Síndrome de Oligodontia e Cancro Colorretal (AXIN2)

Perturbações associadas a AXIN2*: oligodontia isolada, síndrome de oligodontia–predisposição ao cancro colorretal com polipose adenomatosa atenuada, displasia ectodérmica, mosaicismo somático e a perturbação do desenvolvimento por variantes de novo no domínio de ligação à tanquirase; agenesias dentárias hereditárias como classe e poliposes adenomatosas como diferencial.*

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A ligação entre AXIN2 e o cancro colorretal começou por ser somática. Em 2000, Liu e colaboradores, da Mayo Clinic, descreveram mutações de AXIN2 em carcinomas colorretais com défice da reparação de erros de emparelhamento (MMR, mismatch repair) e mostraram que essas alterações ativavam a sinalização β-catenina/TCF (T-cell factor), ou seja, o mesmo eixo que a perda de APC desregula na polipose adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) [11]. A dimensão hereditária surgiu quatro anos depois. Lammi e colaboradores estudaram uma família finlandesa de quatro gerações, seguida no Instituto de Odontologia da Universidade de Helsínquia, em que a oligodontia grave dos dentes permanentes e a neoplasia colorretal segregavam com herança dominante; por clonagem posicional identificaram a variante nonsense Arg656Ter (notação histórica, = NM_004655.4:c.1966C>T p.(Arg656Ter)) em AXIN2 em todos os 11 afetados e encontraram, num rapaz não aparentado com agenesia dentária grave, uma inserção de um nucleótido de novo no mesmo segmento do gene [2]. O artigo estabeleceu duas ideias que continuam a orientar a clínica: a sinalização Wnt é necessária ao desenvolvimento normal da dentição humana, e a agenesia dentária pode assinalar uma suscetibilidade ao cancro [2].

Os anos seguintes trouxeram resultados negativos que ajudam a compreender a raridade da síndrome. Peterlongo e colaboradores não encontraram variantes germinativas de AXIN2 associadas ao cancro colorretal não sindrómico [32], e Lejeune e colaboradores, numa série francesa de 39 doentes com adenomas múltiplos ou cancro colorretal sem variante de APC nem défice de MMR, não identificaram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de AXIN2, ao passo que a polipose associada a MUTYH (MAP, MUTYH-associated polyposis) explicava 7 de 22 casos (32%) com polipose adenomatosa múltipla [33]. Em 2011, Marvin e colaboradores descreveram a segunda família, no Michigan (EUA), com a variante nonsense p.(Trp663Ter), oligodontia, polipose cólica, pólipos gástricos, displasia ectodérmica ligeira, cancro colorretal e cancro da mama de início precoce, e propuseram a designação de síndrome de displasia ectodérmica e neoplasia autossómica dominante associada a AXIN2 [3]. Rivera e colaboradores, em Espanha, publicaram em 2014 uma família com polipose adenomatosa atenuada e variante missense de AXIN2 sem oligodontia nem displasia ectodérmica [8].

A partir de 2019, a inclusão de AXIN2 em painéis multigénicos acrescentou famílias e coortes. Beard e colaboradores confirmaram o fenótipo numa família australiana com uma variante frameshift [34]; Chan e colaboradores descreveram quatro famílias australianas com polipose e cancro colorretal [35]; Jensen e colaboradores relataram uma família dinamarquesa de três gerações [36]; Leclerc e colaboradores reuniram a série francesa do Grupo Genética e Cancro, com 11 casos índice e comparação com controlos populacionais [7]; e Roht e colaboradores, no âmbito da Rede Europeia de Referência para as síndromes de risco tumoral genético (ERN GENTURIS, European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes), reuniram 13 portadores de seis famílias e propuseram a fenda palatina como possível manifestação [15]. A revisão sistemática de Ratanasereeprasert e colaboradores (2025) agregou 91 doentes e 34 variantes e estudou as correlações entre o domínio afetado, o padrão de agenesia e o cancro [25]. Em 2026 foram publicados dois alargamentos do espetro: a primeira descrição de polipose por mosaicismo somático de AXIN2 [9] e uma perturbação do desenvolvimento multissistémica causada por variantes missense de novo no domínio de ligação à tanquirase [10].

1.2. Nomenclatura, classificações e reclassificações

O OMIM designa o fenótipo como síndrome de oligodontia–cancro colorretal (#608615, sigla ODCRCS), com o título alternativo «síndrome de agenesia dentária–cancro colorretal», e atribui-lhe herança autossómica dominante por variantes heterozigóticas de AXIN2; na entrada do gene (*604025), o mesmo locus associa-se ainda ao cancro colorretal somático (114500) [1, 17]. A entrada do cancro colorretal (114500) inclui a síndrome de oligodontia–cancro colorretal entre as síndromes monogénicas de predisposição, ao lado da FAP, da síndrome de Lynch e da polipose recessiva associada a MUTYH, e lista AXIN2 entre os genes com alterações somáticas no tumor esporádico [18]. As formas não sindrómicas de agenesia dentária constituem no OMIM uma série fenotípica própria, a «agenesia dentária seletiva» (STHAG, selective tooth agenesis), numerada por ordem de descoberta: STHAG1 (MSX1), STHAG3 (PAX9), STHAG4 (WNT10A), STHAG7 (LRP6), STHAG8 (WNT10B), STHAG9 (GREM2), STHAG10 (TSPEAR) e STHAGX1 (EDA), mais dois loci só mapeados (STHAG2 em 16q12.1 e STHAG5 em 10q11.2); a antiga STHAG6 foi absorvida na síndrome de anomalias dentárias e baixa estatura (601216) [19, 37–39]. A síndrome de AXIN2 fica fora dessa numeração e tem entrada própria, porque o OMIM a define pela associação entre a agenesia e a predisposição ao cancro [1, 19]. Os GeneReviews de agenesia dentária, de síndrome de Lynch, de polipose associada a APC e de polipose juvenil usam variantes dessa designação («polipose associada a AXIN2», «polipose e oligodontia») nas tabelas de diferencial [16, 21–23]. O Orphanet manteve durante anos dois registos: ORPHA:300576, «Oligodontia-cancer predisposition syndrome» (sinónimo «autosomal dominant ectodermal dysplasia-cancer predisposition syndrome»), e ORPHA:401911, «AXIN2-related polyposis». Na versão de 2 de julho de 2026 da nomenclatura Orphanet, o primeiro está inativo («deprecated») e o segundo é o registo ativo, associado ao OMIM 608615 e ao código CID-10 D12.6 [4, 5]. A interface de programação do Orphanet não devolve uma relação formal de substituição entre os dois códigos, e artigos de 2023 ainda citam o código antigo [15]. A base GeneGuidance associa o OMIM 608615 ao ORPHA:401911 e designa a entidade como polipose adenomatosa familiar atenuada associada a AXIN2 [12]; a mesma base liga o OMIM 114500 (cancro colorretal somático) ao ORPHA:873 (tumor desmoide), um mapeamento sem correspondência clínica que não se utiliza. A ClinGen classificou como definitiva a relação entre AXIN2 e a síndrome de predisposição ao cancro com oligodontia (MONDO:0012075), herança autossómica dominante [6]. A classificação das síndromes tumorais genéticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), apresentada em 2026, organiza as entidades por mecanismo celular, via, síndrome e gene; o resumo consultado não indica a posição de AXIN2 nessa hierarquia [40].

1.3. Definições de agenesia dentária

A agenesia dentária é a ausência de um ou mais dentes permanentes, excluindo os terceiros molares, por falha das fases iniciais do desenvolvimento dentário; é não sindrómica quando é o único achado clínico [16]. A expressão «dentes congenitamente ausentes» é considerada inadequada pelo GeneReviews, porque os dentes permanentes continuam a formar-se depois do nascimento e o diagnóstico só é possível por volta dos 6 anos [16]. A hipodontia corresponde à agenesia de até 5 dentes, a oligodontia à agenesia de 6 ou mais dentes, e a anodontia à ausência de todos os dentes permanentes, quase exclusiva das formas sindrómicas, sempre excluindo os terceiros molares [2, 16]. Alguns estudos da síndrome usam limites ligeiramente diferentes: Roht e colaboradores definiram a hipodontia como 1–6 dentes ausentes [15], e Broekema e colaboradores como 1–5 [14]; por isso, a contagem exata e a indicação de inclusão ou exclusão dos terceiros molares são necessárias para comparar séries. O OMIM usa o mesmo limiar de seis dentes permanentes, excluindo os terceiros molares, para separar oligodontia de hipodontia, considera obsoleta a expressão «anodontia parcial» e nota que o uso inconsistente dos termos dificultou a comparação entre estudos [19].

O PNDS francês de 2021 adota as mesmas três categorias: hipodontia de 1 a 5 dentes, oligodontia de seis ou mais dentes sem contar os terceiros molares e anodontia como ausência de todos os dentes [27]. A síntese e a secção de definições do mesmo documento escrevem, porém, «mais de 6 dentes», o que contradiz a definição da introdução e o limite superior da hipodontia; o limiar coerente com o resto do protocolo e com o OMIM é o de seis ou mais [19, 27]. O protocolo chama múltipla à agenesia de mais de dois dentes, pede que o número e o tipo de dentes ausentes se registem na nomenclatura da Federação Dentária Internacional (FDI), lembra que a agenesia pode atingir a dentição decídua, a permanente ou ambas, de forma uni ou bilateral, e distingue a agenesia (gérmen que nunca se formou) do dente ausente da arcada por falha de erupção, que não deve ser classificado como agenesia [27]. Para o PNDS, a anodontia associa-se sempre a uma síndrome [27].

1.4. Definições de polipose adenomatosa

A FAP clássica define-se por mais de 100 adenomas colorretais; a FAP atenuada por menos de 100, e o termo «adenomas múltiplos» ou oligopolipose aplica-se a contagens cumulativas inferiores [29, 41]. Até 30% da população desenvolve um ou dois adenomas até aos 70 anos, mas só cerca de 1 em 1000 pessoas desenvolve três ou mais, e a multiplicidade associa-se empiricamente a maior risco de cancro colorretal [41, 42]. A síndrome associada a AXIN2 apresenta-se habitualmente com polipose atenuada (menos de 100 adenomas na maioria dos doentes) e de início adulto, com pólipos serreados e hiperplásicos associados [7].

1.5. Âmbito do artigo

O artigo trata AXIN2 como entidade principal e as agenesias dentárias hereditárias como classe sindrómica, com uma tabela uniforme dos genes de agenesia dentária não sindrómica (secção 2.10) e uma tabela de diferencial das formas sindrómicas (secção 6.2). As poliposes adenomatosas, hamartomatosas e serreadas entram apenas como diagnóstico diferencial (secção 6.1): síndrome de Lynch, polipose adenomatosa familiar, síndrome de polipose serrilhada, polipose associada à revisão da polimerase e síndrome de polipose juvenil. As displasias ectodérmicas, as fendas orofaciais, as disgenesias do segmento anterior com Axenfeld-Rieger, a síndrome de Kallmann e a incontinência pigmentar entram igualmente no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

AXIN2 situa-se em 17q24.1 e tem 11 exões; o exão 1 é não traduzido e a região codificante distribui-se por 10 exões, com uma proteína de 843 aminoácidos [14, 15]. A literatura anterior a cerca de 2020 numerava os exões a partir do primeiro exão codificante, pelo que o exão designado como «exão 7» por Lammi (2004) e por Macklin-Mantia (2020) corresponde ao atual exão 8 [2, 14]. O transcrito de referência é NM_004655.4, que é o MANE Select (ENST00000307078.10) [7, 13]. O ADN complementar humano foi isolado em 1999 a partir de cérebro fetal, por homologia com a Axil do rato e a conductina do ratinho; a proteína prevista de 843 aminoácidos partilha 89% de identidade com a Axil e contém os domínios RGS, de ligação a GSK3β, de ligação à β-catenina e DIX (de ligação a Dishevelled) [17]. O estudo da estrutura genómica de 2001 contou 10 exões ao longo de mais de 25 kb, uma contagem coerente com a numeração antiga a partir do primeiro exão codificante, e mostrou que o gene existe em cópia única [17]. O mapeamento inicial por híbridos de radiação situou-o em 17q23–q24, região com perda de heterozigotia frequente no cancro da mama, no neuroblastoma e noutros tumores, e a hibridação in situ por fluorescência (FISH) precisou a localização em 17q24 [17]. Por Northern blot, o transcrito de cerca de 3,0 kb tem expressão ubíqua, mais intensa no timo, na próstata, no testículo, no ovário e no intestino delgado, menor no cólon e quase indetetável nos leucócitos [17]. A proteína é um suporte molecular (scaffold) com domínios distintos, cujas fronteiras variam conforme a fonte; a tabela seguinte apresenta as duas delimitações em uso, porque as correlações genótipo–fenótipo publicadas dependem da delimitação escolhida.

Fontes: [7, 14, 25].

2.2. AXIN2 na via Wnt canónica

Na ausência de ligando Wnt, a β-catenina citoplasmática é capturada pelo complexo de destruição, formado por APC, AXIN1 ou AXIN2, a caseína-cinase 1 e GSK3β; a fosforilação sequencial marca-a para ubiquitinação e degradação no proteassoma, o que mantém silenciosos os genes-alvo dependentes de TCF/LEF [7, 10, 12]. As proteínas AXIN são o componente cuja concentração limita a montagem do complexo [7]. AXIN2 é, ele próprio, um alvo transcricional direto da via, de modo que a ativação Wnt aumenta a AXIN2 e esta trava a sinalização: é um circuito de retroação negativa [7]. AXIN2 interage ainda com SMAD3, facilita a ativação pelos recetores de TGFβ (transforming growth factor β) e é regulada negativamente por TGFβ, mediando o diálogo entre as duas vias [7]. Aceves-Ewing e colaboradores sublinham um papel dicotómico: sem Wnt, AXIN2 inibe a via no complexo de destruição; com Wnt ativo, liga-se aos correceptores LRP5/6 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6) e ajuda a manter a sua fosforilação, promovendo a sinalização [10]. A estabilidade de AXIN2 é controlada pela tanquirase, que a poli-ADP-ribosila e a encaminha para degradação; os motivos de ligação à tanquirase no extremo aminoterminal são, por isso, determinantes da quantidade de proteína disponível [7, 10].

2.3. Mecanismo da agenesia dentária

Axin2 expressa-se nos nós do esmalte e no mesênquima dentário em desenvolvimento, como Lammi e colaboradores mostraram por hibridação in situ em ratinho [2]. Nos modelos animais, tanto a inibição da via Wnt (inativação de Lef1, sobre-expressão de Dickkopf) como a sua sobreativação perturbam a odontogénese; na FAP e na síndrome de Gardner, a perda de APC associa-se a dentes supranumerários e odontomas [2]. A interpretação atual é que a dentição depende da magnitude e da regulação espaciotemporal do sinal Wnt: o excesso de sinal no mesênquima dentário, quando falta o travão AXIN2, conduz a agenesia, ao passo que outras perturbações da via produzem dentes supranumerários [15, 25]. As variantes patogénicas de AXIN2 afetam sobretudo a dentição permanente, em particular os molares posteriores, sem atingimento significativo da dentição decídua [2, 15].

Fora da dentição, a expressão de Axin2 serve, nos modelos murinos de rastreio de linhagem, como marcador de populações de células estaminais dependentes de Wnt: as células estaminais da epiderme interfolicular, que se autorrenovam por sinalização Wnt autócrina; uma população diploide pericentral do lóbulo hepático que renova os hepatócitos em homeostasia, mantida por sinais Wnt do endotélio da veia central; e as células da base e do istmo inferior das glândulas antrais gástricas, cuja expansão depende da R-espondina 3 de origem estromal e aumenta na infeção por Helicobacter pylori [17]. Estes dados de modelo animal ilustram o papel de AXIN2 como alvo e sensor da via Wnt nos nichos de renovação epitelial, sem tradução clínica direta estabelecida.

2.4. Mecanismo tumoral: haploinsuficiência, truncagem estável e segundo evento

A base GeneGuidance e a curadoria de dosagem da ClinGen descrevem o mecanismo como haploinsuficiência, com redução da degradação da β-catenina e ativação constitutiva da transcrição Wnt, à semelhança da perda de APC [12]. Os dados funcionais da série francesa matizam esta leitura. As variantes truncantes dos exões 6 e 8, que concentram a maioria dos casos de polipose, não parecem sofrer degradação do ARN mensageiro mediada por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay): num meduloblastoma com p.(Val506Ter) a proteína truncada é expressa, e a análise por RT-PCR (transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase) no sangue e no tumor de um doente com c.2062_2063del mostrou expressão dos dois alelos [7]. In vitro, os mutantes p.(Val506Ter), p.(Arg656Ter) e p.(Leu688Ter) são mais estáveis do que a proteína selvagem e a sua transfeção acumula β-catenina citoplasmática e nuclear e ativa a via [7]. Já Marvin e colaboradores tinham demonstrado, em células HEK293, uma proteína truncada de cerca de 80 kDa sem os três últimos exões, incluindo o domínio DIX [3]. Estes resultados sugerem que a proteína truncada, sem o domínio DIX e sem a totalidade ou parte do domínio de ligação a SMAD3 mas com o domínio de ligação à β-catenina preservado, conserva alguma atividade e interfere com a via, o que é compatível com seleção de mutantes de função alterada e não apenas com perda simples [7]. Em contraste, a variante missense p.(His660Tyr), descrita numa família com agenesia dentária isolada, diminuiu a β-catenina e inibiu a via, pelo que variantes truncantes e missense podem ter efeitos opostos [7]. A perda de heterozigotia (LOH, loss of heterozygosity) do alelo selvagem foi documentada em dois cancros colorretais da série australiana, como segundo evento [35].

As alterações somáticas de AXIN2 ocorrem em cerca de 20%–25% dos tumores colorretais com défice de MMR, quase sempre inserções ou deleções de um par de bases nas repetições mononucleotídicas do exão 8, com truncagem e ativação da β-catenina/TCF; a mutação somática ou a hipermetilação do promotor foram também descritas em carcinoma gástrico, carcinoma endometrioide do ovário e meduloblastoma [7, 11]. No estudo original da Mayo Clinic, 11 de 45 carcinomas colorretais com défice de MMR (24%) tinham alterações de AXIN2; as duas variantes somáticas registadas no OMIM, em notação histórica, são a inserção 2084insG, prevista como Glu706Ter e observada em tumores de seis doentes, e a deleção 2083delG, prevista como Leu688Ter e observada em tumores de três doentes [11, 17]. A deleção 2083delG corresponde a NM_004655.4:c.1994del p.(Gly665AlafsTer24) (ClinVar VCV000005880, alelo OMIM 604025.0002); a inserção 2084insG é uma designação publicada (somática), sem equivalência HGVS confirmada, porque o ClinVar (VCV000005879, alelo OMIM 604025.0001) a regista como c.2116G>T p.(Glu706Ter), uma substituição incompatível com a descrição de inserção [43]. A proteína mutante revelou-se mais estável do que a selvagem nas células de cancro do cólon, e dados preliminares sugeriam sobre-expressão de AXIN2 nestes tumores [17]. A variante germinativa c.1994dup, recorrente na síndrome, é idêntica a uma das mutações somáticas desses tumores [2]. Estas alterações somáticas não indicam predisposição hereditária.

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura normalizada

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator sobre NM_004655.4 e GRCh38, com o estado ClinVar consultado em 28 de outubro de 2026 [13, 43]. A coluna «literatura» mantém a notação histórica para permitir a pesquisa nas fontes originais.

Três notas de nomenclatura evitam erros de transcrição. A tabela de Roht e colaboradores apresenta a variante finlandesa como «c.1966C>T p.Arg565*», uma gralha: o codão 656 é o correto [2, 7, 15]. O texto PMC de Marvin e colaboradores grafa por vezes «p.Tyr663X» e «c.1989A>G», enquanto o resumo e a série francesa confirmam c.1989G>A p.(Trp663Ter) [3, 7]. A variante c.254del aparece como p.(Leu85TyrfsTer84) na discussão e como p.(Leu85TyrfsTer24) na introdução de Leclerc e colaboradores e na tabela de Broekema e colaboradores; a fonte primária não foi consultada para resolver a discrepância [7, 14]. O exão 8 é um ponto quente (hotspot) de variantes germinativas e somáticas, com várias repetições mononucleotídicas [14, 15].

Até 2021, a HGMD (Human Gene Mutation Database) registava 40 variantes de AXIN2 das classes 3 a 5 (21 patogénicas ou provavelmente patogénicas e 19 de significado incerto), cerca de metade associadas a polipose, cancro colorretal ou oligodontia, e o ClinVar registava 44 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [15]. As variantes mais frequentes na revisão sistemática de 2025 foram c.1966C>T (10 doentes), c.1994dup (8) e c.1989G>A (5) [25].

2.6. Correlações genótipo–fenótipo

Na série francesa, 8 das 10 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas localizavam-se nos exões 6 (n=2) ou 8 (n=6); eram truncantes e previa-se que originassem uma proteína sem domínio DIX e sem a totalidade ou parte do domínio de ligação a SMAD3, com o domínio de ligação à β-catenina preservado [7]. As variantes de perda de função na região codificante do domínio de ligação a SMAD3 estavam presentes em 7 de 10 doentes contra 1 de 8 controlos (p=0,025), ao passo que as variantes que não causam perda de função não estavam enriquecidas (23/60 contra 136/427; p=0,378) [7]. As duas variantes do exão 2 (c.204_214del e c.-12_8del, que elimina o codão de iniciação, p.0?) associaram-se a fenótipos particulares: a primeira coexistia com homozigotia para MUTYH c.1145G>A p.(Gly382Asp) e foi excluída da análise clínica; a segunda segregava numa família com oligodontia, displasia ectodérmica numa criança, um único adenoma e um cancro da ampola de Vater [7]. Os autores não encontraram relação entre a agenesia dentária e a natureza ou a localização da variante [7].

A revisão sistemática de 2025, com uma delimitação mais ampla do domínio de ligação a SMAD3 (aminoácidos 476–761), localizou 20 de 34 variantes (59%) e 61 de 91 doentes (67%) nesse domínio [25]. Entre os 68 doentes com agenesia, 57 (83,8%) tinham variante nesse domínio, e nenhum doente com variante no domínio de ligação à β-catenina tinha agenesia [25]. A média de dentes ausentes, excluindo os terceiros molares, foi de 6,93 em 69 doentes, sem diferença significativa por domínio, mas diferiu pelo tipo de variante: 12,9 com variantes nonsense (16 doentes, todos com agenesia), 4,9 com missense (17) e 4,8 com frameshift (36) [25]. No domínio de ligação a SMAD3, 40 de 43 doentes (93%) tinham agenesia e cancro ou pólipos, quase sempre com variantes frameshift (20/40) ou nonsense (19/40) [25].

2.7. Penetrância e expressividade

A oligodontia foi completa ou quase completamente penetrante nas duas famílias nonsense originais, e a neoplasia colorretal surgiu em 8 dos 11 afetados finlandeses e em 3 dos 4 portadores norte-americanos [2, 3]. Na família norte-americana, os cinco afetados (a probanda, a mãe, duas tias maternas e a avó materna) tinham oligodontia, quatro tinham cabelo e sobrancelhas escassos e três tinham pólipos ou cancro do cólon, um dos quais também cancro da mama aos 44 anos; a avó, que morreu aos 97 anos sem testagem, não tinha antecedentes conhecidos de pólipos nem de cancro, e a variante esteve ausente em dois familiares não afetados [1, 17]. Este percurso mostra que um portador obrigatório pode chegar a idade muito avançada sem neoplasia conhecida, embora a ausência de registo não equivalha a ausência de lesões, por falta de colonoscopia documentada. Noutras famílias a penetrância colorretal é incompleta e varia: na série australiana, 5 de 7 portadores de c.1049del, 2 de 6 portadores de c.1994dup e 3 de 3 portadores de c.1972del tinham cancro colorretal ou polipose [35]. Na revisão sistemática, 68 de 83 doentes com dados dentários (82%) tinham agenesia, com penetrância dentária completa nas variantes nonsense e incompleta nas missense e frameshift [25]. A frequência de c.1994dup na base populacional gnomAD (Genome Aggregation Database; frequência alélica 0,0006954, 17 heterozigotos, consulta de abril de 2020) é elevada para uma variante patogénica de uma síndrome rara, o que é compatível com penetrância incompleta, fenótipo atenuado ou ascendência comum; os autores que a referem não estimaram a penetrância a partir desse dado [44]. As estimativas disponíveis vêm de famílias e coortes selecionadas por fenótipo, sujeitas a viés de verificação (secção 3.10); não existem riscos cumulativos de cancro colorretal por idade, e o GeneReviews de síndrome de Lynch classifica o risco como desconhecido [21].

2.8. Variantes missense, variantes de significado incerto e reclassificações

As variantes de AXIN2 em oligodontia isolada ou sindrómica sem predisposição ao cancro conhecida são sobretudo missense: c.923C>T p.(Thr308Met) e c.2490G>C p.(Met830Ile), c.314T>G p.(Val105Gly), c.1978C>T p.(His660Tyr), c.137C>A p.(Thr46Asn), c.2029C>T p.(His677Tyr), c.2522G>A p.(Arg841Gln) e uma inserção c.133_134insGCCAGG; a variante c.2285G>A p.(Ser762Asn) foi descrita num cancro do ovário sem agenesia [7, 25]. Há exceções truncantes em doentes jovens com oligodontia isolada: c.1994dup foi encontrada em doentes de 13 e 17 anos e, mais tarde, num doente de 65 anos com 57 adenomas e numa família com agenesia, pólipos e cancro colorretal, o que mostra que a idade jovem e a ausência de pólipos não excluem a predisposição [7, 44]. A doente de 17 anos pertence a uma série sueca de oligodontia isolada (Bergendal e colaboradores, 2011), em que três casos índice com oligodontia ligeira (7 a 10 dentes ausentes) tinham uma variante frameshift e duas missense de AXIN2; a jovem não tinha 8 dentes e a mãe não tinha 9, e nenhum dos três casos índice referia traços ectodérmicos nem cancro colorretal pessoal ou familiar, informação obtida por relato e não por avaliação clínica dirigida [1, 45]. A série incluiu 93 probandos suecos com oligodontia isolada não sindrómica, rastreados para AXIN2, MSX1, PAX9, EDA, EDAR e EDARADD: 10 (10,8%) tinham variantes previstas como lesivas, das quais 3 em AXIN2 (3,2% dos probandos), 4 em PAX9, 2 em MSX1 e 1 em EDARADD [45]. Os parâmetros orais não diferiam entre portadores e não portadores, mas a história familiar de oligodontia era três vezes mais frequente nos probandos com variante [45]. A variante espanhola c.1387C>T p.(Arg463Cys) foi apoiada pelos autores por baixa frequência em controlos, perda de heterozigotia, segregação e imunofluorescência [8], mas a série francesa argumenta que a perda, nos pólipos, do alelo mutado (e não do selvagem) contraria a patogenicidade, e o ClinVar classifica-a como de significado incerto [7, 43]. A variante c.1882C>T p.(Arg628Trp), presente em 48 de 282 360 alelos do gnomAD (0,017%), foi classificada como de significado incerto na família estoniana [15], e c.1822del foi reclassificada de patogénica para significado incerto e tem hoje interpretações conflituosas no ClinVar [15, 43]. Três variantes truncantes a montante do domínio de ligação à β-catenina (c.254del num cancro do reto aos 79 anos sem polipose, c.204_214del com homozigotia MUTYH e c.1049del numa família australiana) têm significado clínico que requer mais estudo [7].

Na classificação ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology), o consenso do Grupo Genética e Cancro francês adotou para AXIN2 uma frequência alélica superior a 1% nos controlos como critério benigno autónomo, em vez dos 5% genéricos [7]. Não existem regras de classificação específicas de AXIN2 de um painel de peritos de variantes da ClinGen; à data da diretriz europeia de 2024, só APC dispunha delas entre os genes de polipose [26].

2.9. Formas alélicas e modificadores

Perturbação do desenvolvimento por variantes do domínio de ligação à tanquirase. Aceves-Ewing e colaboradores, a partir da Rede de Doenças Não Diagnosticadas (UDN, Undiagnosed Diseases Network) e de laboratórios comerciais, descreveram em 2026 cinco indivíduos com variantes heterozigóticas de novo no domínio de ligação à tanquirase: c.196G>A p.(Glu66Lys) em três, ausente do gnomAD v4.0.0, c.197A>G p.(Glu66Gly) em um e c.199G>A p.(Gly67Arg) em um [10]. A modelação estrutural prevê que p.Gly67Arg suprima e p.Glu66Lys enfraqueça a ligação AXIN2–tanquirase, reduzindo a poli-ADP-ribosilação e a degradação e aumentando potencialmente a estabilidade de AXIN2; a variante equivalente de AXIN1, p.Gly74Val, impede a ligação [10]. No ratinho com a variante introduzida por prime editing, nenhum dos 30 animais desmamados era heterozigótico, enquanto 14 de 29 embriões no dia E18.5 (48%) o eram (p<0,0001), o que indica letalidade perinatal, com fenda do palato mole, cauda dobrada e anomalias digitais e esqueléticas [10]. Na Drosophila, a sobre-expressão na asa produziu fenótipos mais graves do que a referência, sugerindo ganho de função ou efeito dominante-negativo, e não perda de função [10]. Trata-se, portanto, de um mecanismo diferente do das variantes truncantes da síndrome clássica.

Mosaicismo somático. Murakami e colaboradores descreveram um homem japonês com mais de 200 adenomas proximais, teste germinativo negativo e a mesma variante c.623_624del em três adenomas independentes, com perda de heterozigotia e ausência na mucosa normal, a primeira demonstração de mosaicismo somático de AXIN2 [9].

Fendas orofaciais. Polimorfismos de AXIN2 associaram-se a agenesia dentária e a fendas orais em estudos de associação, e Axin2 e Irf6 coexpressam-se no epitélio palatino murino [3, 15]. A presença de fenda palatina em três membros da família estoniana com c.1214_1215dup foi proposta como possível manifestação de penetrância incompleta; nenhuma das 21 variantes patogénicas da HGMD se associava a fenda palatina à data [15]. Num estudo de associação com 116 doentes brasileiros e 51 turcos com agenesia dentária, Callahan e colaboradores analisaram três polimorfismos de AXIN2 (rs7591, rs11867417 e rs2240308) e encontraram associação do haplótipo T-C-A com a agenesia nos casos com pelo menos um incisivo ausente (p combinado de 0,02), um resultado de efeito modesto, distinto da causalidade mendeliana das variantes truncantes [17, 46]. A amostra brasileira era do Rio de Janeiro, uma população miscigenada de origem europeia (sobretudo portuguesa) e africana, com 71 casos esporádicos e 45 familiares (74 do sexo feminino); a turca era composta por 51 trios, todos esporádicos, e em ambas os dentes mais ausentes eram os segundos pré-molares, seguidos dos incisivos laterais [46]. Os autores optaram por não aplicar a correção de Bonferroni; com ela, o limiar desceria para 0,0056 (0,05/9) e a associação com a ausência de incisivos (p = 0,021) deixaria de ser significativa, pelo que o resultado é exploratório [46]. A revisão de 2025 regista resultados de associação divergentes entre populações [25].

Coexistência com outras variantes. Na série francesa, um caso índice tinha homozigotia para MUTYH e outro tinha uma variante heterozigótica de FLG que explicava a ictiose, mas não a oligodontia [7]; Macklin-Mantia e colaboradores registaram variantes de significado incerto em NF1 e RAD50 numa portadora [24]. Estes achados reforçam a necessidade de painéis completos e de interpretação conjunta.

2.10. A classe das agenesias dentárias hereditárias

Cerca de 80% dos casos de agenesia dentária não sindrómica atribuem-se a variantes em genes do desenvolvimento craniofacial e dentário, e cerca de 20% a fatores exógenos que atuam durante a formação dos gérmenes permanentes, como quimioterapia, radioterapia, rubéola materna, talidomida e outros antineoplásicos [16]. Muitos genes foram sugeridos a partir de formas sindrómicas ou de modelos animais, e as formas sindrómicas são frequentes nas síndromes de fenda orofacial e nas displasias ectodérmicas [16]. A herança é tradicionalmente monogénica, mas há evidência de herança multilocus ou oligogénica: variantes de WNT10A cossegregam com variantes de GREM2, LAMA3 ou BCOR [16]. A variabilidade inter e intrafamiliar e a penetrância reduzida são comuns, e os genes com forma sindrómica alélica parecem formar um espetro entre a agenesia aparentemente isolada e a síndrome, pelo que, depois de identificar uma variante, se recomenda procurar ativamente traços sindrómicos [16]. A variante WNT10A c.682T>A p.(Phe228Ile) é a variante patogénica mais comum na agenesia não sindrómica, presente em cerca de 3,43% da população geral, com penetrância reduzida nos heterozigotos [16]. A tabela seguinte reúne os 11 genes que o GeneReviews inclui por terem pelo menos duas famílias com agenesia não sindrómica após fenotipagem cuidada [16]; os números OMIM de fenótipo e as designações da série STHAG foram conferidos nas entradas do OMIM, e as células vazias correspondem a genes sem entrada de agenesia não sindrómica nessa série [19].

Fontes: [16, 19]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; ODCRCS, síndrome de oligodontia–cancro colorretal; STHAG, agenesia dentária seletiva. A disposição das colunas da linha de WNT10B no ficheiro original do GeneReviews é ambígua; a entrada OMIM descreve oligodontia, o que sustenta o «+» nessa coluna.

A série OMIM acrescenta duas formas à lista do GeneReviews: STHAG10, de herança autossómica recessiva por variantes bialélicas de TSPEAR (620173), gene também responsável pela displasia ectodérmica 14 (secção 6.2), e dois loci sem gene identificado, STHAG2 (602639, 16q12.1, autossómica recessiva numa família consanguínea paquistanesa) e STHAG5 (610926, 10q11.2, agenesia restrita à dentição permanente numa família chinesa) [19, 38, 39, 52, 53]. Os padrões de agenesia descritos nas entradas OMIM ajudam a orientar o teste: em MSX1, a ausência dos primeiros pré-molares superiores (75% dos portadores na série de Kim e colaboradores) é o traço mais distintivo, a par dos segundos pré-molares e terceiros molares; em PAX9, a ausência dos segundos molares superiores e inferiores ultrapassa os 80%, com dentição decídua por vezes também afetada; em WNT10B, predominam os incisivos laterais [19, 51, 54]. A célula do GeneReviews que atribui a MSX1 um padrão de «molares permanentes» diverge destas descrições e da revisão sistemática de 2025, que também regista o predomínio dos segundos pré-molares [16, 25].

Para WNT10A, duas séries resumidas no OMIM quantificam o peso do gene e o efeito da dose alélica. Numa série de 34 doentes não aparentados com agenesia não sindrómica de 6 a 28 dentes, van den Boogaard e colaboradores encontraram variantes de WNT10A em 56%, de PAX9 em 9% e de MSX1 e AXIN2 em 3% cada, e a inclusão do WNT10A subiu o rendimento do estudo molecular de 15% para 71% [55]; numa coorte sueca de base populacional (94 famílias, 102 indivíduos, média de 8,2 dentes ausentes), Arzoo e colaboradores identificaram variantes de WNT10A em 27,7% dos probandos, com mais dentes ausentes nos bialélicos (média 11,1) do que nos monoalélicos (6,8) e mais familiares com oligodontia (5/11 contra 1/17) [56, 57]. Com os sete genes (WNT10A, MSX1, PAX9, AXIN2, EDA, EDAR e EDARADD), 38,3% dos probandos tinham uma variante, e os autores sublinham que esta coorte de base populacional tinha menos alelos WNT10A e menos dentes ausentes do que as séries recrutadas em centros especializados, o que explica parte da diferença face aos 56% neerlandeses [57]. Na mesma série, 11 doentes tinham traços ectodérmicos discretos (cabelo e sobrancelhas escassos, pestanas curtas, alterações das unhas dos pés) sem os sinais da displasia odonto-onico-dérmica [56]. Estes dados provêm de séries selecionadas e foram lidos na síntese do OMIM, sem consulta dos artigos primários. Em LRP6, as variantes de quatro doentes chineses mostraram efeito dominante-negativo sobre a sinalização Wnt/β-catenina, uma variante de novo foi descrita e um portador com oligodontia tinha também hipoidrose e cabelo escasso, ausentes no pai portador [49]; as variantes missense de LRP6 associadas à doença coronária precoce com hipertensão, dislipidemia e diabetes tipo 2 (ADCAD2) constituem um fenótipo distinto, descrito numa família iraniana e em famílias norte-americanas, e as fontes consultadas não descrevem agenesia dentária nesses portadores [50].

O GeneReviews contradiz-se quanto a AXIN2: a Tabela 1 assinala-o apenas na coluna da hipodontia, ao passo que a Tabela 2 descreve oligodontia com agenesia de molares, incisivos inferiores e incisivos laterais superiores [16]. A literatura primária resolve a questão a favor de um espetro que vai da hipodontia (1–5 dentes) à oligodontia grave e, num caso, à anodontia: as famílias originais tinham 8 a 29 dentes ausentes [2], a série francesa registou oligodontia em 8 doentes e anodontia num [7], e a coorte europeia e norte-americana incluiu portadores com 1 a 4 dentes ausentes [15]. A Tabela 2 do GeneReviews inclui também odontomas e osteomas entre os traços de AXIN2, enquanto a série francesa sublinha que, ao contrário da FAP, os portadores de AXIN2 apresentam apenas agenesia, sem dentes supranumerários, odontomas ou dentes inclusos [7, 16]; as fontes primárias consultadas não descrevem odontomas em portadores de AXIN2.

O PNDS francês de 2021 reproduz as proporções de 80% de causas genéticas e 20% de causas exógenas na oligodontia não sindrómica, acrescentando o traumatismo craniofacial às exposições, refere mais de 50 genes responsáveis por formas isoladas ou sindrómicas e mais de 60 síndromes do OMIM com oligodontia [27]. Como genes principais das formas não sindrómicas lista EDA, EDAR, EDARADD, MSX1, PAX9, IRF6, GREM2, AXIN2, LRP6, SMOC2, LTBP3, FGFR1, PITX2, WNT10A e WNT10B, considera WNT10A o gene mais frequentemente implicado e sublinha que os mesmos genes surgem nas formas sindrómicas, o que obriga a procurar sinais extraorais [27]. Descreve ainda assinaturas topográficas: agenesias de incisivos e pré-molares com sinais ectodérmicos menores em WNT10A; agenesias de incisivos e pré-molares em MSX1; agenesias dos setores posteriores em PAX9; e, em EDA, uma ordem decrescente de incisivos inferiores, incisivos laterais superiores, segundos pré-molares inferiores, segundos pré-molares superiores e segundos molares na dentição permanente [27]. Na displasia ectodérmica ligada ao X, o protocolo indica em média 8 agenesias decíduas (5,3 na mandíbula e 3,5 na maxila) e 13,5 permanentes [27]. A assinatura de MSX1 do PNDS (incisivos e pré-molares) difere da revisão sistemática de 2025, em que predominam os segundos pré-molares e os caninos são poupados, e do OMIM, que dá os segundos e primeiros pré-molares superiores como mais atingidos (secção 3.1) [19, 25]. Os dois painéis franceses anexos ao protocolo incluem AXIN2: o painel GenoDENT, com cerca de 60 genes de agenesia, displasia ectodérmica e síndromes com anomalias dentárias, e o painel Cochin, com 31 genes [27].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dentição

A manifestação mais constante é a agenesia de dentes permanentes. Na família finlandesa, 11 membros não tinham pelo menos 8 dentes permanentes, 2 desenvolveram apenas 3 dentes permanentes, e o número de dentes ausentes variou entre 8 e 29; faltavam sobretudo molares e pré-molares, incisivos inferiores e incisivos laterais superiores, três indivíduos não tinham nenhum canino e os incisivos centrais superiores estavam sempre presentes [2]. Só um indivíduo tinha agenesia de quatro incisivos decíduos, e a persistência de dentes decíduos era frequente [2]. Na família norte-americana, a probanda de 35 anos não tinha mais de 10 dentes definitivos, com dentes cónicos e espaçados [3]. Na série francesa, havia agenesia dentária múltipla em pelo menos 9 de 13 portadores avaliados (69%; o resumo do artigo refere «pelo menos 60%»), anodontia num e oligodontia em oito, com 8 a 23 dentes permanentes ausentes [7]. Na coorte europeia e norte-americana, a agenesia variou entre 2 e 22 dentes, e 4 de 13 portadores (30,8%) não tinham 8 ou mais dentes permanentes [15].

A revisão sistemática descreveu o padrão em 39 doentes com registo completo: os segundos pré-molares foram os dentes mais frequentemente ausentes (65%–78%), seguidos dos incisivos centrais inferiores (49%) e dos incisivos laterais superiores (46%–49%), com atingimento simétrico; os incisivos centrais superiores (8%), os caninos (11%–22%) e os primeiros pré-molares inferiores (22%–24%) foram os menos afetados, e a agenesia dos terceiros molares atingiu 80,8%–84,6% num subgrupo de 26 [25]. Este padrão difere do de PAX9, em que predominam os segundos molares (78%) e os primeiros pré-molares inferiores são poupados (4%), e do de MSX1, em que predominam os segundos pré-molares (83%–86%) e os caninos são poupados (6%–8%) [25]. Na agenesia dentária em geral, a microdontia (incluindo incisivos laterais conoides), a má oclusão e a retenção de dentes decíduos são comuns [16], e os incisivos conoides foram registados em membros da família finlandesa [14]. As consequências práticas incluem alterações da mastigação e da alimentação na infância, necessidade de ortodontia e de reabilitação protética e impacto psicológico e estético [16].

O PNDS francês descreve as anomalias que acompanham a oligodontia, qualquer que seja o gene, e que pesam no plano de tratamento: atraso de erupção dos dentes permanentes (em média de dois anos), persistência de dentes decíduos com anquilose e infraoclusão dos molares decíduos, tanto mais grave quanto mais precoce, microdontia e dentes conoides ou riziformes, raízes curtas de incisivos e pré-molares, taurodontismo, inclusão e transposição de caninos superiores, diastemas, sobremordida profunda e redução da altura alveolar e do andar inferior da face [27]. A infraoclusão classifica-se como ligeira (face oclusal cerca de 1 mm abaixo do plano oclusal), moderada (ao nível do ponto de contacto do dente adjacente) ou grave (abaixo do ponto de contacto, ao nível da gengiva), e pode provocar inclinação dos dentes vizinhos, extrusão dos antagonistas, encurtamento da arcada, perturbação da oclusão posterior e interposição lateral da língua [27]. No plano esquelético predominam a redução da altura facial anterior e um maxilar mais retruso (ângulos SNA e ANB reduzidos), com tendência para classe III por hipomaxilia, perfil reto ou birretrusivo e eversão do lábio inferior, achados que variam com a idade e a origem étnica [27]. Nos casos publicados predomina a má oclusão de classe III, mas numa série de 900 doentes com agenesias (De Stefani, 2021, citada pelo PNDS) a classe II divisão 2 foi a mais prevalente, sobretudo com agenesia de pré-molares; o protocolo reconhece um viés de seleção importante nos casos publicados [27]. A interposição lingual, as perturbações da fonação e da mastigação e, nas displasias ectodérmicas, uma possível predisposição para apneia obstrutiva do sono por défice de desenvolvimento maxilomandibular (sugerida por um estudo de 9 doentes) completam o quadro funcional; nenhum destes dados é específico de AXIN2 [27].

3.2. Pele e anexos

Os traços ectodérmicos são frequentes nas famílias publicadas, mas não constantes. Na família de Marvin, a probanda tinha sobrancelhas muito escassas, cabelo fino, palato alto, hipognatia, hipoplasia malar e ponte nasal larga, com pelo corporal, unhas, pele e sudação normais; a mãe e as tias tinham pelo corporal e axilar escasso, pestanas curtas e sobrancelhas escassas ou ausentes [3]. Na série francesa, só uma criança de 10 anos tinha displasia ectodérmica completa (oligodontia, ictiose, cabelo seco e escasso, sobrancelhas escassas, unhas displásicas e queratite recorrente); a ictiose explicava-se por uma variante heterozigótica de FLG coexistente [7]. Foram descritos ainda cabelo quebradiço e displasia ectodérmica ligeira na família dinamarquesa [14] e sobrancelhas escassas num portador neerlandês [15]. Na portadora de Macklin-Mantia, sobrancelhas, cabelo e unhas eram normais [24].

3.3. Cólon e reto

O fenótipo cólico é uma polipose atenuada de início adulto, de expressão muito variável. Na série francesa, 11 de 15 portadores fizeram colonoscopia e 10 deles (91%) tinham polipose adenomatosa (≥10 adenomas), com idade mediana ao diagnóstico de 55 anos (36–82); o número cumulativo de pólipos variou de mais de 20 a várias centenas, foi inferior a 100 em 7 de 10 doentes (70%), os pólipos distribuíam-se por todo o cólon e os adenomas serreados sésseis e os pólipos hiperplásicos eram frequentes [7]. Um dos dois familiares rastreados tinha 40 adenomas [7]. Na série australiana, a idade média ao diagnóstico de cancro colorretal ou de polipose foi de 52,5 ± 9,2 anos, e os pólipos eram tipicamente pancólicos, entre 5 e mais de 100 (mediana de 12,5), predominantemente adenomatosos mas também serreados [35]. Na família australiana de Beard, os três portadores confirmados tinham em média 49 pólipos (5 a mais de 100) [34]. O GeneReviews de síndrome de Lynch resume o fenótipo como 10 a mais de 100 adenomas cólicos, com idade média de 52–62 anos ao diagnóstico de cancro ou polipose [21].

Na família finlandesa, os achados colorretais foram registados por indivíduo [2]. A tabela seguinte reproduz esses dados porque mostram, numa só família, a gama de expressão.

Fonte: [2]. A tabela de síntese de Broekema e colaboradores atribui cancro colorretal a II:7, mas o artigo original descreve 68 pólipos com displasia grave; prevalece a fonte primária [2, 14].

O cancro colorretal surgiu em 5 de 15 portadores franceses (4 casos índice e 1 familiar; o artigo indica 30%, quando 5/15 corresponde a 33%), um com dois carcinomas síncronos, com idade mediana de 62 anos (58–82); os dois tumores com estado de MMR indicado eram proficientes [7]. Na família norte-americana, uma tia teve cancros colorretais metácronos aos 50 e 59 anos, e a mãe teve mais de 100 adenomas aos 60 anos, com sigmoidectomia aos 60 e hemicolectomia direita aos 62 [3]. Na família australiana de Beard, a filha da probanda teve cancro colorretal aos 43 anos e faleceu aos 46 [24]. Na família espanhola com variante missense, três familiares tiveram cancro colorretal entre os 36 e os 51 anos, sem hipodontia [8, 14].

3.4. Trato digestivo alto

As lesões do trato digestivo alto são menos frequentes do que na FAP e na MAP, mas foram descritas: cinco pólipos duodenais num doente, um carcinoma do intestino delgado aos 66 anos seguido de carcinoma do ceco, e um carcinoma da ampola de Vater de tipo pancreatobiliar com morte aos 53 anos [7]. Não houve polipose nem cancro gástrico na série francesa, mas registaram-se metaplasia intestinal antral não atribuível a Helicobacter pylori num doente e três pólipos de glândulas fúndicas noutro [7]. A probanda de Marvin tinha múltiplos pólipos de glândulas fúndicas aos 33 e 35 anos, possivelmente relacionados com a toma de um inibidor da bomba de protões, e cápsula endoscópica normal [3]. Macklin-Mantia e colaboradores descreveram um adenoma gástrico de tipo foveolar [24], e Roht e colaboradores um adenoma gástrico numa portadora [15]. O GeneReviews de síndrome de Lynch inclui os cancros gastrointestinais altos entre as manifestações de AXIN2 [21].

3.5. Tumores extradigestivos

Foram descritos cancro da mama (aos 44 e aos 53 anos), carcinoma endometrioide do ovário, melanoma, cancro cutâneo não especificado, adenocarcinoma da próstata, neuroblastoma olfativo, cancro de glândula salivar e cancro de cabeça e pescoço [3, 7, 15, 24, 44]. Na revisão sistemática, entre 63 doentes com dados, os homens tinham cancro colorretal ou pólipos em 78%, cancro cutâneo em 10% e outros tumores em 9% (peritoneal, ampola de Vater, próstata), e as mulheres tinham cancro colorretal ou pólipos em 71%, cancro da mama em 7%, cancro ou quistos do ovário em 7% e cancro cutâneo em 2% [25]. Leclerc e colaboradores consideram não estabelecida a associação com os cancros extracólicos (ampola, ovário, mama, melanoma, neuroblastoma, queratoacantoma) e aconselham atenção à glândula salivar e à cabeça e pescoço, por terem observado três familiares com tumores nessas localizações [7]. O NCI PDQ (Physician Data Query do National Cancer Institute) e a NCCN (National Comprehensive Cancer Network) não formulam recomendações extracólicas por falta de dados de penetrância [28, 29].

3.6. Fendas orofaciais

Na família estoniana com c.1214_1215dup, uma menina de 6 anos tinha sequência de Pierre Robin (fenda palatina bilateral operada, microrretrognatia, microglossia com glossoptose) e 2 dentes ausentes, o irmão de 4 anos tinha fenda palatina bilateral e a mãe de 26 anos tinha fenda palatina e um dente incluso [15]. Os autores propõem a fenda palatina como possível manifestação, com penetrância incompleta, e recomendam colher a história oncológica familiar em doentes com fenda oral inexplicada [15]. Marvin e colaboradores tinham já referido que famílias com fenda labiopalatina apresentavam maior incidência de cancro da mama e do cólon num estudo de 75 famílias [3].

3.7. Outros achados

Dois doentes franceses tiveram hemorragia grave em polipectomias, um com internamento em cuidados intensivos, e um terceiro tinha angiodisplasia antral e tendência hemorrágica digestiva; os três portadores da família Li-4 tinham miopatia idiopática, e a probanda de Marvin tinha fibromialgia [3, 7]. A relação causal destes achados com AXIN2 não está estabelecida, mas os autores recomendam considerá-los antes de procedimentos invasivos [7].

3.8. Perturbação do desenvolvimento por variantes do domínio de ligação à tanquirase

Nos cinco indivíduos com variantes de novo p.Glu66Lys, p.Glu66Gly ou p.Gly67Arg, as anomalias dos dedos ou dos membros estavam presentes em 5/5, o atraso global do desenvolvimento em 4/5, a microcefalia em 4/5, anomalias oftalmológicas complexas em 4/5, anomalias genitourinárias em 3/5, dismorfia facial em 4/5, anomalias do palato em 2/5, oligodontia em 4/5, cabelo escasso em 4/5, sobrancelhas e pestanas escassas em 4/5 e anomalias ungueais em 2/5; foi também descrito fenómeno de Raynaud [10]. O único adulto, cuja variante foi encontrada num painel de cancro colorretal, tinha fenótipo mais ligeiro (anomalias digitais e esqueléticas, refluxo vesicoureteral) e cancro do cólon com mais de 25 pólipos, e os autores recomendam considerar a vigilância colorretal nestes portadores [10].

3.9. Polipose por mosaicismo somático

O homem japonês descrito por Murakami e colaboradores tinha 77 anos, estava assintomático e tinha feito polipectomias no sigmoide aos 72; apresentava mais de 200 adenomas tubulares de baixo grau, até 10 mm, predominantes no ceco e no cólon ascendente proximal, poucos e pequenos no transverso e no descendente e nenhum no sigmoide e no reto, sem lesões serreadas, sem agenesia dentária, sem achados ectodérmicos, sem adenomas duodenais e sem desmoides [9]. A distribuição segmentar e a ausência de manifestações dentárias distinguem esta forma da síndrome germinativa.

3.10. História natural, viés de verificação e doença sob vigilância

Os dados disponíveis provêm de famílias e de séries hospitalares selecionadas por oligodontia, por polipose ou por cancro, e quase todos os portadores com cancro foram identificados depois do diagnóstico oncológico. A revisão sistemática mostra o efeito da via de verificação: a idade média foi de 22,5 ± 19,4 anos nos 17 doentes só com agenesia dentária, 53,3 ± 16,5 anos nos 53 com cancro colorretal ou pólipos e 61,9 ± 8,4 anos nos 10 com outros tumores (p<0,05); os autores consideram que a proporção de doentes com cancro subestima a penetrância vitalícia, dependente da idade, e que a idade registada nem sempre é a do diagnóstico [25]. Em sentido oposto, a seleção por cancro sobrestima a frequência de cancro entre os portadores identificados. A coocorrência de agenesia e cancro ou pólipos em 73%, de cancro isolado em 20% e de agenesia isolada em 3% descreve, portanto, a literatura publicada e não o risco de um portador identificado por teste em cascata [25]. Nenhuma das fontes consultadas descreve uma coorte de portadores seguidos prospetivamente sob vigilância, de modo que não é possível separar a história natural da doença tratada nem estimar o efeito da vigilância na incidência de cancro.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na consulta de medicina dentária e de odontopediatria

A agenesia de seis ou mais dentes permanentes, sobretudo com atingimento simultâneo dos setores anterior e posterior, é o sinal que permite reconhecer a síndrome antes do cancro. O espaçamento invulgar da dentição numa criança deve levar o pediatra e o dentista a suspeitar de agenesia, que se confirma por ortopantomografia depois dos 6 anos [16]. A história familiar de pólipos ou de cancro colorretal, a existência de familiares com próteses dentárias múltiplas desde cedo e os traços ectodérmicos (cabelo e sobrancelhas escassos) aumentam a probabilidade de AXIN2 [3, 14]. Broekema e colaboradores recomendam que os dentistas encaminhem para genética clínica as pessoas com oligodontia e as famílias com hipodontia [14].

O PNDS francês identifica quatro circunstâncias de descoberta: a ausência de dentes notada pelos pais durante a erupção, a descoberta fortuita numa ortopantomografia de avaliação ortodôntica, a integração num quadro sindrómico já identificado e a história familiar de anomalia dentária de número; o sinal de alerta mais comum é o atraso de erupção dos dentes permanentes entre os 6 e os 12 anos [27]. O protocolo determina que, pelo risco de carcinoma colorretal descrito na oligodontia por AXIN2, a anamnese de qualquer doente com oligodontia inclua a história familiar de cancro colorretal, e coloca o cancro colorretal, os pólipos e os adenomas entre os sinais tumorais associados a AXIN2 nas suas tabelas de correspondência sindrómica; não propõe, contudo, nenhuma conduta digestiva para os portadores [27].

4.2. Na consulta de gastrenterologia e de oncologia

A polipose adenomatosa atenuada, com 10 ou mais adenomas, pólipos serreados ou hiperplásicos associados e início adulto, deve levar a perguntar pela história dentária e a examinar a boca e os maxilares [7, 41]. Segundo Leclerc e colaboradores, a associação entre polipose ou cancro colorretal e oligodontia é altamente preditiva de variante germinativa de AXIN2 [7]. Marvin e colaboradores recomendam perguntar pelos fenótipos ectodérmicos nas famílias com neoplasia colorretal e estudar AXIN2 quando a neoplasia coexiste com oligodontia, cabelo ou sobrancelhas escassos ou fendas orais [3]. A agenesia dentária pode passar despercebida em adultos, porque se confunde com extrações por cárie ou doença periodontal: na família de Beard, a oligodontia da probanda só foi reconhecida depois do teste genético [16, 24]. As características faciais e dentárias como pistas para as síndromes de predisposição ao cancro foram revistas por Horton e colaboradores [58], e uma carta de 2025 descreveu um portador afro-americano identificado a partir das manifestações físicas [59, 60].

4.3. Na pediatria e na genética do desenvolvimento

Uma criança com oligodontia, cabelo e sobrancelhas escassos, anomalias dos dedos ou dos membros, microcefalia, atraso global do desenvolvimento e anomalias oculares ou genitourinárias pode ter uma variante de novo no domínio de ligação à tanquirase [10]. Na revisão pediátrica de 2026 sobre síndromes de polipose hereditária, a oligodontia figura entre os achados extraintestinais que orientam o diferencial em crianças, ao lado da macrocefalia, da pigmentação mucocutânea, dos osteomas, dos desmoides e da hipertrofia congénita do epitélio pigmentado da retina (CHRPE, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium) [61].

4.4. Agenesia dentária como marcador populacional

Numa coorte populacional dinamarquesa de 2 501 715 nados-vivos únicos (1977–2018), seguidos até aos 40 anos, a agenesia dentária registada (2,8%) associou-se a cancro colorretal entre os 30 e os 40 anos, com razão de riscos (HR, hazard ratio) de 2,81 (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 1,38–5,71), e a vários cancros pediátricos [62]. A revisão sistemática de Hashmi e colaboradores (2026) classificou a certeza desta evidência como muito baixa pelo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), lembrou que a agenesia de um só dente ocorre em cerca de 3,5%–8% da população e concluiu que a agenesia dentária não deve ser usada para rastreio universal do cancro colorretal; como abordagem provisória, propõe o teste dirigido de AXIN2 em doentes com polipose e agenesia dentária [63].

4.5. Sinais de alerta e de urgência

São sinais que justificam avaliação imediata a retorragia, a anemia ferropénica, a alteração recente do trânsito intestinal e a obstrução intestinal num portador ou numa pessoa com oligodontia e história familiar sugestiva [14, 24]. A icterícia obstrutiva ou a dor abdominal alta persistente levantam a hipótese de neoplasia ampular, à luz do caso fatal da série francesa [7]. A obstrução nasal unilateral, a hiposmia e a epistaxe motivaram o diagnóstico de neuroblastoma olfativo numa portadora, e os autores propõem referenciação a otorrinolaringologia com imagem perante sintomas nasais ou faciais [24]. A hemorragia após polipectomia foi grave em dois portadores [7]. Não existe rastreio neonatal para esta condição. O PNDS francês não prevê cartão de urgência para a oligodontia, embora existam cartões para algumas formas sindrómicas (displasias ectodérmicas, incontinência pigmentar), e recomenda apresentar aos serviços de urgência o boletim de saúde com o diagnóstico, as malformações associadas e os tratamentos em curso [27].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais para a síndrome. O diagnóstico é molecular: identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de AXIN2 numa pessoa com agenesia dentária, polipose ou cancro colorretal, ou num familiar em risco [7, 12]. Nenhum teste bioquímico ou funcional confirma a doença, e nem a histologia dos pólipos nem o padrão de agenesia são específicos de AXIN2 entre os genes de polipose e de agenesia [12]. A designação de polipose clássica (mais de 100 adenomas), atenuada (menos de 100) ou de adenomas múltiplos descreve a carga cólica e orienta o teste, mas não identifica o gene [41].

5.2. Avaliação dentária

O diagnóstico de agenesia exige exame clínico e radiográfico para excluir dentes inclusos e perdas por cárie ou traumatismo; a ortopantomografia confirma-o depois dos 6 anos, idade em que todos os gérmenes permanentes, exceto os terceiros molares, devem ser visíveis [16]. No adulto, é útil consultar registos dentários antigos e avaliar os espaços edêntulos para excluir extrações ou doença periodontal; pode ser necessário que um profissional de saúde oral com experiência em agenesia examine diretamente os familiares, porque no adulto é difícil distinguir a agenesia de outras causas de perda dentária [16]. A avaliação inclui a contagem exata dos dentes ausentes e a sua identificação, outras anomalias de forma e de esmalte, radiografias interproximais, periapicais e panorâmicas e, no adolescente e no adulto, telerradiografia cefalométrica e tomografia computorizada de feixe cónico quando indicadas [12, 16]. O heredograma de três gerações deve registar agenesias, anomalias de esmalte e de forma dentária, cabelo, unhas, pele, sudação e fendas [16, 64].

O PNDS francês de 2021 detalha a avaliação inicial. O odontograma compara-se com o esperado para a idade cronológica; a agenesia só se afirma quando se comprova que o dente nunca existiu, excluindo perdas traumáticas ou infeciosas e extrações precoces, e a anamnese procura exposição a tóxicos, fármacos ou agentes teratogénicos e outros afetados na família [27]. O diagnóstico da agenesia dos dentes permanentes é possível com relativa certeza entre os 6 e os 8 anos [27]. Na imagem, o protocolo aplica o princípio ALADAIP, que substitui o ALARA e procura a exposição mais baixa diagnosticamente aceitável: radiografias intraorais periapicais isoladas em primeira linha; ortopantomografia em primeira linha quando a anomalia de número é generalizada, com sequências limitadas às arcadas e, se se suspeitar de ausência de gérmenes permanentes, a partir dos 4–6 anos; evitar o estudo periapical completo de 21 películas; seguimento por radiografias intraorais isoladas; telerradiografia de perfil com análise cefalométrica para as dismorfoses; e tomografia computorizada de feixe cónico apenas na fase pré-implantar, próxima da cirurgia, com campo pequeno ou médio e protocolos de baixa dose [27]. Completam a avaliação os modelos de estudo (impressão convencional ou ótica) montados em articulador, as fotografias intra e extraorais, a avaliação ortodôntica (esqueleto, tecidos moles, funções orofaciais) e o exame extraoral dos fâneros e da sudação, sobretudo nas palmas e plantas [27]. Quando o fim do crescimento é duvidoso antes de implantes, a maturidade esquelética avalia-se pela radiografia da mão e do punho esquerdos segundo o atlas de Greulich e Pyle; a fusão das cartilagens epifisárias ocorre por volta dos 14–15 anos nas raparigas e dos 17–18 anos nos rapazes, com grande variação individual [27]. O GeneReviews situa a confirmação radiográfica depois dos 6 anos, e o PNDS admite a primeira ortopantomografia a partir dos 4 anos quando há suspeita de ausência de gérmenes (secção 7.12) [16, 27].

5.3. Avaliação digestiva

A colonoscopia com histologia documenta o número, a distribuição e o tipo de pólipos (adenomatosos, serreados, hiperplásicos) [12]. Na abordagem geral da polipose, os microadenomas monocriptais e os pólipos de glândulas fúndicas múltiplos são característicos da FAP e da FAP atenuada, e uma lesão retiniana pigmentada grande com halo pálido (CHRPE) é diagnóstica de FAP, embora a sua ausência não a exclua [41]. A endoscopia digestiva alta avalia o duodeno, a ampola e o estômago, à luz dos pólipos duodenais, da neoplasia ampular e dos adenomas gástricos descritos [7, 24].

5.4. Quem testar

A diretriz europeia conjunta do Grupo Europeu de Tumores Hereditários (EHTG, European Hereditary Tumour Group) e da Sociedade Europeia de Coloproctologia (ESCP, European Society of Coloproctology), de 2024, recomenda considerar um painel multigénico perante mais de 20 adenomas colorretais cumulativos (recomendação OAPS.1A; evidência baixa; acordo de 97%), baixar o limiar para 10 ou mais adenomas se o diagnóstico ocorrer antes dos 60 anos, se houver história familiar de polipose ou de cancro colorretal ou se existirem manifestações extracólicas compatíveis (OAPS.1B; evidência baixa; 93%), testar com painel os cancros gastrointestinais antes dos 50 anos (OAPS.1C; evidência baixa; 94%) e estudar o mosaicismo de APC no tecido quando a polipose inexplicada cumpre 1A ou 1B (OAPS.1D; evidência baixa; 94%) [26]. Indicações adicionais incluem as manifestações extracólicas da FAP, a transversão somática KRAS c.34G>T e um familiar de primeiro grau com mais de 10 adenomas; acima dos 70 anos, com menos de 20 adenomas, o rendimento do teste é de cerca de 1% [26]. A diretriz dinamarquesa para as poliposes não associadas a APC inclui AXIN2 no painel nacional [65]. A diretriz do American College of Gastroenterology (ACG) de 2026 sobre as síndromes de polipose adenomatosa, construída com metodologia GRADE, foi consultada apenas em resumo, e o seu conteúdo específico sobre AXIN2 não pôde ser verificado [66].

Do lado dentário, o GeneReviews recomenda estabelecer a causa genética da agenesia para orientar o prognóstico e o aconselhamento, a partir da história médica e dentária, do exame físico, das radiografias, da história familiar e do teste genético [16]. Hashmi e colaboradores propõem o teste dirigido de AXIN2 quando coexistem polipose e agenesia dentária, e não o rastreio genético de todas as pessoas com agenesia [63]. Para as variantes do domínio de ligação à tanquirase, o contexto é o de uma criança com quadro sindrómico estudada por exoma ou genoma [10].

5.5. Que teste

O GeneReviews de agenesia dentária propõe um teste sequencial de genes únicos quando a clínica aponta um gene: na agenesia posterior, MSX1 e/ou PAX9 primeiro; na hipodontia ou oligodontia com atingimento anterior e posterior, AXIN2, IRF6 e/ou WNT10A primeiro; na microdontia com incisivos conoides ou dentes de forma anómala, WNT10A e/ou EDA primeiro [16]. Na prática, o painel multigénico com os genes das Tabelas 1 e 2 do GeneReviews é a opção com maior probabilidade de identificar a causa e de limitar as variantes de significado incerto e os achados não explicativos; os genes e a sensibilidade variam entre laboratórios, alguns painéis não incluem todos os genes raros, e o exoma é a alternativa mais utilizada [16].

Na polipose, a diretriz europeia recomenda que o painel inclua APC, MUTYH, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MSH3, MLH3, POLE e POLD1 (domínio de exonuclease), NTHL1, MBD4 e AXIN2, além de STK11, BMPR1A, SMAD4, PTEN e RNF43 pela sobreposição fenotípica [26]. Os painéis publicados nas séries de AXIN2 seguiram composições semelhantes: o painel francês incluía APC, MUTYH, os genes MMR, POLE, POLD1, SMAD4, BMPR1A, STK11, PTEN e, conforme o laboratório, NTHL1, GREM1/SCG5 e MSH3 [7]; Broekema e colaboradores usaram um painel de 23 genes [14]. Um caso francês foi diagnosticado por um painel de genodermatoses [7], e na coorte de Roht os portadores foram identificados por sequenciação de genoma em investigação, exoma clínico, painel de displasia ectodérmica e hipodontia de 34 genes, painéis comerciais de cancro de 70 e 84 genes e um painel de polipose, e os familiares por sequenciação de Sanger dirigida [15].

Em França, o PNDS de 2021 determina que o teste genético seja prescrito em meio hospitalar por um geneticista clínico ou por um especialista de órgão de um centro de referência ou de competência, que explica o seu alcance ao doente e à família, sobre sangue ou saliva [27]. A primeira linha é um painel por sequenciação de nova geração (por exemplo, GenoDENT); o exoma ou o genoma ficam para a segunda linha, depois de um painel negativo, ou para a primeira quando o quadro clínico é largo e não aponta um diagnóstico, e a sequenciação dirigida de um gene só se justifica perante uma assinatura dentária sugestiva [27]. O protocolo designa uma vez o painel GenoDENT como «análise em chip de ADN», em contradição com a sua descrição como painel de sequenciação; prevalece esta última. O genoma decide-se com a família, a rede O-Rares e a consulta de genética local, e é acessível no Plano França Medicina Genómica 2025 pela pré-indicação «formas sindrómicas de doenças raras de expressão bucodentária» ou pelas pré-indicações das síndromes associadas [27]. A análise faz-se habitualmente em trio, e as variantes de significado incerto são relatadas como tal e podem ser reinterpretadas com a evolução das técnicas e da bioinformática [27].

5.6. Rendimento

O rendimento de AXIN2 é baixo em todas as populações estudadas, e o que cada número mede depende da população testada.

A discrepância entre o OR do resumo (11,89) e o do texto e da Tabela 2 (11,39) de Leclerc e colaboradores é interna ao artigo; o intervalo de confiança é idêntico nas duas versões. O cálculo direto a partir das contagens publicadas (8/3322 contra 12/59 095) dá uma razão de probabilidades de cerca de 11,9, mais próxima do valor do resumo [7]. A frequência de 0,25% referida na discussão do mesmo artigo arredonda o valor de 8/3322 [7].

5.7. Limites dos testes

Um resultado negativo num painel não exclui a síndrome nem as outras poliposes. A análise de número de cópias pode não abranger regiões não codificantes: na série de Rowell, uma das variantes de APC identificadas na repetição do teste localizava-se na região 5′UTR, não coberta pela análise de deleções e duplicações anterior [69]. As variantes que alteram o splicing podem ser mal interpretadas pela previsão ao nível da proteína, como mostra c.2405G>C, prevista como missense p.(Arg802Thr) mas que cria um transcrito alternativo com mudança de grelha de leitura [14, 35]. O mosaicismo somático limitado ao cólon não é detetável no sangue: a diretriz europeia estima mosaicismo de APC em 20%–50% das poliposes inexplicadas com mais de 20 adenomas, frequentemente só detetável no ADN de mais de dois adenomas [26], e o caso de Murakami mostrou o mesmo fenómeno para AXIN2 [9]. As variantes missense e algumas variantes truncantes a montante do domínio de ligação à β-catenina permanecem de significado incerto ou conflituoso, e a segregação familiar e os estudos funcionais e de ARN são os instrumentos para as reclassificar [7, 15]. A interpretação da frequência populacional tem particularidades em AXIN2: c.1994dup está presente no gnomAD com frequência superior à esperada para uma variante de síndrome rara [44].

5.8. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004655.4), a variante em HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a coordenada genómica com a montagem, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados, a cobertura do exão 8 e das regiões analisadas e o método de deteção de variações do número de cópias; para variantes de significado incerto, deve propor estudos de segregação e de ARN [7, 13]. Quando a numeração do relatório usa o transcrito anterior NM_004655.3, como em várias publicações [14, 24, 44], a conversão para o transcrito MANE deve ser feita por uma ferramenta de validação.

5.9. Algoritmo prático

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação tratam-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Poliposes adenomatosas e cancro colorretal hereditário

O fenótipo cólico de AXIN2 (polipose atenuada de início adulto, com pólipos serreados e hiperplásicos associados) sobrepõe-se ao da MAP e da FAP atenuada, e só o painel multigénico distingue as entidades com segurança [7, 26]. A tabela reúne os diferenciais com os dados das fontes de referência.

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

A distinção clínica mais útil entre AXIN2 e APC está na dentição: a FAP associa-se a dentes supranumerários, odontomas e dentes inclusos, e a síndrome de AXIN2 a agenesia [7, 22]. A agenesia dentária não exclui, contudo, outras poliposes: um doente com MAP, adenomas múltiplos e agenesia dentária grave foi descrito em França, e a hipodontia é frequente na população geral [16, 33]. Na série francesa, o fenótipo de AXIN2 foi considerado muito próximo do da MAP, razão pela qual os autores propõem protocolos de vigilância semelhantes [7]. Numa estimativa anterior à integração de AXIN2 nos painéis, um fenótipo de FAP atenuada com herança dominante demonstrada era explicado por APC em cerca de 10% das famílias e ficava sem causa em cerca de 90%; sem herança dominante demonstrada, MUTYH explicava cerca de 25% [41]. As síndromes mendelianas definidas explicam menos de 4% dos cancros colorretais, e cerca de 20% ocorrem em pessoas com suscetibilidade multifatorial sem agregação familiar evidente, segundo a síntese do OMIM [18]. A tabela do manual europeu de genómica do cancro da ESMO (European Society for Medical Oncology) sobre poliposes e cancro colorretal hereditário não inclui AXIN2 [73].

6.2. Agenesia dentária sindrómica e displasias ectodérmicas

O GeneReviews organiza o diferencial da agenesia aparentemente isolada em doenças alélicas de genes também envolvidos na forma não sindrómica, genes com dados preliminares de agenesia isolada e síndromes com achados ectodérmicos sem dismorfia característica nem défice cognitivo [16]. A tabela reproduz essa organização e acrescenta a perturbação do domínio de ligação à tanquirase.

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

A displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X é a displasia ectodérmica mais comum: os homens afetados têm sudação reduzida ou ausente, pele seca, cabelo escasso e dentes ausentes e conoides, com risco de hiperpirexia na infância se a condição não for reconhecida [64]. A agenesia vai da hipodontia à anodontia, com uma média de nove dentes permanentes presentes, e 60%–80% das portadoras são identificáveis pelos dentes conoides; EDA explica cerca de 70% dos casos, EDAR 10%–15%, EDARADD 1%–2% e WNT10A 5%–6% [88]. A síndrome de Witkop tem hipodontia variável, dentes espaçados e conoides e unhas pequenas e displásicas, com sudação normal [64]. Na síndrome de Axenfeld-Rieger, PITX2 explica 40%–55% dos casos e quase 80% quando há defeitos dentários ou umbilicais, e FOXC1 8%–25%, com glaucoma mais precoce nas variantes de FOXC1 [85]. Na síndrome de AXIN2, os traços ectodérmicos limitam-se habitualmente ao cabelo e às sobrancelhas escassos, sem alteração da sudação, e a história oncológica familiar é a pista distintiva [3, 7].

As entradas do OMIM acrescentam elementos discriminantes a este diferencial. Na síndrome de Witkop, as alterações ungueais são mais evidentes na infância e podem passar despercebidas no adulto, pelo que a história das unhas na infância é útil; a síndrome foi descrita com frequência entre menonitas neerlandeses no Canadá [74]. Na displasia odonto-onico-dérmica, o critério mais específico é a oligodontia grave da dentição permanente com a decídua normal ou menos afetada, e o porocarcinoma descrito numa doente com síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge levou os autores a admitir um risco aumentado de tumores cutâneos nas formas bialélicas de WNT10A [75, 76]. Na síndrome de anomalias dentárias e baixa estatura por LTBP3, a agenesia acompanha-se de amelogénese imperfeita e, em algumas famílias, de aneurismas e disseção da aorta, o que torna a avaliação cardiovascular parte do diagnóstico e não apenas do seguimento [37]. Na fenda labial e palatina com displasia ectodérmica por NECTIN1, a forma da ilha Margarita (Venezuela) tem um efeito fundador, com uma frequência estimada de heterozigóticos de cerca de 1 em 22 na população autóctone, e a heterozigotia para a variante fundadora associou-se a fenda labial com ou sem fenda palatina não sindrómica no norte da Venezuela (fenda orofacial 7) [87]. Na síndrome GAPO, a atrofia ótica não é constante, e o glaucoma e a queratopatia podem substituí-la [77]. Em todas estas entidades, a ausência de história oncológica e a presença de sinais extradentários orientam para longe de AXIN2.

A perturbação do domínio de ligação à tanquirase distingue-se da síndrome clássica pelo atraso do desenvolvimento, pela microcefalia e pelas malformações dos membros, dos olhos e do trato genitourinário, e das displasias ectodérmicas por essas mesmas malformações [10]. Perante uma fenda oral com história familiar de cancro, além de AXIN2 deve ser considerado CDH1, responsável pelo cancro gástrico difuso hereditário [15]. Os padrões de agenesia descritos na secção 3.1 (segundos pré-molares e incisivos inferiores em AXIN2, segundos molares em PAX9, poupança dos caninos em MSX1) orientam a escolha do teste, mas os autores da revisão sistemática consideram que a sua utilidade para estratificar o risco requer validação prospetiva [25].

O PNDS francês acrescenta ao diferencial a exclusão das causas não genéticas (perdas dentárias traumáticas ou infeciosas, extrações múltiplas, tratamentos antineoplásicos e outras exposições durante a odontogénese) e uma lista de síndromes com oligodontia que não constam da tabela: trissomia 21, síndrome blefaro-queilo-odôntica, síndrome de Johanson-Blizzard, síndrome ulnar-mamária, síndrome de Wolf-Hirschhorn, síndrome de Williams-Beuren, síndrome de Floating-Harbor, craniossinostoses, síndromes orofaciodigitais e anomalias cromossómicas [27]. Agrupa as displasias ectodérmicas, mais de 170 entidades com uma frequência conjunta de cerca de 7 por 10 000 nascimentos, pelos sinais extraectodérmicos: atingimento esquelético major (síndromes de TP63, displasia cranioectodérmica, síndrome tricodento-óssea, displasia ectodérmica com fenda), atingimento da córnea e surdez, endocrinopatias ou degenerescência retiniana, terreno atópico e imunodeficiência [27]. As displasias ectodérmicas com imunodeficiência, por variantes hipomórficas de IKBKG (NEMO) ou hipermórficas do gene do IκBα (NFKBIA), podem associar osteopetrose e linfedema, hipogamaglobulinemia, síndrome de hiper-IgM, défice da citotoxicidade NK ou autoimunidade, e revelar-se por infeções respiratórias graves, oportunistas ou micobacterianas; o seu reconhecimento muda o plano dentário, porque pode contraindicar implantes e enxertos ósseos e obriga a antibioprofilaxia (secção 7.7) [27]. Entre os traços associados a genes da classe, as tabelas do protocolo incluem, para GREM2, hipoidrose, hiperpigmentação periorbitária, prolapso da válvula mitral e baixa estatura, e, para LTBP3, aumento da densidade óssea, platispondilia, baixa estatura e amelogénese imperfeita [27].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica farmacológica dirigida à síndrome nem qualquer ensaio de intervenção em portadores de variantes de AXIN2 [12]. A gestão assenta em três pilares: a vigilância endoscópica com remoção dos pólipos, a cirurgia cólica quando a carga de pólipos deixa de ser controlável por via endoscópica e a reabilitação oral da agenesia dentária [16, 26, 28]. Como os dados próprios de AXIN2 são escassos, a diretriz europeia de 2024 recomenda aplicar às poliposes raras, incluindo a de AXIN2, as recomendações da MAP, e a série francesa propõe o mesmo pela semelhança fenotípica [7, 26]. As recomendações que se seguem para a gestão cólica são, por isso, extrapolações da MAP e da FAP atenuada, e assim devem ser apresentadas ao doente.

7.2. Gestão endoscópica

A polipectomia sistemática durante a colonoscopia de vigilância é a base da prevenção do cancro colorretal. Na MAP, com fenótipo semelhante à FAP atenuada, a diretriz europeia prefere a resseção endoscópica à cirurgia (recomendação MAP.LGM.4A; acordo de 86%) e adapta o intervalo da colonoscopia, entre 1 e 2 anos, à carga de pólipos (MAP.LGM.3; 97%) [26]. A NCCN, segundo as duas fontes secundárias consultadas, recomenda nos portadores de AXIN2 colonoscopia a cada 1–2 anos quando há pólipos e avaliação cirúrgica individualizada quando a carga de pólipos não é controlável [28, 29]. No duodeno e no estômago, a diretriz europeia recomenda, na MAP, a remoção dos pólipos independentemente do tamanho (MAP.UGM.3; 100%) [26]. Na polipose por mosaicismo somático segmentar, a dissecção endoscópica da submucosa (ESD, endoscopic submucosal dissection) do ceco, repetida aos 3 meses, seguida de polipectomia a frio de 6 em 6 meses, permitiu preservar o cólon, sem recidiva aos 3 anos [9]; os autores sugerem esta estratégia de preservação cólica apenas para doentes selecionados com polipose segmentar sem neoplasia avançada.

7.3. Cirurgia

A decisão cirúrgica é individual e deve ser discutida em equipa multidisciplinar, considerando a carga de pólipos no cólon e no reto, a idade, as comorbilidades, as preferências do doente e a adesão à vigilância (MAP.LGM.4B) [26]. Na MAP, a diretriz europeia recomenda como primeira opção a colectomia com anastomose ileorretal, reserva a proctocolectomia com bolsa ileoanal (IPAA, ileal pouch–anal anastomosis) para a polipose retal densa não controlável (MAP.LGM.4C), desaconselha a cirurgia profilática em portadores sem pólipos nem cancro (MAP.LGM.4D), considera que a colectomia total pode ser preferível à segmentar quando há cancro colorretal (MAP.LGM.5) e recomenda vigilância da bolsa depois de IPAA (MAP.LGM.6B) [26]. Na FAP, a colectomia profilática faz-se tipicamente entre os 16 e os 20 anos, com anastomose ileorretal na maioria dos doentes e proctocolectomia restauradora nos casos com polipose densa [41]; este esquema não se aplica a AXIN2, em que a polipose surge na idade adulta.

As cirurgias relatadas em portadores ilustram a variabilidade das decisões. Na família de Marvin, a mãe teve sigmoidectomia aos 60 anos e hemicolectomia direita aos 62 por mais de 100 adenomas [3]. Na coorte de Roht, um portador norueguês fez colectomia subtotal aos 70 anos por polipose e mantinha retoscopia aos 89, e um portador neerlandês fez colectomia subtotal aos 62 anos por adenocarcinoma do ceco [15]. Perante um doente de 65 anos com 57 adenomas removidos em quatro colonoscopias, Macklin-Mantia e colaboradores apresentaram duas opções, colectomia subtotal laparoscópica com retossigmoidoscopia flexível de 6–12 meses ou colonoscopia com polipectomia de 6–12 meses, e o doente escolheu a segunda [44]. Estas condutas são relatos de casos e não substituem as recomendações das diretrizes.

7.4. Precauções em procedimentos invasivos

A série francesa registou hemorragia grave após polipectomia em dois portadores, um deles internado em cuidados intensivos, angiodisplasia antral com tendência hemorrágica digestiva num terceiro e miopatia idiopática em três membros de uma família [7]. Não há relação causal estabelecida, mas os autores recomendam ter estes achados em conta antes de procedimentos invasivos [7]. Na prática, isto traduz-se em perguntar por antecedentes hemorrágicos antes de polipectomias extensas e planear a hemóstase; as fontes consultadas não propõem um protocolo específico.

7.5. Quimioprevenção

Nenhuma fonte consultada recomenda quimioprevenção em portadores de AXIN2, e não há ensaios nesta população. A diretriz do ACG de 2026 inclui uma secção sobre o papel da quimioprevenção nas síndromes de polipose adenomatosa, mas o texto integral não foi acessível, pelo que se desconhece se se pronuncia sobre AXIN2 [66]. O ensaio NCT02394769 (ASPIRED), com ácido acetilsalicílico após cancro colorretal na população geral, foi o único registo do ClinicalTrials.gov relacionado com o cólon devolvido pela pesquisa por «AXIN2» e não se dirige a portadores (consulta de 28 de outubro de 2026).

7.6. Tratamento dos cancros

Os cancros colorretais e extracólicos dos portadores tratam-se segundo as normas do tipo de tumor e do estadio; as fontes consultadas não descrevem diferenças de resposta associadas a AXIN2. Os dois carcinomas colorretais da série francesa com estado de MMR indicado eram proficientes [7]. Na coorte de Roht, um portador com metástases de adenocarcinoma do ceco recebeu pembrolizumab, sem indicação do estado de MMR ou de instabilidade de microssatélites do tumor [15]; o estudo de MMR no tumor é necessário para decidir a imunoterapia e para excluir síndrome de Lynch coexistente. A portadora com neuroblastoma olfativo fez resseção endoscópica e radioterapia adjuvante de 60 Gy em 30 frações (secção 10) [24]. Na escolha da extensão da colectomia perante um cancro colorretal, aplica-se a recomendação MAP.LGM.5 da diretriz europeia [26].

7.7. Reabilitação oral e prevenção da cárie

O GeneReviews considera que não existe padrão de cuidados nem diretriz de prática clínica para a agenesia dentária não sindrómica e propõe uma abordagem por manifestação, que se aplica igualmente à síndrome de AXIN2 [16]. Em França, o PNDS da HAS de novembro de 2021 sobre as agenesias dentárias múltiplas (oligodontia e anodontia, isoladas ou sindrómicas) é um protocolo nacional assente sobretudo em consenso de peritos da rede O-Rares, porque há poucos estudos de nível de evidência elevado, e inclui expressamente a oligodontia não sindrómica por AXIN2 entre as indicações de implantes precoces [27].

Fonte: [16]. Nas displasias ectodérmicas, o Oxford Desk Reference refere próteses removíveis desde os 2 anos, com várias substituições durante o crescimento e implantes posteriores, e acompanhamento ortodôntico especializado [64]. A avaliação da alimentação e da mastigação é recomendada nas crianças com oligodontia, com referenciação a um especialista em alimentação conforme a gravidade [16].

O GeneReviews não indica concentrações nem doses de flúor. As recomendações de 2013 do Conselho de Assuntos Científicos da American Dental Association (ADA) para pessoas com risco de cárie são a referência utilizada, e a sua aplicação à agenesia dentária é uma extrapolação, porque não há dados específicos desta população [89].

Fontes: [16, 89]. Antes dos 6 anos, o painel da ADA considerou que o risco de deglutição do gel e do colutório podia superar o benefício [89]. As fontes consultadas não indicam as denominações comerciais nem o estatuto de autorização destes produtos em Portugal ou no Brasil.

Reabilitação por idade segundo o PNDS francês. Os objetivos são conservar os dentes presentes e o capital ósseo, restabelecer a mastigação, a fonação e a estética, acompanhar o crescimento maxilomandibular e limitar o impacto psicossocial; o tratamento é longo, coordenado por um centro de referência ou de competência, e pode ser discutido em reunião de concertação pluridisciplinar [27]. As medidas preventivas do protocolo coincidem com as do GeneReviews: aconselhamento dietético, verniz de flúor, selantes de fossas e fissuras e controlos semestrais na fase de reabilitação transitória [16, 27].

Fonte: [27].

Implantes precoces. O PNDS retoma as avaliações da HAS de 2004 e de 2006, que aceitaram, na oligodontia de doença rara, 2 implantes (no máximo 4) apenas na região anterior da mandíbula, entre os 6 anos e o fim do crescimento, depois de falha ou intolerância da prótese convencional [27]. Os critérios são: oligodontia grave, definida como pelo menos 6 agenesias de dentes permanentes mandibulares (sem contar os terceiros molares), ou anodontia mandibular; idade mínima de 6 anos, por razões anatómicas e de maturidade neuropsíquica; falha ou intolerância de uma prótese convencional de resina; e displasia ectodérmica ou oligodontia não sindrómica por genes como MSX1, PAX9 ou AXIN2, sem que o diagnóstico molecular seja condição obrigatória [27]. Dois implantes sinfisários bastam para uma prótese total implanto-estabilizada; quatro só se justificam para uma ponte fixa, solução que o protocolo considera fora das recomendações da HAS [27]. A técnica recomendada usa comprimentos de 10–13 mm (mínimo de 8 mm na sínfise com pouco osso) e diâmetros de 3,0–3,75 mm, evitando os implantes de 2,5–2,75 mm, mais frágeis, e preferindo ligações cónicas que possam servir na idade adulta; o planeamento faz-se por tomografia de feixe cónico com guia cirúrgico, e a cirurgia sob anestesia geral na maioria das crianças, com perfuração lenta e irrigação, protocolo em dois tempos cirúrgicos, osteointegração de 4 meses, micromovimento inferior a 100 µm e conexões esféricas unitárias, que toleram as modificações do crescimento [27]. A complicação mais frequente é o afundamento relativo do implante, porque o implante anquilosado não acompanha o crescimento alveolar vertical; resolve-se com uma pequena intervenção ou com a adaptação dos pilares, e a reintervenção não é considerada uma complicação; a falha de osteointegração leva à remoção do implante sem resseção óssea [27]. Segundo a literatura revista pelo protocolo, cerca de 20% dos doentes tratados tinham recebido implantes antes dos 18 anos [27].

Adulto e anodontia. No adulto, a solução de primeira intenção é implanto-protética (prótese fixa ou prótese total sobre implantes), frequentemente com enxertos ósseos ou mucosos e outras técnicas pré-implantares (distração, osteotomia de Le Fort I, lateralização do nervo) [27]. Na anodontia mandibular foram descritos bons resultados com 4, 6 ou 8 implantes; na anodontia total do adulto, o tratamento de escolha é uma prótese fixa com 6–8 implantes maxilares e 4–6 mandibulares, com aumento ósseo das duas arcadas, e as alternativas incluem barras sobre 8 implantes maxilares e 6 mandibulares (desde que não haja défice neuromuscular que impeça o manuseamento da prótese), implantes zigomáticos ou, em último recurso, próteses totais mucossuportadas [27].

Ortodontia. A ortodontia intervém em todas as fases: interceção e ortopedia precoce perante discrepância esquelética transversal ou sagital; disjunção e placas de ancoragem óssea nas formas graves da adolescência; preservação dos molares decíduos sem sucessor e sem infraoclusão grave (sobretudo o segundo molar decíduo mandibular); planeamento das extrações de decíduos anquilosados; ancoragem esquelética por miniparafusos quando faltam dentes de ancoragem; e preparação de um espaço mesiodistal de 6 mm, coronal e radicular, para um implante de incisivo lateral superior [27]. A contenção mantém os espaços até à idade dos implantes; no adulto, a cirurgia ortognática é precedida de reabilitação provisória que estabiliza as arcadas [27]. A reeducação das disfunções orofaciais (interposição lingual, deglutição) deve preceder a reabilitação, e a cirurgia dos freios pode ser necessária [27].

Antibioprofilaxia na cirurgia implantar. O PNDS de 2021 considera a antibioprofilaxia obrigatória na colocação precoce de implantes em crianças, sem indicar fármaco nem dose [27]. A recomendação da HAS de julho de 2026 sobre a prescrição de antibióticos em medicina dentária, mais recente, não recomenda antibioprofilaxia sistemática na colocação de implantes na população geral (grau B), admite-a conforme o perfil do doente (antecedentes de falha de osteointegração, osso pouco vascularizado) e a complexidade do ato (mais de 3 implantes, extração com implantação imediata, duração superior a 1 h 30) e recomenda-a nos enxertos ósseos pré- ou per-implantares (grau C), na elevação do seio e nos doentes com risco infecioso aumentado, incluindo os défices imunitários congénitos (consenso de peritos) [90]. Para todas as indicações de toma única pré-operatória, a dose recomendada, fora da autorização de introdução no mercado, é amoxicilina por via oral 30–60 minutos antes do ato: 2 g no adulto e 50 mg/kg na criança, sem exceder 2 g [90]. Em caso de alergia comprovada às penicilinas, contraindicação ou rutura de stock, as alternativas por ordem de preferência são claritromicina 500 mg (criança 15 mg/kg, máximo 500 mg), azitromicina 500 mg (criança 20 mg/kg, máximo 500 mg) ou pristinamicina 1 g (criança 25 mg/kg, máximo 1 g) [90]. Por via injetável, entre 60 minutos antes e a incisão, usa-se amoxicilina 2 g IV (criança 50 mg/kg, máximo 2 g), com cefazolina 1 g IV/IM (criança 50 mg/kg, máximo 1 g), ceftriaxona 1 g IV/IM (criança 50 mg/kg, máximo 1 g) ou clindamicina 900 mg IV (criança 20 mg/kg, máximo 900 mg) como alternativas; se a toma for esquecida ou o ato urgente, o antibiótico pode ser dado até 2 horas depois [90]. A aplicação destes esquemas à implantologia precoce da oligodontia é uma extrapolação, porque a recomendação de 2026 não trata esta população em particular. Quando os dois documentos divergem (profilaxia sistemática no PNDS, individualizada na recomendação de 2026), a recomendação mais recente e específica do uso de antibióticos é a referência; nas displasias ectodérmicas com imunodeficiência, a profilaxia está indicada nos dois [27, 90].

7.8. Situação regulamentar

A ausência de registos na pesquisa realizada não demonstra a inexistência de processos noutras bases.

7.9. Ensaios clínicos

Não há ensaios de intervenção, pelo que não é possível apresentar estimativas de eficácia com intervalo de confiança para qualquer medida de gestão. As recomendações de vigilância e de cirurgia resultam de consenso de peritos e de extrapolação da MAP e da FAP atenuada, com evidência classificada como baixa pela diretriz europeia, e as séries de casos não permitem comparar estratégias [15, 26].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Não foram identificadas terapêuticas em desenvolvimento, pedidos regulatórios ou autorizações relacionados com a síndrome.

7.11. Populações especiais

Gravidez e fertilidade. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em portadoras de AXIN2. Por extrapolação da FAP, a diretriz europeia não encontrou evidência convincente de diferenças de fertilidade entre IPAA e anastomose ileorretal em mulheres com FAP (9/49 e 9/51 com problemas de fertilidade no maior estudo retrospetivo), embora uma meta-análise histórica, sobretudo de doentes com colite ulcerosa, tenha estimado um risco relativo de infertilidade de 3,91 (IC95% 2,06–7,44) depois de IPAA [26]. Esta informação é relevante quando se discute o tipo de cirurgia numa mulher jovem.

Perioperatório. Os antecedentes de hemorragia em polipectomia e a miopatia descritos na série francesa devem ser considerados no planeamento anestésico e cirúrgico [7]. Segundo o GeneReviews, os implantes dentários e a cirurgia ortognática só se fazem depois do fim do crescimento [16]; o PNDS francês admite implantes sinfisários mandibulares desde os 6 anos em critérios estritos (secção 7.7) e indica, para a cirurgia implantar da criança, anestesia geral em primeira intenção conforme a idade e a cooperação, de modo que uma contraindicação anestésica põe em causa a implantologia precoce [27]. Nas displasias ectodérmicas com imunodeficiência, os implantes e os enxertos podem estar contraindicados [27].

Crianças e transição. As crianças com oligodontia necessitam de odontopediatria, avaliação da mastigação e planeamento ortodôntico e protético; a transição para o dentista de adultos ocorre por volta dos 14 anos segundo o GeneReviews e entre os 15 e os 20 anos segundo o PNDS francês [16, 27]. A transição para a vigilância colorretal ocorre entre os 18 e os 30 anos, conforme o esquema adotado (secção 11). As crianças com a perturbação do domínio de ligação à tanquirase necessitam de seguimento multidisciplinar do desenvolvimento, oftalmológico e urológico, e, em adulto, de vigilância colorretal [10].

Agentes a evitar. As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados especificamente na síndrome. A probanda de Marvin desenvolveu pólipos de glândulas fúndicas durante tratamento com um inibidor da bomba de protões, o que deve ser considerado na interpretação da endoscopia alta [3].

Apoio psicológico e educação terapêutica. O PNDS francês recomenda avaliar a qualidade de vida relacionada com a saúde oral com dados subjetivos além dos índices dentários e propor apoio psicológico e médico-social ao doente, aos pais e aos irmãos desde o anúncio do diagnóstico e ao longo do seguimento; retoma a recomendação da Academia Americana de Odontopediatria de uma avaliação psicológica em cada etapa do tratamento [27]. A educação terapêutica começa por um diagnóstico educativo individual e continua em sessões individuais ou coletivas, abertas aos pais, sobre a doença, a adaptação da higiene oral e da alimentação, o percurso de cuidados, as situações de risco (inflamação gengival, fratura ou descolamento de uma prótese ou de um bracket) e os aspetos psicológicos, com avaliação final e sessões de reforço; em França existe um programa específico das doenças raras dentárias, DentO-RarEduc, coordenado pelo centro de Estrasburgo [27].

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

A divergência principal é a idade de início da colonoscopia: 25–30 anos na NCCN, segundo as fontes secundárias, e 18 anos na diretriz europeia por extrapolação da MAP [26, 29]. A segunda divergência é a endoscopia alta, ausente na NCCN e recomendada pela diretriz europeia (por extrapolação) e pelos peritos da ERN GENTURIS [15, 26]. O texto original da NCCN e o da diretriz do ACG de 2026 não foram lidos, pelo que a versão mais recente da NCCN pode ter alterado estes valores.

Na vertente dentária, o PNDS francês diverge do GeneReviews em cinco pontos: a idade dos implantes (GeneReviews: só depois do fim do crescimento esquelético; PNDS: implantes sinfisários mandibulares desde os 6 anos em critérios estritos); a prótese removível (GeneReviews: 6–18 anos; PNDS: desde os 2–3 anos, conforme a cooperação); a primeira ortopantomografia (GeneReviews: confirmação depois dos 6 anos; PNDS: a partir dos 4–6 anos se se suspeitar de ausência de gérmenes); a transição para o dentista de adultos (GeneReviews: cerca dos 14 anos; PNDS: entre os 15 e os 20 anos); e o ritmo das consultas (GeneReviews: duas vezes por ano; PNDS: semestral antes dos 6 anos e nas fases de mudança de dentição, pelo menos anual depois dos 6 anos e no adulto) [16, 27]. O PNDS considera a antibioprofilaxia obrigatória na implantologia precoce, ao passo que a recomendação da HAS de 2026 sobre antibióticos em medicina dentária a individualiza na colocação de implantes e a reserva para os enxertos, a elevação do seio e os doentes com risco infecioso aumentado (secção 7.7) [27, 90]. Nenhum dos documentos dentários trata da vigilância colorretal, que segue as diretrizes digestivas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A síndrome de AXIN2 transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente do sexo [16, 28]. A expressividade variável e a penetrância incompleta fazem com que um filho portador possa ter apenas hipodontia, oligodontia isolada, polipose sem agenesia ou o quadro completo, e com que um progenitor portador pareça não afetado [15, 16, 35]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar do não reconhecimento da agenesia nos adultos, da penetrância reduzida ou da expressividade variável, e só a avaliação clínica e dentária dos pais ou o seu teste molecular o esclarecem [16].

Num caso isolado com diagnóstico molecular, testam-se os progenitores. Se a variante estiver ausente em ambos, ocorreu de novo (depois de confirmada a parentalidade) ou existe mosaicismo germinativo parental; o mosaicismo germinativo é teoricamente possível, e o ADN de leucócitos pode não o detetar [16]. Variantes de novo foram descritas: c.1994dup num rapaz de 13 anos [2] e as variantes do domínio de ligação à tanquirase nos cinco indivíduos de 2026 [10]. Para os irmãos de um probando, o risco é de 50% quando um progenitor é portador; quando a variante não é detetada nos leucócitos dos pais, o risco é de cerca de 1% pelo mosaicismo germinativo teórico; quando os pais não estão afetados clinicamente e o seu estado genético é desconhecido, o risco é baixo, mas superior ao da população [16]. O mosaicismo somático limitado ao cólon, como o descrito por Murakami e colaboradores, não envolve a linha germinativa, pelo que não implica risco para os descendentes; os familiares não precisam de teste dirigido a essa variante [9].

Para as outras formas da classe das agenesias dentárias, os riscos dependem do gene. Na herança autossómica recessiva de WNT10A, os pais são presumivelmente heterozigóticos, os irmãos têm 25% de probabilidade de ser bialélicos (frequentemente com oligodontia), 50% de ser heterozigóticos (assintomáticos ou com hipodontia) e 25% de não ser portadores, e todos os descendentes de um doente bialélico são heterozigóticos obrigatórios [16]. Na herança ligada ao X de EDA, a mãe de um homem afetado é portadora obrigatória se houver mais de um afetado na família; uma mãe portadora transmite a variante em 50% das gestações (filhos afetados e filhas heterozigóticas com manifestações variáveis), e um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [16]. Nas portadoras de displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X, o teste de sudação com amido e iodo revela o mosaicismo segundo as linhas de Blaschko [64].

8.2. Teste em cascata

A diretriz europeia recomenda oferecer o teste a todos os familiares de primeiro grau nas síndromes de polipose autossómicas dominantes, em cascata (OAPS.2B; evidência baixa; acordo de 97%) [26]. O teste dos familiares tem dupla utilidade: identifica quem precisa de vigilância colorretal e permite iniciar cedo os cuidados dentários dos mais novos, com exame intra e extraoral e radiografias [16, 26]. Na série francesa, só 10 familiares foram testados, o que os autores atribuem à ausência de diretrizes [7]. Os não portadores numa família com variante conhecida seguem as recomendações da população geral, e os portadores entram no esquema de vigilância da secção 11.

O PNDS francês recomenda, depois do diagnóstico molecular no caso índice, o estudo dos progenitores para confirmar a segregação, habitualmente em trio, e depois o teste dos familiares sintomáticos e dos familiares adultos em risco, em laboratórios de genética médica acreditados, com o apoio de um conselheiro em genética no anúncio e no aconselhamento [27].

8.3. Teste de menores

A vigilância colorretal começa aos 18 anos (diretriz europeia, por extrapolação) ou aos 25–30 anos (NCCN, segundo as fontes secundárias), pelo que o teste preditivo de menores sem sinais não altera a gestão cólica na infância [26, 29]. Pode justificar-se mais cedo quando há indicação clínica: oligodontia que exige planeamento ortodôntico e protético, fenda palatina ou quadro sindrómico [15, 16]. Nas famílias estudadas por Roht e colaboradores, as crianças foram testadas por indicação clínica e a vigilância estava planeada a partir dos 18 anos [15]. O aconselhamento dos jovens adultos afetados ou em risco deve incluir o plano de vigilância e as opções reprodutivas [16].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; o risco deve ser discutido antes da gravidez, e as perspetivas sobre o uso do teste pré-natal variam entre profissionais e famílias, sobretudo numa condição de início adulto, com penetrância incompleta e com vigilância disponível [16]. O diagnóstico pré-natal da perturbação do domínio de ligação à tanquirase coloca-se de outra forma: as variantes são de novo, o fenótipo congénito é grave, e o risco de recorrência para os pais de uma criança afetada é baixo, mas os autores não o quantificam e o mosaicismo germinativo não pode ser excluído [10, 16].

O PNDS francês não aborda o diagnóstico pré-natal nem o teste genético pré-implantação; na transição para a idade adulta, recomenda voltar a explicar o modo de transmissão e avaliar o risco de recorrência numa gravidez [27].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a agenesia dentária e a predisposição ao cancro colorretal fazem parte da mesma condição, que a gravidade dentária não prevê o risco cólico, que o risco de cancro não está quantificado e que os cancros extracólicos descritos não têm penetrância estimada [7, 21, 29]. Deve ainda indicar a necessidade de partilhar o resultado com os familiares e o recurso às associações de doentes e às redes europeias de referência [28, 30]. Nas pessoas com fenda oral inexplicada, recomenda-se colher a história oncológica familiar [15], e nas famílias com neoplasia colorretal, perguntar pela dentição e pelos traços ectodérmicos [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da síndrome e o que cada número mede

Não existe uma estimativa de prevalência populacional validada da síndrome de AXIN2. O Orphanet atribui ao ORPHA:401911 a classe <1/1 000 000, com base num pequeno número de famílias publicadas; é uma classe de limite superior e não uma medição [4, 12]. O NCI PDQ, na revisão de 21 de março de 2025, considera incertas a prevalência das variantes patogénicas e a sua contribuição para a polipose e o cancro colorretal [29]. O mesmo PDQ refere oito famílias da Austrália e da Nova Zelândia, atribuídas ao estudo de Chan e colaboradores, cujo resumo descreve quatro famílias com variantes patogénicas; a diferença não se resolve com as fontes consultadas [29, 35].

A proporção de 0,020% nos controlos gnomAD mede variantes de perda de função, não doentes, e não é uma prevalência da síndrome; a proporção de 0,24% aplica-se apenas a doentes já selecionados por suspeita de predisposição [7].

9.2. Epidemiologia da agenesia dentária

A prevalência da agenesia dentária não sindrómica varia entre 1,6% e 36,5% conforme a população e a inclusão dos terceiros molares; na maioria dos estudos, a hipodontia atinge 3%–10% e a oligodontia 0,1%–0,5% da população, excluindo os terceiros molares [16]. Mais de 20% das pessoas não têm um ou mais terceiros molares, e mais de 5% não têm outros dentes permanentes, mais frequentemente segundos pré-molares ou incisivos laterais superiores [2]. A revisão de Al-Ani e colaboradores indica uma prevalência de hipodontia de 1,6%–6,9%, excluindo terceiros molares, e cita a meta-análise de Polder (33 estudos) com 5,5% na Europa e 6,3% na Austrália, com valores inferiores na América do Norte; em cerca de 80% das pessoas com hipodontia faltam apenas um ou dois dentes, e a agenesia decídua ocorre em menos de 1% dos caucasianos [92]. O GeneReviews dá 1% para a América do Norte, valor que a revisão de Al-Ani não confirma [16, 92]. Na população branca, a hipodontia foi estimada em 2,2%–10,1% e a oligodontia em cerca de 0,14% [14]. No registo dinamarquês de 2,5 milhões de nados-vivos, 2,8% tinham agenesia dentária registada, com idade média ao diagnóstico de 13,2 ± 4,1 anos [62]. A agenesia é mais frequente nas mulheres, com razão de 3:2, e nos asiáticos, seguidos das pessoas de origem norte-europeia e dos afro-americanos; a agenesia dos incisivos inferiores é mais frequente nos asiáticos, e numa população japonesa de doentes ortodônticos a prevalência foi de 8,5% (população selecionada) [16]. A síntese do OMIM estima em cerca de 20% a frequência de alguma forma de agenesia na população, contando os terceiros molares, cuja ausência atinge um terço ou mais das pessoas em muitas populações; fora dos terceiros molares, os dentes mais afetados são os incisivos laterais superiores e os segundos pré-molares inferiores, e a agenesia dos primeiros e segundos molares é rara [19]. Nieminen e colaboradores situaram a hipodontia de incisivos e pré-molares em 5%–10% das populações europeias e asiáticas, e Witkop estimou em cerca de 1,5% a frequência, nos EUA, do traço de incisivos laterais superiores pequenos, conoides ou ausentes [56]. Estes valores, de épocas e métodos diferentes, medem traços dentários distintos e não são comparáveis entre si.

O PNDS francês de 2021 apresenta valores compilados da literatura, sem dados próprios de França: agenesia dentária em 1,6%–9,6% conforme os estudos e em 4,34% num valor agregado, sem diferença entre sexos; hipodontia em cerca de 5% na dentição permanente (meta-análise de Polder) e em 0,4%–0,9% na decídua; agenesia dos terceiros molares em cerca de 20%, dos segundos pré-molares em 2,91%–3,22% e dos incisivos laterais superiores em 1,55%–1,78%; oligodontia em 0,14% [27]. A ausência de diferença entre sexos não corresponde à meta-análise de Polder que o próprio protocolo cita: nas populações caucasianas analisadas, a prevalência de agenesia foi 1,37 vezes mais alta nas mulheres, com 4,6% nos homens e 6,3% nas mulheres na Europa, 5,5% e 7,6% na Austrália e 3,2% e 4,6% nos caucasianos da América do Norte, o que concorda com a razão de 3:2 a favor das mulheres dada pelo GeneReviews [16, 27, 93]. O protocolo considera que a oligodontia, embora possa ser não sindrómica, se associa mais frequentemente a uma síndrome, ainda que de expressão ligeira, e que a anodontia é sempre sindrómica; as síndromes mais associadas são as displasias ectodérmicas, a incontinência pigmentar, a síndrome de Axenfeld-Rieger e as predisposições ao cancro colorretal [27]. Na síntese para o médico assistente, as percentagens de dentes ausentes (pré-molares 15%–32%, incisivos laterais superiores 27%, terceiros molares 25%, caninos e primeiros e segundos molares 1%, incisivos centrais superiores 0,05%) não indicam o denominador, pelo que não são comparáveis com as prevalências populacionais anteriores [27].

9.3. Distribuição geográfica e populações fundadoras

As famílias publicadas provêm da Finlândia (variante fundadora c.1966C>T), dos EUA, de Espanha, de França, da Austrália, da Dinamarca, da Suécia, da Noruega, da Estónia, dos Países Baixos e do Japão [2, 3, 7–9, 14, 15, 34–36]. A variante c.1994dup é recorrente: foi descrita de novo na Finlândia, em famílias suecas e dinamarquesas e num doente da Geórgia (EUA) sem ligação conhecida à Escandinávia, e os autores colocam a hipótese de ascendência europeia comum das famílias norte-americanas [36, 44]. A coorte de Roht incluiu apenas caucasianos (11 europeus e 2 norte-americanos de provável ascendência europeia) [15], e a maioria dos doentes publicados é de ascendência europeia; foi publicado um portador afro-americano [59], e o doente neerlandês tinha ascendência mista europeia e chinesa [14]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil sobre a síndrome; do Brasil existe apenas a coorte de 116 doentes do Rio de Janeiro com agenesia dentária incluída no estudo de associação de polimorfismos comuns de AXIN2 (secção 2.9), que não descreve portadores de variantes patogénicas [17, 46]; a autora principal do GeneReviews de agenesia dentária é brasileira, mas o texto não apresenta dados brasileiros [16]. Esta ausência nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de casos nestes países. No diferencial das poliposes, a variante APC p.Ile1307Lys (8% dos judeus asquenazes) e a duplicação a montante de GREM1 são exemplos de efeito fundador em judeus asquenazes [41, 42].

9.4. Populações especiais

Nas crianças, a síndrome manifesta-se pela agenesia dentária e, raramente, por fenda palatina, sem pólipos descritos na idade pediátrica nas séries consultadas [7, 15]. Nos idosos, a polipose pode surgir tardiamente, como mostram os diagnósticos aos 78 e 82 anos na série francesa e a polipose por mosaicismo aos 77 anos [7, 9]. Nas mulheres, os cancros da mama e do ovário foram descritos, sem risco quantificado [25].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN GENTURIS (https://www.genturis.eu) integra as síndromes de polipose hereditária, e o estudo multicêntrico de Roht e colaboradores foi realizado no seu âmbito [15, 30]. A ERN CRANIO (https://www.ern-cranio.eu) abrange as anomalias craniofaciais, incluindo as dentárias [31]. Entre as associações de doentes contam-se a National Foundation for Ectodermal Dysplasias (NFED, EUA; https://www.nfed.org), a Ectodermal Dysplasia Society (Reino Unido), a Colorectal Cancer Alliance (EUA; https://www.ccalliance.org) e, nos recursos do GeneReviews, a NORD (National Organization for Rare Disorders, ficha «Tooth Agenesis») e a rede Parent to Parent [16, 64, 94, 95]. Os autores da Mayo Clinic referem a construção de um registo de doentes com variantes de AXIN2 [14, 24].

Organização em França. O PNDS de 2021 foi coordenado pelo centro de referência das doenças raras orais e dentárias O-Rares (sítio coordenador nos Hospitais Universitários de Estrasburgo; sítio constitutivo no Hospital Rothschild, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), apoiado em 16 centros de competência (Angoulême, Besançon, Bordéus, Dijon, Lyon, Marselha, Montpellier, Nancy, Nantes, Créteil, Pitié-Salpêtrière, Reims, Rennes, Rouen, Toulouse e Tours) e na filière de saúde TETECOU (malformações da cabeça, do pescoço e dos dentes); nas formas sindrómicas, intervêm as filières FIMARAD (doenças raras dermatológicas), AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) e OSCAR (doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem) [27]. A oligodontia isolada ou sindrómica pode ser reconhecida como afeção de longa duração fora da lista (ALD 31); o protocolo de cuidados é pedido por um médico hospitalar de centro de referência ou de competência, ou por um dentista ou estomatologista com assinatura do médico assistente, e junta uma ortopantomografia recente e, nos rapazes com pelo menos 17 anos e nas raparigas com pelo menos 14, uma radiografia da mão e do punho para a idade óssea [27]. O seguro de doença comparticipa os atos implanto-protéticos das agenesias múltiplas de doença rara desde 28 de junho de 2007 na criança com mais de 6 anos até ao fim do crescimento (2 a 4 implantes na região anterior da mandíbula, com pelo menos 6 agenesias permanentes mandibulares e depois de falha ou intolerância da prótese convencional) e desde 9 de janeiro de 2012 no adulto (até 10 implantes, com pelo menos 6 dentes permanentes ausentes, um dos quais pertencente a uma lista definida de dentes) [27]. A ortodontia iniciada depois dos 16 anos não é comparticipada, pelo que o pedido de tratamento ortodôntico deve ser feito antes dessa idade; o protocolo descreve um encargo residual elevado e renúncia aos cuidados por razões financeiras, e prevê apoio às deslocações quando o centro dista mais de 150 km ou são necessárias 4 deslocações de pelo menos 50 km em dois meses [27]. As associações francesas citadas são a Association Française des Dysplasies Ectodermiques (AFDE, https://afde.net), ligada à rede O-Rares e à TETECOU, e a Association pour la Reconnaissance de l'Agénésie Dentaire (ARAD) [27].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Macklin-Mantia e colaboradores, da Mayo Clinic, publicaram em 2020 o caso de uma mulher de 49 anos referenciada à consulta de otorrinolaringologia por uma massa nasal direita [24]. Havia três meses que tinha congestão nasal progressiva, diminuição do olfato e do paladar, epistaxe, dor orbitária posterior direita com ligeiro edema palpebral, dor occipital e dor na gengiva superior. O exame físico era normal, com exceção de uma adenopatia cervical unilateral, e a endoscopia nasal mostrou um pólipo de grau 3 no meato médio. A biópsia sugeriu uma neoplasia neuroendócrina, provavelmente neuroblastoma olfativo (estesioneuroblastoma), e a ressonância magnética mostrou tumor na fossa nasal direita, com espessamento dos seios frontal, etmoidais e esfenoidal e contacto com a dura-máter, a parede orbitária medial e o seio maxilar (figura 1a, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7433097/figure/Fig1/) [24].

Cerca de três meses depois da primeira consulta, e seis meses depois do início dos sintomas, foi submetida a resseção endoscópica exclusiva (antrostomias maxilares bilaterais, etmoidectomias totais, procedimento de Draf III frontal e biópsia dural, com reconstrução da base do crânio por retalho nasosseptal), com 300 minutos de duração e alta ao segundo dia sem complicações [24]. A histologia confirmou neuroblastoma olfativo de grau 3 de Hyams e estadio C de Kadish, com o aspeto característico em «sal e pimenta» e imunorreatividade intensa para sinaptofisina (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7433097/figure/Fig2/); a ressonância do dia seguinte mostrou resseção macroscopicamente completa (figura 1b) [24]. Iniciou radioterapia 30 dias depois da cirurgia, com 60 Gy em 30 frações, e a imagem 363 dias depois da cirurgia não mostrava recidiva [24].

O teste germinativo, feito no âmbito de um programa de teste universal de doentes oncológicos com um painel de 83 genes, identificou AXIN2 c.1822del p.(Leu608PhefsTer81) (NM_004655.3, à data classificada como patogénica) e variantes de significado incerto em NF1 e RAD50 [24]. Só depois do resultado, na consulta de genética, a doente referiu hipodontia: faltavam-lhe os incisivos laterais superiores, os segundos pré-molares inferiores e três terceiros molares, num total de 24 dentes, e os caninos superiores tinham sido revestidos para se assemelharem a incisivos laterais (ortopantomografia, figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7433097/figure/Fig3/) [24]. Sobrancelhas, cabelo e unhas eram normais, e não tinha sintomas digestivos nem endoscopias prévias. A endoscopia alta mostrou um pólipo de 4 mm no corpo gástrico, um adenoma gástrico de tipo foveolar (figura 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7433097/figure/Fig4/), e a colonoscopia um pólipo hiperplásico de 5 mm no cólon ascendente [24]. No heredograma (figura 5, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7433097/figure/Fig5/), o pai, não disponível para teste, não tinha vários dentes inferiores e teve um tumor maligno do cerebelo; uma tia paterna teve cancro da mama; uma das três filhas tinha incisivos laterais superiores conoides [24].

Os autores propuseram que o adenoma gástrico e o neuroblastoma olfativo fizessem parte do fenótipo, argumentando que os adenomas gástricos ocorrem em cerca de 10% dos doentes com FAP e em menos de 0,01% da população geral, e sugeriram uma orientação provisória com endoscopia alta e colonoscopia a partir dos 18 anos, repetidas pelo menos de 3 em 3 anos, anamnese e exame físico anuais e referenciação a otorrinolaringologia com imagem perante sintomas nasais ou faciais [24]. Três aspetos limitam a generalização do caso. Primeiro, a variante foi depois reclassificada como de significado incerto e tem hoje interpretações conflituosas no ClinVar, pelo que a atribuição causal do neuroblastoma olfativo e do adenoma gástrico a AXIN2 é incerta [15, 43]. Segundo, a orientação provisória dos autores difere das diretrizes: a NCCN, segundo as fontes secundárias, começa a colonoscopia aos 25–30 anos e não recomenda endoscopia alta, e a diretriz europeia começa a colonoscopia aos 18 anos e a endoscopia alta aos 35 [26, 29]. Terceiro, o caso mostra como a hipodontia ligeira de um adulto, disfarçada por reabilitação dentária, só foi reconhecida depois do teste genético, o que reforça a utilidade de perguntar pela história dentária aos doentes oncológicos e aos doentes com polipose [24, 63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da prevenção e da deteção precoce do cancro colorretal. Não existem estimativas de risco cumulativo de cancro colorretal por idade: o GeneReviews de síndrome de Lynch classifica o risco como desconhecido, com idade média de 52–62 anos ao diagnóstico de cancro ou de polipose [21]. Nas séries disponíveis, o cancro colorretal ocorreu em 5 de 15 portadores franceses, com idade mediana de 62 anos (58–82), e 40% dos portadores franceses desenvolveram cancro colorretal ou outro cancro digestivo [7]; na família finlandesa, a neoplasia colorretal surgiu em 8 dos 11 portadores com oligodontia, incluindo um adenocarcinoma metastizado aos 54 anos [2]. Estes valores provêm de famílias e séries selecionadas e não estimam o risco de um portador identificado por teste em cascata (secção 3.10). Foram descritas mortes por cancro: um carcinoma da ampola de Vater aos 53 anos e um cancro colorretal diagnosticado aos 43 anos, com morte aos 46 [7, 24]. Os doentes da coorte de Roht sob vigilância eram, na sua maioria, jovens ou de meia-idade e sem cancro, e um portador de 95 anos com colectomia subtotal aos 70 anos mantinha retoscopia aos 89 [15]. Na perturbação do domínio de ligação à tanquirase, o prognóstico do desenvolvimento não foi descrito para além da série inicial de cinco indivíduos, e o único adulto teve cancro do cólon [10]. O prognóstico dentário da agenesia está fora do âmbito do GeneReviews; a reabilitação protética e implantológica restabelece a função na maioria dos casos depois do fim do crescimento [16].

11.2. Tabela de vigilância

As recomendações de vigilância colorretal da NCCN para AXIN2 não foram confirmadas no documento original da NCCN: são conhecidas através do NCI PDQ (atualização de 21 de março de 2025, que cita a versão 3.2024) e de um folheto de laboratório que cita a versão 1.2025, com a ressalva de que os dados que as sustentam estão em evolução [28, 29]. A mesma recomendação, com o mesmo início e os mesmos intervalos, era já citada por Roht e colaboradores a partir de uma consulta da NCCN em março de 2021 [15].

11.3. Outras propostas publicadas

Para comparação, o esquema britânico de 2010 reproduzido no Oxford Desk Reference recomendava colonoscopia desde os 25 anos a cada 18–24 meses nos portadores de variantes MMR, e na MAP colonoscopia desde os 25 anos e endoscopia alta desde os 30 [96]. No mesmo livro, os autores consideram inadequado nas famílias com FAP atenuada o esquema de sigmoidoscopia anual da FAP, porque os pólipos surgem mais tarde, poupam o retossigmoide e variam muito em número, e preferem colonoscopia bienal [41].

11.4. Situações particulares de seguimento

Com carga de pólipos elevada, as opções incluem colonoscopia com polipectomia de 6–12 meses ou colectomia subtotal com vigilância do reto de 6–12 meses [44]. Depois de IPAA, a bolsa deve ser vigiada [26]. Na polipose por mosaicismo segmentar, o controlo endoscópico de 6 em 6 meses até à erradicação permitiu preservar o cólon [9]. Na prática relatada, as crianças portadoras não fazem vigilância digestiva e iniciam-na aos 18 anos [15].

11.5. Transição e coordenação

O seguimento envolve odontopediatria, ortodontia e prostodontia na infância e na adolescência, transição para o dentista de adultos por volta dos 14 anos e entrada no programa de vigilância colorretal na idade adulta, com coordenação por uma consulta de risco familiar de cancro digestivo [16, 26]. A ERN GENTURIS e a ERN CRANIO oferecem acesso a centros com experiência nas duas vertentes [30, 31].

O PNDS francês situa a transição entre os 15 e os 20 anos, adaptada a cada doente, com relatórios detalhados entre especialistas e transmissão das imagens para evitar exames repetidos; na primeira consulta de adultos, retoma-se a história, repete-se o exame, reforça-se a necessidade de seguimento e os motivos de consulta urgente, informa-se sobre os direitos sociais, verifica-se a compreensão da doença, volta-se a explicar a transmissão e o risco de recorrência e adapta-se o plano de tratamento [27]. Nos portadores de AXIN2, esta consulta coincide com a entrada no programa de vigilância colorretal (secção 11.2).

12. Resumo e Considerações Finais

AXIN2 codifica um suporte do complexo de destruição da β-catenina e um travão de retroação da via Wnt canónica. As variantes germinativas heterozigóticas, sobretudo truncantes do exão 8, causam uma condição autossómica dominante que associa a agenesia de dentes permanentes, frequentemente oligodontia com perda dos segundos pré-molares, dos incisivos inferiores e dos incisivos laterais superiores, a uma polipose adenomatosa atenuada de início adulto e a cancro colorretal. A ClinGen classifica a relação gene–doença como definitiva, mas o risco cumulativo de cancro continua desconhecido, porque os dados provêm de famílias e séries selecionadas por fenótipo, e os cancros extracólicos descritos (duodenais e ampulares, mama, ovário, melanoma, próstata, neuroblastoma olfativo) não têm penetrância estimada. A expressão varia da hipodontia isolada à anodontia e da ausência de pólipos a centenas de adenomas, e há famílias com polipose sem agenesia. O espetro alargou-se em 2026 com a polipose por mosaicismo somático limitado ao cólon e com uma perturbação do desenvolvimento multissistémica causada por variantes missense de novo no domínio de ligação à tanquirase, de mecanismo provavelmente diferente da perda de função.

A agenesia dentária é comum na população (hipodontia em 3%–10%) e não serve para rastreio universal do cancro colorretal; o que tem valor clínico é a associação de polipose ou cancro colorretal com oligodontia, que deve conduzir a um painel multigénico com AXIN2, e a oligodontia com história familiar de neoplasia colorretal, que deve conduzir à genética clínica. O diagnóstico é molecular, sobre o transcrito NM_004655.4, e exige atenção à nomenclatura histórica dos exões, às variantes missense de significado incerto e ao mosaicismo. Não há terapêutica farmacológica nem ensaios; a gestão baseia-se na vigilância endoscópica com polipectomia, na cirurgia quando a polipose deixa de ser controlável e na reabilitação oral, que o PNDS francês de 2021 organiza por idade, com implantes sinfisários mandibulares admitidos desde os 6 anos em critérios estritos, incluindo a oligodontia por AXIN2. As diretrizes divergem: a NCCN, conhecida através de fontes secundárias, propõe colonoscopia desde os 25–30 anos, a cada 2–3 anos ou 1–2 anos com pólipos, sem vigilância alta; a diretriz europeia de 2024, por falta de dados, aplica o esquema da MAP, com colonoscopia desde os 18 anos e endoscopia alta desde os 35. O teste em cascata dos familiares de primeiro grau, com 50% de risco de transmissão, permite iniciar cedo os cuidados dentários e ajustar a vigilância colorretal. As prioridades de investigação são coortes de portadores identificados por teste em cascata e seguidos prospetivamente, que permitam estimar a penetrância e fundamentar a idade de início e os intervalos da vigilância.

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