Síndrome Marfanoide-Progeroide-Lipodistrofia (FBN1 C-terminal)

Fibrilinopatia autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por variantes truncantes ou de splicing no extremo 3′ de FBN1 que escapam ao decaimento mediado por mutações sem sentido; associa lipodistrofia congénita, aspeto progeroide neonatal e sinais incompletos de síndrome de Marfan, com défice de asprosina.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia (MPL) é uma doença sistémica rara definida pela associação de três componentes presentes desde o nascimento ou desde a primeira infância: uma ausência congénita, generalizada e extrema de tecido adiposo subcutâneo, que poupa a região mamária e ilíaca; um aspeto progeroide neonatal sem outras manifestações de envelhecimento precoce; e sinais incompletos de síndrome de Marfan, sobretudo miopia grave, hiperextensibilidade articular e aracnodactilia, sem perturbações metabólicas associadas [2]. A definição do OMIM acrescenta o padrão de crescimento — nascimento pré-termo seguido de crescimento linear acelerado desproporcionado ao ganho de peso — e a fácies com proptose, fendas palpebrais inclinadas para baixo e retrognatia, com desenvolvimento psicomotor normal [1]. A causa é uma variante heterozigótica em FBN1, quase sempre de novo, situada no extremo 3′ do gene, no penúltimo exão ou no intrão que o separa do último, que produz uma profibrilina-1 truncada capaz de escapar ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) e que impede a libertação normal do fragmento C-terminal designado asprosina [7, 12, 13].

A MPL ocupa um lugar próprio dentro das fibrilinopatias tipo 1, o conjunto de doenças alélicas de FBN1 que inclui a síndrome de Marfan (#154700), a ectopia lentis familiar (#129600), o fenótipo MASS, a síndrome de Weill-Marchesani tipo 2 (#608328), a displasia acromícrica (#102370), a displasia geleofísica tipo 2 (#614185) e a síndrome da pele rígida (#184900) [13, 14, 22]. A síndrome de Marfan, incluindo a gestão aórtica, e as lipodistrofias genéticas, com o grupo das síndromes progeroides com lipodistrofia, servem de enquadramento. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation inclui a «lipodistrofia por FBN1» entre os fenótipos alélicos que não correspondem à síndrome de Marfan e sublinha que, perante uma variante nova em FBN1, é muitas vezes difícil prever se dará síndrome de Marfan ou outro fenótipo, o que dificulta a estimativa do risco aórtico [23].

1.2. Panorama histórico

O primeiro registo do fenótipo é um resumo de Verloes e colaboradores apresentado em 1998, que descreveu uma lactente belga com restrição grave do crescimento intrauterino, mãos e pés longos e estreitos, artrogripose ligeira das grandes articulações, hiperlaxidez extrema das pequenas articulações, macrocefalia relativa com fontanela anterior ampla, hipoplasia dos ossos da face e entrópio das pálpebras superiores, e perguntou se se trataria de uma variante da síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch ou de uma síndrome nova («síndrome marfanoide-progeroide congénita») [1, 4]. Em 2007, O'Neill, Garg e colaboradores, em Dallas, estudaram a distribuição da gordura corporal em duas raparigas de 17 e 10 anos então diagnosticadas com «síndrome progeroide neonatal», tomada como sinónimo da síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch; mostraram perda de gordura na face e nas extremidades distais com preservação da gordura subcutânea do tronco, perda paravertebral e glútea lateral, redução da massa gorda e da massa magra e ausência de hiperinsulinemia e de dislipidemia, e concluíram que o quadro não correspondia a uma lipodistrofia generalizada [24].

A ligação a FBN1 surgiu em 2010. Graul-Neumann e colaboradores descreveram uma mulher alemã de 27 anos com lipodistrofia e aspeto progeroide desde o nascimento que preenchia os critérios de Ghent de 1996 com três critérios major (ectopia lentis, dilatação da raiz aórtica e ectasia dural); depois de excluírem AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, PPARG, LMNB2, LMNA e ZMPSTE24, encontraram em FBN1 a deleção de novo c.8155_8156del e notaram a semelhança com as duas doentes de O'Neill [13, 25]. Um dos autores tinha seguido esta doente durante 25 anos sem diagnóstico [13]. Em 2011 foram publicados dois casos no mesmo número do American Journal of Medical Genetics: Goldblatt e colaboradores, em Perth, descreveram um homem de 20 anos de ascendência irlandesa com lipodistrofia generalizada grave, aspeto progeroide desde a infância e subluxação bilateral do cristalino aos 16 anos, portador da deleção de novo c.8156_8175del [9, 26]; Horn e Robinson descreveram uma rapariga de 3,5 anos com sinais faciais progeroides de início neonatal, macrocefalia com hidrocefalia, lipodistrofia e estatura alta, portadora da variante de novo c.8226+1G>T no último intrão, e propuseram que a proteína truncada escapasse ao NMD [27].

Em 2013, Takenouchi e colaboradores descreveram uma rapariga japonesa prematura com lipodistrofia congénita grave, aspeto progeroide, craniossinostose e crescimento em altura acelerado com ganho ponderal muito inferior, portadora de c.8175_8182del; a revisão dos casos anteriores levou-os a propor uma tríade cardinal (lipodistrofia congénita; parto pré-termo com crescimento linear acelerado desproporcionado ao peso; aspeto progeroide com fácies distinta) e o nome «síndrome marfanoide-progeroide», e a sugerir um efeito neomórfico de um motivo C-terminal muito carregado (ETEKHKRN) comum a três das variantes [9, 16]. Em 2014, Jacquinet e colaboradores reviram a doente de Verloes aos 16 anos: considerada à nascença uma possível variante de Wiedemann-Rautenstrauch, tinha desenvolvido habitus marfanoide, miopia grave e dilatação da raiz aórtica, e era portadora de c.8226+1G>A de novo, com salto do penúltimo exão demonstrado em fibroblastos e mRNA estável [4]. No mesmo ano, Garg e Xing reavaliaram as duas doentes de 2007, então com 23 e 17 anos, e identificaram por exoma em trio variantes de novo no extremo C-terminal de FBN1 em ambas; chamaram ao quadro «fibrilinopatia progeroide» e notaram que as suas doentes não tinham o motivo ETEKHKRN, o que não apoiava a hipótese de Takenouchi [5].

A designação atual foi proposta em 2016 por Passarge, Robinson e Graul-Neumann, numa revisão de sete doentes de seis publicações (2010–2014) em que todas as variantes se situavam no penúltimo exão de FBN1 [13]. No mesmo ano, Romere, Chopra e colaboradores, partindo de duas doentes com variantes truncantes 3′ de FBN1 (genótipos coincidentes com os das doentes de Garg), descobriram que o produto C-terminal de 140 aminoácidos libertado da profibrilina-1 pela furina é uma hormona glucogénica induzida pelo jejum, a que chamaram asprosina (do grego aspros, branco), pela redução do tecido adiposo branco subcutâneo nos doentes [7]. Em 2017, Duerrschmid e colaboradores mostraram que a asprosina é também uma hormona orexigénica central e que as doentes eram hipofágicas, e reproduziram o fenótipo num ratinho heterozigótico para o salto do exão 65 [28]. Seguiram-se um modelo de coelho editado por CRISPR (2018) [29], a primeira doente chinesa e estudos de NMD e de agregação da fibrilina (2020) [6], a primeira demonstração experimental, em células de uma doente japonesa, do salto do exão 65 e do escape ao NMD (2023) [12] e um caso turco com envolvimento musculoesquelético (2024) [15].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura da MPL tem três fontes de confusão. A primeira é o termo «síndrome progeroide neonatal», usado na literatura da asprosina para designar doentes com MPL e, no OMIM, como sinónimo da síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (#264090), uma doença autossómica recessiva causada sobretudo por variantes bialélicas em POLR3A [7, 8, 30]. Parte dos doentes hoje classificados como MPL foi rotulada à nascença como Wiedemann-Rautenstrauch, e o Smith's regista que variantes de novo no penúltimo exão de FBN1, em CAV1 e em SLC25A24 foram identificadas em doentes com esse diagnóstico, cujo fenótipo progeroide e lipodistrófico neonatal não é idêntico ao da síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [31]. A segunda é a numeração dos exões: os artigos de 2010 a 2016 e o OMIM falam de variantes no «exão 64» e no «intrão 64», contando os exões codificantes de NM_000138.4; no transcrito MANE NM_000138.5, com 66 exões dos quais o primeiro não é codificante, o mesmo exão é o 65 e o intrão das variantes de splicing é o intrão 65 [4, 10, 12, 13]. Algumas fontes referem 65 exões para FBN1, número que corresponde aos exões codificantes. A terceira é a etiqueta de condição no ClinVar: muitos registos de variantes de FBN1 em todo o gene têm «Progeroid and marfanoid aspect-lipodystrophy syndrome» entre as condições, por atribuição gene-doença dos laboratórios, sem que exista fenótipo MPL descrito para essas variantes [32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FBN1 e a fibrilina-1

O gene FBN1 situa-se em 15q21.1 e codifica a fibrilina-1, uma glicoproteína da matriz extracelular de 2871 aminoácidos e cerca de 320 kDa, composta por 47 domínios ricos em cisteína semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), 43 dos quais ligam cálcio (cbEGF), intercalados com módulos de oito cisteínas (TB, semelhantes aos das proteínas de ligação do fator de crescimento transformante beta, TGF-β) [33]. As fibrilinas polimerizam em microfibrilhas que, associadas à elastina, formam as fibras elásticas da pele, da parede vascular, dos tendões, da fáscia, dos alvéolos e da zónula ciliar do cristalino [33]. A montagem das microfibrilhas depende de uma matriz de fibronectina, indispensável à associação C-terminal dos monómeros de fibrilina-1 em estruturas em «contas» e à sua montagem linear [33]. A fibrilina-1 é sintetizada como profibrilina-1 e processada por proteólise antes de ser incorporada na matriz [4].

O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_000138.5 (ENST00000316623.10), com 66 exões em cadeia negativa; o primeiro exão não é codificante, a sequência codificante começa na posição 317 do mRNA e a proteína NP_000129.3 tem 2871 aminoácidos [10, 11]. Na montagem genómica de referência GRCh38, o exão 65 ocupa chr15:48 412 569–48 412 743 (175 nucleótidos) e o exão 66, último, chr15:48 408 313–48 411 379 [10]. A literatura anterior a 2017 e o OMIM usam NM_000138.4 e uma numeração que começa no exão do codão de iniciação, pelo que o penúltimo exão é aí o «exão 64» (codões 2685–2742; c.8052–c.8226) e o último intrão o «intrão 64» [4, 9, 13]. As designações c. das variantes não mudam entre as duas versões do transcrito; muda só o número do exão (Tabela 1).

Tabela 1. Correspondência da numeração de exões de FBN1 na região da MPL

Fontes: [7, 10–13].

2.2. O processamento C-terminal da profibrilina-1 e a asprosina

A profibrilina-1 é clivada no terminal C pela furina, uma convertase de pró-proteínas, entre os resíduos Arg2731 e Ser2732, dentro do penúltimo exão, numa sequência de reconhecimento R-G-R-K-R-R conservada [4, 13]. A clivagem gera a fibrilina-1 madura, que é incorporada nas microfibrilhas, e um fragmento C-terminal de 140 aminoácidos (resíduos 2732–2871), a asprosina [7]. Os 11 aminoácidos iniciais da asprosina são codificados pelo exão 65 e os 129 restantes pelo exão 66; estes dois exões têm uma conservação evolutiva nos vertebrados um pouco superior à do resto da sequência [7]. A região globular C-terminal da fibrilina-1 tem semelhança estrutural com as fibulinas 3 e 4, o que levou Passarge e colaboradores a propor que a perda funcional deste segmento contribua para a patogenia [13].

A asprosina circula em concentrações nanomolares no ser humano, no ratinho e no rato, migra a cerca de 30 kDa no plasma por estar glicosilada (tem três locais previstos de N-glicosilação) e é secretada sem péptido-sinal próprio [7]. A concentração aumenta com o jejum e desce com a alimentação, tem oscilação circadiana e é suprimida pela glicose; o tecido adiposo branco é a principal fonte, e ratinhos sem tecido adiposo (Bscl2−/−) têm asprosina baixa [7]. No fígado, a asprosina atua por um recetor acoplado a proteína G (OR4M1, ortólogo murino Olfr734), com aumento do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) e ativação da proteína cinase A, e estimula a libertação hepática de glicose sem alterar a captação periférica [7, 34]. No sistema nervoso central atravessa a barreira hematoencefálica, ativa neurónios do núcleo arqueado que expressam o péptido relacionado com o agouti (AgRP) por uma via dependente de cAMP e inibe, por mecanismo dependente do GABA, os neurónios anorexigénicos que expressam a pró-opiomelanocortina (POMC), o que estimula o apetite [28]. O recetor orexigénico identificado em 2022 é o recetor tirosina-fosfatase δ (PTPRD): ratinhos Ptprd−/− são magros, hipofágicos e euglicémicos, e o domínio de ligação solúvel do PTPRD sequestra a asprosina e reduz o apetite e a glicemia [34]. Em humanos e ratinhos com resistência à insulina e obesidade, a asprosina está elevada [7, 28].

2.3. Mecanismo molecular da MPL

Todas as variantes da MPL publicadas até 2016 ficavam num segmento de 71 pares de bases no extremo 3′ da região codificante, a jusante dos últimos 50 nucleótidos do penúltimo exão, e agrupavam-se em torno do local de clivagem pela furina [7]. As variantes posteriores mantêm o padrão: pequenas deleções ou inserções com alteração do quadro de leitura no exão 65 ou no início do exão 66, e variantes do local dador do intrão 65 que provocam o salto do exão 65 (175 nucleótidos, número não múltiplo de três) e um quadro de leitura alterado [6, 12]. Pela regra geral do NMD, um codão de terminação prematuro situado no último exão ou a menos de cerca de 50–55 nucleótidos da última junção exão-exão não desencadeia a degradação do mRNA; o transcrito mutante é traduzido e produz uma profibrilina-1 truncada com o terminal C alterado e sem o local de clivagem funcional [4, 6, 7].

A evidência de escape ao NMD tem quatro níveis. Jacquinet e colaboradores demonstraram em fibroblastos o salto do penúltimo exão causado por c.8226+1G>A, com mRNA estável [4]. Lin e colaboradores usaram um preditor in silico (NMDEscPredictor) e previram que todas as variantes truncantes da MPL escapam ao NMD, ao passo que a variante de controlo de uma doente com síndrome de Marfan clássica, c.7785del p.(Tyr2596ThrfsTer86), cujo codão de terminação fica no exão 64 do MANE, foi prevista como sujeita a NMD [6]. Romere e colaboradores mediram a asprosina plasmática em duas doentes e encontraram valores mais baixos do que os esperados para um heterozigoto, inferiores aos de doentes com truncagens mais N-terminais sujeitas a NMD; a sobre-expressão da profibrilina truncada em células normais reduziu a secreção de asprosina, o que sugere um efeito dominante-negativo sobre o alelo normal [7]. Moriwaki e colaboradores obtiveram em 2023 a primeira prova experimental em material de doente: em linhas linfoblastoides de uma criança com c.8226+5G>A, a amplificação do cDNA mostrou um produto de 230 pares de bases além do normal de 405, correspondente ao salto do exão 65, e o tratamento com cicloheximida, um inibidor da tradução que bloqueia o NMD, não alterou a proporção dos dois produtos, o que indica que o transcrito mutante não é degradado [12].

Lin e colaboradores estudaram também a agregação da fibrilina em células HEK293T cotransfetadas com o alelo normal e o mutante na proporção 1:1. A profibrilina com a variante da MPL impediu a agregação nativa da fibrilina normal, que ficou em fração monomérica, o que sugere um efeito dominante-negativo intracelular, enquanto o mutante da síndrome de Marfan reduziu a fração agregada, em padrão compatível com haploinsuficiência; os dois mutantes truncantes e o controlo missense p.Gly2003Arg aumentaram a fosforilação de SMAD2 [6]. Os autores propõem um mecanismo situado entre o ganho de função e o efeito dominante-negativo, e não uma simples perda de função [6]. A hipótese de Takenouchi de um efeito neomórfico de um motivo C-terminal muito carregado (ETEKHKRN) gerado por três das variantes não foi confirmada, porque as variantes das doentes de Garg não o produzem [5, 16]. O fenótipo resulta assim de dois componentes: um efeito sobre a fibrilina-1 e as microfibrilhas, responsável pelos sinais marfanoides, e uma deficiência de asprosina, à qual se atribuem a magreza, a hipofagia e a insulina baixa [6, 7, 28].

A causa da lipodistrofia não está estabelecida. Davis e colaboradores mostraram que a expressão de FBN1 diminui depois do início da diferenciação adipocitária de células estaminais mesenquimais humanas e está aumentada no tecido adiposo de mulheres obesas, e colocaram a hipótese, não demonstrada, de uma falha da diferenciação ou da acumulação lipídica dos adipócitos [35]. O consenso do Consórcio Europeu de Lipodistrofias (ECLip) de 2026 define lipodistrofia como desenvolvimento deficiente ou manutenção inadequada do tecido adiposo, não atribuível a privação nutricional ou a estado catabólico, e considera a disfunção adiposa (resistência à insulina com colesterol HDL baixo, triglicerídeos altos ou doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica, ou alteração histológica) a marca da maioria das formas clinicamente relevantes [36]. Esse consenso não classifica a MPL [36]. Os doentes com MPL têm insulina baixa, euglicemia e não têm hipertrigliceridemia nem esteatose relatadas, e têm hipofagia medida [7, 13, 28]; na leitura deste artigo, o perfil aproxima-se mais de uma redução do tecido adiposo com componente de deficiência hormonal do apetite do que de uma lipodistrofia com falência adiposa, interpretação que nenhum dos autores formulou nesses termos. Moriwaki e colaboradores sublinham que o aspeto envelhecido não traduz envelhecimento celular real, mas a escassez de gordura subcutânea [12], e Romere chama ao termo «progeroide» uma designação imprópria pela mesma razão [7].

2.4. Modelos animais

O ratinho Fbn1^NPS/+, criado por edição CRISPR com uma deleção de 10 pares de bases na fronteira entre o exão 65 e o intrão 65 que reproduz o salto do exão 65 de uma doente, tem asprosina inferior a 50 % do normal apesar da heterozigotia, magreza extrema com redução da massa gorda e da massa magra, comprimento corporal normal, leptina baixa e uma diferença de cerca de 10 g de peso às 10 semanas [28]. Estes animais ficaram protegidos da obesidade e da diabetes induzidas por seis meses de dieta com 60 % de gordura, tinham hipofagia com redução compensatória do gasto energético, frequência cardíaca, pressão arterial, temperatura e eixo tiroideu normais, e neurónios AgRP com atividade reduzida e sem resposta ao jejum; uma única dose subcutânea de asprosina recombinante corrigiu a hipofagia e a injeção intracerebroventricular restaurou a atividade dos neurónios AgRP [1, 28]. Os autores atribuem a redução da massa magra ao componente marfanoide [28]. Um anticorpo neutralizante da asprosina administrado a estes ratinhos (250 µg, cinco animais por grupo) não alterou glicemia, apetite nem peso, o que é compatível com a asprosina já muito baixa [37].

O ratinho hipomórfico mgR (cerca de 20 % do transcrito Fbn1) tem asprosina reduzida em 70 %, insulina duas vezes mais baixa e hipoglicemia após 24 horas de jejum, corrigida por uma dose de asprosina [7]. O coelho com truncagem C-terminal no exão 65 por CRISPR (26 de 28 crias editadas) apresentou face fina, anomalias palpebrais, enoftalmia, membros finos, peso inferior e mortalidade elevada (infeções pulmonares, pneumotórax e dilatação da aorta ascendente nos animais que morreram), microfibrilhas reduzidas com retenção intracelular de fibrilina-1, zónulas pobres em fibrilina, defeito do epitélio da córnea, dilatação da aorta com fragmentação das fibras elásticas aos 2–4 meses, redução do tecido adiposo branco e castanho, euglicemia em jejum mas pior tolerância à glicose, e insulina e glucagina mais baixas [29]. Os modelos animais apoiam o duplo mecanismo, mas os achados de mortalidade e aortopatia do coelho não se transpõem diretamente para o ser humano.

2.5. Espetro de variantes

A Tabela 2 reúne as variantes publicadas em doentes com MPL e fenótipo descrito, descritas segundo as recomendações da Human Genome Variation Society (HGVS), normalizadas no VariantValidator sobre NM_000138.5 (GRCh38) e com a classificação ClinVar consultada em 29 de outubro de 2026.

Tabela 2. Variantes de FBN1 descritas na MPL

Notas: para as variantes do intrão 65, o VariantValidator não prevê a proteína (p.?); as consequências proteicas publicadas são inferências dos autores a partir do salto do exão 65, e a diferença entre p.(Glu2742Glufs*43) e p.(His2685Ilefs*9) reflete convenções de anotação para o mesmo evento [6, 11]. A notação de Garg «c.8206_8027insA» contém um erro no intervalo (tem de ser 8206_8207) e Passarge transcreve «c.8206_8026insA»; a forma normalizada é c.8206dup [5, 11, 13]. A variante c.8222T>C foi considerada provavelmente benigna pelos preditores usados por Garg e tem interpretações conflituosas no ClinVar; a variante causal da doente 2 é c.8226+1G>T [5, 9].

A variante c.8226+5G>A foi descrita em mais dois doentes, citados por Moriwaki, sem a designação de MPL: uma criança identificada num rastreio de craniossinostose por genoma, com exorbitismo, laxidez ligamentar, hérnias inguinais recorrentes, estatura alta, subluxação do cristalino, dilatação aórtica ligeira aos 8 anos e sinostose sagital e metópica, e um doente apresentado num congresso de genética cardiovascular, com atraso do crescimento ponderal, aspeto progeroide marcado, aracnodactilia, hipermobilidade, atraso motor, infeções pulmonares frequentes e raiz aórtica normal [12]. Estes casos foram lidos apenas através da descrição de Moriwaki.

2.6. Correlação genótipo-fenótipo e limites da regra

Na síndrome de Marfan, as correlações genótipo-fenótipo são limitadas: as substituições de cisteína em domínios EGF associam-se a ectopia lentis, as variantes nos exões 24–32 (do transcrito antigo) à forma precoce e grave, as variantes com codão de terminação prematuro a menos ectopia lentis e a mais manifestações esqueléticas e cutâneas, e as variantes nas extremidades do gene, incluindo os exões 59–65, a formas mais ligeiras ou incompletas [14, 33]. Passarge e colaboradores enumeram as correlações reconhecidas — região neonatal nos exões 24–32, displasias geleofísica e acromícrica nos exões 41–42, síndrome da pele rígida no exão 37 — e propõem a MPL como a quarta [13]. A MPL é uma exceção qualitativa à tendência para fenótipos ligeiros no extremo 3′: a consequência depende de a variante escapar ao NMD e alterar o local de clivagem, e não apenas da posição. Nem todas as variantes do penúltimo exão nem todas as truncagens ou variantes de splicing dos exões 3′ de FBN1 dão fenótipo progeroide [13], e a mesma variante c.8226+5G>A foi associada a fenótipos que vão de uma síndrome de Marfan com craniossinostose a um quadro progeroide marcado [12]. Por isso, uma variante nova no exão 65, no intrão 65 ou no início do exão 66 deve ser interpretada à luz do fenótipo e, quando possível, de estudos de RNA.

2.7. Herança, penetrância e variabilidade

A herança é autossómica dominante [1, 2]. Em todos os probandos com estudo dos pais a variante surgiu de novo: oito em oito na série de Lin e na doente de Moriwaki [6, 12]. Na doente de Graul-Neumann a variante estava ausente nos pais, na irmã não afetada e em 150 controlos, e a amplificação de sondas dependente de ligação múltipla (MLPA) excluiu uma deleção do outro alelo [13]. Não há transmissão vertical descrita, pelo que não existem dados de penetrância; a expressividade das manifestações marfanoides é variável entre doentes com a mesma variante, como mostram os dois portadores de c.8226+1G>T [6, 13]. Não estão descritos modificadores genéticos.

2.8. Doenças alélicas

A MPL partilha o gene com as fibrilinopatias tipo 1, que vão de fenótipos «altos» (síndrome de Marfan, ectopia lentis, MASS) a fenótipos «baixos» com estatura reduzida e rigidez articular (Weill-Marchesani tipo 2, displasias acromícrica e geleofísica, pele rígida) [14, 22]. O GeneReviews lista a MPL entre as doenças alélicas de FBN1 a considerar no diagnóstico diferencial da síndrome de Marfan [14].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

O conhecimento clínico da MPL assenta em relatos de casos isolados. As duas sínteses tabuladas disponíveis são a de Passarge e colaboradores, com sete doentes de seis publicações entre 2010 e 2014 [13], e a de Lin e colaboradores, que acrescentou uma oitava doente [6]; Moriwaki e colaboradores contaram nove casos publicados até 2023 [12], e em 2024 foi publicado um caso turco cujo conteúdo clínico não foi acessível [15]. Os valores antropométricos são expressos em desvios-padrão (DP) em relação à referência para a idade e o sexo. As idades na última observação vão de 3,5 a 27 anos, o que dificulta comparar manifestações dependentes da idade, como a dilatação aórtica, a escoliose ou a ectopia lentis [13]. Não existem coortes, registos nem estudos de história natural; nenhum doente recebeu terapêutica dirigida ao mecanismo, pelo que tudo o que se segue é história natural com tratamento sintomático. As duas tabelas de síntese divergem em alguns campos (por exemplo, prolapso mitral na doente de Horn e Robinson), e as divergências estão indicadas.

Tabela 3. Frequência das manifestações nas séries publicadas

Os traços indicam ausência do campo na fonte, não ausência da manifestação.

3.2. Período pré-natal e neonatal

A restrição do crescimento intrauterino e o parto antes do termo são constantes: nos sete doentes de Passarge a idade gestacional variou entre 28 e 39 semanas, o peso ao nascer entre 1040 e 1780 g, o comprimento entre 40 e 45 cm e o perímetro cefálico entre 28,5 e 32 cm [13]. Na doente de Jacquinet, nascida às 39 semanas, a gravidez complicou-se no terceiro trimestre com restrição do crescimento e oligoâmnios, e o peso ao nascer foi de 1720 g (−4 DP), com comprimento de 45 cm (−2,5 DP) [4]. Na doente de Moriwaki, o crescimento fetal parou por volta das 32 semanas, com suspeita de insuficiência placentar, e a cesariana às 35 semanas e 2 dias deu uma recém-nascida de 1556 g (−2,6 DP), 45,4 cm (0,0 DP) e perímetro cefálico de 33,2 cm (+1,0 DP) [12]. A desproporção entre um comprimento próximo do normal e um peso muito baixo, com perímetro cefálico relativamente grande, é já visível ao nascer.

O aspeto neonatal descrito inclui ausência quase total de gordura subcutânea, perda muscular moderada, pele fina e com veias aparentes, macrocefalia relativa com fontanela anterior ampla, hipoplasia dos ossos da face, mãos e pés longos e estreitos, artrogripose ligeira das grandes articulações e hiperlaxidez das pequenas [1, 4]. O entrópio das pálpebras foi descrito em duas doentes, com necessidade de cirurgia com 1 ano e com 1 ano e 4 meses [4, 12]. A doente de Jacquinet não tinha dentes natais, característica que ajuda a distinguir a síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [4, 31].

3.3. Crescimento, tecido adiposo e balanço energético

O padrão de crescimento é um dos elementos da tríade de Takenouchi: crescimento em altura acelerado com ganho ponderal muito inferior [16]. A doente de Jacquinet media 86,5 cm (+2,25 DP) e pesava 8,2 kg (−2,25 DP) aos 19 meses, 166 cm (+3,5 DP) e 29,7 kg aos 12 anos, e 177 cm (+3 DP) e 41,8 kg (−2 DP) aos 16 anos [4]. A doente de Moriwaki tinha, aos 9 anos e 7 meses, 151,6 cm (+2,8 DP), 29,0 kg (−0,3 DP), índice de massa corporal (IMC) de 12,6 kg/m² e 9,4 % de gordura corporal [12]. A doente chinesa constitui uma exceção parcial: aos 4 anos tinha 101 cm (percentil 25) e 12 kg (−3 DP) e aos 9 anos 136 cm (percentil 50) e 20,5 kg (−3 DP), com IMC de 11,1 kg/m² [6]. Nas séries, o IMC variou entre 9,8 e 13,5 kg/m² [6].

A distribuição da gordura não é uniforme. A Orphanet descreve ausência generalizada com exceção da mama e da região ilíaca [2]. A ressonância magnética (RM) de corpo inteiro das duas doentes de O'Neill mostrou perda de gordura na face e nas extremidades distais, com gordura subcutânea preservada no tórax e no abdómen, e a absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) mostrou redução da massa gorda e da massa magra [24]. Na idade adulta, a gordura corporal total por DEXA foi de 20,5 %, 27,7 % e 28,4 % em três mulheres [5, 6]. A doente de Jacquinet tinha, aos 19 meses, ausência generalizada de gordura exceto sobre os genitais e as asas ilíacas [4].

O balanço energético foi medido nas duas doentes estudadas por Duerrschmid (Tabela 4). Ambas comiam muito menos do que o recomendado para a idade e o sexo e tinham um gasto energético reduzido em proporção, um padrão que reproduz o do ratinho Fbn1^NPS/+ e que é atribuído ao défice de asprosina [28]. A doente 1 de Garg referia sensação de hipoglicemia que a obrigava a refeições frequentes, náuseas e vómitos recorrentes, e anemia ferropénica com necessidade de transfusão atribuída à ingestão pobre e a menorragia [5]. A doente de Moriwaki foi referenciada à genética, entre outros motivos, por apetite fraco [12], e a doente de Jacquinet teve dificuldades alimentares graves na primeira infância [4].

Tabela 4. Ingestão e gasto energético em duas adultas com MPL

Fonte: [28], Tabela 1. As duas doentes correspondem, pelos genótipos, às doentes de Garg e Xing.

3.4. Metabolismo

A ausência de perturbações metabólicas faz parte da definição [2]. A doente de Graul-Neumann tinha glicose, insulina e peptídeo C em jejum normais e recetores de insulina normais em fibroblastos [13]; Jacquinet tabulou dados metabólicos em três dos cinco doentes conhecidos em 2014, com glicose, insulina e lípidos em jejum normais em dois e prova de tolerância à glicose oral normal num [1]; as doentes de O'Neill não tinham hiperinsulinemia nem dislipidemia [24]. Romere mediu nas duas doentes uma insulina após jejum noturno duas vezes inferior à de controlos, com euglicemia [7], e Duerrschmid descreve sensibilidade à insulina mantida [28]. Esta combinação contrasta com as lipodistrofias generalizadas e parciais clássicas, em que a resistência à insulina, a hipertrigliceridemia, a diabetes e a esteatose hepática dominam a evolução [18, 39]. A série é pequena e sem seguimento metabólico prolongado publicado; a ausência de alterações até aos 27 anos não equivale a risco metabólico nulo.

3.5. Olhos

A miopia é quase constante e muitas vezes grave: −11 dioptrias na doente de Graul-Neumann, miopia extrema com iridodonese sem luxação na doente 2 de Garg, e miopia grave sem ectopia lentis aos 16 anos na doente de Jacquinet [4, 5, 13]. A ectopia lentis ocorreu em três de sete doentes, detetada na adolescência (13, 16 e 17 anos); a doente 1 de Garg teve luxação do cristalino esquerdo com lensectomia e vitrectomia parcial aos 17 anos e desenvolveu degenerescência macular miópica [5, 13]. A doente japonesa de Takenouchi tinha aos 10 anos miopia grave bilateral, proptose e discos óticos aumentados, sem subluxação [1]. O entrópio congénito, com lesão do epitélio da córnea, foi descrito em duas doentes [4, 12], e a doente 2 de Garg tinha estrabismo ligeiro [5].

3.6. Sistema cardiovascular

A dilatação da raiz aórtica foi registada em três de sete doentes [13]. A doente de Graul-Neumann tinha uma raiz de 32 mm aos 16 anos e de 35 mm aos 27 anos, ambas no percentil 97 para a superfície corporal [13]. Na doente de Jacquinet, o ecocardiograma foi normal aos 12 anos e mostrou dilatação da raiz aos 16 anos, com escore Z de 3,3 [4]. A doente 2 de Garg tinha aos 17 anos 3,1 cm nos seios de Valsalva e 2,4 cm na junção sinotubular (escore Z 2,29), e a doente 1 tinha aos 23 anos 2,5 cm e 2,0 cm (escore Z 1,56), com folhetos mitrais de aspeto mixomatoso sem prolapso significativo e fração de ejeção normal [5]. As doentes de Takenouchi (10 anos), Lin (9 anos, Z 1,6) e Moriwaki (9 anos) não tinham dilatação [1, 6, 12]. O prolapso da válvula mitral foi registado em três de sete doentes por Passarge e em quatro de oito por Lin; a doente chinesa tinha prolapso dos dois folhetos com insuficiência moderada, e a de Moriwaki insuficiência mitral ligeira estável desde os 2 anos [6, 12, 13]. A doente de Takenouchi tinha hipertensão arterial e hidronefrose [6]. Não está descrita nenhuma dissecção aórtica nem cirurgia aórtica, mas o seguimento mais longo publicado termina aos 27 anos e o número de doentes é pequeno, pelo que a ausência de eventos não informa sobre o risco ao longo da vida.

3.7. Esqueleto

As manifestações esqueléticas marfanoides são as mais constantes: aracnodactilia, dolicostenomelia, hiperextensibilidade dos dedos, sinais do punho e do polegar, palato alto, pectus excavatum, pé plano ou valgo e escoliose [6, 13]. A escoliose pode ser grave e precoce: a doente chinesa tinha aos 4 anos uma escoliose torácica direita com ângulo de Cobb de 117°, luxação congénita da anca e, aos 9 anos, luxação metacarpofalângica bilateral e atrofia interóssea, e foi operada [6]. A doente 1 de Garg tinha escoliose torácica e lombar, protrusão acetabular bilateral e dedos do pé em garra operados, e a doente 2 escoliose e dor na anca [5]. A artrogripose ligeira das grandes articulações no período neonatal foi descrita em duas doentes [1, 4]. A doente de Moriwaki tinha pontuação sistémica de Marfan de 5 e a doente chinesa de 7 em 20 [6, 12]. A doente chinesa não preenchia os critérios de Ghent revistos, e a doente de Horn e Robinson, aos 3,5 anos, não preenchia os critérios oculares nem cardiovasculares de Ghent [6, 9].

3.8. Crânio, sistema nervoso e desenvolvimento

O perímetro cefálico é grande em relação à face, e três doentes tinham hidrocefalia estabilizada [1, 6]. A craniossinostose foi descrita na doente de Takenouchi (sutura sagital posterior, com escafocefalia) e num dos casos com c.8226+5G>A, e é rara na síndrome de Marfan [1, 12]. A doente de Moriwaki tinha dolicocefalia e fronte proeminente, e a doente 1 de Garg calote espessa nas regiões frontais [5, 12]. A ectasia dural lombossagrada foi registada em dois doentes [13]. O desenvolvimento psicomotor e intelectual é normal em todos os doentes descritos [6, 13]; a doente de Moriwaki andou sozinha aos 18 meses [12]. As duas doentes de Garg tinham cefaleias graves recorrentes, e a mais nova ansiedade, depressão e défice de atenção medicados, e hipoacusia ligeira unilateral [5].

3.9. Aparelho digestivo, respiratório e outros

A doente de Jacquinet teve refluxo gastroesofágico grave com fundoplicatura de Nissen aos 3 anos e gastrostomia no primeiro ano de vida, infeções respiratórias altas e broncopulmonares frequentes, asma brônquica, e duas cirurgias maxilofaciais estéticas na infância [4]. A doente 1 de Garg foi submetida a colectomia parcial aos 16 anos, por indicação não descrita no artigo [5]. As equimoses fáceis foram registadas em três doentes [6]. Ambas as doentes de Garg tinham menstruações regulares, uma sob contracetivo oral, com menarca aos 16 anos na mais nova [5]. O caso turco de 2024 foi publicado como imagem com envolvimento musculoesquelético; o texto não foi acessível [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No recém-nascido, a suspeita surge perante um prematuro ou recém-nascido com restrição do crescimento intrauterino que tem ausência quase total de gordura subcutânea, aspeto envelhecido da face, macrocefalia relativa com fontanela ampla, proptose, retrognatia, mãos e pés longos e estreitos e hiperlaxidez das pequenas articulações [2, 4, 13]. Esta apresentação é partilhada com as outras síndromes progeroides neonatais, e a MPL deve integrar esse diferencial desde o início, como recomendaram Jacquinet e colaboradores [4]. O entrópio palpebral e a artrogripose ligeira das grandes articulações reforçam a suspeita [1, 4, 12].

Na infância, o sinal mais característico é a dissociação entre um crescimento em altura acelerado, muitas vezes acima de +2 DP, e um peso muito baixo, com índice de massa corporal entre 9,8 e 13,5 kg/m² e desenvolvimento psicomotor normal [4, 6, 12, 16]. A tríade proposta por Takenouchi — lipodistrofia congénita, parto pré-termo com crescimento linear acelerado desproporcionado ao ganho ponderal, e aspeto progeroide com fácies distinta — é a regra de reconhecimento mais usada [16]. Um apetite fraco persistente numa criança muito magra e alta deve fazer pensar no défice de asprosina [12, 28].

Na adolescência e na idade adulta, a suspeita surge em dois cenários. O primeiro é o de um doente rotulado à nascença de síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch ou de «síndrome progeroide neonatal» que desenvolve habitus marfanoide, miopia grave, ectopia lentis ou dilatação da raiz aórtica [4, 5]. O segundo é o de um doente com sinais de Marfan, por vezes sem preencher os critérios de Ghent, cuja magreza extrema desde o nascimento e face envelhecida não se explicam pela síndrome de Marfan [25, 26]. A subluxação do cristalino aos 16 anos foi o achado que motivou o estudo de FBN1 no doente de Goldblatt [26]. Um painel de escoliose ou de aortopatia com resultado numa variante do extremo 3′ de FBN1 deve levar a uma fenotipagem reversa dirigida à lipodistrofia e ao aspeto progeroide, como aconteceu na doente chinesa [6].

4.2. Sinais que distinguem a MPL de outras síndromes progeroides

Os critérios usados por Graul-Neumann para afastar as progerias clássicas foram a ausência de encanecimento precoce, de hipogonadismo e de pele esclerodermiforme [25]. A ausência de dentes natais, de défice intelectual e de acumulações paradoxais de gordura glútea ou lombossagrada afasta a síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [4, 31]; a ausência de hipertrofia muscular, hepatomegalia, acantose nigricans e hipertrigliceridemia afasta a lipodistrofia congénita generalizada [39]; a ausência de alopécia, acro-osteólise e aterosclerose precoce afasta a progéria de Hutchinson-Gilford [40]. A presença de sinais marfanoides (aracnodactilia, miopia, ectopia lentis, dilatação aórtica, ectasia dural) é o elemento positivo.

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação urgente são os da síndrome de Marfan: dor torácica, dorsal ou abdominal súbita (dissecção aórtica), dispneia súbita (pneumotórax), perda visual aguda (luxação do cristalino ou descolamento da retina) e crescimento rápido da raiz aórtica [14]. Na MPL não há dissecção nem pneumotórax humanos descritos, mas a dilatação da raiz em três de sete doentes e a morte de coelhos modelo com pneumotórax e dilatação da aorta ascendente justificam a mesma vigilância [13, 29]. Também são sinais de alerta próprios desta síndrome a progressão rápida de uma escoliose na primeira infância [6], a lesão da córnea por entrópio no lactente [12], a recusa alimentar com perda ponderal, vómitos recorrentes ou anemia por ingestão insuficiente [4, 5] e, no lactente, o refluxo gastroesofágico grave [4].

4.4. Rastreio neonatal

A MPL não faz parte de nenhum programa de rastreio neonatal, e o rastreio metabólico neonatal foi normal na doente de Moriwaki [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados. As propostas descritivas disponíveis são a tríade de Takenouchi (lipodistrofia congénita; parto pré-termo com crescimento linear acelerado desproporcionado ao peso; aspeto progeroide com fácies distinta) [16], a tríade de Passarge (sinais incompletos de Marfan; aspeto progeroide sem outras manifestações de envelhecimento precoce; lipodistrofia sem perturbações metabólicas) [13] e a definição Orphanet [2]. O diagnóstico é molecular: assenta numa variante heterozigótica patogénica no exão 65, no intrão 65 ou no início do exão 66 de FBN1 (NM_000138.5) num doente com o fenótipo compatível [12, 13]. A nosologia de Ghent revista (Loeys 2010) não se destina a diagnosticar a MPL, mas serve para descrever o componente marfanoide: o diagnóstico de síndrome de Marfan exige, na presença de variante FBN1 associada a Marfan, uma raiz aórtica com escore Z ≥2,0 ou ectopia lentis, e antes dos 20 anos usam-se termos provisórios [14]. A doente de Graul-Neumann preenchia os critérios de Ghent de 1996 [13]; as doentes pediátricas mais recentes tinham pontuações sistémicas de 5 e de 7 [6, 12].

Tabela 5. Elementos de diagnóstico clínico propostos

5.2. Avaliação inicial

A avaliação de um doente com suspeita de MPL inclui antropometria completa (peso, comprimento ou altura, perímetro cefálico, envergadura, relação segmento superior/inferior), exame oftalmológico com lâmpada de fenda e refração, ecocardiograma com medição da raiz aórtica em escore Z e avaliação da válvula mitral, avaliação da coluna e das articulações, e avaliação nutricional com inquérito alimentar [6, 12, 14]. A composição corporal pode ser documentada por DEXA (percentagem de gordura de 9,4 % numa criança de 9 anos e de 20,5–28,4 % em mulheres adultas) e a distribuição regional por RM de corpo inteiro [5, 6, 12, 24]. A diretriz multissocietária de lipodistrofias de 2016 baseia o diagnóstico de lipodistrofia na história, no exame, na composição corporal e no estado metabólico (classe I, nível B) e indica que não há valor de leptina que estabeleça ou exclua o diagnóstico (classe IIa, nível C), porque os ensaios não estão padronizados e os valores se sobrepõem aos da população geral [18]. A caracterização metabólica de base (glicose e insulina em jejum, hemoglobina glicada, perfil lipídico, transaminases e ecografia hepática) documenta a ausência de falência adiposa e serve de referência para o seguimento [13, 18]. O consenso ECLip de 2026 considera a adiponectina útil para distinguir a magreza fisiológica, em que sobe, da lipodistrofia, em que baixa [36]; não há medições de adiponectina publicadas em doentes com MPL.

5.3. Testes genéticos

O teste de primeira linha é a sequenciação de FBN1, isolada ou num painel de síndrome de Marfan, síndrome de Loeys-Dietz e aneurismas e dissecções da aorta torácica, ou por exoma ou genoma quando o quadro neonatal é indistinguível de outras síndromes progeroides [14]. Na prática publicada, o diagnóstico foi feito por sequenciação de Sanger de FBN1 depois de excluídos outros genes de lipodistrofia [25], por exoma em trio [5, 12] e por um painel de 564 genes de escoliose congénita [6]. Antes do exoma, a doente de Moriwaki fez cariótipo (46,XX) e microarray, ambos normais [12]. A análise de FBN1 tem de cobrir integralmente os exões 65 e 66 e as fronteiras do intrão 65, incluindo a posição +5 do local dador [7, 12]. Na síndrome de Marfan clássica, a sequenciação de FBN1 identifica uma variante patogénica em cerca de 90–93 % dos probandos que preenchem os critérios clínicos, e a pesquisa de deleções e duplicações acrescenta cerca de 5 % [14]; estes valores medem a proporção de variantes detetáveis em doentes com síndrome de Marfan e não a sensibilidade para a MPL, em que todas as variantes conhecidas são pequenas e detetáveis por sequenciação. Nos painéis de aortopatias hereditárias, cerca de 20 % dos resultados incluem variantes de significado incerto [33].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico se o laboratório não cobriu as posições intrónicas próximas do exão 65, se a cobertura do último exão foi insuficiente ou se o doente tem um mosaicismo somático com fração alélica baixa. As variantes do intrão 65 (c.8226+1 e c.8226+5) só são detetadas se a análise incluir as fronteiras intrão-exão [12]. A interpretação de uma variante truncante no exão 65 ou 66 não deve seguir a lógica habitual da perda de função com NMD, porque estas variantes escapam ao NMD e atuam por efeito dominante-negativo ou neomórfico [6, 7, 12]. Para variantes de splicing novas na região, o estudo de RNA (RT-PCR em linhas linfoblastoides ou fibroblastos, com e sem cicloheximida) pode demonstrar o salto do exão 65 e o escape ao NMD [4, 12]. A etiqueta de condição «Progeroid and marfanoid aspect-lipodystrophy syndrome» atribuída no ClinVar a variantes de FBN1 noutras regiões do gene resulta de associações gene-doença dos laboratórios e não demonstra fenótipo MPL [32]. A asprosina plasmática foi medida apenas em investigação, com um ensaio imunoenzimático (ELISA) em sanduíche desenvolvido pelo grupo de Romere [7]; não existe teste clínico validado nem valores de referência, e não deve ser usada como teste diagnóstico.

5.5. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000138.5), a variante em HGVS com a consequência proteica prevista ou p.? para as variantes intrónicas, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), a localização em termos de exão MANE, a previsão de escape ao NMD e a correspondência com a numeração antiga quando a literatura citada a usa [11, 12]. Para uma variante de significado incerto na região, a segregação (confirmação de que surgiu de novo, com paternidade confirmada), a concordância fenotípica e o estudo de RNA são os argumentos com mais peso. A variante c.8222T>C, encontrada em cis com c.8226+1G>T, mostra que pode haver mais de uma variante de novo no mesmo alelo; nesse caso a variante causal deve ser identificada pela evidência funcional e pela comparação com casos publicados [5].

5.6. Algoritmo prático

Tabela 6. Algoritmo de diagnóstico

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A restrição do crescimento fetal no terceiro trimestre, por vezes com oligoâmnios, foi a única manifestação pré-natal descrita [4, 12]; não é específica e não permite o diagnóstico ecográfico. Como os casos conhecidos surgiram de novo, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação só se coloca quando a variante familiar é conhecida, em gravidezes dos pais de um doente (pela possibilidade de mosaicismo germinativo) ou na descendência de um doente; estes testes são tecnicamente possíveis depois de identificada a variante, como para as outras doenças de FBN1 [14].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da MPL percorre três grupos: as síndromes progeroides neonatais com lipodistrofia, as lipodistrofias congénitas e progeroides de início mais tardio, e as condições marfanoides, incluindo as outras doenças de FBN1. A Tabela 7 resume os traços distintivos e o teste que discrimina cada entidade.

Tabela 7. Diagnóstico diferencial da MPL

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva.

6.1. Síndromes progeroides neonatais

A síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch é o diferencial mais importante, porque é a etiqueta com que vários doentes com MPL foram inicialmente identificados [4, 5, 31]. É autossómica recessiva e causada sobretudo por variantes bialélicas em POLR3A, frequentemente com um alelo de splicing intrónico profundo, o que exige análise intrónica ou genoma [30, 44]; foi descrita uma variante em POLR3GL [45]. Os traços que a separam da MPL são as acumulações localizadas de gordura nas nádegas e na região lombossagrada, presentes em cerca de metade dos doentes, os dentes natais, as anomalias dentárias, o défice intelectual geralmente grave, a hipomielinização e uma sobrevida muito inferior: a sobrevida média é de cerca de 7 meses e, numa série de 13 doentes, quatro morreram nas primeiras semanas, dois no primeiro ano e quatro entre os 5 e os 10 anos [8, 31]. A MPL, ao contrário, tem desenvolvimento normal, sinais marfanoides progressivos e sobrevida documentada até à idade adulta [13].

As variantes nulas de novo em CAV1 causam uma lipodistrofia neonatal progeroide com pele marmoreada, cataratas precoces e hipertensão arterial pulmonar, distinta da lipodistrofia congénita generalizada tipo 3, que é recessiva [41, 46, 47]. As variantes recorrentes de novo p.Arg217His e p.Arg217Cys de SLC25A24 causam a síndrome progeroide de Fontaine, com craniossinostose, hipoplasia grave do andar médio, hipertricose e morte precoce em muitos doentes [42, 49, 50]. A craniossinostose também ocorre na MPL [1, 12], pelo que a distinção assenta na hipertricose, na hipoplasia do andar médio e nos sinais marfanoides. O Smith's agrupa os doentes com variantes em FBN1, CAV1 e SLC25A24 como fenótipos progeroides e lipodistróficos neonatais que não são idênticos à síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [31].

6.2. Lipodistrofias congénitas e progeroides

Na lipodistrofia congénita generalizada (Berardinelli-Seip), a hiperfagia, a hipertrofia muscular, a hepatomegalia, a acantose nigricans e as complicações metabólicas graves desde a infância contrastam com a hipofagia, a massa magra reduzida e o metabolismo normal da MPL [28, 39]. A displasia mandibuloacral e a síndrome MDPL têm início mais tardio, alterações ósseas próprias (acro-osteólise, osteólise clavicular, hipoplasia mandibular) ou surdez, e resistência à insulina [52, 53]. A progéria de Hutchinson-Gilford começa depois de um período neonatal normal e evolui com alopécia e aterosclerose acelerada [40]. A diretriz de lipodistrofias de 2016 inclui FBN1 entre os genes das síndromes progeroides autossómicas dominantes com lipodistrofia, ao lado de LMNA, CAV1, POLD1 e KCNJ6 [18].

6.3. Condições marfanoides

A forma precoce e grave da síndrome de Marfan, antes chamada «síndrome de Marfan neonatal», manifesta-se com valvulopatia grave e contraturas no primeiro ano de vida e não tem lipodistrofia nem face progeroide [14, 23]. O GeneReviews recomenda abandonar o termo «neonatal» e o Oxford Desk Reference considera esta forma o extremo de um contínuo [14, 54]. As condições marfanoides com défice intelectual (síndromes de Lujan-Fryns e de Shprintzen-Goldberg, trissomia 8 em mosaico, deleção 15q21 envolvendo FBN1 e genes contíguos) distinguem-se pelo défice cognitivo, que a MPL não causa [23, 54]; o OMIM regista a sobreposição fenotípica da MPL com a síndrome de Shprintzen-Goldberg, que também cursa com craniossinostose [1].

6.4. Magreza fisiológica e desnutrição

Numa criança ou adulto muito magro sem diagnóstico, a desnutrição e as perturbações do comportamento alimentar entram no diferencial. O consenso ECLip de 2026 indica que, em pessoas magras, o diagnóstico de lipodistrofia exige em geral evidência de disfunção adiposa ou alteração histológica, e que uma adiponectina elevada numa pessoa com pouca gordura é um argumento forte contra lipodistrofia, porque a adiponectina sobe na magreza fisiológica e baixa na lipodistrofia [36]. Na MPL, a magreza está presente desde o nascimento, acompanha-se de aspeto progeroide e de sinais marfanoides e associa-se a hipofagia de origem hormonal [13, 28].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo da MPL, nem diretriz ou consenso específico; a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 29 de outubro de 2026 não encontrou nenhum estudo sobre a síndrome nem sobre a asprosina como fármaco [17]. A gestão é sintomática e multidisciplinar e combina dois conjuntos de recomendações que têm de ser extrapolados com cuidado: os da síndrome de Marfan para o componente cardiovascular, ocular e esquelético [14], e os da diretriz multissocietária de lipodistrofias de 2016 para a nutrição, o rastreio metabólico, a contraceção e o apoio psicológico [18]. A extrapolação tem limites em ambos os sentidos. Os doentes com MPL não têm as complicações metabólicas que justificam grande parte das recomendações das lipodistrofias, e têm hipofagia em vez de hiperfagia [13, 28]. Por outro lado, o componente marfanoide é incompleto e de gravidade variável, e não há dados sobre a evolução aórtica a longo prazo [13].

7.2. Componente cardiovascular

Quando há dilatação da raiz aórtica, a gestão segue a da síndrome de Marfan, com o mesmo caráter de extrapolação. O GeneReviews indica que os bloqueadores beta ou os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA II) reduzem o stress hemodinâmico sobre a parede aórtica e são iniciados no diagnóstico de síndrome de Marfan, em qualquer idade, ou perante dilatação progressiva da raiz; recomenda a dose máxima tolerada, independentemente da pressão arterial, otimizar um fármaco antes de associar outro, evitar os ARA II na gravidez e não usar bloqueadores dos canais de cálcio nem inibidores da enzima de conversão da angiotensina por falta de evidência direta [14]. As meta-análises de ensaios aleatorizados na síndrome de Marfan mostram que os ARA II reduzem o crescimento da raiz e da aorta ascendente em relação ao placebo ou em adição ao bloqueador beta [14]. As doses pediátricas e do adulto (atenolol, propranolol, metoprolol, bisoprolol, losartan, irbesartan, valsartan), a tabela de ensaios e a situação regulamentar destes fármacos são os da síndrome de Marfan, em que todos são usados fora de indicação aprovada. Nenhum dos doentes com MPL publicados tem descrito o uso de bloqueador beta ou de ARA II, nem cirurgia aórtica, nem dissecção [5, 6, 12, 13]. A decisão de tratar uma criança com MPL sem dilatação aórtica não tem base própria; a decisão de tratar uma dilatação documentada segue os critérios do Marfan.

Na síndrome de Marfan, a cirurgia da raiz aórtica é indicada na infância quando o crescimento atinge cerca de 0,5–1,0 cm por ano ou há regurgitação aórtica grave progressiva, e depois da infância e no adulto quando o diâmetro máximo se aproxima de 5,0 cm, o crescimento atinge cerca de 1,0 cm por ano ou há regurgitação grave progressiva; a técnica poupadora da válvula é frequente [14]. Os limiares atuais das diretrizes norte-americanas e europeias acrescentam fatores que antecipam a cirurgia. O prolapso mitral com insuficiência moderada, presente na doente chinesa, é vigiado e tratado como na síndrome de Marfan [6, 14].

7.3. Nutrição e crescimento

A magreza da MPL associa-se a hipofagia com ingestão medida de 955 e 1336 kcal por dia em duas adultas, ou seja, cerca de metade da ingestão de referência, e a uma redução compensatória do gasto energético [28]. Não há estudos de intervenção nutricional na MPL. As recomendações gerais aplicáveis são as da diretriz de lipodistrofias: dieta com composição equilibrada de macronutrientes (classe IIa, nível C), consulta de dietista sobretudo no lactente e na criança pequena (IIa, C) e evitar a sobrealimentação para atingir um peso «normal» (IIa, C) [18]. A mesma diretriz considera aceitável um peso para o comprimento ou um IMC baixo desde que o crescimento linear se mantenha, porque a composição corporal destes doentes é atípica e as curvas de referência não se aplicam [18]. Na MPL, o crescimento linear é normal ou acelerado [4, 16], pelo que o IMC baixo não deve, por si só, motivar alimentação forçada; deve motivar avaliação nutricional quando há sinais de défice (anemia, défices de micronutrientes, perda ponderal ou recusa alimentar). Na síndrome de Marfan grave, o GeneReviews refere que uma parte das crianças apresenta desnutrição grave que pode exigir intervenção de nutricionista ou gastrenterologista [14].

As intervenções descritas nos casos foram gastrostomia no primeiro ano de vida e fundoplicatura de Nissen aos 3 anos por refluxo grave e dificuldades alimentares [4], refeições frequentes por sensação de hipoglicemia, e suplementos de ferro e de vitamina D numa adulta com anemia ferropénica que exigiu transfusão [5]. A asprosina recombinante corrigiu a hipofagia do ratinho modelo com uma única dose subcutânea, mas não há estudos em seres humanos [28].

7.4. Componente metabólico e metreleptina

A metreleptina, um análogo recombinante da leptina, é o único fármaco aprovado especificamente para lipodistrofia [18]. A diretriz de 2016 recomenda-a como primeira linha, com dieta, nas anomalias metabólicas da lipodistrofia generalizada (classe I, nível B) e admite-a na lipodistrofia parcial com leptina inferior a 4 ng/mL e alterações metabólicas graves (hemoglobina glicada superior a 8 % ou triglicerídeos superiores a 500 mg/dL) (IIb, B) [18]. A metreleptina reduz a hiperfagia e provoca frequentemente perda de peso, e a dose deve ser reduzida se a perda for excessiva [18]. Os doentes com MPL não preenchem estes critérios, porque não têm diabetes, hipertrigliceridemia nem esteatose relatadas, têm insulina baixa e são hipofágicos [7, 13, 28]; o efeito anorexigénico da metreleptina agravaria, em princípio, o balanço energético. Não foi encontrado nenhum relato de uso de metreleptina na MPL nas fontes consultadas. As indicações, as autorizações por jurisdição e as doses da metreleptina são as estabelecidas para as lipodistrofias genéticas.

7.5. Olhos, esqueleto e outras manifestações

As medidas para as manifestações marfanoides são as da síndrome de Marfan [14]. A correção precoce dos erros refrativos previne a ambliopia; a ectopia lentis com cristalino livre ou com o bordo no eixo visual é tratada por extração do cristalino, com lente intraocular habitualmente depois da puberdade [14]; na MPL foi realizada lensectomia com vitrectomia parcial aos 17 anos [5]. O entrópio com lesão da córnea foi corrigido cirurgicamente com 1 ano e com 1 ano e 4 meses [4, 12]. A escoliose é tratada com ortótese ou artrodese [14]; a doente chinesa, com 117°, foi operada, e Lin e colaboradores sublinham a necessidade de avaliar o estado metabólico e nutricional antes da cirurgia da coluna em doentes lipodistróficos [6]. As hérnias tendem a recidivar e o pneumotórax recorrente trata-se com pleurodese ou resseção de bolhas, como no Marfan [14].

7.6. Atividade física

A diretriz de lipodistrofias recomenda incentivar o exercício na ausência de contraindicações (IIa, C) e avaliação cardíaca antes de iniciar exercício nos subtipos com predisposição para cardiomiopatia [18]. Na MPL, prevalecem as restrições da síndrome de Marfan quando há dilatação aórtica: evitar desportos de contacto e de competição e exercícios isométricos [14]; as recomendações variam com o nível de dilatação.

7.7. Aspeto físico e apoio psicológico

A diretriz de lipodistrofias recomenda avaliar o sofrimento relacionado com a alteração do aspeto e referenciar a saúde mental ou a cirurgia plástica quando necessário (IIa, C); para a lipoatrofia facial descreve transferência de gordura autóloga, preenchimentos dérmicos ou enxertos musculares, com dados limitados [18]. Davis e colaboradores sublinham que a falta de tecido adiposo nas fibrilinopatias é uma fonte de problemas psicossociais, sobretudo nos jovens [35]. A doente de Jacquinet fez duas cirurgias maxilofaciais estéticas na infância [4], e uma das doentes de Garg tinha ansiedade, depressão e défice de atenção medicados [5].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

Na presença de componente marfanoide aplicam-se as recomendações do GeneReviews para a síndrome de Marfan: evitar desportos de contacto ou de competição e exercício isométrico, estimulantes cardiovasculares (incluindo descongestionantes), vasoconstritores (incluindo triptanos), cirurgia refrativa LASIK, respiração contra resistência ou ventilação com pressão positiva quando há risco de pneumotórax, e fluoroquinolonas [14]. Os estrogénios orais estão contraindicados na lipodistrofia pelo risco de hipertrigliceridemia grave e pancreatite (IIa, C) [18]; na MPL, sem hipertrigliceridemia, a aplicabilidade desta contraindicação não está estabelecida (secção 8.5).

7.9. Situação regulamentar

Tabela 8. Situação regulamentar dos fármacos pertinentes

7.10. Investigação e novidades

A investigação sobre a asprosina dirige-se sobretudo à obesidade e à diabetes, em que a hormona está elevada, e não à MPL, em que está deficiente. A Tabela 9 resume os estudos de intervenção relevantes, todos pré-clínicos.

Tabela 9. Estudos de intervenção sobre o eixo FBN1–asprosina

Estes resultados não permitem conclusões clínicas sobre a MPL. Não há comparação possível entre estudos com modelos e desfechos diferentes, nenhum mediu desfechos em seres humanos e um deles (anticorpo no ratinho Fbn1^NPS/+) foi negativo por razões esperadas. O estudo de Shetty e colaboradores, publicado em junho de 2026, indica que repor asprosina na parede aórtica não melhora o aneurisma do modelo de Marfan, o que afasta a deficiência de asprosina como explicação da aortopatia [58]. O artigo de Kim e colaboradores, de agosto de 2026, declara participações do autor sénior em empresas com propriedade intelectual sobre a asprosina [59]. A revisão de Deng e colaboradores (2026) sobre as doenças relacionadas com FBN1 e o consenso ECLip de 2026 sobre a definição de lipodistrofia são as outras publicações da janela de 12 meses; nenhuma traz dados clínicos novos sobre a MPL [22, 36]. A pesquisa no PubMed e na Europe PMC em 29 de outubro de 2026 não identificou séries clínicas novas de MPL publicadas entre novembro de 2025 e outubro de 2026, o que não exclui relatos isolados não indexados com os termos usados.

7.11. Transição e organização dos cuidados

A transição da pediatria para a medicina do adulto deve assegurar a continuidade da vigilância aórtica, oftalmológica e nutricional, e a transferência da informação sobre a variante e o seu mecanismo, porque o diagnóstico é raro e frequentemente desconhecido dos serviços de adultos. A rede VASCERN, através do grupo de aortopatias hereditárias, e a Endo-ERN, que inclui as lipodistrofias, são os pontos de referência europeus [19, 20].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e casos de novo

A MPL é uma doença autossómica dominante [1, 2]. Em todos os probandos publicados com estudo parental a variante surgiu de novo, e nenhum caso familiar nem transmissão vertical estão descritos [6, 12, 13]. Nos irmãos estudados a variante esteve ausente: na irmã não afetada da doente de Graul-Neumann e em dois e cinco irmãos das doentes de Garg [5, 13].

8.2. Risco para os pais e irmãos de um doente

Quando a variante não é detetada no sangue de nenhum dos pais, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas superior ao da população geral pela possibilidade de mosaicismo germinativo ou somático e germinativo num dos pais; o estudo do ADN de leucócitos não deteta todos os mosaicismos somáticos nem os mosaicismos exclusivamente germinativos, e um progenitor com mosaicismo somático pode ter um fenótipo ligeiro [14]. O mosaicismo somático e germinativo está descrito na síndrome de Marfan [54]. Na MPL, o mosaicismo parental não foi descrito nem excluído, e não há dados empíricos de recorrência; o aconselhamento usa por isso os princípios gerais das doenças de FBN1 [14]. Os pais podem optar por diagnóstico pré-natal ou pré-implantação numa gravidez seguinte, dado o risco residual de mosaicismo.

8.3. Risco para a descendência de um doente

Pelo modelo autossómico dominante, cada filho de um doente tem 50 % de probabilidade de herdar a variante [14]. Não há dados de fertilidade nem de descendência de doentes com MPL; as duas doentes adultas de Garg tinham menstruações regulares, uma delas com menarca aos 16 anos [5]. A expressão na descendência não é conhecida, mas a uniformidade do fenótipo central nos doentes descritos sugere que o portador da variante teria o mesmo quadro de base, com gravidade marfanoide variável. Depois de identificada a variante, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; o momento ideal para os discutir é antes da gravidez [14].

8.4. Teste de familiares e de menores

Como os casos são de novo, o teste em cascata limita-se em regra à confirmação da origem de novo nos pais. O teste de irmãos assintomáticos não é necessário quando os pais são negativos, porque o fenótipo é evidente desde o nascimento; num irmão com sinais sugestivos deve ser feito o teste dirigido. O aconselhamento de um adolescente com MPL deve incluir, antes da idade reprodutiva, a informação sobre o risco de 50 % para a descendência e as opções reprodutivas, e a discussão do risco aórtico de uma eventual gravidez.

8.5. Contraceção e gravidez

Não há nenhuma gravidez descrita em doentes com MPL. Na síndrome de Marfan, a gravidez acarreta risco de dissecção aórtica, sobretudo com raiz acima de 4,0 cm, e o terceiro trimestre, o parto e o primeiro mês do pós-parto são o período de maior vulnerabilidade [14, 23]. O GeneReviews recomenda aconselhamento antes da conceção, manter o bloqueador beta e suspender os ARA II (perda fetal, oligoâmnios e alterações do desenvolvimento no segundo e terceiro trimestres), e ecocardiograma a cada 2–3 meses durante a gravidez e no pós-parto imediato; algumas mulheres optam por cirurgia poupadora da válvula antes da gravidez com raiz abaixo de 5,0 cm [14]. Os limiares para a gravidez seguem as diretrizes europeias da síndrome de Marfan. Uma mulher com MPL e dilatação aórtica deve ser aconselhada segundo estes critérios.

A diretriz de lipodistrofias contraindica os estrogénios orais (risco de hipertrigliceridemia grave e pancreatite), recomenda contraceção só com progestativo ou não hormonal (classe IIa, nível C) e cuidados pré-natais com obstetra experiente em diabetes e médico experiente em lipodistrofias (IIa, C) [18]. Uma das doentes de Garg usava um contracetivo oral, sem complicações relatadas [5]. A contraindicação dos estrogénios orais assenta no risco metabólico das lipodistrofias com falência adiposa, que os doentes com MPL não apresentam; a escolha do método deve basear-se no perfil lipídico da doente e, havendo dúvida, preferir métodos só com progestativo ou não hormonais. A restrição do crescimento fetal e o baixo peso materno, previsíveis numa gravidez de uma mulher com MPL, justificariam vigilância obstétrica do crescimento fetal, extrapolando da história pré-natal dos próprios doentes [13].

8.6. Período perioperatório

As cirurgias descritas em doentes com MPL incluem correção de entrópio, lensectomia e vitrectomia, artrodese da coluna, fundoplicatura com gastrostomia, colectomia parcial, cirurgia do pé e cirurgia maxilofacial [4–6, 12]. Antes de uma intervenção, convém documentar a raiz aórtica e a válvula mitral, o estado nutricional e o metabolismo [6], ter em conta a escassez de tecido subcutâneo no posicionamento e na proteção das proeminências ósseas, e aplicar as precauções da síndrome de Marfan relativas à ventilação com pressão positiva quando há risco de pneumotórax [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A Orphanet classifica a prevalência da MPL na classe inferior a 1 por 1 000 000 e regista sete casos ou famílias com base nos artigos de Jacquinet e de Garg e Xing de 2014 [2]. Este número corresponde à contagem publicada em 2014 e não ao número atual: até 2023 tinham sido publicados nove doentes com variante C-terminal e fenótipo MPL [12], a que se acrescenta um caso turco em 2024 [15] e dois doentes com c.8226+5G>A descritos sem a designação de MPL [12]. Estes números contam relatos publicados e não medem a frequência populacional; o reconhecimento da entidade data de 2010–2016, alguns doentes foram rotulados com outros diagnósticos e a maioria das variantes só é detetada se o laboratório analisar o extremo 3′ de FBN1, pelo que a frequência real é desconhecida. Não há estimativa de incidência. Para comparação, a síndrome de Marfan tem uma prevalência de 1 em 5000 a 1 em 10 000, sem predomínio étnico [14].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

Os doentes publicados têm ascendência europeia (Alemanha, Bélgica, Irlanda, observado na Austrália, Estados Unidos), hispânica (Estados Unidos), japonesa (dois doentes), chinesa (uma doente) e turca (um doente) [6, 9, 12, 15]. Não há populações fundadoras nem variantes recorrentes por região; a única variante repetida, c.8226+1G>T, ocorreu de novo em duas doentes de ascendência europeia não relacionadas [6]. Na série de Lin, sete dos oito doentes eram do sexo feminino, e a doente de Moriwaki também; numa amostra tão pequena, esta proporção não tem interpretação biológica estabelecida [6, 12]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra que não existam.

9.3. Populações especiais

Os doentes nascem prematuros (28–39 semanas) e com muito baixo peso (1040–1780 g), o que os expõe às complicações da prematuridade e da restrição do crescimento [13]. Na criança, o crescimento linear acelerado com IMC muito baixo exige o uso cuidadoso das curvas de referência: a diretriz de lipodistrofias considera aceitável um IMC baixo desde que o crescimento linear se mantenha [18]. O desenvolvimento intelectual é normal, o que permite a participação plena na escolaridade, mas o aspeto físico pode ter impacto psicossocial na adolescência [13, 35]. Não há dados sobre idosos, porque o doente mais velho descrito tinha 27 anos [13].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A VASCERN (European Reference Network on Rare Multisystemic Vascular Diseases), com o grupo de trabalho de aortopatias hereditárias, é a ERN de referência para o componente aórtico [19]; a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions) inclui as lipodistrofias [20]; e a ERN ITHACA cobre as síndromes malformativas raras [21]. O Consórcio Europeu de Lipodistrofias (ECLip) mantém um registo europeu e publicou em 2026 o consenso de definição e classificação das lipodistrofias monogénicas [36, 60]. Entre as associações de doentes, a The Marfan Foundation (Estados Unidos) cobre as doenças de FBN1 e a Lipodystrophy United (Estados Unidos) as lipodistrofias [61, 62]. Não foi identificada nenhuma associação dedicada especificamente à MPL.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapariga japonesa com c.8226+5G>A e prova de escape ao NMD (Moriwaki e colaboradores, 2023)

A doente era a quarta filha de pais japoneses não consanguíneos, com mãe de 33 anos e pai de 35 anos de estaturas normais (156,0 e 169,5 cm); a mãe tivera um aborto espontâneo, e o irmão mais velho e duas irmãs gémeas eram saudáveis [12]. O crescimento fetal parou por volta das 32 semanas, com suspeita de insuficiência placentar, e a doente nasceu por cesariana eletiva repetida às 35 semanas e 2 dias, com 1556 g (−2,6 DP), 45,4 cm (0,0 DP), perímetro cefálico de 33,2 cm (+1,0 DP) e índice de Apgar de 8 ao primeiro minuto; o rastreio neonatal de doenças metabólicas hereditárias e os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral foram normais [12].

No período neonatal foram notados entrópio bilateral das pálpebras superiores e inferiores e dolicocefalia; por lesão grave do epitélio da córnea, o entrópio foi corrigido cirurgicamente com 1 ano e 4 meses [12]. A marcha autónoma surgiu aos 18 meses e o desenvolvimento psicomotor foi normal. Aos 2 anos identificou-se uma insuficiência mitral ligeira, que se manteve estável nos ecocardiogramas seguintes, sem dilatação da raiz aórtica [12]. A primeira consulta de genética ocorreu aos 5 anos e 9 meses, por quadro sem diagnóstico e apetite fraco. O exame mostrou dolicocefalia, fronte proeminente, dorso nasal estreito, retrognatia ligeira, redução da gordura subcutânea, entrópio bilateral operado, palato alto, dedos longos, sinais do punho e do polegar positivos, pé plano e hiperextensibilidade ligeira dos dedos; o exame oftalmológico revelou astigmatismo miópico (olho direito −2,5 dioptrias esféricas com −2,5 cilíndricas a 90°; olho esquerdo −3,0 esféricas com −2,0 cilíndricas a 70°) sem ectopia lentis [12]. A Figura 1 do artigo mostra os dedos longos das mãos e do pé, sem deformidade do retropé (Figura 1 de Moriwaki 2023).

Aos 9 anos e 7 meses media 151,6 cm (+2,8 DP), pesava 29,0 kg (−0,3 DP), tinha perímetro cefálico de 55,3 cm (+2,2 DP), envergadura de 158,0 cm, IMC de 12,6 kg/m² e 9,4 % de gordura corporal, com pontuação sistémica de Marfan de 5 [12]. O cariótipo (46,XX) e o microarray cromossómico foram normais. O exoma em trio, realizado no programa japonês de doenças raras e não diagnosticadas (IRUD), identificou a variante heterozigótica NC_000015.10(NM_000138.5):c.8226+5G>A no intrão 65 de FBN1, ausente nos pais e confirmada por sequenciação de Sanger [12]. Em linhas linfoblastoides, a amplificação do cDNA entre os exões 64 e 66 mostrou, além do produto normal de 405 pares de bases, um produto de 230 pares de bases, cuja sequência confirmou a junção direta dos exões 64 e 66 por salto do exão 65; o tratamento com cicloheximida não alterou a proporção dos dois produtos, o que demonstrou que o transcrito mutante escapa ao NMD (Figura 2 de Moriwaki 2023) [12].

10.2. Lições do caso

O caso ilustra os traços que conduzem ao diagnóstico — restrição do crescimento fetal tardia, crescimento em altura acima de +2 DP com IMC muito baixo, apetite fraco, entrópio congénito e sinais marfanoides sem ectopia lentis nem dilatação aórtica na primeira década — e o percurso diagnóstico típico, com cariótipo e microarray normais antes do exoma [12]. Mostra também a importância da cobertura intrónica: a variante situa-se cinco nucleótidos dentro do intrão 65 e seria perdida por uma análise limitada às posições ±2 [12]. O estudo de RNA, feito no âmbito de investigação, foi a primeira demonstração experimental do mecanismo em material de doente e não é um exame de rotina; justifica-se quando uma variante intrónica nova na região tem significado incerto. O artigo não descreve terapêutica cardiovascular nem intervenção nutricional, e não informa sobre a evolução depois dos 9 anos [12].

10.3. Outros casos com figuras consultáveis

Passarge e colaboradores reúnem na Figura 1 fotografias de três doentes (de Graul-Neumann, de Horn e Robinson e de Jacquinet) e na Figura 2 um esquema da sobreposição clínica entre síndrome de Marfan, síndromes progeroides e lipodistrofias (Figura 1; Figura 2) [13]. Lin e colaboradores mostram a doente chinesa com escoliose grave, magreza e aracnodactilia, as radiografias das mãos e o cromatograma da variante, e um esquema do terminal C de FBN1 com a posição das variantes em torno do exão 65 (Figura 1; Figura 4) [6]. As legendas destas figuras foram lidas nas páginas dos artigos.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A sobrevida até à idade adulta jovem está documentada (20, 23 e 27 anos), com desenvolvimento intelectual normal [6, 13]. Não há óbitos descritos nos doentes publicados, mas o número de doentes é pequeno, o seguimento mais longo termina aos 27 anos e não existem dados de esperança de vida; a ausência de eventos não permite estimar o risco ao longo da vida. O principal determinante previsível do prognóstico é o componente marfanoide: a dilatação da raiz aórtica ocorreu em três de sete doentes, com valores de escore Z de 2,29 aos 17 anos e de 3,3 aos 16 anos e um diâmetro no percentil 97 aos 16 e aos 27 anos, e pode surgir na adolescência depois de ecocardiogramas normais na infância [4, 5, 13]. Não há dissecção relatada. A ectopia lentis surgiu na adolescência e a miopia evolui para degenerescência macular miópica em pelo menos um caso [5, 13]. A escoliose pode ser grave e precoce [6]. A magreza persiste na idade adulta (IMC de 9,9 e 13 kg/m² aos 24 e 18 anos) sem complicações metabólicas relatadas, mas com anemia por ingestão insuficiente num caso [5, 28]. No coelho modelo houve mortalidade por pneumotórax, infeção pulmonar e dilatação da aorta ascendente, achados que não têm, até agora, equivalente humano descrito [29].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância específico da MPL. A Tabela 10 combina a vigilância da síndrome de Marfan do GeneReviews [14] com os rastreios da diretriz de lipodistrofias para síndromes progeroides [18]; ambos são extrapolações, e a vigilância aórtica detalhada faz-se por diâmetro e idade.

Tabela 10. Vigilância proposta na MPL

Os rastreios metabólicos anuais da diretriz de lipodistrofias destinam-se a doentes com risco de falência adiposa; na MPL, em que nenhuma alteração metabólica foi descrita, servem sobretudo para documentar a evolução, e o intervalo pode ser revisto se os resultados se mantiverem normais. O seguimento aórtico e oftalmológico é o que tem maior consequência clínica.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia é uma fibrilinopatia autossómica dominante, descrita em cerca de dez doentes, quase sempre de novo, causada por pequenas deleções ou inserções e variantes de splicing no exão 65, no intrão 65 e no início do exão 66 de FBN1 (NM_000138.5), designados «exão 64» e «intrão 64» na literatura anterior a 2017. Estas variantes escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido, produzem uma profibrilina-1 truncada sem local de clivagem funcional pela furina e reduzem a asprosina circulante abaixo do esperado para um heterozigoto, por efeito dominante-negativo. O quadro resulta da soma de um efeito sobre as microfibrilhas, responsável por sinais marfanoides incompletos (aracnodactilia, hiperlaxidez, miopia grave, ectopia lentis em três de sete doentes, dilatação da raiz aórtica em três de sete, prolapso mitral, ectasia dural, escoliose), e de uma deficiência de asprosina, associada a hipofagia, gasto energético reduzido, insulina baixa e euglicemia.

O reconhecimento assenta na tríade de lipodistrofia congénita, parto pré-termo com crescimento em altura acelerado e peso desproporcionadamente baixo, e aspeto progeroide com proptose, fendas palpebrais descendentes e retrognatia, com desenvolvimento normal e sem complicações metabólicas. O principal diagnóstico diferencial é a síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, autossómica recessiva por POLR3A, com a qual a MPL partilhou o nome «síndrome progeroide neonatal»; seguem-se as lipodistrofias neonatais progeroides por CAV1 e por SLC25A24, a lipodistrofia congénita generalizada e as síndromes progeroides de início mais tardio. O diagnóstico exige uma análise de FBN1 que cubra o extremo 3′ e o intrão 65, e a interpretação das variantes truncantes da região não segue a regra da perda de função com NMD.

Não há tratamento dirigido nem ensaios clínicos. A gestão combina, por extrapolação, a vigilância e a terapêutica da síndrome de Marfan para a aorta, os olhos e a coluna, e as recomendações nutricionais e de rastreio das lipodistrofias, tendo presente que a MPL não tem as complicações metabólicas que justificam a metreleptina e que a magreza com crescimento linear mantido é a regra. A investigação sobre a asprosina, centrada na obesidade e na diabetes, continua pré-clínica, e a reposição da hormona só foi testada em modelos animais. As lacunas principais são a ausência de dados sobre a evolução aórtica depois dos 27 anos, sobre gravidez, fertilidade e descendência, e sobre a frequência populacional real da síndrome.

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