Síndrome de Phelan-McDermid (Deleção 22q13 / SHANK3)

Síndrome de deleção 22q13.3 e haploinsuficiência de SHANK3 — Phelan-McDermid syndrome, SHANK3-related (PMS-SHANK3 related).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Phelan-McDermid ocupa uma posição particular entre as síndromes de microdeleção. Começou por ser uma entidade citogenética, definida pela perda da extremidade do braço longo do cromossoma 22, e passou a ser entendida como uma doença de dosagem de um gene, SHANK3, cuja haploinsuficiência explica o núcleo neurológico do quadro. Esta transição conceptual tem consequências práticas: o diagnóstico depende de testes que detetem tanto deleções como variantes pontuais, a gravidade de algumas manifestações sistémicas depende do tamanho da deleção e não do gene crítico, e o mecanismo cromossómico subjacente, em especial o anel 22, altera a vigilância oncológica e o risco de recorrência [1, 8].

O primeiro relato com caracterização citogenética, bioquímica e molecular foi publicado em 1992 por Mary C. Phelan e colaboradores: um rapaz de três anos com deleção terminal de 22q, atividade reduzida de arilsulfatase A e ausência dos alelos paternos dos marcadores D22S45 e D22S55 [20]. Em 1994, Nesslinger e colaboradores descreveram sete doentes com deleções 22q13.3 e um fenótipo comum de atraso global, crescimento normal ou acelerado, hipotonia, atraso grave da fala expressiva e dismorfias ligeiras; o locus da arilsulfatase A (ARSA), então o mais distal mapeado, estava deletado em todos [21]. O livro de Smith situa em 1994 a identificação do padrão malformativo e em 2001 a caracterização mais completa por Phelan e colaboradores [9].

A série de 2001 reuniu 37 indivíduos e comparou-os com 24 casos publicados. Os autores salientaram que a deleção, por envolver uma banda G clara terminal, podia passar despercebida no cariótipo convencional: 32% dos doentes tinham tido uma análise cromossómica prévia que não a detetara, e 8 dos 37 tinham a deleção em consequência de uma translocação desequilibrada. Daí a recomendação de considerar a deleção no recém-nascido hipotónico sem outra causa e, na criança mais velha, perante crescimento normal, atraso profundo, fala ausente e dismorfias discretas [10]. A Figura 1 do capítulo de Smith, reproduzida desse artigo, mostra nove indivíduos afetados desde o nascimento até aos 24 anos e ilustra a discrição e a evolução das dismorfias [9].

A identificação do gene crítico resultou de dois tipos de observação. Em 2001, Bonaglia e colaboradores estudaram uma criança com o quadro completo e uma translocação equilibrada de novo t(12;22)(q24.1;q13.3), cujo ponto de quebra no cromossoma 22 se situava no exão 21 do homólogo humano de ProSAP2, hoje SHANK3; a translocação não implicava perda de ADN, pelo que a interrupção de um único gene reproduzia a síndrome [22]. Em 2003, Wilson e colaboradores determinaram tamanho e origem parental da deleção em 56 doentes: os tamanhos variaram entre 130 kb e mais de 9 Mb, todos os 45 casos testáveis tinham perda de SHANK3, as deleções paternas predominavam e todos tinham défice intelectual e atraso grave ou ausência da fala expressiva, independentemente do tamanho [23]. Em 2007, Durand e colaboradores mostraram que variantes de uma só cópia de SHANK3 causam perturbações da linguagem e da comunicação social, ligando o gene às PEA monogénicas [24].

Trinta anos após o primeiro relato, Katy Phelan e um grupo internacional propuseram uma classificação diádica: «PMS-SHANK3 related» para os indivíduos com alteração que envolve SHANK3 e «PMS-SHANK3 unrelated» para as deleções intersticiais de 22q13 que preservam a região codificante do gene. O objetivo foi evitar que doentes com deleções intersticiais «perdessem» o diagnóstico e permitir que reguladores, investigadores e indústria definissem populações homogéneas [2]. O consórcio europeu adotou, em 2023, uma definição genética: a PMS-SHANK3 related é definida pela haploinsuficiência de SHANK3, por deleção da região 22q13.2-q13.33 ou por variante patogénica ou provavelmente patogénica no gene, porque a definição apenas fenotípica não é possível [13].

O ano de 2023 trouxe duas fontes normativas complementares: a atualização das orientações de gestão do Developmental Synaptopathies Consortium e de peritos dos Estados Unidos, da Europa e da América do Sul, com doze tabelas por especialidade, e a série europeia de recomendações de consenso publicada no European Journal of Medical Genetics pelo European Phelan-McDermid syndrome consortium [8, 12, 13]. Esta série resultou da tradução e adaptação da diretriz neerlandesa da síndrome de deleção 22q13, iniciada em 2020 pelo grupo de diretrizes da ERN ITHACA, por um consórcio de peritos profissionais e de experiência vivida de 14 países europeus; seguiu o instrumento AGREE II, partiu de um inquérito aos pais de quase 600 doentes e teve as recomendações reformuladas até consenso, com votação da fiabilidade de cada uma, numa reunião em Groningen em junho de 2022 [25]. Centra-se na haploinsuficiência de SHANK3 (deleções terminais ou intersticiais, translocações desequilibradas e anel 22, e variantes patogénicas), admitindo aplicação parcial às deleções 22q13 sem SHANK3, e inclui uma versão prática, um esquema de vigilância, um cartão de emergência e versões leigas em várias línguas [25]. O GeneReviews foi revisto em junho de 2024 e integra ambas [1]. Em França, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou em novembro de 2021 o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da síndrome, redigido no Hospital Robert-Debré (Paris) pelos centros de referência de défice intelectual de causas raras e de anomalias do desenvolvimento das filières DéfiScience e AnDDI-Rares, com coordenação de Anne-Claude Tabet e Anna Maruani; segue o método da HAS de 2012 e, perante a escassez de estudos de nível de evidência elevado, apoia grande parte das condutas e a totalidade do ritmo de vigilância em consenso de peritos, e exclui as duplicações 22q13.3, por falta de consenso sobre o seu significado [19]. Entre 2025 e 2026 publicaram-se os resultados do primeiro ensaio de fase 2 com NNZ-2591, iniciou-se o primeiro ensaio de fase 3 na síndrome e foi divulgada uma estimativa de prevalência superior às anteriores [14, 15, 26].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SHANK3 e a proteína

SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3; aliases ProSAP2, PSAP2, SPANK-2) localiza-se em 22q13.33, junto ao telómero. A isoforma principal descrita no GeneReviews tem 1 730 aminoácidos e pertence à família Shank de proteínas multidomínio da densidade pós-sináptica (PSD, de postsynaptic density). Estas proteínas recebem e integram sinais sinápticos, participam na montagem da PSD durante a sinaptogénese, na plasticidade sináptica e na regulação da morfologia das espinhas dendríticas [1]. A SHANK3 liga, por intermédio de complexos GKAP/PSD-95 e Homer, os recetores de glutamato do tipo NMDA e os recetores metabotrópicos ao citoesqueleto de actina, promovendo a polimerização de actina através dos complexos Arp2/3 e WAVE1; deste modo condiciona a formação, a maturação e a manutenção de espinhas e sinapses e a sinalização mediada por recetores AMPA e mGluR5 [27]. Os três genes SHANK surgem em variantes raras de número de cópias associadas a PEA, esquizofrenia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) e défice intelectual, o que sustenta a hipótese de uma via sináptica comum a fenótipos distintos [28].

O mecanismo de doença é a perda de função. Variantes truncantes, deleções e rearranjos que removem ou interrompem o gene reduzem a quantidade de SHANK3 e desestabilizam a PSD; algumas variantes missense patogénicas parecem atuar perturbando a interação com outras proteínas pós-sinápticas [1]. Não existe marcador bioquímico que traduza este défice: a alteração é estrutural e sináptica, e nada mensurável no sangue ou na urina permite o diagnóstico [27]. O ClinGen atribui a SHANK3 um escore de haploinsuficiência 3, com evidência suficiente para patogenicidade por dosagem, e não tem evidência curada de triplossensibilidade [4].

2.2. Deleções 22q13: tamanho, origem e estrutura

As deleções variam entre menos de 50 kb e mais de 9 Mb. Entre 69% e 74% das deleções terminais ocorrem no cromossoma 22 paterno [1]. Na coorte de Sarasua e colaboradores, com 201 doentes seguidos até 12 anos, 89% tinham deleção terminal, 9% deleção terminal com duplicação intersticial e 2% deleção intersticial; 73% das deleções de novo eram de origem paterna, e as crises epiléticas foram três vezes mais frequentes quando a deleção de novo atingia o cromossoma materno [29]. A caracterização molecular de 44 doentes por Bonaglia e colaboradores encontrou deleções terminais simples em 72%, cromossomas em anel em 14%, translocações desequilibradas em 7% e deleções intersticiais de 17 a 74 kb em 9%; as deleções terminais eram estabilizadas por síntese de novo de telómero ou por captura de telómero, os anéis e as translocações por junção de extremidades não homólogas ou replicação induzida por quebra mediada por micro-homologia, e um mesmo evento terminal podia ser reparado de forma diferente em células embrionárias distintas [30]. O Oxford Desk Reference descreve estes três mecanismos de estabilização das deleções terminais — telomere healing, retenção do telómero original com deleção intersticial e captura de telómero por rearranjo — e lembra que uma deleção terminal pode resultar de translocação recíproca, acompanhada de duplicação de outro segmento cromossómico [28]. Três doentes não aparentados partilhavam um ponto de quebra recorrente numa unidade repetida de 15 pb do polimorfismo D22S167, entre os exões 8 e 9 de SHANK3 [1].

Os dados de registo publicados no GeneReviews indicam que, entre 537 indivíduos com resultado de CMA ou sequenciação, 464 (86,4%) tinham deleção terminal ou intersticial e 73 (13,6%) variante patogénica de SHANK3; 80 das deleções (17,2%) resultavam de translocação desequilibrada ou outra anomalia estrutural, e os anéis correspondem a cerca de 10% dos casos [1]. A série espanhola de 210 doentes registou mosaicismo pós-zigótico em 9,0% (17/189), anel 22 em 10,6% (20/189), translocações desequilibradas em 6,4%, rearranjos adicionais em 22q13 em 6,3% e outras variações de número de cópias noutros cromossomas em 14,8% [31]. O consenso europeu estima entre 10% e 20% a fração de deleções terminais devidas a anel 22, com extremos publicados de 4% a 33%: 13% (43/325) no inquérito parental mundial, 13% (18/136) no Developmental Synaptopathies Consortium, 33% (42/129) no registo internacional entre os que tinham cariótipo, 23% (11/47) num estudo neerlandês não publicado e apenas 4% (3/77) e 5% (4/78) em séries espanhola e francesa cuja deleção foi detetada primeiro por microarray; o conjunto dos estudos com microarray como primeiro teste dá cerca de 9% [12]. No mesmo inquérito, 11% (37/325) das deleções resultavam de translocação desequilibrada, e 45% (13/29) destas, com resultado parental conhecido, provinham de translocação equilibrada num progenitor [12]. A complexidade pode ser superior à revelada pelos métodos convencionais: num anel 22 com deleção de SHANK3 e duas duplicações a montante, a sequenciação do genoma mostrou cromoanassíntese, com oito fragmentos invertidos ou deslocados e interrupção de um domínio topológico que juntava NFAM1 ao regulador transcricional TCF20 [32].

O PNDS francês distingue, com interesse para o aconselhamento, três configurações de deleção. A deleção isolada tem tamanho variável, sem ponto de quebra recorrente, desde poucas quilobases limitadas a SHANK3 até vários megabases, e o número de genes envolvidos e a frequência de manifestações associadas crescem com o tamanho. A deleção associada a um segmento duplicado de outro cromossoma resulta de translocação de novo ou de má segregação de uma translocação parental equilibrada, e o segmento duplicado pode modular o fenótipo conforme os genes que contém. A deleção associada a uma duplicação adjacente do próprio cromossoma 22 pode correlacionar-se com fenótipo mais grave, e o seu mecanismo de formação condiciona o aconselhamento familiar [19]. O mesmo documento relaciona a gravidade das perturbações da linguagem com a perda de uma região situada a montante de SHANK3, com base na série francesa; estima que os anéis representem pelo menos 14% dos casos, valor provavelmente subestimado quando se usa apenas o microarray; admite, com base em dados não publicados, que as alterações em mosaico tenham fenótipo menos grave, sem variantes de sequência em mosaico identificadas até 2021; e lembra que outras variações genómicas, no cromossoma 22 ou noutros cromossomas, podem modular a gravidade ou causar uma segunda doença [19, 30, 33].

2.3. Genes contíguos e correlações genótipo–fenótipo

A haploinsuficiência de SHANK3 basta para causar défice intelectual, PEA, hipotonia, alterações motoras, epilepsia, aumento da tolerância à dor e problemas gastrointestinais [7, 8]. Outros genes do intervalo deletado modulam a gravidade. MAPK8IP2, cerca de 70 kb proximal a SHANK3, está deletado na maioria dos doentes; ratinhos sem Mapk8ip2 têm défices cognitivos e de transmissão cerebelosa [1]. TCF20, causador de uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante, está a 8,7 Mb do telómero e só é incluído nas maiores deleções terminais [8]. CELSR1, implicado no linfedema autossómico dominante, é atingido pelas deleções terminais superiores a 4,3 Mb, e o linfedema da PMS concentra-se nesses doentes [8, 18]. No registo internacional, a deleção de CELSR1 foi o principal fator associado ao linfedema (odds ratio 12,9; IC 95% 2,9–56,2) [34]. Para as anomalias renais foram propostos FBLN1, WNT7B, UPK3A, CELSR1, PLXNB2 e ZBED4, com dois picos de associação, a cerca de 5 Mb e de 400 kb do telómero [18, 35]. Uma coorte italiana de 63 doentes, publicada em 2026, associou o tamanho da deleção a linguagem expressiva, marcha, força, cognição social, anomalias estruturais cerebrais, dismorfias, malformações urinárias e perturbação bipolar, e apontou genes candidatos como PLXNB2, TAFA5, BRD1, TBC1D22A, ATXN10 e FBLN1 [36].

O Developmental Synaptopathies Consortium estratificou 170 doentes em deleções de classe I (apenas SHANK3, ou SHANK3 com ARSA e/ou ACR e RABL2B), deleções de classe II (todas as restantes) e variantes de sequência. A classe I e as variantes associaram-se a menos atrasos de aquisição e maior capacidade cognitiva, mas a mais regressões e a mais diagnósticos psiquiátricos, incluindo perturbação bipolar, depressão e esquizofrenia; a classe II associou-se a anomalias renais, alterações da coluna e marcha atáxica; a frequência de PEA não diferiu [37]. A correlação entre tamanho da deleção e gravidade é estatística e não individual: doentes com deleções de tamanho igual podem ter apresentações muito diferentes [1]. Em 21% (6/29) dos doentes brasileiros havia uma segunda variação rara de número de cópias, incluindo uma duplicação 16p13.3 e uma duplicação 12q24, que pode contribuir para a variabilidade [18]; na série francesa de 85 doentes, alterações em loci de PEA como 16p11.2 e 15q11q13 foram interpretadas como moduladoras [33].

2.4. Desmascaramento de doenças recessivas

A deleção 22q13 pode tornar hemizigoto um gene recessivo cujo alelo restante transporta uma variante patogénica. Os exemplos citados nas orientações de 2023 são a leucodistrofia metacromática (gene ARSA) e a leucoencefalopatia megaloencefálica com quistos subcorticais (gene MLC1) [8]. A ligação histórica entre ARSA e a deleção 22q13 está documentada no Atlas de doenças metabólicas, que cita o relato de Phelan de 1992 entre os trabalhos que localizaram o gene em 22q13 [38]. Na revisão sistemática de Kolevzon e colaboradores, um dos doentes com deterioração neurológica progressiva tinha leucodistrofia metacromática juvenil [11], e Mingbunjerdsuk e colaboradores descreveram uma criança de seis anos com PMS e deterioração rápida por variante de ARSA no outro alelo, propondo o doseamento urinário de sulfatídeos no momento do diagnóstico [39]. A atividade enzimática isolada é um mau rastreio neste contexto: a deleção reduz por si a atividade de arilsulfatase A, como mostrou o caso de 1992, e o alelo de pseudodeficiência, frequente na população, produz 5–15% da atividade normal sem sulfatidúria nem doença [20, 38].

2.5. Variantes intragénicas, nomenclatura e transcritos

A maioria das variantes intragénicas é truncante, distribui-se ao longo da proteína e ocorre de novo. Na série de De Rubeis e colaboradores (17 doentes próprios e 60 publicados), quatro variantes foram recorrentes, e a duplicação de uma guanina numa sequência de oito guaninas no exão 21 foi a mais frequente, encontrada em seis indivíduos [7]. Os autores numeraram as variantes em NM_033517.1 porque as montagens GRCh37 e GRCh38 do genoma de referência não contêm o início do exão 11 (NM_033517.1:c.1305_1346) e porque o transcrito canónico Ensembl da época (ENST00000262795) tinha três exões adicionais não validados; várias variantes de perda de função do gnomAD eram, no transcrito correto, intrónicas [7]. O transcrito MANE Select atual é NM_001372044.2, o que desloca a numeração em relação à literatura [5]. A Tabela 2.1 apresenta a conversão obtida no VariantValidator e confirmada nos registos ClinVar.

Os relatórios devem indicar o transcrito e a versão, a coordenada genómica com a montagem, a nomenclatura HGVS em ADN e proteína, a zigosidade, a origem quando conhecida e a classificação ACMG/AMP; quando a literatura usa NM_033517.1, convém indicar as duas numerações para evitar que a mesma variante seja tratada como duas [1, 6, 7].

2.6. Doenças alélicas e espectro de penetrância

Variantes de SHANK3 foram descritas em indivíduos com PEA ou esquizofrenia sem outros sinais da síndrome; o GeneReviews considera incerto se constituem doenças alélicas distintas ou apresentações ligeiras da mesma entidade [1]. Em 185 doentes com esquizofrenia e progenitores não afetados, Gauthier e colaboradores encontraram duas variantes de novo, uma delas (p.Arg1117Ter) em três irmãos afetados, compatível com mosaicismo germinativo [41]; o OMIM regista a esquizofrenia 15 (SCZD15, OMIM 613950) como fenótipo associado ao gene [27]. A penetrância das pequenas deleções pode ser incompleta: uma mãe sem défice intelectual nem PEA transmitiu uma deleção intragénica de SHANK3 a cinco filhas afetadas [33], e o doente brasileiro P32, com deleção de 110 kb e quociente de inteligência (QI) total de 96, foi diagnosticado aos 18 anos [18]. Em sentido oposto, manifestações clássicas foram observadas com mosaicismo de apenas 8% no sangue periférico [1]. Os mesmos fenótipos neuropsiquiátricos podem, portanto, resultar de uma deleção grande, de uma variante pontual ou de uma deleção pequena com expressão atenuada, e o aconselhamento deve refletir esta incerteza [1, 8]. O PNDS francês sublinha que as variantes de perda de função (sem sentido, com desvio do quadro de leitura e de splicing) são em regra patogénicas, penetrantes e de novo, enquanto algumas variantes missense ou em fase foram descritas em pessoas sem manifestações ou com manifestações ligeiras [7, 19]. As duplicações genómicas que incluem SHANK3 são raras e foram associadas a perturbações do comportamento, epilepsia e instabilidade motora, e a sobreexpressão de Shank3 no ratinho produz comportamento de tipo maníaco; por falta de consenso, o PNDS não as integra na síndrome, e o ClinGen não tem evidência curada de triplossensibilidade do gene [4, 19].

2.7. Anel 22 e mecanismo de dois golpes

O gene NF2 situa-se em 22q12.2 e SMARCB1 em 22q11.2, fora da região deletada. O anel é instável na mitose; a perda do anel numa linhagem celular torna-a hemizigótica para o cromossoma 22, e uma segunda alteração somática no alelo restante de NF2 ou SMARCB1 produz perda bialélica do supressor tumoral, segundo um modelo de dois golpes demonstrado por Zirn e colaboradores e retomado no GeneReviews e nas orientações de 2023 [1, 8]. Daqui resultam o risco de schwannomas vestibulares, meningiomas e ependimomas e o risco de tumor teratoide/rabdoide atípico (ATRT) [1, 12, 42].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência das principais manifestações

A Tabela 3.1 reúne as frequências que o GeneReviews extrai sobretudo da revisão do consórcio europeu (Schön 2023), acompanhadas das fontes complementares. As percentagens provêm de séries com métodos de recolha diferentes — entrevista estruturada, avaliação direta, questionário parental — e não são prevalências populacionais.

O PNDS francês de 2021 reúne frequências próprias, extraídas sobretudo da revisão de Kolevzon e colaboradores de 2014, do GeneReviews e de séries norte-americanas, que diferem em vários pontos das anteriores; as diferenças decorrem das fontes e dos denominadores, e não de populações distintas [19]. A Tabela 3.2 apresenta esses valores. As frequências da síntese inicial do documento (perturbações digestivas e renais em cerca de 30%, epilepsia em 25%, alterações oftalmológicas em 20%, cardiopatia e alterações endócrinas abaixo de 10%) são aproximações [19].

3.2. Desenvolvimento, linguagem e cognição

As idades médias de aquisição motora são de oito meses para rolar, cerca de 16 meses para gatinhar e cerca de três anos para andar; a hipotonia, o desequilíbrio e a fraqueza da cintura escapular contribuem para o atraso, e a marcha é de base alargada, instável, por vezes em pontas [1]. Na coorte brasileira, 75% (25/33) andavam, com idade média de aquisição de 2,27 anos [18]. A linguagem é o domínio mais atingido. Os lactentes palram na idade habitual e algumas crianças adquirem vocabulário limitado, mas cerca dos quatro anos muitas perdem a fala [1]. Num estudo de 21 doentes com deleções de 41 kb a 8,3 Mb, 45% eram não verbais; a série espanhola registou ausência de fala em 80–100% dos portadores de deleções terminais de 5–6 Mb ou mais [1]. Na avaliação prospetiva de 32 doentes, apenas cinco (19%) usavam palavras espontaneamente [45], enquanto, entre portadores de variantes pontuais, a maioria desenvolveu palavras isoladas e 41% pelo menos frases [7]. O consenso europeu sobre comunicação refere alteração grave da fala em até 88% das deleções e 70% das variantes de SHANK3, ausência de fala em 50–80% e perda de linguagem ou de outras competências em cerca de 40% [48]. A compreensão é habitualmente superior à expressão, mas as orientações de 2023 alertam para a sobrestimação da linguagem recetiva em pessoas com incapacidade grave e para frases feitas, gramaticalmente corretas, que podem simular uma compreensão maior do que a real [8].

O défice intelectual situa-se em regra no intervalo grave a profundo, embora existam casos de défice ligeiro ou moderado e, excecionalmente, QI normal [8, 18]. Num estudo neerlandês de 34 crianças com a escala Bayley-II-NL, a idade de desenvolvimento máxima situou-se entre três e quatro anos e meio, com distância crescente em relação à idade cronológica, padrão descrito como «crescer para o défice» [1]. O PNDS francês considera o défice intelectual constante e grave a profundo em cerca de 77% dos doentes, e situa a idade média da marcha independente nos 22 meses, numa série espanhola de 2021, com marcha frequentemente instável e tónus baixo; as perturbações da motricidade global e fina vão do simples atraso à perturbação do desenvolvimento da coordenação, que se manifesta por falta de destreza, lentidão e dificuldades no controlo postural, na escrita e na educação física [19, 45]. Esta descida das pontuações padronizadas não significa, por si, regressão: as orientações norte-americanas recomendam acompanhar escores de crescimento ou pontuações brutas para distinguir progressão lenta de perda real de competências [8]. A autonomia nas atividades de vida diária corresponde geralmente ao nível cognitivo e, em muitas crianças mais velhas e adultos, situa-se entre os 12 e os 24 meses de idade de desenvolvimento; o controlo de esfíncteres é difícil e exige vigilância intensa dos cuidadores [1, 8].

3.3. Regressão

A regressão distingue a PMS de muitas outras causas de défice intelectual. Num estudo com a entrevista ADI-R em 42 indivíduos dos quatro aos 48 anos, 43% tinham história de regressão, com início em torno dos seis anos; cerca de 40% recuperaram competências, num intervalo de um mês a dez anos [1]. Os pais relataram perda de linguagem em 33% (idade média de três anos), de competências motoras em 50% e de autonomia em 50% (média de quatro anos), de envolvimento social em 33% (cinco anos), de movimentos manuais propositados em 28% e de jogo construtivo ou imaginativo em 22% (sete anos) [1]. A publicação original, com 50 doentes, mostrou que 67% das regressões começavam depois dos 30 meses, atingiam sobretudo competências motoras e de autonomia e não se associavam a crises epiléticas, alterações do eletroencefalograma (EEG) nem ao tamanho da deleção [43]. O livro de Smith, baseado no mesmo estudo, refere percentagens próximas (56% motoras, 50% autonomia) e indica que 61% não recuperaram as competências perdidas; a diferença em relação aos cerca de 40% de recuperação do GeneReviews reflete os denominadores e a definição de recuperação, e não deve ser apresentada como contradição clínica [1, 9]. Ao contrário da regressão da PEA e da síndrome de Rett, a da PMS é mais tardia e atinge mais a motricidade e a autonomia [1, 43].

Na maioria dos casos não se identifica causa. Infeções, alterações hormonais e acontecimentos de vida stressantes foram descritos como desencadeantes, e comorbilidades não reconhecidas podem contribuir [1, 49]. Foram relatadas causas tratáveis: encefalite autoimune presumida em quatro adolescentes com variantes de SHANK3 que melhoraram com imunomodulação, esclerose múltipla numa mulher de cerca de 25 anos com regressão e hemiparesia distónica, que respondeu a corticoterapia, e leucodistrofia metacromática desmascarada pela deleção [1, 39, 40]. O PNDS francês refere também regressões mais tardias, no período pré-pubertário ou na passagem à idade adulta, admite que o agravamento neurológico do adolescente ou do adulto tenha um substrato diferente, cortical, e cita dois casos em que uma variante de ARSA no alelo não deletado causou leucodistrofia metacromática com regressão precoce [19, 39].

3.4. Comportamento e descompensação neuropsiquiátrica

Entre metade e três quartos dos doentes preenchem critérios de PEA; os restantes podem ter traços autistas sem cumprir critérios [1]. São frequentes o hábito de mastigar ou levar objetos à boca, o bruxismo, a agitação em ambientes ruidosos ou desconhecidos e comportamentos agressivos dirigidos aos cuidadores (morder, puxar cabelos, beliscar), presentes em cerca de 25% e muitas vezes relacionados com frustração ou dor não comunicada [1]. A pica e o hábito de levar objetos à boca ocorrem em mais de metade, e a impulsividade e a hiperatividade foram registadas em 50% (16/32) numa série [8]. O perfil sensorial caracteriza-se por hiporreatividade, sobretudo auditiva, com menos hiperreatividade e procura sensorial do que na PEA idiopática, hipersensibilidade ao toque, tendência para ruborizar ou sobreaquecer e menor resposta à dor [50]. O PNDS francês descreve, numa série de 40 crianças e adolescentes, défices sociocomunicativos em 90% (36/40) e comportamentos restritos e repetitivos em 55% (22/40), e refere comportamentos de procura de estímulos orais (lamber objetos, mastigar papel), olfativos (cheirar objetos ou pessoas) e propriocetivos (deslocar-se sentado ou de joelhos), que tendem a diminuir com a idade; a hipersensibilidade a estímulos tácteis, auditivos ou visuais pode, no extremo, desencadear perturbações agudas do comportamento ou ansiedade [19].

A adolescência e o início da idade adulta constituem um período de risco. A revisão sistemática de Kolevzon e colaboradores identificou 56 casos de descompensação comportamental e neurológica, com sinais de perturbação bipolar, catatonia, psicose e perda de competências, em idade média de 20 anos; a catatonia foi mais frequente no sexo feminino (13 mulheres, 3 homens) e a ocorrência em portadores de variantes pontuais mostrou que a perda de uma cópia de SHANK3 basta para o quadro [11]. Num estudo de 38 pessoas recrutadas por sintomas psiquiátricos (idade média de 24,7 anos; 82% mulheres; 39% com variantes de sequência), o início ocorreu em média aos 15,4 anos, 66% tiveram perda duradoura de competências e 53% sinais de catatonia [49]. Segundo o PNDS, esse estudo mostra início precoce na infância e um segundo pico na passagem à idade adulta, com episódios maníacos, depressivos ou psicóticos breves acompanhados de ansiedade na maioria. A catatonia descrita associa posturas estereotipadas em flexão dos membros, postura curvada, instabilidade, bradicinesia, tremor de repouso dos membros superiores e movimentos estereotipados, por vezes espasticidade ligeira ou paraparesia espástica intermitente, negativismo e mutismo, com recusa alimentar e apatia; duas pessoas com PEA desenvolveram regressão com catatonia depois de um acontecimento stressante na adolescência e foram tratadas com lítio [19]. A perturbação bipolar foi mais frequente nas deleções pequenas e variantes de sequência (16%) do que nas deleções maiores (3%), e a esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva foi estimada em cerca de 5% [37]. Os sintomas psicóticos são difíceis de avaliar em pessoas não verbais e podem surgir como comportamento bizarro novo ou resposta aparente a alucinações; nas jovens, a mania pode coincidir com o ciclo menstrual, e a puberdade pode agravar os sintomas, sobretudo no sexo feminino [8]. A catatonia maligna, com rigidez, febre e instabilidade autonómica, pode ser rapidamente fatal, e os antipsicóticos podem precipitar ou agravar a catatonia [8].

O consenso europeu sobre saúde mental define regressão como perda prolongada, de pelo menos três meses, de competências previamente adquiridas, que pode ocorrer durante ou depois de episódios psiquiátricos ou de outros fatores de stress, como infeções, episódios de humor ou mudanças ambientais [51]. No estudo de Kohlenberg citado pelo consenso, o início das dificuldades de saúde mental situou-se entre os 10 e os 18 anos em 74% (28/38), entre os 7 e os 10 anos em 13% e entre os 21 e os 32 anos em 13%; o primeiro episódio preencheu critérios de episódio maníaco em 45% e depressivo em 37% [51]. A catatonia pode ser precedida por mudança de residência, infeção ou cirurgia, com início descrito desde os 16 anos; a escala de Bush-Francis e uma prova diagnóstica com 1–2 mg de lorazepam, cuja resposta confirma o diagnóstico, são úteis quando há suspeita [51]. A catatonia maligna tem mortalidade que pode atingir 20% na população geral, mas, segundo o consenso, não tinha sido descrita na PMS [51]. O consenso lembra também que as pessoas com incapacidade psicológica ou emocional têm 4 a 10 vezes mais probabilidade de sofrer violência, abuso ou negligência e que o trauma deve ser avaliado com instrumentos validados para o défice intelectual [51]. Os sinais de alerta propostos para problemas de saúde mental, interpretados em relação ao comportamento habitual de cada pessoa, são o aumento de comportamentos ligados à ansiedade (evitamento, vocalizações invulgares, recusa alimentar, agitação motora, mais comportamentos repetitivos), o aumento de comportamentos desafiantes ou autoagressivos, o retraimento social, outras mudanças de comportamento (procura de atenção, choro sem causa aparente), alterações do padrão de sono e a perda de competências adaptativas ou da vida diária [51].

3.5. Neurologia

A hipotonia neonatal acompanha-se de choro fraco, mau controlo cefálico e dificuldades alimentares; em alguns doentes persiste na idade adulta, noutros resolve-se e noutros é substituída por distonia ou, raramente, hipertonia [1]. As crises epiléticas são heterogéneas em tipo e idade de início: ausências atípicas, crises tónicas, tónico-clónicas, mioclónicas e focais; uma minoria desenvolve síndrome de Lennox-Gastaut, e há atividade epileptiforme em doentes sem epilepsia [8]. Muitas crises são febris e não requerem tratamento [1]. O EEG de rotina deteta cerca de 50% das alterações interictais encontradas em registos prolongados com sono [8]. A RM mostra, de forma não específica, atraso de mielinização, agenesia ou alterações do corpo caloso, ventriculomegalia, atrofia e alterações da substância branca, espaço extracerebral alargado, grande cisterna magna e quistos aracnoideus [1, 9]. Alterações do corpo caloso foram encontradas em 28% de 35 doentes com imagem na série francesa [33].

O consenso europeu sobre epilepsia reviu a literatura publicada até setembro de 2022 [44]. Na maior coorte (Sarasua, n = 201), a frequência de crises de qualquer tipo aumentava com a idade: 11% abaixo dos 5 anos, 26% entre os 5 e os 10, 43% entre os 10 e os 18 e 60% acima dos 18 anos; não parece haver um período de desenvolvimento de risco particular para a primeira crise, e a idade de início variou entre 1 e 14 anos (média 5,2) numa série de 24 doentes, em que as ausências atípicas foram o tipo mais frequente (90% dos 11 com crises), seguidas de crises tónicas (54%), atónicas (18%), tónico-clónicas (9%) e mioclónicas (9%), com combinação de tipos em seis doentes (54%) e estado de mal epilético em cinco (20%, percentagem tal como relatada) [44]. As ausências atípicas nem sempre são fáceis de reconhecer, e o consenso recomenda treinar os pais na semiologia e fazer EEG perante qualquer suspeita; uma mudança do padrão de sono pode ser o primeiro indício de crises [44]. O EEG é inespecífico (ritmo dominante occipital lento ou ausente em 42%, descargas focais de ponta-onda lenta em 38%, generalizadas em 19%) e pode estar alterado sem crises clínicas; num grupo de 16 doentes, o EEG noturno detetou atividade epileptiforme em 75% (12/16), contra 18,75% (3/16) com EEG de rotina [44]. Nem as crises nem as alterações do EEG se associaram à regressão num estudo de 50 doentes; o tamanho da deleção associou-se a antecedentes de EEG anormal, mas não ao risco de epilepsia, e a identificação de outras variações de número de cópias que incluem genes de suscetibilidade (KCNT1, MYT1L, DEAF1, SLC25A22) e a proposta de TBC1D22A sugerem um modelo multifatorial [44]. O consenso admite ainda que o alelo de pseudodeficiência de ARSA no cromossoma não deletado possa contribuir para o risco de crises e lembra malformações epileptogénicas descritas na PMS, como malformações da fossa posterior e polimicrogiria opercular unilateral ou perisilviana bilateral [44]. Estudos volumétricos mostraram redução do estriado, do pálido esquerdo e do vérmis cerebeloso, associada a comportamento repetitivo, e atrofia global da substância branca sugestiva de envelhecimento acelerado [1]. A hidrocefalia, rara, é a única alteração frequentemente acionável [8].

3.6. Sono

As perturbações do sono atingem até 90% segundo os cuidadores, mas só 22% tinham avaliação formal [1]. A prevalência aumenta com a idade, de 53% em crianças pequenas a 90% em adultos; dificuldade de adormecer, despertares noturnos, dificuldade em voltar a adormecer, hipersónia e parassónias (enurese, terrores noturnos, sonambulismo) e apneia são as formas principais, mais prevalentes nos portadores de variantes de SHANK3 do que nas deleções grandes [1]. O consenso europeu encontrou apenas quatro estudos centrados no sono [52]. As taxas de coortes nacionais foram de 24% (China), 33% (adultos neerlandeses), 39% (Brasil) e 41% e 46% (duas coortes norte-americanas), todas com menos de 40 doentes e sem tipificação das perturbações; no inquérito parental do consórcio (587 respondentes) a prevalência foi de 58% (59% no resumo), 73% acima dos 18 anos, e de 73% com epilepsia contra 54% sem epilepsia (p < 0,001) [52]. No registo da Phelan-McDermid Syndrome Foundation estudado com o Children's Sleep Habits Questionnaire (193 de 1.035 famílias, 19% de resposta, com possível viés de seleção), 90% tinham perturbação do sono; só 22% tinham feito estudo do sono, e destes 82% receberam diagnóstico formal — apneia do sono em 63%, insónia em 19%, síndrome das pernas inquietas em 9%, movimentos periódicos dos membros em 6% e narcolepsia em 3%; cerca de um terço tomava medicação para dormir (melatonina 76%, clonidina 18%), e dos 40% de pais que dormiam seis horas ou menos só 8,3% tinham apoio noturno [52]. Numa amostra de 384 doentes do mesmo registo, a apneia do sono atingia 11%, sem diferenças por sexo, idade ou tipo de alteração; a comparação entre deleções e variantes de SHANK3 é inconsistente (24% contra 58% numa coorte, 72% contra 85% noutra) [52]. A resistência ao deitar diminui com a idade, mas a latência prolongada, a ansiedade ao deitar, as parassónias (até 63%) e as dificuldades em adormecer e manter o sono persistem, e o tempo total de sono melhora na idade adulta à custa de aumento das parassónias; a gravidade das perturbações dos filhos correlaciona-se com perturbação do sono e sonolência diurna dos cuidadores [52]. Mais de 40% dos cuidadores dormem seis horas ou menos por noite [1].

3.7. Manifestações sistémicas

Crescimento. O crescimento intrauterino é adequado e a idade gestacional média é de 38,2 semanas. A estatura e o perímetro cefálico são habitualmente normais, mas 16% têm macrocefalia e 15% microcefalia, cerca de 10% estão abaixo do percentil 3 de estatura e 20% acima do percentil 95; o peso não acompanha a estatura, o que dá a algumas crianças aspeto alto e magro, e a estatura elevada tende a normalizar na idade adulta [1]. A estatura alta foi mais frequente antes dos dez anos (13%, 9/71) do que depois (0%) [8]. O Oxford Desk Reference inclui a deleção terminal 22q13 entre as anomalias cromossómicas associadas a sobrecrescimento global [28].

Renal e urinário. As anomalias incluem rins quísticos, agenesia ou displasia renal, hidronefrose ou pielectasia, refluxo vesicoureteral e rim em ferradura [1]. Na série de 32 doentes revista nas orientações de 2023 houve refluxo em 13%, hidronefrose em 13%, agenesia em 6% e displasia em 3%; noutra série, 26% de 148 tinham problemas renais [8]. No registo internacional, 32% (101/315) dos portadores de deleção e 2% (1/42) dos portadores de variante tinham pelo menos uma alteração renal [35]. Na coorte brasileira, as anomalias renais só ocorreram com deleções superiores a 1,3 Mb e a sua penetrância foi de 14,7% quando a deleção incluía apenas ZBED4, 36,4% com ZBED4 e CELSR1 e 40% com os quatro genes candidatos [18]. A incontinência urinária e fecal é frequente, embora possa não ser mais comum do que noutras perturbações do neurodesenvolvimento [1, 8].

Gastrointestinal e nutrição. Refluxo gastroesofágico (25% nas deleções e 17% nas variantes de SHANK3 segundo a revisão europeia; 42–59% noutras séries), obstipação e diarreia (cerca de 28%; 19–84% conforme a série), vómitos cíclicos, ruminação, dificuldades de mastigação e deglutição, pica e défices nutricionais são frequentes [1, 8, 46]. Num grupo de 17 crianças avaliadas pelos critérios de Roma IV no National Institutes of Health, 4 tinham obstipação funcional, 13 incontinência fecal e 10 refluxo; duas precisaram de endoscopia para remoção de corpo estranho ingerido [8]. Numa coorte de doentes com perturbação psiquiátrica grave e regressão, 84% (32/38) tinham obstipação crónica, contra 15% no registo internacional [8]. A revisão europeia refere queixas de obstipação e/ou diarreia em cerca de 40%, sem relação com a idade; dificuldades de mastigação e deglutição em mais de metade, associadas a hipotonia (57–85%), problemas dentários (>25%), bruxismo (25%) e pica (60–88%); enurese noturna em 86%, incontinência urinária diurna em 73% e incontinência fecal em 79% num estudo, com taxas semelhantes em crianças, adolescentes e adultos; e hipotiroidismo em cerca de 6%, causa adicional de obstipação [46]. Em amostras de sangue e cabelo, 22% tinham défice de zinco e 42% razão zinco/cobre anormalmente baixa, associados a crises epiléticas, perturbação de hiperatividade e défice de atenção e sinais de imunodeficiência [46]. Pode haver défice de zinco, possivelmente relacionado com a associação da SHANK3 a proteínas de captação de zinco; a alimentação por gastrojejunostomia aumenta o risco de défice de cobre e de vitamina B12, agravado pela suplementação de zinco [8]. Dois doentes desenvolveram hepatite autoimune fulminante com transplante hepático, e foram descritos casos de esteatose hepática [1].

Endocrinologia. O hipotiroidismo atinge 3–6%, em geral na adolescência ou idade adulta, com letargia, perda de interesse, aumento de peso e declínio de competências; a puberdade precoce central foi registada em 12–13%, mais no sexo feminino [1, 8]. Há relatos raros de hipoglicemia, diabetes mellitus e diabetes insípida central [8].

Cardiovascular. Foram descritos persistência do canal arterial, comunicação interventricular, comunicação interauricular, regurgitação aórtica e tricúspide e retorno venoso pulmonar anómalo total, com estimativas entre 3% e 25%; quase todos os defeitos são congénitos [1, 8, 9].

Linfedema e pele. O linfedema, com celulite recorrente, surge sobretudo na adolescência e na idade adulta, em cerca de 10% no conjunto e em 10–25% dos portadores de deleção, sem ser observado nas variantes de SHANK3 segundo o consenso europeu; pode começar com edema com godet e evoluir para edema duro [1, 47]. No Brasil, só ocorreu com deleções superiores a 4,3 Mb e, em três de quatro casos, depois dos dez anos [18]. Foi descrito linfedema progressivo com derrames pleurais numa mulher com anel 22 [1]. O consenso europeu, lido na íntegra, explica a dispersão das estimativas: no estudo de 201 doentes de Sarasua, o exame físico mostrou linfedema em 24% (26/108), com 17% (8/47) abaixo dos 5 anos, 18% (6/34) entre os 5 e os 10, 35% (7/20) entre os 10 e os 18 e 71% (5/7) acima dos 18 anos; a combinação de quatro séries sobrepostas dá 25%, provavelmente sobrestimado, enquanto a revisão dos doentes originalmente publicados encontrou 11% (29/270) nas deleções e 0 em 34 doentes com variantes de SHANK3, e a coorte de Nevado 10% [47]. O linfedema é considerado primário, em regra não evidente ao nascer; CELSR1 foi proposto como gene candidato, mas não estava incluído na deleção de quatro doentes com linfedema, e qualquer pessoa com mobilidade reduzida e excesso de peso pode desenvolvê-lo, incluindo portadores de variantes de SHANK3 [47]. Raramente há atingimento sistémico — ascite, derrame pleural ou linfangiectasia intestinal com enteropatia perdedora de proteínas [47]. A vermelhidão por desregulação térmica pode mascarar celulite, cuja incidência foi de 7% numa série [8].

Órgãos dos sentidos. O estrabismo atinge 6–29% e a ptose 3–57%, sem obstruir a visão; a deficiência visual cortical, por vezes com hipoplasia do nervo ótico, manifesta-se por uso da visão periférica, dificuldade com imagens complexas e com a perceção de profundidade [1, 8]. A surdez verdadeira atinge cerca de 3–9%, mas otites, atraso de resposta a estímulos verbais e dificuldade em distinguir a fala do ruído podem simular perda auditiva; no anel 22, os schwannomas vestibulares acrescentam surdez neurossensorial [1, 8].

Infeções, alergia e imunidade. As infeções respiratórias altas e otites recorrentes atingem até 60%, em parte por hipotonia e dificuldade na eliminação de secreções; foi descrita imunodeficiência em até 12% e doença atópica [8]. Na coorte brasileira, 61% tinham infeções respiratórias de repetição [18]. O Oxford Desk Reference inclui 22q13 entre as regiões associadas a imunodeficiência humoral comum variável numa tabela de doenças com infeção recorrente [28].

Dentes e musculoesquelético. A má oclusão é o problema dentário mais frequente, favorecida pela hipotonia, mastigação incessante, bruxismo e projeção lingual [1]. A avaliação de 17 doentes no NIH encontrou hipermobilidade articular, pé plano valgo e dificuldade em correr mais de 137 metros, com geno valgo, quedas e dismetria dos membros inferiores menos frequentes [8].

Dados acrescentados pelo PNDS francês. O período pré-natal é pouco estudado e, segundo o PNDS, não tem particularidades além de atraso de crescimento intrauterino em alguns casos, o que difere da descrição de crescimento intrauterino adequado do GeneReviews [1, 19]. O refluxo pode surgir no período neonatal e exigir, em alguns doentes, nutrição artificial; a obstipação é muitas vezes rebelde aos tratamentos habituais, incapacitante e acompanhada de dor abdominal intensa, e a prevalência do refluxo e da obstipação parece estável ao longo da vida [19]. Os mecanismos propostos incluem lentificação do peristaltismo intestinal no modelo animal, regulação pela SHANK3 da proteína de junção ZO-1 e da permeabilidade intestinal e interação com transportadores enterocitários de zinco, que aumentaria o risco de défice de zinco; os sintomas digestivos seriam mais intensos nos doentes com maior atraso psicomotor e deleções maiores, e a suplementação de zinco estava em estudo pelos seus efeitos neurológicos [19]. Além das duas hepatites agudas de provável mecanismo autoimune, uma delas com transplante urgente, foram descritos dois doentes com disfunção hepática inespecífica, em que os autores sugeriram um papel da variante comum NM_025225.3:c.444C>G, p.(Ile148Met), de PNPLA3 [5, 19]. As anomalias renais incluem também infeções urinárias frequentes e retenção urinária aguda, e as malformações renais visíveis na ecografia pré-natal, presentes em 1–4% dos fetos, não são específicas [19]. A função visual pode estar reduzida por alterações centrais (uso preferencial da visão periférica, dificuldade de fixação e de perceção de imagens complexas e do relevo, tendência a desviar o olhar antes de agarrar objetos), por hipoplasia do nervo ótico ou por alterações das vias visuais, com possível baixa visão (acuidade inferior a 3/10) ou cegueira legal (inferior a 1/20); as otites serosas por disfunção tubária contribuem para os problemas auditivos [19]. A má oclusão, associada às dificuldades práxicas orofaciais, pode causar sialorreia e perturbações da deglutição e agravar as particularidades da linguagem, e as estereotipias de mastigação deterioram o estado bucodentário [19]. O linfedema é mais frequente na PMS do que noutras anomalias cromossómicas, e as alterações hormonais da puberdade, acompanhadas de maturação cerebral intensa, podem desencadear perturbações do comportamento [19].

3.8. Fenótipo do anel 22 e tumores

Entre 44 indivíduos com PMS por anel 22, 7 (16%) tinham diagnóstico de schwannomatose relacionada com NF2; a idade média de diagnóstico do anel foi de 18 anos nos doentes com NF2 e de três anos nos restantes, e a surdez atingiu 57% dos doentes com NF2 contra 8% [53]. O PNDS francês, apoiado na mesma série, admite uma associação que poderia atingir 16%, descreve a perda mitótica do anel seguida da perda do segundo alelo de NF2 nas células monossómicas como o mecanismo mais frequente, situa o início da NF2 entre os 18 e os 24 anos e acrescenta a catarata precoce aos schwannomas vestibulares bilaterais com surdez [19, 53]. O consenso europeu calcula em 2–4% a proporção de portadores de anel 22 que cumpririam os critérios de NF2, por um cálculo baseado em pressupostos aproximados, e sublinha que os tumores, quando surgem, são frequentemente múltiplos e que mais doentes podem ter tumores que não preenchem esses critérios [12]. O ATRT foi descrito em pelo menos quatro doentes, três com anel 22 e um com deleção de 7,2 Mb; o primeiro doente com anel 22 e ATRT sobrevivente a longo prazo foi tratado depois com hormona do crescimento [1, 42]. Em 2026, Erkan e colaboradores descreveram um ATRT diagnosticado aos seis meses numa criança com deleção terminal de cerca de 2,26 Mb em 22q13.32q13.33, sem menção a anel no resumo, tratada com quimioterapia e radioterapia craniospinal, em remissão [54]. Não existe recomendação de consenso para rastreio de ATRT [1].

3.9. Dismorfias

As dismorfias são discretas: dolicocefalia, sobrancelhas cheias ou esparsas, pestanas longas, pálpebras e bochechas cheias, plenitude periorbitária, nariz largo ou bulboso, raiz nasal larga, orelhas proeminentes e displásicas, mento pontiagudo, mãos grandes e carnudas, unhas dos pés displásicas, finas e descamativas na infância, que podem endurecer e encravar [1, 9]. Ocasionalmente há epicanto, clinodactilia do quinto dedo, sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, fosseta sagrada e pés edemaciados [9]. Na coorte brasileira, as dismorfias mais frequentes (>70%) foram anomalias das orelhas, sobrancelhas esparsas (80%), mãos grandes ou carnudas e dedos finos [18]. O rosto modifica-se com a idade, com mandíbula mais quadrada e nariz menos bulboso no adulto, e os antiepiléticos podem tornar os traços mais grosseiros [1]. Os portadores de variantes pontuais ou deleções pequenas tendem a não ter fácies característica [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento clínico é difícil no recém-nascido e no lactente, porque o fenótipo é inespecífico; o livro de Smith interpreta essa inespecificidade como sinal de que a síndrome é mais comum do que o reconhecido [9]. A maioria dos diagnósticos surge hoje de testes genómicos pedidos por atraso global, défice intelectual ou PEA, sem suspeita prévia [8]. Ainda assim, alguns padrões devem levar o clínico a garantir que o teste escolhido deteta a deleção e as variantes de SHANK3.

A menor perceção da dor é a característica com maior consequência prática. Os doentes podem sofrer cortes, queimaduras ou fraturas sem manifestar dor, e uma otite, um refluxo ou uma hipertensão intracraniana podem exprimir-se apenas por agitação, insónia, recusa alimentar ou agressividade [1]. O cartão de emergência proposto pelo consenso europeu destina-se, entre outros fins, a transmitir esta informação a equipas que não conhecem a síndrome, e lista entre as complicações agudas com risco de vida as queimaduras por menor resposta à dor e o sobreaquecimento por hipo-hidrose (conteúdo descrito na secção 11) [55].

O PNDS francês acrescenta que, no período neonatal, a hipotonia generalizada com dificuldades alimentares e refluxo, por vezes com necessidade de nutrição artificial, pode sugerir o diagnóstico, embora não recomende a sua pesquisa dirigida nesse contexto; que não há sinal pré-natal específico; e que a idade do diagnóstico tende a diminuir com o acesso a testes genómicos de maior resolução [19]. Recomenda sensibilizar famílias e acompanhantes para a menor perceção da dor, registar uma hipossensibilidade importante no processo clínico e no boletim de saúde da criança e, perante uma mudança brusca do comportamento, procurar uma doença dolorosa, um traumatismo ou outro acontecimento intercorrente, porque a dor, mesmo menos sentida, pode causar perturbação aguda do comportamento [19].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Definição diagnóstica

Não existem critérios clínicos de diagnóstico. O GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com achados sugestivos e uma de três alterações: deleção heterozigótica em 22q13.3, de menos de 50 kb a mais de 9 Mb, que envolva pelo menos parte de SHANK3; variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em SHANK3; ou rearranjo cromossómico com ponto de quebra que interrompa SHANK3 [1]. Os achados sugestivos incluem atraso do desenvolvimento ou défice intelectual moderado a profundo com fala ausente ou muito atrasada, associado a dismorfias ligeiras com mãos carnudas e unhas dos pés displásicas, hipotonia generalizada, hipo-hidrose ou sobreaquecimento, estatura e perímetro cefálico normais, manifestações neurocomportamentais, regressão, epilepsia ou perturbações do sono [1]. O consenso europeu insiste em que a PMS só raramente pode ser diagnosticada pela clínica e exige confirmação genética [12]. Uma variante de significado incerto (VUS) em SHANK3 não estabelece nem exclui o diagnóstico; o seu estudo nos progenitores é uma investigação, e a presença da mesma VUS num progenitor saudável e neurotípico pesa contra a patogenicidade [1, 8].

5.2. Escolha e rendimento dos testes

O GeneReviews propõe duas vias. Na primeira, o CMA é o exame inicial, porque a maior parte dos casos resulta de grandes variações de número de cópias que a sequenciação de SHANK3 não deteta; na abordagem de gene único, faz-se primeiro a análise de deleção/duplicação de SHANK3 e depois a sequenciação. Na segunda, um teste genómico abrangente — em geral o exoma, por vezes com chamada de variação de número de cópias, ou o genoma — dispensa a escolha prévia do gene [1]. Se o fenótipo for compatível e todos os testes forem negativos, o cariótipo convencional pode revelar um rearranjo equilibrado raro que interrompa SHANK3 [1]. As orientações de 2023 pedem avaliação simultânea de deleções e de variantes de sequência e lembram que, conforme o teste que deteta a deleção, pode ser necessário outro exame para lhe definir a extensão [8]. A série espanhola, ao encontrar mosaicismo, anéis, translocações e rearranjos adicionais em proporção considerável, propôs um algoritmo que combina métodos moleculares e citogenéticos [31].

5.3. Algoritmo depois de detetada uma alteração

1. Deleção terminal 22q13. Cariótipo (e FISH) do probando para excluir anel 22 e translocação desequilibrada; a duplicação simultânea do segmento terminal de outro cromossoma sugere translocação recíproca desequilibrada. Cariótipo e FISH dos progenitores. Se o anel for confirmado, cariótipo parental para excluir mosaicismo para o anel e iniciar a vigilância de NF2 [1, 8, 12].
2. Deleção intersticial. FISH e cariótipo parentais para excluir mosaicismo ou translocação de inserção; quando a deleção é demasiado pequena para FISH, usar CMA ou métodos de sequenciação, sabendo que um rearranjo equilibrado parental pode não ser detetado [8].
3. Deleção que inclui ARSA. Considerar rastreio de leucodistrofia metacromática com doseamento urinário de sulfatídeos [8, 39].
4. Variante de sequência. Estudo parental para confirmar ocorrência de novo e excluir mosaicismo ou progenitor com expressão ligeira; numa VUS, o estudo parental contribui para a interpretação [8].
5. Em todos os casos. Aconselhamento genético antes e depois do teste e encaminhamento para um geneticista clínico ou especialista com experiência na gestão interdisciplinar [8, 12].

A árvore de decisão do consenso europeu (Figura 1 de Koza e colaboradores) especifica os passos laboratoriais [12]. Perante variante de SHANK3 no probando, faz-se análise dirigida da variante nos dois progenitores; sem mosaicismo parental, o risco de recorrência é inferior a 2% pela possibilidade de mosaicismo germinativo, e com mosaicismo somático parental está aumentado. Perante deleção detetada por microarray, faz-se cariótipo convencional do probando: se houver anel 22, estudo citogenético dos progenitores por FISH ou cariótipo de pelo menos 30 metáfases, com risco aumentado se um progenitor for mosaico e de 50% se tiver o anel sem mosaicismo; se não houver anel, FISH no probando com sonda de 22q13.3 que sobreponha SHANK3, para confirmar que a deleção é detetável, e depois FISH nos dois progenitores, analisando pelo menos 30 metáfases para excluir mosaicismo, e um resultado normal corresponde a risco inferior a 2%; se a deleção for demasiado pequena para FISH, faz-se microarray parental, que não exclui rearranjos equilibrados (sem deleção, risco inferior a 2%; deleção em mosaico, risco aumentado; deleção sem mosaicismo, 50%). Um rearranjo parental não complexo dá risco aumentado se for em mosaico e de no máximo 50% se não o for; um rearranjo complexo exige estudos adicionais orientados pelo resultado [12]. Não é necessário estudo parental quando o probando tem deleção ou variante em mosaico, por ser provavelmente um evento pós-zigótico; se nascer um segundo filho afetado sem explicação, aconselha-se estudo de mosaicismo parental noutros tecidos (células da mucosa oral, células epiteliais urinárias) [12]. O consenso recomenda ainda confirmar, em cada consulta de seguimento, se o estudo genético está completo e atualizado, e oferecer rastreio em cascata quando um progenitor tem rearranjo equilibrado [12]. Quanto ao método, a sequenciação de Sanger é o padrão perante suspeita concreta de variante, e o exoma pode subdetetar variantes de SHANK3 pela baixa cobertura das regiões ricas em guanina e citosina de alguns exões [12].

O PNDS francês segue a mesma sequência: microarray como teste de primeira linha; cariótipo convencional e FISH no probando para definir o mecanismo, com cariótipo e FISH dos progenitores; FISH direta com sonda de SHANK3 quando há translocação familiar conhecida; e, se o microarray não for contributivo, painel de genes do neurodesenvolvimento ou exoma, reservando a sequenciação dirigida de SHANK3 para um fenótipo muito sugestivo [19]. Perante deleção terminal identificada por FISH ou microarray, pede cariótipo após cultura celular ou FISH em metáfases para identificar um anel 22, cuja estrutura, muitas vezes mais complexa do que uma deleção terminal simples, só se revela com microarray de alta resolução e sequenciação de alto débito [19, 32]. Em França, os resultados genéticos são entregues apenas ao médico prescritor, pelo que os testes devem ser pedidos por especialistas capazes de os explicar (geneticista clínico, neuropediatra ou pedopsiquiatra), e o diagnóstico deve ser seguido de consulta de aconselhamento genético [19].

5.4. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo não exclui a síndrome quando o fenótipo é convincente: o teste pode não cobrir variação de número de cópias, deleções intragénicas pequenas, rearranjos equilibrados ou mosaicismo de baixo nível [1, 8]. O mosaicismo é particularmente frequente nos anéis, pela sua instabilidade mitótica, e o nível de mosaicismo no sangue pode mudar com o tempo e não representa o cérebro; um adulto com o quadro característico tinha o anel em apenas 8% das células sanguíneas [1]. Há ainda uma limitação de referência: as montagens GRCh37 e GRCh38 não incluem o início do exão 11, e a anotação em transcritos diferentes transformou variantes intrónicas em aparentes perdas de função em bases populacionais [7]. A proporção de variantes detetadas por cada método (86,4% e 13,6%) descreve a distribuição etiológica nos doentes com diagnóstico e não deve ser confundida com sensibilidade clínica de cada teste [1]. O relatório deve conter gene, transcrito e versão (NM_001372044.2, indicando NM_033517.1 quando a literatura relevante o usa), coordenadas genómicas com montagem, nomenclatura HGVS, tamanho e limites da deleção com os genes incluídos (ARSA, CELSR1, TCF20), zigosidade, origem parental quando estudada, classificação ACMG/AMP e limitações técnicas [1, 6, 8].

5.5. Exames de caracterização e biomarcadores em investigação

Os exames que caracterizam o fenótipo, sem estabelecer o diagnóstico, incluem EEG, RM cerebral, ecografia renal e vesical, ecocardiograma, avaliação audiológica e oftalmológica, função tiroideia e provas hepáticas [1, 8]. Num estudo piloto de 23 doentes publicado em 2026, a proteína SHANK3 em células mononucleadas do sangue periférico estava reduzida em média 77% em relação aos controlos e os valores mais baixos associaram-se à regressão, enquanto a beta-sinucleína plasmática estava elevada e se correlacionava com a gravidade da alteração da fala; os autores apresentam-nos como marcadores de monitorização e não de diagnóstico, a validar em coortes pediátricas longitudinais [56].

5.6. Diagnóstico pré-natal

Depois de identificada a alteração num familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; o resultado não prediz o fenótipo [1]. O CMA pré-natal deteta a maioria dos rearranjos desequilibrados, e o cariótipo convencional pode excluir rearranjos raros que envolvam SHANK3 [1]. Para as variações de número de cópias com penetrância incompleta em geral, o Oxford Desk Reference recorda que alguns laboratórios não relatam no pré-natal síndromes com penetrância substancialmente incompleta, por incerteza prognóstica [28]. O PNDS francês refere que o diagnóstico pré-natal da síndrome foi raramente descrito, em regra como achado fortuito, que o uso crescente do microarray pré-natal perante sinais ecográficos pode aumentar o número de casos e que não existe sinal intrauterino específico [19].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial inclui as perturbações com hipotonia, défice intelectual, fala ausente e traços autistas. A Tabela 6.1 resume as entidades enumeradas pelo GeneReviews, com os elementos que as distinguem, e acrescenta as que os livros de referência associam à PMS [1, 9, 28].

Dois diferenciais «internos» merecem destaque. A deterioração neurológica progressiva numa criança com PMS pode corresponder a leucodistrofia metacromática desmascarada, cuja RM mostra alterações confluentes, simétricas e periventriculares da substância branca, ou a leucoencefalopatia com quistos subcorticais [8, 39]. A surdez, as lesões cutâneas ou os sinais focais num portador de anel 22 sugerem schwannomatose relacionada com NF2 e não progressão da síndrome [53]. Na PEA idiopática, a PMS deve ser procurada pelos testes de primeira linha; na série brasileira, a deleção 22q13.3 foi encontrada em 0,6% (5/829) dos doentes com PEA e em 0,61% (15/2 297) dos doentes com défice intelectual estudados para variação de número de cópias [18]. O Oxford Desk Reference refere variações de número de cópias e variantes dos genes SHANK entre as causas genéticas identificáveis da PEA [28]. O PNDS francês lembra que a PMS pode apresentar-se como défice intelectual, com ou sem PEA, sem qualquer outro elemento malformativo ou específico, situação em que o diferencial etiológico é muito amplo e só os testes genómicos o resolvem [19].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento curativo nem terapêutica modificadora da doença autorizada. A gestão é de suporte, multidisciplinar, orientada para a qualidade de vida e para a prevenção de complicações [1, 8]. O consenso europeu propõe organizar os cuidados segundo a Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF), com um centro de peritos, prestadores regionais e um médico coordenador, um esquema de vigilância, um cartão de emergência e um plano de transição para os cuidados de adultos [55]. As cinco recomendações desse consenso são: cuidados específicos por uma equipa dedicada, de preferência num centro de peritos; um profissional coordenador que inicia e acompanha os cuidados multidisciplinares, com a equipa constituída a partir do esquema de vigilância; registo, no processo clínico e no plano individual de cuidados, das necessidades e dos profissionais responsáveis; transição para os cuidados de adultos iniciada atempadamente pelo coordenador pediátrico, com transferência formal da coordenação; e informação aos cuidadores sobre o registo de doentes quando existir [55]. O médico coordenador, em regra na equipa regional e «perto de casa», mantém a visão de conjunto, é o ponto de contacto da família e do centro de peritos, elabora com a família o plano individual de cuidados, que deve conter pelo menos o seu contacto e o plano inicial de vigilância e tratamento, e organiza a transição; na falta de centro nacional de peritos, pode recorrer-se aos centros afiliados na ERN ITHACA [55]. Para a transição, o consenso adota as orientações NICE: identificar o risco de perda de seguimento, sinalizar a transferência pelo menos a partir dos 14 anos, envolver atempadamente a equipa de adultos, transmitir documentação completa e realizar pelo menos uma consulta conjunta, presencial ou digital [55]. No inquérito parental mundial em que o consenso se apoiou, entre 583 respondentes, 29% eram seguidos num hospital local ou regional, 26% num hospital universitário, 9% num centro de peritos em PMS e 4% num centro de peritos em síndromes raras, e 68,1% dos pais referiram stress e preocupação extremos com a transição para os cuidados de adultos [55]. Não existia em 2023 um registo europeu de PMS; o consórcio preparava um sub-registo baseado no ILIAD da ERN ITHACA, e o GENIDA recolhe, de forma participativa, dados de famílias com formas genéticas de défice intelectual e PEA [55]. As orientações de 2023 recomendam, onde possível, um modelo de «casa médica» com médicos de cuidados complexos, coordenadores de cuidados, serviço social e apoio domiciliário [8]. Nenhuma recomendação desta doença assenta num ensaio aleatorizado de grande dimensão; as doses de psicofármacos e antiepiléticos não são especificadas nas diretrizes consultadas e seguem a prática geral de cada fármaco [8, 27].

Organização dos cuidados em França. O PNDS francês confia a coordenação a um médico ligado a um centro de referência de doenças raras, em articulação com o pediatra ou o médico assistente; o seguimento é coordenado, conforme os casos, pelo pedopsiquiatra, pelo geneticista clínico ou por um médico do centro de referência ou de competência, e a criança é muitas vezes acompanhada em estruturas médico-sociais (centros de ação médico-social precoce, serviços de educação especial e cuidados ao domicílio, centros médico-psicológicos, institutos médico-educativos) [19]. O médico assistente assegura o seguimento de proximidade, vigia as complicações com as equipas de referência, encaminha para os especialistas indicados pelo centro perante um sinal de alarme e facilita as intervenções de reabilitação. O PNDS atribui papéis definidos ao pediatra ou médico de família (desenvolvimento, aprendizagens, atingimentos de órgãos), ao (pedo)psiquiatra (coordenação, diagnóstico e vigilância das perturbações psiquiátricas e do neurodesenvolvimento, síntese e definição do projeto personalizado de intervenção e do projeto personalizado de escolarização), ao psicólogo (avaliação do funcionamento, intervenção psicoeducativa, orientação e apoio parental), ao terapeuta da fala (linguagem, comunicação e oralidade), ao psicomotricista (coordenação e particularidades psicomotoras), ao fisioterapeuta (hipotonia e deformações articulares) e aos especialistas de gastrenterologia, neurologia, otorrinolaringologia, oftalmologia, nefrologia, endocrinologia, ortopedia, cardiologia e medicina dentária [19]. No plano social, o médico coordenador assegura a declaração à Maison Départementale des Personnes Handicapées, que dá acesso aos direitos e prestações por deficiência, incluindo o subsídio de educação da criança com deficiência, e o pedido de cobertura a 100% como afeção de longa duração fora da lista, com protocolo de cuidados estabelecido entre o médico assistente, o especialista e o médico conselheiro do seguro de doença [19]. O PNDS recomenda pelo menos uma consulta anual com o médico coordenador e um ritmo das restantes adaptado às necessidades [19].

7.2. Avaliações após o diagnóstico

O PNDS francês lista como avaliação inicial, depois do exame clínico detalhado e da pesquisa de dismorfias: avaliação do funcionamento cognitivo e adaptativo e de uma eventual PEA, avaliação aprofundada da linguagem e avaliações de terapia ocupacional e de psicomotricidade; EEG em caso de epilepsia; exame otorrinolaringológico com audiograma; exame oftalmológico com refração sob cicloplegia e observação dos segmentos anterior e posterior; avaliação estomatológica eventual; pH-metria se houver refluxo e exames dirigidos às perturbações do trânsito; ecografia renal e vesical; ecocardiograma e eletrocardiograma; registo dos parâmetros de crescimento, vigilância da puberdade e, nas raparigas, da regularidade dos ciclos menstruais; avaliação metabólica e tiroideia inicial; e radiografias ortopédicas orientadas pelo exame [19]. A avaliação intelectual deve ser sempre acompanhada da avaliação das capacidades adaptativas e feita por psicólogo experiente, com instrumentos validados e adequados à idade e ao nível presumido (escalas de Wechsler WPPSI-IV, WISC e WAIS-IV, KABC-II ou NEMI-2); o diagnóstico de PEA é clínico, segundo as recomendações da HAS, e pode estruturar-se com a ADI na anamnese e com a ADOS, a CARS, a ECA-R ou a SRS na observação, a par da medição da linguagem, do funcionamento intelectual e dos processos sensoriais [19]. A avaliação da linguagem, paralela à intelectual, explora articulação, fonologia, léxico, sintaxe e pragmática, nas vertentes recetiva e expressiva, e a comunicação não verbal (mímica, olhar, prosódia, posturas, gestos, símbolos), e indica se o défice da linguagem oral excede o esperado para a eficiência intelectual; a avaliação motora mínima inclui as etapas do desenvolvimento com instrumentos padronizados, a avaliação de psicomotricidade e a de terapia ocupacional, registadas no processo [19]. Quanto à imagem, o texto do PNDS considera que, depois do diagnóstico, a RM cerebral tem benefício reduzido e deve ser ponderada contra a sedação ou anestesia, salvo epilepsia, sinal neurológico focal, anel 22 com receio de NF2 ou alteração grave ou progressiva do perímetro cefálico, embora a tabela de exames iniciais do mesmo documento a apresente como «RM de princípio»; o EEG não é sistemático depois do diagnóstico [19].

7.3. Tratamento das manifestações

Desenvolvimento e comunicação. A intervenção precoce, iniciada frequentemente pela fisioterapia, deve incluir competências precoces de jogo e cognição; a análise aplicada do comportamento (ABA) e programas estruturados podem ser usados, embora não haja evidência específica sobre que intervenções são mais eficazes na PMS [8]. As orientações recomendam ensino com rácios pequenos, ano letivo completo e instrução individualizada [8]. A CAA — língua gestual, troca de imagens ou dispositivos geradores de voz — deve ser avaliada em quem não imita sons com precisão suficiente; não impede o desenvolvimento da fala e pode favorecê-lo, e os exercícios orais motores sem fala não são recomendados [1, 8, 48]. O consenso europeu sobre comunicação recomenda testar a audição de todos os doentes ao diagnóstico e mantê-la em vigilância segundo as normas nacionais; avaliar cada doente numa equipa multidisciplinar especializada quanto a todos os fatores que influenciam a comunicação, a fala e a linguagem; avaliar as competências comunicativas pré-verbais e verbais e o desenvolvimento cognitivo antes de iniciar intervenção; aconselhar os pais, desde cedo, sobre como apoiar e estimular a comunicação; e usar CAA quando a comunicação é limitada, porque não atrasa o desenvolvimento ativo da linguagem [48].

Neurodesenvolvimento e comportamento segundo o PNDS francês. O PNDS pede intervenções de reabilitação coordenadas, precoces (desde o aparecimento dos sintomas ou de uma nova perturbação), intensivas e pluridisciplinares, revistas pelo menos uma vez por ano pelo médico coordenador, articulando os setores sanitário, social e médico-social; os objetivos são a educação inclusiva e a socialização, evitar a institucionalização, limitar os fármacos e apoiar as famílias [19]. Inclui terapia da fala intensiva com CAA (por exemplo, PECS ou Makaton), intervenção psicoeducativa para comportamento, socialização, inclusão escolar, autonomia e competências adaptativas, orientação parental, psicomotricidade para as perturbações sensoriais e motoras e terapia ocupacional para adaptar o ambiente (estruturação espaciotemporal, ambiente sonoro e luminoso) e antecipar as situações que desencadeiam comportamentos-problema [19]. Perante auto ou heteroagressividade, exige análise funcional dos fatores desencadeantes e de manutenção: problemas físicos (dentários, digestivos), ambiente social e físico, incluindo fatores sensoriais, doença mental coexistente (depressão, ansiedade, psicose), dificuldades de comunicação e mudanças de rotina. O tratamento é primeiro etiológico (tratar uma obstipação ou uma cárie), depois comportamental (ABA, CAA), e o fármaco só se propõe após falha destas estratégias e avaliação pré-terapêutica de contraindicações, como tratamento sintomático temporário, reavaliado regularmente quanto à eficácia e aos efeitos adversos e interrompido se ineficaz ou mal tolerado [19]. Não há fármaco específico para a síndrome, a PEA ou o défice intelectual, os psicotrópicos devem ser excecionais e temporários, e os neurolépticos exigem avaliação prévia de contraindicações; o PNDS propõe vigilância psiquiátrica regular na infância, na idade adulta e nas fases de transição [19]. Nas perturbações do sono, recomenda objetivá-las com agenda de sono ou questionários padronizados e tratá-las primeiro com medidas comportamentais e higienodietéticas, reservando os fármacos para a falha destas [19]. A educação terapêutica traduz os resultados das avaliações em objetivos educativos, terapêuticos e pedagógicos do projeto personalizado de escolarização, reconhece o papel central da família e a parceria entre pais e profissionais, e prevê acompanhamento dos pais e dos irmãos, se necessário de forma sistemática [19].

Funcionamento sensorial e dor. O consenso europeu sobre funcionamento sensorial recomenda que cuidadores e profissionais saibam que a resposta à dor, a sons súbitos e ao calor está frequentemente reduzida e que, após qualquer traumatismo ou incidente físico, suspeito ou confirmado, a pessoa seja examinada com cuidado; que a audição e a visão sejam rastreadas ao diagnóstico e depois vigiadas segundo as normas nacionais; que o processamento sensorial seja avaliado com um instrumento validado (por exemplo, o Short Sensory Profile ou o Sensory Assessment for Neurodevelopmental Disorders), com consulta de terapeuta de integração sensorial se estiver alterado; e que, perante mudanças de comportamento, a investigação inclua dor e alteração sensorial, com uma escala de dor não verbal validada [50].

Epilepsia. O tratamento segue a prática corrente: iniciar antiepilético após duas crises não provocadas, ou após uma se o EEG indicar risco elevado de recorrência; escolher o fármaco pelo tipo de crise (oxcarbazepina nas focais; lamotrigina, divalproato, levetiracetam ou brivaracetam nas generalizadas) [8]. Nenhum antiepilético demonstrou superioridade nesta síndrome; o levetiracetam tem vantagens práticas, mas há relatos de efeitos comportamentais apesar da piridoxina [8]. Não há dados sobre o canabidiol, autorizado nos EUA para Lennox-Gastaut e Dravet, na PMS [8]. Recomenda-se suspender o antiepilético após pelo menos dois anos sem crises, com EEG prévio, prolongando-o se houver lesão estrutural, epilepsia de difícil controlo ou atividade epileptiforme marcada; dieta cetogénica, estimulação do nervo vago e avaliação cirúrgica são opções na epilepsia refratária, sem estudo específico na PMS [8].

O consenso europeu não publica um fluxograma; as suas cinco recomendações formam uma sequência de decisão que se resume na tabela seguinte, a par das condutas norte-americanas [8, 44]. A revisão europeia regista o uso de lamotrigina, levetiracetam, topiramato, rufinamida, zonisamida, perampanel, felbamato, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina, lacosamida, fenitoína, metsuximida, etossuximida, clorazepato, lorazepam e fenobarbital, sem superioridade de nenhum; a maioria dos doentes responde a um único fármaco, com menos crises e melhoria do comportamento, os que têm vários tipos de crise precisam mais vezes de associação, uma minoria evolui para encefalopatia epilética grave, como a síndrome de Lennox-Gastaut, e a estimulação do nervo vago produziu apenas redução modesta da frequência das crises [44]. A resposta aos antiepiléticos não difere da observada em doentes sem PMS, e o consenso não recomenda nenhum fármaco específico [44].

O PNDS francês, anterior aos consensos de 2023, coincide com eles: tratamento segundo as recomendações gerais para o tipo de crise ou de síndrome epilética, considerando acessoriamente a tolerância de cada fármaco nas perturbações do neurodesenvolvimento, sem antiepilético preferencial; consulta de neuropediatria na primeira infância; e parecer de epileptologia quando as crises não são controladas por monoterapia ou biterapia habituais em dose habitual, antes de associações mais complexas, e no estado de mal epilético [19]. Indica EEG intercrítico com sono perante crise típica, episódios novos ou mal caracterizados que a semiologia não permite considerar não epiléticos (estereotipias, autoestimulação) e regressão ou rutura comportamental inexplicada, e não recomenda EEG sistemático depois do diagnóstico, porque há alterações do EEG sem epilepsia e nenhum traçado de base é patognomónico; o risco de epilepsia poderá relacionar-se com o tamanho da deleção ou com a origem parental, sem prejuízo da gravidade, e a farmacorresistência parece rara [19].

Encefalite autoimune e regressão aguda. Recomenda-se avaliação perante regressão abrupta, sintomas neuropsiquiátricos com sinais focais ou crises novas, ou sintomas neuropsiquiátricos refratários a psicofármacos adequados: punção lombar com citoquímica e pesquisa de anticorpos anti-recetor NMDA, anti-AMPA e anti-canais de potássio no líquor e no soro [8]. Com anticorpos positivos, propõem-se metilprednisolona intravenosa e imunoglobulina intravenosa (IgIV), e depois rituximab ou ciclofosfamida; sem alterações laboratoriais mas com início súbito de sintomas neurológicos, pode considerar-se imunomodulação empírica para encefalite seronegativa presumida [8]. Esta recomendação baseia-se essencialmente na série de quatro raparigas de Bey e colaboradores, e os autores sublinham que a imunomodulação tem riscos e deve seguir as orientações existentes [40]. Não há dados que provem risco aumentado de encefalite autoimune na PMS [8].

Comportamento e psiquiatria. As intervenções comportamentais são a primeira linha para agressividade, comportamento repetitivo e autoagressão; antes de tratar um sintoma como psiquiátrico deve excluir-se epilepsia, infeção, problema gastrointestinal, dentário ou metabólico e lesão física não referida [8]. A tabela seguinte resume as opções farmacológicas citadas pelas orientações de 2023; as orientações recomendam consultar previamente as recomendações do PMS Neuropsychiatric Consultation Group e da comissão médica da Phelan-McDermid Syndrome Foundation, pela vulnerabilidade a efeitos adversos [8]. O consenso europeu sobre saúde mental acrescenta que o comportamento deve ser interpretado à luz do nível de desenvolvimento e não apenas da idade cronológica [51]. As suas seis recomendações são: ao diagnóstico, avaliação abrangente dos fatores que influenciam a saúde mental (físicos, psiquiátricos, psicológicos, de desenvolvimento, comunicação, sociais, educativos, ambientais e económicos); avaliação, com instrumentos adequados, do nível cognitivo e socioemocional, da comunicação e do funcionamento adaptativo e sensorial, que pode incluir uma avaliação funcional do comportamento; medição de base do funcionamento e das competências, de preferência na primeira infância; monitorização regular do humor, do afeto, da comunicação, dos interesses e das rotinas de dia e de noite, sobretudo em mudanças do ambiente; exame físico e procura de problemas médicos, incluindo sinais físicos de abuso, perante mudanças de comportamento relevantes; e avaliação psiquiátrica, ajustada ao nível de desenvolvimento, quando há preocupações com a saúde mental [51]. O consenso não propõe tratamentos específicos, por falta de evidência na PMS: recomenda tratamento individualizado segundo as normas gerais, observa que um estabilizador do humor parece eficaz nos quadros bipolares descritos, que os antipsicóticos em monoterapia são em geral mal tolerados e podem induzir catatonia, que a eletroconvulsivoterapia na catatonia teve resultados variáveis, que a IgIV foi usada em poucos doentes com alguma melhoria sem dados suficientes para generalizar, e que não há consenso sobre o tratamento farmacológico da psicose na PMS [51].

Sono: recomendações europeias. O consenso europeu aprovou por unanimidade quatro recomendações: avaliar causas somáticas, ambientais e neuropsiquiátricas em todos os doentes com problemas de sono; investigar e tratar as perturbações de saúde mental concomitantes; avaliar a higiene do sono e apoiar os cuidadores numa abordagem comportamental estruturada; e referenciar a especialista ou centro de sono se os problemas persistirem [52]. Propõe um diário de sono durante pelo menos 2 semanas e, se disponíveis na língua da família, questionários como o Children's Sleep Habits Questionnaire (validado até aos 11 anos) ou a Sleep Disturbances Scale for Children (6–15 anos); enquanto se investigam causas somáticas, recomenda suspender brevemente as modificações comportamentais [52]. As medidas incluem rotina curta e consistente, horários fixos, redução de cafeína e estímulos, ambiente escuro e silencioso, luz natural ou fototerapia (pelo menos 3.000 lux durante 15 minutos), cartão de saída da cama, extinção gradual (2, 4 e 6 minutos), afastamento progressivo dos pais, adiamento progressivo da hora de deitar em passos de 15–30 minutos e goteira noturna no bruxismo [52]. Devem excluir-se causas somáticas (apneia obstrutiva, refluxo, obstipação, dor, epilepsia subclínica, enurese, luxação da anca, entre outras); com pernas inquietas e ferritina sérica <50 ng/mL, suplementa-se ferro durante pelo menos 3 meses; usa-se vídeo-EEG noturno quando descargas epileptiformes noturnas possam confundir-se com parassónias, e a melatonina salivar pode documentar disrupção circadiana [52]. A farmacoterapia é apenas temporária ou reservada para falha das medidas anteriores, sob orientação experiente e com doses baixas e subida lenta; nenhum fármaco foi testado especificamente na PMS. A melatonina é segura nas perturbações do neurodesenvolvimento e reduz a latência e aumenta o tempo total de sono contra placebo, mas a segurança a longo prazo em crianças é pouco conhecida; o canabidiol não é recomendado por falta de evidência, e os antipsicóticos atípicos devem evitar-se se houver perturbação respiratória do sono, pelo ganho ponderal [52].

Gastrointestinal e nutrição. Perante perturbação do sono, alteração do comportamento, crescimento lento ou problemas alimentares inexplicados recomenda-se avaliação gastrointestinal completa e referenciação precoce; fibra solúvel, atividade física, fisioterapia do pavimento pélvico e estratégias comportamentais podem ajudar [8]. A ruminação pode responder a estratégias inespecíficas, e a manometria antroduodenal ajuda nos casos complexos [8]. Perante transaminases elevadas consideram-se hepatite autoimune, doença hepática esteatósica e lesão hepática medicamentosa, sem vigilância rotineira das transaminases [8]. Doentes com gastrojejunostomia ou jejunostomia devem fazer monitorização periódica de cobre, vitamina B12 e neutrófilos [8]. A gastrostomia é considerada nos problemas alimentares persistentes ou com aspiração; os alimentos podem ser espessados ou refrigerados para segurança [1]. O consenso europeu recomenda considerar refluxo e obstipação perante alterações do comportamento, avaliar a incontinência fecal excluindo causas somáticas e aplicando modificação comportamental (com especialista se necessário), tratar refluxo, diarreia e obstipação segundo as diretrizes gerais nacionais ou internacionais, considerar suplemento de zinco se houver défice e referenciar a terapeuta da fala pré-verbal nas perturbações da mastigação e deglutição [46]. No refluxo, os sinais de alarme incluem falta de apetite, recusa alimentar, queixas dentárias, bruxismo, regurgitação, vómitos, alterações do sono, agitação e autoagressão; nos adolescentes e adultos com sintomas evidentes pode fazer-se uma prova terapêutica de 4 semanas com inibidor da bomba de protões sem exames, e a resposta insuficiente pode refletir subdosagem [46]. Nos vómitos cíclicos excluem-se infeção, hipertensão intracraniana, enxaqueca, epilepsia, obstrução e reação a fármacos ou alimentos; a profilaxia citada usa ciproeptadina abaixo dos 5 anos e amitriptilina acima dos 5 [46]. Na obstipação, avaliam-se líquidos e fibra, reduzem-se fármacos obstipantes (valproato, anticolinérgicos, fenotiazinas, opioides) e usam-se laxantes orais retirados gradualmente ao longo de meses, com diário de dejeções [46]. O zinco plasmático mede-se em jejum e com repetição, porque nenhum marcador deteta défice subclínico; a suplementação considera-se quando a ingestão não atinge os valores diários de referência da FDA (3 mg/dia dos 0 aos 3 anos; 11 mg/dia a partir dos 4 anos) ou há perdas ou fármacos que reduzem a absorção, como os inibidores da bomba de protões [46].

O PNDS francês não encontrou estudos terapêuticos do refluxo na PMS e propõe seguir, por analogia, as recomendações para pessoas com autismo ou polideficiência: inibidor da bomba de protões com medidas higienodietéticas, pH-metria quando não há regurgitação exteriorizada e endoscopia digestiva alta para excluir esofagite num doente aparentemente com dor ou com refluxo grave [19]. Como o PNDS não fixa doses, usa-se o rótulo: o omeprazol (Prilosec®, EUA) trata a doença de refluxo sintomática dos 1 aos 16 anos com 5 mg (5 a <10 kg), 10 mg (10 a <20 kg) ou 20 mg (≥20 kg) por via oral uma vez por dia, até 4 semanas [58]. Na obstipação, o PNDS propõe laxantes prolongados e treino esfincteriano, notando que o treino da defecação só resulta tardiamente, por volta dos 5 anos, e deve muitas vezes manter-se toda a vida, e manda procurar fatores agravantes: antiepiléticos, anticolinérgicos e opioides, imobilidade e hipotiroidismo [19]. Na falta de dose no PNDS, a diretriz conjunta ESPGHAN/NASPGHAN para a obstipação funcional, que exclui as crianças com doença orgânica subjacente (a aplicação à PMS é extrapolação), recomenda polietilenoglicol (macrogol) oral 1–1,5 g/kg/dia durante 3–6 dias na desimpactação e 0,4 g/kg/dia como dose inicial de manutenção, ajustada à resposta e sem dose máxima fixada, durante pelo menos 2 meses e retirada gradualmente só depois de pelo menos 1 mês sem sintomas [59]. A nutrição entérica, não específica da síndrome, está indicada quando a alimentação oral exclusiva não mantém um estado nutricional suficiente, com quebra ou estagnação da curva ponderal, ou quando as refeições duram anormalmente mais de 3 horas por dia [19].

Outros sistemas. Refluxo, uropatias, hipotiroidismo, puberdade precoce, otites (com tubos de ventilação), erros refrativos e estrabismo tratam-se de forma habitual [1]. O linfedema trata-se com exercício, controlo do peso, elevação do membro, meias de compressão adaptadas, massagem e compressão pneumática sequencial, com cirurgia se o tratamento conservador falhar; a tolerância táctil condiciona a escolha, e o consenso europeu recomenda tratamento em centro multidisciplinar [8, 47]. Segundo este consenso, a vigilância faz-se pelo exame dos membros inferiores e prova do godet nas consultas de rotina, pois a celulite pode ser o primeiro sinal; o sinal de Stemmer confirma o espessamento cutâneo, e o edema que não regride durante a noite corresponde ao estádio 2 da International Society of Lymphology [47]. A compressão (ligaduras de baixa elasticidade, peças elásticas, sistemas de velcro e compressão pneumática intermitente nas formas graves ou imóveis), a mobilidade e o controlo do peso são a base, e a compressão reduz também a frequência de celulite; a linfocintigrafia é muitas vezes impraticável, e a cirurgia redutora ou reconstrutiva deve ponderar-se com muita cautela e com objetivos realistas [47]. Perante suspeita de linfangiectasia intestinal doseiam-se albumina, imunoglobulinas, vitaminas lipossolúveis, subpopulações linfocitárias e a depuração fecal de alfa-1-antitripsina, e o tratamento é dietético (pobre em gordura, rico em proteína, com triglicéridos de cadeia média) [47]. As recomendações formais são vigiar o linfedema nas deleções 22q13 (incluindo o anel 22), iniciar tratamento conforme necessário e referenciar a um centro de peritos de linfedema (grupo de linfedema primário e pediátrico da VASCERN) quando afeta o funcionamento diário [47]. A fisiatria anual avalia amplitude articular, alinhamento, assimetria da coluna, obliquidade pélvica, dismetria, marcha, preensão e linfedema; as ortóteses devem ser minimamente restritivas [8]. A higiene oral com dentífrico fluoretado, consultas de seis em seis meses e, se necessário, tratamento sob sedação ou anestesia geral seguem as normas da Academia Americana de Odontopediatria [8]. Nas adolescentes, as orientações desaconselham a supressão menstrual pré-menarca, admitem supressão para reduzir volume e frequência do fluxo, propõem contracetivos hormonais combinados para sintomas pré-menstruais e alertam para antiepiléticos indutores que reduzem a eficácia contracetiva; o rastreio do cancro do colo e a vacinação contra o vírus do papiloma humano seguem as normas gerais [8].

Órgãos dos sentidos e endocrinologia segundo o PNDS francês. O tratamento oftalmológico inclui óculos para os erros refrativos, prevenção e tratamento da ambliopia e tratamento médico e, eventualmente, cirúrgico do estrabismo [19]. Uma otite serosa obriga a avaliar o impacto auditivo por audiograma, e uma perda superior a 30 dB nos dois ouvidos pode justificar tubos de ventilação transtimpânicos; na hiperacusia, limita-se a exposição a ruídos fortes previsíveis e aconselham-se, caso a caso, tampões ou auscultadores [19]. A vigilância cardiológica depende da anomalia [19]. Sem défice somatotrófico, o PNDS não indica hormona de crescimento, mas admite discuti-la nos défices estaturais muito graves (abaixo de −3 DP) com antecedente de atraso de crescimento intrauterino [19]. Esta situação corresponde à indicação da criança nascida leve para a idade gestacional, para a qual o consenso internacional de 2023 propõe somatropina subcutânea diária a partir de 0,033 mg/kg/dia, com subida possível até 0,067 mg/kg/dia, e o RCM europeu do Omnitrope® fixa 0,035 mg/kg/dia; a aplicação à PMS é extrapolação dessa indicação, sem ensaio controlado publicado na síndrome [60–62]. Na puberdade precoce central, o PNDS admite tratamento frenador com análogos da LHRH, injetáveis a cada 4–12 semanas conforme a formulação, com indicação e vigilância por endocrinologia pediátrica [19]; em Portugal, os RCM da triptorrelina preveem Decapeptyl® 3,75 mg por via intramuscular a cada 28 dias, com metade do volume reconstituído abaixo de 20 kg, dois terços entre 20 e 30 kg e a dose completa acima de 30 kg, ou Decapeptyl® LP 11,25 mg por via intramuscular a cada 3 meses, com suspensão por volta da idade fisiológica da puberdade [63, 64]. No hipotiroidismo, o tratamento é o habitual: está indicado se a TSH for superior a 10 mUI/L; entre 5 e 10 mUI/L (hipotiroidismo subclínico) vigia-se a função tiroideia e trata-se se esta agravar ou surgirem sinais clínicos; a levotiroxina oral diária, 2–5 µg/kg/dia, visa normalizar a TSH (0,5–3,5 mUI/L) e as hormonas tiroideias livres [19]. Os rótulos usam esquemas por idade: o da FDA (Synthroid®) vai de 10–15 µg/kg/dia nos primeiros 3 meses a 2–3 µg/kg/dia depois dos 12 anos com crescimento incompleto, e o RCM português do Eutirox® propõe 12,5–50 µg/dia de início e 100–150 µg/m²/dia de manutenção; o intervalo do PNDS corresponde às doses da criança em idade escolar e do adolescente, não às do lactente [65, 66]. O PNDS não propõe tratamento específico do linfedema da síndrome [19].

7.4. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se temperaturas elevadas e exposição solar prolongada, pela hipo-hidrose; recomenda-se hidratação, ventoinhas e compressas frias [1, 8]. A menor perceção da dor impõe proteção contra fontes de calor ou frio extremos, objetos cortantes e calçado ou vestuário apertados [1]. No anel 22, deve evitar-se radioterapia para tumores associados a NF2 em crianças, pelo risco de transformação maligna e de segundos tumores [1]. Os ISRS e os antipsicóticos exigem as precauções descritas, e a polimedicação deve ser revista perante alteração hepática, do sono ou do comportamento [8]. O PNDS francês lembra que a síndrome não constitui, por si, contraindicação a qualquer tratamento farmacológico, embora a resposta seja variável e alguns doentes tenham resistências invulgares a certos fármacos [19].

7.5. Vigilância oncológica no anel 22: recomendações divergentes

As fontes concordam na necessidade de cariótipo para identificar o anel e na vigilância de NF2, mas divergem na idade de início e na periodicidade da imagem, e os dois documentos europeus não coincidem entre si quanto à idade da RM de base [1, 8, 12, 55]. O PNDS francês é o único a fixar exames clínicos anuais desde os 2 anos e uma RM bienal desde os 10 anos, próxima da proposta bienal citada pelo GeneReviews [1, 19]. O documento europeu sobre aconselhamento fundamenta a sua posição na literatura: 20 portadores de anel 22 com tumores relacionados com NF2, dos quais 13 cumpriam os critérios clínicos de NF2, com idade mediana de apresentação de 20 anos (15–52), schwannomas vestibulares em 70%, meningiomas em 65% e tumores múltiplos em 90%, todos diagnosticados depois de sintomas e quase nunca por rastreio pré-sintomático; e cinco portadores de anel 22 com ATRT, com idade mediana de 22 meses (11 meses a 4 anos), todos sintomáticos (vómitos, letargia, perda de competências, parésia unilateral, ataxia) [12]. Os autores consideram o anel 22 uma forma «em mosaico» de NF2, menos grave do que a doença por variante germinativa, o que justificaria vigilância mais tardia e menos frequente, e citam o protocolo de Halliday de 2023 para NF2 em mosaico (RM de base da coluna, da cabeça e dos canais auditivos internos, repetida 5, 10 e 20 anos depois; se houver lesões, RM cerebral anual e medular de três em três anos); salientam que a RM pode exigir sedação ou anestesia, cuja carga e preparação devem ser discutidas com os pais, e que o benefício da deteção precoce pode ser limitado, embora possa evitar, por exemplo, surdez permanente [12]. O cálculo de 2–4% refere-se à proporção de portadores de anel 22 que cumpririam os critérios de NF2, obtido a partir de pressupostos aproximados; uma proporção maior pode ter tumores isolados ou insuficientes para os critérios, como os 14% (6/43) com tumores na série de Ziats [12, 53]. A escolha depende da idade do doente, da tolerância à RM sob sedação, da disponibilidade e da preferência informada da família; o atraso diagnóstico do anel nos doentes com NF2 da série de Ziats (diagnóstico do anel aos 18 anos em média) mostra o custo de não procurar o anel [12, 53]. Não há recomendação de rastreio do ATRT [1].

7.6. Ensaios clínicos concluídos

Estes resultados não permitem ordenar intervenções por comparação indireta: diferem a idade, o tamanho das amostras, as escalas e o desenho, e o efeito placebo dos desfechos parentais é elevado, como mostrou a perda de significância do IGF-1 no segundo ensaio [68]. Um ensaio negativo, como o da oxitocina, é tão informativo como os positivos para evitar uso sem benefício [69]. A mecasermina e a somatropina são, na PMS, fármacos usados fora de indicação e apenas em contexto de ensaio; o rótulo norte-americano do Increlex® destina-se ao défice primário grave de IGF-1 a partir dos dois anos e alerta para hipoglicemia grave, que exige administração junto às refeições [72]. O consórcio europeu considera a evidência insuficiente para recomendar o IGF-1 fora de investigação, também pela carga da administração injetável; em contrapartida, refere que a insulina intranasal é oferecida, em condições específicas e com monitorização contínua, como tratamento de prova nos centros de peritos dos Países Baixos, segundo a diretriz neerlandesa de 2018, e na Alemanha, descrevendo-a como segura e não invasiva, com efeitos locais limitados (epistaxe) [13]. A única recomendação formal desse documento é que a inclusão num ensaio clínico pode ser considerada e discutida com a pessoa, quando possível, ou com os seus representantes [13].

7.7. Terapias em desenvolvimento e estado regulamentar

O NNZ-2591, com a denominação ercanetide indicada pelo promotor, é um análogo sintético do metabolito do IGF-1 glicina-prolina cíclica [26, 73]. O ensaio de fase 3 Koala (NCT07281079), aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, iniciou o recrutamento em novembro de 2025 em cerca de 160 crianças dos 3 aos 12 anos nos EUA e no Canadá, com 13 semanas de tratamento e dois desfechos primários: a Phelan-McDermid Syndrome Assessment of Change (PMSA-C, anteriormente CGI-I) e a variação da pontuação bruta do subdomínio de comunicação recetiva da Vineland-3; a conclusão primária está estimada para outubro de 2027 [15]. A extensão aberta de 12 meses (NCT07593391) iniciou-se em junho de 2026 [74]. Segundo a apresentação do promotor de 2 de setembro de 2026, o desenho foi alinhado com a FDA para suportar um pedido de autorização com um único ensaio de fase 3, havia 16 centros ativos e o fármaco tem designações de medicamento órfão nos EUA e na UE, de doença pediátrica rara e Fast Track nos EUA; estas informações são de comunicado e não de decisão regulamentar publicada [73]. A designação órfã europeia (EU/3/20/2394, para o tratamento da síndrome de Phelan-McDermid) foi confirmada no registo da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), com data de 6 de janeiro de 2021 [75].

Em terapia génica, o JAG201 (Jaguar Gene Therapy) é administrado por via intracerebroventricular a crianças dos 2 aos 9 anos com haploinsuficiência de SHANK3, num ensaio de fase 1/2 de escalonamento de dose (NCT06662188) com seguimento de 60 meses e conclusão primária estimada para 2028 [16]. O promotor comunicou a autorização do pedido de investigação pela FDA em janeiro de 2024 e, em fevereiro de 2026, a conclusão da primeira coorte (três doentes) e o tratamento dos dois primeiros doentes da segunda, sem acontecimentos graves relacionados nem toxicidade limitante de dose [76]. O RB001, também intracerebroventricular, está em fase 1 em oito crianças dos 3 aos 18 anos na China (NCT07014020) [77]. Concluíram-se, sem resultados publicados encontrados nas fontes consultadas, um ensaio francês aleatorizado de lítio versus placebo em 22 doentes dos 7 aos 18 anos (NCT04623398, Lisphem) e um ensaio cruzado controlado de somatropina em 32 crianças com PMS ou autismo idiopático, com potenciais evocados visuais como desfecho primário (NCT05187377) [78, 79]. O ensaio Lisphem, de fase 2, decorria no Hospital Robert-Debré quando o PNDS foi publicado, e o documento refere ainda um projeto europeu sobre a variabilidade fenotípica no laboratório de Thomas Bourgeron (Institut Pasteur) e o ensaio de insulina intranasal no registo europeu de ensaios clínicos [19]. Em fase pré-clínica, oligonucleótidos antissentido dirigidos à região 3' não traduzida do ARN mensageiro aumentaram os níveis de SHANK3 em modelos celulares [80].

A autorização ou a designação nos EUA ou na UE não garantem comercialização, comparticipação ou acesso em Portugal ou no Brasil; não foram encontradas, nas fontes consultadas, decisões do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC relativas a terapêuticas da PMS.

7.8. Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

O PNDS francês (2021) é anterior às orientações norte-americanas de 2023, ao consenso europeu de 2023 e à revisão do GeneReviews de 2024, e o seu calendário de vigilância assenta em opinião de peritos [19]. A tabela seguinte reúne as divergências com interesse prático.

Nas doses, a diretriz é a referência e o rótulo a comparação. O PNDS só fixa a dose da levotiroxina (2–5 µg/kg/dia), que coincide com os rótulos da criança mais velha e é inferior às doses rotuladas do lactente; para o inibidor da bomba de protões, o macrogol, os análogos da LHRH e a somatropina, as doses provêm do rótulo, da diretriz ESPGHAN/NASPGHAN ou do consenso sobre crianças leves para a idade gestacional, por extrapolação [19, 59, 60, 65].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A PMS-SHANK3 related comporta-se como doença autossómica dominante, quase sempre de novo; o risco de recorrência depende do mecanismo no probando e do estudo dos progenitores [1]. O consenso europeu recomenda que todos os doentes e os seus pais sejam encaminhados para um geneticista clínico ou especialista com experiência comparável, para aconselhamento, estudo genético complementar, seguimento e discussão do diagnóstico pré-natal em gestações seguintes [12].

Foram descritos mosaicismos maternos com recorrência: dois irmãos com deleção materna de 3,5 Mb sem mosaicismo detetável no sangue, uma mãe assintomática com o derivado em 6% das células, e uma mãe com o anel em menos de 2% das células [1]. Uma história familiar aparentemente negativa não se confirma sem cariótipo e estudo genómico parental, e a ausência da alteração no sangue não exclui mosaicismo gonadal [1]. Quando um progenitor é portador de rearranjo equilibrado, o estudo deve estender-se aos familiares desse lado, e deve oferecer-se cariótipo e FISH aos irmãos não afetados que planeiem ter filhos [1, 8].

As opções reprodutivas incluem diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, diagnóstico genético pré-implantação e, para portadores de rearranjos, o aconselhamento sobre os riscos de rearranjos equilibrados [1]. O consenso europeu recomenda oferecer diagnóstico pré-natal nas gestações seguintes aos pais de uma criança com PMS, mesmo quando a alteração parece de novo, pela dificuldade em excluir mosaicismo parental; a biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir de cerca das 12 semanas e a amniocentese a partir de cerca das 16, com microarray ou estudo dirigido do gene conforme o achado do probando, e a doação de gâmetas e a adoção são outras opções [12]. Quando um adulto com PMS tem irmãos com perguntas reprodutivas, o consenso aconselha também discutir o encaminhamento destes para aconselhamento genético [12]. O resultado pré-natal identifica a alteração mas não prediz a gravidade, nem nos casos de deleção pequena nem nas variantes com penetrância reduzida [1, 33]. A decisão é pessoal, e as perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal podem diferir entre profissionais e entre famílias [1]. O aconselhamento deve abordar também o impacto familiar: as perturbações do sono e a dependência elevada afetam o sono e a saúde dos cuidadores, e o consenso europeu sobre organização dos cuidados inclui apoio social e planeamento da transição [52, 55].

O PNDS francês precisa os aspetos técnicos. Após uma alteração de novo (deleção, variante de SHANK3, anel ou derivado de translocação), o risco de recorrência é inferior a 1%, por possível mosaicismo germinativo difícil de identificar, e pode propor-se diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 12 semanas de amenorreia: uma anomalia cromossómica pesquisa-se por FISH interfásica ou sobre aposição de vilosidades, com resultado em poucos dias, e uma variante de sequência exige extração de ADN e sequenciação, com resultado em cerca de dez dias; faz-se sempre cultura de salvaguarda, com cariótipo fetal completo sistemático, e repetem-se as análises após cultura se necessário [19]. Quando o cariótipo e a FISH parentais revelam um rearranjo equilibrado (em regra translocação recíproca, menos vezes inversão do cromossoma 22 ou inserção), o risco existe em cada gravidez, deve ser explicado por um citogeneticista, se necessário com esquemas, e propõe-se cariótipo fetal por biópsia das vilosidades a partir das 12 semanas, com primeiro resultado por FISH em poucos dias. Se a biópsia não for possível, faz-se amniocentese a partir das 16 semanas, e qualquer diagnóstico pré-natal é enquadrado por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), que também aprecia um eventual pedido de interrupção médica da gravidez [19].

Anúncio do diagnóstico. O PNDS pede uma consulta dedicada, num ambiente reservado e com tempo, de preferência com os dois progenitores. Se quem pediu o teste for de outra especialidade, o anúncio deve ser feito em binómio com um clínico (geneticista, pedopsiquiatra), eventualmente com conselheiro genético, obstetra ou neonatologista, e de preferência com um psicólogo, que pode depois acompanhar os pais [19]. No pré-natal, situação rara e em regra fortuita, a informação inclui a alteração genética, as características principais da doença, as possibilidades de cuidados e de seguimento, a opção de ouvir os especialistas que tratariam a criança depois do nascimento, o modo de transmissão, a eventual interrupção médica da gravidez após discussão no CPDPN e as associações de doentes; no pós-natal, acrescentam-se o tipo e o mecanismo da alteração, o plano de cuidados e de seguimento, o rastreio de complicações e as diligências sociais [19]. Uma segunda consulta algumas semanas depois permite retomar a informação e apresentar a equipa pluridisciplinar; pode propor-se apoio psicológico aos pais e aos irmãos, envia-se carta aos correspondentes e, se o anúncio não foi feito por um geneticista, recomenda-se consulta de genética [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência da PMS-SHANK3 related não está estabelecida. O GeneReviews declara-a desconhecida e menciona apenas que mais de 1 500 pessoas estavam registadas na Phelan-McDermid Syndrome Foundation em 2017, número que não tem denominador e inclui casos SHANK3-unrelated [1]. A Orphanet classifica a prevalência pontual mundial como desconhecida e regista 200 casos ou famílias publicados [3]. O consórcio europeu, ao contar os diagnósticos confirmados em vários países europeus, concluiu que a síndrome está subdiagnosticada e estimou uma incidência de pelo menos 1 em 30 000 [13]. Essa estimativa provém de dados neerlandeses não publicados: a estratificação dos portadores de deleção 22q13.3 identificados por todos os laboratórios de citogenética dos Países Baixos entre 2010 e 2014, quando o microarray era o teste de primeira linha no défice intelectual, e é reconhecidamente uma subestimativa, porque nem todas as crianças foram estudadas e as variantes de SHANK3 escapam ao microarray [13]. As contagens nacionais reunidas pelo consórcio, em grande parte por comunicação pessoal entre 2022 e o início de 2023, foram: 65 crianças e 40 adultos conhecidos do centro neerlandês; cerca de 220 doentes em Espanha; 125 (22 adultos) atendidos no centro de Ulm, vindos da Alemanha, Áustria e Suíça; cerca de 50 na Suécia; 106 registados em Itália; 26 seguidos em Lovaina; pelo menos 30 em Portugal (outubro de 2022); seis ou mais na Hungria; quatro na Lituânia; e mais de 300 famílias do Reino Unido e da Irlanda registadas em associações; no total, bem mais de 1 000 pessoas conhecidas na Europa [13]. Estes números são contagens de doentes conhecidos e não prevalências. Em coortes com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual não especificado, a PMS foi identificada em 0,25–3,33%, e em coortes de PEA a haploinsuficiência de SHANK3 em 0,19–4,48%, intervalos que o consórcio considera demasiado heterogéneos para derivar uma incidência [13]. O PNDS francês, apoiado na meta-análise de Leblond e colaboradores de 2014, refere deleções 22q13.3 em cerca de 0,27% das pessoas com perturbações do neurodesenvolvimento e, em coortes de PEA, deleções em 0,18% e variantes de SHANK3 em 0,51%, valores não reavaliados desde então e que o acesso à sequenciação pode ter alterado; refere também que a síndrome atinge igualmente os dois sexos [19]. Em 2026, Levy e colaboradores reuniram dez fontes de dados genéticos (laboratórios clínicos, centros de investigação e clínicos) com 179 837 pessoas com autismo testadas; a frequência bruta de PMS variou entre 1% e cerca de 2,5% conforme a sensibilidade dos ensaios e, depois de ajustes para a proporção de doentes sem autismo, a idade de diagnóstico do autismo e o tipo de variante, e de extrapolação com as taxas de autismo dos Centers for Disease Control, a média ponderada foi de 13,7 por 100 000 (IC 95% 10,02–18,60), ou cerca de 1 em 7 300 [14]. Esta estimativa resulta de um modelo com várias extrapolações, foi financiada pela CureSHANK e pelo Seaver Autism Center com apoio declarado da Neuren Pharmaceuticals, inclui autores consultores ou executivos dessa empresa, promotora do NNZ-2591, e é citada na apresentação da empresa a investidores; não deve ser tratada como prevalência observada [14, 73]. As estimativas anteriores, de 2,5 a 10 por milhão de nascimentos, eram muito inferiores [14].

A frequência da PMS em populações clínicas é mais robusta. No primeiro ensaio de IGF-1, os autores estimaram que a PMS representa pelo menos 0,5% dos casos de PEA [67]. No Brasil, a deleção 22q13.3 foi encontrada em 0,60% (5/829) de doentes com PEA estudados por MLPA e em 0,61% (15/2 297) de doentes com défice intelectual estudados por CMA; os autores compararam estes valores com estimativas de cerca de 1% na PEA e cerca de 2% no défice intelectual, admitindo que as coortes de défice intelectual são clinicamente mais heterogéneas [18]. Nos Países Baixos, o ensaio de insulina intranasal referia pelo menos 60 crianças e 35 adultos diagnosticados em 2016 [70]. A diminuição progressiva do tamanho médio das deleções diagnosticadas na coorte de Sarasua reflete a passagem do cariótipo e da FISH para o CMA, e a escassez de adultos conhecidos explica-se pela dificuldade diagnóstica antes destas técnicas [1, 29].

9.2. Coortes por região

As deleções terminais e as variantes de SHANK3 são, na sua grande maioria, eventos de novo e não recorrentes, pelo que não se conhecem efeitos fundadores, diferenças étnicas de frequência ou variantes populacionais específicas nas fontes consultadas [1, 7]. A distribuição dos tipos de alteração, em contrapartida, depende do acesso aos testes: a ausência de variantes pontuais na coorte brasileira reflete a disponibilidade de CMA, MLPA e cariótipo e não uma diferença biológica [18]. O único dado português nas fontes consultadas é a contagem de pelo menos 30 doentes conhecidos em outubro de 2022, obtida pelo consórcio europeu por comunicação pessoal; não há, nessas fontes, estudo de coorte português, e não se deve inferir daí que não exista [13].

9.3. Populações especiais e redes

Os adultos são uma população subdiagnosticada: muitos receberam o diagnóstico tardiamente e a ausência de seguimento longitudinal limita o conhecimento sobre esperança de vida [1]. Os portadores de anel 22 e de deleções que incluam ARSA ou CELSR1 formam subgrupos com vigilância própria [8, 34]. Na Europa, a rede de referência europeia pertinente é a ERN ITHACA (malformações congénitas, síndromes dismórficas e perturbações do neurodesenvolvimento), e a série de recomendações europeias foi preparada por um consórcio de profissionais e representantes de doentes [12, 17]. As associações listadas pelo GeneReviews incluem a Phelan-McDermid Syndrome Foundation (EUA), a Chromosome 22 Central, a Chromosome Disorder Outreach e a Unique (Reino Unido); o estudo brasileiro agradece à associação Phelan-McDermid Brasil [1, 18]. As orientações norte-americanas indicam ainda o PMS Neuropsychiatric Consultation Group, disponível para consulta de casos difíceis por médicos [8]. Em França, o PNDS foi elaborado pelos centros de referência do Hospital Robert-Debré das filières DéfiScience (doenças raras do desenvolvimento cerebral e défice intelectual, com 27 centros de referência e 79 centros de competência) e AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento, com centros coordenadores regionais em Paris, Bordéus, Lille, Rennes, Dijon e Bron); as associações francesas são a Association française du syndrome de Phelan-McDermid, com grupos de partilha entre famílias, escuta psicológica e apoio social mensais e encontros anuais entre famílias e investigadores, a associação «Tehani et les enfants Phelan-McDermid», com permanência no Hospital de la Timone (Marselha), e a Valentin-APAC, de portadores de anomalias cromossómicas. O PNDS indica ainda a Phelan-McDermid Syndrome Foundation, com fichas terapêuticas em francês, a Unique e o registo internacional de doentes [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Deleção de 110 kb, QI normal e diagnóstico aos 18 anos (coorte brasileira)

Samogy-Costa e colaboradores descreveram, na primeira coorte brasileira de PMS, o indivíduo P32, um homem de 20 anos [18]. Era filho único de pais saudáveis, não consanguíneos; nasceu de parto vaginal às 40 semanas, com índice de Apgar 8/9, peso de 3 650 g e comprimento de 52 cm. Teve hipotonia neonatal, controlo cefálico aos oito meses, primeiras palavras com um ano e marcha independente com um ano e oito meses. Foi alfabetizado sem dificuldade e frequentou o ensino regular até ao secundário sem apoio adicional. O diagnóstico surgiu aos 18 anos, quando não passou num teste psicométrico para a carta de condução; o cariótipo era normal e o CMA (array-CGH de 180K) revelou uma deleção de cerca de 110 kb em 22q13.3 que incluía parcialmente SHANK3 (do exão 10 para a extremidade 3') e os genes ACR e RABL2B; o MLPA nos pais confirmou que a deleção era de novo (Figura S1 do material suplementar) [18].

Aos 20 anos, a escala de inteligência de Wechsler para adultos mostrou QI verbal de 93, de realização de 99 e total de 96. Havia défices de atenção e de velocidade de processamento, dificuldade de adaptação às normas sociais, alteração fonémica ligeira e traços autistas — dificuldade em fazer e manter amizades, na reciprocidade social e emocional e na compreensão de linguagem figurada, sensibilidade sensorial e insistência nas rotinas —, com raciocínio lógico, abstração e memória de trabalho preservados. Frequentava o sétimo semestre de uma licenciatura em Ciências da Computação. Ao exame tinha face alongada, hipertelorismo, prognatismo, nariz pequeno e ligeiramente bulboso e palato ogival; ecocardiograma, eletroneurografia, RM, EEG, ecografia abdominal e renal e audiologia, realizados entre 2015 e 2018, foram normais [18].

Os autores consideraram-no o primeiro caso de alteração de SHANK3 com QI normal e relacionaram-no com a mãe de um doente francês, portadora de uma deleção intragénica com QI não verbal de 75 e sem atraso da fala [18, 33]. Na mesma coorte, só três doentes falavam em frases e todos pertenciam ao grupo de deleções menores; a Figura 1 do artigo mostra a distribuição das 29 deleções terminais, de 49 kb a 9,1 Mb (Figura 1, PMC6637483), e a Figura 2 o agrupamento dos doentes por comorbilidades e tamanho da deleção (Figura 2) [18]. O caso ilustra três pontos: a classe I de Levy e colaboradores (deleção limitada a SHANK3, ACR e RABL2B) associa-se a melhor capacidade cognitiva; a penetrância das deleções pequenas pode ser incompleta; e um fenótipo ligeiro não deve atrasar o aconselhamento, porque o risco de transmissão é de 50% e a gravidade na descendência é imprevisível [1, 37]. Os dados correspondem a um único indivíduo e não definem o prognóstico das deleções pequenas.

10.2. Regressão neuropsiquiátrica peripubertária e imunomodulação

Bey e colaboradores descreveram quatro raparigas com variantes patogénicas de SHANK3, desenvolvimento estável com incapacidade ligeira a moderada e um quadro neuropsiquiátrico subagudo entre os 12 e os 14 anos [40]. O caso 1 tinha atraso do desenvolvimento ligeiro a moderado sem PEA (QI verbal 78, de realização 53), tiroidite autoimune tratada com levotiroxina e história paterna de esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal. Aos 13 anos e 10 meses, ao longo de semanas, evoluiu de irritabilidade para alucinações auditivas e visuais, insónia, compulsões, agressividade, catatonia, mutismo e retenção urinária, refratários a antipsicóticos e benzodiazepinas. A RM mostrava apenas proeminência ventricular ligeira; o líquor era normal; havia anticorpos antinucleares 1:80, anticorpos antiperoxidase e antitiroglobulina elevados e complemento C4 baixo, o que levou a considerar encefalopatia de Hashimoto. A prednisona oral, 40 mg por dia durante duas semanas, não teve efeito; a IgIV, 2 g/kg, melhorou linguagem, inquietação e agitação em dois dias, com recidiva três semanas depois, o que levou a IgIV mensal. Aos 16 anos mantinha IgIV 1 g/kg com metilprednisolona a cada 4–6 semanas, recuperara 2 de 6 atividades básicas de vida diária e suspendera os psicofármacos diários, mas permanecia abaixo do nível prévio. A sequenciação do exoma, pedida para esclarecer o atraso de base, identificou uma variante de novo no exão 21, c.3679dupG, p.Ala1227GlyfsTer69 em NM_033517.1, ou seja NM_001372044.2:c.3904dup, p.(Ala1302GlyfsTer69) na nomenclatura MANE atual [5, 6, 40]. A Figura 1 do artigo propõe um modelo hipotético de «comportamento de doença» para a interação entre SHANK3 e inflamação (Figura 1, PMC7802010) [40].

Este relato sustenta a recomendação de 2023 de investigar encefalite autoimune perante regressão abrupta ou sintomas refratários e de considerar imunomodulação, mas tem limitações que os autores reconhecem: os esquemas foram heterogéneos, a melhoria a longo prazo pode ter outras causas e duas das quatro doentes não recuperaram o nível prévio [8, 40]. As doses de IgIV e corticoides descritas pertencem a este relato e não constituem esquema recomendado; o caso também ilustra a sobreposição com a catatonia, que nas orientações se trata com lorazepam ou eletroconvulsivoterapia e pode ser agravada por antipsicóticos [8].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Os dados longitudinais são insuficientes para estimar a esperança de vida, mas as malformações cardíacas, pulmonares ou de outros órgãos com risco de vida são pouco frequentes [1]. O consórcio europeu afirma que não há dados sobre a esperança de vida; admite que possa estar diminuída, como em geral no défice intelectual, pela menor atenção a comportamentos de saúde e pelas consequências da polimedicação, mas conclui que não parece limitada se as comorbilidades forem controladas [13]. Sobre a COVID-19, o mesmo documento recomenda classificar a pessoa com PMS como de risco aumentado de doença grave, como fizeram alguns países, não encontra indicação de menor eficácia da vacinação e remete para as normas nacionais [13]. No seguimento de 201 doentes até 12 anos, os problemas de comportamento tenderam a atenuar-se e as capacidades de desenvolvimento a melhorar com a idade, e algumas características — mãos carnudas, pálpebras cheias, hipotonia, laxidão ligamentar — tornaram-se menos frequentes; em contrapartida, a proporção com PEA, crises epiléticas, celulite, linfedema e reflexos anómalos aumentou com a idade [29]. Na idade adulta podem surgir crises tardias, perda de peso inexplicada e perda de competências motoras, com impacto na qualidade de vida [1]. A descompensação neuropsiquiátrica da adolescência e a perda duradoura de competências que a acompanha em cerca de dois terços dos casos referenciados são os principais determinantes do prognóstico funcional depois da infância; em cerca de metade dos doentes com regressão, as competências regressam quando a doença psiquiátrica é controlada, sobretudo com reabilitação intensiva [8, 49]. Bonaglia e colaboradores descreveram deterioração neurológica progressiva em três doentes seguidos durante quarenta anos [30]. O tumor associado ao anel 22 e as doenças recessivas desmascaradas são causas raras mas evitáveis de agravamento [39, 53]. As pessoas com défice intelectual têm, em geral, menor esperança de vida por sedentarismo, alimentação, acesso reduzido aos cuidados e higiene, fatores modificáveis pela organização dos cuidados [1].

Esquema francês de vigilância. O PNDS francês propõe um calendário por período de vida, fundado em opinião de peritos e resumido na tabela seguinte; nas consultas do centro de referência participam, no mínimo, os profissionais indicados [19].

Em relação aos esquemas norte-americano e europeu, o francês distingue-se pela vigilância cardíaca sistemática, pelos exames oftalmológicos e otorrinolaringológicos em idades fixas, pela consulta dentária anual em vez de semestral, pela ecografia renal repetida no primeiro semestre e pela consulta psiquiátrica semestral dos 15 aos 20 anos. Recomenda também acompanhamento especializado mais próximo na transição para a adolescência e a idade adulta, quando as perturbações podem agravar-se, com passagem organizada para os serviços de adultos no fim da adolescência para evitar a interrupção do seguimento [8, 19, 55].

Esquema europeu de vigilância. O consenso europeu sobre organização dos cuidados inclui um esquema por faixa etária (Tabela 3 do artigo), elaborado para ser adaptado a cada pessoa e às circunstâncias locais e nacionais; os itens assinalados devem ser verificados pelo menos uma vez no diagnóstico, e todas as consultas podem ser mais frequentes quando indicado [55]. A tabela seguinte transcreve o seu conteúdo; «normas nacionais» corresponde ao asterisco do original, e «assinalado» indica uma célula colorida, isto é, verificação recomendada, sem texto adicional.

A vigilância da profundidade anestésica baseia-se numa maior sensibilidade ao isoflurano em ratinhos com haploinsuficiência de Shank3; o consenso sublinha que não havia indício de complicações anestésicas em pessoas com PMS [55]. As principais diferenças em relação às orientações norte-americanas estão na imagem do anel 22 (secção 7.5) [8, 55].

Cartão de emergência. O consenso europeu fornece, em material suplementar (Tabela S1), um cartão de emergência para profissionais de saúde, que pode integrar o plano individual de cuidados [55]. A primeira parte resume a síndrome e as características relevantes numa emergência, remetendo para a revisão de Schön e para a Phelan-McDermid Syndrome Foundation; a segunda é um formulário individual [55].

A transição para os cuidados de adultos deve ser planeada, com um médico coordenador e manutenção do acesso ao centro de peritos [55]. A comunicação prévia entre família, médico assistente e especialista facilita consultas tecnicamente difíceis, como as urológicas ou ginecológicas [8]. O seguimento deve incluir a família: avaliar a necessidade de apoio social, enfermagem domiciliária, programas de descanso e contacto com associações [1, 8].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Phelan-McDermid passou de uma deleção cromossómica descrita em 1992 e delineada em 2001 a uma doença de haploinsuficiência de SHANK3, uma proteína de andaime da sinapse glutamatérgica [10, 20, 22, 23]. A classificação PMS-SHANK3 related e unrelated e a definição genética europeia de 2023 tornam o diagnóstico um problema de escolha do teste: o CMA ou a sequenciação com variação de número de cópias identificam a maioria dos casos, a sequenciação de SHANK3 identifica as variantes pontuais, e o cariótipo é obrigatório depois de uma deleção terminal, porque o anel 22 e as translocações mudam a vigilância e o risco de recorrência [1, 2, 8, 13].

O fenótipo nuclear — hipotonia, défice intelectual moderado a profundo, fala ausente ou perdida, PEA, menor perceção da dor, crescimento normal — depende de SHANK3; a gravidade neurodesenvolvimental, as anomalias renais e o linfedema acompanham o tamanho da deleção e genes como CELSR1; e a regressão, a catatonia e a perturbação bipolar surgem em proporção maior nas deleções pequenas e nas variantes de sequência [11, 34, 35, 37]. A menor perceção da dor transforma qualquer mudança de comportamento numa possível doença orgânica. A deleção pode desmascarar leucodistrofia metacromática, e o anel 22 associa-se a schwannomatose relacionada com NF2 e a ATRT [8, 12, 53].

O tratamento continua a ser de suporte, coordenado e guiado pelos consensos norte-americano e europeu de 2023, que divergem em pormenores como a vigilância do anel 22 [8, 12]. O consenso europeu acrescenta instrumentos práticos — um esquema de vigilância por idade, um cartão de emergência e um plano de transição coordenado — e, na epilepsia, recomenda vigilância ativa das crises, EEG prolongado noturno perante dúvida, RM em quem tem crises e tratamento segundo as normas gerais, sem fármaco preferencial [44, 55]. O PNDS francês de 2021 acrescenta um calendário de vigilância por idade com controlo cardíaco sistemático e consulta psiquiátrica semestral dos 15 aos 20 anos, limiares de tratamento do hipotiroidismo e regras para o anúncio do diagnóstico e para o diagnóstico pré-natal [19]. Os ensaios pequenos com IGF-1, somatropina, oxitocina e insulina intranasal não estabeleceram eficácia; o NNZ-2591 é o primeiro fármaco em fase 3, com resultados de fase 2 abertos, e duas terapias génicas estão em fase 1/2 [15, 16, 26, 68, 69]. As estimativas de frequência variam entre 1:30 000 e 1:7 300 conforme o método, e a nomenclatura das variantes exige o transcrito MANE NM_001372044.2 a par da numeração histórica [5, 13, 14]. Para o geneticista, os pontos de decisão são o cariótipo após deleção terminal, o estudo parental, a vigilância do anel 22, o rastreio de doenças recessivas desmascaradas, o aconselhamento que reconhece mosaicismo e penetrância incompleta, e a articulação com a ERN ITHACA e as associações de doentes [1, 12, 17].

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