Síndrome de Perrault

Surdez neurossensorial com disgenesia ou insuficiência ovárica em mulheres 46,XX, com ou sem atingimento neurológico progressivo: classe genética autossómica recessiva (PRLTS1–7 e formas relacionadas por GGPS1, RMND1, PRORP, MRPL49, PEX6 e GPN2)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e primeiras séries

A síndrome de Perrault foi descrita na sessão de 26 de janeiro de 1951 da Société médicale des Hôpitaux de Paris, numa comunicação de Perrault, Klotz e Housset intitulada «Deux cas de syndrome de Turner avec surdi-mutité dans une même fratrie» [5, 15]. As duas irmãs, filhas de primos, associavam surdez neurossensorial e disgenesia ovárica, o que sugeriu desde o início uma transmissão autossómica recessiva [7]. Em 1963, Josso e colaboradores reestudaram as irmãs já adultas e demonstraram um cariótipo 46,XX, ausência de ovários na laparoscopia e gonadotrofinas em níveis de castração, separando assim a entidade da síndrome de Turner com que tinha sido confundida [5, 7]. Em 1969, uma equipa da Carolina do Norte descreveu três irmãs de pais consanguíneos com disgenesia gonádica, duas delas com surdez neurossensorial, tal como um irmão falecido, e propôs uma entidade autossómica recessiva [5, 7].

Entre 1969 e 1999 foram publicadas apenas onze famílias [5]. Pallister e Opitz descreveram em 1979 três irmãs com disgenesia ovárica e surdez moderada a grave e dois irmãos com surdez precoce mas puberdade e fertilidade normais, e caracterizaram a condição como disgenesia ovárica autossómica recessiva com surdez facultativa não limitada ao sexo [16, 17]. McCarthy e Opitz relataram em 1985 duas irmãs do Montana, uma delas com diplegia espástica ligeira [18]. Revisões sucessivas acumularam 21 doentes de 8 famílias em 1988, 28 casos em 1996 (com anomalias neurológicas em 7 das 14 mulheres com dados) e 34 casos de 15 famílias em 2008, com surdez em 33, disgenesia ovárica em todas as mulheres e ausência de anomalias neurológicas em 11 dos 29 doentes com descrição detalhada [7, 19].

1.2. Classificação clínica em tipos 1 e 2

Fiumara e colaboradores reavaliaram em 2004 as irmãs de McCarthy e Opitz e um segundo par de irmãs e documentaram neuropatia periférica sensitivo-motora axonal progressiva, hipoplasia cerebelosa e dependência de cadeira de rodas na terceira década, propondo duas formas: uma aparentemente não progressiva e outra com degenerescência axonal-cerebelosa progressiva [7, 20]. Pierce e colaboradores formalizaram em 2010 a divisão em tipo 1 (ou tipo I «estático»), limitado à surdez e à disfunção ovárica, e tipo 2, que acrescenta manifestações neurológicas progressivas [4, 21]. O GeneReviews considera o tipo 1 o extremo ligeiro e o tipo 2 o extremo grave do mesmo espetro e inclui no tipo 2, além do atraso do desenvolvimento, do défice intelectual, da ataxia e das neuropatias, crises metabólicas com elevação do lactato sanguíneo [4]. O Orphanet individualiza dois subtipos com códigos próprios, ORPHA:642945 (tipo 1) e ORPHA:642976 (tipo 2) [2, 3].

1.3. Descoberta molecular

A primeira causa molecular foi identificada em 2010 por sequenciação do exoma numa pequena família de ascendência europeia mista: as irmãs descritas por McCarthy e Opitz eram heterozigotas compostas para duas variantes de HSD17B4, o gene da proteína D-bifuncional, até então conhecido apenas pela deficiência peroxissomal neonatal habitualmente letal [21]. Seguiram-se HARS2, que codifica a histidil-tRNA sintetase mitocondrial, em 2011, na família de Pallister e Opitz [22]; CLPP, a subunidade proteolítica da protease mitocondrial ClpXP, e LARS2, a leucil-tRNA sintetase mitocondrial, ambos em 2013 [23, 24]; TWNK (antigo C10orf2), a helicase-primase do DNA mitocondrial, em 2014 [25]; e ERAL1, uma chaperona do RNA ribossómico 12S mitocondrial, em 2017, num isolado neerlandês [8, 26]. Entre a descoberta de HARS2 e a de CLPP, foi publicada nova evidência de heterogeneidade genética da síndrome [27]. A variante de RMND1 foi associada a um quadro «tipo Perrault» com doença renal em 2018 [28], e GGPS1 a uma síndrome de distrofia muscular, hipoacusia e insuficiência ovárica em 2020 [29]. Ainda em 2020, um estudo genómico mostrou que variantes de PEX6 podem apresentar-se como Perrault [30]. PRORP foi descrito em 2021 [31], DAP3 e MRPL49 em 2025 [32, 33] e GPN2, o primeiro gene sem função mitocondrial ou peroxissomal conhecida, em julho de 2026 [10].

1.4. Nomenclatura e definição operacional

O PNDS francês considera responsáveis pela síndrome as variantes bialélicas de oito genes (CLPP, ERAL1, GGPS1, HARS2, HSD17B4, LARS2, RMND1 e TWNK) [5], enquanto o GeneReviews de 2025 lista doze (acrescenta DAP3, MRPL49, PEX6 e PRORP) [4] e o artigo de 2026 sobre GPN2 refere treze genes definitivamente associados antes desse [10]. O OMIM atribui números PRLTS1 a PRLTS7 a sete destes genes e classifica GGPS1, RMND1, PRORP e MRPL49 noutras entidades (distrofia muscular com hipoacusia e insuficiência ovárica e défices combinados da fosforilação oxidativa), assinalando que o COXPD54 pode manifestar-se como Perrault [6, 7]. Para efeitos clínicos, a síndrome de Perrault define-se pela associação de hipoacusia neurossensorial bilateral nos dois sexos com disgenesia ou insuficiência ovárica nas mulheres 46,XX, confirmada por variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene da classe; as formas alélicas mais graves (deficiência de proteína D-bifuncional, hidropisia com acidose lática e anemia sideroblástica, depleção do DNA mitocondrial, espetro de Zellweger, COXPD) descrevem-se como extremos do espetro de cada gene.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética e vias comuns

A síndrome de Perrault resulta de variantes bialélicas em pelo menos doze genes, que no conjunto explicam cerca de 80% dos casos publicados segundo o GeneReviews [4]; o PNDS e a revisão de Faridi e colaboradores, que consideram oito genes, estimam que apenas cerca de metade dos doentes com o fenótipo clínico obtém diagnóstico molecular [5, 34]. A diferença reflete sobretudo o denominador: a percentagem do GeneReviews refere-se a casos publicados com gene atribuído, e a do PNDS a doentes com suspeita clínica estudados. Os genes agrupam-se em vias que convergem na função mitocondrial: tradução mitocondrial (aminoacil-tRNA sintetases HARS2 e LARS2; montagem do ribossoma mitocondrial por ERAL1, DAP3 e MRPL49; processamento do tRNA por PRORP; RMND1), proteostase mitocondrial (CLPP) e manutenção do DNA mitocondrial (TWNK); e vias metabólicas não mitocondriais, como a β-oxidação peroxissomal (HSD17B4), a biogénese peroxissomal (PEX6) e a via do mevalonato/isoprenoides (GGPS1) [4, 5, 30]. GPN2, que participa na montagem citoplasmática das RNA polimerases II e III, não tem função mitocondrial nem peroxissomal conhecida, o que aponta para um mecanismo adicional [10]. A análise de RNA de célula única de oito genes da classe sugere uma fisiopatologia celular comum, com expressão elevada em neurónios do gânglio espiral [10, 34].

A relação entre mitocôndria e gónada está apoiada em modelos animais: o knock-down de hars-1 em Caenorhabditis elegans compromete gravemente a fertilidade, o mutante truncante de lars-2 é estéril e o knock-down do homólogo de ERAL1 bloqueia quase totalmente a postura de ovos [22, 24, 26]. O knock-in murino Ggps1 Y259C é letal no período pré-natal [29].

2.2. Tabela de genes da classe

IOP, insuficiência ovárica prematura; MANE Select, transcrito de referência Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI. Fontes da tabela: proporções, número de indivíduos e traços por gene [4]; números OMIM e citobandas [6]; transcritos MANE Select [35]; GPN2 [10].

2.3. Genes de tradução mitocondrial

HARS2 e LARS2 codificam aminoacil-tRNA sintetases que carregam os tRNA mitocondriais; todas as XARS2 são codificadas no núcleo e herdadas de forma recessiva, e o fenótipo mais comum das suas variantes é um défice combinado grave da fosforilação oxidativa, de que a síndrome de Perrault é uma das apresentações menos graves [36]. Na família de Pallister e Opitz, as afetadas eram heterozigotas compostas para HARS2 NM_012208.4:c.598C>G p.(Leu200Val) e c.1102G>T p.(Val368Leu), ambas classificadas como patogénicas no ClinVar; a primeira cria também um local de splicing alternativo que elimina 12 codões, de modo que coexistiam três transcritos mutantes com atividade de aminoacilação reduzida [22, 37]. Uma heterozigotia composta de HARS2 foi encontrada num doente chinês com surdez isolada grave a profunda, o que coloca a surdez não sindrómica no espetro do gene [17].

Em LARS2, a primeira família, palestiniana e consanguínea, era homozigota para NM_015340.4:c.1565C>A p.(Thr522Asn), no domínio catalítico, com função parcial em levedura; a família eslovena era heterozigota composta para c.1077del p.(Ile360PhefsTer15), descrita historicamente como «c.1077delT», e c.1886C>T p.(Thr629Met), no domínio específico da leucina [24, 35]. A variante c.1565C>A, em homozigotia ou com outra variante em trans, associa-se a perda auditiva de frequências graves com audiograma ascendente, padrão que não foi associado a outras variantes de LARS2 [4, 38]. Ensaios de aminoacilação podem apoiar a classificação de variantes de LARS2 [36, 39]. O extremo grave alélico de LARS2 é a síndrome de hidropisia, acidose lática e anemia sideroblástica com falência multissistémica, habitualmente letal [4, 40].

ERAL1 liga-se ao rRNA 12S e é necessária para a montagem da subunidade pequena (28S) do ribossoma mitocondrial; a variante NM_005702.4:c.707A>T p.(Asn236Ile), confirmada no VariantValidator com a mesma numeração do transcrito NM_005702.2 usado no artigo, reduz a proteína, diminui a subunidade 28S e o rRNA 12S (resgatado por ERAL1 selvagem) e baixa a respiração mitocondrial em fibroblastos [26, 35]. A remoção de ERAL1 da subunidade 28S, necessária à maturação do ribossoma 55S, depende de CLPP, o que liga mecanisticamente os dois genes [26]. DAP3 codifica a proteína MRPS29 da subunidade pequena; as variantes bialélicas reduzem MRPS29 e outras proteínas da subunidade, com défice combinado dos complexos I e IV, parcialmente corrigido por transdução lentiviral [32, 41]. MRPL49 pertence à subunidade grande e as suas variantes reduzem as duas subunidades e os complexos I e IV [33]. PRORP é a subunidade metalonuclease da RNase P mitocondrial, que processa a extremidade 5' dos tRNA precursores; as variantes acumulam transcritos não processados e as três subunidades do complexo (TRMT10C, HSD17B10 e PRORP) causam doença humana [31, 42]. RMND1 é necessária à síntese proteica intramitocondrial e a sua deficiência origina um défice combinado dos complexos com subunidades codificadas no DNA mitocondrial [43, 44].

2.4. CLPP e a proteostase mitocondrial

CLPP codifica a peptidase do complexo ClpXP, um componente da resposta mitocondrial às proteínas mal enroladas. Nas três famílias paquistanesas do estudo fundador, cada uma era homozigota para um alelo diferente: NM_006012.4:c.433A>C p.(Thr145Pro) e c.440G>C p.(Cys147Ser), ambas na câmara do barril proteolítico, e c.270+4A>G, com efeito de splicing demonstrado [23, 35]. Em 2026 foram identificados em fibroblastos de doentes, células estaminais pluripotentes induzidas e progenitores neurais três substratos da ClpXP (CHCHD2, ALAS1 e TFAM), cuja degradação requer o adaptador PDIP38; a sua desregulação é proposta como contributo para o PRLTS3, com evidência apenas pré-clínica [45].

2.5. TWNK e a manutenção do DNA mitocondrial

TWNK codifica a helicase-primase Twinkle, essencial à replicação do DNA mitocondrial. As variantes dominantes causam oftalmoplegia externa progressiva com deleções múltiplas e as recessivas causam a ataxia espinocerebelosa de início infantil e a encefalo-hepatopatia por depleção do DNA mitocondrial [6, 46]. Nas duas famílias de Morino e colaboradores, as afetadas eram heterozigotas compostas para NM_021830.5:c.1172G>A p.(Arg391His) com c.1754A>G p.(Asn585Ser), e para c.1321T>G p.(Trp441Gly) com c.1519G>A p.(Val507Ile); no ClinVar, p.(Asn585Ser) e p.(Trp441Gly) estão classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas e p.(Arg391His) e p.(Val507Ile) têm classificações conflituosas [25, 37]. As fontes divergem quanto ao domínio implicado: o PNDS descreve um atingimento preferencial do domínio primase nas formas Perrault e dos domínios linker e helicase nas formas hepatocerebrais e na ataxia infantil [5], enquanto o OMIM situa as quatro variantes da série fundadora no domínio helicase [47]; a correlação por domínio não deve, por isso, ser usada como preditor individual. Um modelo murino com variantes de doentes em homozigotia e heterozigotia composta reproduz surdez profunda, hipoatividade e neuropatia axonal, com redução do número de cópias do DNA mitocondrial e do ATP no músculo e no cérebro [48].

2.6. HSD17B4, PEX6 e as vias peroxissomais

A proteína D-bifuncional tem um domínio desidrogenase (3-hidroxiacil-CoA desidrogenase) e um domínio hidratase (enoil-CoA hidratase) e participa na β-oxidação peroxissomal dos ácidos gordos de cadeia muito longa (AGCML), do ácido pristânico e dos intermediários dos ácidos biliares (DHCA e THCA) [49, 50]. A deficiência clássica divide-se em subgrupos conforme o domínio atingido (hidratase, desidrogenase ou ambos), clinicamente indistinguíveis, e é o defeito de enzima única mais frequente entre os antigos quadros «pseudo-Zellweger» [49, 50]. Segundo o PNDS, uma variante grave em cada domínio, em cada alelo, origina formas letais, um só domínio atingido por variantes de cada alelo origina formas menos graves, e variantes menos graves, mesmo que atinjam os dois domínios, originam a síndrome de Perrault, que é o extremo menos grave do espetro [5]. Na família fundadora, as irmãs eram heterozigotas compostas para NM_000414.4:c.650A>G p.(Tyr217Cys), herdada da mãe e que desestabiliza o domínio desidrogenase, e c.1704T>A p.(Tyr568Ter), herdada do pai, com níveis muito baixos de transcrito [21, 35]. McMillan e colaboradores descreveram dois irmãos com p.(Ala34Val), no domínio desidrogenase, e p.(Ile516Thr), no domínio hidratase, com atividade residual nos dois domínios, AGCML normais e fenótipo relativamente ligeiro, propondo a designação de deficiência de proteína D-bifuncional tipo IV [7, 51]. Três irmãos italianos com duas variantes no domínio hidratase, p.(Pro513Leu) e p.(Arg543Pro), tinham ácidos biliares totais séricos elevados, AGCML e ácido fitânico normais e β-oxidação reduzida do ácido pristânico em fibroblastos [7, 52].

PEX6 codifica um fator da biogénese peroxissomal; o único caso descrito como Perrault mostrou evidência sérica de disfunção peroxissomal, o que levou os autores a recomendar a avaliação da função ovárica nas doenças peroxissomais ligeiras ou atípicas [30].

2.7. GGPS1 e a via do mevalonato

A geranilgeranil difosfato sintase produz o geranilgeranil pirofosfato, o dador isoprenoide C20 necessário à prenilação de pequenas GTPases [29]. Na série fundadora, onze doentes de seis famílias tinham cinco variantes bialélicas que, com uma exceção, se agrupam numa região de cinco aminoácidos junto à hélice 11, conservada nos animais mas não nas plantas; a atividade enzimática em mioblastos era cerca de 50% da dos controlos e a reparação da membrana após lesão por laser estava atrasada [9, 29].

2.8. GPN2: um mecanismo novo (2026)

Em três famílias com treze afetados foram identificadas variantes missense homozigotas em GPN2: NM_018066.4:c.363C>A p.(His121Gln), ausente do gnomAD v4.1, numa família paquistanesa consanguínea com dez afetados e pontuação LOD (logaritmo das probabilidades de ligação) multiponto de 6,03; e c.664A>G p.(Asn222Asp), com frequência de 0,0003763 no gnomAD e nunca em homozigotia, em famílias irlandesa e australiana de ascendência irlandesa que partilham um haplótipo de 662 kb, indicativo de ancestral comum [10]. A ausência de variantes bialélicas de perda de função na população sugere que as variantes patogénicas são hipomórficas, e o RNA de Gpn2 foi detetado em neurónios do gânglio espiral, células ciliadas e células de suporte do ouvido interno do ratinho [10]. As variantes de GPN2 foram descritas em julho de 2026 e não estão incluídas no GeneReviews de 2025 nem no PNDS de 2022; as duas numerações correspondem ao transcrito MANE Select NM_018066.4 e foram confirmadas no VariantValidator (NC_000001.11:g.26889734G>T e g.26886038T>C, respetivamente) [35].

2.9. Genes candidatos e evidência limitada

Uma revisão de 2026 lista quinze genes, incluindo MRPL50, MRPS7 e TFAM [53]. TFAM foi proposto como candidato num doente da série de Tucker [30]; MRPL50 consta do diferencial de IOP sindrómica do GeneReviews, com um único doente que tinha também disfunção renal e cardíaca [4]. Estes genes não integram a definição operacional deste artigo.

2.10. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A surdez é constante em todos os genes, com variabilidade intrafamiliar que torna a fronteira entre surdez estável e progressiva menos nítida do que a classificação sugere; o início diferido e progressivo é descrito com ERAL1, HARS2, HSD17B4 e LARS2, e a surdez é precoce e grave em todos os doentes com CLPP [5, 54]. As formas de TWNK têm sempre manifestações neurológicas, que podem preceder a surdez, e RMND1 é o único gene com atingimento renal descrito [5]. Até 2022, só ERAL1 e HARS2 tinham sido descritos exclusivamente com o tipo 1, com o reparo de que o número de famílias é pequeno [5]. As variações de gravidade são maiores com LARS2, RMND1 e HSD17B4 [5]. A heterogeneidade alélica é também ilustrada pelos casos sem fenótipo auditivo evidente (duas irmãs francesas com IOP e variantes de LARS2, nas quais a audiometria posterior mostrou hipoacusia bilateral ligeira) e pelo pai homozigoto para a variante de ERAL1 com surdez e fertilidade normal [26, 39]. O PNDS sublinha que estas correlações têm interesse fisiopatológico mas não são bons preditores da evolução de uma criança [5]. A coexistência de duas doenças recessivas distintas pode simular a síndrome: numa doente, a surdez era explicada por CLDN14 e a IOP por SGO2 («Perrault coincidente») [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dados agregados da literatura

A revisão da literatura feita para o PNDS reuniu 124 doentes com diagnóstico molecular confirmado (83 do sexo feminino e 41 do masculino) e descreve o quadro no momento do diagnóstico: surdez em 120 de 121 doentes com dados, bilateral em 79 de 80 e evolutiva em 43 de 44; entre os 71 doentes com grau descrito, 14 tinham surdez ligeira a moderada e 57 grave a profunda [5]. A idade média do diagnóstico da surdez foi de 7 anos e a do diagnóstico da síndrome de 26 anos, um intervalo de quase duas décadas que traduz o atraso no reconhecimento do componente ovárico e neurológico [5]. Entre as 83 doentes, 36 tinham amenorreia primária, 24 amenorreia secundária e 35 insuficiência ovárica descrita sem especificação; ataxia foi descrita em 47 de 78 doentes, neuropatia em 32 de 60 e défice intelectual em 18 de 60; dos 33 doentes com ressonância magnética (RM) cerebral relatada, 17 tinham atrofia cerebelosa (pedúnculos e vérmis) e 14 alterações da substância branca [5]. Estes denominadores variáveis resultam de relatos heterogéneos, com um viés de publicação a favor dos casos completos e graves, e não estimam a frequência das manifestações numa população de doentes não selecionada. As revisões clínicas anteriores à era molecular davam uma imagem semelhante: em 2008, 34 casos de 15 famílias, com surdez em 33, disgenesia ovárica em todas as mulheres e ausência de anomalias neurológicas em 11 dos 29 doentes descritos em pormenor, com consanguinidade em 4 das 15 famílias [7, 19].

3.2. Audição

A hipoacusia é a manifestação constante e, na maioria dos doentes, a primeira. É neurossensorial, bilateral e habitualmente simétrica, embora possa ser assimétrica, e o seu início vai do período congénito, detetável no rastreio neonatal, à infância, com casos de início tardio descritos até aos 48 anos [4, 5]. O GeneReviews descreve uma evolução típica em que o primeiro audiograma mostra elevação abrupta dos limiares acima de 40 dB HL nas frequências de 4 a 8 kHz, que depois se estende às frequências de 0,5 a 2 kHz, com progressão para hipoacusia profunda (70–100 dB HL), otoemissões acústicas (OEA) ausentes e potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) anormais [4]. O PNDS enquadra a surdez clássica da síndrome nas neuropatias e dessincronias auditivas (NA/DA), definidas pela discordância entre a audiometria tonal e a vocal (com melhor resultado tonal), pela dessincronização dos potenciais evocados auditivos (PEA) e pela conservação das OEA, que podem deixar de ser registadas após alguns anos de evolução [5]. Os dois perfis coexistem na classe: um perfil neurossensorial coclear, com OEA e PEA ausentes, e um perfil de NA/DA, com OEA presentes e PEA ausentes ou dessincronizados [5]. A distinção tem consequências práticas, porque o rastreio por OEA isoladas não deteta a neuropatia auditiva e porque os resultados da reabilitação protésica e do implante coclear são menos previsíveis no perfil de NA/DA (→ secção 7).

A RM mostra ouvidos internos estruturalmente normais na maioria dos doentes, mas até 10% têm hipoplasia do nervo coclear; o ouvido médio é normal [4]. A função vestibular está pouco estudada; o nistagmo descrito em alguns doentes parece ter origem central, em associação com a ataxia cerebelosa [4, 5]. A idade de início e o grau da surdez não dependem do sexo [4].

Há padrões audiométricos ligados a genes ou variantes concretas. Em LARS2, a variante c.1565C>A p.(Thr522Asn), em homozigotia ou com outra variante em trans, associa-se a uma perda das frequências graves com audiograma ascendente, padrão que não foi observado com outras variantes do gene [4, 24, 38]. Em CLPP, a surdez é grave a profunda e precoce em todos os afetados descritos (superior a 90 dB em todas as frequências na família PDF1), o que contrasta com a variabilidade observada com HSD17B4 e HARS2 [23, 54]. Em TWNK, cinco doentes chineses de três famílias tinham neuropatia auditiva, isolada em dois e associada a atraso global do desenvolvimento e disgenesia ovárica nos restantes três; todos os implantados tiveram discriminação da fala reduzida, o que os autores atribuem a um defeito pós-sináptico, com expressão de Twinkle nas células falângicas internas, nos neurónios do gânglio espiral e no córtex auditivo do ratinho [55]. As variantes de HARS2 e de TWNK podem também causar surdez não sindrómica, o que coloca estes genes no diagnóstico diferencial da surdez isolada nos dois sexos [17, 55].

3.3. Função ovárica e puberdade

Nas mulheres 46,XX, a disfunção ovárica forma um espetro que vai da disgenesia ovárica, com gónadas ausentes ou em fita e amenorreia primária, à IOP, com cessação das menstruações antes dos 40 anos depois de uma puberdade espontânea [4]. Na disgenesia há perda das células germinativas e das células de suporte (granulosa e teca), com estrogénios baixos e hormona luteinizante (LH) e hormona foliculoestimulante (FSH) elevadas, ou seja, hipogonadismo hipergonadotrófico; o útero é rudimentar e de aspeto pré-púbere na ecografia [4]. O PNDS descreve como apresentações o impuberismo, a amenorreia primária (a mais frequente), a amenorreia secundária, que traduz atrofia ovárica progressiva, e a espaniomenorreia, com idade de diagnóstico variável; considera a IOP presente em quase 100% das doentes a prazo e a disgenesia gonádica extremamente variável mas constante [5]. A imagem mostra gónadas em fita e útero pequeno [5].

A variabilidade é ilustrada pelas famílias fundadoras. Na família palestiniana com LARS2, a probanda de 17 anos tinha amenorreia primária, FSH e LH em valores pós-menopáusicos, útero pré-púbere e ovários não visualizados; na família eslovena, a probanda teve a menarca aos 13 anos, ciclos até aos 18, ausência de ciclos dos 19 aos 30 e FSH elevada aos 30 anos [24, 56]. Numa família italiana com LARS2, a irmã afetada teve menarca normal e IOP aos 31 anos, com útero bicorne [56]. Com CLPP, a irmã mais velha da família PDF1 teve dois filhos saudáveis apesar de apenas um ovário ser detetável aos 22 anos, e duas irmãs da família DEM4395 tinham ciclos regulares aos 22 e 28 anos, sem avaliação hormonal formal [23, 54]. A gravidez antes da instalação da IOP é, portanto, possível, mas rara [4]. No extremo oposto ao habitual, duas irmãs francesas cuja única queixa era a IOP tinham variantes bialélicas de LARS2, e foi o diagnóstico molecular que levou à audiometria, que revelou hipoacusia bilateral ligeira; foi a primeira descrição de uma apresentação como IOP aparentemente isolada [39]. Com GGPS1, as gónadas vão de ausentes a normais: na série fundadora todas as mulheres pós-púberes tinham amenorreia ou IOP, mas na segunda série a única mulher púbere não tinha IOP aos 30 anos [9, 29].

3.4. Sexo masculino

Os homens afetados têm a surdez e, quando presentes, as manifestações neurológicas, e são muitas vezes diagnosticados apenas no contexto familiar, porque fora dele a surdez é o único sinal [5]. As fontes divergem quanto ao atingimento gonádico masculino. O PNDS afirma que os rapazes não apresentam atingimento gonádico, e o Orphanet que o hipogonadismo não é um traço masculino [1, 5]. O GeneReviews considera a fertilidade masculina geralmente normal, mas descreve azoospermia e subvirilização e nota que poucos homens foram descritos, a maioria diagnosticada antes da puberdade [4]. Os dados primários apoiam a segunda leitura como possibilidade em genes concretos: os irmãos da família de Pallister e Opitz (HARS2) tinham puberdade e fertilidade normais, tal como o pai homozigoto para a variante de ERAL1 [17, 26]; em contrapartida, há azoospermia em alguns homens com CLPP [4], nenhum dos homens da série fundadora de GGPS1 tinha filhos [9], um irmão italiano com HSD17B4 tinha FSH elevada e testosterona baixa [7, 52], a disfunção mitocondrial associa-se a menor sucesso reprodutivo masculino, o que o GeneReviews aplica aos homens com TWNK [4, 57], e dois irmãos 46,XY com LARS2 tinham criptorquidia bilateral operada, um deles com hipospádias e encurvamento peniano (chordee) [58]. Os autores deste último relato propõem que a subvirilização seja um componente subdiagnosticado da forma por LARS2 e que o gene seja considerado nas diferenças do desenvolvimento sexual 46,XY com surdez [58].

3.5. Sistema nervoso

As manifestações neurológicas são inconstantes, raras nos doentes mais novos e mais descritas nos mais velhos, e variam dentro da mesma fratria com as mesmas variantes, o que torna incerta a sua frequência real [5]. A disartria é um sintoma precoce e pode preceder em anos a síndrome cerebelosa; esta é estática (disartria cerebelosa, marcha atáxica com base alargada) e cinética (dismetria na prova dedo-nariz, adiadococinesia) e associa-se às alterações oculomotoras cerebelosas habituais: perseguição sacádica, sacadas hipométricas e nistagmo multidirecional [5]. O nistagmo pode ser isolado, por vezes limitado a um nistagmo vertical inferior («downbeat»), e foi descrita raramente apraxia oculomotora [5].

O tónus pode estar aumentado, com hipertonia piramidal moderada dos membros inferiores ou paraparesia espástica com síndrome piramidal completa (hiper-reflexia osteotendinosa e sinal de Babinski), ou, pelo contrário, haver arreflexia por polineuropatia periférica [5]. Foram observadas alterações da sensibilidade profunda, em particular da artrocinestesia, com sensibilidade vibratória conservada, por vezes com dor neuropática; a eletromiografia pode mostrar alteração das velocidades de condução ou ser normal, e a neuropatia, quando presente, é geralmente sensitivo-motora e por vezes apenas sensitiva [5]. As irmãs de McCarthy e Opitz reavaliadas por Fiumara desenvolveram neuropatia sensitivo-motora axonal progressiva e dependência de cadeira de rodas na terceira década [7, 20].

No plano cognitivo, há poucos testes publicados: as funções parecem globalmente preservadas ou pouco atingidas, mas a avaliação limita-se muitas vezes a um Mini-Mental State Examination (MMSE), com média de 25 para uma norma de 27 a 30 [5]. As perturbações do desenvolvimento (atraso da linguagem, perturbações da aprendizagem) parecem mais frequentes, e foram descritos traços autísticos com agressividade ou automutilação [5]. Foram descritas famílias com epilepsia e microcefalia associadas ao quadro cerebeloso e espástico (CLPP) [5, 23], e epilepsia com baixa estatura nos doentes de Theunissen e colaboradores [5, 59]. O PNDS regista epilepsia com CLPP, LARS2, RMND1 e HSD17B4 [5].

A RM cerebral é por vezes normal; a alteração mais frequente é a atrofia cerebelosa, discreta ou marcada conforme o estádio, progressiva e por vezes com dilatação do IV ventrículo [5]. Foram também descritas alterações de sinal da substância branca profunda e dos feixes corticospinais e, em alguns doentes, uma leucoencefalopatia multifocal e confluente que poupa em geral os espaços periventriculares; estas alterações não são específicas e assemelham-se às das acidúrias hidroxiglutáricas tipo 2, da síndrome de Kearns-Sayre e da doença de Canavan, que, ao contrário do Perrault, poupam o corpo caloso ou a sua lâmina mediana [5]. Numa base de dados de Amesterdão com mais de 3000 leucoencefalopatias não classificadas, a combinação de alterações da substância branca subcortical com atingimento da porção média do corpo caloso identificou três doentes não aparentados com variantes de CLPP (duas missense e, num doente, uma deleção extensa no segundo alelo), num quadro grave; o achado não foi replicado [5, 59]. A RM medular, raramente feita, mostrou atrofia do cordão cervical em doentes com TWNK [5, 60].

O espetro neurológico de LARS2 inclui a leucodistrofia do adulto. Entre os quatro doentes de van der Knaap e colaboradores, uma mulher teve declínio neurológico progressivo a partir dos 33 anos (ataxia, espasticidade, paralisia supranuclear do olhar, disfagia) e morreu aos 35,5 anos, e outra tinha ataxia e disfunção piramidal na quinta década e não andava aos 48; a RM mostrava leucoencefalopatia progressiva com atingimento do tálamo, da cápsula interna, do corpo caloso e dos feixes piramidais, e a necropsia degenerescência quística da substância branca profunda; um homem de 37 anos teve acidente vascular cerebral com micro-hemorragias e enfartes lacunares [56]. Riley e colaboradores descreveram um homem de 55 anos com surdez congénita profunda cujas duas irmãs, com surdez e IOP, tiveram declínio neurológico até à morte na quarta década [56]. Em 2026, um homem de 35 anos homozigoto para LARS2 NM_015340.4:c.457A>C p.(Asn153His) tinha surdez desde o nascimento, crises tónico-clónicas generalizadas raras e, a partir dos 33 e 34 anos, alteração da marcha, declínio cognitivo e espasticidade, com leucodistrofia, miopatia e tetraparesia espástica [35, 61]. Um relato de 2026 associa a síndrome a ataxia progressiva com o sinal da «cruz quente» («hot cross bun») na RM pontina [62].

3.6. Outros órgãos e sistemas

O PNDS recomenda procurar atingimento tiroideu (hipotiroidismo ou hipertiroidismo) ao diagnóstico e tratá-lo da forma habitual, nos dois sexos [5]. O atingimento renal é raro e, entre os genes do PNDS, descrito apenas com RMND1 [5, 28, 63]; em 2026, um quadro de doença renal crónica semelhante ao da doença de Fabry foi reclassificado geneticamente como síndrome de Perrault [64]. A retina é atingida com HSD17B4 (retinite pigmentosa), MRPL49, PEX6 e DAP3 (distrofia retiniana ou retinopatia) [4, 41]. GGPS1 acrescenta uma distrofia muscular de início precoce [29]. DAP3 pode dar episódios recorrentes de cetose, acidose lática e hipoglicemia na infância [41], e o GeneReviews inclui as crises metabólicas com elevação do lactato no tipo 2 [4]. Em 2026 foram descritas febre recorrente numa família paquistanesa homozigota para CLPP NM_006012.4:c.250A>C p.(Ile84Leu), com surdez grave, défice intelectual ligeiro e ataxia [35, 65], e miocardiopatia dilatada aos 2 meses (fração de ejeção de 21%, ecocardiograma neonatal normal) numa lactente homozigota para LARS2 c.457A>C, com surdez profunda bilateral e atraso global, sem segunda variante cardíaca identificada; os autores propõem vigilância cardíaca nos lactentes com LARS2 [66].

3.7. Fenótipo por gene

Fontes: número de indivíduos e traços por gene até 2025 [4]; GPN2 [10]. DI, défice intelectual.

3.8. Formas alélicas graves e entidades de sobreposição

Os genes da classe causam, com outras combinações de variantes, quadros muito mais graves do que a síndrome de Perrault, e essa continuidade condiciona o prognóstico e o diferencial. A deficiência clássica de proteína D-bifuncional, descrita em 126 doentes, apresenta-se no período neonatal com hipotonia (98%), convulsões nos primeiros meses (93%) e má progressão ponderal (43%), dismorfias (macrocefalia, fronte alta, raiz nasal plana, orelhas de implantação baixa, fontanela anterior ampla, micrognatia) e ausência de aquisição de marcos do desenvolvimento, sem tratamento curativo [49, 67]. Uma série multicêntrica do Reino Unido e de Espanha com 26 doentes acompanhados entre 1982 e 2024 confirmou essa história natural (apresentação nos primeiros 5 dias em 92%; morte antes dos 2 anos em 77% e entre os 2 e os 5 anos em 20%) mas documentou três sobreviventes além dos 5 anos, um deles com início neonatal vivo aos 19 anos, e duas apresentações infantojuvenis com hipoacusia, ataxia e atrofia cerebelosa; os AGCML estavam elevados em 68%, e os 32% com valores normais ou pouco elevados sobreviveram todos além dos 2 anos [68]. Entre os quadros intermédios descritos no SAUD contam-se quatro doentes com ataxia cerebelosa juvenil, hipoacusia, neuropatia periférica e IOP sugestivos de Perrault, e três irmãos adultos com atrofia cerebelosa, ataxia, declínio intelectual, hipoacusia, neuropatia sensitivo-motora e alterações da substância branca [49, 52].

Com LARS2, o extremo grave é a síndrome de hidropisia, acidose lática e anemia sideroblástica (HLASA), com disfunção cardíaca, coagulopatia, hipertensão pulmonar e doença renal progressiva, habitualmente letal [4, 40]. Com RMND1, o COXPD11 (14 doentes novos e 32 publicados) apresenta-se antes dos 2 anos com surdez congénita, hipotonia, atraso do desenvolvimento e acidemia lática; a nefropatia surge em mais de 60%, e a sobrevivência mediana foi de 6 anos nos doentes com doença renal e de 8 meses nos restantes, com bom resultado nos quatro transplantados renais [44]. Com TWNK, as formas recessivas incluem a ataxia espinocerebelosa de início infantil (IOSCA), que associa hipogonadismo feminino, surdez e ataxia e se sobrepõe à síndrome de Perrault, e a encefalo-hepatopatia por depleção do DNA mitocondrial, enquanto as variantes dominantes causam oftalmoplegia externa progressiva com deleções múltiplas [6, 46]. Com GGPS1, a segunda série (13 doentes de 5 famílias, incluindo dois de Tucker 2020) mostrou fraqueza em 12, insuficiência respiratória em 8, contraturas em 7 de 12, perda da marcha aos 8,1 anos em média, surdez em apenas 6 e creatina cinase elevada em todos os 10 com doseamento [9, 69]; na série fundadora, 5 dos 11 doentes estavam em cadeira de rodas na segunda década, a maioria tinha insuficiência respiratória (por vezes com traqueostomia e gastrostomia), 8 tinham má progressão ponderal ou baixa estatura e a função cardíaca e a cognição eram normais [9, 29]. Com DAP3, uma criança tunisina teve regressão aos 15 meses após doença febril com convulsões, leucodistrofia difusa com pico de lactato na espetroscopia, surdez profunda aos 2 anos, insuficiência hepática transitória, tubulopatia proximal e retinopatia, e uma lactente indiana morreu aos 5 meses com acidose lática e hepatosplenomegalia [32, 41]. Com PRORP e MRPL49, o espetro vai da síndrome de Perrault a leucodistrofia infantil grave com atraso, epilepsia, microcefalia e distrofia retiniana [31, 33, 42].

3.9. História natural e doença tratada

Os dados de história natural descritos acima provêm de relatos e séries retrospetivas, sem coortes prospetivas nem registos de doentes tratados. Não há dados publicados que comparem a evolução auditiva, óssea, cardiovascular ou neurológica entre doentes com e sem reabilitação precoce ou terapêutica hormonal de substituição (THS) dentro da síndrome; os benefícios da THS e da reabilitação auditiva assentam na evidência geral da IOP e da surdez [5, 11]. As idades de morte descritas referem-se a formas com leucodistrofia ou a formas alélicas graves e não estimam o risco vital no tipo 1 [56, 68].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A associação de surdez neurossensorial com infertilidade, atraso pubertário ou amenorreia numa mulher deve fazer evocar o diagnóstico; no homem, a síndrome apresenta-se habitualmente como surdez isolada, e é a história familiar que a revela [5, 70]. Como a surdez precede quase sempre os sinais ovários e neurológicos, o PNDS recomenda vigiar o início e a progressão da puberdade em todas as raparigas com surdez neurossensorial de etiologia desconhecida e, à menor dúvida, pedir doseamentos hormonais e idade óssea [5]. O PNDS levanta também a questão de um rastreio endócrino sistemático nas raparigas surdas, dado que a análise genética é negativa numa parte importante dos doentes [5].

4.2. Rastreio auditivo neonatal

Em França, o rastreio neonatal sistemático da surdez é obrigatório desde 2012 e faz-se antes da alta da maternidade por OEA e/ou por PEA automatizados (PEAA) [5]. Como a surdez da síndrome pode ter o perfil de NA/DA, com OEA presentes e PEAA ausentes, as OEA isoladas não bastam, e o PNDS dá preferência aos PEAA; um recém-nascido de risco conhecido (diagnóstico pré-natal com continuação da gravidez, irmão afetado) deve fazer o rastreio por PEAA ao terceiro dia [5]. As formas de início tardio ou progressivo não são detetadas pelo rastreio neonatal, e um resultado normal não exclui a síndrome [4, 5]. Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético dirigido à síndrome.

4.3. Situações de urgência

A síndrome de Perrault não tem crises agudas próprias no tipo 1. As situações que exigem avaliação rápida são as crises epiléticas, cujo tratamento de urgência segue os consensos internacionais (→ secção 7), a descompensação metabólica com acidose lática descrita com DAP3 e outros genes de tradução mitocondrial, a regressão neurológica após doença febril, e, nas formas alélicas graves, a apresentação neonatal com hipotonia e convulsões (proteína D-bifuncional) ou com hidropisia e acidose lática (LARS2) [5, 40, 41, 68]. Uma perda auditiva súbita ou um agravamento rápido justificam reavaliação audiológica imediata, e o PNDS recomenda evitar as atividades com risco de traumatismo craniano ou de barotraumatismo [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais validados. O diagnóstico assenta na associação de hipoacusia neurossensorial com disfunção ovárica numa mulher 46,XX (ou de hipoacusia num homem com irmã afetada) e confirma-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene da classe [4, 5]. Uma variante patogénica e uma variante de significado incerto (VUS), ou duas VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [4]. A ausência de variantes nos genes conhecidos não exclui a síndrome: com os oito genes do PNDS, o estudo é negativo em cerca de metade dos doentes com suspeita, e mesmo os doze genes do GeneReviews não explicam todos os casos [4, 5, 32, 34].

O componente ovárico avalia-se com os critérios gerais da IOP. A diretriz de 2024 da European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), com a American Society for Reproductive Medicine (ASRM), o Centre for Research Excellence in Women's Health in Reproductive Life (CRE-WHiRL) e a International Menopause Society (IMS), define a IOP pela perturbação menstrual (amenorreia ou ciclos irregulares) durante pelo menos 4 meses com FSH superior a 25 UI/l (recomendação forte, qualidade ⊕⊕◯◯), com repetição da FSH 4 a 6 semanas depois se houver dúvida, sem relação com o dia do ciclo; o estradiol baixo confirma o hipoestrogenismo mas não faz o diagnóstico, e a AMH não deve ser usada como teste primário nem para prever a IOP, podendo ajudar quando a FSH é inconclusiva [11]. O Oxford Desk Reference usa um limiar de FSH superior a 20 UI/l com estradiol baixo antes dos 40 anos [71]. Na disgenesia com amenorreia primária, o cariótipo 46,XX é obrigatório para excluir a síndrome de Turner e outras anomalias do X, porque todas as mulheres com síndrome de Perrault têm cariótipo normal [4, 72].

5.2. Avaliação inicial

5.3. Estratégia molecular

O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicou em 2022 um recurso de prática clínica para a avaliação etiológica da surdez, aplicável à investigação inicial destes doentes [73]. O teste de primeira linha é um painel multigénico que inclua os genes da classe e os do diagnóstico diferencial, ou a sequenciação do exoma ou do genoma; o método deve incluir a pesquisa de deleções e duplicações intragénicas [4]. Num estudo francês de 14 mulheres probandas estudadas com um painel de 35 genes de surdez, o diagnóstico foi obtido em 4 (28,6%), com homozigotias em TWNK, CLPP e HARS2 e heterozigotia composta em LARS2; em três casos familiares foi encontrada apenas uma variante heterozigota de LARS2 ou de HSD17B4, o que ilustra os limites da sequenciação de painel [74]. Numa série britânica de oito famílias, o exoma resolveu cinco e deixou três sem variante candidata [38], e numa série australiana e europeia de sete doentes de cinco famílias a sequenciação genómica explicou quatro e propôs genes candidatos (TFAM, GGPS1) nos restantes [30]. Desde 2019, em França, uma doente com surdez e IOP de suspeita genética e painel negativo é considerada em «errância diagnóstica» e pode aceder à sequenciação do genoma no Plan France Médecine Génomique 2025, após discussão em reunião de concertação multidisciplinar [5].

Na IOP, a pesquisa da pré-mutação FMR1 é recomendada em todas as mulheres com IOP não iatrogénica (recomendação forte, ⊕⊕◯◯) e tem de ser feita como teste específico, porque os painéis e a sequenciação de nova geração não detetam a expansão de repetições CGG; o cariótipo é igualmente recomendado (forte, ⊕⊕◯◯), e a sequenciação adicional pode ser oferecida a todas as mulheres com IOP não iatrogénica após aconselhamento (condicional, ⊕⊕◯◯), sem restrição pela idade [11]. A mesma diretriz recomenda a pesquisa de anticorpos anti-21-hidroxilase quando a causa é desconhecida (forte, ⊕◯◯◯), desaconselha os anticorpos antiovário e a pesquisa sistemática de anticorpos antiperoxidase tiroideia, e recomenda TSH ao diagnóstico, repetida a cada 5 anos ou se surgirem sintomas (forte, ⊕◯◯◯) [11].

5.4. Bioquímica de apoio

Não há biomarcador bioquímico específico da síndrome. Quando se suspeita de HSD17B4 ou de PEX6, o estudo peroxissomal inclui os AGCML plasmáticos, os ácidos pristânico e fitânico, a C26:0-lisofosfatidilcolina (marcador mais sensível do que os AGCML na adrenoleucodistrofia ligada ao X), os intermediários dos ácidos biliares (DHCA e THCA), os plasmalogénios eritrocitários e, se necessário, estudos em fibroblastos [49, 50]. Valores normais não excluem a doença: nas formas Perrault de HSD17B4 os AGCML e o ácido fitânico são frequentemente normais, com elevação isolada dos ácidos biliares totais séricos numa família, e 32% dos 26 doentes da série multicêntrica de deficiência de proteína D-bifuncional tinham AGCML normais ou pouco elevados [51, 52, 68]. O doente com PEX6 descrito como Perrault tinha evidência sérica de disfunção peroxissomal [30]. Para as aminoacil-tRNA sintetases não existem marcadores bioquímicos específicos, e os ensaios de aminoacilação podem apoiar a classificação de variantes de LARS2 [36, 39]. O lactato e o piruvato podem estar elevados, por vezes só com o exercício, como numa família com TWNK [47].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação de painel ou de exoma pode falhar deleções e duplicações intragénicas, variantes intrónicas profundas e variantes em regiões de baixa cobertura; uma homozigotia aparente deve fazer considerar uma deleção do outro alelo, não detetada, ou uma isodissomia uniparental, e a ausência de uma variante num dos pais com paternidade confirmada sugere uma variante de novo ou mosaicismo parental [4]. Num dos três doentes de Theunissen, o segundo alelo de CLPP era uma deleção extensa, e a primeira doente com DAP3 tinha uma deleção de 135 kb em trans com uma variante missense, o que mostra a necessidade de análise de variação do número de cópias [41, 59]. A heterogeneidade alélica e a ausência de bons preditores genótipo-fenótipo fazem com que o resultado molecular não determine por si a evolução individual [5]. A taxa de diagnóstico de cerca de 50% citada pelo PNDS e a proporção de cerca de 80% de casos explicados citada pelo GeneReviews medem coisas diferentes (doentes estudados versus casos publicados) e não são sensibilidades clínicas de um teste [4, 5]. Dois genes recessivos distintos podem simular a síndrome na mesma doente, como CLDN14 (surdez) com SGO2 (IOP), o que obriga a confirmar que o gene identificado explica o fenótipo completo [4].

5.6. Relatório molecular e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_015340.4 para LARS2), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) de cada variante ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o estado de fase (cis/trans), que se confirma por estudo dos pais [4, 75]. A nomenclatura histórica deve ser convertida: a variante eslovena de LARS2 publicada como «c.1077delT» escreve-se NM_015340.4:c.1077del p.(Ile360PhefsTer15), e a variante neerlandesa de ERAL1 publicada sobre NM_005702.2 mantém a numeração c.707A>T p.(Asn236Ile) no transcrito MANE Select NM_005702.4 [24, 26, 35]. As VUS devem ser reavaliadas por segregação familiar, por fenotipagem dirigida (audiometria nos homens, avaliação ovárica nas mulheres) e, quando disponíveis, por estudos funcionais como os ensaios de aminoacilação [4, 39].

5.7. Algoritmo

Fontes do algoritmo: [4, 5, 11, 72].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes do caso índice estão identificadas e a segregação biparental confirmada, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas, o diagnóstico pré-natal não invasivo de exclusão a partir das 10 semanas quando as variantes materna e paterna são diferentes, e o diagnóstico genético pré-implantação [4, 5]. Os pormenores técnicos e o enquadramento legal descrevem-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diagnóstico diferencial tem três eixos: as causas de hipoacusia neurossensorial, que são mais de 125 genes só nas formas não sindrómicas, além das causas ambientais; as causas de disgenesia ovárica e de IOP; e, quando há sinais neurológicos, as doenças que associam surdez a ataxia, neuropatia ou leucoencefalopatia [4, 5]. Na rapariga, a dificuldade principal é a coexistência de IOP e surdez de causas distintas; no rapaz, sem contexto familiar, a síndrome é clinicamente indistinguível das outras causas de surdez neurossensorial ou de NA/DA isoladas [5]. Na surdez grave da infância, cerca de 35% dos casos têm causa ambiental; entre as formas genéticas, cerca de 35% são sindrómicas e 65% não sindrómicas, das quais 80 a 85% são autossómicas recessivas [76]. Entre as causas de amenorreia primária, a disgenesia gonádica responde por 48,5%, a ausência congénita de útero e vagina por 16,2%, o défice de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) por 8,3% e o atraso constitucional por 6,0% [72].

6.2. Tabela de diagnóstico diferencial

Fontes da tabela: Turner [77]; genes da Tabela 2 do GeneReviews, Turner, FMR1, AIRE, CYP17A1, FOXL2, MRPL50, ZP e Perrault coincidente [4]; Turner, FMR1, galactosemia, BPES e APECED na IOP [71]; erros inatos com hipogonadismo [78]; TWNK [6, 46]; HSD17B4 [49, 67]; PEX6 [6, 30]; surdez não sindrómica e ambiental [4, 76]; leucoencefalopatias [5]; PSMC3IP com azoospermia [5].

6.3. Diferenciais principais

A síndrome de Turner é o diferencial histórico: as doentes da descrição original foram apresentadas como «síndrome de Turner com surdo-mudez» e só o cariótipo de 1963 separou as entidades [7, 15]. Como a hipoacusia é frequente no Turner, a combinação de surdez e amenorreia primária com cariótipo não feito não permite distinguir as duas condições; o cariótipo com contagem suficiente de células para excluir mosaicismo é o primeiro exame [4, 71]. A pré-mutação FMR1 é a causa monogénica mais frequente de IOP e deve ser pesquisada em todas as mulheres com IOP não iatrogénica, mas não causa surdez [11, 71].

Nos rapazes, e nas raparigas antes da idade pubertária, a síndrome confunde-se com a surdez não sindrómica; o diagnóstico molecular por painel de surdez é o meio prático de a reconhecer, e a vigilância pubertária deve manter-se nas raparigas com surdez sem causa identificada [4, 5]. Com sinais neurológicos, o diferencial alarga-se às doenças mitocondriais e peroxissomais, às ataxias hereditárias com surdez e às leucodistrofias; o padrão de RM com atingimento da lâmina mediana do corpo caloso pode orientar para CLPP, sem valor diagnóstico estabelecido [5, 59]. A IOP com variantes de genes da classe sem surdez aparente é a apresentação que mais facilmente passa despercebida: a audiometria deve ser pedida quando um painel de IOP identifica variantes num gene de Perrault [39].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e diretrizes

Não existe tratamento específico nem dirigido à causa da síndrome de Perrault; a abordagem é sintomática, multidisciplinar e assente na vigilância regular [4, 5]. A diretriz central é o PNDS da Haute Autorité de Santé (HAS) de 2022, elaborado pelo centro de referência das surdezes genéticas de Lille e pelo centro de competência de Toulouse com um grupo multidisciplinar (genética, otorrinolaringologia, endocrinologia pediátrica, ginecologia médica, neurologia, medicina geral, psicologia e uma associação de doentes), segundo o método da HAS de 2012, com um argumentário científico separado que analisa a bibliografia [5, 79]. O GeneReviews de 2025 declara não haver diretrizes publicadas e baseia as suas tabelas de avaliação, tratamento e vigilância na experiência dos autores [4]. O componente ovárico segue a diretriz ESHRE/ASRM/CRE-WHiRL/IMS de 2024 sobre IOP, que não é específica da síndrome, e as precauções farmacológicas seguem os consensos da Mitochondrial Medicine Society (MMS; 2015 e 2017) e o consenso Delphi internacional de 2020 sobre fármacos na doença mitocondrial primária [11, 80–82]. O diagnóstico precoce tem, segundo o PNDS, impacto prognóstico auditivo, endócrino e neurológico, e a surdez é apresentada como o principal fator modificável de declínio cognitivo, o que justifica a reabilitação tão precoce quanto possível [5, 70]. As doses de fármacos referem-se à diretriz sempre que esta as indica; os rótulos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e os resumos das características do medicamento (RCM) aprovados em Portugal pelo INFARMED citam-se como comparação ou, na falta de dose de diretriz, como referência, com a extrapolação declarada; os medicamentos identificam-se pela denominação comum internacional (DCI) e pelo nome comercial.

Fontes da tabela: [4, 5, 11, 80, 82–84].

7.2. Reabilitação auditiva

A gestão da surdez não difere da habitual e depende do grau da perda [5]. Na surdez ligeira, de 20 a 30 dB, sem repercussão significativa, a prótese nem sempre é necessária, e a decisão pode guiar-se pela audiometria vocal no ruído quando a relação sinal-ruído está mais de 3 dB acima da norma; acima de 30 dB deve sempre ser proposta prótese auditiva externa, convencional entre 30 e 80 dB ou de alta potência entre 80 e 120 dB [5]. Antes dos 6 anos, a primeira prescrição é feita por um otorrinolaringologista especializado em audiometria infantil; depois dos 6 anos, por qualquer otorrinolaringologista ou médico de medicina geral com formação em otologia. Na surdez potencialmente evolutiva e na neuropatia auditiva, a renovação deve ser também prescrita por um especialista, porque as distorções podem agravar-se com limiares estáveis e justificar a orientação para implante [5]. O audioprotésico faz o seguimento e a regulação sistemáticos aos 3, 6, 9 e 12 meses [5]. O GeneReviews inclui também os dispositivos vibrotáteis e lembra que a intervenção precoce na surdez profunda melhora o desenvolvimento cognitivo e da linguagem [4].

O implante coclear está indicado, segundo a HAS, quando uma prótese de alta potência falha: na surdez grave, quando a discriminação é igual ou inferior a 50% em audiometria vocal adaptada à idade, a 60 dB em campo livre, com próteses bem adaptadas [5]. Os critérios gerais vêm da avaliação tecnológica da HAS de 2007, atualizada em 2011 para o implante bilateral pediátrico e resumida numa ficha de bom uso de janeiro de 2012, e aplicam-se a qualquer surdez neurossensorial grave a profunda bilateral, sem disposição própria para as formas genéticas [84]. O GeneReviews admite o implante em crianças com mais de 12 meses com surdez grave a profunda [4]. No perfil de NA/DA, o resultado das próteses e do implante é mais aleatório do que na surdez neurossensorial pura [5]; na série chinesa com TWNK, todos os implantados tiveram discriminação da fala reduzida, compatível com um defeito pós-sináptico, enquanto os irmãos italianos com LARS2 e surdez congénita profunda foram implantados [55, 56]. Na síndrome de Perrault, estes critérios cobrem situações distintas. A criança com surdez congénita profunda, detetada no rastreio neonatal, entra no critério pediátrico de implante precoce; a surdez progressiva da infância ou da adolescência é avaliada pelos critérios de discriminação, e as oscilações da audição entram no critério das flutuações; a doente cuja surdez surge ou se agrava na idade adulta é avaliada pelos critérios do adulto, sem limite superior de idade [5, 84]. Antes de qualquer implante, a HAS exige um ensaio protésico otimizado, decisão por equipa multidisciplinar que assegura também o balanço pré-implante, a cirurgia, as regulações e a reabilitação, e contacto prévio do doente (e da família, na criança) com pessoas já implantadas, porque a motivação pesa na indicação [84]. Na análise de mais de 2 000 doentes, as complicações ficaram abaixo de 5%; a mais grave foi a meningite bacteriana, que levou a medidas profiláticas, incluindo vacinação pré-operatória, e as restantes foram problemas do retalho, migração dos elétrodos e parésia facial; a reimplantação por avaria não teve mais complicações do que a primeira cirurgia e manteve o desempenho [84]. Estes números referem-se à população geral de implantados e não a doentes com síndrome de Perrault.

Fontes da tabela: [5, 84].

A terapia da fala é sistemática, com aprendizagem da leitura labial em antecipação de um agravamento e em caso de distorções, antes e depois do implante [5]. Na escola, o professor deve conhecer a surdez para colocar o aluno à frente e do lado do melhor ouvido; os apoios incluem microfone de frequência modulada (sistema FM), acompanhante, adaptações pedagógicas, codificação em língua falada completada (LfPC) e intérpretes de língua gestual [5].

7.3. Indução pubertária e terapêutica hormonal de substituição

Nas raparigas com insuficiência ovárica pré-pubertária, a indução deve começar numa idade pubertária normal, por volta dos 11 a 12 anos e/ou quando a idade óssea atinge 11 anos, sem a atrasar para lá dos 12 anos; o PNDS recomenda o 17β-estradiol, de preferência por via transdérmica, que evita a primeira passagem hepática e o efeito sobre os fatores de coagulação [5]. Sem desenvolvimento mamário (estádio S1), a dose inicial corresponde a cerca de 8 a 10% da dose adulta; algumas equipas iniciam com 5 µg/dia (cerca de um quinto de um adesivo de 25 µg, que se pode cortar) e aumentam por patamares a cada 6 meses até à dose adulta em 2 a 3 anos, mantendo doses baixas durante o pico de crescimento [5]. Antes de iniciar, faz-se a curva de crescimento e a idade óssea; o estrogénio em dose baixa mantém-se pelo menos 2 anos para permitir o desenvolvimento mamário e uterino e evitar a progressão excessiva da maturação óssea; se o hipogonadismo é reconhecido depois da idade pubertária, a fase inicial pode encurtar-se para 6 meses [5]. A pílula contracetiva oral não é indicada para a indução [5, 11]. O progestativo acrescenta-se quando o útero tem aspeto púbere na ecografia ou surgem metrorragias com doses baixas de estrogénio, em esquema descontínuo com hemorragia de privação ou contínuo se a doente não a desejar [5].

A ESHRE concorda nos princípios: indução com estradiol em dose baixa desde os 11 anos, aumento gradual em 2 a 3 anos, regime modificado no diagnóstico tardio quando o crescimento não é uma preocupação, preferência possível pela via transdérmica por dar concentrações mais fisiológicas (sem evidência conclusiva de superioridade sobre a oral), e preferência do estradiol sobre os estrogénios equinos conjugados e o etinilestradiol [11].

Na mulher adulta, a THS associa estrogénio a progesterona ou progestativo pelo menos 12 dias por mês, e o estroprogestativo pelo menos 3 semanas por mês; mantém-se pelo menos até à idade fisiológica da menopausa, cerca de 51 anos [5]. A dose de estrogénio deve reproduzir a concentração média de estradiol do ciclo fisiológico, cerca de 100 pg/ml, o que corresponde, segundo o PNDS, a cerca de 50 µg/dia por via transdérmica, 2 a 3 pressões de gel por dia ou 2 mg/dia por via oral [5]. A ESHRE recomenda uma dose diária não inferior a 2 mg de estradiol oral ou 100 µg de estradiol transdérmico, ou equivalente, para otimizar a densidade mineral óssea, e o aumento da dose de progestativo com doses mais altas de estrogénio [11]. As duas diretrizes coincidem na dose oral e divergem na transdérmica: o PNDS ancora a dose num alvo de estradiolemia e equipara 50 µg/dia transdérmicos a 2 mg orais, enquanto a ESHRE, que se apoia na proteção óssea, coloca 2 mg orais ao nível de 100 µg/dia transdérmicos, pelo que a dose transdérmica do PNDS fica abaixo do equivalente da sua própria dose oral; a ESHRE, por ser mais recente e específica da IOP, serve de referência para a dose de manutenção da adulta, ajustada à estradiolemia, aos sintomas e à DMO [5, 11]. Os estrogénios orais devem ser evitados se houver risco tromboembólico; a contraceção estroprogestativa é uma alternativa possível, respeitando as contraindicações habituais; e a THS não é contracetiva [5, 11]. As doentes devem ser informadas de que não há evidência de aumento do risco de cancro da mama com a THS antes da idade fisiológica da menopausa, nem face a mulheres da mesma idade sem IOP [5, 11]. A ESHRE recomenda a via transdérmica na enxaqueca com aura, desaconselha preparações «bioidénticas» manipuladas e admite testosterona transdérmica em dose fisiológica na perturbação do desejo sexual hipoativo [11]. A adesão deve ser abordada em cada consulta, e a THS até à idade habitual da menopausa é também recomendada para reduzir um possível risco de défice cognitivo e demência [5, 11].

As advertências de classe dos rótulos (cancro do endométrio com estrogénio sem oposição, eventos cardiovasculares e demência provável na Women's Health Initiative) derivam de mulheres pós-menopáusicas de 50 a 79 anos e não se transpõem diretamente à THS de substituição em mulheres jovens; as contraindicações (hemorragia genital não esclarecida, cancro da mama, neoplasia estrogénio-dependente, tromboembolismo venoso ou arterial, doença hepática, trombofilias conhecidas) aplicam-se [85, 86]. O RCM português assinala que os estrogénios reduzem as concentrações de lamotrigina por indução da glicuronidação, interação demonstrada com os contracetivos e esperada com a THS, que pode reduzir o controlo das crises; numa doente com epilepsia tratada com lamotrigina, o início, a suspensão ou a mudança de THS justificam vigilância clínica e, se disponível, doseamento [85].

O exame clínico anual depois de iniciada a THS inclui exame ginecológico, palpação mamária, peso e pressão arterial [5]. A ESHRE recomenda ainda avaliar o risco cardiovascular, com pressão arterial, peso e hábitos tabágicos pelo menos anualmente e perfil lipídico e rastreio de diabetes ao diagnóstico; densitometria por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) ao diagnóstico, sem repetição útil em menos de 5 anos se normal e com THS adequada, e repetição a cada 1 a 3 anos se houver osteoporose ou baixa densidade mineral, com revisão da THS se a DMO diminuir; e cálcio e vitamina D se houver carência [11]. As disfunções tiroideias associadas tratam-se da forma habitual nos dois sexos [5].

7.4. Fertilidade

A preservação da fertilidade só é possível enquanto há função ovárica: segundo o PNDS, se a doente mantém ciclos regulares, gonadotrofinas pouco elevadas e AMH doseável; na IOP já instalada, a congelação de córtex não oferece boas probabilidades e a estimulação não obtém resposta suficiente [5]. A vitrificação de ovócitos após estimulação é preferida, porque preserva o capital ovárico, mas exige ecografias endovaginais e punção, geralmente sob anestesia geral [5]. A criopreservação de córtex ovárico exige a remoção de um ovário inteiro, com enxerto quando houver desejo de gravidez, mas pode antecipar a amenorreia e reduzir as probabilidades de gravidez espontânea; em idade pediátrica, a ooforectomia discute-se caso a caso e pressupõe um diagnóstico precoce, como nas formas familiares, com informação clara e leal à doente e à família [5]. O aconselhamento genético precede qualquer técnica de preservação [5]. A ESHRE lembra que a atividade ovárica intermitente e a conceção espontânea são possíveis na IOP não cirúrgica, recomenda contraceção quando a gravidez não é desejada (recomendação forte), considera que nenhuma intervenção aumenta comprovadamente a atividade ovárica e que a doação de ovócitos é a opção estabelecida, e que, na maioria das IOP, o pool folicular já está esgotado quando se discute a preservação [11].

Na disgenesia ovárica, a opção é a fertilização in vitro com ovócitos doados; antes de uma gravidez deve avaliar-se o tamanho do útero, idealmente com 7 a 9 cm de comprimento [4]. As gravidezes por doação de ovócitos são de alto risco e devem ser seguidas em unidade obstétrica adequada, e a etiologia da IOP deve estar esclarecida antes da doação [11]. A progesterona vaginal tem esquema próprio no RCM português para a substituição em mulheres sem função ovárica incluídas em programas de doação de ovócitos (100 mg nos dias 13 e 14 do ciclo de transferência, depois 100 mg de manhã e à noite dos dias 15 a 25, com aumento semanal no início da gravidez até ao máximo de 600 mg/dia em três tomas, até ao dia 60 e no máximo até à 12.ª semana) [89]. Nos homens com fertilidade reduzida, o GeneReviews propõe a fertilização in vitro com esperma de dador, e a subvirilização trata-se pela urologia (orquidopexia, correção de hipospádias) [4]. O apoio psicológico é recomendado, porque a doação de gâmetas pode condicionar a forma como uma jovem encara as relações e o projeto de casal [5].

7.5. Manifestações neurológicas, dor e espasticidade

O PNDS recomenda procurar as manifestações neurológicas ao diagnóstico e tratá-las como nas doenças hereditárias correspondentes: as ataxias cerebelosas como as ataxias hereditárias (remetendo para o PNDS da ataxia de Friedreich), as neuropatias como as neuropatias hereditárias (PNDS da doença de Charcot-Marie-Tooth) e o défice intelectual segundo o PNDS genérico do poli-handicap [5]. A base é a reabilitação funcional especializada, coordenada pela medicina física e de reabilitação com neurologia e neuropediatria: fisioterapia adaptada às perturbações da marcha, do equilíbrio e da coordenação, terapia ocupacional para adaptar o domicílio, o trabalho e o veículo, terapia da fala para a disartria, que se soma às perturbações articulatórias da surdez, e para a disfagia, que deve ser tratada precocemente, e ajudas técnicas (canadianas, calçado ortopédico, andarilho, cadeira de rodas manual ou elétrica, colchão antiescaras, cama articulada, sintetizador de voz) [5]. A neuropsicologia trata as perturbações da atenção e as perturbações frontais cognitivas e comportamentais associadas à síndrome cerebelosa, com técnicas de memorização, organização e planeamento, e a cirurgia ortopédica é raramente necessária nas neuropatias [5, 70]. Na distrofia muscular por GGPS1, o GeneReviews e as séries publicadas sublinham a ortopedia, a reabilitação com alongamentos para prevenir contraturas e quedas e a vigilância da insuficiência respiratória, que levou a traqueostomia em alguns doentes [4, 29].

A dor neuropática deve ser tratada com um centro de dor crónica, tendo em conta a neurotoxicidade dos fármacos [5]. O GeneReviews cita a gabapentina e a pregabalina sem indicar doses, e o PNDS não as especifica; usam-se, por extrapolação, as doses dos rótulos para a dor neuropática de outras causas, e o uso na síndrome é fora de indicação [4, 91, 92]. Para a espasticidade, o PNDS admite o baclofeno, também sem dose; a dose de referência é a do RCM português do Lioresal®, cuja posologia se dirige à redução do clónus, dos espasmos e da espasticidade [70, 93].

7.6. Epilepsia

O tratamento de urgência das crises segue o consenso internacional da epilepsia, sem especificidade na síndrome [5]. O consenso Delphi de 2020 considera que as benzodiazepinas, incluindo o midazolam, podem ser usadas nas crises agudas da doença mitocondrial e que o propofol em perfusão até 48 horas e a cetamina são seguros no estado de mal refratário [82]. O tratamento de fundo deve escolher fármacos com toxicidade mitocondrial mínima sempre que a causa é mitocondrial ou indeterminada, e a decisão deve ser multidisciplinar, em articulação com um centro de referência ou de competência das doenças mitocondriais [5]. O PNDS prefere a gabapentina, a lamotrigina e o levetiracetam e contraindica o valproato de sódio, por inibir a cadeia respiratória; num doente que já o toma, a continuação só se decide após avaliação multidisciplinar num centro mitocondrial [5]. A dieta cetogénica, sobretudo nas crianças, exige início e vigilância metabólica em meio hospitalar especializado, e o PNDS remete para o PNDS da síndrome MELAS [5].

A divergência sobre o valproato resulta de âmbitos diferentes: o PNDS aplica a precaução a toda a síndrome por a função mitocondrial estar em causa na maioria dos genes, enquanto o consenso Delphi e o rótulo norte-americano se apoiam no risco documentado de falência hepática aguda com POLG [5, 82, 83]. TWNK, como POLG, é um gene de replicação do DNA mitocondrial; as fontes consultadas não quantificam o risco de hepatotoxicidade do valproato com TWNK, e a regra prudente do PNDS é a que se aplica a estes doentes [5, 47].

7.7. Perturbações do humor e do comportamento

Para a depressão no adulto, o PNDS admite os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e os antidepressivos tricíclicos, sem indicar doses [70]. O consenso Delphi considera os tricíclicos seguros na doença mitocondrial [82]. Por extrapolação dos rótulos, a sertralina (Zoloft®) inicia-se com 50 mg/dia na depressão major, com aumentos de 25 a 50 mg por semana até um máximo de 200 mg/dia, e a amitriptilina inicia-se com 75 mg/dia repartidos (ou 50 a 100 mg ao deitar) até 150 mg/dia em ambulatório, com manutenção de 50 a 100 mg/dia e doses menores nos adolescentes; ambos os rótulos têm advertência sobre pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens [97, 98]. O psicólogo acompanha as perturbações do humor e do comportamento, e a psicoterapia pode ser proposta [70].

7.8. Suplementos e terapêuticas metabólicas

Os «cocktails» usados nas doenças mitocondriais (vitaminas do complexo B, coenzima Q10, idebenona, vitamina E) foram considerados na síndrome, mas a sua eficácia clínica é incerta [4]. A Mitochondrial Medicine Society recomenda oferecer coenzima Q10 na doença mitocondrial primária, por consenso e sem ensaio específico [80]. Num relato de 2026, um doente com LARS2 referiu benefício com um cocktail vitamínico associado ao levetiracetam, observação isolada sem controlo [61]. Não há tratamento específico para as formas peroxissomais de HSD17B4 [49].

7.9. Rim, coração e outras complicações

Com RMND1, a doença renal é a complicação que mais condiciona a sobrevivência, e os quatro transplantados renais da série de COXPD11 tiveram bom resultado [44]. A miocardiopatia dilatada descrita numa lactente com LARS2 levou os autores a propor ecocardiograma nos lactentes com este gene, proposta não incorporada nas diretrizes [66]. A insuficiência respiratória da forma por GGPS1 pode exigir ventilação e traqueostomia [9, 29].

7.10. Agentes a evitar, doença aguda e perioperatório

Os ototóxicos, em particular os aminoglicosídeos, devem ser evitados quando houver alternativa, tal como a exposição a ruído intenso [4]. O consenso Delphi recomenda evitar os aminoglicosídeos nos portadores de variantes do DNA mitocondrial predisponentes (m.1555A>G, m.1494C>T) e pesquisá-las antes de um tratamento prolongado programado [82]. A Mitochondrial Medicine Society enumera como fármacos a evitar ou a usar com cautela na doença mitocondrial primária o ácido valproico, as estatinas, a metformina, o paracetamol em dose alta, os aminoglicosídeos, o linezolide, a tetraciclina, a azitromicina e a eritromicina, e recomenda um plano de emergência para a doença aguda [80, 81]; o consenso Delphi de 2020 é mais permissivo e considera seguros, com vigilância, as estatinas (com controlo da creatina cinase e dos sintomas), a metformina, as quinolonas e as tetraciclinas [82]. Na anestesia, recomenda-se minimizar o jejum, usar fluidos com glicose e ter cautela com o propofol em perfusão prolongada fora do estado de mal [80]; o consenso Delphi considera seguros os anestésicos voláteis, a cetamina, o fentanil, os anestésicos locais e o propofol na indução, com vigilância adicional do bloqueio neuromuscular nos doentes de fenótipo miopático, o que se aplica à forma por GGPS1 [82]. A educação terapêutica inclui evitar os desportos com risco de traumatismo craniano e as práticas com risco de barotraumatismo, que podem precipitar perda auditiva súbita, e os cuidados próprios do implante coclear (manutenção do material, uso diário do processador, seguimento regular no centro de implantação) [5].

7.11. Gravidez, lactação e transição

As gravidezes com ovócitos doados são de alto risco obstétrico e devem ser seguidas em unidade adequada; a ESHRE recomenda avaliar a função cardiometabólica e tiroideia antes da gravidez [11]. O estradiol não está indicado durante a gravidez nem durante a amamentação, segundo o RCM português [85]. O valproato tem, no rótulo norte-americano, contraindicação na profilaxia da enxaqueca durante a gravidez e nas mulheres em idade fértil sem contraceção eficaz [83]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes espontâneas em mulheres com TWNK, HSD17B4 ou GGPS1. Não há protocolo publicado de transição da pediatria para a idade adulta específico da síndrome; o PNDS atribui ao médico assistente a coordenação do seguimento ao longo do crescimento, em ligação com o centro de referência ou de competência [5].

7.12. Organização dos cuidados, apoio médico-social e psicológico

Em França, o médico assistente confirma o diagnóstico com um centro de referência ou de competência, participa na coordenação multidisciplinar e assegura o seguimento ao longo do crescimento [5]. Os cuidados podem ser cobertos a 100% pela segurança social como «affection hors liste», com exoneração da comparticipação, e a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) atribui compensações na infância e na idade adulta [5]. As próteses auditivas convencionais são comparticipadas a 100% até aos 20 anos (até 1400 € antes dos 20 anos e 800 € depois, renováveis a cada 4 anos sem agravamento), e a MDPH pode apoiar a compra depois dos 20 anos [5]. O implante coclear e o implante do tronco cerebral só são comparticipados quando inscritos na lista de produtos e prestações reembolsáveis (LPPR), com os atos de colocação, regulação e remoção na classificação comum dos atos médicos (CCAM); a HAS recomenda um enquadramento estrito desta atividade, com plataforma técnica, composição da equipa e limiar mínimo de atividade definidos, e o mesmo centro, eventualmente em rede, assegura a indicação, a cirurgia e o seguimento [84]. A escolarização faz-se em meio ordinário com apoio de serviços médico-sociais de educação especial ao domicílio (SESSAD) ou de apoio à educação familiar e à integração escolar (SSEFIS), com dispositivos coletivos (unidades localizadas de inclusão escolar, ULIS, ou polos de ensino para jovens surdos, PEJS) ou em unidades de ensino do setor médico-social, com um projeto personalizado de escolarização decidido pela MDPH [5]. O anúncio do diagnóstico faz-se num ambiente preservado, de preferência com os dois pais, com psicólogo presente ou disponível, e com entrega dos contactos das associações [5]. As mulheres com IOP têm mais dificuldades de saúde física e psicológica e devem receber apoio psicossocial, ser motivadas para a THS e apoiadas no desejo de gravidez; a educação terapêutica da IOP inclui a gestão da THS, da contraceção e da fertilidade e uma avaliação anual das funções tiroideia e suprarrenal e ginecológica [5].

7.13. Situação regulamentar

Fontes: [83, 85–94, 99].

7.14. Ensaios clínicos

Fonte: [99]. Não há ensaios aleatorizados nem estudos de intervenção na síndrome, e todas as recomendações de tratamento assentam na evidência da IOP, da surdez e da doença mitocondrial em geral, ou na opinião de peritos [4, 5, 11]. Os dados de benefício da THS sobre o osso, o risco cardiovascular e a cognição vêm de populações com IOP de várias causas, e não há dados que permitam comparar esquemas ou doses dentro da síndrome [11]. A ausência de ensaios registados não prova a inexistência de estudos em curso não registados.

7.15. Novidades (novembro de 2025 a novembro de 2026) e terapias em investigação

Não há terapia génica, terapia celular nem fármaco dirigido em estudo clínico para nenhum dos genes da classe, e nenhum processo regulatório (designação órfã, pedido de autorização) foi identificado nas fontes consultadas [99]. A investigação está no plano pré-clínico. Ao nível celular, a reintrodução lentiviral do gene selvagem corrigiu o défice de rRNA 12S em fibroblastos com ERAL1 e corrigiu parcialmente os défices com DAP3, o que é uma prova de conceito do mecanismo e não um tratamento [26, 32]. Os modelos disponíveis (ratinhos TWNK, linhas iPSC, C. elegans com knock-down de hars-1, lars-2 e do homólogo de ERAL1) permitem testar estratégias, mas não há resultados de eficácia publicados [22, 24, 26, 48, 100]. Para a surdez por TWNK, os autores da série chinesa propõem a terapia génica como alternativa futura ao implante, dado o defeito pós-sináptico, sem dados experimentais de tratamento [55]. Uma terapia génica auditiva teria de atingir os neurónios do gânglio espiral e as células de suporte onde estes genes se expressam [10, 34], e, na maioria dos genes, a doença é multissistémica, o que limitaria o benefício de uma abordagem dirigida apenas ao ouvido; os riscos de uma tal abordagem não foram estudados nesta síndrome.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica recessiva em todos os genes da classe. Os pais de um doente são, em princípio, heterozigotos, e devem ser testados para confirmar que cada variante está num alelo diferente; se só um dos pais for portador e a paternidade estiver confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no doente ou mosaicismo germinativo parental, e uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção do outro alelo, não detetada, ou a uma isodissomia uniparental [4]. Cada irmão de um doente tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador, independentemente do sexo [4, 5]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e cada tio ou tia tem 50% de probabilidade de ser portador [4]. A variabilidade intrafamiliar impede prever o fenótipo de um irmão afetado a partir do do caso índice, incluindo a presença ou ausência de manifestações neurológicas [4, 5]. Quando não se identificou a causa molecular, o risco empírico de recorrência de uma surdez infantil é de cerca de 10% num caso esporádico e de 25% se houver dois irmãos afetados ou consanguinidade parental [76]. Nas populações com variante fundadora, como a aldeia neerlandesa onde 4,6% dos habitantes genotipados eram heterozigotos para ERAL1 c.707A>T, o risco de um doente ter um parceiro portador é muito superior ao da população geral, e o pai homozigoto da doente 2 ilustra a possibilidade de transmissão pseudodominante [26].

8.2. Teste em cascata, irmãos e diagnóstico pré-sintomático

Depois de identificadas as variantes, pode oferecer-se o teste de portadores aos familiares e o teste aos irmãos [4]. O PNDS recomenda uma avaliação auditiva (audiometria tonal e vocal) a toda a fratria de um doente, mesmo sem sintomas, e, enquanto não houver resultado molecular, uma avaliação auditiva subjetiva anual [5, 70]. O GeneReviews propõe avaliação audiológica dos irmãos dos dois sexos e doseamento de LH e FSH nas irmãs quando as variantes familiares não são conhecidas [4]. Um adulto com genótipo compatível e aparentemente assintomático deve fazer audiometria completada por testes objetivos [5]. O diagnóstico pré-sintomático da fratria discute-se tendo em conta as implicações diretas no seguimento (vigilância pubertária, preservação da fertilidade, reabilitação auditiva precoce) e faz-se em França numa equipa multidisciplinar experiente, com acompanhamento e segundo um protocolo declarado à Agence de la biomédecine [5]. No caso de menores, a justificação é o benefício médico direto, e a informação deve ser clara e leal à criança e aos pais [5]. A ESHRE recomenda oferecer aconselhamento e teste aos familiares de mulheres com causa genética de IOP identificada e informar as irmãs e filhas de que têm risco aumentado [11]. Sem diagnóstico molecular, o GeneReviews recomenda o armazenamento de DNA do doente para estudo futuro [4].

8.3. Planeamento familiar do doente

As mulheres afetadas devem ser informadas do risco de IOP e da janela de fertilidade possivelmente curta, e encaminhadas cedo para discutir a preservação da fertilidade (→ secção 7.4); os homens com fertilidade reduzida devem receber aconselhamento sobre procriação medicamente assistida [4, 5]. Como os filhos de um doente são portadores obrigatórios, o risco de um filho afetado depende do estado de portador do parceiro, que pode ser estudado para o gene em causa, em particular em uniões consanguíneas ou na mesma população fundadora [4, 26].

8.4. Diagnóstico pré-natal

O PNDS considera que a síndrome cumpre os critérios de acesso ao diagnóstico pré-natal (DPN) e ao diagnóstico genético pré-implantação (DPI) do código de saúde pública francês, como «afeção de particular gravidade e reputada incurável no momento do diagnóstico», pela surdez em geral grave a profunda e pela possibilidade de manifestações neurológicas evolutivas sem recurso terapêutico [5]. Numa consulta de genética prévia à gravidez, depois de identificadas as variantes do caso índice e confirmada a segregação biparental, explicam-se o DPN, o DPN não invasivo, o DPI e a doação de gâmetas ou de embriões e a adoção [4, 5].

Se o genótipo fetal prevê um filho afetado, o casal pode pedir a interrupção médica da gravidez, cuja indicação é validada pelo CPDPN; se a gravidez continuar, a família deve ser acompanhada e o recém-nascido rastreado ao terceiro dia por PEAA, porque as OEA não detetam a neuropatia auditiva [5]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez [4]. A legislação e os critérios de acesso descritos são franceses; noutros países, incluindo Portugal e o Brasil, aplicam-se as regras nacionais, que as fontes consultadas não descrevem.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O Orphanet estima a prevalência pontual mundial da síndrome em menos de 1 por 1 000 000 e regista 124 casos ou famílias, número retirado da revisão da HAS [1]. O PNDS reuniu 124 doentes com diagnóstico molecular publicados até 2021 (83 do sexo feminino e 41 do masculino), e o GeneReviews refere mais de 170 indivíduos descritos até 2025 [4, 5]. Estes números contam casos publicados e não medem a prevalência: os autores do PNDS notam que alguns especialistas consideram a síndrome muito mais frequente do que a literatura sugere, pelo subdiagnóstico do componente ovárico nas mulheres surdas e pela apresentação como surdez isolada nos homens [5]. A distribuição por gene também depende do período e do método: na revisão do PNDS (111 doentes com gene atribuído) predominavam LARS2 (33), CLPP (25), TWNK (19) e HARS2 (18), seguidos de HSD17B4 (8), ERAL1 (3), RMND1 (3) e GGPS1 (2), enquanto o GeneReviews de 2025 dá LARS2 21%, CLPP 18% e HARS2 14% e inclui genes novos [4, 5]. Numa revisão de 2026, 56,1% das variantes descritas estavam em homozigotia e 43,9% em heterozigotia composta [53]. Para comparação, a IOP de todas as causas afeta 1 a 3,7% das mulheres com menos de 40 anos, com uma prevalência de 3,5% nos dados reunidos pela ESHRE [11, 102], e a frequência de portadores de GJB2 é de cerca de 1 em 50 nos europeus [76].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

A única estimativa populacional publicada vem de uma aldeia neerlandesa: entre 530 habitantes genotipados, 49 eram heterozigotos e nenhum homozigoto para ERAL1 c.707A>T (frequência alélica de 4,6%), o que corresponde a uma prevalência estimada de 0,2% da síndrome nessa comunidade; não pode ser extrapolada para os Países Baixos nem para a Europa [26]. A consanguinidade e as populações isoladas explicam várias famílias fundadoras: famílias paquistanesas consanguíneas com CLPP e, em 2026, com GPN2 (dez afetados); uma família palestiniana com LARS2; famílias da Turquia com CLPP [10, 23, 24, 54]. As duas famílias com GPN2 p.(Asn222Asp), uma irlandesa e outra australiana de ascendência irlandesa, partilham um haplótipo de 662 kb, o que indica um ancestral comum [10]. Nos EUA, a família da descrição de Pallister e Opitz tinha ascendência europeia e a do Montana estava na origem da identificação de HSD17B4 [17, 21]. Na Europa, há séries ou famílias descritas em França (14 famílias no estudo de painel, com rendimento de 28,6%), no Reino Unido (oito famílias), em Itália, na Eslovénia e nos Países Baixos [24, 26, 38, 56, 74]. Fora da Europa, há casos no Japão, na China, no Canadá, na Austrália, na Tunísia, no Tajiquistão e na Índia [10, 25, 41, 51, 55, 101]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; a falta de dados nestas fontes não demonstra que não existam doentes ou publicações nesses países.

9.3. Populações especiais

Nos homens, a síndrome tende a ser subdiagnosticada, por se apresentar como surdez isolada, e o atingimento gonádico masculino é objeto de divergência entre fontes (→ secção 3.4) [4, 5]. Nas mulheres com IOP aparentemente isolada, variantes de LARS2 podem ser a causa, com hipoacusia ligeira só revelada após o diagnóstico molecular [39]. Nos indivíduos 46,XY com diferenças do desenvolvimento sexual e surdez, LARS2 deve ser considerado [58]. Nas crianças surdas, o seguimento pubertário é a medida que permite reconhecer a síndrome antes da idade média de diagnóstico de 26 anos [5].

9.4. Redes de referência e associações

Na Europa, os doentes podem ser referenciados à Endo-ERN (grupo temático 7, desenvolvimento e maturação sexual), à ERN CRANIO (doenças raras otorrinolaringológicas e craniofaciais), à MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, incluindo mitocondriais e peroxissomais) e à EURO-NMD, para as formas neuromusculares como a de GGPS1 [12–14, 103]. Em França, a organização assenta na filière SENSGENE (centro de referência das surdezes genéticas com sede coordenadora no Hôpital Necker-Enfants malades, sítios constitutivos em Lille e na Pitié-Salpêtrière e mais de vinte centros de competência), na filière FIRENDO (centro de referência das doenças ginecológicas raras e centros das doenças endócrinas raras do crescimento e do desenvolvimento) e na filière DéfiScience (centro de referência das malformações e doenças congénitas do cerebelo, com sede no Hôpital Trousseau e sítio constitutivo em Lille), e o PNDS lista os centros de implante coclear [5]. As associações citadas pelo PNDS são o Centre d'Information sur l'Implant Cochléaire (CISIC), a Union Nationale des Associations de Parents d'Enfants Déficients Auditifs (UNAPEDA) e o Collectif BAMP, de doentes da procriação medicamente assistida [5]. O GeneReviews lista, nos EUA, a AG Bell Association, a American Society for Deaf Children, a National Association of the Deaf, a INCIID e a RESOLVE, e o Oxford Desk Reference refere a Daisy Network (Reino Unido) para a IOP [4, 71].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Chatzispyrou e colaboradores descreveram em 2017, em Amesterdão, duas mulheres não aparentadas originárias de uma pequena aldeia neerlandesa, um isolado genético conhecido [26]. A doente 1, com 66 anos à data do estudo, tinha surdez neurossensorial diagnosticada aos 20 anos, provavelmente presente antes e progressiva; teve a menarca aos 11 anos, menstruações irregulares até aos 27 e menopausa aos 27 anos, e uma irmã tinha também surdez neurossensorial e insuficiência ovárica prematura [26]. A doente 2, com 38 anos, teve diagnóstico de surdez neurossensorial aos 4 anos, mais acentuada nas frequências agudas e lentamente progressiva; aos 18 anos apresentou-se com amenorreia primária e caracteres sexuais secundários pouco desenvolvidos, a ecografia abdominal mostrou ovários em fita e útero pequeno, e a biópsia ovárica mostrou tecido fibroso sem folículos primordiais [26]. O pai tinha surdez neurossensorial desde a infância e fertilidade normal; a mãe e as duas irmãs eram saudáveis [26].

A sequenciação do exoma excluiu variantes nos genes conhecidos à época (HSD17B4, HARS2, LARS2, CLPP e TWNK); como as duas doentes vinham da mesma aldeia, a filtragem procurou variantes homozigotas partilhadas com frequência inferior a 1% e identificou uma única variante, ERAL1 NM_005702.4:c.707A>T p.(Asn236Ile) em homozigotia, num resíduo conservado e com previsão de efeito deletério em todas as ferramentas usadas (PolyPhen-2, SIFT e MutationTaster) [26, 35]. No estudo da família da doente 2, as irmãs saudáveis eram heterozigotas e o pai afetado era homozigoto [26]. A genotipagem de 530 habitantes da aldeia encontrou 49 heterozigotos e nenhum homozigoto (frequência alélica de 4,6%; prevalência estimada da síndrome de 0,2% na aldeia), e, durante o estudo, uma terceira mulher com surdez neurossensorial progressiva desde o nascimento e amenorreia primária revelou-se homozigota para a mesma variante [26]. A Figura 1 do artigo mostra os heredogramas das três doentes, o alinhamento da sequência, o modelo tridimensional do centro ativo e o western blot dos fibroblastos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5965403/figure/ddx152-F1/).

Nos fibroblastos das doentes, a proteína ERAL1 estava reduzida, a montagem da subunidade pequena (28S) do ribossoma mitocondrial estava diminuída no perfil do complexoma, o rRNA 12S estava baixo e foi resgatado pela expressão lentiviral de ERAL1 selvagem, a razão entre a subunidade MT-CO1 (codificada no DNA mitocondrial) e a SDHA (codificada no núcleo) estava reduzida e a respiração basal e máxima estavam diminuídas; em Caenorhabditis elegans, o knock-down do homólogo E02H1.2 bloqueou quase totalmente a postura de ovos (Figura 4 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5965403/figure/ddx152-F4/) [26]. Os autores relacionam o mecanismo com o de CLPP, cuja protease remove a ERAL1 da subunidade 28S para permitir a maturação do ribossoma 55S [26].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a idade tardia do diagnóstico da surdez na doente 1 e a apresentação ginecológica na doente 2, o espetro entre IOP com menarca espontânea e disgenesia com amenorreia primária na mesma variante, a ausência de manifestações neurológicas (tipo 1), o homem homozigoto com surdez e fertilidade conservada, o valor da genotipagem populacional num isolado e a forma como o estudo funcional apoia a patogenicidade de uma variante missense [26]. O artigo não descreve o tratamento hormonal nem a reabilitação auditiva das doentes, pelo que não permite avaliar a conduta; segundo as diretrizes atuais, a doente 2 teria indicação para indução pubertária e THS até à idade da menopausa, e a família para aconselhamento genético com oferta de teste aos irmãos e audiometria [5, 11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do gene, das variantes e da presença de atingimento neurológico, mas as correlações genótipo-fenótipo têm interesse fisiopatológico e não preveem bem a evolução de uma criança [5]. As fontes consultadas não contêm dados de sobrevivência no tipo 1; nesta forma, os problemas a longo prazo descritos são a surdez, frequentemente progressiva até ao grau profundo, a infertilidade e as consequências do hipoestrogenismo não tratado sobre o osso, o risco cardiovascular e possivelmente a cognição [4, 11]. A surdez progride na maioria dos doentes com dados (43 de 44) [5]. A IOP instala-se em quase todas as mulheres a prazo [5]. As manifestações neurológicas surgem sobretudo com a idade e podem ser graves: dependência de cadeira de rodas na terceira década nas irmãs com HSD17B4, leucodistrofia progressiva com morte aos 35,5 anos numa doente com LARS2, morte de duas irmãs na quarta década na família de Riley, e manifestações neurológicas em todos os doentes com TWNK [5, 20, 56]. Na forma por GGPS1, a perda da marcha ocorreu em média aos 8,1 anos na segunda série e a insuficiência respiratória foi frequente [29, 69]. Com RMND1, a sobrevivência mediana no espetro COXPD11 foi de 6 anos com doença renal e de 8 meses sem ela, e o transplante renal teve bom resultado em quatro doentes [44]. Na deficiência de proteína D-bifuncional, 77% dos doentes da série multicêntrica morreram antes dos 2 anos, mas três sobreviveram além dos 5 anos, um deles até aos 19 anos [68]. Estes números provêm de séries pequenas, retrospetivas e enviesadas para os casos graves, e não constituem estimativas de risco para um doente individual. Segundo o PNDS, o diagnóstico precoce melhora o prognóstico auditivo, endócrino e neurológico, porque permite a reabilitação auditiva, a indução pubertária numa idade fisiológica, a discussão da preservação da fertilidade e a escolha de fármacos sem toxicidade mitocondrial [70].

11.2. Tabela de vigilância

11.3. Coordenação

O seguimento é multidisciplinar, coordenado em geral pelo geneticista, e envolve pediatras e médicos de medicina geral, otorrinolaringologistas, endocrinologistas, ginecologistas, neurologistas, audioprotésicos, terapeutas da fala, reguladores de implante coclear, fisioterapeutas, psicomotricistas, psicólogos e assistentes sociais [5]. A frequência do seguimento neurológico ajusta-se à natureza e à evolução das complicações, e o seguimento endócrino pediátrico de uma IOP instalada é clínico a cada 6 meses [5].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Perrault é uma classe autossómica recessiva definida pela associação de hipoacusia neurossensorial nos dois sexos com disgenesia ovárica ou IOP nas mulheres 46,XX, descrita em 1951 e com bases moleculares conhecidas desde 2010. Pelo menos doze genes, a que se juntou GPN2 em 2026, explicam a maioria dos casos publicados, mas apenas cerca de metade dos doentes com suspeita clínica obtém diagnóstico molecular com os genes do PNDS. A maioria dos genes atua na tradução, na proteostase ou na manutenção do DNA mitocondrial, e os restantes na β-oxidação ou na biogénese peroxissomal, na via do mevalonato ou na montagem das RNA polimerases; os mesmos genes causam, com outras variantes, doenças neonatais ou infantis graves, o que torna o espetro contínuo. A surdez é constante, em geral precoce, bilateral e progressiva, com perfil coclear ou de neuropatia auditiva, e precede a disfunção ovárica, cuja idade de diagnóstico ronda os 26 anos; o atingimento gonádico masculino, negado pelo PNDS, está documentado em alguns genes. As manifestações neurológicas (ataxia, neuropatia, espasticidade, epilepsia, défice cognitivo, leucoencefalopatia) definem o tipo 2, aparecem sobretudo com a idade e estão sempre presentes com TWNK e HSD17B4.

O reconhecimento assenta na vigilância pubertária de todas as raparigas surdas sem causa conhecida, na audiometria das mulheres com IOP e variantes de genes da classe, e no rastreio auditivo neonatal por potenciais evocados automatizados. O diagnóstico confirma-se por painel, exoma ou genoma com pesquisa de variação do número de cópias, depois de excluídos o Turner e a pré-mutação FMR1. Não há tratamento dirigido: a gestão inclui a reabilitação auditiva precoce, com resultados menos previsíveis na neuropatia auditiva, a indução pubertária com 17β-estradiol aos 11–12 anos e a THS até cerca dos 51 anos (com divergência entre o PNDS e a ESHRE na dose transdérmica de manutenção), a preservação da fertilidade enquanto há reserva ovárica, a doação de ovócitos, a reabilitação neurológica e a escolha de antiepiléticos sem toxicidade mitocondrial, com o valproato evitado. O seguimento anual auditivo, endócrino e neurológico, a densitometria periódica, a vigilância renal com RMND1 e o aconselhamento genético com oferta de diagnóstico pré-natal e pré-implantação completam a abordagem. A investigação continua no plano pré-clínico e de identificação de genes, sem ensaios terapêuticos registados.

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