Síndrome de Polipose Juvenil

Polipose hamartomatosa autossómica dominante do tubo digestivo associada a variantes germinativas em SMAD4 ou BMPR1A, com risco aumentado de cancro colorretal e gástrico, sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária nos portadores de SMAD4 e forma infantil grave por deleção contígua de BMPR1A e PTEN.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de polipose juvenil é uma predisposição hereditária ao desenvolvimento de pólipos hamartomatosos, ditos «juvenis», no estômago, no intestino delgado, no cólon e no reto [1]. O adjetivo «juvenil» descreve a histologia do pólipo, e não a idade de início: a maioria dos doentes tem pólipos aos 20 anos, mas a doença manifesta-se desde a infância até à idade adulta, e alguns indivíduos têm apenas quatro ou cinco pólipos ao longo da vida enquanto familiares com a mesma variante desenvolvem mais de cem [1]. O pólipo juvenil isolado é, pelo contrário, a lesão polipoide mais frequente da criança: representa mais de 90% dos pólipos pediátricos, apresenta-se habitualmente com retorragia na primeira infância e não preenche, por si só, critérios de síndrome [7, 21].

A história da entidade começa com descrições pediátricas isoladas. Em 1939, Diamond descreveu uma criança de 30 meses com um pólipo retal prolapsado que considerou de origem congénita, e Ravitch relatou um lactente de 10 meses com pólipos do estômago ao ânus, diarreia sanguinolenta, caquexia, prolapso retal, intussusceção e anemia grave — a primeira descrição do que hoje se designa polipose juvenil da infância [3]. Em 1957, Horrilleno e colaboradores propuseram o termo «pólipo hamartomatoso» a partir das glândulas dilatadas cheias de muco, do tecido conjuntivo abundante e do infiltrado inflamatório, e em 1964 McColl e colaboradores cunharam a expressão «polipose juvenil», distinguindo-a da polipose adenomatosa do cólon [3]. Sachatello e colaboradores descreveram em 1970 uma família com três gerações afetadas e, em 1974, propuseram os primeiros critérios diagnósticos (dez pólipos juvenis colorretais, pólipos juvenis em todo o tubo digestivo ou qualquer número com história familiar), depois revistos por Jass, que reduziu o limiar para cinco pólipos [3]. Sachatello propôs também a classificação em polipose juvenil do cólon, polipose juvenil da infância e polipose juvenil generalizada, que permanece em uso [3].

A natureza pré-maligna foi reconhecida a partir de famílias extensas. Em 1975, Stemper e colaboradores descreveram a família do Iowa, com 15 membros afetados entre 56, onze dos quais com neoplasias digestivas, incluindo o primeiro adenocarcinoma pancreático associado à polipose juvenil, e sugeriram herança autossómica dominante [3]. A reavaliação dessa família por Howe em 1998, com 29 afetados entre 117 membros, estimou um risco de 38% de cancro colorretal, 21% de cancro do trato digestivo alto e 55% para o conjunto das neoplasias digestivas [1, 3].

A era molecular começou com a ligação ao cromossoma 18q21 na família do Iowa e a identificação, em 1998, de uma deleção de 4 pares de bases no exão 9 de SMAD4 em todos os afetados e de variantes truncantes noutras quatro famílias [3, 22]. Em 2001, a análise de ligação em quatro famílias sem variantes em SMAD4 nem em PTEN identificou um segundo locus em 10q22–23 e variantes sem sentido em BMPR1A, o recetor de tipo I da proteína morfogenética óssea [23]. Em 2004, Gallione e colaboradores demonstraram que as famílias com polipose juvenil e telangiectasia hemorrágica hereditária combinadas tinham variantes em SMAD4 e nenhuma em ENG ou ACVRL1, recomendando o rastreio vascular dos portadores [24]. Em 2006, Delnatte e colaboradores associaram a polipose juvenil da infância a deleções contíguas de BMPR1A e PTEN em quatro crianças, propondo uma cooperação entre os dois supressores tumorais [25]. Os anos seguintes trouxeram a deteção de grandes deleções por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), a descoberta do promotor de BMPR1A, coortes europeias e americanas com centenas de portadores e, em 2021, a primeira terapêutica farmacológica com benefício documentado numa síndrome de polipose hamartomatosa, a inibição de mTOR (mechanistic target of rapamycin) na polipose juvenil da infância [12, 14, 26, 27].

Este artigo trata a síndrome de polipose juvenil e as suas três formas clínicas, com ênfase nas diferenças entre SMAD4 e BMPR1A, na sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária e na forma infantil por deleção contígua. A síndrome de Peutz-Jeghers, o espetro do tumor hamartoma PTEN e a síndrome de Myhre são abordados apenas como diagnósticos diferenciais, e a gestão vascular detalhada da telangiectasia hemorrágica hereditária não é desenvolvida.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Genes, loci e proporção de casos explicados

A síndrome de polipose juvenil é autossómica dominante e geneticamente heterogénea [1, 21]. O SMAD4 localiza-se em 18q21.2 e codifica uma proteína de 552 aminoácidos que funciona como mediador intracelular comum das vias do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β, transforming growth factor beta), das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP, bone morphogenetic proteins) e da ativina [1, 5, 13]. O BMPR1A localiza-se em 10q23.2 e codifica um recetor transmembranar de tipo I com atividade de cinase de serina/treonina para BMP2, BMP4, GDF5 e GDF6 [1, 5]. Algumas fontes anteriores colocam SMAD4 em 18q21.1 e o Orphanet coloca BMPR1A em 10q22.3; neste artigo seguem-se as citobandas do GeneReviews, coincidentes com as da base GeneGuidance [1, 2, 5, 21].

A proporção de doentes com diagnóstico clínico explicada por variantes germinativas depende do método e da coorte. O GeneReviews atribui 28% dos casos a BMPR1A e 27% a SMAD4, ficando cerca de 45% sem causa conhecida [1]. O Oxford Desk Reference refere cerca de 30% das famílias para cada gene e cerca de 60% no conjunto; a ACG (American College of Gastroenterology) e a USMSTF (US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) referem até 60%; a BSG (British Society of Gastroenterology) refere cerca de 40% para cada gene; as diretrizes ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) e ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) usam o intervalo de 40–60% [7–10, 17, 21]. A diferença resulta da inclusão ou não de grandes deleções e de variantes do promotor, do grau de seleção das coortes e da idade dos doentes: numa coorte americana de 118 doentes com teste completo, apenas 22% das crianças tinham variante identificada, contra 83% dos adultos [28].

Os dois genes não esgotam a heterogeneidade. Variantes em PTEN explicam um pequeno número de famílias com sinais de síndrome de Cowden ou de Bannayan-Riley-Ruvalcaba e variantes em PTCH1 algumas famílias com síndrome de Gorlin em que ocorreram pólipos juvenis [21]. Variantes de sentido trocado em ENG foram identificadas em dois de 14 jovens com polipose juvenil sem variante em SMAD4 ou BMPR1A; nenhum tinha ainda sinais de telangiectasia hemorrágica hereditária, e a associação requer mais dados [1, 7].

2.2. A via TGF-β/BMP e o mecanismo da polipose

Os ligandos da superfamília TGF-β ligam-se a recetores de tipo II, que fosforilam e ativam recetores de tipo I como o BMPR1A; estes fosforilam SMAD reguladoras (SMAD2 e SMAD3 na via do TGF-β; SMAD1, SMAD5 e SMAD8 na via das BMP), que formam heterómeros com a SMAD4, migram para o núcleo e regulam diretamente a transcrição de genes de proliferação, diferenciação, sobrevivência e apoptose [1, 3]. O BMPR1A e o SMAD4 ocupam assim posições sucessivas da mesma via — recetor e efetor —, o que explica que a perda de função de qualquer dos dois produza a mesma polipose [5, 29]. A ACG refere também evidência de que a sinalização BMP normal suprime a via Wnt, equilibrando a autorrenovação das células estaminais intestinais [9].

O mecanismo exato de formação do pólipo não está esclarecido. O GeneReviews classifica-o como «desconhecido»: o SMAD4 é um supressor tumoral, mas a perda de heterozigotia não foi demonstrada de forma definitiva como causa do pólipo, e não se sabe se a alteração atua no epitélio, na lâmina própria ou em ambos [1]. A USMSTF sintetiza duas linhas de evidência: a perda alélica do locus SMAD4 foi encontrada no componente epitelial, mas não no estroma, de pólipos de doentes portadores, o que é compatível com o modelo dos dois golpes de Knudson; outros dados sugerem que a haploinsuficiência basta, e a deleção de Smad4 exclusivamente nas células T do ratinho provoca ativação da via Th17 no estroma, expressão de interleucina 11 e pólipos gastroduodenais volumosos, apontando para um mecanismo de «paisagista» (landscaper) imunitário-estromal [10]. A ACG refere inativação bialélica em células estromais e epiteliais dos pólipos [9]. A ClinGen atribui pontuação 3 (evidência suficiente) de haploinsuficiência a ambos os genes, segundo a base GeneGuidance [5].

2.3. Distribuição e efeito funcional das variantes

A maioria das variantes patogénicas de BMPR1A localiza-se no domínio de cinase e, ocasionalmente, na região rica em cisteína do domínio extracelular; não foram descritas variantes no domínio transmembranar, e as proteínas com variantes de sentido trocado associadas à polipose ficam retidas no citoplasma em vez de atingirem a membrana [1]. A maioria das variantes de SMAD4 situa-se no domínio MH2 (MAD homology 2), necessário para a localização nuclear, a interação com outras SMAD e a ativação transcricional; in vitro, as variantes sem sentido reduzem marcadamente a sinalização BMP, e as de sentido trocado têm efeito menor [1]. No inquérito europeu de Blatter e colaboradores, variantes de mudança de grelha, sem sentido e de sentido trocado constituíram 72,9% das alterações de SMAD4 e 61,8% das de BMPR1A, e as deleções de um ou mais exões de SMAD4 foram mais frequentes na coorte europeia do que na coorte da literatura (21,4% contra 6,8%) [12].

Uma fração das variantes escapa à sequenciação das regiões codificantes. Na série alemã de Aretz e colaboradores, a sequenciação identificou variantes pontuais em 46% dos doentes com polipose juvenil típica e a MLPA acrescentou grandes deleções em 14% (seis em SMAD4, três em BMPR1A), elevando a deteção a 60% [26]. Em 2010, a caracterização do promotor de BMPR1A numa família do Iowa com dez afetados e sem variante codificante revelou uma deleção de 12 433 pb a montante do gene, e variantes do promotor foram depois encontradas em 6 de 65 probandos sem outra causa, com redução da proteína BMPR1A [27]. A ACG estima que 14% das variantes sejam grandes deleções e 10% variantes do promotor [9].

2.4. Histopatologia e transformação maligna

O pólipo juvenil é um hamartoma: tem epitélio normal, estroma denso com infiltrado inflamatório, superfície lisa e glândulas dilatadas, quísticas e cheias de muco na lâmina própria, sem fibras musculares nem as características proliferativas do adenoma [1]. Macroscopicamente, a maioria dos pólipos tem superfície lisa, arredondada e avermelhada, os maiores são pediculados e podem ultrapassar 3 cm, os pequenos — sobretudo os gástricos — são sésseis, e é frequente um exsudado branco à superfície [9]. A falta de músculo liso distingue o pólipo juvenil do pólipo de Peutz-Jeghers, cujo eixo muscular ramificado é característico, mas as duas lesões podem ser confundidas e a revisão por patologista digestivo é recomendada [10, 30]. Pólipos juvenis pequenos são por vezes classificados como pólipos inflamatórios por não terem as características diagnósticas completas, e na sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária foi descrita maior variabilidade histológica [1, 12].

O potencial maligno tem sido atribuído a focos adenomatosos ou displásicos dentro do pólipo. A ACG refere alteração adenomatosa em até 50% dos pólipos juvenis da síndrome [9]. Na série longitudinal do St Mark's Hospital (44 doentes de 30 famílias), 65 de 787 pólipos ressecados (8,3%) tinham displasia ligeira a moderada e 20 (2,5%) eram adenomas; numa série de 78 pólipos, a displasia esteve presente em 31% dos pólipos de doentes com a síndrome e em nenhum dos pólipos juvenis esporádicos, associada a variantes somáticas de APC [10, 31]. A diretriz japonesa refere a possibilidade de carcinogénese direta sem adenoma, atribuída à renovação celular induzida pelas erosões superficiais repetidas [19].

2.5. Variantes de referência e nomenclatura

A nomenclatura deve usar os transcritos MANE Select (NM_005359.6 para SMAD4 e NM_004329.3 para BMPR1A), confirmados no VariantValidator [6]. A literatura anterior usa numerações históricas que não devem ser misturadas com a normalizada. O Oxford Desk Reference descreve um «ponto quente» recorrente, «1372–1375delACAG», responsável por cerca de metade dos casos SMAD4 (15–25% de todas as síndromes); esta designação pertence a uma numeração anterior e não foi convertida neste artigo, por não ter sido possível confirmar a correspondência num recurso de referência [21]. No inquérito europeu, a variante recorrente SMAD4 publicada como c.1244_1247del (19 doentes de nove famílias não relacionadas) é normalizada pelo VariantValidator, por alinhamento 3', para NM_005359.6:c.1245_1248del, p.(Asp415GlufsTer20), registada no ClinVar como patogénica (VCV000142253) [6, 12, 32]. A variante NM_005359.6:c.403C>T, p.(Arg135Ter), do caso descrito na secção 10, está classificada como patogénica no ClinVar (VCV000024802; múltiplos submissores sem conflito, última avaliação em 31 de julho de 2025) [33, 34].

A correlação genótipo–fenótipo ao nível da variante é fraca. No inquérito europeu, os índices com variantes de sentido trocado de SMAD4 foram diagnosticados mais cedo (mediana de 10,5 anos) do que os portadores de mudança de grelha (28 anos), diferença que não se repetiu nos familiares; e os portadores da mesma variante recorrente tiveram fenótipos muito diferentes [12]. A interpretação segue as normas ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology); uma variante de significado incerto em SMAD4 ou BMPR1A não estabelece nem exclui o diagnóstico [1, 35].

2.6. Doenças alélicas e alterações relacionadas

O SMAD4 tem doenças alélicas com mecanismos opostos. As variantes de perda de função causam a síndrome de polipose juvenil e a sua sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária; SMAD4 explica 1–2% dos casos de telangiectasia hemorrágica hereditária, sempre com a forma combinada [13, 36]. As variantes heterozigóticas de ganho de função que afetam os aminoácidos 496 ou 500 do domínio MH2 causam a síndrome de Myhre, uma doença do tecido conjuntivo com fibrose proliferativa, espessamento cutâneo, doença cardiovascular e respiratória, baixa estatura, dismorfia facial e défice cognitivo; a síndrome LAPS (estenose laríngea, artropatia, prognatismo e baixa estatura) pertence ao mesmo espetro [1, 37]. Le Goff e colaboradores identificaram em 2011 variantes de sentido trocado no codão Ile500 em 11 doentes com Myhre; a variante p.Ile500Val aumenta a estabilidade do complexo SMAD3/SMAD4 [5, 37]. Não foram descritos cancros com o fenótipo típico da polipose juvenil na síndrome de Myhre, embora tenham sido relatados cancro do endométrio precoce e tumores cerebrais benignos [1]. O livro Clinical Cardiogenetics inclui o SMAD4 entre os genes de doença aórtica torácica hereditária, associando-o à polipose juvenil, à telangiectasia hemorrágica hereditária, à síndrome de Myhre e a formas isoladas [38]. Variantes somáticas de SMAD4 ocorrem em cancros colorretais, pancreáticos e da próstata esporádicos, sem implicação hereditária [1].

O BMPR1A tem também fenótipos alélicos. Variantes germinativas foram identificadas em seis famílias com síndrome de polipose mista hereditária (pólipos adenomatosos, hiperplásicos e juvenis atípicos); uma deleção intragénica foi descrita num doente com dismorfia, defeito do septo auriculoventricular, baixa estatura e puberdade tardia; e a variante homozigótica p.Arg406Lys foi associada a atraso de crescimento, comunicação interauricular, malformações da via aérea e atraso do desenvolvimento [1]. As deleções de 10q22–q23 detetáveis por microarray cromossómico podem incluir apenas BMPR1A ou BMPR1A e PTEN, com fenótipos que vão de manifestações extraintestinais sem polipose até à polipose juvenil precoce e grave [1, 21].

2.7. Polipose juvenil da infância: cooperação entre BMPR1A e PTEN

O PTEN situa-se cerca de 1 Mb telomérico a BMPR1A em 10q22–23, e deleções que removem ambos produzem a haploinsuficiência combinada de um regulador negativo da via PI3K–AKT–mTOR e de um recetor da via BMP/SMAD [7, 14]. O efeito é sinérgico: a polipose juvenil da infância é muito mais grave do que a deficiência isolada de cada gene, com polipose pan-entérica de início no primeiro ou segundo ano de vida [14, 25]. As deleções descritas são habitualmente de novo; o Oxford Desk Reference cita deleções 10q23.2–q23.33 e 10q22.3–q24.1, e nem todas as deleções de PTEN e BMPR1A se acompanham de polipose da infância [1, 14, 21]. A desinibição da via PI3K–AKT–mTOR fundamenta o uso de inibidores de mTOR nesta forma, mas não nas formas por variante isolada de BMPR1A, em que o PTEN está intacto [5, 14].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações digestivas e história natural

Os pólipos distribuem-se de forma desigual ao longo do tubo digestivo. Na síntese da ACG e da USMSTF, encontram-se pólipos juvenis no colorreto em 98% dos doentes, no estômago em 14%, no jejuno e íleo em 7% e no duodeno em 7%; numa série, 70% dos pólipos do cólon situavam-se no cólon proximal [9, 10]. A série do St Mark's Hospital confirmou o predomínio direito (535 de 767 pólipos do cólon, 69,8%) e, no inquérito europeu, os pólipos do cólon proximal foram mais frequentes do que os do distal, enquanto os pólipos retais foram descritos em 31,7% dos doentes, contra 70,6% com pólipos do cólon [12, 31]. O número de pólipos varia de alguns a mais de cem e, na diretriz japonesa, até cerca de 300, com tamanhos de milímetros a vários centímetros [1, 19].

A doença manifesta-se habitualmente nas duas primeiras décadas. A idade média ao diagnóstico na revisão de Coburn era de 18,5 anos, e na revisão de Desai 85% dos doentes manifestavam-se na primeira ou segunda década [3, 9]. No inquérito europeu de 221 portadores, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 25 anos (0,2–86 anos), de 19,5 anos nos probandos e de 32 anos nos familiares diagnosticados por rastreio; a mediana ao diagnóstico de pólipos do cólon foi de 18 anos e a de pólipos gástricos de 40 anos [12]. A retorragia com anemia é a apresentação mais frequente, seguida de dor abdominal, diarreia, eliminação de tecido pelo reto e intussusceção [9]. No inquérito europeu, os probandos apresentaram-se com retorragia em 43% e anemia em 47%; a anemia foi duas vezes mais frequente nos portadores de SMAD4 (58% contra 26%) [12]. A hemorragia resulta da descamação do pólipo ou do seu epitélio com a passagem das fezes, e os pólipos podem prolapsar ou autoamputar-se [1, 21]. A enteropatia perdedora de proteínas, a hipoalbuminemia e, com polipose gástrica difusa, a gastropatia perdedora de proteínas ocorrem sobretudo nas formas graves [10, 39].

3.2. Risco de cancro: magnitude, distribuição e limites das estimativas

As estimativas de risco vitalício de cancro digestivo variam entre 11% e 86%, consoante a região, o período, o gene e o modo de verificação dos doentes [1]. O risco concentra-se no cólon: a incidência de cancro colorretal é de 17–22% aos 35 anos e aproxima-se de 68% aos 60 anos, com mediana de diagnóstico aos 42 anos [1, 9]. Na coorte de Johns Hopkins (84 doentes), o risco relativo de cancro colorretal em relação à população geral americana foi de 34,0 (IC 95% 14,4–65,7), semelhante em homens e mulheres, com risco cumulativo vitalício de 38,7% e idade média de diagnóstico de 43,9 anos; nenhum outro cancro digestivo foi observado nessa coorte [11]. O cancro gástrico ocorre em cerca de 21% dos doentes com pólipos gástricos; a ACG estima em 30% o risco de cancro gástrico nos portadores de SMAD4, com idade mediana de cancro do trato digestivo alto de 58 anos (21–73) [1, 9]. Foram também descritos cancros do duodeno e do pâncreas [1, 3].

As diferenças entre coortes têm explicações metodológicas que limitam a transposição dos números para um doente concreto. Nenhum dos estudos é prospetivo a longo prazo, o que tende a subestimar o risco, e todos estão sujeitos a viés de verificação por referenciação, que tende a sobrestimá-lo [10]. A ESPGHAN acrescenta que a colectomia altera as estimativas de risco colorretal e que doentes diagnosticados por causa do cancro inflacionam o numerador [7]. A série japonesa reflete a epidemiologia local do cancro gástrico e uma elevada proporção de doentes com polipose limitada ao estômago, pelo que não é transferível para populações ocidentais [7, 41]. O risco calculado na família do Iowa precedeu a vigilância sistemática e pode diminuir com a remoção precoce dos pólipos [1]. Por fim, os riscos do Oxford Desk Reference (cancro colorretal 10–38%, gástrico e duodenal 15–21%, colorretal até 68% aos 60 anos) não estão subdivididos por genótipo [21].

3.3. Diferenças entre SMAD4 e BMPR1A

A distinção entre os dois genes é a correlação genótipo–fenótipo mais útil na prática, embora a variabilidade intrafamiliar seja ampla [1, 39]. Os portadores de SMAD4 têm mais frequentemente polipose gástrica, de maior gravidade, e quase todo o risco de cancro gástrico: na série alemã, a polipose gástrica ocorreu em 73% dos portadores de SMAD4 e em 8% dos de BMPR1A, e todos os cancros gástricos foram em portadores de SMAD4 [17, 26]. No inquérito europeu, a polipose gástrica foi descrita em 39% dos probandos SMAD4 e em 13% dos BMPR1A; 86% dos portadores de BMPR1A com pólipos gástricos tinham menos de cinco, enquanto 71% dos portadores de SMAD4 tinham pólipos múltiplos e 17% mais de cem; o cancro gástrico representou 26,9% dos cancros SMAD4 e 0% dos cancros BMPR1A, ao passo que o colorretal representou 57,7% e 87,5%, respetivamente [12]. Na Cleveland Clinic, 14 portadores de SMAD4 e nenhum de BMPR1A tinham 50 ou mais pólipos gástricos, com fenótipo cólico semelhante entre os dois genes [40]. A polipose gástrica maciça de SMAD4 pode evoluir para gastrite hamartomatosa difusa semelhante à doença de Ménétrier [2, 8].

Em crianças, a diferença entre genes atenua-se. Numa coorte internacional de 124 crianças (69 sem variante, 55 com variante — 53% SMAD4 e 47% BMPR1A), a carga de pólipos não diferiu entre SMAD4 e BMPR1A [42]. Na coorte americana de 118 doentes, os portadores de SMAD4 tinham mais história familiar e precisaram mais vezes de gastrectomia, sem diferença significativa na incidência de cancro digestivo ou de colectomia [28].

3.4. Sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária (SMAD4)

A telangiectasia hemorrágica hereditária é uma displasia vascular autossómica dominante caracterizada por telangiectasias mucocutâneas e malformações arteriovenosas (MAV) viscerais [36, 43]. Historicamente, os portadores de SMAD4 eram identificados em consultas de gastrenterologia e de cancro hereditário sem avaliação dirigida, e as séries sugeriam que só uma minoria tinha sinais vasculares — o Oxford Desk Reference refere 15–22% e a diretriz japonesa cerca de 20% [13, 19, 21]. Quando a avaliação vascular é sistemática, cerca de 95% dos portadores exibem sinais da doença e 75–80% preenchem os critérios diagnósticos, pelo que qualquer variante patogénica em SMAD4 deve ser considerada causadora da síndrome combinada [13]. A USMSTF refere um intervalo de 15–81%, que reflete precisamente esta diferença de verificação [10].

Na revisão multicêntrica de Wain e colaboradores (34 portadores de 20 famílias), 31 de 32 (97%) tinham pólipos do cólon, diagnosticados entre os 4 e os 51 anos, 15 de 31 (48%) tinham polipose gástrica extensa e 76% tinham alguma manifestação de telangiectasia hemorrágica hereditária; 21% (7 de 34) tinham sinais de doença do tecido conjuntivo, incluindo dilatação da raiz da aorta, insuficiência aórtica e mitral, disseção aórtica, descolamento da retina, aneurismas cerebrais e laxidez cutânea e articular [44]. Num estudo de ecocardiogramas de doentes com telangiectasia hemorrágica hereditária, a aortopatia foi encontrada em 6 de 26 doentes, todos portadores de SMAD4 (6 de 16 portadores, 38%) [45]. O GeneReviews de THH refere prevalência de aortopatia torácica de 31–38% na síndrome combinada, sugere que as MAV pulmonares, cerebrais e hepáticas possam ser mais prevalentes do que nas formas por ENG ou ACVRL1 e cita um estudo em que dois terços dos doentes tinham alguma manifestação de doença do tecido conjuntivo, sobretudo laxidez articular [13]. Foram ainda relatados retinite pigmentosa, descolamento da retina, laxidez articular e hábito marfanoide, sem dados suficientes para os incluir no fenótipo [1]. No inquérito europeu, sem rastreio vascular sistemático, 32% dos probandos SMAD4 tinham sintomas de telangiectasia hemorrágica hereditária, e os aneurismas aórticos foram descritos exclusivamente em portadores de SMAD4 [12].

Os sinais vasculares podem preceder os pólipos e manifestar-se na primeira infância, com MAV pulmonares (e baqueteamento digital) e epistaxe como achados mais constantes [1]. As MAV pulmonares criam shunts direita–esquerda e podem causar embolia paradoxal com acidente vascular cerebral ou abcesso cerebral, hipoxemia e policitemia; as MAV hepáticas podem causar insuficiência cardíaca de alto débito; e as MAV cerebrais podem sangrar [43]. Pelo menos um caso publicado mostra que famílias com SMAD4 podem ter sido rotuladas durante anos como polipose adenomatosa familiar até que uma MAV pulmonar incidental motivou o teste genético [46].

3.5. Polipose juvenil da infância

A polipose juvenil da infância é a forma mais grave da síndrome. Na coorte multicêntrica de Taylor e colaboradores (25 crianças com deleção confirmada de PTEN e BMPR1A), os pólipos surgiram entre 0,08 e 2 anos (mediana do início dos sintomas digestivos de 1,0 ano), com hemorragia e anemia em 80%, enteropatia perdedora de proteínas ou hipoalbuminemia em 52%, diarreia em 36%, obstrução ou intussusceção em 36% e prolapso retal em 24% [14]. As características da síndrome do tumor hamartoma PTEN eram frequentes: macrocefalia em 80%, atraso do desenvolvimento em 48%, hipotonia em 36%, hemangiomas ou lipomas em 20% e lentiginose peniana em 12% [14]. A colectomia total ou subtotal foi necessária em 60% (idade média de 3,2 anos) e a mortalidade foi de 16% (idade média de 4,2 anos), por hemorragia retal persistente, falência nutricional e complicações cirúrgicas; os 14 doentes com início até aos 12 meses tiveram maior carga polipoide, mais enteropatia e mais colectomias [14]. Anasarca e atraso de crescimento estão igualmente descritos [1]. O Oxford Desk Reference descreve na PJI macrocefalia, baqueteamento digital, hipotonia e ausência de história familiar, e no inquérito europeu o único caso de fenda palatina e polidactilia foi um doente da literatura com microdeleção 10q [12, 21]. O risco de neoplasia não digestiva destas crianças decorre da deleção de PTEN e deverá ser semelhante ao da síndrome do tumor hamartoma PTEN; foi relatado um cistadenoma mucinoso bilateral do ovário aos 14 anos [7]. Nem toda a polipose juvenil da infância resulta de deleção contígua: no inquérito europeu, dos três probandos com início entre os 7 meses e os 2 anos, um tinha a microdeleção 10q23, outro uma deleção do exão 1 de BMPR1A e o terceiro uma variante de splicing de BMPR1A [12].

3.6. Outras manifestações extraintestinais

Antes da era molecular, cerca de 15–20% dos doentes tinham anomalias congénitas, incluindo macrocefalia, hipertelorismo, hidrocefalia, divertículo de Meckel, malrotação, criptorquidia, cardiopatias congénitas (comunicações interauriculares e interventriculares, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot, coarctação, persistência do canal arterial, estenose subvalvular aórtica), malformações urogenitais e MAV pulmonares; Jass considerou estes defeitos mais frequentes nos casos esporádicos [3]. Parte destes doentes teria síndrome do tumor hamartoma PTEN ou síndrome de Gorlin, mas existem portadores de SMAD4 ou BMPR1A com sinais dismórficos ou extraintestinais sugestivos de PTEN [21].

Adaptado da Tabela 4.14 do Oxford Desk Reference, conferida no PDF original; o asterisco indica que as manifestações não foram necessariamente procuradas quando relatadas [21].

Nas coortes modernas, a série do St Mark's encontrou doença valvular em 11%, telangiectasias ou anomalias vasculares em 9% e macrocefalia em 11% [31]. No inquérito europeu, as cardiopatias congénitas, sobretudo comunicações septais, foram mais frequentes nos portadores de BMPR1A (8,5% contra 2,4% em SMAD4; na coorte da literatura 4,0% contra 0,4%), e 9 dos 11 doentes com macrocefalia tinham microdeleção que incluía BMPR1A e PTEN [12]. A diretriz japonesa enumera ainda epilepsia, hipotiroidismo, artrite reumatoide, hamartoma biliar e pólipos da vesícula biliar em relatos isolados [19].

3.7. Polipose juvenil sem variante em SMAD4 ou BMPR1A

Os doentes que preenchem critérios clínicos sem variante identificada parecem constituir um grupo diferente. Na coorte americana de MacFarland e colaboradores, comparados com os portadores, foram diagnosticados mais cedo (mediana de 5 contra 18 anos), tiveram menos história familiar, nenhum pólipo gástrico ou duodenal, nenhum adenoma, menor carga polipoide após a primeira década e menos colectomias (3% contra 33%); o cancro ocorreu em 3% contra 26%, diferença não significativa após ajuste para a idade no último seguimento [28]. Na coorte pediátrica internacional de Cohen e colaboradores, as crianças sem variante foram diagnosticadas mais cedo (mediana de 5 contra 12 anos), tinham história familiar em 1,4% contra 50,9%, menos manifestações extraintestinais e menos cirurgias, e a razão de taxas de incidência de novos pólipos do cólon foi 6,15 vezes superior nos portadores (12,2 contra 2 novos pólipos por ano de seguimento) [42]. Os autores admitem que parte destes doentes possa ter uma condição adquirida, mosaicismo, variantes de baixa penetrância ou recessivas, ou causas genéticas ainda desconhecidas; a evidência não permite ainda definir um protocolo próprio de vigilância [28, 39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de ligar a histologia de um pólipo à história pessoal e familiar. A suspeita deve surgir perante anemia, retorragia ou prolapso de um pólipo retal; mais de um pólipo juvenil; ou um ou mais pólipos juvenis com história familiar [1]. Na criança, a apresentação típica de um pólipo juvenil solitário é a retorragia indolor ou a eliminação de um pólipo na fralda; a identificação de vários pólipos numa colonoscopia completa muda o diagnóstico [7, 10]. Numa série de 257 crianças com pólipos juvenis (mediana de idade 5,6 anos), 39% tinham pólipos múltiplos na colonoscopia, as lesões recidivaram em 21 de 47 (44,7%) após erradicação e 3,9% das lesões tinham neoplasia; todas as crianças com neoplasia tinham mais de cinco pólipos [7, 10].

A colheita da história deve incluir uma árvore familiar de três gerações, com pergunta dirigida sobre sinais de síndrome do tumor hamartoma PTEN, de síndrome de Gorlin e de telangiectasia hemorrágica hereditária, sobre tumores benignos (hemangiomas, lipomas) e sobre lesões cutâneas removidas no passado [21]. O exame objetivo procura sinais cutâneos, esqueléticos, neurológicos, cardiopulmonares e geniturinários (incluindo lentiginose genital), sinais orais de doença de Cowden, o perímetro cefálico, telangiectasias subtis nos lábios, língua, polpas digitais e leitos ungueais, baqueteamento e cianose, e um sopro hepático [21, 43]. Uma história familiar aparentemente negativa não exclui a doença, por penetrância reduzida, expressividade variável, morte precoce de um progenitor ou falta de reconhecimento [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos e as suas variantes

Os critérios em uso derivam dos de Sachatello e Jass e são essencialmente concordantes, mas o segundo critério está redigido de modo diferente em cada documento, o que pode alterar a classificação de doentes com poucos pólipos [3]. O GeneReviews e o Oxford Desk Reference exigem a ausência de sinais de síndrome do tumor hamartoma PTEN, o que obriga a excluir clinicamente essa síndrome antes de aplicar os critérios [1, 7, 21].

A USMSTF classifica a sua recomendação de avaliação genética como forte, com qualidade de evidência baixa [10]. Um pólipo juvenil solitário ocorre em 1–2% da população e não preenche critérios [1]. A ESPGHAN admite que doentes com «pólipos juvenis solitários» possam ter mais de um, mas até cinco, à apresentação ou durante o seguimento, e trata estes casos de forma diferente da síndrome [7].

5.2. Avaliação endoscópica e anatomopatológica

A endoscopia digestiva alta e a colonoscopia total, com remoção e análise histológica dos pólipos, são simultaneamente os instrumentos de diagnóstico e de vigilância [1, 19]. Como até um terço dos pólipos juvenis da criança se localiza proximalmente ao ângulo esplénico, a colonoscopia deve ser completa [7]. Os pólipos removidos devem ser recuperados e enviados para histologia, e a revisão por um patologista com experiência em polipose é aconselhável, porque a nomenclatura varia entre patologistas e a distinção entre pólipo juvenil, pólipo inflamatório e pólipo de Peutz-Jeghers pode ser difícil [7, 21, 30]. A cápsula endoscópica, a enteroscopia assistida por balão e a enterografia por TC ou ressonância servem para avaliar o intestino delgado quando há sintomas, anemia não explicada ou enteropatia, mas não fazem parte da avaliação de rotina do doente assintomático [8, 9, 18]. A diretriz japonesa refere ainda a perda de expressão imuno-histoquímica de SMAD4 em 70–80% das lesões gástricas como possível auxiliar diagnóstico [19].

5.3. Teste genético: estratégia e cobertura

O teste genético confirma o diagnóstico quando os achados clínicos são inconclusivos, distingue a polipose juvenil de outras síndromes com pólipos juvenis, orienta a vigilância consoante o gene e permite o teste preditivo dos familiares [1, 9]. O GeneReviews propõe três abordagens: teste simultâneo de SMAD4 e BMPR1A, com sequenciação que inclua as regiões promotoras e análise de deleções/duplicações dirigida aos genes, seguido de painel com PTEN se negativo; teste sequencial, começando por SMAD4 quando há sinais de telangiectasia hemorrágica hereditária, seguido de BMPR1A e dos restantes genes da telangiectasia; ou painel multigénico que inclua BMPR1A, SMAD4 e PTEN [1]. O Oxford Desk Reference orienta a ordem pelo fenótipo: sem sinais de PHTS ou Gorlin, SMAD4 primeiro e depois BMPR1A, e só depois PTEN ou PTCH1; com sinais de PHTS, PTEN primeiro; com sinais de Gorlin, PTCH1 primeiro; e com limiar baixo para pedir um microarray genómico [21]. As revisões pediátricas recentes preferem painéis multigénicos à testagem de gene único, exceto quando a variante familiar já é conhecida [39].

A proporção de variantes detetáveis por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste para o diagnóstico de polipose juvenil, que é limitada pelos cerca de 45% de casos sem causa identificada [1].

As limitações técnicas devem constar do relatório e da interpretação de um resultado negativo. A sequenciação deteta variantes pontuais e pequenas inserções/deleções, mas habitualmente não deteta deleções de exões ou de genes inteiros, que exigem MLPA, PCR quantitativa ou microarray dirigido; as deleções de 10q22–q23 que incluem BMPR1A e PTEN detetam-se por microarray cromossómico; e os painéis variam em genes e métodos entre laboratórios e devem incluir as regiões promotoras [1]. O mosaicismo constitucional pode escapar a testes de sangue ou ser detetado com frações alélicas baixas: foi descrita uma variante de BMPR1A com cerca de 15% de fração alélica no sangue e menos de 10% em fibroblastos num doente de 57 anos com cancro do cólon e pólipos juvenis, e uma variante de SMAD4 com 22% de fração alélica num homem com polipose gástrica maciça, depois encontrada em heterozigotia no filho [47, 48]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_005359.6 ou NM_004329.3), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) da variante no ADN e na proteína, a zigosidade ou fração alélica, a classificação ACMG/AMP e os métodos e limites do teste [1, 6, 35]. Uma variante de significado incerto não deve orientar a gestão, que se baseia então no fenótipo e na história familiar [1, 39]. Nas crianças com polipose juvenil precoce, grave ou com manifestações extraintestinais (macrocefalia, défice intelectual) e variante de BMPR1A, a ESPGHAN recomenda avaliar PTEN (recomendação fraca, evidência muito baixa) [7]. Quando não se encontra causa molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN do probando [1].

5.4. Algoritmo prático

O algoritmo seguinte integra as recomendações do GeneReviews, do Oxford Desk Reference, da ESPGHAN e da USMSTF; não é um algoritmo publicado por uma única entidade.

5.5. Diagnóstico da telangiectasia hemorrágica hereditária nos portadores de SMAD4

O diagnóstico clínico de telangiectasia hemorrágica hereditária usa os critérios de Curaçao: epistaxe espontânea e recorrente; telangiectasias múltiplas em locais característicos (lábios, cavidade oral, dedos, nariz); lesões viscerais (telangiectasias digestivas, MAV pulmonares, hepáticas, cerebrais ou medulares); e familiar de primeiro grau afetado — o diagnóstico é definitivo com três critérios, possível com dois e improvável com menos de dois [43]. Estes critérios falham com frequência nas crianças, pelo que uma avaliação clínica negativa não exclui a doença num portador jovem; o diagnóstico molecular de SMAD4 tem, por isso, consequências vasculares independentemente da clínica [5, 13]. A pesquisa de MAV pulmonar faz-se por ecocardiograma transtorácico com contraste de soro agitado nos adultos e por esse exame ou por radiografia torácica com oximetria de pulso nas crianças; se a radiografia for anormal ou a saturação inferior a 96%, segue-se o ecocardiograma com contraste, e um shunt sugere TC torácica [13]. As MAV cerebrais pesquisam-se por ressonância magnética com e sem contraste, com sequências sensíveis a produtos hemáticos [13].

6. Diagnóstico Diferencial

Na criança até aos 10 anos, cerca de 90% dos pólipos são juvenis, mas outras síndromes produzem pólipos na infância e a histologia, a distribuição e os sinais extraintestinais orientam a distinção [21]. A tabela integra o diferencial do GeneReviews com os dados do Oxford Desk Reference, do ESMO Handbook e do Orphanet.

Três armadilhas merecem destaque. Primeira, a polipose adenomatosa familiar pode, raramente, manifestar-se antes dos 10 anos, mas a histologia é de adenomas [21]. Segunda, famílias com polipose juvenil por SMAD4 foram rotuladas como polipose adenomatosa familiar durante décadas, com consequências cirúrgicas e de vigilância, até à confirmação molecular [34, 46]. Terceira, a distinção entre polipose juvenil e síndrome do tumor hamartoma PTEN pode ser difícil, pelo que os painéis pedidos por suspeita de PHTS devem incluir SMAD4 e BMPR1A, e vice-versa [1, 12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem quimioprevenção eficaz; a gestão assenta na remoção endoscópica dos pólipos, na cirurgia quando a endoscopia não controla a doença, na correção da anemia e da hipoalbuminemia, na vigilância do risco de cancro e, nos portadores de SMAD4, na prevenção das complicações vasculares [1, 10, 19]. Na infância, o objetivo principal é evitar hemorragia, anemia, obstrução e intussusceção; no adulto, a gestão desloca-se para o risco de cancro colorretal e gástrico [10]. Ao diagnóstico, o GeneReviews recomenda avaliar sintomas digestivos, hemograma, colonoscopia e endoscopia alta (até aos 15 anos ou antes se houver sintomas), avaliação de complicações de telangiectasia hemorrágica hereditária e ecocardiograma transtorácico nos portadores de SMAD4 — a idade do primeiro ecocardiograma não está definida —, e aconselhamento genético [1]. As decisões cirúrgicas e o seguimento devem ser discutidos com gastrenterologistas e cirurgiões experientes em polipose hereditária, preferencialmente em centros especializados [7, 10].

7.2. Vigilância endoscópica: recomendações comparadas

As recomendações convergem no início da colonoscopia por volta dos 12–15 anos (ou mais cedo se houver sintomas) e num intervalo de 1–3 anos ajustado à carga polipoide, mas divergem na idade de início da endoscopia alta, no limiar de polipectomia e na vigilância do intestino delgado. Nenhum ensaio aleatorizado comparou intervalos de vigilância, e todas as recomendações têm qualidade de evidência baixa ou muito baixa [5, 8, 10].

As diferenças têm justificação nos dados disponíveis. A favor de iniciar a endoscopia alta mais tarde nos portadores de BMPR1A e sem variante, a BSG e a ESGE invocam a ausência de patologia significativa na infância, a ausência de cancro gástrico antes dos 35 anos e a raridade de cancro gástrico com BMPR1A; a USMSTF, perante a incerteza sobre o risco gástrico associado a BMPR1A, sugere intervalos semelhantes aos de SMAD4 enquanto não houver nova evidência [8, 10, 17]. A AACR justifica a retirada da vigilância do intestino delgado, e a ESGE a sua não recomendação, pela raridade do envolvimento distal ao duodeno e pela ausência de cancros do jejuno e íleo descritos; a ESGE admite a cápsula endoscópica, em centros especializados, para anemia ferropénica não explicada pela endoscopia alta e pela colonoscopia nos portadores de SMAD4 [8, 18]. Os limiares de polipectomia (≥5 mm na ACG, USMSTF e diretriz japonesa; >10 mm na ESPGHAN e ESGE) refletem objetivos diferentes: prevenir a hemorragia e a transformação de pólipos pequenos ou limitar o número de procedimentos [7–10]. A série do St Mark's documentou que a vigilância endoscópica foi segura e que os dois cancros em vigilância ocorreram num doente com «atapetamento» de pólipos e noutro após colonoscopia provavelmente incompleta nos anos 1970 [17, 31].

Os portadores de SMAD4 têm componentes adicionais. A USMSTF recomenda história, exame objetivo e hemograma anuais desde os 12–15 anos pela possibilidade de telangiectasias intestinais [10]. As diretrizes internacionais de telangiectasia hemorrágica hereditária recomendam a endoscopia alta como primeiro exame na suspeita de hemorragia digestiva relacionada com telangiectasias e a colonoscopia nos portadores de SMAD4 [20].

7.3. Tratamento endoscópico e cirúrgico

A colonoscopia com polipectomia reduz a morbilidade por cancro, hemorragia e obstrução, e a anemia pode melhorar após polipectomia ou cirurgia [1]. A ESGE recomenda remover os pólipos colorretais maiores de 10 mm para prevenir complicações e cancro (recomendação forte, evidência baixa) [8]. Os pólipos gástricos difusos são difíceis de remover endoscopicamente [3, 19].

A colectomia reserva-se para cargas polipoides não controláveis por polipectomia, perda sanguínea persistente com anemia grave ou hipoalbuminemia, displasia de alto grau ou cancro [7, 9, 10]. A ESPGHAN sublinha que a displasia num único pólipo não justifica colectomia, dada a raridade de malignidade na criança, e que a decisão deve ser tomada num centro especializado em polipose pediátrica [7]. As opções são a colectomia subtotal com anastomose ileorretal e a proctocolectomia com anastomose ileoanal com reservatório; o procedimento preferido é debatido e o número de pólipos colorretais não parece prever a necessidade de proctectomia [1]. Na série de Oncel e colaboradores (13 doentes), 5 de 10 doentes operados com preservação do reto precisaram depois de proctectomia, e 5 doentes precisaram de polipectomias múltiplas no reto ou no reservatório após a cirurgia final; a ACG resume que metade dos doentes com anastomose ileorretal acaba por precisar de proctectomia [9]. No contexto profilático, o inquérito europeu considera habitualmente preferível a colectomia (sub)total com preservação do reto, evitando a dissecção pélvica [12]. O reto remanescente, o reservatório e o cólon restante continuam sob vigilância [1, 9]. Na coorte americana de 118 doentes, a colectomia foi feita em 33% dos portadores (mediana de 24 anos, 16 de 18 por carga polipoide) e em 3% dos não portadores [28].

A gastrectomia parcial ou total está indicada no adulto com cancro gástrico, displasia de alto grau, impossibilidade de vigiar ou controlar endoscopicamente a polipose, anemia ou hemorragia persistentes por polipose gástrica ou angiectasias, obstrução do esvaziamento gástrico ou gastropatia perdedora de proteínas [10]. No inquérito europeu, sete doentes com polipose gástrica maciça fizeram gastrectomia profilática (mediana de 49,5 anos), pelo que o risco de cancro gástrico dos portadores de SMAD4 estará subestimado; os autores recomendam discussão multidisciplinar e decisão individualizada, reservando a cirurgia de redução de risco a centros muito diferenciados [12]. A diretriz japonesa recomenda (fracamente) gastrectomia profilática na polipose juvenil limitada ao estômago com anemia ferropénica ou hipoalbuminemia refratárias, dada a elevada incidência de cancro e a dificuldade de diagnóstico pré-operatório [19].

7.4. Terapêutica médica, quimioprevenção e inibidores de mTOR

A anemia trata-se com ferro oral ou parentérico e transfusão de concentrado eritrocitário quando necessário [1]. Não existe quimioprevenção eficaz: não foram feitos ensaios em adultos nem em crianças, e a ESPGHAN recomenda não usar quimioprevenção (recomendação fraca, evidência muito baixa) [1, 7, 10]. A expressão aumentada de ciclo-oxigenase 2 (COX-2) nos pólipos juvenis, relacionada com o tamanho e a displasia e maior nos portadores de BMPR1A, sugere um benefício teórico dos inibidores seletivos, sem eficácia demonstrada [7, 17]. A diretriz japonesa não encontrou evidência de redução de pólipos por fármacos [19].

Na polipose juvenil da infância por deleção de PTEN e BMPR1A, a inibição de mTOR é a única terapêutica farmacológica com benefício documentado, e apenas em estudos observacionais. Na coorte multicêntrica de Taylor e colaboradores, sete de 25 crianças receberam inibidores de mTOR (everolimus em 2, sirolimus em 5) [14].

Estes resultados exigem cautela. O desenho é retrospetivo e não aleatorizado, os grupos diferiam na idade de início (mediana de 0,67 contra 1,38 anos), o número de tratados é pequeno e a ausência de mortes nos tratados não teve significado estatístico [14]. Os autores descreveram tolerância ao longo de 29,8 doentes-ano sem efeitos adversos graves e consideram esta a primeira terapêutica farmacológica eficaz numa síndrome de polipose hamartomatosa [14]. O benefício não se aplica à polipose juvenil por variante isolada de BMPR1A ou SMAD4, em que o PTEN está intacto e nenhuma terapêutica farmacológica está estabelecida [5, 14]. O GeneReviews lista o sirolimus como terapêutica em investigação na PJI e o Orphanet descreve a terapêutica precoce com inibidores de mTOR como promissora [1, 2]. A dose de sirolimus usada no caso de Xiao (1,5 mg/m² por dia em duas tomas, com concentração-alvo de 6–8 ng/mL) é a única dose publicada na polipose; descreve um único doente, não há diretriz nem ensaio que fixe uma dose, e trata-se de uso fora de indicação [15, 49]. Para comparação, e como extrapolação de condições análogas, o rótulo indica: na linfangioleiomiomatose, 2 mg por dia por via oral numa toma, com ajuste para concentrações mínimas de 5–15 ng/mL (FDA e RCM europeu); no transplante renal a partir dos 13 anos com menos de 40 kg, dose de carga de 3 mg/m² e manutenção de 1 mg/m² por dia (FDA); o RCM europeu não estabelece posologia abaixo dos 18 anos e o rótulo americano não a estabelece abaixo dos 13 anos [15, 50]. A dose do caso de Xiao, num lactente, difere do rótulo na idade, no fracionamento e na concentração-alvo. Os efeitos adversos do sirolimus enumerados nesse relato incluem dislipidemia, pneumonia infeciosa e não infeciosa, anemia, linfocelo, atraso de cicatrização, citopenias, úlceras mucosas, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, doença pulmonar intersticial e microangiopatia trombótica, e a variabilidade da absorção obriga a doseamentos seriados [49]. O rótulo americano do sirolimus tem advertência em caixa sobre imunossupressão, infeções e risco de linfoma e outras neoplasias [15].

7.5. Estado regulamentar dos inibidores de mTOR

Fontes: rótulos e registos Drugs@FDA consultados através de openFDA; lista de medicamentos da EMA, consultados a 7 de outubro de 2026 [15, 16, 51, 52]. A autorização num país não garante disponibilidade nem comparticipação; não foi verificado o acesso destes fármacos fora de indicação em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.6. Gestão do componente de telangiectasia hemorrágica hereditária (SMAD4)

Os portadores de SMAD4 devem ser avaliados para telangiectasia hemorrágica hereditária ao diagnóstico, incluindo rastreio e tratamento preventivo de MAV cerebrais e pulmonares — recomendação da USMSTF (fraca, evidência baixa), da ESPGHAN (forte no texto e fraca na lista final, evidência muito baixa), da BSG (fraca, evidência baixa, com referenciação a um centro de THH) e da ACG (condicional, evidência muito baixa) [7, 9, 10, 17]. As diretrizes internacionais de telangiectasia hemorrágica hereditária recomendam rastreio de MAV pulmonares e cerebrais em crianças afetadas ou em risco no momento do diagnóstico, repetição do rastreio pulmonar tipicamente a cada 5 anos e tratamento das MAV pulmonares grandes ou associadas a dessaturação [20]. O GeneReviews de THH recomenda avaliação anual por profissional familiarizado com a doença, hemoglobina, hematócrito e ferritina anuais, ecocardiograma com contraste a cada 5 anos se normal, ressonância cerebral no primeiro ano de vida (ou ao diagnóstico) e repetição aos 18–20 anos se a primeira foi feita na infância, e imagem hepática no adulto [13]. As MAV pulmonares com artéria nutritiva de 2–3 mm ou mais são habitualmente ocluídas para prevenir AVC; havendo shunt pulmonar, faz-se profilaxia antibiótica em procedimentos dentários e invasivos não estéreis e evita-se a entrada de bolhas de ar nas linhas intravenosas [13]. O ecocardiograma transtorácico para aortopatia deve ser considerado, mas a frequência de monitorização não está definida; a diretriz japonesa recomenda exame cardiovascular periódico [1, 19].

O GeneReviews recomenda evitar assoar com força, levantar pesos, esforço defecatório e manipulação digital do nariz quando há epistaxe significativa; evitar anticoagulantes, ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroides salvo indicação forte, já que doses baixas de antiagregantes não se associaram a hemorragia numa proporção elevada de doentes; evitar mergulho com escafandro, salvo ecocardiograma com contraste negativo nos últimos 5 anos; e evitar a biópsia hepática [1]. As terapêuticas sistémicas da hemorragia da telangiectasia hemorrágica hereditária (ácido tranexâmico, bevacizumab, pomalidomida, pazopanib) são apoiadas por diretrizes mas sem indicação nos rótulos, segundo a curadoria da base GeneGuidance; a sua posologia e evidência seguem as diretrizes da THH [5, 20].

7.7. Novidades dos últimos 12 meses e investigação em curso

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não se identificaram ensaios clínicos intervencionais registados na polipose juvenil nem na polipose juvenil da infância, nem pedidos de autorização para estas indicações; as pesquisas no ClinicalTrials.gov devolveram apenas registos observacionais, e o único ensaio de sirolimus em polipose hamartomatosa (NCT04094675, fase 2, síndrome de Cowden com polipose do cólon, 5 participantes, concluído em junho de 2025, sem resultados publicados no registo) diz respeito ao PTEN [53]. A ausência de registos não prova que não existam estudos noutras plataformas. A produção recente consiste em estudos observacionais e de casos, hierarquicamente distintos de ensaios:

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e riscos

A herança é autossómica dominante: cada filho de um afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 21]. Até metade dos doentes tem um progenitor afetado; cerca de 50% não têm história prévia de pólipos na família e podem ter variante de novo [1]. A ACG, a USMSTF e a ESPGHAN referem cerca de 75% de casos herdados e 25% de novo [7, 9, 10]. A proporção de variantes de novo confirmadas foi menor no inquérito europeu (7,9% dos probandos) e na coorte da literatura (5,5%) [12]. A penetrância é incerta e a expressividade muito variável, dependente do gene [21].

Quando a variante do probando não se encontra no sangue de nenhum progenitor (com parentalidade confirmada), deve considerar-se variante de novo ou mosaicismo parental somático e germinativo; o risco para os irmãos é então ligeiramente superior ao da população, e foi descrito mosaicismo germinativo de SMAD4 numa família com polipose juvenil e osteoartropatia hipertrófica [1]. Se o estado dos progenitores for desconhecido, os irmãos devem ser considerados em risco [1]. O mosaicismo do próprio probando, com frações alélicas baixas, tem implicações para a descendência, que pode herdar a variante em heterozigotia [47, 48].

8.2. Teste preditivo e avaliação de familiares

O teste preditivo só é possível depois de identificada a variante familiar [7]. Nas famílias com BMPR1A ou com fenótipo de polipose juvenil, o GeneReviews propõe o teste aos 15 anos ou antes; nas famílias com SMAD4, o teste deve ser oferecido antes dos 15 anos, porque a vigilância da telangiectasia hemorrágica hereditária começa mais cedo do que a dos pólipos [1]. A ESPGHAN recomenda o teste preditivo de rotina entre os 12 e os 15 anos, com colonoscopia antecipada em criança com retorragia, e oferece-o aos irmãos a partir dos 12 anos (recomendação fraca, evidência muito baixa); a AACR recomenda o teste antes dos 15 anos ou mais cedo se houver sintomas [7, 18]. As diretrizes internacionais de THH recomendam oferecer teste genético às crianças assintomáticas de um progenitor com a doença (evidência alta), o que se aplica às famílias com SMAD4 [20]. O Oxford Desk Reference aconselha o teste na adolescência, como na polipose adenomatosa familiar, para orientar a vigilância e eventual cirurgia [21]. A ESPGHAN fundamenta a espera até à adolescência na ausência de cancro colorretal antes dos 20 anos e na nula malignidade de 366 pólipos removidos em 36 crianças (idade média 7,35 anos), salvo quando é necessário avaliar uma manifestação extracólica [7]. Se os pais temerem a revelação, o resultado pode ser adiado sem adiar a vigilância [1].

Quando a variante familiar é desconhecida, os familiares em risco fazem hemograma e endoscopia digestiva baixa a partir dos 15 anos (GeneReviews) ou colonoscopia a partir dos 12–15 anos (ESPGHAN); um resultado normal não exclui a síndrome [1, 7]. Nas famílias com fenótipo de THH sem variante conhecida, os familiares com 40 anos ou menos devem também ser avaliados para MAV pulmonares e cerebrais, e os mais velhos fazem avaliação clínica dirigida [1]. Para os familiares de doentes sem variante, a AACR sugere considerar colonoscopia de base nos pais e irmãos com mais de 15 anos, em decisão partilhada, e a BSG considera adequada a colonoscopia a cada 5 anos em familiares não afetados de famílias com diagnóstico apenas clínico [17, 18]. O Oxford Desk Reference, seguindo recomendações anteriores, refere vigilância digestiva alta e baixa pelo menos a cada 10 anos dos 15 aos 45 anos nas famílias sem variante identificada, e depois o rastreio da população geral [21]. Na proposta original de Howe, os familiares em que a variante familiar não foi encontrada faziam rastreio de base aos 15 anos e, se negativo, a cada 10 anos até aos 45, passando depois ao rastreio da população geral [3].

8.3. Opções reprodutivas

O planeamento reprodutivo deve ser discutido antes da gravidez com os jovens adultos afetados ou em risco [1]. Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 2, 21]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal podem diferir entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.4. Gravidez nas portadoras de SMAD4

A gravidez é um período de risco para a progressão das MAV pulmonares, e as mulheres com MAV pulmonares não tratadas têm risco aumentado de hemorragia e de complicações embólicas; as tratadas não parecem ter risco superior [13, 43]. O GeneReviews de THH recomenda, nas grávidas não rastreadas recentemente, rastreio por ecocardiograma com contraste ou TC de baixa dose sem contraste (no início do segundo trimestre), tratamento das MAV pulmonares a partir do segundo trimestre, ressonância cerebral sem contraste apenas se houver sintomas e ferro como primeira opção na anemia; a anestesia epidural não deve ser recusada por causa da doença, e o rastreio de malformações medulares não é necessário [13]. A USMSTF recomenda ecocardiograma com contraste nos 5 anos anteriores a uma gravidez planeada e após a gravidez [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da síndrome não derivam de estudos populacionais com denominador definido, e cada fonte cita um intervalo diferente: o GeneReviews indica uma incidência entre 1:16 000 e 1:100 000; a ACG, a USMSTF, a ESPGHAN, a BSG e a diretriz japonesa indicam 1:100 000 a 1:160 000; o Orphanet descreve uma incidência anual de 1/100 000 a 1/160 000 e uma frequência de cerca de 1/1 000 000 para a polipose juvenil da infância, valor também referido pela USMSTF [1, 2, 7, 9, 10, 17, 19]. A USMSTF sublinha que a prevalência de 1/100 000–200 000 do conjunto das poliposes hamartomatosas nunca foi medida diretamente numa população [10]. As frequências aplicam-se à síndrome no seu todo: a frequência atribuível a cada gene é menor e não deve ser derivada aritmeticamente das proporções de casos explicados, e a frequência da telangiectasia hemorrágica hereditária no seu conjunto (cerca de 1:5 000 doentes com diagnóstico clínico no GeneReviews, cerca de 1/10 000 no Oxford Desk Reference, com SMAD4 em 1–2% dos casos) não se transfere para a polipose juvenil [5, 13, 36, 43]. A diretriz japonesa refere ligeiro predomínio masculino (61%) e idade média de início de 18,5 anos; a revisão de Veale (145 casos) encontrou incidência igual nos dois sexos [3, 19].

9.2. Coortes por região e populações com fenótipo próprio

Os dados americanos provêm sobretudo de famílias e registos: a família do Iowa, que permitiu a identificação de SMAD4 e do promotor de BMPR1A; o registo de Johns Hopkins, base da estimativa de risco colorretal de 38,7%; a Cleveland Clinic, com 35 portadores e seguimento mediano de 11 anos; e o consórcio de nove instituições pediátricas e de adultos de MacFarland [3, 11, 27, 28, 40]. Os dados europeus provêm do registo do St Mark's Hospital (44 doentes de 30 famílias), da série alemã de 80 famílias e do inquérito europeu de dez centros em oito países (Suíça, Alemanha, Dinamarca, França, Reino Unido, Itália, Países Baixos e Finlândia), com 221 portadores de 126 famílias [12, 26, 31]. Nesse inquérito, as grandes deleções de SMAD4 foram mais frequentes do que na literatura (21,4% contra 6,8%), o que provavelmente reflete o uso sistemático de MLPA nos centros europeus [12].

No Japão, o fenótipo difere: entre 171 casos publicados entre 1971 e 2016, 36,3% tinham polipose limitada ao estômago, 27,4% estômago e intestino e 36,3% apenas colorreto; a polipose juvenil gástrica é a forma mais comum no país e associa-se a variantes de SMAD4 e a elevado risco de cancro gástrico, o que é atribuído em parte à maior incidência de cancro gástrico na população japonesa [7, 19, 41]. A síndrome é reconhecida no Japão como doença crónica pediátrica específica, com apoio financeiro público às crianças [19]. Em Israel, numa coorte nacional pediátrica de 105 crianças com poliposes hereditárias, 30 tinham polipose juvenil e 41% do total eram de origem judaica asquenaze; o dado de origem refere-se ao conjunto das poliposes, não à polipose juvenil isoladamente [54]. A síndrome de polipose mista hereditária, um diagnóstico diferencial, foi descrita originalmente numa família asquenaze [9]. Nas fontes consultadas não foi identificado efeito fundador para SMAD4 ou BMPR1A; a variante recorrente europeia de SMAD4 foi encontrada em nove famílias não relacionadas, sem estudo de haplótipo descrito [12].

Do Brasil, a família descrita por Martinez e colaboradores em Campinas é, segundo os autores, a primeira família brasileira publicada com SMAD4 c.403C>T [34]. De Portugal, Oliveira e colaboradores, do Hospital Pediátrico de Coimbra, descreveram em 2013 uma criança com polipose juvenil da infância de diagnóstico tardio, aos 6 anos, com deleção de novo de 3,34 Mb em 10q23.1q23.31 que incluía PTEN e BMPR1A, curso grave com anemia refratária e enteropatia exsudativa, tratada com colectomia subtotal e remoção endoscópica intraoperatória de pólipos do íleo e do coto retal [55]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de frequência para Portugal ou o Brasil, o que não significa que não existam.

9.3. Populações especiais

As crianças constituem a população em que a síndrome mais frequentemente se apresenta e em que as diretrizes pediátricas (ESPGHAN, AACR) adaptam a vigilância; o cancro digestivo antes dos 18 anos é raro e limitado a relatos de casos, incluindo um rapaz de 11,8 anos com adenocarcinoma na série de Fox [7]. As grávidas portadoras de SMAD4 requerem avaliação de MAV pulmonares (secção 8.4) [13]. Os doentes com microdeleção que inclui PTEN têm, além da polipose, as necessidades de vigilância da síndrome do tumor hamartoma PTEN, coordenadas pela genética [17, 18]. A transição da pediatria para a medicina de adultos é um período de risco de perda de seguimento, e as revisões recomendam um processo estruturado com resumo escrito do genótipo, da carga polipoide, das cirurgias, da anatomia residual e dos intervalos de vigilância [39].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN GENTURIS (síndromes de risco tumoral genético), à qual estão afiliados os revisores do resumo do Orphanet sobre a síndrome [2]. Para os portadores de SMAD4, o inquérito europeu recomenda referenciação a um centro de THH da rede VASCERN (grupo de trabalho de THH, https://vascern.eu/expertise/rare-diseases-wgs/hht-wg/), e a ESPGHAN indica a lista de centros de tratamento da Cure HHT (https://curehht.org) [7, 12]. O Oxford Desk Reference refere o Telangiectasia Self Help Group (Reino Unido) e a HHT Foundation International (atual Cure HHT), e o GeneReviews indica a InSiGHT (International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours) e recursos do National Cancer Institute [1, 43].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família brasileira com SMAD4 c.403C>T e diagnóstico prévio de polipose adenomatosa

Martinez e colaboradores, da Universidade Estadual de Campinas (São Paulo), descreveram em 2026 uma jovem de 18 anos com cólicas abdominais, anemia crónica e retorragia associada às dejeções desde os 6 anos, sobretudo em episódios de obstipação [34]. A mãe tinha sido submetida, 20 anos antes, a colectomia total com anastomose ileorretal noutro hospital por um diagnóstico de polipose adenomatosa familiar atenuada, e o avô materno morreu de cancro colorretal aos 56 anos; o pai não estava disponível para avaliação (heredograma na Figura 1) [34]. Com suspeita de polipose adenomatosa, a colonoscopia mostrou cerca de 30 pólipos sésseis e pediculados de 3 a 30 mm em todo o cólon, sobretudo no cego e no ascendente, sem pólipos no reto, removidos em três sessões (Figura 2); a endoscopia alta mostrou vários pólipos sésseis, a enteroscopia de duplo balão não encontrou pólipos no intestino delgado e a ressonância cerebral não mostrou MAV [34]. A histologia dos pólipos do cólon, revista por patologistas digestivos, mostrou pólipos juvenis sem displasia, com criptas dilatadas e lâmina própria com infiltrado inflamatório abundante (Figura 3); os pólipos gástricos eram inflamatórios ou hiperplásicos [34].

Um painel de 84 genes de cancro colorretal hereditário, com sequenciação e análise de número de cópias, identificou a variante heterozigótica SMAD4 c.403C>T, p.(Arg135Ter), no exão 3, classificada pelos autores como patogénica (PVS1, PM2 e PP5), sem variantes em BMPR1A; a mãe tinha a mesma variante, e o diagnóstico familiar de polipose adenomatosa atenuada foi abandonado [34]. No ClinVar, a variante, descrita sobre NM_005359.6, está classificada como patogénica por múltiplos submissores sem conflito [33]. Após a remoção dos pólipos, a retorragia cessou e a anemia resolveu-se; nem a doente nem a mãe tinham sinais de telangiectasia hemorrágica hereditária [34].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a palavra «juvenil» e a coexistência de polipose podem conduzir ao diagnóstico errado de polipose adenomatosa quando não há revisão histológica, com consequências cirúrgicas e de vigilância [34, 46]. Segundo, a ausência de sinais vasculares não dispensa a avaliação de THH num portador de SMAD4, já que estes sinais podem ser incompletos ou tardios [13, 34]. Terceiro, o protocolo de vigilância adotado pelos autores — endoscopia alta e colonoscopia a cada 1–2 anos, cápsula endoscópica a cada 2–3 anos e enterografia por TC bienal — é mais intensivo no intestino delgado do que o recomendado pela ESGE e pela AACR, que não recomendam vigilância do delgado em assintomáticos, e expõe a doente a radiação repetida; trata-se de uma conduta de um centro, não de uma recomendação de rotina [8, 18, 34]. A atribuição da segregação a três gerações também é limitada, porque o avô não foi testado, como os próprios autores reconhecem [34].

10.2. Polipose juvenil da infância tratada com sirolimus

Xiao e colaboradores, do Hospital Pediátrico de Xangai, descreveram uma menina nascida às 35 semanas, sem história familiar de doença digestiva, que aos 7 meses se apresentou com anemia grave (hemoglobina 3,4 g/dL), seguida uma semana depois de hemorragia digestiva e enteropatia perdedora de proteínas [49]. A endoscopia mostrou múltiplos pólipos gástricos e a colonoscopia múltiplos pólipos colorretais, removidos por polipectomia (Figura 1); a histologia mostrou pólipos juvenis sem displasia (Figura 2) [49]. Precisou de albumina semanal e transfusões a cada 1–2 semanas, com albumina de 2,5–2,9 g/dL e hemoglobina de 3,4–7,1 g/dL (Figura 3) [49]. O microarray identificou uma deleção de 2,1 Mb em 10q23.2q23.31 que incluía PTEN e BMPR1A [49].

Aos 10 meses, iniciou sirolimus fora de indicação, com consentimento informado dos pais; um mês depois, já não precisava de albumina nem de transfusões, com albumina de 3,3–3,5 g/dL e hemoglobina de 10,5–12,1 g/dL [49]. Aos 14 meses teve uma intussusceção do intestino delgado, resolvida por polipectomia endoscópica e redução laparoscópica sem resseção intestinal, num contexto de pólipos menos numerosos do que antes do tratamento [49]. Aos 21 meses o sirolimus foi suspenso por pneumonia, e dois meses depois a hemorragia agravou-se, com descida da albumina e numerosos pólipos; retomado o fármaco, a criança manteve-se estável durante 15 meses sem transfusões nem albumina, mas com sangue intermitente nas fezes e necessidade de polipectomia a cada 5 meses [49]. Os autores concluem que o sirolimus atenuou as complicações sem substituir a polipectomia [49]. O caso é coerente com a coorte de Taylor e colaboradores, mas, sendo um relato isolado, não estabelece eficácia nem dose; o fármaco não tem indicação aprovada para esta doença [14–16].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem vigilância, o risco de morte associado à síndrome foi estimado em 1 em 6 ao longo da vida, segundo a diretriz britânica de 2010 citada pelo Oxford Desk Reference; o risco de malignidade começa por volta dos 20 anos e aumenta na quarta década [21]. A idade mediana de cancro no inquérito europeu foi de 41 anos, cerca de 23 anos depois do diagnóstico dos pólipos do cólon, e o cancro colorretal em idade pediátrica não é um problema clinicamente significativo [12, 17]. A vigilância endoscópica com polipectomia é segura e destina-se a reduzir o risco de cancro, embora o seu efeito sobre a mortalidade não tenha sido medido em estudos controlados [10, 31]. O Orphanet adverte que o risco cumulativo de 20% aos 35 anos e de 68% aos 60 pode refletir viés de verificação e não o risco real sob vigilância [2]. Nos portadores de SMAD4, o prognóstico depende também das complicações vasculares — AVC por embolia paradoxal, hemorragia de MAV cerebrais, insuficiência cardíaca de alto débito — e da aortopatia [13, 43, 45]. Os doentes sem variante identificada parecem ter menor carga polipoide após a infância e possivelmente menor risco de cancro, mas os dados não permitem ainda reduzir a vigilância de forma segura [18, 28, 42]. Na polipose juvenil da infância, a mortalidade foi de 16% na coorte de Taylor e colaboradores, e os doentes tratados com inibidores de mTOR não tiveram mortes, colectomias após o início do tratamento nem efeitos adversos graves, num número pequeno de casos [14].

11.2. Plano de seguimento por genótipo

O plano seguinte resume as recomendações das secções 7.2 e 7.6; quando as diretrizes divergem, as alternativas são indicadas.

Os instrumentos de seguimento são a endoscopia com registo do número, tamanho e localização dos pólipos, a histologia de cada pólipo removido, o hemograma com ferritina e, nas formas com enteropatia, a albumina [1, 10, 13, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de polipose juvenil é uma polipose hamartomatosa autossómica dominante definida por critérios clínicos — mais de cinco pólipos juvenis colorretais, pólipos juvenis em vários segmentos do tubo digestivo ou qualquer pólipo juvenil com história familiar — e confirmada por variantes em SMAD4 ou BMPR1A em cerca de 40–60% dos doentes [1, 8]. O pólipo juvenil isolado da criança é frequente e não é sinónimo de síndrome; a contagem rigorosa dos pólipos numa colonoscopia completa, a revisão histológica e a história familiar fazem a distinção [7].

Os dois genes atuam na mesma via TGF-β/BMP, mas não são clinicamente equivalentes. Os portadores de SMAD4 concentram a polipose gástrica grave, o cancro gástrico e a sobreposição com a telangiectasia hemorrágica hereditária, presente em cerca de 95% quando procurada, com MAV pulmonares, cerebrais e hepáticas e aortopatia em cerca de 38%; os portadores de BMPR1A têm fenótipo predominantemente cólico e, nas fontes consultadas, nenhum cancro gástrico descrito [12, 13, 45]. A deleção contígua de BMPR1A e PTEN causa a polipose juvenil da infância, com polipose pan-entérica nos primeiros dois anos, enteropatia, mortalidade de 16% na maior coorte e resposta aos inibidores de mTOR em estudos observacionais [14]. Os doentes sem variante identificada parecem ter doença menos persistente, mas ainda sem base para vigilância diferente [28, 42].

O risco de cancro colorretal atinge cerca de 68% aos 60 anos nas séries históricas, com estimativas entre 11% e 86% consoante a coorte e com vieses que impedem a sua aplicação direta a um indivíduo [1, 10]. As diretrizes americanas e europeias concordam em iniciar a colonoscopia aos 12–15 anos, repetir a cada 1–3 anos e reservar a cirurgia para doença não controlável endoscopicamente, mas divergem na idade de início da endoscopia alta (12–15 anos nos Estados Unidos; 18 anos para SMAD4 e 25 para BMPR1A na Europa) e no limiar de polipectomia [8, 10, 17]. Todos os portadores de SMAD4 devem ser avaliados para telangiectasia hemorrágica hereditária desde o diagnóstico, e o teste preditivo nessas famílias deve preceder os 15 anos [1, 20]. Não há medicamentos aprovados para a síndrome nem quimioprevenção eficaz, e não se identificaram ensaios clínicos intervencionais em curso [1, 53]. As prioridades de investigação são a definição prospetiva do risco por genótipo, a gestão dos doentes sem variante e a avaliação controlada da inibição de mTOR na forma infantil.

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