Síndrome de Pallister-Killian (Tetrassomia 12p em Mosaico)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Pallister-Killian (síndrome do mosaico de Pallister, síndrome de Killian/Teschler-Nicola, tetrassomia 12p em mosaico, mosaicismo para isocromossoma 12p)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Pallister-Killian é uma anomalia cromossómica rara definida pela presença, em mosaico e com distribuição limitada a certos tecidos, de um isocromossoma supranumerário composto por duas cópias do braço curto do cromossoma 12, o que eleva para quatro o número de cópias de 12p nas células que o transportam [1, 2]. Associa défice do desenvolvimento e intelectual de grau variável, epilepsia, alterações da pigmentação cutânea e uma fisionomia característica, a que se juntam, em proporção variável, malformações pulmonares, cardíacas, renais, gastrointestinais, geniturinárias, oftalmológicas e auditivas [2]. É um protótipo de aneuploidia em mosaico de distribuição tecidular, e é essa propriedade biológica, mais do que a raridade, que determina a dificuldade do diagnóstico: o isocromossoma é encontrado em fibroblastos cutâneos e em tecidos de renovação lenta, mas raramente no sangue periférico, que é a amostra habitual da citogenética pós-natal [1, 15].

A história da entidade é a de vários fenótipos parciais que convergiram num mesmo diagnóstico citogenético. Em 1977, Philip Pallister e colaboradores descreveram, nos Birth Defects Original Article Series, adultos com défice intelectual, fácies invulgar e mosaicismo para um cromossoma marcador, sob a designação «síndrome do mosaico de Pallister» [1, 25]. Em 1981, Teschler-Nicola e Killian descreveram uma menina de 3 anos com défice intelectual, aparência facial invulgar e cabelo anómalo, e em 1983 Schroer e Stevenson relataram um segundo caso; só depois se reconheceu que os adultos de Pallister e as crianças de Killian partilhavam a mesma condição [1]. Segundo o OMIM, a tetrassomia 12p não foi reconhecida nas descrições iniciais porque não se estudaram fibroblastos; de acordo com uma comunicação pessoal de Pallister (2003) aí citada, os cromossomas de fibroblastos chegaram a ser analisados pela sua colega Lorraine Meisner, mas o cromossoma anónimo foi mal interpretado [3]. O OMIM destaca ainda, nas descrições fundadoras, a frequência relativa dos defeitos diafragmáticos e dos mamilos supranumerários [3]. Em 1985, Hunter e colaboradores concluíram que um doente que tinham publicado como «tetrassomia 21» era, de facto, tetrassómico para 12p, e sublinharam que a linha anómala estava praticamente confinada aos fibroblastos [26]. No mesmo ano, Gilgenkrantz e colaboradores publicaram o primeiro diagnóstico pré-natal, confirmado por doseamentos enzimáticos, e resumiram os casos então publicados sob diferentes nomes [27]. Em 1986, Raffel e colaboradores descreveram o primeiro doente com mosaicismo do isocromossoma também nos linfócitos [28]. Em 1987, Peltomäki e colaboradores confirmaram por métodos moleculares que o marcador era formado por dois braços curtos idênticos do cromossoma 12, compatível com um isocromossoma, e Warburton e colaboradores confirmaram a origem 12p do cromossoma supranumerário num dos casos originais da síndrome do mosaico de Pallister [3]; no mesmo ano, Reynolds e colaboradores reuniram 11 doentes, de um feto de 22 semanas a um homem de 45 anos, e propuseram que o padrão de anomalias permitia o diagnóstico clínico [29, 30].

Desde então, a delimitação do fenótipo apoiou-se em séries de doentes reunidos em encontros de famílias e em coortes nacionais. A série de 59 indivíduos avaliados nos encontros de famílias da fundação norte-americana dedicada à síndrome, em 2006, 2008, 2009 e 2010, comparada com 152 casos da literatura, alargou o espectro clínico e reafirmou a existência de uma variante de desenvolvimento ligeiro [14]. O estudo britânico de 22 doentes, o primeiro com dados de base populacional, estimou a incidência ao nascimento e mostrou que o peso elevado ao nascer e o défice intelectual profundo, descritos como clássicos, não são universais [12]. Mais recentemente, grupos italianos caracterizaram de forma prospetiva o sono, o perfil cognitivo e sensorial e as anomalias estruturais cerebrais [31–33]. A síndrome não tem capítulo no GeneReviews nem diretriz clínica específica identificada nas fontes consultadas; a ficha da Orphanet, revista por peritos da rede europeia ERN ITHACA e atualizada em março de 2025, constitui a síntese europeia de referência [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O isocromossoma 12p e a tetrassomia

O isocromossoma i(12)(p10) é um cromossoma metacêntrico supranumerário cujos dois braços são cópias em espelho de 12p, unidos na região centromérica (banda p10); como cada célula portadora mantém os dois cromossomas 12 normais, o resultado é tetrassomia de 12p e dissomia de 12q [2, 23]. Em geral o marcador contém o braço curto praticamente completo: os estudos de microarray descrevem ganhos de cerca de 34 Mb de 12p13.33 a 12p11.1, com mais de 200 genes anotados no OMIM [8, 34]. Em mosaicos, a razão de sinal do microarray traduz a mistura de células com duas e com quatro cópias, pelo que os relatórios exprimem frequentemente o número de cópias como «×2~4» ou «×3» em vez de «×4» [8, 9]. As coordenadas publicadas referem-se, na maioria, ao genoma de referência GRCh37/hg19 e são aqui reproduzidas tal como publicadas, sem conversão para GRCh38. Por se tratar de uma alteração cromossómica, não há variante de sequência a normalizar segundo a nomenclatura HGVS; a nomenclatura pertinente é a ISCN, por exemplo mos 47,XX,+i(12)(p10)[1]/46,XX[99] para um cariótipo em que uma de 100 metáfases contém o isocromossoma [34].

Estão descritas variantes estruturais com o mesmo fenótipo. A hexassomia 12p em mosaico resulta de dois isocromossomas na mesma célula; num dos casos publicados estava presente em 20% dos fibroblastos de uma menina com atraso ligeiro, miocardiopatia hipertrófica dilatada, polidactilia e manchas hipopigmentadas, e noutro numa menina seguida durante 10 anos com atraso global grave, epilepsia e miocardiopatia [4, 35]. Na menina de 5 anos de Vogel e colaboradores, a hexassomia foi encontrada em 18% dos fibroblastos por FISH e hibridação genómica comparativa, e aos 5 anos o atraso era ligeiro, com quociente de inteligência de 81; o primeiro caso vivo, descrito por Choo e colaboradores, tinha 35% de tetrassomia e 15% de hexassomia, fenda palatina, encurtamento rizomélico e HDC [3]. A hipótese de que mais cópias implicariam fenótipo mais grave não foi confirmada por estes casos, e Vogel e colaboradores atribuíram a variação fenotípica sobretudo aos tipos de tecido que contêm a linha em mosaico [3, 4]. Na série britânica, dois de 22 doentes (9,1%) tinham hexassomia 12p [3, 23]. Foram também descritos marcadores analfoides com duplicação invertida de 12pter-12p12.3 ou de 12pter-12p13.31, que mantêm função centromérica sem as sequências satélite alfa habituais e que contribuíram para estreitar a região crítica [5, 36]. Em Lyon, uma criança com fenótipo clássico tinha um derivado de uma troca entre os dois homólogos do cromossoma 12, com tetrassomia distal 12p13.33p12.1 e trissomia 12p12.1q12 [7]. Numa menina, a tetrassomia resultou de um cromossoma em anel supranumerário com duas cópias de 12p13-cen, presente em 38% das células da mucosa jugal e em 41% dos fibroblastos e ausente no sangue; os autores atribuíram a evolução do desenvolvimento, melhor do que a habitual até aos 2 anos, ao segmento tetrassómico menor ou a uma distribuição tecidular diferente, possivelmente de origem pós-zigótica [3]. Por fim, a trissomia 12p por duplicação intersticial ou por translocação desequilibrada produz um quadro sobreponível, o que obriga a distinguir estas formas, que podem ser herdadas, do isocromossoma esporádico [1, 2, 6].

2.2 Origem do isocromossoma

O mecanismo de formação não está totalmente esclarecido e as propostas não são mutuamente exclusivas. A análise de marcadores polimórficos favorece, na maioria dos doentes, uma não-disjunção na meiose II materna seguida de divisão anómala do centrómero: o zigoto trissómico para o cromossoma 12 seria inviável, exceto quando a formação secundária do isocromossoma elimina os braços longos acêntricos [10, 37]. Numa revisão de 1999, todos os casos com origem determinada, exceto um, eram maternos, e os autores admitiram um erro mitótico pré-meiótico [11]. Na série turca de 15 doentes, a origem foi materna em seis de sete casos estudados e paterna num, sem diferença fenotípica entre os dois grupos, o que torna improvável um efeito de imprinting [10]. Há casos com origem pré-zigótica materna, com três alelos distintos nos fibroblastos, e um feto com isocromossoma paterno e linhas 47,+12 e 47,+i(12p), interpretado como formação pós-zigótica [38, 39]. A ocorrência associa-se à idade parental avançada: o estudo britânico de base populacional mostrou aumento estatisticamente significativo do risco com a idade parental, sem distinguir o contributo materno do paterno, e na série norte-americana a idade materna média foi de 31,7 anos e a paterna de 34,9 anos [9, 23].

2.3 Mosaicismo de distribuição tecidular

A característica que define a síndrome é a distribuição desigual do isocromossoma entre tecidos e ao longo do tempo. O isocromossoma é detetado em amniócitos, vilosidades coriónicas, fibroblastos cutâneos e medula óssea, mas raramente em linfócitos do sangue periférico; numa revisão citada em várias séries, as taxas de deteção foram de 0–2% em linfócitos, 50–100% em fibroblastos e vilosidades e 100% em amniócitos e medula óssea [1, 8, 13, 15]. Num estudo colaborativo francês de 19 fetos e crianças, o mosaicismo variou entre 1–3% nos linfócitos e 6–100% em amniócitos, células coriónicas e fibroblastos [40]. A Orphanet indica a presença do isocromossoma em 30–100% das metáfases de fibroblastos [2]. Num recém-nascido, as preparações diretas de medula óssea tinham o isocromossoma em 100% das metáfases, a medula estimulada por fito-hemaglutinina (PHA) em 23%, a primeira cultura de sangue em 10% e, aos 2 meses, nenhuma; o isocromossoma estava presente em todas as metáfases de pulmão e testículo [41].

Vários fenómenos explicam esta distribuição. Em tecidos de renovação rápida, como o sangue e a medula, a linha anómala tende a ser substituída pela normal; em tecidos de renovação lenta, como a pele e a mucosa jugal, persiste mais tempo [23, 42]. Os linfócitos portadores do isocromossoma dividem-se mal após estimulação por PHA, pelo que a proporção de núcleos interfásicos positivos é superior à de metáfases, e a perda não se deve sobretudo a atraso anafásico [43]. Em culturas, o isocromossoma é mais estável em fibroblastos do que em sangue, amniócitos ou medula, é mais frequente em culturas jovens e em dadores jovens, sobretudo fetais, e a proporção de mitoses anómalas cai durante a cultura prolongada de fibroblastos e a subcultura de amniócitos [29, 44, 45]. Num recém-nascido descrito por Schubert e colaboradores, o isocromossoma estava em 4% dos linfócitos cultivados e em 93% dos fibroblastos, proporção que desceu para 40% e 28% na quarta e na quinta subculturas; num feto do mesmo trabalho, ausente no sangue fetal às 21 semanas, estava em 100% das metáfases de cultura prolongada do cordão umbilical [3]. Wenger e colaboradores concluíram que o mosaicismo tecidular se explica melhor por perda in vivo, e talvez também in vitro, do isocromossoma a partir de células 47,+i(12p) [3]. Num estudo com microarrays de polimorfismos de nucleótido único (SNP), a frequência do isocromossoma no sangue diminuiu com a idade, mas manteve-se estável nos fibroblastos [37]. Entre 3124 casos de cromossomas marcadores supranumerários pequenos, 52% eram mosaicos, mas na síndrome de Pallister-Killian todos os doentes o são, o que a distingue de entidades como a síndrome de Emanuel ou do olho de gato [46].

A proporção de células anómalas medida num tecido não prevê a gravidade. A Unique e várias séries sublinham que crianças gravemente afetadas podem ter proporções baixas e outras com fenótipo ligeiro proporções elevadas, porque a contagem num tecido acessível não reflete a constituição do cérebro ou de outros órgãos durante o desenvolvimento [9, 10, 23]. Na série turca, a gravidade foi independente do grau de mosaicismo no cariótipo, e no estudo britânico não houve correlação genótipo-fenótipo em nenhum dos tecidos estudados [10, 12]. Num relato egípcio, a doente com défice profundo tinha 40% de células tetrassómicas em fibroblastos e a doente com défice moderado 25%, uma observação de dois casos que não permite generalização [47].

2.4 Região crítica e consequências da dosagem

A comparação de doentes com duplicações parciais de 12p e fenótipo de Pallister-Killian permitiu definir uma região crítica mínima em 12p13.31 [1, 6]. A região inclui cerca de 26 genes candidatos, entre os quais ING4 e CHD4, envolvidos na regulação da transcrição, na remodelação da cromatina e no ciclo celular, embora não exista evidência que atribua a algum deles uma componente específica do fenótipo [8, 9]. Variantes de novo em CHD4, situado nesta região, causam uma entidade monogénica distinta, a síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, com fenótipo facial sobreponível e défice intelectual mais ligeiro [8].

Os estudos funcionais mostram que o efeito do isocromossoma ultrapassa os genes de 12p. Em fibroblastos de 17 doentes, a expressão de 354 genes estava alterada (180 aumentados e 174 diminuídos), com enriquecimento em genes do desenvolvimento como os genes homeobox, diminuição de ZFPM2, GATA6 e SOX9 e sobre-expressão de IGFBP2, e com evidência adicional para a região crítica 12p13.31 [48]. Em clones unicelulares de um doente, 13% dos genes de 12p estavam sobre-expressos, incluindo ATN1, COPS7A e NECAP1 em 12p13.31, mas a mediana do aumento foi de 1,3 vezes, abaixo do esperado para a tetrassomia, o que indica compensação parcial de dosagem; 89% dos genes desregulados situavam-se fora de 12p, e as células com isocromossoma mostravam hipometilação de regiões pobres em genes de 12p [49]. Os microRNA de 12p estão sobre-expressos em fibroblastos, com diminuição de alvos como MEIS2 e UQCRB, o que sugere um mecanismo adicional de efeitos pleiotrópicos [50]. Cerca de 60% das linhas de fibroblastos segregavam mais IGFBP2 do que os controlos e o IGFBP2 sérico estava elevado em 40% dos doentes, que eram os que tinham atraso de crescimento pós-natal mais grave, o que oferece uma hipótese para o padrão de macrossomia neonatal seguida de desaceleração do crescimento [51]. Para o fenótipo neurológico, foram identificados 63 genes de 12p enriquecidos no sistema nervoso e regiões mínimas associadas a atrofia (12p13.33–12p13.2) e a anomalias do corpo caloso (12p13.33–12p12.3) [52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes de dados e enviesamentos de verificação

As frequências disponíveis provêm de populações diferentes e não são diretamente comparáveis. A coorte norte-americana do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) foi recrutada em encontros de famílias e serviu de base às séries de epilepsia, cardiopatia e expressão génica; as frequências por sistema resumidas por Stone e colaboradores a partir desta coorte e da revisão de Izumi e Krantz são as mais citadas [13, 14, 53]. O estudo britânico procurou todos os doentes da Grã-Bretanha e aplicou uma avaliação estruturada a 22 participantes dos 4 meses aos 31 anos [12]. As séries italianas são prospetivas mas centradas em neurologia pediátrica [31–33], e as séries de diagnóstico pré-natal sobrerrepresentam a hérnia diafragmática, porque esta motiva a pesquisa dirigida [54]. Numa série pós-natal francesa nenhum doente tinha HDC, o que os autores atribuíram à morte fetal ou à interrupção da gravidez associadas a esta malformação, e a Unique nota que as famílias de doentes com cardiopatia mais grave podem não participar nos estudos; as coortes pós-natais tendem, assim, a sub-representar os casos mais graves [7, 23].

3.2 Crescimento

O padrão característico é de peso, comprimento e perímetro cefálico normais ou aumentados ao nascer, seguidos de desaceleração pós-natal do comprimento e do perímetro cefálico, com tendência frequente para a obesidade [1]. O crescimento pré-natal excessivo é descrito como peso, comprimento e perímetro cefálico acima do percentil 50 [13]. Na série britânica, porém, todos os pesos ao nascer ficaram dentro de 2,67 desvios-padrão da média, e a macrossomia não deve ser exigida para o diagnóstico [12]. A fontanela anterior fecha tardiamente e a puberdade decorre em idade normal nas raparigas e com atraso nos rapazes [8]. A elevação do IGFBP2 sérico em 40% dos doentes, associada ao atraso de crescimento pós-natal mais acentuado, e a descrição de IGF-1 baixo num doente romeno sustentam a hipótese de um mecanismo endócrino, ainda não traduzido em orientação terapêutica [8, 51].

3.3 Fenótipo craniofacial e a sua evolução

No lactente, os achados mais característicos são o cabelo escasso na região frontal e sobretudo temporal, as sobrancelhas e pestanas escassas, a fronte proeminente, o hipertelorismo ocular, as pregas epicânticas, a raiz nasal larga e plana, o nariz curto com narinas antevertidas, as bochechas cheias e o filtro longo com lábio superior fino e arco de Cupido marcado [1]. Ao nascimento, a calvície temporofrontal, associada a cabelo abundante no vértice, desenha um padrão que Schinzel comparou ao penteado «iroquês» e que desaparece mais tarde [3]. Na série britânica, todos os bebés tinham ausência de cabelo frontotemporal, que melhorou gradualmente, mas a maioria manteve áreas de alopecia ou outras alterações do cabelo e das sobrancelhas [3]. A invasão do vermelhão do lábio superior pela pele do filtro é designada «lábio de Pallister» e foi registada em todos os probandos da coorte de Filadélfia [2, 13]. Acrescem palato alto ou fenda palatina ou da úvula, micrognatia, orelhas grandes, de implantação baixa e rodadas posteriormente, com lóbulos espessos, fossetas auriculares e pescoço curto, por vezes com pregas cutâneas redundantes [1, 55]. O Oxford descreve uma fronte que parece larga devido à implantação alta do cabelo e à escassez temporal, boca grande e filtro cheio, com perímetro cefálico habitualmente normal [15, 55].

A fisionomia modifica-se com a idade. O cabelo anterior, inicialmente escasso, cresce entre os 2 e os 5 anos; a língua, de tamanho normal no recém-nascido, torna-se macroglóssica; a micrognatia evolui para prognatismo; e o rosto do adolescente e do adulto é grosseiro, com lábios espessos, lábio inferior evertido, raiz nasal larga e fronte alta [1]. Em crianças mais velhas e adultos jovens, a hipotonia inicial pode ser substituída por hipertonia muscular com contraturas [56]. O reconhecimento deste fenótipo adulto foi o que permitiu dirigir o estudo citogenético num homem de 36 anos com défice profundo e epilepsia [57]. Num seguimento romeno de 16 anos, o crânio tornou-se braquicefálico, a alopecia frontotemporal atenuou-se sem desaparecer, as regiões zigomáticas aplanaram-se e o nariz passou de plano e largo a afilado [8]. Foram também descritos, num lactente, excesso transitório de pelo na fronte e nas orelhas e atrofia do estroma da íris com pupila puntiforme [8].

3.4 Pele, anexos e tecido conjuntivo

As faixas ou manchas hipopigmentadas e hiperpigmentadas, com distribuição segundo as linhas de Blaschko, são a expressão cutânea do mosaicismo e foram encontradas em 45% dos probandos da coorte de Filadélfia [1, 13]. Podem não ser visíveis ao nascimento, tornar-se evidentes apenas após exposição solar ou ser detetáveis só com a lâmpada de Wood, e numa série de 11 doentes a maioria tinha uma displasia pigmentar generalizada por vezes só visível com esta lâmpada [13, 23, 30]. Num rapaz de 15 anos com fenótipo ligeiro, foram precisamente as faixas hiperpigmentadas que motivaram a análise de fibroblastos [58]. Na série britânica, as lesões pigmentares estavam presentes em 67% dos doentes, os mamilos supranumerários em 43%, as mãos curtas e largas em 57% e o encurtamento dos membros em 24% [3]. Foram descritas agenesia do pericárdio e aplasia cutânea focal axilar [3]. Descrevem-se ainda pele laxa ou redundante, linfedema, mamilos supranumerários, hipoidrose ou anidrose e unhas e cabelo de crescimento lento [1, 8, 12, 23].

3.5 Sistema nervoso central

Desenvolvimento e cognição. O Smith descreve défice intelectual profundo com linguagem mínima, movimentos repetitivos das mãos e do corpo, comportamento autolesivo, convulsões e hipotonia, mas regista o número crescente de doentes com fenótipo ligeiro identificados com técnicas moleculares [1]. Num estudo de 16 doentes dos 16 meses aos 19 anos, 11 dos 13 com mais de 24 meses tinham um nível de desenvolvimento inferior a 8 meses e eram não ambulatórios e não verbais; dois tinham marcha e linguagem, e um destes cumpria critérios de autismo [59]. No estudo britânico, o défice intelectual era ligeiro ou moderado em 27,6% dos doentes; quase três quartos dos indivíduos com mais de 18 meses não falavam, e a marcha foi adquirida por cerca de 38%, contra 17% na série norte-americana e 30% numa estimativa francesa de 1997 [12, 23]. Num estudo prospetivo italiano de 22 doentes dos 9 meses aos 28 anos, todos os doentes com idade igual ou inferior a 42 meses tinham atraso psicomotor e, dos que tinham mais de 42 meses, 15 tinham quociente baixo e um estava na faixa normal; as estereotipias foram frequentes, mais intensas quanto menor a pontuação adaptativa na escala Vineland-II, e o perfil sensorial mostrou predomínio de baixo registo, procura sensorial e hipersensibilidade tátil e auditiva [32]. Estão publicados doentes com funcionamento cognitivo elevado ou quase normal, incluindo um adolescente que frequentou o ensino regular até aos 14 anos e uma criança com desenvolvimento quase normal após tratamento de um linfoma de Burkitt [58, 60, 61]. A distinção entre tetrassomia 12p e síndrome de Pallister-Killian clássica importa: há portadores de i(12p) com dificuldades de aprendizagem ligeiras e alterações pigmentares isoladas [62, 63].

Epilepsia. Num inquérito estruturado a 51 doentes com tetrassomia 12p confirmada (mediana de idade de 4 anos e 9 meses), 27 (53%) tinham epilepsia, com início antes dos 3,5 anos em 85% e idade média de início de 2 anos e 4 meses; os tipos mais frequentes foram crises mioclónicas (56%), convulsões generalizadas (48%) e espasmos tónicos em salvas semelhantes a espasmos infantis (30%), e 48% tinham mais do que um tipo de crise [64]. Nessa série, 96% tinham recebido antiepiléticos, 70% mantinham crises e 63% mantinham medicação [64]. Numa série multicêntrica italiana de 13 crianças, todas tinham epilepsia, com início médio aos 19 meses; os espasmos epiléticos, de início tardio ou no primeiro ano, foram o tipo mais comum, e uma proporção significativa obteve bom controlo [65]. A frequência de epilepsia nas séries anteriores variara entre 39% e 59% [65]. Estão descritas epilepsia mioclónica de início precoce com fotossensibilidade a baixa frequência (1–6 Hz) e crises eletrográficas no período neonatal, contrariando a noção de que as crises seriam raras no recém-nascido [8, 66, 67]. Eventos paroxísticos não epiléticos são frequentes e a monitorização vídeo-eletroencefalográfica (vídeo-EEG) foi decisiva para os distinguir; o EEG mostra atividade de base lenta e paroxismos generalizados e focais [68]. As crises podem surgir pela primeira vez na adolescência ou na idade adulta, e em três doentes franceses começaram entre os 4 e os 7 anos [7, 23].

Neuroimagem. Numa revisão de 93 doentes com estudo intracraniano, 77,4% tinham anomalias estruturais, sobretudo ventriculares (45,8%), do corpo caloso (25,0%) e atrofia cerebral (29,2%), com macrocefalia em 12,5% e polimicrogiria em 4,2% [52]. O primeiro estudo sistemático de ressonância magnética, com revisão cega de 31 crianças italianas, encontrou anomalias em todas exceto uma: hipoplasia/atrofia cerebral em 74%, ventriculomegalia em 65% (com hidrocefalia comunicante em dois casos), anomalias do corpo caloso em 67% (sobretudo hipoplasia do esplénio), cisterna magna alargada em 50% e polimicrogiria em 48%, sempre perisilviana e bilateral em 10 de 14 [33]. A glândula pineal tinha aspeto quístico em 64% dos 28 doentes avaliados, e um desenvolveu um tumor quístico; não houve correlação entre os achados de imagem e o atraso, a epilepsia, a visão ou o sono [33]. Na revisão da literatura conduzida pelos mesmos autores, que separou os tipos de exame, as anomalias estruturais constavam em 34% dos doentes e a polimicrogiria em 4%, frequências muito inferiores às observadas na série com revisão cega das imagens [33]. Estão ainda descritos displasia do vermis, malformações do desenvolvimento cortical, alterações da substância branca, assimilação do atlas e medula ancorada operada aos 5 meses [69, 70].

Sono. Em 14 crianças estudadas com questionário e vídeo-polissonografia de pelo menos 24 horas, 92% tinham pontuações anormais na Sleep Disturbance Scale for Children, sobretudo nas subescalas de início e manutenção do sono e de perturbações respiratórias; a polissonografia mostrou índice de despertares e percentagem de sono N3 aumentados, eficiência do sono reduzida e, nos 10 doentes em que foi avaliável, índice de apneia-hipopneia superior ao dos controlos [31]. A Unique descreve, nalguns lactentes, persistência do padrão de sono do recém-nascido e necessidade prolongada de sono [23].

Autonomia e comportamento. A série britânica descreveu, como achados novos, anidrose ou hipoidrose (40%) e episódios de hiperventilação (23%), que sugerem envolvimento autonómico, e características autistas em 27% [3, 12]. Também se relataram febre sem foco e infeções sem febre, interpretadas como possível disfunção hipotalâmica [8].

3.6 Órgãos dos sentidos

Na coorte de Filadélfia, 77% tinham perda auditiva, em regra bilateral, neurossensorial em 38%, de condução em 29% e mista em 33%; 87% tinham envolvimento ocular, 75% défice visual por estrabismo, nistagmo ou miopia e 19% cegueira legal [1, 13]. Na série britânica, 17 de 22 doentes tinham défice auditivo e 17 de 22 défice visual [23]. Descrevem-se também défice visual cortical, atrofia ou hipoplasia do nervo ótico, ptose, cataratas, hipopigmentação do fundo ocular e anomalias do epitélio pigmentar retiniano, esta última interpretada como mosaicismo pigmentar da retina [1, 23, 71]. Fenda palatina, palato alto e estenose do canal auditivo externo favorecem otite serosa e hipoacusia de condução, e alguns doentes melhoram a audição com a idade [1, 23].

3.7 Malformações viscerais

Coração. Em 81 probandos com pelo menos uma avaliação cardíaca, 37% tinham cardiopatia estrutural, mais frequentemente defeitos septais auriculares ou ventriculares (n = 12), com ocorrência ocasional de válvula aórtica bicúspide, dilatação aórtica e hipertrofia ou miocardiopatia; os autores propuseram avaliação cardíaca no diagnóstico e seguimento longitudinal [72]. A dilatação aórtica foi descrita pela primeira vez num lactente de uma série de três doentes [73]. Na série brasileira, dois doentes tinham aneurisma do septo interauricular [71].

Diafragma e pulmão. A hérnia diafragmática congénita (HDC) foi encontrada em 11% dos probandos da coorte de Filadélfia, mas em 11–29% dos casos publicados, consoante a forma de verificação [13, 71]. No registo internacional do Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group, com 12 553 doentes nascidos entre 1996 e 2020, a síndrome de Pallister-Killian representou 5,5% das síndromes associadas à HDC, com sobrevida até à alta de 39,1% [74]. A HDC é a anomalia que mais condiciona a sobrevida neonatal [1, 23]. Foram também descritos apneia neonatal, traqueomalácia, quisto supraglótico, apneia obstrutiva grave e estenose subglótica progressiva [23, 52, 75].

Aparelho digestivo, geniturinário e parede abdominal. O envolvimento gastrointestinal foi registado em 52% dos probandos de Filadélfia, com má rotação intestinal em 12%, hérnias umbilicais, ânus de implantação anterior, disfagia, refluxo gastroesofágico e obstipação [13]. Estão descritos ânus imperfurado, persistência do seio urogenital ou cloaca, onfalocelo, hérnias inguinais, anomalias renais, hipospadias, criptorquidia e genitais pequenos [1, 13]. Num relatório cirúrgico, um recém-nascido precisou de anorretoplastia por ânus imperfurado com fístula e outro de laparotomia de urgência por má rotação com volvo [76].

3.8 Esqueleto, membros e cavidade oral

Encurtamento rizomélico ou proporcionado dos membros, mãos largas com dedos curtos, polidactilia pós-axial, clinodactilia do quinto dedo, apêndice sacrococcígeo, luxação congénita da anca, hiperlaxidez, cifoescoliose e contraturas articulares, estas a surgir entre os 5 e os 10 anos, integram o quadro [1, 2]. Em três lactentes, Jamuar e colaboradores descreveram um padrão radiológico ligeiro, mas reconhecível, com ossificação tardia dos corpos vertebrais e do púbis, costelas anteriores alargadas e metáfises largas dos ossos longos, sobretudo do fémur, e propuseram-no como sinal diagnóstico [73]. Na avaliação oro-dentária de 21 probandos europeus, 57% tinham um padrão dentário atípico com agenesias múltiplas, sobretudo dos primeiros molares permanentes, e 10% dentes duplos; a gengivite e a cárie aumentaram com a idade, a hiperplasia gengival foi frequente e o padrão oclusal combinou palato alto, prognatismo mandibular, mordida aberta anterior e mordidas cruzadas [77]. A erupção dentária é tardia [1].

3.9 Tumores

Não há associação estabelecida entre tetrassomia 12p e cancro. O OMIM regista uma rapariga de 15 anos com tumor pineal e lembra que o i(12p) é um marcador citogenético frequente dos tumores de células germinativas testiculares e ováricos e foi observado em tumores germinativos da pineal, um contexto somático distinto da síndrome [3]. Foram publicados uma criança com linfoma de Burkitt, em que os autores discutem a localização do gene AICDA, cuja sobre-expressão foi implicada na translocação t(8;14) observada no tumor, e uma menina de 27 meses com pineocitoma [61, 78]. A frequência de quistos pineais na série de ressonância italiana, com um tumor quístico, mantém a questão em aberto, sem dados que justifiquem um protocolo de vigilância oncológica [33].

3.10 História natural

Uma proporção significativa dos afetados é nado-morto ou morre no período neonatal; as crises começam habitualmente na infância e muitos sobreviventes permanecem acamados e sem linguagem [1]. Ao mesmo tempo, há doentes identificados entre os 40 e os 50 anos e o doente mais velho publicado tinha 45 anos [1, 8, 30]. No estudo britânico morreram oito indivíduos, com idades entre uma hora (um nascimento às 21 semanas) e 38 anos; as causas registadas foram prematuridade, aspiração, epilepsia e infeções respiratórias [23]. Na série brasileira, um doente morreu aos 5 dias por problemas respiratórios e outro aos 14 anos por pneumonia [71].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento clínico é o passo decisivo, porque o teste mais pedido, o cariótipo em linfócitos estimulados, é habitualmente normal; o Oxford sublinha que, sem a suspeita clínica comunicada ao laboratório, o mosaicismo pode não ser procurado no array nem noutros tecidos [1, 15]. A tabela resume os sinais que devem motivar a pesquisa dirigida em cada fase da vida.

Na abordagem do mosaicismo pós-natal, o Oxford lista o cabelo escasso na região temporal como sinal sugestivo de síndrome de Pallister-Killian, a par da assimetria corporal, das alterações pigmentares em faixas e dos mamilos extranumerários, sinais comuns a outras aneuploidias em mosaico [15]. Na avaliação de fácies grosseira, inclui a pergunta sobre pigmento nas linhas de Blaschko e propõe a biópsia cutânea também para investigar esta síndrome [55]. Na avaliação de sobrecrescimento, a tetrassomia 12p figura entre as anomalias cromossómicas associadas a crescimento excessivo [82]. No polidrâmnio, a síndrome é citada a propósito da HDC e entre as síndromes de sobrecrescimento fetal [83].

No período pré-natal, os fetos têm um perfil de crescimento descrito como típico, com diâmetro biparietal e perímetro cefálico acima do percentil 90 e atraso do crescimento femoral abaixo do percentil 10, e os movimentos fetais podem estar diminuídos [8, 34]. Nenhum achado ecográfico é isoladamente específico nem constante, e podem faltar todos: em duas de cinco gestações de uma série chinesa a ecografia do segundo trimestre foi normal [9, 17]. Numa série francesa de anatomia patológica fetal, a dismorfia facial foi o sinal mais frequente (cinco de seis casos) e só um feto tinha HDC, o que sugere que as séries recrutadas a partir da hérnia sobrestimam a sua frequência [54]. A análise fenotípica facial automatizada por software separou completamente fotografias de doentes com esta síndrome das de indivíduos sem alterações e distinguiu-as das da síndrome de Emanuel, sendo proposta como auxiliar onde o acesso à citogenética molecular é limitado [84].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não existem critérios clínicos formais validados. O diagnóstico assenta na suspeita clínica, baseada no padrão facial, na pigmentação em faixas, na hipotonia e nas malformações associadas, e na demonstração laboratorial de ganho de 12p em mosaico, habitualmente sob a forma de isocromossoma [2, 30]. A Orphanet sublinha que o reconhecimento clínico é determinante porque o cromossoma adicional costuma estar ausente no exame de rotina de linfócitos, e que a distinção citogenética entre i(12p) em mosaico e duplicação 12p por translocação desequilibrada é essencial para o aconselhamento [2].

5.2 Testes pós-natais e seus limites

A escolha do tecido é tão importante como a do método. O sangue periférico é o tecido mais acessível mas aquele em que o isocromossoma é menos frequente e em que desaparece com a idade; a mucosa jugal e a pele mantêm o mosaicismo; e a cultura celular, necessária ao cariótipo, seleciona contra a linha anómala [37, 43, 44]. A tabela reúne o desempenho descrito para cada abordagem, com a ressalva de que as proporções provêm de séries pequenas e de doentes já com diagnóstico, não de estudos de exatidão diagnóstica em populações não selecionadas.

Os documentos de consenso gerais enquadram estes resultados. O consenso de 2010 que estabeleceu o microarray cromossómico como teste de primeira linha para atraso do desenvolvimento, perturbação do espetro do autismo e anomalias congénitas múltiplas reconhece que o mosaicismo de baixo nível em geral não é detetável por arrays [92]. A diretriz de 2021 do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha nestas crianças [93]. Em ambos os casos, um resultado normal em sangue não exclui a síndrome perante um fenótipo sugestivo, porque o limite está no tecido e não apenas na resolução do método [15, 86].

As recomendações publicadas divergem quanto ao primeiro passo. Alqahtani e colaboradores propõem o microarray em sangue numa idade precoce antes da biópsia cutânea [7]; Karaman e colaboradores, a FISH interfásica na mucosa jugal com cariótipo de sangue como primeira linha [10]; Costa e colaboradores, a MLPA na mucosa jugal antes da biópsia [71]; Arghir e colaboradores, a MLPA em sangue e mucosa ou o microarray em ADN de mucosa quando o quadro é menos evidente [8]; e Hodge e colaboradores defendem que o tecido cutâneo continua a ser o padrão de referência, porque o microarray em sangue não deteta todos os casos [86]. Di Donato e colaboradores sublinham ainda que, perante uma clínica sugestiva, uma única metáfase positiva no sangue não deve ser descartada e justifica testes adicionais [34]. O Oxford recomenda, quando a suspeita persiste com array e cariótipo de sangue normais, cariótipo e array noutro tecido, como fibroblastos ou ADN de pele ou de saliva, e indica a FISH em esfregaço bucal como útil quando se suspeita de um fenótipo em mosaico reconhecido [15].

5.3 Algoritmo pós-natal proposto a partir das fontes

O esquema seguinte não corresponde a uma diretriz publicada; sistematiza as recomendações das fontes citadas acima e deve ser adaptado à disponibilidade laboratorial local.

O relatório deve identificar o tecido analisado, o método, o número de células ou a razão de sinal, a percentagem estimada de mosaicismo, o intervalo genómico com a versão do genoma de referência e a forma estrutural (isocromossoma, marcador analfoide, derivado), e registar os limites de deteção [7, 8, 34]. A percentagem de mosaicismo deve ser interpretada como descritiva do tecido e do momento da colheita, não como fator de prognóstico [10, 23].

5.4 Diagnóstico pré-natal

O mosaicismo é diagnosticado em 0,3% das amniocenteses e em pouco mais de 2% das colheitas de vilosidades coriónicas (mosaicismo confinado à placenta em 1,9% e mosaicismo fetal verdadeiro em 0,19%), e a percentagem de células anómalas não indica de forma fiável o envolvimento fetal nem a gravidade [79]. Na síndrome de Pallister-Killian, o isocromossoma é detetável em amniócitos e em fibroblastos, mas só raramente em sangue fetal [79]. Já foram descritos resultados falsos negativos em sangue fetal, vilosidades e líquido amniótico, incluindo vilosidades com cariótipo normal num feto que veio a ter a síndrome [17, 90]. Doray e colaboradores propuseram, quando há indicadores ecográficos, iniciar pela colheita de vilosidades ou de placenta e fazer amniocentese se o primeiro resultado for normal, evitar o sangue fetal pela baixa frequência do isocromossoma nos linfócitos e recorrer à FISH, sobretudo interfásica em células não cultivadas [16, 17]. Numa série polaca, a percentagem de células aneuploides foi maior no líquido amniótico do que no sangue do cordão, e os autores preferem a amniocentese, sublinhando a comunicação com o laboratório para modificar os procedimentos de rotina [18]. Numa revisão do fenótipo fetal resumida pelo OMIM, o diagnóstico pré-natal ocorreu entre as 13 e as 32 semanas, habitualmente de forma incidental por idade materna, translucência da nuca aumentada ou anomalia fetal, e os achados mais frequentes e distintivos foram encurtamento rizomélico, HDC, prega da nuca espessada, espessura pré-nasal aumentada, polidactilia pós-axial e polidrâmnio; os autores recomendam o líquido amniótico como amostra, porque as vilosidades podem induzir em erro, com microarray em amniócitos não cultivados e cariótipo [3]. Numa série checa, uma gravidez com vilosidades normais no cariótipo e no microarray teve, às 18 semanas, amniocentese com 80% de mosaicismo [94].

As técnicas sem cultura reduzem o efeito da seleção in vitro. O isocromossoma diminui rapidamente durante a subcultura de amniócitos, e numa série chinesa um feto teve cariótipo normal na primeira amniocentese mas ganho de 12p no microarray, confirmado depois em líquido amniótico, sangue do cordão, placenta e pele; a FISH em metáfases foi normal e a FISH interfásica mostrou linhas com duas, três e quatro cópias de 12p [9, 45]. Em quatro fetos diagnosticados por cordocentese no terceiro trimestre, o isocromossoma estava presente em 2–5% dos linfócitos cultivados, com contagem alargada a 100 células, e o SNP-array em ADN não cultivado mostrou ganho de todo o braço curto [80]. Pelo contrário, num caso italiano o microarray isolado não demonstrou o mosaicismo, o que reforça a combinação de cariótipo, FISH e array [95].

O rastreio pré-natal não invasivo por ADN livre circulante (cfDNA) de âmbito genómico pode revelar a síndrome de forma incidental. Numa série de 29 007 gravidezes rastreadas entre 2016 e 2017, três tiveram ganho de todo o braço curto do cromossoma 12, confirmado como tetrassomia 12p em mosaico em tecido fetal ou em líquido amniótico [19]. Noutro caso, o sinal aumentado de 12p no primeiro trimestre levou a amniocentese com 47,XY,+i(12p) sem mosaicismo e microarray com quatro cópias de 12p; após a interrupção, a pele fetal e o lado fetal da placenta mostraram ganho de 12p, e o lado materno da placenta foi normal [96]. A diretriz de 2023 do ACMG recomenda o rastreio por cfDNA para as trissomias 21, 18 e 13 e para as aneuploidias dos cromossomas sexuais, e considera a identificação de outras alterações uma área emergente [97]. Um sinal de 12p no rastreio exige, por isso, confirmação diagnóstica invasiva e aconselhamento sobre a variabilidade fenotípica.

6. Diagnóstico Diferencial

A síndrome de Pallister-Killian distingue-se sobretudo pela combinação de alopecia temporal no lactente, lábio de Pallister, faixas pigmentares e malformações como HDC e mamilos supranumerários, num quadro de hipotonia profunda [1, 2]. Arghir e colaboradores, perante sobreposições entre a síndrome de Fryns, a síndrome de Pallister-Killian, a trissomia 12p e a síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, colocaram a hipótese de um espetro de gravidade, que permanece especulativa [8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe terapêutica dirigida à tetrassomia 12p, nem medicamento autorizado para a síndrome nos Estados Unidos ou na União Europeia; a Orphanet não lista designações órfãs específicas para a ORPHA:884 e o ClinicalTrials.gov não tinha estudos registados para a condição à data da pesquisa [2, 20, 99]. A gestão é sintomática, multidisciplinar e organizada por problemas: a Orphanet resume-a na cirurgia precoce da HDC quando reparável, no tratamento padrão das crises e no início tão precoce quanto possível da reabilitação motora, psicomotora e da linguagem [2]. Não foi identificada diretriz clínica específica; as recomendações seguintes derivam de diretrizes de órgão aplicáveis (HDC, malformações anorretais) e das propostas de vigilância das coortes publicadas, e são assinaladas como tal.

7.2 Período perinatal e hérnia diafragmática congénita

A HDC isolada tratada em centro terciário tem sobrevida superior a 50%, enquanto a HDC com cariótipo anormal ou outras anomalias major tem pior prognóstico, e os pais devem ser orientados precocemente para consulta de cirurgia pediátrica [16]. No registo internacional do Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group, a sobrevida até à alta foi de 34% na HDC sindrómica e de 76,7% na não sindrómica, com taxa de não reparação de 53% no grupo sindrómico e sobrevida de 73% nos que foram operados; a síndrome de Pallister-Killian teve sobrevida de 39,1% [74]. Os autores concluem que as decisões sobre objetivos de cuidados influenciam os resultados e que o diagnóstico genético precoce pode orientar essa decisão [74]. Estes números descrevem doentes registados num período de 25 anos com decisões de reparação heterogéneas e não devem ser usados como probabilidade individual.

Quando se opta por tratamento ativo, aplica-se o consenso europeu do CDH EURO Consortium (atualização de 2015), cujas recomendações-chave são o parto planeado após as 39 semanas num centro de grande volume, evitar bloqueadores neuromusculares na sala de partos, alvos de saturação pré-ductal entre 80% e 95% e pós-ductal acima de 70%, PaCO2 entre 50 e 70 mmHg, ventilação mecânica convencional como estratégia inicial e consideração de sildenafil intravenoso na hipertensão pulmonar grave [100]. O consenso não foi consultado na parte das doses, e o rótulo não cobre esta situação: na UE, o sildenafil injetável (Revatio® 0,8 mg/mL) está autorizado só em adultos com hipertensão arterial pulmonar temporariamente impossibilitados de tomar a forma oral, na dose de 10 mg três vezes por dia em bólus intravenoso, e não é recomendado abaixo dos 18 anos; a forma oral está autorizada dos 1 aos 17 anos (10 mg três vezes por dia até 20 kg e 20 mg três vezes por dia acima de 20 kg); o RCM europeu acrescenta que, fora das indicações autorizadas, o sildenafil não deve ser usado em recém-nascidos com hipertensão pulmonar persistente, porque os riscos superam os benefícios, com base num ensaio aleatorizado de sildenafil intravenoso associado ao óxido nítrico inalado em 59 recém-nascidos, sem diferença significativa na falência terapêutica (27,6% contra 20,0% com placebo) [101]. O rótulo norte-americano indica igualmente 10 mg três vezes por dia por via intravenosa só em adultos [102]. O uso neonatal na HDC é, assim, fora das condições do rótulo, e a dose segue o protocolo da unidade de cuidados intensivos neonatais. Um relato de reparação de HDC às duas semanas num lactente com síndrome de Pallister-Killian e hipoplasia ventricular esquerda descreve ventilação convencional, óxido nítrico inalado, hipotensão intraoperatória com necessidade de transfusão e traqueostomia ao 55.º dia pós-operatório [103].

7.3 Via aérea, respiração e anestesia

A hipotonia, a macroglossia, a micrognatia ou o prognatismo e as anomalias palatinas predispõem a obstrução das vias aéreas superiores; foram descritas apneia neonatal com necessidade de oxigénio e monitores domiciliários, traqueostomia em alguns lactentes, apneia obstrutiva grave tratada com ventilação não invasiva noturna e estenose subglótica progressiva, potencialmente fatal pela obstrução e pela intubação difícil [23, 31, 52, 75]. Os relatos anestésicos recomendam avaliação pré-anestésica dirigida às malformações associadas, em particular cardíacas, e preparação para via aérea difícil; numa criança brasileira de 5 anos, a ressonância sob anestesia geral com sevoflurano por máscara facial e cânula orofaríngea decorreu sem complicações em regime de ambulatório [104]. Os autores da série de sono recomendam avaliação otorrinolaringológica e seguimento pneumológico e anestésico para decidir a necessidade de ventilação não invasiva durante o sono [31].

7.4 Epilepsia

Não existe esquema antiepilético específico. Na série de 51 doentes, os fármacos mais usados foram levetiracetam (37%), ácido valproico (37%) e topiramato (33%), e o levetiracetam foi o considerado «mais útil» pelos pais em 22%; a avaliação foi feita por questionário parental e não permite comparar eficácia [64]. Em três lactentes com epilepsia mioclónica e fotossensibilidade, o levetiracetam foi eficaz e bem tolerado nos dois tratados [66]. Na série italiana de 13 crianças, a resposta ao tratamento foi variável, mas uma proporção significativa obteve bom controlo [65]. A vídeo-EEG é recomendada para distinguir crises de eventos paroxísticos não epiléticos antes de escalar a terapêutica [68]. A Unique refere a dieta cetogénica sob supervisão médica como bem-sucedida nalgumas crianças com epilepsia farmacorresistente, uma informação de origem associativa sem série publicada [23].

A posologia do levetiracetam segue o rótulo do produto e o tipo de crise, e não a síndrome. O rótulo norte-americano do Keppra® indica, para crises de início parcial, 7 mg/kg duas vezes por dia dos 1 aos 6 meses, aumentando de 7 mg/kg duas vezes por dia a cada duas semanas até 21 mg/kg duas vezes por dia; 10 mg/kg duas vezes por dia dos 6 meses aos 4 anos, até 25 mg/kg duas vezes por dia; e 10 mg/kg duas vezes por dia dos 4 aos 16 anos, até 30 mg/kg duas vezes por dia; nos adultos, 500 mg duas vezes por dia, até 1500 mg duas vezes por dia (máximo recomendado de 3000 mg/dia), usando a solução oral abaixo de 20 kg [105]. O RCM europeu coincide abaixo dos 6 meses (7 mg/kg duas vezes por dia, até 21 mg/kg duas vezes por dia) e nos adultos e adolescentes com 50 kg ou mais (500 mg duas vezes por dia, até 1500 mg duas vezes por dia), mas, dos 6 meses até aos 50 kg, inicia 10 mg/kg duas vezes por dia e permite aumentos de 10 mg/kg duas vezes por dia a cada duas semanas até 30 mg/kg duas vezes por dia, sem o teto de 25 mg/kg duas vezes por dia que o rótulo norte-americano fixa dos 6 meses aos 4 anos; abaixo de 25 kg recomenda a solução oral de 100 mg/mL [106]. Em Portugal e na UE, a dose de referência é a do RCM europeu. O mesmo rótulo alerta para alterações comportamentais e sintomas psicóticos (sintomas comportamentais não psicóticos em 38% das crianças dos 4 aos 16 anos tratadas, contra 19% com placebo), para ideação suicida, sonolência, reações cutâneas graves e reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), e para a necessidade de suspensão gradual [105]. O uso nas crises mioclónicas de crianças com menos de 12 anos e fora da epilepsia mioclónica juvenil não consta das indicações nos EUA nem na UE, constituindo uso fora de indicação [105, 106].

7.5 Sono

A perturbação do sono é quase universal na série italiana, que recomenda rastreio com a Sleep Disturbance Scale for Children, polissonografia quando há suspeita de perturbação respiratória e tratamento ativo; como primeira abordagem propõe educação parental e intervenções comportamentais e, como opção farmacológica de primeira linha, a melatonina [31]. Na União Europeia, a melatonina de libertação prolongada Slenyto® foi autorizada a 20 de setembro de 2018 para a insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com perturbação do espetro do autismo e/ou síndrome de Smith-Magenis; a decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina e/ou despertares noturnos, e a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, sempre que as medidas de higiene do sono são insuficientes. Na perturbação do espetro do autismo e nas doenças neurogenéticas, a dose inicial é de 2 mg, sobe para 5 mg se a resposta for insuficiente, até ao máximo de 10 mg, em toma única diária 0,5 a 1 hora antes de deitar, com reavaliação aos 3 meses e monitorização pelo menos semestral [107]. A síndrome de Pallister-Killian não é nomeada no rótulo, e a sua inclusão na categoria de doenças neurogenéticas com despertares noturnos é uma decisão clínica. A série italiana menciona doses de melatonina até 15 mg, superiores ao máximo do Slenyto®, e anti-histamínicos de primeira geração ou clonazepam se a melatonina for ineficaz; estas opções são uso fora de indicação nesta população [31, 107].

7.6 Alimentação, aparelho digestivo e malformações anorretais

A hipotonia, a incoordenação entre sucção, deglutição e respiração e as anomalias palatinas causam dificuldades alimentares; algumas crianças precisam de sonda nasogástrica ou gastrostomia, de tetinas para fenda palatina ou de suplementação calórica, e o refluxo controla-se com medicação, espessantes e posicionamento ou, se insuficiente, fundoplicatura [23]. A má rotação intestinal pode apresentar-se com volvo e exige suspeita cirúrgica [76]. Para o ânus imperfurado e outras malformações anorretais, a Orphanet remete para as diretrizes europeias da ERN eUROGEN de 2025, que recomendam tratamento por equipa multidisciplinar e seguimento ao longo da vida [2, 108].

7.7 Audição, visão, cavidade oral e esqueleto

A perda auditiva deve ser caracterizada e tratada com próteses auditivas ou, na otite serosa, com tubos de ventilação; o potencial evocado auditivo cortical P1 foi usado para avaliar a maturação das vias auditivas centrais em crianças com perda auditiva e deficiências múltiplas, incluindo um doente com a síndrome [23, 109]. O défice visual, frequentemente cortical, exige avaliação oftalmológica e estimulação visual [13, 23]. A frequência de agenesias dentárias, gengivite, cárie e maloclusão justifica vigilância oro-dentária precoce e medidas preventivas multidisciplinares, e o tratamento dentário pode exigir sedação [77, 110]. A escoliose e a cifose podem exigir assento adaptado, ortóteses ou cirurgia, a displasia ou luxação da anca deve ser vigiada, e a medula ancorada foi tratada com secção do filum terminale [23, 70].

7.8 Desenvolvimento, comunicação e comportamento

A reabilitação deve iniciar-se cedo [2]. A Unique descreve benefício da língua gestual tátil, de sistemas de comunicação aumentativa e alternativa, de fisioterapia e terapia ocupacional, e ainda de hidroterapia e hipoterapia [23]. A identificação de perfis sensoriais de baixo registo e procura sensorial levou os autores italianos a propor intervenções baseadas na integração sensorial e na autorregulação, uma proposta extrapolada de outras perturbações do neurodesenvolvimento [32]. Um dos dois doentes com melhor nível funcional numa série de 16 cumpria critérios de autismo, o que levou os autores a questionar um risco aumentado, ainda não estabelecido [59].

7.9 Estatuto regulamentar

A autorização de comercialização não garante disponibilidade nem comparticipação em cada país; a disponibilidade e a comparticipação em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA/CONITEC) dependem de cada medicamento e de cada formulação e não constam das fontes consultadas.

7.10 Ensaios, estudos terapêuticos e novidades

Nenhum destes estudos é um ensaio controlado: os dados terapêuticos resumem-se a séries observacionais com recolha parental ou retrospetiva, sem grupo de comparação, e não permitem ordenar antiepiléticos nem estimar taxas de resposta. A hipótese de eliminar farmacologicamente as células aneuploides, testada com AICAR em fibroblastos, assenta no aumento do stress energético e proteotóxico basal das células com isocromossoma, mas não foi testada em modelo animal nem em humanos nas fontes consultadas [21]. Na pesquisa de outubro de 2026 não foram identificados, nos últimos 12 meses, ensaios registados, pedidos de autorização, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou decisões regulamentares para a síndrome [20, 99]; as publicações desse período identificadas foram relatos clínicos, entre os quais o caso neonatal italiano descrito na secção 10 e uma série de 198 casos de HDC diagnosticados no período pré-natal em que a síndrome esteve entre as anomalias detetadas por cariótipo [34, 113]. Esta pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos em curso não registados.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Risco de recorrência

A síndrome é esporádica em todos os casos publicados descritos pela Orphanet, e a Unique não conhece nenhuma família com um segundo filho afetado [2, 23]. Um estudo colaborativo francês de 1997 refere, no entanto, um único relato preliminar de recorrência, sem dados que permitam avaliá-lo [40]. O risco teórico decorre de mosaicismo germinativo para o isocromossoma num dos progenitores, e é por essa razão que se pode oferecer diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte [2, 23]. O Oxford enquadra este raciocínio no mosaicismo em geral: o risco é desprezível quando o mosaicismo resulta de não-disjunção mitótica, existe quando resulta de resgate de trissomia por possível mosaicismo germinativo parental, e é habitualmente baixo, sendo o diagnóstico pré-natal oferecido para tranquilização [15]. A associação à idade parental avançada deve ser referida, sem a converter num risco numérico individual, que as fontes não fornecem [9, 10].

8.2 Duplicações 12p e cariótipo parental

Quando o fenótipo resulta de uma duplicação de 12p e não de um isocromossoma livre, deve excluir-se uma translocação equilibrada num dos progenitores, porque nesse caso o risco de recorrência é próprio do rearranjo [2, 8]. Na trissomia 12p, que resulta frequentemente de translocações equilibradas parentais, o cariótipo de ambos os progenitores está indicado [8]. Nos quatro casais de uma série chinesa de diagnóstico pré-natal, não foram encontrados rearranjos do cromossoma 12, como inversões pericêntricas, que pudessem favorecer a formação do isocromossoma [80].

8.3 Aconselhamento pré-natal

O aconselhamento após um diagnóstico pré-natal é difícil por três razões: a percentagem de células anómalas no líquido amniótico ou nas vilosidades não prevê a gravidade; a ecografia pode identificar malformações mas não o futuro cognitivo; e a tetrassomia 12p não é sinónimo de síndrome de Pallister-Killian clássica, devendo o espetro completo, incluindo formas ligeiras, ser discutido [23, 62, 79]. A série francesa de 1997, que encontrou défice intelectual grave nos sobreviventes, recomendou o estudo citogenético pré-natal sempre que a suspeita ecográfica fosse elevada [40]. Em várias séries pré-natais, os casais optaram pela interrupção da gravidez após o diagnóstico, uma decisão que pertence ao casal após informação equilibrada [19, 94]. A gemelaridade dizigótica discordante foi descrita, com um gémeo afetado e outro com desenvolvimento típico [114].

8.4 Pessoas afetadas e famílias

As pessoas com tetrassomia 12p em mosaico que pensem ter filhos devem ser orientadas para consulta de genética [23]. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados sobre fertilidade ou descendência de pessoas afetadas. O aconselhamento deve incluir o encaminhamento para associações de doentes, a Unique no Reino Unido e as associações PKS Kids, PKS UK e PKS Italia, e a informação sobre a ERN ITHACA como rede europeia de referência [22–24].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A única estimativa de base populacional identificada é a britânica, com incidência ao nascimento de 5,1 por milhão de nados-vivos, obtida a partir de um estudo que procurou todos os doentes conhecidos na Grã-Bretanha [12]. A Orphanet cita uma estimativa de prevalência ao nascimento de cerca de 1/20 000, classifica a prevalência formal como desconhecida e considera a frequência subestimada pela dificuldade de identificar o mosaicismo limitado a certos tecidos, sobretudo no sangue [2]. Um relato turco cita uma incidência estimada de cerca de 1/25 000, sem indicar a população de origem [110]. A série norte-americana de 59 doentes declara que não foi feita nenhuma estimativa formal da prevalência [14]. A diferença de quase uma ordem de grandeza entre 5,1 por milhão e 1/20 000 reflete métodos diferentes, verificação clínica de casos diagnosticados no primeiro caso e estimativa sem denominador populacional explícito no segundo, e ambas devem ser lidas como limites de uma frequência mal conhecida. O número de casos publicados ultrapassava os 200 em 2016, e a Unique tinha então 71 membros com a síndrome em vários países [23]. Num programa de rastreio por cfDNA de âmbito genómico, 3 em 29 007 gravidezes tiveram ganho de 12p confirmado como tetrassomia em mosaico, uma proporção de resultados positivos num rastreio pré-natal e não uma prevalência ao nascimento [19]. Na HDC, a síndrome representou 5,5% das síndromes associadas num registo internacional [74].

Várias revisões referem um predomínio feminino moderado, mas as séries recentes são heterogéneas: 39 rapazes e 12 raparigas na série de epilepsia norte-americana, 14 rapazes e 17 raparigas na série de ressonância italiana e 11 de cada sexo no estudo cognitivo italiano, números que refletem o recrutamento e não a razão entre sexos ao nascer [8, 32–34, 64].

9.2 Populações estudadas

A síndrome foi descrita em todos os continentes e em famílias de todas as origens, sem fatores ambientais conhecidos e sem efeito fundador descrito nas fontes consultadas [23]. As coortes de maior dimensão são norte-americanas (Filadélfia, Utah) e europeias (Grã-Bretanha, Itália, França) [7, 12, 14, 33, 40, 64]. As séries de expressão génica e de saúde oral declararam participantes caucasianos, o que limita a generalização dos achados moleculares [48, 77]. Há também séries e casos da Turquia, da Roménia, da China, da Polónia, da República Checa, do Egito, de Omã, com o primeiro caso publicado no mundo árabe, e da Austrália, com um probando de ascendência maori [8–10, 18, 47, 52, 80, 94, 115].

No Brasil, o Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo reviu 10 doentes seguidos entre 1990 e 2015, com diagnóstico entre o período pré-natal e os 3 anos; todos tinham cariótipo de sangue normal (nove estudados), o isocromossoma estava presente em 50–100% dos fibroblastos e em 75–100% dos amniócitos, e a MLPA em mucosa jugal confirmou o diagnóstico em três doentes [71]. Na comparação com a literatura, a epilepsia, o défice auditivo e oftalmológico e as malformações gastrointestinais foram menos frequentes, nenhum doente tinha HDC, as alterações pigmentares estavam presentes em seis de dez e dois doentes tinham aneurisma do septo interauricular [71]. A idade materna na conceção variou entre 16 e 39 anos [71]. Foi também publicado no Brasil um relato de anestesia numa criança de 5 anos [104]. Não foram encontrados dados de Portugal nas fontes consultadas, o que não demonstra a sua inexistência.

9.3 Populações especiais

Nos adultos, a informação é escassa e provém sobretudo de relatos de casos e de inquéritos a famílias: a Unique descreve dependência variável nos cuidados pessoais, epilepsia que pode surgir ou agravar-se na adolescência, apneia do sono e osteoporose numa mulher, e melhoria da interação com o meio com a idade; apenas os indivíduos com formas tão ligeiras que não têm o quadro clássico atingem vida independente [23]. A puberdade pode ser normal ou ligeiramente tardia e, numa rapariga, a frequência das crises aumentou durante a puberdade [8, 23]. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados sobre gravidez em mulheres afetadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Recém-nascida com diagnóstico em sangue periférico (Itália, 2026)

Di Donato e colaboradores descreveram uma recém-nascida, primeira filha de pais saudáveis não consanguíneos, nascida em julho de 2020 por parto vaginal às 41 semanas numa maternidade pública de Pescara; a mãe tinha 43 anos, a gravidez decorreu com hipotiroidismo materno tratado com levotiroxina e a ecografia pré-natal foi normal [34]. O índice de Apgar foi de 8 e 9, o peso de 4030 g (percentil 95), o comprimento de 54 cm (percentil 100) e o perímetro cefálico de 34,5 cm (percentil 59) [34]. Ao exame observaram-se hipertelorismo, palato ogival, uma madeixa de cabelo branco, desvio cubital dos dedos e ânus anteriorizado com fístula perineal [34]. A recém-nascida desenvolveu dificuldade respiratória grave com hipertensão pulmonar persistente, precisou de intubação e de ventilação convencional e não convencional e foi tratada com antibióticos por sépsis neonatal, com melhoria progressiva [34]. A ecografia e a ressonância cerebrais, o fundo ocular e as otoemissões acústicas foram normais; a ecografia e a ressonância abdominais mostraram um linfangioma quístico e múltiplos quistos ováricos bilaterais, e havia hidronefrose unilateral [34].

O cariótipo de sangue periférico mostrou o isocromossoma numa de 100 metáfases, mos 47,XX,i(12)(p10)[1]/46,XX[99] (figura 1), e o array CGH em sangue confirmou um ganho de 12p13.33 a 12p11.1 (posições 0 a 34 597 280) (figura 2); a partir da razão logarítmica de cerca de +0,30 a +0,35, os autores estimaram que 25–30% das células tinham o isocromossoma [34]. Os autores discutem que, segundo as tabelas clássicas de exclusão de mosaicismo, uma única célula anómala não cumpriria os critérios habituais, mas que, perante a clínica, foi diagnóstica e justificou o array [34]. Na discussão, a mesma proporção é descrita como «células positivas para trissomia 12p», uma imprecisão terminológica, porque o array e o cariótipo correspondem a tetrassomia em mosaico. A doente teve alta aos 30 dias sem alterações neurológicas evidentes, mas a partir dos 3 meses mostrou hipotonia e motilidade reduzida e, aos 6 meses, hipotonia marcada, compromisso neurológico grave e cegueira, com potenciais evocados auditivos normais e sem crises [34].

O caso ilustra três pontos discutidos neste artigo: a ecografia pré-natal normal não exclui a síndrome; o sangue periférico pode ser diagnóstico no período neonatal, mesmo com uma única metáfase positiva, se a suspeita clínica levar a um método sem cultura; e a ausência inicial de alterações neurológicas não prediz a evolução [9, 34, 37]. O linfangioma quístico e os quistos ováricos são achados raramente relatados, cuja relação com a síndrome não está estabelecida [34].

10.2 Criança de 2 anos com diagnóstico por biópsia cutânea (EUA, 2017)

Stone e colaboradores descreveram um rapaz de 2 anos, nascido de termo após gravidez sem complicações de uma mãe de 32 anos, com dificuldade de deglutição desde o nascimento e pneumonias de aspiração recorrentes [13]. Teve episódios suspeitos de epilepsia, com ressonância cerebral normal aos 7 meses e EEG aos 8 meses sem atividade epileptiforme mas com disfunção cerebral bilateral ligeira, e iniciou levetiracetam; tinha atraso motor grosseiro, hiperacusia, estimulação excessiva em ambientes concorridos, movimentos de abanar e estalar os dedos, plagiocefalia e exotropia alternante intermitente [13]. A história familiar incluía uma tia e um tio maternos com atraso e epilepsia e um irmão com dificuldades de aprendizagem; os rastreios metabólicos foram não diagnósticos e o microarray em sangue foi normal [13]. Ao exame dermatológico tinha faixas hipo e hiperpigmentadas blaschkoides no tronco e nos membros (figura 1), fronte alta, olhos afastados, raiz nasal larga, orelhas de implantação baixa, invasão do vermelhão do lábio superior pela pele do filtro e densidade capilar reduzida (figura 2) [13]. Foram feitas duas biópsias, uma de pele pigmentada e outra de pele clinicamente normal, e 55% das 20 células ou colónias analisadas tinham o isocromossoma 12p [13].

Este caso mostra o percurso inverso do anterior: um microarray de sangue normal numa criança fora do período neonatal, uma hipótese inicial de hipomelanose de Ito e um diagnóstico obtido pela integração do padrão facial com a pigmentação e pela análise de fibroblastos [13]. A história familiar de atraso e epilepsia, interpretável como coincidente, não altera o aconselhamento de uma condição esporádica, mas justificaria avaliação própria dos familiares afetados.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico vital depende sobretudo do período perinatal: uma proporção significativa dos fetos é nado-morta ou morre no período neonatal, e a HDC é o principal determinante, com sobrevida até à alta de 39,1% no registo internacional [1, 74]. Ultrapassada esta fase e controladas as complicações respiratórias, digestivas e epiléticas, é possível uma sobrevida longa, com doentes publicados na quinta década [1, 23, 30]. A Orphanet indica que o prognóstico depende do grau de mosaicismo, da HDC e de outras anomalias e da epilepsia [2]; as séries que estudaram a relação entre a proporção de células anómalas e a gravidade não a demonstraram, pelo que o grau de mosaicismo medido num tecido não deve ser usado isoladamente como fator prognóstico [10, 12]. O défice intelectual é grave a profundo na maioria, mas ligeiro a moderado em cerca de um quarto, a marcha é adquirida por 17–38% e a maioria não desenvolve linguagem oral [2, 12, 23]. Poulton e colaboradores admitem que a presença ou ausência de polimicrogiria ou de outras anomalias cerebrais possa ajudar a prever o neurodesenvolvimento, mas a série de ressonância italiana não encontrou correlação entre os achados de imagem e o atraso [33, 52].

11.2 Seguimento

Não há protocolo de vigilância validado nem intervalos fixos definidos nas fontes consultadas. A tabela agrupa as avaliações recomendadas ou justificadas pelas séries publicadas, com a respetiva fonte, e os intervalos ficam dependentes da clínica.

A transição para os serviços de adultos deve antecipar a manutenção do seguimento da epilepsia, do sono, da escoliose e da saúde oral, as necessidades de apoio residencial e a vigilância de complicações como a aspiração, uma das causas de morte registadas no estudo britânico [23].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Pallister-Killian resulta de um isocromossoma supranumerário i(12)(p10) presente em mosaico, que confere tetrassomia de 12p às células portadoras e que tem uma distribuição desigual entre tecidos: frequente em fibroblastos, amniócitos e mucosa jugal, raro e progressivamente perdido no sangue periférico [2, 37]. O isocromossoma tem origem materna na maioria dos casos estudados, associa-se à idade parental avançada e é praticamente sempre esporádico [9, 10]. A região crítica situa-se em 12p13.31, e os estudos funcionais mostram compensação parcial de dosagem e desregulação de genes fora de 12p [6, 48, 49].

O fenótipo combina hipotonia, défice intelectual habitualmente profundo mas ligeiro a moderado em cerca de um quarto dos doentes, epilepsia em cerca de metade, surdez e défice visual frequentes, anomalias cerebrais estruturais detetáveis em quase todos por ressonância dedicada, perturbação do sono, alopecia temporal, lábio de Pallister, faixas pigmentares e malformações, entre as quais a HDC é a que mais condiciona a sobrevida [12, 13, 31, 33, 64, 74]. A frequência ao nascimento varia entre 5,1 por milhão, numa estimativa britânica de base populacional, e cerca de 1/20 000, numa estimativa citada pela Orphanet, e ambas são provavelmente subestimadas [2, 12].

O diagnóstico depende da suspeita clínica e da escolha do tecido e do método: um cariótipo ou um microarray de sangue normais não excluem a síndrome, e a mucosa jugal e a pele devem ser estudadas quando a suspeita persiste [12, 15, 86]. O tratamento é sintomático e multidisciplinar, sem terapêutica dirigida, ensaio clínico registado ou processo regulamentar em curso nas fontes consultadas, com uma hipótese pré-clínica de eliminação seletiva das células aneuploides [2, 20, 21]. O aconselhamento deve transmitir a baixa probabilidade de recorrência, a necessidade de excluir uma translocação parental nas duplicações de 12p e a imprevisibilidade do fenótipo a partir da percentagem de mosaicismo [2, 10, 23].

13. Referências Bibliográficas

1. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Pallister-Killian syndrome (Pallister mosaic syndrome, Killian/Teschler-Nicola syndrome, tetrasomy 12p). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 288–91.
2. Orphanet. Pallister-Killian syndrome (ORPHA:884). Última atualização: março de 2025; revisores: Garavelli L, Giannini L (ERN ITHACA). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/884 (acedido em 7 de outubro de 2026).
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. #601803 Pallister-Killian syndrome; PKS. Baltimore: Johns Hopkins University; criação: 15/05/1997 (McKusick VA); atualização: 09/04/2019 (Rasmussen SA); última edição: 24/05/2021. Disponível em: https://www.omim.org/entry/601803 (acedido em 7 de outubro de 2026).
4. Vogel I, Lyngbye T, Nielsen A, Pedersen S, Hertz JM. Pallister-Killian syndrome in a girl with mild developmental delay and mosaicism for hexasomy 12p. Am J Med Genet A. 2009;149A(3):510-4. doi:10.1002/ajmg.a.32681. PMID: 19215056.
5. Dufke A, Walczak C, Liehr T, Starke H, Trifonov V, Rubtsov N, et al. Partial tetrasomy 12pter-12p12.3 in a girl with Pallister-Killian syndrome: extraordinary finding of an analphoid, inverted duplicated marker. Eur J Hum Genet. 2001;9(8):572-6. doi:10.1038/sj.ejhg.5200673. PMID: 11528501.
6. Izumi K, Conlin LK, Berrodin D, Fincher C, Wilkens A, Haldeman-Englert C, et al. Duplication 12p and Pallister-Killian syndrome: a case report and review of the literature toward defining a Pallister-Killian syndrome minimal critical region. Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3033-45. doi:10.1002/ajmg.a.35500. PMID: 23169682.
7. Alqahtani AS, Putoux A, Bonnet Dupeyron MN, Carneiro M, Lion-Francois L, Rossi M, et al. Postnatal clinical phenotype of five patients with Pallister-Killian Syndrome (tetrasomy 12p): Interest of array CGH for diagnosis and review of the literature. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(10):e00939. doi:10.1002/mgg3.939. PMID: 31454185. PMC6785526.
8. Arghir A, Popescu R, Resmerita I, Budisteanu M, Butnariu LI, Gorduza EV, et al. Pallister-Killian Syndrome versus Trisomy 12p-A Clinical Study of 5 New Cases and a Literature Review. Genes (Basel). 2021;12(6). doi:10.3390/genes12060811. PMID: 34073526. PMC8226674.
9. Wu X, Xie X, Su L, Lin N, Liang B, Guo N, et al. Prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome and literature review. J Cell Mol Med. 2021;25(18):8929-8935. doi:10.1111/jcmm.16853. PMID: 34405543. PMC8435413.
10. Karaman B, Kayserili H, Ghanbari A, Uyguner ZO, Toksoy G, Altunoglu U, et al. Pallister-Killian syndrome: clinical, cytogenetic and molecular findings in 15 cases. Mol Cytogenet. 2018;11:45. doi:10.1186/s13039-018-0395-z. PMID: 30140312. PMC6098576.
11. Struthers JL, Cuthbert CD, Khalifa MM. Parental origin of the isochromosome 12p in Pallister-Killian syndrome: molecular analysis of one patient and review of the reported cases. Am J Med Genet. 1999;84(2):111-5. PMID: 10323734.
12. Blyth M, Maloney V, Beal S, Collinson M, Huang S, Crolla J, et al. Pallister-Killian syndrome: a study of 22 British patients. J Med Genet. 2015;52(7):454-64. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102877. PMID: 25888713.
13. Stone L, Tripuraneni R, Bain M, Hernandez C. Pallister-Killian syndrome in a two-year-old boy. Clin Case Rep. 2017;5(6):774-777. doi:10.1002/ccr3.892. PMID: 28588808. PMC5457980.
14. Wilkens A, Liu H, Park K, Campbell LB, Jackson M, Kostanecka A, et al. Novel clinical manifestations in Pallister-Killian syndrome: comprehensive evaluation of 59 affected individuals and review of previously reported cases. Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3002-17. doi:10.1002/ajmg.a.35722. PMID: 23169767.
15. Chromosomal mosaicism—postnatal. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 652–3.
16. Congenital diaphragmatic hernia. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 714–5.
17. Doray B, Girard-Lemaire F, Gasser B, Baldauf JJ, De Geeter B, Spizzo M, et al. Pallister-Killian syndrome: difficulties of prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2002;22(6):470-7. doi:10.1002/pd.342. PMID: 12116305.
18. Kucińska-Chahwan A, Bijok J, Dąbkowska S, Jóźwiak A, Ilnicka A, Nowakowska B, et al. Targeted prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome. Prenat Diagn. 2017;37(5):446-452. doi:10.1002/pd.5030. PMID: 28233318.
19. Chau MHK, Lam DYM, Zhu X, Kwok YKY, Ting YH, Chan WP, et al. The utility of genome-wide cell-free DNA screening in the prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome. Prenat Diagn. 2020;40(8):1005-1012. doi:10.1002/pd.5721. PMID: 32350887.
20. ClinicalTrials.gov. Pesquisa por «Pallister-Killian», «Pallister-Killian syndrome» (condição) e «tetrasomy 12p»: 0 estudos. API v2: https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies?query.term=Pallister-Killian (acedido em 7 de outubro de 2026).
21. Salzano E, Kaur M, Jacko AM, McEldrew D, Raible SE, Krantz ID, Izumi K. AICAR-mediated selection of karyotypically normal cells in Pallister-Killian syndrome patient-derived skin fibroblasts [pré-publicação]. bioRxiv. 2022. doi:10.1101/2022.01.27.478025.
22. ERN ITHACA – European Network for Rare Malformation Syndromes. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/ (acedido em 7 de outubro de 2026).
23. Unique – Rare Chromosome Disorder Support Group. Pallister-Killian syndrome [guia para famílias]. Versão 2.01. Oxted: Unique; 2023 (revisão de 2016 por Blyth M). Disponível em: https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%2012/Pallister-Killian%20syndrome%20FTNW.pdf (acedido em 7 de outubro de 2026).
24. PKS Kids; PKS UK; PKS Italia. Associações de famílias de pessoas com síndrome de Pallister-Killian. Disponível em: https://pkskids.net/ ; https://pksuk.org/ ; https://www.pksitalia.org/ (acedido em 7 de outubro de 2026).
25. Pallister PD, Meisner LF, Elejalde BR, Francke U, Herrmann J, Spranger J, et al. The pallister mosaic syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1977;13(3B):103-110. PMID: 890087.
26. Hunter AG, Clifford B, Cox DM. The characteristic physiognomy and tissue specific karyotype distribution in the Pallister-Killian syndrome. Clin Genet. 1985;28(1):47-53. doi:10.1111/j.1399-0004.1985.tb01217.x. PMID: 4028501.
27. Gilgenkrantz S, Droulle P, Schweitzer M, Foliguet B, Chadefaux B, Lombard M, et al. Mosaic tetrasomy 12p. Clin Genet. 1985;28(6):495-502. doi:10.1111/j.1399-0004.1985.tb00416.x. PMID: 2934184.
28. Raffel LJ, Mohandas T, Rimoin DL. Chromosomal mosaicism in the Killian/Teschler-Nicola syndrome. Am J Med Genet. 1986;24(4):607-11. doi:10.1002/ajmg.1320240404. PMID: 3740095.
29. Peltomäki P, Knuutila S, Ritvanen A, Kaitila I, de la Chapelle A. Pallister-Killian syndrome: cytogenetic and molecular studies. Clin Genet. 1987;31(6):399-405. doi:10.1111/j.1399-0004.1987.tb02832.x. PMID: 2887316.
30. Reynolds JF, Daniel A, Kelly TE, Gollin SM, Stephan MJ, Carey J, et al. Isochromosome 12p mosaicism (Pallister mosaic aneuploidy or Pallister-Killian syndrome): report of 11 cases. Am J Med Genet. 1987;27(2):257-74. doi:10.1002/ajmg.1320270204. PMID: 3605212.
31. Fetta A, Di Pisa V, Ruscelli M, Soliani L, Sperti G, Ubertiello S, et al. Sleep in Children With Pallister Killian Syndrome: A Prospective Clinical and Videopolysomnographic Study. Front Neurol. 2021;12:796828. doi:10.3389/fneur.2021.796828. PMID: 34975740. PMC8716439.
32. Fetta A, Soliani L, Trevisan A, Pugliano R, Ricci E, Di Pisa V, et al. Cognitive, Behavioral, and Sensory Profile of Pallister-Killian Syndrome: A Prospective Study of 22 Individuals. Genes (Basel). 2022;13(2). doi:10.3390/genes13020356. PMID: 35205401. PMC8872298.
33. Fetta A, Toni F, Pettenuzzo I, Ricci E, Rocca A, Gambi C, et al. Structural brain abnormalities in Pallister-Killian syndrome: a neuroimaging study of 31 children. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):107. doi:10.1186/s13023-024-03065-5. PMID: 38459574. PMC10921669.
34. Di Donato G, Cauzzo C, Cicioni P, Topazio T, Chiavaroli V, Volo CPB, et al. A Case of Pallister-Killian Syndrome in a Newborn. Case Rep Genet. 2026;2026:8819010. doi:10.1155/crig/8819010. PMID: 42254324. PMC13240379.
35. Toydemir RM, Panza E, Longhurst MC, South ST, Rope AF. Seizures and Cardiomyopathy in a Patient with Pallister-Killian Syndrome due to Hexasomy 12p Mosaicism. Mol Syndromol. 2020;11(3):125-129. doi:10.1159/000507598. PMID: 32903844. PMC7445548.
36. Vermeesch JR, Melotte C, Salden I, Riegel M, Trifnov V, Polityko A, et al. Tetrasomy 12pter-12p13.31 in a girl with partial Pallister-Killian syndrome phenotype. Eur J Med Genet. 2005;48(3):319-27. doi:10.1016/j.ejmg.2005.04.018. PMID: 16179227.
37. Conlin LK, Kaur M, Izumi K, Campbell L, Wilkens A, Clark D, et al. Utility of SNP arrays in detecting, quantifying, and determining meiotic origin of tetrasomy 12p in blood from individuals with Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3046-53. doi:10.1002/ajmg.a.35726. PMID: 23169773.
38. Cormier-Daire V, Le Merrer M, Gigarel N, Morichon N, Prieur M, Lyonnet S, et al. Prezygotic origin of the isochromosome 12p in Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet. 1997;69(2):166-8. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19970317)69:2<166::aid-ajmg9>3.0.co;2-n. PMID: 9056554.
39. de Ravel TJ, Keymolen K, van Assche E, Wittevronghel I, Moerman P, Salden I, et al. Post-zygotic origin of isochromosome 12p. Prenat Diagn. 2004;24(12):984-8. doi:10.1002/pd.956. PMID: 15614858.
40. Mathieu M, Piussan C, Thepot F, Gouget A, Lacombe D, Pedespan JM, et al. Collaborative study of mosaic tetrasomy 12p or Pallister-Killian syndrome (nineteen fetuses or children). Ann Genet. 1997;40(1):45-54. PMID: 9150850.
41. Ward BE, Hayden MW, Robinson A. Isochromosome 12p mosaicism (Pallister-Killian syndrome): newborn diagnosis by direct bone marrow analysis. Am J Med Genet. 1988;31(4):835-9. doi:10.1002/ajmg.1320310416. PMID: 3239575.
42. Manasse BF, Lekgate N, Pfaffenzeller WM, de Ravel TJ. The Pallister-Killian syndrome is reliably diagnosed by FISH on buccal mucosa. Clin Dysmorphol. 2000;9(3):163-5. doi:10.1097/00019605-200009030-00002. PMID: 10955474.
43. Reeser SL, Wenger SL. Failure of PHA-stimulated i(12p) lymphocytes to divide in Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet. 1992;42(6):815-9. doi:10.1002/ajmg.1320420614. PMID: 1554020.
44. Priest JH, Rust JM, Fernhoff PM. Tissue specificity and stability of mosaicism in Pallister-Killian +i(12p) syndrome: relevance for prenatal diagnosis. Am J Med Genet. 1992;42(6):820-4. doi:10.1002/ajmg.1320420615. PMID: 1554021.
45. Polityko AD, Goncharova E, Shamgina L, Drozdovskaja N, Podleschuk L, Abramchik E, et al. Pallister-Killian syndrome: rapid decrease of isochromosome 12p frequency during amniocyte subculturing. Conclusion for strategy of prenatal cytogenetic diagnostics. J Histochem Cytochem. 2005;53(3):361-4. doi:10.1369/jhc.4A6402.2005. PMID: 15750020.
46. Liehr T, Karamysheva T, Merkas M, Brecevic L, Hamid AB, Ewers E, et al. Somatic mosaicism in cases with small supernumerary marker chromosomes. Curr Genomics. 2010;11(6):432-9. doi:10.2174/138920210793176029. PMID: 21358988. PMC3018724.
47. Eid MM, Eid OM, Abdel-Hadi S, Hassib N, Madian A, Afifi HH, et al. Clinical Variability of Pallister-Killian Syndrome in Two Egyptian Patients. J Pediatr Genet. 2020;9(3):207-210. doi:10.1055/s-0039-3400489. PMID: 32714624. PMC7375844.
48. Kaur M, Izumi K, Wilkens AB, Chatfield KC, Spinner NB, Conlin LK, et al. Genome-wide expression analysis in fibroblast cell lines from probands with Pallister Killian syndrome. PLoS One. 2014;9(10):e108853. doi:10.1371/journal.pone.0108853. PMID: 25329894. PMC4199614.
49. Davidsson J, Johansson B. Methylation and expression analyses of Pallister-Killian syndrome reveal partial dosage compensation of tetrasomy 12p and hypomethylation of gene-poor regions on 12p. Epigenetics. 2016;11(3):194-204. doi:10.1080/15592294.2016.1146854. PMID: 26890086. PMC4854541.
50. Izumi K, Zhang Z, Kaur M, Krantz ID. 12p microRNA expression in fibroblast cell lines from probands with Pallister-Killian syndrome. Chromosome Res. 2014;22(4):453-61. doi:10.1007/s10577-014-9431-y. PMID: 24981202.
51. Izumi K, Kellogg E, Fujiki K, Kaur M, Tilton RK, Noon S, et al. Elevation of insulin-like growth factor binding protein-2 level in Pallister-Killian syndrome: implications for the postnatal growth retardation phenotype. Am J Med Genet A. 2015;167(6):1268-74. doi:10.1002/ajmg.a.36976. PMID: 25900123.
52. Poulton C, Baynam G, Yates C, Alinejad-Rokny H, Williams S, Wright H, et al. A review of structural brain abnormalities in Pallister-Killian syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(1):92-98. doi:10.1002/mgg3.351. PMID: 29222831. PMC5823685.
53. Izumi K, Krantz ID. Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014;166C(4):406-13. doi:10.1002/ajmg.c.31423. PMID: 25425112.
54. Desseauve D, Legendre M, Dugué-Maréchaud M, Vequeau-Goua V, Pierre F. [Prenatal and clinicopathological study of 6 cases of Pallister-Killian syndrome and review]. Gynecol Obstet Fertil. 2016;44(4):200-6. doi:10.1016/j.gyobfe.2016.03.002. PMID: 27032761.
55. Coarse facial features. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 106–7.
56. Horneff G, Majewski F, Hildebrand B, Voit T, Lenard HG. Pallister-Killian syndrome in older children and adolescents. Pediatr Neurol. 1993;9(4):312-5. doi:10.1016/0887-8994(93)90071-j. PMID: 8216546.
57. Quarrell OW, Hamill MA, Hughes HE. Pallister-Killian mosaic syndrome with emphasis on the adult phenotype. Am J Med Genet. 1988;31(4):841-4. doi:10.1002/ajmg.1320310417. PMID: 3239576.
58. Genevieve D, Cormier-Daire V, Sanlaville D, Faivre L, Gosset P, Allart L, et al. Mild phenotype in a 15-year-old boy with Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2003;116A(1):90-3. doi:10.1002/ajmg.a.10877. PMID: 12476459.
59. Kostanecka A, Close LB, Izumi K, Krantz ID, Pipan M. Developmental and behavioral characteristics of individuals with Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3018-25. doi:10.1002/ajmg.a.35670. PMID: 23169763.
60. Stalker HJ, Gray BA, Bent-Williams A, Zori RT. High cognitive functioning and behavioral phenotype in Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2006;140(18):1950-4. doi:10.1002/ajmg.a.31403. PMID: 16906561.
61. Izumi K, Ganetzky RD, Wertheim GBW, Skraban CM, Bedoukian EC, Wilkens A, et al. Co-Occurrence of Pallister-Killian Syndrome and Burkitt Lymphoma in a Patient with Near-Normal Neurocognitive Development. Mol Syndromol. 2023;14(4):303-309. doi:10.1159/000530197. PMID: 37589028. PMC10425716.
62. Schaefer GB, Jochar A, Muneer R, Sanger WG. Clinical variability of tetrasomy 12p. Clin Genet. 1997;51(2):102-8. doi:10.1111/j.1399-0004.1997.tb02429.x. PMID: 9111997.
63. Bielanska MM, Khalifa MM, Duncan AM. Pallister-Killian syndrome: a mild case diagnosed by fluorescence in situ hybridization. Review of the literature and expansion of the phenotype. Am J Med Genet. 1996;65(2):104-8. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19961016)65:2<104::AID-AJMG4>3.0.CO;2-S. PMID: 8911599.
64. Candee MS, Carey JC, Krantz ID, Filloux FM. Seizure characteristics in Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A(12):3026-32. doi:10.1002/ajmg.a.35567. PMID: 23169688.
65. Giordano L, Viri M, Borgatti R, Lodi M, Accorsi P, Faravelli F, et al. Seizures and EEG patterns in Pallister-Killian syndrome: 13 new Italian patients. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(6):636-41. doi:10.1016/j.ejpn.2012.03.003. PMID: 22464827.
66. Ricci E, Bonfatti R, Rocca A, Sperti G, Cagnazzo V, Vignoli A, et al. Myoclonic epilepsy with photosensitivity in infants with Pallister-Killian Syndrome. Eur J Paediatr Neurol. 2019;23(4):653-656. doi:10.1016/j.ejpn.2019.05.012. PMID: 31178275.
67. Stephens CM, Pavel AM, Mathieson SR, McSweeney N, McNamara B, Moore M, et al. Case Report: Early Neonatal EEG in Two Infants with Pallister Killian Syndrome (PKS). HRB Open Res. 2022;5:14. doi:10.12688/hrbopenres.13493.1. PMID: 36249954. PMC9530620.
68. Filloux FM, Carey JC, Krantz ID, Ekstrand JJ, Candee MS. Occurrence and clinical features of epileptic and non-epileptic paroxysmal events in five children with Pallister-Killian syndrome. Eur J Med Genet. 2012;55(5):367-73. doi:10.1016/j.ejmg.2012.01.006. PMID: 22349688. PMC3556791.
69. Barkovich EJ, Lateef TM, Whitehead MT. Neuroimaging findings in Pallister-Killian syndrome. Neuroradiol J. 2018;31(4):403-411. doi:10.1177/1971400917744798. PMID: 29260614. PMC6111437.
70. Gigliotti MJ, Tachie-Baffour Y, Jafrani RJ, Lane J, Rizk E. A Novel Case of Tethered Cord in a Five-Month-Old Male With Pallister-Killian Syndrome. Cureus. 2020;12(10):e11240. doi:10.7759/cureus.11240. PMID: 33269168. PMC7704268.
71. Costa LS, Zandona-Teixeira AC, Montenegro MM, Dias AT, Dutra RL, Honjo RS, et al. Cytogenomic delineation and clinical follow-up of 10 Brazilian patients with Pallister-Killian syndrome. Mol Cytogenet. 2015;8:43. doi:10.1186/s13039-015-0142-7. PMID: 26120363. PMC4481077.
72. Tilton RK, Wilkens A, Krantz ID, Izumi K. Cardiac manifestations of Pallister-Killian syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A(5):1130-5. doi:10.1002/ajmg.a.36413. PMID: 24504854.
73. Jamuar S, Lai A, Unger S, Nishimura G. Clinical and radiological findings in Pallister-Killian syndrome. Eur J Med Genet. 2012;55(3):167-72. doi:10.1016/j.ejmg.2012.01.019. PMID: 22387057.
74. Burgos CM, Gupta VS, Conner P, Frenckner B, Lally KP, Ebanks AH, et al. Syndromic congenital diaphragmatic hernia: Current incidence and outcome. Analysis from the congenital diaphragmatic hernia study group registry. Prenat Diagn. 2023;43(10):1265-1273. doi:10.1002/pd.6407. PMID: 37418285.
75. Shiohama T, Fujii K, Shimizu K, Ohashi H, Takatani T, Okamoto N, et al. Progressive subglottic stenosis in a child with Pallister-Killian syndrome. Congenit Anom (Kyoto). 2018;58(3):102-104. doi:10.1111/cga.12240. PMID: 28745802.
76. Baglaj M, King J, Carachi R. Pallister-Killian syndrome: a report of 2 cases and review of its surgical aspects. J Pediatr Surg. 2008;43(6):1218-21. doi:10.1016/j.jpedsurg.2008.03.030. PMID: 18558213.
77. Bagattoni S, D'Alessandro G, Sadotti A, Alkhamis N, Rocca A, Cocchi G, et al. Oro-dental features of Pallister-Killian syndrome: Evaluation of 21 European probands. Am J Med Genet A. 2016;170(9):2357-64. doi:10.1002/ajmg.a.37815. PMID: 27354242.
78. De Martino L, Russo C, Bifano D, Quaglietta L, Spennato P, Cinalli G. Pineocytoma in a child with Pallister-Killian syndrome: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst. 2024;40(8):2619-2623. doi:10.1007/s00381-024-06426-4. PMID: 38689102.
79. Chromosomal mosaicism—prenatal. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 654–7.
80. Wang T, Ren C, Chen D, Lu J, Guo L, Zheng L, et al. Prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome using cord blood samples. Mol Cytogenet. 2019;12:39. doi:10.1186/s13039-019-0449-x. PMID: 31497069. PMC6717365.
81. Lapresa Alcalde MV, Cubo AM, Martín Seisdedos MC, Cortejoso Hernández J, Doyague Sanchez MJ, Sayagués JM. Ductus Venosus Agenesis as a Marker of Pallister-Killian Syndrome. Medicina (Kaunas). 2019;55(7). doi:10.3390/medicina55070374. PMID: 31311125. PMC6681314.
82. Overgrowth. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 272–4.
83. Polyhydramnios. In: Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 774–5.
84. Liehr T, Acquarola N, Pyle K, St-Pierre S, Rinholm M, Bar O, et al. Next generation phenotyping in Emanuel and Pallister-Killian syndrome using computer-aided facial dysmorphology analysis of 2D photos. Clin Genet. 2018;93(2):378-381. doi:10.1111/cge.13087. PMID: 28661575.
85. Theisen A, Rosenfeld JA, Farrell SA, Harris CJ, Wetzel HH, Torchia BA, et al. aCGH detects partial tetrasomy of 12p in blood from Pallister-Killian syndrome cases without invasive skin biopsy. Am J Med Genet A. 2009;149A(5):914-8. doi:10.1002/ajmg.a.32767. PMID: 19353629.
86. Hodge JC, Hulshizer RL, Seger P, St Antoine A, Bair J, Kirmani S. Array CGH on unstimulated blood does not detect all cases of Pallister-Killian syndrome: a skin biopsy should remain the diagnostic gold standard. Am J Med Genet A. 2012;158A(3):669-73. doi:10.1002/ajmg.a.35209. PMID: 22315202.
87. Ohashi H, Ishikiriyama S, Fukushima Y. New diagnostic method for Pallister-Killian syndrome: detection of i(12p) in interphase nuclei of buccal mucosa by fluorescence in situ hybridization. Am J Med Genet. 1993;45(1):123-8. doi:10.1002/ajmg.1320450136. PMID: 8418650.
88. Velagaleti GV, Tapper JK, Rampy BA, Zhang S, Hawkins JC, Lockhart LH. A rapid and noninvasive method for detecting tissue-limited mosaicism: detection of i(12)(p10) in buccal smear from a child with Pallister-Killian syndrome. Genet Test. 2003;7(3):219-23. doi:10.1089/109065703322537232. PMID: 14641998.
89. Bertini V, Gana S, Orsini A, Bonuccelli A, Peroni D, Angelo V. Advantages of Array Comparative Genomic Hybridization Using Buccal Swab DNA for Detecting Pallister-Killian Syndrome. Ann Lab Med. 2019;39(2):232-234. doi:10.3343/alm.2019.39.2.232. PMID: 30430791. PMC6240520.
90. Horn D, Majewski F, Hildebrandt B, Körner H. Pallister-Killian syndrome: normal karyotype in prenatal chorionic villi, in postnatal lymphocytes, and in slowly growing epidermal cells, but mosaic tetrasomy 12p in skin fibroblasts. J Med Genet. 1995;32(1):68-71. doi:10.1136/jmg.32.1.68. PMID: 7897632. PMC1050184.
91. Fujiki K, Shirahige K, Kaur M, Deardorff MA, Conlin LK, Krantz ID, et al. Mosaic ratio quantification of isochromosome 12p in Pallister-Killian syndrome using droplet digital PCR. Mol Genet Genomic Med. 2016;4(3):257-61. doi:10.1002/mgg3.200. PMID: 27247953. PMC4867559.
92. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMC2869000.
93. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
94. Frisova V, Svobodova IT, Tozzi M, Raskova D. Prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome in pregnancy with normal CVS result and abnormal ultrasound findings in the second trimester. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018;57(5):726-729. doi:10.1016/j.tjog.2018.08.021. PMID: 30342660.
95. Libotte F, Bizzoco D, Gabrielli I, Mesoraca A, Cignini P, Vitale SG, et al. Pallister-Killian syndrome: Cytogenetics and molecular investigations of mosaic tetrasomy 12p in prenatal chorionic villus and in amniocytes. Strategy of prenatal diagnosis. Taiwan J Obstet Gynecol. 2016;55(6):863-866. doi:10.1016/j.tjog.2016.07.010. PMID: 28040135.
96. Zhang F, Yin T, Tang X, Ma S, Meng Q, Song J, et al. Prenatal diagnosis of a case with complete and uniform tetrasomy 12p by the utility of noninvasive prenatal testing. J Assist Reprod Genet. 2023;40(9):2233-2240. doi:10.1007/s10815-023-02896-8. PMID: 37501006. PMC10440312.
97. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, Malinowski J, Akkari YMN, Monaghan KG, et al. Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(2):100336. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004. PMID: 36524989.
98. Inage E, Suzuki M, Minowa K, Akimoto N, Hisata K, Shoji H, et al. Phenotypic overlapping of trisomy 12p and Pallister-Killian syndrome. Eur J Med Genet. 2010;53(3):159-61. doi:10.1016/j.ejmg.2010.02.009. PMID: 20219705.
99. Orphanet. Orphan designation(s) and orphan drug(s): Pallister-Killian syndrome (ORPHA:884). Disponível em: https://www.orpha.net/en/drug?orphaCode=884&diseaseName=Pallister-Killian%20syndrome&status=all&mode=pat (acedido em 7 de outubro de 2026).
100. Snoek KG, Reiss IK, Greenough A, Capolupo I, Urlesberger B, Wessel L, et al. Standardized Postnatal Management of Infants with Congenital Diaphragmatic Hernia in Europe: The CDH EURO Consortium Consensus - 2015 Update. Neonatology. 2016;110(1):66-74. doi:10.1159/000444210. PMID: 27077664.
101. European Medicines Agency. Revatio (sildenafil): resumo das características do medicamento (EPAR — product information). Primeira autorização: 28 de outubro de 2005. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revatio-epar-product-information_en.pdf (acedido em 26 out 2026).
102. Viatris Specialty LLC. REVATIO (sildenafil) tablets, oral suspension and injection — prescribing information. Versão de 18 de dezembro de 2024. openFDA/DailyMed set id 3bb9363e-b28d-4019-8aae-539233dca214. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3bb9363e-b28d-4019-8aae-539233dca214 (acedido em 26 out 2026).
103. Kostyk P, Salik I. Congenital Diaphragmatic Hernia Repair in a Patient With Pallister-Killian Mosaic Syndrome and Left Ventricular Hypoplasia. Cureus. 2022;14(3):e23095. doi:10.7759/cureus.23095. PMID: 35464544. PMC9001027.
104. Cruz JR, Videira RL. [Anesthesia in child with Pallister-Killian syndrome: case report.]. Rev Bras Anestesiol. 2004;54(5):677-80. doi:10.1590/s0034-70942004000500009. PMID: 19471777.
105. UCB, Inc. KEPPRA (levetiracetam) tablets, oral solution — prescribing information (NDA 021035/021505). Versão de 28 de janeiro de 2026. openFDA/DailyMed set id 3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.application_number:%22NDA021035%22 (acedido em 7 de outubro de 2026).
106. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): resumo das características do medicamento (EPAR — product information). Primeira autorização: 29 de setembro de 2000. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keppra-epar-product-information_en.pdf (acedido em 7 de outubro de 2026).
107. European Medicines Agency. Slenyto (melatonina, comprimidos de libertação prolongada): resumo das características do medicamento (EPAR — product information). EMEA/H/C/004425; primeira autorização: 20 de setembro de 2018; renovação: 5 de junho de 2023; alargamento a doenças neurogenéticas (II/0025): 26 de agosto de 2024; indicação PHDA (II/0028): 17 de março de 2025; informação do medicamento atualizada a 10 de junho de 2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/slenyto-epar-product-information_en.pdf (acedido em 7 de novembro de 2026).
108. Aubert O, Irvine WFE, Aminoff D, de Blaauw I, Cascio S, Cretolle C, et al. European Reference Network eUROGEN Guidelines on the Management of Anorectal Malformations, Part II: Treatment. Eur J Pediatr Surg. 2025;35(2):112-119. doi:10.1055/s-0044-1791257. PMID: 39299249.
109. Sharma A, Glick H, Campbell J, Biever A. CENTRAL AUDTIORY DEVELOPMENT IN CHILDREN WITH HEARING LOSS: CLINICAL RELEVANCE OF THE P1 CAEP BIOMARKER IN HEARING-IMPAIRED CHILDREN WITH MULTIPLE DISABILITIES. Hearing Balance Commun. 2013;11(3). doi:10.3109/21695717.2013.812378. PMID: 24273704. PMC3833866.
110. Didinen S, Atabek D, Kip G, Patır Münevveroğlu A, Tulunoğlu Ö. Dental Treatment of a Child with Pallister-Killian Syndrome. Case Rep Dent. 2016;2016:4130961. doi:10.1155/2016/4130961. PMID: 26998367. PMC4779513.
111. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 021035 (Keppra), submissão original aprovada em 30 de novembro de 1999. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json?search=application_number:%22NDA021035%22 (acedido em 7 de outubro de 2026).
112. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA (openFDA): pesquisa por ingrediente ativo «melatonin», sem resultados. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json?search=products.active_ingredients.name:%22MELATONIN%22 (acedido em 7 de outubro de 2026).
113. Somayyeh Heidargholizadeh G, Gulec C, Bulut G, Kalelioglu IH, Has R, Sivrikoz TS, et al. Diagnostic contribution of conventional and molecular karyotyping in congenital diaphragmatic hernia related copy number variations. Taiwan J Obstet Gynecol. 2025;64(4):678-686. doi:10.1016/j.tjog.2025.03.015. PMID: 40602965.
114. Samango-Sprouse CA, Hamzik MP, Rosenbaum K, Khaksari K, Mitchell F, Kommareddi R, et al. Case Report: A Case Study on the Neurodevelopmental Profile of a Child With Pallister-Killian Syndrome and His Unaffected Twin. Front Pediatr. 2022;10:817133. doi:10.3389/fped.2022.817133. PMID: 35372156. PMC8965074.
115. Elsheikh A, Al Shehhi M, Goud TM, Itoo B, Al Harasi S. Pallister-Killian Mosaic Syndrome in an Omani Newborn: A Case Report and Literature Review. Oman Med J. 2019;34(3):249-253. doi:10.5001/omj.2019.47. PMID: 31110634. PMC6505352.