas.

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

Não há relatos de gravidez em mulheres com NBS, que têm insuficiência ovárica em quase todos os casos [1, 9]. No perioperatório, os princípios são evitar a radiologia com radiação ionizante quando houver alternativa, transfundir hemoderivados irradiados nos doentes com imunodeficiência combinada e manter a substituição de imunoglobulina [9, 22]. A transição para cuidados de adultos é crítica: na coorte eslava, a sobrevivência mais baixa do que na polaca foi parcialmente atribuída a cuidados deficientes dos adultos com complicações graves, e os sobreviventes adultos tinham limitações físicas e cognitivas e qualidade de vida reduzida [20].

7.13. Divergências entre recomendações

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Todas as entidades do artigo são autossómicas recessivas [9, 35]. Os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos, e o estudo molecular de ambos é recomendado para confirmar e calcular o risco de recorrência [9]. Se a variante só for encontrada num progenitor, com paternidade e maternidade confirmadas, as hipóteses são uma variante de novo no probando, mosaicismo pós-zigótico num progenitor ou isodissomia uniparental; foi descrito um doente homozigótico para a variante fundadora por isodissomia materna do cromossoma 8 [1, 9]. Em cada gravidez de um casal portador, o risco de um filho afetado é de 25%, de um heterozigótico de 50% e de um não portador de 25% [9]. Não se conhece descendência de doentes com NBS [1, 9]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [9]. Nas populações eslavas, a frequência de portadores próxima de 1:155 a 1:177 aumenta o risco de um parceiro não aparentado ser portador, e as frequências específicas da ascendência devem substituir a média mundial no aconselhamento [1, 9, 41].

8.2. Teste em cascata

O teste das variantes familiares deve ser oferecido aos familiares adultos assintomáticos, para identificar os heterozigotos que possam beneficiar de vigilância oncológica; a evidência de risco oncológico em portadores jovens é insuficiente para justificar o teste ou o rastreio na infância, pelo que o teste dos irmãos menores se adia [1, 9]. O teste de portadores pressupõe a identificação prévia das variantes familiares, e o aconselhamento sobre opções reprodutivas deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco, idealmente antes da gravidez [9].

8.3. Heterozigotos de NBN: risco oncológico

Este é o ponto em que as fontes mais divergem. O GeneReviews, revisto em 2023, recomenda vigiar os pais e irmãos adultos heterozigóticos para neoplasias, sobretudo o cancro da mama nas mulheres e da próstata nos homens, reconhecendo que não há protocolos de consenso [9]. A variante fundadora foi encontrada com frequência aumentada em doentes com cancro da mama, da próstata, meduloblastoma e melanoma em estudos polacos, um dos quais propôs NBS1 como gene de suscetibilidade ao cancro da próstata [9, 103]. A ClinGen, por outro lado, classificou como refutada a relação entre NBN e o carcinoma mamário hereditário (14/03/2023), mantendo como definitiva a relação recessiva com a NBS [18]. No estudo populacional americano CARRIERS (32 247 mulheres com cancro da mama e 32 544 controlos), a variante fundadora não se associou a risco aumentado de cancro da mama [104]; no consórcio BCAC (60 466 casos e 53 461 controlos), NBN não figurou entre os genes com variantes truncantes associadas ao risco global [105].

A Tabela 8.1 resume a meta-análise de 53 estudos sobre os genes do complexo MRN [85].

Numa série pan-cancro de 34 046 doentes com sequenciação tumoral e germinativa emparelhada, 0,25% eram portadores de variantes patogénicas de NBN (40% com a variante fundadora), os tumores perdiam com mais frequência o alelo selvagem (OR 2,7) e as variantes estavam enriquecidas em relação aos controlos europeus (OR 1,9; replicação OR 1,8) [43]. Em 4325 crianças com LLA B, as variantes danosas de NBN estavam sobrerrepresentadas (OR 1,8; p=0,004), sobretudo missense nos domínios aminoterminais, sem pior sobrevivência dos portadores, que podem receber tratamento standard [106]. A manifestação mais precoce do cancro em homozigotos checos e eslovacos do que em polacos foi interpretada como reflexo da exposição à radiação e como possível explicação do risco mais alto relatado em heterozigotos checos [76]. Em síntese, a evidência atual não apoia gerir as heterozigotas como portadoras de um gene de risco moderado de cancro da mama, como fazia o Oxford Desk Reference em 2017 [18, 104, 107], mas sugere riscos aumentados de melanoma, cancro do pâncreas e da próstata; a vigilância dos heterozigotos segue os programas gerais e as recomendações por tumor dos genes de penetrância moderada, sem protocolo específico de consenso [9, 85].

8.4. Heterozigotos de RAD50 e MRE11

A ClinGen classificou RAD50 como refutado para o carcinoma mamário hereditário (14/03/2023) e para o cancro do ovário familiar (23/02/2024), e o GeneGuidance regista a mesma classificação para MRE11 (mama em 14/03/2023 e ovário em 15/12/2023) [18, 24]. Uma heterozigotia isolada de RAD50 ou MRE11 não deve levar a RM mamária de alto risco, mastectomia ou anexectomia de redução de risco, e os riscos de NBN ou ATM não se transferem para estes genes [24, 40, 85]. Num estudo numa população fundadora, variantes de MRE11 anotadas como patogénicas no ClinVar careciam muitas vezes de evidência para essa classificação [24, 108]. A frequência de variantes de RAD50 no ClinVar reflete o volume de testes de painéis de cancro e não a carga da NBSLD [40].

8.5. LIG4 e NHEJ1

Os pais e irmãos heterozigóticos para variantes de NHEJ1 têm imunidade normal, e uma irmã portadora HLA-idêntica foi usada como dadora, com dados de segurança a longo prazo limitados [22]. As variantes monoalélicas de LIG4 associadas a desregulação imunitária e a insuficiência ovárica prematura são observações recentes em famílias isoladas [39, 63].

8.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com ambas as variantes identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; a decisão é pessoal e beneficia de discussão antes da gravidez [1, 9]. Os autores da coorte eslava notam que o planeamento familiar nas regiões com a variante fundadora ainda não está generalizado [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência mundial e o efeito fundador eslavo

Não há estimativas fiáveis da prevalência mundial da NBS; o GeneReviews aponta cerca de 1:100 000 nados-vivos, valor que o Orphanet regista como prevalência ao nascer mundial ainda não validada [9, 13]. A distribuição é muito desigual: a variante fundadora c.657_661del tem frequência de portadores próxima de 1:155 na Polónia, na República Checa e na Ucrânia (1:177 recém-nascidos noutra estimativa), de 1:176 em recém-nascidos do nordeste da Baviera e de cerca de 1:34 nos sorábios, um grupo eslavo isolado do sudeste da Alemanha [1, 9, 109, 110]. Estas frequências medem portadores e não doentes.

A concentração na Bielorrússia e na Ucrânia ocidentais, junto à fronteira polaca, define um foco eslavo oriental paralelo ao da variante fundadora RAG1 com origem na bacia do Vístula [20]. A doença foi descrita também noutros países europeus, nas Américas do Norte e do Sul, em Marrocos, na Nova Zelândia e em doentes do Médio Oriente [1, 20]. As prevalências por população dependem da apuração e do registo e não equivalem a incidência ao nascer.

9.2. Outras entidades

A NBSLD tem prevalência inferior a 1/1 000 000 e menos de dez doentes publicados [14, 21]; a ATLD tem prevalência desconhecida, com séries familiares na Arábia Saudita (dez doentes de três famílias com a mesma variante), em Itália, no Japão e no Paquistão [4, 15]; a síndrome LIG4 contava 28 casos em 2016 [5, 16]; o défice de XLF cerca de 55 casos em 2025, com a variante p.(Arg178Ter) sobretudo em doentes turcos [22]; e o défice de XRCC4 é conhecido por pequenas séries de várias origens (Arábia Saudita, Itália, Chile) [7]. Estas doenças são mais frequentes em populações com consanguinidade [83].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados de prevalência da NBS nem das outras entidades em Portugal ou no Brasil; o manual brasileiro de síndromes genéticas refere NBN apenas como gene de penetrância moderada no cancro da mama e do ovário, segundo a NCCN de 2020, classificação entretanto revista [18, 111]. A ausência de dados nas fontes não demonstra ausência de doentes.

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases) é a rede de referência para as imunodeficiências [25]; as neoplasias pediátricas dependem da ERN PaedCan [26], e as síndromes de predisposição tumoral da ERN GENTURIS [27]. O registo da ESID é o maior registo europeu de doentes com NBS [1, 112]. As associações internacionais de doentes com imunodeficiências primárias incluem a IPOPI e a Immune Deficiency Foundation [113, 114]; o GeneReviews indica também o MedlinePlus [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Batiuk e colaboradores descreveram em 2023 um rapaz de 14 anos de ascendência da Europa de Leste, seguido nos EUA, com NBS diagnosticada aos 6 meses depois de a irmã mais velha ter feito teste genético e revelado a deleção «NBS1 657del5», correspondente a NBN NM_002485.5:c.657_661del, p.(Lys219AsnfsTer16); dois irmãos e um primo tinham também NBS [12, 91]. Tinha imunodeficiência combinada com linfócitos B baixos e função T deficiente, microcefalia, baixa estatura (escore Z inferior a −2), bronquiectasias e linfopenia com défice de IgG sob IVIg regular [91]. Aos 8 anos, durante um internamento por pneumonia com derrame pleural, o ácido úrico de 7,2 mg/dL e a desidrogenase láctica de 2711 U/L levaram à descoberta de uma massa torácica direita e de lesões nos rins, baço, pélvis e tíbias, com envolvimento medular parcial: um LDGCB, tratado com o protocolo ANHL1131 em dose reduzida pela instabilidade cromossómica, com remissão mantida durante 6 anos [91].

Aos 14 anos, foi referenciado por oito meses de dor periumbilical pós-prandial diária, atribuída a refluxo e parcialmente aliviada pelo omeprazol, e por perda de 9% do peso em seis meses, com peso abaixo do percentil 3 (escore Z inferior a −6); o exame físico, o hemograma, a bioquímica, a proteína C reativa e os anticorpos da doença celíaca eram normais, mas a calprotectina fecal era de 318,2 µg/g [91]. A endoscopia mostrou lesões gástricas brancas numulares (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10120165/figure/Fig1/), gastrite crónica sem Helicobacter pylori e ileíte focal; a histologia mostrou células de Reed-Sternberg com CD30 e CD15 fortemente positivos, sem EBV nem CMV, e a RM revelou adenopatias da retrocavidade dos epíploons e da cárdia (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10120165/figure/Fig6/); o diagnóstico foi linfoma de Hodgkin clássico gástrico em estádio IIB [91]. Fez dois ciclos de OEPA (vincristina, etoposido, prednisona e doxorrubicina) a 30% e 40% da dose plena, sem os ciclos COPDAC (ciclofosfamida, vincristina, prednisona e dacarbazina) para evitar alquilantes, e entrou em remissão completa; nove meses depois foi internado por perfuração intestinal com recidiva, fez mais um ciclo de OEPA a 30% e passou a pembrolizumab enquanto se ponderava o transplante [91].

O caso reúne os elementos da história natural descritos nas secções anteriores: o diagnóstico familiar precoce, a imunodeficiência sob substituição de imunoglobulina, um primeiro linfoma B agressivo aos 8 anos e uma segunda neoplasia linfoide, de localização rara, cuja sintomatologia digestiva inespecífica atrasou o diagnóstico [39, 91]. As reduções de dose aplicadas foram decisões individuais e não correspondem a um protocolo validado; o GeneReviews e a revisão de 2012 alertam que a redução pode aumentar o risco de recidiva, e a diretriz EBMT/ESID e o GeneReviews colocam o TCH em primeira remissão como a opção a ponderar [1, 9, 23]. A fácies característica da NBS numa criança de 3,5 anos pode ser vista na revisão de 2012 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3314554/figure/F1/), e a fácies e a BCGite de um lactente com défice de XLF no caso de 2025 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12613498/figure/Fig2/) [1, 22].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na NBS, a neoplasia é o principal determinante da sobrevivência: na série ESID, a sobrevivência aos 5, 10, 20 e 30 anos foi de 95%, 85%, 50% e 35% [64]; na coorte internacional de 241 doentes, a sobrevivência global aos 20 anos foi de 44,6%, de 29,6% nos doentes com cancro e de 86,2% nos restantes [69]; e na coorte eslava oriental só 8,9% dos doentes passaram os 18 anos [20]. A sobrevivência após um cancro varia entre 18% e 40% nas séries, e as segundas neoplasias e as recidivas, que na coorte eslava não tiveram segunda remissão, pioram o prognóstico [20]. Na série polaca de 17 doentes com LNH, a sobrevivência foi melhor nos linfomas B do que nos T [1]. As infeções respiratórias com bronquiectasias podem causar insuficiência respiratória e morte, e os défices humorais pioram o prognóstico a longo prazo [9, 64]. O TCH em primeira remissão e o TCH preemptivo associaram-se a melhor sobrevivência e menor incidência de cancro em estudos observacionais [67, 69], e o KREC baixo é um marcador de maior gravidade [67]. A ATLD tem curso lento, com doentes a andar na terceira década e sem tumores até à quarta [4]. Nos défices de LIG4 e XLF com SCID, a sobrevivência depende do TCH; sem transplante, a sobrevivência prolongada é rara e associa-se a variantes hipomórficas [5, 22]. Após TCH com RIC, a sobrevivência dos défices de LIG4, XLF e NBS foi de 79% [92].

11.2. Vigilância na NBS

11.3. Seguimento das outras entidades e após transplante

Após o TCH, a vigilância deve incluir as segundas neoplasias a longo prazo, a autoimunidade (tiroide e citopenias), o crescimento e o desenvolvimento, que não melhoram com o transplante [23, 92]. Na NBSLD e no défice de XRCC4, a vigilância do crescimento, do desenvolvimento e da função endócrina (gónadas, tiroide, glicemia no défice de XRCC4) e a atenção a eventuais neoplasias assentam em relatos de caso [3, 7, 54]. Na ATLD, o seguimento é neurológico e de reabilitação [24]. Nas síndromes LIG4 e XLF não transplantadas, o hemograma e a imunidade devem ser vigiados pela evolução para falência medular e pelas citopenias autoimunes [5, 6]. As fontes consultadas não propõem intervalos formais para estas entidades.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de quebra de Nijmegen é uma doença autossómica recessiva por variantes hipomórficas de NBN, a subunidade adaptadora do complexo MRN que deteta as quebras de dupla cadeia e ativa a ATM. Na maioria dos doentes, de ascendência eslava, a causa é a homozigotia para a variante fundadora NM_002485.5:c.657_661del, que produz um fragmento p70 parcialmente funcional. O quadro reúne microcefalia desde o nascimento, fácies com terço médio proeminente, atraso de crescimento, imunodeficiência combinada progressiva, insuficiência ovárica prematura, declínio cognitivo gradual e radiossensibilidade, com um risco de neoplasia, sobretudo LNH, de cerca de 40% aos 10 anos e próximo de 70%–80% aos 20 anos, que é a principal causa de morte. O diagnóstico confirma-se pela pesquisa da variante fundadora ou sequenciação de NBN, apoiada pelas translocações 7;14 e pelo imunoblot da nibrina. A gestão assenta na substituição de imunoglobulina, na evicção de vacinas vivas e de radiação ionizante, no tratamento adaptado das neoplasias, na terapêutica hormonal das raparigas e no TCH com condicionamento de intensidade reduzida, sobretudo em primeira remissão. Na mesma classe, a NBSLD (RAD50) e o défice de XRCC4 causam nanismo microcefálico com pouca ou nenhuma imunodeficiência, a ATLD (MRE11) uma ataxia lentamente progressiva sem telangiectasias nem imunodeficiência, e a síndrome LIG4 e o défice de Cernunnos-XLF (NHEJ1) imunodeficiências combinadas radiossensíveis com microcefalia e falência medular, curáveis do ponto de vista imunológico pelo TCH. Nos heterozigotos, a evidência atual refuta o risco de cancro da mama associado a NBN, RAD50 e MRE11 como genes de risco moderado e aponta para riscos aumentados de melanoma, cancro do pâncreas e da próstata nos portadores de NBN, sem protocolo de vigilância de consenso.

13. Referências Bibliográficas

1. Chrzanowska KH, Gregorek H, Dembowska-Bagińska B, Kalina MA, Digweed M. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis. 2012;7:13. doi:10.1186/1750-1172-7-13. PMID:22373003
2. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 251260 — Nijmegen breakage syndrome; NBS. Disponível em: https://omim.org/entry/251260
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 613078 — Nijmegen breakage syndrome-like disorder; NBSLD. Disponível em: https://omim.org/entry/613078
4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 604391 — Ataxia-telangiectasia-like disorder 1; ATLD1. Disponível em: https://omim.org/entry/604391
5. Altmann T, Gennery AR. DNA ligase IV syndrome; a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):137. doi:10.1186/s13023-016-0520-1. PMID:27717373
6. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 611291 — Immunodeficiency 124, severe combined; IMD124. Disponível em: https://omim.org/entry/611291
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 616541 — Short stature, microcephaly, and endocrine dysfunction; SSMED. Disponível em: https://omim.org/entry/616541
8. Orphanet. Microcephalic primordial dwarfism-insulin resistance syndrome (ORPHA:436182). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/436182
9. Varon R, Demuth I, Chrzanowska KH. Nijmegen Breakage Syndrome. 1999 May 17 [updated 2022 Aug 18; revised 2023 Nov 30]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1176/
10. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 606593 — LIG4 syndrome. Disponível em: https://omim.org/entry/606593
11. GeneGuidance. LIG4 — LIG4 syndrome (OMIM 606593). Versão de 2026-09-26.
12. VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e ClinVar (NCBI). Normalização das variantes NBN, LIG4, NHEJ1 e RAD50 e classificação ClinVar (VCV 6940, 6946, 6948, 7675, 983). Disponível em: https://variantvalidator.org/ e https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
13. Orphanet. Nijmegen breakage syndrome (ORPHA:647). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/647
14. Orphanet. Nijmegen breakage syndrome-like disorder (ORPHA:240760). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/240760
15. Orphanet. Ataxia-telangiectasia-like disorder (ORPHA:251347). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/251347
16. Orphanet. LIG4 syndrome (ORPHA:99812). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99812
17. Orphanet. Cernunnos-XLF deficiency (ORPHA:169079). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/169079
18. ClinGen. Gene-disease validity: NBN (HGNC:7652) — Nijmegen breakage syndrome (Definitive, 21/06/2022) e hereditary breast carcinoma (Refuted, 14/03/2023); RAD50 (HGNC:9816); LIG4 (HGNC:6601); NHEJ1 (HGNC:25737). Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:7652
19. Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, Cunningham-Rundles C, Hambleton S, Klein C, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi:10.70962/jhi.20250003. PMID:41608114
20. Sharapova SO, Pashchenko OE, Bondarenko AV, Vakhlyarskaya SS, Prokofjeva T, Fedorova AS, et al. Geographical Distribution, Incidence, Malignancies, and Outcome of 136 Eastern Slavic Patients With Nijmegen Breakage Syndrome and NBN Founder Variant c.657_661del5. Front Immunol. 2020;11:602482. doi:10.3389/fimmu.2020.602482. PMID:33488600
21. Gong Y, Jiang M, Wu S, Guo S, Lyu Y. Novel RAD50 variants lead to Nijmegen Breakage Syndrome-like disorder and unplanned recombinant human growth hormone treatment response. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1755251. doi:10.3389/fendo.2026.1755251. PMID:41798197
22. Kabadayı G, Atay Ö, Baysal Bakır D, Yağmur H, Kaşıkçı Mermer ET, Okur Acar S, et al. Expanding the clinical spectrum of Cernunnos/XLF deficiency: a literature review of a rare cause of severe combined immunodeficiency including a novel case. BMC Immunol. 2025;26(1):89. doi:10.1186/s12865-025-00774-9. PMID:41225329
23. Lankester AC, Albert MH, Booth C, Gennery AR, Güngör T, Hönig M, et al. EBMT/ESID inborn errors working party guidelines for hematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of immunity. Bone Marrow Transplant. 2021;56(9):2052-2062. doi:10.1038/s41409-021-01378-8. PMID:34226669
24. GeneGuidance. MRE11 — Ataxia-telangiectasia-like disorder 1 (OMIM 604391). Versão de 2026-09-26.
25. European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA). Disponível em: https://ern-rita.org/
26. European Reference Network for Paediatric Oncology (ERN PaedCan). Disponível em: https://paedcan.ern-net.eu/
27. European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS). Disponível em: https://www.genturis.eu/
28. Weemaes CM, Hustinx TW, Scheres JM, van Munster PJ, Bakkeren JA, Taalman RD. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981;70(4):557-64. doi:10.1111/j.1651-2227.1981.tb05740.x. PMID:7315300
29. Seemanová E, Passarge E, Beneskova D, Houstĕk J, Kasal P, Sevcíková M. Familial microcephaly with normal intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignancies: a new autosomal recessive disorder. Am J Med Genet. 1985;20(4):639-48. doi:10.1002/ajmg.1320200410. PMID:3857858
30. Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, et al. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998;93(3):467-76. doi:10.1016/s0092-8674(00)81174-5. PMID:9590180
31. Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR 3rd, et al. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell. 1998;93(3):477-86. doi:10.1016/s0092-8674(00)81175-7. PMID:9590181
32. Stewart GS, Maser RS, Stankovic T, Bressan DA, Kaplan MI, Jaspers NG, et al. The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell. 1999;99(6):577-87. doi:10.1016/s0092-8674(00)81547-0. PMID:10612394
33. O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, et al. DNA ligase IV mutations identified in patients exhibiting developmental delay and immunodeficiency. Mol Cell. 2001;8(6):1175-85. doi:10.1016/s1097-2765(01)00408-7. PMID:11779494
34. Waltes R, Kalb R, Gatei M, Kijas AW, Stumm M, Sobeck A, et al. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage syndrome-like disorder. Am J Hum Genet. 2009;84(5):605-16. doi:10.1016/j.ajhg.2009.04.010. PMID:19409520
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 398–401 (DNA repair disorders).
36. Schim van der Loeff I, Ahuja M, Chen R, Patane E, Hambleton S. An Update on Inborn Errors of V(D)J Recombination. Physiology (Bethesda). 2026;41(6):0. doi:10.1152/physiol.00004.2026. PMID:41902554
37. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 468 (Immunodeficiency and recurrent infection, Table 3.26).
38. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 602667 — Nibrin; NBN. Disponível em: https://omim.org/entry/602667
39. Szczawińska-Popłonyk A. Inborn errors of immunity with DNA repair disorders: at the interface of immune deficiency, immune dysregulation, and malignancy. Front Immunol. 2026;17:1815028. doi:10.3389/fimmu.2026.1815028. PMID:42131344
40. GeneGuidance. RAD50 — Nijmegen breakage syndrome-like disorder (OMIM 613078). Versão de 2026-09-26.
41. GeneGuidance. NBN — Nijmegen breakage syndrome (OMIM 251260). Versão de 2026-09-26.
42. Maser RS, Zinkel R, Petrini JH. An alternative mode of translation permits production of a variant NBS1 protein from the common Nijmegen breakage syndrome allele. Nat Genet. 2001;27(4):417-21. doi:10.1038/86920. PMID:11279524
43. Belhadj S, Khurram A, Bandlamudi C, Palou-Márquez G, Ravichandran V, Steinsnyder Z, et al. NBN Pathogenic Germline Variants are Associated with Pan-Cancer Susceptibility and In Vitro DNA Damage Response Defects. Clin Cancer Res. 2023;29(2):422-431. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1703. PMID:36346689
44. Warcoin M, Lespinasse J, Despouy G, Dubois d'Enghien C, Laugé A, Portnoï MF, et al. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations. Hum Mutat. 2009;30(3):424-30. doi:10.1002/humu.20904. PMID:19105185
45. Seemanová E, Sperling K, Neitzel H, Varon R, Hadac J, Butova O, et al. Nijmegen breakage syndrome (NBS) with neurological abnormalities and without chromosomal instability. J Med Genet. 2006;43(3):218-24. doi:10.1136/jmg.2005.035287. PMID:16033915
46. Varon R, Dutrannoy V, Weikert G, Tanzarella C, Antoccia A, Stöckl L, et al. Mild Nijmegen breakage syndrome phenotype due to alternative splicing. Hum Mol Genet. 2006;15(5):679-89. doi:10.1093/hmg/ddi482. PMID:16415040
47. New HV, Cale CM, Tischkowitz M, Jones A, Telfer P, Veys P, et al. Nijmegen breakage syndrome diagnosed as Fanconi anaemia. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(5):494-9. doi:10.1002/pbc.20271. PMID:15593232
48. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 609135 — Aplastic anemia. Disponível em: https://omim.org/entry/609135
49. Gangal SK, Sezer A, Yazici O, Erdem HB. Attenuated Form of Nijmegen Breakage Syndrome: Case Report of the Oldest Patient. Am J Med Genet A. 2025;197(11):e64170. doi:10.1002/ajmg.a.64170. PMID:40605475
50. González MAM, Rodríguez-Sainz C, Cardenas PP, Recio MJ, Gil-Herrera J. Adulthood diagnosis of Nijmegen breakage syndrome in twins with antibody deficiency clinical presentation. Clin Immunol. 2026;286:110732. doi:10.1016/j.clim.2026.110732. PMID:42297123
51. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 604040 — RAD50 double-strand break repair protein; RAD50. Disponível em: https://omim.org/entry/604040
52. Ragamin A, Yigit G, Bousset K, Beleggia F, Verheijen FW, de Wit MY, et al. Human RAD50 deficiency: Confirmation of a distinctive phenotype. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1378-1386. doi:10.1002/ajmg.a.61570. PMID:32212377
53. Takagi M, Hoshino A, Bousset K, Röddecke J, Martin HL, Folcut I, et al. Bone Marrow Failure and Immunodeficiency Associated with Human RAD50 Variants. J Clin Immunol. 2023;43(8):2136-2145. doi:10.1007/s10875-023-01591-8. PMID:37794136
54. Sun H, Yang B, Wang F, Xie R, Chen T, Chen X, et al. Expanding the mutational spectrum of RAD50: a case report of Nijmegen breakage syndrome-like disorder in a Chinese child. Gene. 2026;987:150042. doi:10.1016/j.gene.2026.150042. PMID:41655867
55. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 600814 — MRE11 double-strand break repair nuclease; MRE11. Disponível em: https://omim.org/entry/600814
56. Fiévet A, Bellanger D, Valence S, Mobuchon L, Afenjar A, Giuliano F, et al. Three new cases of ataxia-telangiectasia-like disorder: No impairment of the ATM pathway, but S-phase checkpoint defect. Hum Mutat. 2019;40(10):1690-1699. doi:10.1002/humu.23773. PMID:31033087
57. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 601837 — Ligase IV, DNA, ATP-dependent; LIG4. Disponível em: https://omim.org/entry/601837
58. Murray JE, Bicknell LS, Yigit G, Duker AL, van Kogelenberg M, Haghayegh S, et al. Extreme growth failure is a common presentation of ligase IV deficiency. Hum Mutat. 2014;35(1):76-85. doi:10.1002/humu.22461. PMID:24123394
59. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 611290 — Nonhomologous end-joining factor 1; NHEJ1. Disponível em: https://omim.org/entry/611290
60. Recio MJ, Dominguez-Pinilla N, Perrig MS, Rodriguez Vigil-Iturrate C, Salmón-Rodriguez N, Martinez Faci C, et al. Extreme Phenotypes With Identical Mutations: Two Patients With Same Non-sense NHEJ1 Homozygous Mutation. Front Immunol. 2018;9:2959. doi:10.3389/fimmu.2018.02959. PMID:30666249
61. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 620968 — Microphthalmia/coloboma 13; MCOPCB13. Disponível em: https://omim.org/entry/620968
62. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 194363 — X-ray repair cross-complementing 4; XRCC4. Disponível em: https://omim.org/entry/194363
63. Yu S, Zhou X, Lai Y, Tang S, Chen S. Non-syndromic premature ovarian insufficiency associated with monoallelic LIG4 mutation via haploinsufficiency. J Ovarian Res. 2026;19(1):. doi:10.1186/s13048-026-02163-1. PMID:42343416
64. Wolska-Kuśnierz B, Gregorek H, Chrzanowska K, Piątosa B, Pietrucha B, Heropolitańska-Pliszka E, et al. Nijmegen Breakage Syndrome: Clinical and Immunological Features, Long-Term Outcome and Treatment Options - a Retrospective Analysis. J Clin Immunol. 2015;35(6):538-49. doi:10.1007/s10875-015-0186-9. PMID:26271390
65. Gregorek H, Chrzanowska KH, Michałkiewicz J, Syczewska M, Madaliński K. Heterogeneity of humoral immune abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an 8-year follow-up study in a single centre. Clin Exp Immunol. 2002;130(2):319-24. doi:10.1046/j.1365-2249.2002.01971.x. PMID:12390322
66. Piatosa B, Wolska-Kuśnierz B, Tkaczyk K, Heropolitanska-Pliszka E, Grycuk U, Wakulinska A, et al. T Lymphocytes in Patients With Nijmegen Breakage Syndrome Demonstrate Features of Exhaustion and Senescence in Flow Cytometric Evaluation of Maturation Pathway. Front Immunol. 2020;11:1319. doi:10.3389/fimmu.2020.01319. PMID:32695108
67. Deripapa E, Balashov D, Rodina Y, Laberko A, Myakova N, Davydova NV, et al. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Front Immunol. 2017;8:807. doi:10.3389/fimmu.2017.00807. PMID:28791007
68. Buchbinder D, Hauck F, Albert MH, Rack A, Bakhtiar S, Shcherbina A, et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol. 2019;39(1):81-89. doi:10.1007/s10875-018-0581-0. PMID:30607663
69. Wolska-Kusnierz B, Pastorczak A, Fendler W, Wakulinska A, Dembowska-Baginska B, Heropolitanska-Pliszka E, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation Positively Affects the Natural History of Cancer in Nijmegen Breakage Syndrome. Clin Cancer Res. 2021;27(2):575-584. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2574. PMID:33082212
70. Gładkowska-Dura M, Dzierzanowska-Fangrat K, Dura WT, van Krieken JH, Chrzanowska KH, van Dongen JJ, et al. Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation. J Pathol. 2008;216(3):337-44. doi:10.1002/path.2418. PMID:18788073
71. Dembowska-Baginska B, Perek D, Brozyna A, Wakulinska A, Olczak-Kowalczyk D, Gladkowska-Dura M, et al. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatr Blood Cancer. 2009;52(2):186-90. doi:10.1002/pbc.21789. PMID:18937313
72. Meyer S, Kingston H, Taylor AM, Byrd PJ, Last JI, Brennan BM, et al. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome: strong association with perianal primary site. Cancer Genet Cytogenet. 2004;154(2):169-74. doi:10.1016/j.cancergencyto.2004.02.022. PMID:15474156
73. Djurisic M, Sarajlija A, Radivojevic D, Cirkovic S, Djokic D, Djuricic S, et al. Neuroblastoma Occurring in Nijmegen Breakage Syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2025;47(1):e74-e76. doi:10.1097/MPH.0000000000002965. PMID:39737638
74. Bakhshi S, Cerosaletti KM, Concannon P, Bawle EV, Fontanesi J, Gatti RA, et al. Medulloblastoma with adverse reaction to radiation therapy in nijmegen breakage syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2003;25(3):248-51. doi:10.1097/00043426-200303000-00013. PMID:12621246
75. Distel L, Neubauer S, Varon R, Holter W, Grabenbauer G. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr Oncol. 2003;41(1):44-8. doi:10.1002/mpo.10275. PMID:12764742
76. Chrzanowska KH, Seemanova E, Varon R, Digweed M, Piekutowska-Abramczuk D, Sperling K, et al. The NBN founder mutation-Evidence for a country specific difference in age at cancer manifestation. Cancer Rep (Hoboken). 2023;6(2):e1700. doi:10.1002/cnr2.1700. PMID:36806726
77. Felgentreff K, Baxi SN, Lee YN, Dobbs K, Henderson LA, Csomos K, et al. Ligase-4 Deficiency Causes Distinctive Immune Abnormalities in Asymptomatic Individuals. J Clin Immunol. 2016;36(4):341-53. doi:10.1007/s10875-016-0266-5. PMID:27063650
78. Tang K, Fan S, Zhang R, Sun M, Ma DL, Zhang X. LIG4 Syndrome Presenting with Extensive Cutaneous Viral Warts Caused by Multi-Type HPV Infection. Genes (Basel). 2026;17(8):. doi:10.3390/genes17080917. PMID:42650110
79. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 229 (Microcephaly).
80. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 279 (Patchy pigmented skin lesions).
81. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 313 (Short stature).
82. Fournier B, Mahlaoui N, Moshous D, de Villartay JP. Inborn errors of immunity caused by defects in the DNA damage response pathways: Importance of minimizing treatment-related genotoxicity. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33(6):e13820. doi:10.1111/pai.13820. PMID:35754136
83. GeneGuidance. NHEJ1 — Cernunnos-XLF deficiency (OMIM 611291). Versão de 2026-09-26.
84. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 150–153 (Failure to thrive).
85. Stastna B, Dolezalova T, Matejkova K, Nemcova B, Zemankova P, Janatova M, et al. Germline pathogenic variants in the MRE11, RAD50, and NBN (MRN) genes in cancer predisposition: A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2024;155(9):1604-1615. doi:10.1002/ijc.35066. PMID:38924040
86. Pastorczak A, Szczepanski T, Mlynarski W. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. Eur J Med Genet. 2016;59(3):126-32. doi:10.1016/j.ejmg.2016.01.007. PMID:26826318
87. European Medicines Agency. Privigen (immunoglobulina humana normal 10%, IVIg): EPAR — Product Information (Resumo das Características do Medicamento). Amsterdam: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/privigen-epar-product-information_en.pdf
88. European Medicines Agency. Hizentra (imunoglobulina humana normal 20%, SCIg): EPAR — Product Information. Amsterdam: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hizentra-epar-product-information_en.pdf
89. Bienemann K, Burkhardt B, Modlich S, Meyer U, Möricke A, Bienemann K, et al. Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (Ataxia teleangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): a retrospective survey. Br J Haematol. 2011;155(4):468-76. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08863.x. PMID:21923652
90. Oszer A, Mielcarek-Siedziuk M, Marschollek P, Gamrot Z, Karolczyk G, Urbanska Z, et al. Successful combined anti-CD19 immunotherapy of relapsed acute lymphoblastic leukaemia in a child with Nijmegen breakage syndrome. Br J Haematol. 2025;207(3):1113-1117. doi:10.1111/bjh.20244. PMID:40603265
91. Batiuk E, Bassett M, Hakar M, Lin HC, Hunter AK. A rare case of primary gastric Hodgkin lymphoma in an adolescent with Nijmegen breakage syndrome. BMC Pediatr. 2023;23(1):189. doi:10.1186/s12887-023-03929-y. PMID:37085783
92. Slack J, Albert MH, Balashov D, Belohradsky BH, Bertaina A, Bleesing J, et al. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA double-strand break repair disorders. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):322-328.e10. doi:10.1016/j.jaci.2017.02.036. PMID:28392333
93. Laberko A, Sultanova E, Gutovskaya E, Radygina S, Deripapa E, Kantulaeva A, et al. Treosulfan-Based Conditioning Regimen in Haematopoietic Stem Cell Transplantation with TCRαβ/CD19 Depletion in Nijmegen Breakage Syndrome. J Clin Immunol. 2020;40(6):861-871. doi:10.1007/s10875-020-00811-9. PMID:32602054
94. Cowan MJ, Gennery AR. Radiation-sensitive severe combined immunodeficiency: The arguments for and against conditioning before hematopoietic cell transplantation--what to do?. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1178-85. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.027. PMID:26055221
95. Panay N, Anderson RA, Bennie A, Cedars M, Davies M, Ee C, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency(). Hum Reprod Open. 2024;2024(4):hoae065. doi:10.1093/hropen/hoae065. PMID:39660328
96. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. Eur J Endocrinol. 2024;190(6):G53-G151. doi:10.1093/ejendo/lvae050. PMID:38748847
97. ClinicalTrials.gov. NCT06198842 — Low Dose Treosulfan Based Conditioning Regimen and PTCy in HSCT for Nijmegen Breakage Syndrome. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06198842
98. ClinicalTrials.gov. NCT07316595 — Study of Treosulfan-Based Conditioning for HSCT in Nijmegen Breakage Syndrome. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07316595
99. ClinicalTrials.gov. NCT04400045 — Low Dose Treosulfan Based Conditioning Regimen in HSCT for Nijmegen Breakage Syndrome. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04400045
100. Beleck A, Iyer S, Basu A, Rangarajan HG, Song E, Redmond M, et al. Functional evaluation of the DNA double-strand break repair pathway to characterize a novel NBN variant associated with Nijmegen breakage syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2026;:. doi:10.1016/j.jaip.2026.09.013. PMID:42790738
101. Hoshino A, Wakatsuki R, Watanabe R, Miyamoto S, Kamiya T, Isoda T, et al. Revisiting Related Cord Blood Transplantation: Successful HLA-Matched Sibling Cord Blood Transplantation for LIG4 Deficiency. Pediatr Blood Cancer. 2026;73(10):e70543. doi:10.1002/1545-5017.70543. PMID:42500926
102. Kadirkamanathan R, Preece R, Woodbine L, Korneeva E, Lazareva A, Ip W, et al. Base editing reversal of radiation sensitivity in NHEJ1 immunodeficiency. J Hum Immun. 2026;2(6):. doi:10.70962/jhi.20260068. PMID:42690170
103. Cybulski C, Górski B, Debniak T, Gliniewicz B, Mierzejewski M, Masojć B, et al. NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene. Cancer Res. 2004;64(4):1215-9. doi:10.1158/0008-5472.can-03-2502. PMID:14973119
104. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, Huang H, Lee KY, Na J, et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(5):440-451. doi:10.1056/NEJMoa2005936. PMID:33471974
105. Dorling L, Carvalho S, Allen J, González-Neira A, Luccarini C, Wahlström C, et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med. 2021;384(5):428-439. doi:10.1056/NEJMoa1913948. PMID:33471991
106. Escherich CS, Chen W, Li Y, Yang W, Nishii R, Li Z, et al. Germ line genetic NBN variation and predisposition to B-cell acute lymphoblastic leukemia in children. Blood. 2024;143(22):2270-2283. doi:10.1182/blood.2023023336. PMID:38446568
107. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 546 (Breast cancer).
108. Elkholi IE, Di Iorio M, Fahiminiya S, Arcand SL, Han H, Nogué C, et al. Investigating the causal role of MRE11A p.E506* in breast and ovarian cancer. Sci Rep. 2021;11(1):2409. doi:10.1038/s41598-021-81106-w. PMID:33510186
109. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska K, Hnateyko O, Piekutowska-Abramczuk D, Krajewska-Walasek M, et al. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. Eur J Hum Genet. 2000;8(11):900-2. doi:10.1038/sj.ejhg.5200554. PMID:11093281
110. Maurer MH, Hoffmann K, Sperling K, Varon R. High prevalence of the NBN gene mutation c.657-661del5 in Southeast Germany. J Appl Genet. 2010;51(2):211-4. doi:10.1007/BF03195730. PMID:20453309
111. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 170 (Síndrome de mama e/ou ovário hereditário).
112. European Society for Immunodeficiencies (ESID) e Registo ESID. Disponível em: https://esid.org/
113. International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI). Disponível em: https://ipopi.org/
114. Immune Deficiency Foundation. Disponível em: https://primaryimmune.org/