Síndrome de Opitz G/BBB (MID1 e SPECC1L)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

Síndrome de Opitz G/BBB ligada ao X relacionada com o MID1 (tipo I) e antiga forma autossómica dominante (tipo II), hoje repartida entre a síndrome de deleção 22q11.2 e a síndrome relacionada com o SPECC1L (síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 1); inclui a síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 (CDH11) e a forma alélica recessiva de Elsahy-Waters

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Descrições fundadoras: síndrome BBB e síndrome G

A síndrome de Opitz G/BBB é uma síndrome de malformações congénitas da linha média cujo núcleo clínico reúne hipertelorismo, hipospádias e defeitos da laringe, da traqueia e do esófago [1, 2]. A história da entidade começa com John M. Opitz, David W. Smith e Robert L. Summitt, que em 1965 apresentaram em resumo, e em 1969 publicaram em extenso, a chamada síndrome BBB em três famílias nas quais os homens afetados tinham hipertelorismo aparente e hipospádias e as mulheres afetadas tinham hipertelorismo [6]. A designação BBB deriva das iniciais do apelido de uma das famílias originais, e uma das fotografias do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation mostra uma mãe com hipertelorismo ligeiro e dois filhos com hipertelorismo e hipospádias provenientes do heredograma «B. O.» [6, 29]. No mesmo ano, Opitz, Frías, Gutenberger e Pellet descreveram a síndrome G, ou síndrome de Opitz-Frias, nomeada segundo a família em que foi observada: quatro irmãos com hipertelorismo, defeito neuromuscular do esófago e do mecanismo de deglutição, choro rouco, hipospádias, criptorquidia, escroto bífido e, num deles, ânus imperfurado, tendo dois outros irmãos morrido de aspiração [1, 3]. A mãe tinha hipertelorismo discreto e dificuldade em deglutir líquidos até aos 11 meses, altura em que lhe foi seccionado um freio lingual curto [3].

1.2 Fusão das duas síndromes e debate sobre a herança

A síndrome G distinguia-se sobretudo pela presença de malformações laríngeas, mas a segregação das duas apresentações numa mesma família levou a fundi-las clinicamente, por proposta de Verloes e colaboradores em 1989, e a designá-las em conjunto como síndrome de Opitz G/BBB [3, 5]. A prova definitiva da unidade surgiu em 1997, quando foram encontradas variantes patogénicas no gene MID1 em doentes com ambos os fenótipos, sem correlação entre genótipo e apresentação [5, 30]. Durante décadas a herança foi objeto de controvérsia: o Mendelian Inheritance in Man listou a síndrome G no catálogo ligado ao X da 3.ª à 7.ª edição (1971–1986), e o próprio Opitz pediu em 1987 a sua passagem para o catálogo autossómico dominante, invocando transmissão de homem para homem e envolvimento feminino quase tão frequente como o masculino, embora em regra mais ligeiro [3]. Em 1995, Robin e colaboradores demonstraram por análise de ligação a existência de dois loci: três famílias multigeracionais ligadas ao marcador DXS987 em Xp22 e cinco famílias ligadas a D22S345 em 22q11.2, ambas com LOD (logarithm of the odds) de 3,53 sem recombinação, e a família G original foi atribuída ao locus Xp22 [3, 31]. As formas passaram a designar-se Opitz G/BBB tipo I (ligada ao X) e tipo II (autossómica dominante) [3].

1.3 Descoberta dos genes e reclassificação da forma autossómica

Quaderi e colaboradores identificaram em 1997, por clonagem posicional numa família em que a doença segregava com uma inversão do cromossoma X, um gene novo em Xp22 com um domínio RING finger, que designaram MID1 (midline 1), interrompido pelo ponto de quebra da inversão e mutado em várias famílias [30, 32]. Em 2001, Trockenbacher e colaboradores mostraram que a proteína codificada é uma ubiquitina-ligase que dirige a subunidade catalítica da proteína fosfatase 2A (PP2A) para degradação [3, 29]. Quanto à forma autossómica, verificou-se primeiro que parte dos doentes com diagnóstico clínico de Opitz G/BBB tinha a deleção 22q11.2, e a GeneReviews inclui hoje esses casos na síndrome de deleção 22q11.2, a par das síndromes de DiGeorge, velocardiofacial, da face com anomalia conotruncal e cardiofacial de Cayler [1, 5]. Em 2015, Kruszka e colaboradores encontraram por sequenciação do exoma variantes missense no gene SPECC1L, em 22q11.23, numa família de três gerações com fenótipo de Opitz G/BBB e MID1 normal, e na grande família descrita por Judith Allanson em 1988, que tinha servido para estabelecer a ligação a 22q11.2 [5, 31]. No mesmo ano, Bhoj e colaboradores descreveram variantes do SPECC1L em duas famílias com síndrome de hipertelorismo de Teebi, entidade autossómica dominante descrita por Ahmad Teebi em 1987 numa família árabe de quatro gerações [5, 22, 29].

1.4 Nomenclatura atual

Em 2019, Bhoj e colaboradores reviram 31 doentes com variantes do SPECC1L e concluíram que, para além das semelhanças faciais, o padrão de anomalias causado pelo SPECC1L (defeitos da parede abdominal e do diafragma, anomalias uterinas e branquiais, craniossinostose ocasional e dilatação da raiz aórtica) difere do causado pelo MID1 (malformações urogenitais masculinas e fenda laríngea), e propuseram abandonar a designação «Opitz G/BBB tipo 2» em favor de «síndrome relacionada com o SPECC1L» ou síndrome de Teebi [5]. A OMIM adotou esta posição: a entrada 145410 (Opitz GBBB tipo II) foi retirada, e o fenótipo autossómico é tratado como síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 1 (TBHS1, OMIM 145420), considerada a mesma doença; a designação foi preferida porque estão descritas diferenças entre a antiga Opitz tipo II e a tipo I [3, 11, 13]. A Orphanet declarou obsoletos os subtipos ligado ao X e autossómico dominante, mantendo ORPHA:2745 para a Opitz GBBB, que define como síndrome rara ligada ao X, e ORPHA:1519 para a síndrome de hipertelorismo relacionada com o SPECC1L [2, 4]. A GeneReviews usa desde 2023 o nome diádico «Opitz G/BBB relacionada com o MID1» (MID1-OS), segundo a proposta de Biesecker e colaboradores de combinar gene e fenótipo, e considera em desuso as designações síndrome hipospádias-disfagia, síndrome de Opitz-Frias, telecanto com anomalias associadas e síndrome hipertelorismo-hipospádias [1].

1.5 Definição das entidades do artigo

O artigo trata a classe Opitz G/BBB de forma uniforme e distingue três entidades, a que se junta a síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2. A primeira é a Opitz G/BBB relacionada com o MID1, definida pela presença de achados sugestivos num rapaz com variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica no MID1 [1]. A segunda é a síndrome relacionada com o SPECC1L (TBHS1), autossómica dominante, que corresponde à maior parte das famílias outrora rotuladas de Opitz G/BBB autossómica dominante e cuja delimitação é feita pela variante do SPECC1L [3, 5]. A terceira é o subgrupo de doentes com fenótipo Opitz e deleção 22q11.2, aqui abordado apenas no diagnóstico diferencial e no aconselhamento [1, 6]. A síndrome de hipertelorismo de Teebi é ela própria geneticamente heterogénea: o tipo 2 (TBHS2, OMIM 619736), descrito por Li e colaboradores em 2021, é causado por variantes missense heterozigóticas do gene CDH11, em 16q21, e é tratado em subsecções próprias, juntamente com a síndrome de Elsahy-Waters, forma alélica recessiva do mesmo gene [7, 8, 13]. Ficam também referidos o gene MID2, implicado numa única família com Opitz ligeira, e a fenda facial oblíqua tipo 1, alélica do SPECC1L e ainda provisória na OMIM [5, 11, 33].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene MID1 e a proteína midline-1

O MID1 localiza-se em Xp22.2 (coordenadas GRCh38 X:10 445 310–10 833 683), tem nove exões codificantes e regiões 5' não traduzidas variáveis, controladas por promotores alternativos muito afastados entre si; o gene estende-se por pelo menos 400 kb e gera no mínimo seis isoformas de mRNA [1, 32]. Codifica uma proteína de 667 aminoácidos, a midline-1 (também designada midina ou TRIM18), que pertence à família TRIM (tripartite motif) ou RBCC: um domínio RING finger, duas B-box com dedos de zinco, um domínio coiled-coil, um domínio fibronectina tipo III (FNIII) e um domínio carboxiterminal B30.2 (SPRY) [32, 34, 35]. A midline-1 associa-se aos microtúbulos ao longo de todo o ciclo celular, nas fibras citoplasmáticas da interfase e no fuso mitótico durante a mitose e a citocinese, e forma homodímeros e grandes complexos multiproteicos [1, 32]. Funciona como E3 ubiquitina-ligase: monoubiquitina a proteína IGBP1 (subunidade reguladora alfa-4), o que expõe a subunidade catalítica da PP2A (PP2Ac) à poliubiquitinação e à degradação proteassómica [3, 11]. Trockenbacher e colaboradores demonstraram, numa linha de fibroblastos embrionários de um feto com Opitz G/BBB, que a perda de função do MID1 provoca acumulação acentuada de PP2Ac e hipofosforilação das proteínas associadas aos microtúbulos [3]. O complexo MID1/alfa-4 constitui ainda o núcleo de um complexo ribonucleoproteico associado aos microtúbulos que liga o transporte e a tradução de mRNA à via mTOR/PP2A [5, 32].

2.2 Expressão e fisiopatologia da linha média

No embrião humano, o MID1 expressa-se intensamente no sistema nervoso central, sobretudo no rombencéfalo, nos epitélios do tubo digestivo e da árvore respiratória, no metanefro, nas pregas anais e numa pequena área do septo interventricular, e no ratinho expressa-se em células indiferenciadas dos sistemas nervoso, digestivo e urogenital [32]. Expressa-se também num subconjunto de células da crista neural craniana que migra para os arcos branquiais e para o processo frontonasal [5]. A coerência entre este padrão de expressão e as malformações da síndrome sustenta a interpretação da doença como falha do controlo da sinalização associada ao citoesqueleto durante o desenvolvimento da linha média ventral (face e palato, laringe, traqueia e esófago, coração, tubérculo genital, ânus, corpo caloso e vérmis cerebeloso), e não como doença metabólica ou degenerativa; não existe marcador bioquímico da deficiência no sangue ou na urina [11, 36]. O Oxford Desk Reference usa a Opitz G/BBB como exemplo de malformação por falha de migração celular [36]. O MID1 foi o primeiro gene descrito como sujeito a inativação do X no ser humano e que escapa a essa inativação no ratinho, onde se situa na região pseudoautossómica de Mus musculus [11, 32]. Outra função descrita é o papel no desenvolvimento axonal [6].

2.3 Espetro de variantes do MID1

As variantes patogénicas do MID1 incluem missense, nonsense, pequenas deleções e inserções, variantes intrónicas de splicing e duplicações, distribuídas por todo o gene mas com maior concentração na porção 3' [1, 37, 38]. Estão descritas deleções de todo o gene e deleções e duplicações de um único exão: a duplicação do primeiro exão (Winter 2003), uma duplicação em tandem de 57 kb que envolve o exão 2 e acrescenta 32 aminoácidos ao início do domínio coiled-coil num lactente de 2 meses com fenótipo muito ligeiro, e um rearranjo complexo da região do exão 6 com duas deleções, uma inversão e uma pequena inserção [1, 39, 40]. Na revisão de Li e colaboradores, 184 casos de Opitz ligada ao X com variante confirmada (incluindo 53 mulheres) correspondiam a 88 variantes diferentes [33]. As variantes de splicing colocam um problema particular, porque o MID1 não se expressa no sangue e os estudos de mRNA são pouco acessíveis; Micale e colaboradores usaram ensaios minigene para demonstrar que a variante de novo NM_000381.4:c.1286-10G>T, encontrada num rapaz de 2 anos, inclui oito nucleótidos e desloca a grelha de leitura, e que as variantes c.864+1G>T e c.1285+1G>T produzem deleções em grelha, o que permitiu reclassificar as três de significado incerto para provavelmente patogénicas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [41]. A variante NM_000381.4:c.1285+1G>T (p.?), conhecida por alterar o splicing do exão 5, foi a encontrada no recém-nascido descrito por Spinelli e colaboradores [10, 18].

As variantes c.1656del e c.1215_1228dup são apresentadas como no artigo original, que não indica o transcrito de referência; as restantes variantes pontuais foram validadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE NM_000381.4 [10, 45]. O artigo de Wang e colaboradores descreve a variante p.(Leu292Pro) como frameshift, mas a alteração c.875T>C é uma substituição missense [10, 42]. O resumo de Yan e colaboradores qualifica a variante c.1483C>T como homozigótica num rapaz, quando num cromossoma X único a designação correta é hemizigótica [43].

2.4 Mecanismo da doença e correlação genótipo-fenótipo

As formas missense e truncadas da midline-1 perdem afinidade para os microtúbulos, e o mecanismo provável é a perda de função da ubiquitina-ligase no citoesqueleto [1, 38]. A capacidade de homodimerização mantém-se em várias formas mutadas, ao passo que a associação aos microtúbulos fica comprometida [32]. Em geral não há correlação entre o tipo de variante e o fenótipo, que é muito variável mesmo dentro de uma família [1]. Maia e colaboradores, do Porto, analisaram 91 rapazes com Opitz ligada ao X e não encontraram associação estatisticamente significativa entre o tipo de variante, o domínio afetado ou a função comprometida e os achados major (hipertelorismo, fendas orofaciais, defeitos laringotraqueoesofágicos, hipospádias e deficiência intelectual) ou minor (anomalias cerebrais, cardíacas e anais) [45]. Foram propostas duas exceções: Fontanella e colaboradores observaram associação preferencial entre variantes truncantes e defeitos cerebrais anatómicos, sobretudo cerebelares, e Mnayer e colaboradores, a partir de um homem de inteligência acima da média com a variante P441L (numeração histórica, = NM_000381.4:c.1322C>T p.(Pro441Leu)) no domínio FNIII, sugeriram que as variantes missense desse domínio dão fenótipos mais ligeiros e que todas as truncantes dão fenótipos graves [1, 34, 38]. A revisão de Li e colaboradores não confirmou a associação com o domínio FNIII, por ter encontrado três casos com variantes pontuais nesse domínio e fenótipo não ligeiro [33]. So e colaboradores apontaram uma possível correlação apenas para as malformações laringotraqueoesofágicas [46].

2.5 Penetrância, expressividade e mulheres heterozigotas

Nos rapazes, a presença de uma variante patogénica do MID1 acompanha-se habitualmente de manifestações clínicas [1]. A expressividade é muito variável: Hüning e colaboradores sublinharam que alterações do MID1 podem passar despercebidas em indivíduos que não preenchem os critérios mínimos de diagnóstico clínico, o que favorece a abordagem que parte do genótipo [39]. As mulheres heterozigotas têm, na maioria, hipertelorismo isolado; na compilação de Li e colaboradores, 38 de 42 tinham hipertelorismo e nenhuma tinha fenda orofacial, hipospádias, cardiopatia ou anomalia anal [1, 33]. Raramente apresentam narinas antevertidas, nariz curto, úvula curta, palato alto, micrognatia, fenda traqueoesofágica, estenose esofágica ou malformação anal [1]. Houve casos femininos letais na família G original, e uma heterozigota sintomática de 43 anos tinha macroadenoma hipofisário e osteoma craniano [3]. As fontes consultadas não quantificam o papel do padrão de inativação do X na variabilidade feminina.

2.6 Doenças alélicas e outros genes

Não se conhece outro fenótipo associado a variantes do MID1 [1]. A identificação de variantes do MID1 em menos de metade dos casos clínicos de Opitz ligada ao X e a variabilidade intrafamiliar sugerem a participação de outros genes [33, 37]. O MID2 (Xq22), parálogo com 685 aminoácidos e 83% de semelhança (76% de identidade) com o MID1, foi implicado numa única família com Opitz G/BBB ligeira, segundo Li e colaboradores e Bhoj e colaboradores, que citam Geetha e colaboradores [5, 33]. A interação da midline-1 com a IGBP1, cujo gene se localiza em Xq13, levou Trockenbacher e colaboradores a especular sobre um papel desse gene na síndrome FG [3].

2.7 O gene SPECC1L e a síndrome relacionada

O SPECC1L (sperm antigen with calponin homology and coiled-coil domains 1-like) localiza-se em 22q11.23 (GRCh38 22:24 270 831–24 417 738) e codifica uma proteína do citoesqueleto que liga actina e microtúbulos [5, 11, 47]. A proteína estabiliza os microtúbulos acetilados, colocaliza-se com a alfa-tubulina acetilada no fuso mitótico, nas junções celulares e perto do centro organizador dos microtúbulos, e reorganiza o citoesqueleto de actina através do domínio carboxiterminal [47]. A sua deficiência em cultura celular compromete a adesão e a migração, com menos microespículas e filopódios de F-actina e incapacidade de reorganizar a actina em resposta ao cálcio ou ao WNT5A [47, 48]. No ratinho, o Specc1l expressa-se na proeminência maxilar e no processo nasal lateral entre E9,5 e E10,5; a perda do gene aumenta a estabilidade das junções aderentes e reduz a delaminação das células da crista neural craniana, por um mecanismo mediado pela sinalização PI3K-AKT, e os mutantes homozigóticos com perda de função morrem no período embrionário com encerramento deficiente do tubo neural [5, 49]. Em peixe-zebra, o silenciamento de um homólogo produz um fenótipo sem estruturas faciais [48].

As consequências clínicas dependem do mecanismo. A haploinsuficiência está documentada na fenda facial oblíqua: uma translocação de novo t(1;22)(q21.3;q11.23) interrompe o intrão 14 do SPECC1L numa rapariga com fendas oblíquas bilaterais do tipo oromédio-cantal, e uma variante missense de novo NM_015330.6:c.1244A>C p.(Gln415Pro) foi encontrada num lactente brasileiro com fenda de Tessier tipo 4 grave à direita e de tipo 7 ligeira à esquerda, sem outras malformações, entre 23 doentes rastreados [5, 47, 48]. As fendas faciais oblíquas representam cerca de 0,25% das fendas faciais; a associação ao SPECC1L (fenda facial oblíqua tipo 1, OMIM 600251) assenta em dois doentes, surge assinalada como provisória na tabela gene-fenótipo da OMIM, e o G2P classifica-a como evidência contestada [11, 14, 47]. Na síndrome de Teebi, pelo contrário, nenhum dos 31 doentes compilados por Bhoj e colaboradores tinha fenda de Tessier 4, o que sugere um mecanismo diferente da haploinsuficiência para as variantes missense [5]. Estas agrupam-se em dois domínios da proteína, em torno dos codões 397–461 e 1009–1098, e as proteínas mutantes T397P e G1083S formam agregados pontuados e estabilizam mal os microtúbulos [5, 47, 50]. Em 2025 foi descrita a primeira deleção intragénica do SPECC1L, que remove o exão 3 com o codão de iniciação canónico em dois familiares com fenótipo compatível; os ensaios de expressão mostraram uso de um codão de iniciação alternativo e proteína truncada, o que alarga o espetro a variantes estruturais [23].

As variantes publicadas por Bhoj e colaboradores sobre NM_015330.4 mantêm a mesma numeração no transcrito MANE NM_015330.6, segundo a validação feita no VariantValidator para c.1189A>C, c.1258G>A, c.3247G>A e c.3293G>A [5, 10]. O SPECC1L é também parceiro recorrente de fusões somáticas com ALK, NTRK e MET em tumores, eventos sem significado germinativo [11].

2.8 Convergência biológica entre MID1, SPECC1L e actinas

O MID1, o SPECC1L e os genes das actinas citoplasmáticas (ACTB e ACTG1, causadores da síndrome de Baraitser-Winter) partilham funções no citoesqueleto das células da crista neural, o que explica as semelhanças faciais (hipertelorismo, nariz largo e curto, fendas orofaciais), mas cada gene tem especificidades: o SPECC1L intervém na morfogénese branquial, no desenvolvimento do diafragma, no encerramento do anel umbilical e na fusão dos canais de Müller, estruturas raramente afetadas nas outras síndromes [5]. Em 2026, um modelo murino com deleção condicional do Specc1l nas células da crista neural reproduziu o crânio curto, a redução do osso frontal, os defeitos nasais e a hipoplasia do andar médio da face, com cílios primários encurtados e aumento da sinalização Hedgehog desde E9,5; trata-se de evidência pré-clínica [51].

2.9 O gene CDH11, a síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 e a síndrome de Elsahy-Waters

O CDH11, em 16q21 (OMIM 600023; transcrito MANE NM_001797.4, proteína NP_001788.2), codifica a caderina-11, também designada caderina dos osteoblastos (OB-caderina) por ter sido isolada numa linha osteoblástica murina e num osteossarcoma humano [7, 8]. É uma caderina clássica do tipo II, definida pela ausência do motivo histidina-alanina-valina (HAV) no primeiro domínio extracelular, e tem 796 aminoácidos organizados em péptido-sinal, propéptido, cinco repetições extracelulares de cerca de 110 aminoácidos (EC1 a EC5), domínio transmembranar e domínio citoplasmático que liga as cateninas ao citoesqueleto de actina e de microtúbulos [8]. A caderina-11 forma dois tipos de dímeros: dímeros cis na mesma membrana, que dependem da ligação de cálcio extracelular às regiões de ligação entre domínios EC, e dímeros trans entre células vizinhas, formados pelo domínio EC1, no qual o resíduo de triptofano âncora (Trp55 na numeração do precursor, W2 na proteína madura) é indispensável [8, 21]. Durante a transição epitélio-mesênquima das células da crista neural craniana, as caderinas do tipo I (CDH1, CDH2) diminuem e a caderina-11 aumenta; a migração dessas células para os arcos branquiais exige um equilíbrio estreito da adesão mediada pela caderina-11 [8]. Em embriões humanos de 67 a 72 dias, a proteína tem expressão intensa no mesênquima facial, no mesênquima palatino central e dentário, no olho e nos músculos oculares e na língua, o que corresponde à distribuição das manifestações [8].

O mesmo gene causa duas doenças com padrões de herança diferentes, e os dois padrões estão registados na OMIM e na Orphanet. A síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 (TBHS2, OMIM 619736) é autossómica dominante e resulta de variantes missense heterozigóticas nos domínios extracelulares [7, 8]. A síndrome de Elsahy-Waters, ou síndrome branquioesqueletogenital (OMIM 211380, ORPHA:1299), é autossómica recessiva e resulta de variantes bialélicas de perda de função, sobretudo truncantes, que eliminam os domínios transmembranar e intracelular [9, 12, 52–54]. Li e colaboradores descreveram em 2021 a TBHS2 em 19 indivíduos de nove famílias (A a I), reunidos por um consórcio liderado pelo Hospital Pediátrico de Filadélfia com centros dos Estados Unidos, Itália, Espanha, Canadá, Bélgica e Austrália, por sequenciação do exoma de investigação ou clínica e confirmação por Sanger [8]. Foram identificadas nove variantes missense diferentes, todas ausentes ou raras nas bases populacionais e localizadas em resíduos conservados nos vertebrados e noutras caderinas clássicas; na OMIM, as variantes surgiram de novo em cinco das nove famílias, e a família australiana tinha seis afetados portadores da mesma variante [7, 8].

Todas as notações foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE. Kuroda e colaboradores apresentam a variante p.(Leu77Phe) com a coordenada NC_000016.9:g.64998856G>A, mas essa posição corresponde à montagem GRCh38 (NC_000016.10:g.64998856G>A); na GRCh37 a coordenada é NC_000016.9:g.65032759G>A [10, 21]. O resumo de Li e colaboradores situa seis variantes em torno das ligações EC2–EC3 e EC3–EC4, ao passo que os resultados do mesmo artigo as situam junto das ligações EC1–EC2 e EC2–EC3; a tabela segue as posições dos resíduos [8].

Os estudos funcionais usaram células L, fibroblastos murinos sem caderinas endógenas, transduzidas com a proteína normal ou com as variantes da tabela anterior (NM_001797.4): as células com caderina-11 normal ligaram-se à proteína de fusão caderina-11-Fc de forma dependente da dose, as variantes p.(Trp55Ser), p.(Glu140Lys) e p.(Gly327Trp) praticamente não se ligaram, e as variantes p.(Asp260Asn) e p.(Asn262Ile) ligaram-se menos, com diferenças significativas em todas as concentrações testadas [8]. Nos fibroblastos do indivíduo com p.(Glu279Gln), a caderina-11 estava aumentada, as células espalhavam-se pior, formavam bolhas e pregas membranares, tinham aderências focais imaturas sem fibras de stress e encerravam uma ferida in vitro cerca de duas vezes mais depressa do que os controlos, sem diferença de proliferação [8]. Os autores propõem um efeito dominante negativo, por analogia com um mutante de Xenopus sem parte dos domínios EC1–EC2 que acelerava a migração da crista neural e reduzia a expressão do twist, ortólogo do TWIST1 da síndrome de Saethre-Chotzen, mas não excluem perda de função [8]. Na síndrome de Elsahy-Waters, os fibroblastos das irmãs turcas não tinham proteína detetável, proliferavam mais devagar e tinham diferenciação osteogénica atrasada, o que é compatível com perda de função [52]. A TBHS2 e a síndrome de Elsahy-Waters constituem, assim, um par alélico dominante/recessivo comparável a outros genes com efeitos dominantes negativos e recessivos de perda de função; Kuroda e colaboradores sugerem que formem um espetro de doenças relacionadas com o CDH11 [8, 21]. Nos 83 238 tumores da base cBioPortal havia 1 084 variantes somáticas do CDH11, mas as fontes consultadas não descrevem predisposição oncológica associada a variantes germinativas [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão geral e fontes de dados

O conhecimento clínico da Opitz G/BBB relacionada com o MID1 assenta em relatos de casos e em séries pequenas: a GeneReviews contava, na atualização de 2023, cerca de 90 indivíduos com variante patogénica publicados com sinopse clínica, e a compilação de Li e colaboradores reuniu 184 casos ligados ao X com variante confirmada, incluindo 53 mulheres [1, 33]. As frequências dependem da forma de recolha: o hipertelorismo e o hipospádias fazem parte dos critérios clínicos que levam ao teste, o que inflaciona as suas proporções, e as séries de doentes encaminhados para laboratórios de referência sobrerrepresentam as formas graves [33, 46]. So e colaboradores, numa série de 70 doentes, observaram que os portadores de variantes do MID1 eram menos graves do que nos relatos anteriores, sobretudo quanto às anomalias neurológicas, laringotraqueoesofágicas, anais e cardíacas funcionalmente relevantes [46]. A tabela seguinte compara as duas compilações de referência.

Fontes: GeneReviews (Fontanella 2008, Li 2016, Maia 2017, Micale 2023, Perea-Cabrera 2023) e Li e colaboradores [1, 33]. DI, deficiência intelectual.

A tabela mostra que as estimativas de defeitos laringotraqueoesofágicos variam entre cerca de 45% e 70% conforme se contem só as anomalias estruturais ou também as perturbações funcionais da deglutição; Li e colaboradores separaram os dois grupos, ao passo que De Falco e colaboradores encontraram defeitos laringotraqueoesofágicos em todos os rapazes com variante do MID1 que reviram, e Migliore e colaboradores, em 12 doentes novos, colocaram-nos entre os três achados mais frequentes, a par do hipertelorismo e do hipospádias [33, 37, 40].

3.2 Face, crânio e cavidade oral

O fácies dos rapazes afetados inclui fontanela ampla, sutura metópica proeminente, fronte proeminente, bico de viúva (implantação do cabelo em «V» na linha média frontal), hipertelorismo (acompanhado ou não de telecanto), raiz nasal larga, narinas antevertidas e orelhas de implantação baixa e malformadas [1]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation acrescenta fendas palpebrais oblíquas para cima ou para baixo, pregas epicânticas, freio lingual curto, pavilhões auriculares rodados posteriormente e micrognatia, e, como achados ocasionais, assimetria craniana, estrabismo, sulco da ponta nasal, filtro longo e achatado, lábio superior fino, úvula bífida, língua fendida e anomalias dentárias [6]. A fenda labial e/ou palatina, uni ou bilateral, existe em cerca de metade dos rapazes e acompanha-se de dificuldades alimentares e de hipoacusia; outros achados orais são o palato alto, a anquiloglossia, a hipodontia e os dentes neonatais [1]. A hipertelorismo não deve ser confundida com o telecanto: o Oxford Desk Reference recomenda medir as distâncias intercantais interna e externa e a distância interpupilar e relacioná-las com o perímetro cefálico [29].

3.3 Laringe, traqueia, esófago e alimentação

Os defeitos laringotraqueoesofágicos são a manifestação com maior impacto na sobrevivência. Na forma mais grave correspondem a fendas laríngeas e laringotraqueoesofágicas; na forma ligeira, a fístula traqueoesofágica ou a dismotilidade laringotraqueoesofágica [1]. Manifestam-se por tosse e engasgamento com as refeições, pneumonias recorrentes e aspiração potencialmente fatal [1]. O Smith descreve ainda malformação da laringe, epiglote hipoplásica e carina alta, e assinala que problemas de deglutição com aspiração recorrente, respiração estridulosa, dificuldade respiratória intermitente, sibilância e choro fraco e rouco devem levantar a suspeita de defeito laringoesofágico potencialmente letal [6]. A incidência das queixas respiratórias e gastroesofágicas é provavelmente subestimada, porque nos casos ligeiros há só dificuldade funcional de deglutição que melhora com a idade e desaparece na primeira infância [1]. Robin e colaboradores, ao compararem famílias ligadas a Xp22 e a 22q, verificaram que a fenda laríngea posterior era exclusiva das famílias ligadas ao X [3, 6]. Os rapazes tendem a ter defeitos laringoesofágicos mais frequentes e mais graves, mas a doença pode exprimir-se com gravidade igual nos dois sexos [6].

3.4 Aparelho geniturinário

O hipospádias, de gravidade variável, existe em cerca de 90% dos rapazes com MID1-OS e associa-se muitas vezes a criptorquidia e a escroto hipoplásico ou bífido; nas formas graves pode haver disfunção urinária com refluxo vesicoureteral e hidronefrose [1]. Nas raparigas descreve-se afastamento dos grandes lábios [6]. Estão descritos casos isolados de extrofia vesical associada a cardiopatia complexa (dupla saída do ventrículo direito com atresia pulmonar) e de ectopia renal cruzada fundida [3, 18, 55]. Em 2026 foi publicado o caso de um homem jovem com Opitz G/BBB que desenvolveu adenocarcinoma de células claras do trato urinário, um tumor de tipo mülleriano; trata-se de um relato isolado, sem gene indicado no resumo, que não permite estimar risco [56].

3.5 Coração e grandes vasos

Cerca de 24% dos rapazes têm cardiopatia congénita, sobretudo comunicação interventricular (CIV), comunicação interauricular (CIA), coartação da aorta, veia cava superior esquerda persistente, canal arterial patente e foramen ovale patente [1]. O Smith refere predomínio de lesões conotruncais [6]. Perea-Cabrera e colaboradores descreveram dois irmãos mexicanos, filhos de pais consanguíneos, com drenagem venosa pulmonar anómala total e dismorfia facial discreta, portadores da variante NM_000381.4:c.608G>A p.(Arg203Gln); um morreu aos 2 anos de complicações cardiopulmonares após correção cirúrgica e o outro tinha desenvolvimento normal aos 2 anos e meio [35]. Os autores notam que esta cardiopatia é frequente na população mexicana e que não se pode excluir uma predisposição étnica [35]. Em 2025, Wang e colaboradores relataram um homem chinês de 33 anos com dispneia de esforço há 20 anos, telecanto, CIA de 0,6 cm, hipertensão pulmonar ligeira, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 28% e extrassistolia ventricular frequente (20,29% dos batimentos em 24 horas), sem fibrose na ressonância cardíaca, portador da variante p.(Leu292Pro), cujo irmão tinha fenda labial, CIA e anomalia de Ebstein; com terapêutica padrão de insuficiência cardíaca a fração de ejeção subiu para 46% aos 90 dias [42]. Os autores atribuem a disfunção ventricular à síndrome, mas um caso único não demonstra causalidade [42].

3.6 Sistema nervoso central e desenvolvimento

Quase um terço dos rapazes com MID1-OS tem atraso do desenvolvimento e deficiência intelectual, com atraso na marcha, défice de atenção, dificuldades de aprendizagem e perturbações da fala; em alguns, o atraso é secundário às intervenções cirúrgicas [1]. O Smith, ao incluir as formas ligada ao X e autossómica, indica deficiência intelectual ligeira a moderada em cerca de 50% dos rapazes e hipotonia [6]. As anomalias anatómicas da linha média, como agenesia ou hipoplasia do corpo caloso e do vérmis cerebeloso e malformação de Dandy-Walker, foram encontradas em cerca de metade dos rapazes estudados por ressonância magnética, e Pinson e colaboradores encontraram hipoplasia ou agenesia do vérmis em 4 de 9 doentes com variante do MID1, incluindo um sem atraso do desenvolvimento, o que justifica procurá-la mesmo sem deficiência intelectual [1, 3]. Outros achados de imagem descritos são atrofia cortical, ventriculomegalia, megacisterna magna, macroadenoma hipofisário, osteoma craniano e cavum do septo pelúcido alargado [6].

3.7 Audição, visão e outros sistemas

A hipoacusia associa-se sobretudo à fenda palatina [1]. No Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, em Bauru, Cassab e colaboradores estudaram 14 homens de 7 a 34 anos com diagnóstico de síndrome G/BBB e fenda palatina operada: 2 (14,3%) tinham hipoacusia bilateral, uma moderada (média de 43,7 dB) e outra ligeira (cerca de 22 dB); a timpanometria foi normal (tipo A) em 73% dos 26 ouvidos testados; os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral mostraram latências normais da onda I, mas latências aumentadas das ondas III e V em 2 e 6 doentes e dos intervalos I-III, III-V e I-V em 4, 3 e 8, o que os autores interpretaram como envolvimento da via auditiva central no tronco cerebral [57]. O resumo deste estudo indica uma proporção de audiogramas normais (66,7%) que não coincide com os resultados detalhados, e o diagnóstico genético não é especificado gene a gene [57]. Na visão estão descritos erro refrativo e estrabismo [1]. Outros achados ocasionais são hérnias (inguinal, umbilical e do hiato), diástase dos retos, agenesia da vesícula biliar, estenose duodenal, hipoplasia pulmonar, sindactilia e quilotórax congénito [3, 6, 37]. A gemelaridade monozigótica é invulgarmente frequente nas famílias, e os casos de letalidade precoce ocorrem com frequência em gémeos [3, 6].

3.8 Mulheres heterozigotas

As mulheres heterozigotas para variantes do MID1 têm em regra apenas hipertelorismo e raramente outras anomalias [1]. Na família de Perea-Cabrera e colaboradores, a mãe e as irmãs heterozigotas não tinham hipertelorismo nem outra anomalia, e no caso de Spinelli e colaboradores a mãe e a tia heterozigotas não tinham sinais evidentes [18, 35]. Em oposição, uma heterozigota de 43 anos tinha telecanto, narinas antevertidas, infeções respiratórias e urinárias frequentes, macroadenoma hipofisário e osteoma craniano, e foram descritos casos femininos letais na família G [3].

3.9 História natural

A mortalidade dos doentes com defeito laringoesofágico grave é elevada se o defeito não for reparado e os pulmões protegidos por gastrostomia ou jejunostomia [6]. Após a fase inicial de má progressão ponderal, os sobreviventes crescem normalmente [6]. As fontes consultadas não contêm séries de seguimento até à idade adulta com sobrevida, função respiratória, fertilidade ou qualidade de vida; os dados de adultos limitam-se ao estudo audiológico brasileiro, à heterozigota com tumor hipofisário, ao homem com insuficiência cardíaca e ao relato de tumor urotelial [3, 42, 56, 57]. A GeneReviews não distingue frequências em doentes tratados e não tratados, e as proporções acima descrevem doentes reconhecidos clinicamente, muitos dos quais operados [1].

3.10 Síndrome relacionada com o SPECC1L

A compilação de Bhoj e colaboradores reúne 31 indivíduos (14 do sexo masculino e 17 do sexo feminino) de 12 famílias, com idade média de 23 anos na última avaliação nos 16 observados depois do primeiro ano [5]. Os parâmetros ao nascer foram normais (perímetro cefálico −0,17 desvios-padrão, comprimento +0,08, peso −0,34), mas na idade média de 21 anos a estatura média era de −1,56 desvios-padrão e o peso de −1,55 [5].

Fonte: Bhoj e colaboradores, tabela 2 [5]. Achados raros: quisto do canal tireoglosso, atresia do canal auditivo, hipersegmentação vertebral e dentes natais.

O fenótipo facial assemelha-se ao da Opitz ligada ao X, mas faltam as malformações laríngeas e genitais masculinas e surgem fístulas branquiais, onfalocelo, hérnia diafragmática e útero bicorne ou didelfo [5, 6]. A hérnia diafragmática congénita, que ocorre em cerca de 1 em 2 500 nados vivos na população geral, é um traço proeminente: Wild e colaboradores reuniram seis doentes com hérnia diafragmática e variante do SPECC1L, contra apenas dois rapazes com variante do MID1 descritos com essa malformação [58]. Bhoj e colaboradores de 2015 chamaram a atenção para a dilatação da raiz aórtica e para a craniossinostose, e a família A de Kruszka incluía um rapaz com estenose aórtica crítica e dilatação pós-estenótica da raiz aórtica, craniossinostose metópica, traqueomalácia e hérnias [22, 31]. A expressividade é variável dentro das famílias: numa família com a variante NM_015330.6:c.3293G>A p.(Arg1098Gln), o probando tinha fenda labial e palatina bilateral, hérnia diafragmática operada no primeiro dia, deficiência intelectual grave, ausência de linguagem e perturbação do espetro do autismo aos 19 anos, enquanto a mãe e a avó, com útero bicorne, tinham escolaridade com apoio e vida social independente [5]. Noutra família, uma mulher com variante de novo p.(Glu420Lys), dente natal, CIA, hérnia umbilical, baixa estatura e útero bicorne teve duas gestações de fetos femininos com hérnia diafragmática grave, interrompidas às 22 e às 17 semanas e 3 dias [5]. Na família original de Teebi, com 16 afetados em quatro gerações, a inteligência e a estatura eram normais, os homens tinham escroto em xaile mas não hipospádias, e havia hérnia umbilical em 2 de 6 descritos [5]. Uma segunda compilação, de Zhang e colaboradores em 2020, com 33 doentes de 14 famílias, encontrou hipertelorismo em 94%, raiz nasal larga em 75%, fendas palpebrais descendentes em 42,4%, defeitos umbilicais em 42,4%, útero bicorne em 9 de 17 mulheres (53%), cardiopatia em 27,2%, atraso do desenvolvimento em 24,2% (com recuperação de alguns durante a infância), hérnia diafragmática em 21,2%, fendas orofaciais em 18,2% e defeitos do sistema nervoso central em 18,2%, segundo a síntese da OMIM [13]. A probanda da família de Allanson, a primeira atribuída ao SPECC1L, tinha manifestações laringotraqueoesofágicas da síndrome G (dificuldades de deglutição e estridor) e craniossinostose sagital, o que mostra que a ausência de fenda laríngea não exclui sintomas de deglutição nesta síndrome [5, 13, 31]. Han e colaboradores descreveram uma criança de 4 anos e meio com síndrome de Teebi que precisou de pacemaker por bloqueio auriculoventricular completo, achado único entre os casos revistos [13]. Um relato de 2026 juntou ao espetro a espinha bífida com mielocelo torácico e um quisto dermoide intradural numa criança de 4 anos [59].

3.11 Comparação entre MID1 e SPECC1L

Fonte: Bhoj e colaboradores, tabela 3, com os dados do MID1 compilados por Li e colaboradores; teste exato de Fisher; ns, não significativo [5, 33].

3.12 Forma associada à deleção 22q11.2

Nas famílias com fenótipo Opitz e deleção 22q11.2, homens e mulheres são afetados com igual frequência, e todas as manifestações descritas na forma ligada ao X foram observadas, com exceção das narinas antevertidas e das fendas laríngeas posteriores [6, 60]. Robin e colaboradores descreveram nas famílias ligadas a 22q uma fronte mais larga e traços mais grosseiros, deficiência intelectual em 25% dos portadores, anomalias laringotraqueais estruturais sem fenda em 2 de 13 homens e 1 de 7 mulheres e hipospádias em 5 de 16 homens; Bhoj e colaboradores, ao reverem estas famílias, consideraram que alguns diagnósticos não cumpririam os critérios atuais [5]. McDonald-McGinn e colaboradores descreveram em 1995 doentes com diagnóstico de Opitz G/BBB cuja apresentação foi um anel vascular e que tinham deleção 22q11.2, um deles com o pai ligeiramente afetado e portador da deleção, e propuseram que a forma autossómica dominante pudesse resultar desta deleção; antes, um cromossoma 22 em anel tinha sido encontrado em dois doentes [13]. A deleção 22q11.2 tem um fenótipo próprio, mais amplo.

3.13 Síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 (CDH11)

A TBHS2 define-se por hipertelorismo, fronte proeminente, sobrancelhas espessas e largas e nariz curto com raiz nasal deprimida e ponta larga, a que se juntam lábio superior fino, queixo pequeno com sulco horizontal e palato alto ou fendido; em parte dos doentes há atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual [7]. A única coorte publicada é a de Li e colaboradores, com 19 indivíduos de nove famílias avaliados de forma independente pelos clínicos de cada centro; os dados são transversais, sem seguimento longitudinal [8]. O hipertelorismo estava presente em todos, a fronte larga ou alta em 18 de 19 (dez com fontanela anterior ampla), as sobrancelhas espessas ou largas em 17, a ponta nasal larga em 18, o nariz curto em 15, a raiz nasal deprimida em 13 e a raiz nasal larga ou alta em apenas um [8]. O lábio superior fino e o queixo pequeno com sulco transversal surgiram em 16 de 19, o palato alto ou fendido em 68%, o lábio inferior evertido em 37%, a proptose e a ptose em 5 de 19 cada, os dentes pequenos e a erupção dentária tardia em 16% cada, e dois doentes tinham um coloboma discreto da pálpebra superior, achado até então não descrito na síndrome de Teebi [8].

Fora da face, 9 de 18 doentes tinham anomalias menores das extremidades (dedos afilados, falanges distais curtas, polegares ou háluces largos, mãos e pés pequenos, pontas dos dedos dos pés bulbosas, clinodactilia do quinto dedo) [8]. As cardiopatias congénitas ocorreram em 5 de 19 e os defeitos umbilicais em 3 de 13 avaliados; o hipospádias foi registado em 4 de 8 rapazes, nenhum com escroto em xaile, e havia alterações esqueléticas do tronco (pectus excavatum e fusões vertebrais) numa minoria, com contagens que diferem entre o texto (dois doentes) e a tabela (3 de 13) do artigo [8]. O desenvolvimento foi normal em 12 de 19; dos sete com atraso, cinco tinham apenas atraso ligeiro da linguagem e um tinha atraso global, e a perturbação do espetro do autismo e a perturbação de hiperatividade e défice de atenção foram diagnosticadas apenas em dois membros de uma família [8]. Nenhum doente tinha craniossinostose nem hérnia diafragmática, ao contrário do que sucede em 19 a 23% dos doentes com variante do SPECC1L [5, 8].

Em 2024, Kuroda e colaboradores descreveram um rapaz japonês de 10 meses com desenvolvimento normal, hipertelorismo, estrabismo, hipospádias, escroto em xaile, polegares largos (bífido à direita na radiografia), polissindactilia do quarto dedo esquerdo e sindactilia cutânea do terceiro e quarto dedos esquerdos, com a variante de novo p.(Leu77Phe) no domínio EC1 [21]. A polissindactilia, o polegar largo e a sindactilia cutânea sobrepõem-se à síndrome de Elsahy-Waters, o que alarga o fenótipo da TBHS2 em direção à forma recessiva [21]. As fontes consultadas não descrevem a evolução na idade adulta, a fertilidade nem a esperança de vida, e o número de doentes é demasiado pequeno para estimar riscos por órgão; as proporções da tabela seguinte são frequências numa série de casos e não riscos populacionais.

Fonte: Li e colaboradores, tabela 1; a coluna da literatura exclui os doentes com variante do SPECC1L e a família reclassificada como Baraitser-Winter por variante do ACTG1, e a coluna do SPECC1L exclui o doente com fenda facial oblíqua [8]. As contagens do SPECC1L desta tabela diferem ligeiramente das de Bhoj e colaboradores na secção 3.11 por diferenças de denominador entre as compilações [5, 8].

3.14 Síndrome de Elsahy-Waters, forma alélica recessiva do CDH11

A síndrome de Elsahy-Waters (síndrome branquioesqueletogenital) associa deficiência intelectual moderada, dismorfia craniofacial (braquicefalia, assimetria facial, hipertelorismo marcado, blefarocálase, proptose, nariz largo com dorso côncavo e ponta bulbosa, hipoplasia do andar médio da face, úvula bífida ou fenda palatina parcial e prognatismo), anomalias dentárias progressivas (quistos dentígeros, displasia radicular da dentina e perda precoce dos dentes), fusões vertebrais, sobretudo de C2–C3, e hipospádias; a hipoacusia é uma manifestação adicional [9]. Harms e colaboradores confirmaram em 2018 a causa bialélica num rapaz e numa rapariga com variantes truncantes homozigóticas e acrescentaram o coloboma da pálpebra superior como manifestação rara [12]. Taskiran e colaboradores descreveram duas irmãs turcas, filhas de pais consanguíneos, com megalocórnea, glaucoma, catarata e phthisis bulbi na mais nova, sindactilia cutânea parcial do segundo e terceiro dedos, quisto dentígero e deficiência intelectual ligeira a limítrofe [52]. Castori e colaboradores encontraram uma variante nonsense homozigótica no primeiro exão em dois irmãos italianos [53]. Minatogawa e colaboradores descreveram em 2021 o primeiro doente da Ásia Oriental, um homem japonês com variante homozigótica de splicing, instabilidade atlantoaxial por deslocamento posterior da apófise odontoide, fusão torácica, vértebra em borboleta, sacralização de L5 e quistos perineurais múltiplos, e contavam então seis doentes com confirmação molecular [54]. A Orphanet regista sete casos publicados e uma prevalência inferior a 1 por 1 000 000 [9]. Na comparação de Li e colaboradores, o atraso global é constante na forma recessiva e as alterações esqueléticas axiais são frequentes, ao passo que as cardiopatias e os defeitos umbilicais só foram vistos na TBHS2, embora o número de doentes com a forma recessiva seja pequeno [8].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Período pré-natal

A ecografia pode mostrar hipertelorismo, fenda labial, cardiopatia, pielectasia e hipospádias, mas os sinais faciais e genitais são subtis e pouco específicos, e o teste do MID1 não faz parte da rotina sem uma suspeita dirigida [18]. O primeiro diagnóstico ecográfico, publicado em 1989, foi feito às 19 semanas pela demonstração de hipertelorismo e hipospádias num feto de uma família com afetados em três gerações; Spinelli e colaboradores citam também uma cisterna magna aumentada [3, 18]. A história familiar de rapazes com hipertelorismo, hipospádias, fendas ou mortes neonatais por aspiração, na linha materna, é o elemento que orienta o diagnóstico quando a ecografia mostra uma associação de anomalias da linha média [3, 18]. Na síndrome relacionada com o SPECC1L, a hérnia diafragmática e o onfalocelo são os achados pré-natais mais característicos [5, 58].

4.2 Recém-nascido e lactente

A GeneReviews recomenda suspeitar de MID1-OS num rapaz com hipertelorismo ou telecanto (presente em praticamente todos), hipospádias, anomalias laringotraqueoesofágicas (sobretudo fenda laríngea) com dificuldades de deglutição e disfunção respiratória, fenda labial e/ou palatina, atraso do desenvolvimento, cardiopatia congénita (CIV, CIA, veia cava superior esquerda persistente, canal arterial patente) e ânus imperfurado ou ectópico; a imagem pode revelar refluxo vesicoureteral, hidronefrose e defeitos cerebrais da linha média [1]. A história familiar compatível com herança ligada ao X (sem transmissão de pai para filho) apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui [1]. Na consulta de hipospádias, o Oxford Desk Reference manda procurar hipertelorismo e problemas laríngeos e de deglutição como indícios de Opitz G/BBB, e, na consulta de hipertelorismo, perguntar por dificuldades de deglutição e procurar bico de viúva e hipospádias [29, 60]. Nas anomalias anorretais, o hipertelorismo associado orienta igualmente para esta síndrome [61].

4.3 Sinais de alerta e urgência

O sinal de urgência é a combinação de engasgamento com as refeições, aspiração recorrente, estridor, sibilância, choro fraco e rouco ou pneumonias de repetição num lactente com hipertelorismo e hipospádias: o Smith descreve-a como sugestiva de defeito laringoesofágico potencialmente letal, e o Oxford Desk Reference recomenda considerar laringoscopia nos lactentes com Opitz G/BBB [6, 29]. A GeneReviews indica laringoscopia e radiografia do tórax em quem tem engasgamento com a alimentação, pneumonia recorrente ou aspiração [1]. A ausência de engasgamento evidente não exclui uma fenda laríngea ligeira, porque nalguns lactentes a perturbação é só funcional e regride [1]. A cardiopatia com sinais de insuficiência cardíaca no período neonatal é o outro motivo de urgência, como mostra o recém-nascido descrito por Spinelli e colaboradores, falecido às 24 horas [18].

4.4 Criança, adolescente e adulto

Em idades posteriores, o diagnóstico surge na avaliação de dismorfia facial com hipertelorismo, fenda orofacial operada, hipospádias reparado e dificuldades de aprendizagem; o Oxford Desk Reference nota que as famílias com Opitz G/BBB são habitualmente encaminhadas para opinião dismorfológica e não por história familiar de deficiência intelectual [62]. A mãe de um rapaz afetado deve ser examinada à procura de hipertelorismo, porque este pode ser o único sinal da heterozigotia [1, 11]. Num adulto, a síndrome pode ser reconhecida no contexto de cardiopatia com fácies sugestivo, como no caso chinês de insuficiência cardíaca [42]. Na síndrome relacionada com o SPECC1L, Wild e colaboradores recomendam considerar o diagnóstico em qualquer doente com hérnia diafragmática que tenha também hipertelorismo, fronte proeminente, raiz nasal larga, narinas antevertidas, fenda labial e/ou palatina, fístulas branquiais, onfalocelo ou útero bicorne [58]. Na síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2, os sinais de suspeita são o fácies de Teebi com raiz nasal deprimida, sobretudo quando associado a hipospádias, cardiopatia, defeito umbilical, polegares largos ou sindactilia e quando o estudo do MID1 e do SPECC1L é negativo [8, 21]. Não existe rastreio neonatal para nenhuma das entidades.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais validados [35]. A GeneReviews define o diagnóstico de MID1-OS num rapaz com achados sugestivos e variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica no MID1; numa mulher, a variante heterozigótica acompanha-se em regra de hipertelorismo isolado e só raramente de outras manifestações [1]. Segundo as normas do ACMG e da Association for Molecular Pathology (AMP), as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor clínico, e uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Para a síndrome relacionada com o SPECC1L, o diagnóstico é molecular e o fenótipo de referência é o descrito por Bhoj e colaboradores [5].

5.2 Testes moleculares

A GeneReviews propõe duas abordagens. Na primeira, dirigida ao gene, faz-se a sequenciação do MID1 para detetar variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas deleções e inserções; se for negativa, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray dirigido), porque deleções de um ou mais exões ou do gene inteiro podem escapar à sequenciação [1]. Em alternativa usa-se um painel multigénico com o MID1 e os genes do diagnóstico diferencial, o que limita as VUS e os achados em genes sem relação com o fenótipo, sabendo que o conteúdo e a sensibilidade variam entre laboratórios [1]. Na segunda abordagem, para fenótipos atípicos, faz-se sequenciação do exoma ou do genoma, cuja deteção de deleções e duplicações por profundidade de leitura pode ser inferior à da análise dirigida [1]. Quando há suspeita de forma autossómica, o microarray cromossómico identifica a deleção 22q11.2 e as variantes de número de cópias; os seis probandos com variante do MID1 na série de Kruszka e colaboradores tinham todos microarray normal [31]. O SPECC1L deve constar dos painéis de fendas orofaciais, hipertelorismo e hérnia diafragmática, e a deleção do exão 3 descrita em 2025 mostra que também aqui a análise de número de cópias é necessária [23, 58].

As proporções do MID1 derivam da base de dados profissional HGMD e descrevem a distribuição dos tipos de variante conhecidos, não a sensibilidade clínica do teste [1].

5.3 Rendimento do teste e limites

O rendimento do MID1 em doentes com diagnóstico clínico de Opitz é baixo: De Falco e colaboradores encontraram variantes em 11 de 63 rapazes encaminhados (17%), Kruszka e colaboradores em 6 de 25 famílias (24%), e Li e colaboradores estimam que menos de metade dos casos clínicos ligados ao X tem variante do MID1 identificada [31, 33, 37]. Um teste negativo não exclui, portanto, o diagnóstico clínico nem a herança ligada ao X. No sentido inverso, o rastreio do SPECC1L em doentes esporádicos com Opitz definida por hipospádias e defeitos laringotraqueoesofágicos e MID1 normal não encontrou variantes patogénicas, e as variantes missense detetadas já constavam das bases populacionais, fora dos dois domínios em que se agrupam as variantes causais [50]. Na série de Kruszka, só 1 dos 19 probandos sem variante do MID1 tinha variante do SPECC1L [31]. As variantes intrónicas são uma fonte de VUS: como o MID1 não se expressa no sangue, a análise de mRNA a partir de sangue periférico é pouco útil, e os ensaios minigene permitiram reclassificar três variantes de splicing [41]. Pequenas duplicações intragénicas, como a de 57 kb do exão 2, foram detetadas por cariótipo molecular num lactente com fenótipo mínimo [39]. O mosaicismo somático ou germinativo materno é possível e, perante um rapaz isolado com mãe negativa em leucócitos, não fica excluído [1].

5.4 Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000381.4 para o MID1; NM_015330.6 para o SPECC1L), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade (hemizigótica no rapaz, heterozigótica na mulher), a classificação ACMG/AMP e as evidências usadas, incluindo segregação e estudos funcionais [1, 10, 41]. A interpretação de variantes missense novas exige prudência: a variante p.(Val534Leu), herdada de uma mãe não afetada e presente numa irmã normal, foi classificada pelos autores apenas como «possivelmente lesiva» por um preditor, e o fenótipo do doente (hipoplasia narinária, polidactilia pré-axial, assimetria hemisférica) não corresponde ao padrão clássico [44]. A autora da GeneReviews disponibiliza-se para rever VUS do MID1 [1]. A segregação familiar é um argumento útil: no caso de Perea-Cabrera, a heterozigotia da mãe e das irmãs e a hemizigotia dos dois irmãos afetados sustentaram o critério PP4 e a classificação como provavelmente patogénica [35].

5.5 Exames após o diagnóstico

A avaliação inicial recomendada pela GeneReviews inclui exame com atenção ao palato, ao coração, ao aparelho geniturinário e às vias respiratórias inferiores; laringoscopia e radiografia do tórax se houver engasgamento, pneumonia recorrente ou aspiração; ecocardiograma; ecografia do aparelho urinário nos rapazes com hipospádias grave; avaliação da posição e da permeabilidade do ânus; avaliação do desenvolvimento; avaliação audiológica nos doentes com fenda; avaliação dentária; e exame oftalmológico completo com acuidade, refração e alinhamento ocular [1]. A GeneGuidance acrescenta o estudo contrastado da deglutição e a avaliação formal da alimentação como complemento da laringoscopia, e a ressonância magnética cerebral para os defeitos do corpo caloso e do vérmis [11]. Na síndrome relacionada com o SPECC1L, Bhoj e colaboradores recomendam considerar a dilatação da raiz aórtica e a craniossinostose na gestão [22].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar do MID1 é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. O primeiro diagnóstico pré-natal molecular foi feito numa família coreana que já tinha um filho afetado, com a variante c.1798insC no exão 13 (designação publicada, sem transcrito de referência) identificada por biópsia das vilosidades coriónicas e por amniocentese em duas gravidezes, e outro caso foi diagnosticado por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) num feto com cardiopatia e deleção de 48 kb em Xp22.2 que abrangia a região 3' não traduzida do MID1, segundo a revisão de Spinelli e colaboradores [18]. Sem variante familiar conhecida, um cariótipo e um aCGH normais não excluem a síndrome [18].

5.7 Algoritmo de diagnóstico

5.8 Diagnóstico da síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2

Não existem critérios clínicos formais para a TBHS2, e o diagnóstico assenta na identificação de uma variante missense heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica do CDH11 num doente com fácies de Teebi [7, 8]. Todos os diagnósticos publicados foram feitos por sequenciação do exoma, e o CDH11 deve estar incluído nos painéis de dismorfias craniofaciais, de hipertelorismo e de hipospádias sindrómico; um painel restrito ao MID1 e ao SPECC1L não o deteta [8, 21]. Li e colaboradores recomendam sequenciar o SPECC1L e o CDH11 nos doentes com diagnóstico clínico de Teebi ainda sem causa molecular [8]. As variantes conhecidas concentram-se nos domínios EC1 a EC3 e nas regiões de ligação ao cálcio, e nenhum ensaio funcional está disponível na prática clínica: os ensaios de adesão e de migração publicados são ferramentas de investigação [8]. A classificação de uma variante missense nova apoia-se na ausência nas bases populacionais, na conservação do resíduo, na localização num domínio intolerante (a análise MetaDome do artigo original assinala os domínios EC1 e EC2 e as suas ligações como as regiões mais intolerantes) e, sobretudo, na ocorrência de novo ou na segregação familiar [8]. O relatório deve distinguir uma variante missense heterozigótica, compatível com TBHS2, de variantes truncantes bialélicas, compatíveis com síndrome de Elsahy-Waters; uma variante truncante heterozigótica isolada num doente com fácies de Teebi não tem significado estabelecido nas fontes consultadas [8, 12]. Depois do diagnóstico, as avaliações recomendadas pela série original e pelo fenótipo descrito são o ecocardiograma, o exame da parede abdominal, o exame genital nos rapazes, a avaliação oftalmológica (estrabismo, ptose, coloboma palpebral), a avaliação do palato e da dentição e a avaliação do desenvolvimento [8, 21]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, como nas outras doenças monogénicas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; DI, deficiência intelectual.

6.2 Opitz ligada ao X, deleção 22q11.2 e SPECC1L

O diferencial mais relevante dá-se dentro da própria classe. Sem teste molecular, é difícil distinguir a forma ligada ao X da forma por deleção 22q11.2 num rapaz sem história familiar, porque todas as manifestações, exceto as narinas antevertidas e as fendas laríngeas posteriores, ocorrem nas duas [6, 60]. A distinção tem consequências práticas: o risco de recorrência e os familiares em risco são diferentes, e a deleção 22q11.2 implica avaliação imunológica, endócrina e psiquiátrica própria [1, 11]. A síndrome relacionada com o SPECC1L separa-se da Opitz ligada ao MID1 pela ausência de hipospádias (0 de 14 rapazes), de fenda laríngea (0 de 29) e de malformações anorretais (0 de 31), e pela presença de onfalocelo, hérnia diafragmática, fossetas auriculares e útero bicorne, diferenças estatisticamente significativas na comparação de Bhoj e colaboradores [5]. A GeneReviews sublinha que a ausência de hipospádias afasta o MID1 [1, 11]. A transmissão de pai para filho exclui a herança ligada ao X e orienta para o SPECC1L ou para a deleção 22q11.2 [5, 6].

6.3 Síndrome de Teebi e outras causas de hipertelorismo

O Oxford Desk Reference agrupa a síndrome de Teebi com as displasias frontonasais e assinala que parte dos casos é causada pelo SPECC1L [29]. Bhoj e colaboradores reviram 19 indivíduos de nove publicações de 1987 a 2006 com diagnóstico clínico de Teebi sem estudo molecular: quatro relatos, além do original, enquadram-se no espetro do SPECC1L, dois correspondem mais provavelmente a Baraitser-Winter e três a síndromes de hipertelorismo inclassificáveis [5]. Uma duplicação de 937 kb em Xq13 que inclui o EFNB1 foi descrita em três mulheres de três gerações com hipertelorismo marcado e estrias ungueais como «Teebi ligada ao X» [5]. A síndrome de Baraitser-Winter partilha o hipertelorismo, a sutura metópica em crista, a ptose e o nariz curto e largo, e alguns doentes com variante do SPECC1L tinham sido inicialmente diagnosticados como Baraitser-Winter; a deficiência intelectual (42 de 42), a paquigiria e os problemas musculares são próprios desta última [5].

O diferencial dentro do grupo Teebi faz-se pelo nariz e pelos órgãos envolvidos. Na compilação de Li e colaboradores, a raiz nasal era larga ou alta em todos os doentes com variante do SPECC1L e deprimida em 68% dos doentes com variante do CDH11; também estava deprimida em 8 de 13 doentes da literatura com diagnóstico clínico de Teebi, incluindo os da família original, o que deixa em aberto a causa molecular de parte desses casos históricos [8]. A craniossinostose e a hérnia diafragmática apontam para o SPECC1L, o hipospádias está presente em metade dos rapazes com TBHS2 e ausente nos rapazes com variante do SPECC1L, e a fenda laríngea e as anomalias anais não foram descritas em nenhuma das duas formas de Teebi [5, 8]. Perante um rapaz com hipertelorismo e hipospádias, o MID1 continua a ser o primeiro gene a estudar, mas a presença de raiz nasal deprimida, polegares largos, sindactilia ou defeito umbilical sem disfagia nem defeito laríngeo deve levar a incluir o CDH11 no painel [1, 8, 21]. A síndrome de Elsahy-Waters distingue-se pela herança recessiva com consanguinidade frequente, pela deficiência intelectual constante, pelas fusões vertebrais cervicais, pela displasia radicular da dentina com perda precoce dos dentes e pela ausência descrita de cardiopatia [8, 9, 54].

6.4 Homónimos a não confundir

Várias entidades partilham o epónimo Opitz sem relação com o MID1: a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (defeito da síntese do colesterol por variantes bialélicas do DHCR7), a síndrome FG ou de Opitz-Kaveggia (MED12) e a síndrome de Bohring-Opitz (ASXL1, autossómica dominante, ORPHA:97297) [11, 62]. A pesquisa de anomalias anorretais acrescenta a síndrome STAR (FAM58A, dominante ligada ao X) e a de Townes-Brocks [61].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e nível da evidência

Não existe terapêutica modificadora da doença para nenhuma das entidades da classe [1, 11]. A gestão é cirúrgica, de suporte e multidisciplinar, coordenada por uma equipa que inclui cirurgião craniofacial, oftalmologista, pediatra, urologista pediátrico, cardiologista, pneumologista, terapeuta da fala e geneticista clínico [1]. A orientação disponível é a do capítulo da GeneReviews, que não tem secção de diretrizes publicadas; não foi identificada declaração de consenso nem ensaio aleatorizado sobre qualquer intervenção nesta síndrome, e a evidência subjacente consiste em relatos de casos e séries pequenas, num total aproximado de 90 indivíduos com variante do MID1 [1, 11]. Para a síndrome relacionada com o SPECC1L, a evidência resume-se a séries de casos [11]. As recomendações de diretrizes gerais (por exemplo, sobre hipospádias) aplicam-se às malformações, com as adaptações exigidas pelo contexto sindrómico.

7.2 Via aérea, deglutição e defeitos laringotraqueoesofágicos

Os defeitos laringotraqueoesofágicos clinicamente significativos tratam-se cirurgicamente; a traqueostomia é muitas vezes necessária na fase inicial para garantir uma via aérea adequada, e a terapêutica farmacológica antirrefluxo reduz o risco de aspiração até estar assegurada a competência laríngea [1]. O Smith acrescenta a proteção dos pulmões por gastrostomia ou jejunostomia, sem a qual a mortalidade dos defeitos graves é elevada [6]. A fístula traqueoesofágica é curada pela divisão cirúrgica, mas nem a radiologia nem a broncoscopia são infalíveis no diagnóstico [63]. Em fendas laríngeas de tipo 1 não sindrómicas, uma série de seis crianças de um centro terciário (cinco rapazes; 6 meses a 4 anos) foi tratada inicialmente com laringobroncoscopia direta e injeção interaritenoideia de ácido hialurónico (1 a 3 mL), com ou sem supraglotoplastia; houve recorrência em três aos 2–3 meses, resolvida por reparação endoscópica a laser, que os autores consideram o tratamento de referência para o tipo 1 [64]. Esta série não inclui doentes com Opitz G/BBB e serve apenas de contexto técnico; o tipo de fenda (classificação de Benjamin-Inglis e Evans) determina a abordagem [64]. A medicação antirrefluxo, cuja classe e posologia a GeneReviews não especifica, é a de uso pediátrico habitual [1].

7.3 Fendas orofaciais, audição, fala e dentes

A fenda labial e/ou palatina e as outras anomalias craniofaciais tratam-se cirurgicamente na equipa craniofacial, com terapia da fala para as perturbações secundárias, tratamento da hipoacusia, incluindo tubos de ventilação timpânica (tubos de equalização de pressão) na otite recorrente, e tratamento dentário da hipodontia [1]. O estudo brasileiro de Cassab e colaboradores, com 14 homens operados de fenda palatina, encontrou hipoacusia em 2 e sinais de envolvimento da via auditiva central, o que reforça a importância da avaliação audiológica além da timpanometria [57].

7.4 Hipospádias e aparelho urinário

A GeneReviews recomenda correção cirúrgica do hipospádias conforme a necessidade e seguimento urológico nos casos significativos [1]. As diretrizes de urologia pediátrica da European Association of Urology e da European Society for Paediatric Urology (EAU/ESPU), na edição apresentada em Londres em 2026, aplicam-se à reparação [65].

Há uma divergência relevante quanto à imagiologia. O painel da EAU/ESPU, perante dados contraditórios sobre anomalias urinárias associadas em síndromes não reconhecidas, não recomenda imagiologia por rotina no hipospádias [65]. A GeneReviews recomenda ecografia para avaliar disfunção urinária nos rapazes com MID1-OS e hipospádias grave, porque nesta síndrome o hipospádias grave se associa a refluxo vesicoureteral e hidronefrose [1]. A recomendação da GeneReviews é a aplicável ao doente com diagnóstico de Opitz G/BBB, e a da EAU/ESPU ao hipospádias isolado. A diretriz europeia descreve ainda deiscência da glande em 9–17% e, na reconstrução do prepúcio, deiscência em 7–17% e fimose secundária em 1,5%, e indica os bloqueios caudal e peniano como opções analgésicas equivalentes [65].

7.5 Coração, ânus, olhos e desenvolvimento

As cardiopatias congénitas reparam-se cirurgicamente segundo as indicações habituais, o ânus imperfurado corrige-se cirurgicamente, e as alterações oftalmológicas tratam-se com cirurgia de estrabismo e/ou correção ótica [1]. O apoio neuropsicológico e educativo é necessário, e muitos rapazes com MID1-OS precisam de programas de educação especial [1]. O apoio à família inclui recursos comunitários, serviço social, enfermagem domiciliária e, quando necessário, cuidados paliativos ou de descanso do cuidador [1]. Na insuficiência cardíaca do adulto, o caso de Wang e colaboradores foi tratado com a terapêutica padrão (vericiguat, dapagliflozina e bisoprolol), sem particularidade sindrómica descrita [42].

7.6 Síndrome relacionada com o SPECC1L

A gestão é cirúrgica e de suporte para cada malformação: fendas orofaciais, hérnias umbilicais e inguinais, onfalocelo, hérnia diafragmática congénita e craniossinostose [5, 11]. Bhoj e colaboradores recomendam incluir a dilatação da raiz aórtica e a craniossinostose na gestão, e Kruszka e colaboradores descreveram estenose aórtica crítica com dilatação pós-estenótica da raiz [22, 31]. As fontes consultadas não definem limiares de intervenção aórtica próprios desta síndrome. As anomalias uterinas encontradas em todas as mulheres avaliadas têm implicações reprodutivas que as fontes não quantificam [5].

7.7 Anestesia e período perioperatório

Não há literatura anestésica específica da Opitz ligada ao MID1 nas fontes consultadas; as implicações decorrem das malformações descritas pela GeneReviews: fenda laríngea, traqueostomia frequente na fase inicial, risco de aspiração e refluxo, e cardiopatia [1]. Para a síndrome relacionada com o SPECC1L, Abdelhady e Tobias publicaram em 2026 o primeiro relato de anestesia, numa criança de 4 anos submetida a laminectomia torácica, e sistematizaram as precauções [59].

Fonte: Abdelhady e Tobias [59]. No caso descrito, a intubação com tubo de 5,0 mm com balão foi fácil (visão glótica de grau 1) apesar da micrognatia, houve dessaturação pós-operatória de 80–85% corrigida com oxigénio a 2 L/min, e a criança teve alta ao quarto dia [59].

7.8 Gravidez, parto e período neonatal

Na gravidez de um feto com suspeita de Opitz ligada ao X, o caso de Spinelli e colaboradores ilustra a necessidade de parto em centro com cuidados intensivos neonatais e cirurgia cardíaca, e no caso descrito foram administrados corticoides antenatais perante o risco de parto pré-termo [18]. Nas gravidezes de mulheres com síndrome relacionada com o SPECC1L e útero bicorne, Bhoj e colaboradores descrevem fetos afetados com hérnia diafragmática grave [5]. As fontes consultadas não contêm dados sobre a evolução obstétrica das mulheres com útero bicorne nem sobre a lactação.

7.9 Situação regulamentar, ensaios clínicos e novidades

Nenhuma destas novidades altera a prática clínica; não foram encontrados pedidos regulamentares, pareceres ou autorizações relativos a estas doenças. Uma pesquisa sem resultados não demonstra a inexistência de estudos não registados.

7.10 Transição para a idade adulta

A transição deve incluir o seguimento urológico a longo prazo previsto pela EAU/ESPU para os doentes operados de hipospádias, a reavaliação cardiológica dos doentes com cardiopatia, o acompanhamento educativo e profissional e o aconselhamento reprodutivo [1, 65]. A GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco de o ser [1]. Os autores do caso de insuficiência cardíaca defendem seguimento mais prolongado dos adultos para caracterizar a evolução a longo prazo [42].

7.11 Síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 e síndrome de Elsahy-Waters

Não existe tratamento dirigido nem diretriz para nenhuma das doenças do CDH11, nem ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov (pesquisa de 1 de novembro de 2026 por CDH11, Teebi e Elsahy-Waters), e a caderina-11 não é alvo de nenhuma terapêutica génica ou molecular em desenvolvimento para estas síndromes nas fontes consultadas [11, 68]. A gestão é sintomática e antecipatória, dirigida às manifestações presentes: avaliação craniofacial e oculoplástica do hipertelorismo, da proptose, da ptose e do coloboma palpebral; oftalmologia para estrabismo e erro refrativo; cirurgia da fenda palatina com acompanhamento da fala e da audição; urologia pediátrica para o hipospádias, segundo os princípios gerais da secção 7.4; cardiologia para as cardiopatias congénitas; cirurgia pediátrica para os defeitos umbilicais; e intervenção precoce, terapia da fala e apoio educativo quando há atraso [8, 11, 21]. Na TBHS2, a ausência de craniossinostose e de hérnia diafragmática na série original não dispensa o exame clínico, porque a série tem apenas 19 doentes [8]. Na síndrome de Elsahy-Waters acrescenta-se o seguimento dentário especializado (quistos dentígeros, displasia radicular, perda precoce dos dentes), oftalmológico (glaucoma, catarata e megalocórnea descritos) e da coluna cervical; a instabilidade atlantoaxial descrita num doente japonês justifica avaliar a coluna cervical antes de anestesia ou de manipulação cervical, por analogia com outras displasias com fusões cervicais [9, 52, 54]. As fontes consultadas não descrevem dificuldades anestésicas próprias da TBHS2; o relato perioperatório de 2026 sobre a síndrome de Teebi refere-se a um doente com variante do SPECC1L [59].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Opitz G/BBB relacionada com o MID1: riscos por cenário

A MID1-OS transmite-se de forma ligada ao X [1]. O pai de um rapaz afetado não tem a doença nem a variante e não precisa de ser estudado [1]. Quando há mais de um afetado na família, a mãe é heterozigota obrigatória; se uma mulher tem mais de um filho afetado, nenhum outro familiar afetado e variante não detetável no ADN dos leucócitos, a explicação mais provável é o mosaicismo germinativo [1]. Num rapaz sem outros afetados (caso simplex), a mãe pode ser heterozigota, a variante pode ter surgido de novo no probando, ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou germinativo; foram descritas variantes de novo em vários rapazes, entre os quais um dos doentes portugueses de Maia e colaboradores, e a GeneReviews recomenda testar a mãe para estimar o risco de recorrência [1, 45].

8.2 Teste de portadoras e aconselhamento de menores

A deteção de heterozigotas em familiares em risco exige que a variante familiar esteja identificada [1]. Como a maioria das heterozigotas tem apenas hipertelorismo e algumas nem isso, o exame clínico não basta para excluir o estado de portadora: na família mexicana de Perea-Cabrera, a mãe e as irmãs heterozigotas não tinham dismorfia, e na família italiana de Spinelli a mãe e a tia heterozigotas também não [18, 35]. A determinação do risco e a discussão das opções reprodutivas devem idealmente preceder a gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco [1]. As fontes consultadas não tratam especificamente do teste de portadoras em menores.

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; a GeneReviews reconhece que existem perspetivas diferentes, entre profissionais e famílias, sobre o recurso ao diagnóstico pré-natal [1]. A variabilidade intrafamiliar impede prever a gravidade num feto masculino hemizigoto, e a ecografia morfológica e a ecocardiografia fetal ajudam a caracterizar as malformações [1, 18]. No caso de Spinelli e colaboradores, a família optou por prosseguir a gravidez depois de aconselhamento multidisciplinar [18].

8.4 Síndrome relacionada com o SPECC1L e forma por deleção 22q11.2

A síndrome relacionada com o SPECC1L transmite-se de forma autossómica dominante, com transmissão de homem para homem documentada na família de Teebi e noutras, e com variantes de novo em cinco das nove famílias da série de Bhoj e colaboradores [5]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com expressividade variável: na família 4 de Bhoj, uma mulher com variante de novo e manifestações ligeiras teve dois fetos com hérnia diafragmática grave [5]. Esta variabilidade justifica oferecer ecografia dirigida (diafragma, parede abdominal, coração) nas gravidezes de portadores e diagnóstico pré-natal ou pré-implantação quando a variante é conhecida [5, 58]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo parental nesta síndrome. Na forma por deleção 22q11.2, o risco de transmissão é de 50% para a descendência de um portador, e homens e mulheres são afetados com igual frequência [6]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar o desmascaramento de uma variante recessiva no alelo não deletado quando o fenótipo de uma criança com deleção 22q11.2 diverge do do progenitor portador, mecanismo proposto para uma forma autossómica recessiva de Opitz G/BBB [69].

8.5 Importância da distinção molecular para o aconselhamento

O diagnóstico clínico de «Opitz G/BBB» não basta para aconselhar: na forma ligada ao X o risco depende do estado da mãe e os filhos de um homem afetado não são afetados, ao passo que nas formas autossómicas dominantes o risco é de 50% para a descendência de qualquer portador, independentemente do sexo [1, 5]. Bhoj e colaboradores defendem a separação nosológica precisamente porque as complicações médicas e cirúrgicas das duas síndromes não são sobreponíveis e o aconselhamento difere [5]. A família mexicana de Perea-Cabrera ilustra o risco de erro: a consanguinidade e os dois irmãos afetados sugeriam herança autossómica recessiva, até o teste demonstrar a herança ligada ao X [35].

8.6 Síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2 e síndrome de Elsahy-Waters

A TBHS2 é autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente do sexo, e a expressividade é variável dentro das famílias, com doentes de desenvolvimento normal e outros com atraso [7, 8]. Cinco das nove famílias da série original tinham variantes de novo; quando nenhum dos progenitores tem a variante no sangue, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, que as fontes consultadas não quantificam para este gene [7, 8]. Dado que a expressão facial pode ser discreta, o estudo dos progenitores deve ser molecular e não apenas clínico. A síndrome de Elsahy-Waters é autossómica recessiva, com risco de 25% para cada irmão de um doente quando ambos os pais são portadores, e com consanguinidade parental frequente nas famílias descritas [11, 52]. Os portadores heterozigóticos de uma variante truncante não têm fenótipo descrito nas famílias de Elsahy-Waters, o que reforça a distinção mecanística entre variantes missense dominantes e variantes truncantes recessivas; o aconselhamento depende por isso da classe da variante e não apenas do gene [8, 52]. O diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e incidência

A Orphanet regista a prevalência pontual mundial da Opitz GBBB como desconhecida, sem estimativa validada [2]. O MedlinePlus Genetics indica que a forma ligada ao X afeta 1 em 10 000 a 50 000 rapazes, provavelmente com subdiagnóstico, e Spinelli e colaboradores citam 1 em 50 000 a 100 000 rapazes; nenhuma das estimativas indica um estudo populacional de origem, e diferem entre si num fator de dois a dez [17, 18]. As contagens disponíveis são de casos publicados e não de prevalência: cerca de 90 indivíduos com variante do MID1 com sinopse clínica até 2023, e 184 casos ligados ao X com variante confirmada na compilação de Li e colaboradores [1, 33]. Uma estimativa para «Opitz G/BBB» em geral misturaria o MID1, o SPECC1L e a deleção 22q11.2 [11]. Para a síndrome relacionada com o SPECC1L, a Orphanet atribui a classe inferior a 1/1 000 000 e regista 25 casos ou famílias, e Bhoj e colaboradores reuniram 31 doentes de 12 famílias até 2019 [4, 5].

9.2 Dados por região

As séries e os relatos provêm sobretudo da Europa e dos Estados Unidos: grupos italianos reuniram as maiores séries de variantes do MID1 e os estudos funcionais de splicing [37, 38, 40, 41], um grupo francês estudou a expressão embrionária do gene [70], e grupos de Filadélfia caracterizaram a síndrome relacionada com o SPECC1L em colaboração com centros de França, Dinamarca, Turquia, México e Portugal [5, 31, 58]. Em Portugal, Maia e colaboradores, do Porto, descreveram quatro doentes de duas famílias com variantes novas do MID1, uma herdada da mãe e outra de novo, e conduziram a análise genótipo-fenótipo de 91 rapazes [45]. O Hospital Pediátrico de Coimbra integrou o consórcio europeu que caracterizou a síndrome relacionada com o SPECC1L [5]. No Brasil, o Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, em Bauru, publicou o estudo audiológico de 14 homens com a síndrome, e a doente com fenda facial oblíqua e variante p.(Gln415Pro) do SPECC1L era de origem brasileira [47, 57]. Na América Latina, o Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas (ECLAMC), com vigilância de 4 020 384 recém-nascidos em 159 centros de seis países entre 1982 e 2011, encontrou hipospádias em 11,3 por 10 000 e associação de hipospádias a anomalias craniofaciais em 0,59 por 10 000, sem individualizar a síndrome de Opitz [71]. Estão ainda descritos doentes do México, da China e da Coreia, e a família original de Teebi era árabe [5, 18, 35, 42, 43]. Não estão descritas variantes fundadoras.

A TBHS2 não tem prevalência estimada: a Orphanet não lhe atribui código próprio e associa o CDH11 apenas à síndrome branquioesqueletogenital (ORPHA:1299), e o código ORPHA:1519 refere-se exclusivamente à forma relacionada com o SPECC1L [4, 9]. Os 19 doentes da série original provêm dos Estados Unidos, do Canadá, de Itália, de Espanha, da Bélgica e da Austrália, e o único caso posterior publicado é japonês; a síndrome de Elsahy-Waters foi descrita na Turquia, na Índia, na Arábia Saudita, em Itália e no Japão, com prevalência inferior a 1 por 1 000 000 segundo a Orphanet [8, 9, 12, 21, 52–54]. As fontes consultadas não descrevem doentes de Portugal nem do Brasil com variantes do CDH11, nem variantes fundadoras.

9.3 Lacunas

Não existem estudos de base populacional, registos nacionais ou dados de incidência ao nascimento para nenhuma das entidades nas fontes consultadas, e a falta de dados de Portugal e do Brasil além dos citados reflete apenas o que essas fontes contêm. O viés de verificação para formas graves e a variabilidade intrafamiliar sugerem que as formas ligeiras, sobretudo em mulheres heterozigotas e em rapazes com hipertelorismo isolado, estão subdiagnosticadas [39, 46].

9.4 Redes europeias de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN CRANIO, para anomalias craniofaciais, fendas orofaciais e doenças otorrinolaringológicas raras; a ERN ITHACA, para malformações congénitas e deficiência intelectual raras; a ERNICA, para doenças digestivas congénitas, incluindo malformações esofágicas e anorretais; e a eUROGEN, para doenças urogenitais raras [25–28]. A GeneReviews indica como recursos a American Cleft Palate-Craniofacial Association, a Face Equality International (Reino Unido) e as páginas do MedlinePlus sobre a síndrome e sobre a reparação do hipospádias [1, 17, 72, 73].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Diagnóstico pré-natal de Opitz G/BBB ligada ao X herdada da mãe

Spinelli e colaboradores, de Nápoles e Roma, publicaram em 2015 o caso de uma mulher nulípara de 28 anos referenciada às 19 semanas de gestação por suspeita de cardiopatia fetal, depois de um rastreio do primeiro trimestre sem alterações e de uma translucência da nuca de 1,4 mm [18]. A ecografia mostrou um feto masculino com cardiopatia congénita complexa, composta por CIV perimembranosa, CIA do tipo ostium primum ou canal auriculoventricular parcial e veia cava superior esquerda persistente, associada a fenda labial bilateral, hipertelorismo ligeiro e pielectasia bilateral [18]. A amniocentese às 20 semanas, com cariótipo e aCGH de 44K, foi normal [18]. O aconselhamento genético revelou que um sobrinho materno de 1 ano tinha hipertelorismo, hipospádias e CIA e CIV com resolução espontânea; a história familiar e a ecografia levaram à suspeita de uma doença ligada ao X da linha média, e os pais decidiram prosseguir a gravidez após aconselhamento multidisciplinar [18]. Às 28 semanas, a ecografia confirmou a fenda labial bilateral, o hipertelorismo ligeiro e a pielectasia, e acrescentou hiperecogenicidade cortical do rim direito com caliectasia do polo superior, hipospádias, agenesia do ducto venoso com drenagem anómala da veia umbilical, agravamento da função cardíaca e cardiomegalia; foram administrados corticoides antenatais e planeado o parto num centro com cuidados intensivos neonatais e cirurgia cardíaca [18].

Às 30 semanas, um trabalho de parto pré-termo espontâneo e distócico levou a cesariana. O recém-nascido, do sexo masculino, pesava 1 254 g (percentil 34), com índice de Apgar de 5 ao primeiro minuto e 6 ao quinto, e tinha hipertelorismo, fenda labial e palatina, hipospádias, ectopia renal cruzada fundida, cardiopatia grave e ânus imperfurado [18]. A sequenciação do MID1 identificou a variante NM_000381.4:c.1285+1G>T (p.?), previamente associada à síndrome e conhecida por alterar o splicing do exão 5 [10, 18, 41]. O recém-nascido morreu às 24 horas por insuficiência cardíaca, e os pais recusaram a autópsia [18]. A mãe e a irmã eram heterozigotas para a mesma variante, sem sinais evidentes da síndrome; o sobrinho e a avó materna não foram testados [18].

As figuras do artigo, com acesso aberto, mostram as anomalias cardíacas fetais às 19 e às 28 semanas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4434197/figure/fig1/), a fenda labial bilateral em ecografia bidimensional e tridimensional (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4434197/figure/fig2/), o fácies do recém-nascido com raiz nasal larga, hipertelorismo e fenda labial e palatina bilateral (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4434197/figure/fig3/) e o heredograma (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4434197/figure/fig4/) [18].

10.2 Ensinamentos do caso

O caso reúne os elementos que definem a síndrome e os limites do diagnóstico pré-natal: as anomalias faciais e genitais são subtis na ecografia, o aCGH normal não exclui uma doença monogénica, e foi a história familiar, com um sobrinho materno com hipertelorismo e hipospádias, que orientou o teste [18]. Mostra também a variabilidade intrafamiliar, desde a forma letal neonatal no feto até às heterozigotas sem sinais e ao sobrinho com cardiopatia de resolução espontânea, e a gravidade que a cardiopatia complexa pode conferir, sendo a cardiopatia descrita em cerca de um quarto dos rapazes [1, 18]. A conduta descrita reflete as escolhas de uma família e de um centro e não constitui um protocolo de rotina.

10.3 Caso complementar: síndrome relacionada com o SPECC1L

Na família 4 de Bhoj e colaboradores, uma mulher nascida de termo tinha ao nascer hipertelorismo, dente natal, CIA e hérnia umbilical, com desenvolvimento normal; na idade adulta apresentava baixa estatura, membros, dedos das mãos e dos pés curtos, sobrancelhas arqueadas, raiz nasal alta e larga, narinas antevertidas, filtro longo, micrognatia operada e útero bicorne [5]. Na primeira gravidez, a ecografia das 20 semanas mostrou um feto feminino com hérnia diafragmática grave, e a gravidez foi interrompida às 22 semanas; a autópsia revelou hipertelorismo, hérnia diafragmática posterior esquerda com baço, pâncreas, estômago e lobo hepático esquerdo no tórax e hipoplasia pulmonar, ovários muito aumentados e útero bicorne [5]. Antes de completado o diagnóstico, nova gravidez: às 15 semanas e 6 dias, outro feto feminino com hérnia diafragmática grave e sinais cranianos de «limão» e «banana», interrompida às 17 semanas e 3 dias; a autópsia mostrou ausência completa da hemicúpula diafragmática esquerda, CIV muscular, ovários aumentados e útero bicorne, sem disrafismo [5]. A variante de novo NM_015330.6:c.1258G>A p.(Glu420Lys) da mãe estava presente nos dois fetos e ausente num irmão saudável [5, 10]. O caso mostra como uma mulher ligeiramente afetada pode ter descendência com malformações letais e a importância do diagnóstico molecular antes de nova gravidez [5].

10.4 Caso complementar: síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2

Kuroda e colaboradores, do Centro Médico Pediátrico de Kanagawa, descreveram em 2024 um rapaz japonês observado aos 10 meses com marcos do desenvolvimento normais, hipertelorismo, estrabismo, hipospádias e escroto em xaile [21]. Nas mãos havia polegares largos, com polegar direito bífido na radiografia, polissindactilia do quarto dedo esquerdo e sindactilia cutânea do terceiro e quarto dedos esquerdos [21]. A sequenciação do exoma identificou a variante de novo NM_001797.4:c.229C>T p.(Leu77Phe) no domínio EC1, num resíduo que reveste a bolsa hidrofóbica onde se inserem as cadeias laterais da caderina-11 parceira durante a dimerização trans [10, 21]. Os autores consideraram o quadro compatível com a TBHS2, mas assinalaram que a polissindactilia, o polegar largo e a sindactilia cutânea são próprios da síndrome de Elsahy-Waters, e propuseram que as duas síndromes formem um espetro [21]. O caso mostra que o hipospádias com hipertelorismo não é exclusivo do MID1 e que o CDH11 deve fazer parte do estudo de um rapaz com este fenótipo e MID1 normal.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico vital da Opitz G/BBB relacionada com o MID1 depende sobretudo da gravidade do defeito laringotraqueoesofágico e da cardiopatia: a mortalidade é elevada nos defeitos laringoesofágicos graves sem reparação e sem proteção pulmonar, ao passo que os sobreviventes, após a má progressão ponderal inicial, crescem normalmente [6]. As formas funcionais de disfagia melhoram com a idade e desaparecem na primeira infância [1]. O prognóstico neurológico é variável: cerca de 30% dos rapazes têm atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, em parte secundários às cirurgias, e muitos precisam de educação especial [1]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevida a longo prazo, de qualidade de vida ou de fertilidade masculina; os dados de adultos limitam-se a relatos isolados de insuficiência cardíaca, de tumor urotelial e de tumores benignos hipofisário e ósseo numa heterozigota [3, 42, 56]. Na síndrome relacionada com o SPECC1L, a gravidade é dada pela hérnia diafragmática, pelo onfalocelo e pela eventual dilatação aórtica; a maioria dos doentes descritos tem inteligência normal, com deficiência intelectual em 3 de 23 após os 2 anos, e a estatura adulta média situa-se 1,56 desvios-padrão abaixo da média [5, 58].

Na síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2, a série original descreve desenvolvimento normal em 12 de 19 doentes e atraso, na maioria ligeiro e limitado à linguagem, em sete, e as famílias com transmissão vertical incluem portadores que tiveram filhos, mas não há dados de sobrevida, de função na idade adulta nem de complicações tardias [8]. Na síndrome de Elsahy-Waters, a deficiência intelectual é constante e as complicações dentárias e vertebrais são progressivas, com perda precoce dos dentes e, num doente, instabilidade atlantoaxial na idade adulta [9, 54].

11.2 Vigilância

As fontes não definem intervalos fixos para a maioria das avaliações, que dependem das malformações presentes; o único intervalo explícito na GeneReviews é o anual para a audiologia [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Opitz G/BBB é hoje entendida como uma síndrome de malformações da linha média ligada ao X, causada por perda de função do MID1, uma ubiquitina-ligase associada aos microtúbulos que regula a fosfatase 2A durante o desenvolvimento da face, da laringe, do esófago, do coração, do tubérculo genital, do ânus e das estruturas cerebrais da linha média [1, 3]. Os rapazes têm quase sempre hipertelorismo e, na maioria, hipospádias, e a manifestação que condiciona a sobrevivência é o defeito laringotraqueoesofágico, que deve ser procurado por laringoscopia em qualquer lactente com hipertelorismo e hipospádias que se engasgue ou tenha pneumonias de repetição [1, 6]. As mulheres heterozigotas têm em regra apenas hipertelorismo, o que torna o exame da mãe útil mas insuficiente para excluir o estado de portadora [1, 33]. A antiga forma autossómica dominante desfez-se em duas entidades: parte dos doentes tinha a deleção 22q11.2, e as famílias ligadas a 22q11.2 sem deleção mostraram ter variantes do SPECC1L, cujo fenótipo, sem hipospádias nem fenda laríngea e com onfalocelo, hérnia diafragmática, útero bicorne e dilatação aórtica, justifica a designação de síndrome relacionada com o SPECC1L ou de Teebi [3, 5, 31]. O teste do MID1 tem rendimento inferior a metade nos diagnósticos clínicos, e um resultado negativo exige procurar deleções e duplicações, a deleção 22q11.2, o SPECC1L e outros genes por exoma [1, 33, 37]. O tratamento é cirúrgico e multidisciplinar, sem terapêutica dirigida nem ensaios em curso, e a qualidade da evidência limita-se a séries de casos e à orientação de peritos [11, 66]. A distinção molecular entre as entidades é a base do aconselhamento, porque os riscos de recorrência, os familiares em risco e as complicações a vigiar diferem [1, 5].

A síndrome de hipertelorismo de Teebi tipo 2, causada por variantes missense heterozigóticas dos domínios extracelulares do CDH11, completa a classe: partilha o fácies de Teebi, mas tem raiz nasal deprimida, hipospádias em metade dos rapazes, cardiopatia e defeitos umbilicais em cerca de um quarto dos doentes e desenvolvimento normal na maioria, sem fenda laríngea, craniossinostose nem hérnia diafragmática [7, 8]. As variantes truncantes bialélicas do mesmo gene causam a síndrome de Elsahy-Waters, recessiva, com deficiência intelectual, fusões vertebrais e displasia dentária, o que torna a classe da variante e a zigosidade determinantes para o aconselhamento [8, 9].

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