Síndrome do QT Longo e Outras Canalopatias Arrítmicas

Síndromes arrítmicas hereditárias de coração estruturalmente normal — síndrome do QT longo (forma de Romano–Ward e síndrome de Jervell e Lange-Nielsen), síndrome de Andersen–Tawil, síndrome de Timothy e perturbação relacionada com CACNA1C, calmodulinopatias, síndrome de knockout da triadina, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e síndrome do QT curto.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As canalopatias arrítmicas hereditárias são doenças em que uma variante germinativa num canal iónico cardíaco, ou numa proteína que regula o manuseamento intracelular do cálcio, altera a repolarização ou a excitabilidade do miocárdio sem cardiopatia estrutural macroscópica. A consequência clínica comum é a taquiarritmia ventricular polimórfica — torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular (TV) bidirecional ou fibrilhação ventricular (FV) — que se exprime como síncope, convulsão ou morte súbita cardíaca (MSC) num indivíduo habitualmente jovem e aparentemente saudável. A síndrome do QT longo (SQTL) é a mais frequente e a primeira a ser descrita; a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) e a síndrome do QT curto (SQTC) partilham com ela a ausência de substrato estrutural, a hereditariedade mendeliana com penetrância incompleta e o papel central do teste genético na confirmação diagnóstica e no rastreio familiar [1, 13]. Este artigo trata estas três síndromes e as formas sindrómicas ou recessivas que lhes estão associadas; a síndrome de Brugada e a doença hereditária da condução cardíaca surgem apenas como diagnóstico diferencial ou como sobreposição alélica de SCN5A [26].

A história da SQTL começou com a forma recessiva. Em 1957, Jervell e Lange-Nielsen publicaram no American Heart Journal a associação de surdo-mudez congénita a «doença cardíaca funcional» com prolongamento do intervalo QT e morte súbita [27]. Em 1963, Romano e colaboradores descreveram crises sincopais por FV paroxística na idade pediátrica, e em 1964 Ward relatou uma «nova síndrome cardíaca familiar em crianças»; estas duas observações, sem surdez e com transmissão vertical, deram origem à designação de síndrome de Romano–Ward para a forma autossómica dominante [13, 28, 29]. A base molecular só começou a ser esclarecida na década de 1990: em 1991, Keating e colaboradores demonstraram ligação ao locus de HRAS no cromossoma 11p15.5; em 1995 foram identificadas variantes em HERG (atual KCNH2) e em SCN5A; e em 1996 a clonagem posicional revelou KVLQT1 (atual KCNQ1) [13, 30–33].

As formas com manifestações extracardíacas foram reconhecidas por via clínica antes da genética. As características dismórficas da síndrome de Andersen–Tawil (SAT) — orelhas de implantação baixa, hipertelorismo, micrognatia, clinodactilia do quinto dedo e sindactilia dos dedos dos pés — foram descritas por Andersen e colaboradores em 1971, e as primeiras variantes patogénicas de KCNJ2 foram publicadas em 2001 (Plaster e colaboradores) [10]. A síndrome de Timothy (ST) foi descrita em 1992 como síndrome arrítmica com QT prolongado e sindactilia, e formalmente caracterizada em 2004 pelo grupo de Keating, que identificou a variante p.Gly406Arg de CACNA1C (Cav1.2) e recebeu o nome de Katherine W. Timothy, coordenadora clínica do projeto [20, 34]. Mais recentemente foram reconhecidas a síndrome de knockout da triadina (SKT), recessiva, em 2015, e o espetro das calmodulinopatias, sistematizado a partir do Registo Internacional de Calmodulinopatias [35, 36].

A TVPC foi descrita clinicamente em casos publicados em 1960 e 1975 e, depois, nas séries do grupo de Philippe Coumel em Paris, em 1978 e 1995; a série de 1995 acompanhou 21 crianças durante 7 anos e consolidou a entidade [37, 38]. Em 2001 foram identificadas as duas causas genéticas clássicas: variantes dominantes no recetor da rianodina cardíaco (RYR2), por Priori e colaboradores, e uma variante missense recessiva em CASQ2 (troca de ácido aspártico por histidina num domínio de carga negativa), com segregação completa em sete famílias beduínas de Israel, por Lahat e colaboradores [39, 40]. A SQTC é a entidade mais recente: em 2000, Gussak e colaboradores descreveram um intervalo QT curto idiopático associado a fibrilhação auricular (FA) numa família e a morte súbita num indivíduo não aparentado, e pouco depois Gaita e colaboradores relataram a associação a morte súbita em famílias europeias [41, 42].

Três ideias atravessam o artigo. A primeira é que o fenótipo eletrocardiográfico é dinâmico e imperfeito: uma proporção substancial de portadores de variante patogénica tem QTc normal em repouso, e na TVPC o eletrocardiograma (ECG) de repouso é habitualmente normal [2, 8]. A segunda é que a validade gene–doença foi revista com rigor: mais de metade dos 17 genes historicamente associados à SQTL tem evidência limitada ou disputada, e os resultados nesses genes não devem orientar decisões clínicas [6]. A terceira é que nenhum dos fármacos usados nestas doenças está autorizado para elas pela FDA ou pela EMA, pelo que a terapêutica assenta em diretrizes e coortes, com uso fora de indicação explícito [1, 15, 17].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Correntes iónicas e duração do potencial de ação

A duração do potencial de ação ventricular resulta do equilíbrio entre correntes despolarizantes de entrada — a corrente de sódio (INa), cuja componente tardia se prolonga pelo planalto, e a corrente de cálcio do tipo L (ICaL) — e correntes repolarizantes de saída de potássio: a corrente retificadora tardia rápida (IKr, canal Kv11.1 codificado por KCNH2), a lenta (IKs, canal Kv7.1 codificado por KCNQ1, com a subunidade minK codificada por KCNE1) e a corrente retificadora de entrada (IK1, canal Kir2.1 codificado por KCNJ2). O intervalo QT do ECG de superfície é a expressão integrada dessa duração [13].

A SQTL resulta sobretudo de perda de função de KCNQ1 ou KCNH2, com redução das correntes de saída e prolongamento do potencial de ação. Dois mecanismos biofísicos distintos produzem essa perda: a falha de montagem e de tráfego do canal para a membrana, que origina haploinsuficiência, e o tráfego bem-sucedido de canais defeituosos que, por se organizarem em tetrâmeros, exercem efeito dominante-negativo sobre as subunidades normais. Variantes com ganho de função de SCN5A prolongam o planalto ao aumentarem a INa tardia, e variantes com ganho de função de CACNA1C fazem-no por aumento da ICaL [13]. Na SQTC o mecanismo é o inverso: ganho de função de IKr, IKs ou IK1, ou perda de função da ICaL, encurtam a repolarização auricular e ventricular [42]. Na TVPC o defeito não está na repolarização mas no manuseamento intracelular do cálcio: variantes com ganho de função de RYR2 ou a perda de calsequestrina-2 (CASQ2) facilitam a libertação diastólica de cálcio do retículo sarcoplasmático sob estimulação adrenérgica [8, 37].

2.2. Mecanismos da arritmia

A TdP é a arritmia característica da SQTL; pode terminar espontaneamente, causando síncope, ou degenerar em FV. É habitualmente desencadeada por uma extrassístole ventricular que encontra um substrato de dispersão espacial acentuada da repolarização, com bloqueio unidirecional e reentrada. A extrassístole pode surgir após uma pausa ou sem ela. A TdP dependente de pausa é típica da LQT2 e ocorre também na LQT3: é iniciada por pós-despolarizações precoces, geradas porque o planalto prolongado, com aumento da corrente de troca sódio–cálcio, permite a reativação da ICaL antes do fim da repolarização; uma sequência curto–longo–curto dos intervalos RR favorece-as. Na LQT1, modelos animais iniciais sugeriram pós-despolarizações tardias por sobrecarga de cálcio a frequências altas, e uma preparação em cunha canina mostrou que, com bloqueio de IKs, a estimulação beta-adrenérgica acentua a dispersão transmural; um modelo mais recente aponta para excitações focais na parede do ventrículo direito, desencadeadas por pós-despolarizações tardias ou precoces [13]. A FA é mais frequente em idade jovem nos doentes com SQTL do que na população geral, o que se atribui à repolarização e à refratariedade auriculares anómalas [13].

A fisiologia da IKs explica a relação da LQT1 com o exercício. A IKs é ativada pelo estímulo adrenérgico e encurta a repolarização a frequências altas; quando está reduzida, o potencial de ação não encurta adequadamente e o QTc prolonga-se progressivamente durante o esforço e no início da recuperação [13]. Na TVPC, a sobrecarga diastólica de cálcio, por instabilidade («fuga») do RyR2 — efeito de ganho de função —, ativa a troca sódio–cálcio e gera pós-despolarizações tardias e atividade desencadeada; a falta de triadina reduz os níveis de calsequestrina-2 e altera os túbulos T, com fuga diastólica semelhante, e as variantes de CALM1–3 e TECRL conduzem também à fuga pelo RyR2 [8]; as extrassístoles ventriculares surgem acima de um limiar de frequência e progridem, com o aumento da carga adrenérgica, para bigeminismo, pares, TV bidirecional (eixo do QRS que alterna 180° batimento a batimento) e TV polimórfica [8, 37]. Na SQTC, modelos com pinacidil mostraram dispersão transmural da repolarização e reentrada de fase 2; as FV registadas iniciaram-se com intervalos de acoplamento entre 190 e 320 ms [42].

2.3. Arquitetura genética da síndrome do QT longo

Foram associados à SQTL 17 genes, mas a reavaliação internacional de Adler e colaboradores (2020), feita por três equipas de curadoria independentes, só classificou KCNQ1, KCNH2 e SCN5A como definitivos para a SQTL típica; CALM1, CALM2, CALM3 e TRDN tiveram evidência forte ou definitiva para SQTL com características atípicas (incluindo bloqueio auriculoventricular neonatal); CACNA1C teve evidência moderada; e nove genes (AKAP9, ANK2, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SCN4B, SNTA1) tiveram evidência limitada ou disputada para SQTL e não devem ser usados para decisões clínicas sem nova evidência [6]. As três formas principais representam mais de 90% dos casos geneticamente confirmados, e KCNQ1 e KCNH2, em conjunto, cerca de 80% dos doentes genotipados [3, 13]. Mais de 70% dos casos devem-se a variantes missense, cerca de 10% a variantes frameshift, e as restantes de splicing ou inserções/deleções em fase; estão descritas variantes não codificantes que afetam a expressão alélica e rearranjos genómicos de maior dimensão [13]. A deteção de uma variante varia com a fonte e com a definição de caso: 80–85% nos casos de SQTL definida (CARDIO), 75% nos casos clínicos (ESC 2022), 70–85% (consenso de 2022), com 15–25% sem causa identificada [1–3, 13].

O GeneReviews apresenta CAV3 como «definitivo», mas essa classificação refere-se à caveolinopatia muscular e não à SQTL típica, para a qual a evidência é limitada ou disputada [2, 4, 6]. Em KCNE1, o estudo multicêntrico de Roberts e colaboradores (229 doentes com presumível LQT5 e 19 com SJLN tipo 2) mostrou QTc >460 ms em apenas 20,7% dos familiares heterozigóticos (29/140), eventos arrítmicos definitivos em 16,9% dos probandos contra 1,4% dos familiares, e uma prevalência cumulativa das 32 variantes no gnomAD 238 vezes superior à esperada para toda a LQT5 (0,238% contra 0,001%) — dados compatíveis com uma condição de baixa penetrância [43]. Para KCNE2, a série de Roberts e colaboradores (2017) sugeriu que muitas variantes de perda de função só se manifestam na presença de um fator provocador secundário [4, 44].

2.4. Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen

A SJLN é causada por variantes bialélicas (homozigóticas ou heterozigóticas compostas) em KCNQ1 (cerca de 90%; 90,5% na série de 186 doentes de Schwartz e colaboradores) ou em KCNE1 (menos de 10%; 6 de 63 famílias, 9,5%), com variante identificada em cerca de 94% dos casos; um terço dos doentes genotipados de uma série era heterozigótico composto [12, 45]. A audição depende da elevada concentração de potássio da endolinfa da rampa média, criada exclusivamente pelos canais IKs (Kv7.1/minK) da estria vascular; a sua disfunção na cóclea causa surdez e no coração causa SQTL. O exame histopatológico dos ossos temporais de um doente norueguês homozigótico para a deleção fundadora KCNQ1 «572del5» (designação publicada; NM_000218.3:c.573_577del p.(Arg192fs) no ClinVar) mostrou atrofia grave da estria vascular e do órgão de Corti, com ausência de fibras do nervo coclear (dados não publicados citados pelo GeneReviews) [12]. Na SJLN por KCNQ1 há maior incidência de anemia ferropénica e hipergastrinemia, possivelmente pela perda dos canais KCNQ1 gástricos e menor secreção ácida [12]. KCNQ1 tem 16 exões em cerca de 400 kb; das mais de 500 variantes descritas, cerca de 30 foram associadas à SJLN, e cerca de 67% das variantes da SJLN estão também associadas à SQTL dominante — razão pela qual os progenitores heterozigóticos podem ter QTc prolongado [12]. KCNE1 tem 3 exões e codifica uma proteína de 130 aminoácidos [12]. As formas por KCNE1 têm curso mais benigno [43, 45].

2.5. Formas sindrómicas e atípicas: síndrome de Andersen–Tawil, síndrome de Timothy, calmodulinopatias e knockout da triadina

Síndrome de Andersen–Tawil. KCNJ2 codifica o Kir2.1 (427 aminoácidos), expresso sobretudo no músculo esquelético, no coração e no cérebro, onde define e estabiliza o potencial de membrana em repouso. As variantes patogénicas exercem efeito dominante-negativo sobre a corrente IK1; a redução da IK1 aumenta a amplitude da onda U em vez de prolongar o QT propriamente dito, razão pela qual a SAT, antes designada «LQT7», é cada vez mais considerada entidade própria [1, 10]. Identifica-se variante de KCNJ2 em cerca de 70% dos doentes; cerca de 30% permanecem sem causa, e KCNJ5 foi implicado raramente (NM_000890.5:c.1159G>C p.(Gly387Arg) — grafada «p.Gly387Thr» no GeneReviews; G387R na revisão de Meyer e colaboradores [46] — num doente com paralisia periódica e arritmias ventriculares, hoje classificada como benigna/provavelmente benigna no ClinVar [47]; NM_000890.5:c.472A>G p.(Thr158Ala) num de 21 doentes sem variante de KCNJ2). A variante NM_000891.3:c.652C>T p.(Arg218Trp) é considerada um potencial ponto quente mutacional [10]. As variantes de ganho de função de KCNJ2 são alélicas e causam SQT3 e FA familiar 9 [4, 10].

Síndrome de Timothy e perturbação relacionada com CACNA1C. CACNA1C (12p13.33) codifica a subunidade α1C do canal de cálcio do tipo L Cav1.2. Os exões 8 e 8A são mutuamente exclusivos por splicing alternativo, e a variante p.Gly406Arg produz fenótipos diferentes consoante o exão: no exão 8A causa a ST tipo 1 (TS1: QT prolongado, arritmia e sindactilia), presente nas 13 crianças da descrição de 2004; no exão 8 causa a ST tipo 2 (TS2: fenótipo semelhante com displasia da anca e sem sindactilia), à qual foi também atribuída a variante p.Gly402Ser [9, 20]. A variante p.Gly406Arg é um ganho de função, com limiar de abertura mais baixo e redução da inativação dependente da voltagem e do cálcio; outras variantes de novo produziram o fenótipo clássico (p.Glu407Gly e p.Glu407Ala, designações publicadas; NM_000719.7:c.3061T>C p.(Cys1021Arg), c.3497T>C p.(Ile1166Thr) e c.4418C>G p.(Ala1473Gly)) [20]. O consenso internacional de 2026 estabeleceu que o diagnóstico de ST é sindrómico e não depende da variante: qualquer indivíduo com variante rara de nucleótido único em CACNA1C e a díade QT prolongado mais perturbação do neurodesenvolvimento deve ser diagnosticado com ST; os restantes doentes com variantes patogénicas, incluindo os casos com QT longo isolado (LQT8; por exemplo NM_000719.7:c.2570C>G p.(Pro857Arg) numa família de 15 membros e NM_000719.7:c.2573G>A p.(Arg858His) em 26 indivíduos de cinco gerações), ficam sob a designação-chapéu de perturbação relacionada com CACNA1C (CRD, CACNA1C-Related Disorder), adotada pela comunidade de doentes por 26 votos contra 3 [20]. O consenso endossou que a síndrome de Brugada não está associada a CACNA1C e considerou disputada a evidência para QT curto; o ClinGen classifica CACNA1C como definitivo para ST, moderado para LQT8 não sindrómica e disputado para SQTC e Brugada [4, 20]. Esta posição diverge do GeneReviews de 2024, que ainda inclui SQTC e síndrome de Brugada com QT curto no espetro de perda de função do gene [9]. Deleções e duplicações intragénicas associam-se a fenótipo neurológico sem fenótipo cardíaco, e a perturbação do neurodesenvolvimento associada a CACNA1C tem entrada própria no OMIM (620029) [4, 9].

Calmodulinopatias. CALM1, CALM2 e CALM3 codificam a mesma proteína, a calmodulina, que interage com o RyR2 e com canais de cálcio dependentes da voltagem [8]. O Registo Internacional de Calmodulinopatias incluía, em 2019, 74 doentes (36 com variante em CALM1, 23 em CALM2 e 15 em CALM3), dos quais 86,5% sintomáticos; os fenótipos predominantes foram CALM-SQTL (49%) e CALM-TVPC (28%), seguidos de FV idiopática, morte súbita inexplicada, sobreposição SQTL/TVPC e fenótipo neurológico predominante [36]. O consenso de 2022 sobre testes genéticos refere apresentação perinatal em 58% e arritmias ameaçadoras de vida em 78% [3].

Síndrome de knockout da triadina. A triadina é uma proteína do retículo sarcoplasmático ligada funcional e fisicamente ao RyR2; a sua ausência reduz a calsequestrina-2 e altera os túbulos T [8]. Altmann e colaboradores identificaram, por sequenciação do exoma em trio, uma variante frameshift homozigótica NM_006073.4:c.53_56del p.(Asp18fs) (publicada como p.Asp18fs*13) numa rapariga de 10 anos com QTc de 500 ms e síncopes/paragens cardíacas de esforço desde 1 ano; a pesquisa em 33 doentes com SQTL sem causa identificada encontrou variantes nulas homozigóticas ou heterozigóticas compostas em 4 (12%), com rendimento global, incluindo o caso índice, de 50% (5/10) em doentes com ≤10 anos e 0% (0/24) em doentes mais velhos [35]. Está descrita uma deleção homozigótica do exão 2, que exige métodos de deteção de variação do número de cópias [2].

2.6. Arquitetura genética da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

Em RYR2 estavam descritas, em 2020, mais de 170 variantes únicas, maioritariamente missense; cerca de 20% são de novo segundo o capítulo do CARDIO, enquanto o GeneReviews estima 30–40% sem dados precisos — os dois valores são apresentados porque derivam de séries diferentes. Num estudo, 5,5% dos doentes tinham mais do que uma variante [8, 37]. As variantes agrupam-se em três regiões: domínio N-terminal (codões 44–466; cerca de 16%), domínio central (codões 2246–2534; cerca de 20%) e domínio C-terminal formador do canal (codões 3778–4959; cerca de 50%) [37]. O ruído populacional é relevante: variantes missense raras de RYR2 foram encontradas em 3% dos controlos, e variantes previamente associadas à TVPC em 6,7% dos controlos, o que implicaria uma prevalência até 1:150, muito acima da prevalência clínica; por isso a classificação de uma variante nova, sobretudo fora das regiões críticas ou com fenótipo fraco, exige cautela [37]. O consenso de 2022 estima que essa taxa de fundo (cerca de 3%) torna falso-positivo cerca de 1 em cada 6 resultados nos fenótipos atípicos, contra 1 em 20 nos típicos [3]. Em 2026, Dauda e colaboradores publicaram estimativas bayesianas contínuas de penetrância para 29 242 variantes missense de RYR2, calibradas por 1014 heterozigóticos afetados (468 variantes) e por heterozigóticos do gnomAD [49]. O GeneReviews estima a penetrância média das variantes patogénicas de RYR2 em 83%, com base em dados não publicados dos autores [8]. As grandes deleções de RYR2 que incluem o exão 3 associam-se a não compactação do ventrículo esquerdo e a TVPC refratária ao nadolol e à flecainida [4, 8].

Na TVPC por CASQ2, o estudo internacional de Ng e colaboradores (112 indivíduos) mostrou penetrância clínica de 97,1% nos homozigóticos e heterozigóticos compostos, com evento potencialmente fatal em 76,5% (26/34; mediana de início aos 7 anos), e critérios de TVPC em 33,3% (17/51) dos familiares heterozigóticos avaliados; algumas variantes missense localizadas numa bolsa eletronegativa crítica para a ligação dos dímeros parecem ter efeito dominante [48]. Na síndrome de deficiência de libertação de cálcio (CRDS), as variantes de RYR2 com perda de função causam MSC com prova de esforço normal; Sun e colaboradores obtiveram LOD combinado de 11,479 em seis famílias e propuseram um protocolo de estimulação programada com salva longa, pausa longa e extraestímulo de acoplamento curto (LBLPS) como teste diagnóstico [50].

2.7. Arquitetura genética da síndrome do QT curto

O rendimento do teste genético na SQTC é baixo: estimado em menos de 25% entre os cerca de 200 doentes descritos no mundo até 2020 e 14% na maior coorte (73 doentes), apesar de doença familiar em 44% das famílias [42, 51]. O consenso de 2022 classifica KCNH2 (<10%) como definitivo, KCNQ1 (5%) como forte, KCNJ2 (cerca de 1%) como moderado e SLC4A3 (<1%) como forte a moderado; CACNA1C, CACNB2 e CACNA2D1, associados a fenótipos mistos com Brugada, têm evidência limitada [3]. A forma SQT1 por KCNH2 é a mais frequente (menos de 15%), e as restantes representam menos de 1% cada [42].

A variante histórica de KCNH2 é p.Asn588Lys, resultante de duas substituições diferentes no nucleótido 1764 (NM_000238.4:c.1764C>A e c.1764C>G), situada na região S5-poro e responsável por perda da retificação; o capítulo do CARDIO escreve «p.Asp588Lys» embora descreva a troca de asparagina por lisina, e a nomenclatura correta é a do ClinVar [42, 47]. A variante NM_000238.4:c.1853C>T p.(Thr618Ile) é recorrente: numa série de sete famílias associou-se a 18 MSC, penetrância de 100% e QTc de 294 ± 24 ms nos probandos e 313 ± 24 ms nos portadores (o mesmo capítulo grafa também «Thr618Leu», que não corresponde à variante descrita) [42, 47]. Em KCNQ1, p.Val307Leu foi descrita num homem de 70 anos com QTc de 302 ms e p.Val141Met em bradicardia e FA in utero; em KCNJ2, NM_000891.3:c.514G>A p.(Asp172Asn) definiu a SQT3 numa família [4, 42, 47]. SLC4A3 codifica o permutador cloreto–bicarbonato AE3; nas duas famílias não aparentadas descritas por Thorsen e colaboradores, os portadores de p.Arg370His tinham QTc de 340 ± 18 ms e os não portadores 402 ± 24 ms, e a perda de atividade do permutador foi demonstrada experimentalmente [42, 52]. Em 2026, Meng e colaboradores estudaram as variantes p.Arg370Cys e p.Lys531Thr de SLC4A3 em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) (com linhas isogénicas corrigidas por CRISPR/Cas9): as variantes causaram perda de função com alcalinização intracelular, redução da ICaL, aumento da corrente de troca sódio–cálcio, encurtamento do potencial de ação e pós-despolarizações tardias, e a quinidina e o sotalol prolongaram o potencial de ação e reduziram esses eventos — dados exclusivamente celulares [53]. Na deficiência sistémica primária de carnitina (SLC22A5), o QTc curto normalizou com suplementação de carnitina [3, 42].

2.8. Correlações genótipo–fenótipo, sobreposição alélica e modificadores

A localização e o mecanismo da variante modulam o risco. Na LQT1, as variantes transmembranares e as de efeito dominante-negativo associam-se a maior risco do que as C-terminais; KCNQ1 NM_000218.3:c.1022C>T p.(Ala341Val) é uma variante de risco elevado; na LQT2, as variantes do poro conferem mais risco; em SCN5A, p.Gly1631Asp (numeração histórica, = NM_000335.5:c.4889G>A p.(Gly1630Asp)) associa-se a fenótipo grave, enquanto p.Glu1784Lys e p.Asp1790Gly (numeração histórica, = NM_000335.5:c.5347G>A p.(Glu1783Lys) e c.5366A>G p.(Asp1789Gly)) são relativamente benignas e se associam a sobreposição com Brugada e disfunção sinusal [3, 13]. A sobreposição alélica de SCN5A é clinicamente decisiva: o ganho de função causa LQT3, a perda de função causa síndrome de Brugada e doença da condução, e certas variantes (como a histórica 1795insD) produzem síndromes mistas; nas variantes de sobreposição, a flecainida foi descrita como indutora de elevação do segmento ST, ao contrário da mexiletina [1, 26]. Na TVPC, as variantes C-terminais de RYR2 associaram-se a mais TV não sustentada [37].

Os genes modificadores explicam parte da variabilidade entre portadores da mesma variante. No fundador sul-africano KCNQ1 p.(Ala341Val) (NM_000218.3:c.1022C>T) foram identificados os primeiros modificadores de gravidade, incluindo NOS1AP, e demonstrada a importância do controlo tónico e reflexo da frequência cardíaca [13, 54]. Em 2026, Schwartz e colaboradores analisaram 1192 doentes e mostraram que o alelo menor de MTMR4 em homozigotia tem efeito oposto consoante o gene: protetor na LQT1 (eventos 15,9%, 11,6% e 6,3% nos genótipos AA, Aa e aa) e agravante na LQT2 (16,5%, 18,2% e 27,6%), sem associação ao QTc e sem padrão na coorte sueca KCNQ1 NM_000218.3:c.332A>G p.(Tyr111Cys); os autores defendem a sua incorporação na estratificação, mas trata-se de um único estudo observacional ainda sem validação prospetiva [55]. O GeneGuidance assinala ainda o polimorfismo SCN5A NM_000335.5:c.1673A>G p.(His558Arg) como modificador e, no locus 11p15.5, que a região reguladora KvDMR1 no intrão 10 de KCNQ1 intervém na síndrome de Beckwith–Wiedemann por mecanismo epigenético e não por variantes de sequência; numa criança, uma translocação equilibrada t(11;17) que interrompia KCNQ1 associou-se a Beckwith–Wiedemann e SQTL, pelo que se recomenda ECG e ecocardiograma quando uma deleção ou duplicação em 11p15.5 inclui KCNQ1 [4]. Uma variante de ganho de função de KCNQ1 (NM_000218.3:c.418A>G p.(Ser140Gly)) causa FA familiar e, numa família, 9 de 16 portadores tinham QT prolongado; até 30% dos doentes com SQTC têm FA [56].

2.9. Nomenclatura das variantes e transcritos

As designações históricas («LQT1» a «LQT15», «SQT1» a «SQT7», «TVPC1» a «TVPC5») ordenam os genes por data de descoberta e não por validade; a tendência atual é a nomenclatura baseada no gene e na doença (por exemplo, SQTL associada a KCNQ1) [6, 20]. Os relatórios devem indicar o transcrito MANE Select com versão [7]. Três situações deste artigo exigem atenção. Em SCN5A, o transcrito MANE Select NM_000335.5 codifica a isoforma de 2015 aminoácidos sem a glutamina 1077, enquanto parte da literatura numera pela isoforma de 2016 aminoácidos que inclui a Gln1077 (NM_198056.3; a MANE Plus Clinical NM_001099404.2 tem também 2016 aminoácidos, com a mesma numeração após o códão 1077, e difere de NM_198056.3 em sete resíduos entre as posições 206 e 234); por isso a variante do caso 10.2, publicada como c.5287G>A p.(Val1763Met), corresponde no ClinVar a NM_000335.5:c.5284G>A p.(Val1762Met) (identificador de variação 67974) [47, 57]. Em CACNA1C, a mesma designação proteica p.Gly406Arg corresponde a duas posições genómicas distintas, nos exões alternativos: NM_000719.7:c.1216G>A em GRCh38 chr12:2504944 e NM_001167623.2:c.1216G>A (ou c.1216G>C) em chr12:2504538; o mesmo sucede com p.Gly402Ser (chr12:2504932 e chr12:2504526). O consenso de 2026 recomenda, por isso, reportar o transcrito e as coordenadas genómicas (por exemplo, «síndrome de Timothy, p.G406R (GRCh38 g.2504944G>A)») [20, 47]. Em KCNQ1, as variantes fundadoras norueguesas da SJLN são descritas no GeneReviews no transcrito histórico NM_000218.2 (c.573_577delGCGCT, também designada 572del5; c.1552C>T p.Arg518Ter; c.1588C>T p.Gln530Ter); para c.1552C>T, o ClinVar confirma a mesma designação em NM_000218.3 — p.(Arg518Ter), classificada como provavelmente patogénica por painel de especialistas do ClinGen [12, 47].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome do QT longo: apresentação e história natural

As manifestações da SQTL são os eventos arrítmicos e os achados eletrocardiográficos, detetados por sintomas, por acaso ou no rastreio familiar. A síncope típica é uma perda de consciência súbita, sem aviso nem sintomas neurológicos prévios; a TdP pode terminar espontaneamente ou degenerar em FV e paragem cardíaca [13]. A ausência de aura, de incontinência e de estado pós-crítico ajuda a distinguir a síncope arrítmica da crise epilética, mas a hipoperfusão cerebral prolongada pode produzir movimentos convulsivos, e o diagnóstico errado de epilepsia é frequente [2, 24]. A idade média de apresentação é de 14 anos; a taxa anual de MSC em doentes assintomáticos não tratados foi estimada abaixo de 0,5% e sobe para cerca de 5% nos que tiveram síncope [1]. Os primeiros eventos concentram-se entre a pré-adolescência e a terceira década; após os 40 anos são raros e associam-se mais a fármacos que prolongam o QT, hipocaliemia ou variantes de SCN5A [2, 24]. Entre os doentes que morrem de SQTL, a morte é a primeira manifestação em 10–15%, e 30–50% dos portadores nunca têm sintomas [2, 24]. Em doentes sintomáticos não tratados, a mortalidade a 10 anos foi de cerca de 50% [3, 13]. O PNDS francês de 2021 resume a evolução histórica com dois números de épocas e populações diferentes: uma mortalidade de 71% em doentes não tratados a partir da primeira síncope numa série de 1985, contra 0,3% em doentes acompanhados com os protocolos atuais numa coorte unicêntrica norte-americana de 2017; cita ainda, para o conjunto dos doentes, uma incidência de síncope de cerca de 5% por ano e de morte súbita de 1,9% por ano, valores de uma revisão de cardiologia do desporto que agregam doentes tratados e não tratados [21].

Os fenótipos dos três genes principais diferem nos gatilhos, na morfologia da onda T e no risco por idade e sexo (tabela seguinte). A LQT1 associa-se ao exercício, sobretudo à natação e ao mergulho (reflexo de mergulho), e a emoções; a LQT2 a estímulos auditivos súbitos (o despertador, o telefone, a buzina), à emoção e ao pós-parto; a LQT3 ao sono e ao repouso, com QT que se prolonga sobretudo a frequências baixas e encurta acentuadamente no exercício [2, 13, 24]. Nos dados do Registo Internacional retomados pelo PNDS, os eventos ocorreram durante o esforço em 68% dos doentes com LQT1, e na LQT2 durante emoção em 51% e ao despertar em 33%; o PNDS condensa estes padrões na regra dos «três S» (desporto na LQT1, stress auditivo na LQT2, sono na LQT3), lembrando que nenhum gatilho é patognomónico. Na LQT1 sintomática predominam os rapazes antes da puberdade; na LQT2, as raparigas depois da puberdade e as mulheres no pós-parto; e na LQT3 os rapazes depois da puberdade, com eventos em repouso e bradicardia relativa [21].

Fontes da tabela: Tabela 12.2 do CARDIO e Tabelas 2–3 do GeneReviews, que usam dados de Kutyifa e colaboradores (807, 879 e 237 doentes com variantes em KCNH2, KCNQ1 e SCN5A do Registo Internacional de SQTL de Rochester, 14–20% probandos, maioria tratada, 52–60% com bloqueador beta) [2, 13, 60].

A probabilidade cumulativa de eventos (síncope, paragem abortada ou MSC) nessa coorte, aos 10, 20, 30, 40 e 50 anos, foi de 9%, 29%, 42%, 46% e 49% para KCNH2; 15%, 32%, 38%, 42% e 44% para KCNQ1; e 7%, 23%, 29%, 37% e 41% para SCN5A. Embora a síncope seja mais frequente na LQT1, a incidência de paragem cardíaca e MSC foi maior na LQT3. Por se tratar de uma coorte em grande parte tratada, estes números descrevem a história da doença sob a terapêutica da época e não a história natural pura; com tratamento, pelo menos 56%, 51% e 59% dos portadores de variantes em KCNQ1, KCNH2 e SCN5A permaneciam assintomáticos aos 50 anos [2, 60]. O capítulo do CARDIO resume os mesmos padrões: na LQT1 a maioria dos primeiros eventos ocorre até aos 20 anos, enquanto na LQT2 e na LQT3 a incidência de primeiro evento antes dos 40 anos é maior (42–45% contra 30%) [13].

Sexo, hormonas e ciclo reprodutivo. Os rapazes têm maior risco antes da adolescência e as raparigas a partir dos 13–14 anos; na LQT1 o risco dos rapazes concentra-se abaixo dos 15 anos e inverte-se depois; na LQT2 as mulheres a partir dos 16 anos têm risco superior, e as mulheres entre os 40 e os 60 anos continuam com risco maior do que as não afetadas, o que se atribui ao estradiol e ao seu efeito no tráfego do canal IKr [2, 13]. Na coorte de Rochester de Seth e colaboradores (391 mulheres com primeiro parto entre 1980 e 2003), a gravidez associou-se a menor risco de eventos (HR 0,28; IC 95% 0,10–0,76) e os 9 meses pós-parto a risco aumentado (HR 2,7; IC 95% 1,8–4,3), sobretudo na LQT2; o bloqueador beta reduziu o risco no pós-parto (HR 0,34; IC 95% 0,14–0,84) [61]. Cerca de uma em cada dez probandas com LQT2 tem o primeiro evento no pós-parto [13]. Em 2026, a análise de 435 mulheres com SQTL genotipada do mesmo registo associou a menarca tardia (>16 anos; 21 mulheres) a mais 52% de risco de eventos em 20 anos, comparada com a menarca normal; os autores pedem validação, dado o pequeno número de mulheres com menarca tardia [62].

Outras manifestações. A FA ocorre em idades mais jovens do que na população geral [13]. Na LQT3 pode haver disfunção sinusal e bradicardia, e o QT pós-extrassistólico >480 ms sugere LQT2 [13]. As formas bialélicas e digénicas (duas variantes no mesmo gene ou em genes diferentes) associam-se a QTc mais longo e a mais eventos [2]. A SQTL contribui para a síndrome de morte súbita arrítmica com autópsia negativa (SADS), em que representa até 20% dos casos, e para a síndrome de morte súbita do lactente: 9,5% dos casos tinham variantes associadas à SQTL numa série citada no GeneReviews da SJLN [12, 13].

3.2. Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen

A SJLN combina surdez neurossensorial bilateral profunda congénita com QTc geralmente acima de 500 ms (média de 557 ± 65 ms na série de Schwartz e colaboradores) [12, 45]. Nesse estudo de 186 doentes, 86% tiveram eventos cardíacos, metade já era sintomática aos 3 anos, 95% dos eventos foram desencadeados por emoção ou exercício, e as mulheres tiveram menor risco de paragem ou morte súbita (HR 0,54; IC 95% 0,34–0,88); QTc >550 ms e síncope no primeiro ano de vida foram preditores independentes de paragem ou morte súbita, e as formas por KCNE1 tiveram curso mais benigno [45]. O GeneReviews refere que mais de metade dos doentes não tratados morre antes dos 15 anos [12]. Os doentes têm disfunção vestibular (14/14 surdos avaliados, independentemente de implante coclear), atribuída à perturbação da homeostasia da endolinfa, e podem ter anemia ferropénica e hipergastrinemia [12, 63]. Os heterozigóticos têm audição normal e QTc variável, por vezes prolongado (fenótipo de Romano–Ward) [12]. Na série sueca do fundador p.Arg518Ter, os 15 doentes com SJLN tinham QTc de 576 ± 61 ms e incidência cumulativa de paragem cardíaca de 47%, contra 462 ± 34 ms e 1% nos 86 heterozigóticos com SQTL [58]. Nos 19 doentes com SJLN tipo 2 (KCNE1) do estudo de Roberts e colaboradores, a incidência de eventos definitivos foi de 10,5% (2/19) [43].

3.3. Síndrome de Andersen–Tawil

A SAT caracteriza-se pela tríade de paralisia periódica (fraqueza muscular flácida episódica), alterações cardíacas (arritmias ventriculares, QTc ou QUc prolongados e ondas U proeminentes) e dismorfia; a tríade completa está presente em 58–78% dos portadores de variante de KCNJ2, e a apresentação inicial, por paralisia ou por sintomas cardíacos (palpitações ou síncope), ocorre na primeira ou segunda década [10]. A fraqueza surge espontaneamente ou após repouso prolongado ou repouso a seguir a esforço; é frequente uma fraqueza permanente ligeira, que pode evoluir para fraqueza proximal fixa. As arritmias — TV bidirecional, TV polimórfica e extrassístoles multifocais — manifestam-se sobretudo como palpitações; síncope, paragem cardíaca e morte súbita são menos frequentes. Numa série francesa multicêntrica de 36 doentes seguidos em média 9,5 anos não houve mortes, quatro doentes tiveram síncope e um teve paragem cardíaca não fatal [10]. A diretriz ESC refere uma probabilidade a 5 anos de arritmia ameaçadora de vida de 7,9% num estudo, associada a síncope ou TV documentada [1]. Foi descrita miocardiopatia dilatada reversível com flecainida ou bisoprolol, interpretada como secundária à taquicardia crónica [10].

A dismorfia inclui orelhas de implantação baixa, hipertelorismo, micrognatia, clinodactilia do quinto dedo, sindactilia ligeira do segundo e terceiro dedos dos pés, baixa estatura, raiz nasal larga e escoliose; a avaliação prospetiva acrescentou fronte larga, fendas palpebrais curtas, nariz bolboso, hipoplasia maxilar e mandibular, lábio superior fino, face triangular, persistência da dentição primária, oligodontia, mãos e pés pequenos (<percentil 10) e laxidez articular [10]. Descreveu-se um défice neurocognitivo específico (funções executivas e raciocínio abstrato) com QI semelhante ao dos irmãos não afetados, e convulsões afebris limitadas à primeira infância em 4 de 23 doentes (17%) de uma coorte japonesa [10]. A ausência de penetrância ocorre em 6–20% dos portadores [10]. Numa família de cinco gerações com a deleção em fase KCNJ2 NM_000891.3:c.271_282del p.(Ala91_Leu94del), 4 de 10 portadores receberam CDI e 5 de 10 tiveram arritmias ameaçadoras de vida na infância; numa análise de 11 famílias, micrognatia, paralisia periódica e prolongamento do intervalo Tpico–Tfim associaram-se a maior risco arrítmico [10].

3.4. Síndrome de Timothy e perturbação relacionada com CACNA1C

O fenótipo cardíaco das variantes de ganho de função de CACNA1C inclui, quase sempre, prolongamento do QTc e, com frequência, bradicardia, bloqueio auriculoventricular (BAV) 2:1 funcional (o impulso auricular alternado encontra o ventrículo ainda refratário), alternância macroscópica da onda T e taquiarritmia ou morte súbita [9, 20]. A suspeita pode ser pré-natal: bradicardia fetal com frequência de 70–80 batimentos por minuto, ou BAV 2:1; no estudo de história natural de 2024 houve bradicardia fetal em 43% das gestações [9]. As cardiopatias congénitas descritas incluem comunicação interventricular, tetralogia de Fallot e miocardiopatia hipertrófica, e foram relatados canal arterial e foramen oval patentes [9]. A sindactilia cutânea dos dedos das mãos (2.º a 5.º) e dos pés (2.º e 3.º) define a TS1 [9, 20].

Nas manifestações neurológicas, uma revisão citada no GeneReviews encontrou défice intelectual em 89%, hipotonia em 55,5%, ataxia em 52%, convulsões em 37,9% e autismo em 29%; 20–30% têm comportamentos agressivos ou destrutivos, e foram descritas depressão, doença bipolar e esquizofrenia [9]. A epilepsia pode ser refratária [20]. Os traços faciais são inespecíficos (calvície até aos 2 anos, face redonda, ponte nasal deprimida, hipoplasia pré-maxilar, orelhas baixas, lábio superior fino, dentes pequenos e espaçados com cáries graves, hiperplasia gengival) [9]. Há infeções frequentes (dois doentes com imunodeficiência comum variável), hipoglicemia por desregulação da homeostasia da glicose com defeito de secreção de glucagon e sem hiperinsulinismo, sobretudo em situações de stress fisiológico, refluxo gastroesofágico, vómitos e obstipação crónica em mais de 80% dos doentes com ST [9, 20]. A penetrância é de 100% na ST típica e de 60–80% nas formas não sindrómicas [9].

O prognóstico mudou. O GeneReviews (2024) refere que a FV com MSC é a causa de morte em 60–80% dos doentes com ST ou formas não sindrómicas e que a maioria dos doentes com ST típica não atinge a idade reprodutiva apesar do CDI [9]. O consenso de 2026 sublinha, pelo contrário, que o CDI precoce reduziu a mortalidade e aumentou de forma marcada a esperança de vida das crianças com ST, que vários doentes estão hoje na meia-idade e que, com a maior sobrevida, emergem riscos de mortalidade ligados a outras manifestações (epilepsia, hipoglicemia) [20]. As duas fontes descrevem épocas e casuísticas diferentes, e a evolução a longo prazo dos doentes sem QT prolongado permanece desconhecida [20].

3.5. Calmodulinopatias e síndrome de knockout da triadina

Na coorte de 2019 do Registo Internacional de Calmodulinopatias, os doentes com CALM-SQTL tinham QTc extremamente prolongado (594 ± 73 ms), arritmias ameaçadoras de vida em 78%, início mediano com 1,5 anos (intervalo interquartil 0,1–5,5) e má resposta às terapêuticas; a maioria dos ECG mostrava ondas T apiculadas de início tardio. Todos os doentes com CALM-TVPC eram sintomáticos, com início mediano aos 6,0 anos (3,0–8,5) e ondas U proeminentes no ECG basal; a mortalidade cumulativa a 10 anos foi de 27%, e 18 e 13 doentes tinham, respetivamente, anomalias estruturais cardíacas e manifestações neurológicas [36]. A atualização de 2023 (140 indivíduos, mediana de idade 10,8 anos, 97 casos-índice e 43 familiares) mostrou eventos em 74% dos doentes, mas menor frequência e gravidade de todos os eventos cardíacos do que na coorte original (61% contra 85%) e de morte súbita (9% contra 27%); 30% tinham miocardiopatia ou cardiopatia congénita, sobretudo no CALM-SQTL, com casos letais de insuficiência cardíaca, 20 doentes tinham manifestações neurológicas primárias não explicadas por anoxia, e o número de formas familiares e ligeiras está a aumentar — um viés de averiguação que deve ser considerado na interpretação dos números de 2019 [64].

Na SKT, os cinco doentes da série de Altmann tinham inversão extensa da onda T de V1 a V4, prolongamento do QT persistente ou transitório e paragem cardíaca de esforço na primeira infância (≤3 anos), com necessidade de terapêutica agressiva [35]. O consenso de 2022 refere paragem cardíaca como primeira manifestação em 71% e possível envolvimento neuromuscular (miopatia ligeira) [3, 8].

3.6. Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

A TVPC manifesta-se por síncope ou morte súbita durante esforço físico ou emoção; o início médio situa-se entre os 7 e os 12 anos, mas há doentes diagnosticados até à quarta década, e existe uma forma do adulto (terceira e quarta décadas, mais frequente em mulheres e com menor probabilidade de variante em RYR2) [8, 37]. Sem tratamento, cerca de 30% dos doentes têm pelo menos uma paragem cardíaca e até 80% têm síncope; a morte súbita pode ser a primeira manifestação, e cerca de 30% dos probandos têm história familiar de morte súbita antes dos 40 anos [8]. O ECG de repouso é normal ou mostra bradicardia sinusal e ondas U, e há arritmias supraventriculares em 16–26% [8, 37]. A confusão com epilepsia é frequente e atrasa o diagnóstico em 2–3 anos; por isso, qualquer convulsão desencadeada por exercício ou emoção deve ser considerada TVPC até prova em contrário, sobretudo se resistir aos antiepiléticos ou se houver história familiar de síncope ou morte súbita antes dos 30 anos [37]. No registo pediátrico internacional da PACES (226 doentes diagnosticados antes dos 19 anos), 78% eram sintomáticos, os sintomas começaram aos 10,8 anos (intervalo interquartil 6,8–13,2) e o atraso diagnóstico foi de 0,5 anos [65]. As variantes de RYR2 associam-se também a substituição fibroadiposa do ventrículo direito, não compactação e fenótipos complexos (disfunção sinusal e auriculoventricular, FA, standstill auricular, disfunção ventricular esquerda), o que torna obrigatória a imagem cardíaca [37]. Na TVPC por CASQ2 bialélico, o início mediano dos eventos potencialmente fatais foi aos 7 anos [48]. O PNDS francês de 2022 situa os primeiros sintomas habitualmente entre os 7 e os 9 anos, sem diferença entre sexos, com morte súbita reveladora em 10–20% dos casos e bradicardia sinusal em repouso em 5–20%; numa coorte canadiana de doentes com menos de 19 anos, até 25% das arritmias ventriculares ocorreram durante atividades quotidianas e, por vezes, em repouso ou no sono, o que relativiza a ligação exclusiva ao esforço intenso. O mesmo documento refere défice intelectual em 8% dos portadores de variante de RYR2 com TVPC (contra 1–3% na população geral), frequentemente com variante de novo e independentemente de sequelas de paragem cardíaca, com arritmias em 45% desses doentes, metade delas supraventriculares [22].

3.7. Síndrome do QT curto

Na série europeia EUROSHORT (29 doentes, 21 homens), 18 eram sintomáticos: 9 tiveram paragem cardíaca, 6 síncope e 7 flutter ou FA, com idades de início entre os 4 meses e os 62 anos; o doente mais novo morreu subitamente aos 4 meses, o que colocou a SQTC entre as causas potenciais de síndrome de morte súbita do lactente [42]. Na maior coorte (Mazzanti e colaboradores, 73 doentes, 84% homens, QTc 329 ± 22 ms), a paragem cardíaca foi a apresentação mais frequente (40% dos probandos, entre menos de 1 mês e 41 anos de idade), com taxa de 4% no primeiro ano de vida e 1,3% por ano entre os 20 e os 40 anos, e probabilidade de primeira paragem até aos 40 anos de 41%; o risco das mulheres foi sobreponível ao dos homens, e as arritmias ocorreram sobretudo em repouso [51]. Não há gatilho comum (sono, repouso, esforço, refeição, condução, emoção) [42]. Numa série pediátrica internacional de 21 doentes (mediana de 15 anos), 56% eram sintomáticos (84% rapazes), por síncope (4) ou morte súbita (6); 16 tinham história pessoal ou familiar de morte súbita, 4 tinham FA e identificou-se variante em 24%. Na série de 47 probandos de Mazzanti e colaboradores anterior à coorte de 73 doentes, o QTc não diferiu entre assintomáticos, vítimas de morte súbita e doentes com síncope, e o QTc foi mais curto nos portadores de variante (300 contra 335 ms) sem diferença de morte súbita entre probandos com e sem variante [42]. Até 30% dos doentes com SQTC têm FA [56].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de três fontes de informação: a história do evento, o ECG e a história familiar. A anamnese deve reconstruir o contexto exato de cada perda de consciência (esforço, natação, emoção, susto, despertador, sono, período pós-parto, febre, fármacos) e a semiologia (pródromo, cor, duração, incontinência, movimentos, recuperação) [2, 13]. O heredograma deve abranger pelo menos três gerações e procurar ativamente desmaios, «epilepsia», morte súbita em idade jovem, morte súbita do lactente, afogamento de nadadores experientes em águas pouco profundas, acidentes de viação de veículo único e surdez congénita; deve pedir-se o ECG ante mortem e o relatório de autópsia dos familiares falecidos [13, 24, 66].

Três armadilhas merecem destaque. A primeira é o diagnóstico errado de epilepsia: na TVPC o atraso diagnóstico médio é de cerca de 2 anos e a confusão com epilepsia é a regra; o caso 10.1 deste artigo ilustra como a abertura ocular e o olhar fixo, considerados indícios de crise epilética, também ocorrem na síncope arrítmica [8, 37, 59]. A segunda é o sobrediagnóstico de SQTL por médicos com pouca experiência na doença: num estudo, houve concordância diagnóstica em menos de um terço dos doentes diagnosticados com SQTL e referenciados a um centro terciário para segunda opinião, pelo que se recomenda avaliação por cardiologista com experiência em eletrofisiologia e doenças cardíacas hereditárias, em articulação com geneticista e conselheiro genético [13]. O PNDS francês cita um estudo em que 40% dos doentes com diagnóstico prévio de SQTL feito por um ritmologista foram reclassificados como normais num centro especializado, por prova insuficiente, e recorda que mesmo peritos internacionais medem o mesmo QT com diferenças que podem chegar a 70 ms, sobretudo com ondas T de baixa voltagem ou morfologia atípica [21]. A terceira é a normalidade do ECG de repouso, regra na TVPC e frequente na SQTL (25% dos portadores de variante com QTc <440 ms) [2, 8]. Embora o rastreio auditivo neonatal universal pudesse, em teoria, identificar crianças com SJLN, um grande estudo populacional não encontrou maior incidência de SJLN nos recém-nascidos identificados com surdez por esse rastreio [12]. No Japão, o rastreio eletrocardiográfico escolar reconduziu o caso 10.1 à avaliação cardiológica, apesar de o ECG de repouso ser normal [59].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Medição do intervalo QT

O QT mede-se do início do QRS ao fim da onda T, classicamente definido pela interseção da tangente à vertente mais inclinada do ramo final da onda T com a linha de base, em DII ou V5/V6; a alternativa é o fim visual da onda T, com diferença pequena entre métodos em mãos experientes. Uma onda U de baixa amplitude não se mede; se T e U tiverem amplitude semelhante, com aspeto bifásico ou entalhado, a U pode ser incluída; na SAT mede-se rotineiramente o intervalo QU [13]. A correção para a frequência faz-se habitualmente pela fórmula de Bazett (QT/√RR) ou, por vezes, pelas de Fridericia (QT/∛RR), Framingham ou Hodges, idealmente com média de pelo menos três batimentos; a fórmula de Bazett subestima o QTc a frequências baixas e sobrestima-o a frequências altas, por subcorreção. As medições automáticas servem de guia, mas o QT deve ser medido manualmente por um clínico com experiência. Os atrasos da condução intraventricular e o bloqueio de ramo esquerdo sobrestimam o QTc, e foram propostas fórmulas de QT ajustado à duração do QRS [1, 13]. Há sobreposição considerável de QTc entre afetados e não afetados: 30–40% dos portadores de LQT1, cerca de 20% dos de LQT2 e 10% dos de LQT3 não têm prolongamento manifesto em repouso; um QTc <400 ms tem valor preditivo negativo próximo de 100% e um QTc >480 ms tem valor preditivo positivo alto [13]. Em recém-nascidos, a variabilidade do QT nas primeiras semanas é grande, e o raciocínio diagnóstico deve integrar medições repetidas, eventos, história familiar, genética e resposta terapêutica [57]. O PNDS francês acrescenta pormenores técnicos: o método da tangente e o método do limiar têm reprodutibilidade elevada e especificidade semelhante, mas o da tangente dá valores de QT mais curtos e, por isso, sensibilidade diferente; a frequências altas deve evitar-se incluir a onda P seguinte na medição; com arritmia sinusal marcada usa-se a média de três QTc consecutivos; e, perante bradicardia de repouso (frequente nos atletas), foram propostos limiares corrigidos por Fridericia de 460 ms nos homens e 470 ms nas mulheres, ou a repetição do ECG após atividade aeróbia ligeira com frequência superior a 50 batimentos por minuto. No recém-nascido, o momento mais adequado para o ECG é por volta das 3–4 semanas de vida, a fórmula de Bazett continua adequada com limiar de 460 ms, e o documento aconselha ligar os cabos ao eletrocardiógrafo antes de aplicar os elétrodos ao recém-nascido, porque a sequência inversa se acompanha de frequências cardíacas mais rápidas no registo [21].

5.2. Critérios diagnósticos da síndrome do QT longo

Os critérios evoluíram em três documentos principais, e as divergências de limiares têm consequências práticas no diagnóstico de doentes com QTc limítrofe.

Fontes: [1, 14, 18]. A diretriz ESC 2022 manteve os critérios da versão de 2015 (QTc ≥480 ms ou pontuação >3), menos estritos do que os de 2013 (pontuação ≥3,5 ou QTc ≥500 ms) [1, 13].

A pontuação de Schwartz foi modificada na diretriz ESC 2022, que atribui 3,5 pontos a um QTc ≥480 ms (3 pontos na versão original) e acrescentou 3,5 pontos para variante patogénica; o diagnóstico clínico estabelece-se com mais de 3 pontos [1, 2, 13].

Fontes: Tabela 10 da diretriz ESC 2022, Tabela 1 do GeneReviews e Tabela 12.3 do CARDIO [1, 2, 13].

O PNDS francês de 2021 adota os critérios do consenso de 2013 e indica entre parênteses os limiares menos estritos posteriores: diagnóstico com pontuação ≥3,5 (ou >3), com variante inequivocamente patogénica, ou com QTc ≥500 ms (ou ≥480 ms) em ECG repetidos sem causa secundária; e diagnóstico possível com QTc repetidamente entre 480 e 499 ms (ou ≥460 ms) perante síncope inexplicada, sem causa secundária e sem variante patogénica. Usa a pontuação de Schwartz na versão original (3 pontos para QTc ≥480 ms, sem pontos para a variante), com probabilidade baixa até 1 ponto, intermédia entre 1,5 e 3 e elevada a partir de 3,5 — diferente da versão modificada da ESC 2022, em que o QTc ≥480 ms e a variante patogénica valem 3,5 pontos cada e o diagnóstico se estabelece acima de 3. O documento sugere também a calculadora de probabilidade da Universidade de Amesterdão (QTcalculator.org), que estima a probabilidade de SQTL para um dado QTc em comparação com controlos [1, 21].

5.3. Provas complementares na síndrome do QT longo

A avaliação inicial inclui história, exame, heredograma, ECG de 12 derivações, ecocardiograma (e ressonância magnética se houver dúvida estrutural), Holter de 24 horas e prova de esforço [2, 13]. O Holter fornece QTc ao longo do dia, mas não há valores normais estabelecidos para o QTc máximo e o QTc do Holter, isolado, não permite o diagnóstico; ajuda a morfologia da onda T e a alternância de T. Na LQT1 o prolongamento predomina de dia e na LQT3 à noite [13]. O ECG deitado/em pé (ou «levantar rápido») explora a incapacidade de encurtar o QT perante a aceleração súbita da frequência ao levantar, com registo em decúbito, ao levantar rapidamente e durante 5 minutos; os valores normais não estão acordados e o seu valor diagnóstico permanece incerto [1, 13]. A prova de esforço mede o QTc no início da recuperação, sendo o 4.º minuto usado na pontuação de Schwartz; a LQT1 associa-se a resposta cronotrópica diminuída e ausência de encurtamento do QT, a LQT2 a resposta normal e a LQT3 a encurtamento exagerado; as extrassístoles ventriculares de esforço, sobretudo em bigeminismo, são raras na SQTL e devem fazer suspeitar de TVPC [13]. A prova com adrenalina pode desmascarar LQT1 ou LQT2 ocultas, mas tem reprodutibilidade modesta e falsos positivos frequentes fora do contexto familiar, pelo que a ESC não a recomenda por rotina [1, 13]. Num atleta, um QTc prolongado que reverte com o destreino não deve levar ao diagnóstico de SQTL [3]. O PNDS francês descreve uma versão simplificada do ECG ao levantar — uma medição em decúbito dorsal e outra 10 a 15 segundos depois de o doente se levantar bruscamente —, em que o QT não corrigido encurta nos controlos e tende a alongar-se nos doentes, sobretudo na LQT2; atribui-lhe boa sensibilidade e especificidade, mas a diferença atenua-se sob bloqueador beta. Propõe ainda a prova de stress mental, segundo um protocolo publicado, como teste rápido e simples para desmascarar LQT1 e LQT2 não evidentes pelo aumento paradoxal do QT; reserva as provas com adrenalina e, excecionalmente, com adenosina ao meio hospitalar; e considera a leitura do QTc no Holter ainda semiexperimental, apesar de poder melhorar o desempenho diagnóstico face ao ECG de 12 derivações, sobretudo em crianças. Recomenda também o ionograma sistemático, com medição correta do potássio (colheita em jejum e repouso, sem garrote e sem movimentos do braço), e o ecocardiograma para confirmar a normalidade estrutural [21]. O PNDS da morte súbita considera que a prova de stress mental tem melhor especificidade do que a prova com adrenalina, que deixou de ser recomendada por sistema por levar a diagnósticos de SQTL por excesso [23].

5.4. Diagnóstico das formas recessivas e sindrómicas

SJLN. Deve suspeitar-se perante surdez neurossensorial bilateral profunda congénita e QTc >500 ms (valores normais pós-púberes: <440 ms nos homens e <460 ms nas mulheres); o diagnóstico confirma-se com variantes bialélicas em KCNQ1 ou KCNE1 [12]. O GeneReviews propõe teste sequencial — sequenciação de KCNQ1, depois pesquisa de deleções/duplicações e depois KCNE1 —, ou painel multigénico, e, em países com variantes fundadoras como a Noruega, sequenciação com conhecimento dessas variantes para garantir a sua deteção [12]. A avaliação inicial inclui audiologia, ECG, heredograma, hemograma com estudo do ferro e genética [12].

SAT. Os critérios clínicos de Statland (2018) exigem (A) dois de três critérios — paralisia periódica; arritmia cardíaca sintomática ou ECG com ondas U aumentadas, ectopia ventricular ou QTc/QUc prolongado; e fácies característica, alterações dentárias, mãos e pés pequenos com pelo menos dois de: orelhas de implantação baixa, hipertelorismo, micrognatia, clinodactilia do quinto dedo, sindactilia do 2.º e 3.º dedos dos pés — ou (B) um critério e um familiar com dois dos três [10]. A diretriz ESC 2022 considera o diagnóstico com pelo menos dois de: ondas U proeminentes com ou sem prolongamento do QT; extrassístoles ou TV bidirecional ou polimórfica; dismorfia; paralisia periódica; variante de perda de função de KCNJ2 (IIa C), e recomenda teste genético (I C) [1]. O potássio sérico durante as crises está mais frequentemente baixo (<3,5 mmol/L), mas pode estar normal ou alto; a prova de esforço longo com eletromiografia mostra, 20–40 minutos após o esforço, decréscimo da amplitude (>40%) ou da área (>50%) do potencial de ação muscular composto, presente em 82% de 11 doentes num estudo [10].

ST e CRD. O diagnóstico de ST é sindrómico: variante rara de CACNA1C com a díade QT prolongado e perturbação do neurodesenvolvimento; a CRD exige manifestações de dois sistemas sem essa díade, ou apresentação de um só sistema (como LQT8) com variante patogénica [20]. Bradicardia in utero, BAV 2:1 funcional ou hipotonia no primeiro ano de vida devem ser tratados como ST suspeita, com seguimento próximo; nos doentes com QT limítrofe, a prova de esforço pode precipitar o BAV 2:1 e apoiar o diagnóstico [20]. O relatório deve indicar o transcrito e as coordenadas genómicas, e a interpretação deve ser reavaliada periodicamente [20]. A ESC 2022 ilustra a alternância macroscópica da onda T num doente com p.Gly406Arg [1].

Calmodulinopatias e SKT. O consenso de 2022 recomenda testar CALM1, CALM2 e CALM3 em todos os casos-índice com SQTL e pontuação de Schwartz ≥3,5, e TRDN perante o fenótipo de SKT [3]. Altmann e colaboradores recomendaram teste de TRDN nos doentes que se ajustem a este perfil (inversão de T de V1 a V4, QT longo persistente ou transitório e paragem de esforço na primeira infância) [35].

5.5. Diagnóstico da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

Fontes: [1, 18]. A diretriz AHA/ACC/HRS 2017 classifica o aconselhamento e o teste genético como razoáveis (IIa) quando há TV clínica ou síncope de esforço, enquanto a ESC os recomenda (I C) [1, 14]. O consenso de 2022 propõe ainda uma pontuação diagnóstica de TVPC: o teste genético é indicado com pontuação >3,5 ou critérios clínicos completos e pode ser considerado com pontuação entre 2 e 3,5 [3].

A prova de esforço é o padrão de referência. Tipicamente surgem, a cerca de 110–130 batimentos por minuto, extrassístoles ventriculares isoladas de acoplamento tardio com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo e eixo inferior ou de bloqueio de ramo direito e eixo superior; a frequência-limiar e a morfologia são reprodutíveis no mesmo doente; com o aumento da carga aparecem bigeminismo, pares polimórficos e TV não sustentada, incluindo TV bidirecional; as arritmias regridem rapidamente com a interrupção do esforço, e extrassístoles depois do primeiro minuto de recuperação são raras [37]. O GeneReviews refere início das arritmias a 90–120 batimentos por minuto [8]. A TV bidirecional no esforço tem especificidade de cerca de 97%, mas sensibilidade de cerca de 50% [59]. A prova com adrenalina inicia-se com 0,05 µg/kg/min e é titulada a cada 4–5 minutos até 0,2–0,4 µg/kg/min; num estudo com 36 doentes e 45 familiares não afetados, só 7 de 25 doentes com prova de esforço positiva tiveram prova com adrenalina positiva (sensibilidade 28%), com especificidade de 98%, provavelmente porque a frequência máxima atingida é menor [37]. O Holter com esforço serve doentes muito novos ou idosos que não fazem prova de esforço, com menor rendimento, e deteta arritmias supraventriculares; a imagem cardíaca é obrigatória [37]. Em 2026, num estudo retrospetivo canadiano de 28 doentes com TVPC que fizeram prova de Bruce e depois prova «Burst» (esforço súbito de alta intensidade), o protocolo Burst provocou arritmias mais graves em 71% (pontuação mediana 3 contra 1), motivou início ou aumento de bloqueador beta ou flecainida em 13 doentes e não teve eventos adversos; as provas não foram simultâneas (intervalo mediano de 1,3 anos) e todas as provas Burst foram feitas sob terapêutica igual ou intensificada [67].

5.6. Diagnóstico da síndrome do QT curto

QTc <350 ms nos homens e <360 ms nas mulheres (abaixo do percentil 2,5) devem motivar avaliação. Nas populações gerais, QTc <360 ms foi encontrado em 0,5% de uma coorte italiana predominantemente masculina, e QTc <340 ms e <320 ms em 0,4% e 0,1% de 10 822 finlandeses de meia-idade, sem eventos cardíacos; noutros estudos a frequência foi de 0,01% (12 149 japoneses abaixo do percentil 2,5; 19 153 participantes do seguimento de Hiroshima e Nagasaki com QTc <350 ms; 41 767 recrutas militares com QTc <320 ms), e, em 1,7 milhões de ECG, QTc <300 ms ocorreu em 2,7/100 000, com mortalidade 2,6 vezes superior em 8,3 anos [42]. Um QT curto isolado não prediz risco e as fenocópias devem ser excluídas [42].

Fontes: [1, 18, 42]. A diretriz AHA/ACC/HRS 2017 considera o teste genético apenas para rastreio de familiares (IIb C-EO) [14]. Outras alterações apoiam o diagnóstico: ondas T altas e apiculadas, ausência de segmento ST, intervalo Tpico–Tfim prolongado, depressão do segmento PQ (81% numa série de 64 doentes) e adaptação inadequada do QT à frequência (num estudo de 21 doentes e controlos emparelhados, variação do QT do repouso ao pico do esforço de 48 ± 14 ms contra 120 ± 20 ms e declive QT/frequência médio de −0,53 contra −1,29 ms/batimento); nas formas SQT4 e SQT5, com QTc de 330–360 ms, pode surgir padrão de Brugada sob ajmalina [42]. No estudo eletrofisiológico, os períodos refratários são curtos (auricular cerca de 140 ms, ventricular ≤150 ms) e a FV é frequentemente indutível; numa série de 16 doentes, um período refratário <200 ms teve sensibilidade de 86% e especificidade de 100%, mas nem o consenso nem a ESC recomendam o estudo eletrofisiológico para estratificação [1, 42].

5.7. Teste genético: indicações, estratégia e limites

O teste genético tem, segundo o consenso EHRA/HRS/APHRS/LAHRS de 2022, impacto diagnóstico, prognóstico e terapêutico elevado na SQTL; impacto diagnóstico elevado e prognóstico e terapêutico menor na TVPC; e impacto limitado nos três domínios na SQTC [3]. Deve ser precedido de aconselhamento sobre as implicações para seguros e emprego, a possibilidade de variante de significado incerto (VUS) e o facto de um resultado negativo não excluir o diagnóstico [13].

Fontes: [2, 3, 42]. As diretrizes divergem na força da recomendação: a ESC 2022 recomenda o teste em todas as três síndromes (I C), a AHA/ACC/HRS 2017 classifica-o como I na SQTL, IIa na TVPC e IIb (apenas familiares) na SQTC [1, 14]. Os PNDS franceses mantêm os critérios de indicação do consenso de 2013, baseados no QTc e não na pontuação: na SQTL recomendam a análise de pelo menos KCNQ1, KCNH2 e SCN5A em todos os doentes com suspeita clínica forte e nos assintomáticos com QTc >480 ms (crianças) ou >500 ms (adultos), admitem-na nos assintomáticos com QTc >460 ms (crianças) ou >480 ms (adultos) mesmo sem critérios diagnósticos, e estruturam o estudo num primeiro painel de nível 1 com os genes principais, alargado em segunda intenção após discussão com peritos; estimam identificar uma variante em cerca de 60% dos casos-índice, e em cerca de 70% quando o diagnóstico clínico é muito evocativo [21]. Na TVPC, o painel ideal inclui RYR2, CASQ2, KCNJ2, CALM1, CALM2, CALM3, TRDN, TECRL e PKP2 — este último porque a miocardiopatia arritmogénica do ventrículo direito pode ter uma fase arrítmica semelhante à TVPC antes do atingimento estrutural —; a síntese do mesmo documento restringe, contudo, a pesquisa de CASQ2 aos casos com transmissão recessiva, consanguinidade parental ou estudo de RYR2 negativo, ao passo que o consenso de 2022 inclui CASQ2 no painel inicial [3, 22]. Numa primeira série, TRDN explicou 2 de 97 probandos com TVPC sem variante nos genes clássicos (2%) [22].

A leitura correta de um resultado exige conhecer os limites do método. A deteção de uma variante explicativa (rendimento) não é sinónimo de sensibilidade clínica: depende da definição de caso, do painel e das técnicas usadas, e nenhum resultado negativo exclui a doença perante fenótipo convincente [2, 3].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações técnicas (cobertura, CNV, regiões não analisadas); na ST, o consenso de 2026 pede também as coordenadas genómicas [7, 20]. A sequenciação do genoma pode ser útil quando os painéis são negativos, mas a diretriz ESC não recomenda exoma ou genoma sem hipótese diagnóstica na investigação de morte súbita [1, 13].

5.8. Investigação após morte súbita no jovem

A incidência de MSC entre 1 e 40 anos é de 1,3/100 000 pessoas-ano nas crianças e até 8,5/100 000 nos adultos até aos 40 anos; abaixo dos 35 anos, 31–35% dos casos ficam sem causa após autópsia e são presumivelmente arrítmicos [66]. Outra estimativa citada no Oxford Desk Reference é de 1,8/100 000 abaixo dos 35 anos, das quais 0,24/100 000 por arritmia primária [25]. A diretriz ESC 2022 recomenda autópsia em todas as mortes súbitas inesperadas abaixo dos 50 anos, idealmente com patologista cardiovascular (cuja revisão alterou o diagnóstico em 41% dos casos), retenção de amostra para ADN, teste genético post mortem dirigido às doenças elétricas primárias após SADS quando a vítima tem menos de 50 anos e/ou as circunstâncias ou a história familiar o sugerem (I B), toxicologia quando a causa é incerta (I B), referenciação dos familiares em primeiro grau a consulta especializada e avaliação clínica dos portadores obrigatórios e dos familiares sintomáticos; a pesquisa de genes adicionais pode ser considerada (IIb C), mas a sequenciação do exoma ou do genoma sem hipótese não é recomendada (III B) [1]. Devem colher-se sangue em EDTA, tecido cardíaco congelado, fígado ou baço, e eventualmente biópsia cutânea com consentimento; a toxicologia é obrigatória, mas a presença de drogas não exclui uma doença genética [66]. O rendimento genético post mortem variou entre 13%, 27% e 32% em estudos diferentes e aproxima-se de 40% quando se soma a avaliação familiar; um painel dirigido a KCNQ1, KCNH2, SCN5A e RYR2 explica cerca de 35% das variantes patogénicas encontradas [66]. A avaliação dos familiares inclui história, exame, ECG de 12 derivações com derivações precordiais altas, ECG ao levantar rápido, prova de esforço e ecocardiograma, seguidos, conforme o caso, de prova com ajmalina, ressonância magnética e Holter; num estudo neerlandês, 17 de 43 famílias tinham doença hereditária e, no Reino Unido, 53% de 57 famílias com SADS [66]. Quando não se chega a diagnóstico, as crianças devem ser seguidas até à idade adulta e os adultos assintomáticos podem ter alta [1].

O PNDS francês sobre a morte súbita do jovem (2022), apoiado na diretriz ESC e no consenso APHRS/HRS de 2020, define a morte súbita inexplicada como um óbito inesperado sem causa evidente acima de 1 ano de idade — abaixo desse limite fala-se de morte súbita do lactente, com causas em geral diferentes —, ocorrido na hora seguinte à alteração do estado cardiovascular quando há testemunha, ou num indivíduo visto vivo e saudável nas 24 horas anteriores quando não há; cerca de 80% das paragens cardíacas extra-hospitalares têm origem cardíaca. A incidência global de morte súbita cardíaca ronda 50/100 000 pessoas por ano (6–20% de todas as mortes, com variação por idade e país), menos de 10% dos reanimados saem vivos do hospital, e entre 1 e 35 anos predominam as doenças potencialmente hereditárias (canalopatias e miocardiopatias), passando a doença coronária a ser a causa mais frequente a partir dos 35 anos [23]. O PNDS atribui ao médico de família um papel decisivo, porque o diagnóstico é muitas vezes procurado retrospetivamente, quando a família tenta compreender uma morte ocorrida anos antes; a investigação pode ser proposta mesmo nessas mortes antigas, e a rutura de aneurisma, frequentemente comunicada às famílias sem investigação, só pode ser aceite como causa depois de uma autópsia. Exigem também avaliação aprofundada as mortes em circunstâncias que parecem acidentais, como um acidente de viação sem causa aparente ou o afogamento de um bom nadador, porque podem corresponder a morte súbita arrítmica [23].

O documento organiza a investigação em dois cenários. No sobrevivente, o estudo deve ser exaustivo num centro terciário: análises de rotina (ionograma, troponina, marcadores inflamatórios), toxicologia, ECG com derivações precordiais altas, monitorização eletrocardiográfica contínua de pelo menos 24 horas, ecocardiograma, imagem seccional e coronariografia, e, logo que possível, prova de esforço (de preferência com início abrupto), com análise da repolarização ao 4.º–5.º minuto da recuperação para detetar SQTL. Os ECG obtidos logo após a reanimação devem ser lidos com prudência, porque mostram com frequência alterações da repolarização que simulam síndrome coronária aguda, SQTL ou síndrome de Brugada, e a hipocaliemia pós-paragem é habitual e não explica o evento. Se o estudo inicial for negativo, repete-se num prazo que depende da hipótese e pode completar-se com prova de ajmalina, ECG em pé, prova de stress mental e ressonância magnética. A prova com adrenalina deixou de ser recomendada por rotina, porque a sua leitura é difícil e leva a diagnósticos de SQTL por excesso, e a prova de stress mental parece mais específica; a ressonância procura enfarte com coronárias angiograficamente normais (MINOCA), miocardite, miocardiopatia incipiente invisível no ecocardiograma — em particular a miocardiopatia arritmogénica do ventrículo esquerdo — e fibrose intramiocárdica, marcador de gravidade. O ECG de alta amplificação com pesquisa de potenciais tardios orienta para doença estrutural, sobretudo miocardiopatia arritmogénica do ventrículo direito, e a história de palpitações, em especial num homem jovem, obriga a procurar pré-excitação de Wolff-Parkinson-White. O estudo eletrofisiológico só tem lugar em situações precisas (suspeita de miocardiopatia arritmogénica do ventrículo direito com mapa de voltagem, extrassístoles de origem no sistema de Purkinje, pré-excitação duvidosa), porque a FV induzida por estimulação programada não é específica. O teste genético é sistemático quando o estudo identifica uma doença hereditária plausível; perante estudo completo negativo (FV idiopática), um painel alargado de genes de arritmia e de miocardiopatia pode ser discutido com o geneticista, com rendimento baixo e interpretação difícil, e o rastreio familiar não é, em regra, recomendado, salvo outras mortes súbitas ou cardiopatia na família [23].

No falecido, o PNDS pede a história pessoal e familiar em três gerações, a recuperação dos ECG e exames anteriores, dos registos do monitor dos serviços de emergência ou do desfibrilhador externo e, o mais cedo possível, a interrogação da memória de pacemaker ou CDI, bem como a procura atenta de episódios rotulados em vida como crises epiléticas, que podem ter sido arritmias; a toxicologia (sangue periférico e cardíaco, urina, bílis, conteúdo gástrico) é recomendada em todos os casos, sem que a presença de substâncias exclua uma causa cardíaca. Para o estudo genético, devem conservar-se idealmente dois de três tipos de amostra — tecido cardíaco congelado, baço, fígado ou timo congelados, e sangue em EDTA —, com congelação rápida a −80 °C sem tratamento químico ou transporte em solução estabilizadora de ácidos nucleicos; em último recurso pode tentar-se a extração a partir de tecido fixado em formol ou incluído em parafina, ou das amostras colhidas para a toxicologia. A autópsia deve ser completa, com o coração enviado inteiro a um patologista cardíaco após exame externo e secções transversais das coronárias, e com pelo menos 7 a 10 amostras histológicas sistemáticas (ventrículo direito, ventrículo esquerdo, septo, coronárias), a que se juntam as guiadas pelas lesões; a radiografia e a fotografia documentam traços sindrómicos e lesões de cada órgão, e a tomografia computorizada e a ressonância post mortem são úteis onde existem; a causa da morte discute-se em reunião multidisciplinar (anatomopatologista, médico legista, cardiologista, geneticista clínico). No direito francês, o uso científico das amostras colhidas com fins judiciais exige autorização do procurador da República, pedida pela família ou pela equipa médico-legal ao abrigo de acordo com um centro de referência, e o consentimento de um só familiar basta para realizar a análise e transmitir o resultado; quando a análise genética é feita por requisição judicial, o resultado só chega à família depois desse consentimento, e as conclusões da autópsia médico-legal são comunicadas após o levantamento da apreensão judicial das amostras, salvo convenção local com o procurador que dispense essa espera na ausência de causa criminal [23]. Com ADN disponível e autópsia negativa, usa-se o painel consensual da filière CARDIOGEN (genes de arritmias e de miocardiopatias), interpretado como pista etiológica e não como prova; os testes não dirigidos (grandes painéis, exoma, genoma) não são recomendados para o aconselhamento, pelo risco de interpretação errada de VUS. A associação entre genética do falecido e avaliação clínica dos familiares em primeiro grau identifica a causa em 20–40% das mortes súbitas antes dos 40–45 anos — cerca de 20% quando a autópsia é negativa e 35–40% quando a autópsia mostra miocardiopatia macro e microscópica [23].

O estudo dos familiares em primeiro grau, com atenção especial aos dois progenitores, é proposto pelo PNDS quando a autópsia é negativa ou não foi feita e o falecido tinha menos de 45 anos sem explicação evidente, quando há arritmia ventricular documentada no momento da morte ou quando a história pessoal ou familiar sugere síndrome arrítmica hereditária — limiar etário mais baixo do que os 50 anos que a ESC usa para a autópsia e o teste post mortem. Acima dos 15 anos o estudo completo inclui ECG com derivações no 2.º e 3.º espaços intercostais, ecocardiograma, prova de esforço com análise do QT ao 4.º minuto da recuperação, Holter, prova de stress mental, ECG em pé no adulto (de valor discutido na criança) e, idealmente, prova de ajmalina, sobretudo se o ECG basal for sugestivo de síndrome de Brugada; abaixo dos 15 anos limita-se a ECG, Holter, ecocardiograma e prova de esforço quando a idade o permite. As circunstâncias orientam: morte durante o esforço sugere SQTL ou TVPC (ou miocardiopatia arritmogénica, com genes como LMNA, FLNC ou DSP), morte durante febre ou sono num homem jovem sugere síndrome de Brugada. Na morte de esforço, a SQTL pode ser desmascarada pelo ECG em pé (com risco de falso positivo na criança), pela prova de esforço com leitura ao 4.º minuto da recuperação ou pela prova de stress mental; a prova com adrenalina, de leitura delicada, não deve ser sistemática, e a prova de esforço é o exame que diagnostica a TVPC [23]. Quando o ADN do falecido não está disponível ou é negativo e o rastreio clínico familiar é negativo, o teste genético dos familiares deve ser fortemente desaconselhado — um painel negativo num assintomático não exclui doença futura e os painéis largos geram VUS —, podendo o ADN dos familiares ser armazenado; um rastreio inicial completo e negativo é tranquilizador [23].

5.9. Algoritmo prático

1. Perante síncope de esforço, emoção, susto ou sono, convulsão atípica, paragem cardíaca ou morte súbita familiar: ECG de 12 derivações com medição manual do QT, ecocardiograma, Holter e prova de esforço máxima; heredograma de três gerações [8, 13].
2. QTc ≥480 ms repetido ou pontuação >3 → diagnóstico clínico de SQTL; QTc 460–479 ms com síncope arrítmica → considerar SQTL após excluir causas secundárias (fármacos, eletrólitos, cardiopatia) [1].
3. QTc normal com extrassístoles ou TV bidirecional/polimórfica no esforço → TVPC; prova de esforço negativa com suspeita persistente → repetir com protocolo adequado e frequência suficiente, ou Holter com esforço; adrenalina ou isoproterenol se o esforço não for possível [1, 37, 67].
4. QTc ≤360 ms com critérios adicionais → SQTC, após excluir fenocópias [1, 42].
5. Procurar sinais extracardíacos: surdez (SJLN), paralisia periódica e dismorfia (SAT), sindactilia, perturbação do neurodesenvolvimento ou BAV 2:1 (ST/CRD) [10, 12, 20].
6. Teste genético com painel adequado ao fenótipo, incluindo CNV; aconselhamento pré e pós-teste; cascata familiar com a variante identificada; rastreio clínico dos familiares se o caso-índice não tiver variante [3, 13].
7. Estratificação do risco (secção 11) antes de decidir a terapêutica [1].

A árvore de decisão do PNDS francês da SQTL parte do ECG de repouso com três classes: anormal (QTc >470 ms nos homens, >480 ms nas mulheres), que leva à exclusão de causas intercorrentes e ao diagnóstico; limítrofe (440–470 ms nos homens, 450–480 ms nas mulheres) e normal (<440 ms nos homens, <450 ms nas mulheres), em que, perante suspeita clínica, se excluem causas secundárias e se fazem testes de sensibilização (ECG ao levantar, recuperação da prova de esforço, stress mental), cujo resultado anormal conduz ao diagnóstico; em todos os casos seguem-se avaliação clínica, teste genético, estratificação do risco e estudo familiar [21].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Prolongamento adquirido do QT e outras causas secundárias

Antes de diagnosticar SQTL congénita é obrigatório excluir o prolongamento adquirido. Os fármacos que prolongam o QT são numerosos, cardíacos e não cardíacos, e estão listados no CredibleMeds (crediblemeds.org); em cerca de 10% das TdP induzidas por fármacos é revelada uma SQTL congénita [1, 13]. A tabela de exemplos da diretriz AHA/ACC/HRS 2017 inclui antiarrítmicos (disopiramida, procainamida, quinidina, dofetilida, dronedarona, ibutilida, sotalol e, raramente com TdP, amiodarona), psicotrópicos (haloperidol, fenotiazinas, citalopram, antidepressivos tricíclicos), anti-infeciosos (eritromicina, claritromicina, azitromicina, pentamidina, cloroquina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol) e outros (metadona, probucol, droperidol, ondansetrom) [14]. As alterações eletrolíticas — hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia —, associadas a doença intercorrente, doenças metabólicas ou perturbações do comportamento alimentar, a hipotermia, o hipotiroidismo, as miocardiopatias hereditárias e adquiridas, as doenças do sistema nervoso central (incluindo hemorragia subaracnoideia), a desnutrição e as dietas proteicas líquidas, e o bloqueio do gânglio estrelado devem também ser considerados [2, 12, 13]. Os genes KCNE1 e KCNE2 têm associação forte com a SQTL adquirida, e o polimorfismo de KCNE2 associado à sensibilidade ao sulfametoxazol ilustra a interação gene–fármaco [3, 4]. O PNDS francês acrescenta, entre as causas adquiridas, a bradicardia acentuada, a miocardiopatia de Tako-Tsubo, o enfarte do miocárdio recente, alguns acidentes vasculares cerebrais e as hemorragias meníngeas, e, mais raramente, a cocaína e a metadona; menciona um programa de análise automática da onda T que distinguiu o prolongamento adquirido do congénito em cerca de três quartos dos casos (sensibilidade de 90%, especificidade de 58%), em estudo preliminar. Nos atletas que treinam mais de 10 horas por semana, a prevalência de QTc prolongado é de cerca de 0,4% (1 em 250); um QTc acima de 500 ms é fortemente sugestivo de SQTL, ao passo que um QTc abaixo de 500 ms sem sintomas nem doença familiar raramente corresponde a SQTL nesse contexto [21].

6.2. Diferencial da síncope, da convulsão e da arritmia ventricular polimórfica

A distinção entre a TVPC e a SC-TdP tem importância terapêutica, porque a TVPC responde habitualmente aos bloqueadores beta e à flecainida e a SC-TdP não tem terapêutica eficaz conhecida [8]. Na sobreposição de SCN5A, a terapêutica da LQT3 (mexiletina) e a da síndrome de Brugada divergem: os bloqueadores dos canais de sódio do grupo IC devem ser evitados nas formas com perda de função, a febre deve ser tratada e, segundo a ESC, a mexiletina não induz elevação do ST nas síndromes de sobreposição, ao contrário da flecainida [1, 4, 26]. O GeneGuidance assinala o conflito entre o uso de bloqueador beta na SQTL e a cautela com estes fármacos na síndrome de Brugada [4]. O PNDS da TVPC chama a atenção para a evolução, rara, para miocardiopatia dilatada, que levanta a dúvida entre TVPC verdadeira e miocardiopatia revelada por arritmias polimórficas: nesse cenário os antiarrítmicos da classe I ficam contraindicados se houver disfunção ventricular esquerda, o CDI profilático sem antiarrítmico associado pode ser prejudicial, a abordagem deve ser multidisciplinar e o transplante cardíaco pode tornar-se necessário; por isso recomenda rastreio ecocardiográfico regular da miocardiopatia dilatada [22].

6.3. Diferencial do QT curto

As condições que encurtam o QT e mimetizam a SQTC incluem hipercaliemia, hipercalcemia, intoxicação digitálica, acidose, hipertermia e fármacos; a ESC recomenda evitar fármacos que encurtam o QT, como o nicorandil [1, 42]. A deficiência sistémica primária de carnitina pode causar QT curto reversível com carnitina [3, 42].

6.4. Diferencial das formas sindrómicas

Na SJLN, o diferencial principal é a surdez não sindrómica DFNB1 por variantes bialélicas de GJB2 (conexina 26), a forma recessiva mais frequente de surdez não sindrómica; a SJLN deve ser suspeitada em qualquer lactente com surdez neurossensorial bilateral profunda, sem variantes de GJB2 e com exame físico normal [12]. A ST distingue-se da SJLN e da SAT pela sindactilia, pelo BAV 2:1 funcional e pelas cardiopatias congénitas; a sindactilia isolada levanta também o diferencial de síndromes como Bardet–Biedl ou Smith–Lemli–Opitz [9, 12]. Na SAT, o diferencial inclui a paralisia periódica hipocaliémica (CACNA1S, SCN4A; cerca de 80% com variante), a paralisia periódica hipercaliémica (SCN4A), a paralisia periódica tirotóxica (KCNJ18) e a SQTL; a TV bidirecional coloca o diferencial com a TVPC e a intoxicação digitálica [10]. No recém-nascido com BAV 2:1, deve excluir-se o bloqueio imune por anticorpos maternos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, como no caso 10.2 [26, 57].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Nenhum medicamento está autorizado pela FDA ou pela EMA para a SQTL, a TVPC, a SQTC ou as formas sindrómicas; todas as terapêuticas farmacológicas destas doenças são uso fora de indicação, sustentado por diretrizes e coortes, e o uso pediátrico é fora de indicação também quanto à idade (secção 7.9) [15–17, 68]. A decisão terapêutica deve ser partilhada com o doente e a família, depois da estimativa individual do risco (secção 11) [1, 13].

7.1. Medidas gerais

A ESC recomenda, em todos os doentes com SQTL (I C), evitar fármacos que prolongam o QT (lista do CredibleMeds), evitar e corrigir alterações eletrolíticas e evitar os gatilhos específicos do genótipo; a AHA/ACC/HRS classifica os fármacos que prolongam o QT como potencialmente nocivos (III: dano) [1, 14]. Na prática, isto traduz-se em natação sob supervisão e evicção do mergulho em água fria na LQT1; retirar despertadores e telefones do quarto e manter o potássio na LQT2 (o potássio oral pode ajudar); e monitorizar o ECG em cirurgias, endoscopias, parto e tratamentos dentários, evitando a adrenalina associada a anestésicos locais [2, 3, 13]. Na TVPC, a ESC recomenda evitar desporto de competição, esforço intenso e ambientes stressantes (I C) e os digitálicos devem ser evitados porque favorecem as pós-despolarizações tardias [1, 8]. Na SJLN, o GeneReviews recomenda evitar emoções intensas ou súbitas, desporto de competição, diversões de parques temáticos, filmes de terror e saltos para água fria [12]. Para todos os doentes de alto risco: formação dos familiares em reanimação cardiopulmonar, desfibrilhador automático externo (DAE) acessível em casa, na escola ou no local de trabalho quando apropriado, pulseira de identificação e, na SJLN, notificação dos serviços de emergência locais [12, 19]. A comorbilidade relevante para os bloqueadores beta (asma, hipotensão ortostática, depressão, diabetes) deve ser avaliada [2, 12]. O PNDS francês da SQTL concretiza estas medidas: alterar os toques de telemóvel, do despertador e da campainha da porta, sobretudo na LQT2; prevenir e corrigir a hipocaliemia e a hipomagnesemia em diarreias, vómitos, doenças metabólicas ou dietas desequilibradas, admitindo na LQT2 suplemento de potássio ou diurético poupador de potássio; proibir a automedicação e verificar no CredibleMeds qualquer prescrição nova; entregar ao doente a lista de fármacos contraindicados; e avaliar a adesão em cada consulta, por ser determinante do prognóstico [21].

7.2. Bloqueadores beta na síndrome do QT longo

Mecanismo e indicação. Os bloqueadores beta atenuam a estimulação adrenérgica que desencadeia a TdP, sobretudo na LQT1. A ESC recomenda-os, idealmente os não seletivos nadolol ou propranolol, em todos os doentes com prolongamento documentado do QT (I B) e considera-os nos portadores de variante patogénica com QTc normal (IIa B) [1]. A AHA/ACC/HRS recomenda bloqueador beta com QTc >470 ms em repouso (I B-NR) e considera-o razoável em assintomáticos com QTc <470 ms (IIa B-NR) [14]. O GeneReviews sugere discutir a terapêutica nos homens assintomáticos com mais de 40 anos [2].

Escolha do fármaco. Na coorte de Mazzanti e colaboradores (1710 doentes seguidos durante uma mediana de 7,1 anos), só o nadolol reduziu significativamente o risco de eventos ameaçadores de vida em todos os genótipos face à ausência de terapêutica (HR 0,38; IC 95% 0,15–0,93) [69]. No estudo de Chockalingam e colaboradores (382 doentes LQT1/LQT2), o propranolol encurtou mais o QTc, propranolol e nadolol foram igualmente eficazes, e os doentes sintomáticos que iniciaram metoprolol tiveram mais eventos de rutura (OR 3,95; IC 95% 1,2–13,1), pelo que os autores desaconselham o metoprolol nos doentes sintomáticos com LQT1 e LQT2 [70]. Uma meta-análise em rede de 2025 (10 coortes observacionais, 5692 doentes) encontrou superioridade do nadolol sobre o propranolol na LQT1 (RR 0,59; IC 95% 0,39–0,90) e nenhuma diferença significativa entre bloqueadores beta na LQT2 e na LQT3; por se basear em estudos observacionais, com desequilíbrios basais reconhecidos pelos autores, não substitui ensaios comparativos [71]. O bisoprolol e o metoprolol são menos preferidos, e na LQT3 deve atender-se à disfunção sinusal [13]. O nadolol, de ação prolongada, favorece a adesão [2]. Nos doentes KCNQ1, a maioria dos eventos sob bloqueador beta deve-se a não adesão ou a fármacos que prolongam o QT [2]. O PNDS francês resume a eficácia como uma redução de cerca de 80% do risco na LQT1 e na maioria das LQT2, incluindo em crianças, e uma redução de cerca de dez vezes do risco de morte súbita, mas lembra que, apesar da terapêutica, cerca de 10% dos doentes com LQT1, 23% com LQT2 e 32% com LQT3 têm eventos cardíacos; com base numa meta-análise de dez estudos, prefere o nadolol (sobretudo na LQT1 e na LQT2), considera o propranolol eficaz na LQT1, desaconselha o metoprolol em duas tomas diárias, admite que o bisoprolol possa ser eficaz e declara o sotalol estritamente contraindicado, por ser um bloqueador beta com atividade antiarrítmica da classe III que prolonga o QT. Na LQT3, o benefício do bloqueador beta é considerado provável nas mulheres e sem efeito desfavorável nos homens [21].

Dose. As diretrizes recomendam a dose completa ou máxima tolerada para a idade e o peso, ajustada com o crescimento por prova de esforço e Holter, sem suspensão abrupta, mas não fixam doses em mg/kg para a SQTL [2, 13, 18]. Os rótulos norte-americanos não incluem esta indicação: o nadolol está autorizado para angina (início com 40 mg uma vez por dia, aumentos de 40–80 mg a cada 3–7 dias, manutenção habitual de 40–80 mg/dia e até 160–240 mg/dia) e hipertensão (até 240–320 mg/dia), com ajuste do intervalo na insuficiência renal, segurança e eficácia pediátricas não estabelecidas e desmame em 1–2 semanas (aviso em caixa sobre a suspensão abrupta) [15]; o propranolol de libertação prolongada (Inderal® LA) está autorizado para hipertensão, angina, profilaxia da enxaqueca e estenose subaórtica hipertrófica, também sem dados pediátricos estabelecidos [72]. As doses em mg/kg usadas na TVPC são apresentadas na secção 7.6. O PNDS francês fixa um alvo funcional que as diretrizes ESC e AHA/ACC/HRS não quantificam: formulações de ação prolongada na dose mais alta aceitável para a idade e o peso, até obter, na prova de esforço, uma frequência cardíaca máxima inferior a 70% da frequência máxima teórica (220 − idade) ou inferior a 150 batimentos por minuto, e uma frequência de repouso em torno de 60 batimentos por minuto no Holter da criança; a resposta ao bloqueador beta deve ser documentada por Holter e prova de esforço antes de se falar de falência terapêutica [21]. Nos doentes com diagnóstico apenas genético, o mesmo documento considera o bloqueador beta independentemente do QTc (IIa) e, nas crianças, remete o momento de início e o seguimento para parecer de centro de referência ou de competência [21].

Efeitos adversos e sua gestão. Os bloqueadores beta estão contraindicados na asma ativa (podem usar-se seletivos com cautela nas doenças respiratórias, sobretudo na TVPC) e causam bradicardia, fadiga e, no recém-nascido exposto no parto, bradicardia, hipoglicemia e depressão respiratória; o rótulo do propranolol refere atraso de crescimento intrauterino [8, 15, 18, 72]. Um ensaio finlandês em curso estuda a hipoglicemia associada aos bloqueadores beta em crianças com SQTL (NCT07233421) [73]. A preocupação com o desempenho físico foi estudada em 2026: em 93 crianças com SQTL e 220 provas cardiopulmonares, a frequência cardíaca máxima prevista caiu 13% por cada 1 mg/kg/dia de nadolol, mas o consumo máximo de oxigénio e o quociente respiratório não se alteraram com a dose [74].

7.3. Terapêutica dirigida ao genótipo: mexiletina e outros fármacos

Mexiletina na LQT3. A mexiletina, antiarrítmico da classe IB, bloqueia a corrente de sódio tardia. A ESC recomenda-a na LQT3 com QT prolongado (I C) e aconselha um teste oral agudo que demonstre encurtamento do QTc superior a 40 ms antes do tratamento crónico, porque diferentes variantes de SCN5A respondem de forma diferente; dado o papel incerto dos bloqueadores beta na LQT3, não há indicação sobre se deve ser usada isolada ou associada [1]. Na coorte de Mazzanti e colaboradores (34 doentes LQT3, idade mediana de 22 anos no início, QTc mediano de 509 ms), uma dose média de 8 ± 0,5 mg/kg/dia durante uma mediana de 36 meses encurtou o QTc em 63 ± 6 ms e reduziu a proporção de doentes com eventos de 22% para 3% e a taxa anual de eventos de 10,3% para 0,7%, em períodos de observação de igual duração antes e depois [75].

Mexiletina na LQT2. Num estudo retrospetivo de 12 doentes, o QTc encurtou 65 ± 45 ms, com encurtamento ≥40 ms em 67% [76]. Crotti e colaboradores (2024) trataram 96 doentes com LQT2: foram respondedores (encurtamento ≥40 ms) 65% dos que fizeram terapêutica crónica direta e 75% dos que fizeram teste oral agudo; o teste oral previu o efeito a longo prazo em 93%, e a taxa anual de eventos desceu de 0,10 para 0,04 (razão de taxas de incidência 0,40; IC 95% 0,16–0,84) [77]. O consenso de 2022 regista que a mexiletina encurta o QTc numa proporção significativa de doentes LQT2 [3].

Doses e rótulos. O rótulo norte-americano da mexiletina (cápsulas, indicação: arritmias ventriculares documentadas e ameaçadoras de vida, com início hospitalar) prevê início com 200 mg a cada 8 horas, ajustes de 50–100 mg com intervalo mínimo de 2–3 dias, controlo na maioria dos doentes com 200–300 mg a cada 8 horas, possibilidade de 400 mg a cada 8 horas e máximo de 1200 mg/dia, sempre com alimentos ou antiácido; as doses referem-se ao cloridrato [16]. Na União Europeia, a mexiletina tem autorização centralizada apenas como Namuscla® (miotonia não distrófica em adultos, adolescentes e crianças de 6–11 anos com ≥20 kg), com doses expressas em mexiletina base (167 mg equivalem a 200 mg de cloridrato): em adultos, 167 mg/dia, aumentáveis semanalmente até 500 mg/dia; em crianças, doses por escalão de peso até cerca de 187 mg/dia (20–30 kg) a 500 mg/dia (≥60 kg); a segurança abaixo dos 6 anos ou dos 20 kg não está estabelecida [17]. O resumo das características do medicamento europeu contraindica a mexiletina em doentes com taquiarritmia ventricular, bloqueio de ramo ou bloqueio auriculoventricular de segundo grau, disfunção sinusal (incluindo frequência <50 batimentos por minuto) e em associação a fármacos que induzem TdP, e exige avaliação cardiológica e correção eletrolítica prévias [17] — o uso na LQT3 é, portanto, fora de indicação e contrário a contraindicações do rótulo europeu, e assenta na diretriz ESC e nas coortes citadas. As doses pediátricas usadas na literatura (8 ± 0,5 mg/kg/dia na coorte de Mazzanti; 6–12 mg/kg/dia em três tomas nos recém-nascidos do caso 10.2, que citam um intervalo pediátrico publicado de 5–15 mg/kg/dia) são dados de estudos e de casos, não de rótulo [57, 75]. Os efeitos adversos dependem da dose total (sobretudo do sistema nervoso central) e incluem pró-arritmia; o rótulo europeu acrescenta reações cutâneas graves (DRESS) e aumento das concentrações de cafeína [16, 17].

Outros fármacos. A flecainida é evitada na SQTL por bloquear a IKr e por risco pró-arrítmico, e na sobreposição com Brugada pode induzir elevação do ST [1, 57]. A ranolazina foi comparada com a flecainida na LQT3 por SCN5A NM_000335.5:c.1231G>A p.(Val411Met) apenas num estudo de modelação e simulação in silico ajustado a dados de quatro doentes, que mostrou correção parcial do prolongamento do potencial de ação por ambos os fármacos; não há evidência clínica que sustente o seu uso [4, 78]. Na LQT2 com defeito de tráfego, a associação lumacaftor + ivacaftor (uso fora de indicação de um fármaco autorizado para fibrose quística) encurtou o QTc em dois doentes (V6: de 551 para 523 ms e de 472 para 449 ms), com diarreia e efeito de ressalto após suspensão; os autores consideram prematura a tradução clínica [79]. O PNDS francês trata a mexiletina como o outro fármaco de referência na LQT3, prescrita fora da autorização de introdução no mercado e com parecer prévio de um centro de referência ou de competência, e refere o uso ocasional de flecainida, ranolazina e eleclazina nessa forma; a referência à flecainida diverge da posição da ESC e dos autores do caso 10.2, que a desaconselham na SQTL pelo bloqueio da IKr e pelo risco de elevação do ST nas sobreposições com Brugada, e a eleclazina é um fármaco experimental sem autorização em nenhuma jurisdição [1, 21, 57].

7.4. Desnervação simpática cardíaca esquerda

A DSCE remove a metade inferior do gânglio estrelado esquerdo e os gânglios torácicos T2–T4 (o CARDIO descreve a remoção dos quatro primeiros gânglios torácicos), habitualmente por videotoracoscopia [13, 37]. Na série de Schwartz e colaboradores (147 doentes com SQTL de alto risco, QTc 543 ± 65 ms, 48% com paragem prévia), 46% ficaram assintomáticos após a cirurgia, mas houve síncope em 31%, paragem abortada em 16% e morte súbita em 7%; o número médio anual de eventos caiu 91% e, em 5 doentes com CDI e choques múltiplos, os choques diminuíram 95% [80]. A ESC recomenda a DSCE na SQTL sintomática quando o CDI está contraindicado ou é recusado, ou quando há choques múltiplos ou síncope sob bloqueador beta e terapêutica genótipo-específica com CDI (I C), e considera CDI ou DSCE quando os fármacos não são tolerados (IIa C); sublinha que metade dos doentes tem eventos após a cirurgia, pelo que não é alternativa ao CDI nos doentes de alto risco [1]. Na TVPC, a ESC considera a DSCE quando a associação de bloqueador beta e flecainida é ineficaz, não tolerada ou contraindicada (IIa C) [1]. Os efeitos adversos incluem ptose (síndrome de Horner), elevação da hemicúpula diafragmática esquerda e anidrose do membro superior e da hemiface esquerdos [8, 13]. O consenso HRS 2024 admite a DSCE quando o bloqueador beta compromete o desempenho ou a qualidade de vida de atletas com SQTL ou TVPC (2a, B-NR) [19]. Os PNDS franceses classificam a DSCE de forma diferente consoante a doença. Na SQTL, retomam o consenso de 2013: recomendação de classe I nos doentes de alto risco quando o CDI está contraindicado ou é recusado ou quando os bloqueadores beta são ineficazes, mal tolerados, recusados ou contraindicados, e classe IIa perante eventos major sob bloqueador beta; indicam-na sobretudo nas tempestades arrítmicas em doentes com CDI, e, nas falências do bloqueador beta, admitem também a mudança ou associação de fármacos (sobretudo na LQT3), o pacemaker associado ao bloqueador beta quando há bradicardia ou pausas, o CDI e, excecionalmente, o transplante cardíaco [21]. Na TVPC, o PNDS cita uma classe IIb (consensos anteriores), mais baixa do que a IIa da ESC 2022, mas defende, ao contrário dessa classificação, que a DSCE corretamente executada seja reabilitada e proposta antes do CDI; a complicação mais frequente, a síndrome de Claude Bernard–Horner, tornou-se menos frequente com a videotoracoscopia e é muitas vezes reversível, e a pouca utilização da técnica explica-se sobretudo pela falta de experiência dos cirurgiões torácicos [1, 22].

7.5. Cardioversor-desfibrilhador implantável

Na SQTL, a ESC recomenda CDI associado ao bloqueador beta após paragem cardíaca (I B; recorrência de 14% em 5 anos sob bloqueador beta) e nos doentes sintomáticos apesar de bloqueador beta e terapêutica genótipo-específica (I C); o CDI pode ser considerado em assintomáticos de alto risco pela calculadora 1-2-3-LQTS-Risk (IIb B) [1]. O consenso de 2013 desaconselha CDI em assintomáticos sem tentativa de bloqueador beta (III), a morte súbita de um irmão não é, por si só, indicação, e o GeneReviews admite bloqueador beta ou DSCE em vez de CDI em crianças com LQT1 que tiveram paragem sem estar medicadas [2, 13, 18]. Na LQT1, o CDI raramente é necessário e não está indicado em prevenção primária, segundo o consenso de 2022 [3]. As complicações (infeções, falhas de elétrodo, choques inapropriados, tempestade elétrica) pesam sobretudo nas crianças: no registo pediátrico espanhol (371 crianças), 33 receberam CDI, 30% tiveram terapias apropriadas e 24% complicações [81]. A programação deve usar uma zona única de FV com frequências altas (>220–240 batimentos por minuto) e atrasos longos; o elétrodo auricular pode ser útil na LQT2 (TdP dependente de pausa) e na LQT3 (disfunção sinusal) [13, 18].

Na TVPC, o CDI está indicado após paragem cardíaca, associado a bloqueador beta e flecainida (I C, ESC), e considerado quando há síncope ou TV sob bloqueador beta em dose máxima com flecainida (IIa C) [1]. O CDI isolado em assintomáticos não é recomendado [18]. A TVPC tem particularidades: os choques terminam mal a TV polimórfica (terminam melhor a FV) e a dor do choque liberta catecolaminas, que podem desencadear tempestade; numa série, a terapêutica do CDI induziu arritmias mais malignas em 36% dos doentes, com tempestade em 29%; em 94 crianças houve choques apropriados em 46%, inapropriados em 22%, tempestade em 18% e complicações em 23%; e numa meta-análise de jovens com doenças cardíacas hereditárias, a TVPC teve a maior taxa anual de choques inapropriados (7,6%) e de outras complicações (21,2%) [37]. Por isso, os autores do capítulo do CARDIO defendem restringir o CDI aos doentes que não respondem a bloqueador beta, flecainida e DSCE e, mesmo após paragem, evitá-lo tanto quanto possível — opinião que diverge da recomendação I C da ESC para sobreviventes de paragem [1, 37]. A ESC regista que uma revisão sistemática de 53 estudos sugeriu que a terapêutica médica otimizada, a DSCE e a restrição de esforço podem reduzir o uso de CDI, mas considera prematuro dispensá-lo nos sobreviventes de paragem [1]. Em 2026, a série internacional de Bos e colaboradores (162 doentes submetidos a DSCE) estimou que menos de 5% dos doentes sintomáticos aderentes à terapêutica necessitam de CDI após a DSCE e lembrou que o CDI não previne de forma fiável a morte súbita (uma morte súbita apesar de CDI) [82]. Recomenda-se programação com uma zona de FV com deteção a 240 batimentos por minuto e intervalos de deteção longos [1, 37]. O PNDS francês da TVPC segue a posição do capítulo do CARDIO: indica o CDI na paragem cardíaca ocorrida sob tratamento e nos eventos arrítmicos ou TV polimórfica ou bidirecional persistentes apesar de terapêutica médica ótima e depois de falência da DSCE; cita um estudo internacional de 2019 em que o CDI implantado em prevenção secundária, antes de estabelecido o diagnóstico de TVPC, não melhorou a sobrevida, e conclui que a adesão estrita à terapêutica sem CDI pode proteger esses doentes; se o CDI for implantado, recomenda manter bloqueador beta e flecainida, considerar a DSCE para reduzir os choques e programar o dispositivo com cuidado. A ESC 2022 mantém, pelo contrário, a recomendação I C de CDI nos sobreviventes de paragem [1, 22]. Na SQTL, o PNDS estima o CDI eficaz em cerca de metade dos doentes em que é implantado, com taxa de complicações relativamente alta, sobretudo choques inapropriados em crianças [21].

7.6. Terapêutica da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

Bloqueadores beta. São a primeira linha (ESC I C; AHA/ACC/HRS I B-NR), de preferência não seletivos e sem atividade simpaticomimética intrínseca (nadolol ou propranolol), também nos portadores de variante sem fenótipo (ESC IIa C) [1, 14]. O GeneReviews indica nadolol 1–2,5 mg/kg/dia, em toma única ou dividido em duas tomas, ou propranolol 2–4 mg/kg/dia em três ou quatro tomas, mantendo nos sintomáticos a dose máxima tolerada; os seletivos podem usar-se em doentes com asma ou outras doenças respiratórias [8]. O consenso de 2013 refere nadolol 1–2 mg/kg (dose habitualmente alta) e a indisponibilidade do nadolol em vários países, que obriga ao uso de propranolol [18]. Estas doses são de diretriz e revisão, não de rótulo (secção 7.2). A proteção é incompleta: numa meta-análise de 11 séries, a taxa de eventos sob bloqueador beta foi de 18,0% (IC 95% 7,7–28,9) aos 4 anos e de 35,9% (15,3–56,5) aos 8 anos, e a de eventos fatais ou quase fatais de 7,2% e 14,3% [37]. No registo pediátrico PACES, 25% dos 211 doentes medicados tiveram pelo menos uma falência terapêutica; o CARDIO atribui grande parte das falências a dose subótima (40%) e a má adesão (48%) [37, 65]. Em 98 familiares portadores de variante de RYR2 tratados, houve 2 síncopes numa mediana de 4,7 anos [37]. Cerca de um quarto dos doentes tem efeitos adversos [37]. O verapamil, avaliado em séries pequenas, não é recomendado, e a ablação das extrassístoles desencadeantes tem experiência limitada [18, 37]. O PNDS francês acrescenta critérios práticos de titulação: o bloqueador beta pode iniciar-se a partir dos 18 meses; o nadolol pareceu superior aos outros bloqueadores beta, em estudos sobretudo não aleatorizados, com doses acima de 1,5 mg/kg/dia, e os bloqueadores beta-1 seletivos associaram-se a mais eventos em crianças sintomáticas; a dose deve ser a mais alta tolerada ou, no mínimo, a que limite a frequência cardíaca a cerca de 65% da frequência máxima teórica; a normalização da prova de esforço (ou da prova adrenérgica) traduz a eficácia, tolerando-se extrassístoles bigeminadas ocasionais persistentes, e a persistência de pares bidirecionais ou de arritmias mais graves nas provas de seguimento obriga a reforçar a terapêutica [22]. Este alvo de cerca de 65% é mais estrito do que o de 70% que o PNDS da SQTL fixa para esta última doença, e nenhum dos dois consta das diretrizes ESC ou AHA/ACC/HRS [21, 22].

Flecainida. A flecainida suprime in vitro a libertação prematura de cálcio do retículo sarcoplasmático e a atividade desencadeada; a contribuição relativa desse efeito direto sobre o RyR2 e do bloqueio dos canais de sódio continua discutida [37, 83, 84]. A ESC recomenda-a associada ao bloqueador beta quando persistem síncope, TV ou extrassístoles (IIa C) e após paragem, com CDI, e admite a monoterapia nos doentes que não toleram bloqueadores beta [1]. A evidência inclui o único ensaio aleatorizado nestas doenças (secção 7.11), a série de van der Werf e colaboradores (33 doentes; supressão parcial ou completa das arritmias de esforço em 76% dos 29 avaliados; dose diária mediana de 150 mg, 100–300 mg, nos respondedores) e o estudo de Bergeman e colaboradores (247 doentes, dose mediana de 2,2 mg/kg/dia; taxa anual de eventos de 5,6% antes e 4,0% sob flecainida; razão de taxas 0,55; 0,25 nos doentes com eventos sob bloqueador beta) [84, 85]. O GeneReviews indica 100–300 mg/dia em adultos e o CARDIO 2–3 mg/kg/dia; numa série de 51 crianças houve eventos em 8 (16%), dos quais 7 com dose subótima e 6 com não adesão [8, 37]. O rótulo norte-americano (arritmias ventriculares ameaçadoras de vida documentadas, sem cardiopatia estrutural) prevê, para TV sustentada, início hospitalar com 100 mg a cada 12 horas, aumentos de 50 mg duas vezes por dia não mais do que a cada 4 dias e máximo de 400 mg/dia; contém aviso em caixa sobre o aumento da mortalidade no ensaio CAST após enfarte do miocárdio e declara não estabelecidas em ensaios controlados a segurança e a eficácia pediátricas, mas inclui posologia pediátrica, com início hospitalar: abaixo dos 6 meses, cerca de 50 mg/m² de superfície corporal por dia em duas ou três tomas; acima dos 6 meses, até 100 mg/m²/dia; máximo de 200 mg/m²/dia, com ajuste por concentração plasmática [68]. As doses em mg/kg do CARDIO (2–3 mg/kg/dia) e a dose mediana de 2,2 mg/kg/dia do estudo de Bergeman são as doses da literatura usadas na TVPC; o máximo do rótulo fica como comparação. O uso na TVPC é fora de indicação. O PNDS francês retoma a dose de 2–3 mg/kg/dia associada ao bloqueador beta (IIa) nos doentes com eventos sob bloqueador beta e nos portadores de CDI, para reduzir os choques, lembra que na série de 33 doentes as doses variaram entre 1,5 e 4,5 mg/kg e que a eficácia foi semelhante em 12 doentes sem variante identificada e em 10 portadores de variantes de CASQ2 mal controlados, e reserva a monoterapia à intolerância aos bloqueadores beta; refere que o resumo das características do medicamento francês inclui, além das arritmias ventriculares documentadas sem disfunção ventricular esquerda nem doença coronária, a prevenção dos choques elétricos em certos portadores de CDI [22].

DSCE e adesão. No CARDIO, 81% de 63 doentes estavam livres de eventos aos 2 anos após DSCE, com mais eventos quando a desnervação era incompleta [37]. Na série internacional de 2026 (162 doentes), 17% tiveram eventos numa mediana de 48 meses após a DSCE, 36% deles durante não adesão, e os choques do CDI e as tempestades elétricas diminuíram 67% e 80% [82]. Numa coorte pediátrica turca de 92 doentes (2012–2025), a taxa mediana de eventos dos 35 doentes com período de comparação desceu de 3,20 para 0,00 eventos/ano nos dois anos após desnervação esquerda ou bilateral; os sete doentes que morreram tinham não adesão documentada; a alocação observacional impede comparar procedimentos [86]. A ESC refere recorrência em cerca de um terço após DSCE e não a considera substituta do CDI nos doentes sintomáticos [1].

7.7. Terapêutica da síndrome do QT curto

O CDI é a única terapêutica de eficácia demonstrada: a ESC recomenda-o nos sobreviventes de paragem cardíaca ou TV sustentada (I C) e considera-o na síncope arrítmica (IIa C); a AHA/ACC/HRS recomenda-o após paragem ou arritmia ventricular sustentada se a sobrevida esperada exceder um ano (I B-NR) e recomenda observação sem tratamento nos assintomáticos (I B-NR) [1, 14]. As ondas T altas causam sobredeteção e choques inapropriados, que a quinidina pode reduzir; na série pediátrica de 21 doentes, 11 receberam CDI, 2 tiveram choques apropriados e 64% choques inapropriados [18, 42]. A ESC considera o registador de eventos implantável em doentes jovens (IIa C), a quinidina em doentes com contraindicação ou recusa do CDI e em assintomáticos com história familiar de MSC (IIb C), com vigilância do prolongamento excessivo do QT, e o isoproterenol na tempestade elétrica (IIb C); a AHA/ACC/HRS classifica a quinidina nas arritmias sustentadas recorrentes e o isoproterenol na tempestade como IIa (C-LD), e o consenso HRS 2024 considera a quinidina potencialmente benéfica no atleta sintomático e/ou com QTc <320 ms (2a, C-LD) [1, 14, 19]. Na SQT1, o d-sotalol e a ibutilida falharam (a variante p.Asn588Lys reduz 20 vezes a afinidade do d-sotalol), o sotalol é ineficaz e a flecainida tem efeito ligeiro; a quinidina normaliza o QT, prolonga os períodos refratários, restaura a dependência do QT em relação à frequência e torna a FV não indutível, e em 16 doentes tratados com quinidina não houve arritmias malignas; a disopiramida foi usada num estudo piloto [18, 42]. A quinidina comercializada nos EUA (gluconato de libertação prolongada) está autorizada para a FA/flutter e arritmias ventriculares, tem aviso em caixa sobre aumento da mortalidade em arritmias não ameaçadoras de vida e não tem segurança antiarrítmica estabelecida em crianças [87]. Não foram encontradas nas fontes consultadas doses validadas para a SQTC, e por isso não se indicam.

7.8. Terapêutica das formas recessivas e sindrómicas

SJLN. Os bloqueadores beta são apenas parcialmente eficazes: 51% dos doentes tratados tiveram eventos e 27% paragem ou morte súbita; mesmo com terapêuticas adicionais (pacemaker, CDI, DSCE), 18 de 32 (56%) tiveram novos sintomas, incluindo 7 mortes súbitas; com bloqueador beta isolado, a mortalidade foi de 35% em 5 anos e 86% tiveram eventos [12, 45]. O propranolol e o nadolol são preferíveis ao metoprolol, e o nadolol é o preferido [12, 88]. O CDI deve ser considerado após paragem ou falência terapêutica e, segundo Schwartz e colaboradores, nos doentes de alto risco (QTc >550 ms, síncope antes dos 5 anos, homens com mais de 20 anos com variante de KCNQ1); o risco de morte súbita parece baixo antes dos 5 anos, recomendando-se terapêutica médica precoce e ponderação do CDI depois dessa idade; a DSCE foi eficaz em alguns doentes [12]. O implante coclear trata a surdez (cerca de 20 doentes publicados; diagnóstico molecular confirmado em quatro noruegueses); exige precauções anestésicas, houve aumento das síncopes desencadeadas por som num doente e uma morte em paragem cardíaca perioperatória [12]. A anemia ferropénica trata-se pelas normas habituais [12].

SAT. Para a fraqueza episódica com potássio <3,0 mmol/L, o GeneReviews indica potássio oral, 20–30 mEq a cada 15–30 minutos (o texto exprime a quantidade como «mEq/L»), sem exceder 200 mEq em 12 horas; para a prevenção, inibidores da anidrase carbónica — acetazolamida 125–1000 mg/dia em adultos e 5–10 mg/kg/dia em crianças, em uma ou duas tomas, ou diclorfenamida 50–200 mg uma ou duas vezes por dia — e manter o potássio acima de 4 mEq/L, o que também encurta o QT [10]. Estas são as doses recomendadas para a SAT; os rótulos FDA servem de comparação: a diclorfenamida (Keveyis®) está autorizada para as paralisias periódicas primárias hipo e hipercaliémicas e variantes relacionadas, com início de 50 mg uma ou duas vezes por dia, ajustes semanais e dose diária total entre 50 e 200 mg, pelo que o limite superior do esquema do GeneReviews (200 mg duas vezes por dia) excede o máximo do rótulo e está fora das condições do rótulo [89]; a acetazolamida não tem a paralisia periódica no rótulo, que prevê 250 mg a 1 g/dia no glaucoma e 8–30 mg/kg/dia (habitualmente 375–1000 mg/dia) na epilepsia, intervalo que engloba as doses do GeneReviews (extrapolação a partir de outra indicação) [90]; o cloreto de potássio oral tem no rótulo, para o tratamento da hipocaliemia, 40–100 mEq/dia em tomas divididas, com máximo de 40 mEq por toma e potássio intravenoso abaixo de 2,5 mEq/L, pelo que o esquema agudo do GeneReviews (até 200 mEq em 12 horas) está fora das condições do rótulo [91]. Na vertente cardíaca, a ESC considera bloqueador beta e/ou flecainida, com ou sem acetazolamida (IIa C), recomenda CDI após paragem ou TV mal tolerada (I C), considera registador implantável na síncope (IIa C) e CDI na síncope inexplicada ou na TV sustentada tolerada (IIb C), e adverte que a amiodarona pode ser pró-arrítmica [1]. Num estudo prospetivo aberto de 10 doentes, a flecainida reduziu as arritmias no Holter e na prova de esforço, sem síncope nem paragem em 23 meses [10]. Os antiarrítmicos da classe I (lidocaína, mexiletina, propafenona, quinidina) podem agravar paradoxalmente os sintomas neuromusculares; devem evitar-se fármacos que prolongam o QT, salbutamol e diuréticos tiazídicos, e tomar precauções anestésicas [10].

ST e CRD. O consenso de 2026 recomenda avaliação multidisciplinar mínima (cardíaca, neurodesenvolvimento, musculoesquelética e endócrina) e seguimento anual; considera o CDI precoce a terapêutica mais eficaz, não recomenda bloqueadores beta como terapêutica isolada, descreve evidência mista para a DSCE nos casos refratários e declara ineficazes os bloqueadores dos canais de cálcio [20]. O GeneReviews (2024) propõe bloqueador beta (nadolol preferido) e mexiletina (resposta variável) para o QT longo, pacing temporário ou pacemaker para o BAV 2:1 nos primeiros dias de vida, CDI logo que o peso o permita em todos os doentes com taquiarritmias, quinidina na SQTC e ablação na síndrome de Brugada sintomática associada a CACNA1C — esta última divergente do consenso, que não reconhece a associação [9, 20]. Ambos alertam para a anestesia como gatilho arrítmico (monitorização em qualquer sedação), a vigilância da glicemia em períodos de doença ou stress com material de correção disponível, a medicação de resgate para crises epiléticas e o apoio alimentar (por vezes gastrostomia) [9, 20].

Calmodulinopatias e SKT. Não há dados que permitam recomendações definitivas; a prática atual combina intervenções antiadrenérgicas farmacológicas e cirúrgicas com bloqueadores dos canais de sódio, frequentemente com CDI [36, 64]. Os doentes com SKT necessitaram de terapêutica agressiva [35].

7.9. Desporto e atividade física

As recomendações evoluíram de restritivas para individualizadas. As conferências de Bethesda (2005 e 2008) restringiam todo o desporto de competição após um evento atribuível à SQTL, e a ESC de 2005 era ainda mais restritiva, excluindo do desporto de competição qualquer doente com diagnóstico definitivo [13]. Um estudo unicêntrico de 2012 com mais de 350 atletas que mantiveram a competição registou 1 evento em 331 atletas-ano (0,003 por atleta-ano), com limitações de desenho; as diretrizes AHA/ACC de 2015 passaram a recomendar abstenção apenas até avaliação especializada, educação e pelo menos 3 meses assintomático sob terapêutica, e permitiram a participação de portadores com fenótipo negativo, com DAE no local e plano de emergência [13]. O consenso HRS 2024 (com ACC, AHA, AMSSM, APHRS, EHRA, LAHRS e PACES) considera razoável o regresso ao desporto em decisão partilhada após avaliação, educação e terapêutica (2a, B-NR), com revisão de fármacos que prolongam o QT e correção eletrolítica (1, B-NR), bloqueadores beta não seletivos em dose adaptada (1, B-NR) e natação ou mergulho com precauções, mesmo na LQT1 (2a, B-NR); numa coorte da Clínica Mayo de 494 atletas não houve mortes (1,16 eventos não letais por 100 atletas-ano) [19]. Na TVPC, o mesmo consenso recomenda o regresso dos portadores com prova de esforço negativa, após discussão de terapêutica profilática (1, C-LD), a normalização da prova de esforço sob terapêutica antes do regresso nos assintomáticos com prova positiva (1, B-NR), bloqueador beta com flecainida e eventual DSCE nos previamente sintomáticos (1, C-LD), e classifica como potencialmente nocivo o regresso dos que permanecem sintomáticos apesar de terapêutica dupla ou tripla (3: dano, C-EO) [19]. A ESC 2022, pelo contrário, recomenda que os doentes com TVPC evitem desporto de competição e esforço intenso (I C) [1]. Na SQTC, o consenso HRS 2024 recomenda educação sobre fluidos e eletrólitos nos desportos de resistência (1, C-EO) [19]. Num estudo de 2017 com 440 atletas com CDI (20% com SQTL), a SQTL não se associou a choques apropriados [13].

Os PNDS franceses mantêm uma posição mais restritiva do que o consenso HRS 2024. Na SQTL, o desporto de competição está contraindicado, salvo parecer caso a caso de um centro especializado, e o desporto de lazer é permitido se o doente for assintomático, o esforço moderado e o bloqueio beta controlado na prova de esforço (frequência máxima <150 batimentos por minuto ou <70% da frequência máxima teórica); a natação na LQT1 é uma decisão delicada e a exposição a ruídos súbitos deve ser discutida na LQT2. Baseado sobretudo nas recomendações ESC de cardiologia do desporto de 2020, o PNDS considera suspeito num ECG de rotina, inclusive ao 4.º minuto da recuperação, um QTc de Bazett ≥470 ms nos homens e ≥480 ms nas mulheres assintomáticos, e diagnóstico um QTc ≥500 ms; para a certificação de aptidão em atletas bradicárdicos recomenda os limiares de Fridericia (460 e 470 ms); perante QTc limítrofe sem história pessoal nem familiar, exige prova de esforço e Holter de longa duração; afasta da competição os sintomáticos; desaconselha a natação e o mergulho em água fria na LQT1; lembra que o CDI não autoriza desporto intenso ou de competição, que devem evitar-se as atividades em que uma perda de consciência põe em risco o próprio ou terceiros (desportos motorizados, mergulho, alpinismo e mesmo ciclismo) e que as zonas de terapêutica do CDI devem permitir a frequência de esforço desejada; nos portadores de variante com QTc normal (<470 ms nos homens, <480 ms nas mulheres), a decisão é partilhada e uma prova de esforço negativa não tem valor preditivo [21]. Na TVPC, o PNDS recomenda limitar ou evitar o desporto de competição, o esforço intenso — a natação em particular — e os ambientes stressantes (classe I) e regista, com reservas sobre a exequibilidade, as recomendações recentes que admitem a competição de atletas com genótipo positivo e fenótipo negativo com DAE pessoal e plano de emergência [22].

7.10. Estado regulamentar comparado

Não foram encontradas, nas fontes consultadas, autorizações específicas, pareceres do CHMP ou decisões de comparticipação para estas doenças em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC); a ausência nas fontes consultadas não demonstra inexistência de decisões nacionais [93].

7.11. Evidência de intervenção e investigação em curso

A base de evidência destas doenças é quase toda observacional. O único ensaio aleatorizado com resultados publicados identificado é o de Kannankeril e colaboradores (NCT01117454), resumido na tabela seguinte com os estudos de intervenção registados no ClinicalTrials.gov (consulta de 6 e 7 de outubro de 2026) [73, 83]. As restantes estimativas de eficácia provêm de comparações antes/depois ou entre coortes — flecainida na TVPC, mexiletina na LQT3 e na LQT2, nadolol na SQTL, DSCE na SQTL e na TVPC —, desenhos sujeitos a viés de indicação, de regressão à média e de alteração simultânea de outras terapêuticas, pelo que as reduções relativas devem ser lidas com as taxas absolutas residuais indicadas nas secções anteriores [69, 75, 77, 80, 82, 85].

O PNDS francês da TVPC refere ainda casos isolados de eficácia da ivabradina em doentes não respondedores ou intolerantes às terapêuticas habituais, sem a considerar validada (as suas indicações aprovadas são a angina estável crónica e a insuficiência cardíaca crónica), e ensaios de terapia génica apenas em animais à data da sua redação (2022), anteriores ao ensaio de fase 1b do SGT-501 [22].

Todos estes produtos são experimentais: nenhum tem pedido de autorização aceite, parecer de comité ou autorização de introdução no mercado para estas indicações nas fontes consultadas. Os registos descrevem intenções de desenho e estados declarados pelos promotores; a ausência de resultados no registo não equivale a ausência de efeito nem a ausência de publicação.

Em fase pré-clínica mantêm-se a depleção alelo-específica por oligonucleótidos antissentido nas calmodulinopatias, justificada por os três genes codificarem a mesma proteína [4], e, na síndrome de deficiência de libertação de cálcio, a supressão por quinidina e por flecainida das arritmias induzidas pelo protocolo LBLPS em ratinhos com perda de função do RyR2 [50]. O reposicionamento de lumacaftor com ivacaftor na LQT2 com defeito de tráfego permanece limitado à experiência de dois doentes [79]. No Brasil, a Rede Nacional de Genómica Cardiovascular (NCT06546137, RENOMICA; Hospital do Coração), em recrutamento desde 30 abr 2025 em 27 centros, prevê sequenciação do genoma em 1211 participantes com doenças cardiovasculares hereditárias, incluindo SQTL, SQTC e TVPC, com desfechos de rendimento diagnóstico, diversidade genética e frequência de variantes — um estudo observacional de diagnóstico, não de intervenção [73].

7.12. Anestesia, cuidados intensivos, reanimação e fármacos concomitantes

Período perioperatório na SQTL. O PNDS francês da SQTL, com base numa revisão de anestesia, refere 40 casos de TdP perioperatória publicados em 30 anos e prolongamento significativo do QTc em 80% dos doentes, pelo efeito cumulativo dos anestésicos, da intubação traqueal e dos fármacos de indução. As medidas propostas são: verificar no CredibleMeds cada fármaco; com QTc >500 ms, manter o potássio acima de 4,5 mmol/L e o magnésio acima de 20 mg/L (cerca de 0,82 mmol/L); perante extrassístoles ventriculares ou TdP, administrar 2 g de sulfato de magnésio intravenoso em 5 minutos, seguidos de perfusão contínua de 3 a 20 mg/min até ao encurtamento do QT; ponderar pacing temporário ou definitivo; manter o bloqueador beta, sem necessidade de o iniciar de novo no perioperatório quando não está em curso, porque a bradicardia pode prolongar o QT, sobretudo na LQT3 (o que pode justificar consulta pré-operatória de eletrofisiologia); assegurar um ambiente calmo no bloco, dado o risco associado ao stress, incluindo auditivo; vigiar a hipotermia, a hipoxia e a hipercapnia; e tomar precauções específicas com pacemaker ou CDI. O midazolam pode ser usado na pré-medicação, mas a dexmedetomidina prolonga o QT em crianças. O isoproterenol e a dobutamina, usados para prevenir a bradicardia no QT longo adquirido, podem agravar o prolongamento e as arritmias na SQTL congénita e devem considerar-se contraindicados, substituindo-se por estimulação elétrica temporária; quando a dobutamina for indispensável, usa-se sob monitorização contínua do ritmo e depois de corrigidos os restantes fatores de risco de TdP [21].

Fonte: Tabela 7 do PNDS da SQTL, adaptada de uma revisão de anestesia; as doses são as da tabela de origem, para adultos salvo indicação em mg/kg, e servem de orientação ao anestesiologista; a tabela de origem não indica doses máximas nem ajustes pediátricos, que são os dos rótulos e dos protocolos locais [21]. A inclusão de droperidol e ondansetrom na coluna de prudência coincide com a sua presença na lista de fármacos que prolongam o QT da diretriz AHA/ACC/HRS 2017 (secção 6.1) [14].

Cuidados intensivos. Os doentes críticos acumulam fármacos que prolongam a repolarização, por mecanismo próprio ou por interação, e fatores de risco de TdP; o PNDS pede verificação sistemática no CredibleMeds, vigilância preventiva e ECG seriados, com atenção particular aos antiarrítmicos (amiodarona, sotalol, quinidina, procainamida, verapamil, diltiazem) e, entre os fármacos não cardiovasculares, ao ondansetrom, aos macrólidos, às fluoroquinolonas, aos antipsicóticos, à tioridazina e ao sertindol; recorda também o prolongamento do QT, as arritmias e as mortes súbitas descritas com hidroxicloroquina, isolada ou com azitromicina, no tratamento da COVID-19, e aconselha prudência com estes fármacos em reumatologia e medicina interna [21].

Fármacos neurológicos e psiquiátricos. Num estudo de 296 doentes com SQTL, os antiepiléticos associaram-se a aumento do risco de eventos cardíacos na LQT2 mas não na LQT1; os bloqueadores dos canais de sódio, como a fenitoína, aumentaram o risco na LQT2 e diminuíram-no na LQT1, o aumento foi atenuado pelo bloqueador beta concomitante, e as mulheres tiveram risco acrescido com todas as classes. Entre os antipsicóticos, o haloperidol prolonga o QT, a ziprasidona e possivelmente a iloperidona associam-se ao maior prolongamento e o aripiprazol parece o mais seguro. Os antidepressivos associaram-se a mais arritmias recorrentes na LQT1, mas não na LQT2, incluindo os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e os antidepressivos com risco conhecido de TdP; o citalopram prolonga o QT mais do que os outros inibidores seletivos e o escitalopram em menor grau. Em todos os casos, a prescrição exige análise dos restantes fatores de risco e vigilância eletrocardiográfica [21].

Reanimação na TVPC. O PNDS da TVPC determina que a adrenalina e os fármacos simpaticomiméticos sejam evitados a qualquer custo quando persistem extrassístoles ventriculares, em particular com TV bidirecional, mesmo durante a reanimação, pelo risco de tempestades arrítmicas que podem durar horas. O tratamento passa por opiáceos e anestésicos gerais, que reduzem a estimulação catecolaminérgica — por vezes com doses muito altas de fentanil —, a par do nadolol e da flecainida, e, excecionalmente, em tempestade refratária, por oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) [22]. Esta recomendação diverge do algoritmo geral de suporte avançado de vida, em que a adrenalina é administrada na paragem cardíaca; a sua aplicação exige identificar o diagnóstico de TVPC e coordenação com a equipa de reanimação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de hereditariedade e riscos de recorrência

A SQTL sem manifestações extracardíacas, a SAT, a ST e a CRD, as calmodulinopatias e a TVPC por RYR2 transmitem-se de modo autossómico dominante: cada filho de um afetado tem 50% de risco de herdar a variante, e os irmãos de um probando com progenitor portador têm o mesmo risco [2, 8–10]. A SJLN e a SKT são autossómicas recessivas, tal como a TVPC por CASQ2 bialélico e por TECRL: os progenitores são habitualmente heterozigóticos, o risco para cada irmão é de 25% de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ter a variante, e os irmãos não afetados têm 2 em 3 de probabilidade de serem portadores [8, 12, 24]. Na SJLN há uma particularidade do aconselhamento: cerca de 67% das variantes associadas à SJLN estão também associadas à SQTL dominante, pelo que os progenitores heterozigóticos podem ter QTc prolongado e risco arrítmico próprio, e toda a descendência de um doente com SJLN será heterozigótica, com esse mesmo risco; se o parceiro for portador, metade dos filhos terá SJLN [12]. No estudo de Ng e colaboradores, um terço dos familiares heterozigóticos de CASQ2 cumpria critérios de TVPC, o que justifica avaliá-los clinicamente [48].

As variantes de novo são frequentes em algumas entidades: 30–40% em RYR2 segundo o GeneReviews e cerca de 20% segundo o CARDIO; até 50% na SAT; e a maioria dos casos sindrómicos de ST [8–10, 37]. Mesmo quando a variante é de novo, os irmãos devem ser avaliados, porque existe mosaicismo germinativo — descrito na SAT, estimado em cerca de 0,1% na SQTL e documentado na ST, onde o único portador não afetado conhecido de p.Gly406Arg era mosaico e transmitiu a variante [2, 10, 20]. O GeneReviews da TVPC estima em cerca de 1% o risco para os irmãos quando ambos os progenitores testam negativo e descreve também dissomia uniparental como mecanismo alternativo [8]. Uma história familiar aparentemente negativa não exclui a doença, por penetrância reduzida, morte precoce de um progenitor ou não reconhecimento da doença nos familiares [8].

8.2. Rastreio em cascata e avaliação dos familiares

Identificada a variante no caso-índice, propõe-se teste em cascata aos familiares em primeiro grau e, sucessivamente, aos parentes dos portadores [3, 13]. O consenso de 2022 e os GeneReviews admitem o teste preditivo desde o nascimento na SQTL e na TVPC, porque o risco arrítmico começa cedo e existem medidas preventivas eficazes — posição que contraria a regra geral de adiar o teste preditivo de doenças do adulto até à maioridade e que exige aconselhamento específico sobre as implicações para a criança [2, 3, 8]. Na SJLN, o rastreio auditivo neonatal identifica a surdez, mas deve fazer-se ECG aos familiares em risco mesmo com audição normal, pela associação com a SQTL dominante [12].

Quando o caso-índice não tem variante identificada, o rastreio é clínico: ECG de 12 derivações em repouso, ECG após levantar rápido, Holter, prova de esforço e ecocardiograma, repetidos ao longo do crescimento, porque a penetrância é dependente da idade; na TVPC, o GeneReviews recomenda avaliar os familiares a partir dos 2 anos, e o CARDIO descreve rastreio clínico desde essa idade com prova de esforço, Holter e, se necessário, teste farmacológico [8, 13, 37]. Nos familiares de portadores de RYR2, cerca de metade apresenta arritmias de esforço [37]. Os familiares sem variante podem ter alta, mas nas crianças deve considerar-se a penetrância dependente da idade e a adequação do teste antes de encerrar o seguimento [13]. O PNDS francês da SQTL pede ECG a todos os familiares em primeiro grau e dá referências de leitura: um QTc acima de 440 ms é suspeito, valores abaixo de 410 ms são raros nos portadores, e até um terço dos portadores assintomáticos tem QTc normal, pelo que o resultado genético pode estabelecer o diagnóstico num familiar com ECG normal. O estudo cardíaco proposto aos familiares em primeiro grau inclui ECG, Holter (exequível desde o nascimento) e, conforme o caso, prova de esforço com QTc ao 4.º minuto da recuperação e teste farmacológico; o teste dirigido à variante familiar faz-se desde o nascimento. A consulta familiar inicial, num centro de referência ou de competência, deve permitir a cada membro encontrar cardiologista, geneticista e psicólogo [21]. Na TVPC, quando a variante do caso-índice é de interpretação difícil, o PNDS admite estudar fenotipicamente também os não portadores, para avaliar a segregação [22]. Após uma morte súbita com causa identificada, o PNDS respetivo foca o rastreio na doença em causa em todos os parentes em primeiro grau, estende-o aos parentes em primeiro grau de cada familiar afetado e alarga o convite aos parentes em segundo grau quando um parente em primeiro grau não está disponível (por ter falecido ou recusar), estratégia eficaz nas doenças autossómicas dominantes, em que o risco a priori de portar a variante é de 50% nos parentes em primeiro grau e de 25% nos de segundo grau; nos menores, a idade em que começa a vigilância ou o tratamento cardiológico determina a idade do teste de ADN, que só se aconselha quando o resultado tem consequências imediatas na conduta; uma VUS encontrada no falecido não deve ser usada no rastreio familiar, devendo privilegiar-se a caracterização clínica repetida dos familiares e a avaliação da segregação ao longo do tempo [23].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Uma vez conhecida a variante familiar, são tecnicamente possíveis o diagnóstico pré-natal (por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação, descritos nos GeneReviews da SQTL, da TVPC, da SJLN, da SAT e das doenças relacionadas com CACNA1C [2, 8–10, 12]. A biópsia das vilosidades coriónicas faz-se entre as 10 e as 13 semanas e a amniocentese a partir das 15 semanas, com risco de aborto estimado em 0,5% e 0,3%, respetivamente; por esse risco, os procedimentos invasivos reservam-se, de preferência, aos casais que ponderam interromper a gravidez, e o teste após o nascimento é a alternativa [96]. O teste genético pré-implantação exige fertilização in vitro, um teste específico para a variante familiar, desenvolvido com a participação de familiares afetados e não afetados, e um período de preparação prolongado; nos Países Baixos, os critérios de elegibilidade incluem risco de recorrência superior a 10%, doença grave, variante patogénica ou provavelmente patogénica conhecida, idade feminina inferior a 40 anos e índice de massa corporal até 35 [96]. Os dados publicados são escassos: entre 2001 e 2015 fizeram-se nos Países Baixos 8 diagnósticos pré-natais por cardiopatias hereditárias, um deles por SQTL, sempre com fenótipo grave ou história familiar de MSC; os relatórios da ESHRE registaram, entre 2006 e 2010, 24 ciclos de teste pré-implantação por cardiopatias hereditárias na Europa, 4 por SQTL e 2 por TVPC; o diagnóstico pré-natal não invasivo por ADN fetal livre não estava descrito para cardiopatias hereditárias à data deste artigo [96]. O Oxford Desk Reference sublinha que, mesmo com causa genética conhecida, o diagnóstico pré-natal pode não ser apropriado, dada a penetrância incompleta e a existência de terapêutica eficaz, e que a decisão é do casal após aconselhamento [24, 25]. O momento ideal para esclarecer o risco genético e discutir estas opções é antes da gravidez [12]. Nas gestações em risco de ST, recomenda-se vigilância da frequência cardíaca fetal, pela bradicardia e pelo BAV 2:1, e ecocardiografia fetal [9]. Em França, os pedidos de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação são apreciados por uma comissão multidisciplinar dos centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal, que aceita ou não a indicação. Os PNDS não coincidem quanto à amplitude dessa indicação: o da TVPC admite o diagnóstico pré-natal nas famílias com variante de penetrância elevada e letalidade alta e pede que se informe sobre a fertilização in vitro com teste pré-implantação quando um familiar está afetado e a variante patogénica é conhecida; o da morte súbita considera que, salvo situações muito particulares, não há indicação, porque a maioria das doenças em causa tem prevenção eficaz, e admite a discussão sobretudo em famílias com mortalidade súbita particularmente elevada e doença de terapêutica pouco eficaz, como a LQT3, certas formas de TVPC ou as mortes súbitas associadas a DPP6 [22, 23].

O diagnóstico fetal da SQTL é limitado. Segundo o PNDS da SQTL, o ECG fetal é teoricamente possível a partir das 17 semanas, mas o líquido amniótico e o vérnix atenuam o sinal e só cerca de 60% dos registos têm ondas P e T interpretáveis; a ecocardiografia fetal avalia a frequência mas não a repolarização; uma frequência cardíaca fetal abaixo do percentil 3 para a idade gestacional é bastante específica, com sensibilidade de cerca de 50%; o tempo de relaxamento isovolumétrico do ventrículo esquerdo normalizado permitiu, antes das 20 semanas, sensibilidade de 92% e especificidade de 70%; e a magnetocardiografia fetal, possível desde as 18 semanas e disponível em poucos centros, confirmou SQTL em 37 de 39 fetos estudados, detetou alternância da onda T em todos os casos com TdP pré ou pós-natal e mostrou padrões diferentes por gene — bradicardia sinusal frequentemente não reconhecida na LQT1 e BAV 2:1 mais frequente na LQT2 [21].

8.4. Gravidez, periparto e contextos de risco

Na SQTL, a gravidez associou-se a menor risco de eventos e os 9 meses seguintes ao parto a risco aumentado, sobretudo na LQT2 [61]. A ESC recomenda manter o bloqueador beta durante a gravidez e no pós-parto nas doentes com SQTL ou TVPC (I C), e o CARDIO refere a continuação de bloqueador beta não seletivo pelo menos até 40 semanas após o parto, admitindo exceções com bloqueador seletivo em doentes de baixo risco; a cardioversão é segura e o CDI pode ser implantado na gravidez com proteção adequada após as 8 semanas [1, 13]. Os riscos fetais e neonatais dos bloqueadores beta (restrição do crescimento, bradicardia e hipoglicemia neonatais) devem ser explicados e vigiados [13, 15, 72]. Na TVPC, o estudo de Cheung e colaboradores (96 doentes, 228 gestações) não encontrou aumento do risco arrítmico na gravidez e no pós-parto (1,71 e 2,85 eventos por 100 doentes-ano, contra 1,46 fora da gravidez); todos os eventos ocorreram em mulheres que não tomavam bloqueador beta, e houve 13% de abortos espontâneos e um caso de restrição do crescimento [97]. O GeneReviews da TVPC recomenda manter nadolol ou propranolol durante toda a gravidez; não há dados humanos sobre a flecainida nesta indicação [8, 37]. Na ST, o GeneReviews indica que o nadolol não foi associado a aumento de anomalias congénitas e que a quinidina é um antiarrítmico preferido na gravidez, com vigilância da bradicardia fetal [9]. Na SJLN, deve averiguar-se se a mãe de um feto afetado tem ela própria SQTL [12].

O PNDS francês da SQTL organiza o seguimento obstétrico: a contraceção oral é autorizada (com a ressalva de que os contracetivos orais alteram de forma variável a repolarização em mulheres saudáveis); a gravidez não está contraindicada, deve ser precedida de consulta pré-concecional multidisciplinar e seguida numa maternidade de nível 2 no mínimo, ou de nível 3, perto de cardiologia pediátrica, na LQT2 e na LQT3, pelo risco de perturbações da condução fetais ou neonatais; o bloqueador beta mantém-se durante toda a gravidez e depois dela; preveem-se consulta de cardiologia com Holter e ecocardiografia fetal por volta do 6.º mês, vigilância do fluxo uteroplacentário por Doppler e do crescimento fetal, e consulta de anestesia antes de um parto que pode ser vaginal. O documento admite preferir, durante a gravidez, um bloqueador beta cardiosseletivo, de preferência o bisoprolol, pela menor redução da perfusão placentária — posição que diverge da ESC 2022, do CARDIO e do GeneReviews, que privilegiam os não seletivos (nadolol ou propranolol) e só admitem o seletivo como exceção em doentes de baixo risco [1, 13, 21]. Os dados que cita são de duas séries retrospetivas. No estudo multicêntrico internacional (148 gestações de 103 famílias, 80 com mãe portadora e 23 com pai portador, em 11 centros), os nados-mortos (morte fetal depois das 20 semanas) foram cerca de oito vezes mais frequentes nas famílias com SQTL do que na população geral (4% contra cerca de 0,5%) e os abortos espontâneos (até às 20 semanas) duas vezes mais frequentes (16% contra 8%); a probabilidade de morte fetal foi de 24,4% quando a portadora era a mãe e de 3,4% quando era o pai, e os recém-nascidos de mães portadoras nasceram mais cedo e, ajustado à idade gestacional, com menor peso, independentemente de serem portadores; só 10% das mortes fetais tiveram estudo genético post mortem, o que levou a propô-lo [98]. O PNDS apresenta os 24,4% e 3,4% como comparação entre mães com SQTL e população geral, quando no estudo comparam a origem materna e a paterna do genótipo [21, 98]. Na outra série de 136 gestações (42 com bloqueador beta e 94 sem), houve 2 eventos no pós-parto no grupo tratado contra 12 no grupo não tratado (6 maternos), sem diferença de abortos, crescimento ou malformações, mas com mais prematuridade e baixo peso ao nascer sob bloqueador beta [21].

Para a TVPC, o PNDS recomenda telemetria cardíaca durante o trabalho de parto, porque as extrassístoles isoladas podem evoluir para arritmias instáveis, e considera a cesariana com telemetria materna nas grávidas com arritmias mal controladas ou paragem cardíaca prévia; afirma que as arritmias seriam mais frequentes na segunda metade da gravidez, pelo aumento da sensibilidade miocárdica às catecolaminas, o que não se confirmou na coorte de Cheung e colaboradores, em que o risco na gravidez e no pós-parto não aumentou e todos os eventos ocorreram sem bloqueador beta; mantém a terapêutica enquanto o benefício superar o risco, lembrando os efeitos fetais dos bloqueadores beta (bradicardia, hipoglicemia, baixo peso) e a ausência de dados humanos sobre a flecainida [22, 97].

Fora da gravidez, há três contextos que exigem planeamento: a anestesia e a sedação (gatilho arrítmico reconhecido na ST, com morte perioperatória descrita na SJLN após implante coclear), os procedimentos com monitorização eletrocardiográfica (cirurgia, endoscopia, parto, atos dentários, evitando a adrenalina dos anestésicos locais) e as doenças intercorrentes com perdas eletrolíticas ou febre [2, 12, 20].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento pré-teste deve abordar a possibilidade de resultado não informativo ou de VUS, as implicações para seguros e emprego, o facto de um teste negativo não excluir o diagnóstico perante fenótipo convincente, e a necessidade de reavaliação periódica da classificação das variantes [8, 13]. Deve ainda incluir as medidas de estilo de vida (fármacos a evitar, gatilhos específicos, desporto), a formação dos familiares em reanimação cardiopulmonar, o acesso a um DAE e, nas famílias de alto risco, a notificação dos serviços de emergência e o uso de identificação médica [12, 19]. A conservação de ADN deve ser proposta quando o diagnóstico molecular não está esclarecido [2, 66]. O seguimento deve ser feito por equipa multidisciplinar com cardiologista com experiência em doenças cardíacas hereditárias, geneticista e conselheiro genético [13, 24].

Os PNDS franceses dão peso particular à dimensão psicológica e legal. O anúncio de uma doença hereditária potencialmente letal pode desorganizar o doente e a família, pelo que se recomenda o recurso a um psicólogo clínico desde o início e ao longo do percurso, com apoio de um centro nacional de recursos psicológicos da filière CARDIOGEN e de uma rede regional de psicólogos formados nas doenças rítmicas hereditárias; em França, o doente tem a obrigação legal de informar os familiares (progenitores, irmãos e descendência), diretamente ou através do médico com autorização escrita, e deve saber que o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez, independentemente do sexo [21]. Após uma morte súbita no jovem, o luto prolongado ou perturbação persistente do luto atinge cerca de 21% dos familiares em primeiro grau, contra cerca de 7% da população enlutada em geral, e há sintomas de stress pós-traumático em 44%; numa análise das necessidades dos pais, a informação e o apoio psicológico foram a necessidade menos satisfeita e cerca de três quartos desejavam acesso a aconselhamento profissional. O anúncio de uma causa hereditária alivia, mas pode gerar culpa no progenitor transmissor, pelo que os cenários possíveis (doença identificada, variante incerta, ausência de resultado) devem ser discutidos desde o início; e a existência de morte súbita na família, salvo em doenças como a miocardiopatia hipertrófica, em regra não altera o prognóstico individual, o que deve evitar terapêuticas mais agressivas do que as recomendadas [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As séries hospitalares e os registos não medem prevalência. A proporção de 1 em 175 crianças surdas com SJLN na Turquia, por exemplo, é uma frequência numa população selecionada e não uma prevalência populacional [12]. O GeneReviews da TVPC cita, como termo de comparação, uma prevalência de SQTL de 1:5000–1:7000, que diverge da estimativa de 1:2000–1:2500 das outras fontes; essa citação não foi usada neste artigo [8, 11]. Os PNDS franceses retomam as mesmas ordens de grandeza — cerca de 1:2000–1:2500 nados-vivos aparentemente saudáveis de origem caucasiana para a SQTL, lembrando que foram publicadas estimativas de 1:5000 a 1:20 000 e que os casos identificados em populações de origem africana são raros; cerca de 1:10 000 na Europa para a TVPC; e, para as formas sindrómicas, valores de raridade (SAT 1:1 000 000; ST <1:1 000 000; SJLN entre 1:50 000 e 1:1 000 000) — sem dados epidemiológicos franceses próprios [21, 22].

9.2. Contribuição para a morte súbita

A SQTL é uma das causas mais frequentes de morte súbita com autópsia negativa, representando até 20% dos casos de SADS [13]. A TVPC foi identificada em cerca de 12% das mortes súbitas com autópsia negativa e em 1,5% dos casos de morte súbita do lactente segundo o capítulo do CARDIO, e o consenso de 2022 atribui-lhe 10–15% das mortes súbitas em jovens, cerca de 6% das FV idiopáticas e cerca de 1% das mortes súbitas do lactente [3, 37]. Variantes funcionalmente significativas em genes da SQTL foram encontradas em 9,5% dos lactentes com morte súbita do lactente em estudos multicêntricos [12]. A SQTC foi associada a morte súbita no primeiro ano de vida, com 4% de paragens cardíacas nesse período na maior coorte [42, 51]. Os PNDS franceses acrescentam que, em jovens falecidos com autópsia e estudo genético, a SQTL estaria implicada em cerca de 5% dos casos; que estudos recentes atribuem à SQTL cerca de 10% das mortes súbitas do lactente, o que justifica o diagnóstico molecular perante morte súbita inexplicada do lactente após autópsia completa, também em contexto médico-legal; que as autópsias moleculares encontraram variantes patogénicas de RYR2 em 15% das mortes súbitas inexplicadas abaixo dos 40 anos; e que a TVPC nunca foi documentada antes dos 18 meses a 2 anos de idade, pelo que deve ser distinguida da morte súbita inexplicada do lactente [21, 22].

9.3. Efeito fundador e geografia

As populações fundadoras deram contributos decisivos ao conhecimento destas doenças. Na África do Sul, a variante KCNQ1 NM_000218.3:c.1022C>T p.(Ala341Val), presente numa grande população de descendentes de um antepassado comum, revelou gravidade clínica superior à prevista pelas características eletrofisiológicas da variante, mostrou a importância do controlo tónico e reflexo da frequência cardíaca na estratificação e permitiu identificar os primeiros genes modificadores da SQTL [54]. Na Suécia, a variante KCNQ1 p.Arg518Ter foi estudada em 19 famílias com 101 portadores (15 com SJLN e 86 com SQTL): o fenótipo variou de grave na SJLN a surpreendentemente benigno na forma heterozigótica (QTc 576 ± 61 ms contra 462 ± 34 ms; incidência cumulativa de paragem cardíaca de 47% contra 1%; taxa anual sem medicação de 4% contra 0,04%); a origem comum foi documentada em 1701 de 1929 antepassados nascidos entre 1650 e 1950, com agregação histórica no vale do rio Pite, haplótipo partilhado em 17 das 19 famílias, idade da variante estimada em 28 gerações (IC 95% 19–41) e prevalência de heterozigóticos estimada em cerca de 1:2000–1:4000 [58]. Na Noruega, quatro variantes fundadoras de KCNQ1 explicam a prevalência elevada de SJLN [12]. Na TVPC, a variante RYR2 NM_001035.3:c.1069G>A p.(Gly357Ser) foi identificada em cerca de 180 familiares nas Ilhas Canárias e a NM_001035.3:c.1258C>T p.(Arg420Trp) em mais de 60 familiares nos Países Baixos [37]. Na doença da condução, a deleção SCN5A NM_000335.5:c.2582_2583del p.(Phe861fs) (publicada como c.2582_2583delTT) é recorrente nos Países Baixos [26].

Os dados de prevalência e de história natural provêm sobretudo de coortes norte-americanas (Registo Internacional de SQTL, de Rochester) e europeias (Itália, Países Baixos, Suécia, Noruega, Espanha, Reino Unido, França). Em 2026 foram publicados dois conjuntos de dados populacionais ou nacionais relevantes: o registo nacional da Nova Zelândia, com 915 doentes diagnosticados com SQTL entre 2000 e 2023, e o registo nacional pediátrico espanhol, com 371 crianças de 30 centros entre 2004 e 2024 (secção 11) [81, 101]. Uma coorte pediátrica turca de 92 doentes com TVPC ilustra o efeito da consanguinidade na distribuição dos genes: RYR2 em 47,1% e CASQ2 em 27,6% dos doentes com variante P/LP, proporção de CASQ2 muito superior à das coortes europeias [86]. Os doentes de ascendência africana estão sub-representados: o capítulo do CARDIO e o consenso de 2013 assinalam a escassez de casos descritos em populações negras, o que reflete tanto diferenças de acesso ao diagnóstico como lacunas de estudo, e não permite concluir que a doença seja menos frequente [13, 18].

Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência ou coortes clínicas de Portugal. Do Brasil, foi identificado apenas o estudo de diagnóstico da Rede Nacional de Genómica Cardiovascular, em recrutamento (secção 7.11) [73]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra que não existam estudos publicados nesses países.

9.4. Populações especiais

Os recém-nascidos e lactentes com SQTL constituem um grupo de risco particular, com bradicardia, extrassístoles e BAV 2:1 funcional, mortalidade historicamente próxima de 50% antes dos 6 meses na era pré-genética e cerca de 20% de eventos cardíacos graves nas coortes contemporâneas com rastreio familiar e teste genético sistemáticos; uma coorte unicêntrica coreana descreveu sobrevivência livre de eventos a 10 anos de 73,2% [57]. As mulheres com LQT2 requerem atenção no período pós-parto, e as crianças em crescimento exigem reajuste frequente das doses [12, 61]. Nos atletas, as recomendações evoluíram para a decisão partilhada com medidas de proteção (secção 7.9) [19]. A puberdade é um período de transição: a testosterona parece encurtar o QTc, o efeito da idade e do sexo sobre o QTc é significativo e os 12–14 anos merecem vigilância próxima, sobretudo na LQT2, mais sensível do que a LQT1 às variações das hormonas sexuais [21].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN GUARD-Heart (European Reference Network for rare, low-prevalence and complex diseases of the heart; guardheart.ern-net.eu), indicada nos recursos do GeneReviews da TVPC [8]. Entre as associações e registos citados pelas fontes: SADS Foundation (sads.org), SADS UK (sadsuk.org.uk), SADS Canadá (sads.ca), Cardiac Risk in the Young e Cardiomyopathy UK no Reino Unido, Arrhythmia Alliance, Una Famiglia per il Cuore (TVPC), American Heart Association e MedlinePlus, o Registo Internacional de SQTL, e, para as doenças relacionadas com CACNA1C, a Timothy Syndrome Alliance e a Timothy Syndrome Foundation, que mantêm um registo global da comunidade; na SAT, a Periodic Paralysis Association (periodicparalysis.org), a Periodic Paralysis International (hkpp.org) e a Muscular Dystrophy Association [8–10, 20, 24, 25].

Em França, os PNDS da HAS para a SQTL (2021), a TVPC (2022) e a morte súbita do jovem (2022) foram elaborados pelos centros de referência das doenças cardíacas hereditárias e rítmicas — Paris (Hospital Bichat e, para cardiomiopatias e perturbações do ritmo, Pitié-Salpêtrière), Nantes, Lyon e Bordeaux —, com os centros de competência regionais, no quadro da filière de saúde CARDIOGEN e com a participação das associações de doentes AMRYC (Association des Maladies Héréditaires du Rythme Cardiaque) e Les Maux du Cœur. A filière disponibiliza o diretório dos centros, um livro ilustrado para crianças com SQTL, um centro nacional de recursos psicológicos e o painel de genes consensual para a investigação de morte súbita. A SQTL pode ser reconhecida como doença de longa duração (ALD 5, perturbações do ritmo ventricular graves com risco de instabilidade hemodinâmica e morte súbita), com isenção da participação do doente nos custos; o PNDS da morte súbita prevê ainda o envolvimento dos médicos escolares e do trabalho no seguimento, o apoio nas relações com as seguradoras e no percurso escolar [21–23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica confundida com epilepsia

Akiba e colaboradores descreveram uma rapariga japonesa de 6 anos com perdas de consciência recorrentes desde os 4 anos [59]. O primeiro episódio, aos 4 anos, ocorreu durante exercício: caiu para a frente com os olhos fechados, sem resposta, durante cerca de 40 segundos, com incontinência urinária, sem movimentos convulsivos nem mordedura da língua, e recuperou rapidamente sem confusão pós-crítica. Aos 5 anos caiu imediatamente após exercício, com traumatismo mandibular, seguindo-se abertura ocular com olhar fixo e postura tónica dos membros durante cerca de 40 segundos. Aos 6 anos, num evento escolar tradicional (setsubun), ao assistir a uma representação com a figura do Oni, recuou com medo e caiu para trás, batendo com a região occipital; manteve os olhos abertos com olhar fixo e postura tónica durante cerca de 4 minutos, seguidos de sonolência e perturbação transitória da fala, resolvidas em 2 horas. A história familiar incluía arritmias de início na idade adulta no pai e numa tia-avó materna, sem morte súbita jovem. O exame neurológico e as análises após o episódio eram normais e o eletroencefalograma intercrítico não mostrou atividade epileptiforme.

O ECG de repouso mostrava bradicardia sinusal a 53 batimentos por minuto, sem prolongamento do QT (QTc de 381 ms por Bazett), sem alterações de ST-T nem perturbações da condução (figura 1 do artigo original: ligação), e o ecocardiograma era normal. A prova de esforço inicial foi feita com o teste de degraus triplo de Master, por a criança ser considerada demasiado pequena para a passadeira; manteve ritmo sinusal, sem prolongamento do QT e apenas com extrassístoles auriculares isoladas, mas a frequência máxima atingida foi de apenas 74 batimentos por minuto — insuficiente para provocar arritmias. Na ausência de arritmia documentada, admitiu-se epilepsia como hipótese de trabalho e iniciou-se levetiracetam 10 mg/kg/dia como prova terapêutica diagnóstica.

Quatro meses depois, no rastreio eletrocardiográfico escolar, foi referenciada para avaliação secundária pela história de episódios com alteração da consciência, apesar de o ECG de repouso ser normal. O teste de degraus duplo de Master revelou bigeminismo ventricular e, no centro terciário, a repetição do teste e a prova em passadeira induziram TV bidirecional (figura 3: ligação), estabelecendo o diagnóstico de TVPC e dispensando a prova com catecolaminas; a TV bidirecional surgiu 1 minuto após o esforço, a 144 batimentos por minuto na passadeira e a 162 batimentos por minuto no teste de Master repetido. O estudo genético identificou a variante RYR2 c.11836G>A, p.(Gly3946Ser), no exão 88, numa região de agregação de variantes causadoras de TVPC, classificada como patogénica e previamente descrita; o estudo foi feito apenas na probanda, pelo que não se sabe se é de novo, e o rastreio em cascata dos progenitores ainda não tinha sido realizado à data da publicação. Iniciou nadolol e flecainida, suspendeu o levetiracetam e manteve-se sem síncope nem episódios semelhantes a crises durante mais de 2 anos de seguimento.

O caso ilustra três pontos discutidos neste artigo: a sobreposição semiológica entre síncope arrítmica e crise epilética (a abertura ocular e o olhar fixo, inicialmente valorizados como indício de epilepsia, também ocorrem na síncope); a limitação de uma prova de esforço submáxima, uma vez que a indução depende da modalidade e da frequência atingida, e uma prova inicial negativa não exclui o diagnóstico; e o facto de a TV bidirecional ter especificidade elevada (cerca de 97%) mas sensibilidade de apenas cerca de 50% [59]. Os autores recordam ainda que gatilhos emocionais ligeiros do quotidiano podem precipitar eventos em crianças. As condutas descritas são as de um relato de caso e não constituem, por si, recomendação de rotina; a escolha de nadolol com flecainida é, contudo, concordante com as diretrizes discutidas na secção 7.6 [1].

10.2. Síndrome do QT longo neonatal refratária: dois recém-nascidos

You e Kim descreveram dois recém-nascidos coreanos com SQTL grave e resposta insuficiente ao nadolol, nos quais foi associada mexiletina [57]. O primeiro, do sexo masculino, nasceu às 38+1 semanas por cesariana urgente por sofrimento fetal, com bradicardia abaixo de 100 batimentos por minuto. O registo de 12 derivações do primeiro dia, antes de qualquer antiarrítmico, mostrava ritmo sinusal com extrassístoles ventriculares frequentes, ondas T largas e QTc de 542 ms (Bazett, método da tangente, DII, a 136 batimentos por minuto); a frequências mais baixas no mesmo traçado (65 batimentos por minuto; QTc 503 ms), surgia condução auriculoventricular 2:1 com ondas P bloqueadas visíveis dentro das ondas T largas, e a telemetria documentou transições dependentes da frequência entre condução 1:1 e 2:1, apoiando um bloqueio funcional dependente da repolarização e não uma doença intrínseca do nó auriculoventricular (figura 1 do artigo: ligação). Os anticorpos maternos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB eram negativos, excluindo bloqueio auriculoventricular congénito autoimune. No segundo dia, com frequência de cerca de 60 batimentos por minuto e lactato de 5,9 mmol/L, foi colocado pacemaker temporário por via femoral direita; seguiu-se trombose venosa femoral, com remoção do introdutor e anticoagulação com heparina durante cerca de dois dias, com resolução. Iniciou nadolol e, antes de a mexiletina estar disponível, flecainida; os autores declaram explicitamente que a flecainida é geralmente evitada na SQTL, pelo bloqueio da IKr e risco pró-arrítmico, e que não recomendam o seu uso como ponte nesta situação. A mexiletina foi introduzida a 6 mg/kg/dia divididos de 8 em 8 horas e titulada até 12 mg/kg/dia, em preparação oral manipulada pela farmácia hospitalar; a dose inicial foi escolhida no limite inferior do intervalo pediátrico publicado (5–15 mg/kg/dia em três tomas), pela imaturidade do metabolismo hepático e pela ausência de referência de dose neonatal. O Holter de controlo mostrou resolução completa do bloqueio 2:1. O painel de 96 genes identificou a variante SCN5A c.5287G>A, p.(Val1763Met) em heterozigotia, classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP (PS3, PM2, PM1, PP3, PP5; ClinVar 67974) — variante que, no transcrito MANE Select NM_000335.5, corresponde a c.5284G>A p.(Val1762Met) (secção 2.9). O ECG materno era normal e o pai recusou avaliação, pelo que a segregação ficou incompleta. Ao primeiro mês, sob nadolol e mexiletina, o QTc normalizou para 381 ms, e ao ano e meio a criança mantinha crescimento e desenvolvimento normais, sem eventos arrítmicos; os autores consideram que a indicação de CDI deve ser reponderada com o crescimento, por se tratar de LQT3 com apresentação neonatal sintomática.

O segundo recém-nascido, também do sexo masculino, nasceu às 38+3 semanas, após deteção de extrassístoles na ecografia fetal. O ECG do primeiro dia mostrava ritmo sinusal a 90 batimentos por minuto com QTc de 539 ms, extrassístoles ventriculares frequentes e ondas T de base larga compatíveis com LQT1; a largura das ondas T sugeria inicialmente bloqueio 2:1 intermitente, mas a análise cuidadosa dos intervalos PP identificou ondas P conduzidas dentro e no fim de cada onda T, com condução 1:1 preservada. No terceiro dia havia bigeminismo ventricular com QTc de 542 ms; o ecocardiograma mostrou foramen oval patente alargado, sem anomalia estrutural, e o Holter documentou extrassístoles multifocais em cerca de 20% dos batimentos. Iniciou nadolol, com flecainida durante três dias (pelas razões e com as ressalvas acima), e mexiletina a partir do segundo dia de junho, de cerca de 6 mg/kg/dia até cerca de 12 mg/kg/dia ao longo de duas semanas, com ajustes por peso; os Holter seriados mostraram redução da carga de extrassístoles de 6% para 3%, com ressalto parcial para 5% que motivou nova subida da dose. O painel identificou uma deleção heterozigótica dos exões 13 a 15 de KCNQ1 (NM_000218.3; chr11:2797174–2799296), confirmando LQT1 — exemplo de variante estrutural que escaparia a métodos sem deteção de variação do número de cópias (secção 5.7). O teste em cascata identificou a mesma deleção na mãe, com ECG normal, ilustrando a penetrância incompleta. Ao 31.º dia o QTc era de 435 ms e o lactente teve alta com nadolol 3 mg/kg/dia e mexiletina 12 mg/kg/dia; a mexiletina foi suspensa ao fim de um ano de estabilidade.

Os autores apresentam estas observações como descritivas, sublinham que o uso concomitante de vários antiarrítmicos impede atribuir o benefício a um só fármaco, que a eficácia antiarrítmica da mexiletina fora da LQT3 não está estabelecida e que a terapêutica farmacológica não substitui o CDI nos doentes que cumprem indicações; defendem avaliação em estudos prospetivos maiores [57].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Estratificação do risco na síndrome do QT longo

A estratificação combina o intervalo QTc, o genótipo, a idade, o sexo e a história de sintomas. Um QTc superior a 500 ms identifica risco elevado e superior a 600 ms risco extremo; a alternância manifesta da onda T, sobretudo sob bloqueador beta adequado, também indica risco acrescido, e os portadores de variante com QTc normal têm risco baixo, embora superior ao dos não portadores [2, 13]. Na coorte de Mazzanti e colaboradores (1710 doentes), o risco estimado de eventos ameaçadores de vida aumentou 15% por cada 10 ms de QTc, em todos os genótipos, e, para o mesmo QTc, o risco da LQT2 e da LQT3 foi superior ao da LQT1 em 130% e 157% — valores do artigo primário, que diferem dos 30% e 57% citados no capítulo do CARDIO [13, 69]. O texto acrescenta que um QTc >500 ms multiplica o risco por 3,3 e >550 ms por 6,3, que nos adolescentes um QTc >530 ms dá uma razão de risco de 2,3, e que a síncope tem forte valor prognóstico: antes dos 7 anos e sobretudo no primeiro ano de vida; nos adolescentes, uma síncope nos 24 meses anteriores multiplica o risco por 12, duas ou mais por 18 e uma síncope remota por 3; nos adultos, uma síncope depois dos 18 anos por 5. A morte súbita de um irmão não prediz, por si, o risco individual e não é indicação isolada de CDI [2, 13].

A calculadora 1-2-3-LQTS-Risk, derivada daquela coorte, estima o risco de eventos ameaçadores de vida a 5 anos a partir do genótipo (LQT1, LQT2, LQT3) e do QTc. Foi validada externamente em 1689 doentes do Registo Internacional de SQTL de Rochester, com índice C de 0,69 (IC 95% 0,61–0,77), inferior ao da coorte de derivação (0,79; IC 95% 0,70–0,88); um limiar de risco a 5 anos ≥5% para implantação de CDI corresponderia a um número necessário para tratar de 9 (IC 95% 6,3–13,6) [102]. A ESC recomenda calcular o risco com o genótipo e o QTc antes de iniciar a terapêutica (IIa C) e considera o CDI em assintomáticos de alto risco pela calculadora (IIb B) [1]. A diretriz AHA/ACC/HRS identifica como alto risco o QTc >500 ms, os genótipos LQT2 e LQT3, as mulheres com LQT2, a idade inferior a 40 anos, os sintomas antes dos 10 anos e a síncope recorrente [14]. Outros marcadores com evidência mais recente, como as variantes modificadoras de MTMR4, ainda não entraram na prática [55].

11.2. Prognóstico com tratamento

Os dados contemporâneos mostram um prognóstico substancialmente melhor do que o descrito na era pré-terapêutica, em que a mortalidade a 10 anos dos doentes sintomáticos não tratados era de cerca de 50% [3, 13]. No registo nacional pediátrico espanhol (371 crianças, mediana de diagnóstico aos 6 anos, 86,5% com variante P/LP, 92,4% sob bloqueador beta), 14 crianças (3,8%) tiveram eventos arrítmicos major (morte súbita, paragem abortada ou terapia apropriada do CDI) numa mediana de 6 anos de seguimento, concentrados nos genótipos de alto risco (SJLN, calmodulinopatias, CACNA1C/ST, presentes em 5,7% da coorte), nos QTc ≥550 ms e nas apresentações muito precoces; os eventos foram raros nas LQT1–LQT3 com QTc <500 ms; a bradicardia fetal ou neonatal (5,1%) associou-se a genótipos de alto risco e a pior evolução; dos 33 doentes com CDI, 30% receberam terapias apropriadas e 24% tiveram complicações; e dos 33 submetidos a DSCE, mais de 80% ficaram livres de arritmias sem complicações major [81]. No registo nacional da Nova Zelândia (915 doentes diagnosticados entre 2000 e 2023; 378 probandos com QTc médio de 512 ± 52 ms), a apresentação foi por morte súbita em 7%, paragem cardíaca ressuscitada em 21%, síncope ou convulsão em 32% e achado incidental ou outro em 40%; 65% dos participantes estavam sob terapêutica (62% bloqueador beta, 16% CDI, 8% DSCE); durante uma mediana de 12 anos de seguimento houve 3 mortes provavelmente arrítmicas (0,3%) e 23 choques apropriados (3%); a apresentação com paragem ressuscitada diminuiu 10% ao ano desde 2007 e a apresentação com morte 22% ao ano desde 2014, sem mortes entre 2019 e 2023; a deteção anual de novos casos desceu de 1,6/100 000 em 2009 para 0,4/100 000 em 2023, o que os autores interpretam como esgotamento dos casos por descobrir no país [101]. Estes são dados de um programa nacional organizado e não são automaticamente generalizáveis.

Nas entidades mais graves, o prognóstico permanece reservado: na SJLN, metade dos doentes não tratados morre antes dos 15 anos e os bloqueadores beta são apenas parcialmente eficazes; nas calmodulinopatias, a mortalidade cumulativa a 10 anos foi de 27% na coorte de 2019, com 9% de mortes súbitas na coorte de 2023; na ST típica, a FV é a causa de morte em 60–80% dos doentes segundo o GeneReviews, embora o consenso de 2026 descreva aumento marcado da esperança de vida com o CDI precoce [9, 12, 20, 36, 64]. Na TVPC, a mortalidade não tratada a 10 anos foi estimada em cerca de 40%, e, mesmo sob terapêutica, o registo pediátrico internacional registou 6 mortes (3%) em 788 doentes-ano [59, 65]. O modelo de predição de 2026 para a TVPC por RYR2 sob monoterapia com bloqueador beta (derivação com 743 doentes, validação com 129) identificou como preditores a síncope arrítmica ou a paragem cardíaca antes do diagnóstico e a idade de início do bloqueador beta, com índices C corrigidos de 0,67 (IC 95% 0,62–0,72) na derivação e 0,59 (0,48–0,71) na validação; para os eventos fatais ou quase fatais acrescentou-se a gravidade da arritmia ventricular antes do início do bloqueador beta, com índices C de 0,74 (0,68–0,80) e 0,60 (0,47–0,72) — ou seja, a capacidade discriminativa cai de forma apreciável na coorte independente [103]. O PNDS francês da TVPC lista como fatores de risco a idade muito jovem de início dos sintomas, a paragem cardíaca prévia, a ausência de bloqueador beta e as arritmias de esforço nos portadores assintomáticos identificados em cascata, e menciona um estudo internacional em que uma maior diferença entre a frequência máxima de esforço e a frequência um minuto após o esforço, numa prova sem antiarrítmicos, se associou a mais sintomas antes do diagnóstico e a arritmias mais complexas — marcador que exige validação prospetiva [22]. Na SQTC, a probabilidade de uma primeira paragem cardíaca até aos 40 anos foi de 41% e a história de paragem foi o único preditor de recorrência; a análise agregada de 2026 (162 doentes, 35,2% com sintomas arrítmicos malignos) mostrou associação inversa entre QTc e sintomas (mediana de 315 ms nos sintomáticos contra 330 ms nos assintomáticos; área sob a curva de 0,64), com maior risco abaixo de 320 ms e predomínio masculino [51, 104].

11.3. Vigilância

Os intervalos do PNDS francês para a SQTL são mais apertados do que os do capítulo do CARDIO, que admite reavaliação a cada 2 anos nos doentes de baixo risco: o PNDS prevê consulta e ECG pelo menos anuais em todos os adultos e 1–2 vezes por ano nas crianças, e o próprio documento não é coerente quanto ao Holter do adulto (12–18 meses no texto, 2–3 anos na síntese). Na falta de ensaio que compare intervalos, a periodicidade depende da classe de risco, da idade e da fase de titulação; nas crianças, a necessidade de ajustar a dose ao peso favorece os intervalos mais curtos [13, 21].

A adesão é determinante do prognóstico: no registo pediátrico internacional de TVPC, a dose subótima e a má adesão explicaram grande parte das falências terapêuticas; na série internacional de DSCE, 36% dos eventos pós-operatórios ocorreram em períodos de não adesão; e na coorte turca todos os doentes que morreram tinham não adesão documentada [37, 65, 82, 86].

12. Resumo e Considerações Finais

As canalopatias arrítmicas hereditárias reúnem doenças com coração estruturalmente normal em que a perturbação de uma corrente iónica ou do manuseamento do cálcio origina arritmias ventriculares potencialmente fatais em pessoas jovens. A SQTL, com prevalência de pelo menos 1:2534 nados-vivos brancos no único estudo com rastreio eletrocardiográfico neonatal, é a mais frequente e a melhor caracterizada: três genes — KCNQ1, KCNH2 e SCN5A — explicam mais de 90% dos casos genotipados, com gatilhos, morfologias da onda T e perfis de risco por idade e sexo distintos [2, 11, 13]. A TVPC manifesta-se por arritmias induzidas por esforço ou emoção com ECG de repouso normal, é frequentemente confundida com epilepsia e assenta sobretudo em variantes de RYR2; a SQTC, muito mais rara, apresenta-se com paragem cardíaca, incluindo no primeiro ano de vida, e tem baixo rendimento genético [8, 37, 51]. As formas sindrómicas e recessivas — SJLN, SAT, ST e CRD, calmodulinopatias e SKT — exigem reconhecimento pelos sinais extracardíacos (surdez, paralisia periódica e dismorfia, sindactilia com perturbação do neurodesenvolvimento e BAV 2:1) e têm, em geral, maior gravidade [10, 12, 20, 64].

Três mudanças recentes alteraram a prática. A primeira é a depuração da validade gene–doença: mais de metade dos genes historicamente associados à SQTL tem evidência limitada ou disputada, e os resultados nesses genes não devem fundamentar decisões clínicas nem testes preditivos [6]. A segunda é a exigência de rigor na nomenclatura: transcritos MANE com versão, nomenclatura HGVS, coordenadas genómicas quando um gene tem exões alternativos, e explicitação das numerações históricas, sob pena de erros de correspondência entre a literatura e o laboratório, como se vê em CACNA1C e em SCN5A [7, 20, 47]. A terceira é a individualização do risco e do estilo de vida: calculadoras validadas na SQTL e na TVPC, com desempenho moderado nas coortes independentes, e consensos que substituíram a exclusão sistemática do desporto por decisões partilhadas com medidas de proteção — embora persista divergência entre a ESC e o consenso HRS 2024 quanto à TVPC [1, 19, 102, 103].

A terapêutica continua a assentar em fármacos sem indicação aprovada para estas doenças. Os bloqueadores beta não seletivos, com preferência pelo nadolol, são a base; a mexiletina é a terapêutica dirigida ao genótipo na LQT3, com teste oral agudo prévio, e tem eficácia demonstrada numa parte dos doentes com LQT2; a flecainida associada ao bloqueador beta é a terapêutica de intensificação na TVPC, apoiada no único ensaio aleatorizado destas doenças; a DSCE reduz substancialmente os eventos e os choques, sem os abolir; e o CDI continua indispensável na prevenção secundária, com complicações relevantes, sobretudo em crianças e na TVPC [1, 75, 77, 80–83]. A quinidina mantém-se a única opção farmacológica consistente na SQTC, sem doses validadas nas fontes consultadas [1, 42]. A investigação em curso — terapia génica dirigida à calsequestrina-2, inibidores orais na TVPC, um inibidor em avaliação na LQT2 e LQT3 e um oligonucleótido antissentido na ST — está em fases iniciais, sem qualquer pedido de autorização apresentado [73, 95].

Do ponto de vista prático, três mensagens merecem retenção. Primeira: o ECG de repouso normal não exclui doença — um quarto dos portadores de variante causadora de SQTL tem QTc normal e, na TVPC, o ECG basal é habitualmente normal, o que obriga a provas de provocação adequadas e repetidas [2, 8, 59]. Segunda: a maioria dos eventos sob terapêutica deve-se a não adesão, a dose subótima ou a exposição a fármacos que prolongam o QT, pelo que a educação do doente e da família, a titulação pelo peso e a revisão sistemática da medicação valem tanto como a escolha do fármaco [2, 37, 86]. Terceira: o diagnóstico de um caso-índice é o início de um processo familiar — cascata genética, rastreio clínico dos familiares sem variante, aconselhamento reprodutivo e, após morte súbita, autópsia com conservação de ADN e avaliação dos familiares [1, 3, 66].

Persistem lacunas relevantes: a ausência de ensaios aleatorizados para a maioria das intervenções, a dificuldade de estratificação na SQTC e nas calmodulinopatias, a sub-representação de populações não europeias, a falta de doses validadas em várias indicações pediátricas e a inexistência de medicamentos autorizados para estas doenças em qualquer das jurisdições analisadas.

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