Síndrome de Progéria de Hutchinson-Gilford

Progéria de Hutchinson-Gilford de genótipo clássico e não clássico (LMNA, produção de progerina), com as laminopatias progeroides atípicas e as formas por ZMPSTE24 bialélico (displasia mandibuloacral tipo B e dermopatia restritiva) no diagnóstico diferencial. As laminopatias não progeroides (miocardiopatia dilatada, doença progressiva da condução, ventrículo esquerdo não compactado, distrofia muscular de Emery-Dreifuss e lipodistrofias parciais) entram apenas como doenças alélicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições históricas

O primeiro registo atribuído à progéria é uma nota do St. James Gazette de 1754 sobre Hopkins Hopkins, «o pequeno galês», que morreu em Glamorganshire aos 17 anos e 2 meses «de pura velhice», nunca tendo pesado mais de 17 libras e, nos três anos anteriores, não mais de 12 [30]. Em 1886, Jonathan Hutchinson descreveu um rapaz com ausência congénita de cabelo e atrofia cutânea, acompanhando a descrição de uma fotografia aos 15,5 anos em que se reconhecem a cabeça desproporcionadamente grande, os traços faciais «afilados», a lipodistrofia, a extensão incompleta dos joelhos e cotovelos e o aspeto senil [2, 30]. Hastings Gilford estudou esse doente e um segundo, e em 1904 propôs o termo «progéria», referindo que só se conheciam então dois casos bem documentados e que um deles morrera de angina de peito aos 18 anos [2, 30]. DeBusk reviu 60 casos em 1972, usou pela primeira vez a designação «síndrome de Hutchinson-Gilford» e reuniu os argumentos a favor de uma doença dominante esporádica: consanguinidade parental rara (3 em 19 famílias em que foi procurada), efeito da idade paterna e recorrência excecional em irmãos, que atribuiu a mosaicismo germinativo [2, 30].

Durante a segunda metade do século XX acumularam-se relatos de famílias consanguíneas com mais de um filho afetado, como uma família egípcia, uma família brasileira consanguínea com dois ramos de primos afetados e uma família líbia, que sustentaram durante anos a hipótese de uma forma recessiva [2]. O OMIM regista que, na família brasileira descrita por Maciel em 1988, a herança recessiva era inequívoca, mas o diagnóstico de HGPS não ficou demonstrado [2]. Estes relatos correspondem, à luz da classificação atual, sobretudo a laminopatias progeroides recessivas e a displasias mandibuloacrais, e a recorrência familiar com pais não afetados na HGPS verdadeira explica-se por mosaicismo parental [2, 3, 10].

1.2. Descoberta molecular de 2003

A causa molecular foi identificada em abril de 2003, em publicações simultâneas de dois grupos. O consórcio genético da PRF, com o National Human Genome Research Institute e Francis Collins, localizou o gene no braço longo do cromossoma 1 a partir de dois casos de isodissomia uniparental de 1q e de um gémeo monozigótico com uma deleção intersticial paterna de cerca de 6 Mb, que delimitou um intervalo de 4,82 Mb com cerca de 80 genes [31]. A sequenciação de LMNA, gene desse intervalo já ligado a seis doenças (distrofia muscular de Emery-Dreifuss, miocardiopatia dilatada, lipodistrofia parcial de Dunnigan, distrofia muscular das cinturas 1B, Charcot-Marie-Tooth 2B1 e displasia mandibuloacral), mostrou em 18 de 20 casos clássicos a mesma substituição heterozigótica de novo G608G (GGC>GGT) no exão 11, e num caso adicional a substituição G608S (GGC>AGC) no mesmo codão [31]. Nas oito famílias em que havia ADN de ambos os progenitores, a variante estava ausente nos pais, e nas quatro famílias informativas o alelo mutado era de origem paterna [3, 31]. A RT-PCR revelou um produto anómalo por ativação de um dador críptico de splicing no exão 11, com perda de 50 aminoácidos perto do terminal carboxílico, e a imunofluorescência dos fibroblastos mostrou anomalias visíveis do invólucro nuclear [31]. O grupo de Marselha (De Sandre-Giovannoli e colaboradores) descreveu na mesma altura a ativação do mesmo local críptico em dois doentes, com alterações marcadas da forma e do tamanho dos núcleos dos linfócitos, lamina A detetável em apenas 10% a 20% dessas células e cerca de 25% dos níveis normais de lamina A em Western blot [2, 32].

A identificação da progerina deu origem a um programa de investigação clínica conduzido sobretudo em Boston: a coorte de história natural do National Institutes of Health (NIH) de 2005–2006, com 15 crianças [17]; o primeiro ensaio com um inibidor da farnesiltransferase, iniciado em 2007 com 28 crianças de 16 países, cerca de 75% dos casos então conhecidos [33, 34]; e a aprovação do lonafarnib (Zokinvy®) pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA a 20 de novembro de 2020, como primeiro tratamento autorizado para a doença [20, 35].

1.3. Nomenclatura e classificação

A classificação histórica dos livros de displasias esqueléticas distinguia formas clássica, «de início na infância» e congénita, admitindo para as duas últimas homozigotia ou heterozigotia composta de LMNA [8]. A classificação usada pelo GeneReviews e pelo manual clínico da PRF é molecular e organiza as doenças associadas a LMNA em cinco grupos: (1) HGPS de genótipo clássico, produtora de progerina; (2) HGPS de genótipo não clássico, também produtora de progerina; (3) laminopatias progeroides não produtoras de progerina, por variantes de LMNA mono- ou bialélicas ou por variantes de outros genes do processamento da pré-lamina A, como ZMPSTE24; (4) laminopatias não progeroides; e (5) síndromes progeroides não laminopáticas [3, 4]. Só os dois primeiros grupos são HGPS. O Orphanet associa à ORPHA:740 os genes LMNA e ZMPSTE24 e as heranças dominante e recessiva, o que reflete a inclusão de fenótipos semelhantes à HGPS causados por ZMPSTE24; o GeneReviews classifica estes fenótipos como laminopatias progeroides não produtoras de progerina [1, 3]. Uma segunda proposta, baseada na análise de transcritos, separa as síndromes com processamento comprometido e acumulação de isoformas truncadas da pré-lamina A (progerina ou Δ50, Δ35 e Δ90) das síndromes progeroides atípicas por variantes missense que alteram as laminas A e C sem acumulação de pré-lamina A [36].

A distinção tem consequências terapêuticas. O rótulo do lonafarnib nos EUA e na UE usa a expressão «laminopatias progeroides deficientes em processamento» (processing-deficient) para as formas com variante heterozigótica de LMNA e acumulação de proteína semelhante à progerina ou com variantes bialélicas de ZMPSTE24, e exclui as laminopatias progeroides com processamento eficaz (processing-proficient) e as restantes síndromes progeroides [19, 21].

1.4. Entidades do âmbito

A HGPS de genótipo clássico define-se pelos achados clínicos característicos e pela variante heterozigótica NM_170707.4:c.1824C>T p.(Gly608=) [3]. A HGPS de genótipo não clássico define-se por achados semelhantes e por outra variante heterozigótica do exão 11 ou do intrão 11 de LMNA que produz progerina; o fenótipo vai da progéria neonatal grave a formas ligeiras de início na idade adulta [3, 25]. A displasia mandibuloacral (MAD) é autossómica recessiva e divide-se em tipo A, por LMNA, com lipodistrofia parcial, e tipo B, por ZMPSTE24, com lipodistrofia generalizada e evolução mais grave [26, 27, 37]. A dermopatia restritiva é a forma letal neonatal do défice de processamento, quase sempre por perda completa de ZMPSTE24 em homozigotia ou heterozigotia composta e, menos frequentemente, por variantes dominantes de novo de LMNA que eliminam o exão 11 [28, 38]. As laminopatias progeroides atípicas sem progerina incluem a progéria neonatal por p.(Glu55Lys) ou p.(Glu55Gly), os fenótipos intermédios entre HGPS e MAD-A por p.(Arg527Cys) homozigótica, a síndrome de Werner atípica, a síndrome progeroide cardiocutânea e a progéria cardíaca não sindrómica [13, 14, 39–41].

As laminopatias não progeroides ficam aqui apenas como doenças alélicas: miocardiopatia dilatada, doença da condução e bloqueio auriculoventricular, ventrículo esquerdo não compactado, distrofia muscular de Emery-Dreifuss e das cinturas 1B e lipodistrofia parcial familiar tipo 2 de Dunnigan.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene LMNA e a lâmina nuclear

A lâmina nuclear é uma rede proteica ligada à face interna da membrana nuclear interna, formada pelas laminas A, C, B1 e B2 [3]. As laminas A e C são produtos do mesmo gene, LMNA, por splicing alternativo: a lamina C usa um local de splicing no exão 10, a montante do seu codão de terminação, e a lamina A é codificada pelos 12 exões, juntando os exões 11 e 12 [3, 31]. O gene tem cerca de 25 kb de ADN genómico [31]. As laminas B1 e B2 são codificadas por outros genes e não têm variantes progeroides conhecidas [3]. A referência atual é o transcrito MANE Select NM_170707.4 (proteína NP_733821.1; LRG_254t2), em 1q22; o GeneReviews ainda usa a versão NM_170707.2, sem alteração da numeração das variantes discutidas [3, 5].

2.2. Processamento da pré-lamina A e papel de ZMPSTE24

A lamina A é sintetizada como precursor, a pré-lamina A, com uma caixa CAAX no terminal carboxílico, e sofre quatro passos pós-traducionais: farnesilação da cisteína da caixa CAAX; remoção dos três últimos aminoácidos; metilação do novo terminal; e clivagem proteolítica interna pela ZMPSTE24, que remove os últimos 15 aminoácidos com o grupo farnesilo e gera a lamina A madura de 646 aminoácidos [3]. A ZMPSTE24 (também designada FACE-1) é uma metaloprotease de zinco transmembranar do retículo endoplasmático e da membrana nuclear interna, codificada em 1p34.2 [42]. O grupo farnesilo, lipofílico, dirige a pré-lamina A para a membrana nuclear interna; a sua remoção na lamina A madura permite que a proteína se mova no esqueleto nuclear e se dissocie e reassocie em cada mitose [3]. A retenção de pré-lamina A farnesilada é tóxica, e a quantidade de atividade residual da ZMPSTE24 explica o espetro clínico: perda completa na dermopatia restritiva, atividade parcial na MAD-B [27, 28, 37].

2.3. A variante clássica e a progerina

A variante NM_170707.4:c.1824C>T (NC_000001.11:g.156138613C>T em GRCh38) é sinónima ao nível do codão, GGC>GGT, e por isso escreve-se p.(Gly608=); «G608G» e «p.G608G» são a forma histórica, e o OMIM regista ainda a designação «2036C>T» usada em 2003 por um dos grupos [2, 5]. A substituição aumenta a ligação do espliceossoma a uma sequência críptica dadora em c.1818–1824, que compete com o dador normal do intrão 11; o transcrito resultante perde 150 pb na parte 3' do exão 11 e a proteína perde 50 aminoácidos perto do terminal carboxílico [3, 4]. A deleção remove o local de reconhecimento da clivagem pela ZMPSTE24, situado nos 18 aminoácidos terminais, e os locais de fosforilação envolvidos na dissociação da membrana nuclear em cada divisão; a proteína mantém a caixa CAAX e permanece farnesilada [2, 3]. Esta proteína, designada progerina ou lamina A Δ50, fica associada de forma permanente à membrana nuclear interna e acumula-se com as divisões sucessivas; em fibroblastos, a acumulação acompanha-se de lobulação do invólucro nuclear, espessamento da lâmina, perda de heterocromatina periférica e agregação dos poros nucleares, alterações que se agravam com o envelhecimento das culturas [2, 3].

O mecanismo é um ganho de função anómala, com efeito dominante negativo sobre a lâmina [3, 43]. A ativação do dador críptico não é completa, pelo que o alelo c.1824C>T também produz transcritos normais [25]. O papel da farnesilação persistente é sustentado por modelos celulares e murinos com progerina não farnesilada ou tratados com inibidores da farnesiltransferase, e já em 2005 a exposição a um destes inibidores corrigia a morfologia nuclear de células que expressavam progerina [2, 3]. Todas as pessoas produzem pequenas quantidades de progerina, o que liga a doença ao envelhecimento fisiológico; a progerina plasmática de pessoas sem HGPS é cerca de 95 vezes inferior à das crianças afetadas [4, 44].

Nos tecidos, o achado central é a perda de células musculares lisas da camada média arterial, com deposição aumentada de colagénio e alteração secundária da elastina, que tornam as artérias rígidas [15, 30]. Os tecidos mais afetados (osso e cartilagem, músculo liso vascular e derme) têm origem mesodérmica e da crista neural, e uma revisão de 2025 propõe que níveis elevados de lamina B1 no período neonatal expliquem o aparecimento das manifestações só a partir do segundo mês de vida; trata-se de uma hipótese sem dados clínicos novos [45]. Fígado, rim, sistema nervoso central, sistema imunitário e cicatrização funcionam normalmente, o que se pode dever a baixa expressão de progerina em alguns tipos celulares ou a maior resistência de alguns órgãos [3, 4].

2.4. Genótipos não clássicos e correlação genótipo-fenótipo

As variantes não clássicas atuam sobre o mesmo mecanismo: aumentam o uso do dador críptico do exão 11 ou enfraquecem o dador normal do intrão 11 [3, 25]. A gravidade correlaciona-se com a quantidade de progerina: c.1968+1G>A e c.1821G>A produzem razões progerina/lamina A (em mRNA e proteína) superiores às da variante clássica e causam progéria neonatal grave, enquanto c.1968G>A e c.1968+5G>A produzem pouca progerina e causam formas de início adulto com doença coronária [2, 25]. As variantes c.1822G>A e c.1968G>T também alteram o aminoácido na fração de transcritos que segue o splicing normal [3]. As variantes do limite do exão 11 produzem ainda um transcrito sem todo o exão 11 (pré-lamina A Δ90, por vezes chamada «dermopatina», p.Gly567_Gln656del), o que confirma que c.1968 é o último nucleótido do exão 11 e corresponde ao codão 656, que codifica glutamina [2, 36].

A Tabela 2 do GeneReviews atribui a c.1968G>A e c.1968G>T as notações «p.Gly656Gly» e «p.Gly656His», e a Tabela 9 atribui «p.Gly656His» a c.1968G>A. A normalização no VariantValidator sobre NM_170707.4 dá p.(Gln656=) e p.(Gln656His), coerente com a notação p.Q656Q do manual da PRF; as notações com glicina não devem ser reproduzidas [3–5].

Fontes: fenótipos e números de doentes do GeneReviews (comparações com o meio do espetro da HGPS clássica; a mesma variante pode dar gravidade variável); coordenadas e notação proteica do VariantValidator; o manual da PRF de 2019 apresenta contagens menores (113 doentes com a variante clássica), por ser anterior [3–5].

O mosaicismo somático pode modificar o fenótipo. Uma rapariga diagnosticada aos 10 meses, sem alopecia total, com retrognatia e contraturas menos marcadas e com crescimento, pressão arterial e eletrocardiograma normais aos 5,9 anos, tinha c.1968+2T>A no sangue (41,3%) e c.1968+2T>C nos fibroblastos (4,7%), com cerca de 50% de sequência normal; os autores propuseram um evento somático de resgate parcial sobre a variante germinativa inicial, por comparação com uma criança com c.1968+2T>A que morreu aos 3,5 anos e outra com c.1968+2T>C viva aos 11,5 anos com fenótipo moderado [2, 3].

2.5. Laminopatias progeroides sem progerina e formas por ZMPSTE24

As variantes de LMNA que não produzem progerina alteram a estrutura da lamina A e as suas interações com a membrana nuclear e com proteínas associadas à lâmina, e dão fenótipos que se sobrepõem parcialmente à HGPS [3, 4]. As variantes heterozigóticas de novo NM_170707.4:c.163G>A p.(Glu55Lys) e c.164A>G p.(Glu55Gly), no exão 1, causam uma progéria neonatal agressiva, intermédia entre a HGPS e a MAD, com obstrução grave da via aérea superior, sem acumulação de progerina e com processamento eficaz da pré-lamina A [5, 39]. A variante c.1579C>T p.(Arg527Cys) em homozigotia, no exão 9, descrita antes em sete famílias e depois em dois irmãos sírios de pais consanguíneos com início tardio e variabilidade intrafamiliar, dá um fenótipo intermédio entre HGPS e MAD-A, com lipodistrofia generalizada, micrognatia grave e acro-osteólise; foi a laminopatia progeroide mais frequente numa série chinesa [40, 46]. A c.1580G>A p.(Arg527His) homozigótica, no mesmo codão, é a causa mais frequente de MAD-A [5, 27, 37]. A c.898G>A p.(Asp300Asn), no exão 5, foi associada tanto a uma progéria cardíaca não sindrómica familiar, com doença valvular e coronária precoce e mosaicismo gonadal presumido, como a fenótipos progeroides sindrómicos com alterações metabólicas e esqueléticas [41]; outra substituição no mesmo resíduo, c.899A>G p.(Asp300Gly), foi descrita na síndrome progeroide cardiocutânea, com processamento normal da lamina A e melhoria da morfologia nuclear sob inibidores da farnesiltransferase in vitro [2]. A heterozigotia composta de LMNA também pode dar um fenótipo progeroide sem acumulação de pré-lamina A, como num rapaz neerlandês de 2 anos com traços de HGPS e de MAD cujos pais e irmã eram portadores assintomáticos [2, 8].

A ZMPSTE24 foi associada à MAD-B em 2003, num doente com forma grave, aspeto progeroide e lipodistrofia generalizada, heterozigótico composto para Phe361fsX379 (designação publicada) e Trp340Arg (= NM_005857.5:c.1018T>C p.(Trp340Arg)); em ensaio de complementação em levedura, o primeiro alelo era inativo e o segundo parcialmente ativo [37]. Em 2004 e 2005, a dermopatia restritiva foi definida como laminopatia neonatal letal: numa série de 9 fetos e recém-nascidos, 2 tinham variantes heterozigóticas de splicing de LMNA com perda do exão 11 e 7 tinham a mesma inserção em ZMPSTE24 com codão de terminação prematuro [38]; numa série de 10 doentes, todos eram homozigóticos ou heterozigóticos compostos para ZMPSTE24, maioritariamente nulos, com um ponto quente no exão 9 por inserção recorrente de uma timina num trato homopolimérico, ausência de ZMPSTE24 e de lamina A madura e acumulação de pré-lamina A [28, 42]. A herança da forma por ZMPSTE24 é, portanto, autossómica recessiva [28]. Em fibroblastos de doentes com MAD-B e variantes ZMPSTE24 P248L ou L425P (numeração histórica, = NM_005857.5:c.743C>T p.(Pro248Leu) e c.1274T>C p.(Leu425Pro)), o lonafarnib corrigiu a morfologia nuclear, o que não aconteceu em laminopatias com processamento eficaz; duas linhas com LMNA R644C (numeração histórica, = NM_170707.4:c.1930C>T p.(Arg644Cys)), apesar da proximidade ao local de clivagem, não tinham defeito de processamento [47]. Estes dados laboratoriais sustentam a indicação regulamentar do lonafarnib nas formas deficientes em processamento e a sua exclusão nas restantes [19, 21, 47].

2.6. Herança, penetrância e mosaicismo

A HGPS é autossómica dominante, com penetrância completa, e quase sempre esporádica [3]. Em 98% dos doentes cujos pais foram testados a variante é de novo; nas quatro famílias informativas do estudo de 2003 era de origem paterna, e o pai é em média cerca de 5 anos mais velho do que na população, efeito descrito desde os anos 1970 (idade paterna média de 35,6 anos em 20 casos) [2, 3, 31]. O mosaicismo parental foi demonstrado em 2005 numa mãe sem sinais de doença, com mosaicismo somático e germinativo para c.1824C>T [10]. O GeneReviews estima que cerca de 2% dos doentes vivos com genótipo clássico identificados pela PRF herdaram a variante de um progenitor não afetado com mosaicismo, e o manual da PRF refere 3 de 110 (3%) [3, 4]. A expressividade varia mais nos genótipos não clássicos e no mosaicismo somático do que no genótipo clássico [2, 3]. As formas por ZMPSTE24 e a MAD-A são autossómicas recessivas, e a dermopatia restritiva por LMNA é dominante de novo [27, 28, 42].

2.7. Doenças alélicas de LMNA

O LMNA causa mais de 20 fenótipos, com correlações genótipo-fenótipo pouco claras fora do eixo da progerina [48]. Os inibidores da farnesiltransferase atuam sobre a farnesilação persistente e não têm papel nas laminopatias não progeroides [6].

Fontes: Tabela 3 do GeneReviews, GeneGuidance e OMIM [2, 3, 6].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados de história natural

O conhecimento da história natural assenta em poucas séries, quase todas ligadas à PRF e aos hospitais de Boston. A revisão de Hennekam de 2006 reuniu 10 casos próprios e 132 da literatura [15]. O estudo do NIH avaliou de forma prospetiva 15 crianças de 1 a 17 anos entre fevereiro de 2005 e maio de 2006, cerca de metade dos doentes então conhecidos no mundo [17, 49]. A análise de sobrevida de 2018 incluiu 258 doentes de 6 continentes, com genótipo conhecido em 141 e variante clássica em 125 deles (88,7%) [50]. Os dados mais recentes vêm das coortes dos ensaios de Boston, que receberam lonafarnib, e de séries chinesas de 2024–2026 [44, 46, 51, 52]. As descrições anteriores a 2007 correspondem a história natural; a partir de 2007 uma proporção crescente dos doentes seguidos recebe lonafarnib, e os achados das fases tardias, como a estenose aórtica crítica, passaram a ser vistos com maior frequência em doentes tratados que vivem mais tempo [23, 53].

3.2. Apresentação inicial e crescimento

A maioria das crianças tem peso e comprimento normais ao nascer; o peso médio ao nascer de 17 doentes de uma série histórica foi de 2,7 kg [3, 30]. As primeiras manifestações aparecem entre o nascimento e os 2 anos: na revisão de Hennekam, o primeiro sintoma foi o atraso de crescimento em 55%, a queda de cabelo em 40%, as alterações cutâneas em 28% e a lipodistrofia em 20% [15]. O manual da PRF destaca que a pele tensa ou saliente do abdómen e das coxas é muitas vezes o primeiro sinal, e numa série chinesa a esclerose cutânea no primeiro mês de vida foi o início típico nos doentes de genótipo clássico [4, 46].

O défice de crescimento instala-se no primeiro ano: o peso cai abaixo do percentil 3 e torna-se baixo para a estatura, a estatura cai abaixo do percentil 3, e a velocidade de crescimento estabiliza depois em cerca de um terço a metade do normal [3, 30]. A altura média acima dos 13 anos foi de 109,0 cm e o peso médio de 14,5 kg [15]. Numa série de Hangzhou com 8 doentes com pelo menos 3 anos e 18 controlos, o atraso de altura e peso já era significativo aos 2 meses; a ingestão energética média foi de 91% ± 39% da taxa metabólica basal estimada, suficiente em 4 dos 8 doentes [51]. O défice de crescimento não se explica por ingestão insuficiente, falta de resposta à insulina ou défice de hormona de crescimento, e o aumento da ingestão calórica, incluindo por sonda nasogástrica ou gastrostomia, não altera o crescimento [3, 4, 17]. A leptina sérica fica abaixo do limite de deteção [3].

A lipodistrofia é generalizada, com preservação dos depósitos intra-abdominais; as últimas áreas a perder gordura são as bochechas e a região púbica [15, 30]. Na densitometria da série de Hangzhou, a gordura visceral estava aumentada, a subcutânea diminuída e a massa muscular total e dos membros abaixo de −2 desvios-padrão (DP) [51]. Por tomografia computorizada quantitativa periférica (pQCT) do rádio, a forma do rádio era anómala em 70% dos doentes em todas as idades, e a área muscular e a área óssea do antebraço cresciam mais devagar do que nos controlos (músculo 0,3 contra 1,4 cm²/ano; rádio 0,5 contra 5,8 mm²/ano); a área muscular normalizada para o tamanho era semelhante à dos controlos nas idades mais jovens e divergia com a idade [54].

3.3. Face, boca e via aérea

A face torna-se característica durante a infância: cabeça desproporcionadamente grande em relação à face (o Smith fala de microcefalia pós-natal, o GeneReviews de desproporção craniofacial), fontanelas largas com encerramento tardio, veias do couro cabeludo proeminentes, olhos proeminentes, nariz longo e estreito com ponta em bico, vermelhão labial fino, boca pequena, retrognatia e micrognatia, orelhas com cartilagem rígida e lóbulo pequeno ou ausente, e cianose perioral [3, 8, 30]. O palato ogival existe em 60% a 70% e o freio lingual curto e espesso, que limita a língua, em cerca de 50% [3]. A dentição primária erupciona e cai tardiamente; os dentes definitivos erupcionam muitas vezes atrás dos primários ou não chegam a erupcionar, com apinhamento grave, má oclusão de classe II, molares definitivos no ramo mandibular, agenesia (sobretudo dos segundos pré-molares), gengivite, doença periodontal e taxa elevada de cárie [3, 4, 30]. A via aérea é estreita e de forma invulgar, com laringe rígida e abertura bucal limitada, o que explica a voz aguda, o risco de apneia obstrutiva do sono e a dificuldade de intubação [3, 4]. O estudo do NIH documentou défices orais funcionais [17].

3.4. Pele, cabelo e unhas

Todas as crianças têm alterações cutâneas aos 2 anos, por vezes desde o nascimento: pele tensa, espessada, fibrótica ou ondulada, saliências moles de 1–2 cm no abdómen inferior e nas coxas, máculas claras ou escuras, pele mosqueada e alterações pigmentares nas áreas fotoexpostas [3, 4, 30]. Nalgumas crianças a pele tensa restringe o movimento da parede torácica e a capacidade gástrica [4]. A calcinose cutânea, composta por hidroxiapatite, foi observada em cerca de 5% a 10% das crianças, nas extremidades dos dedos, calcanhar, tronco, membros e abdómen, e pode ulcerar ou infetar [4]. O cabelo cai a partir da periferia do couro cabeludo durante o primeiro ano, com alopecia total até aos 2 anos e penugem fina residual; as sobrancelhas perdem-se nos primeiros anos e as pestanas ficam escassas [3, 4]. As unhas tornam-se distróficas, de crescimento lento, por vezes amareladas e curvas [3, 30].

3.5. Sistema musculoesquelético

As contraturas articulares existem em todos os doentes, com início ao nascer ou mais tarde, e resultam de doença dos tendões e ligamentos, do osso e da pele [3, 4]. Os padrões característicos incluem limitação da flexão, rotação e abdução da anca, limitação da flexão e da extensão do joelho, subastragalina fixa em eversão desde cedo e marcha agachada com calcâneo valgo e pronação do mediopé [4]. A coxa valga surge nos primeiros 3 anos e, com a displasia acetabular, a coxa breva e a coxa magna, causa a postura «de cavaleiro», a marcha de base alargada e a suscetibilidade a subluxação e luxação da anca; a necrose avascular da cabeça femoral manifesta-se por dor [3, 4]. Quase todos acabam por ter sinais radiográficos de artrose da anca, mas só uma minoria tem dor persistente; uma minoria tem luxação do ombro por encurtamento das clavículas [4]. A dor nos pés relaciona-se com o calcâneo valgo e a ausência de gordura plantar e pode impedir a marcha descalça [4].

Os ossos são mais pequenos e estreitos, mas a densidade mineral, depois de corrigida para o tamanho, é normal ou ligeiramente baixa, e a taxa de fraturas e a consolidação são semelhantes às de crianças sem a doença [3, 4]. Na série de Hangzhou, sem correção para a altura, o Z-score da densidade mineral óssea foi de −2,82 ± 1,46 [51]. Calcificações extraesqueléticas são visíveis em radiografias em cerca de 40%, de significado clínico desconhecido [3].

3.6. Sistema cardiovascular

A doença cardiovascular determina o prognóstico. A aterosclerose é generalizada e progressiva, sem as alterações lipídicas habituais: colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos geralmente normais, colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e adiponectina diminuídos com a idade e proteína C reativa não elevada [3, 4]. A função vascular diminui com a idade, com pressão arterial elevada, menor complacência, índice tornozelo-braço reduzido e espessamento adventicial [17]; a velocidade da onda de pulso carótido-femoral e o índice tornozelo-braço estão alterados desde os 3 anos [30]. A pressão arterial é mais lábil do que francamente elevada, e uma oclusão arterial faz cair a pressão a jusante, pelo que se mede nos quatro membros [4].

As alterações cardíacas precoces são a disfunção diastólica e a alteração da deformação miocárdica (strain), detetadas habitualmente depois dos 5 anos por Doppler tecidular; seguem-se hipertrofia ventricular, espessamento e estenose das válvulas mitral e aórtica na segunda década e, na doença avançada, disfunção sistólica com ou sem insuficiência coronária identificada [3, 4]. Num estudo caso-controlo de 35 crianças com HGPS clássica sem tratamento (idade mediana de 6,2 anos, 2,1 a 17,5) e 35 controlos emparelhados, observadas entre 2014 e 2019, a fração de ejeção era semelhante (66% ± 6% contra 65% ± 3%), mas a deformação longitudinal do ventrículo esquerdo estava reduzida nas três camadas (diferença média de −4,7 a −4,8 pontos percentuais), tal como a do ventrículo direito (−5,8) e a deformação de reservatório da aurícula esquerda (−11,5), sem associação com a idade [55]. Os autores interpretam estes achados como disfunção miocárdica mais precoce e extensa do que se pensava, possivelmente por fibrose difusa e disfunção microvascular [55]. Os dados longitudinais da mesma equipa de Boston e Copenhaga foram publicados em 2023 e 2025 e não foram consultados em texto integral [56, 57].

A estenose aórtica calcificada desenvolve-se na segunda década e o gradiente aumenta de forma exponencial nas fases tardias; com o prolongamento da sobrevida pelo lonafarnib tornou-se uma causa frequente e emergente de morte cardíaca [3, 23, 58]. A equipa cirúrgica de Boston observou que, quando o gradiente máximo atinge 50–60 mm Hg, tende a progredir para 80–100 mm Hg com hipertrofia marcada [58]. Angina, dispneia de esforço e insuficiência cardíaca são achados tardios [3]. Na análise de 2018, a insuficiência cardíaca foi a causa primária de morte em 79,4% das 73 mortes com causa identificada [50], e o GeneReviews e o manual da PRF atribuem mais de 80% das mortes a insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio, sobretudo entre os 6 e os 20 anos [3, 4]. A doença coronária deve entrar no diferencial da dor torácica em qualquer idade [59].

3.7. Sistema nervoso central e doença cerebrovascular

A cognição é normal [3, 15]. A doença cerebrovascular é a principal causa de morbilidade: acidentes isquémicos transitórios (AIT) e AVC, silenciosos ou sintomáticos, ocorrem desde os 4 anos, sobretudo por trombose sobre estenoses [3, 4]. Numa série de 25 crianças com neuroimagem, a arteriopatia intracraniana e cervical era distinta da doença de moyamoya e da aterosclerose do envelhecimento, com lesões estenooclusivas intracranianas, colaterais nas cisternas da base, fluxo colateral lento sobre as convexidades, estenose da artéria vertebral distal e estenose e calcificação das carótidas internas e comuns; havia enfarte radiográfico em 60%, metade provavelmente silencioso, com enfartes territoriais, da substância branca, lacunares e de zonas de fronteira [60]. O GeneReviews estima um risco de enfarte cerebral de cerca de 32% aos 13,5 anos, 20% dos quais silenciosos [3]. Na revisão de casos chineses, hemiplegia e fraqueza foram os sintomas mais frequentes, seguidos de cefaleia, epilepsia, disartria e, raramente, psicose inaugural, com predomínio dos territórios da carótida interna e da cerebral média [61]. Os vasos colaterais são frágeis e sensíveis a variações da pressão arterial e da hidratação, e a hiperventilação, a hipotensão e a desidratação precipitam sintomas neurológicos [4]. As cefaleias são frequentes e as convulsões podem ser a apresentação de um AVC [4]. Hematomas extensos do couro cabeludo e, com menor frequência, hematomas intracranianos após traumatismos minor são descritos, sobretudo em crianças sob aspirina [4, 62].

3.8. Audição e visão

A hipoacusia de condução de baixas e médias frequências existe em quase todas as crianças, em todas as idades, geralmente ligeira e por vezes moderada, sem otite serosa; as emissões otoacústicas de altas frequências estão preservadas, sem padrão de presbiacusia, e os reflexos estapédicos estão elevados ou ausentes, o que sugere rigidez do ouvido médio [3, 4, 17]. A cartilagem auricular rígida torna os auscultadores e as sondas de timpanometria dolorosos, e os tampões de cerúmen seco são frequentes [4]. O lagoftalmo noturno é quase constante, por vezes desde o nascimento, e causa secura, queratopatia de exposição, opacificação e, numa minoria, úlcera da córnea; a fotofobia, a madarose, a hipermetropia ligeira a moderada com insuficiência acomodativa e o pterígio são frequentes [3, 4]. Há divergência entre fontes quanto à refração: o GeneReviews afirma que miopia e hipermetropia do envelhecimento não foram documentadas, enquanto o manual da PRF e o Smith descrevem hipermetropia frequente [3, 4, 30]. Glaucoma, catarata e degenerescência da retina associadas ao envelhecimento não foram observados [4].

3.9. Sistema endócrino e puberdade

A maturação sexual é incompleta. O GeneReviews, citando um estudo de 2018, indica que as raparigas atingem o estádio 1 (78%) ou 2 (22%) de Tanner na idade pubertária, enquanto o manual da PRF refere cerca de 40% em estádio 1 e as restantes em estádio 2, sem chegarem ao estádio 3 [3, 4]. Cerca de 60% das raparigas têm menarca, numa idade média semelhante à da população (cerca de 14,5 anos), com ciclos irregulares e hemorragias que vão de escassas a abundantes com anemia; a menarca ocorre independentemente do tamanho, da gordura corporal e da leptina [3, 4]. A resistência à insulina existe em cerca de 50%, sem diabetes manifesta [3]. Não há casos descritos de fertilidade nem de gravidez no genótipo clássico [3, 4].

3.10. Sistemas preservados e achados laboratoriais

As funções hepática, renal, gastrointestinal, imunitária e neurológica são normais, tal como a cicatrização e a força para o tamanho; a taxa de tumores não está aumentada, e doença de Alzheimer, arco senil e alterações de personalidade senis não foram documentados [3, 4]. O Smith descreve, em adolescentes que sobreviveram, cicatrizes renais subcorticais, glomerulosclerose difusa e nefrite intersticial em estudos anatomopatológicos, o que contrasta com a função renal normal descrita no GeneReviews e provavelmente corresponde a achados tardios de autópsia [3, 30]. O estudo do NIH documentou tempo de protrombina prolongado e plaquetas e fósforo séricos elevados [17]. A capacidade pulmonar pode ficar restringida por tórax pequeno e pele tensa [4].

3.11. Formas não clássicas, tardias e atípicas

Os genótipos não clássicos cobrem um espetro mais largo do que o clássico. As variantes c.1821G>A e c.1968+1G>A dão progéria neonatal grave; os três casos franceses de «HGPS neonatal» das décadas de 1980, que morreram no primeiro dia ou aos 20 meses sem sinais de oclusão coronária, ilustram este extremo, embora sem genótipo conhecido [2, 25]. No outro extremo, c.1968G>A e c.1968+5G>A causam formas de início adulto: uma mãe e dois filhos com doença coronária, baixa estatura, perda de gordura e de cabelo e nariz em bico, dois deles submetidos a cirurgia de revascularização, e uma mulher de 48 anos que morreu após cirurgia de revascularização [2]. Um homem observado aos 30 anos com HGPS tardia, aterosclerose difusa e estenose aórtica morreu aos 35 anos após cirurgia cardíaca [2]. Nos fenótipos não clássicos descritos por Hennekam, o crescimento é menos afetado, o cabelo mantém-se mais tempo, a lipodistrofia progride mais devagar e a osteólise é mais marcada, com sobrevida até à idade adulta [15].

Há sobrevidas excecionais: um doente japonês descrito em 1986, clinicamente típico mas sem genótipo conhecido, morreu de enfarte aos 45 anos, e uma mulher chinesa de 21 anos com c.1824C>T, 13 kg e 85 cm foi internada com 3 anos de dispneia de esforço progressiva e fração de ejeção de 30,8% [2, 59].

3.12. Doença tratada e não tratada

Sem tratamento específico, a esperança de vida média é de 14,5 anos, com mortes entre os 6 e os 20 anos [3, 16]; a coorte não tratada de 2014 deu 14,6 anos e a revisão de Hennekam uma idade média de morte de 12,6 anos, e os livros citam uma mediana de 13,4 anos (7 a 27,5) [2, 8, 15, 63]. O lonafarnib aumenta a sobrevida, com estimativas que dependem do método (secção 7.7), mas não elimina a progressão: as causas de morte são as mesmas, a estenose aórtica tornou-se mais frequente nos doentes mais velhos e, numa série de pQCT, o lonafarnib não normalizou a unidade músculo-osso aos 24 meses, com normalização parcial da forma do rádio em 25% [3, 23, 54]. A PRF resume que as crianças tratadas continuam a morrer de doença cardíaca, em média no fim da adolescência [64].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita surge em idades diferentes conforme o sinal que aparece primeiro. Nos primeiros meses de vida, uma criança que nasceu com peso e comprimento normais e desenvolve áreas de pele tensa, endurecida ou com pequenas saliências moles no abdómen inferior e nas coxas, ou pele com pigmentação irregular, deve ser avaliada para HGPS, porque estas alterações podem ser o primeiro sinal [3, 4]. Entre os 6 e os 24 meses, o sinal mais frequente é a queda da curva de peso e depois da de comprimento abaixo do percentil 3, sem causa nutricional, acompanhada de queda progressiva do cabelo a partir da periferia do couro cabeludo e de perda de gordura subcutânea [3, 15, 30]. Na criança pequena, a combinação de alopecia total, lipodistrofia generalizada, retrognatia, veias do couro cabeludo proeminentes, erupção dentária tardia, rigidez articular com marcha de base alargada e desenvolvimento intelectual normal é sugestiva [3, 4]. Em radiografias pedidas por outro motivo, a acro-osteólise das falanges distais e a reabsorção das extremidades distais das clavículas são os achados mais precoces [4, 8]. A idade média ao diagnóstico foi de 2,9 anos na revisão de Hennekam, e o programa de diagnóstico da PRF foi criado também porque, antes do teste molecular, o erro diagnóstico era frequente [15, 18].

No adolescente ou no adulto, um fenótipo progeroide com doença coronária ou valvular calcificada precoce, lipodistrofia, alopecia e baixa estatura sugere uma HGPS não clássica de início tardio ou uma laminopatia progeroide atípica, e não exclui LMNA por a criança ter crescido de forma quase normal [2, 41]. No período pré-natal e neonatal, a acinesia fetal com pele rígida e translúcida, boca fixa em «O», contraturas e polihidrâmnios sugere dermopatia restritiva [29, 65].

4.2. Sinais de alerta numa criança com diagnóstico conhecido

O manual da PRF dá orientações para distinguir sintomas urgentes. A dor ou pressão torácica numa criança com HGPS deve ser considerada isquémica até prova em contrário, sobretudo se houver história cardiovascular, dor recorrente com dificuldade respiratória, alteração da consciência, sudação ou tonturas; qualquer sintoma que agrava com o esforço e desaparece com o repouso é preocupante [4]. Fraqueza de um membro ou de um lado do corpo, dificuldade em falar, perda de visão, confusão, convulsão ou cefaleia intensa sem causa conhecida exigem avaliação urgente para AVC ou AIT, e muitas crianças com um primeiro AVC clínico já têm enfartes silenciosos na ressonância magnética (RM) [4, 60]. A dor persistente da anca deve ser investigada para luxação e necrose avascular [4]. Fadiga crescente, dispneia de esforço e perda de capacidade para atividades habituais podem ser os primeiros sinais de estenose aórtica ou de insuficiência cardíaca [3, 4]. Um traumatismo craniano minor com vómitos ou alteração do estado de consciência exige imagem urgente, porque hematomas epidurais e subdurais foram descritos após quedas banais [4, 62]. A desidratação, a febre alta, a anemia (incluindo por menorragia) e as viagens longas aumentam o risco de eventos isquémicos [3, 4].

Durante o tratamento com lonafarnib, os vómitos ou a diarreia repetidos com desidratação ou perda de peso, as alterações visuais novas e as palpitações ou síncopes justificam contacto com a equipa, pela possibilidade de desidratação, toxicidade retiniana e prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) [19, 21].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a HGPS. A doença resulta quase sempre de variantes de novo, sem população fundadora descrita nas fontes consultadas, e não tem marcador bioquímico de rotina; o imunoensaio de progerina plasmática é uma ferramenta de investigação [3, 6, 44].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios de pontuação validados. O GeneReviews considera que o diagnóstico clínico está estabelecido quando aparecem, nos dois primeiros anos e com desenvolvimento intelectual normal, os traços patognomónicos: pelo menos um dos achados cutâneos característicos, défice grave de crescimento, alopecia, lipodistrofia global e clavículas pequenas [3]. O manual da PRF formula a suspeita com défice grave de crescimento, áreas de pele esclerodermiforme, alopecia parcial que progride para total até aos 2 anos, lipodistrofia generalizada, retrognatia, reabsorção das clavículas distais e das falanges terminais, coxa valga e erupção primária tardia ou incompleta [4]. A ausência ou o atraso destes achados não exclui a doença, porque os genótipos clássico e não clássico variam na idade de início, e o teste molecular deve acompanhar sempre o diagnóstico clínico [3].

Fontes: GeneReviews, «Suggestive Findings», e manual da PRF [3, 4].

5.2. Testes moleculares e algoritmo

O diagnóstico de HGPS de genótipo clássico estabelece-se com os achados sugestivos e a variante heterozigótica c.1824C>T; o de genótipo não clássico com achados semelhantes e outra variante heterozigótica produtora de progerina no limite do exão 11 ou no intrão 11 [3, 4]. O GeneReviews propõe duas vias. Quando o fenótipo é típico, faz-se primeiro a sequenciação dirigida do exão 11 e de pelo menos as primeiras 7 bases do intrão 11, que deve ser o padrão de qualquer pedido de sequenciação do exão 11; sem variante, sequencia-se todo o LMNA, incluindo o intrão 11 se ainda não tiver sido incluído; sem variante em LMNA, considera-se a sequenciação de ZMPSTE24 [3]. Um painel multigénico com LMNA, ZMPSTE24 e os genes das síndromes progeroides não laminopáticas pode ser a opção mais custo-efetiva, com a ressalva de que os genes incluídos, a cobertura e a deteção de deleções e duplicações variam entre laboratórios [3, 4]. Quando o fenótipo não se distingue de outras síndromes progeroides, o exoma é a opção mais usada, e o genoma é possível [3].

O teste faz-se em sangue (1 a 2 colheres de chá) ou, menos vezes, em saliva, e o programa de diagnóstico da PRF, executado num laboratório certificado CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), é gratuito para famílias e médicos de qualquer país, depois de revisão da história clínica pela diretora médica da fundação, com resultados em 2 a 4 semanas entregues através do médico assistente [4, 18].

Fonte: Tabela 1 do GeneReviews; cerca de 90% dos doentes com fenótipo típico têm o genótipo clássico e cerca de 10% genótipos não clássicos [3].

A proporção de variantes detetadas por um método não é a sensibilidade clínica do teste. Uma criança com fenótipo semelhante à HGPS e sequenciação negativa do exão 11 pode ter uma laminopatia progeroide sem progerina, uma forma por ZMPSTE24 ou uma síndrome progeroide não laminopática, e a sequenciação dirigida só exclui as variantes produtoras de progerina [3, 4].

5.3. Limites dos testes

A sequenciação de exões com limites intrónicos curtos pode falhar as variantes do intrão 11 se não cobrir pelo menos até c.1968+7, e os painéis e exomas devem cobrir explicitamente esta região [3]. O mosaicismo somático com fração baixa pode não ser detetado por sequenciação de Sanger em sangue; o caso com c.1968+2T>A no sangue e c.1968+2T>C nos fibroblastos mostra que a variante e a sua proporção podem diferir entre tecidos, e que a sequenciação profunda e o estudo de fibroblastos podem ser necessários quando o fenótipo é mais ligeiro do que o esperado [2, 3]. O mosaicismo parental de baixo grau pode passar despercebido no estudo de sangue dos pais, como na mãe com sinal fraco do alelo mutado descrita em 2005 [2, 10]. As deleções e duplicações de LMNA não causam HGPS, mas a isodissomia uniparental de 1q e uma grande deleção intersticial foram os achados que permitiram localizar o gene em 2003, em doentes sem variante pontual identificada no estudo original [3, 31]. Um teste negativo para LMNA e ZMPSTE24 não exclui uma síndrome progeroide, e a interpretação das variantes missense de LMNA fora do exão 11 exige cuidado, porque o gene tem muitas variantes associadas a fenótipos cardíacos e musculares sem relação com a progéria [3, 9].

5.4. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_170707.4), a notação HGVS da variante ao nível do ADN e da proteína, com a forma sinónima p.(Gly608=) para a variante clássica e p.? para as variantes intrónicas, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), o método e a região coberta (exão 11 e intrão 11) [3, 5]. A variante c.1824C>T está classificada como patogénica no ClinVar, com critérios fornecidos por vários submissores sem conflitos, última avaliação em abril de 2025; o mesmo registo lista também miocardiopatia dilatada e Charcot-Marie-Tooth 2 como condições, por submissões de painéis, sem que isso signifique que a variante clássica cause essas doenças [9]. A indicação do lonafarnib na UE exige um diagnóstico geneticamente confirmado, e a categoria molecular (produção de progerina, défice de processamento por LMNA ou ZMPSTE24, ou processamento eficaz) decide a elegibilidade [19, 21]. Uma variante de significado incerto (VUS) de LMNA em criança com fenótipo progeroide pode ser reclassificada por estudo dos pais (para demonstrar ocorrência de novo), por análise de transcritos em fibroblastos e por demonstração de acumulação de pré-lamina A ou de proteína semelhante à progerina [36, 42].

5.5. Biomarcadores e testes funcionais

Não há ensaio bioquímico de rotina [6]. Foi desenvolvido um imunoensaio ultrassensível de progerina plasmática, com intervalo de deteção de 59 a 30 000 pg/mL e sem reatividade cruzada com a lamina A: em 69 pessoas sem HGPS (0,2 a 71,3 anos) o valor foi de 351 ± 251 pg/mL e em 74 doentes sem tratamento (2,1 a 17,5 anos) de 33 261 ± 12 346 pg/mL, cerca de 95 vezes mais, sem diferença entre sexos [44]. Sob lonafarnib, a progerina desceu 35% a 62% por visita em relação ao valor basal nos primeiros 4 meses e manteve-se baixa até 10 anos, e a magnitude da descida associou-se à sobrevida [44]. O ensaio é uma ferramenta de investigação e de avaliação de terapias dirigidas à progerina, não um teste diagnóstico de rotina [6, 44]. Em laboratórios de investigação, os fibroblastos cutâneos permitem avaliar a morfologia nuclear, a lamina A madura e a acumulação de pré-lamina A, o que confirma um defeito de processamento mas não identifica o gene [42]. A irradiação ultravioleta de fibroblastos para avaliar a reparação do ADN aplica-se ao diferencial com a síndrome de Cockayne, não à HGPS [66].

5.6. Imagiologia

As radiografias mostram calvária fina com encerramento tardio das fontanelas e suturas e ossos wormianos, ossos faciais pequenos com ângulo mandibular obtuso, clavículas com osteólise distal progressiva, costelas finas e afiladas com tórax em sino, coxa valga (ângulo cervicodiafisário >125°), coxa breva e magna, displasia acetabular, necrose avascular da cabeça femoral, diáfises gráceis com metáfises alargadas e relativamente desmineralizadas, capitulum umeral aumentado, acro-osteólise e calcificações dos tecidos moles e vasculares [4, 8, 30]. A acro-osteólise e a reabsorção clavicular são os achados mais precoces e os mais úteis para o diagnóstico; a idade óssea, as fises, as suturas e as articulações do cotovelo, punho, joelho e tornozelo são normais na descrição do manual da PRF, que diverge do Smith quanto ao encerramento das suturas [4, 30]. A osteodensitometria por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) dá Z-scores falsamente baixos se não for corrigida para a idade-estatura [3, 4]. A Figura 2 do GeneReviews documenta a progressão facial entre os 3 meses e os 16 anos, uma oclusão de 100% da carótida esquerda numa angio-RM aos 4 anos, a acro-osteólise, o encurtamento das clavículas, a coxa valga e as curvas de crescimento de 10 raparigas [3].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante no probando, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis numa gravidez com risco aumentado pela possibilidade de mosaicismo gonadal [3, 4]. As fontes consultadas não descrevem sinais ecográficos fetais da HGPS; a maioria dos recém-nascidos tem peso e comprimento normais, embora a revisão de Hennekam descreva atraso de crescimento já pré-natal em parte dos casos [3, 15]. Na dermopatia restritiva, o diagnóstico molecular do caso índice é necessário para distinguir a forma recessiva por ZMPSTE24, com risco de 25%, da forma dominante de novo por LMNA, e para oferecer diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [28, 42].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial faz-se em três níveis: separar a HGPS das laminopatias progeroides sem progerina e das formas por ZMPSTE24, que partilham traços mas diferem na herança, no prognóstico e na elegibilidade para o lonafarnib; separar as laminopatias das síndromes progeroides não laminopáticas, com outros genes e outras complicações; e reconhecer causas não genéticas de défice de crescimento e de esclerose cutânea. O teste molecular é o discriminante decisivo, e o rótulo do lonafarnib exclui expressamente as síndromes de Werner, Bloom, Rothmund-Thomson e Cockayne, o xeroderma pigmentoso, a tricotiodistrofia e a ataxia-telangiectasia [3, 19, 21].

6.2. Displasia mandibuloacral tipo A

A MAD-A partilha com a HGPS a micrognatia, a alopecia, a acro-osteólise e a osteólise das clavículas, mas não se associa a aterosclerose prematura e progride devagar, sem comprometer a sobrevida; vários doentes têm mais de 50 anos [26]. Foi descrita por Cavallazzi como forma atípica de disostose cleidocraniana [27]. O início habitual é entre os 3 e os 14 anos, com proptose, micrognatia com dificuldade progressiva de abertura da boca, perda de gordura facial e falanges distais bolbosas, sendo a acro-osteólise mais precoce no segundo dedo [27]. A lipodistrofia é parcial, com perda de gordura nos membros e gordura normal ou aumentada no pescoço e no tronco, e as complicações principais são metabólicas: resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes, hipertrigliceridemia, acantose nigricans e glomerulopatia [26, 27]. A radiologia mostra ossos wormianos, encerramento sutural tardio, hipoplasia e osteólise dos ramos mandibulares e das clavículas, acro-osteólise com calcificações distróficas e, nalguns doentes, reabsorção das extremidades posteriores das costelas [26]. Uma família italiana levou à pergunta sobre uma frequência maior em Itália, sem estimativa populacional [27]. O tratamento é de suporte, incluindo o das complicações metabólicas da lipodistrofia [26].

6.3. Displasia mandibuloacral tipo B e outros fenótipos por ZMPSTE24

A MAD-B começa antes de 1 ano, com atraso de crescimento, face progeroide, hipoplasia mandibular e clavicular, acro-osteólise, encerramento tardio das suturas, contraturas, atrofia cutânea e lipodistrofia generalizada; tem glomerulopatia grave, alterações esqueléticas mais extensas e calcificações subcutâneas, e o curso é mais rápido [27, 42]. Variantes missense homozigóticas foram associadas a miopatia congénita, e variantes de grelha de leitura N-terminais bialélicas a um fenótipo progeroide não letal, por uso de um codão de iniciação alternativo [42]. Na série chinesa de 2024, 3 dos 42 doentes com relatório genético tinham heterozigotia composta de ZMPSTE24 [46]. As variantes raras de ZMPSTE24 associadas a hipertrigliceridemia e síndrome metabólica são associações de risco sem asserção ClinGen, GenCC ou OMIM, e não devem ser reportadas como diagnóstico [42]. As formas por ZMPSTE24 bialélico estão incluídas na indicação do lonafarnib nos EUA e na UE, com base no mecanismo e em dados celulares, mas nenhum doente com ZMPSTE24 foi incluído nos ensaios que sustentaram a aprovação [19, 21, 42, 47].

6.4. Dermopatia restritiva

Descrita por Toriello em 1983 em dois lactentes, conta cerca de 60 doentes publicados [29]. Os traços resultam sobretudo da restrição de movimentos in utero: restrição de crescimento intrauterino, fontanelas largas, hipertelorismo, entrópio, nariz pequeno, boca fixa em «O» por anquilose temporomandibular, micrognatia, orelhas displásicas, pele tensa, fina e translúcida com vasos visíveis, erosões e fissuras, pestanas e sobrancelhas ausentes, contraturas múltiplas, pés em mata-borrão, clavículas bipartidas, costelas finas em fita e crânio mal mineralizado [29, 38]. A histologia mostra hiperqueratose, derme fina com colagénio paralelo, ausência de elastina e de cristas epidérmicas [29]. A gravidez cursa com polihidrâmnios, placenta aumentada com cordão curto, diminuição dos movimentos fetais a partir de cerca dos 6 meses, rotura prematura de membranas e parto pré-termo; a maioria nasce morta por hipoplasia pulmonar, a intubação é muito difícil e os nados-vivos morrem habitualmente na primeira semana, com sobrevida máxima descrita de 120 dias [29, 38]. A forma por ZMPSTE24 é recessiva e a forma por LMNA é dominante de novo; um diagnóstico clínico de dermopatia restritiva não estabelece por si só o risco de recorrência [28, 42].

6.5. Laminopatias progeroides atípicas

A progéria neonatal por p.(Glu55Lys) ou p.(Glu55Gly) foi descrita em três recém-nascidos não relacionados, com fenótipo homogéneo entre HGPS e MAD, início mais precoce, evolução mais agressiva e episódios de obstrução grave da via aérea superior, com processamento normal da pré-lamina A e anomalias profundas da lâmina reproduzidas pela expressão dos mutantes em fibroblastos de controlo [39]. A síndrome de Werner atípica foi definida num registo internacional de Werner: 26 de 129 probandos (20%) não tinham variantes de WRN, e 4 destes tinham variantes heterozigóticas de LMNA (A57P, R133L em dois e L140R; numeração histórica, = NM_170707.4:c.169G>C p.(Ala57Pro), c.398G>T p.(Arg133Leu) e c.419T>G p.(Leu140Arg)), com fenótipo mais grave do que a síndrome de Werner clássica; foi depois proposto que se tratasse de HGPS de início tardio, e as variantes vizinhas L59R (= c.176T>G p.(Leu59Arg)) foram reclassificadas como miocardiopatia com hipogonadismo hipergonadotrófico [2]. A síndrome progeroide cardiocutânea associada a LMNA foi descrita numa família com 5 afetados ao longo de três gerações, com perda das sobrancelhas e pestanas na infância, aspeto progeroide no fim da terceira década, estenose mitral e aórtica calcificada com substituição valvular, enfarte do miocárdio aos 44 anos, hemorragia intracraniana aos 34 anos e carcinomas basocelulares e espinocelulares, carcinoma papilar renal e tumor carcinoide [2, 14]. A progéria cardíaca não sindrómica por p.(Asp300Asn) apresenta-se como doença valvular e coronária grave de início precoce sem traços progeroides sistémicos [41].

6.6. Síndromes progeroides não laminopáticas e outras causas

A síndrome de Werner tem sintomas iniciais em média aos 13 anos, mas diagnóstico em média aos 39 anos (DP 7,7), com encanecimento e rarefação capilar prematuros, aspeto envelhecido, baixa estatura, diabetes tipo 2, hipogonadismo, osteoporose, aterosclerose, voz rouca e cataratas; o Orphanet atribui-lhe uma prevalência pontual de 1–9 por 100 000 numa população específica [6, 67]. A síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch é progeroide desde o nascimento, com défice intelectual na maioria, e numa série de 13 doentes 4 morreram nas primeiras semanas, 2 no primeiro ano, 4 entre os 5 e os 10 anos e 1 aos 17 anos, e 2 estavam vivos aos 20 anos [68]. A síndrome de Cockayne distingue-se pela microcefalia progressiva com atraso do desenvolvimento, desmielinização com calcificações, fotossensibilidade, retinopatia e surdez neurossensorial, com prevalência na Europa Ocidental de cerca de 2 por milhão de nados-vivos [67]. A MDPL pode ser chamada variante de MAD, mas distingue-se pela lipodistrofia generalizada progressiva com acumulação truncal, ausência de acro-osteólise, de hipoplasia clavicular e de alopecia, surdez neurossensorial precoce e melhor sobrevida [27]. A HGPS figura ainda nos diferenciais das lipodistrofias de início na infância, da cutis laxa e da poiquilodermia, e entre as causas herdadas de miocardiopatia restritiva [69–72]. O défice de crescimento de causa nutricional, endócrina ou psicossocial e a esclerodermia localizada distinguem-se pela ausência da combinação com alopecia, lipodistrofia, acro-osteólise e osteólise clavicular [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações e princípios

Não existe diretriz de sociedade científica sobre a HGPS. As recomendações práticas vêm de três tipos de fonte: o GeneReviews, atualizado em março de 2025, cujas tabelas de avaliação, tratamento e vigilância derivam da experiência dos ensaios de Boston; o Progeria Clinical Care Handbook da PRF, 2.ª edição de 2019, escrito por especialistas que acompanharam mais de 100 crianças de 47 países, disponível em nove línguas, incluindo português; e a informação de prescrição do lonafarnib nos EUA e na UE [3, 4, 19, 21]. Para a estenose aórtica crítica há um documento de consenso de um grupo internacional de peritos, sem sociedade promotora [23]. A primeira autora do GeneReviews e editora executiva do manual é investigadora principal dos ensaios e diretora médica da PRF, o que dá coerência às fontes mas reduz a sua independência [3, 4]. O manual declara que as recomendações de fisioterapia e terapia ocupacional se baseiam em observação clínica, sem estudos de eficácia [4].

A gestão assenta em quatro componentes: o tratamento dirigido com lonafarnib, iniciado logo que o diagnóstico esteja confirmado; a prevenção e o tratamento da doença cardiovascular e cerebrovascular, com aspirina em dose baixa, hidratação e vigilância; o tratamento das manifestações dentárias, oftalmológicas, auditivas, cutâneas e ortopédicas; e o apoio à família, à escola e à integração social, dado que o desenvolvimento intelectual é normal [3, 4, 21]. Todas as doses de fármacos devem ser calculadas por peso ou superfície corporal, nunca pela idade [3, 4].

7.2. Lonafarnib (Zokinvy®): farmacologia e indicação

O lonafarnib é um inibidor da farnesiltransferase que impede a farnesilação e a subsequente acumulação de progerina e de proteínas semelhantes à progerina na membrana nuclear interna [19]. É a denominação comum internacional; o nome comercial é Zokinvy® nos EUA e na UE, com o código ATC A16AX20 [19, 21]. A apresentação é em cápsulas duras de 50 mg (amarelo opaco, «LNF 50», tamanho 4) e de 75 mg (laranja-claro opaco, «LNF 75», tamanho 3), com menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose [19, 21].

Fontes: rótulo FDA §1, §2.1 e §8.4; RCM da UE §4.1, §4.2 e §4.4 [19, 21].

7.3. Lonafarnib: posologia

A dose inicial é de 115 mg/m² duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite, e após 4 meses aumenta-se para a dose de manutenção de 150 mg/m² duas vezes por dia, que é a dose mais alta prevista nos dois rótulos; sem dose máxima absoluta definida na fonte, e as tabelas posológicas terminam numa ASC de 1,00 m², com 300 mg/dia [19, 21]. A dose diária total arredonda-se aos 25 mg mais próximos e divide-se em duas tomas iguais ou quase iguais, com cerca de 12 horas de intervalo [19, 21]. A posologia é a mesma em crianças com 12 meses ou mais e em adultos; a segurança e a eficácia abaixo dos 12 meses não estão estabelecidas, e nos adultos foram extrapoladas dos estudos pediátricos a partir dos 2 anos [19, 21].

Fontes: Tabelas 1 e 2 do rótulo FDA (pares ASC–dose total) e Tabelas 1 e 2 do RCM da UE (distribuição por cápsula, coincidente nas linhas comuns) [19, 21].

As cápsulas tomam-se inteiras, com água, sem mastigar. Para quem não as engole, o conteúdo pode misturar-se com um veículo, preparado na hora e consumido em cerca de 10 minutos. Os veículos diferem entre jurisdições: nos EUA, Ora Blend SF® ou Ora-Plus® e, na sua falta ou intolerância, sumo de laranja ou puré de maçã, com 5–10 mL de líquido ou 1–2 colheres de chá de puré por cápsula; na UE, desde a variação de 2026, sumo de laranja (5 ou 10 mL), banana esmagada, iogurte ou papa de sêmola (1–2 colheres de chá), com exclusão expressa do puré de maçã, da manteiga de amendoim e da papa de aveia, e com enxaguamento com 5 mL de água por cápsula [19, 21, 73]. Devem evitar-se a toranja e a laranja de Sevilha (incluindo doce de laranja amarga) e, na UE, também o arando e a romã [19, 21]. Uma dose esquecida toma-se com alimento logo que possível, desde que faltem mais de 8 horas para a seguinte; caso contrário, salta-se [19].

7.4. Lonafarnib: ajustes, contraindicações e interações

Fontes: rótulo FDA §2.2, §2.3, §4 e §7; RCM da UE §4.2–4.5 [19, 21].

O lonafarnib é substrato da CYP3A, inibidor forte e dependente do mecanismo da CYP3A, inibidor moderado da CYP2C19 e inibidor fraco da glicoproteína P (P-gp) [19]. Os substratos sensíveis da CYP3A e os da CYP2C19 devem ser evitados ou ter a dose reduzida conforme o respetivo rótulo [19]. A farmacocinética é dependente do tempo: com doses repetidas a depuração diminui 75% (de 48,2 para 12,1 L/h) e a semivida aumenta 60% (de 3,5 para 5,6 h); o tmax é de 2 a 4 horas e a excreção é sobretudo fecal (61% nas fezes e menos de 1% na urina em 24 horas) [21]. As estatinas lovastatina, sinvastatina e atorvastatina estão contraindicadas; a pravastatina foi a estatina usada nos ensaios combinados de Boston [19, 21, 74]. A loperamida não deve exceder 1 mg uma vez por dia quando se inicia em associação, com aumentos lentos, e está contraindicada abaixo dos 2 anos [19]. Os fármacos que prolongam o QT devem ser evitados; se forem inevitáveis, faz-se ECG no início, durante e quando indicado [19]. A variação europeia de 2026 acrescentou advertências sobre substratos do transportador de catiões orgânicos 1 (OCT1), antiarrítmicos e outras substâncias que prolongam o QT [73].

7.5. Lonafarnib: efeitos adversos e sua gestão

A base de segurança inclui 84 pessoas tratadas, 8 delas durante 10 anos ou mais; as frequências do rótulo dos EUA vêm de 63 doentes de dois ensaios de fase 2 abertos, com 128 doentes-ano, idade de 2 a 17 anos, 95% com HGPS clássica, 3% não clássica e 2% (um doente) com laminopatia progeroide por LMNA [19]. O RCM da UE apresenta as reações consideradas relacionadas com o tratamento na mesma população, pelo que as percentagens são diferentes [21].

Fontes: rótulo FDA Tabela 4; RCM da UE §4.8 e Tabela 3 [19, 21].

A toxicidade gastrointestinal é a mais frequente e concentra-se no início: a maioria das reações ocorre nas primeiras 4 semanas e diminui depois [21]. Nos primeiros 4 meses do primeiro ensaio, 68% tiveram vómitos, 36% náuseas e 82% diarreia; no fim do ensaio, 11% mantinham diarreia e 14% necessitavam de antieméticos; 43% receberam loperamida e 4 doentes suspenderam o tratamento, sobretudo por náuseas e vómitos [19, 21]. Os vómitos foram ligeiros em 53% e moderados em 46% (hidratação intravenosa em ambulatório), e a diarreia grave em 8% [19]. O GeneReviews sugere loperamida para a diarreia, ondansetrom para as náuseas e cipro-heptadina para a perda de apetite, e o RCM recomenda vigiar o peso, a ingestão calórica e hídrica e a toxicidade da loperamida, e repor a volemia por via oral ou intravenosa [3, 21]. Dos 63 doentes, 15 (24%) precisaram de ajuste de dose: 1 suspensão definitiva, 11 interrupções e 3 reduções, 10 delas por perturbação gastrointestinal [21].

O lonafarnib prolonga o QTc de forma dependente da concentração. Em 64 voluntários saudáveis, 200 mg duas vezes por dia durante 10 dias produziram um aumento médio máximo de 19 ms (limite superior do IC90% 27 ms), com concentração máxima semelhante à média observada nos doentes com HGPS [19]. Por isso, e porque o prolongamento do QTc é conhecido na própria síndrome, o tratamento evita-se nos doentes com arritmias, QT longo, bradicardia sintomática, hipocaliemia, hipomagnesiemia ou insuficiência cardíaca, e faz-se ECG e ionograma antes e durante o tratamento [19, 21, 73]. As alterações laboratoriais (eletrólitos em 43%, mielossupressão em 35%, AST em 35% e ALT em 27%) melhoraram muitas vezes sem suspensão; as elevações graves de ALT (>5 a 20 vezes o limite superior) ocorreram em 2 de 17 doentes com ALT aumentada, e um doente suspendeu por elevação das transaminases, hipertrigliceridemia e hiperglicemia [19]. A nefrotoxicidade em ratos e a perda de visão em baixa luminosidade dependente dos bastonetes em macacos, a exposições semelhantes às humanas, fundamentam a vigilância renal e oftalmológica; a UE fixa a periodicidade anual para a função hepática, a função renal e a avaliação oftalmológica, e a qualquer momento perante sinais novos [19, 21]. A sobredosagem não tem antídoto e trata-se com medidas de suporte [21].

7.6. Estado regulamentar comparado

Fontes: Drugs@FDA, rótulo FDA, página EPAR, RCM e passos processuais da EMA, comunicado da PRF sobre o Japão (não confirmado numa base de dados da agência japonesa) [19–22, 73].

Fora dos EUA, da UE e do Japão, o lonafarnib obtém-se pelo programa de acesso gerido da Sentynl, através do médico assistente nos países que o permitem, e todas as crianças que participaram em ensaios da PRF continuam a recebê-lo gratuitamente pela extensão de monoterapia ou pelo programa de acesso gerido; a PRF disponibiliza informação sobre o programa em português do Brasil e de Portugal [4, 33]. As fontes consultadas não descrevem o estado de comercialização, preço ou comparticipação do lonafarnib em Portugal (INFARMED) nem no Brasil (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA). Um registo do ClinicalTrials.gov do programa de acesso da Eiger BioPharmaceuticals, promotora original do desenvolvimento, consta como «aprovado para comercialização» desde 2021 [75].

7.7. Ensaios clínicos

Fontes: [19, 21, 50, 63].

Todas estas análises comparam doentes tratados em ensaios abertos de braço único, num único centro, com coortes externas de história natural; não houve ensaio aleatorizado, e as estimativas dependem do algoritmo de emparelhamento, o que explica que, com os mesmos 62 doentes tratados, a FDA estime +2,5 anos e a UE +4,3 anos no último seguimento [19, 21]. A revisão da FDA considerou que o efeito grande num desfecho objetivo, a mortalidade, com um comparador bem emparelhado, atenuava as fontes de viés [35]. A UE adverte que o resultado do último seguimento deve ser lido com cautela porque os doentes receberam tratamentos adicionais potencialmente benéficos, como a pravastatina e o ácido zoledrónico do ensaio triplo, e que o ganho pode ser tão baixo como 2,6 anos [21]. Aos 3 anos, as diferenças absolutas são de semanas a meses, e o intervalo de confiança da estimativa da FDA inclui zero, embora os HR sejam significativos; a redução relativa do risco de morte deve ler-se com a taxa absoluta, que no rótulo dos EUA passou de 19,4% para 8,1% aos 3 anos e de 40,3% para 33,9% no último seguimento [19]. O valor de 4,3 anos ou 30% que circula nos comunicados da PRF e no consenso sobre estenose aórtica corresponde à estimativa europeia, e a esperança de vida «com lonafarnib» de 18,7 a 19 anos do GeneReviews coincide com a soma dessa estimativa aos 14,5 anos sem tratamento, pelo que não é uma sobrevida observada [3, 16, 23]. O valor de 1,6 anos, ainda citado pela PRF e em relatos recentes, vem da análise de 2014 [33, 62, 63]. Não há comparação válida entre a eficácia do lonafarnib isolado e a das associações, porque os ensaios combinados não tiveram grupo de controlo concorrente e a análise da progerina plasmática não mostrou efeito adicional da pravastatina e do ácido zoledrónico [44, 74]. O ensaio triplo foi, nos seus objetivos cardiovasculares, negativo: não melhorou a ecodensidade carotídea nem a velocidade de onda de pulso face à monoterapia, aumentou placas e calcificações, e a associação não é recomendada [3, 74]. A combinação estatina + aminobisfosfonato descrita como «promissora» em livros de 2018 corresponde a dados laboratoriais anteriores a esse ensaio [8].

O benefício depende da idade de início: segundo o RCM, o ganho de sobrevida esperado é menor quando o tratamento começa aos 10 anos ou mais, e nesses doentes deve ponderar-se contra a toxicidade gastrointestinal dos primeiros meses [21]. Os resultados de 12 crianças chinesas, com 7 meses de seguimento e sem grupo de comparação, só mostraram melhoria do LDL, sem benefício de crescimento nem agravamento vascular ou esquelético [52].

7.8. Doença cardiovascular

A aspirina em dose baixa deve ser considerada em todas as crianças com HGPS, em qualquer idade, independentemente de haver doença cardiovascular manifesta ou alterações lipídicas, para prevenir AIT, AVC e insuficiência coronária por inibição da agregação plaquetar; a recomendação baseia-se em estudos de adultos e de crianças com risco de oclusão arterial, não em ensaios na HGPS [3, 4]. A dose é de 2–3 mg/kg/dia, uma vez por dia ou em dias alternados, ajustada às formas disponíveis (quarto, metade ou comprimido inteiro de 81 mg, a dosagem padrão nos EUA) e reduzida perante equimoses ou hemorragia; trata-se de uso fora das indicações aprovadas [3, 4]. O manual da PRF considera o risco de síndrome de Reye muito pequeno face ao benefício, mas recomenda suspender a aspirina durante a varicela, e o GeneReviews sugere considerar a suspensão quando a varicela ou a gripe circulam na comunidade [3, 4]. Os anti-inflamatórios não esteroides somam-se ao efeito antiagregante: o uso curto em associação é aceitável, o prolongado não, e o paracetamol pode usar-se para a dor [4]. A aspirina suspende-se habitualmente 1 semana antes de cirurgia ou procedimento dentário invasivo, depois de ponderar o risco com o cirurgião, o cardiologista e o neurologista [4].

Quando surgem hipertensão, AIT, AVC, convulsões, angina, dispneia de esforço, insuficiência cardíaca ou alterações preocupantes do ECG ou da ecocardiografia, podem justificar-se anti-hipertensores, fármacos para a insuficiência cardíaca e anticoagulantes, sempre doseados por peso e ajustados à toxicidade [3, 4]. O GeneReviews considera a nitroglicerina frequentemente benéfica na angina e recomenda tratamento anticongestivo de rotina na insuficiência cardíaca, enquanto o manual da PRF recomenda evitar, no contexto agudo, fármacos como os nitratos que fazem descer a pressão arterial, pelo risco de AVC; a divergência reflete contextos diferentes (angina crónica e emergência) e exige individualização [3, 4]. A hiperlipidemia é rara e trata-se com exercício, dieta e, se necessário, estatina compatível com o lonafarnib [3, 4, 19]. A hidratação é uma medida cardiovascular e neurológica central: a necessidade mínima é de cerca de 1 litro por dia, com objetivo próximo de 1,5 litros, a aumentar nas 24–48 horas antes de viagens, com calor e na doença intercorrente [3, 4].

A estenose aórtica crítica tornou-se a principal indicação de intervenção. O GeneReviews recomenda ecocardiografia frequente quando o gradiente máximo atinge 20 mm Hg e considera que gradientes de 80–90 mm Hg justificam intervenção [3]. A equipa cirúrgica de Boston, observando que a progressão é rápida a partir de 50–60 mm Hg e que acima de 80–100 mm Hg a margem para sobreviver à intervenção é pequena, passou a considerar intervenção com gradiente máximo de 60 mm Hg ou mais [58]. O consenso internacional de 2024 avaliou quatro casos típicos e considerou viáveis, embora de alto risco, a substituição valvular aórtica percutânea (TAVR) modificada e o conduto valvulado ápico-aórtico do ventrículo esquerdo; depois da reunião, dois doentes receberam TAVR e dois o conduto, três com sucesso e um morreu no perioperatório [23]. O GeneReviews contabiliza 2 TAVR modificadas (1 com sucesso, 1 morte cardíaca intra ou perioperatória) e 4 condutos (2 com mais de 2 anos de seguimento com sucesso, 1 morte antes dos 2 anos e 1 morte semanas após a cirurgia), incluindo dados não publicados [3]. Os obstáculos são o anel aórtico hipoplásico, a desproporção entre doente e dispositivo, a doença arterial periférica difusa, a pele e o osso frágeis e a via aérea difícil [23, 58]. A cirurgia com circulação extracorporal tem exigências anestésicas próprias [53]. Em 1987 foram descritas revascularização coronária cirúrgica e angioplastia percutânea numa rapariga de 14 anos [2].

7.9. Doença cerebrovascular

Perante AVC com sintomas novos, a gestão da pressão arterial é prioritária: deve evitar-se uma descida rápida, que agrava a isquemia, e nos AVC extensos justifica-se vigilância em cuidados intensivos até estabilizar; a anticoagulação é muitas vezes considerada nessa altura [4]. O tratamento inicial do AIT ou AVC suspeito é de suporte, com oxigénio e fluidos intravenosos, e as convulsões tratam-se segundo as normas pediátricas habituais [4]. A presença de estreitamentos ou de colaterais na angio-RM identifica as crianças que mais beneficiam de aspirina diária e de atenção rigorosa à hidratação [4]. As cefaleias podem melhorar com repouso em ambiente escuro, hidratação e paracetamol, e o lonafarnib associou-se a menos cefaleias num estudo de 2013 [3, 4].

7.10. Emergência, anestesia e perioperatório

Na emergência, a dor torácica é isquémica até prova em contrário; se a criança não toma aspirina profilática, deve mastigar metade a um comprimido de aspirina infantil (40,5–81 mg), e o tratamento é de suporte, com oxigénio, correção cuidadosa da hipovolemia, analgesia e controlo da ansiedade para reduzir a taquicardia; as arritmias tratam-se segundo os algoritmos de suporte avançado de vida pediátrico [4]. O acesso venoso é difícil, porque as veias, embora proeminentes, são pouco elásticas [4].

A via aérea é difícil por hipoplasia mandibular, micrognatia e retrognatia, abertura bucal pequena, dentição anómala, palato ogival, rigidez das articulações temporomandibulares e cervicais, narinas estreitas e laringe rígida [3, 4]. O equipamento deve escolher-se pela altura e não pela idade, com tubos mais pequenos do que o esperado; devem estar disponíveis dispositivos supraglóticos e fibroscopia, e a intubação por fibroscopia é a técnica de eleição quando a laringoscopia direta não for possível [3, 4]. Para exames e cirurgia minor, a ventilação por máscara ou dispositivo supraglótico é preferível quando seguro, e a sedação sem via aérea protegida só deve ser feita por equipas experientes [4]. Duas anestesias gerais para tratamento dentário numa rapariga de 8 e 10 anos foram feitas com intubação por fibroscopia [85]. A rigidez vascular torna os doentes muito sensíveis às variações da pressão arterial, pelo que se devem evitar a hipovolemia, a hipotensão e os fármacos que aumentam o consumo de oxigénio miocárdico, e a hidratação deve manter-se antes e depois do procedimento [3, 4]. O risco de hipotermia está aumentado pela alopecia e pela ausência de gordura [4]. As provas de esforço não preveem bem o risco intraoperatório [4]. O lonafarnib deve ser suspenso 10–14 dias (EUA) ou 14 dias (UE) antes de qualquer administração de midazolam e retomado 2 dias depois, o que obriga a planear com antecedência a sedação de procedimentos eletivos [19, 21]. Qualquer cirurgia, incluindo a da anca, tem risco substancial de AVC e de eventos cardíacos [3].

7.11. Tratamento de suporte por sistema

A suplementação de cálcio, vitamina D e zinco proposta pelos autores da série de Hangzhou, a partir de 8 doentes, contraria a recomendação do GeneReviews e da PRF quanto ao cálcio e não tem dados de desfecho [3, 4, 51].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se a suplementação de cálcio a longo prazo; a desidratação, a febre alta e a anemia, sobretudo na doença cardiovascular avançada; os trampolins, os insufláveis e as superfícies irregulares que favorecem a luxação da anca; as multidões de pares muito maiores e ser carregado por crianças mais pequenas; a atividade física imposta, que deve ser autolimitada; e as descidas rápidas da pressão arterial [3, 4]. Sob lonafarnib evitam-se os inibidores fortes e os indutores da CYP3A, o midazolam, a lovastatina, a sinvastatina e a atorvastatina, os fármacos que prolongam o QT, os substratos sensíveis da CYP3A e da CYP2C19 e a toranja [19, 21]. A natação é benéfica para a mobilidade, mas exige água aquecida, fato isotérmico feito por medida, flutuadores e supervisão, porque as crianças perdem calor e flutuam mal [4].

7.13. Gravidez, aleitamento, fertilidade e transição

Não há casos descritos de gravidez nem de fertilidade nas mulheres com genótipo clássico, e a ovulação não foi estudada; uma pessoa com genótipo não clássico e fenótipo ligeiro teve descendência, na família de início adulto em que uma mãe e dois filhos eram afetados [2–4]. O lonafarnib causou perda pós-implantação e menor peso fetal em ratos a 1,2 vezes a exposição humana e malformações esqueléticas em coelhos a exposições inferiores à humana, comprometeu a fertilidade em ratos de ambos os sexos e foi tóxico para o aparelho reprodutor masculino em macacos a exposições inferiores à humana; o impacto na puberdade e na fertilidade humanas não foi avaliado [19]. As mulheres com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante o tratamento e, segundo o RCM, até pelo menos 1 semana após a última dose, com um método de barreira adicional porque o efeito sobre os contracetivos esteroides não foi estudado; os homens com parceira com potencial reprodutivo devem usar contraceção até 3 meses após a última dose [19, 21]. O lonafarnib não é recomendado na gravidez; é excretado no leite de rata (razão leite/plasma de 1,5 às 12 horas), não há dados humanos, e a decisão é entre suspender o aleitamento ou o tratamento [19, 21]. As fontes consultadas não descrevem programas de transição para cuidados de adultos; o aumento da sobrevida para o fim da adolescência e a terceira década, com estenose aórtica e doença coronária como problemas dominantes, torna necessária a participação da cardiologia e da cirurgia cardíaca de adultos, como no consenso de 2024 [23, 58, 59].

7.14. Displasia mandibuloacral e formas por ZMPSTE24

O tratamento da MAD-A é de suporte, centrado nas complicações metabólicas, e não há indicação para o lonafarnib nas laminopatias com processamento eficaz [19, 21, 26]. A MAD-B e as restantes formas por ZMPSTE24 bialélico estão incluídas na indicação do lonafarnib nos EUA e na UE com base no mecanismo e em dados celulares, sem doentes com ZMPSTE24 nos ensaios de base; a dermopatia restritiva, com morte habitual na primeira semana, não chega na prática a ser tratada [19, 42, 47].

7.15. Terapêuticas em investigação

Estudos em humanos. A associação de everolimus, inibidor do mTOR (mechanistic target of rapamycin) que aumenta a autofagia e a degradação da progerina, ao lonafarnib está em ensaio de fase 1/2 desde 2015, sem resultados publicados; o suporte vem de fibroblastos e de um modelo de vaso sanguíneo de engenharia tecidual derivado de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) [2, 80, 86]. A progerinina (SLC-D011), pequena molécula oral derivada do composto JH4 que inibe a ligação da progerina à lamina A, prolongou a vida dos ratinhos LmnaG609G/G609G em cerca de 10 semanas e, por via oral, a dos LmnaG609G/+ em cerca de 14 semanas, contra cerca de 2 semanas com lonafarnib no mesmo modelo, e atenuou as anomalias cardíacas murinas; o artigo de 2021 teve correções publicadas em 2021 e 2026 [87, 88]. Depois de uma fase 1 em 64 voluntários saudáveis, o ensaio de fase 2a em crianças sob lonafarnib terminou a 30 de abril de 2026, com 10 participantes; a PRF indica que os resultados estão em avaliação e que uma fase 2b de eficácia será ponderada depois [81–83]. A ausência de resultados publicados não equivale a um resultado negativo. A transfusão de sangue do cordão umbilical foi testada em 2 doentes na Coreia do Sul, sem resultados no registo [84].

Estudos pré-clínicos. Um editor de bases de adenina dirigido à c.1824C>T corrigiu 87% a 91% do alelo patogénico em fibroblastos de doentes, sem edição fora do alvo detetável; em ratinhos transgénicos com o alelo humano, uma injeção única de vírus adenoassociado do serótipo 9 (AAV9) corrigiu 20% a 60% da variante em vários órgãos, preservou as células musculares lisas vasculares e, administrada ao 14.º dia, aumentou a sobrevida mediana de 215 para 510 dias [43]. No osso, a correção foi de cerca de 14%, 22%, 10% e menos de 1% quando o editor foi administrado aos 3 e 14 dias e a 1 e 4 meses de vida, com resgate parcial da estrutura óssea só nos tratados ao 14.º dia, o que mostra a dependência da janela de tratamento [89]. Uma plataforma de edição independente da variante, que desorganiza o motivo de farnesilação de LMNA, eliminou a progerina perinuclear em organoides neuromusculares humanos e poderia servir as laminopatias atípicas [90]. Os oligómeros morfolino conjugados com péptido dirigidos ao splicing patogénico (SRP-2001) reduziram a progerina na aorta murina e aumentaram a sobrevida em 61,6%, e um rastreio de 198 oligonucleótidos antisense identificou candidatos dirigidos à junção do exão 12 que prolongaram a sobrevida murina [91–93]. Também em fase pré-clínica estão as primeiras quimeras de proteólise dirigida (PROTAC) que degradam a progerina, o baricitinib associado ao lonafarnib, o inibidor da NLRP3 dapansutrile associado ao lonafarnib e os nitritos dietéticos, que preveniram a rigidez vascular em ratinhos [30, 94–97]. O lonafarnib melhorou a função cardiovascular e a sobrevida num modelo murino [98].

Programa de terapia génica da PRF. A PRF desenvolve um editor de bases designado SamPro-2, administrado por via intravenosa em AAV9, com o objetivo de corrigir a variante clássica sobretudo no sistema cardiovascular; segundo a fundação, um editor dirigido à progéria aumentou a esperança de vida dos ratinhos em 140% (2,4 vezes) [64, 99]. O programa está em fase pré-clínica: a PRF anunciou em 2026 parcerias de fabrico com a Forge Biologics e a PureSyn, prevê interações com a FDA para um pedido de investigação de novo medicamento e um primeiro ensaio N-de-1, e não há ensaio registado no ClinicalTrials.gov a 17 de outubro de 2026 [64, 82]. Um hospital sul-coreano registou em setembro de 2026 dois estudos ainda sem recrutamento, um de história natural num único doente ao longo de 3 anos, para apoiar uma futura terapia de alvo no RNA baseada em AAV-Cas13, e outro para criar linhas de iPSC e testar candidatos in vitro [100, 101].

7.16. Novidades dos últimos 12 meses

Nos EUA não foi aprovada nenhuma alteração ao rótulo depois de 21 de março de 2024, e na UE não houve extensão de indicação, parecer negativo, suspensão ou retirada no período; a pesquisa em fontes oficiais não exclui processos em curso não publicados [20, 73].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

8.2. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento começa pela confirmação molecular da categoria, porque a mesma aparência clínica pode corresponder a uma HGPS dominante de novo, com risco de recorrência baixo, ou a uma laminopatia progeroide ou forma por ZMPSTE24 recessiva, com risco de 25% [3, 8, 42]. A consanguinidade parental e a recorrência em irmãos aumentam a probabilidade de uma forma recessiva, mas não a demonstram, porque a recorrência com pais não afetados também se explica por mosaicismo gonadal [2, 10]. Os pais devem ser informados de que a variante é uma ocorrência ao acaso, não contagiosa, de que a idade paterna avançada se associa a variantes de novo e de que o risco depois de um filho afetado é de cerca de 2% a 3% segundo as contagens da PRF [3, 4]. O estudo dos pais em sangue pode não detetar mosaicismo de baixo grau, e um resultado negativo não reduz o risco a zero [2, 10]. Na progéria cardíaca por p.(Asp300Asn), a variante estava presente em filhas e sobrinhas não afetadas e ausente nos dois progenitores da probanda, o que sugere mosaicismo gonadal e mostra que portadores sem doença aparente podem existir na família [41].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e teste em cascata

Identificada a variante no caso índice, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação estão disponíveis, e a decisão deve ser tomada no contexto de aconselhamento genético e de respeito pelas diferentes perspetivas de profissionais e famílias [3, 4]. Nas formas recessivas, o estudo dos portadores na família alargada e no parceiro de portadores consanguíneos permite oferecer as mesmas opções [42]. Nos genótipos não clássicos de início adulto e nas laminopatias atípicas com doença cardiovascular, foram identificados familiares portadores com doença coronária ou valvular e familiares portadores ainda sem doença aparente, o que dá ao estudo dos familiares em risco um papel na orientação da vigilância [2, 41].

8.4. Aconselhamento de menores e da criança afetada

Como o desenvolvimento intelectual é normal, a criança percebe a sua diferença e o manual da PRF recolhe a experiência das famílias: não há momento certo para falar da doença, as crianças perguntam o que estão preparadas para ouvir, e os irmãos precisam de atenção própria para não se sentirem menos importantes [4]. O planeamento familiar faz parte das consultas repetidas de aconselhamento [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Os números não são comparáveis entre si: as incidências ao nascer vêm de séries históricas de casos detetados, as prevalências da relação entre casos conhecidos e população, e as contagens do registo dependem da capacidade de identificação de cada país [15, 16, 46]. A incidência é a mesma nos dois sexos e em todas as origens étnicas, e foram descritos doentes em todos os continentes [2–4]. A frequência de 0,3 por 100 000 por vezes associada a LMNA em bases de dados refere-se à distrofia muscular de Emery-Dreifuss de todos os genes e não à HGPS [6]. As laminopatias progeroides têm estimativas ainda mais escassas: a MAD conta cerca de 40 casos ou famílias publicados, a dermopatia restritiva cerca de 30 no Orphanet e cerca de 60 no Smith, e a síndrome progeroide cardiocutânea 5 [11, 12, 14, 29].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

A HGPS clássica não tem efeito fundador, porque a variante surge de novo em cada família [3, 31]. Os ensaios de Boston incluíram crianças de 37 países e seis continentes, e o registo da PRF identifica doentes em 52 países [4, 16]. As formas recessivas concentram-se em famílias consanguíneas: a p.(Arg527Cys) homozigótica foi a laminopatia progeroide mais frequente na China e foi descrita numa família síria consanguínea, a p.(Arg527His) homozigótica é a causa mais frequente de MAD-A, a MAD foi descrita repetidamente em famílias italianas, e uma família consanguínea do norte da Índia com traços de MAD-A e de HGPS levou à proposta de que a HGPS recessiva e a MAD-A sejam a mesma doença com gravidades diferentes [2, 27, 40, 46]. A doença foi descrita no Japão, onde a PRF contava 6 crianças em janeiro de 2024 [22].

Nas fontes consultadas não há dados epidemiológicos específicos de Portugal nem do Brasil, o que não prova a sua inexistência. O OMIM regista uma família brasileira consanguínea com fenótipo presumido de HGPS e herança recessiva, sem confirmação do diagnóstico [2]. O manual de cuidados da PRF tem tradução portuguesa, e a informação sobre o programa de acesso gerido ao lonafarnib existe em português do Brasil e de Portugal [4, 33]. O estudo de cardiologia de 2024 resultou de uma colaboração entre Boston e Copenhaga, e as associações de doentes de Itália e de Espanha cofinanciaram o workshop de 2025 [24, 55].

9.3. Populações especiais

As crianças com HGPS são mais pequenas do que os pares da mesma idade, e as doses de fármacos, os tamanhos de equipamento de via aérea e as referências de densitometria devem basear-se no peso, na superfície corporal ou na altura [3, 4]. Os doentes com 10 anos ou mais no início do lonafarnib têm benefício esperado menor [21]. Os doentes que sobrevivem até ao fim da adolescência e à terceira década chegam aos serviços de adultos com estenose aórtica calcificada, doença coronária e insuficiência cardíaca, e uma doente de 19 anos com 14,6 kg e uma mulher de 21 anos com 13 kg ilustram a desproporção entre idade e tamanho que condiciona dispositivos e técnicas [58, 59]. As raparigas adolescentes com menorragia têm risco de anemia, que agrava o risco isquémico [3, 4]. As crianças sob aspirina têm hematomas extensos após traumatismos minor [4]. Não há dados de gravidez em doentes com HGPS clássica [3, 4].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As fontes consultadas não atribuem a HGPS a uma Rede Europeia de Referência (ERN) específica. Pela natureza das manifestações, as redes de interesse para encaminhamento incluem a ERN ITHACA (anomalias congénitas e deficiência intelectual raras, que abrange síndromes dismórficas), a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras), a Endo-ERN (lipodistrofias e doenças endócrinas raras) e a EURO-NMD (laminopatias neuromusculares, para as formas alélicas); as fontes consultadas não descrevem qual delas assume a HGPS no seu âmbito.

A Progeria Research Foundation (Peabody, Massachusetts, EUA; https://www.progeriaresearch.org/), criada em 1999 pela família de Sam Berns, mantém o registo internacional de doentes, o programa de diagnóstico genético gratuito, a base de dados médica e de investigação (224 crianças), o banco de células e tecidos (cerca de 211 a 214 linhas celulares, incluindo 10 de iPSC), os ensaios clínicos de Boston, 15 reuniões científicas internacionais e materiais traduzidos em 38 línguas [4, 16]. Na Europa, as fontes consultadas identificam a Associazione Italiana Progeria Sammy Basso, que financiou as traduções italiana e árabe do manual, e a Asociación Progeria Alexandra Peraut, em Espanha [24, 102]. O GeneReviews indica também o MedlinePlus e a National Organization for Rare Disorders (NORD) como recursos [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ozmarasali e colaboradores publicaram em 2026 o caso de uma rapariga de 15 anos com HGPS conhecida, filha de primos, com várias mortes por progéria na família, uma irmã saudável e um irmão também com progéria [62]. Sofreu uma queda ao nível do solo num parque infantil e, duas horas depois, teve náuseas e vómitos. Num centro de trauma secundário, a tomografia computorizada (TC) mostrou um hematoma epidural frontoparietal direito, com escala de coma de Glasgow de 14, e foi transferida em 1,5 horas com colar cervical pediátrico e soro fisiológico, sem intervenção na via aérea. À chegada, o Glasgow era de 12 e a TC mostrava um hematoma epidural de 22 mm de espessura máxima, desvio da linha média de 6 mm para a esquerda e «sinal do redemoinho» (swirl sign). A doente tinha caquexia grave (112 cm, 14 kg, índice de massa corporal de 11,16 kg/m²), micrognatia e anquilose cervical, pressão arterial de 105/65 mm Hg, frequência cardíaca de 92/min e saturação de 96% em ar ambiente, sem tríade de Cushing; o ECG era normal e a coagulação também (INR 1,14; tempo de tromboplastina parcial ativada 24,2 s) [62].

A equipa administrou manitol 0,5 g/kg, elevou a cabeceira a 30° e fez hiperventilação ligeira por máscara. A indução fez-se com propofol 2 mg/kg e fentanilo 1 µg/kg, evitando deliberadamente os bloqueadores neuromusculares, pela caquexia e pela via aérea difícil prevista, para preservar a ventilação espontânea; confirmou-se a ventilação por máscara antes de prosseguir e colocou-se uma linha arterial radial. As tentativas de intubação orotraqueal com lâmina de Macintosh 2 e tubos com cuff de 5,0 e 6,0 mm falharam por esclerose glótica e distorção anatómica, e o broncofibroscópio de 2,8 mm não permitiu passar o tubo por causa de aritenoides hipertróficas e de uma epiglote alta. Perante dessaturação rápida, fez-se traqueostomia percutânea de urgência com cânula de 5,0 mm, e a anestesia foi mantida com sevoflurano a 2%. A cirurgia decorreu nas 4 horas seguintes ao traumatismo, com almofadas de gel de silicone em todos os pontos de pressão para proteger a pele atrófica, cabeça numa almofada em anel e rotação cervical limitada a 15° pela anquilose. A craniotomia teve hemorragia significativa de veias epidurais, associada a diástase da sutura coronal, controlada com coagulação, cera óssea e suturas durais de suspensão repetidas. A TC pós-operatória mostrou evacuação completa; a doente ficou 5 dias em cuidados intensivos pediátricos, ventilada pela traqueostomia, e teve alta ao 10.º dia com recuperação neurológica completa; a traqueostomia foi mantida para tratamentos ortodônticos planeados. Os autores descreveram ainda uma glote muito baixa, anomalias ortodônticas graves, volume lingual aumentado e conversão da lordose cervical anquilosada numa angulação cifótica com ângulo de Cobb de 24,6° [62].

As figuras consultadas mostram a TC craniana axial, a abertura da boca e a dentição, a TC cervical sagital e as imagens endoscópicas da via aérea (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13047787/figure/Fig1/), e o posicionamento, a craniotomia, o hematoma antes e depois da evacuação, a reposição do retalho ósseo e a TC pós-operatória (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13047787/figure/Fig2/) [62]. É o terceiro caso publicado de hematoma epidural na HGPS, depois de um rapaz de 10 anos com hematomas temporal e da fossa posterior (2003) e de um rapaz de 7 anos com hematoma parietal intubado às cegas após laringoscopia falhada (2013) [62].

O caso ilustra vários pontos do artigo. O traumatismo minor com vómitos exigiu imagem imediata, e o manual da PRF descreve maior risco de hematomas intracranianos após traumatismos minor [4]. A via aérea revelou-se mais difícil do que o previsto mesmo com fibroscopia, e o plano preservou desde o início a ventilação espontânea, em linha com a recomendação de preparar técnicas de via aérea difícil [3, 4]. A traqueostomia de urgência não é uma conduta de rotina e resultou da falha das técnicas recomendadas. Nos dados publicados não constam o genótipo, a medicação habitual (lonafarnib ou aspirina) nem a avaliação cardiovascular prévia; numa doente sob lonafarnib, a indução com propofol e fentanilo evita a associação contraindicada com o midazolam [19, 62]. A recorrência num irmão, numa família consanguínea com várias mortes, não permite por si só distinguir entre mosaicismo gonadal parental numa HGPS dominante e uma laminopatia progeroide recessiva, e só o teste molecular resolve a questão para o aconselhamento [2, 3]. Os autores citam ainda um ganho de esperança de vida de cerca de 1,6 anos com lonafarnib e cerca de 140 crianças vivas no registo da PRF, valores anteriores às estimativas regulamentares e à contagem de 2026 [16, 19, 62].

Um segundo relato, de Boston, documenta a fase tardia da doença: uma doente de 19 anos e 14,6 kg com estenose aórtica calcificada grave (gradiente máximo de 75–100 mm Hg, anel aórtico de 10 mm), regurgitação aórtica ligeira, hipertrofia e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo com função preservada e angina de esforço, em quem a TAVR foi excluída por hipoplasia do anel. Com planeamento num modelo tridimensional, foi submetida, por esternotomia e com circulação extracorporal, a um conduto valvulado do ápex do ventrículo esquerdo para a aorta ascendente, com cânula apical feita pelo cirurgião a partir de uma prótese de politetrafluoroetileno de 12 mm reforçada e um conduto valvulado Hancock de 14 mm; o pós-operatório decorreu sem complicações, estava assintomática aos 6 meses e recebeu varfarina durante 3 meses seguida de aspirina indefinidamente [58]. A mesma equipa tratara antes uma criança de 15 anos e 15,5 kg com estenose aórtica crítica pelo mesmo procedimento [58].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento específico, a esperança de vida média é de 14,5 anos, com morte entre os 6 e os 20 anos por insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio em mais de 80% dos casos; as séries históricas dão médias de 12,6 a 14,6 anos e uma mediana de 13,4 anos (7 a 27,5) [3, 8, 15, 63]. A doença cerebrovascular raramente é a causa direta de morte, mas é a principal causa de morbilidade, com risco de enfarte cerebral de cerca de 32% aos 13,5 anos e enfartes radiográficos em 60% de uma série de neuroimagem [3, 4, 60]. Com lonafarnib, o ganho médio de sobrevida estimado no último seguimento é de 2,5 anos (IC95% 0,8–4,1) segundo a FDA e de 4,3 anos (IC95% 2,6–6,1) segundo a UE, com as mesmas causas de morte, e a estenose aórtica calcificada tornou-se um fator de risco crítico nos doentes mais velhos [3, 19, 21, 23]. O benefício esperado é menor quando o tratamento começa aos 10 anos ou mais [21]. A descida da progerina plasmática sob tratamento associa-se à sobrevida: uma descida de 15 000 pg/mL corresponde a uma redução de 63,9% do risco de morte, e para a mesma descida a esperança de vida aumenta com a duração do tratamento [44].

Os genótipos não clássicos têm prognóstico ligado à quantidade de progerina, desde a morte neonatal até à sobrevida na idade adulta com doença coronária [2, 25]. A MAD-A progride devagar sem comprometer a sobrevida, com doentes com mais de 50 anos; a MAD-B é mais grave pela glomerulopatia; a dermopatia restritiva é letal no período neonatal, com sobrevida máxima descrita de 120 dias; na síndrome progeroide cardiocutânea, as mortes ocorreram entre os 29 e os 44 anos por doença cardíaca e hemorragia intracraniana [2, 26, 27, 29].

11.2. Avaliações após o diagnóstico

Na avaliação inicial, o GeneReviews recomenda peso e estatura em curvas padrão e avaliação nutricional; exame dentário e radiografias na erupção inicial; avaliação cutânea; avaliação ortopédica, DXA normalizada para a idade-estatura e radiografias (acro-osteólise, reabsorção clavicular, coxa valga, calcificações extraesqueléticas); avaliação por fisioterapia e terapia ocupacional com prova de marcha de 6 minutos, goniometria e atividades da vida diária (AVD); ECG, ecocardiograma, eco-Doppler carotídeo basal (lúmen e espessura íntima) e RM e angio-RM cerebral e cervical; avaliação audiológica e oftalmológica; aconselhamento genético; e ligação a organizações de apoio e ao serviço social [3]. O manual da PRF acrescenta a primeira consulta de medicina dentária até ao primeiro ano de vida e a medição da pressão arterial nos quatro membros [4]. Antes do lonafarnib fazem-se ECG, ionograma (incluindo potássio e magnésio), hemograma, enzimas hepáticas e função renal, e regista-se a avaliação oftalmológica de base [19, 21].

11.3. Vigilância

Os intervalos cardiovasculares divergem entre o GeneReviews (6–12 meses) e o manual da PRF (anual), e o limiar de intervenção na estenose aórtica diverge entre o GeneReviews (80–90 mm Hg) e a equipa cirúrgica de Boston (60 mm Hg). Como as crianças podem ter oclusão carotídea grave antes de alterações significativas do ECG e o gradiente aórtico cresce de forma exponencial nas fases tardias, o intervalo encurta-se quando há doença estabelecida [3, 4, 58]. A redução da deformação miocárdica com fração de ejeção normal indica que a ecocardiografia com análise de strain deteta disfunção mais cedo, e os autores propõem-na como desfecho para ensaios futuros [55]. O manual da PRF assinala que o eco-Doppler carotídeo e a velocidade de onda de pulso não estão disponíveis em todos os centros pediátricos [4].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de progéria de Hutchinson-Gilford é uma doença autossómica dominante quase sempre de novo, com incidência ao nascer de cerca de 1 em 4 milhões, causada em cerca de 90% dos doentes pela variante sinónima NM_170707.4:c.1824C>T p.(Gly608=) de LMNA e nos restantes por outras variantes do exão 11 ou do intrão 11 que produzem a mesma proteína, a progerina [3, 5, 15]. A progerina é uma pré-lamina A sem 50 aminoácidos, que mantém o grupo farnesilo, fica presa à membrana nuclear interna e lesa progressivamente o músculo liso vascular, o osso, a pele e o tecido adiposo, poupando a cognição e a maioria dos órgãos internos [3, 31]. A gravidade correlaciona-se com a quantidade de progerina, e os genótipos não clássicos vão da progéria neonatal a formas de início adulto [25].

A criança nasce aparentemente normal e, nos dois primeiros anos, desenvolve défice grave de crescimento, alopecia total, lipodistrofia generalizada, pele esclerodermiforme, retrognatia, osteólise clavicular e das falanges distais, coxa valga e contraturas [3, 4]. A doença que determina o prognóstico é vascular: disfunção diastólica e alteração da deformação miocárdica precoces, aterosclerose sem dislipidemia, AVC frequentemente silenciosos desde os 4 anos e estenose aórtica calcificada na segunda década, com morte média aos 14,5 anos sem tratamento [3, 55, 60]. O diagnóstico confirma-se por sequenciação do exão 11 e do intrão 11 de LMNA, disponível gratuitamente pelo programa da PRF; se negativa, o estudo prossegue para todo o LMNA, ZMPSTE24 e painéis ou exoma, porque as laminopatias progeroides sem progerina e as formas recessivas por ZMPSTE24, como a displasia mandibuloacral e a dermopatia restritiva, diferem na herança, no prognóstico e na elegibilidade terapêutica [3, 18, 28].

O lonafarnib (Zokinvy®), autorizado nos EUA em 2020, na UE em 2022 em circunstâncias excecionais e no Japão em 2024, é o único tratamento dirigido; inicia-se a 115 mg/m² duas vezes por dia e passa a 150 mg/m² após 4 meses, com toxicidade sobretudo gastrointestinal nos primeiros meses e vigilância do QTc, dos eletrólitos, do fígado, do rim e da retina [19, 21, 22]. O ganho de sobrevida estimado, sem ensaio aleatorizado, é de 2,5 anos segundo a FDA e de 4,3 anos segundo a UE, maior quando o tratamento começa cedo, e não altera as causas de morte [19, 21]. A variação europeia decidida em setembro de 2026 acrescentou advertências de QTc e OCT1 e novos alimentos moles, e a autorização europeia mudou de titular [73]. A associação com pravastatina e ácido zoledrónico não trouxe benefício cardiovascular, e o everolimus, a progerinina e a edição de bases estão em ensaio ou em fase pré-clínica [43, 74, 80, 81].

Os cuidados de suporte, definidos pelo GeneReviews e pelo manual da PRF na ausência de diretriz de sociedade, incluem aspirina em dose baixa (2–3 mg/kg/dia), hidratação rigorosa, cálcio apenas pela dieta, vigilância cardiovascular e neurovascular semestral a anual, intervenção na estenose aórtica com TAVR modificada ou conduto ápico-aórtico em centros com experiência, e cuidados anestésicos que antecipem a via aérea difícil e evitem a hipotensão e o midazolam sob lonafarnib [3, 4, 19, 23]. O risco de recorrência para os pais de uma criança com HGPS é de cerca de 2% a 3% pela possibilidade de mosaicismo, e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação estão disponíveis [3, 4]. As fontes consultadas não trazem dados de Portugal nem do Brasil nem identificam a rede europeia de referência competente, e o registo internacional da PRF contava, em março de 2026, 216 doentes vivos com HGPS ou laminopatias progeroides em 52 países [16].

13. Referências Bibliográficas

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