Síndrome da Patela Pequena e Doenças Relacionadas com TBX4

Espetro de doenças de um único gene do desenvolvimento, o fator de transcrição T-box 4: displasia ísquio-patelar (síndrome da patela pequena), hipertensão arterial pulmonar de início pediátrico ou adulto, doenças do desenvolvimento pulmonar de gravidade variável, síndromes de deleção e de duplicação 17q23.1q23.2 e, na forma bialélica, amelia posterior com hipoplasia pélvica e pulmonar.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da patela pequena à síndrome TBX4

A síndrome da patela pequena foi descrita como entidade por Scott e Taor em 1979, numa família com doze membros afetados em padrão autossómico dominante que tinham patelas pequenas ou ausentes; sete deles apresentavam também anomalias da cintura pélvica e dos fémures proximais, e a luxação recorrente da patela era uma complicação frequente [3]. Essa família já tinha sido estudada por Renwick em 1956, durante a investigação genética da síndrome unha-patela, e distinguia-se desta pela ausência de cornos ilíacos [3]. Em 1985, Morin e colaboradores publicaram uma família com quinze afetados sob a designação de síndrome coxo-podo-patelar, na qual todos os onze doentes com os pés examinados tinham um espaço aumentado entre o primeiro e o segundo dedos [2, 3]. Seguiram-se casos esporádicos atribuídos a mutações novas (Kozlowski e Nelson, 1995) e a série radiológica de Azouz e Kozlowski (1997), que apresentou a doença como uma displasia óssea a reconhecer e a distinguir da unha-patela [2]. Em 2001, Bongers e colaboradores reuniram cinco casos novos de três famílias e quarenta e seis indivíduos da literatura e propuseram os critérios mínimos de diagnóstico que ainda hoje se usam: aplasia ou hipoplasia da patela associada a ossificação ausente, tardia ou irregular das junções ísquio-púbicas ou a chanfraduras infra-acetabulares «em golpe de machado» [3, 28].

A base molecular foi identificada em 2004. Por análise de haplótipos em famílias neerlandesas, belga, checa e suíças, Bongers e colaboradores delimitaram uma região crítica de 5,6 cM em 17q22 e encontraram variantes heterozigóticas presumivelmente de perda de função no gene TBX4, que codifica um fator de transcrição da família T-box, em cinco famílias e num doente esporádico [28]. A semelhança entre o fenótipo humano e o de animais sem Tbx4 funcional — ratinhos sem desenvolvimento dos membros posteriores e galinhas sem pernas e com pelve hipoplásica após expressão de uma forma dominante negativa — consolidou a relação causal [28]. O gene TBX4 tinha sido identificado em 1996, com TBX5, como o quarto e o quinto membros de uma família de reguladores da transcrição com um domínio homólogo ao do gene murino Brachyury (T) [5, 19].

A partir de 2010 o espetro alargou-se a três frentes. Ballif e colaboradores descreveram uma microdeleção recorrente de ~2,2 Mb em 17q23.1q23.2, flanqueada por duplicações segmentares, em sete doentes com atraso do desenvolvimento, cardiopatia e anomalias dos membros, cuja região mínima incluía TBX2 e TBX4 [12]; no mesmo ano, Alvarado e colaboradores associaram a duplicação recíproca ao pé boto isolado familiar [14]. Em 2013, Kerstjens-Frederikse e colaboradores encontraram variantes ou deleções de TBX4 em seis de vinte crianças neerlandesas com hipertensão arterial pulmonar (HAP) e verificaram que todos os doentes vivos e os dois progenitores portadores tinham uma SPS que nunca tinha sido reconhecida [29]. Entre 2016 e 2019, o espetro estendeu-se às doenças do desenvolvimento pulmonar: um recém-nascido com displasia acinar e uma variante de novo no domínio T-box (Szafranski, 2016), dois lactentes com displasia alveolar congénita e anomalia do crescimento alveolar (Suhrie, 2019), uma série de doenças pulmonares letais com variantes em TBX4 ou FGF10 (Karolak, 2019) e uma coorte internacional de dezanove crianças com HP neonatal e pediátrica e curso muitas vezes bifásico (Galambos, 2019) [9, 10, 30, 31]. Ainda em 2019, Kariminejad e colaboradores descreveram fetos homozigóticos para alelos nulos de TBX4, com ausência dos membros inferiores e hipoplasia pélvica e pulmonar, em famílias cujos progenitores heterozigóticos tinham SPS, e designaram a nova entidade como PAPPAS (posterior amelia with pelvic and pulmonary hypoplasia syndrome) [17].

O primeiro estudo de genótipo-fenótipo em grande escala, publicado por Prapa e colaboradores em 2022 com 137 portadores, mostrou que TBX4 é a segunda causa hereditária mais frequente de HAP, sobretudo em idade pediátrica, e que algumas variantes missense aumentam a atividade do fator de transcrição em vez de a reduzir [6]. Em 2026, a maior série pediátrica de um único centro (Morgan e colaboradores, Reino Unido) separou o fenótipo das deleções multigénicas do das variantes confinadas a TBX4 [8].

1.2. Nomenclatura e classificação

A entrada do OMIM designa a doença dominante como síndrome ísquio-coxo-podo-patelar com ou sem hipertensão arterial pulmonar (ICPPS, 147891) e mantém como sinónimos síndrome da patela pequena, displasia ísquio-patelar, síndrome coxo-podo-patelar, síndrome de Scott-Taor e «aplasia patelar, coxa vara e sinostose do tarso» [3]. O Orphanet usa coxopodopatellar syndrome (ORPHA:1509) para a doença esquelética e classifica a HAP associada no subtipo etiológico HAP hereditária (ORPHA:275777) [1, 32]. O atlas de displasias ósseas trata a doença como displasia ísquio-púbico-patelar e inclui sob esta designação casos ligeiros de displasia campomélica por SOX9, o que obriga a distinguir o diagnóstico radiológico do diagnóstico molecular [2]. Na literatura de HP, «síndrome TBX4» designa o conjunto de manifestações pulmonares, vasculares, esqueléticas e extrapulmonares dos portadores [4, 6, 33].

A classificação clínica da HP coloca o doente com HAP inexplicada e variante patogénica de TBX4 no grupo 1 (HAP hereditária); a task force pediátrica do 6.º Simpósio Mundial (2018) criou no grupo 3 a subclasse «HP associada a doenças do desenvolvimento pulmonar», e o 7.º Simpósio (2024) reconheceu que, consoante o doente, a mesma variante pode corresponder ao grupo 1 (adulto com quadro semelhante à HAP idiopática e anomalias pulmonares mínimas) ou ao grupo 3 (criança com anomalias significativas do desenvolvimento pulmonar), com consequências terapêuticas [5, 34]. A diretriz europeia de 2022 e o 7.º Simpósio incluem a doença genética TBX4 entre as doenças pulmonares do desenvolvimento associadas a HP em idade pediátrica [24, 25].

1.3. Definição das entidades do artigo

A síndrome da patela pequena define-se pela combinação de patela aplásica ou hipoplásica com anomalia da ossificação ísquio-púbica ou chanfradura infra-acetabular, por vezes acompanhada de alterações dos pés, dos fémures proximais e da face, numa pessoa heterozigótica para uma variante patogénica de TBX4 [2, 3]. A HAP associada a TBX4 é a HP pré-capilar, confirmada por cateterismo cardíaco direito (CCD) ou, no recém-nascido e no lactente pequeno, por avaliação ecocardiográfica e clínica, num portador de variante patogénica ou provavelmente patogénica de TBX4 ou de deleção que o inclua, depois de excluídas outras causas [4, 25]. As doenças do desenvolvimento pulmonar associadas a TBX4 abrangem um contínuo histológico entre a displasia acinar (paragem na fase pseudoglandular), a displasia alveolar congénita (paragem canalicular a sacular inicial), a hipoplasia pulmonar e formas mais ligeiras de simplificação alveolar e glicogenose intersticial [31, 33]. As síndromes de deleção e de duplicação 17q23.1q23.2 são rearranjos contíguos recíprocos mediados por recombinação homóloga não alélica [12, 14]. A PAPPAS é a forma recessiva letal por perda bialélica de TBX4 [17, 18]. A síndrome unha-patela (LMX1B), a síndrome de Meier-Gorlin, a displasia campomélica, a displasia cleidocraniana, a síndrome TAR e os défices de proteínas do surfactante aparecem aqui só como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TBX4 e a proteína

O gene TBX4 localiza-se em 17q23.2 (GRCh38 chr17:61 452 422–61 485 110), tem oito exões codificantes e fica a curta distância do parálogo TBX2; o par TBX2/TBX4 em 17q23 e o par TBX3/TBX5 em 12q24 resultam de duplicações génicas evolutivas [9, 19, 28]. O transcrito MANE Select é NM_001321120.2, que codifica uma proteína de 546 aminoácidos (NP_001308049.1); muitos artigos usam o transcrito NM_018488.3 (NP_060958.2, 545 aminoácidos), cuja numeração coincide com a do MANE até ao exão 7 e fica três nucleótidos (um aminoácido) atrás a partir do exão 8 [20]. A proteína tem um domínio T-box de ligação ao DNA (codões 71–251), que contém o primeiro sinal de localização nuclear (NLS1, 91–103), um segundo sinal previsto (NLS2, 338–351) e uma região transativadora (351–393); partilha 52,6% da sequência com TBX5 e 93,9% no domínio T-box [6].

2.2. Função no desenvolvimento

O TBX4 é expresso cedo no mesênquima pulmonar e no membro posterior, e em modelos animais também na parede abdominal, na papila genital, no alantoide, na mandíbula, na traqueia e no mesoderme da cauda [5, 29]. No membro inferior, atua a jusante de PITX1, fator de transcrição exclusivo do membro posterior; a via PITX1–TBX4 é relevante na etiologia do pé boto [28, 35]. O fenótipo da SPS sugere que, no ser humano, a haploinsuficiência de TBX4 não impede a iniciação do membro mas perturba fases tardias: formação da patela, dos raios posteriores do pé e da junção ísquio-púbica, esta última um dos últimos processos de ossificação a completar-se [28]. Em Xenopus, a edição unilateral de tbx4 produziu defeitos do membro posterior sem afetar o anterior, com pele de tipo dorsal a cobrir o membro afetado [17].

No pulmão, TBX4 e TBX5 controlam a expressão de FGF10 no mesênquima que rodeia as pontas epiteliais em ramificação e de WNT2, necessário à especificação pulmonar; FGF10 atua sobretudo através do recetor FGFR2b do epitélio [5]. A redução de Tbx4 ou Tbx5 diminui a ramificação, perturba a formação e separação dos lobos e reduz o tamanho do pulmão; a ausência de ambos interrompe por completo a ramificação [5, 9]. Independentemente de FGF10, TBX4 e TBX5 regulam, através de SOX9, a condensação das células que formam os anéis cartilagíneos da traqueia e dos brônquios e o músculo liso traqueal, o que fundamenta a traqueomalácia, a estenose e os divertículos das vias aéreas descritos nos portadores [4, 5]. A proteína está presente em artérias e veias pulmonares, o que sugere uma origem mesenquimatosa comum dos vasos [5]. Um ratinho com eliminação condicional de Tbx4 no mesênquima pulmonar embrionário, publicado em 2025, desenvolveu espaços aéreos aumentados (intercepto linear médio +24,9% ao 14.º dia, +31,5% ao 36.º dia e +49,6% ao 180.º dia), menos 39,3% de vasos positivos para fator de von Willebrand, paredes vasculares 14,2% mais espessas e, aos seis meses, pressão sistólica do ventrículo direito 15,7% mais alta e índice de Fulton 16,3% maior; é um dado pré-clínico que liga a perda precoce de Tbx4 à alveologénese, à angiogénese e à HP [36].

Nos modelos animais, o ratinho homozigótico nulo morre a meio da gestação por falha da vascularização e da fusão do alantoide, e o heterozigótico não tem fenótipo evidente sem fatores adicionais; o feto humano sem TBX4 funcional pode chegar ao termo, o que mostra diferenças de sensibilidade à dosagem entre espécies [17, 28, 33].

2.3. Mecanismos patogénicos

O mecanismo predominante é a haploinsuficiência: a curadoria de dosagem do ClinGen atribui a TBX4 pontuação 3 (evidência suficiente) para haploinsuficiência e 0 para triplossensibilidade, e o 7.º Simpósio Mundial classifica o gene como definitivo para HAP, com mecanismo de haploinsuficiência e expressão no mesênquima pulmonar [21, 23]. Variantes nonsense e de mudança de grelha, deleções intragénicas, deleções do gene inteiro e variantes de splicing (as recorrentes c.702+1G>A e c.1021+1G>A provocam salto de exões) produzem perda de função [6, 9]. No ensaio de luciferase com motivos T-box de Prapa e colaboradores, todos os indels e 23 de 42 variantes missense reduziram a atividade, 11 foram neutras e 8 duplicaram-na aproximadamente (ganho de função); os nulos concentravam-se no domínio T-box e os hipomorfos distribuíam-se pelo gene [6]. As variantes com ganho de função associaram-se a diagnóstico mais tardio da doença pulmonar (mediana de 57 anos, contra 14 anos nas de perda de função), mas seis das oito estão presentes no gnomAD e várias continuam classificadas como de significado incerto ou provavelmente benignas [6].

A variabilidade das formas pulmonares graves levou a um modelo de herança composta: Karolak e colaboradores encontraram, em todos os doentes com doença pulmonar letal e variante codificante ou deleção de TBX4 ou FGF10, pelo menos uma variante não codificante num potenciador pulmonar previsto, localizado num intrão de BCAS3 cerca de 70 kb a montante de TBX4, e essas variantes faltavam em treze controlos com a mesma deleção e pulmões normais [9, 33]. Numa família de três gerações com a variante c.1112dup p.(Pro372Serfs*14) (NM_018488.3), apenas os dois recém-nascidos falecidos tinham em trans o alelo não codificante rs62069651-C, que reduziu em 63% a atividade do promotor in vitro [33]. Este modelo de dosagem génica por herança composta explica que a mesma variante codificante produza SPS isolada, HAP ou doença pulmonar letal, mas não foi validado para uso preditivo [9, 33].

A perda bialélica causa PAPPAS: na família 1 de Kariminejad, a variante c.339T>A p.(Tyr113Ter) em homozigotia levou à ausência completa de transcritos por decaimento mediado por nonsense, o primeiro alelo nulo humano descrito [17]. Uma variante nonsense bialélica, p.(Trp134Ter), numa família indiana consanguínea com três fetos afetados, alargou o fenótipo à agenesia sacrococcígea, à hipoplasia do coração esquerdo e à hidropisia [3, 37].

2.4. Padrões de herança

O mesmo gene segue dois padrões. A SPS, a HAP e as doenças pulmonares do desenvolvimento são autossómicas dominantes, com penetrância elevada para o fenótipo esquelético e penetrância incompleta e expressividade variável para o fenótipo pulmonar [6, 33]. A PAPPAS é autossómica recessiva e os progenitores heterozigóticos têm SPS, o que levou os autores a descrever a heterozigotia como incompletamente dominante (semidominante) [17]. Foram ainda descritas combinações digénicas de variantes em TBX4 e BMPR2 (um doente libanês e um do PAH Biobank) e em TBX4 e ACVRL1 [33]. Em duas irmãs com hipoplasia pulmonar isolada, uma deleção intragénica de TBX4 herdada da mãe coexistia com uma variante missense de TBX5 herdada do pai, p.(Asp111Tyr), o que é coerente com a dimerização das duas proteínas [38].

2.5. Espectro de variantes e nomenclatura

Até 2021, a literatura reunia 108 variantes de sequência distintas: 43 missense, 39 de mudança de grelha, 15 nonsense, 6 indels (incluindo uma deleção do exão 5) e 3 de splicing, além de uma variante promotora; a maioria é privada [6]. A aplicação do critério funcional PS3 reclassificou 32 de 48 variantes, que passaram de significado incerto a patogénicas ou provavelmente patogénicas [6]. Como os artigos usam transcritos diferentes, as conversões abaixo foram confirmadas no VariantValidator; a numeração GenBank AF188703 de Bongers 2004 coincide com NM_018488.3 nas três variantes verificadas [20, 28].

Duas notas de nomenclatura resultam desta tabela. A primeira é que, a partir do exão 8, a mesma variante tem números diferentes consoante o transcrito, e o OMIM mantém a numeração antiga (p.Gln531Arg, entrada .0003) [19, 20]. A segunda é que algumas variantes da literatura antiga não puderam ser normalizadas, como a inserção c.1112_1113insC da família E de Bongers (numeração AF188703) [28].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As variantes no domínio T-box associam-se a diagnóstico mais precoce da doença pulmonar (mediana de 7,5 anos, intervalo interquartil [IIQ] 1–18,5, contra 18 anos, IIQ 3–51,5), a doença pulmonar intersticial mais frequente (75% contra 21%) e a mais doenças do desenvolvimento pulmonar (15,4% contra 3,8%); a associação mantém-se quando se juntam as variantes dos sinais de localização nuclear [6]. A SPS como fenótipo secundário foi mais frequente com variantes fora do T-box e do NLS2 (29,7% contra 11,4%) e com variantes truncantes do que com missense (27,8% contra 7,1%) [6]. Os autores propõem estender o critério ACMG de domínio funcional crítico (PM1) ao T-box e aos dois sinais de localização nuclear [6].

A classe da variante distingue fenótipos. As deleções 17q23 são mais frequentes nas doenças pulmonares letais e na HAP com anomalias parenquimatosas, e o atraso do desenvolvimento é mais prevalente nos seus portadores [33]. Na coorte pediátrica britânica, as crianças com deleção (n=10) foram referenciadas mais cedo (1,5 ± 1,9 contra 3,5 ± 2,0 anos), dependeram de oxigénio por mais de quatro semanas com mais frequência (80% contra 18%) e tiveram mais doença pulmonar, cianose, cardiopatia congénita (70% contra 18%), surdez neurossensorial (50% contra 0%) e atraso do desenvolvimento (100% contra 27%) do que as crianças com variantes confinadas a TBX4 (n=11), e pior sobrevida livre de transplante ou de shunt de Potts [8]. Parte dessas diferenças pode resultar de outros genes da deleção, sobretudo TBX2, cujo contributo isolado para a doença pulmonar não está estabelecido [8, 31]. Na coorte de Galambos, a incapacidade do desenvolvimento foi mais frequente nas seis crianças com deleção do que nas treze com variante de sequência (100% contra 33%; p=0,029), e a cardiopatia e as anomalias dos pés foram numericamente mais frequentes nas deleções, sem significado estatístico; as crianças com variante de sequência tenderam a ter hemodinâmica mais grave, possivelmente por terem sido cateterizadas mais tarde [10]. Na comparação com deleções 17q22–q23.2 publicadas, as que incluíam TBX2 e TBX4 associaram-se mais a cardiopatia congénita (57% contra 0%; p=0,02) e, sem significado estatístico, a HP (57% contra 17%; p=0,16) do que as que os poupavam, ao passo que a incapacidade do desenvolvimento, a surdez e as anomalias esqueléticas foram semelhantes nos dois grupos [10]. A gravidade da HP não acompanha a dose génica prevista: algumas crianças com deleção de todo o gene tiveram HP menos grave do que outras com variantes menos disruptivas, o que os autores atribuem a efeito dominante negativo ou a interação com fatores genéticos e ambientais, e que limita o prognóstico baseado no genótipo [10].

2.7. Penetrância e modificadores

A estimativa da penetrância pulmonar continua imprecisa. Na série original, nenhum dos 23 doentes com SPS (11 famílias, 11 a 67 anos, 22 adultos) tinha HAP no rastreio ecocardiográfico, e em mais de metade das crianças com HAP a variante tinha sido herdada de um progenitor não afetado [29, 31]. Na série britânica de 2026, porém, dois progenitores e um irmão portadores desenvolveram HP durante o seguimento [8]. A variante recorrente c.1021+1G>A ilustra a variabilidade intrafamiliar, com índices de início adulto e familiares de primeiro grau que morreram de HAP na infância ou que só tinham patelas ausentes; o splicing «com fuga» pode reduzir a penetrância [6]. Para aplicar o critério BS1, Prapa e colaboradores usaram uma frequência alélica máxima tolerada de 5,00 × 10⁻⁸, baseada numa estimativa generosa de 50% de penetrância da doença pulmonar [6]. O pLI de TBX4 (0,41–0,5) indica tolerância parcial à perda de função [9, 33]. Os modificadores propostos incluem variantes não codificantes em trans, variantes noutros genes do desenvolvimento pulmonar e fatores ambientais e da gravidez, e a menor reserva pulmonar dos portadores poderá aumentar a suscetibilidade a agressões externas [5, 6]. Nas oito famílias de Galambos em que foi possível determinar a origem, três variantes eram de novo (37%) e cinco familiares (62%), com irmãos ou mães portadores com SPS, com HAP ou assintomáticos [10]. Na família norte-americana com a variante c.1021+1G>A, o pai tinha patelas ausentes e HAP e morreu aos 64 anos, uma irmã morreu de HAP aos 3 anos, o probando teve HAP diagnosticada aos 54 anos, e dois irmãos, dois filhos e um sobrinho tinham patelas ausentes sem HAP conhecida; dois netos de 3 e 5 anos eram portadores assintomáticos [40].

2.8. Rearranjos 17q23.1q23.2 e relação com outras patelas pequenas

As deleções recorrentes de ~2,2 Mb resultam de recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares com mais de 98% de identidade na mesma orientação; há também deleções não recorrentes, como uma de ~2,12 Mb em 17q23.2q23.3 e outra de 17q22q23.2 que inclui TBX2 e TBX4 mas não NOG [9, 12, 41]. A região mínima de sobreposição das três deleções da coorte neerlandesa media 1 Mb e continha TBX2, TBX4, NACA2, BRIP1, INTS2 e MED13 [29]. Na coorte de Galambos havia dois tamanhos de deleção: a recorrente de ~2,2 Mb (quatro crianças) e uma maior, de ~3,6–3,7 Mb (duas crianças), registada uma única vez no ClinVar; a região mínima comum incluía MED13, INTS2, BRIP1, BCAS3, TBX4, TBX2, PPM1D, APPBP2 e USP32, dos quais só TBX4, TBX2 e PPM1D têm variantes raras descritas em doença humana [10]. A duplicação recíproca segrega com pé boto autossómico dominante de penetrância reduzida e foi também descrita uma duplicação não recorrente de ~350 kb em 17q23.2 [14, 33]. Do ponto de vista do desenvolvimento, Bongers e colaboradores notaram que LMX1B (unha-patela) coopera com genes PTX e que Pitx1 atua a montante de Tbx4, o que coloca as duas síndromes com patela anómala numa via comum [28]. A aplasia-hipoplasia patelar familiar isolada (PTLAH) foi mapeada perto, em 17q22, mas TBX4 fica fora da sua região crítica e não teve variante numa família estudada [28]. A displasia ísquio-patelar radiológica é geneticamente heterogénea, porque a displasia campomélica ligeira por SOX9 (17q24.3–q25.1) pode reproduzi-la [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome da patela pequena: membros inferiores e pelve

Os achados clínicos principais são a hipoplasia da patela com luxação patelar recorrente, as deformidades ligeiras do pé (espaço largo entre o primeiro e o segundo dedos, quarto e quinto dedos curtos, pé plano), a braquimesofalangia em alguns doentes, uma hipotonia generalizada que pode contribuir para as deformidades do pé e uma dismorfia facial ligeira, com micrognatia e palato alto ou fenda palatina [2]. As alterações faciais foram descritas em quatro casos esporádicos e numa família, e na série de Bongers as variantes de TBX4 explicaram tanto uma família com face característica como famílias sem traços faciais [28]. Segundo a série de Bongers de 2001, citada por Oda e colaboradores, a hipoplasia patelar está presente em 100% dos doentes, as anomalias pélvicas radiológicas em 89% e o espaço entre o primeiro e o segundo dedos em 76% [42].

Na radiologia observam-se hipoplasia a aplasia da patela; hipoplasia ou aplasia dos ramos isquiáticos ou ossificação tardia das sincondroses ísquio-púbicas; chanfraduras infra-acetabulares; fémures proximais estreitos e alongados, com pequenos trocânteres hipoplásicos e epífises femorais proximais planas e relativamente largas; e, em alguns doentes, encurtamento das falanges médias da mão e do quarto e quinto metatarsos [2, 28]. A ressonância magnética do joelho mostra cartilagem patelar fina, excêntrica e não ossificada, ligamento patelofemoral alongado e hipoplasia do côndilo femoral medial e da tróclea [2]. Na série de Azouz e Kozlowski reproduzida no atlas, quatro crianças de 6 a 12 anos tinham ramos isquiáticos ausentes ou sincondroses ísquio-púbicas largas, colos femorais estreitos em todas, patela ausente, ligeiramente hipoplásica ou bem formada e, em duas, geno valgo; os autores do atlas atribuem duas delas, com ísquios largos e verticais e hipoplasia escapular, a SOX9 e não a TBX4 [2]. Em adultos com SPS sintomática descreveram-se ainda tróclea femoral e tuberosidade tibial hipoplásicas e distância entre a tuberosidade tibial e a garganta troclear aumentada [42].

A variabilidade intrafamiliar é a regra: nas famílias de Bongers, o fenótipo ia de patelas pequenas com ossificação ísquio-púbica irregular a patelas ausentes com anomalias pélvicas e femorais graves, sem correlação com o tipo de variante [28]. Na família japonesa de Oda, o pai portador da mesma variante não tinha sinais nem limitação funcional [42]. Com variante de TBX4, o curso esquelético é benigno, exceto pela luxação ou instabilidade patelar recorrente; a ossificação das sincondroses ísquio-púbicas pode completar-se na idade adulta e tornar o diagnóstico radiológico mais difícil depois da infância [2].

3.2. Hipertensão pulmonar de início neonatal e pediátrico

Na série neerlandesa de 2013, as seis crianças com variante ou deleção de TBX4 foram diagnosticadas entre os 2,2 e os 15,4 anos, com pressão arterial pulmonar média (PAPm) de 26 a 84 mmHg e resistência vascular pulmonar indexada (RVPi) de 6 a 27 UW·m²; as três com deleção tinham défice intelectual ligeiro e as três com variante intragénica tinham inteligência normal; morreu uma de seis, contra seis de catorze nas restantes crianças, números demasiado pequenos para comparação [29]. Num doente com variante de TBX4, a autópsia mostrou doença veno-oclusiva pulmonar [29].

A coorte internacional de Galambos (dezanove crianças: seis deleções 17q23 e doze variantes provavelmente lesivas) definiu o fenótipo neonatal. Dez lactentes tiveram insuficiência respiratória hipoxémica neonatal e HPPRN, receberam alta, e a HP foi diagnosticada mais tarde no lactente ou na criança; três doentes morreram e dois receberam transplante; associavam-se canal arterial persistente, defeitos septais, anomalias dos pés e incapacidade do desenvolvimento, esta mais prevalente nas deleções [10]. Todas as crianças nasceram de termo ou pré-termo tardio (mediana de 40 semanas), com peso ao nascer mediano de 3075 g (três leves para a idade gestacional) e razão feminino:masculino de 2,16:1; onze precisaram de suporte respiratório invasivo, a HPPRN foi grave em oito das dez (índice de oxigenação >25 ou ECMO), quatro tiveram dificuldade respiratória transitória sem HP e cinco um período neonatal sem intercorrências [10]. Todas sobreviveram aos cuidados intensivos neonatais e tiveram alta a uma mediana de 37 dias (7–180), seis com oxigénio domiciliário e duas com sildenafil; duas com HPPRN mantiveram pressão sistólica ventricular direita elevada e morreram aos 5 e aos 8 meses, uma por insuficiência respiratória hipoxémica e outra por crise de HP durante uma cirurgia abdominal (diverticulectomia de Meckel), e nas outras oito a HP pareceu melhorar ou resolver nos primeiros meses [10]. As dezassete sobreviventes foram reavaliadas mais tarde, muitas vezes por hipoxemia de novo ou sintomas cardiorrespiratórios, e a HP foi diagnosticada a uma mediana de 1,5 anos; com seguimento mediano de 10 anos, três evoluíram para doença pulmonar terminal apesar de vários vasodilatadores (uma morte aos 29 anos e dois transplantes cardiopulmonares, aos 11 e aos 18 anos, descritos como transplante pulmonar no resumo e numa tabela do artigo), onze mantinham HP crónica (sete com várias terapêuticas dirigidas, uma com monoterapia e três só com oxigénio) e em três a HP tinha resolvido (uma sem medicação e duas com um vasodilatador) [10]. No período neonatal, dez crianças (53%) tinham pressão sistólica ventricular direita sistémica ou suprassistémica [10]. Nas doze cateterizadas (mediana de 1,5 anos), a PAPm mediana foi de 60 mmHg e a RVPi mediana de 16,6 UW·m², mas só seis cumpriam todos os critérios estritos de HAP; nos seis com cateterismos seriados, os valores mantiveram-se ou subiram; oito de dez testadas (80%) não responderam ao teste vasodilatador agudo, seis tinham relação entre fluxo pulmonar e sistémico (Qp/Qs) reduzida por shunt direito-esquerdo, e a angiografia mostrou arteríolas tortuosas, perfusão capilar anómala, veias e vénulas pulmonares pequenas e, num doente, obstrução venosa pulmonar [10]. Os autores consideraram a hemodinâmica mais grave e o diagnóstico mais precoce do que na coorte pediátrica de referência REVEAL [10]. Na leitura de Haarman, 63% destas crianças tiveram um curso bifásico, com HPPRN que parecia resolver por volta do primeiro mês, seguida de HP crónica [5].

A série do serviço nacional britânico de HP pediátrica (Great Ormond Street, 2001–2025; 21 crianças, 48% raparigas) acrescentou dados de história natural e de doença tratada [8]. Todas nasceram de termo e sem restrição de crescimento; 67% foram internadas em cuidados intensivos neonatais, 57% tiveram HPPRN (metade necessitou de oxigenação por membrana extracorporal, ECMO), 43% tiveram pneumotórax neonatal e três tinham sido inicialmente diagnosticadas com HPPRN por aspiração de mecónio; a HP resolveu em seis das crianças com HPPRN (quatro até ao primeiro mês e duas aos sete e nove meses) [8]. Na referenciação, com idade média de 2,5 ± 2,2 anos, 86% estavam sintomáticas, a dispneia de esforço era o sintoma mais frequente (29%), a cianose em repouso ocorreu só nas deleções (5 de 10) e a síncope só nas variantes confinadas a TBX4 (4 de 11); havia atraso de crescimento somático (z do peso −0,90 ± 1,19) [8]. No cateterismo (14 crianças, mediana de 2,9 anos), a PAPm foi de 46 ± 16 mmHg, a RVPi de 11,2 ± 6,3 UW·m², e 4 de 11 crianças testadas responderam ao teste vasodilatador agudo [8]. A frequência de síncope (19%) e de resposta vasodilatadora sugere um tónus vascular pulmonar dinâmico [8].

Em todas as séries pediátricas recentes, o fenótipo esquelético estava presente quando procurado: 19 de 19 crianças britânicas com dados tinham anomalias músculo-esqueléticas dos membros inferiores compatíveis com ICPPS, incluindo uma menina de 6 anos com hipoplasia patelar e sincondroses ísquio-púbicas largas para a idade [8]. Galambos registou anomalias esqueléticas, incluindo a SPS com a anomalia típica dos pés, em 10 dos 13 doentes com informação disponível (77%) [10].

3.3. Hipertensão arterial pulmonar no adulto

A HAP associada a TBX4 pode surgir em qualquer idade. Na rede francesa, vinte doentes de dezassete famílias tinham idade mediana de 29 anos ao diagnóstico (0–76), razão feminino:masculino de 3, 70% estavam em classe funcional III ou IV da New York Heart Association e a RVP mediana era de 13,6 UW (6,2–41,8); havia sinais esqueléticos de SPS em 80%, limitação ventilatória restritiva ou obstrutiva ligeira em metade e difusão do monóxido de carbono (DLCO) diminuída em todos [7]. A tomografia computorizada (TC) de alta resolução mostrou anomalias brônquicas, quistos peribrônquicos, distribuição em mosaico e adenopatias mediastínicas, e os explantes revelaram anomalias do crescimento alveolar, remodelação vascular semelhante à da HAP idiopática e cristais de colesterol no parênquima [7]. No registo espanhol (579 adultos e 45 crianças), os oito doentes de sete famílias com variantes de TBX4 tinham apresentações heterogéneas — suspeita de doença veno-oclusiva, doença pulmonar intersticial, anomalias vasculares pulmonares e cardiopatia congénita —, e todos os adultos tinham redução moderada a grave da DLCO [43]. Uma mulher de 34 anos com HAP inexplicada e insuficiência cardíaca direita tinha SPS nas radiografias dos pés e da pelve e, na TC, linhas reticulares periféricas, nódulos centrolobulares, quistos de parede fina e aspeto de divertículos na traqueia e nos grandes brônquios [5]. A revisão do GeneReviews resume as pistas no adulto: irregularidades patelares, diverticulose traqueal ou brônquica, atraso do desenvolvimento e cardiopatia congénita [4]. Os casos espanhóis ilustram a diversidade radiológica e histológica do adulto: espessamento septal interlobular com enfisema periférico, enfisema subtil, vidro despolido subtil com espessamento septal, a tríade radiológica de doença veno-oclusiva num homem diagnosticado aos 62 anos e, num homem de 31 anos com suspeita inicial de telangiectasia hemorrágica hereditária, circulação colateral sistémica marcada, com hipertrofia das artérias mamárias, frénicas e brônquicas; na histologia, uma biópsia mostrou pneumonia intersticial não específica fibrosante com granulomas peribrônquicos e perivasculares, e um explante lesões típicas de HAP, com estruturas glomeruloides e sem lesões venosas [43]. A HAP do adulto pode também ser puramente vascular: um homem diagnosticado aos 54 anos e uma mulher com HAP desde os 15 anos não tinham doença parenquimatosa na TC, com DLCO ligeira a moderadamente diminuída (56% na doente) [40, 44].

O estudo de Prapa e colaboradores compara a doença pulmonar associada a TBX4 com as outras formas. Entre 137 portadores, 93% eram casos esporádicos; 21 tinham SPS como fenótipo primário e 116 tinham doença pulmonar, dos quais 45% iniciaram na idade adulta, 36% na infância e 19% no período perinatal, com predomínio feminino de 62% [6]. No subconjunto de comparação, os 98 portadores de TBX4 foram diagnosticados mais cedo (mediana de 14 anos, IIQ 2–48) do que os 162 de BMPR2 (39 anos) e os 741 sem variante identificada (51 anos), percorreram mais metros na prova de marcha de seis minutos (371 m contra 350 e 330 m) e tinham pior função pulmonar basal, com volume expiratório máximo no 1.º segundo de 82% do previsto e capacidade vital forçada de 88% [6]. Os diagnósticos dos portadores incluíam HAP idiopática (59,2%), HAP hereditária (17,3%), HAP associada a cardiopatia congénita (11,2%), doença pulmonar do desenvolvimento (9,2%), HAP associada a doença do tecido conjuntivo (2,0%) e doença veno-oclusiva ou hemangiomatose capilar (1,0%); 10,2% eram respondedores vasodilatadores, contra 1,3% em BMPR2 [6]. No subestudo de TC, 87,5% dos portadores de TBX4 (7 de 8) tinham anomalias das vias aéreas ou dos ácinos, contra cerca de um terço nos outros grupos, sobretudo enfisema, aprisionamento aéreo, espessamento brônquico e septal [6]. Estes dados resultam de casos maioritariamente publicados, com viés para formas graves, e só 25% dos doentes com doença pulmonar tinham avaliação esquelética reportada [6].

3.4. Doença pulmonar do desenvolvimento

As formas letais formam um contínuo histológico. A displasia acinar corresponde a paragem na fase pseudoglandular (6–8 a 16 semanas de gestação) e mata nas primeiras horas de vida; a displasia alveolar congénita corresponde a paragem canalicular a sacular inicial (16–26 semanas) e causa morte em semanas a meses; o conjunto destas doenças tem mortalidade neonatal de 80–90% [33]. Na série de Karolak (26 crianças falecidas de 23 famílias), havia restrição de crescimento intrauterino em 15%, hipoplasia pulmonar detetada antes do nascimento em 15% (duas gestações interrompidas), recorrência em irmãos em quatro famílias e sobrevida de minutos a dez semanas; os critérios de hipoplasia pulmonar estavam cumpridos em todos os 19 com relação peso pulmonar/peso corporal documentada, e os casos com TBX4 concentravam-se no espetro acinar, mais grave, enquanto os de FGF10 tinham pulmões mais desenvolvidos [9]. O primeiro caso de displasia acinar com variante de TBX4 foi o de uma recém-nascida falecida ao primeiro dia com a variante de novo p.(Glu86Gln) [30]. O OMIM agrupa estes casos na entrada da hipoplasia pulmonar primária (265430), definida como subdesenvolvimento quantitativo ou qualitativo do tecido brônquico e pulmonar sem doença subjacente e ainda sem gene atribuído; aí se incluem um recém-nascido com deleção de 2 Mb e catorze genes, incluindo TBX4, e displasia acinar na biópsia ao oitavo dia, e um segundo doente com uma alteração diferente no mesmo codão, p.(Glu86Lys) [38].

As formas não letais incluem simplificação alveolar difusa ou irregular, glicogenose intersticial pulmonar, anomalias brônquicas e doença pulmonar intersticial. Na série britânica, 71% das crianças tinham doença pulmonar à referenciação (todas as dez com deleção e cinco de onze com variante intragénica) e 52% cumpriam os critérios europeus de doença pulmonar intersticial da criança (chILD-EU); a espirometria mostrou volume expiratório máximo no 1.º segundo e capacidade vital forçada de cerca de 60% do previsto; a TC mostrava sobretudo vidro despolido e dilatação ou espessamento brônquico [8]. As cinco amostras histológicas (mediana de 0,9 anos) tinham todas alteração do crescimento pulmonar, com simplificação alveolar sobretudo irregular, anomalias brônquicas em quatro, glicogenose intersticial em três, remodelação arterial em três (lesões plexiformes só no explante) e macrófagos lipídicos com fendas de colesterol em quatro, sugestivos de aspiração [8]. Nas biópsias e explantes de crianças mais velhas e adolescentes descrevem-se bronquíolos «costas com costas» sem alvéolos interpostos, remodelação arterial com lesões plexiformes, circulação brônquica expandida, anastomoses broncopulmonares, ossificação metaplásica focal e fibrose [33]. O fenótipo pulmonar não depende só de TBX4: dois lactentes com doença pulmonar neonatal partilhavam a variante de ABCA3 p.(Arg288Lys), considerada de significado incerto e enriquecida em recém-nascidos europeus com síndrome de dificuldade respiratória, e um lactente com glicogenose intersticial tinha variantes em TBX4 e CTNNB1 [5, 31].

Na coorte de Galambos, a radiografia neonatal (n=5) mostrou hipoplasia pulmonar, fugas de ar ou vidro despolido; a radiografia no lactente e na criança pequena (n=4), espessamento septal com áreas multifocais de disventilação, espessamento brônquico e vidro despolido; e a TC entre 1 e 18 anos (n=5), vidro despolido multifocal, favo de mel, alterações quísticas focais e áreas condensadas e nódulos sugestivos de fibrose lobular e lobar [10]. As sete amostras histológicas tinham todas anomalia difusa do crescimento alveolar e remodelação da parede arterial pulmonar, com ou sem proliferação fibrointimal, sem lesões plexiformes nem necrose vascular [10]. Nas quatro biópsias neonatais (1,5–4 meses), de crianças com doença precoce grave e pior prognóstico, havia paragem do desenvolvimento pulmonar distal na fase canalicular ou sacular inicial, com alvéolos imaturos sem septos secundários, interstício espessado em todas, células mesenquimatosas pálidas e imaturas do tipo da glicogenose intersticial em três e fibrose intersticial irregular em três [10]. Nas amostras da infância e da adolescência dominavam o recrutamento da circulação brônquica, com anastomoses broncopulmonares intrapulmonares e veias brônquicas dilatadas, a simplificação alveolar, a remodelação das vias aéreas e macrófagos com cristais de colesterol [10]. Numa criança estudada aos 2 anos (biópsia) e aos 18 (explante), a doença progrediu, com bronquíolos «costas com costas» tortuosos semelhantes aos das malformações congénitas das vias aéreas pulmonares, espessamento da média das artérias pulmonares, dos linfáticos, das vias aéreas e dos vasos pleurais, fibrose e formação óssea, o que levou os autores a concluir que o processo de desenvolvimento anómalo continua depois do nascimento [10].

3.5. Manifestações extrapulmonares

A cardiopatia congénita é frequente e em geral constituída por defeitos pequenos — canal arterial persistente, comunicação interauricular e defeitos septais —, sem fluxo pulmonar aumentado; na série britânica atingiu 43% (70% nas deleções) [8, 10]. Na coorte de Galambos, oito crianças tinham canal arterial persistente, que persistiu para além do período neonatal em quatro (um fechado cirurgicamente aos 4 anos), e oito (42%) comunicação interauricular; as perturbações neurológicas incluíam autismo, microcefalia, défices neurossensoriais e alterações do tónus muscular [10]. Surdez neurossensorial (24%, todas com deleção, quatro em cinco sem exposição a ECMO), atraso do desenvolvimento (62%), défice cognitivo (todas as crianças avaliáveis com deleção) e refluxo gastroesofágico foram mais frequentes nas deleções [8]. O fenótipo pulmonar das vias aéreas inclui laringomalácia, estenose subglótica e ramificação brônquica anómala [31].

3.6. Síndrome de deleção 17q23.1q23.2

Nos sete doentes de Ballif (8 meses a 16,5 anos), todos tinham atraso do desenvolvimento ligeiro a moderado, sobretudo da linguagem, e dedos das mãos e dos pés longos e finos; cinco tinham baixo peso ao nascer, microcefalia absoluta ou relativa e atraso de crescimento pós-natal; seis tinham cardiopatia (sobretudo canal arterial persistente ou comunicação interauricular, com HP registada em alguns); quatro tinham anomalias músculo-esqueléticas (centros de ossificação patelares lateralizados e atrasados, patelas pequenas e subluxadas, hipoplasia das epífises tibiais, acetábulos rasos, escoliose); dois tinham comportamento agressivo e dois surdez; havia dismorfia facial ligeira sem padrão reconhecível [12]. Nas onze deleções com TBX4 e TBX2 revistas por Suhrie, sete tinham HP, baixo peso ao nascer e microcefalia [31]. Uma deleção não recorrente em 17q22q23.2 associou-se a microcefalia congénita grave, quisto do canal tireoglosso, surdez neurossensorial, traqueomalácia, pavilhões auriculares anómalos e HP; a atresia esofágica descrita noutras deleções 17q22q23.2 parece depender de uma região mais proximal [41]. A deleção nem sempre causa doença pulmonar: dois irmãos com a deleção de 2,2 Mb tinham apenas pé boto [45].

3.7. Síndrome de duplicação 17q23.1q23.2

A duplicação recorrente foi encontrada em 3 de 66 probandos com pé boto idiopático familiar; dos dez familiares portadores, sete tinham pé boto (todos rapazes, bilateral em seis), um tinha displasia do desenvolvimento da anca e dois eram normais, e as mãos não eram afetadas [14, 15]. As anomalias radiológicas subtis — metatarsos e calcâneos largos e curtos, epífises tibiais distais pequenas, ísquios espessados — são em parte opostas às da deleção recíproca [14].

3.8. Perda bialélica: PAPPAS e regressão caudal

Os fetos homozigóticos descritos por Kariminejad tinham ausência completa dos membros inferiores, ossos pélvicos ausentes e sacro hipoplásico; o feto examinado às 16 semanas tinha também atresia anal com fístula retoperineal, genitais ambíguos, hipoplasia muscular dos membros superiores, atresia dos canais auditivos externos, pulmões hipoplásicos sem diferenciação e defeito de segmentação pulmonar, com coração e tubo digestivo normais [17]. A ausência dos membros inferiores foi detetada por ecografia às 15 semanas; um feto da família 1 nasceu morto de termo, com genitais ambíguos e sem membros inferiores [17]. O feto indiano com variante bialélica tinha agenesia sacrococcígea, aplasia bilateral dos membros inferiores, hipoplasia do coração esquerdo, hipoplasia pulmonar bilateral, hidroureteronefrose e hidropisia não imune [37].

3.9. Síntese comparativa

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a ausência ecográfica dos membros inferiores com hipoplasia pélvica, detetável às 15 semanas, num casal consanguíneo ou com sinais de SPS, sugere PAPPAS; a hipoplasia pulmonar detetada antes do nascimento ocorreu em 15% das doenças pulmonares letais da série de Karolak [9, 17].

No recém-nascido de termo, a combinação de insuficiência respiratória hipoxémica, HPPRN grave ou refratária, pneumotórax e necessidade de ECMO, sobretudo quando o curso é atípico ou prolongado, deve levar a considerar TBX4, mesmo quando existe outra explicação plausível, como a aspiração de mecónio [8, 39]. A lobação pulmonar anómala, a microcefalia e a restrição de crescimento acrescentam suspeita de doença pulmonar do desenvolvimento ou de deleção 17q23 [12, 31].

No lactente e na criança pequena, o alerta é a HP que reaparece ou persiste depois de uma HPPRN aparentemente resolvida, a dependência prolongada de oxigénio, o atraso de crescimento e a doença pulmonar intersticial [8, 10]. A síncope, a cianose e a dispneia de esforço são as formas de apresentação mais frequentes da HP nesta idade [8]. Galambos e colaboradores recomendam que os lactentes com HPPRN grave, sobretudo idiopática, tenham seguimento ecocardiográfico durante a primeira e a segunda infância e teste de TBX4 quando a HP é confirmada ou quando há cardiopatia congénita, anomalias dos pés ou SPS [10].

Na criança mais velha e no adolescente, a luxação patelar recorrente, a instabilidade patelar e o espaço largo entre o primeiro e o segundo dedos dos pés levantam a hipótese de SPS; a HAP «idiopática» de início pediátrico deve motivar exame dirigido dos joelhos, da pelve e dos pés [29, 42].

No adulto, a HAP com DLCO diminuída, alterações brônquicas, quistos peribrônquicos ou divertículos traqueobrônquicos na TC, cardiopatia congénita ou patelas pequenas sugere TBX4 [4, 5, 7]. A SPS pode passar despercebida durante décadas quando a instabilidade patelar é ligeira [42].

4.2. Exame dirigido

As alterações esqueléticas só se reconhecem com exame e radiografias dirigidos da pelve, dos joelhos e dos pés, e foram omitidas em todos os doentes vivos da série de 2013 até ao diagnóstico molecular [29]. A diretriz europeia de 2022 recomenda que, na suspeita de HAP sindrómica, se faça uma anamnese e um exame físico completos, e indica para TBX4 as radiografias da pelve, dos joelhos e dos pés e a TC torácica [24]. A revisão de Karolak acrescenta, nos doentes com HAP, imagem torácica dirigida a sinais de paragem do crescimento pulmonar, pesquisa de cardiopatia congénita e exame das mãos e dos pés [33].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as doenças relacionadas com TBX4. A diretriz europeia recomenda rastrear HP nos lactentes com displasia broncopulmonar (classe I, nível B), recomendação que não se dirige especificamente a TBX4 [24].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos da síndrome da patela pequena

Os critérios mínimos propostos por Bongers e colaboradores em 2001 são a aplasia ou hipoplasia das patelas associada a ossificação ausente, tardia ou irregular das junções ísquio-púbicas ou a chanfraduras infra-acetabulares; os sinais major acessórios são o espaço aumentado entre o primeiro e o segundo dedos dos pés, o encurtamento do quarto e quinto raios dos pés e o pé plano [3, 28]. Os critérios foram derivados de cinco casos novos e de quarenta e seis da literatura, antes do diagnóstico molecular [3]. Como a ossificação ísquio-púbica pode normalizar no adulto, a ausência do critério pélvico depois da infância não exclui a doença; a doente adulta de Oda não tinha anomalias pélvicas radiológicas típicas [2, 42].

5.2. Avaliação radiológica

A avaliação inclui radiografias da pelve em incidência anteroposterior (junções ísquio-púbicas, chanfraduras infra-acetabulares, colos femorais e pequenos trocânteres), dos joelhos em incidência lateral e axial (tamanho e posição da patela, tuberosidade tibial) e dos pés (espaço entre o primeiro e o segundo dedos, quarto e quinto raios) [2, 29, 42]. A TC do joelho mede a subluxação e a distância entre a tuberosidade tibial e a garganta troclear, e a ressonância magnética mostra a cartilagem patelar não ossificada e a displasia troclear [2, 42]. Os ísquios largos e verticais e a hipoplasia escapular apontam para SOX9 e não para TBX4 [2].

5.3. Definição e confirmação da hipertensão pulmonar

No adulto, a HP define-se por PAPm >20 mmHg em repouso, e a HP pré-capilar exige pressão de encravamento ≤15 mmHg e RVP >2 UW [24, 34]. Na criança, a definição é a mesma para a PAPm, e a HP pré-capilar exige pressão de encravamento ≤15 mmHg e RVPi >3 UW·m² [24, 25]. O CCD é o exame de referência e deve preceder, quando possível, o início da terapêutica (classe I, nível C); em lactentes com menos de três meses e em prematuros, o risco do cateterismo pode impedir o exame e a avaliação baseia-se na ecocardiografia, com prudência na exclusão de mecanismos pós-capilares, como a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo ou a estenose das veias pulmonares [24, 25]. A avaliação inicial da HAP inclui eletrocardiograma, ecocardiograma, prova de esforço cardiopulmonar, análises (hemograma, bioquímica, BNP ou NT-proBNP, anticorpos antinucleares, serologia de VIH, coagulação), TC torácica e, conforme o caso, cintigrafia de ventilação-perfusão e provas de função respiratória [4]. O teste de vasorreatividade aguda é recomendado nas crianças com HAP idiopática ou hereditária, com os mesmos critérios de resposta do adulto: descida da PAPm ≥10 mmHg até um valor ≤40 mmHg, com débito cardíaco aumentado ou inalterado (classe I, nível C) [24].

Na suspeita de doença pulmonar do desenvolvimento, a classificação da HP exige avaliação da doença parenquimatosa e do seu papel causal; o 7.º Simpósio Mundial admite que a mesma variante de TBX4 corresponda ao grupo 1 ou ao grupo 3, conforme o doente, e que a classificação dependa da realização sistemática do teste genético [5, 34]. A biópsia pulmonar tem risco elevado e rendimento baixo no recém-nascido; o diagnóstico genético pode evitá-la e orientar decisões, como acontece com FOXF1 na displasia alvéolo-capilar [5].

5.4. Teste genético: indicações e escolha do teste

O 7.º Simpósio Mundial recomenda oferecer teste genético a todas as crianças com HP do grupo 1 (HAP idiopática, hereditária, associada a cardiopatia congénita, a doença veno-oclusiva ou hemangiomatose capilar e a fármacos ou tóxicos) e do grupo 3 por doença pulmonar do desenvolvimento ou hérnia diafragmática congénita, com sequenciação do exoma ou do genoma, idealmente em trio com os pais; nos adultos do grupo 1, recomenda um painel de genes com associação definitiva ou moderada, seguido de exoma ou genoma quando o painel é negativo na HAP hereditária ou associada a cardiopatia congénita [23]. A diretriz europeia de 2022, anterior, considera que o teste genético «pode ser considerado» na HAP pediátrica, depois de aconselhamento, e recomenda informar todos os doentes com HAP idiopática ou familiar da possibilidade de doença genética [24]. Na série britânica de 2026, os autores recomendam o teste nas crianças com HAP idiopática ou familiar, HP associada a cardiopatia congénita ou HP com doença pulmonar do desenvolvimento inexplicada, e lembram a HPPRN grave com causa aparente [8]. Vincent e colaboradores propuseram pesquisar TBX4 nos lactentes com displasia acinar, displasia alveolar congénita ou outras hipoplasias quando há história familiar de HAP [5].

Na SPS isolada, a sequenciação de TBX4 identificou variantes em seis de sete famílias ou doentes esporádicos na série fundadora [28]. Como um terço a metade das crianças com HP associada a TBX4 tem deleções 17q23 (6 de 19 e 10 de 21 nas duas maiores séries), o teste tem de incluir análise de CNV: microarray cromossómico, análise de deleções e duplicações dirigida (MLPA, PCR quantitativa) ou chamada de CNV no exoma ou genoma, cuja sensibilidade pode ser inferior à dos métodos dirigidos [4, 8, 10]. Galambos recomenda painéis de diagnóstico que incluam TBX4 combinados com microarray, para captar variantes pequenas e grandes [10]. Os painéis comerciais de HAP nem sempre incluíram TBX4: no caso norte-americano, a variante só foi encontrada aos 71 anos, num painel personalizado para incluir o gene, depois de um estudo de BMPR2 negativo aos 58 anos [40]. A sequenciação do genoma deteta ainda variantes intrónicas profundas, das regiões não traduzidas e não codificantes, como as do potenciador pulmonar a montante de TBX4 [4, 9].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. As variantes no promotor e nos potenciadores, as variantes de splicing profundo e os rearranjos estruturais escapam a painéis sem análise de CNV ou de regiões não codificantes [4, 6]. O mosaicismo parental pode não ser detetado no DNA de leucócitos [4]. A interpretação das variantes missense é difícil: antes dos estudos funcionais, dois terços eram de significado incerto, e algumas variantes com efeito in vitro estão presentes na população geral [6]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico e exige segregação familiar; uma variante de significado incerto que se revela de novo pode ser reclassificada como provavelmente patogénica [4, 23]. A presença de uma variante de perda de função não prevê, por si, o fenótipo pulmonar [9]. A variação de numeração entre NM_018488.3 e NM_001321120.2 a partir do exão 8 exige que o relatório indique o transcrito [20].

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE NM_001321120.2), a nomenclatura HGVS c. e p., a coordenada genómica, a zigosidade, a classificação segundo as normas da ACMG/AMP e, para deleções, as coordenadas e os genes incluídos [20, 23]. Só as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são acionáveis [23]. Os resultados devem ser discutidos com profissionais experientes em genética, e o teste de familiares assintomáticos deve ser feito por conselheiros genéticos ou geneticistas, com discussão da vigilância, do tratamento, do prognóstico e das opções reprodutivas [23, 24].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [4]. A PAPPAS foi suspeitada por ecografia às 15 semanas e as interrupções ocorreram às 16 semanas [17]. O diagnóstico pré-natal é raramente usado na HAP hereditária [23].

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Patelas pequenas e anomalias ísquio-púbicas

A unha-patela é o diferencial mais frequente das patelas pequenas e distingue-se pela presença de cornos ilíacos e de anomalias ungueais e do cotovelo, características que faltam na SPS e na síndrome de Meier-Gorlin [46]. A síndrome de Meier-Gorlin acrescenta microtia e baixa estatura, e a displasia campomélica ligeira acrescenta ísquios verticais, hipoplasia escapular e atraso do desenvolvimento; foi este último diferencial que levou o atlas a incluir casos por SOX9 sob a designação de displasia ísquio-púbico-patelar [2, 47]. A disostose ísquio-espinal partilha a falta de ossificação dos ramos isquiáticos e os colos femorais alongados, mas tem malformações vertebrais que não existem na SPS [49].

6.2. Hipertensão pulmonar e doença pulmonar neonatal

A classificação da American Thoracic Society para a doença pulmonar difusa da criança agrupa a displasia acinar, a displasia alveolar congénita e a displasia alvéolo-capilar entre as perturbações difusas do desenvolvimento, e a hipoplasia pulmonar entre as anomalias do crescimento; a paragem do desenvolvimento ocorre, respetivamente, nas fases pseudoglandular, canalicular e sacular ou alveolar [5]. Nos casos de TBX4, a autópsia não mostra os achados da displasia alvéolo-capilar (veias junto às artérias, hipertrofia acentuada da média e densidade capilar muito reduzida) [31]. A entrada OMIM da displasia alvéolo-capilar com desalinhamento das veias pulmonares (ACDMPV) define-a histologicamente pela falta de formação e de penetração dos capilares alveolares, que não contactam com o epitélio, pelo espessamento muscular da média das pequenas arteríolas, com muscularização das arteríolas intra-acinares, por paredes alveolares espessadas e por veias pulmonares anómalas que acompanham as arteríolas na mesma bainha adventícia; a redução do número de alvéolos e a distribuição em mosaico das lesões são menos frequentes [51]. Numa série de 23 doentes com confirmação histológica, 90% nasceram de termo, 85% tinham peso adequado à idade gestacional e 82% morreram no primeiro mês apesar de tratamento intensivo; das 22 autópsias disponíveis, 18 (82%) mostraram pelo menos outra malformação major, cardiovascular, gastrointestinal, genitourinária ou musculoesquelética, e 5 destas 18 (28%) tinham perturbação da assimetria esquerda-direita dos órgãos torácicos ou abdominais [51]. Os mesmos autores separam-na da displasia alveolar congénita descrita em 1948, em que a sobrevida é mais longa, a HP não é constante e as veias têm posição normal [51]. A ACDMPV é causada por variantes heterozigóticas de FOXF1 ou por microdeleções de 16q24.1–q24.2 que o incluem: as variantes pontuais associaram-se à má rotação intestinal, e as microdeleções, que podem abranger FOXC2 e FOXL1, à síndrome do coração esquerdo hipoplásico e a atresias gastrointestinais [51]. Numa compilação de 42 variantes, 60% situavam-se no domínio de ligação ao ADN; a maioria dos casos era esporádica, e três dos quatro casos familiares tinham herança materna, compatível com imprinting paterno do gene [51]. Deleções de novo no cromossoma materno situadas cerca de 270–310 kb a montante de FOXF1, que o deixam intacto e removem potenciadores distantes com os ARN não codificantes LINC01081 e LINC01082, causaram uma forma neonatal letal e outra de início aos 7 meses, pelo que a sequenciação isolada do gene não exclui a doença [51]. As primeiras famílias, com irmãos afetados e, em parte, com pais consanguíneos, levaram a propor uma herança autossómica recessiva, hipótese que a classificação atual da entrada, autossómica dominante por variantes heterozigóticas de FOXF1, substituiu; não se encontraram variantes de BMPR2 em 10 doentes [51]. A HPPRN típica, classificada no grupo 1, resolve com a transição pós-natal; as formas atípicas que persistem, frequentemente do grupo 3, incluem as doenças pulmonares do desenvolvimento e exigem investigação etiológica [52]. Na HAP do adulto, a doença veno-oclusiva é um diferencial relevante, porque um doente da série neerlandesa e outro da série de Prapa com variante de TBX4 tinham doença veno-oclusiva na histologia ou na clínica [6, 29].

6.3. Amelia e defeitos dos membros inferiores

A PAPPAS distingue-se das outras amelias pela ausência seletiva dos membros inferiores com aplasia pélvica e hipoplasia pulmonar e pela SPS nos progenitores [17]. A entrada 601360 do OMIM conserva a descrição antiga de uma família franco-canadiana com amelia dos membros superiores e hipoplasia grave dos inferiores, fenótipo diferente da PAPPAS por TBX4 [18]. O grupo Orphanet da tetraamelia com malformações múltiplas (ORPHA:3301) inclui também a tetraamelia autossómica recessiva (OMIM 273395) [16]. No pé boto isolado familiar, a duplicação 17q23.1q23.2 e a via PITX1–TBX4 são causas a considerar [14, 35].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido ao gene TBX4, e nenhum ensaio testou uma terapêutica especificamente na doença associada a TBX4 [21]. Os fármacos da HAP estão aprovados por grupo clínico de HP e não por genótipo, e os dados disponíveis não justificam tratar a HAP hereditária associada a TBX4 de forma diferente das outras formas de HAP [5, 21]. A gestão tem três componentes: o tratamento da HP, que segue os algoritmos da HAP do grupo 1 ou da HP associada a doença pulmonar do grupo 3 conforme a avaliação do doente; o tratamento da doença pulmonar parenquimatosa e das vias aéreas; e o tratamento ortopédico da SPS [2, 25, 34]. A diretriz europeia recomenda que o diagnóstico, incluindo o CCD e o teste vasodilatador, e o tratamento das crianças com HP decorram em centros com experiência específica em HP pediátrica (classe I, nível C) [24]. O 7.º Simpósio Mundial recomenda uma avaliação multidisciplinar e encaminhamento ortopédico dos portadores de TBX4, e a série britânica de 2026 propõe que a equipa inclua HP, cardiologia, pneumologia, genética clínica, ortopedia e neurodesenvolvimento, com atenção às manifestações dos outros genes nas deleções 17q23 [8, 23].

7.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido com HPPRN, o tratamento é o da insuficiência respiratória hipoxémica e da HP neonatal; os algoritmos da HPPRN estão fora do âmbito da diretriz europeia, que recomenda para recém-nascidos e lactentes uma abordagem diagnóstica e terapêutica distinta da das crianças mais velhas e dos adultos, dada a associação frequente a doença pulmonar vascular e parenquimatosa do desenvolvimento (classe IIa, nível C) [24]. Nos casos descritos com TBX4 usaram-se ventilação de alta frequência, óxido nítrico inalado, epoprostenol inalado, milrinona, prostaglandina E1 para manter o canal arterial patente e ECMO, com resultados que foram da morte à alta com oxigénio [31, 39]. Na série britânica, metade das crianças com HPPRN recebeu ECMO [8]. O RCM europeu e o RCM português do sildenafil (Revatio®) indicam que, fora das indicações autorizadas, o sildenafil não deve ser usado em recém-nascidos com HPPRN, porque os riscos superam os benefícios, e que a segurança e a eficácia abaixo de um ano não estão estabelecidas [53, 54].

Nos lactentes com HP associada a doença pulmonar do desenvolvimento, o 7.º Simpósio e a diretriz europeia recomendam tratar primeiro a doença pulmonar — hipoxia, aspiração e doença estrutural das vias aéreas — e otimizar o suporte respiratório antes de iniciar a terapêutica de HAP (recomendação de classe I, nível B na displasia broncopulmonar); os vasodilatadores pulmonares são usados com frequência nestes lactentes, mas não estão aprovados pela FDA nem pela EMA para o grupo 3, e os seus efeitos nos desfechos não estão estabelecidos [24, 25]. Para entrar no braço do algoritmo dedicado às comorbilidades cardiopulmonares, o doente deve ter HP pré-capilar confirmada e compromisso respiratório; sem cateterismo, a HP pré-capilar diagnosticada só por ecocardiografia exige prudência e exclusão de mecanismos pós-capilares [25].

Os corticosteroides sistémicos foram usados em lactentes e crianças com doença pulmonar intersticial ou glicogenose intersticial e HP associada a TBX4: na série britânica, nove crianças com doença intersticial receberam corticosteroides além dos vasodilatadores, e uma teve resolução da HP depois da corticoterapia; no caso de Tsoi, a prednisolona foi usada para a glicogenose intersticial e suspensa ao ano de idade [8, 39]. Trata-se de conduta de centro descrita em séries observacionais, sem ensaio e sem dose padronizada nas fontes; os autores do caso consideram incerto o papel dos glucocorticoides nestes doentes [39].

7.3. Criança com hipertensão arterial pulmonar

O tratamento da HAP pediátrica é extrapolado do adulto e ajustado à idade, com base na estratificação do risco, porque faltam ensaios aleatorizados de eficácia em crianças [24, 25]. As recomendações pediátricas da diretriz europeia de 2022 estão resumidas na tabela seguinte.

Fonte: [24].

O algoritmo pediátrico do 7.º Simpósio Mundial assenta na manutenção de um perfil de risco mais baixo como objetivo terapêutico e na superioridade da terapêutica combinada, sustentada por coortes pediátricas retrospetivas [25]. Nas crianças com HAP idiopática, hereditária ou associada a fármacos que respondem ao teste vasodilatador (critérios de Sitbon), o tratamento inicial é o bloqueador dos canais de cálcio em dose elevada, com vigilância apertada, porque alguns doentes perdem a resposta; se a resposta for insuficiente, acrescenta-se terapêutica de HAP sem suspender o bloqueador [24, 25]. Nos não respondedores de risco mais baixo, inicia-se a combinação oral de um antagonista dos recetores da endotelina (ARE) com um inibidor da fosfodiesterase 5 (iPDE5), em simultâneo ou em sequência; nos de alto risco, inicia-se um análogo da prostaciclina intravenoso ou subcutâneo, com associação rápida de iPDE5 e/ou ARE e consulta precoce para transplante pulmonar ou procedimentos paliativos [25]. As medidas gerais (atividade física, vacinação) e o oxigénio, a digoxina e os diuréticos são individualizados; a anticoagulação e a antiagregação não estão geralmente indicadas sem risco tromboembólico específico [25]. O algoritmo aplica-se melhor à HAP idiopática e hereditária; nas crianças com doença pulmonar do desenvolvimento, como as mutações de TBX4, coexistem mecanismos de vários grupos clínicos, e o tratamento deve ser individualizado num centro especializado [25].

Dados de registo publicados em 2026 reforçam a estratégia combinada inicial: no registo internacional TOPP-2 (445 crianças com HAP do grupo 1 confirmada por cateterismo), a terapêutica dupla inicial associou-se a menor risco de morte ou transplante do que a monoterapia escalada para dupla no primeiro ano (razão de riscos [HR] 0,30; IC 95% 0,16–0,56), e a tripla com prostanoide parentérico inicial a menor risco do que a escalada para prostanoide parentérico no primeiro ano (HR 0,28; IC 95% 0,15–0,50) [55]. É um estudo observacional ajustado à gravidade, não específico de TBX4.

7.4. Experiência publicada na HP associada a TBX4

Na série britânica, 20 de 21 crianças receberam vasodilatadores pulmonares a longo prazo: monoterapia em 43%, dupla em 33% e tripla em 19%, com resolução sem terapêutica prolongada numa criança; nas doze sem tratamento prévio, a classe funcional melhorou em metade e estabilizou na outra metade após uma mediana de 1,9 meses [8]. A terapêutica foi escalada em nove crianças e reduzida em duas; três famílias recusaram a prostaciclina intravenosa; nove crianças (43%) receberam bloqueadores dos canais de cálcio, sempre associados a outros vasodilatadores [8]. Na rede francesa, que incluiu adultos e crianças, a terapêutica de HAP associou-se a melhoria clínica significativa [7]. No caso de Tsoi, a criança recebeu sildenafil, depois bosentano, e mais tarde tadalafil em associação com bosentano, depois de suspender o sildenafil por refluxo grave [39]. Estes dados descrevem doença tratada em centros de referência, sem grupo de comparação.

Na coorte pediátrica de Galambos, onze crianças mantinham HP crónica apesar de várias terapêuticas dirigidas em sete, e três chegaram à doença terminal apesar de vários vasodilatadores [10]. Nos adultos, a experiência terapêutica publicada, além da série francesa, cujos regimes as fontes consultadas não detalham, vem de casos e pequenas séries. No registo espanhol, a terapêutica foi orientada por objetivos: numa doente com suspeita inicial de doença veno-oclusiva, a associação oral inicial de inibidor da fosfodiesterase 5 e antagonista dos recetores da endotelina foi escalada para prostanoide sistémico ao fim de seis anos e seguiu-se transplante pulmonar bilateral aos nove anos de evolução; numa doente com pneumonia intersticial fibrosante, associou-se azatioprina à terapêutica de HAP [43]. Na Clínica Mayo, um homem diagnosticado aos 54 anos não tolerou epoprostenol e sitaxentano e estabilizou com sildenafil, iloprost inalado e ambrisentano; o iloprost foi suspenso após melhoria para classe funcional II da Organização Mundial da Saúde (OMS), o ambrisentano foi substituído por macitentano por prurido, e aos 72 anos mantinha classe II com macitentano e sildenafil [40]. Em Roterdão, uma mulher com a variante de novo NM_001321120.2:c.401G>C, NP_001308049.1:p.(Trp134Ser) (igual em NM_018488.3; classificada como de significado incerto), HAP grave desde os 15 anos tratada com terapêutica tripla inicial (sildenafil, bosentano e epoprostenol intravenoso) e fenótipo puramente vascular, progrediu apesar da troca do bosentano por macitentano, do aumento do epoprostenol, da reabilitação e da implantação percutânea de um regulador de fluxo interauricular, e estava em lista para transplante pulmonar em classe IV da NYHA, com oxigénio [20, 44]. Com sotatercept (Winrevair®; 0,3 mg/kg na primeira administração e depois 0,7 mg/kg de 3 em 3 semanas, num programa de acesso precoce), a distância na prova de marcha de seis minutos subiu de 324 para 510 m aos 6 meses, o NT-proBNP desceu de 67 para 5 pmol/L e a pressão sistólica pulmonar estimada de 98 para 51 e depois 37 mmHg; a doente suspendeu o oxigénio, saiu da lista de transplante e manteve a resposta ao fim de um ano, com efeitos adversos ligeiros (edema periorbitário, cefaleia e fadiga na semana seguinte à injeção, prevenidos com 2 dias de prednisona) [44]. Os autores atribuem a resposta, em parte, ao fenótipo puramente vascular; o efeito do sotatercept na doença com anomalias parenquimatosas não foi estudado [44]. São relatos isolados, sem grupo de comparação.

7.5. Posologia pediátrica dos fármacos da HAP

As doses seguintes aplicam-se à HAP pediátrica em geral; não existe dose específica para a doença associada a TBX4, e o uso em lactentes com doença pulmonar do desenvolvimento (grupo 3) é fora de indicação [24, 25]. A referência é a dose da diretriz europeia; os rótulos aparecem como comparação.

Os efeitos adversos mais frequentes do sildenafil no ensaio pediátrico (234 doentes de 1 a 17 anos) foram pirexia e infeção respiratória alta (11,5% cada), vómitos (10,9%) e aumento das ereções (9,0%) [53]. O bosentano exige monitorização hepática mensal por hepatotoxicidade, pode causar anemia e vasodilatação sistémica e, nos EUA, só se dispensa através de um programa de minimização de risco (REMS); as grávidas não devem tomar nem manipular ARE [4, 58]. O epoprostenol intravenoso, descrito como o tratamento mais eficaz, tem semivida curta, exige bomba contínua e cateter venoso central, com risco de sépsis, e causa cefaleia, dor mandibular e náusea [4]. O iPDE5 pode causar cefaleia, rubor, diarreia e congestão nasal, e raramente priapismo [4].

7.6. Situação regulamentar comparada

7.7. Ensaios e estudos pediátricos

Os ensaios pediátricos de HAP foram, na sua maioria, desenhados para farmacocinética e segurança e não para eficácia clínica, por falta de consenso sobre desfechos adequados à idade e por recrutamento insuficiente; nenhum incluiu subgrupos de TBX4 identificados [25]. Os resultados não permitem comparações indiretas entre fármacos, e os dados de registo, mesmo ajustados à gravidade, estão sujeitos a confundimento por indicação [25, 55]. Está em curso um ensaio da Pediatric Pulmonary Hypertension Network que aleatoriza crianças dos grupos 1 e 3 para monoterapia ou terapêutica dupla no diagnóstico (NCT04039464) [25]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 31 de outubro de 2026 não identificou ensaios dirigidos à doença associada a TBX4, o que não exclui estudos noutros registos [64].

7.8. Procedimentos de recurso e transplante

Quando a resposta à terapêutica máxima é insuficiente ou os fármacos não estão disponíveis, pode considerar-se o shunt de Potts (ligação cirúrgica ou percutânea entre a artéria pulmonar esquerda e a aorta descendente), a septostomia auricular com balão ou o transplante pulmonar; a experiência com o shunt de Potts limita-se a pouco mais de 100 doentes, sobretudo crianças, com mortalidade de 12–25% e benefício a longo prazo num subgrupo [24]. Na série britânica, duas crianças com HP associada a TBX4 receberam shunt de Potts e uma recebeu transplante pulmonar bilateral, 1,6 anos depois da avaliação inicial [8]. Na série francesa, dois doentes foram transplantados, e na série de Galambos duas crianças [7, 10]. Uma doente hispânica com a variante recorrente p.(Met144Ile) foi transplantada nove anos depois do diagnóstico [6].

7.9. Tratamento ortopédico da síndrome da patela pequena

O tratamento consiste em medidas ortopédicas para a instabilidade patelar e para as deformidades dos pés [2]. Na adulta japonesa de Oda, o tratamento conservador (repouso, analgésicos, fisioterapia, ortótese) falhou e fez-se libertação artroscópica do retináculo lateral e reconstrução do ligamento patelofemoral medial com enxerto de semitendinoso; pela patela pequena, a fixação patelar foi subperióstea com suturas, sem túnel ósseo, e pela tuberosidade tibial hipoplásica não se fez osteotomia de realinhamento distal, apesar de uma distância entre a tuberosidade tibial e a garganta troclear de 22 mm; a patela manteve-se reduzida e sem instabilidade ao fim de um ano [42]. Os autores defendem o diagnóstico na infância, para permitir procedimentos de partes moles (como o de Roux-Goldthwait) antes da maturação esquelética, quando a remodelação do sulco troclear ainda é possível, e o planeamento cuidadoso no adulto; o resultado a longo prazo destas técnicas na SPS é desconhecido [42].

7.10. Medidas gerais e agentes a evitar

O treino de exercício supervisionado, aeróbico e de resistência, iniciado em intensidade baixa a moderada e progredido conforme a tolerância, melhora a capacidade de esforço e a qualidade de vida; os doentes com hemodinâmica grave ou síncope precisam de vigilância próxima, o exercício deve parar perante dispneia intensa, dor torácica ou pré-síncope, e devem evitar-se atividades em que o doente não controle o esforço [4]. Em 2026, a rede europeia de doença vascular pulmonar pediátrica (EPPVDN) e a associação europeia de cardiologia pediátrica (AEPC) publicaram o primeiro consenso sobre desporto e programas de exercício supervisionado em crianças e jovens adultos com HP, incluindo critérios de elegibilidade para desporto de competição [65]. Devem evitar-se estimulantes, cocaína e anfetaminas, e rever-se com o especialista de HP outros fármacos cardiopulmonares e as interações [4]. A vacinação faz parte das medidas gerais nas crianças [25].

7.11. Gravidez, contraceção e lactação

A gravidez numa mulher com HAP é, em geral, desaconselhada pela mortalidade materna e fetal elevada, embora os resultados tenham melhorado com cuidados multidisciplinares em centros especializados [4]. A diretriz europeia recomenda aconselhar as mulheres em idade fértil, no diagnóstico, sobre os riscos e contra a gravidez (classe I, nível C), dar aconselhamento contracetivo claro (I, C), encaminhar de imediato para um centro experiente, com aconselhamento genético, as mulheres que considerem engravidar ou que engravidem (I, C), realizar a interrupção da gravidez em centros de HP (I, C) e considerar a adoção ou a gestação de substituição com aconselhamento genético pré-concecional (IIb, C); os ARE e o riociguat não são recomendados na gravidez por teratogenicidade em modelos pré-clínicos (III, B) [24]. O bosentano está contraindicado na gravidez e o rótulo norte-americano desaconselha a amamentação durante o tratamento; para o sildenafil, os dados limitados não mostram associação clara a malformações e são insuficientes para definir o risco na lactação [56, 58]. A mulher com SPS sem HAP não tem contraindicação descrita à gravidez nas fontes consultadas, mas é portadora de uma variante com risco de HAP e de transmissão (secção 8).

7.12. Perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas para a doença associada a TBX4; a gestão perioperatória segue a da HAP. O risco é real: na coorte de Galambos, uma criança de 8 meses com HP persistente após HPPRN morreu de crise de HP durante uma diverticulectomia de Meckel [10]. Para facilitar a transição dos cuidados pediátricos para os de adultos, a diretriz europeia recomenda usar nas crianças a mesma definição hemodinâmica de HP (PAPm >20 mmHg) [24].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Não foram identificados pedidos regulamentares, pareceres ou autorizações dirigidos à doença associada a TBX4 no período.

7.14. Divergências entre fontes

A diretriz europeia de 2022 diz que o teste genético «pode ser considerado» na HAP pediátrica, enquanto o 7.º Simpósio Mundial (2024) recomenda oferecê-lo a todas as crianças dos grupos 1 e 3 por doença do desenvolvimento, com exoma ou genoma em trio [23, 24]. A diretriz europeia não indicava aprovação pediátrica da EMA para o tadalafil e sugeria dose por quilograma, enquanto o RCM atual aprova uma dose fixa por escalão de peso a partir dos 2 anos [24, 59]. A titulação do sildenafil até 40 mg 3×/dia acima de 45 kg consta só do rótulo da FDA; a diretriz e o RCM europeu limitam a 20 mg 3×/dia [24, 53, 56]. A classificação da HP associada a TBX4 no grupo 1 ou no grupo 3 continua em aberto e pode mudar o algoritmo aplicado [34]. Galambos e colaboradores preferem o termo HP a HAP, porque muitas crianças, apesar de um perfil pré-capilar, não cumprem os critérios clássicos do grupo 1 e poderiam pertencer ao grupo 3, ao passo que os autores do caso da Clínica Mayo classificam a doença sem lesão parenquimatosa como HAP hereditária do grupo 1.2 [10, 40]. A resposta vasodilatadora aguda também diverge entre séries: 2 de 10 crianças na coorte de Galambos, 4 de 11 na britânica e 10,2% dos portadores na comparação de Prapa (contra 1,3% em BMPR2) [6, 8, 10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência na herança dominante

A SPS, a HAP e as doenças pulmonares do desenvolvimento associadas a variantes heterozigóticas de TBX4 transmitem-se de forma autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [4, 29]. A probabilidade de herdar não é a probabilidade de desenvolver HAP. O fenótipo esquelético tem penetrância elevada, mas a HAP tem penetrância incompleta e expressividade variável: nenhum dos 23 portadores com SPS da série neerlandesa tinha HAP no rastreio, mais de metade das crianças com HAP herdou a variante de um progenitor não afetado, e a mesma variante pode causar patela ausente num familiar e HAP fatal na infância noutro [6, 29, 31, 33]. Não há estimativa validada da penetrância da HAP por idade ou sexo nos portadores de TBX4; o valor de 50% usado por Prapa para a doença pulmonar foi uma aproximação deliberadamente generosa para fins de classificação de variantes, não uma estimativa clínica [6]. Os números de penetrância conhecidos para BMPR2 (14% nos homens e 42% nas mulheres) não se aplicam a TBX4 [4].

Numa criança com variante aparentemente de novo, recomenda-se testar os pais para confirmar a origem, definir o risco para os irmãos e decidir sobre a vigilância de um progenitor portador [4]. Se os pais não tiverem a variante no sangue, o risco de recorrência nos irmãos estima-se em cerca de 1% pela possibilidade de mosaicismo gonádico [4]. Se os pais tiverem estado genético desconhecido, assume-se 50% para efeitos de rastreio [4]. As deleções 17q23 testadas nos pais foram todas de novo na série britânica (6 de 6), o que é compatível com a recombinação homóloga não alélica, e na série de Ballif a origem foi aparentemente de novo nos cinco casos com estudo parental [8, 12]. Pelo contrário, sete de oito variantes intragénicas estudadas nos pais da mesma série britânica eram herdadas, e todos os familiares portadores avaliados tinham sinais de ICPPS [8].

8.2. Herança recessiva e casais com SPS

A PAPPAS ocorre quando os dois progenitores são heterozigóticos; nas famílias descritas, os casais eram consanguíneos e ambos tinham SPS radiológica [3, 17]. Num casal em que os dois membros são portadores, cada gravidez tem 25% de probabilidade de feto homozigótico com PAPPAS letal, 50% de filho heterozigótico com risco de SPS e de HAP e 25% de filho sem a variante. A ecografia identificou a ausência dos membros inferiores às 15 semanas [17].

8.3. Teste em cascata e vigilância dos familiares

O teste deve começar, sempre que possível, num familiar afetado; um painel negativo num familiar não afetado, sem variante familiar conhecida, é não informativo [23]. Quando a variante é conhecida, os familiares em risco podem fazer o teste dirigido; quem não tem a variante fica com o risco da população geral, e quem a tem entra em vigilância [4, 24]. A diretriz europeia recomenda aconselhamento sobre o risco de HAP e rastreio anual nos portadores de variantes causadoras de HAP e nos familiares de primeiro grau de doentes com HAP hereditária (classe I, nível B) [24]. O GeneReviews recomenda ecocardiograma a cada 1–3 anos nos familiares em risco de estado genético desconhecido [4]. As famílias com SPS devem ser informadas da associação com HAP, e nos jovens com SPS deve ponderar-se o rastreio de HAP [29, 33]. Depois de uma HPPRN numa criança portadora, a variante de TBX4 prevê a possibilidade de recorrência da HP, e o ecocardiograma anual pode ser útil [33].

8.4. Aconselhamento genético e menores

O aconselhamento genético por profissionais com formação em HAP ou por geneticistas deve preceder o teste, para discutir penetrância, familiares em risco, reprodução, discriminação genética e aspetos psicossociais; o teste de familiares assintomáticos deve ser feito por conselheiros genéticos ou geneticistas [23, 24]. As fontes consultadas não tratam especificamente do teste preditivo em menores assintomáticos; o benefício potencial (rastreio ecocardiográfico, orientação ortopédica precoce) e a ausência de prevenção farmacológica da HAP fazem parte dessa discussão [29, 42]. A culpa associada à transmissão e a perceção de ausência de benefício médico podem reduzir a adesão ao teste familiar [33].

8.5. Opções reprodutivas

As opções incluem não fazer teste na gravidez, o diagnóstico pré-natal (raramente usado na HAP), o diagnóstico genético pré-implantação após fertilização in vitro, o recurso a gâmetas de dador, a adoção e a decisão de não ter filhos [23]. O momento ideal para esta discussão é antes da gravidez, e os jovens adultos afetados ou em risco devem receber aconselhamento sobre riscos e opções [4]. Na mulher com HAP, aplicam-se as recomendações de contraceção e de aconselhamento pré-concecional da secção 7.11 [24]. Quando o diagnóstico molecular não foi estabelecido, pode guardar-se DNA do probando para estudos futuros [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Estas proporções medem a frequência de TBX4 entre doentes já diagnosticados com HAP em centros de referência e não a frequência de HAP entre portadores, nem a prevalência populacional. As diferenças entre coortes refletem formas diferentes de recrutamento e de teste [33].

9.2. Sexo e idade

Na doença pulmonar associada a TBX4, Prapa encontrou predomínio feminino de 62% e diagnóstico em todas as idades (19% perinatal, 36% na infância, 45% na idade adulta) [6]. Na série francesa, a razão feminino:masculino foi de 3, e na britânica pediátrica 48% eram raparigas, em linha com a razão próxima de 1:1 na HAP pré-pubertária [7, 8, 23]. Na coorte pediátrica de Galambos, a razão feminino:masculino foi de 2,16:1, semelhante nas deleções e nas variantes de sequência, o que os autores atribuem, por hipótese, a perda seletiva de fetos masculinos ou a fatores hormonais e genes modificadores, como na doença por BMPR2 [10]. Na duplicação 17q23, os sete doentes com pé boto eram todos do sexo masculino [15].

9.3. Ascendência e populações fundadoras

Não foram descritas variantes fundadoras de TBX4. Nas coortes europeias, a maioria dos portadores tem ascendência europeia (84,1% no estudo de Prapa, com 7,9% de ascendência africana), e os dados provêm sobretudo dos Países Baixos, Reino Unido, França, Espanha e EUA [6]. A PAPPAS foi descrita em famílias consanguíneas do Irão e da Índia, o que reflete a maior probabilidade de homozigotia em casamentos entre parentes [17, 37]. A primeira descrição de SPS com variante de TBX4 numa população asiática foi a de uma família japonesa em 2018 [42]. As coortes espanholas (Navas, Hernandez-Gonzalez) são as séries do sul da Europa disponíveis: no estudo de Navas, as formas associadas a TBX4 tiveram a maior sobrevida e 37,5% dos familiares testados foram positivos no rastreio familiar [43, 69].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem séries portuguesas ou brasileiras de doença associada a TBX4, o que não demonstra a ausência de casos publicados. Em Portugal, o sildenafil (Revatio®) está autorizado e o bosentano (Tracleer®) consta do Infomed [54]. Existem recursos de doentes em língua portuguesa: o portal «Hipertensão Pulmonar: Informação para Doentes e Profissionais», em Portugal, e a ABRAF, no Brasil [70, 71].

9.5. Populações especiais

As crianças pequenas e os prematuros têm risco acrescido no cateterismo, e nos lactentes com menos de três meses o diagnóstico pode basear-se na ecocardiografia [25]. Na mulher em idade fértil com HAP aplicam-se as recomendações de contraceção e de gravidez da secção 7.11 [24]. Os portadores de deleção 17q23 precisam de avaliação do neurodesenvolvimento, da audição e do coração, porque estas manifestações são mais frequentes do que nas variantes intragénicas [8]. Os adultos com SPS diagnosticada tardiamente têm menos opções cirúrgicas para a instabilidade patelar [42].

9.6. Redes europeias e associações de doentes

A ERN-LUNG (doenças respiratórias raras, incluindo HP) e a ERN BOND (doenças ósseas raras) são as redes europeias de referência pertinentes [26, 27]. As associações de doentes incluem a PHA Europe, a PHA UK e, nos EUA, a Pulmonary Hypertension Association, que mantém uma lista de centros de HP, além da PHAWARE [4, 72, 73]. Os registos de investigação incluem o PAH Biobank e o UK National Cohort Study of Idiopathic and Heritable PAH [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido que não resolveu

Tsoi e colaboradores, da Universidade da Califórnia em São Francisco, publicaram em 2022 o caso de uma menina nascida em 2013 às 34 semanas e 6 dias de gestação, depois de corticoterapia pré-natal, com cianose e dificuldade respiratória [39]. Recebeu surfactante por opacidades bilaterais na radiografia e drenagem de pneumotóraces bilaterais; o ecocardiograma mostrou HP suprassistémica com fluxo exclusivamente da direita para a esquerda pelo canal arterial, sem cardiopatia estrutural major, e iniciou óxido nítrico inalado [39]. Ao primeiro dia foi colocada em ECMO venovenosa por HPPRN, com prostaglandina E1 para manter o canal arterial patente; foi descanulada ao nono dia e extubada para pressão positiva contínua ao 27.º dia, com melhoria modesta da HPPRN [39].

Pelo curso atípico e prolongado, foi investigada. A TC mostrou opacidades em vidro despolido difusas, sobretudo centrais e peri-hilares, sem quistos nem aprisionamento aéreo; o estudo genético das proteínas do surfactante e o microarray cromossómico foram normais [39]. O cateterismo ao 37.º dia, com fração inspirada de oxigénio de 40% e óxido nítrico, mostrou HAP com PAPm de 30 mmHg, RVPi de 7,2 UW·m², relação entre fluxo pulmonar e sistémico de 1,4:1 por foramen oval patente e veias pulmonares normais; a angiografia mostrou um leito distal podado e menor densidade capilar [39]. A biópsia pulmonar ao 38.º dia revelou maturação atrasada (fase sacular tardia) com simplificação alveolar moderada, glicogenose intersticial pulmonar e remodelação vascular com hipertrofia da média e proliferação focal da íntima (Figura 1 do artigo original: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9297023/figure/pul212108-fig-0001/) [39].

Iniciou sildenafil para a HAP e prednisolona para a glicogenose intersticial, e teve alta ao 67.º dia com gastrostomia e oxigénio; o bosentano foi iniciado depois da alta, após autorização do seguro [39]. Aos 7,5 meses, sem melhoria (PAPm 38 mmHg, RVPi 8,9 UW·m²), mostrou reatividade ao óxido nítrico (26 mmHg; 5,3 UW·m²); os corticosteroides foram suspensos com um ano de idade, e aos 15 meses houve melhoria modesta (PAPm 23 mmHg, RVPi 6,3 UW·m²), com mais densidade capilar na angiografia e menos vidro despolido na TC [39]. O sildenafil foi suspenso por refluxo grave, o oxigénio diurno foi retirado aos 18 meses e, perante agravamento lento da HAP nos cateterismos seguintes, associou-se tadalafil ao bosentano aos 3,5 anos; deixou o oxigénio aos 6 anos [39]. Aos 7 anos, a mãe referiu cianose e dessaturação com o esforço: o ecocardiograma de esforço foi normal, mas a distância na prova de marcha de seis minutos era de 70% do previsto, com saturação de 85–94%, e a espirometria mostrou padrão restritivo (capacidade vital forçada de 58%); o cateterismo mostrou PAPm de 20 mmHg e RVPi de 4,3 UW·m² [39]. Aos 8 anos, um painel genético de HP identificou a variante heterozigótica truncante TBX4 NM_018488.3:c.576C>A p.(Tyr192Ter) — idêntica em NM_001321120.2 —, classificada como provavelmente patogénica e ausente nos pais; o exame físico mostrou então um espaço bilateral entre o primeiro e o segundo dedos dos pés, e foi diagnosticada SPS, com inventário esquelético pendente [20, 39].

10.2. O que o caso ensina

O caso reúne os elementos da doença pulmonar do desenvolvimento associada a TBX4: HPPRN grave com ECMO, pneumotóraces, glicogenose intersticial e simplificação alveolar na biópsia, HP que persiste para além do período neonatal e, anos depois, doença pulmonar restritiva [10, 39]. O diagnóstico genético chegou oito anos depois, no ano em que a associação entre TBX4 e HAP pediátrica tinha sido descrita, e o sinal esquelético só foi procurado depois do resultado — um atraso que a recomendação atual de exoma ou genoma em crianças com HP do grupo 3 por doença do desenvolvimento pretende evitar [23, 29, 39]. As condutas descritas (prednisolona para a glicogenose intersticial, sequência sildenafil, bosentano e tadalafil) são decisões individuais de um centro; a prednisolona não tem evidência controlada nesta indicação, e o sildenafil não está indicado na HPPRN pelo RCM europeu [39, 53]. A reatividade ao óxido nítrico, a resposta lenta e a evolução para hemodinâmica quase normal sob terapêutica dupla estão em linha com o tónus vascular dinâmico e com a sobrevida favorável descritos nas séries pediátricas tratadas [8].

Outros casos publicados mostram os extremos do espetro: uma recém-nascida com displasia alveolar congénita e a variante de novo c.524_527del p.(Asn175ThrfsTer52), que morreu após 19 dias de ECMO, e um lactente com deleção 17q23.1q23.2 de 2,2 Mb e anomalia do crescimento alveolar, que precisou de traqueostomia e ventilação durante oito meses e, aos 15 meses, já não tinha hipertensão ventricular direita [31]. No outro extremo, uma mulher japonesa de 19 anos com SPS e instabilidade patelar desde os 8 anos, portadora de uma variante herdada de um pai sem sinais, foi tratada com reconstrução do ligamento patelofemoral medial [42].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do fenótipo. Na SPS isolada, o curso esquelético é benigno, exceto pela instabilidade patelar recorrente [2]. As doenças pulmonares do desenvolvimento letais têm mortalidade neonatal de 80–90% [33]. Na HP associada a TBX4, os dados disponíveis descrevem doença tratada em centros de referência: sobrevida livre de eventos (morte ou transplante) de 100%, 94% e 83% a 1, 3 e 5 anos na série francesa de adultos e crianças, com duas mortes e dois transplantes num seguimento mediano de 76 meses [7]; sobrevida livre de transplante ou de shunt de Potts de 100% (IC 95% 100–100) a 1 ano e de 94,4% (IC 95% 84,4–100) a 5 anos na série pediátrica britânica, com seguimento mediano de 7,1 anos (0,7–17,2), dois shunts de Potts, um transplante e uma morte, e pior evolução nas deleções [8]. Essa sobrevida compara favoravelmente com a da coorte histórica britânica de HAP idiopática pediátrica (89% e 75% a 1 e 5 anos, livre de transplante) [8]. Na comparação de Prapa, a sobrevida livre de eventos foi mais curta nas variantes do domínio T-box, com efeito independente da idade ao diagnóstico, e o sexo masculino e a idade mais avançada associaram-se a pior sobrevida [6]. Em Espanha, as formas associadas a TBX4 tiveram a maior sobrevida entre os grupos genéticos estudados [69]. Na HAP pediátrica em geral, a sobrevida livre de transplante aos 5 anos é de 81% [55]. Sem tratamento, a sobrevida média histórica da HAP hereditária após o diagnóstico era de 2,8 anos [4]. Na coorte internacional de Galambos, com seguimento mediano de 10 anos, 5 de 19 crianças (26%) morreram ou receberam transplante, a HP resolveu em três e manteve-se crónica em onze; as crianças biopsadas no período neonatal tiveram pior evolução do que as biopsadas na infância [10]. Estas estimativas vêm de séries pequenas e com viés de seleção; os doentes com formas letais não entram nas séries de sobrevida e os portadores assintomáticos não estão representados [6, 8].

Os fatores de alto risco da ferramenta pediátrica do 7.º Simpósio Mundial incluem idade mais jovem, insuficiência cardíaca direita, progressão dos sintomas, peso ou altura com z <−2, classe funcional III–IV, prova de marcha ≤350 m (acima dos 6 anos), NT-proBNP >1 200 ng/L, excursão sistólica do anel tricúspide <12 mm, RVPi >11 UW·m², pressão auricular direita média >10 mmHg, índice cardíaco <2,5 L/min/m² e relação PAPm/pressão arterial sistémica média >0,75; manter um perfil de baixo risco é o objetivo terapêutico [25].

11.2. Vigilância

A diretriz europeia nota que o rastreio exclusivamente ecocardiográfico de portadores de BMPR2 falhou os casos detetados no estudo DELPHI-2 (incidência de HAP de 2,3% por ano), que usou também eletrocardiograma, NT-proBNP, DLCO, prova de esforço cardiopulmonar e CCD opcional; por isso defende uma abordagem multimodal, embora a estratégia ótima não esteja definida e não existam dados equivalentes para TBX4 [24].

12. Resumo e Considerações Finais

O TBX4 é um fator de transcrição do desenvolvimento do membro inferior, da pelve, do pulmão e dos seus vasos, e a sua deficiência produz um espetro que vai da patela pequena assintomática à doença pulmonar letal do recém-nascido. A síndrome da patela pequena, autossómica dominante e de penetrância elevada, define-se por patelas aplásicas ou hipoplásicas com anomalias da ossificação ísquio-púbica e das chanfraduras infra-acetabulares, e é muitas vezes reconhecida só depois de um diagnóstico de HAP num familiar. A HAP associada a TBX4 é a segunda causa genética mais frequente de HAP, sobretudo na criança, acompanha-se frequentemente de doença das vias aéreas e do parênquima e de DLCO baixa, e pode surgir de forma bifásica depois de uma HPPRN. As deleções 17q23.1q23.2 acrescentam cardiopatia, surdez e atraso do desenvolvimento e associam-se a pior evolução, enquanto a duplicação recíproca causa pé boto. A perda bialélica causa a PAPPAS, letal, pelo que os casais em que ambos têm SPS têm risco de 25% em cada gravidez.

O diagnóstico assenta no exame dirigido dos joelhos, da pelve e dos pés, na TC torácica e num teste genético que inclua análise de CNV — exoma ou genoma em trio nas crianças com HP do grupo 1 ou do grupo 3 por doença do desenvolvimento, painel com CNV nos adultos. A interpretação exige atenção ao transcrito (MANE NM_001321120.2, com numeração deslocada a partir do exão 8 em relação a NM_018488.3), à existência de variantes com ganho de função e à penetrância incompleta, que impede usar a variante para prever o fenótipo pulmonar. Não existe tratamento dirigido ao gene: a HP trata-se segundo os algoritmos da HAP ou da HP associada a doença pulmonar, em centros com experiência pediátrica, a doença pulmonar trata-se antes da vasodilatação nos lactentes, e a instabilidade patelar trata-se de preferência antes da maturação esquelética. Nas séries tratadas, a sobrevida a cinco anos ronda 83–94%, mas os dados vêm de coortes pequenas e selecionadas. Os portadores e os familiares de primeiro grau devem receber aconselhamento genético e vigilância clínica e ecocardiográfica anual, e as famílias com SPS devem conhecer o risco de HAP.

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